BG100164A - Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и метод за получаването им - Google Patents
Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и метод за получаването им Download PDFInfo
- Publication number
- BG100164A BG100164A BG100164A BG10016495A BG100164A BG 100164 A BG100164 A BG 100164A BG 100164 A BG100164 A BG 100164A BG 10016495 A BG10016495 A BG 10016495A BG 100164 A BG100164 A BG 100164A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- same
- denote
- compound
- coh
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical group O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 19
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 19
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 17
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims description 17
- -1 hydroxyimino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 11
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical group O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 22
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 claims 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 29
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 7
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 4-bromobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 TUXYZHVUPGXXQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 2
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJXXKKOSFGPHI-UHFFFAOYSA-N 3-methylhexane Chemical compound CCCC(C)CC VLJXXKKOSFGPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 1
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 1
- HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N (e,2z)-2-hydroxyimino-6-methoxy-4-methyl-5-nitrohex-3-enamide Chemical group COCC([N+]([O-])=O)\C(C)=C\C(=N\O)\C(N)=O HCUOEKSZWPGJIM-IYNMRSRQSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 24464-30-0 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3([C@@H]([C@H]2O)C)[C@H](C)C[C@](O3)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-B Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(OC)C(O)C(C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000658 coextraction Methods 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 150000007931 macrolactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N pentyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди, потенциални междинни съединения за получаване на нови макролидни и азалидни антибиотици, до метод за получаването им, както и до метод за получаване на междинните съединения за приготвяне на тези секодеривати.
Description
Областна техниката
Настоящето изобретение се отнася до нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди, потенциални междинни съединения в получаването на нови макролидни и азалидни антибиотици, така както и метод за получаването им.
Изобретението ще намери приложение във фармацевтичната промишленост.
Еритромицин А е много полезен макролиден антибиотик, чиято структура се характеризира чрез 14-членен лактонен пръстен, имащ кето група на С-9 местоположение (MiGuire, Antibiot. Chemother., 1952, 2:281). За повече от 40 години еритромицин А беше считан за безопасен и активен антимикробиален агент за лечение на грамположителни инфекции.
Главните недостатъци на използването на еритромицин А в хуманната медицина са неговият ограничен обхват на действие срещу грам-отрицателни бактериални щамове, неговата стомашна непоносимост от много пациенти и загуба на неговата активност в кисела среда с образуване на неактивния (инертен) метаболит анхидроеритромицин.
Спироциклизацията на агликонния пръстен на еритромицин А е успешно инхибиран чрез химична трансформация на С-9 кетон или на хидроксилни групи на С-6 и/или С-12 местоположение. Така например чрез оксимация на С-9 кетон с хидроксиламин хидрохлорид, последВано от БекмоноВо прегрупиране на получения 9(Е)-еритромицин А оксим и редукцията на така образувания дВупръстенен 6,9-имино етер, беше получен 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, пърВият макролид имащ 15-членен азалактонен пръстен (Kobrehel G. et al., US Pat. 4,328,334,5/1982).
Чрез редуциращо метилиране на 9а-амино група съгласно Eschweiler-Clark метода, беше синтезиран 9-деоксо-9а-метил-9а-аза9а-хомоеритромицин А (Азитромицин) (Kobrehel G. et al., BE Pat. 892 357, 7/1982), прототип на нови антибиотици от клас азалиди.
В допълнение към основния антимикробиален обхват, включващ грам-отрицателна бактерия и вътрешноклетъчни микроорганизми, азитромицинът се характеризира също чрез специфичен транспортен механизъм към участъка на приложение, дълъг биологичен период на полуразпадане (лекарствено вещество в организма) и къс период на терапия.
Напоследък беше описана хидролизата и алкохолизата на С-1 лактон от еритромицин А и В, съгласно което се образуват линейни секо-киселини или естери (Martin S. F., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 5478-5480). По-късно бяха описани основни каталичитни трансформации, които подготвят постепенно едно отваряне на макроцикличния пръстен при образуване на С-1 карбоксилат (Waddel
S. Т. and Blizzard Т. A., WO 94/15617, 7/1994). Има описано също образуването на нови макролидни и азалидни пръстени посредством комбинация на източните 8а-аза-(С-1/С-8) и 9а-аза-(С-1/С-9) фрагменти на 9-деоксо-8а-аза-8а-хомоеритромицин А, така добре както 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А с различни фрагменти, които стават дясна молекулна част. Би трябвало да бъде изтъкнато, че по-горе споменатия получен С-1/С-9 линеен фрагмент се различава от съответния азитромицин фрагмент що се отнася до допълнителната етиленова група на С-9 въглероден атом.
X' I
Техническа същност на изобретението
Според нашите познания за състоянието на техниката все още няма описан линеен 9а-азалиден фрагмент на макролидни антибиотици от клас азалиди с обща формула (I) t
където
R3 и R3 са еднакви (идентични) и означават Н или СН3
Rj и R4 са различни и означават Н или СН^
У е О или NH, и
Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5 група или техни фармацевтично приемливи адитивни (получени чрез присъединяване към двойна връзка) соли с неорганични или органични киселини. Заместителите R3 и R4 характеризират две изомерни форми на указаното съединение с обща формула (I), които се различават само структурно в конфигурацията на хиралния (асиметричен) център на С-8 въглерод. Независимо от това, че стереохимията на С-8 въглерод не бе установена, при съединенията където Rj означава СЬЦ група, (R) - конфигурацията се приписва на подобие на химическите премествания на тези съединения и на изходния 6,9-имино етер, имащ С-8 (R) конфигурация.
Настоящето изобретение се отнася също до метод и досега неописани междинни съединения за приготвяне на съединението с обща формула (I). Структурата на междинните съединения е представена чрез обща формула (II)
Rj
(II) където
X е О или NORy, където Ry е Н, ацил или арилсулфонил група, Rj и R4 са различни и означават Н или СН3 са еднакви или различни и означават Н или ацил група,
Y е О или NH, и
Z е СН3, CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 или CH(CH3)CH(ORie)COH(CH3)CH(ORu)C2H5 група
Rg е Н или ацил група,
R9 е Н, ацил или арилсулфонил група, и
RM и Ru са еднакви и означават Н или ацил група.
Изобретението се отнася също до фармацевтично приемливи адитивни техни соли с неорганични или органични киселини.
Общо би могло да се каже, че при новите съединения с общи формули (I) и (II), източната част на молекулата, включваща и два захара е структурно идентична на съответния С-1/С-9 фрагмент на макролактонния пръстен от еритромицин А 6,9-имино етер или на 9-деоксо-9а-аза-9а-хомоеритромицин А, докато “западната” част, представлява С-1 метилестер група или несубституиран или субституиран с С-10/С-15 фрагмент на изходния имино етер с крайна несубституирана или субсттитуирана първична група, или означава същия фрагмент универсално свързан към С-1 атом, произвеждащ вместо С-1 лактон, нови, досега все още неописани С-1 амиди.
Новите 9а-азалидни фрагменти с обща формула (I)
Rt Ri
(Ο където
Rx u R2 са еднакви и означават Н или СН3,
R3uR4 са различни и означават Н или СН3,
Y е О или NH, и
Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С,Н5 . о· па и техните фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини са получени чрез метод, където изходният еритромицин А 6,9-имино етер на формулата (Ш)
е подложен
А/ на действието на една киселина при условията на хидролиза на имино групата и тогава, ако е уместно, на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на солволиза, или
В/ на реагиране с хидроксиламин хидрохлорид в присъствието на подходящи неорганични или органични основи в една или две реакционни стъпки и товага, ако е уместно
В1) на действието на подходящи неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксиимино групата и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране и тогава н:* солволиза, както е описано при А/ или, ако е уместно
В2) на N- и/или О-ацилиранс с киселинни анхидриди и х.-орнди и тогава, ако е подходящо, на солволиза или, ако е подходящо
ВЗ) на действието на подходящи органични или неорганични основи, при условията на вътрешно аминно ацилиране и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на солволиза, добивайки съединения с обща формула (II)
Яз
(П) където
X е Ο или NOR7, където R7 е H, ацил или арилсулфонил група,
R3 и R4 са различни и представляват Н или СН3
R5 и R6 са еднакви или различни и представляват Н или ацил cp'-’na, У е О или NH, и
Z е СН3. CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 или CH(CH3)CH(ORie)COH(CH3)CH(ORn)C,He група, където
Rg е Н или ацил група,
Rj е Н, ацил или арилсулфонил група, и
RM и Ru са еднакви и представляват Н или ацил група и техните фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини, които, ако е подходящо са подложени на каталитична редукция и тогава, ако е подходящо на редукциращо N-алкилиране с подходящи алкилиращи агенти в присъствието на подходящи редуциращи агенти, добивайки съединения с обща формула (I), където Rp R2, R3, R4, Υ u Ζ имат по-горе споменатите значения.
Приготвянето на новите съединения с обща формула (I) и (II) може да бъде представено чрез реакционните схеми 1 и 2.
Съединението с обща формула (II), където X и У са идентични и означават О; R3 е СН3 и R4 е Н; R5 и R6 са идентични и означават Н 7 е CH(C,HjCOH(CH3)CH(ORs)CH(CH3)NHRr където R . r R са идентични и означават Н (схема 1, 2а) е получено според метода А, чрез действие на една киселина, за предпочитане ледена оцетна киселина, върху еритромицин А 6,9-имино етер на формула (III), при условията на иминна хидролиза при стайна температура за не помалко от 3 дни, съгласно което C-9/9a-N връзката е разделена, или чрез действието на неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксиимино група върху съединението с обща формула (II), получено съгласно метода В/, където X е NOR7, където R7 е Н, R3 е СН3 и R4 е Н, Rs и R6 са идентични и означават.
Н, У е O u Z e CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9, където RguR9 са идентични и означават Н.
За предпочитане, хидролизата на хидроксиимино групата се извършва чрез престояване в смес на метанол/HCl при стайна температура за 10 дни. Полученият продукт, имащ новия 5-членен лактонен пръстен се изолира посредством общ градиент на екстракционен процес (pH 5.5,6.5 и 8.3), последвано от изпаряването на комбинираните органични екстракти при pH 8.3 и след това, ако е уместно, е подложено на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди.
Ацетилиращата реакция на получения лактон с кисел анхидрид е извършена чрез съвместен процес (Jones et al., J. Med. Chem., 1971, 5:631 and Banaszek et al., Rocy. Chem., 1969, 43:763), като се добиват съответните тетраалканоил деривати. Така например, чрез ацилиране е оцетно кисел анхидрид в инертен разтворител по реакцията, за предпочитане в пиридин, при стайна температура, за не по-малко от 7 дни, е получен 2', 4”, 11-0, ΙΟ-Ν-тетраацстат с обща формула (II), където X и У са идентични и означават О; R3 е СН3 и R4 е Н; Rs и R6 са идентични и представляват СОСН3; Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9, където R8 и R9 са идентични и означават СОСН3 (съединение 2в). Чрез престояване на 2', 4”, 11-0, ΙΟ-Ν-тетраацетат в метанол при стайна температура за не по-малко от 3 дни и солволиза на естерната група във 2'-позиция е образуван 4”, 11-0, ΙΟ-Ν-триацетат с обща формула (II), където R5 е Н и X, У, Z, Rj, R4, R6, Rg u R9 имат споменатите по-горе значения на тетраацетат (съединение 2с). Ацилирането с кисел хлорид, за предпочитане е 4-бромбензоил хлорид е изпълнено в инертен разтворител по реакцията, за предпочитане в диетилетер, при температура от 0°С до 5°С, за 3 часа, добивайки Ю-ЬТбрпмбснзои! дериват с обща формула (II), където X и У са идентични и означават O; R3 е СН3 u R4 е Н; R5 u R6 са идентични и представляват Η, Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(ORg)CH(CH3)NHR9, където Rg е Н и R9 е 4-бромбензоил група (съединение 2d).
