JPH08269078A - 新規なセコマクロライド及びセコアザリド系化合物、その製造方法並びにその製造用中間体 - Google Patents

新規なセコマクロライド及びセコアザリド系化合物、その製造方法並びにその製造用中間体

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JPH08269078A
JPH08269078A JP7320088A JP32008895A JPH08269078A JP H08269078 A JPH08269078 A JP H08269078A JP 7320088 A JP7320088 A JP 7320088A JP 32008895 A JP32008895 A JP 32008895A JP H08269078 A JPH08269078 A JP H08269078A
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JP7320088A
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Gorjana Lazarevski
ラザレヴスキー ゴルヤナ
Gabrijela Kobrehel
コブレール ガブリエラ
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Pliva Farmaceutika dd
Original Assignee
Pliva Farmaceutska Kemijska Prehrambena I Kozmeticka Industrija dd
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明はマクロライド及びアザリド系抗生物
質の製造に有用な新規なセコマクロライド及びセコアザ
リド系化合物を提供することを目的とする。 【解決手段】 次の一般式(I): 〔式中、Ｒ1及びＲ2は互いに同一でありそれぞれＨ原子
又はCH3基を表わし、Ｒ3及びＲ4は互いに異なりそれぞ
れＨ原子又はCH3基を表わし、Ｙは基-O-又は-NH-であり
且つＺはCH3基又は基-CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H
5である〕で示されるセコマクロライド及びセコアザリ
ド系化合物並びにその薬学的に許容される無機又は有機
酸付加塩、その製造方法並びにその製造用中間体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なセコマクロラ
イド(secomacrolide)及びセコアザリド(secoazalide)系
化合物、すなわち新規マクロライド及びアザリド系抗生
物質の製造に有用な中間体並びにそれらの製造方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】エリス
ロマイシンＡは有用なマクロライド系抗生物質であり、
その構造の特徴はＣ-9位にケト基をもつ14員ラクトン環
にある〔McGuire の論文、Antibiot.Chemother.,2,281
(1952)〕。40年以上もの間、エリスロマイシンＡはグラ
ム陽性菌感染症を治療するための安全且つ活性な抗菌剤
であるとみなされている。医薬(human medicine)として
エリスロマイシンＡを使用することに関する主な不都合
は、グラム陰性菌に対するその作用範囲が限定されるこ
と、多数の患者がエリスロマイシンＡに対して胃の耐性
がないこと(intolerance)及び酸性媒体中では不活性な
代謝産物であるアンヒドロエリスロマシンの形成を伴っ
てその活性が失活することである。エリスロマイシンＡ
のアグリコン環のスピロ環化(spirocyclization)は、Ｃ
-9ケトンあるいはＣ-6及び／又はＣ-12位の水酸基の化
学転位によって首尾よく防止される。従って、例えばヒ
ドロキシルアミン塩酸塩を用いてＣ-9ケトンをオキシム
化し、次いで得られた9(E)-エリスロマイシンＡオキシ
ムをベックマン転位させ、そしてこのようにして形成さ
れた二環式6,9-イミノエーテルを還元することにより、
9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンＡ、すな
わち15員アザラクトン環をもつ最初のマクロライドが得
られた(Kobrehel G.らの米国特許第4,328,334号明細
書、1982年５月)。エシュワイラー・クラーク(Eschweil
er-Clark)法により9a-アミノ基を還元メチル化すること
によって、9-デオキソ-9a-メチル-9a-アザ-9a-ホモエリ
スロマイシンＡ〔アジスロマイシン(AZITHROMYCIN)〕(K
obrehel G.らのベルギー特許第892,357号明細書、1982
年７月)、すなわち新規なアザリド系抗生物質の原型が
合成された。アジスロマイシンの特徴は、グラム陰性菌
及び細胞内微生物類を含む広範な抗菌範囲のほかに、施
用部位への特異的輸送機構、長い生物学的半減期及び短
い治療期間にある。
【０００３】最近、エリスロマイシンＡ及びＢのＣ-1ラ
クトンの加水分解及びアルコール分解によって、対応す
る線状のセコ‐酸(seco-acid)又はエステルが生成する
ことが報告された〔Martin S.F., J. Am. Chem. Soc.,1
13,5478-5480(1991)〕。さらに、Ｃ-1カルボキシレート
の形成下にマクロ環式環の開環を招く塩基触媒転位反応
が報告された(Waddel S.T.及びBlizzard T.A.らのPCT出
願公開WO 94/15617号明細書、1994年７月)。さらにま
た、9-デオキソ-8a-アザ-8a-ホモエリスロマイシンＡ及
び9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシンＡの右
側(east)の8a-アザ-(Ｃ-1／Ｃ-8)及び9a-アザ-(Ｃ-1／
Ｃ-9)断片と、種々の断片〔これらは左側(west)の分子
部分になる〕とを結合させることよって新規なマクロラ
イド環及びアザリド環を形成させることも報告されてい
る。前記の得られたＣ-1／Ｃ-9線状断片は、Ｃ-9炭素原
子での付加エチレン基に関して、対応するアジスロマイ
シン断片と異なることが強調される。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従来技術に関する本発明
者らの知識によれば、次の一般式(I): 〔式中、Ｒ1及びＲ2は互いに同一でありそれぞれＨ原子
又はCH3基を表わし、Ｒ3及びＲ4は互いに異なりそれぞ
れＨ原子又はCH3基を表わし、Ｙは基-O-又は-NH-であり
且つＺはCH3基又は基-CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H
5である〕で示される線状9a-アザリド断片であってアザ
リド型のマクロライド系抗生物質の線状9a-アザリド断
片及びその薬学的に許容される無機又は有機酸付加塩は
これまでに報告されていない。２つの置換基Ｒ3及びＲ4
は前記一般式(I)で示される化合物の2つのエピマー体を
特徴付け、これらはＣ-9炭素原子におけるキラル中心(c
hiral center)の立体配置において構造的に異なるだけ
である。Ｒ3がCH3基を表わす場合の化合物についてＣ-9
炭素原子における立体化学がまだ確立されていなが、
(R)-立体配置はこれらの化合物の化学シフトの類似性及
びＣ-8(R)立体配置をもつ出発6,9-イミノエーテルに基
くものである。
【０００５】本発明はまた、前記一般式(I)で示される
化合物の製造方法及び該化合物製造用のこれまでに報告
されていない新規な中間体に関する。前記中間体の構造
は、次の一般式(II): 〔式中、ＸはＯ原子又は基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子、ア
シル基又はアリールスルホニル基である)であり、Ｒ3及
びＲ4は互いに異なりそれぞれＨ原子又はCH3基を表わ
し、Ｒ5及びＲ6は互いに同一であるか又は異なりそれぞ
れＨ原子又はアシル基を表わし、Ｙは基-O-又は-NH-で
あり且つＺはCH3基又は基-CH(C2H5)COH(CH3)-CH(OR8)CH
(CH3)-NHR9(但し、Ｒ8はＨ原子又はアシル基であり且つ
Ｒ9はＨ原子、アシル基又はアリールスルホニル基であ
る)であるか又はＺは基-CH(CH3)-CH(OR10)COH(CH3)CH(O
R11)C2H5(但し、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でありそれ
ぞれＨ原子又はアシル基を表わす)である〕で示され
る。
【０００６】また、本発明は前記化合物の薬学的に許容
される無機又は有機酸付加塩に関する。
【０００７】一般的に、前記の一般式(I)及び(II)で示
される新規化合物において、２個の糖部分を含んでいる
分子の“右側(east)”部分は、エリスロマイシンＡ6,9-
イミノエーテル又は9-デオキソ-9a-アザ-9a-ホモエリス
ロマイシンＡのマクロラクトン環の対応するＣ-1／Ｃ-9
断片と構造上一致し、これに対して上記分子の“左側(w
est)”部分は、Ｃ-1メチルエステル基を表わすか又は末
端置換もしくは非置換第１級基を有する出発イミノエー
テルの非置換もしくは置換Ｃ-10/Ｃ-15断片を表わす
か、あるいは該断片と同じ断片であってＣ-1炭素原子に
逆向きに結合してＣ-1ラクトンの代わりにこれまでにま
だ報告されていない新規なＣ-1アミドを生成する断片を
表わす。
【０００８】本発明の次の一般式(I): 〔式中、Ｒ1及びＲ2は互いに同一でありそれぞれＨ原子
又はCH3基を表わし、Ｒ3及びＲ4は互いに異なりそれぞ
れＨ原子又はCH3基を表わし、Ｙは基-O-又は-NH-であり
且つＺはCH3基又は基-CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H
5である〕で示される新規な9a-アザリド断片及びその薬
学的に許容される無機又は有機酸付加塩は、 A) 次の式(III): で示される出発エリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテル
に、酸を作用させてそのイミノ基を加水分解し、次いで
適当ならば酸無水物又は酸ハロゲン化物好ましくは酸塩
化物を用いてN-及び／又はO-アシル化し且つ適当ならば
加溶媒分解、好ましくはメタノール分解するか、あるい
は B) 前記エリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテルを、反
応に不活性な溶媒中で無機塩基又は有機塩基の存在下に
ヒドロキシルアミン塩酸塩と１工程又は２工程で反応さ
せ、次いで、適当ならば B1) 無機酸又は有機酸を作用させてヒドロキシルイミノ
基を加水分解し、次いで適当ならば上記A)に記載のよう
にしてN-及び／又はO-アシル化し且つ適当ならば加溶媒
分解、好ましくはメタノール分解するか、又は、適当な
らば、 B2) 反応に不活性な溶媒中で酸無水物又は酸ハロゲン化
物を用いてN-及び／又はO-アシル化し、次いで適当なら
ば加溶媒分解、好ましくはメタノール分解するか、又
は、適当ならば、 B3) 内部アミンアシル化の条件下で有機塩基又は無機塩
基を作用させて、次いで適当ならば、酸無水物又は酸ハ
ロゲン化物好ましくは酸塩化物を用いてN-及び／又はO-
アシル化し且つ適当ならば加溶媒分解、好ましくはメタ
ノール分解することによって、次の一般式(II): 〔式中、ＸはＯ原子又は基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子、ア
シル基又はアリールスルホニル基である)であり、Ｒ3及
びＲ4は互いに異なりそれぞれＨ原子又はCH3基を表わ
し、Ｒ5及びＲ6は互いに同一であるか又は異なりそれぞ
れＨ原子又はアシル基を表わし、Ｙは基-O-又は-NH-で
あり且つＺはCH3基又は基-CH(C2H5)COH(CH3)-CH(OR8)CH
(CH3)-NHR9(但し、Ｒ8はＨ原子又はアシル基であり且つ
Ｒ9はＨ原子、アシル基又はアリールスルホニル基であ
る)であるか又はＺは基-CH(CH3)-CH(OR10)COH(CH3)CH(O
R11)C2H5(但し、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でありそれ
ぞれＨ原子又はアシル基を表わす)である〕で示される
化合物及びその薬学的に許容される無機又は有機酸付加
塩を得、適当ならばこれらを反応に不活性な溶媒中で接
触還元し、次いで適当ならば還元剤の存在下にアルキル
化剤を用いて還元N-アルキル化して前記一般式(I)で示
される化合物を得る方法によって得られる。前記一般式
(I)及び(II)で示される新規化合物の製造は、反応工程
図１及び２により表わし得る。
【０００９】前記一般式(II)で示される化合物であっ
て、式中のＸがＯ原子であり、Ｙが基-O-であり、Ｒ3が
CH3基であり、Ｒ4がＨ原子であり、Ｒ5及びＲ6が互いに
同一でありそれぞれＨ原子を表わし且つＺが基-CH(C
2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)-NHR9(但し、Ｒ8及びＲ9は
互いに同一でありそれぞれＨ原子を表わす)である場合
の化合物〔反応工程図１の化合物(2a)〕は、前記の方法
A)に従って前記の式(III)で示されるエリスロマイシン
Ａ6,9-イミノエーテルに対して酸好ましくは氷酢酸を室
温で３日以内の時間作用させてイミノ基を加水分解し、
それによってＣ-9/9a-Ｎ結合を開裂させることによって
得られるか、あるいは前記化合物は、前記の方法 B) に
従って得られる前記一般式(II)で示される化合物であっ
て、式中のＸがNOR7基(但し、Ｒ7はＨ原子である)であ
り、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4がＨ原子であり、Ｒ5及びＲ
6が互いに同一でありそれぞれＨ原子を表わし、Ｙが基-
O-であり且つＺが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)N
HR9(但し、Ｒ8及びＲ9は互いに同一でありそれぞれＨ原
子を表わす)である場合の化合物に対して、無機酸又は
有機酸を作用させてイミノ基を加水分解することによっ
ても得られる。上記のヒドロキシイミノ基の加水分解
は、メタノール／塩酸の混合物中で室温で10日間放置す
ることによって行うのが好ましい。得られた新規５員ラ
クトン環をもつ生成物は、慣用の勾配抽出法(pH5.5、6.
