BG100459A

BG100459A - Алкоксиалкилни карбамати от имидазо (1,2-а) пиридини

Info

Publication number: BG100459A
Application number: BG100459A
Authority: BG
Inventors: Joerg Senn-Bilfinger; Gerhard Grundler; Richard Riedel; Stefan Postius; Wolfgang-Alexander Simon
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1993-10-11
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 1996-11-29
Also published as: AU7937294A; ES2157992T3; WO1995010518A1; CN1042633C; HUT73851A; CA2173876A1; HU9600890D0; JP3526305B2; PL313941A1; EE03262B1; JPH09503515A; FI961564A0; CZ105596A3; SK45096A3; NO961414L; EP0723544A1; CZ290325B6; HU220066B; ATE200672T1; CN1134702A

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения с формула и тяхното терапевтично приложение.

Description

Изобретението се отнася до нови съединения, които трябва да се използват във фармацевтичната индустрия като активни вещества за получаването на лекарствени средства.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

В /1/ са описани имидазо(1,2-а)пир*дини, които в 8-та си позиция носат арилен заместител, който за предпочитане е фенилен,

тиенилен, пиридилен или чрез хлор, флуор, метил, терт.-бутил, трифлуорметил, метокси или циан заместен фенилен остатък. Като особено интересни арилни остатъци в /1/ са посочени фенил, о- или р-флуор фенил, р-хлорфенил и 2,4,6-триметилфенил, от които за предпочитане са остатъците фенил, о-или р-флуорфенил и 2,4,6-триметилфенил. В /2/, /3/, /4/ и /5/ са описани имидазо(1,2-а)пиридини, които в сво ята 3-та позиция носят ненаситен алифатен остатък, по-специално (заместен) алкинилен остатък. В /6/ са описани имидазо(1,2-а)пиридини, които в 8-та си позиция са заместени чрез алкенилен, алкилен или циклоалкилалкилен остатък.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Бе открито, че описаните по-долу съединения, които се от личават от съединенията описани в предшестващото съсотяние на техниката чрез субституцията в 3-та или 8-та позиции, притежават изненадващи и преимуществени свойства.

Предмет на настоящото изобретение са съединенията с форму-

ла I (виж приложената страница с формули), където
R1	означава	1-4С-алкил,
R2	означава	1-4С-алкил,
R3	означава	1-4С-алкокси-2-	4С-алкокси,
R4	означава	1-4С-алкил или	хидроксиметил и
А	означава	0(кислород) или	NH
и	техните соли.

1-4С-алкил стои за права или разклонена верига алкидни остатъци с 1 до 4 въглеродни атоми. Като пример могат да се посочат бутилен, изо-битилен, сек.-бутилен, терт.-бутилен, пропилен, изопропилен, етилен и по-специално метилен остатък.

1-4С-алкокси стои за кислороден атом, към който е свързан един от посочените по-горе

1-4С-алкилни остатъци, за предпочитане метокси. 2-4С-алкокси стои за кислороден атом, към който е свързан

2-4С-алкилен остатък (избран от посочените по-горе 1-4С-алкилни остатъци). 1-4С-алкокси-2-4С-алкокси стои за 2-4С-алкокси остатък към който е свързан 1-4С-алкокси остатък, за предпочитане 2-ме токсиетокси.

При солите по отношение на формула I предпочитани са всички киселоадиционни соли. По-специално трябва да се посочат фармакологично поносимите соли на използваните обикновена във фармацията неорганични и органични киселини. Фармакологично непоносимите соли, които ·· ···· например могат да бъдат добити при получаването на съединенията съгласно изобретението в индустриален мащаб като продукти на метода, могат да бъдат превърнати чрез известни за специалиста методи във фармакологично поносими соли. Като такива са подходящи водоразтворимити или водонеразтворимите кисели адиционни соли с киселини като напр. солна киселина, бромводородна киселина, фос-

форна киселина, азотна киселина, сярна киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, D-глюконова киселина, бензоена киселина, 2-(4хидроксибензоил)-бензоена киселина, маслена киселина, сулуосалици лова киселина, малеинова киселина, лауринова киселина, ябълчена киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, оксалова киселина, винена киселина, ембонова киселина, стеаринова киселина, толуолсулфонова киселина, метансулфонова киселина или 3-хидрокси-2-нау тоена киселина, при което за получаването на солите се използват

в еквимоларно или отклоняващо се от него количествено съотношение, според това дали се касае за еднобазисна или многобазисна киселина и според желаната за получаване сол.