Реакцията на еритромицин А 6,9-иминоетер от формула (III) с хидроксиламин хидрохлорид е изпълнена съгласно метода В/ в инертен разтворител по реакцията, в присътвие на неорганични или органични основи, в една или две реакционни стъпки, при температура от 25 до 70°С. Чрез извършване на реакцията в една стъпка става разцепване на C-9/9a-N връзката при образуване на хидроксилимино група на С-9 атома и на първична амино група на С10 атома, като се добива съединение с обща формула (11), където X е NOR7, където Ry е Н, У е О, R3 е СН3 и R4 е Н, R, и R6 са идентични и означават Н, и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(ORg)CH(CH3)NHR9 група, където Rg и R9 са идентични и означават Н, като единствен продукт (Схема 1, За).
Реакцията се извършва с 1.1 до 30 моларен излишък на хидроксиламин хидрохлорид, за предпочитане с 5.2 моларен излишък. Типични инертни разтворители за реакцията са Сх-С4 алкохоли, за предпочитане метанол. Като кисели акцептори могат да бъдат използвани неорганични основи, такива като алкални метални карбонати или хидрогенкарбонати, за предпочитане натриев карбонат или калиев карбонат, или органични основи, такива като пиридин, които В същото време действат също като инертни разтворители при реакцията. Изолирането се извършва чрез използване на съвместен екстракционен метод с органични разтВорители, за предпочитане хлорзаместени въглеводороди, поспециално метиленхлорид при pH 10.
Ако реакцията е изпълнена в две стъпки,т.е. в първата реакционна стъпка еритромицин А 6,9-имино етер с формула (III) е подложен на действието на най-малко 1.3 моларен излишък от гореописаните неорганични или органични основи в инертен разтворител по реакцията, за предпочитане Сх-С4 алкохоли, за предпочитане в метанол, при обратен поток на реакционната смес чак до получаване на имино етера (TLC), тогава полученият смесен продукт се изолира чрез екстракционен процес, за предпочитане с хлорзаместени Въглеводороди, по-специално с метиленхлорид при pH 8 и тогава във втората стъпка суровият продукт се подлага на действието на хидроксиламин хидрохлорид в присъствие на неорганични или органични основи, както са описани по-горе, реакцията не е неясна. Полученият смесен продукт се изолира чрез възходяща екстракция с органични разтворители, за предпочитане с метиленхлорид при pH 8 или 10. Чрез концентриране на комбинираните органични екстракти при pH 10, се получава смес от два продукта, един от които е идентичен на съединението (За) и другият е негов С-8 (S)енантиомер с обща формула (II), където X е NOR?, където R? е Н; У е О; R, е Н и R4 е СН,; Rs и R6 са идентични и означават Н, и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където R8 и R, са идентични и означават Н (Схема 2, Зв).
Чрез изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 8, в допълнение към съединенията (За) и (Зв) има получени също два изомерни С-8 оксима с обща формула (II), където Х е NOR7, където R? е Н; У е О; Rj и R4 са различни и представляват Н или СН3 група; R, и R6 са идентични и означават Н, и Z е СН3 (Схема 2,7а и 7в) като резултат от едновременно разцепване на C-9/9a-N връзка и на макроцикличен С-1 лактон при образуване на С-1 метоксилат. Получените съединения (7а) и (7в) се разделящ чрез хроматография върху силикагелна колона, използваща 6:1:0.1 СН03:СН3ОН:конц.КН4ОН система и тогава, ако е подходящо, се подлагат на каталитична редукция.
Оксими (За) и (Зв) с крайна амино група се подлагат, ако е уместно, на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди и хлориди, както е описано в метод А/ и тогава, ако е подходящо, на солволиза. Така например, чрез ацилиране на съединение (За) с оцетнокисел анхидрид, има получен 2', 4, 11-0, ΙΟ-Ν-тетраацетил 9(Е)-ацетоксим с обща формула (II), където X е NOR,, където R, е СОСН3 група; R3 е СН3 и R4 е Н; Rj и R6 са идентични и означават СОСН3; У е О и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(ORg)CH(CH3)NHR9 група, където Rg и R, са идентични и означават СОСН3 (съединение Зс), който, ако е подходящо се подлага на солволиза, за предпочитане метанолиза, добивайки съединение с обща формула (И), където X е NOR,, където R, е Н; R3 е СН3 и R4 и R5 са идентични и означават Н; R6 е СОСН3; Y е О и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където R^uR, са идентични и означават СОСН3 (Съединение 3d). Чрез реакционните съединения (За) и (Зв) с кисели хлориди в инертен разтворител на реакцията в присъствие на неорганични или органични основи, при температура от 0°С до 25°С се получават моно- и дисубституирани ацил деривати, които, ако е подходящо, се разделят чрез хроматография в колона със силикагел чрез използване на 85:15 СН2С12 : СН3ОН разтваряща система. За предпочитане, чрез реагиране на съединения (За) е хлорид на толуолсулфонилов остатък (тозил) в присъствие на NaHCO3 в ацетон за не по-малко от 3 часа, има получени съединения с обща формула (II), където X е NOR,, където R, е толуолсулфонилов остатък; R3 е СН3; R4, R5 и R6 са идентични и означават Н, У е О и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където Rs е Н и R9 е толуолсулфонилов остатък (съединение Зе) или където X е NOR,, където R, е Н; R3 е СН3; R4, RsuR6 са идентични и означават Η, Y е О и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(ORg)CH(CH3)NHR9 група, където Rg е Н и R, е толуолсулфонилов остатък (Съединение 3f).
Ако е подходящо, съединенията (За) и (ЗВ) са подложени на дейстВието на основи при условията на Вътрешно аминно ацилиране и тогава, ако е подходящо, на каталитична редукция. Вътрешната ацилираща реакция на горните първични амини е извършена при стайна температура 6 присъствие на неорганични или органични основи, за предпочитане амониев хидроксид, калиев или натриев хидроксид или триетиламин, вследствие на което се разпространява една вътрешна миграция на С-1 ацилокси група от водород към крайна амино група, даващ покачване на инверсията на С-10/ С-15 западен молекулен фрагмент и към образуване на С-1 амид с обща формула (И), където X е NOR^ където R7 е Н; R;, и R4 са различни и означават Н или СН3; R5 и R6 са идентични и означават Н; У е NH и Z е CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(ORu)C2H5 група, където R10 и Ru са еднакви и означават Н (Схема 2, 4а и 4в), които ако е подходящо се подлагат на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди или, ако е подходящо, на каталитична редукция.
По реакцията на N- и/или О-ацилиране от съединения (4а) и (46) с киселинни андихриди в съответствие с метод А/ се добива 2', 4-Одиацил-1Г4-(2,4-О-диацил)-9(Е)-ацилоксим. Така например чрез ацилиране на съединение (4а) с оцетнокисел анхидрид в пиридин при стайна температура за не по-малко от 10 дни се получава съединение с обща формула (II), където X е NOR7, където R7 е СОСН3 група; R3 е CHj и R4 е Н; R5 и R6 са идентични и означават СОСН^; У е NH и Z е CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(ORu)C2H5 група, където R10 и Ru са еднакви и предстваляват СОСН3 (Съединение 4с).
Ако е подходящо, съединението (4с) е подложено на солволиза, за предпочитане метанолиза, при което се среща деацетилиране на 2'-позиция или на 2'- и 9-оксиместер група, добивайки съединения с обща формула (II), където X е NOR?, където R7 е COCHj група; Rj е СН3 и R4 е Н; R5 е Н; R6 представлява СОСН3; У е NH и Z е
CH(CH3)CH(ORie)COH(CH3)CH(ORu)C2H5 група, където R10 u Ru са еднакви и представляват СОСН3 (съединение 4d), или X е NOR7, където R7 е Н; R3 е СН3 и R4 е Н; R5 е Н, R6 е СОСН3, Y е NH и Z е CH(CH3)CH(ORie)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 група, където Rw и Ru са идентични и означават СОСН3 (Съединение 4е). Аналогично на толуолсулфониловите деривати (Зе) и (3f) моносубституираните ацил деривати са получени чрез реакция с кисели хлориди. За предпочитане, чрез реакция на (4а) е толуолсулфонилов хлорид в ацетон в присъствие на NaHCO3 при стайна температура за 12 часа се получават толуолсулфониловите деривати с обща формула (II), където X е NOR?, където R7 е толуолсулфонилов остатък; R3 е СН3; R4, Rs и R6 представляват Н; У е NH и Z е CH(CH3)CH(ORlt)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 група, където Rie и Ru са еднакви и представляват Н (съединение 4f).
Каталитична редукция на горепосочените оксими (4а, 4в, 7а и 7в) е извършена в инертен разтворител по реакция в присъствие на благородни метали или техни оксиди като катализатори при стайна температура и при водородно налягане от 5x10s до 7х106 Ра от 10 часа до 3 дни.
За предпочитане редукцията е извършена в ледена оцетна киселина чрез използване на платиноВ (IV) оксид като катализатор за 10 часа при водородно налягане от 7x1ο6 Ра, след което продуктът е изолиран чрез общ възходящ екстракционен процес (pH 5.5, 9.0 и 10.5) с хлорзаместени въглеводороди, по специално хлороформ, последвано от изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.5.
Получените амини е обща формула (I), където Rt и R2 са еднакви и представляват Н, Rj е СН3, R4 е Н, или Rj е Н и R4 е СН3, Y е О или NH и Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5 група (Схема 2, 5а, 5в, 8а и 8в) са подложени, ако е уместно, на редуциращо N-алкилиране.
За предпочитане редуциращото N-метилиране е изпълнено с 1 до 4 еквивалента на формалдехид (37%) в присъствие на еднакво или дублиращо количество мравчена киселина (98-100%) в инертен разтворител до реакция с хлорзаместени въглеводороди, поспециално в хлороформ при рефлукс температура на реакционната смес от 2 до 20 часа, което зависи от количеството на използвания алдехид или киселина. Полученият продукт е изолиран от общия възходящ екстракционен процес (pH 5.0 и 9.5), последван от изпаряване на комбинирани органични екстракти при pH 9.5 и, ако е подходящо, се пречиства чрез хроматография върху колона със силикагел чрез използване на 6:1:0.1 СНС13:СН3ОН:конц.№Н4ОН система, добивайки диметиламино деривати с обща формула (I), където Rr и R, са еднакви и представляват СН3, Rj е СН3 и R4 е Н, или R3 е Н и R4 е СН3, У е О или NH и Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5 група (Схема 2, 6а, 6в, 9а и 9в).