5及び8.3)により抽出し、次いでpH8.3で抽出した有機抽
出液を一緒にして蒸発させることにより単離され、そし
て次後に適当ならば酸無水物又は酸ハロゲン化物を用い
てN-及び／又はO-アシル化される。
【００１０】得られたラクトンの酸無水物によるアシル
化反応は、慣用の方法〔Jonesらの方法、J. Med. Che
m.,5,631(1971)及びBanaszekらの方法、Rocy. Chim.,4
3,763(1969)〕によって行われ、対応するテトラアルカ
ノイル誘導体が得られる。すなわち、例えば反応に不活
性な溶媒、好ましくはピリジン中で、無水酢酸を用いて
室温で７日以内の時間でアシル化することにより、前記
一般式(II)で示され、式中のＸがＯ原子であり、Ｙが基
-O-であり、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4がＨ原子であり、Ｒ
5及びＲ6が互いに同一でありそれぞれ-COCH3基を表わし
且つＺが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9（但
し、Ｒ8及びＲ9は互いに同一でありそれぞれ-COCH3基を
表わす)である場合の2',4'',11-O,10-N-テトラアセテー
ト〔化合物(2b)〕が得られる。2',4'',11-O,10-N-テト
ラアセテートをメタノール中で室温で３日以内の時間放
置し且つ2'位のエステル基を加溶媒分解することによ
り、前記一般式(II)で示され、式中のＲ5がＨ原子であ
り、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ8及びＲ9が前記テ
トラアセテートについて定義した意義と互いに同一の意
義を有する場合の4'',11-O,10-N-トリアセテート〔化合
物(2c)〕が生成する。酸ハロゲン化物、好ましくは4-ブ
ロモベンゾイルクロリドを用いたアシル化は、反応に不
活性な溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で０℃〜５
℃の温度で３時間以内の時間行うことにより、前記一般
式(II)で示され、式中のＸがＯ原子であり、Ｙが基-O-
であり、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4がＨ原子であり、Ｒ5及
びＲ6が互いに同一でありそれぞれＨ原子を表わし且つ
Ｚが基-CH(C2H5)COH(CH3)-CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但し、
Ｒ8 はＨ原子であり且つＲ9は4-ブロモベンゾイル基で
ある)である場合の10-N-ブロモベンゾイル誘導体〔化合
物(2d)〕が得られる。
【００１１】前記の式(III)で示されるエリスロマイシ
ンＡ6,9-イミノエーテルと、ヒドロキシルアミン塩酸塩
との反応は、前記の方法 B) に従って、反応に不活性な
溶媒中で、無機塩基又は有機塩基の存在下に、25〜70℃
の温度で１工程又は２工程で行われる。前記反応を１工
程で行うことによって、Ｃ-9炭素原子におけるヒドロキ
シルイミノ基の形成と、Ｃ-10原子における第１級アミ
ノ基の形成のもとにＣ-9/9a-Ｎ結合の開裂が生じて、前
記の一般式(II)で示される化合物であって、式中のＸが
基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子である)であり、Ｙが基-O-で
あり、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4がH原子であり、Ｒ5及び
Ｒ6が互いに同一でありそれぞれH原子を表わし且つＺが
基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但し、Ｒ8及
びＲ9は互いに同一でありそれぞれＨ原子を表わす)であ
る場合の化合物〔反応工程図１の化合物(3a)〕が唯一の
生成物として得られる。この反応はヒドロキシルアミン
塩酸塩を1.1〜30モル過剰量、好ましくは5.2モル過剰量
用いて行われる。典型的な反応に不活性な溶媒の例はＣ
1〜Ｃ4アルコール、好ましくはメタノールである。酸受
容体として、無機塩基例えばアルカリ金属炭酸塩又は炭
酸水素塩、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウ
ム、あるいは有機塩基例えばピリジン(これは同時に反
応に不活性な溶媒としても機能する)を使用し得る。化
合物の単離は、pH10で有機溶媒好ましくは塩素化炭化水
素、好ましくは塩化メチレンを用いて慣用の抽出法を使
用することにより行う。前記反応を２工程で行う場合に
は、すなわち第１の反応工程では前記の式(III)で示さ
れるエリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテルに、反応に
不活性な溶媒、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルコール好ましく
はメタノール中で前記の無機塩基又は有機塩基の少なく
とも1.3モル過剰量を、反応混合物の還流下でイミノエ
ーテルが消失する(TLC分析による)まで作用させ、次い
で得られた混合生成物を抽出法、好ましくは塩素化炭化
水素、好ましくは塩化メチレンを用いてpH８で抽出する
ことにより単離し、次いで第２の反応工程では、得られ
た粗生成物に前記の無機塩基又は有機塩基の存在下にヒ
ドロキシルアミンを作用させる。この反応ははっきりし
ていない(not unambigous)。得られた混合生成物は、有
機溶媒好ましくは塩化メチレンを用いてpH８及び10で勾
配抽出することにより単離される。pH10で得られた有機
抽出液を一緒にして濃縮することによって、２種類の生
成物の混合物が得られる。該混合物の一方は前記の化合
物(3a)と一致し、他方はその前記一般式(II)で示される
Ｃ-8(s)鏡像異性体であって、式中のＸが基NOR7(但し、
Ｒ7はＨ原子である)であり、Ｙが基-O-であり、Ｒ3がＨ
原子であり、Ｒ4がCH3基であり、Ｒ5及びＲ6は互いに同
一でありそれぞれＨ原子を表わし且つＺが基-CH(C2H5)C
OH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但し、Ｒ8及びＲ9は互いに
同一でありそれぞれH原子を表わす)である場合の化合物
〔反応工程図２の化合物(3b)〕である。また、前記の化
合物(3a)及び(3b)のほかに、pH８で得られた有機抽出液
を一緒にして蒸発させることによって、Ｃ-1メトキシレ
ートの形成のもとにＣ-9/9a-Ｎ結合の開裂と、マクロ環
式Ｃ-1ラクトンの開裂とが同時に生じた結果として、一
般式(II)で示される２種類の異性体Ｃ-8オキシムであっ
て、式中のＸが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子である)であ
り、Ｙが基-O-であり、Ｒ3及びＲ4が互いに異なりそれ
ぞれＨ原子又はCH3基を表わし、Ｒ5及びＲ6が互いに同
一でありそれぞれＨ原子を表わし且つＺがCH3基である
場合の２種類の異性体Ｃ-8オキシム〔反応工程図２の化
合物(7a)及び(7b)〕が得られる。得られた化合物(7a)及
び(7b)は、クロマトグラフィーによりシリカゲルカラム
を用いてクロロホルム：メタノール：濃アンモニア水が
６：１：0.1の混合溶媒系を使用して分離し、次いで適
当ならば接触還元に供する。
【００１２】末端アミノ基をもつ２種類のオキシム(3a)
及び(3b)は、適当ならば、方法 A)に記載のようにして
酸無水物及び酸塩化物を用いてN-及び／又はO-アシル化
し、次いで適当ならば加溶媒分解する。すなわち、例え
ば化合物(3a)を無水酢酸を用いてアシル化することによ
り、一般式(II)で示される化合物であって、式中のＸが
基NOR7(但し、Ｒ7は-COCH3基である)であり、Ｒ3がCH3
基であり、Ｒ4がＨ原子であり、Ｒ5及びＲ6が互いに同
一でありそれぞれ-COCH3基を表わし、Ｙが基-O-であり
且つＺが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但
し、Ｒ8及びＲ9は互いに同一でありそれぞれ-COCH3基を
表わす)である場合の化合物である2',4'',11-O,10-N-テ
トラアセチル9(E)-アセトンオキシム〔化合物(3c)〕が
得られる。これを適当ならば加溶媒分解、好ましくはメ
タノール分解して、一般式(II)で示される化合物であっ
て、式中のＸが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子である)であ
り、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4及びＲ5が互いに同一であり
それぞれＨ原子を表わし、Ｒ6が-COCH3基であり、Ｙが
基-O-であり且つＺが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)-CH(C
H3)NHR9(但し、Ｒ8及びＲ9は互いに同一でありそれぞれ
-COCH3基を表わす)である場合の化合物〔化合物(3d)〕
が得られる。化合物(3a)及び(3b)と酸塩化物とを、反応
に不活性な溶媒中で無機塩基又は有機塩基の存在下に０
℃〜25℃の温度で反応させることによって、モノ置換及
びジ置換アシル誘導体が得られ、これらは適当ならばク
ロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムで塩化メチ
レン：メタノールが85：15の混合溶媒系を使用すること
により分離される。化合物(3a)をトシルクロリドとアセ
トン中で炭酸水素ナトリウムの存在下に３時間以内の時
間反応させることにより、一般式(II)で示される化合物
であって、式中のＸが基NOR7(但し、Ｒ7はトシル基であ
る)であり、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が互い
に同一でありそれぞれＨ原子を表わし、Ｙが基-O-であ
り且つＺが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但
し、Ｒ8がＨ原子であり且つＲ9がトシル基である)であ
る場合の化合物〔化合物(3e)〕、あるいは式中のＸが基
NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子である)であり、Ｒ3がCH3基で
あり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が互いに同一でありそれぞれＨ
原子を表わし、Ｙが基-O-であり且つＺが基-CH(C2H5)CO
H-(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但し、Ｒ8がＨ原子であり
且つＲ9がトシル基である)である場合の化合物〔化合物
(3f)〕を得るのが好ましい。
【００１３】適当ならば、化合物(3a)及び(3b)に、内部
(internal)アミンアシル化の条件下で塩基を作用させ、
次いで適当ならば接触還元する。前記第１級アミンの内
部アシル化反応は、無機塩基及び有機塩基好ましくは水
酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
