UA48122C2 - АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ - Google Patents

Abstract

У заявці описані нові сполуки формули (I) та їх використання в терапії.

Description

Опис винаходу

Изобретение относится к новьім соединениям, предназначенньм для применения в фармацевтической 2 промьішленности в качестве действующих веществ при изготовлении лекарственньх средств.

В европейской патентной заявке ЕР-А-0033094 описьіваются имидазо|1,2-а)пиридиньії, содержащие в положении 8 арильньій заместитель, представляющий собой фенил, тиснил или пиридил либо фенил, замещенньй на хлор, фтор, метил, трет.--бутил, трифторметил, метокси или циано. В качестве арильньх радикалов, представляющих особьій интерес, в упомянутой европейской заявке ЕР-А-0033094 названьі фенил, 70 о- либо п-фторфенил, п-хлорфенил и 2,4,6-триметилфенил, причем наийболее предпочтительньми из них являются фенил, о-либо п-фторфенил и 2,4,6-триметилфенил.

В европейских патентньїх заявках ЕР-А-0204285, ЕР-А-0228006, ЕР-А-0268989 и ЕР-А-0308917 описьіваются имидазо!|1,2-а)пиридиньі, содержащие в положениий З ненасьищщенньй алифатический радикал, прежде всего (замещенньй) алкинильньй радикал. 12 В европейской патентной заявке ЕР-А-0266890 описьваются имидазо|1,2-а)їіпиридиньї, замещеннье в положений 8 на алкенильньй, алкильньїй либо циклоалкильньй радикал.

Задачей настоящего изобретения является разработка новьіїх соединений, обладающих противоязвенньіми и антисекреторньіми свойствами, способа их получения и лекарственного средства на их основе.

Бьіло найдено, что подробно описаннье ниже соединения, отличающиеся от известньїх соединений из уровня техники прежде всего замещениєм в положениий З или 8, обладают неожиданньми и особенно положительньми свойствами.

Таким образом, обьектом настоящего изобретения являются алкоксиалкилкарбамать имидазо|1,2-а4|)|пиридинов формульі ва Ге оо» (о) чу

Фо см

НСО-В3 сч где Кі обозначаєт С.-С;алкил,

ЕК» обозначает С.-С;алкил, --

Ез обозначаєт Сі-Слалкокси-Со-С;алкокси, со

Ку обозначает С.-С;лалкил или гидроксиметил и

А обозначаеєт О (кислород) или МН, и их соли. «

С.і-Слалкил представляет собой линейнье либо разветвленнье алкильнье радикальй с числом атомов углерода 1 - 4. В качестве примеров можно назвать бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пропил, изопропил, зтил и в первую очередь метил. «

С.-Слалкокси представляет собой атом окислорода, с которьім связан один из вьшеназванньх

С.і-Слалкильньїх радикалов. Предпочтителен из них метоксильньій радикал. Со-С.алкокси представляет собой ші с атом кислорода, с которьім связан один из С 5-Слалкильньїх радикалов, вьібранньій из группь! указанньх "з вьіше Сі-Слалкильньїх радикалов. Сі1-Слалкокси-С2-Слалкокси представляет собой С2-Сдалкоксильньй радикал, " с которьім связан С.і-С;алкоксильньій радикал. Предпочтителен среди них 2-метоксиз-токсильньїй радикал.

В качестве солей соединений формуль | могут рассматриваться предпочтительно все кислотно-аддитивнье соли. Особо следует назвать фармакологически приемлемье соли неорганических и органических кислот, - применяемьсе обьічно при изготовлениий средств в галеновой форме. Фармакологически неприемлемьсе соли, со которье могут являться первичньмми продуктами способа, осуществляемого при получений соединений по изобретению в промьішленном масштабе, переводятся затем с помощью известньїх специалисту методов в - фармакологически приемлемье соли. В качестве таковьїх пригодньії водорастворимье, равно как и 7 50 водонерастворимье кислотно-аддитивньсе соли, образованньєе от таких кислот, как, например, соляная кислота, бромистоводо-родная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота,

