BG103685A - Хиноксалиндиони - Google Patents
Хиноксалиндиони Download PDFInfo
- Publication number
- BG103685A BG103685A BG103685A BG10368599A BG103685A BG 103685 A BG103685 A BG 103685A BG 103685 A BG103685 A BG 103685A BG 10368599 A BG10368599 A BG 10368599A BG 103685 A BG103685 A BG 103685A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- solvate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- -1 pyrrol-1-yl-substituted 2,3 (1H, 4H) quinoxalindione Chemical class 0.000 description 13
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 11
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLVXIABOVTYGIP-UHFFFAOYSA-N [Na].N1C(C(NC2=CC=CC=C12)=O)=O Chemical compound [Na].N1C(C(NC2=CC=CC=C12)=O)=O BLVXIABOVTYGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- ZGQSTCKIGWGMAI-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione hydrate Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)NC(=O)C(=O)N2.O ZGQSTCKIGWGMAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYQDMMSNDKWZLY-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrachloro-5-nitroquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C([N+](=O)[O-])=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 GYQDMMSNDKWZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXXBFAXBSVZRKA-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrachloroquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C(N)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 DXXBFAXBSVZRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXRMHQLFIXXOV-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C(N)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 QCXRMHQLFIXXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- ZEXZHNILDWIHLO-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-2-methoxyacetamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=O)COC)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 ZEXZHNILDWIHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZLGSDHOFJDNS-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-2-methoxyethanethioamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=S)COC)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 FBZLGSDHOFJDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- FMCGSUUBYTWNDP-MWLCHTKSSA-N (1s,2r)-2-(dimethylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- AWBIJARKDOFDAN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,4-dioxane Chemical compound CC1COC(C)CO1 AWBIJARKDOFDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUZLOAKKHFAOZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1ON=C(O)C=1CCC(O)=O VOUZLOAKKHFAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYDXSMVRMPWOKX-UHFFFAOYSA-N 5-(2H-triazol-4-yl)-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical class C=12NC(=O)C(=O)NC2=CC=CC=1C1=CNN=N1 UYDXSMVRMPWOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLZVCUUBDCKDB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-5-[3-(methoxymethyl)-5-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)-1,2,4-triazol-4-yl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione;hydrate Chemical compound O.ClC=1C(Cl)=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1N1C(COC)=NN=C1C1=CC=C[N+]([O-])=C1 SRLZVCUUBDCKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.CC(O)=O ZMQBBPRAZLACCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003372 dissociative anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAYZFAHJFPOHZ-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-5-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=N1 SAAYZFAHJFPOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007751 thermal spraying Methods 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до практически чисто съединение с формула@@или до негова фармацевтично приемлива сол или солват, както и до състави, които госъдържат, до използването му, до методи за получаването му и до методи за получаване на междинните продукти, използвани при получаването на посочените съединения.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до 2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндионови производни, които са селективни антагонисти на N-метил-Оаспарагинови рецептори. По-специално това изобретение се отнася до 5-триазолил-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндионови производни, до получаването им и до състави, които ги съдържат, и до използването на тези производни.
Предшестващо състояние на техниката
L-глутаминовата киселина е възбуждащ аминокиселинен невропредавател, чиято физиологична роля в мозъка включва взаимодействие с четири рецептори, три от които са наименовани на селективните агонисти NMDA (И-метил-О-аспарагинат), АМРА (2-амино-
3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионова киселина) и каинат. Четвъртият рецептор носи наименованието метаботропичен рецептор. В допълнение към сайта на свързване на глутаминовата киселина, NMDA рецептора притежава високо афинитетни свъзващи сайтове за дисоциативни анестетици (например кетамин), поламини (например спермин), глицин и някои метални йони (например Mg2+ Zn2+). Тъй като NMDA рецептора притежава едно абсолютно изискване за свързване на глицин за да се получи активиране, глицинови антагонисти могат да действат като функционални NMDA антагонисти.
• · • 0 ··· · · · · ···· • · · · · · · · ·· · • ······ ·· ·· ··· ·· · • · ·
В региона на мозъчен инфаркт, например аноксия предизвиква ненормално високи концентрации на освобождаваща се глутаминова киселина. Това води до свръхстимулиране на NMDA рецепторите, в резултат на което се получава дегенериране и смърт на невроните. Така NMDA рецепторните антагонисти, за които е показано че блокират невротоксичните ефекти на глутаминовата киселина in vitro и in vivo могат да бъдат полезни при лечението и/или предпазването на всякакви патологични състояния при които NMDA рецепторното активиране се счита че е от значение. Примери на такива състояния включват акутни невродегенеративни смущения възникващи от случай като удар, преходна изхемична аката, пери-оперативна изхемия, глобална изхемия (като последица от спиране на сърцето) и травма на главата с увреждане на мозъка и гръбначния мозък. В допълнение NMDA антагонистите могат да се прилагат при лечението на някои хронични неврологични смущения като сенилна деменция, болестта на Паркинсон и болестта на Алцхаймер. Те могат да се използват също така при състояния, при които е накърнена периферната нервна функция като ретинална и макуларна дегенерация.
Нещо повече NMDA антагонисти е показано че притежават антиконвулсивна и анксиолитична активност и поради това могат да се използват при лечението на епилепсия и страх. NMDA антагонисти могат също да намалят ефектите при отказване от алкохол при физически зависими лица (К. A. Grant et al., J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1017 (1992)) и така NMDA антагонистите могат да се използват при лечението на алкохолно пристрастяване и болка. NMDA антагонисти могат да се прилагат също при лечението на смущения в слуха (например шум в ушите), мигрена и психиатрични смущения.
ЕР-А-0572852 описва пирол-1-ил-заместени 2,3(1 Н,4Н)хиноксалиндионови производни, приложими при лечението на • · • · невродегенеративни болести и невротоксични смущения на централната нервна система.
ЕР-А-0556393 описва между другото имидазолил- или триазолилзаместени 2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндионови производни с глутамат рецепторна антагонизираща активност, по-специално NMDA-глицин рецептор и NMDA рецептор антагонизираща активности. Там обаче не са описани никакви конкретни 5-триазолилзаместени съединения.
Интернационална патентна заявка No WO 97/32873 описва 5хетероарил-2,3-(1Н,4Н)-хиноксалиндионови производни с NMDA рецептор антагонизираща активност. Анализ на продукта от пример 114 обаче показва, че цитираното в заглавието съединение е свързано към стехиометрично количество от силициев диоксид (виж там реферативен пример 1). Този силициев диоксиден комплекс е намерено че притежава различни свойства сравнени с и е аналитично различен от цитираното в заглавието съединение. Пример 114 от тази заявка поради това разкрива получаването на различно съединение, отличаващо се от цитираното в заглавието съединение, при все че специалист от областта, установил че е получен силициев диоксиден комплекс, би могъл лесно да приложи обикновени знания за да получи от него цитираното в заглавието съединение.