又はトリエチルアミンの存在下で室温で行う。この場合
には、酸素原子から末端アミノ基へのＣ-1アシロイル基
の内部移動が起こり、Ｃ-10/Ｃ-15左側分子断片の反転
と、一般式(II)で示されるＣ-1アミドであって式中のＸ
が基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子である)であり、Ｒ3及びＲ
4が異なりそれぞれＨ原子又はCH3基を表わし、Ｒ5及び
Ｒ6が互いに同一でありそれぞれＨ原子であり、Ｙが基-
NH-であり且つＺが基-CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(O
R11)C2H5(但し、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でありそれ
ぞれＨ原子を表わす）である場合のＣ-1アミド〔反応工
程図２の化合物(4a)及び(4b)〕の形成とが生じる。これ
らは、適当ならば酸無水物又は酸塩化物を用いてN-及び
／又はO-アシル化するか、あるいは適当ならば接触還元
する。
【００１４】方法 A) に従って、酸無水物による化合物
(4a)及び(4b)のN-及び／又はO-アシル化反応により、
2',4''-O-ジアシル-1N-(2,4-O-ジアシル)-9(E)アシルオ
キシムが得られる。すなわち、例えば化合物(4a)をピリ
ジン中で無水酢酸を用いて室温で10日以内の時間アシル
化することにより、一般式(II)で示される化合物であっ
て、式中のＸが基NOR7（但し、Ｒ7は-COCH3基である）
であり、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4がＨ原子であり、Ｒ5及
びＲ6が互いに同一でありそれぞれ-COCH3基であり、Ｙ
が基-NH-であり且つＺが基-CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH
(OR11)C2H5基(但し、Ｒ10及びＲ11は互いに同一であり
それぞれ-COCH3基を表わす)である場合の化合物〔化合
物(4c)〕が得られる。適当ならば、化合物(4c)を加溶媒
分解、好ましくはメタノール分解し、そこで2'位の脱ア
シル化又は2'-及び9-オキシムエステル基の脱アシル化
が起こり、一般式(II)で示される化合物であって、式中
のＸが基NOR7(但し、Ｒ7は-COCH3基である)であり、Ｒ3
がCH3基であり、Ｒ4がＨ原子であり、Ｒ5がＨ原子であ
り、Ｒ6が-COCH3基であり、Ｙが基-NH-であり且つＺが
基-CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5(但し、Ｒ10及
びＲ11は互いに同一でありそれぞれ-COCH3基を表わす)
である場合の化合物〔化合物(4d)〕が生成するか、ある
いは式中のＸが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子である)であ
り、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4がＨ原子であり、Ｒ5がＨ原
子であり、Ｒ6が-COCH3基であり、Ｙが基-NH-であり且
つＺが基-CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5(但
し、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でありそれぞれ-COCH3基
を表わす)である場合の化合物〔化合物(4e)〕が生成す
る。トシル誘導体(3e)及び(3f)と同様に、酸塩化物との
反応によりモノ置換アシル誘導体が得られる。化合物(4
a)をトシルクロリドとアセトン中で炭酸水素ナトリウム
の存在下に12時間以内の時間反応させることによって、
一般式(II)で示されるトシル誘導体であって、式中のＸ
が基NOR7(但し、Ｒ7はトシル基である)であり、Ｒ3がCH
3基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がＨ原子であり、Ｙが基-N
H-であり且つＺが基-CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)
C2H5(但し、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でありそれぞれ
Ｈ原子を表わす)である場合のトシル誘導体〔化合物(4
f)〕を得るのが好ましい。
【００１５】前記のオキシム類〔化合物(4a)、(4b)、(7
a)及び(7b)〕の接触還元は、反応に不活性な溶媒中で、
触媒として貴金属又はその酸化物の存在下に室温で５×
105〜７×106 Paの水素圧で10時間〜３日間行う。上記
還元は氷酢酸中で触媒として白金(IX)酸化物を使用する
ことによって、７×106 Paの水素圧で10時間以内の時間
で行い、その後に生成物を慣用の勾配抽出法(pH5.5、9.
0及び10.5)で塩素化炭化水素、好ましくはクロロホルム
を用いて抽出し、次いでpH10.5で得られた有機抽出液を
一緒にして蒸発させることにより単離するのが好まし
い。得られた一般式(I)で示されるアミン類であって、
式中のＲ1及びＲ2が互いに同一でありそれぞれＨ原子を
表わし、Ｒ3がCH3基であり且つＲ4がＨ原子であるか又
はＲ3がＨ原子であり且つＲ4がCH3基であり、Ｙが基-O-
又は-NH-であり且つＺがCH3基又は基-CH(CH3)CH(OH)COH
(CH3)CH(OH)C2H5であるアミン類〔反応工程図２の化合
物(5a)、(5b)、(8a)及び(8b)〕は、適当ならば還元N-ア
シル化される。還元N-アシル化は、反応に不活性な溶媒
例えばハロゲン化炭化水素、好ましくはクロロホルム中
で、同量又は２倍量のギ酸(98〜100％)の存在下に１〜
４当量のホルムアルデヒド(37％)を用いて、反応混合物
の還流温度で２〜20時間（これは使用したアルデヒド又
は酸の量に左右される)行うのが好ましい。得られた生
成物は、慣用の勾配抽出法(pH5.0及び9.5)により抽出
し、次いでpH9.5で得られた有機抽出液を一緒にして蒸
発させ、次いで適当ならばシリカゲルカラムを用い、ク
ロロホルム：メタノール：濃厚水酸化アンモニウムが
６：１：0.1の混合溶媒系を用いてクロマトグラフィー
により精製して、一般式(I)で示されるジメチルアミノ
誘導体であって、式中のＲ1及びＲ2が互いに同一であり
それぞれCH3基を表わし、Ｒ3がCH3基であり且つＲ4がＨ
原子であるか又はＲ3がＨ原子であり且つＲ4がCH3基で
あり、Ｙが基-O-又は-NH-であり且つＺがCH3基又は基-C
H(CH3)CH(OH)-COH(CH3)CH(OH)C2H5基である場合のジメ
チルアミノ誘導体〔反応工程図２の化合物(6a)、(6b)、
(9a)及び(9b)〕が得られる。
【００１６】製薬学的に許容し得る付加塩もまた本発明
の対象であり、これらは一般式(I)又は(II)で示される
セコ導体と、少なくとも当量の適当な無機酸又は有機
酸、例えば塩酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、
ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、
ラウリルスルホン酸などとを反応に不活性な溶媒中で反
応させることによって得られる。生成した付加塩は濾過
することにより単離するか、またそれらが反応に不活性
な溶媒に溶解しない場合には非溶剤を用いて沈殿させる
ことにより単離るか、あるいは溶媒を蒸発させるか又は
主として凍結乾燥法により単離する。
【００１７】前記の工程に従って反応を行うことによ
り、エリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテルの15員アザ
ラクトン環の開環が起こり、種々の非常に反応性の末端
官能基をもつセコ誘導体が生成し、また上記の開環は修
飾されたマクロ環式アグリコンをもつ一連の新規なマク
ロライド又はアザリドの製造を可能にする。分子の“左
側”部分の反転を伴う化合物〔化合物４、５及び６〕で
は、2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル基は
エリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテルのＣ-10/Ｃ-15
断片に相当し、分光分析データの記載においては簡略化
のために、該断片が反転する前の炭素原子の位置番号を
付してある。これらの位置番号が反応工程図１及び２に
示される。
【００１８】
【００１９】
【００２０】
【００２１】
【００２２】
【００２３】
【発明の実施の形態】本発明を以下の実施例により例証
するが、それにより本発明の範囲が限定されるものでは
ない。
【００２４】実施例１ 9-デオキソ-6-デオキシ-6,9-エポキシ-8(R)-メチル-10-
アミノ-9,10-セコエリスロマイシンＡ9(E)-オキシム
〔化合物(3a)〕の製造 方法Ａ エリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテル〔反応工程図１
及び２の化合物(1)〕(36.0g、0.049モル)を無水メタノ
ール(750ml)に溶解した溶液に、ヒドロキシルアミン塩
酸塩(18g、0.259モル)と炭酸ナトリウム(6.8g、0.0642
モル)とを加え、次いでこの反応混合物を還流下で３時
間撹拌した。得られた反応懸濁液を減圧で蒸発させ、得
られた固体残留物に水240mlと、塩化メチレン(pH6.8)24
0mlとを加えた。20％(重量／容量)NaOHを加えることに
よってpHを10に調整し、水性部分を塩化メチレンで繰り
返し抽出した。得られた有機抽出液を一緒にし、炭酸カ
リウムで乾燥した後に、蒸発乾固し、得られた生成物を
高真空で乾燥し(40℃、６時間)、TLC分析で均質な物質
〔化合物(3a)〕34.3g(収率91％)を得た。
【００２５】方法Ｂ エリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテル〔化合物(1)〕
(36.0g、0.049モル)をピリジン(100 ml)に溶解した溶液
に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(18g、0.259モル)を加
え、次いでこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。得
られた反応溶液に水(400ml)と塩化メチレン(140ml)とを
加え、pH7.0及び10.0で勾配抽出することにより生成物
を単離した。pH10.0で抽出して得られた有機抽出液を一
緒にして蒸発させることにより、方法Ａに記載の物理化
学定数と同じ物理化学定数をもつ生成物〔化合物(3a)〕
25.03g（収率66.4％)を得た。
【００２６】実施例２ 2',4'',11-O,10-N-テトラアセチル-9-デオキソ-6-デオ
キシ-6,9-エポキシ-8(R)-メチル-10-アミノ-9,10-セコ
エリスロマイシンＡ9(E)-アセトキシム〔化合物(3c)〕
の製造 化合物(3a)(1.0g、0.0013モル)をピリジン(40ml)に溶解
した溶液に、無水酢酸(4 ml)を加え、次いでこの反応溶