Като примерно предпочитани съединения могат да бъдат посочени съединенията 8 -[2 -Г(2-метоксиетокси)карбониламино! - 6-метилбензилоксиЗ - 2-метилимидазо-II,2-аЦпиридин-3-метанол, 8- -[2-1(2-метоксиетокси)карбониламино!-6-метилбензиламино} - 2-метилимидазоII,2 а!пиридин-3-метанол и 8- £ 2-1(2-метоксиетокси)-карбониламино!-6метилбензиламино}-2,3-диметилимидазо 11,2-аДпиридин и техните соли.

Тук трябва да се подчертаят съединенията с формула 1, в които R4 означава хидроксиметил и А означава 0 ( кислород) и R1, R2 и R3 имат горепосочените значения, и техните соли.

Друг предмет на изобретението е метод за получаване на съеди-

·· ···«

4.

нения с формула I и техните соли. Методът се характеризира с това, че

а) съединения с формула II (виж приложената страница с формули), където Rl, R4 и А имат горепосочените значения, или техните соли, взаимодействат със съединения с формула III (виж приложената стрница с уормули), където R2 и R3 имат горепосочените значения и X представлява подходяща реактивна отпадъчна група, или техните

соли или

б) за получаването на съединенията с формула I, при които R4 означава хидроксиметил, се редуцират съединения с формула IV (виж приложената страница с формули), където Rl, R2 , R3 и А имат горепосочените значения и че по желание след това получените съгласно а) или б) съединения 1 могат да бъдат превърнати в техните соли, или че след това от получените соли на съединенията с формула I се освобождават съединения с формула 1.

Взаимодействието на съединенията с формула II със съединенията с формула 111 се осъществява по обичайния за специалиста начин. Подходяща реактивна отпадъчна група например представлява халогенен атом (за предпочитане хлор или бром) или метансулфонилокси. Взаимодействието протича за предпочитане в присъствието на основа (напр. неорганичен хидроксид, като натриев хидроксид, или неорганичен карбонат, като калиев карбонат, или органична азотна основа, като триетиламин, пиридин, колидин или 4-диметиламинопиридин), при което чрез добавянето на катализатори като алкалийодид или тетрабутиламониев бромид може да бъде улеснено протичането на реакцията.

Редукцията на съединенията с формула IV се осъществява по обичайния за специалиста начин. Тя протича в инертни разтворители

като напр. низши алифатни алкохоли, например при употребата на подходящи хидриди, като напр. натриев борхидрид, по желание при добавянето на вода.

Условията за протичането на реакцията при провеждане на метода са известни на специалиста на базата на специализираните му познания в областта.

Изолирането и пречистването на субстанциите съгласно изобретението се извършва по известен начин, например така, че разт ворителят се отдестилира във вакуум и полученият остатък прекристализира от подходящ разтворител или по един от обичайните методи за пречистване, като например колонна хроматография към подходящия носител.

Киселите адиционни соли се получават чрез разтваряне на свободна основа в подходящ разтворител, например в хлориран въгле водород като метиленов хлорид или хлороформ, нискомолекулен алиоатен алкохол (етанол, изопропанол), кетон като ацетон, или етер,

като THF или диизопропилов етер, който съдържа желаната киселина, или бива прибавен след това към желаната киселина.

Солите се получават чрез филтриране, повторно утаяване, ута яване с неразтворител за наслоената сол или чрез изпаряване па разтворителя. Получените соли могат да бъдат превърнати в свободни основи чрез алкализиране, например с воднист амонячен разтвор,които отново могат да бъдат превърнати в кисели адиционни соли. По този начин фармакологично непоносимите кисели адиционни соли могат да бъдат превърнати във фармакологично поносими кисели адиционни соли.

Изходните съединения с формула II между другото са познати от европейски патентни заявки ЕР-А-0 290 003 и ЕР-А-0 299 470.

• · · · · · • · · ♦ • · ··· · · · · ···· ·· · · · · ·· ···· · ··· · · · · · · · ···· ·· ·· ·· «· ··

6.