ІК) лимонная кислота, ЮО-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, змбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или З-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем о для получения соответствующей соли - в зависимости от того, какую кислоту используют: одноосновную или многоосновную, и в зависимости от того, какую соль требуется получить, кислотьї применяют в зквимолярном де количественном соотношений либо приблизительно в таком соотношении. в качестве примеров соединений Можно назвать следующие: 6о /8-2-Ї(2-метоксизтокси)карбониламино)|-6-метилбензилокси)-2-метилимидазої|1,2-аІипиридин-З-метанол, 8-2-(2-метоксизтокси)карбониламино)|-б6-метилбензиламино)-2-метилимидазої|1,2-а|Іпиридин-З3-метанол и 8-2-(2-метоксизток-си)карбониламино)|-6-метилбезиламино)-2,3-диметилимидазої|1,2-а|пиридин и их соли.

Среди соединений формуль ! следует вьіделить такие, в которьїх К; обозначает гидроксиметил и А представляет собой О (кислород), а К 3, Ко и Кз имеют указаннье вьше значения, а также соли зтих б5 соединений.

Другим обьектом изобретения является способ получения соединений формуль! і! и их солей. Способ заключается в том, что а) соединения формуль ІІ.

Ві

Й

Н где Ку, Ка и А имеют указаннье вьіше значения, или их соли подвергают взаймодействию с соединениями 70 формульї ІП. є - нсОо-в3 где Ко и Кз имеют указаннье вьіше значения, а Х представляет собой соответствующую 75 реакционноспособную отщепляемую группу, либо с их солями, или б) для получения соединений формуль 1, в которьїх К 4 обозначает гидроксиметил, восстанавливают соединения формуль ІМ. сно /й

Фо нсо-в3 сч где Ку, Ко, Кз и А имеют указаннье вьіше значения и затем при необходимости соединения І, полученнье согласно а) или б), переводят в их соли, или затем при необходимости из полученньїх солей соединений | і) вьісвобождают соединения І.

Взаймодействие соединений І с соединениями І осуществляют по методике, известной специалистам.

Соответствующей реакционноспособной отщепляемой группой является, например, атом галогена с зо (предпочтительно хлор либо бром) или метансульфонилоксигруппа. Обменную реакцию проводят предпочтительно в присутствий основания (например, неорганического гидроксида, такого, как гидроксид с натрия, либо неорганического карбоната, такого, как карбонат калия, либо органического азотистого основания, «- такого, как тризтиламин, пиридин, коллидин или 4-диметиламинопиридин), причем добавками катализаторов, таких, как иодид щелочного металла или бромид тетрабутиламмония, можно зффективно воздействовать на со з5 Ход реакции. «г

Восстановление соединений ІМ осуществляют по обьчной методике, хорошо известной специалистам.

Реакцию проводят в инертньїх растворителях, например, в низших алифатических спиртах, например, с использованием соответствующих гидридов, таких, как борогидрид натрия, при необходимости с добавками воді. «

Вьбор тех или иньїх параметров реакции, требуемьх для осуществления способа, не доставит в с квалифицированному специалисту трудностей.

Й Вьіделение и очистку веществ по изобретению осуществляют с помощью известньїх методов, используя для а зтой цели, например, отгонку растворителя под вакуумом и перекристаллизацию полученного остатка из соответствующего растворителя или применяя один из обьічньїх методов очистки, как, например, колоночная Хроматография на соответствующем носителе. ї5» Кислотно-аддитивнье соли получают путем растворения свободного основания в соответствующем растворителе, например, в хлорированном углеводороде, таком, как метиленхлорид или хлороформ, в со низкомолекулярном алифатическом спирте (зтаноле, изопропаноле), в кетоне, таком, как ацетон, или в простом - зфире, таком, как ТГФ или диизопропиловьйй зфир, которьій содержит требуемую кислоту или в которьій затем

Вводят требуемую кислоту. о Вьіделение солей осуществляют путем фильтрации, переосаждения, вьсаживания с помощью

Із растворителя, нерастворяющего аддитивную соль, или путем вьіпаривания растворителя. Полученнье соли можно переводить подщелачиванием, например, водньім раствором аммиака, в свободнье основания, которье в свою очередь могут бьіть снова переведеньі! в кислотно-аддитивнье соли. Таким путем фармакологически боб неприемлемье кислотно-аддитивнье соли могут бьть превращень в фармакологически приемлемье кислотно-аддитивньсе соли.