Фармацевтично приемливите адитивни соли, които са също обект на настоящето изобретение са получени чрез реакция на секодеривати с обща формула (I) и (II) с най-малко еквимоларна сума на подходящи неорганични или органични киселини, такива като солна киселина, йодоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, трифлуороцетна киселина, малеинова киселина, лимонена киселина, стеаринова киселина, янтарна киселина, етилянтарна киселина, метансулфонова киселина, бензолсулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, лаурилсулфонова киселина и др. в инертен разтворител до реагиране. Адитивните соли са изолирани чрез филтрация, ако те са неразтворими в инертен разтворител по реакцията, чрез утаяване с неразтворител или чрез изпаряване на разтворителя, главно чрез лиофилизационен процес.
Чрез изпълнение на реакциите съгласно горепосочените стъпки се среща отваряне на 15-членния азалактонен пръстен от еритромицин А 6,9-имино етер, добивайки секодеривати с различни много реактивни крайни функционални групи, които също правят възможно приготвянето на цялата серия от нови макролиди или азалиди с модифициран макроцикличен аглюкон. На съединенията с инверсия в “западната “ част на молекулата (4, 5 и 6), 2, 3, 4трихидрокси-1,3-диметил-хексил група, представляваща С-10/С-15 фрагмент на еритромицин А 6,9-имино етер, където в интерес на по-лесно възприемане позицията, обозначаваща въглеродните атоми, срещайки приоритета на инверсията на фрагмента, запазва състоянието на спектроскопските данни. Тези обозначения са представени в Схеми 1 и 2.
Схема 1
(5a)R1 = R2 = H (6a)Ri = R2 = CH3
Схема 2
Ha) R3=CHj.R4=H (7b) R3=H,R4=C^
1. Na2CPj.MeOH
2. NHjOH, Na2COj, pH = 8 (3*)Rj = CH3, R<=H (3b)R3 »H.R4«CH3
(4*)R3=CH3,R4=H (4b)RJ = H,R4 = CH3
1· PtOj. Hg. HOAc
1. PtOj, H2, HOAc
2. HCOH.HCOOH,
CHC13 R' R.
(8»)R| -R2«R4eH,R3sCH, (8b) R| »Ri = R3SH.R4«CH? roMo* “Rj aR3sCHl .Ra -H (9b) Rl Rl a R4 aCH3 , R3 «Н
(Sa) Rj (5b) R, (<·) R| (Л) R| aRj »Ri =h ,R) = C№ sR* aRJ «Н ,R< «СН) = R2 »R3 »CH3 ,Ra =H xRi -Ra «CHj .Rj =H
Примерно изпълнение на изобретението
Следващите примери предвиждат само да илюстрират настоящия метод и не определят обхвата на закрила на изобретението.
Пример 1
9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)-MemuA-10-aMUHO-9,10секоеритромицин А9(Е)-оксим (За)
Метод А
Към разтвор на еритромицин А 6,9-имино етер (1) (36.0 g, 0.049 mole) бяха добавени СН3ОН абе. (750 ml), МН2ОН НС1 (18 у 0 259 mole) и Na2CO3 (6.8 g, 0.0642 mole) и тогава реакционната смес бе разбърквана под обратен хладник за 3 часа. Реакционната суспензия бе изпарена при редуцирано налягане и към твърдия остатък бяха добавени 240 ml Н2О и 240 ml СН2С12 (pH 6.8). Чрез прибавяне на 20% w/v NaOH бе регулирана основността на средата до рН=10 и водната част беше продължително екстрахирана с СН2С12> След сушене върху К2СО3 комбинираните органични екстракти бяха изпарени до сухо и полученият продукт бе изсушен във висок вакуум (6 часа, 40°С) с добив 34.3 g (91%) TLC хомогенизирана субстанция (За).
IR(CHC13) cm'1: 3425, 2970, 1720, 1690, 1580, 1455, 1380, 1300, 1260. 1165,1050.
lH NMR (300 MHz, CDO3) 6: 4.98 (Ή-Γ), 4.78 (H-13). 4.4S (H-i ).
4.60 (H-3), 3.90 (H-5), 3.49 (H-11). 3.28 (3”-OCH3), 3.05 (Н-КП. 2.92 < H8), 2.84 (H-2), 2.28 [З^СН^], 2.08 (H-7a), 1.88 (H-7H). 1.87 (H-M· ) 1.82 (H-4), 1.51'(H-14b), 0.87 (H-15).
UC NMR (75 MHz, CDC13) 6: 175.5 (C-l), 161.1 (C-9), 103.1 (С-Г). 95.0 (C-l”), 88.5 (C-6), 81.9 (C-5), 78.1 (C-13), 76.7 (C-3), 73.5 (C-12), 72.5 (C-ll), 48.7 (3”-OCH3), 46.7 (C-10), 43.4 (C-2), 39.8 [ЗТЧ(СН3)2], 39.7 (C4), 31.9 (C-8), 21.3 (C-14), 10.6 (C-15).
FAB (MH+) 764.4.
Метод В
Към разтвор на еритромицин А 6,9-имино етер (1) (36.0 g, 0.049 mole) в пиридин (100 ml) беше добавен ΝΗ,ΟΗ.ΗΟ (18 g, 0.259 тс!е) и тогава реакционната смес бе разбърквана 3 часа при стайна температура. Към реакционния разтвор бе добавена Н,О (400 mi) и СН2С12 (140 ml) и продуктът бе изолиран чрез възходяща екстракция при pH 7.0 и pH 10.0. Чрез изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.0 беше получен продукт (За) - 25g (66.4%) с идентични физикохимични константи, както са описани при Метод А.
Пример 2
2', 4”, ll-О, 10-N-mempaauemuA-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R»метил- 10-амино-9,10-секоеритромицин А 9(Е)-ацетоксим (Зс)
Към разтовор на (За) (l.Og, 0.0013 mole) в пиридин (40 ml) бсчис добавен оцетнокисел анхидрид (4 ml) и тогава реакционният разтвор беше оставен да стои за 7 дни при стайна температура. След пъ.шо ацетилиране (TLC) в сместта бе влята вода и лед (2GG пп ; и екстрахирана с СНСГ при pH 9.0. Комбинираните органични екстракти бяха изпарени при редуцирано налягане, добивайки 1.3 g суров продукт, от който след репреципитация (преутаяване) от етер-петролиевоетерна смес беше получен 1.13 g от TLC хомогенизиран продукт (Зс).
NMR (300 MHz, CDC13) б: 6.15 (CONH), 4.97 (Н-13), 4.81 (Н-2’),
4.78 (Н-1”), 4.69 (Н-4”), 4.67 (Н-11), 4.48 (Н-10), 4.59 (Н-Г), 4.11 (Н-3),
3.79 (Н-5), 3.30 (Н-3”-ОСН3), 3.14 (Н-8), 2.75 (Н-2), 2.27 [ЗТЧ(СН3)2], 2.16,2.13,2.12,2.05 и 1.96 (СОСН3), 1.90 (Н-4), 1.52 (Н-14), 0.90 (Н-15).
Пример 3
4”,ll-O,10-N-nipuauemuA-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)метиА-10-аминО’9,10-секоеритромицин А 9(Е)-оксим (3d)
Пентаацетатен разтвор (Зс) (0.5g, 0.0005 mole) в метанол (20 ml) бе оставен да стои за 3 дни при стайна температура. Реакционната смес бе изпарена при редуцирано налягане и получения суров продукт беше пречистен чрез храматография върху колона със силикагел чрез използване на 90 : 9 : 1.5 СНС13 : СН3ОН : конц.ТЧН4ОН система, добивайки 0.250 g от 4”,ll-O,10-N-mpuauemam (3d) със следните физикохимични константи:
ХН NMR (300 MHz, CDC13) б: 6.31 (CONH), 4.95 (Η-13). 4.85 (Η- i ц
4.67 (Н-4”), 4.65 (Н-11), 4.49 (Н-10), 4.49 (Н-Т), 4.21 (Н-3), 3.79 (Н-5). 3.29 (Н-3-ОСН3), 3.28 (Н-2'), 3.02 (Н-8), 2.78 (Н-2), 2.30 [3’N(CHjJ. 2.17,2.13 и 1.96 (СОСН3), 2.07 (Н-7а), 2.02 (Н-4), 1.85 (Н-14а), 1.49 (Н14Ь), 0.88 (Н-15).
UC NMR (75 MHz, CDCy б: 175.0 (С-1), 172.0,170.7 и 169.3 (COCHJ,
162.1 (С-9), 103.5 (С-Г), 95.5 (С-1”), 89.6 (С-6), 81.2 (С-5), 78.3 (С-11),
78.1 (С-3), 76.8 (С-13), 74.9 (С-12), 49.3 (3”-ОСН3), 45.0 (С-10), 42.5 (С-
2), 40.1 [31Ч(СН3)2], 39.5 (С-7), 38.4 (С-4), 32.7 (С-8), 23.1, 20.6 и 20.6 (СОСН3), 21.9 (С-14), 10.7 (С-15).
Пример 4
9- O,10-N-gumo3UA-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)-MemiiA- <<*амино-9,10-секоеритромицин А 9(Е)>оксим (Зе)
10- N-mo3UA-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)-MemuA-10-aMii'!o-
9,10-секоеритромицин А 9(Е)-оксим (3f)
Веществото (За) (2.0 g, 0.0026 mole) от Пример 1 бе суспендиране в 70 ml ацетон и охладено до 0-5°С. Реакционните смесени разтвори от тозил хлорид (1.34 g, 0.007 mole) в ацетон (30ml) и NaHCO3 (0.6 g, 0.007 mole) във вода (95 ml) бяха едновременно добавени на капки при бъркане за 30 минути. Реакционната суспензия бе разбърквана за още ледена оцетна киселина (60 ml) бе оставен да стои за 3 дни при стайна температура.
Разтворителят бе изпарен при редуцирано налягане и след това добавена вода (100 т!) към масления остатък с СНС13 при pH 5.5,6.5 и 8.3. След изсушаване върху К2СО3 комбинираните органични екстракти при pH 8.3 бяха изпарени до сухо и полученият продукт бе изсушен във висок вакуум (6 часа, 40°С), след което бе получен
8.2 g (80%) от TLC хомогенизиран продукт (2а).
IR(CHC13) cm*1:1740 (С-1, лактон) и 1710 (С-9, лактон)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) б: 4.77 (Н-Г’), 5.00 (Н-13), 4.39 (Н-Г), 4.18 (Н-3), 3.74 (Н-5), 3.35 (Н-11), 3.29 (Н-3”-ОСН3), 3.16 (Н-10), 2.76 (Н-8), 2.72 (Н-2), 2.29 [ЗЪ1(СН3)2], 2.22 (Н-7а), 2.10 (Н-7Ь), 2.00 (Н-4), 1.85 (Н-14а), 1.55 (Н-14Ь), 0.88 (Н-15).
UC NMR (75 MHz, CDCIJ б: 179.6 (С-1), 176.1 (С-9), 103.9 (С-Г}: 95.7 (С-1”), 86.1 (С-6), 81.2 (С-5), 78.8 (С-13), 77.9 (С-3), 75.7 (С-11), 74.5 (С-12), 49.5 (3”-ОСН3), 47.9 (С-10), 43.2 (С-2), 40.4 [ЗТЧ(СН3)2], 39.7 (С-4), 38.0 (С-7), 34.1 (С-8), 22.2 (С-14), 11.6 (С-15).