Изходните съединения III са нови. Те могат да бъдат получени аналогично на описаните в литературата методи, при което в съединенията III с Х=ОН хидрокси групата се превръща в реактивна отпадъчна група, например в халогенен атом, чрез взаимодействие с халогениращо средство като например тионилов хлорид, тионилов бромид, фосфорен трибромид или оксалилов хлорид, или в метансулфонилокси, чрез взаимодействие с хлорид на метансулфоновата киселина, по же-

лание в присъствието на основа.

Съединенията IV са нови и също така са предмет на изобретени ето. Те се получават както съединенията с формула I чрез аналогично взаимодействие на съединениятя II с R4 = СНО със съединенията III както е описано по-горе.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Описаните по-долу примери служат за по-подробно разясняване на получаването на съединенията с формула I.

Примери

Крайни и междинни продукти

1. 8- {~2-Г(2-метоксиетокси)карбониламиноП-б-метилбензилоксиЗ -2метилимидазоИ,2-а1пиридин-3-карбоксалдехид

Смес от 2,0 г [11,35 ммола) 8-хидрокси-2-метилимидазо-11,2-аЛпиридин-3-карбоксалдехид, 1,2 г освободен от вода натриев карбонат, 0,17 г (1,14 ммола) натриев йодид и 3,3 г (12,8 ммола)(2-метоксиетил) естер на Г2-(хлорметил)-З-метилфенид! карбамидната киселина се разбърква в 30 мл ацетон в продължение на 24 ч. при стайна температура и се излива върху 200 мл ледена вода. Утайката се отфилтрира, изсушава се и прекристализира от толуол/диизопропилов етер. Получават се 3,9 г (86,5%) от горепосоченото съединение с точка на топене 119 - 120°С.

2. 8- -Г2-1(2-метоксиетокси)карбониламиноД-6-метилбензилокси/ -2метилаимидазоП , 2-аДпиридин-3-метанол

Суспензия от 3,7 г (9,3 ммола) 8- { 2-1.(метоксиетокси)карбониламиноД-6-метилбензилокси| -3-метилимидазо11,2-аДпиридин-З-карбоксалдехид в 40 мл метанол се прибавят при стайна температура към 362 г (9,3 ммола) 97% натриев бромхидрид и се бъркат 75 мин. Излива се върху лед/вода, екстрахира с дихлорметан и се концентрира в ротавапор. Остатъчното масло се довежда до кристализация с 5 мл изопропилов алкохол, 5 мл толуол и диизопропилов етер. Получават се

2,7 г (72,7%) от горепосоченото съединение с точка на топене 121123°С.

3. 8- £2-Г(2-метоксиетокси)карбониламиноД-6-метилбензиламино} -2метилимидазо11,2-аДпиридин-3-карбоксалдехид

Смес от 2,0 г (11,41 ммола) 8-амино-2-метилимидазо-11,2-аДпиридин3-карбоксалдехид, 1,21 г (11,41 ммола) освободен от вода натриев карбонат, 0,17 г (1,14 ммола) натриев йодид и 3,5 г (13,6 ммола) (2-метоксиетил) естер на 12 -(хлорметил)-З-метилфенил! карбамидна

киселина се бърка в 30 мл ацетон в продължение на 24 ч. при стайна температура и се сгъстява в ротавапор. Остатъкът се смесва със 100 мл вода и екстрахира с етилов ацетат, органичната фаза се изсушава с магнезиев сулфат и концентрира във вакуум. Остатъкът прекристализира от толуол. Получават се 3,31 г (73%) от титулното съединение с точка на топене 153 - 155°С.

4. 8- £21(2-метоксиетокси)карбониламиноД-6-метилбензиламино} -2метилимидазоГ!,2-аДпиридин-3-метанол

2,8 г (7,06 ммола) 8- [ 2-£(2-метоксиетокси)карбониламиноД-6-метилбензиламино) -2-метилимидазо11,2-аДпиридин-З-карбоксалдехид се редуцират с натриев борхидрид аналогично на пример 2, метанола се ·· ···· отдестилира във вакуум, смесва се със вода и етилов ацетат и с разтвор на калиев хидрогенфосфат се наглася на pH 9. Екстрахира се

многократно с етилов ацетат, изсушава се, сгъстява се във вакуум и прекристализира от толуол/диизопропилов етер. Получават се 2,28 г (81%) от титулното съединение с точка на топене 138-140°С.