Настоящите съединения са силни антагонисти на NMDA (глицин сайтов) рецептор. В допълнение те са високоселективни антагонисти на NMDA (глицин сайтов) рецептор в сравнение с АМРА рецептора, към който те имат малък, ако въобще имат някакъв, афинитет.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до ново, практически чисто съединение с формула:
9
(I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
Изразът „практически чисто“ означава, че съединението е с предпочитание най-малко с 90 % т/т чистота, по-добре най-малко с 95 % т/т чистота и най-добре с 98 % т/г чистота.
Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула (I) включват тяхни киселинни присъединителни и алкални соли.
Подходящи присъединителни соли се получават от киселини, които образуват нетоксични соли и примери за това са хидрохлорида, хидробромида, хидройодида, сулфата, хидроген сулфата, нитрат, фосфат, хидроген фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, цитрат, глюконат, сукцинат, бензоат, метансулфонат, бензенсулфонат и ртолуенсулфонатните соли.
Подходящи алкални соли се образуват от бази, които образуват нетоксични соли и примери са калциева, литиева, магнезиева, калиева, натриева, цинкова, етаноламинна, диетаноламинна и триетаноламинна соли.
Преглед на подходящи соли е даден в Berge et al., J. Pharm. Sci., 1 - 19, (1977).
Подходящи солвати са хидратите.
Съединенията с формула (I) са единични стереоизомери, известни като аатропизомери. Атропизомери са изомери, които могат да са разделят само поради това че въртенето около една единична £
връзка е възпрепятствано или много забавено (зиж „Advanced Organic Chemistry, Third Edition, Jerry March, John Wiley and Sons (1985)). Te могат да се получат обикновено от съответни оптичночисти междинни съединения или чрез разделяне на рацемична смес, съдържаща противоположните стереоизомери. Това може да се постигне чрез ВЕТХ на съответния рацемат при използване на подходящ хирален носител или чраз фракционна кристализация на диастереоизомерните соли, образувани при взаимодействие на съответния рацемат с подходяща оптичноактивна киселина или база.
Съединенията с формула (I) могат да се получат по следните методи:
1) съединенията с формула (I) или алкална хидролиза на съединение могат да се с формула:
получат чрез кисела в което R означава
или
формула:
i__
Ν' (IV) и R1 и R2 било отделно или взети заедно означават група или групи, които могат хидролитично да се отцепят при кисели или алкални условия за да дадат хиноксалиндион с формула (I). Такава група или групи са обичайни и подходящи примери ще са добре известни на специалистите от областта. Когато R е група с формула (III) реакцията се следва от разделяне на атропизомерите с формула (I) като се използват обичайни условия.
С предпочитание R1 и R2 било отделно всеки от тях означава Смалкил (за предпочитане метил или етил) и' бензил, евентуално заместен в пръстена с 1 до 3 заместителя, всеки от които може да бъде СЬ4алкил, Смалкокси, халоген, нитро или трифлруорометил, или когато са взети заедно означават С^алкилен, СН(фенил), СН(4-метоксифенил) или СН(3,4-диметоксифенил).
С предпочитане реакцията се провежда чрез киселинна хидролиза на съединение с формула (II).
При типичен начин съединение с формула (II) взаимодейства с воден разтвор на подходяща киселина, например минерална киселина като хлороводородна киселина, евентуално в присъствието на подходящ органичен разтворител, например 1,4-диоксан. Обикновено реакцията се провежда при нагряване до температура на кипене на разтворителя или разтворителите.
Междинните съединения с формула (II) могат да се получат чрез обичайни методи, например
а) по начина показан в схема I:
СХЕМА 1
(V)
(VI)
4»
NHCSCH2OCH3 (VII)
N^>0*
IXT^OR2
в които R, R1 и R2 имат посочените по-горе при съединението с формула (II) значения.
При типичен начин на работа 5-аминохиноксалин с формула (V) взаимодейства със съединение с формула:
СН3ОСН2СОХ1 в която X1 е подходяща отцепваща се група, например хлор или бром, в подходящ разтворител, например толуен или дихлорометан, и евентуално в присъствието на подходящ киселинен акцептор, например пиридин, за да се получи амид с формула (VI).
Амид с формула (VI) може да се превърне в тиоамид с формула (VII) чрез въздействие с 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4дифосфетан-2,4-бисулфид (реактив на Lawesson) в подходящ разтворител, например толуен или тетрахидрофуран.
Тиоамид с формула (VII) може да се превърне в съединение с формула (II) чрез въздействие със съединение с формула:
conhnh2 в присъствието на меркури(П) оксид, евентуално и на обезводнител, например 4А молекулярни сита, и подходящ разтворител, например н-буганол.
Съединение с формула (II), в което R е група с формула (III) може да се раздели за да даде съединение с формула (II) в която R е група с формула (IV), чрез използване на обичайни техники, например хирална ВЕТХ или
б) чрез използване на подобен метод на показания на схема 1 за да се получи съответното пиридиново съединение с формула
и R1 и R2 имат посочените по-горе при съединението с формула (II) значения, последвано от N-оксидирането му.
N-оксидирането може да се осъществи като се използва 3хлоропероксибензоена киселина в подходящ разтворител, например воден метанол или ацетон. Други подходящи N-оксидиращи условия включват използването на водороден прекис в оцетна киселина, диметилдиоксиран в ацетон, моноперфталова киселина в оцетна кисел ина/м етанол, ОКСОН (търговска марка, калиев пероксимоносулфат) в подходящ разтворител като вода, ацетон или дихлорометан и натриев перборат в оцетна киселина.
Съединение с формула (II), в което R е група с формула (III), може да се раздели за да даде съединение с формула (II), в което R е група с формула (IV), по метод (а) както е описан по-горе.
2) Съединения с формула (I) могат също да се получат чрез Nоксидиране на съединение с формула:
·· · ··
(XI)
в което R3 е група с формула
или (IX)
N-оксидирането може да се проведе (X) като се използват подходящи оксидиращи средства, например 3-хлоропероксибензоена киселина и подходящ разтворител, например метанол или ацетон. Други подходящи N-оксидиращи условия включват използването на водороден прекис в ацетон, моноперфталова киселина в оцетна киселина/метанол, ОКСОН (търговска марка, калиев пероксимоносулфат) в подходящ разтворител като вода, ацетон или дихлорометан, и натриев перборат в
оцетна киселина.
Когато R3 означава група с формула (IX) реакцията се последва от разделяне на атропизомер с формула (I) при използване на обичайни условия.
Съединенията с формула (XI) могат да се получат чрез кисели или алкална хидролиза на съединенията с формула (VIII) при използване на условията описани в метод (1).