EI-MS (М+) 748
Метод В
Разтвор от (За) (2.0 g, 0.0026 mole) в метанол (30 ml) бе подкислен с IN HCI до pH 3.0 и оставен да стои за 10 дни при стайна температура. С 10% NaOH бе регулирано pH на реакционната смес до pH 7, метанолът бе изпарен при редуцирано налягане, към водния остатък бе добавен СНС13 и след това той бе екстрахиран при pH 5.5, 6.5 и 8.3.
След изсушаване върху К2СО3 комбинираните органични екстракти бяха изпарени до сухо при pH 8.3, добивайки продукт (2а) с идентични физикохимични константи, както са описани в Метод А.
Пример 6
2', 4”,ll-O,10-N-mempaauemuA-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)-MemuA-
10-амино-9,10-секоеритромицин A (28)
Към разтвор на (2а) (3.4 g, 0.0045 mole) в пиридин (45 ml) бе добавен оцетнокисел анхидрид (12 ml) и сместа бе оставена да стои 7 дни при стайна температура. След пълна ацетилираща реакция (TLC) реакционна смес бе влята в лед (200 ml) и екстрахирана с СНС13 при pH 9.0. Комбинираните органични екстракти бяха промити с наситен разтвор на NaHCO3 и вода, изсушени върху К2СО3 и изпарени при редуцирано налягане. Полученият суров остатък бе изсушен във висок вакуум (6 часа, 40°С), добивайки 4.10 g (98.0%) хроматографиран хомогенен продукт (2в)
IR(CHC13) cm-1: 1740 (С-1, лактон), 1720 (С-6, лактон) 1720 и 1240 (С=0, естер), 1655 (С=0, амид) ХН NMR (300 MHz, CDC13) б: 6.35 (CONH), 4.99 (Н-13), 4.79 (Н-1”),
4.79 (Н-2'), 4.68 (Н-11), 4.62 (Н-Г), 4.44 (Н-10), 4.14 (Н-3), 3.76 (Ή-5), 3.32 (Н-3”-ОСН3), 2.74 (Н-8), 2.65 (Н-2), 2.28 (З^СН,),], 2.10, 2.06, 2.03 и 1.92 (СОСН3), 2.08 (Н-7а), 1.96 (Н-7Ь), 1.90 (Н-4), 1.81 (Н-14а),
1.60 (Н-14Ь), 0.86 (Н-15).
пС NMR (75 MHz, CDC13) б: 179.3 (С-1), 174.7 (С-9), 171.9, 170.5, 169.9 и 169.2 (СОСН3).
EI-MS (М+) 916.
Пример 7
4'’,ll-0,10-N-mpuauemuA-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)-MemuA-10амино-9, 10-секоеритромицин А (2с)
Разтвор от (2Ь) (1.5 g, 0.0016 mole) в метанол (40 ml) бяха оставени да престоят за 3 дни при стайна температура. Реакционната смес бе изпарена при редуцирано налягане и получения маслен остатък разтворен в СН2С1, (50 ml), след което бе добавена 100 ml вода (като така получената смес е с pH 6.6) u pH на реакционната смес бе регулирана до 9.0 с 10% w/v NaOH. Пластовете бяха разделени и водната част бе екстрахирана повече от два пъти с СН2С12. След изсушаване на комбинираните органични екстракти върху К2СО3 и изпаряване на разтворителя при редуцирано налягане, бе получен 1.35 g суров продукт, който бе пречистен чрез хроматография през колона със силикагел чрез използване на система 6 : 1: 0.1 СНС13: СН3ОН : конц. NH4OH, добивайки TLC хомогенизиран триацетат (2с) със следните физикохимични константи:
ХН NMR (300 MHz, CDC13) б: 6.39 (CONH), 4.99 (Н-13), 4.79 (Н-Г),
4.68 (Н-4”), 4.66 (Н-11), 4.48 (Н-Г), 4.46 (Н-10), 4.21 (Н-3), 3.76 (Н-5),
3.30 (3”-ОСН3), 3.23 (Н-2'), 2.75 (Н-8), 2.70 (Н-2), 2.29 [3’N(CH3)J, 2.26 (Н-7а), 2.16, 2.12 и 1.96 (СОСН3), 2.02 (Н-7Ь), 1.94 (Н-4), 1.83 (Н-14а), 1.56 (Н-14Ь), 0.86 (Н-15).
UC NMR (75 MHz, CDC13) б: 179.2 (С-1), 174.7 (С-9), 171.7, 170.3 и 169.0 (СОСН3), 102.9 (С-1'), 94.9 (С-1”), 85.6 (С-6), 80.5 (С-5), 78.3 (С-3), 78.2 (С-11), 76.7 (С-13), 74.7 (С-12), 49.2 (3”-ОСН3), 45.1 (С-10),
42.4 (С-2), 40.0 [ЗХСНзУ, 39.3 (С-4), 37.3 (С-7), 33.9 (С-8), 21.9 (С-14),
21.1, 20.9 и 20.6 (СОСН3), 10.7 (С-15).
Пример 8
10-М-(4-бромобензоил)-6-деокси-6,9-епокси-8(И)-метил-10амино-9, 10-секоеритромицин А (2d)
Към разтвор от 10 g (0.013 mole) на (2а) в диетилетер (60 ml) и NaHCO3 (8.0 g, 0.095 mole) бе добавен на капки, за 1 час при разбъркване и температура от 0 до 5°С , 4-бромбензоилхлориден разтвор (4.0 g, 0.018 mole) в диетилетер (20 ml). Реакционната смес бе разбърквана за още 2 часа при същата температура, разтворителят бе изпарен при редуцирано налягане, след което бяха добавени СНС13 (70 ml) и вода (50 ml) към получения твърд остатък и тогава бе извършена екскракция при pH 8.5. Реакционната смес бе изпарена при редуцирано налягане и полученият твърд остатък (5.0 g) бе пречистен чрез хроматография на колона със силикагел при използване на 90 : 9 :1.5 СН2С12: СН3ОН : конц. NH4OH, добивайки TLC хомогенизиран 4-бромбензоат (2d) със следните физикохимични константи:
IR(CHC13) cm'1: 1740 (С-1, лактон), 1710 (С-9, лактон) 1640 и 1500 (С-10, амид), 1580 (Ph).
ХН NMR (300 MHz, CDC13) б: 7.60 (Ph), 7.05 (CONH), 4.91 (Н-13), 4.70 (Н-Г), 4.35 (Н-Г), 4.37 (Н-10), 4.21 (Н-3), 3.70 (Н-5), 3.67 (Н-11), 3.27 (3”-ОСН3), 3.15 (Н-2'), 2.91 (Н-4”), 2.73 (Н-8), 2.71 (Н-2), 2.26 [ЗТЧ(СН3)2], 2.21 (Н-7а), 2.10 (Н-7Ь), 1.94 (Н-4), 1.86 (Н-14а), 1.57 (Н-14Ь), 0.89 (Н-15).
UC NMR (75 MHz, CDC13) б: 179.6 (С-1), 176.7 (С-9), 165.4 (CONH), 133.8,131.6,128.9 и 125.8 (Ph), 104.0 (С-Г), 95.0 (С-1”), 86.4 (С-6), 81.7 (С-5), 79.9 (С-3), 75.6 (С-13), 73.4 (С-11), 74.6 (С-12), 49.4 (3”-ОСН3),
47.3 (С-10), 43.2 (С-2), 40.0 [ЗЪ^СН^, 40.0 (С-4), 37.8 (С-7), 34.2 (С-8),
22.5 (С-14), 11.2 (С-15).
EI-MS (М+) 931.
Пример 9
- N - (2,3,4 - т р и х и д р о кс и -1,3 - д и м е т и л - хе кс и л) - а м и д π-
10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-6-деокси-6,9-епокси-8(К)метил-9,10-секоеритромицин A 9(E) оксим (4а)
Вещество (3a)(31g, 0.041 mole) от Пример 1 бе разтворено в СН,С1, : СН3ОН (1: 1,80 ml), след което бе добавен конц. NH4OH (350 ml) и реакционната смес бе разбърквана за 6 часа при стайна температура. Разтворът бе оставен да престои денонощие и след това бе изпарен при редуцирано налягане и получения твърд остатък бе суспендиран в СН2С12, филтриран и впоследствие филтратът бе изпарен до сухо, добивайки 29.5 g (95%) om TLC (CHC13: CH3OH : конц. NH4OH ,6:1 : 0.1) хомогенизиран продукт (4a).
IR(CHC13) cm-1: 3420, 2980, 1690, 1650, 1530, 1455, 1380, 1260, 1175, 1050.
XH NMR (300 MHz, CDC13) 6: 7.53 (CONH), 4.93 (Н-Г), 4.45 (Н-Г),
4.20 (H-3), 4.11 (H-10), 3.79 (H-ll), 3.66 (H-5), 3.39 (J’-OC^), 3.22 (H13), 3.04 (H-8), 2.53 (H-2), 2.29 [314((¾)J, 2.10 (H-7a), 1.97 (H-4), 1.79 (H-7b), 1.59 (H-14a), 1.33 (H-14b), 1.04 (H-15).
DC NMR (75 MHz, CDCy 6: 174.4 (C-l), 162.0 (C-9), 105.6 (C-l'),
96.2 (C-l”), 90.3 (C-6), 86.3 (C-5), 83.0 (C-13), 79.8 (C-3), 75.1 (C-ll), 74.9 (012), 49.3 (Г-ОСИ,), 48.6 (C10), 42.8 (C-2), 41.0 (07), 39.8 PXC^J,
38.6 (04), 32.9 (C-8), 24.8 (014), 11.5 (C-15).
FAB (MH+) 764.4.
Пример 10 l-N-(2,3,4,-mpuxugpokcu-l,3-guMemuA-xekcuA)-aMugo-
10.11.12.13.14.15- xekcaHop-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)метил-9,10-секоеритромицин A 9(E) оксим (4a) l-N-(2,3,4,-mpuxugpokcu-l,3-guMemuA-xekcuA)-aMugo-
10.11.12.13.14.15- xekcanop-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(S)-MemuA-
9,10-секоеритромицин A 9(E) оксим (4b)
Еритромицин А 6,9-имино етер (1) (30g, 0.041 mole) бе разтворен в CH3OH (600 ml) и след това реакционната смес от изходния имино етер и вода бе разбъркавана под обратен хладник (8 часа).
Реакционната суспензия бе изпарена при редуцирано налягане., след което бяха добавени допълнително СН2С12 (130 ml) и Н2О (130 ml) (като така получената смес е с pH 11.1) и тогава всичко се екстрахира при pH 8. Комбинираните органични екстракти бяха изсушени върху KjCOj и изпарени, при което бяха получени 28 g твърд остатък. Утайката беше разтворена в СН3ОН (600 ml).