液を室温で７日間放置しておいた。アセチル化が完了し
た(TLC分析により確認)後に、得られた反応溶液を水と
氷の混合物(200ml)に注加し、pH9.0でクロロホルムで抽
出した。得られた有機抽出液を一緒にして減圧で蒸発さ
せて粗生成物1.3gを得、それからエーテル−石油エーテ
ルの混合物から再沈殿させた後に、TLC分析で均質な生
成物〔化合物(3c)〕1.13gを得た。
【００２７】実施例３ 4'',11-O,10-N-トリアセチル-9-デオキソ-6-デオキシ-
6,9-エポキシ-8(R)-メチル-10-アミノ-9,10-セコエリス
ロマイシンＡ9(E)-オキシム〔化合物(3d)〕の製造 前記ペンタアセテート〔化合物(3c)〕(0.5g、0.0005モ
ル)をメタノール(20ml)に溶解した溶液を室温で３日間
放置しておいた。得られた反応混合物を減圧で蒸発さ
せ、次いで得られた粗生成物をシリカゲルカラムを用い
てクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノー
ル：濃厚水酸化アンモニウムが90：9 ：1.5の混合溶媒
系を用いて精製し、下記の物理化学定数をもつ4'',11-
O,10-N-トリアセテート〔化合物(3d)〕0.250gを得た。
【００２８】実施例４ 9-O,10-N-ジトシル-9-デオキソ-6-デオキシ-6,9-エポキ
シ-8(R)-メチル-10-アミノ-9,10-セコエリスロマイシン
Ａ9(E)-オキシム〔化合物(3e)〕及び10-N-トシル-9-デ
オキソ-6-デオキシ-6,9-エポキシ-8(R)-メチル-10-アミ
ノ-9,10-セコエリスロマイシンＡ9(E)-オキシム〔化合
物(3f)〕の製造 実施例１で得られた物質〔化合物(3a)〕(2.0g、0.0026
モル)をアセトン70mlに懸濁し、０〜５℃に冷却した。
この反応混合物に撹拌しながら、トシルクロリド(1.34
g、0.007モル)をアセトン(30 ml)に溶解した溶液と、炭
酸水素ナトリウム(0.6g、0.007モル)を水(95ml)に溶解
した溶液とを同時に30分以内で滴下した。得られた反応
懸濁液を室温でさらに３時間撹拌し、次いでアセトンを
減圧で蒸発させ、得られた水性残留物をpH5.0でクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を炭酸カリウム
で乾燥し、クロロホルムを蒸発させた後に、上記の化合
物(3e)と化合物(3f)との混合生成物2.58gを得た。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムで塩化メチレン：メタ
ノールが85：15の混合溶媒を用いてクロマトグラフィー
分離することにより、TLC分析（クロロホルム：メタノ
ールが７：３の混合溶媒)で純粋な、Ｒf 0.63をもつ化
合物(3e)0.250gと、Ｒf 0.43をもつ化合物(3f) 1.1gと
を得た。
【００２９】実施例５ 6-デオキシ-6,9-エポキシ-8(R)-メチル-10-アミノ-9,10
-セコエリスロマイシンＡ〔化合物(2a)〕の製造 方法Ａ エリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテル〔化合物(1)〕
(10.0g、0.014モル)を氷酢酸(60ml)に溶解した溶液を室
温で３日間放置しておいた。溶媒を減圧で蒸発させ、次
いで得られた油状残留物に水(100ml)を加え、反応混合
物をクロロホルムを用いてpH5.5、6.5及び8.3で抽出し
た。pH8.3で抽出して得られた有機抽出液を一緒にして
炭酸カリウムで乾燥した後に蒸発乾固し、得られた生成
物を高真空で乾燥し（40℃、６時間)、TLC分析で均一な
物質〔化合物(2a)〕 8.2g(収率80.0％)を得た。
【００３０】方法Ｂ 化合物(3a)(2.0g、0.0026モル)をメタノール(30ml)に溶
解した溶液を1N HClを用いてpH3.0に酸性化し、室温で1
0日間放置しておいた。得られた反応溶液のpHを10％NaO
Hを用いて7.0に調整し、メタノールを減圧で蒸発させ、
得られた水性残留物にクロロホルムを加え、次いでこれ
をpH5.5、6.5及び8.3で抽出した。pH8.3で抽出して得ら
れた有機抽出液を一緒にして炭酸カリウムで乾燥した後
に蒸発乾固し、方法Ａに記載の物理化学定数と同じ物理
化学定数をもつ生成物〔化合物(2a)〕を得た。
【００３１】実施例６ 2',4'',11-O,10-N-テトラアセチル-6-デオキシ-6,9-エ
ポキシ-8(R)-メチル-10-アミノ-9,10-セコエリスロマイ
シンＡ〔化合物(2b)〕の製造 化合物(2a)(3.4g、0.0045モル)をピリジン(45ml)に溶解
した溶液に無水酢酸(12 ml)を加え、次いでこの混合物
を室温で７日間放置しておいた。アセチル化が完了した
(TLC分析により確認)後に、得られた反応溶液を氷(200m
l)の上に注加し、pH9.0でクロロホルムで抽出した。得
られた有機抽出液を一緒にして飽和炭酸水素ナトリウム
溶液次いで水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し次いで減
圧で蒸発させた。得られた粗生成物を高真空で乾燥し(4
0℃、６時間)、クロマトグラフィー分析で均一な生成物
〔化合物(2b)〕4.10g(収率98.0％)を得た。
【００３２】実施例７ 4'',11-O,10-N-トリアセチル-6-デオキシ-6,9-エポキシ
-8(R)-メチル-10-アミノ-9,10-セコエリスロマイシンＡ
〔化合物(2c)〕 化合物(2b)(1.5g、0.0016モル)をメタノール(40ml)に溶
解した溶液を、室温で３日間放置しておいた。得られた
反応混合物を減圧で蒸発させ、次いで得られた油状残留
物を塩化メチレン(50ml)に溶解し、次いで水(pH6.6) 10
0mlを加え、この反応混合物のpHを10％(w/v)NaOHを用い
て9.0に調整した。２つの層を分離し、水性部を塩化メ
チレンを用いて２回以上抽出した。得られた有機抽出液
を一緒にして炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧で蒸発
させた後に、粗生成物1.35g を得た。これをクロマトグ
ラフィーにより、シリカゲルカラムを用い、クロロホル
ム：メタノール：濃厚水酸化アンモニウムが６：１: 0.
1の混合溶媒系を用いて精製することにより、下記の物
理化学定数をもつTLC分析で均質なトリアセテート〔化
合物(2c)〕を得た。
【００３３】実施例８ 10-N-(4-ブロモベンゾイル)-6-デオキシ-6,9-エポキシ-
8(R)-メチル-10-アミノ-9,10-セコエリスロマイシンＡ
〔化合物(2d)〕の製造 化合物(2a)(10g、0.013モル)をジエチルエーテル(60ml)
に溶解した溶液に、炭酸水素ナトリウム(8.0g、0.095モ
ル)と、4-ブロモベンゾイルクロリド(4.0g 、0.018モ
ル)をジエチルエーテル(20ml)に溶解した溶液とを、撹
拌下に０〜５℃の温度で１時間以内で徐々に滴下した。
この反応混合物を上記と同じ温度でさらに２時間撹拌
し、溶媒を減圧で蒸発させ、次いで得られた固体残留物
にクロロホルム(70ml)と水(50ml)とを加えてpH8.5で抽
出した。得られた反応混合物を減圧で蒸発させ、得られ
た固体残留物(5.0g)を、シリカゲルカラムでクロマトグ
ラフィーにより、塩化メチレン：メタノール：濃厚水酸
化アンモニウムが90：９：1.5の混合溶媒系を用いて精
製して、下記の物理化学定数をもつTLC分析で均質な4-
ブロモアセテート〔化合物(2d)〕を得た。
【００３４】実施例９ 1-N-(2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-
アミド-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-6-
デオキシ-6,9-エポキシ-8(R)-メチル-9,10-セコエリス
ロマイシンＡ9(E)-オキシム〔化合物(4a)〕の製造 実施例１で得られた物質〔化合物(3a)〕(31g、0.041モ
ル)を塩化メチレン−メタノール混合溶媒(1:1 、80ml)
に溶解し、これに濃厚アンモニア水(350ml)を加え、次
いでこの反応混合物を室温で６時間撹拌した。得られた
溶液を１晩放置しておき、次いでこれを減圧で蒸発さ
せ、得られた固体状残留物を塩化メチレンに懸濁し、濾
過し、次いで濾液を蒸発乾固して、TLC分析(クロロホル
ム：メタノール：濃厚アンモニアが６：１：0.1の混合
溶媒)で均質な生成物〔化合物(4a)〕29.5g(収率95％)を
得た。
【００３５】実施例10 1-N-(2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-
アミド-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-6-
デオキシ-6,9-エポキシ-8(R)-メチル-9,10-セコエリス
ロマイシンＡ9(E)オキシム〔化合物(4a)〕及び1-N-(2,
3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-アミド-1
0,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-6-デオキシ-
6,9-エポキシ-8(S)-メチル-9,10-セコエリスロマイシン
Ａ9(E)オキシム〔化合物(4b)〕の製造 エリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテル〔化合物(1)〕
(30g、0.041モル)をメタノール(600ml)に溶解し、これ
に炭酸ナトリウム(5.6g、0.053モル)を加え、次いで反
応混合物を還流下で出発物質イミノエーテルが消失する
まで撹拌した(８時間)。得られた反応懸濁物を減圧で蒸
発させ、これに塩化メチレン(130ml)と水(130ml)(pH11.
1)とを加えてpH８で抽出した。得られた有機抽出液を一
緒にして炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させること
により、固体残留物 28gを得た。得られた残留物をメタ
ノール(600ml)に溶解し、これにヒドロキシルアミン塩
酸塩(14g)と炭酸ナトリウム(5.1g)とを加え、次いでこ
の混合物を還流下で３時間撹拌した。得られた反応混合
物を蒸発乾固し、これに塩化メチレン(150ml)と水(300m
l)(pH6.6)とを加え、pH８及び10で勾配抽出法により抽
出した。pH10で抽出した有機抽出液を一緒にして炭酸カ
リウムで乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、沈殿物
15.6gを得た。得られた沈殿物を塩化メチレン−メタノ
ール混合溶媒(１：１、40ml)と濃厚アンモニア水(170m
l)との混合物に溶解し、室温で12時間撹拌した。得られ
た反応混合物を蒸発乾固し、得られた混合生成物をシリ
カゲルカラムを用いてクロマトグラフィーにより分離し
た。粗生成物2.2gからクロロホルム：メタノール：濃厚
アンモニア水が６：１：0.1の混合溶媒系を使用するこ
とにより、クロマトグラフィー分析で均質な実施例９に
記載の物理化学定数をもつ生成物〔化合物(4a)〕(Rf 0.