3) Съединение с формула (I) може да се получи от съответния силициев диоксиден комплекс при въздействие на разтвор на комплекса в подходящ разтворител, например метанол, с подходяща киселина, например минерална киселина (например хлороводородна киселина) или оцетна киселина. Това киселинно въздействие разлага ···· · · · · • 9 · ···· · 9 9 · г · € · · · · · силициево диоксидния комплекс и освобождава съединение с формула (I).
При получаването на съединение с формула (I) на съединението не трябва да се въздейства с силициев диоксид (например при хроматография) в противен случай то ще се свърже със стехиометрично количество от него за да образува различно съединение, т.е. силициево диоксиден комплекс на исканото съединение.
Съответно, съединение с формула (I) с предпочитание се пречиства чрез обратнофазова гелна хроматография.
Всички гореописани реакции и получавания на нови изходни съединения, използвани в горните методи, са обичайни и подходящите реактиви и условия на реакциите за провеждането и получаването им, както и методите за изолирането на желаните продукти са добре известни на специалистите от областта, като се имат предвид и литературните източници и описаните тук примери.
фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол или алкална сол на съединението с формула (I) може лесно да се получи чрез смесване на разтвори на съединението с формула (I) и на съответната желана киселина или основа. Солта може да се утаи от разтвора и да се отдели чрез филтруване или да се получи чрез изпаряване на разтворителя.
Афинитетът на свързване на съединението с формула (I) към глициновия сайт на NMDA рецептора може да се измери чрез изпитване на неговата способност за заместване на подбран глицинов саитов радиолиганд от мембрана на мозък на плъх, както е описано в Brit. J. Pharm., 104, 74 (1991). В един от вариантите на този метод основно промит мембранов протеин се инкубира с [3H]-L-689,560 (Mol. Pharmacol., 41, 92 (1992)) 90 минути като се използва трис-ацетатен буфер (pH 7.4). При заместване на радиолиганда чрез използване на поредица от концентрации от изпитваното съединение се получават ICsq стойностите (50 % концентрация на инхибиране).
функционалният in vitro глицинов антагонизъм се демонстрира чрез способността на съединенията да инхибират деполяризацията в отрязъци от кората на мозъка на плъх чрез NMDA по подобен начин на описания в J. Med. Chem., 33, 789 (1990) и Brit. J. Pharm., 84, 381 (1985). При един от вариантите на метода, реакцията спрямо стандартна концентрация на NMDA се измерва в присъствието на поредица от концентрации от изпитваното съединение и получените резултати се използват за да се определят ЕС50 стойностите (50 % ефективна концентрация).
Свързващият афинитет на съединенята от изобретението спрямо АМРА рецептора може да се измери чрез изпитване на способността им да заместват радиолиганда [3Н]-АМРА от мембраните на мозъка на плъх. Мембранни хомогенати се инкубират с радиолиганд (10 нМ) в
присъствието или отсъствието на изпитваните съединения при различни концентрации при 4° С за 45 минути. Свободни и свързани радиолиганди се разделят чрез бързо филтруване и радиоактивността се измерва чрез течно сцинтилационно броене.
Съединенията с формула (I) могат да се прилагат към подлежащите на лекуване пациенти самостоятелно, но най-често това се извършва под формата на смеси с фармацевтично приемлив разредител или носител, подбран с оглед на предвидения начин на приложение и обичайните фармацевтични методи. Например те могат да, се прилагат орално, включително под езика, под формата на таблетки, съдържащи такива носители като нишесте или лактоза, или под формата на капсули или овули било самостоятелно или в смес с пълнители, под формата на елексири, разтвори или суспензии, съдържащи ароматизиращи или оцветяващи средства. Те могат да се инжектират парентерално, например венозно, мускулно или подкожно. За
парентерално приложение те най-добре се използват под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, например достатъчно соли или глюкоза за да бъде разтвора изотоничен
с кръвта.
Съединенията имат свойството да се абсорбират през стомашночревния път и поради това е възможно също така да се прилагат и като бавно освобождаващи се препаративни форми.
Най-общо лечебноефективна дневна орална доза за съединенията с формула (I) е в границите от 0.1 до 100 мг/кг телесно тегло на пациента, за предпочитане 1 до 20 мг/кг, а венозната или подкожна дневна доза е в границите от 0.01 - 20 мг/кг телесно тегло на пациента, за предпочитане 0.1 до 20 мг/кг. Съединенията с формула (I) могат да се прилагат и чрез венозна инфузия в доза в границите на 0.01 до 10 мг/кг/час.
Таблетките и капсулите от съединенията могат да се прилагат единично или по две или три едновременно.
Лекарят ще отредели актуалната дозировка, която ще е найподходяща за отделния пациент и тя ще зависи от възрастта, теглото и реакцията на отделния пациент. Горните дози са примерни за средни случаи. В отделни случаи разбира се могат да се прилагат по-високи или по-ниски дози, които също са в обхвата на изобретението.
Алтернативно съединенията с формула (I) могат да се прилагат чрез инхалиране или под формата на супозитории или песари, или могат да се прилагат външно под формата на лосион, разтвор, крем, мазило или прах за пудрене. Алтернативно средство за приложение през кожата е използването на лепенки. Например те могат да се включат в крем състоящ се от водна емулсия на полиетиленгликоли или течен парафин. Те могат също така да се включат в концентрация между 1 и 10 % тегловно в мазило, състоящо се от бял восък или бяла мека ·· ·· ·· ·· • ·· · · · · · ··· · · ·· ··♦· • ···· · · · · · · ··· ··· • · ···· · · • · ·· ·· · · парафинова база заедно с изискващите се стабилизатори и консерванти.
Трябва да се подразбира, че под лечение се включва и профилактика, както и облекчаване на установените симптоми на заболяването.
Освен това изобретението се отнася до:
I) фармацевтичен състав включващ съединение с формула (I) или негова фарвмацевтично приемлива сол или солват заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител;
II) съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав за използване като лекарство;
III) използване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав за производство на лекарство за лечение на заболяване чрез предизвикване на антагонистичен ефект при NMDA рецептора;
IV) използване на (III) при заболяване което е акутно невродегенеративно или хронично неврологично смущение;
V) метод за лечение на бозайник чрез произвеждане на антагонистичен ефект при NMDA рецептора, които включва лечение на бозайника с ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, солват или състав;
VI) метод както при (V), при който заболяването е акутно невродегенеративно или хронично неврологично смущение;
VII) съединение с формула (II), в което R означав група с формула (III) или (IV) и
VIII) съединение с формула (VIII), в което R3e група с формула (X).
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията с формула (I) и съдържащи ги състави.