5. 8- (^-Цг-метоксиетокси)карбониламиноЦ-б-метилбензиламино? -2,

3-диметилимидазоГ1,2-аДпиридин - изопропилалкохол (1/1)

Смес от 3,0 г (18,6 ммола) 8-амино-2,3-диметилимидазо11,2-а1пиридин, 4,9 г (46,2 ммола) свободен от вода натриев карбонат, 0,28 г (1,86 ммола) натриев йодид и 5,8 г (22,5 ммола) (2-метоксиетил)естер на 12-(хлорметил)-3-метилфенил1карбамидната киселина се бърка в мл ацетон в продължение на 20 ч. при стайна температура. Филтрира се, сгъстява се във вакуум, смесва се с вода и етилов ацетат, наглася се с разредена солна киселина на pH 6 и екстрахира с ети

лов ацетат. Органичният разтвор се изсушава и се сгъстява във вакуум. Остатъкът се смесва с 40 мл. ацетон и се прибавя към разтвор от

1,2 г (10,3 ммола) фумарна киселина в 80 мл ацетон. Не се осъществява кристализация. Така наново сгъстеният разтвор се смесва с толуол и изопропилов алкохол и при О°С с диизпропилов етер се утаяват

4,9 г фумарат. Той се смесва с 50 мл етилов ацетат и 10 мл вода, настройва се с натриева основа на pH 9 и свободната база екстрахира с етилов ацетат. След сгъстяване във вакуум се разтваря в толуол/изопропилов алкохол и се утаява при 0°С с петролен етер. Получават се 2,2 г (26,7%) от титулното съединение с точка на топене 85 - 86°С.

6. 8- 12-Г(2-метоксиетокси)карбониламиноД-6-метилбензилокси? -2метилимидазоГ!,2-aj-пиридин-3-метанол

Смес от 178 мг (1,0 ммола) 8-хидрокси-2-метилимидазоГ1,2-а1пиридин-3-метанол, 117 мг (1,1 ммола) свободен от вода натриев карбо• е

9.

нат, 15 мг (0,1 ммола) натриев йодид и 283 мг (1,1 ммола) (2-метоксиетил)естер на 12-(хлорметил)-3-метилфенил1 карбамидната киселина се бърка в 5 мл ацетон в продължение на 48 ч. при стайна температура, обработва се аналогично на пример 2 и се хроматографира посредством етилов ацетат/изопропилов алкохол (9:1). Получават се

247 мг (62%) от титулното съединение.

7. 8- Г2-1(-метоксиетокси)карбониламино1-6-метилбензилокси} -2,3диметилимидазоII,2-а^пиридин

Аналогично на пример 5 2,0 г (12,4 ммола) 8-хидрокси-2,3-диметилими дазо11,2-аЗпиридин, 3,6 г (13,9 ммола) (2-метоксиетил) естер на

12-(хлорметил)-3-метилфенилЗкарбамидна киселина, 0,18 г натриев йодид и 1,3 г натриев карбонат взаимодействат в 30 мл ацетон. Получават се 1,07 г (22,5%) от титулното съединение с точка на топене 107 - 108°С.

Изходни продукти

Аа. (2-метоксиетил) естер на 12-(хидроксиметил) -3-метилфенилЗ.карбамидната киселина

Към разтвор от 33 г (0,24 мола) 2-амино-6-метилбензилалкохол и 19,4 мл (0,24 мола) пиридин в 600 мл изопропилов алкохол се добавят на капки при температура 10°С при бъркане и охлаждане 33,2 г (0,24 мола) (2-метоксиетил) естер на хлормравчената киселина. Бърка се още 2 ч. при температура 0°С, смесва се с вода и изопропилов ацетат и екстрахира многократно с изопропилов ацетат. Органичната фаза се изсушава с магнезиев сулфат и се концентрира при температура 50°С в ротавапор. Остатъкът хроматографира върху силикагелова колона посредством етилов ацетат. След сгъстяване във вакуум се получават 36 г (68%) от титулното съединение като масло.

• · · · · · • · ··· · ·· • · · · · · · ♦ ··· · · · · ·· • · • · · • · • ·

10.