Ф) Исходнье соединения формульїі ІЇ известнь! в частности из европейских патентньїх заявок ЕР-А-0290003 и ка ЕР-А-0299470. Исходнье соединения формуль! І являются новьіми. Йх получают аналогично способам, известньім из соответствующих публикаций, а именно следующим образом: в соединениях ІІІ, где Х обозначает бо ОН, гидроксильную группу взаймодействием с галогенирующим средством, таким, как, например, тионилх-лорид, тионилбромид, фосфортрибромид либо оксалилхлорид, переводят в реакционноспо-собную отщепляемую группу, например, в атом галогена, или взайимодействием с метансульфонилхлоридом, при необходимости в присутствии основания, ее превращают в метансульфонилоксигруппу.

Соединения формуль! ІМ представляют собой новьіе соединения и также являются обьектом настоящего 65 изобретения. Как и соединения формуль І, их получают аналогичньім взайимодействием соединений Ії, где К / обозначаєт СНО, с соединениями ЇЇ, описанньіми вьіше.

Нижеследующие примерь! поясняют подробнее способ получения соединений формуль І. Сокращение КТ обозначает комнатную температуру, ч обозначаєт час(ьі). Примерь

Конечньсе и промежуточнье продукть! 1. 8-42-(2-метоксизтокси) карбониламино)|-б-метилбензилокси)2-метилимидазої|1,2-аІпиридин-3-карбоксальдегид

Смесь 2,0г (11,35ммолей) 8-гидрокси-2-метилимидазо|1,2-а|пиридин-3-карбоксальдегида, 1,2г безводного карбоната натрия, 0,17г (1,14ммоля) иодида натрия и 3,Зг (12,8ммолей) 2-метоксизтилового зфира (2-«хлорметил)-3-метилфенилікарбаминовой кислотьї в ЗОмл ацетона перемешивают в течение 24ч при КТ и 7/0 Віливают в 200мл ледяной водь. Затем осадок отфильтровьвают, сушат и перекристаллизовьвают из толуола/диизопропилового зфира. В результате получают З,9г (86,595) соединения, указанного в заголовке, с Тл 119 - 12076. 2. 8-2-((2-метоксизтокси) карбониламино)|-б-метилбензилокси)2-метилимидазо|1,2-а)Іпиридин-3-метанол

Суспензию З, 7г (9,Зммолей) 8-2-(2-метоксизтокси) карбониламино)|-б-метилбензилокси)-2-метилимидазо|1,2-а)|ипиридин-З3-карбоксальдегида в 40мл метанола смешивают при КТ с 362мг (9,Зммолей) 9795-ного борогидрида натрия и перемешивают в течение 75мин. Затем вьіливают в ледяную воду, зкстрагируют дихлорметаном и концентрируют в ротационно-вакуумном испарителе.

Оставшееся масло кристаллизуют с помощью 5мл изопропилового спирта, 5мл толуола и диизопропилового зфира. Таким путем получают 2, 7г (72,79У0о) соединения, указанного в заголовке, с Тл 121 - 12376. 3. 8-2-(2-метоксизтокси)карбониламино)|-б-метилбензиламино)-2-метилимидазої|1,2-а|Іпиридин-3-карбоксальдегид

Смесь из 2,0г (11,41ммолей) 8-амино-2-метилимидазо!|1,2-а|пиридин-3-карбоксальдегида, 1,21г (11,41ммолей) безводного карбоната натрия, 0,17г (1,14ммоля) иодида натрия и 3З,5г (13,бммолей) 2-метоксизтилового зфира (|2-(хлорметил)-3-метилфенилІ|карбаминовой кислоть! в ЗОмл ацетона перемешивают сч ов в течение 24ч при КТ и концентрируют в ротационно-вакуумном испарителе. Остаток смешивают со 100мл водьї, после чего зкстрагируют зтилацетатом, органическую фазу сушат сульфатом магния и концентрируют в і) вакууме. Остаток перекристаллизовьвают из толуола. В результате получают З,З1г (7395) соединения, указанного в заголовке, с Тддл 153 - 155760. 4. 8-2-(2-метоксизтокси)карбониламино|-6-метилбензиламино)-2-метилимидазо!|1,2-а|пиридин-3-метанол с зо 2,8г (7,0бмолей) 8-2-(2-метоксизтокси)карбониламино)|-б-метилбензиламино)-2-метилимидазої|1,2-а|Іпиридин-3-карбоксальдегид с а восстанавливают с помощью борогидрида натрия аналогично примеру 2, метанол отгоняют в вакууме, «- смешивают с водой и зтилацетатом и раствором гидрофосфата калия устанавливают рнНоО. Затем несколько раз зкстрагируют зтилацетатом, сушат, концентрируют в вакууме и перекристаллизовьвают из со толуола/диизопропилового зфира. Таким путем получают 2,28г (8195) соединения, указанного в заголовке, с Тдл «г 138 - 14076. 5. 8-2-(2-метоксизтокси)карбониламино)|-б-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазої|1,2-а)пиридин-изопропиловь й спирт (1/1) «