38) 1.08gと、下記の物理化学定数をもつ物質〔化合物
(4b)〕(Rf 0.26) 0.80gとを得た。
【００３６】実施例11 2',4''-O-ジアセチル-1-N-(2,4-O-ジアセチル-3-ヒドロ
キシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-アミド-10,11,12,13,14,
15-ヘキサノル-9-デオキソ-6-デオキシ-6,9-エポキシ-8
(R)-メチル-9,10-セコエリスロマイシンＡ9(E)アセトキ
シム〔化合物(4c)〕の製造 実施例９で得た化合物(4a)(1.0g、0.0013モル)をピリジ
ン(40ml)に溶解した溶液に無水酢酸(4 ml)を加え、次い
でこの混合物を、室温で10日間放置した。得られた反応
溶液を水と氷との混合物(200ml、pH4.8)に注加し、20％
NaOHを用いてアルカリ性にし、次いでpH9.0でクロロホ
ルムで抽出した。得られた有機抽出液を一緒にして炭酸
カリウムで乾燥し、次いで減圧で溶媒を蒸発させて下記
の物理化学定数を有するペンタアセテート〔化合物(4
c)〕1.25g(収率98％)を得た。
【００３７】実施例12 4''-O-アセチル-1-N-(2,4-O-ジアセチル-3-ヒドロキシ-
1,3-ジメチル-ヘキシル)-アミド-10,11,12,13,14,15-ヘ
キサノル-9-デオキソ-6-デオキシ-6,9-エポキシ-8(R)-
メチル-9,10-セコエリスロマイシンＡ9(E)アセトキシム
〔化合物(4d)〕及び4''-O-アセチル-1-N-(2,4-O-ジアセ
チル-3-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-アミド-1
0,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-6-デオキシ-
6,9-エポキシ-8(R)-メチル-9,10-セコエリスロマイシン
Ａ9(E)オキシム〔化合物(4e)〕の製造 実施例11で得た物質〔化合物(4c)〕(0.5g、0.0005モル)
をメタノール(20ml)に溶解した溶液を室温で３日間撹拌
した。溶媒を減圧で蒸発させることにより分離し、得ら
れた混合物をシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフ
ィーによりクロロホルム：メタノール：濃厚アンモニア
水が６：１：0.1の混合溶媒系を使用して精製した。ク
ロマトグラフィーで均質なRf 0.47の画分とRf 0.34の画
分とを蒸発させた後に、下記の物理化学定数を有するテ
トラアセテート〔化合物(4d)〕0.213gと、トリアセテー
ト〔化合物(4e)〕0.151gとを得た。
【００３８】実施例13 1-N-(2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-
アミド-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-6-
デオキシ-6,9-エポキシ-8(R)-メチル-9,10-セコエリス
ロマイシンＡ9(E)トシルオキシム〔化合物(4f)〕の製造 実施例９で得た物質〔化合物(4a)〕(0.5g、0.0007モル)
をアセトン(10ml)に懸濁し、０〜５℃に冷却した。この
反応用混合物に撹拌下に、トシルクロリド(0.486g、0.0
026モル)をアセトン(10 ml)に溶解した溶液と、炭酸水
素ナトリウム(0.425g、0.0051モル)を水(25 ml)に溶解
した溶液とを同時に30分間で滴下した。この反応溶液を
室温でさらに12時間撹拌し、その後にアセトンを減圧で
蒸発させ、得られた水性残留物にクロロホルム(30ml)を
加え、次いでこれをpH5.0と8.0で勾配抽出することによ
り抽出した。pH5.0で得られた有機抽出液を一緒にして
溶媒を蒸発させることにより、粗生成物〔化合物(4f)〕
0.320gを得た。これをクロマトグラフィーにより、シリ
カゲルカラムを用い、クロロホルム：メタノール：濃厚
アンモニア水が６：１：0.1 の混合溶媒系を用いて精製
することによりTLC分析で均質な生成物〔化合物(4f)〕
0.260gを得た。
【００３９】実施例14 1-N-(2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-
アミド-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-9-
ジヒドロ-9a-アミノ-8(R)-メチル-9a-ホモエリスロマイ
シンＡ〔化合物(5a)〕の製造 実施例９で得た粗生成物〔化合物(4a)〕(6.0g、0.008モ
ル)を氷酢酸(60ml)に溶解し、PtO2 (2.0g、Pt83.0％)を
加え、次いでこれを撹拌下に７×106 Paの水素圧で10時
間水素化した。得られた反応懸濁物を濾過し、濾液を減
圧で蒸発させ、これに水(100ml)とクロロホルム(60ml)
とを加え、pH5.5、9.0及び10.5で勾配抽出することによ
り抽出した。pH10.5で抽出して得られたクロロホルム抽
出液を一緒にして減圧で蒸発させて、下記の物理化学定
数を有するTLC分析で均質な生成物〔化合物(5a)〕4.3g
を得た。
【００４０】実施例15 1-N-(2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-
アミド-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-9-
ジヒドロ-9a-アミノ-8(S)-メチル-9a-ホモエリスロマイ
シンＡ〔化合物(5b)〕の製造 化合物(4b)(0.71g、0.0009モル）を氷酢酸(30ml)に溶解
し、PtO2 (0.350g 、Pt83.0％）を加え、次いで撹拌下
に７×106 Paの水素圧で10時間水素化した。得られた反
応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて粘稠油状残留物を
得、これを実施例14に記載のようにしてpH5.5、9.0及び
10.5で勾配抽出することにより生成物を単離し、pH10.5
で抽出して得られた有機抽出液を一緒にして減圧で蒸発
させた後に、TLC分析で均質な生成物〔化合物(5b)〕0.2
60g(収率38.0％)を得た。
【００４１】実施例16 1-N-(2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-
アミド-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-9-
ジヒドロ-9a-ジメチルアミノ-8(R)-メチル-9a-ホモエリ
スロマイシンＡ〔化合物(6a)〕の製造 実施例14で得た化合物(5a)(1 g、0.0013モル)をクロロ
ホルム(80ml)に溶解した溶液に、ギ酸(98〜100％) 0.2m
l(0.005モル)とホルムアルデヒド(36％) 0.232ml(0.003
モル)とを加えた。反応混合物のpHを（２％ w/v NaoHを
用いて）5.0に調整し、次いでこれを還流下に９時間撹
拌した。その後に水(100ml)を加え、pH5.0及び9.5でク
ロロホルムを用いて勾配抽出することにより生成物を単
離し、pH9.5で抽出して得られた有機抽出液を一緒にし
て減圧で蒸発させた。得られた生成物をシリカゲルカラ
ムを用いてクロロホルム：メタノール：濃アンモニア水
が６：１：0.1の混合溶媒系を使用してクロマトグラフ
ィー分離することにより、TLC分析で均質な生成物〔化
合物(6a)〕0.63gを得た。
【００４２】実施例17 1-N-(2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-
アミド-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-9-
ジヒドロ-9a-ジメチルアミノ-8(S)-メチル-9a-ホモエリ
スロマイシンＡ〔化合物(6b)〕の製造 実施例15で得た化合物(5b)(0.3g、0.0004モル）をクロ
ロホルム(50ml)に溶解した溶液に、ギ酸(98〜100％) 0.
12ml(0.0032モル)とホルムアルデヒド(36％)0.13ml(0.0
016モル)とを加えた。反応混合物のpHを(2％ w/v NaoH
を用いて）5.0に調整し、次いでこれを還流下に４時間
撹拌した。実施例16に記載のようにして生成物を単離
し、シリカゲルカラムを用いてクロロホルム：メタノー
ル：濃アンモニア水が６：１：0.1の混合溶媒系を使用
してクロマトグラフィー分離した後に、TLC分析で均質
な生成物〔化合物(6b)〕0.150gを得た。
【００４３】実施例18 9-デオキソ-6-デオキシ-6,9-エポキシ-8(R)-メチル-10,
11,12,13,14,15-ヘキサノル-エリスロマイシンＡ9(E)オ
キシム〔化合物(7a)〕及び9-デオキソ-6-デオキシ-6,9-
エポキシ-8(S)-メチル-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-
エリスロマイシンＡ9(E)オキシム〔化合物(7b)〕の製造 実施例10で得たpH8のクロロホルム抽出液を一緒にして
炭酸カリウムで乾燥し、次いで減圧で蒸発させて化合物
(7a)と化合物(7b)の混合物8.0gを得た。この粗生成物2.