Аб. (2-метоксиетил) естер на 12-(хлорметил)-З-метилфенил! карбамидната киселина

Към разтвор от 18,0 г (0,075 мола) от предишното съединение в мл толуол се добавят на капки при бъркане и охлаждане 9,4 г (0,079 мола) тионилов хлорид при температура 17 -20°С и се оста-

вя да престои в продължение на една нощ при стайна температура. Охлажда се в ледена баня, стрива се и се получават 11,2 г (57,7%) от титулното съединение с точка на топене 100 - 102°С. Чрез сгъстяване на матерния разтвор и кристализиране от толуол/петролен етер (к.т. 40°С) се получава втора утайка от 4,8 г (24,7%) със сходна точка на топене.

Б. 8-хидрокси-2-метилимидазо11,2-alпиридин-3-карбоксалдехид

4,77 г (0,02 мола) 8-бензилокси-2-метилимидазоГ! ,2-а1пиридин

се разбъркват във Вилсмайерова смес от 20 мл диметилформамид и 2,3 мл фосфороксихлорид в продължение на 2,5 ч. при температура 60°С и се обработват по обичайния начин с лед/вода и калиев хидрогенкарбонат. Получава се 8-бензилокси-2-метилимидазо11,2-al пиридин-3-карбоксалдехид с точка на топене 105 - 106°С (от диизопропилов етер). Това съединение се дебензилира аналогично на Kdminski et dl. , J .Med . Chem. 2_8,8 7 6 (198 5 J до титулното съединение c точка на топене 251-252°С.

ПРОМИШЛЕНА ПРИЛОЖИМОСТ

Съединенията с формула I и техните соли притежават ценни фармакологични свойства, който ги правят промишлено приложими. По-специално те показват изявени свойства за задържане секрецията на стомашна киселина и оказват отлично защитно действие върху стомаха и червата.Освен това съединенията съгласно изобретението освен с добрата разтворимост във водна среда също така и с висока селективност на действие, сравнително голяма продължителност на дейс• · ·« • ·· • · · ·· • · ··

11.

ствие, добро ентерално въздействие, липсата на съществени странични действия и голям терапевтичен спектър.

Под стомашно-чревна защита в тази връзка се разбира предпазването и лечението на гастроинтестинални заболявания, по-специално възпалителни и др. стомашно-чревни заболявания (като напр. Ulcus ventriculiB Ulcus duodendi, гастрит, хиперациден или медикаментозно обусловен чувствителен стомах), които могат да бъдат причинени например от микроорганизми ( напр. Helicobacter pylori), бактериални токсини, медикаменти ( напр. определени антифлогистични и антиревматични средства), химикали ( напр. етанол), стомашна киселина или стресови ситуации. Съединенията съгласно изобретението притежават също така и поределено собствено въздействие срещу Helicobacter pylori.

Отличните качества на съединенията съгласно изобретението се доказват чрез различни модели, определящи противоязвените и противосекреторните свойства, като тези свойства определено и наи-

изненадващо ги открояват ярко в сравнение с известните от нивото на техниката съединения. На базата на тези качества съединенията с срормула I и техните фармакологично поносими соли са изключител но подходящи за приложение в хуманната и ветеринарна медицина за лечение и/или профилактика по-специално на стомашно-чревните заболявания, но също така и за лечение на остеопорозата.

Друг предмет на настоящото изобретение от тук са и съединенията съгласно изобретението за приложение при лечението и/или профилактиката на посочените по-горе заболявания.

Изобретението обхваща също така и употребата на съединенията съгласно изобретението за получаване на лекарствени средства, които се използват за лечение и/или профилактика на горепосочените забо лявания .

·

• · ·

Изобретението обхваща и употребата на съединенията съгласно изобретението за лечение и/или профилактика на горепосочените заболявания.

Друг предмет на настоящото изобретение са лекарствените средства, които съдържат едно или повече съединения с формула I и/или техните фармакологично понисими соли.