• · • ··
Точките на топене са определени като се използва апарат на Buchi в стъклени капилярки и те не са корегирани. Данните от нискоразделителната масспектроскопия (LRMS) се отчитат на Fisons Trio 1000 Mass Spectrometer (термовпръскване като се използва амониев ацетат във воден метанол като носител или химическо йонизиране при атмосферно налягане (APCI) като се използва 97.5 : 2.5 обемно метанол : оцетна киселина и газообразен азот като носител). ЯМР данни се отчитат на Varian Unity 300 или Varian Inova 400 ЯМР апарат (300 и съответно 400 MHz) и те съвпадат с дадените структури. Протон ЯМР отмествания са цитирани в части на милион в намаляващ ред от тетраметилсилан. Чистотата на съединенията се оценява внимателно като се използва аналитична ТСХ и протон ЯМР и последния начин се използва за изчисляване на количеството разтворител, което присъства в солватираните проби. Терминът „остатък“, използван при микроаналитичните данни означава остатъчния продукт след изгаряне, т.е. негоримия продукт.
Пример 1 (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион хидрат
CI .1/2 H2SiO3
Концентрирана хлороводордна киселина (1мл) се прибавя при © бъркане към разтвор на (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(1оксидопиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион силициев диоксиден комплекс (виж реферативен пример 1) (2.3 г, 4.64 ммола) в метанол (40 мл) и сместа се бърка 2 часа. Утайката се отделя чрез филтруване за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (1.4 г, 65 %) с т.т. 264 - 265° С.
Анализ на CiyHi2CI2NgO4. 1.5 Н2О изчислено: С 44.17; Н 3.21; N 18.18; остатък 0.00 % намерено: С 44.34; Н 3.21; N 18.14; остатък 0.00 % ’Н-ЯМР (300 MHz, d6-DMSO): δ 3.12 (ЗН, s), 4.36 (2Н, m), 7.18 (1Н, © d, J=9.5 Hz), 7.36 (1H, dd, Ji = J2 = 9.5 Hz), 7.42 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=9.5 Hz), 8.30 (1H, s), 12.22 (1H, s), 12.24 (1H, s).
m/z (термоспрей): 435 (MH+).
[(1]%-235° (c=0.1, вода).
Пример 2 (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н ,4Н)-хиноксалиндион хидрат
Разтвор на 3-хлоропероксибензоена киселина (50 - 55 % т/т във вода, съдържаща 3-хлоробензоена киселина като онечистване, 16.1 г, 47 ммола) в метанол (200 мл) се прибавя към разтвор на (-)-б,7-дихлоро-5[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1Н,4Н)хиноксалиндион (виж пример 1 за получаване на изходен продукт) (13.8 г, 31 ммола) в метанол (400 мл) при стайна температура. Реакционната смес се бърка при стайна температура 3.5 дни. Реакционната смес се преабсорбира върху обратнофазов гел (MCI Gel СНР20Р [търговска марка], 75 - 100 мк) и се пречиства чрез хроматографиране върху обратнофазов гел (MCI Gel СНР20Р [търговска марка], 75 - 100 мк) чрез градиентно елуиране при използване на вода : метанол (3:1 сменящо се до 2:1 обемно) като елуент за да даде, след събиране и концентриране на подходящите фракции бледожълто твърдо вещество, което се прекристализира от метанол за да даде съединението от заглавието (7.6 г, 54 %) като безцветно твърдо вещество с т.т. 265 - 267° С.
Анализ на Н2О изчислено: С 45.05; Н 3.11; N 18.54;
намерено: С 45.01; Н 3.08; N 18.65.
1Н-ЯМР (300 MHz, d6-DMSO): идентичен спектър на получения за съединението от пример 1.
m/z (термоспрей): 435 (МН+).
[a]25 D-224° (с=0.1, вода).
Пример 3 (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4Н-
1.2.4- триазол-4-ил]-2,3(1 Н ,4Н)-хиноксалиндион (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-
4-ил]-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион (виж пример 1 за получаване на изходен продукт) (412.2 г, 0.98 мола) и OXONE (търговска марка) (1.44 кг, 2.3 мола) се суспендират във вода (4.13 л) и сместа се бърка при стайна температура 60 часа. Прибавя се наситен воден разтвор на натриев тиосулфат (2.2.л) и суспензията се бърка 1 ч преди да се филтрува под намалено налягане. Утайката се суспендира при стайна температура в продължение на 4 ч в 1:1 обемно изобпропилов алкохол : дихлорометан (111 л) и твърдата фаза се отделя чрез филтруване, филтратът се изпарява под вакуум за да даде съединението от заглавието като безцветно твърдо тяло (366 г).
Пример 4 (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4Н-
1.2.4- триазол-4-ил]-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион натриева сол, хидрат
Натриев хидроксид (9.72 мл от 1 моларен воден разтвор, 9.72 ммола) се прибавя при бъркане към суспензия на (-)-6,7-дихлоро-5-[3метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион хидрат (виж пример 2) (4.406 г, 9.72 ммола) във вода (60 мл) и сместа се бърка 5 минути. Полученият разтвор се филтрува и филтрата се суши чрез замразяване за да даде съединението от заглавието (4.5 г, 98 %) като бледожълто твърдо вещество с т.т. 303° С (с разлагане).
Анализ на C17H1iCI2N6NaO4. 2Н2О изчислено: С 41.40; Н 3.07; N 17.04 %; намерено: С 41.40; Н 3.05; N 16.99 %.
’Н-ЯМР (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.08 (ЗН, s), 4.24 (2Н, m), 7.22 (2Н, m), 7.38 (1Н, dd, φ = J2 = 9.5 Hz), 8.02 (1H, s), 8.20 (1H, m), 11.66 (1H, s).
[a]25 D-277° (c=0.1, вода).
Пример 5 (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион натриева сол, хидрат, препаративна форма за венозно приложение Препаративна формулировка за прилагане на 20 мг/мл доза от активното вещество за венозно инжектиране се получава като се използва (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион натриева сол, 2Н2О (виж пример 4) (22.7 мг за една доза), натриев хлорид (9.0 мг за една доза) и вода за инжекции (до 1.0 мл).
За получаване на формулировката натриевият хлорид се разтваря в 75 % от общото количество вода в подходящ съд при бъркане. След това се прибавя (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(1оксидопиридин-3-ил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион натриева сол, 2Н2О и се разтваря при бъркане. Разтворът се долива с вода до необходимия обем и се филтрува през избистрящ 0.2 микронен филтър, филтратът се пълни в стерилни 10 мл стъклени ампули при асептични условия като се използва избистрящ филтър и ампулите се запояват.
Част (I) от следващият реферативен пример е повторение на получаването на съединението от публикацията на пример 114 на йЙМй
• · · · · ·· ·♦ ·· ··· ···· · · · · • · · ···· · · · ·
Международна патентна заявка WO 97/32873. В част (II) полученият продукт се прекристализира от воден ацетон.