Смесь З3,0г (18,бммолей) 8-амино-2,3-диметилимидазо|1,2-а)їпиридина, 4,9г (46,2ммолей) безводного -п-ш) с карбоната натрия, 0,28г (1,8бммоля) иодида натрия и 5,8г (22,5ммоля) 2-метоксизтилового зфира (2-(хлор-метил)-3-метилфенил|Ікарбаминовой кислотьї в ЗОмл ацетона перемешивают в течение 20ч при КТ. ;» Затем фильтруют, концентрируют в вакууме, смешивают с водой и зтилацетатом, разбавленной соляной кислотой устанавливают рНбЄ и зкстрагируют зтилацетатом. Органический раствор сушат и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 40мл ацетона и смешивают с раствором 1,2г (10,Зммолей) фумаровой кислоть в ї5» 8Омл ацетона. Вьіпадение кристаллов не происходит. Тогда повторно концентрированньій раствор смешивают с толуолом и изопропиловьї!м спиртом и при температуре 0"С осаждают с помощью диизопропилового зфира 4,9г со фумарата. Полученньій фумарат смешивают с 5Омл зтилацетата и 1Омл водьії, едким натром устанавливают - рНОУ и свободное основание зкстрагируют зтилацетатом. После концентрирования в вакууме растворяют в 5р Толуоле/изопропиловом спирте и при температуре 0'С осаждают с помощью петролейного зфира (Ткип 407). В о результате получают 2,2г (26,790) соединения, указанного в заголовке, с Тдд 85 - 8670.

Ге 6. 8-2-(2-мстоксизтокси)карбониламино)|-6-метилбензилокси)-2-метилимидазої|1,2-аІпиридин-З-метанол.

Смесь 178мг (1,0ммоль) 8-гидрокси-2-метилимидазо|1,2-а)Іпиридин-3З-метанола, 117мг (1,1ммоля) безводного карбоната натрия, 15мг (0,1ммоля) иодида натрия и 28Змг (1,їммоля) 2-метоксизтилового зфира (2-«хлорметил)-3-метилфениліІкарбаминовой кислоть! в 5мл ацетона перемешивают в течение 48ч при КТ, затем перерабатьвают аналогично примеру 2 и хроматографируют с помощью зтилацетата/изопропилового спирта (Ф, (соотношение 9 : 1). Таким путем получают 247мг (6295) соединения, указанного в заголовке. ка 7. 8-2-(2-метоксизтокси)карбониламино)|-6-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо|1,2-а|Іпиридин.

Аналогично примеру 5 подвергают взаймодействию 2,0г (12,4ммолей) во 8-гидрокси-2,3-диметилимидазо!|1,2-а|пиридина, 3,бг (13,9ммолей) 2-метоксизтилового зфира (2-(хлорметил)-3-метилфенилІкарбаминовой кислоть!, 0,18г иодида натрия и 1,3г карбоната натрия в ЗОмл ацетона. В результате получают 1,07г (22,595) соединения, указанного в заголовке, с Тл 107 - 10870.

Исходнье продукть!

Аа. 2-Метоксизтиловьій зфир (2-(гидроксиметил)-3-метилфенилі|карбаминовой кислоть! 65 К раствору ЗЗг (0,24моля) 2-амино-б6-метилбензилового спирта и 19,4мл (0,24моля) пиридина в бООмл изопропилового спирта при температуре 10"С добавляют по каплям при перемешиваниий и охлаждений 33,2г

(0,24моля) 2-метоксизтилового зфира хлормураньиной кислотьі. Перемешивание продолжают еще в течение 2ч при 0"С, затем смешивают с водой и изопропилацетатом и несколько раз зкстрагируют изопропилацетатом.