Лекарствените средства се получават по известните за специалиста методи. Като лекарствени средства фармакологично активните съединения (=активни вещества) съгласно изобретението се използват или като такива, или за предпочитане в комбинация с подходящи уармацевтични помощни вещества и/или носители под формата на таблетки, дражета, капсули, супозитори, пластири (напр. като TTS) , емулсии суспензии или разтвори, при което съдържанието на активното вещество за предпочитане трябва да е в границите между 0,1 и 95¾, и при което посредством съответния избор на помощни вещества и носители може да бъде постигната подходящата галенична форма на поднасяне на активното вещество и/или на настъпването на желаното въздействие (например форма със забавено действие - ретардна форма или устойчива на стомашните сокове форма).

Кои помощни средства, респ. носители са подходящи е известно на специалиста на базата на специализираните му познанния. Освен разтворители, гелообразуватели_?супозиторни бази, таблетни помощни вещества и други носители на активни вещества биха могли да бъдат използвани например таблето-покриващи средства, антиоксиданти, диспергиращи средства, емулгатори, обезпенители, вкусови коректори, консервиращи средства, оцветители и по-специално пермеатни активатори и комплексообразуватели (напр. цик13.

лодекстрини).

Активните вещества могат да бъдат прилагани орално, парен терално или перкутно.

Най-общо в хуманната медицина е установено като благоприят-

но прилагането на дневни дози от активното вещество при орално приемане в дневна доза около 0,01 до 20, за предпочитане 0,05 до 5, и по-специално 0,1 до 1,5 мг/кг телесно тегло, в дадения случай под формата на многократни, за предпочитане 1 до 4 единични пъти за постигане на желаните резултати. При парентерално лечение могат да се използват подобни, респ. (по-специално при интравенозното приемане на активното вещество) по правило по-малки дози. Определянето на необходимата оптимална дозировка и формата на прилагане на активните вещества може лесно да бъде осъществено от всеки специалист в областта.

Ако съединенията съгласно изобретението и/или техните соли трябва да бъдат използвани за лечение на горепосочените заболява-

ния, то фармацевтичните заготовки могат да съдържат също така и една или няколко фармакологично активни съставки от други групи лекарствени средства като антаииди, напр. алуминиев хидроксид, магнезиев алуминат; транквилизатори, като бензодиазепини, напр. диазепам; спазмалетици като напр. битамиверин, камилофин;антихолинергетици като напр. оксифенциклимин, фенкарбамид; локални анаестици като напр. тетракаин, прокаин; в дадения случаи също ферменти, витамини или аминокиселини.

За предпочитане в тази връзка е по-специално комбинацията на съединенията съгласно изобретението с фармакологични средства, които задържат киселинната секреция като напр. Н₂-блокери (напр.

• · • · • · • · • · ·

14.

Ч“ циметидин, ранитидин), Н /К -ATPase-задържащи вещества (напр. омепразол, пантопразол), или с така наречените периферни антихолинергетици (напр. пирензепин, телензепин) както и с гастроантагонисти с цел да бъде засилено основното въздействие в адитивен или свръхадитивен смисъл и/или да бъдат елиминирани или ограничени страничните въздействия, или освен това комбинацията с антибактериални активни субстанции (като напр. цефалоспорини, тетрациклини, налидиксинова киселина, пеницилини или също така висмутови соли) за борба с Helicobacter pylori.

Фармакология

Отличното стомашно-защитно действие и действието, задържащо секрецията на стомашна киселина, на съединенията съгласно изобрете“ нието .. може да бъде доказано при изследвания чрез експериментал ни модели върху животни. Изследваните в долупосочените модели съединения съгласно изобретението са снабдени с номера, които

отговарят на номерата на съединенията посочени в примерите.

Изследване на задържащашото секрецията действие върху пердундирани стомаси на опитни плъхове

В таблица 1 е представено влиянието на съединенията съгласно изобретението след интравенозно приемане върху стимулирана чрез пентагастрин киселинна секреция на пердундиран стомах на плъх ин виво.