0gから、シリカゲルカラムを用いてクロロホルム：メタ
ノール：濃アンモニア水が６：１：0.1の混合溶媒系を
使用してクロマトグラフィー分離することにより、Rf
0.44をもつ物質〔化合物(7a)〕0.530gと、Rf 0.30をも
つ物質〔化合物(7b)〕0.880gとを得た。これらは分光分
析法により２つのＣ-8立体異性体として同定された。
【００４４】実施例19 9-デオキソ-9-ジヒドロ-9a-アミノ-8(R)-メチル-10,11,
12,13,14,15-ヘキサノル-9a-ホモエリスロマイシンＡ
〔化合物(8a)〕の製造 前記の化合物(7a)(0.90g、0.0015モル)を氷酢酸(30ml)
に溶解し、これにPtO2(0.30g、Pt83％)を加え、次いで
これを撹拌下に６×106 Paの水素圧で15時間水素化し
た。得られた反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、
粘稠油状残留物を得、これを実施例14に記載のようにし
てpH5.5、9.0及び10.5で勾配抽出することにより生成物
を単離し、pH10.5で抽出して得られた有機抽出液を一緒
にして減圧で蒸発させた後に、TLC分析で均質な生成物
〔化合物(8a)〕0.530g(収率60％)を得た。
【００４５】実施例20 9-デオキソ-9-ジヒドロ-9a-アミノ-8(S)-メチル-10,11,
12,13,14,15-ヘキサノル-9a-ホモエリスロマイシンＡ
〔化合物(8b)〕の製造 前記の化合物(7b)(0.70g、0.0011モル)を氷酢酸(25ml)
に溶解し、これにPtO2(0.23g、Pt 83％)を加え、次いで
これを撹拌下に６×106 Paの水素圧で15時間水素化し
た。得られた反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、
粘稠油状残留物を得、これを実施例14に記載のようにし
てpH5.5、9.0及び10.5で勾配抽出することにより生成物
を単離し、pH10.5で抽出して得られた有機抽出液を一緒
にして減圧で蒸発させた後に、TLC分析で均質な生成物
〔化合物(8b)〕0.350g（収率52.4％)を得た。
【００４６】実施例21 9-デオキソ-9-ジヒドロ-9a-ジメチルアミノ-8(R)-メチ
ル-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9a-ホモエリスロマ
イシンＡ〔化合物(9a)〕の製造 実施例19で得た化合物(8a)(0.3g、0.0005モル)をクロロ
ホルム(50ml)に溶解した溶液に、ギ酸(98〜100％) 0.05
ml(0.0013モル）とホルムアルデヒド(36％)0.052ml(0.0
007モル)とを加えた。反応混合物のpHを(２％ w/v NaoH
を用いて）5.2に調整し、次いでこれを還流下に2.5時間
撹拌した。実施例16に記載のようにして生成物の単離を
行い、TLC分析で均質な生成物〔化合物(9a)〕0.280g
（収率89.0％)を得た。
【００４７】実施例22 9-デオキソ-9-ジヒドロ-9a-ジメチルアミノ-8(S)-メチ
ル-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9a-ホモエリスロマ
イシンＡ〔化合物(9b)〕の製造 実施例19で得た化合物(8b)(0.6g、0.001モル）をクロロ
ホルム(50ml)に溶解した溶液に、ギ酸(98〜100％) 0.1m
l(0.0026モル)とホルムアルデヒド(36％)0.104ml(0.001
4モル)とを加えた。反応混合物のpHを(２％ w/v NaoHを
用いて）5.2に調整し、次いでこれを還流下に2.5時間撹
拌した。実施例16に記載のようにして生成物の単離を行
い、TLC分析で均質な生成物〔化合物(9b)〕0.550g（収
率87.7％）を得た。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年２月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】
【課題を解決するための手段】従来技術に関する本発明
者らの知識によれば、次の一般式(I): 〔式中、Ｒ1及びＲ2は互いに同一でありそれぞれＨ原子
又はCH3基を表わし、Ｒ3及びＲ4は互いに異なりそれぞ
れＨ原子又はCH3基を表わし、Ｙは基-O-又は-NH-であり
且つＺはCH3基又は基-CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H
5である〕で示される線状9a-アザリド断片であってアザ
リド型のマクロライド系抗生物質の線状9a-アザリド断
片及びその薬学的に許容される無機又は有機酸付加塩は
これまでに報告されていない。２つの置換基Ｒ3及びＲ4
は前記一般式(I)で示される化合物の2つのエピマー体を
特徴付け、これらはＣ-8炭素原子におけるキラル中心(c
hiral center)の立体配置において構造的に異なるだけ
である。Ｒ3がCH3基を表わす場合の化合物についてＣ-8
炭素原子における立体化学がまだ確立されていなが、
(R)-立体配置はこれらの化合物の化学シフトの類似性及
びＣ-8(R)立体配置をもつ出発6,9-イミノエーテルに基
くものである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】製薬学的に許容し得る付加塩もまた本発明
の対象であり、これらは一般式(I)又は(II)で示される
セコ誘導体と、少なくとも当量の適当な無機酸又は有機
酸、例えば塩酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、
ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、
ラウリルスルホン酸などとを反応に不活性な溶媒中で反
応させることによって得られる。生成した付加塩はそれ
らが反応に不活性な溶媒に溶解しない場合には濾過する
ことにより単離するか、また非溶剤を用いて沈殿させる
ことにより単離するか、あるいは溶媒を蒸発させるか又
は主として凍結乾燥法により単離する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】実施例４ 9-O,10-N-ジトシル-9-デオキソ-6-デオキシ-6,9-エポキ
シ-8(R)-メチル-10-アミノ-9,10-セコエリスロマイシン
Ａ9(E)-オキシム〔化合物(3e)〕及び10-N-トシル-9-デ
オキソ-6-デオキシ-6,9-エポキシ-8(R)-メチル-10-アミ
ノ-9,10-セコエリスロマイシンＡ9(E)-オキシム〔化合
物(3f)〕の製造 実施例１で得られた物質〔化合物(3a)〕(2.0g、0.0026
モル)をアセトン70mlに懸濁し、０〜５℃に冷却した。
この反応混合物に撹拌しながら、トシルクロリド(1.34
g、0.007モル)をアセトン(30 ml)に溶解した溶液と、炭
酸水素ナトリウム(0.6g、0.007モル)を水(95ml)に溶解
した溶液とを同時に30分以内で滴下した。得られた反応
懸濁液を室温でさらに３時間撹拌し、次いでアセトンを
減圧で蒸発させ、得られた水性残留物をpH5.0でクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を炭酸カリウム
で乾燥し、クロロホルムを蒸発させた後に、上記の化合
物(3e)と化合物(3f)との混合生成物2.58gを得た。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムで塩化メチレン：メタ
ノールが85：15の混合溶媒を用いてクロマトグラフィー
分離することにより、TLC分析（クロロホルム：メタノ
ールが７：３の混合溶媒)で純粋な、Ｒf 0.63をもつ化
合物(3e)0.250gと、Ｒf 0.43をもつ化合物(3f) 1.1gと
を得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３２】実施例７ 4'',11-O,10-N-トリアセチル-6-デオキシ-6,9-エポキシ
-8(R)-メチル-10-アミノ-9,10-セコエリスロマイシンＡ
〔化合物(2c)〕 化合物(2b)(1.5g、0.0016モル)をメタノール(40ml)に溶
解した溶液を、室温で３日間放置しておいた。得られた
反応混合物を減圧で蒸発させ、次いで得られた油状残留
物を塩化メチレン(50ml)に溶解し、次いで水 100mlを加
え(pH6.6)、この反応混合物のpHを10％(w/v)NaOHを用い
て9.0に調整した。２つの層を分離し、水性部を塩化メ
チレンを用いて２回以上抽出した。得られた有機抽出液
を一緒にして炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧で蒸発
させた後に、粗生成物1.35g を得た。これをクロマトグ
ラフィーにより、シリカゲルカラムを用い、クロロホル
ム：メタノール：濃厚水酸化アンモニウムが６：１: 0.
1の混合溶媒系を用いて精製することにより、下記の物
理化学定数をもつTLC分析で均質なトリアセテート〔化
合物(2c)〕を得た。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】実施例８ 10-N-(4-ブロモベンゾイル)-6-デオキシ-6,9-エポキシ-
8(R)-メチル-10-アミノ-9,10-セコエリスロマイシンＡ
〔化合物(2d)〕の製造 化合物(2a)(10g、0.013モル)と炭酸水素ナトリウム(8.0
g、0.095モル)とをジエチルエーテル(60ml)に溶解した
溶液に、4-ブロモベンゾイルクロリド(4.0 g、0.018モ
ル)をジエチルエーテル(20ml)に溶解した溶液を、撹拌
下に０〜５℃の温度で１時間以内に滴下した。この反応
混合物を上記と同じ温度でさらに２時間撹拌し、溶媒を
減圧で蒸発させ、次いで得られた固体残留物にクロロホ
ルム(70ml)と水(50ml)とを加えてpH8.5で抽出した。得
られた反応混合物を減圧で蒸発させ、得られた固体残留
物(5.0g)を、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーに
より、塩化メチレン：メタノール：濃厚水酸化アンモニ
ウムが90：９：1.5の混合溶媒系を用いて精製して、下
記の物理化学定数をもつTLC分析で均質な4-ブロモアセ
テート〔化合物(2d)〕を得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３５】実施例10 1-N-(2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-
アミド-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-6-
デオキシ-6,9-エポキシ-8(R)-メチル-9,10-セコエリス
ロマイシンＡ9(E)オキシム〔化合物(4a)〕及び1-N-(2,
3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-アミド-1
0,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-6-デオキシ-
6,9-エポキシ-8(S)-メチル-9,10-セコエリスロマイシン
Ａ9(E)オキシム〔化合物(4b)〕の製造 エリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテル〔化合物(1)〕
(30g、0.041モル)をメタノール(600ml)に溶解し、これ
に炭酸ナトリウム(5.6g、0.053モル)を加え、次いで反
応混合物を還流下で出発物質イミノエーテルが消失する
まで撹拌した(８時間)。得られた反応懸濁物を減圧で蒸
発させ、これに塩化メチレン(130ml)と水(130ml)とを加
え(pH11.1)、次いでこれをpH８で抽出した。得られた有
機抽出液を一緒にして炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を蒸
発させることにより、固体残留物28gを得た。得られた
残留物をメタノール(600ml)に溶解し、これにヒドロキ
シルアミン塩酸塩(14g)と炭酸ナトリウム(5.1g)とを加
え、次いでこの混合物を還流下で３時間撹拌した。得ら
れた反応混合物を蒸発乾固し、これに塩化メチレン(150
ml)と水(300ml)とを加え(pH6.6)、これをpH８及び10で
勾配抽出法により抽出した。pH10で抽出した有機抽出液
を一緒にして炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる
ことにより、沈殿物15.6gを得た。得られた沈殿物を塩
化メチレン−メタノール混合溶媒 (１：１、40ml)と濃
厚アンモニア水(170ml)との混合物に溶解し、室温で12
時間撹拌した。得られた反応混合物を蒸発乾固し、得ら
れた混合生成物をシリカゲルカラムを用いてクロマトグ
ラフィーにより分離した。粗生成物2.2gからクロロホル
ム：メタノール：濃厚アンモニア水が６：１：0.1の混
合溶媒系を使用することにより、クロマトグラフィー分
析で均質な実施例９に記載の物理化学定数をもつ生成物
〔化合物(4a)〕(Rf 0.38) 1.08gと、下記の物理化学定
数をもつ物質〔化合物(4b)〕(Rf 0.26) 0.80gとを得
た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３６】実施例11 2',4″-O-ジアセチル-1-N-(2,4-O-ジアセチル-3-ヒドロ
キシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-アミド-10,11,12,13,14,
15-ヘキサノル-9-デオキソ-6-デオキシ-6,9-エポキシ-8
(R)-メチル-9,10-セコエリスロマイシンＡ9(E)アセトキ
シム〔化合物(4c)〕の製造 実施例９で得た化合物(4a)(1.0g、0.0013モル)をピリジ
ン(40ml)に溶解した溶液に無水酢酸(4 ml)を加え、次い
でこの混合物を、室温で10日間放置した。得られた反応
溶液を水と氷との混合物(200ml)に注加し(pH4.8)、20％
NaOHを用いてアルカリ性にし、次いでpH9.0でクロロホ
ルムで抽出した。得られた有機抽出液を一緒にして炭酸
カリウムで乾燥し、次いで減圧で溶媒を蒸発させて下記
の物理化学定数を有するペンタアセテート〔化合物(4
c)〕1.25g(収率98％)を得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３９】実施例14 1-N-(2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-
アミド-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-9-
ジヒドロ-9a-アミノ-8(R)-メチル-9a-ホモエリスロマイ
シンＡ〔化合物(5a)〕の製造 実施例９で得た粗生成物〔化合物(4a)〕(6.0g、0.008モ
ル)を氷酢酸(60ml)に溶解し、PtO2 (2.0g、Pt83.0％)を
加え、次いでこれを撹拌下に７×106 Paの水素圧で10時
間水素化した。得られた反応懸濁物を濾過し、濾液を減
圧で蒸発させ、これに水(100ml)とクロロホルム(60ml)
とを加え、pH5.5、9.0及び10.5で勾配抽出することによ
り抽出した。pH10.5で抽出して得られたクロロホルム抽
出液を一緒にして減圧で蒸発させて、下記の物理化学定
数を有するTLC分析で均質な生成物〔化合物(5a)〕4.3g
を得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】実施例15 1-N-(2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-
アミド-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-9-
ジヒドロ-9a-アミノ-8(S)-メチル-9a-ホモエリスロマイ
シンＡ〔化合物(5b)〕の製造 化合物(4b)(0.71g、0.009モル）を氷酢酸(30ml)に溶解
し、PtO2 (0.350 g、Pt83.0％）を加え、次いで撹拌下
に７×106 Paの水素圧で10時間水素化した。得られた反
応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて粘稠油状残留物を
得、これを実施例14に記載のようにしてpH5.5、9.0及び
10.5で勾配抽出することにより生成物を単離し、pH10.5
で抽出して得られた有機抽出液を一緒にして減圧で蒸発
させた後に、TLC分析で均質な生成物〔化合物(5b)〕0.2
60g(収率38.0％)を得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】実施例16 1-N-(2,3,4-トリヒドロキシ-1,3-ジメチル-ヘキシル)-
アミド-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9-デオキソ-9-
ジヒドロ-9a-ジメチルアミノ-8(R)-メチル-9a-ホモエリ
スロマイシンＡ〔化合物(6a)〕の製造 実施例14で得た化合物(5a)(1 g、0.0013モル)をクロロ
ホルム(80ml)に溶解した溶液に、ギ酸(98〜100％) 0.2m
l(0.005モル)とホルムアルデヒド(36％) 0.232ml(0.003
モル)とを加えた。反応混合物のpHを（２％ w/v NaoHを
用いて）5.0に調整し、次いでこれを還流下に９時間撹
拌した。その後に水(100ml)を加え、pH5.0及び9.5でク
ロロホルムを用いて勾配抽出することにより生成物を単
離し、pH9.5で抽出して得られた有機抽出液を一緒にし
て減圧で蒸発させた。得られた生成物をシリカゲルカラ
ムを用いてクロロホルム：メタノール：濃アンモニア水
が６：１：0.1の混合溶媒系を使用してクロマトグラフ
ィー分離することにより、TLC分析で均質な生成物〔化
合物(6a)〕0.63gを得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】実施例18 9-デオキソ-6-デオキシ-6,9-エポキシ-8(R)-メチル-10,
11,12,13,14,15-ヘキサノル-エリスロマイシンＡ9(E)オ
キシム〔化合物(7a)〕及び9-デオキソ-6-デオキシ-6,9-
エポキシ-8(S)-メチル-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-
エリスロマイシンＡ9(E)オキシム〔化合物(7b)〕の製造 実施例10で得たpH8のクロロホルム抽出液を一緒にして
炭酸カリウムで乾燥し、次いで減圧で蒸発させて化合物
(7a)と化合物(7b)の混合物8.0gを得た。この粗生成物2.