Органическую фазу сушат сульфатом магния и концентрируют при 507"С в ротационно-вакуумном испарителе.

Остаток хроматографируют на силикагельной колонне с помощью зтилацетата. После концентрирования в вакууме получают Збг (6895) соединения, указанного в заголовке, в виде масла.

Аб. 2-Метоксизтиловьій зфир (|2-(хлорметил)-3-метилфенилікарбаминовой о кислотьі К раствору 18,0г (0,075моля) указанного вьіше соединения в 8Омл толуола при температуре 17 - 207С по каплям добавляют при перемешиваний и охлаждений 9,4г (0,079моля) тионилхлорида и оставляют на ночь при КТ. Затем охлаждают ур на ледяной бане, растирают и в результате получают 11,2г (57,795) соединения, указанного в заголовке, с Т дл 100 - 102"С. После концентрирования маточного раствора и кристаллизации из толуола/петролейного зфира (Ткип 40"С), получают еще 4,8г (24,795) осадка с аналогичной температурой плавления.

Б. в8-гидрокси-2-метилимидазо!|1,2-а|пиридин-3-карбоксальдегид 4,77г (0,02моля) 8-бензилокси-2-мети-лимидазо|1,2-а)іпиридина перемешивают в смеси Вильсмайера, содержащей 20мл диметилформамида и 2,3мл хлорокиси фосфора, в течение 2,54 при температуре 60"С и смесь разделяют по обьічной методике с помощью ледяной водьі и гидрокарбоната калия. Таким путем получают 8-бензилокси-2-метилимидазо|1,2-а)їпиридин-З-карбоксальдегид до со Тлло 105 - 10670 (из диизопропилового зфира). Зто соединение аналогично тому, как зто описано у КатіпеКі и др., в дошгп. Мееї.

Спет. 28, 876 (1985), Меїйоде Н., дебензилируют до соединения, указанного в заголовке, с Тл 251 - 25276. Промьшленная применимость Соединения формуль І и их соли обладают ценньіми фармакологическими свойствами, обеспечивающими их промьішленную применимость. Прежде всего они обладают ярко вніраженной способностью ингибировать секрецию кислотьі желудочного сока и отличньм защитньм действием по отношению к желудку и кишечнику у теплокровньїх. При зтом наряду с хорошей растворимостью в водной среде соединения по изобретению отличаются вьісокой избирательностью действия, сравнительно продолжительной с ов длительностью действия, хорошей зитеральной зффективностью, отсутствием существенньїх побочньх зффектов и широким терапентическим спектром. і)

Под понятием "защита желудка и кишечника" в контексте изобретения имеются в виду предупреждение и лечение заболеваний желудочно-кишечного тракта, прежде всего желудочно-кишечньїх воспалительньх заболеваний и поражений (как, например, язвенная болезнь желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, с зо раздражение желудка, вьізванное повьішенной кислотностью или действием определенньх лекарств), которье могут бьїть обусловлень), например, микроорганизмами (например, НеїІсобрасіег руйогі), бактериальньїми с токсинами, медикаментами (например, некоторь!ми противовоспалительньми средствами И жк антиревматическими средствами), химикалиями (например, зтанолом), кислотой желудочного сока или стрессовьми ситуациями. Соединения по изобретению обладают, кроме того, также собственньім действием со зв против зародьіша НеїІсобрасіег руїогі. «Е

По своим отличньім противоязвенньім и антисекреционньім свойствам, проходившим зкспериментальную проверку на различньїх моделях, соединения по изобретению неожиданньм образом заметно превосходят соединения, известнье из уровня техники. Благодаря зтим свойствам соединения формуль | и их фармакологически приемлемье соли могут исключительно зффективно применяться в медицине и « Ветеринарии, причем свое применение они могут находить в первую очередь для лечения и/или профилактики с заболеваний желудка и кишечника, равно как и для лечения остеопороза.

Обьектом изобретения являются позтому соединения по изобретению, обладающие способностью ;» ингибировать секрецию кислоть! желудочного сока.