Към него бяха добавени NH2OH.HCI (14 g) и Na2CO3 (5.1 g) и след това бяха разбърквани на обратен хладник за 3 часа. Реакционната смес бе изпарена до сухо, към нея бе добавено СН2С12 (150 ml) и Н2О (300 ml) (като така получената смес е с pH 6.6) и бе извършена възходяща екстракция при pH 8 и 10. Комбинираните органични екстракти при pH 10 бяха изсушени върху К2СО3 и изпарени, при което бе получен 15.6 g преципитат. Преципитатът бе разтворен в смес от CH^OH-CHjCI, (1 : 1, 40 ml) и конц. NH4OH (170 ml) и разбъркан за 12 часа при стайна температура. Реакционната смес бе изпарена до сухо и получената смес от продукти бе утаена чрез хроматография в колона със силикагел.
От 2.2 g суров продукт бе получен чрез използване на 6 : 1 : 0.1 СНС13 : СН3ОН : конц. NH4OH система, 1.08 g хроматографски хомогенен продукт (4а) (Rf 0.38) с физикохимични константи както описаните в Пример 9 и 0.80 g от веществото (4в) (Rf 0.26) със следните физикохимични константи:
IR(CHC13) cm’1: 3340, 2975, 1685, 1650, 1530, 1450, 1380, 1280, 1240,
1160,1040.
Ή NMR (300 MHz, CDC10 6: 7.30 (CONH), 4.88 (H-l”), 4.35 (Η-Γ), 4.23 (H-3), 4.15 (H-10), 3.82 (H-ll), 3.60 (H-5), 3.29 (Г-ОСН,), 3.26 (H-13), 3.14 (H-8), 2.78 (H-7a), 2.52 (H-2), 2.29 [314(СН0,], 2.06 (H-4),
1.61 (H-14a), 1.51 (H-7b), 1.37 (H-14b), 1.04 (H-15).
DC NMR (75 MHz, CDC10 6: 173.9 (C-l), 162.7 (C-9), 104.6 (С-Г),
95.4 (C-l”), 90.7 (C-6), 84.3 (C-5), 81.6 (C-13), 78.5 (C-3), 74.5 (C-ll), 74.4 (C-12), 48.8 (3”-ОСНз), 47.4 (C-10), 42.7 (C-2), 42.0 (C-7), 39.4 [314(01,)0,
38.7 (C-4), 33.8 (C-8), 24.1 (C-14), 11.0 (C-15).
FAB (MH+) 764.5.
Пример 11
2',4”-0-guauemuA-lN-(2,4-0-guauemuA-3-xugpokcu-lr3-guMemuAхексиА)-амидо-10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-6-деокси-6,9епокси-8(К)-мет11А-9,10-секоеритромицин A 9(E) ацетоксим (4c)
Към разтвор на субстанцията (4а) (1.0 g, 0.0013 mole) от Пример 9 в пиридин (40 ml) се добавя оцетнокисел анхидрид (4 ml) и тогава се оставя да престои за 10 дни при стайна температура. Реакционният разтвор се влива в смес от 200 ml вода и лед (pH 4.8), алкализира се с 20% NaOH и след това се екстрахира с CHCI3 при pH 9.0. Комбинираните органични екстракти бяха изсушени над К,СО3 и изпарени при редуцирано налягане, добивайки 1.25 g (98%) от пентаацетат (4с) със следните физикохимични константи:
ХН NMR (300 MHz, CDC13) б: 6.61 (CONH), 4.94 (Н-13), 4.82 (Н-1”),
4.80 (Н-2’), 4.69 (Н-4”), 4.58 (Н-1’), 4.58 (Н-10), 4.55 (Н-11), 4.04 (Н-3), 3.79 (Н-5), 3.32 (3”-ОСН3), 3.13 (Н-8), 2.59 (Н-2), 2.27 [ЗЪ^СН^,], 2.15, 2.12, 2.12, 2.06 и 2.01 (СОСН3), 2.07 (Н-7а), 2.03 (Н-4), 2.03 (Н-7Ь), 1.82 (Н-14а), 1.55 (Н-14Ь), 0.90 (Н-15).
UC NMR (75 MHz, CDC13) б: 173.4 (С-1), 171.8, 170.6, 170.2,169.8 и 168.8 (COCHj), 167.2 (С-9), 100.6 (С-Г), 95.5 (С-1”), 91.7 (С-6), 79.8 (С-
3), 79.6 (С-5), 78.6 (С-11), 75.7 (С-13), 74.7 (С-12), 49.3 (Г-ОСН^, 45.1 (С-10), 42.6 (С-2), 40.2 [ЗТЧ(СН3)2], 38.8 (С-7), 36.7 (£-4), 33.5 (С-8), 21.6 (С-14), 20.9,20.5,20.5,20.4 и 19.4 (СОСН,), 10.5 (С-15).
Пример 12
4”-О-ацетиА-1-1Ч-(2,4-О-диацетиА-3-хидрокси-1,3-диметиАхексиА)-амидо-10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-6-деокси-6,9епокси-8(К)-метил-9,10-секоерип1ромицин A 9(E) ацетоксим (4d)
4”-O-auemuA-l-N-(2,4-O-guauemuA-3-xugpokcu-l,3-guMemuAхексиА)-амидо-10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-6-деокси-6,9епокси-8(К)-метил-9,10-секоеритромицин A 9(E) оксим (4е) Разтвор от 0.5 g (0.0005 mole) на веществото (4с) от Пример 11 в метанол (20 ml) беше разбъркван за 3 дни при стайна температура. Разтворителят беше отстранен чрез изпаряване при редуцирано налягане и получената смес беше пречистена чрез хроматография в колона със силикагел чрез използване на 6 : 1 : 0.1 СНС13: СН3ОН : конц. NH4OH разтваряща система.
След изпаряване от хроматографски хомогенните фракции с Rf 0.47 и Rf 0.34 бяха получени 0.213 g от тетраацетат (4d) и 0.151 g от триацетат (4е) със следните физикохимични константи:
Съединение (4d)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) б: 7.38 (CONH), 4.94 (Н-13), 4.83 (Н-1”), 4.66 (Н-4”), 4.62 (Н-11), 4.55 (Н-10), 4.44 (Н-Г), 4.10 (Н-3), 3.80 (Н-5), 3.32 (3”-ОСН3), 3.35 (Н-2’), 3.18 (Н-8), 2.76 (Н-2), 2.30 [ЗТ^СРЦу, 2.07 (Н-7а), 2.13,2.10 и 2.09 и 2.03 (COCHj), 1.90 (Н-7Ь), 1.96 (Н-4), 1.84 (Н14а), 1.53 (Н-14Ь), 0.90 (Н-15).
UC NMR (75 MHz, CDC13) б: 174.4 (С-1), 171.1, 170.7, 170.4 и 168.4 (СОСН3), 167.2 (С-9), 105.2 (С-1’), 96.9 (С-1”), 92.9 (С-6), 84.5 (С-5),
81.3 (С-3), 78.5 (С-11), 75.9 (С-13), 75.0 (С-12), 49.4 (3”-ОСН3), 44.6 (С10), 41.1 (С-2), 40.1 [ЗМ(СН3)2], 40.8 (С-7), 38.0 (С-4), 33.8 (С-8), 21.7 (С-14), 20.7,20.5, 20.4 и 19.2 (СОСН0,10.5 (С-15).
Съединение (4е)
Ή NMR (300 MHz, CDC13) б: 7.24 (CONH), 4.88 (Н-13), 4.81 (Н-1”),
4.68 (Н-4”), 4.62 (Н-11), 4.50 (Н-10), 4.45 (Н-Г), 4.07 (Н-3), 3.75 (Н-5),
3.34 (3”-ОСН3), 3.26 (Н-2’), 2.98 (Н-8), 2.56 (Н-2), 2.30 ' VN(CH jj. 2.09 (Н-7а), 2.14, 2.09 и 2.03 (СОСН3), 1.92 (Н-7Ь), 1.89 (Н-4), 1.83 (Н-14а), 1.51 (Н-14Ь), 0.89 (Н-15).
UC NMR (75 MHz, CDC13) б: 174.6 (С-1), 171.1,170.8,170.8 (СОСН3),
162.5 (С-9), 104.2 (С-Г), 96.4 (С-1”), 90.4 (С-6), 83.9 (С-5), 79.6 (С-3),
78.7 (С-11), 76.1 (С-13), 75.1 (С-12), 49.5 (3”-ОСН3), 44.7 (С-10), 43.7 (С2), 40.1 [ЗТЧ(СН3)2], 40.4 (С-7), 39.3 (С-4), 32.5 (С-8), 21.8 (С-14), 20.7,
20.7 и 20.6 (СОСН3), 10.7 (С-15).
Пример 13 l-N-(2,3,4,-mpuxugpokcu-l,3-guMemuA-xekcuA)-aMugo-
10.11.12.13.14.15- xekcauop-9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(R)мепшА-9,10-секоеришромицин A 9(E) тозилоксим (4f)
Субстанцията (4a) (0.5 g, 0.0007 mole) от Пример 9 бе суспендирана в ацетон (10 ml) и охладена до 0-5°С. Разтвори от тозилхлорид (0.486 g, 0.0026 mole) в ацетон (10 ml) и NaHCO3 ( 0.425 g, 0.0051 mole) във вода (25 ml) бяха едновременно прибавени на капки към реакционната смес при разбъркване за 30 минути. Реакционният разтвор беше разбъркван за още 12 часа при стайна температура, след което ацетона беше изпарен при редуцирано налягане, към водния остатък беше добавен СНС13 (30 ml) и тогава това всичко беше екстрахирано чрез възходяща екстракция при pH 5.0 и 8.0. Чрез изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 5.0 бе получен 0.320 g суров продукт (4f). Чрез хроматография в колона със силакагел чрез използване на 6 :1: 0.1 CHCI3 : СН3ОН : конц.Ь1Н4ОН беше получен 0.260 g от TLC хомогенизиран продукт (4f).
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 6: 7.80 (CONH), 7.62 (Ph), 3.21 (H-13),
4.96 (Н-Г), 4.41 (H-l·'), 4.17 (H-3), 4.11 (H-10), 3.79 (H-ll), 3.58 (H-5), 3.39 (H-2'), 3.25 (3”OCH3), 3.10 (H-8), 2.94 (H-4”), 2.55 (H-2), 2.29 [ЗХСН3)2], 2.08 (H-7a), 1.86 (H-4), 1.64 (H-7b), 1.56 (H-14a), 1.43 (H14b), 1.05 (H-15).
Пример 14 l-N*(2,3,4-mpuxugpokcu-l,3-guMemuA-xekcuA)-aMiigo-
10.11.12.13.14.15- xekcaHop-9-geokco-9-guxugpo-9a-aMUHO-8(R)метиА*9а-хомоеритромицин A (5a)
Суровият продукт (4a) (6.0 g, 0.008 mole) от Пример 9 беше разтворен в ледена оцетна киселина (60 ml). Добавен беше PtO2 (2.0 g, 83.0% Pt) и след това сместта бе хидрогенизирана при водородно налягане om 7х106 Ра при разбъркване за 10 часа. Реакционната суспензия бе филтрирана, филтратът бе изпарен при редуцирано налягане, бяха добавени Н2О (100 ml) и СНС13 (60 ml) и след това бе извършено екстрахиране чрез възходяща екстракция при pH 5.5, 9.0 и 10.5. Комбинираните хлороформени екстракти при pH 10.5 бяха изпарени при редуцирано налягане, добивайки 4.3 g (73%) от TLC хомогенизиран продукт (5а) със следните физикохимични константи:
IR(CHC13) cm-1:3400,2975,1650,1535,1450,1375,1165,1040.