Реферативен пример 1 (-)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-ил)-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион, силициев диоксиден комплекс
4D (I) Разтвор на 3-хлоропероксибензоена киселина (0.85 г, 4.93 ммола) в ацетон (20 мл) се прибавя наведнаж към суспензия на (-)-6,7дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион (виж пример 1 за получаване на междинно съединение) (1.0 г, 2.24 ммола) в ацетон (40 мл) при което цялото твърдо вещество се разтваря. Реакционната смес се бърка при стайна температура 40 минути след което започва да се образува бяло твърдо вещество. Сместа се бърка при стайна температура 3 дни. Твърдото бяло вещество се отделя чрез филтруване (това вещество съдържа помалко от 90 % т/т от N-оксидния продукт)1 и се подлага на мигновенна хроматография върху силикагел като се използва дихлорометан :
• 9 метанол : ледена оцетна киселина (90: 10:1 обемно) за елуент за да се получи след събиране и концентриране на съответните фракции съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.16 г) с т.т. >310° С.
’Н-ЯМР (300 MHz, d6-DMSO): δ 1.90 (s, оцетна киселина 0.3 екв.), 3.10 (ЗН, S), 4.32 (2Н, т), 7.22 (1Н, т), 7.40 (2Н, т), 8.10 (1Н, т), 8.22 (1Н, т).
m/z (термоспрей): 435.
[a]25 D-235° (с=0.1, етанол)*.
Р (* Трябва да се отбележи, че се получи грешка при посочване на [a]25 D стойността в пример 114 на Международна патентна заявка WO 97/32873. Написаната „с=1.0“ стойност не е вярна и трябва да се чете „0=0.1).
(II) Прекристализиране на твърдото вещество от воден ацетон дава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т. >310° С.
Анализ на C17H12CI2N6O4. 0.5 H2SiO3. 1.2 Н2О изчислено: С 41.18; Н 3.13; N 16.95; остатък 7.87 % намерено: С 41.2; Н 3.1; N 17.0. остатък 8.25 %
Q 1Н-ЯМР (300 MHz, d6-DMSO): δ 3.05 (ЗН, s), 4.37 (2Н, m), 7.16 (1 Η, d, J=9.5 Hz), 7.32 (1H, s), 7.32 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=9.5 Hz).
[a]25 D-199° (c=0.1, метанол).
Забележка:
1. Методът от реферативен пример 1 (I) се повтаря точно и полученото бяло твърдо вещество се отделя чрез филтруване (0.507 г).
Намерено бе, че то съдържа 57.7 тегловни % (-)-6,7-дихлоро-5-[3метоксиметил-5-(1-оксидопиридин-3-14л)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]2,3(1 Н,4Н)-хиноксалиндион когато се анализира чрез ВЕТХ при използване на 15 см х 0.46 см вътрешен диаметър Magellen (търговска марка) С18 колона и градиент на елуиране при следната комбинация от разтворител А (ацетонитрил) и разтворител В (8.3 мМ фосфатен буфер нагласен на pH 3.7 при използване на фосфорна киселина):
| време (мин) | % обемни А | % обемни В | време (мин) |
| 2 | 98 | (начало) | |
| 0 | 98 | 2 | 30 |
| 35 | 2 | 98 | 1 |
| 45 | (край) |
при скорост на потока 1 мл/мин и при стайна температура.
Съставките на елуираната смес се проследяват при дължина на вълната 220 нм и като стандартни вещества се използват проби от съединенията от пример 4 и пример 1 за получаване на междинно съединение и 3-хлоропероксибензоена киселина.
Следващите примери за получаване на междинни съединения описват използвани в предишните примери и в реферативния пример вещества.
Пример 1 за получаване на междинно съединение (+) и (-)- и (+)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил]-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион
осн3
ОСНз (с)
ОСН, ·· · • · · • · · · • ···· · · • · * : : : · ···
ОСНз
ОСН3
(а) Метоксиацетилхлорид (27.3 мл, 32.4 г, 0.30 мола) се прибавя при бъркане към смес на 5-амино-6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин (пример 2 за получаване на междинно съединение) (73.8 г, 0.27 мола) и пиридин (26.4 мл, 25.8 г, 0.33 мола) в дихлорометан (1.2 л) при стайна
температура и среда на азот. След 18 часа бъркане при стайна температура сместа се промива с 2 М воден разтвор на хлороводородна киселина, след това със солев разтвор и се суши над магнезиев сулфат. Концентрира се под вакуум. Остатъкът се стрива с метанол и се филтрува за да даде 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5метоксиацетамидохиноксалин (82.0 г, 88 %) като белезникаво твърдо вещество с т.т. 171 - 173°с
Анализ на C13H13CI2N3O4;
изчислено: С 45.11; Н 3.79; N 12.14;
намерено: С 44.97; Н 3.75; N 12.03.
(б) 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-
дисулфид (реактив на Lawesson) (19.5 г, 48.2 ммола) се прибавя към разтвор на б,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-метоксиацетамидохиноксалин (27 г, 78 ммола) в тетрахидрофуран (480 мл), сместа се бърка 18 часа при стайна температура и след това с изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел с градиентно елуиране при използването на хексан : дихлорометан (1:1 сменящо се до 1:4 обемно) като елуент за да се получи 6,7-дихлоро-2,3диметокси-5-метокситиоацетамидохиноксалин (29.1 г, >100 %) като бяло твърдо вещество с т.т. 198 - 200° С, съдържащ минимални онечиствания.
Анализ на С13Н13CI2N3O3S;
изчислено: С 43.11; Н 3.29; N 11.60; намерено: С 43.06; Н 3.65; N 11.59.
(в) Смес от 6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-метокситиоацетамидохиноксалин (25.3 г, 69.9 ммола), хидразид на никотинова киселина (19.3 г, 140.8 ммола), меркури(П) оксид (15.1 г, 69.7 ммола) и 1,4-диоксан (600 мл) се нагрява при кипене 18 часа. След охлаждане сместа се филтрува през ARBOCEL (търговска марка) и остатъка се промива с дихлорометан. филтратът се концентрира под вакуум за да даде светлокафяво твърдо вещество, което се разпределя между етилацетат и 2 М воден разтвор на хлороводородна киселина. Слоевете се разделят и водния слой се екстрахира с дихлорометан (2 х 500 мл ,4 х 100 мл). Събраните дихлорометанови екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът изкристализира от етилацетат/метанол за да даде (±)-6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[3метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)]хиноксалин (11.6 г, 37 %) като бледожьлто твърдо вещество с т.т. 189 - 191° С.