Изобретение включаєт далее применение соединений по изобретению для изготовления лекарственньх средств, обладающих способностью ингибировать секрецию кислотьі желудочного сока, которне ї5» предназначеньї для лечения и/или профилактики вьішеназванньхх заболеваний.

Изобретение включает далее применение соединений по изобретению для лечения и/или профилактики со вьішеназванньїх заболеваний. - Другим обьектом настоящего изобретения являются лекарственнье средства, содержащие одно или несколько соединений формуль І и/или их фармакологически приемлемніе соли. о Лекарственнье средства изготавливают с помощью хорошо известньїх и доступньїх специалисту методов. В

Із качестве лекарственньїх средств соединения по изобретению, обладающие фармакологическим действием (т.е. действующие вещества), применяют либо как таковье, либо предпочтительно в комбинации с соответствующими фармацевтическими вспомогательньми веществами и/или наполнителями, причем они

Б Могут изготавливаться в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, пластьрей (например, в виде чрескожно действующей терапевтической системь), змульсий, суспензий или растворов, содержание действующих (Ф, веществ в которьїх составляет при зтом предпочтительно от 0,1 до 9595, а благодаря вьібору вспомогательньх ка веществ и наполнителей можно получать средства в галеновой форме, точно соответствующей действующему веществу и/или желаемому наступлению действия (например, в форме пролонгированного действия или в бо форме, устойчивой к действию желудочного сока).

Вьібор вспомогательньїх веществ, соответственно носителей для изготовления требуемьх препаративньх форм для специалиста, обладающего опьтом в данной области, трудностей не представляет. Наряду с растворителями, загустителями, основньми веществами для суппозиториев, вспомогательньми веществами для таблеток и другими носителями действующих веществ могут применяться, например, покрьїтия для б5 таблеток, антиоксидантьі, диспергаторьі, змульгаторь,, антивспениватели, вкусовье добавки, консерванть, вещества, способствующие растворимости, красители или прежде всего промоторьі для проницаемости и комплексообразователи (например, циклодекстриньї).

Действующие вещества могут назначаться для орального, парентерального или чрескожного введения.

Бьло установлено, что для достижения положительного терапевтического зффекта при лечении человека буточная доза при оральном введений, при необходимости назначаемая в виде нескольких, предпочтительно от 1 до 4, разовьїх доз, должна содержать действующее вещество, соответственно действующие вещества в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 20, предпочтительно 0,05 - 5, прежде всего 0,1 - 1,5мг/кг веса тела. Для парентерального введения могут назначаться препаратьь примерно с той же дозировкой действующих веществ или (в частности при внутривенном введений), как правило, с более низкой дозировкой. 7/0 Вьвібор необходимой оптимальной дозировки, равно как и формь! введения действующих веществ и каждом отдельном случає компетентньйй специалист в данной области определяет сам.

При применениий соединений по изобретению и/или их солей для лечения указанньїх вьіше заболеваний фармацевтические композиции могут содержать в своем составе также один либо несколько фармацевтически активньїх ингредиентов, относящихся к другим группам лекарственньх средств, такие, как антациднье средства, /5 например, гидроксид алюминия, алюминат магния; транквилизаторь, такие, как бензодиазепинь, например, диазепам; спазмолитические средства, как, например, бизтамиверин, камилофин; антихолинзргические средства, как, например, оксифенциклимин, фенкарбамид; местно-анестезирующие средства, как, на пример, тетракайин, прокаин; при необходимости также ферменть, витаминь! или аминокислоть.

В зтой связи следует подчеркнуть особоеє значение соединений по изобретению при их применений в сочетаний с другими медикаментозньми средствами, ингибирующими секрецию кислоть, к каковьім относятся, например, Но-блокаторьі (например, циметидин, ранитидин), ингибиторьі Н'/К" - аденозинтрифосфотазь (например, омепразол, пантопразол), или, далее, с так назьіваемьмми периферийньми антихолинзргическими средствами (как, например, пирензепин, телензепин), а также с гастриновьми антагонистами с целью дополнительного и даже сверхдополнительного усиления основного действия и/или исключения либо снижения Га побочньїх зффектов, или, далее, в сочетаниий с субстанциями, обладающими антибактериальньм действием (как, например, цефалоспориньї, тетрациклиньї, налидиксиновая кислота, пенициллиньі или также висмутовье і) соли), для борьбь с НеїІсобасіег руїогі.