Ή NMR (300 MHz, CDClj) 6: 7.52 (CONH), 4.94 (H-l”), 4.37 (Η-Γ),
4.26 (H-3), 4.17 (H-10), 3.76 (H-ll), 3.41 (H-5), 3.28 (3-OCH3), 3.17 (H13), 2.62 (H-9a), 2.52 (H-2), 2.27 [З^СН^], 2.20 (H-7a), 2.01 (H-4), 1.85 (H-8), 1.55 (H-14a), 1.34 (H-7b), 1.34 (H-14b), 1.05 (H-15).
DC NMR (75 MHz, CDC13) 6:174.1 (C-l), 106.7 (С-Г), 96.0 (C-l”), 92.3 (C-5), 83.8 (C-13), 79.7 (C-3), 75.1 (C-12), 74.8 (C-ll), 74.6 (C-6), 49.3 (3”OCHj), 49.2 (C-10), 49.1 (C-9), 42.8 (C-7), 41.6 (C-2), 39.6 [З^СН^,
37.5 (C-4), 31.0 (C-8), 25.0 (C-14), 11.5 (C-15).
FAB (NH+) 752.3.
Пример 15
1^-(2,3,4-трихидрокси-1,3-диметил-хексил)-амидо-
10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-9-дихидро-9а-амино-8(8)метил-9а-хомоеритромицин A (58)
Веществото (4b) (0.71 g, 0.009 mole) беше разтворено в ледена оцетна киселина (30 ml). Добавен беше PtO2 (0.350 g, 83% Pt) и след това сместта бе хидрогенирана при разбъркване за 10 часа при водородно налягане 7х106 Ра. Реакционната смес бе филтрирана, филтратът бе изпарен до тънък маслен остатък и продуктът бе изолиран чрез възходяща екстракция при pH 5.5, 9.0 и 10.5, както е описано в Пример 14, като след изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.5 бе получен 0.260 g (38%) от TLC хомогенизиран продукт (5в).
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 6: 7.63 (CONH), 4.93 (H-l”), 4.40 (Η-Γ), 4.23 (H-3), 4.19 (H-10), 3.75 (H-ll), 3.53 (H-5), 3.29 (3”-OCH3), 3.18 (H13), 2.72 (H-9a), 2.57 (H-9b), 2.52 (H-2), 2.27 [3’N(CH3)J, 1.93 (H-4), 1.78 (H-8), 1.57 (H-14a), 1.47 (H-7a), 1.36 (H-14b), 1.23 (H-7b), 1.04 (H-15).
UC NMR (75 MHz, CDC13) 6:174.3 (C-l), 107.2 (С-Г), 97.0 (C-l”), 92.3 (C-5), 83.8 (C-13), 80.7 (C-3), 75.7 (C-12), 75.2 (C-ll), 75.2 (C-6), 49.6 (3”OCHj), 49.2 (C-9), 49.2 (C-10), 43.7 (C-7), 42.1 (C-2), 39.8 [3TSi(CH3)J,
37.8 (C-4), 31.3 (C-8), 25.0 (C-14), 11.7 (C-15).
Пример 16 l-N-(2,3,4*mpuxugpokcu-l,3-guMemuA-xekcuA)-aMugo-
10,11,12,13,14,15-хексанор-9-деоксо-9-дихидро-9а-диметиАамино8(R)-MemuA-9a-xoMoepumpoMunuH A (6a)
Към разтвор на съединение (5а) (lg, 0.0013 mole) от Пример 14 в СНС13 (80 ml) бяха добавени 0.2 ml (0.005 mole) мравчена киселина (98-100%) и 0.232 ml (0.003 mole) формалдехид (36%). С 2% w/v NaOH беше регулирано pH на реакционната смес до 5.0 и след това сместта бе разбърквана под обратен хладник за 9 часа. След добавяне на Н,О (100 ml) продуктът бе изолиран чрез Възходяща екстракция с СНС13 при pH 5.0 и 9.5 и комбинираните органични екстракти при pH 9.5 бяха изпарени при редуцирано налягане. Чрез хоматография на получения продукт на колона със силикагел чрез използване на 6:1: 0.1 СНС13: СН3ОН : конц. NH4OH система бе получен 0.63 g от TLC хомогенизиран продукт (6а).
IR(CHC13) cm’1: 3400, 2970,1650,1530,1450,1375,1165,1040.
LH NMR (300 MHz, CDC13) 6: 7.26 (CONH), 4.91 (H-l”), 4.37 (Н-Г),
4.27 (H-3), 4.18 (H-10), 3.77 (H-ll), 3.41 (H-5), 3.29 (З^-ООЕЦ, 3.18 (H13), 2.57 (H-2), 2.52 (H-9a), 2.30 PXCHJJ, 2.27 [Sa-N^H,),], 2.20 (H9b), 2.16 (H-4), 2.01 (H-8), 1.56 (H-14a), 1.50 (H-7a), 1.37 (H-14b), 1.15 (H-7b), 1.04 (H-15).
UC NMR (75 MHz, CDC13) 6:174.7 (C-l), 106.1 (С-Г), 95.4 (C-l”), 90.5 (C-5), 83.3 (C-13), 79.8 (C-3), 74.8 (C-12), 74.6 (C-ll), 73.7 (C-6), 68.2 (C9), 49.2 (3”-OCH3), 48.6 (C-10), 45.3 pa-NCCiyj, 44.2 (C-7), 41.7 (C-2), 39.6 PXCiyj, 37.3 (C-4), 26.4 (C-8), 24.9 (C-14), 11.5 (C-15).
FAB (MH+) 780.6.
Пример 17
1-М-(2,3,4-трихидрокси-1,3-диметил-хексил)-амидо10,11,12,13Д4,15-хексанор-9-деоксо-9-дихидро-9а-диметиАамино8(8)-мешил-9а-хомоеритромицин A (68)
Към разтвор на съединение (5в) (0.3g, 0.0004 mole) от Пример 15 в СНС13 (50 ml) бяха добавени 0.12 ml (0.0032 mole) мравчена киселина (98-100%) и 0.13 ml (0.0016 mole) формалдехид (36%). С 2% w/v NaOH pH на реакционната смес бе регулирана go pH 5.0 и след това бе разбърквана под обратен хладник за 4 часа. Изолирането на продукта беше извършено както е описано в Пример 16, получавайки след хроматография на колона със силикагел чрез използване на 6 : 1: 0.1 СНС13: СН3ОН: конц. NH4OH система 0.150 g от TLC хомогенизиран продукт (6в) при следните физикохимични константи:
Ή NMR (300 MHz, CDC13) б: 7.58 (CONH), 4.95 (Н-Г), 4.41 (Н-Г), 4.25 (Н-3), 4.18 (Н-10), 3.76 (Н-11), 3.43 (Н-5), 3.28 (3”-ОСН3), 3.17 (Н13), 2.51 (Н-2), 2.27 [ЗТЧ(СН3)2], 2.23 [9a-N(CH3)J, 2.06 (Н-9Ь), 2.19 (Н-
4), 1.97 (Н-8), 1.57 (Н-14а), 1.47 (Н-7а), 1.37 (Н-14Ь), 1.16 (Н-7Ь), 1.05 (Н-15).
UC NMR (75 MHz, CDC13) б: 173.5 (С-1), 106.0 (С-Г), 95.3 (С-1”), 91.9 (С-5), 83.2 (С-13), 79.0 (С-3), 74.4 (С-12), 74.1 (С-11), 74.2 (С-6), 67.5 (С9), 48.6 (3”-ОСН3), 48.4 (С-10), 44.9 [9-N(CH3)3],, 43.1 (С-7), 40.8 (С-2),
38.9 [3XCH3)J, 36.7 (С-4), 25.8 (С-8), 23.9 (С-14), 10.4 (С-15).
Пример 18
9-geokco-6-geokcii-6,9-enokcu-8(R)-MemuA-10,ll,12,13,14,15хексанор-еритромицин A 9(E) оксим (7а)
9-geokco-6-geokcu-6,9-enokcu-8(S)-MemuA-10,ll,12,13,14,15хексанор-еритромицин A 9(E) оксим (7Ъ)
Комбинираните хлороформени екстракти при pH 8 от Пример 10 бяха изсушени Върху К2СО3 и изпарени при редуцирано налягане, добивайки 8.0 g от сместта на (7а) и (7Ь). Чрез хроматография на колона със силикагел чрез използване на 6 : 1: 0.1 СНС13 : СН^ОН : конц. NH4OH система, от суров продукт бяха получени 0.530 g от вещетство (7а) с Rf 0.44 и 0.880 g от вещество (7b) с Rf 0.39, които бяха идентифицирани чрез спектроскопични методи като С-8 стереоизомери.
Съединение (7а)
IR(CHC13) cm'1: 3360, 2980, 2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245,
1165,1040.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 6: 4.72 (H-l”), 4.44 (Η-Γ), 4.11 (H-3), 3.84 (H-5), 3.67 (l-OCHJ, 3.29 (Г-ООу, 3.26 (H-2’), 3.03 (H-8), 3.01 (H4”), 2.84 (H-2), 2.09 (H-7a), 2.33 [ЗЪ^СНу,], 1.97 (H-4), 2.01 (H-7b).
UC NMR (75 MHz, CDCLj) 6: 176.1 (C-l), 161.8 (C-9), 103.8 (C-l’), 95.8 (C-l”), 89.7 (C-6), 81.0 (05), 79.8 (C-3), 51.8 (l-OCb^), 49.4 (3”OCH3), 39.9 (C-7), 41.7 (C-2), 40.4 [ЗЪ^СН^, 37.8 (C-4), 33.0 (C-8).
FAB (MH+) 619.4.
Съединение (7в)
IR(CHC13) cm'1: 3360, 2980, 2940, 1730, 1690, 1650, 1455, 1380, 1245,
1165,1040.
rH NMR (300 MHz, CDC13) 6: 4.61 (H-l”), 4.43 (Н-Г), 4.09 (H-3), 3.71 (H-5), 3.68 (1-OCHj), 3.28 (3”-OCH3), 3.17 (H-8), 2.89 (H-7a), 2.74 (H2), 2.33 [37Ч(СН3)2], 2.16 (H-4), 1.47 (H-7b).
UC NMR (75 MHz, CDC13) 6: 176.0 (C-l), 162.9 (C-9), 102.7 (C-l’),
95.1 (C-l”), 90.4 (C-6), 80.1 (C-5), 79.0 (C-3), 51.6 (1-OCH0, 49.2 (3”OCH3), 42.5 (C-7), 41.0 (C-2), 40.3 [31Ч(СН02], 38.1 (C-4), 34.5 (C-8).