Анализ на С^Н^gCIgNgOg. O.SHgO изчислено: С 50.01; Н 3.76; N 18.42 %; намерено: С 50.10; Н 3.57; N 18.53 %.
(г) Смес от (±)-6,7-дихлоро-2,3-диметокси-5-[3-метоксиметил-5-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)]хиноксалин (3.0 г, 6.7 ммола), 2 М воден разтвор на хлороводородна киселина (10 мл) и 1,4-диоксан (50 мл) се нагрява при кипене 9 часа, охлажда се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 1 М воден разтвор на натриев хидроксид и се подкислява до pH 4.5 с концентрирана хлороводородна киселина за да се получи гъста бяла утайка. Тя се отделя чрез филтруване и се промива с вода за да даде (±)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-
1,2,4-триазол-4-ил)]-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион (2.0 г, 68 %) като белезникаво твърдо вещество с т.т. 230 - 232° С.
Анализ на Ο·ΐ7Η·ΐ2^ΐ2^6θ3' 1-251^0 изчислено: С 46.22; Н 3.31; N 19.02 %; намерено: С 46.23; Н 2.93; N 19.00 %.
(Д) (I) (-)-И-метилефедрин (0.88 г, 4.9 ммола) и след това метанол (66 мл) се прибавят при бъркане към суспензия на (±)-6,7-дихлоро-5-[3метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)]-2,3(1Н,4Н)хиноксалиндион (1.9 г, 4.3 ммола) в етилацетат (400 мл) при стайна температура. Сместа се нагрява до кипене. Сместа се филтрува, филтратът се концентрира до тричетвърти от обема си и след това се охлажда до стайна температура. Получената утайка се отделя чрез • · • · • · · (··· · ··· · ··· · • ······ ·· · · • · · · · · · филтруване и се промива с етилацетат. Твърдото вещество се прекристализира от етилацетат/метанол за да даде един единствен диастереоизомер от хиноксалиндионовия изходен продукт като (-)-Nметилефедринова сол (1.28 г, 43 %) с т.т. 162 - 164° С.
АнаЛИЗ На Ο2βΗ 29^12^7^41 СН3СО2С2Н5 изчислено: С 55.98; Н 5.43; N 14.28 %; намерено: С 55.74; Н 5.38; N 14.38 %. [ol]25 d-135° (с=0.1, етанол).
(II) Суспензия от (-)-М-метилефедриновата сол (1.2 г, 1.7 ммола) от част (д) (I) във вода (13 мл) при стайна температура се подкислява до pH 5 с концентрирана хлороводородна киселина и суспензията се бърка 1 ч. Получената утайка се отделя чрез филтруване, промива се с вода и се изкристализира от вода/етанол за да даде (-)-6,7-дихлоро-5-[3метоксиметил-5-(3-пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)]-2,3(1Н,4Н)хиноксалиндион (0.48 г, 62 %) като бяло твърдо вещество с т.т. 220 - 222° С..
Анализ на C^yH-igC^^NgOs. 1.5Н2О изчислено: С 45.76; Н 3.39; N 18.83 %; намерено: С 45.49; Н 3.21; N 18.72 %.
[a]25 D-214° (с=0.1, етанол).
(III) Събраните филтрати от част (д) (I) се концентрират до сухо, остатъка се разтваря във вода (20 мл), подкислява се до pH 3 и се подкислява с концентрирана хлороводородна киселина и получената утайка се отделя чрез филтруване, промива се с вода и се суши. Прибавят се (+)-М-метилефедрин (0.37 г, 2.06 ммола) и след това метанол (28 мл) при бъркане към суспензията от това твърдо вещество (0.80 г, 1.87 ммола) в етилацетат (170 мл) при стайна температура и сместа се нагрява до температурата си на кипене. Сместа се филтрува, концентрира се до тричетвърти от обема си и се охлажда до стайна температура. Получената утайка се отделя чрез филтруване и се ·
промива с етилацетат. Твърдото вещество се изкрестализира от етилацетат/метанол за да даде един единствен диастереоизомер от хиноксалиндионовия изходен продукт като (+)-1М-метилефедринова сол (0.93 г, 32 %) като бяло твърдо вещество с т.т. 165 - 167° С.
Анализ на C28H29CI2N7O4. 0.8 СН3СО2С2Н5 изчислено: С 56.01; Н 5.33; N 14.66 %;
намерено: С 55.88; Н 5.40; N 14.31 %.
[a]25 D+127° (с=0.1, етанол).
(IV) Суспензия от (+)-М-метилефедриновата сол (0.90 г, 1.35 ммола) от част (д) (III) във вода (10 мл) при стайна температура се подкислява до pH 5 с концентрирана хлороводородна киселина и суспензията се бърка 1 ч. Получената утайка се отделя чрез филтруване, промива се с вода за да даде (+)-6,7-дихлоро-5-[3-метоксиметил-5-(3пиридил)-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)]-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион (0.41 г, 69 %) като бяло твърдо вещество с т.т. 222 - 224° С.
Анализ на Ci7H-|2CI2NgO3. 1.25 Н2О изчислено: С 46.22; Н 3.31; N 19.02 %;
намерено: С 46.44; Н 3.18; N 19.02 %.
[a]25 D +212° (с=0.1, етанол).
Пример 1 за получаване на междинно съединение
5-Амино-6,7-дихлоро-2,3-диметоксихиноксалин
CI
CI (а)
CI
CI (Ь) • е · · ·9 tt ··· ···· ··· • · · · ··· · ··
(а) Смес от 617-дихлоро-5-нитро-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион (пример 1 от WO-A-94/00124p 84 г, 0.34 мола), тионилхлорид (840 мл) и диметилформамид (0.5мл) се нагрява при кипене 3 часа, охлажда се и се концентрира под вакуум. Прибавя се етилацетат (300 мл) и се отстранява чрез изпаряване под вакуум и това се повтаря с петролеев етер (т.к. 100 - 120° С). Твърдият остатък се прекристализира от петролеев етер (т.к. 100 - 120° С) за да даде 2,3,6,7-тетрахлоро-5нитрохиноксалин (78 г, 73 %) като светложълто твърдо вещество.
’Н-ЯМР (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.6 (1Н, s).
(б) Калаен(П) хлорид дихидрат (346.3 г, 1.54 мола) се прибавя към разтвор на 2,3,6,7-тетрахлоро-5-нитрохиноксалин (96.2 г, 0.31 мола) в етилацетат (1.8 л). Сместа се нагрява при кипене 4 часа, охлажда се и внимателно се излива в излишък от наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се филтрува през целит (търговска марка) и добре се промива с етилацетат. Утайката се стрива с допълнително количество етилацетат и твърдото вещество се отфилтрува. Събраните етилацетатни фази се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум за да се получи 5-амино-2,3,6,7-тетрахлорохиноксалин (73.4 г, 84 %) като жълто твърдо вещество.