Фармакология

Отличное защитное действие соединений по изобретению по отношению к желудку и их способность су мнгибировать секрецию кислотьі желудочного сока подтверждают результатьь зкспериментальньмх исследований, проведенньх на моделях животньїх. о Соединения по изобретению, прошедшие с зкспериментальную проверку на представленной ниже модели, получили порядковьіе номера, соответствующие -чее нумерации зтих соединений в примерах.

Испьітание ингнбирующего секрецию действия на перфундированном желудке крьс. со

В нижеследующей таблице представлено влияние соединений по изобретению после внутривенного «Її введения на стимулированную пентагастрином секрецию кислоть! перфундированного желудка крьс Іп мімо.

Методика

У наркотизированньїх крьіс (криіса линии СО, женская особь, 200 - 250г; 1,5г/кг, І. т. уретан) после « трахеотомии разрезом по центральной линии зпистральной области вскрьмвали живот и введенньй трансорально один ПХВ-катетер фиксировали в пищеводе, а другой в привратнике таким образом, что концьі с мягких трубок входили в просвет желудка. Катетер, вьіходящий из привратника, через боковое отверстие с ц правой сторонь! живота вніходил наружу. "» После тщательного промьівания (приблизительно 50 - 100мл) желудок при температуре 37"С непрерьівно спринцевали тепльм физиологическим раствором Масі (0,5мл/мин, рНнб,8 - 6,9; прибор типа Вгашп-Опка 1). В собранном (с помощью мерного цилиндра) через каждье 15мин зффлюатс определяли значение рн «г» (измеритель кислотности рН-Меїег 632, стеклянньій злектрод ЕА147; 2); - 5мм , прибор Мейгопйт), а путем со титрования свежеприготовленной 0,01Н Маон до рн? (прибор Розітаї 655 Меїйгопт) определяли вьіделенную

НОЇ. -- Стимулирование желудочной секреции осуществляли длительньм внутривенньм вливанием мкг/кг (- юю 50 1,65мл/ч) І. м. пентагастрина (в левую бедренную вену) приблизительно через ЗОмин после завершения операции (т. е. после определения двух предварительньх фракций). Испьтуемье субстанции вводили до) внутривенно в обьеме жидкости мл/кг через ббмин после начала длительного внутривенного вливания пентагастрина.

Температуру тела подопьітньїх животньїх с помощью инфракрасного облучения и грелки (автоматическое, бесступенчатое регулирование через ректальньій температурньйй датчик) поддерживали постоянной на уровне 37,8 - 3876. о Соединения формуль | обладают низкой токсичностью. Так, например, для соединения из примера 2 іме) значения І Об5о составляют: 60 Миьіши р. о. » 100Омг/кг

Крьсь р.о. » 100Омг/кг

Мьїіши в/в около 8Омг/кг

Крьссь в/в около 20мг/кг. 65 Получение составов лекарственного средства может бьіть проиллюстрировано следующими примерами: а) Таблетки с содержанием 40ми действующего вещества

20кг. 8-2-(2-метоксизтокси)карбониламино)|-6-метилбензилокси)-2-метилимидазо|1,2-а|пиридин-3-метанола, 40кг молочного сахара, 2бкг майсового крахмала и Зкг поливинилпирролидона смачивают в 20 литрах водь и затем гранулируют пропусканием через сита с размером ячеек 1,25. Гранулят вьісушивают в псевдоожиженном спое до получения продукта с влажностью 50 - 609о и затем смешивают с 8кг натрийкарбоксиметилцеллюлозьі, 2кг талька и 1кг стеарата магния. Готовьіїй гранулят таблетируют в таблетки по 200мг диаметром 8мм. б) Капсульі с содержанием ЗОмг действующего вещества зЗб0оОг 8-2-((2-метоксизтокси)карбониламино)|-6-метилбензилокси)-2-метилимидазої|1,2-аІпиридин-З-метанола, 695г микрокристаллической целлюлозь! и 5г аморфной кремниевой кислоть! подвергают тонкому измельчению, 7/0 тщательному смешиванию и инкапсулированию с образованием твердьїх желатиновьх капсул 4 размера. в) Капсуль! с содержанием 1Омг действующего вещества 100г 8-2-(2-мстоксизтокси)карбониламино)|-6-метилбензиламино)-2-метилимидазо|1,2-а|пиридин-З-мстанола, 895г микрокристаллической целлюлозьі и 5бг аморфной кремниевой кислотьії подвергают тонкому измельчению, /5 тщательному смешиванию и инкапсулированию с образованием твердьїх желатиновьх капсул 4 размера. г) Ампуль с содержанием 1Омг действующего вещества