0gから、シリカゲルカラムを用いてクロロホルム：メタ
ノール：濃アンモニア水が６：１：0.1の混合溶媒系を
使用してクロマトグラフィー分離することにより、Rf
0.44をもつ物質〔化合物(7a)〕0.530gと、Rf 0.39をも
つ物質〔化合物(7b)〕0.880gとを得た。これらは分光分
析法により２つのＣ-8立体異性体として同定された。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４６】実施例21 9-デオキソ-9-ジヒドロ-9a-ジメチルアミノ-8(R)-メチ
ル-10,11,12,13,14,15-ヘキサノル-9a-ホモエリスロマ
イシンＡ〔化合物(9a)〕の製造 実施例19で得た化合物(8a)(0.3g、0.0005モル)をクロロ
ホルム(50ml)に溶解した溶液に、ギ酸(98〜100％) 0.05
ml(0.0013モル）とホルムアルデヒド(36％)0.052ml(0.0
007モル)とを加えた。反応混合物のpHを(２％ w/v NaoH
を用いて）5.2に調整し、次いでこれを還流下に2.5時間
撹拌した。実施例16に記載のようにして生成物の単離を
行い、TLC分析で均質な生成物〔化合物(9a)〕0.280g
（収率89.0％)を得た。

Claims (45)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式(I): 〔式中、Ｒ1及びＲ2は互いに同一でありそれぞれＨ原子
    又はCH3基を表わし、Ｒ3及びＲ4は互いに異なりそれぞ
    れＨ原子又はCH3基を表わし、Ｙは基-O-又は-NH-であり
    且つＺはCH3基又は基-CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H
    5である〕で示される化合物及びその薬学的に許容され
    る無機又は有機酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ4が互いに同一でありそ
    れぞれＨ原子を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｙが基-NH-
    であり且つＺが基-CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)-CH(OH)C2H5
    である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに同一でありそ
    れぞれＨ原子を表わし、Ｒ4がCH3基であり、Ｙが基-NH-
    であり且つＺが基-CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)-CH(OH)C2H5
    である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに同一でありそ
    れぞれCH3基を表わし、Ｒ4がＨ原子であり、Ｙが基-NH-
    であり且つＺが基-CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)-CH(OH)C2H5
    である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ4が互いに同一でありそ
    れぞれCH3基を表わし、Ｒ3がＨ原子であり、Ｙが基-NH-
    であり且つＺが基-CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)-CH(OH)C2H5
    である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ4が互いに同一でありそ
    れぞれＨ原子を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｙが基-O-
    であり且つＺがCH3基である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに同一でありそ
    れぞれＨ原子を表わし、Ｒ4がCH3基であり、Ｙが基-O-
    であり且つＺがCH3基である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が互いに同一でありそ
    れぞれCH3基を表わし、Ｒ4がＨ原子であり、Ｙが基-O-
    であり且つＺがCH3基である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1、Ｒ2及びＲ4が互いに同一でありそ
    れぞれCH3基を表わし、Ｒ3がＨ原子であり、Ｙが基-O-
    であり且つＺがCH3基である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 次の一般式(II): 〔式中、ＸはＯ原子又はNOR7基(但し、Ｒ7はＨ原子、ア
    シル基又はアリールスルホニル基である)であり、Ｒ3及
    びＲ4は互いに互いに異なりそれぞれＨ原子又はCH3基を
    表わし、Ｒ5及びＲ6は互いに同一であるか又は異なりそ
    れぞれＨ原子又はアシル基を表わし、Ｙは基-O-又は-NH
    -であり且つＺはCH3基又は基-CH(C2H5)-COH(CH3)CH(O
    R8)CH(CH3)NHR9(但し、Ｒ8はＨ原子又はアシル基であり
    且つＲ9はＨ原子、アシル基又はアリールスルホニル基
    である)であるか又はＺは基-CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)C
    H(OR11)C2H5(但し、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でありそ
    れぞれＨ原子又はアシル基を表わす)である〕で示され
    る化合物及びその薬学的に許容される無機又は有機酸付
    加塩。
  11. 【請求項１１】 ＸがＯ原子であり、Ｙが基-O-であ
    り、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が互いに同一
    でありそれぞれＨ原子を表わし且つＺが基-CH(C2H5)COH
    (CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但し、Ｒ8及びＲ9は互いに同
    一でありそれぞれＨ原子を表わす)である請求項10記載
    の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＸがＯ原子であり、Ｙが基-O-であ
    り、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4がＨ原子であり、Ｒ5及びＲ
    6が互いに同一でありそれぞれアセチル基を表わし且つ
    Ｚが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但し、Ｒ
    8及びＲ9は互いに同一でありそれぞれアセチル基を表わ
    す)である請求項10記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ＸがＯ原子であり、Ｙが基-O-であ
    り、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4及びＲ5が互いに同一であり
    それぞれＨ原子を表わし、Ｒ6がアセチル基であり且つ
    Ｚが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但し、Ｒ
    8及びＲ9は互いに同一でありそれぞれアセチル基を表わ
    す)である請求項10記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ＸがＯ原子であり、Ｙが基-O-であ
    り、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が互いに同一
    でありそれぞれＨ原子を表わし且つＺが基-CH(C2H5)COH
    (CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但し、Ｒ8はＨ原子であり且
    つＲ9はp-ブロモベンゾイル基である)である請求項10記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子であ
    る)を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が互
    いに同一でありそれぞれＨ原子を表わし、Ｙが基-O-で
    あり且つＺが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR
    9(但し、Ｒ8及びＲ9は互いに同一でありＨ原子を表わ
    す)である請求項10記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はアセチル基で
    ある）を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4がＨ原子であ
    り、Ｒ5及びＲ6が互いに同一でありそれぞれアセチル基
    を表わし、Ｙが基-O-であり且つＺが基-CH(C2H5)COH(CH
    3)CH(OR8)-CH(CH3)NHR9（但し、Ｒ8及びＲ9は互いに同
    一でありそれぞれアセチル基を表わす)である請求項10
    記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子であ
    る)を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4及びＲ5がＨ原子
    であり、Ｒ6がアセチル基であり、Ｙが基-O-であり且つ
    Ｚが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但し、Ｒ
    8及びＲ9は互いに同一でありそれぞれアセチル基を表わ
    す)である請求項10記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はトシル基であ
    る)を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が互
    いに同一でありそれぞれＨ原子を表わし、Ｙが基-O-で
    あり且つＺが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR
    9(但し、Ｒ8はＨ原子であり且つＲ9はトシル基である)
    である請求項10記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子であ
    る)を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が互
    いに同一でありそれぞれＨ原子を表わし、Ｙが基-O-で
    あり且つＺが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR
    9(但し、Ｒ8はＨ原子であり且つＲ9はトシル基である)
    である請求項10記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子であ
    る)を表わし、Ｒ3がＨ原子であり、Ｒ4がCH3基であり、
    Ｒ5及びＲ6が互いに同一でありそれぞれＨ原子を表わ
    し、Ｙが基-O-であり且つＺが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(O
    R8)CH(CH3)NHR9(但し、Ｒ8及びＲ9は互いに同一であり
    それぞれＨ原子を表わす)である請求項10記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子であ
    る)を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が互
    いに同一でありそれぞれＨ原子を表わし、Ｙが基-NH-で
    あり且つＺが基-CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5
    (但し、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でありそれぞれＨ原
    子を表わす)である請求項10記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はアセチル基で
    ある)を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4がＨ原子であ
    り、Ｒ5及びＲ6が互いに同一でありそれぞれアセチル基
    を表わし、Ｙが基-NH-であり且つＺが基-CH(CH3)CH(OR
    10)COH(CH3)-CH(OR11)C2H5(但し、Ｒ10及びＲ11は互い
    に同一でありそれぞれアセチル基を表わす)である請求
    項10記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はアセチル基で
    ある)を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4及びＲ5が互い
    に同一でありそれぞれＨ原子を表わし、Ｒ6がアセチル