Пример 19
9-деоксо-9-дихидро-9а-амино-8(К)-мешил-10,11,12,13,14,15хексанор-9а-хомоеритромицин A (8a)
Веществото (7a) (0.90 g, 0.0015 mole) беше разтворено в ледена оцетна киселина (30 ml) и бе добавен също PtO, (0.30 g, 83% Pt) и след това бе хидрогениран при водородно налягане бхЮ6 Ра при разбъркване за 15 часа. Реакционната смес бе филтрувана, филтратът бе изпарен до тънък маслен остатък и бе изолиран продукт чрез възходяща екстракция при pH 5.5,9.0 и 10.5 както бе описано в Пример 14, като след изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.5 бяха получени 0.530 g (60%) от TLC хомогенизиран продукт (8а).
Ή NMR (300 MHz, CDC13) б: 4.64 (H-l”), 4.40 (Η-Γ), 4.14 (H-3), 3.67 (1-OCHj), 3.54 (Н-5), 3.29 (H-3”OCHJ, 2.85 (Н-2), 2.74 (Н-9а), 2.50 (Н9Ь), 2.30 [31Ч(СН3)2], 2.10 (Н-4), 1.84 (Н-8), 1.44 (Н-7а), 1.22 (Н-7Ь).
UC NMR (75 MHz, CDC10 б: 176.4 (С-1), 104.4 (С-Г), 96.0 (С-1”), 85.9 (С-5), 80.3 (С-3), 73.8 (С-6), 51.5 (1-ОСН0, 49.2 (3”-ОСН3), 49.1 (С-9),
42.9 (С-7), 41.2 (С-2), 40.2 [ЗТЧ(СН3)2], 37.3 (С-4), 31.1 (С-8).
Пример 20
9-деоксо-9-дихидро-9а-амино-8(8)-метил-10,11,12,13,14,15хексанор-9а-хомоеритромицин A (8В)
Веществото (7в) (0.70 g, 0.0011 mole) беше разтворено в ледена оцетна киселина (25 ml), към него бе добавен PtO2 (0.23 g, 83% Pt) и след това сместта беше хидрогенирана при водородно налягане 6x10* Ра при разбъркване за 15 часа. Реакционната смес беше филтрирана, филтратът бе изпарен до тънък маслен остатък и бе изолиран *4 продукт чрез възходяща екстракция при pH 5.5, 9.0 и 10.5, както е описано в Пример 14, като след изпаряване на комбинираните органични екстракти при pH 10.5 бе получен 0.350 g (52.4%) от TLC хомогенизиран продукт (8в).
IR(CHC13) cm-1: 3400, 2975, 2940, 1735, 1580, 1455, 1375, 1260, 1170, 1050,1000.
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 6: 4.64 (H-l”), 4.37 (Η-Γ), 4.15 (H-3), 4.04 (H-5”), 3.67 (1-OCH3), 3.60 (H-5’), 3.51 (H-5), 3,37 (H-2'), 3.28 (H3”OCH3), 2.98 (H-4”), 2.75 (H-2), 2.68 (H-9a). 2.56 (H-9b). 2.54 (H-3’),
2.31 [3’N(CH3);], 1.93 (H-4), 1.79 (H-8), 1.70 (H-4’a), 1.47 (Н-2'Ъ).
Пример 21
9-деоксо-9-дихидро-9а-диметиламино-8(К)-метил-
10,11,12,13,14,15-хексанор-9а-хомоеритромицин A (9а)
Към разтвор на веществото (8а) (0.3 g, 0.0005 mole) от Пример 19 в СНС13 (50 ml) бяха прибавени 0.05 ml (0.0013 mole) мравчена киселина (98-100%) и 0.052 ml (0.0007 mole) формалдехид (36%). С 2% w/v NaOH беше регулирано pH на реакционната смес до 5.2 и след това бе разбърквана на обратен хладник за 2.5 часа. Изолирането на продукта беше изпълнено както е описано в Пример 16, добивайки 0.280 g (89.0%) от TLC хомогенизиран продукт (9а).
IR(CHC13) cm-1: 3450, 2975, 2940, 1735. 1465, 1375, 1260, 1200. 1165, 1000.
LH NMR (300 MHz, CDC13) 6: 4.641 (H-l”), 4.43 (Н-Г), 4.13 (H-3), 4.06 (H-5”), 3.65 (1-OCH3), 3.64 (H-5), 3.53 (H-5'), 3.30 (H-3”-OCH3),
3.27 (H-2'), 2.97 (H-2), 2.53 (H-3'), 2.29 [ЗЪГ(СНз)2], 2.28 (H-2’a), 2.24 [9a-N(CH3)3], 2.10 (H-4), 1.96 (H-8), 1.67 (H-7a).
Пример 22
9-geokco-9-guxugpo-9a-guMemuAaMUHO’8(S)-MemuA-
10,11,12,13,14,15-хексанор-9а-хомоеритромицин A (98)
Към разтвор на веществото (8В) (0.6 g, 0.001 mole) от Пример 19 В СНС13 (50 ml) бяха добавени 0.1 ml (0.0026 mole) мравчена киселина (98-100%) и 0.104 ml (0.0014 mole) формалдехид (36%). С 2% w/v NaOH pH на реакционната среда беше регулирана до 5.2 и след тоВа бе разбърквана под обратен хладник за 2.5 часа. Изолирането на продукта беше извършено както е описано в Пример 16, добивайки 0.550 g (87.7%) TLC хомогенизиран продукт (9в).
Claims (45)
1. Съединение с обща формула (I) (I) където и Rj са еднакви (идентични) и означават Н или СН3
Rj и R4 са различни и означават Н или СН3
У е О или NH, и
Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5 група, или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини.
2. Съединение, съгласно претенция 1, където Rp R, и R4 са еднакви и означават Н, R3 е СН3, У е NH и Z е СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5.
3. Съединение, съгласно претенция 1, където Rp R2u R, са еднакви и означават Н, R4 е СН3, У е NH и Z е СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5.
4. Съединение, съгласно претенция 1, където Rp R, и R3 са еднакви и означават СН3, R4 е Н, У е NH и Z е СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5.
5. Съединение, съгласно претенция 1, където Rp R, и R4 са еднакви и означават СН3, R3 е Н, У е NH и Z е СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5.
6. Съединение, съгласно претенция 1, където Rl, R2 и R4 са еднакви и означават Н, R е СН3, У е О и Z е СН3.
7. Съединение, съгласно претенция 1, където Rp R2 и Rj са еднакви и означават Н, R4 е CHj, У е О и Z е СН3.
8. Съединение, съгласно претенция 1, където Rp R2 и R3 са еднакви и означават СН3, R4 е Н, У е О и Z е СН3>
9. Съединение, съгласно претенция 1, където Rp и R4 са еднакви и означават СН3, R3 е Н, У е О и Z е СН3.
10. Съединение, с обща формула (II) -
R3
X^or6
HjC' ^осн3 където
X е О или NOR?, където Ry е Н, ацил или арилсулфонилна група,
Rj и R4 са различни и означават Н или СН3,
RsuR6 са еднакви или различни и означават Н или арил група,
У е О или NH, и
Z е СН3, CH(C2Hs)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 или
CH(CH3)CH(ORie)COH(CH3)CH(OR11)C;Hi група,
Rg е Н или ацил група,
R9 е Н, ацил или арилсулфонил група и RiouRn са еднакви и представляват Н или ацил група или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини.
11. Съединение, съгласно претенция 10, където X и У са еднакви и означават О, Rj е СН3, R4, R5 и R6 са еднакви и означават Η, Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където R8 и R, са еднакви и означават Н.
12. Съединение, съгласно претенция 10, където X и У са еднакви и означават О, R3 е СНу R4 е Н, Rs и R6 са еднакви и означават ацетилна група, Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където Rg и R9 са еднакви и означават ацетил група.
13. Съединение, съгласно претенция 10, където X и У са еднакви и означават О, R3 е СН3, R4 и R, са еднакви и означават Н, R6 е ацетил група и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където Rg и R, са еднакви и означават ацетил група.
14. Съединение, съгласно претенция 10, където X и У са еднакви и означават О, Rj е СН3, R4, R5 и R6 са еднакви и означават Η, Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където R8 е Н и R9 е р-бромбензоил група.
15. Съединение, съгласно претенция 10, където X означаВа NOR,, където R? е Н, R^j е СН3, R4, R5 и R6 са еднакви и означават Н, У е О и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където R8 и R9 са еднакви и означават Н.
16. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NORy, където Ry е ацетил, Из е СН3, R4 е Н, R5 и R6 са еднакви и означават ацетил група, У е О и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където R8 и R9 са еднакви и означават ацетил група.
17. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където R7 е Н, Rj е СН3, R4 и R5 означават Н, R6 е ацетилна група, У е О и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където R8uR, са еднакви и означават ацетил група.
18. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където Ry е тозил група, R3 е СН3, R4, Rs и R6 са еднакви и означават Н, У е О и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR, група, където Rg е Н и R9 е тозил група.
19. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където Ry е Н, Rj е СН3, R4, R5 и R6 са еднакви и означават Н, У е О и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където R8 е Н и R9 е тозил група.
20. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където R7 е Н, R3 е Н, R4 е; СН3, У е Ό и Z е CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 група, където Rg и R, са еднакви и означават Н.
21. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NORy, където Ry е Н, Rj е СН3, R4, Rs и R6 са еднакви и означават Н, У е NH и Z е CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5 група, където R10 и Ru са еднакви и означават Н.
22. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където R7 е аиетил, R3 е СН3, R4 е Н, R5 и R6 са еднакви и означават ацетил, У е NH и Z е CH(CH3)CH(ORie)COH(CH3)CH(ORu)C2H5 група, където Rie и Ru са еднакви и означават ацетил.
23. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където Ry е ацетил, R3 е СН3, R4 и Rs са еднакви и означават Н, R6 е ацетил група, У е NH и Z е CH(CH3)CH(ORie)COH(CH3)CH(ORu)C2H5 група, където Rie и Ru са еднакви и означават ацетил.
24. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR?, където R? е Н, Rj е СН3, R4 и Rs са еднакви и означават Н, R6 е ацетил група, У е NH и Z е CH(CH3)CH(ORle)COH(CH3)CH(ORu)C2H5 група, където R10 и Ru са еднакви и означават ацетил.
25. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR7, където R7 е тозил, R3 е СН3, R4, R5 и R6 са еднакви и означават Н, У е NH и Z е CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(ORU)C2H5 група, където RM и Ru са еднакви и означават Н.
26. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR?, където R? е Н, R3, R5 и R6 са еднакви и означават Н, R4 е СН3, У е NH и Z е CH(CH3)CH(ORie)COH(CH3)CH(OR11)C2Hs група, където Rie и Ru са еднакви и означават Н.
27. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR?, където R? е Н, Rj е СН3, R4, Rs и R6 са еднакви и означават Н, У е О и Z е СН3.
28. Съединение, съгласно претенция 10, където X означава NOR^ където R? е Н, R^ Rs и R6 са еднакви и означават Н, R4 е СН3, У е О и Z е СН3.