Растворяют 3,16г 8-2-(2-метоксизтокси)карбониламино)|-б-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо|1,2-аїпиридина в растворе 165,5г маннита и 0,5г карбоната натрия в 1300мл дистиллированной водьі и стерильно фильтруют. Полученньй 2о раствор разливают по 5мл в 15мл ампуль! и лиофилизуют. Лиофилизат может бьіть вновь переведен в водньй раствор с 1О0мл водь. сч зв о тю с сч

Claims (8)

Формула винаходу «-

1. Алкоксиалкилкарбамать! имидазо!|1,2-аІпиридинов формульі (І) (ее) В" "о « У - щ- з ві М о с хз О- А й СН т МнСо-в3 (ее) где В! обозначаєт С. далкил; - В2 обозначает С. далкил; ВЗ обозначаєт Сі .лдалкокси- Со далкокси; о В" обозначаеєт Сі .далкил или гидроксиметил; з А обозначаеєт О (кислород) или МН, и их соли.

2. Соединения формульї (І) по п. 1, в которьїх К обозначает гидроксиметил и А обозначаєт О (кислород), а В, В? и ВЗ имеют обозначения, указанньеє в п. 1, и их соли.

З. Замещенньй имидазо|1,2-адйпиридин формуль (І) по п. 1, представляющий собой ІФ) 8-2-(2-метоксизтокси)карбониламино)|-б-метилбензилокси)-2-метилимидазо!|1,2-а|пиридин-3-метанол и его іме) соли.

4. Замещенньй имидазо(1,2-адпиридин формуль (І) по п. 71, представляющий собой 6о 8-2-(2-метоксизтокси)карбониламино)|-6-метилбензиламино)-2-метилимидазо|1,2-аїіпиридин-З-метанол.ї и его соли.

5. Замещенньй имидазо|1,2-адйпиридин формуль (І) по п. 1, представляющий собой 8-2-(2-метоксизтокси)карбониламино)|-б-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазо!|1,2-а|пиридин и его соли.

6. Замещеннье имидазо|1,2-аІпиридиньї формульї (І) по п.1, обладающие антацидньім и противоязвенньім 65 действиеєем.

7. Лекарственное антацидное средство, предназначенное для лечения и профилактики желудочно-кишечньх заболеваний, в том числе и язвенной болезни, включающее активньій ингредиент и фармацевтически приемлемье добавки, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формульи! (І) по п. 1.

8. Способ получения соединений формульі! (І) по п. 1 и их солей, отличающийся тем, что а) соединения формуль! (ІЇ) в ; (І) с по те АН Й где В", 27 и А имеют значения, указанньеє в п. 1, или их соли подвергают взаймодействию с соединениями формульї (І) ; (І в2 (11) снах МнНОоО-юЗ с щі 6) где БК? и ВЗ имеют значения, указанньюе в п. 1, а Х представляет собой соответствующую реактивную отщепляемую группу, или с их солями, или б) для получения соединений формуль (І), в которьіх Б 7 обозначаєет гидроксиметил, восстанавливают СМ соединения формуль (ІМ) сч ; (М) сно «- (ее) ши шк КЕ «І -Н ві М ША « СНО -о с "з Мноео-к3 где В", 2, ВЗ и А имеют значения, указанньсе в п. 1, и затем при необходимости соединения формуль! (1), полученнье согласно а) или б), переводят в их соли, или при необходимости затем из полученньїх солей - соединений І вьісвобождают соединения формуль! (І). со тріїгя я " : " " : : пов Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - мікросхем", 2002, М 8, 15.08.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ї з науки України. Ко) іме) 60 б5