    基であり、Ｙが基-NH-であり且つＺが基-CH(CH3)CH(OR
    10)COH(CH3)-CH(OR11)C2H5(但し、Ｒ10及びＲ11は互い
    に同一でありそれぞれアセチル基を表わす)である請求
    項10記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子であ
    る)を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4及びＲ5が互いに
    同一でありそれぞれＨ原子を表わし、Ｒ6がアセチル基
    であり、Ｙが基-NH-であり且つＺが基-CH(CH3)CH(OR10)
    COH(CH3)-CH(OR11)C2H5(但し、Ｒ10及びＲ11は互いに同
    一でありそれぞれアセチル基を表わす)である請求項10
    記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はトシル基であ
    る)を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が互
    いに同一でありそれぞれＨ原子を表わし、Ｙが基-NH-で
    あり且つＺが基-CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5
    (但し、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でありそれぞれＨ原
    子を表わす)である請求項10記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子であ
    る)を表わし、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6が互いに同一でありそれ
    ぞれＨ原子を表わし、Ｒ4がCH3基であり、Ｙが基-NH-で
    あり且つＺが基-CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)CH(OR11)C2H5
    (但し、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でありそれぞれＨ原
    子を表わす)である請求項10記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子であ
    る)を表わし、Ｒ3がCH3基であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が互
    いに同一でありそれぞれＨ原子を表わし、Ｙが基-O-で
    あり且つＺがCH3基である請求項10記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｘが基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子であ
    る)を表わし、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6が互いに同一でありそれ
    ぞれＨ原子を表わし、Ｒ4がCH3基であり、Ｙが基-O-で
    あり且つＺがCH3基である請求項10記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 次の一般式(I): 〔式中、Ｒ1及びＲ2は互いに同一でありそれぞれＨ原子
    又はCH3基を表わし、Ｒ3及びＲ4は互いに異なりそれぞ
    れＨ原子又はCH3基を表わし、Ｙは基-O-又は-NH-であり
    且つＺはCH3基又は基-CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)CH(OH)C2H
    5である〕で示される化合物及びその薬学的に許容され
    る無機又は有機酸付加塩の製造方法であって、 A) 次の式(III): で示されるエリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテルに、
    酸を作用させてそのイミノ基を加水分解し、次いで適当
    ならば酸無水物又は酸ハロゲン化物を用いてN-及び／又
    はO-アシル化し且つ適当ならば加溶媒分解するか、ある
    いは B) 前記エリスロマイシンＡ6,9-イミノエーテルを、反
    応に不活性な溶媒中で無機塩基又は有機塩基の存在下に
    ヒドロキシルアミン塩酸塩と１工程又は２工程で反応さ
    せ、次いで、適当ならば B1) 無機酸又は有機酸を作用させてヒドロキシルイミノ
    基を加水分解し、次いで適当ならば酸無水物又は酸ハロ
    ゲン化物を用いてN-及び／又はO-アシル化し且つ適当な
    らば上記A)に記載のようにして加溶媒分解するか、又
    は、適当ならば、 B2) 反応に不活性な溶媒中で酸無水物又は酸ハロゲン化
    物を用いてN-及び／又はO-アシル化し、次いで適当なら
    ば加溶媒分解するか、又は、適当ならば、 B3) 内部アミンアシル化の条件下で有機塩基又は無機塩
    基を作用させ、次いで適当ならば酸無水物又は酸ハロゲ
    ン化物を用いてN-及び／又はO-アシル化し且つ適当なら
    ば加溶媒分解することにより、次の一般式(II): 〔式中、ＸはＯ原子は基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子、アシ
    ル基又はアリールスルホニル基である)であり、Ｒ3及び
    Ｒ4は異なりそれぞれＨ原子又はCH3基を表わし、Ｒ5及
    びＲ6は互いに同一であるか又は異なりそれぞれＨ原子
    又はアシル基を表わし、Ｙは基-O-又は-NH-であり且つ
    ＺはCH3基又は基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)-CH(CH3)NHR
    9(但し、Ｒ8はＨ原子又はアシル基であり且つＲ9はＨ原
    子、アシル基又はアリールスルホニル基である)である
    か又はＺは基-CH(CH3)CH(OR10)-COH(CH3)CH(OR11)C2H
    5(但し、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でありそれぞれＨ原
    子又はアシル基を表わす)である〕で示される化合物又
    はその薬学的に許容される無機又は有機酸付加塩を得、
    適当ならば、これらを反応に不活性な溶媒中で接触還元
    し、次いで適当ならば、還元剤の存在下にアルキル化剤
    を用いて還元N-アルキル化して前記一般式(I)で示され
    る化合物を得ることを特徴とする、前記一般式(I)で示
    される化合物又はその薬学的に許容される無機又は有機
    酸付加塩の製造方法。
  30. 【請求項３０】 前記の式(III)で示されるエリスロマ
    イシンＡ6、9-イミノエーテルに酢酸を室温で３日以内の
    時間作用させてそのイミノ基を加水分解させる請求項29
    に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記の式(III)で示されるエリスロマ
    イシンＡ6、9-イミノエーテルとヒドロキシルアミン塩酸
    塩との反応を25〜70℃の温度で行う請求項29に記載の方
    法。
  32. 【請求項３２】 前記の無機塩基又は有機塩基が炭酸ナ
    トリウム、炭酸カリウム又はピリジンである請求項29に
    記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記の反応に不活性な溶媒がメタノー
    ル又はピリジンである請求項29に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 次の一般式(II): 〔式中、ＸはＯ原子は基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子であ
    る)であり、Ｒ3がCH3基であり且つＲ4がＨ原子であるか
    又はＲ3がＨ原子であり且つＲ4がCH3基であり、Ｒ5及び
    Ｒ6は互いに同一でありそれぞれＨ原子を表わし、Ｙは
    基-O-又は-NH-であり且つＺは基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(O
    R8)CH(CH3)NHR9（但し、Ｒ8及びＲ9は互いに同一であり
    それぞれＨ原子を表わす)であるか又は基-CH(CH3)CH(OR
    10)-COH(CH3)CH(OR11)-C2H5(但し、Ｒ10及びＲ11は互い
    に同一でありそれぞれＨ原子を表わす)である〕で示さ
    れる化合物のN-及び／又はO-アシル化を、無水酢酸を用
    いてピリジン中で室温で行うか、あるいはトシルクロリ
    ドを用いてアセトン中で０〜５℃で行うか、あるいは4-
    ブロモベンゾイルクロリドを用いてジエチルエーテル中
    で０〜５℃で行う請求項29に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記一般式(II)で示される化合物であ
    って、式中のＸがＯ原子又は基NOR7(但し、Ｒ7はアセチ
    ル基である)であり、Ｒ3がCH3基であり且つＲ4がＨ原子
    であるか又はＲ3がＨ原子であり且つＲ4がCH3基であ
    り、Ｒ5及びＲ6が互いに同一でありそれぞれアセチル基
    を表わし、Ｙが基-O-又は-NH-であり且つＺが基 -CH(C2
    H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)NHR9(但し、Ｒ8及びＲ9は互
    いに同一でありそれぞれアセチル基を表わす)であるか
    又は基-CH(CH3)CH(OR10)COH(CH3)-CH(OR11)C2H5(但し、
    Ｒ10及びＲ11は互いに同一でありそれぞれアセチル基を
    表わす)である化合物を適当ならば加溶媒分解して、前
    記一般式(II)で示される化合物であって、式中のＸがＯ
    原子又は基NOR7(但し、Ｒ7はＨ原子又はアセチル基であ
    る)であり、Ｒ3がCH3基であり且つＲ4がＨ原子であるか
    又はＲ3がＨ原子であり且つＲ4がCH3基であり、Ｒ5がＨ
    原子であり、Ｒ6がアセチル基であり、Ｙが基-O-又は-N
    H-であり且つＺが基-CH(C2H5)COH(CH3)CH(OR8)CH(CH3)N
    HR9(但し、Ｒ8及びＲ9は互いに同一でありそれぞれアセ
    チル基を表わす)であるか又は基-CH(CH3)CH(OR10)COH(C
    H3)CH(OR11)C2H5(但し、Ｒ10及びＲ11は同一でありそれ
    ぞれアセチル基を表わす)である場合の化合物を得る請
    求項34記載の方法。
  36. 【請求項３６】 ヒドロキシルイミノ基の加水分解に使
    用される前記の無機酸又は有機酸が塩酸又は酢酸である
    請求項29記載の方法。
  37. 【請求項３７】 内部アミンアシル化の条件下で使用さ
    れる前記の無機塩基又は有機塩基が水酸化アンモニウ
    ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はトリエチル
    アミンである請求項29記載の方法。
  38. 【請求項３８】 前記の反応に不活性な溶媒中での接触
    還元を、触媒として貴金属又はその酸化物の存在下に室
    温で５×105〜７×106Paの水素圧で行う請求項29記載の
    方法。
  39. 【請求項３９】 前記触媒が白金(IV)酸化物である請求
    項38記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記の反応に不活性な溶媒が氷酢酸で
    ある請求項38記載の方法。
  41. 【請求項４１】 前記の一般式(I)で示される化合物で
    あって、式中のＲ1及びＲ2が同一でありそれぞれＨ原子
    を表わし、Ｒ3がCH3基であり且つＲ4がＨ原子であるか
    又はＲ3がＨ原子であり且つＲ4がCH3基であり、Ｙが-NH
    -基であり且つＺがCH3基又は基-CH(CH3)CH(OH)COH(CH3)
    CH(OH)C2H5である場合の化合物又はその薬学的に許容さ
    れる無機又は有機酸付加塩の還元N-アルキル化を、反応
    に不活性な溶媒中で還元剤の存在下にアルキル化剤を用
    いて還流温度で行い、前記の一般式(I)で示される化合
    物であって、式中の式中のＲ1及びＲ2が同一でありそれ
    ぞれCH3基を表わし、Ｒ3がCH3基であり且つＲ4がＨ原子
    であるか又はＲ3がＨ原子であり且つＲ4がCH3基であ
    り、Ｙが-NH-基であり且つＺがCH3基又は基-CH(CH3)-CH
    (OH)COH(CH3)CH(OH)C2H5である場合の化合物又はその薬
    学的に許容される無機又は有機酸付加塩を製造する請求
    項29記載の方法。
  42. 【請求項４２】 前記の還元アルキル化法に使用される
    アルキル化剤がアルデヒドである請求項41記載の方法。
  43. 【請求項４３】 前記アルデヒドがホルムアルデヒドで
    ある請求項42記載の方法。
  44. 【請求項４４】 前記還元剤がギ酸である請求項41記載
    の方法。
  45. 【請求項４５】 前記の反応不活性溶媒がクロロホルム
    である請求項41記載の方法。
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