1Н-ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ = 5.45 (2Н, br s), 7.47 (1Н, s).
m/z (термоспрей): 385 (MH+).
(При алтернативно получаване този етап на редуциране се извършва като се използват железни стружки във водна оцетна киселина).
— _г Mutttit ··· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · ··· ···· · · · · (в) Разтвор на натриев метоксид (25 % т/т разтвор в метанол, 274 мл, 1.28 мола) се прибавя към суспензия от 5-амино-2,3,6,7тетрахлорохиноксалин (72.4 г, 0.256 мола) в сух метанол (1 л) и получената смес се нагрява при кипене 30 мин. Сместа се охлажда, концентрира се под вакуум и остатъка се разпределя между вода и етилацетат (общо 8 л). Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се стрива с метанол, разтворя се в дихлорометн (2 л) и се филтрува. филтратът се концентрира под вакуум за да даде съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (55.0 г, 79 %).
’Н-ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ = 4.13 (ЗН, s), 4.14 (ЗН, s), 5.07 (2Н, br s), 7.26 (1Н, s).
m/z (термоспрей): 274 (MH+).
(При алтернативен начин на получаване се използва толуен като съразтворител към метанола).
Данни за разтворимост
Съединенията от примерите 1 и 2 и рефератевн пример 1 се изпитват за разтворимостта им във вода и метанол при стайна температура.
Резултатите са дадени на таблицата по-долу
| Пример | разтворимост във вода при pH 7.3 (мг/мл) | разтворимост в метанол (мг/мл) |
| пример 1 и 2 | > 20 мг/мл | < 1 мг/мл |
| < 1 мг/мл | около 15 мг/мл |
Данни за липофилност
Липофилността на съединенията от пример 2 и реферативен пример 1 се изпитват по разделителния метод октанол/вода.
| Пример | log D |
| пример 2 | - 1.7 |
| Пример | log D |
| реферативен пример 1 | - 0.6 |
фармакологични данни
Афинитетът на свързване към глициновия сайт на NMDA рецептора и функционалния in vitro глицин антагонизъм на съединенията от пример 2 и реферативен пример 1 се измерват по дадените в описанието методи.
Резултатите са както следва:
| Свързващ афинитет | |
| Пример 2 | IC50 — 2.4 нм |
| реферативен пример 1 | Oso = 3.8 нм |
| Функционален in vitro глицин антагонизъм | |
| Пример 2 | 1С50 = 140 нм |
| реферативен пример 1 | IC50 = 190 нм |
Claims (19)
- Патентни претенции1. Практически чисто съединение с формула:(I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, което е най-малко с 90 % т/т чистота.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, което е най-малко с 95 % т/т чистота.
- 4. Съединение съгласно претенция 1, което е най-малко с 98 % т/т чистота.
- 5. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, чиято фармацевтично приемлива сол е натриева сол.
- 6. фармацевтичен състав съдържащ съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват, съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
- 7. Съединение съгласно формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват, съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, за използване като лекарствено средство.
- 8. Използване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват, съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, за получаване на лекарствено средство за лечение на заболяване чрез получаване на антагонистичен ефект на NMDA рецептора.
- 9. Използване съгласно претенция 8, при което заболяването е акутно невродегенеративно или хронично неврологично смущение.
- 10. Метод за лечение на бозайник чрез произвеждане на антагонистичен ефект на NMDA рецептора, които се състои във въздействие върху бозайника с ефективно количество от съединение с формула (I) или с фармацевтично приемлива негова сол, солват или негов състав, съгласно всяка от претенциите от 1 до 6.
- 11. Метод съгласно претенция 10, при което заболяването е акутно невродегенеративно или хронично неврологично смущение.
- 12. Съединение с формула:R (II) в което R означава група с формула:и R1 и R2 било отделно или взети заедно означават група или групи, които могат хидролитично да се отцепят при кисели или алкални условия за да дадат съответния хиноксалиндион.
- 13. Съединение съгласно формула (II), съгласно претенция 12, в което R1 и R2 било отделно всеки от тях означава С1лалкил (за предпочитане метил или етил) и бензил, евентуално заместен в пръстена с 1 до 3 заместителя, всеки от които може да бъде Смалкил, Смалкокси, халоген, нитро или трифлруо ром етил, или когато са взети заедно означават СЬ6алкилен, СН(фенил), СН(4-метоксифенил) или СН(3,4-диметоксифенил).
- 14. Съединение с формула в която R3 означава група с формула:и R1 и R2 имат посочените в претенция 12 или 13 значения.
- 15. Метод за получаване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват, съгласно претенция 1, включващ кисела или алкална хидролиза на съединение с формула:CICIRN^R1 (II) в което R означава група с формула:и R1 и R2 било отделно или взети заедно означават група или групи, които могат хидролитично да се отцепят при кисели или алкални условия за да дадат съответния хиноксалиндион и след това:(I) когато се използва съединение с формула (II), в което R означава група с формула (III), разделяне на атропизомерите с формула (I) и/или (II) евентуално превръщане на съединение с формула (I) във негова фармацевтично приемлива сол или солват.
- 16. Метод за получаване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват, съгласно претенция 1, включващ N-оксидиране на съединение с формула:(XI) в което R3 е група с формула (X) (IX) последвано от доработване на реакционната смес при свободни от силициев диоксид условия след което (I) когато използваното съединението с формула (XI) има R означаващ група с формула (IX), разделяне на атропизомерите с формула (I) и/или (II) евентуално превръщане на съединение с формула (I) във негова фармацевтично приемлива сол или солват.
- 17. Метод съгласно претенция 16, при който N-оксидирането се провежда като се използва OXONE (търговска марка, калиев пероксимоносулфат) в инертен по отношение на реакцията разтворител.
- 18. Метод съгласно претенция 17, при който инертния по отношение на реакцията разтворител е вода.
- 19. Метод за получаване на съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или солват, съгласно претенция 1, включващ киселинно въздействие на силициев диоксиден комплекс на съединението с формула (I) и евентуално следващо превръщане на съединението с формула (I) в негова фармацевтично приемлива сол или солват.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1997/000995 WO1997032873A1 (en) | 1996-03-09 | 1997-02-27 | Quinoxalinediones |
| GBGB9715783.8A GB9715783D0 (en) | 1997-02-27 | 1997-07-25 | Quinoxalinediones |
| PCT/EP1998/001275 WO1998038186A1 (en) | 1997-02-27 | 1998-02-24 | Quinoxalinediones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103685A true BG103685A (bg) | 2000-06-30 |
Family
ID=26070194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103685A BG103685A (bg) | 1997-02-27 | 1999-08-24 | Хиноксалиндиони |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0973766B1 (bg) |
| JP (2) | JP3588363B2 (bg) |
| CN (2) | CN1121403C (bg) |
| AT (1) | ATE282608T1 (bg) |
| BG (1) | BG103685A (bg) |
| BR (1) | BR9808126A (bg) |
| CA (1) | CA2281580C (bg) |
| DE (1) | DE69827614T2 (bg) |
| ES (1) | ES2230685T3 (bg) |
| HR (1) | HRP980104A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0003612A3 (bg) |
| NO (1) | NO994135L (bg) |
| NZ (1) | NZ336842A (bg) |
| SK (1) | SK113399A3 (bg) |
| TR (1) | TR199902055T2 (bg) |
| WO (1) | WO1998038186A1 (bg) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9605027D0 (en) * | 1996-03-09 | 1996-05-08 | Pfizer Ltd | Quinoxalinediones |
| GB0310881D0 (en) * | 2003-05-12 | 2003-06-18 | Merck Sharp & Dohme | Pharmaceutical formulation |
| MY145368A (en) | 2004-01-13 | 2012-01-31 | Nissan Chemical Ind Ltd | Aminoquinoxaline compounds and polyaminoquinoxaline compounds, and use thereof |
| EP1713101B1 (en) | 2004-02-06 | 2012-10-31 | Yamaguchi University | Electrode for energy storage device and process for producing the same |
| EP2044066A2 (en) * | 2006-06-06 | 2009-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide |
| CN101679383B (zh) | 2007-05-17 | 2014-10-29 | 株式会社半导体能源研究所 | 三唑衍生物，和使用三唑衍生物的发光元件、发光器件和电子器件 |
| WO2011051478A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Domain Therapeutics | Novel oxime derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE194985T1 (de) * | 1990-11-06 | 2000-08-15 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Kondensiertes pyrazinderivat |
| DE4217952A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Basf Ag | Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione |
| GB9605027D0 (en) * | 1996-03-09 | 1996-05-08 | Pfizer Ltd | Quinoxalinediones |
-
1998
- 1998-02-24 CN CN98802879A patent/CN1121403C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 SK SK1133-99A patent/SK113399A3/sk unknown
- 1998-02-24 ES ES98913660T patent/ES2230685T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 EP EP98913660A patent/EP0973766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 DE DE69827614T patent/DE69827614T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 NZ NZ336842A patent/NZ336842A/xx unknown
- 1998-02-24 TR TR1999/02055T patent/TR199902055T2/xx unknown
- 1998-02-24 CA CA002281580A patent/CA2281580C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 AT AT98913660T patent/ATE282608T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 WO PCT/EP1998/001275 patent/WO1998038186A1/en not_active Ceased
- 1998-02-24 HU HU0003612A patent/HUP0003612A3/hu unknown
- 1998-02-24 JP JP53732798A patent/JP3588363B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 BR BR9808126-8A patent/BR9808126A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 HR HR9715783.8A patent/HRP980104A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-08-24 BG BG103685A patent/BG103685A/bg unknown
- 1999-08-26 NO NO994135A patent/NO994135L/no unknown
-
2003
- 2003-03-20 CN CN03107362A patent/CN1443763A/zh active Pending
-
2004
- 2004-07-02 JP JP2004196277A patent/JP2004269547A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0003612A3 (en) | 2003-04-28 |
| JP2000509730A (ja) | 2000-08-02 |
| TR199902055T2 (xx) | 2000-07-21 |
| BR9808126A (pt) | 2000-03-08 |
| CN1443763A (zh) | 2003-09-24 |
| NO994135D0 (no) | 1999-08-26 |
| CA2281580C (en) | 2003-04-22 |
| HRP980104A2 (en) | 1999-02-28 |
| EP0973766B1 (en) | 2004-11-17 |
| DE69827614T2 (de) | 2005-11-10 |
| ATE282608T1 (de) | 2004-12-15 |
| WO1998038186A1 (en) | 1998-09-03 |
| JP3588363B2 (ja) | 2004-11-10 |
| DE69827614D1 (de) | 2004-12-23 |
| SK113399A3 (en) | 2001-04-09 |
| CN1121403C (zh) | 2003-09-17 |
| CN1248971A (zh) | 2000-03-29 |
| NO994135L (no) | 1999-10-22 |
| NZ336842A (en) | 2000-05-26 |
| HUP0003612A2 (hu) | 2001-10-28 |
| EP0973766A1 (en) | 2000-01-26 |
| ES2230685T3 (es) | 2005-05-01 |
| CA2281580A1 (en) | 1998-09-03 |
| JP2004269547A (ja) | 2004-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2019182925A1 (en) | Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors | |
| MX2010011358A (es) | Indoles como moduladores del receptor nicotinico de acetilcolina subtipo alfa-71. | |
| JPH05279357A (ja) | アザヘテロサイクリルメチル−クロマン類 | |
| KR102150739B1 (ko) | 카르바메이트/우레아 유도체 | |
| HU196792B (en) | Process for producing 3,3-disubstituted indolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2008041090A1 (en) | Malanin concentrating hormone receptor-1 antagonist pyridinones | |
| US5296478A (en) | 1-substituted oxindoles as cognition enhancers | |
| JP2014001227A (ja) | キノロン化合物及び医薬組成物 | |
| WO2003057161A2 (en) | BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF | |
| JP6378404B2 (ja) | 新規化合物 | |
| WO2023105387A1 (en) | Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof | |
| KR20120101551A (ko) | Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸 | |
| SK46793A3 (en) | Regenarative melting tank and method of working | |
| JP5769504B2 (ja) | 医薬 | |
| JP3588363B2 (ja) | キノキサリンジオン類 | |
| KR100375112B1 (ko) | 퀴녹살린디온 | |
| CZ281775B6 (cs) | Neuroleptické 2-substituované perhydro-1H-pyrido/ 1,2-a/pyraziny | |
| CA3219801A1 (en) | Substituted heterobicyclic derivatives as negative allosteric modulators of mglu7 receptor | |
| MXPA99007937A (en) | Quinoxalinediones | |
| CZ447199A3 (cs) | Sloučeniny pro inhibici farnesylproteintransferázy, způsob jejich použití a je obsahující farmaceutické prostředky | |
| JP2002504125A (ja) | ドーパミンｄ▲下４▼リガンドとしての２−アミノアルキルアミノキノリン | |
| CZ9903052A3 (cs) | Chinoxalindiony, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsoby léčení | |
| WO2025245351A1 (en) | Substituted aryl sulfonamides and compositions and uses thereof | |
| TW202607004A (zh) | ６，７－二氫－５Ｈ－吡咯並〔１，２ａ〕咪唑類衍生物及其製備方法和用途 | |
| CN121591715A (zh) | 作为vav1降解剂的二酮联苯基类化合物及其用途 |