Таблица 1

(рм0л1^кг) интравенозно	макс. задържане на отделянето на в продължение на 3,5 ч. спряма предварителна стойност в %
2 1 4 1 5 1 7 1	97 83 80 92

Методика

Наркотизирани плъхове (женски , 200 - 250 г; 1,5 г/кг i.m. уретан) - след трахеотомия се отваря коремната област чрез медиален разрез в горната част на корема, фиксират се PVC-катетър транс орално в озофагуса и един друг през пилора по такъв начин, че краят на тръбичките да достигне в стомашния отвор. Минаващият през пилора катетър излиза навън чрез страничен отвор на дясната коремна стена. След основно изплакване (около 50 - 100 мл) в стомаха продължително се впръсква топъл (37°С) физиологичен разтвор на натриев хлорид (0,5 мл/мин., pH 6,8 - 6,9;Braun-Unita IJ.B уловеният в разстояние на 15 мин. ефлуат ( измервателен цилиндър 25 мл) се измерва pH-стойността (рН-метър 632, стъклен електрод 147=5 мм Metroh.ni) както и чрез титриране с прясно приготвена 0,01 N NaOH се определя до pH 7(Dosimat 655 Metrohin) сецернирания НС1.

Стимулирането на стомашната секреция се осъществява чрез продължително вливане на 1 цг/кг (. = 1,65 мл/ч.) интравенозно пептагастрин (V. fem. sec.) в продължение на около 30 мин. след края на операцията (т.е. след определяне на двете предварителни фракции). Изследваните субстанции се дават интравенозно в обем на течността 1 мл/кг 60 мин. след започване на продължителното вливане на пентагастрин.

Телесната температура на животните се поддържа постоянна чрез инфрачервено облъчване и електрическа възглавница (автоматично стъпално регулиране чрез ректален термометър) в рамките на 37,8-38°С.

·· ···· • ·

16.

• · · · · ·

ЛИТЕРАТУРА

1.	Европейска	патентна	заявка	ЕР-А-0	033	094
2.	II	II	1!	ЕР-А-0	204	285
3.	If	11	11	ЕР-А-0	228	006
4.	11	11	11	ЕР-А-0	268	989
5.	π	11	11	ЕР-А-0	308	917
6.	1!	11	11	ЕР-А-0	266	890

V ·· ·· ·· ···· ·« ·· ···· · · · е·· ··· · · · · ···· ·· · · · · · · · · · · · ··· · · · · · · · •··· ·· ·· · · ·· · ·

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формула I

където R1 означава 1-4С-алкил, R2 означава 1-4С-алкил, R3 означава 1-4С-алкокси-2-4С-алкокси , R4 означава 1-4С-алкил или хидроксиметил А означава 0 (кислород ) или NH и техните соли.
2. Съединения с формула I съгласно претенция 1, при КОИТО R4 означава хидроксиметил и А означава 0 (кислород) и RI, R2 и R3 имат посочените в претенция 1 значения, и техните соли.
3. 8- [ 2-£(2-метоксиетокси)карбониламино!-6-метилбензиолкси} -2метилимидазо11,2-а1пиридин-3-метанол и неговите соли.
4. 8- { 2-1(2-метоксиетокси)карбониламино!-6-метилбензиламино} -2 метилимидазоП , 2-а!пиридин-3-метанол и неговите соли.

····
5. 8- ί2-1(2-метоксиетокси)карбониламиноЗ-6-метилбензиламино} -

2,3-диметилимидазо11,2-а1пиридин и неговите соли.
6. Метод за получаване на съединенията с формула I съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че

а) съединения с формула II

R4

АН където Rl, R4 и А имат посочените в претенция 1 значения или техните соли взаимодействат със съединения с формула III където R2 и R3 имат посочените в претенция 1 значения и X пред ставлява подходяща реактивна отпадъчна група, или техните соли, или че

б) за получаването на съединенията с дормула I, където К4 означава хидроксиметил, съединения с формула IV ·· ·· · · ···· · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · ···· • · · · · « ·· ···· · • · · ·«·· ··· ··«· ·· ·· · · ·· ··

3.

(IV) където RI, R2, R3 и А имат посочените в претенция 1 значения, редуцират , и с това че по желание след това получените съгласно а) или б) съ единения могат да бъдат превърнати в техните соли, или че след това от получените соли на съединения I могат да бъдат получени съединения I.
7. Лекарствени средства, съдържащи съединение съгласно претенция

1 и/или неговата фармакологично поносима сол.
8. Съединения съгласно претенция 1 и техните фармакологично по- носими соли за : прилагане при и лечение на стомашно-чревни заболявания.

- предпазване
9. Използване на съединенията съгласно претенция 1 и техните фармакологично поносими соли за получаване на лекарствени средства за предпазване и лечение на стомашно-чревни заболявания.