29. Метод за получаване на съединение с обща формула (I) (I) където
Rl u R2 са еднакВи и означават Н или CHV
R, и R4 са различни и означават Н или СН5,
У е О или NH, и
Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н, група или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини, характеризиращ се с това, че еритромииин А имино етер е формула (III) (III) с Π о Q :к с н
А/ на действието на оцетна киселина при условията на хидролиза на имино групата и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на метанолиза, или
В/ на реакция с хидроксиламин хидрохлорид в присъствие на подходящи неорганични или органични основи, в инертен разтворител на реакцията в една или две реакционни стъпки и тогава, ако е подходящо
Bl) на действието на подходящи неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксиимино група и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране с киселинни анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на метанолиза, както е описано при А/ или, ако е подходящо,
В2) на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди в инертен разтворител на реакцията и тогава, ако е подходящо, на метанолиза или, ако е подходящо
ВЗ) на действието на подходящи органични или неорганични основи ппи условията на вътрешно а.минно ацилиране и тогава, ако е подходящо, на N- и/или О-ацилиране с кисели анхидриди или хлориди и тогава, ако е подходящо, на метанолиза. добивайки съединения с обща формула и!) където
X е О или NORy, където R, е Н.ацил или арилсулфонил група.
R, и R4 са различни и означават Н или CHV
R5 и R. са еднакви или различни и означават Н или ацил рупа.
У е О или NH, и
Z е СН3, CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 или CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(ORh)C2H5 група,
Rg е Н или ацил група,
R9 е Н, ацил или арилсулфонил група, и
R10 и Ru са еднакви и означават Н или ацил група, и техните фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини, които, ако е подходящо, са подложени на каталитична редукция в инертен разтворител на реакцията и тогава, ако е подходящо, на редуциращо N-алкилиране с подходящи алкилиращи агенти в присъствие на подходящи редуциращи агенти, добивайки съединения с обща формула (I), където R , R2, R3, R4, Y и Ζ имат гореспоменатите значения.
30. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че еритромицин А имино етер с формула (III) е подложен на действието на оцетна киселина при условията на хидролиза от имино група при стайна температура за не по-малко от 3 дни.
31. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че реакцията на еритромицин А имино етер от формула (III) с хидроксиламин хидрохлорид е извършено при температура от 25 до 70°С.
32. Метод, съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че подходящите неорганични или органични основи са натриев карбонат, калиев карбонат или пиридин.
33. Метод, съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че инертния разтворител на реакцията е метанол или пиридин.
34. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че N- и/или О-ацилиране на съединение с обща формула (II) (Π) където
X е Ο или NOR,, където R, е Η,
R3 e CHj u R4 е H или
Rj е Η u R4 е CH3, ~ R S uR6 са еднакви и означават Н,
У е О или NH, и
Z е GH(C2H5)COH(Crt3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 или CH(CH3)CH(ORie)COH(CH3)CH(ORu)C2H5 група, където
Rg, R9, R1# и Ru са еднакви и означават Н, е извършено с оцетнокисел анхидрид в пиридин при стайна температура, или с тозилхлорид в ацетон при температура от 0 до 5°С, или с 4-бромоензоилхлорид в диетилетер при температура от 0 до 5°С.
35. Метод, съгласно претенция 34, характеризираш, се с moR-л. че съединение с обща формула (II) където
X е О или NOR,, където R, е ацетил група,
R3 е СН3 и R4 е Н или
R3 е Н и R4 е СН3, RsuR6 са еднакви и означават ацетилна група,
У е О или NH, и
Z e CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 uau CH(CH3)CH(ORl8)COH(CH3)CH(ORu)C2H5 група, където
Rg, R9, Rie u Ru са еднакви и означават ацетил група, е подложено, ако е подходящо, на метанолиза, добивайки съединение с обща формула (II), където
X е О или NOR7, където R7 е Н ш ацетилна група,
R, е CH, и R, е Н или
R} е Н и R4 е СН3,
R, е Н,
R6 е ацетил група,
У е О или NH, и
Z е CH(C,H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9 или CH(CH3)CH(ORl0)COH(CH3)CH(OR11)C,H5 група, където
Rg, R9, Rie и Rn са еднакви и означават ацетил група.
36. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че подходящите неорганични или органични киселини при условията на хидролиза на хидроксиимино група са HCI или СН,СООН.
37. Метод, съгласно претенция 29. характеризиращ се с това, че подходящите неорганични или органични основи при условията на вътрешно аминно ацилиране са амониев хидроксид, натрев хидроксид, калиев хидроксид или триетиламин.
38. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че каталитичната редукция в инертен разтворител на реакцията е извършена в присъствие на благородни метали или техни оксиди, като катализатори при стайна температура и при водородно налягане от 5х105 до 7X106 Ра.
39. Метод, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че указания катализатор е платина (IV) оксид.
40. Метод, съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че инертния разтворител на реакцията е ледена оцетна киселина.
41. Метод, съгласно претенция 29, характеризиращ се с това, че редуциращото N-алкилиране на съединението с обща формула (I) където
Rj и R, са еднакви и означават Н,
R3 е СН3 и R4 е Н или
R} е Н и R4 е СН3,
У е NH, и
Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н? група, или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини е изпълнено с подходящи алкилиращи агенти в присъствие на подходящи редуциращи агенти в инертни разтворители на реакцията при спадащи температури, добивайки съединения с обща формула (I), където
Rj и R2 са еднакви и означават СН3,
R3 е СН3 и R4 е Н или
R3 е Н и R4 е СН3,
У е NH, и
Z е СН3 или СН(СН3)СН(ОН)СОН(СН3)СН(ОН)С2Н5 група.
или техни фармацевтично приемливи адитивни соли с неорганични или органични киселини.
42. Метод, съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че подходящ алкилиращ агент за редуциращия алкилиращ метод е алдехид.
43. Метод, съгласно претенция 42, характеризиращ се с това, че подходящ алдехид е формалдехид.
44. Метод, съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че подходящ редуциращ агент е мравчена киселина.
45. Метод, съгласно претенция 41, характеризиращ се с това, че инертен разтворител на реакцията е хлороформ.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR950145A HRP950145A2 (en) | 1995-03-27 | 1995-03-27 | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100164A true BG100164A (bg) | 1996-11-29 |
| BG62333B1 BG62333B1 (bg) | 1999-08-31 |
Family
ID=10946231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100164A BG62333B1 (bg) | 1995-03-27 | 1995-11-24 | Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и методза получаването им |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721346A (bg) |
| EP (1) | EP0735041A1 (bg) |
| JP (1) | JPH08269078A (bg) |
| CN (1) | CN1053911C (bg) |
| BG (1) | BG62333B1 (bg) |
| CA (1) | CA2164152C (bg) |
| CZ (1) | CZ313495A3 (bg) |
| HR (1) | HRP950145A2 (bg) |
| PL (1) | PL312209A1 (bg) |
| RO (1) | RO116017B1 (bg) |
| RU (1) | RU2130936C1 (bg) |
| SI (1) | SI9500358A (bg) |
| SK (1) | SK152195A3 (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP970141A2 (en) * | 1997-03-12 | 1999-02-28 | Banić-Tomaueić Zrinka | New secomacrolydes of erythromicin a, and a process for the preparation thereof |
| CZ211798A3 (cs) * | 1997-07-16 | 1999-02-17 | Pliva, Farmaceutska, Kemijska, Prehrambena I Kozmetička Industrije, Dioničko Društvo | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby |
| TR200200436T2 (tr) * | 1998-11-03 | 2002-06-21 | Pfizer Inc. | Yeni makrolit antibiyotikler |
| WO2005019238A1 (ja) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法 |
| GB201608236D0 (en) * | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9010941D0 (en) * | 1990-05-16 | 1990-07-04 | Erba Carlo Spa | Delta 2-cephem sulphones |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| AU6082594A (en) * | 1993-01-11 | 1994-08-15 | Merck & Co., Inc. | 8a-aza and 9a-aza macrolide antibiotics, and a process for producing same and methods of use |
-
1995
- 1995-03-27 HR HR950145A patent/HRP950145A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-11-21 SI SI9500358A patent/SI9500358A/sl unknown
- 1995-11-24 BG BG100164A patent/BG62333B1/bg unknown
- 1995-11-27 CZ CZ953134A patent/CZ313495A3/cs unknown
- 1995-11-30 CA CA002164152A patent/CA2164152C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-30 EP EP95118869A patent/EP0735041A1/en not_active Withdrawn
- 1995-12-01 SK SK1521-95A patent/SK152195A3/sk unknown
- 1995-12-08 JP JP7320088A patent/JPH08269078A/ja active Pending
- 1995-12-18 RO RO95-02215A patent/RO116017B1/ro unknown
- 1995-12-21 CN CN95121122A patent/CN1053911C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-21 RU RU95122457A patent/RU2130936C1/ru active
-
1996
- 1996-01-09 PL PL96312209A patent/PL312209A1/xx unknown
- 1996-03-07 US US08/611,781 patent/US5721346A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO116017B1 (ro) | 2000-09-29 |
| RU2130936C1 (ru) | 1999-05-27 |
| PL312209A1 (en) | 1996-09-30 |
| SK152195A3 (en) | 1997-07-09 |
| CA2164152C (en) | 2000-03-28 |
| US5721346A (en) | 1998-02-24 |
| CN1133294A (zh) | 1996-10-16 |
| CA2164152A1 (en) | 1996-09-28 |
| CN1053911C (zh) | 2000-06-28 |
| HRP950145A2 (en) | 1997-08-31 |
| BG62333B1 (bg) | 1999-08-31 |
| JPH08269078A (ja) | 1996-10-15 |
| CZ313495A3 (en) | 1997-08-13 |
| EP0735041A1 (en) | 1996-10-02 |
| SI9500358A (en) | 1996-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| JP2657132B2 (ja) | アジスロマイシンａのｏ−メチル誘導体、その製造法、その製造中間体及びそれを含有する抗菌剤組成物 | |
| Debono et al. | Synthesis and antimicrobial evaluation of 20-deoxo-20-(3, 5-dimethylpiperidin-l-yl) desmycosin (tilmicosin, EL-870) and related cyclic amino derivatives | |
| CS241069B2 (en) | Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation | |
| DE69315839T2 (de) | Derivate von 16-gliedrigen antibiotischen macroliden | |
| SK15022000A3 (sk) | 15-členné laktámové ketolidy s antibakteriálnou účinnosťou | |
| EP0132944A1 (en) | Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor | |
| US3769273A (en) | Bis-urea adducts of macrolide antibiotics | |
| US4438107A (en) | Aminoglycosides and use thereof | |
| EP0375222B1 (en) | Amphotericin B derivatives | |
| BG62333B1 (bg) | Нови съединения от клас секомакролиди и секоазалиди и методза получаването им | |
| SK15702001A3 (sk) | Halogénderiváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A | |
| US5032581A (en) | Tylosin derivatives | |
| RU2158268C2 (ru) | Секомакролиды класса эритромицинов и способ их получения | |
| SE445223B (sv) | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat | |
| HUT74073A (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
| JP3227871B2 (ja) | ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体 | |
| EP0094625A1 (en) | Novel aminoglycosides and process for production thereof | |
| KR790001501B1 (ko) | 미데카마이신 유도체 제법 | |
| Waddell et al. | Semisynthesis of linear fragments corresponding to the eastern portion of azalide antibiotics | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A | |
| HK1016989A (en) | New secomacrolides from class of erythromycins and process for their preparation | |
| HU211493A9 (en) | Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals | |
| HK1218919B (en) | Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor |