BG103754A - Заместени 4-арилметилен-2-имино-2,3-дихидротиазоли, техни производни и използването им във фармацията - Google Patents

Заместени 4-арилметилен-2-имино-2,3-дихидротиазоли, техни производни и използването им във фармацията Download PDF

Info

Publication number
BG103754A
BG103754A BG103754A BG10375499A BG103754A BG 103754 A BG103754 A BG 103754A BG 103754 A BG103754 A BG 103754A BG 10375499 A BG10375499 A BG 10375499A BG 103754 A BG103754 A BG 103754A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dihydrothiazole
cyclobutyl
carbon atoms
dichlorophenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
BG103754A
Other languages
English (en)
Inventor
Sharon Cheetham
Frank Kerrigan
Colin Jones
Original Assignee
Knoll Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Gmbh filed Critical Knoll Gmbh
Publication of BG103754A publication Critical patent/BG103754A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията, включително техните фармацевтично приемливи соли под формата на индивидуални енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери, иматобща формула@@в която Ar е фенил, нафтил или бензо[b]тиофенил, всеки от които може в даден случай да бъде заместен; R1 и R2 могат да бъдат еднакви или различни и означават независимо един от друг Н, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилова група с 3 до 6 въглеродни атоми, циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атоми, циклоалкилметилова група, пръстенът на която е с 3 до 7 въглеродни атоми, арил или хетероарилова група, в даден случай заместена, арилалкил или хетероарилалкилова група, в даден случай заместена или R1 и R2 образуват алкиленова верига, заместена в даден случай с еднаили повече алкилови групи с 1 до 3 въглеродни атоми, така че заедно с атомите, към които те са присъединени, могат да образуват 5- или 6-членен пръстен, R3 e Н, арил или хетероарилова група, в даден случай заместена, арилметилова група в даден случай заместена, или алкоксиалкилова група с 3 до 6 въглеродни атоми и R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и независимо един от друг означават алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, или R4 и R5заедно с атома, към който са присъединени, образуват циклоалкилов пръстен, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома. Изобретението се отнася и до методи за получаване на посочените съединения, до състави, които ги съдържат, и до тяхното използване за лечение на депресия, потиснатост,

Description

Настоящето изобретение се отнася до заместени 4-арилметилен-2-имино-2,3-дихидротиазоли, които инхибират повторното невронно свързване на 5-хидрокситриптамин и/или норадреналин и/или допамин, до метод за получаването им, до фармацевтични състави, които ги съдържат и до използването им за лечение на депресия, потиснатост, паркинсонизъм, пълнота, смущения в мисловната дейност,.припадъци, неврологични заболявания, като
епилепсия и като невропротективни средства за предпазване от състояния като напр. удар. Изобретението включва нови арилалкил- или арилциклоалкилдихидроимидазо[2,1-Ь]тиазоли, арилалкил- и арилциклоалкилдихидро-5-Н-тиазоло[3,2-а]пиримидини и арилалкил- и арилциклоалкилдихидротиазолни производни.
Предшествуващо състояние на техниката
Sharpe C.J. и Shadbolt R.S. описват някои дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазоли с активност като антидепресанти в Journal of Medicinal Chemistry, 1971, Vol. 14, No. 10, стр. 977-982. Обаче в документа се твърди също, че тези съединения общо взето са помалко активни и по-токсични от имидазолините, описани в същия
895.99-ПБ
документ. Съединенията съгласно настоящето изобретение не са
разкрити или подсказани в този документ.
В патент РСТ/ЕР 96/02676 са описани заместени бензо[Ь]тиофен-3-илдихидроимидазо[2,1 - Ь]тиазоли, бензо[Ь]тиофен-3-илдихидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидини, бензо[Ь]фуран-3-илдихидроимидазо[2,1-Ь]тиазоли и бензо[Ь]фуран-3-илдихидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидини, които проявяват активност като 5-НТ-|дрецептори и инхибират невронното повторно свързване на 5хидрокситриптамин и/или норадреналин. Твърди се, че тези съединения са полезни за лечение на заболявания на централната нервна система. Съединенията съгласно настоящето изобретение не са разкрити, нито се насочва към тях в този документ.
В патент ЕР 683,160 са описани между другото иминотиазолини с формула А
в която между другото
R-Ι е C-j-Cg-(халоген)ал кил, R2 е С-|-Сб-(халоген)алкил, С7C-j 7-аралкил, който може да бъде заместен с една или повече С^Сз-(халоген)алкилни групи, С·)-Сз-(халоген)алкокси групи или халогенни атоми, арил, който може да бъде заместен; R3 е водород, Cf-Се-(халоген)алкил или група с формула CO2R6; X θ водород, хлор или флуор; Υ е хлор, флуор, бром, нитро или циано; Rg е водород или С-|-Сз-(халоген)алкил; В е нитро или група с обща формула SR4 или OR4; R4 е C-j-Сб-(халоген)алкил, Сз-Cg(халоген)алкенил; където терминът (халоген) използван в
895.99-ПБ
наименованията на посочените по-горе заместители означава, че те могат да бъдат заместени с един или повече халогенни атоми; които съединения са хербициди.
В ЕР 600,489 е описан метод за получаване на съединения с формула В
в която R1 е в даден случай заместен алкил, в даден случай заместен циклоалкил, в даден случай заместен арил или в даден случай заместен хетероарил; R2 е водород, в даден случай заместен алкил, в даден случай заместен циклоалкил, в даден случай заместен арил и R2 , R4 и R5 са еднакви или различни, всеки от които означава водород, в даден случай заместен алкил или в даден случай заместен арил.
В патент US 4,374,248 са описани 2,3-дизаместени тиазоло[3,2-а]диазациклени производни с формула С
в която Rf е водород, флуоро, хлоро, бромо, алкил с до 3 въглеродни атома или диметиламино; R2 θ водород, флуоро, хлоро, бромо или алкил с до 3 въглеродни атома, η е нула, едно или две и Q е дивалентна група с формула -СНз-, -С(СНз)2-, -СН2-СН2- или -СНз-СНр-СНз-, които са диуретици.
895.99-ПБ
В патент US 4,325,955 са описани 3-бензхидрилтиазоло[3,2а][1,3]диазациклени производни, които са диуретици.
Някои циклични 2-иминотиазоли са описани в J. Chem. Soc.
1995, 2943-2948 и в J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 643-648.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до съединения с формула I
включително и до техни фармацевтично приемливи соли под формата на индивидуални енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери,
в която:
Аг е фенил, нафтил или бензо[Ь]тиофенил, всеки от които може в даден случай да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от а) халоген, Ь) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, е) фенокси група, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, f) фенил, в даден случай заместен с един или повече халогенни атоми;
·· ·
895.99-ПБ
R-j и R2 могат да бъдат еднакви или различни и означават независимо един от друг а) Н, Ь) алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, с) алкенилова група с 3 до 6 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атоми, е) циклоалкилметилова група, пръстенът на която е с 3 до 7 въглеродни атоми,
f) арил или хетероарилова група, в даден случай заместена с един или повече заместители, избрани от i) халоген, ii) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iii) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iv) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, д) арилалкил или хетероарилалкилова група,, в която алкиловата верига съдържа 1 до 3 въглеродни атома и в която ариловата или хетероариловата група може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от i) халоген, ii) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iii) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iv) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден или Ri и R2 случай заместена с един или повече халогенни атоми, образуват алкиленова верига, заместена с една или повече алкилови групи с 1 до 3 въглеродни атоми, така че заедно с атомите, към които те са присъединени могат да образуват
5- или
6-членен пръстен,
R3 е а) Н, Ь) арил даден заместена с един или или хетероарилова група, в повече заместители, избрани от i) случай халоген, ii) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай §
895.99-ПБ
заместена с един или повече халогенни атоми, iii) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iv) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) арилметилова група, в която ариловата група може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от i) халоген, ii) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iii) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iv) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, или d.) алкоксиалкилова група с 3 до 6 въглеродни атоми и
F?4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и независимо един от друг означават алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, или R4 и R5 заедно с атома, към който са присъединени образуват циклоалкилов пръстен, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома.
Трябва да се разбира, че терминът халоген, както се използва тук, включва флуоро, хлоро, бромо и йодо. Също така трябва да се разбира, че в алкиловата, алкилтио и алкокси групите, алкиловите групи с повече от два въглеродни атома могат да бъдат с права или разклонена въглеродна верига.
Терминът арил както се използва тук означава фенил или нафтил, за предпочитане фенил. Терминът хетероарил както се използва тук означава арил, в който един или повече въглеродни атома са заместени с хетероатом, като N, S или 0, и фурил и тиенил. За предпочитане хетероарил означава фурил, пиридил или тиенил.
895.99-ПБ ·· · ·· ·· ·· ·· ··· · · · ♦ ···· ··· · · · · · · · · • ···· · · · ··« · ··· ··· • · · · · · · ···· 9 99 99 99 99
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които Аг е нафтил, бензо[Ь]тиофенил или фенил, в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, алкилтио група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, или фенокси група. По-предпочитани съединения с формула I са тези, в които Аг е
нафтил, бензо[Ь]тиофенил или фенил, в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани от хлоро, бромо, метилтио или фенокси група. Най-предпочитани са съединенията, в които Аг означава 2-нафтил, бензо[Ь]тиофен-2-ил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-бромфенил или 4-метилтиофенил.
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които R-| и R2 могат да бъдат еднакви или различни и означават независимо един от друг а) Н, Ь) алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, с) алкенилова група с 3 до 4 въглеродни атоми, d) циклоалкилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, е) циклоалкилметилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, f) арил или хетероарилова група, в даден случай заместена с един или повече заместители избрани от i) халоген ii) алкилова група с до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iii) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, д) арилалкил или хетероарилалкилова група, в която алкиловата верига съдържа 1 или 2 въглеродни атома и в която ариловата или хетероариловата група може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от халоген или алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, или R-| и R2 образуват алкиленова верига, така че заедно с атомите, към които те са присъединени образуват 5- или 6-членен пръстен, в даден случай заместен с една или повече метилови групи.
·· ·· ♦ ·· ·· ·· • · · ···· ···· ··· · · · · ···· • ···· · · · ··· · ··· ···
895.99-ПБ .:.. : ·..· ..· ··’ ···
По-предпочитани са съединения в които R-| и R2 означават а) алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, Ь) алил, с) циклопентил. d) циклопропилметил, е) арилова група, в даден случай заместена с един или повече заместители, избрани от i) халоген, И) метил, iii) трифлуорметил, ίν) етокси, f) арилалкил или хетероарилалкилова група, в която алкиловата верига съдържа или 2
въглеродни атома и в която ариловата или хетероариловата група може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от халоген или метокси, или R-] и R2 образуват алкиленова верига, така че заедно с атомите, към които те са присъединени образуват 5- или 6-членен пръстен, в даден случай заместен с една или повече метилови групи.
За предпочитане R-, и R2 са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, алил, циклопропилметилбензил, 4-флуоробензил, пирид-3-илметил, фурфурил, фенетил или 2-(3,4-диметоксифенил)етил; или R-j и R2 образуват алкиленова верига, така че заедно с атомите, към които те са присъединени образуват 5или 6-членен пръстен, в даден случай заместен с една или повече метилови групи.
Специално предпочитана група от съединения с формула I са тези, в които R-) и R2 са еднакви и имат което и да е от значенията, дефинирани по-горе. Друга група от специално предпочитани съединения с формула I е тази, в която R-| и R2 образуват алкиленова верига, така че заедно с атомите, към които те са присъединени образуват 5- или 6-членен пръстен, в даден случай заместен с една или повече метилови групи.
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които R3 е Н, арил или хетероарил, в даден случай заместен с един или повече халогенни атоми, арилметилова група, в която ариловият
895.99-ПБ
остатък в даден случай θ заместен с един или повече халогенни атоми или алкоксиалкилова група, съдържаща 3 до 6 въглеродни атома. По предпочитани съединения са тези, в които R3 е Н, фенил, 4-хлорфенил, бензил или 2-метоксиетил. Най-предпочитано значение на R3 е водород.
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и независимо един от друг са метилова група, или R4 и R5 заедно с атома, към който са присъединени образуват циклоалкилов пръстен, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома. Най-предпочитани са съединенията в които R4 и R5 са метилова група, или R4 и R5 заедно с атома, към който са присъединени образуват циклобу.танов, циклопентанов или циклохексанов пръстен.
Предпочитана група от съединения с формула I е представена чрез формула 1а
η
1а включително техните фармацевтично приемливи соли под формата на индивидуални енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери, в която m е 2, 3 или 4, η е 2 или 3,
Аг е фенил или нафтил, всеки от които може в даден случай да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от
895.99-ПБ
а) халоген, b) алкилова група, съдържаща 1 до въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) алкоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) алкилтио група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден
случай заместена с един или повече халогенни атоми, или е) фенил и
Ra и Rb независимо един от друг са Н или алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми и
R3 θ Н.
Предпочитани са съединения с формула la, в които m е 3.
Предпочитани са съединения с формула la, в които η е 2.
Предпочитани съединения с формула 1а са тези, в които Аг е нафтил, или фенил, заместен с един или два халогенни заместителя. По-предпочитани са съединения, в които Аг е нафтил или фенил, заместен с един или два хлорни заместителя. Найпредпочитани са съединенията с формула 1а, в която Аг е 2нафтил или 4-хлорфенил или 3,4-дихлорофенил.
Предпочитани са съединения с формула 1а, в която всеки от заместителите Ra, Rb и R3 са Н.
В една група от предпочитани съединения с формула la m е 3; η е 2; Аг е фенил или нафтил, всеки от които в даден случай е заместен с един или повече заместители, избрани от а) халоген, Ь) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома, с) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома, d) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни ··
895.99-ПБ атома, или е) фенил; Ra и Rb независимо един от друг означават Н или алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома и R3 е Н. За предпочитане всеки от Ra, Rb и R3 е Н.
В друга група от предпочитани съединения с формула la m е
3; η е 2; Аг е фенил или нафтил, всеки от които в даден случай е заместен с един или повече заместители, избрани от а) халоген,
Ь) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома, с) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома, d) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома, или е) фенил; Ra и Rb независимо един от друг означават Н или алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атома и R3 е Н. За предпочитане всеки от Ra, Rb и R3 е Н.
Съединенията с формула I могат да съществуват във вид на присъединителни соли с фармацевтично приемливи киселини. Настоящето изобретение обхваща всички тези соли. Примери за такива соли са хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, метансулфонати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, тартарати (напр. ( + )-тартарати, (-)-тартарати, или смеси от тях, включително рацемични смеси), сукцинати, бензоати и соли с аминокиселини, като глутаминова киселина.
Някои съединения с формула I могат да съществуват в различни тавтомерни форми или като различни геометрични изомери и настоящето изобретение включва всеки тавтомер и/или геометричен изомер на съединение с формула I и техни смеси.
895.99-ПБ
·· «
··· · ·· ·· ··· ··· ··
Някои съединения с формула I могат да съществуват в стабилна конформационна форма, която може да бъде в състояние да бъде отделена. Така напр. ако R3 е обемиста група, тя може да ограничава ротацията около една или повече проста връзка или прости връзки, поради пространствено възпрепятстване. Асиметрията на усукване, причинена от ограничената ротация около асиметричната проста връзка, напр. поради пространствено възпрепятстване или пръстенен остатък, може да позволи разделянето на отделните конформатни форми. Настоящето изобретение обхваща всеки един конформационен изомер на съединение с формула I и техни смеси.
Някои от съединенията с формула I и техните соли могат да съществуват в повече от една кристални форми и настоящето изобретение включва всяка една кристална форма и смеси от такива. Някои от съединенията с формула I и техните соли могат също да съществуват във вид на солвати, напр. на хидрати и настоящето изобретение обхваща всеки солват и смеси от тях.
Някои съединения с формула I съдържат един или повече хирални центрове и съществуват в различни оптичноактивни форми. Когато съединенията с формула I съдържат хирален център, съединенията съществуват в две енантиомерни форми и настоящето изобретение обхваща двата енантиомера и смесите от енантиомери. Енантиомерите могат да се разделят по познатите на специалиста в тази област методи, напр. чрез образуване на диастереомерни соли, които могат да се разделят, напр. чрез кристализация, образуване на диастереомерни производни или комплекси, които могат да се разделят, напр. чрез кристализация, газотечна или течна хроматография или чрез газотечна или течна хроматография в хирално изпълнение, напр. върху хирален
895.99-ПБ ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ···· ···· ··· ···· ···· • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·· носител, напр. силициев диоксид със свързана хирална лиганда или в присъствие на хирален разтворител. Трябва да се разбира, че когато желаният енантиомер се превръща в друга химическа структура при един от методите за разделяне, описани по-горе, то следващата стъпка изисква освобождаване на желаната енантиомерна форма. Алтернативно, могат да се синтезират
специфични енантиомери чрез асиметричен синтез при използване на оптичноактивни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители, или чрез превръщане на един енантиомер в друг чрез асиметрична трансформация.
Когато съединение с формула I съдържа повече от един хирални центъра, то може да съществува в диастереомерна форма. Диастереомерните двойки могат да бъдат разделени чрез методи, познати на специалиста в тази област, напр. чрез хроматография или кристализация и индивидуалните енантиомери във всяка двойка могат да се разделят по начина, описан по-горе. Настоящето изобретение обхваща всеки един диастереомер на съединение с формула I и неговите смеси.
Характерни съединения с формула I са следните:
3-[ 1 - (3,4-дихлорофенил)циклобутил]-5,6-дихидро и мидазо [2,1 Ь]тиазол
3-[1 -(4-хлорофенил )циклобутил]-6,7-дихидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин
3-[1 - (4-хлорофенил )цикл обути л]-5,6-дихидро и мидазо [2,1 Ь]тиазол
3-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-6,7-дихидро-5Нтиазоло[3,2-а]пиримидин
3-[ 1 -(2-нафтил )циклобутил ]-5,6-дихидро и мидазо [2,1 -Ь]тиазол
895.99-ПБ мм*
3-[1 -(3,4-дихлоро фенил) циклопентил ]-5,6-дихидро имидазо[2,1 Ь]тиазол
2- бензил-3-[1 - (4-хлорофенил )циклобутил ]-5,6-дихидроимидазо [2,1 -Ь]тиазол
3- [1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2-(2-метоксиетил)-5,6дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
3-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2-фенил-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
2- (4-хлорфенил)-3-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-5,6дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
3- [1 -(3,4-дихлорофенил)-1 -метилетил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 Ь]тиазол
3-[1 -(бензо[Ь]тиофен-2-ил)циклобутил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 - Ь]тиазол
3-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-5-метил-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
3- [1 -(3,4-дихлорофенил) циклобутил]-6-метил-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
4- [ 1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-метил-2-метилимино-
2,3-дихидротиазол
4-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-етил-2-етилимино-2,3 дихидротиазол
4-[1-(3,4-дихлорофе нил) циклобутил]-3-пропи л-2-пропил им ино-
2,3-дихидротиазол
4-[1 -(3,4-дихл орофенил)циклобутил]-3-изопропил-2-изо пропил и ми но-2,3-дихидротиазол
3-бутил-2-бутилимино-4-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2,3дихидротиазол : _ί=·--4
895.99-ПБ • ·
4-[1 -(3,4-дихлорофенил )цикл обути л]-3-изобутил-2-изобутилимино-2,3-дихидротиазол
3-алил-2-алилимино-4-[1 - (3,4-дихлоро фенил) циклобутил ]-2,3-
дихидротиазол
4-[1 -(3,4-дихлорофен ил )циклобутил ]-3-циклопропил метилациклоп ро пил метил и мино-2,3-дихидротиазол
3- бензил-2-бензилимино-4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-
2,3-дихидротиазол
4- [1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-(4-флуорбензил)-2-(4флуорбензилммино)-2,3-дихидротиазол
4-[1 -(3,4-дихлорофенил) циклобутил ]-3-фенетил-2-фен етил имино-2,3-дихидротиазол
4-[1 -(3,4-дихлорофе нил) циклобутил ]-3-(3-пиридил метил )-2-(3пиридил метил им ино)-2,3-дихидротиазол
4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-фурфурил-2-фурфурилимино-2,3-дихидротиазол
4-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-фенил-2-фенилимино-
2,3-дихидротиазол
4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-(р-толил)-2-(р-толилимино)-2,3-дихидротиазол
4-( 1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-(о-толил)-2-(о-толилимино)-2,3-дихидротиазол
4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-(3-трифлуорметилфенил)-2-(3-трифлуорметилфенилимино)-2,3-дихидротиазол
4-[1-(314-дихлорофенил)циклобутил]-3-(2|4-ксилил)-2-(2,4ксилилимино)-2,3-дихидротиазол
4-[1 -(3,4-дихлорофенил )циклобутил]-3-(4-етоксифенил )-2-(4етоксифенилимино)-2,3-дихидротиазол >wriiwm
895.99-ПБ
4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-(3,4-диметоксифенетил)-
2-(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол
3-Г1 -(2-нафтил )циклобутил )-6,7-дихидро-5Н-тиазоло[3,2-а]-
г.иримидин
5- метил-3-[1 -(2-нафтил )циклобутил )-5,6-дихидро имидазо [2,1 Ь]тиазол
6- метил-3-[1 -(2-нафтил )циклобутил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 Ь]тиазол
3-метил-2-метилимино-4-[1-(2-нафтил)циклобутил]-2,3'-идротиазол
3- етил-2-етилимино-4-[1 -(2-нафтил )циклобутил )-2,3- дихидротиазол
4- [1 -(2-нафтил )циклобутил]-3-пропил-2-пропилимино-2,3- дихидротиазол
3-изо п ро пил-2-изопропил и мино-4-[1 - (2-нафтил )циклобутил]-
2,3-дихидротиазол
3-бутил-2-бутилимино-4-[1 -(2-нафтил )циклобутил )-2,3дихидротиазол
3-изобутил-2-изобутилимино-4-[1 - (2-нафтил )цикл обути л]-2,3дихидротиазол
3-алил-2-алилимино-4-[1 - (2-нафтил )цикл обути л]-2,3дихидротиазол
3-циклопропилметил-2-циклопропилметилимино-4-[1-(2нафтил)циклобутил]-2,3-дихидротиазол
З-бензил-2-бензил и ми но-4-[1 -(2-нафтил )циклобутил )-2,3дихидротиазол
3-(4-флуоробензил)-2-(4-флуоробензилимино)-4-[1-(2нафтил)циклобутил)-2,3-дихидротиазол
895.99-ПБ • · ·
4-[1 -(2-нафтил) цикл обутил]-3-фенетил-2-фенетил и ми но-2,3дихидротиазол хидробромид
4-[1-(2-нафтил)циклобутил]-3-(3-пиридилметил)-2-(3пиридил метил им ино)-2,3-дихидротиазол
3- фурфурил-2-фурфуримино-4-[1 -(2-нафтил )цикл обути л J-2,3дихидротиазол
4- [1 - (2-нафтил) циклобутил]-3-фенил-2-фенилимино-2,3дихидротиазол
4-[1 -(2-нафтил) цикл обутил]-3-(р-тол ил)-2-(р-толил им ино)-2,3дихидротиазол
4-[1 -(2-нафтил) цикл обути л ]-3-(о-толил)-2-(о-тол или ми но)-2,3дихидротиазол
4-[1-(2-нафтил)циклобутил]-3-(2,4-ксилил)-2-(2,4-ксилилимино)-2,3-дихидротиазол
3-циклопентил-2-циклопентилимино-4-[1-(2-нафтил)циклобутил]-2,3-дихидротиазол
3-(4-етоксифенил)-2-(4-етоксифенилимино)-4-[1-(2-нафтил)циклобутил]-2,3-дихидротиазол
3-(3,4-диметоксифенетил)-2-(3,4-диметоксифенетилимино)-4[1 -(2-нафтил)-циклобутил]-2,3-дихидротиазол
3- бутил-2-бутилимино-4-[1 -(4-хлорофенил) циклобутил]-2,3дихидротиазол
4- [1 -(4-бромофенил)циклобутил]-3-бутил-2-бутилимино-2,3дихидротиазол
3-бутил-2-бутилимино-4-[1 - (4-метилтиофенил) цикл обути л]-2,3дихидротиазол
3-бутил-2-бутилимино-4-[1 -(4-фено кси фенил) цикл обутил]-2,3дихидротиазол
895.99-ПБ
3-бутил-2-бутилимино-4-[1 -(4-хлорофенил)циклопентил]-2,3дихидротиазол
3-бутил-2-бутилимино-4-(1 -фенил циклохексил )-2,3дихидротиазол
3-бутил-2-бутилимино-4-[1 - (4-хл ооофен и л)-1 - метил етил]-2,3дихидротиазол
3- бутил-2-бутилимино-4-[1 -(3,4-дихлорофенил)-1 -метилетил ]-
2,3-дихидротиазол
4- [1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-3-фенетил-2-фенетилимино-
2,3-дихидротиазол
4-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-(3,4-диметоксифенетил)-2(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол
4-[1-(4-бромофенил)циклобутил]-3-(3,4-диметоксифенетил)-2(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол
4-[1 - (4-хл орофенил)ци кл one нтил]-3-(3,4-диметоксифенетил)-2(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол
3- (3,4-диметоксифенетил)-2-(3,4-диметоксифенетилимино)-4- j *
(1-фенилциклохексил)-2,3-дихидротиазол I
4- [1-(3,4-дихлорофенил)-1-метилетил]-3-(3,4-диметоксифене- тил )-2-(3,4-ди мето ксифенетил и мино)-2,3-дихидротиазол
3-[ 1 - (4-бро м офе н и л) ци кл о бути л ] - 5,6-д ихи д ро и м и дазо [2,1 Ь]тиазол
3-[1 -(4-хлорофенил)циклопентил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 Ь]тиазол
3-(1 - фенил циклохексил)- 5,6-дихидро и мидазо[2,1 -Ь]тиазол
3-[1 -(4-хлорофенил)-1 -метилетил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
3-[1 -(3,4-дихлорофенил)-1 - метил етил ]-5,6-дихидро и ми дазо[2,1 Ь]тиазол ·· ·
895.99-ПБ
3-[1 -(3-флуорофенил)циклобутил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 -b]тиазол
3-[1 -(4-метилтиофенил)циклобутил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол както и техни фармацевтично приемливи соли и индивидуални
енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери.
Настоящето изобретение се отнася също до фармацевтичен състав, съдържащ терапевтичноефективно количество от съединение с формула I или негова сол, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
Както се използва тук терминът активно съединение означава съединение с формула I или негова сол. При терапевтичното използване активното съединение може да се прилага орално, ректално, парентерално или локално, за предпочитане орално. Така че, терапевтичният състав съгласно изобретението може да бъде под формата на всеки познат фармацевтичен състав за
орално, ректално, парентерално или локално приложение. Подходящи за използване фармацевтично приемливи носители в такива състави са добре познати на специалистите в областта на фармацията. Съставите съгласно изобретението могат да съдържат 0.1 до 99 тегл. % от активното съединение. Съставите съглас но изобретението обикновено се приготвят във вид на форми за еднократно приложение. За предпочитане формата за еднократно приложение съдържа от 1 до 500 mg от активния компонент. Инертният разредител, който се използва при приготвяне на тези състави е добре познат в областта на фармацията.
Съставите за орално приложение са предпочитаните състави съгласно изобретението и те са в познатата фармацевтична форма за такова приложение, напр. във вид на таблети, капсули,
895.99-ПБ
eta сиропи и водни или маслени суспензии. Инертните разредители, които могат да се използват, са тези, които са познати в областта на фармацията за тази цел. Таблетите могат да се приготвят чрез смесване на активното съединение с инертен разредител, като калциев фосфат в присъствие на разпадащо средство, напр. царевично нишесте, на смазващо средство, напр. магнезиев стеарат и сместа се таблетира по познатите методи. Таблетите могат да се приготвят по познат начин във вид на таблети със забавено освобождаване на съединенията, съгласно изобретението. Такива таблети могат при желание да се приготвят с покритие за освобождаване в червата по познат начин, напр. при използване на целулозен ацетатфталат. Подобно, по познатите начини могат да се получат капсули, напр. твърди или меки желатинови капсули, съдържащи активното съединение в присъствие или отсъствие на инертен разредител и при желание могат да се приготвят с покритие за освобождаване в червата по познат начин. Всяка таблета или капсула обикновено може да съдържа 1 до 500 mg от активното вещество. Други състави за орално приложение включват напр. водни суспензии, съдържащи активното вещество във водна среда в присъствие на нетоксично суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, и маслени суспензии, съдържащи съединение, съгласно изобретението и подходящо растително масло, напр. фастъчено масло.
Твърдите орални форми за дозиране могат да се формулират по познат за специалистите в тази област начин така, че да се получи забавено освобождаване на активното съединение. С предимство могат да се използват, в зависимост от природата на активното вещество съгласно изобретението, твърди форми за орално приложение с покритие. Като покритие могат да се ·· ·
895.99-ПБ използват различни материали, напр. шеллак и/или захар, или физичната форма за орално приложение може да се модифицира и по друг начин. Така напр. таблетите или хапчетата могат при желание да се снабдят с ентерично покритие (за освобождаване в червата) по познати методи, напр. при използване на целулозен ацетат-фталат и/или хидроксипропил-метилцелулозен фталат.
Капсули и/или таблети с капсулообразно покритие (напр. твърди или меки желатинови капсули), съдържащи активното съединение (с или без добавка на разредител, като масла от растителен или животински произход), могат да се получат по обичайните начини и при желание да се снабдят с ентерично покритие по познат начин. Съдържанието на капсулите или на таблетите с капсулообразно покритие може да се приготви във вид на форми за приложение, при използване на познатите методи, с цел да се получи забавено освобождаване на активното съединение.
Течните форми за приложение съдържащи състави, съгласно изобретението, могат да бъдат под формата на еликсир, суспензия и/или сироп (напр. водна суспензия, съдържаща активното вещество във водна среда в присъствие на нетоксично суспендиращо средство (като натриева карбоксиметилцелулоза) и/или маслена суспензия, съдържаща активното вещество в подходящо растително масло [като фастъчено и/или слънчогледово масло]). Течните форми за орално приложение могат да съдържат също един или повече подсладители, ароматизатори, консерванти и/или смеси от тях.
Активното съединение може да се приготви във вид на гранули с или без допълнителни пълнители. Гранулатите могат да се приемат директно или могат да се прибавят към подходящ
Μ
895.99-ПБ течен носител (напр. вода) преди приемането. Гранулите могат да съдържат набухващи средства (напр. фармацевтично приемливи ефервесцентни двойки, образувани от киселина и карбонатна или бикарбонатна сол) за олесняване на диспергирането в течната
среда.
За предпочитане всяка от посочените по-горе форми за орално приложение може да съдържа около 1 mg до около 1000 mg, за предпочитане около 5 mg до 500 mg (напр. съответно по 10, 50, 100, 200 или 400 mg) от активното съединение.
Състави съгласно изобретението, подходящи за ректално приложение са познатите фармацевтични форми за такова приложение, напр. супозитории с твърда мазнина, полусинтетични глицериди, какаово масло и/или полиетиленгликолови бази.
Фармацевтичните състави могат да се. прилагат също парентерално (напр. субкутанно, интрамускулно, интрадермално и/или интравенозно [чрез инжектиране и/или инфузия] в познати фармацевтични форми за парентерално приложение (напр. стерилни суспензии във водна и/или маслена среда и/или стерилни разтвори в подходящи разтворители, за предпочитане изотонични с кръвта на конкретния пациент). Парентералните форми за дозиране могат да бъдат стерилизирани (напр. чрез микрофилтриране и/или при използване на подходящ стерилизиращ агент (напр. етиленоксид). Към парентералните форми за приложение може да се прибави една или повече подходящи за парентерално приложение добавки, като локални анастезиращи вещества, консерванти, буферни средства и/или смеси от тях. Формите за парентерално приложение могат да се съхраняват в подходящи стерилни опаковки (напр. ампули и/или флакони) за еднократна употреба. За повишаване на стабилността при съхранение на
895.99-ПБ
·· • ··
• · • • ·
• • · • ·
• ···· • · ·
• • • ·
···· • ··
·· ·· ·· • · · · ·♦ • · · · ·· ··· · ······ • · · ·· ···· парентералните форми, те могат да бъдат замразени след напълването на опаковките и течността (напр. вода) може да бъде отстранена при понижено налягане.
Фармацевтичните състави могат да се прилагат насално в
познатите фармацевтични форми за този вид приложение (напр. спрей, аерозол, разтвори и/или пудри за разпрашаване). При това може да се използват познатите на специалистите в тази област системи за измерване на дозите (напр. аерозоли и/или инхалатори).
Фармацевтичните състави могат да се прилагат чрез устната кухина (напр. сублингуално) в познати фармацевтични форми за приложение (напр. като бавно разтварящи се таблети, дъвки за смукане, лепенки, хапове, пастили, телове, пасти, вода за промивка на устата, разтвор за промиване и/или пудри.
Съставите за локално приложение могат да съдържат
матрица, в която е диспергирано активното съединение, съгласно изобретението, така че съединението да се държи в контакт с кожата и да може да се поема трансдермално. Подходящи състави за трансдермално приложение могат да се приготвят при смесване на фармацевтично активното съединение с носител за локално приложение, като минерално масло, вазелин и/или восък, напр. парафинов восък или пчелен восък, заедно с потенциален трансдермален ускорител, като диметилсулфоксид или пропилен гликол. Алтернативно, активното съединение може да се диспергира във фармацевтично приемлив крем или мазилна основа. Количеството на активното съединение, съдържащо се във формите за локално приложение трябва да бъде такова, че да доставя терапевтичноефективно количества от съединението за riitolWifUi ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ···· ···· ··· · ·· · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ···
895.99-ПБ ···· · ·· ·· ·· ·· период от време, в който е предвидено формата за локално приложение да бъде приложена върху кожата.
Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат приложени чрез непрекъсната инфузия или от един външен източник, напр. чрез интравенозна инфузия, или от източник, разположен в тялото. Външните източници включват имплантирани резервоари, съдържащи съединението, което трябва да бъде инфузирано, което се освобождава напр. чрез осмоза и имплантанти, които могат да бъдат а) течни, като суспензии или разтвори във фармацевтично примливо масло на съединението, което подлежи да бъде инфузирано напр. под формата на много лесно за разпръскване водоразтворимо производно, като додеканоатна сол, или Ь) твърдо, под формата на имплантирана подложка, напр. от синтетична гума или восъчен материал, съдържаща съединението, което подлежи на имплантиране. Подложката може да бъде като единично тяло, съдържащо всичкото количество от съединението или като серия от няколко подложки, всяка от които съдържа част от съединението, което подлежи на имплантиране. Количеството активно съединение, налично във източника за вътрешно въвеждане трябва да бъде такова, че да осигурява освобождаването на терапевтично ефективно количество от активното вещество за дълъг период от време.
При някои форми за приложение дава предимство да се използва съединение съгласно изобретението под формата на частички с много малък размер, напр. които са получени при флуидно смилане.
В съставите съгласно изобретението активното съединение може при желание да бъде смесено с други фармацевтично активни компоненти.
895.99-ПБ
• ·
Настоящето изобретение се отнася също до съединение с формула I, което се използва като медикамент.
фармацевтичните състави съдържат терапевтичноефективно количество от съединение с формула I и могат да се използват за лечение на депресия, потиснатост, паркинсонизъм, пълнота, смущения в мисловната дейност, припадъци, неврологични заболявания, като епилепсия и като невропротективни средства за предпазване от състояния като напр. удар при човека. Тъй като прецизното определяне на количеството на активното съединение, приложено при това лечение зависи от много фактори, напр. от възрастта на пациента, от сериозността на състоянието и от медицинската история на заболяването, то количеството на активното съединение за приложение в рамките на един ден е в граници от 1 до 1000 mg, за предпочитане.5 до 500 mg, което се дава в единична доза или на отделни дози един или повече пъти на ден.
В друг аспект, настоящето изобретение се отнася до използване на съединение с формула I за получаване на медикамент за лечение на депресия, потиснатост, паркинсонизъм, пълнота, смущения в мисловната дейност, припадъци, неврологични заболявания, като епилепсия и като невропротективни средства за предпазване от състояния като напр. удар при човека.
Настоящето изобретение се отнася също до метод за лечение на депресия, потиснатост, паркинсонизъм, пълнота, смущения в мисловната дейност, припадъци, неврологични заболявания, като епилепсия и като невропротектизни средства за предпазване от състояния като напр. удар при човека, който се състои в приложение на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I върху пациента, който се нуждае от такова лечение.
895.99-ПБ
Съединенията с формула I могат да се прилагат като метод за лечение на паркинсонова болест или самостоятелно или в комбинация с допаминови прекурсори, като леводопа и/или с инхибитор на допа декарбоксилаза, като карбидопа или бензеразид, или в комбинация от допаминов агонист, като прамипексол или в комбинация с инхибитори на катехол-О-метилтрансфераза, като толкапон или ентакапон.
Сега ще бъдат описани методи за получаване на съединения с формула I. Методите могат да се провеждат индивидуално или като мултипни паралелни синтези, известни също като High Speed Analoguing. Методите се провеждат за предпочитане при атмосферно налягане.
Съединенията с формула I могат да се получат при нагряване на съединение с формула II
II в която Ar, R-|, R2, R3. R4 и R5 имат посочените по-горе значения, в даден случай в присъствие на киселина, напр. на оцетна киселина, при температура в граници 0-200°С, за предпочитане в граници от 20 до 150°С.
Съединенията с формула II могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула III
III в която R“| и R2 имат посочените по-горе значения, със
895.99-ПБ съединение с формула IV
в която Z е напускаща група, напр. халоген, като бромо и Аг,
R3, R4 и R5 имат посочените по-горе значения, при температура в граници 0-200°С, в присъствие на разтворител, напр. ацетон, като за предпочитане нагряването е при температури в граници от 20 до 150°С.
Съединенията с формула I могат да се получат директно при взаимодействие на съединение с формула III със съединение с формула IV при температура в граници от 0 до 200°С, в даден случай в присъствие на киселина, напр. на оцетна киселина и в даден случай в присъствие на разтворител, напр. етанол, без изолиране на междинен продукт с формула II, за предпочитане
при загряване в температурни граници от 20 до 150°С.
Съединенията с формула IV, в която Z е халоген могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула V
CO.CH2.R3 в която Ar, R3, R4 и R5 имат посочените по-горе значения, с халогениращ реагент, при температура в граници 0-200°С, в присъствие на разтворител, напр. етер или метанол и дихлорметан, за предпочитане при нагряване при начална температура от 0 до 50°С и след това при температури в граници от 20 до 1 50°С.
895.99-ПБ
Съединения с формула V могат да се получат лесно по методите, описани в патент GB 2098602 или по методи, които са близки аналози на описаните в този патент.
Съединения с формула 1а могат да се получат по методи, аналогични на описаните за получаване на съединения с формула
Способността на съединенията с формула I да взаимодейства със сайтовете за повторно свързване на допамин (DA) е демонстрирана за съединенията от Примери 1 до 5 чрез следните опити, които определят способността на съединенията да инхибират повторното свързване на допамин ин витро.
Набраздена тъкан от мозък на мъжки плъхове от вида Charles River с тегло 150-250 g се хомогенизира в леденостудена 0.32М сукроза (1:10 тегло/обем), при използване, на задвижвано с мотор чукало от тефлон (разликата в диаметъра на хавана и чукалото е 0.5 mm). Отпадъчните обвивки от ядрата и клетките се отстраняват чрез центрофугиране с 1,500 g при 4°С в продължение на 10 минути. Гранулите (Р1) се отстраняват и супернатанта се центрофугира със скорост 28000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Суровите синаптосомални гранули (Р2) се ресуспендират в буфер на Krebs-Henseleit (еквивалентен на 4.2 mg тегло на влажна тъкан/ml).
Суровите синаптозоми се инкубират на водна баня с възможност за разклащане при 37°С в продължение на 15 минути. Аликвотни части (150 μΙ; еквивалент на 0.625 mg тегло на влажна тъкан/епруветка) се прибавят след това към епруветки, съдържащи 275 μΙ буфер на Krebs-Henseleit и 50 μΙ буфер на KrebsHenseleit (общо усвояване) или 50 μΙ от изследваното съединение (10 концентрации в границите от 10-11 до 10'4М) или 50 μΙ от GBR
895.99-ПБ
12909 (ΙΟ'^Μ, неспицифично свързване). Свързването се инициира с прибавяне на 25 μΙ свежо приготвен [^Н]допамин (2.5 пМ), след което сместа се разбърква чрез завихряне и накрая при 37°С се бърка в продължение на 5 минути на водна баня с разклащане.
Свързването се определя чрез филтриране под вакуум през филтър от вида Skatron 1 1 735, като се използва уред Skatron cell harvester. След това филтрите се промиват с 8 ml леденостуден физиологичен разтвор. Релефните кръгчетата от филтърна хартия се поставят в съдчета, прибавя се сцинтилационна течност и радиоактивността се определя чрез течен сцинтилационен брояч.
Способността на съединенията с формула I да взаимодейства със сайтовете за повторно свърз-ване на 5-хидрокситриптамин (5-НТ) е демонстрирана за съединенията от Примери 1 до 5 чрез следните опити, които определят способността на съединенията инхибират повторното свързване на 5-НТ ин витро.
Челна кортикална тъкан от мозък на мъжки Sprague-Dawley плъхове (от вида Charles River с тегло 150-250 д) се хомогенизира в леденостудена 0.32М сукроза (1:10 тегло/обем), при използване на задвижвано с мотор чукало от тефлон (разликата в диаметъра на хавана и чукалото е 0.5 mm). Отпадъчните обвивки от ядрата и клетките се отстраняват чрез центрофугиране с 1,500 g при 4°С в продължение на 10 минути. Гранулите (Р1) се отстраняват и супернатанта се центрофугира със скорост на завъртане 28000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Суровите синаптосомални гранули (Р2) се ресуспендират в буфер на Krebs-Henseleit (еквивалентен на 8.3 mg тегло на влажна тъкан/ml).
Суровите синаптозоми се инкубират на водна баня с разклащане при 37°С в продължение на 15 минути. Аликвотни части (150 μΙ; еквивалент на 1.25 mg тегло на влажна тъкан/епру895.99-ПБ ветка) се прибавят след това към епруветки, съдържащи 275 μΙ буфер на Krebs-Henseleit и 50 μΙ буфер на Krebs-Henseleit (общо
усвояване) или 50 μΙ от изследваното съединение (10 концентрации в границите от 10‘11 до 10’4М) или 50 μΙ от цимелдин (10'5М; неспицифично свързване). Свързването се инициира с прибавяне на 25 μΙ свежо приготвен [3Н]5-НТ (2 пМ), след което сместа се разбърква чрез завихряне и накрая при 37°С се бърка в продължение на 5 минути на водна баня чрез разклащане. Свързването се определя чрез филтриране под вакуум през филтър от вида Skatron 1 1 734, като се използва уред Skatron cell harvester. След това филтрите се промиват с 8 ml леденостуден физиологичен разтвор. Релефните кръгчетата от филтърна хартия се поставят в съдчета, прибавя се сцинтилационна течност и радиоактивността се определя чрез течен сцинтилационен брояч.
Способността на съединенията с формула I да взаимодействат със сайтовете за повторно свързване на норадреналин (NA) е демонстрирана за съединенията от Примери 1 до 5 чрез следните аАопити, които определят способността на съединенията^инхибират повторното свързване на норадреналин ин витро.
Челна кортикална тъкан от мозък на мъжки Sprague-Dawley плъхове (от вида Charles River с тегло 150-250 д) се хомогенизира в леденостудена 0.32М сукроза (1:10 тегло/обем), при използване на задвижвано с мотор чукало от тефлон (разликата в диаметъра на хавана и чукалото е 0.5 mm). Отпадъчните обвивки от ядрата и клетките се отстраняват чрез центрофугиране с 1,500 g при 4°С в продължение на 10 минути. Гранулите (Р1) се отстраняват и супернатанта се центрофугира със скорост на завъртане 28000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Суровите синаптосомални
895.99-ПБ
гранули (Р2) се ресуспендират в буфер на Krebs-Henseleit (еквивалентен на 16.7 mg тегло на влажна тъкан/ml).
Суровите синаптозоми се инкубират на водна баня с разклащане при 37°С в продължение на 15 минути. Аликвотни части (150 μΙ; еквивалент на 2.5 mg влажно тегло от тъкан/епруветка) се прибавят след това към епруветки, съдържащи 275 μΙ буфер на Krebs-Henseleit и 50 μΙ буфер на Krebs-Henseleit (общо усвояване) или 50 μΙ от изследваното съединение (10 концентрации в границите от 10*^1 до 10‘4М) или 50 μΙ от дезипрамин (10‘ 5М, неспицифично свързване). Свързването се инициира с прибавяне на 25 μί свежо приготвен [3Н]норадреналин (10 пМ), след което сместа се разбърква чрез завихряне и накрая при 37° С се бърка в продължение на 5 минути на водна баня чрез разклащане. Свързването се определя чрез филтриране под вакуум през филтър от вида Whatman GF/В, като се използва уред Brandel cell harvester. След това филтрите се промиват с 8 ml леденостуден физиологичен разтвор. Релефните кръгчетата от филтърна хартия се поставят в съдчета, прибавя се сцинтилационна течност и радиоактивността се определя чрез течен сцинтилационен брояч.
За всеки от опитите за инхибиране на свързването на допамин (DA), 5-хидрокситриптамин (5-НТ) и норадреналин (NA) е изчислено процентното инхибиране на специфичното свързване на използваната за третиране лиганди за всяка концентрация на конкретното съединение. Концентрацията, която дава 50 % инхибиране на специфичното свързване (IC50) се получава от кривата. След това константата на инхибиране (Kj) се изчислява при използване на формулата
895.99-ПБ ·· ·
,с50
Ki = .........................
+ ([лиганда]/Кт)
в която [лиганда] е концентрацията на използваната при третирането лиганда и Кт е афинитетът на сайтовете за свързване към лигандата. Стойностите на Kj (пМ), получени при горните опити за инхибиране на свързването на допамин, 5-дихидротриптамин и норадреналин, за всяко от съединенията от Примери 1 до 5 са дадени в Таблица 1 по-долу. Стойностите представляват средната стойност от три независими определения, доколкото не е посочено нещо различно.
Таблица 1
Пример No DAсвързване 5-НТсвързване NAсвързване
1 9.2 пМ 120 пМ 34 пМ
2 1 04 пМ 782 пМ 261 пМ
3 79 пМ 795 пМ 22 пМ
4 9.5 пМ 137 пМ 15 пМ
5 5.9 пМ 25 пМ 4.4 пМ
Способността на съединенията с формула I да взаимодейства със сайтовете за повторно свързване на допамин (DA) се демонстрира за съединенията от Примери 6 до 76 чрез следните опити, в които е определена способността на съединенията да заместят стандартна лиганда [3H]GBR 12935, в сайтове за повторно свързване на допамин ин витро.
895.99-ПБ ·· · ·· ··· ···· ···· ··· · ·· · · ·· · • ···· · · · ♦·· · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ♦ · ·· ··
Набраздена тъкан от мозък на мъжки плъхове от вида Charles River с тегло 150-250 g се хомогенизира в леденостудена 0.32М сукроза (1:80 тегло/обем), при използване на задвижвано с мотор чукало от тефлон (12 удара, 800 rpm), след което се центрофугира при 1,000 g в продължение на 12 минути. Супернатанта се съхранява върху лед и гранулите се ресуспендират в 0.32 М сукроза (1:80 тегло/обем) и се центрофугира при 850 g в продължение на 10 минути. Обединените супернатанти се разреждат до 1:320 тегло/обем с леденостуден 50 mM Tris-HCI, pH 7.4 (при 25°С), съдържащ 200 тМ натриев хлорид и 5 тМ калиев хлорид (Trisбуфер) и се центрофугират при 40,000 g в продължение на 10 минути. Получените гранули се ресуспендират в 10 ml 50 mM Trisбуфер, инкубират се при 37°С в продължение на 10 минути, разреждат се с 50 mM Tris буфер (1:320 тегл/обем) и се центрофугират при 40,000 g в продължение на 10 минути. Така получените крайни гранули се ресуспендират в 50 mM Tris буфер (еквивалент на 1.25 mg тегло на влажна тъкан/ml) и се използва веднага в опита за свързване. Всичките центрофугирания се провеждат при температура 4°С.
Мембрани (800 μΙ; еквивалент на 1 mg тегло на влажна тъкан/ епруветка) се инкубират с 100 μΙ [3H]GBR 12935, при единична концентрация от 1 пМ и 100 μΙ дестилирана вода (общо свързване) или 100 μΙ от изпитваното съединение (10'θ М) или 100 μΙ мазиндол (1 μΙ; неспецифично свързване) в продължение на 90 минути при 4°С.
Свързаната радиоактивност на мембраните се определя чрез филтриране през Whatman GF/С филтър, следващо накисване в продължение на 1 час в 0.5 % разтвор на полиетиленимин, при използване на уред за филтриране от вида Brandel cell harvester.
895.99-ПБ ·· · ·· ···· ·· ··· · · · · · · · · ··· · · · ····· • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · ·· · ···· · ·· ···· ··
Филтрите се промиват бързо с 16 ml леденостуден 50 mM Tris-HCI с pH 7.4 и радиоактивността се измерва на течен сцинтилационен брояч (2 ml Packard MV Gold scintilator).
Способността на съединенията с формула I да взаимодейства със сайтовете за повторно свързване на 5-хидрокситриптамин (5НТ) се демонстрира за съединенията от Примери 6 до 76 чрез следните опити, в които е определена способността на съединенията да изместят стандартна лиганда [3Н]пароксетин, от сайтове за повторно свързване на 5-НТ ин витро.
Челна кортикална тъкан от мозък на мъжки плъхове от вида Charles River с тегло 150-250 g се хомогенизира в леденостудена 0.25М сукроза (1:30 тегло/обем),. при използване на уред от вида Kinematic polytron (настроен на скорост 6 в продължение на 30 секунди) и се центрофугира при 1000 g в продължение на 12 минути. Супернатанта се съхранява върху лед и гранулите се ресуспендират в 0,25 М сукроза (1:20 тегло/обем) и се центрофугират при 850 g в продължение на 10 минути. Обединените супернатанти се разреждат до 1:100 тегло/обем с леденостуден 50 mM Tris-HCI, pH 7.5 (при 25°С), съдържащ 120 тМ натриев хлорид и 5 тМ калиев хлорид (Tris-буфер) и се центрофугират при 40,000 g в продължение на 10 минути. Получените гранули се ресуспендират в 50 тМ Tris-буфер (1:100 тегло/обем) и се центрофугират отново при 40,000 g в продължение на 10 минути. Така получените крайни гранули се ресуспендират в 50 mM Tris буфер (еквивалент на 2 mg тегло на влажна тъкан/ml) и се използват веднага в опита за свързване. Всичките центрофугирания се провеждат при температура 4°С.
Мембрани (1000 μΙ; еквивалент на 2 mg тегло на влажна тъкан/ епруветка) се инкубират с 200 μΙ [3Н]пароксетин, при ··
895.99-ПБ ·· · • · · · · • · · ·· • ···· · ·· • · ·· ···· · ·· ·· ·· β · • · · · ·· • · · · ·· ·· · · ······ • · · ·· ···· единична концентрация от 30 пМ и 200 μΙ дестилирана вода (общо свързване) или 200 μΙ от изпитваното съединение (10‘6 М) или 200 μΙ циталопрам (1 μΙ; неспецифично свързване) в продължение на 2 часа при 22°С.
Свързаната радиоактивност на мембраните се определя чрез филтриране през Whatman GF/С филтър, при използване на уред за филтриране от вида Brandel cell harvester. Филтрите се промиват бързо с 16 ml леденостуден 50 тМ Tris-буфер и радиоактивността се измерва на течен сцинтилационен брояч (2 ml Packard MV Gold scintilator).
Способността на съединенията с формула I да взаимодейства със сайтовете за повторно свързване на норадреналин (NA) се демонстрира за съединенията от Примери 6 до 76 чрез следните опити, в които е определена способността на съединенията да изместят стандартна лиганда [3Н]низоксетин, от сайтове за повторно свързване на норадреналин ин витро.
Челна кортикална тъкан от мозък на мъжки плъхове от вида Charles River с тегло 150-250 g се хомогенизира в леденостуден 50 mM Tris-HCI, pH 7.4 (при 25°С), при използване на уред от вида Kinematic polytFon (приложена скорост 6 в продължение на 30 секунди) и се центрофугира при 40,000 g в продължение на 10 минути. Супернатанта се изхвърля и гранулите се рехомогенизират в Tris-буфер, 1:60 тегло/обем и се центрофугират при 40,000 g в продължение на 10 минути. Този етап се повтаря още два пъти, така че мозъчната тъкан се подлага на хомогенизиране и центрофугиране общо четири пъти. Така получените гранули се ресуспендират в 50 mM Tris-HCI, pH 7.4, съдържащ 300 тМ натриев хлорид и 5 тМ калиев хлорид (еквивалент на 25 mg тегло
895.99-ПБ ·· · ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· ··· · ·· · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ·· на влажна тъкан/ml) и се използват веднага в опита за свързване.
Всичките центрофугирания се провеждат при температура 4°С.
Мембрани (400 μΙ; еквивалент на 10 mg тегло на влажна тъкан/ епруветка) се инкубират с 50 μΙ [3Н]низоксетин, при единична концентрация от 0.6 пМ и 50 μΙ дестилирана вода (общо свързване) или 50 μΙ от изпитваното съединение (10‘6 М) или 50 μΙ мазиндол (1 μΙ; неспецифично свързване) в продължение на 4 часа при 4°С.
Свързаната радиоактивност на мембраните се установява чрез филтриране през Skatron 1 1 734 филтър, при използване на уред за филтриране от вида Skatron cell harvester, филтрите се промиват бързо с леденостуден 50.mM Tris-HCI, pH 7.4, съдържащ 120 тМ натриев хлорид и 5 тМ калиев хлорид (настройка на промиването 9,9,0) и радиоактивността се измерва на течен сцинтилационен брояч (1 ml Packard MV Gold scintilator).
За всяко от изследваните съединения се измерва способността на съединенията с формула I да изместват стандартни лиганди от допамин (DA), 5-хидрокситриптамин (5-НТ) и норадреналин (NA) от сайтове за повторно свързване ин витро, като процентното изместване на специфично свързване на третираните лиганди при концентрация 10’θΜ на изследватото съединение се изчислява по следния начин:
Първо, специфично свързване на третираните лиганди в отсъствие (А) и в присъствие (В) на изследваните съединения се определя:
В отсъствие на съединение:
A (dpm) = общо свързване (dpm) - неспецифично свързване (dpm) ·· · ·· ·· ·· ·· • φ · ···· ···· ··· · · · · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ···
895.99-ПБ ···· · *··* ··* ··’ ··’
В присъствие на съединение (10'θΜ):
В (dpm) = свързване при 1O'SM (dpm) - неспецифично свързване (dpm).
Специфичното свързване на третираните лиганди в присъствие (В) на съединение се изчислява в проценти спрямо специфичното свързване на третираните лиганди в отсъствие (А) на съединение по следната формула:
% специфично свързване при 10*6М (dpm) = B(dpm)/A(dpm) х 100
Процентното изместване на специфичното свързване на третираните лиганди от изследватото съединение (10‘6М) е изчислено чрез изваждане на процента на специфично свързване в присъствие на съединение от процента на специфично свързване в отсъствие на съединение, което се приема като максимално свързване и по този начин като равно на 100 %:
% на изместване при 1О'бМ = % специфично свързване при 10‘6М
Стойностите, дадени по-долу в Таблица 2 за примери 6 до 76 показват % на отместване на специфичното свързване на третираните лиганди с 10*θ М от изследваното съединение и представят резултата само от един опит. IA означава < 50 % отместване.
895.99-ПБ ·· · ·· ·· ·· ·· е·· ···· ···· • · · ···· · · · · • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ··
Таблица 2
Пример No DAсвързване 5-НТсвързване NAсвързване
6 112% 86% 101%
7 69% 85% IA
8 IA 62% IA
9 60% 75% IA
10 85% 57% IA
11 102% 57% IA
12 121% 77% 95%
13 104% 92% 92%
14 1 03% 96% 80%
15 115% 102% 99%
16 11 6% 1 02% 56%
17 11 2% 95% 63%
18 106% 95% 63%
19 107% 89% IA
20 1 05% 104% 91%
21 108% 103% 50%
22 79% IA IA
23 83% IA IA
24 90% IA IA
·· · ·· ·· ·· ·· ··· ···· ···· • · · · 9 9 · · · · · • ···· · · · ··· · ··· ··· • 9 · · · · · ···· · ·· ·· ·· ··
895.99-ПБ
Пример No DA-свързване 5-НТсвързване NAсвързване
25 108% 95% 66%
26 116% 92% IA
27 84% IA IA
28 71% IA IA
29 74% IA IA
30 79% IA IA
31 63% IA IA
32 69% IA IA
33 99% 63% . IA
34 109% 100% 110%
35 109% 99% 107%
36 108% 101% 101%
37 110% 101% 102%
38 111% 102% 95%
39 108% 100% 58%
40 113% 97% IA
41 107% 98% 79%
42 113% 101% 93%
895.99-ПБ
·· • ·· ·· ·· ··
• · • • • • · • · е ·
• • · • • • · • · • ·
• ···· • · • ··· • ··· ···
• • • · • • •
···· • ·· ·· ·· ··
Пример No DA-свързване 5-НТсвързване NAсвързване
43 11 3% 101% 93%
44 96% 72% IA
45 96% 59% IA
46 98% 51% IA
47 109% 99% 92%
48 101% 94% IA
49 69% 56% IA
50 68% IA IA
51 69% 54% IA
52 74% IA IA
53 80% 71% IA
54 69% IA IA
55 91% IA IA
56 93% IA IA
57 94% IA IA
58 92% IA IA
59 73% IA IA
60 106% IA IA
61 68% IA IA
62 55% IA IA
63 107% 52% IA
64 1 02% IA IA
• · • ·
895.99-ПБ
:.. :
Пример No DA-свързване 5-НТсвързване NAсвързване
65 54% ΙΑ ΙΑ
66 58% ΙΑ ΙΑ
67 88% ΙΑ ΙΑ
68 65% ΙΑ ΙΑ
69 58% ΙΑ ΙΑ
70 80% ΙΑ 52%
71 96% ΙΑ 76%
72 70% ΙΑ ΙΑ
73 59% ΙΑ ΙΑ
74 97% 52% ΙΑ
75 ΙΑ 53% ΙΑ
76 ΙΑ 81% ΙΑ
Типа на активност, показан на Таблици 1 и 2 е показателен за полезността за лечение на посочените индикации, по специално на паркинсонова болест. Съединенията с формула I могат да имат подобрен фармакологичен профил, в сравнение със съединенията, познати от нивото на техниката.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се илюстрира от следващите примери, които са дадени само като примерни изпълнения. Крайните продукти на всеки от тези примери са охарактеризирани чрез един или повече от следните методи: високоефективна течна хроматография, елементен анализ, ЯМР-спектроскопия, масспектроскопия и инфрачервена спектроскопия.
895.99-ПБ
Пример 1
Метилмагнезиев йодид се получава под атмосфера на азот чрез прибавяне на капки на разтвор на йодометан (93.8 д) в етер (100 ml) при разбъркване, към суспензия от магнезиеви стружки (15.9 д) в етер (100 ml), първоначално при стайна температура и след като започне екзотермичната реакция - при температура на кипене на реакционната смес под обратен хладник. След като приключи прибавянето, сместа се бърка още 30 минути и след това се прибавя на капки при стайна температура разтвор на 1-(3,4-дихлорофенил)циклобутанкарбонитрил (100 д) в етер (80 ml). Сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа и след това още 1.6 часа при стайна температура. Получава се твърд продукт, който се отделя чрез филтриране, промива се с етер и след това се прибавя на порции към леденостудена смес от вода (400 ml) и концентрирана солна киселина (250 ml). Получената смес се нагрява при 95°С в продължение на 1 час чри разбъркване отвреме навреме, след което се охлажда до стайна температура. Продуктът се екстрахира с етер (6 х 150 ml), екстрактите се сушат (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се детилира до получаване на 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]етанон във вид на бледожълто масло (89.6 д). Температура на кипене 116-118°С/0.13 mbar.
Разтвор на бром (10.2 ml) в дихлорметан (50 ml) се прибавя на капки в продължение на 3.5 часа при 10-15°С под атмосфера на азот при разбъркване към разтвор на 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]етанон (47 д) в смес от метанол (75 ml) и дихлорометан (15 ml). След приключване на прибавянето, сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2.5 часа, след това се изсипва върху лед-вода (500 ml). Водният слой се отделя и се промива с дихлорметан (3 х 100 ml), след това обединените
895.99-ПБ
органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 100 ml) и с вода (100 ml), сушат се (калциев хлорид) и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се дестилира до получаване на 2-бромо-1-[1-(3,4дихлорофенил)циклобутил]етанон, във вид на бледожълто масло (40.2 д), т. на кипене 156-164°С при налягане 0.8 mbar.
Разтвор на имидазолидин-2-тион (4.5 д) в ацетон (750 ml) се прибавя към разтвор на 2-бромо-1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]етанон (15 д) в ацетон (125 ml), след това сместа при разбъркване се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 10 минути и се оставя да се охлади до стайна температура. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива ое с етанол (50 ml) и се суши във вакуум при 60°С в продължение на 4 часа до получаване на 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2(2-имидазолин-2-илтио)етанон хидробромид във вид на бяло твърдо вещество с т.т. 156-158°С.
Суспензия на 1 -[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2-(2-имидазолин-2-илтио)етанон хидробромид (5 д) в оцетна киселина (20 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъкът се оставя да престои при стайна температура в продължение на 24 часа и полученото твърдо вещество се обработва до разпрашаване с етер (50 ml), полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране, промива се с етер (50 ml) и се суши във вакуум при 50°С в продължение на три часа до получаване на 3-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 - Ь]тиазол хидробромид във вид на бяло твърдо вещество (4.5 д) с т.т. 241-244°С.
895.99-ПБ
Пример 2
Разтвор на 1-(4-циклофенил)циклобутанкарбонитрил (238 д) в етер (500 ml) се прибавя при температура на кипене под обратен | хладник под атмосфера на азот в продължение на повече от 40
I i минути при разбъркване към разтвор на етерен метилмагнезиев йодид (ЗМ; 701 ml). След приключване на прибавянето, сместа се бърка при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3 часа и след това още 60 часа при стайна температура. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се добре с етер и се прибавя на порции при разбъркване към смес от начукан лед (11) и концентрирана солна киселина (11). Получената смес се бърка при 95°С в продължение на 1 час и след това се охлажда до стайна температура. Продуктът се екстрахира с дихлорметан (3 х 250 ml), обединените екстракти се промиват с вода (3 х 200 ml), сушат се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се дестилира до получаване на 1 -[1 -(4-хлорофенил)циклобутил]етанон във вид на кафява масло (198.1 д), температура на кипене 95-100°С при 0.3 mbar.
Разтвор на бром (35 ml) в хлороформ (150 ml) се прибавя на } капки в продължение на 3 часа при разбъркване към смес от 1-[1( \ 4-хлорофенил)циклобутил]етанон (150 ml), хлороформ (50 ml) и метанол (235 ml). След приключване на прибавянето сместа се бърка при стайна температура още 3 часа, след това се разрежда j j с леденостудена вода (750 ml). Продуктът се екстрахира с
I дихлорметан (3 х 200 ml) и обединените екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (3 х 100 ml) |и вода (100 ml), сушат се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум, до получаване на 2-бромо-1-[1-(4-хлоро895.99-ПБ
фенил)циклобутил]етанон, във вид на масло, което се използва без следващо пречистване.
Разтвор на 2-бромо-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]етанон (2.9 д) в ацетон (25 ml) се прибавя към разтвор на 3,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-тиол (1.2 д) в ацетон (150 ml) и сместа се загрява при кипене под обратен хладник в продължение на 1 час, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране и се суши във вакуум при стайна темрпература до получаване на 1-[1(4-хл орофе нил) цикл обути л]-2-(3,4,5,6-тетрахидро пи ри миди н-2илтио)етанон хидробромид във вид на бяло твърдо вещество (3.5 д), т.т. 205°С.
Суспензия на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-2-(3,4,5,6тетрахидропиримидин-2-илтио)етанон хидробромид (3.4 д; получен по подобен на описания по-горе начин) в оцетна киселина (8.5 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъкът се разпрашава (обработва до получаване на утайка) с етер (50 ml) и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се с етер (50 ml) и се суши във вакуум при стайна температура до получаване на 3-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-6,7-дихидро-5Нтиазоло[3,2-а]пиримидин хидробромид във вид на бяло твърдо вещество (3.0 д), т.т. 256°С.
Пример 3
Разтвор на 2-бромо-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]етанон (2.9 д) в ацетон (25 ml) се прибавя към разтвор на имидазолидин2-тион (1.0 д) в ацетон (150 ml) и сместа се нагрява до кипене под обратен хладник в продължение на 1.5 часа и се оставя да се • · • · ·
895.99-ПБ
охлади до стайна температура. Полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране и се суши във вакуум при стайна температура до получаване на 1 -[1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-2-(2имидазолин-2-илтио)етанон хидробромид във вид на бяло твърдо вещество (2,3 д), т.т. 151-153°С.
Суспензия на 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-2-(2-имидазолин-2-илтио)етанон хидробромид (2.4 д; получен по подобен на описания по-горе начин) в оцетна киселина (6 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъкът се разпрашава с етер (50 ml) и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се с етер (50 ml) и се суши във вакуум при стайна температура, след което се прекристализира из метанол. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране и се суши във вакуум при стайна температура до получаване на 3-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-5,6-дихидроимидазо[2,1-а]тиазол хидробромид във вид на бяло твърдо вещество (1.4 д), т.т. 258-260°С.
Пример 4
Разтвор на 2-бромо-1-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]етанон (3.2 д) в ацетон (25 ml) се прибавя към разтвор на 3,4,5,6тетрахидропиримидин-2-тиол (1,2 д) в ацетон (150 ml), след това сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 0.5 часа и се оставя да се охлади до стайна температура. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране и се суши във вакуум при стайна температура до получаване на 1-[1(314-дихлорофенил)циклобутил]-2-(3,4,5,6-тетрахидропиримидин-2илтио)етанон хидробромид във вид на бяло твърдо вещество (3.9 д), т.т. 203-204°С.
···· · ·· ·· • · ·· • · · ··· ···
895.99-ПБ ···· ·· ··
Суспензия от 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2-(3,4,5,6тетрахидропиримидин-2-илтио)етанон хидробромид (2.0 д; получен по подобен на описания по-горе начин) в оцетна киселина (7 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум, остатъкът се разпра шава с етер (50 ml) и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се с етер (50 ml) и се суши във вакуум при стайна температура до получаване на 3-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-6,7-дихидро-5Н1-тиазоло[2,1-а]пиримидин хидробромид във вид на бяло твърдо вещество (1.7 д), т.т. 269°С.
Пример 5
Разтвор на 2-нафтилацетонитрил (100 д) и 1,3-дибромопропан (144 д) в смес от етер (350 ml) и диметилсулфоксид (150 ml) се прибавя на капки при температура 20-25°С под атмосфера на азот в продължение на 2 часа при разбъркване към смес от фино-
разпрашен калиев хидроксид (150 д), 18-краун-6 (1.3 д) и диметилсулфоксид (570 ml). След приключване на прибавянето сместа се охлажда до 15°С и реакцията се прекъсва чрез бавно прибавяне на вода (330 ml). Прибавя се етер (330 ml) и сместа се филтрира през филтърен слой от Hyflo Supercel. Филтърният слой се промива добре с етер, след това водният слой на филтрата се отделя, разрежда се с вода (500 ml) и се промива добре с етер. Всички етерни промивки се обединяват, промиват се с вода (3 х 100 ml) и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се разпрашава с етанол (100 ml), полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране и се суши във вакуум до получаване на
-(2-нафтил)циклобутанкарбонитрил във вид на бяло твърдо вещество (48.7 g), който се използва без допълнително
895.99-ПБ пречистване.
Разтвор на 1 -(2-нафтил)циклобутанкарбонитрил (48.2 д) в толуен (100 ml) се прибавя на капки под атмосфера на азот при разбъркване към метилмагнезиев йодид [получен по обичаен начин от йодометан (22 ml) и магнезий (8.16 g)J в етер (60 ml). След това сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се с етер (50 ml) и се прибавя на порции
към смес от концентрирана солна киселина (125 ml) и вода (200 ml). Сместа се нагрява при 100°С, след това се бърка 10 минути и се оставя да се охлади до стайна температура. Продуктът се екстрахира в толуен (3 х 200 ml), след това екстрактът се промива с вода (200 ml) и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се обработва до разпрашаване с петролев етер (т. на кипене 40-60°С) (100 ml), полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране и се суши във вакуум до получаване на 1-(1-(2нафтил)циклобутил]етанон във вид на жълто твърдо вещество (35 д), което се използва без следващо пречистване.
Бром (2,6 ml) се прибавя на капки в продължение на 1 час при стайна температура при разбъркване към разтвор 1-(1-(2нафтил)циклобутил]етанон (11.25 д) в етер (300 ml). След като приключи прибавянето и цветът на бром изчезне, сместа се бърка при стайна температура още 0.5 часа и след това се промива с вода (100 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х 100 ml) и с вода (100 ml), суши се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 2-бромо-1-[1-(2-нафтил)циклобутил]етанон във вид на масло, което се използва без следващо пречистване.
895.99-ПБ
Смес от суровия 2-бромо-1 -[1 -(2-нафтил)циклобутил]етанон, описан по-горе, имидазолидин-2-тион (5.1 д), етанол (60 ml) и оцетна киселина (40 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителите се отстраняват във вакуум и остатъкът се обработва до разпрашаване с гореща смес от етилацетат (100 ml) и ацетон (20 ml). Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се с етилацетот (50 ml), суши се във вакуум при 60°С и се прекристализира из етанол. Полученият продукт се отделя чрез филтриране, промива се с етанол (30 ml) и се суши във вакуум при 60°С до получаване на 3-[1 -(2-нафтил)циклобутил]-5,6дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол хидробромид във вид на бледожълти призми (10 д) с т.т. 239-241°С.
Пример 6
1,4-Дибромобутан (106 ml) се прибавя на капки в продължение на 1 час при 70-80°С под атмосфера на азот при разбъркване към 3,4-дихлорофенилацетонитрил (150 д), бензилтриетиламониев хлорид (2 д) и 50 % воден разтвор на натриев хидроксид (300 ml). След като прибавянето приключи сместа се бърка при температура 70-80°С в продължение на 2 час и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се етер (400 ml) и вода (200 ml) и получените слоеве се разделят. Водната фаза се промива с етер (2 х 200 ml), след това обединените етерни разтвори се сушат (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се дестилира до получаване на 1-(3,4-дихлорофенил)циклопентанкарбонитрил във вид на бледо жълто масло (135 д), температура на кипене 132-140°С/0.4 mbar.
895.99-ПБ
Метилмагнезиев йодид (ЗМ разтвор в етер, 100 ml) се прибавя на капки при 0°С под атмосфера на азот при разбъркване към разтвор на 1 -(3,4-дихлорофенил)циклопентанкарбонитрил (48 д) в етер (100 ml), след това сместа се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се с етер и се прибавя на порции към леденостудена смес от вода (200 ml) и концентрирана солна киселина (125 ml). Сместа се нагрява при 95°С и при разбъркане в продължение на 1 час, след това се оставя да се охлади до стайна температура. Продуктът се екстрахира с етер (5 х 100 ml), след това обединените екстракти се промиват с вода (2 х 100 ml), суши се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се промива до получаване на 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклопентил]етанон във вид на светложълто масло (31.9 д), температура на кипене 124-1 28°С/0.5 mbar.
Разтвор на бром (6.1 ml) в дихлорметан (50 ml) се прибавя на капки в продължение на 3 часа при 10-15°С под атмосфера на азот при разбъркване към 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклопентил]етанон (31.9 д) в смес от метанол (60 ml) и дихлорметан (10 ml). След приключване на прибавянето сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2.5 часа и се излива върху излишък от лед-вода. Полученият продукт се екстрахира с дихлорметан (3 х 100 ml), след това обединените екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х 100 ml), след това с вода (100 ml) и се суши (калциев хлорид), след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се дестилира при което се събира фракция с температура на кипене > 174°С /1.3 mbar, която се подлага на повторно дестилиране. При тази втора дестилация се събира материал с температура на кипене • · ·
895.99-ПБ .......
>182°С/2.6 mbar, който отново се дестилира до получаване на
2- бромо-1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклопентил]етанон във вид на бледожълто масло (11.8 д), температура на кипене 156-162°С/0.4 mbar.
Смес от 2-бромо-1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклолентил]етанон (0.5 д) имидазолидин-2-тион (0.16 д), етанол (3 ml) и оцетна киселина (2 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът кристализира из смес 1:1 на етилацетат и етанол. Полученият продукт се отделя чрез филтриране, промива се с етанол (3 ml) и се суши във вакуум при 60°С до получаване на
3- [1 -(3,4-дихлорофенил)циклопентил]-5,6-дихидроимидазол[2,1 -Ь]тиазол хидробромид във вид на бели игловидни микрокрист'пи (0.27 д), т. на кипене 230-232°С.
Пример 7
Разтвор на 1-(4-хлорофенил)циклобутанкарбонитрил (35 д) в толуен (100 ml) се прибавя на капки под атмосфера на азот при разбъркване към фенилмагнезиев йодид [получен по обичаен начин от фенетилбромид (45.6 д) и магнезий (6.24 д)] в етер (100 ml). След приключване на прибавянето етерът се отдестилира от сместа до нарастване на вътрешната температура до 110°С и разбъркването при тази температура продължава 18 часа. След това сместа се охлажда до стайна температура, прибавя се смес от лед (200 д) и концентрирана солна киселина (100 ml). Сместа се нагрява при 95°С, след това се бърка отвреме навреме в продължение на 4 часа и се оставя да се охлади до стайна температура. Продуктът се екстрахира с дихлорметан (3 х 200 ml), след това обединените екстракти се промиват с вода (100 ml), с
895.99-ПБ
наситен воден разтвор на натриев карбонат (2 х 100 ml) и с вода (100 ml) и се сушат (натриев сулфат), след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се дестилира до получаване на 1 - [1 - (4-хло рфен ил) ци кл обутил ]-3-фе н ил п ро пан-1-о н във вид на жълто масло (38.8 д), температура на кипене 1 78-181 °С/1.3 mbar.
Бром (0.52 ml) се прибавя на капки в продължение на 20 минути при стайна температура при разбъркване към разтвор на 1 -[1 -(4-хлорфенил)циклобутил]-3-фенилпропан-1 -он (3 д) в етер (50 ml). След като приключи прибавянето и цветът на бром изчезне, сместа се бърка при стайна температура още 1 час и след това се промива с вода (30 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат (2 х 30 .ml) и с вода (30 ml), суши се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 2-бромо-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-фенилпропан-1-он във вид на масло, което се използва без следващо пречистване.
Смес от суровия 2-бромо-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3фенилпропан-1-он, описан по-горе, имидазолидин-2-тион (1.02 д), етанол (15 ml) и оцетна киселина (10 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителите се отстраняват във вакуум и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с етанол (50 ml), последван от етилацетат (50 ml). Твърдият остатък, получен след отстраняване на остатъчният разтворител във вакуум, кристализира из етанол. Полученият продукт се отделя чрез филтриране, промива се с етанол (10 ml) и суши се във вакуум при 60°С до получаване на 2-бензил-3-[1 -(4-хлорофе нил) цикл обутил ]-5,6-дихидроимидазо [2,1 -
895.99-ПБ
Ь]тиазол хидробромид във вид на бели игловидни микрокристали (2 д) с т.т. 255-257°С.
Пример 8
Разтвор на 1-(3,4-дихлорофенил)циклобутанкарбонитрил (15 д) в етер (50 ml) се добавя на капки при разбъркване към разтвор на З-метоксипропилмагнезиев бромид [получен по обичаен начин от 1-бромо-3-метоксипропан (15.3 д) и магнезий (2.4 д)] в етер (55 ml). След това сместа се бърка при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2.5 часа, охлажда се до стайна температура и се прибавя към смес от начукан лед (100 д) и концентрирана солна киселина (80 ml). Сместа се нагрява при 95° С, след това се бърка отвреме навреме в продължение на 1.5 часа, оставя се да се охлади до стайна температура и се оставя Да престои 48 часа. Продуктът се екстрахира с етер (3 х 100 ml), след това обединените екстракти се промиват с вода (100 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml) и с вода (100 ml) и се сушат (магнезиев сулфат), след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се дестилира до получаване на 1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-4-метоксибутанон във вид на жълто масло (16.4 д), температура на кипене 1 38-147°С/0.5 mbar.
Бром (0.35 ml) се прибавя на капки в продължение на 20 минути при стайна температура при разбъркване към разтвор 1[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-4-метоксибутан-1-он (2 д) в етер (40 ml). След като приключи прибавянето и цветът на бром изчезне, сместа се бърка при стайна температура още 1 час и след това се промива с вода (30 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 30 ml) и с вода (30 ml), суши се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум до
895.99-ПБ • · • ·
получаван© на 2-бромо-1 -[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-4метоксибутан-1-он във вид на масло, което се използва без следващо пречистване.
Смес от суровия 2-бромо-1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-
4-метоксибутан-1-он, описан по-горе, имидазолидин-2-тион (0.68 д), етанол (15 ml) и оцетна киселина (10 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителите се отстраняват във вакуум и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с етанол (50 ml), последван от етилацетат (20 ml). Твърдият остатък след отстраняване на остатъчния разтворител във вакуум кристализира из 2:1 смес от етанол и етилацетат. Полученият продукт се отделя чрез филтриране, промива се с етанол (10 ml) и суши се във вакуум при 60°С до получаване на 3-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2-(2-метоксиетил)-5,6-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол хидробромид във вид на безцветни призми (1.39 д) с т.т. 227-229°С.
Пример 9
Разтвор на 1-(3,4-дихлорофенил)циклобутанкарбонитрил (6.56 д) в толуен (100 ml) се добавя на капки под атмосфера на азот при разбъркване към разтвор на бензилмагнезиев хлорид [получен по обичаен начин от бензилхлорид (5 ml) и магнезий (1.08 g)J в етер (100 ml). След приключване на прибавянето, етерът се дестилира до нарастване на вътрешната температура до 95°С, след което сместа се бърка при тази температура в продължение на 19 часа, охлажда се.до стайна температура и реакцията се прекъсва чрез прибавяне на капки на вода (30 ml) и след това на концентрирана солна киселина (10 ml). Сместа се нагрява при 95° С при разбъркване в продължение на 2.5 часа и се оставя да се
Μ
895.99-ПБ
охлади до стайна температура. Органичната фаза се отделя, промива се с вода (2 х 100 ml), с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml) и се суши (натриев сулфат), след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при използване като елуент на смес от 5:95 етилацетат и толуен. Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отделя във ваккум до получаване на 1 -[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2-фенилетанон във вид на безцветно масло (5.08 д), което се втвърдява бавно при охлаждане до стайна температура, при което се получава безцветно твърдо вещество с т.т. 53-55°С.
фенилтриметиламониев трибромид (4.02 д) се прибавя на порции при температура -10°С при разбъркване към разтвор 1-[1(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2-фенилетанон (3.41 д) в тетрахидрофуран (100 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа, след това се на филтриране и разтворителят се отстранява във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при използване като елуент на смес от 3:97 етилацетат и петролев етер (т.к. 60-80 °C). Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отделя във ваккум до получаване на 2-бромо-1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2-фенилетанон във вид на безцветно масло (3.8 д).
Смес от 2-бромо-1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2фенилетанон (3.8 д), имидазолидин-2-тион (0.97 д), етанол (70 ml) и оцетна киселина (40 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 20 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителите се отстраняват във вакуум и остатъкът се прекристализира из
895.99-ПБ етанол. Полученият продукт се отделя чрез филтриране, промива се с етанол (10 ml) и суши се във вакуум при 100°С до получаване на 3-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-2-фенил-5,6-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол хидробромид във вид на бледо кафяво твърдо вещество (1.43 д) с т.т. 280°С (разлагане).
Пример 10
Разтвор на 1-(3,4-дихлорофенил)циклобутанкарбонитрил (6.56 д) в толуен (100 ml) се добавя на капки под атмосфера на азот при разбъркване към разтвор на хлоробензилмагнезиев хлорид [получен по обичаен начин от 4-хлоробензилхлорид (9.07 ml) и магнезий (1.08 д)] в етер (100 ml). След приключване на прибавянето, етерът се дестилира до нарастване на вътрешната температура до 95°С, след което сместа се бърка при тази температура в продължение на 19 часа, охлажда се до .стайна температура и реакцията се прекъсва чрез прибавяне на капки на вода (50 ml) и след това на концентрирана солна киселина (10 ml). Сместа се нагрява при 95°С при разбъркване в продължение на 3 часа и се оставя да се охлади до стайна температура. Органичната фаза се отделя, промива се с вода (100 ml), с наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml) и се суши (натриев сулфат), след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при използване като елуент на смес от 1:9 до 1:4 етилацетат и петролев етер (температура на кипене 60-80°С). Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отделя във ваккум до получаване на 2-(4-хлорфенил)-1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]етанон във вид на жълто масло (7.51 д), което се втвърдява бавно при охлаждане до стайна температура, при което се получава жълто твърдо вещество с т.т. 82-84°С.
ммнш
895.99-ПБ
фенилтриметиламониев трибромид (6.59 д) се прибавя на порции при температура -5°С при разбъркване към разтвор 2-(4хлорофенил)-1-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]етанон (6.2 д) в тетрахидрофуран (150 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа, оставя се да престои при стайна температура още 48 часа, след това се филтрира и разтворителят се отстранява във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при използване като елуент на смес от 3:97 етилацетат и петролев етер (т.к. 60-80°С). Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отделя във ваккум. Полученият остатък се обработва до разпрашаване с петролев етер (60-80°С) (30 ml) и полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране и се суши във вакуум при стайна температура до получаване на 2-бромо-2-(4-хлорфенил)-1 -[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]етанон във вид на безцветно твърдо вещество (4.83 д), т.т. 109-110°С.
Смес от 2-бромо-2-(4-хлорофенил)-1 -[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]етанон (3.68 д), имидазолидин-2-тион (0.87 д), етанол (60 ml) и оцетна киселина (35 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителите се отстраняват във вакуум и остатъкът се обработва до разпрашаване с етанол (30 ml). Полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране, прекристализира се из оцетна киселина, след което се отделя чрез филтриране, промива се с оцетна киселина (10 ml) и се суши във вакуум при 100°С до получаване на 2-(4-хлорофенил )-3-(1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-5,6дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол хидробромид във вид на безцветно твърдо вещество (0.93 д) с т.т. 302-304°С (разлагане).
895.99-ПБ
Пример 11
Разтвор на 3,4-дихлорофенилацетонитрил (50 д) и йодометан (37 ml) в етер (до общ обем 220 ml) се прибавя на капки при стайна температура в продължение на 3 часа при разбъркване към смес от финоразпрашен калиев хидроксид (68.3 д), 18-краун-6 (0.65 д) и диметилсулфоксид (220 ml). След приключване на прибавянето сместа се бърка при температура 30°С в продължение на 2 часа, охлажда се до 15°С и реакцията се прекъсва чрез прибавяне на капки при тази температура на вода (185 ml). Продуктът се екстрахира с етер (3 х 300 ml), след това обединените екстракти се промиват с вода (200 ml), 5М солна киселина (200 ml), вода (200 ml), наситен воден разтвор на натриев хлорид (200 ml) и се сушат (магнезиев сулфат), след което разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се дестилира до получаване на
2-(3,4-дихлорофенил)-2-метилпропионитрил във вид на бледожълто масло (37.6 д), температура на кипене 116-120°С/2.7-3.3 mbar.
Разтвор на 2-(3,4-дихлорофенил)-2-метилпропионитрил (12.8 д) в етер (100 ml) се прибавя на капки при -10°С под атмосфера на азот в продължение на 20 минути при разбъркване към етерен разтвор на метилмагнезиев йодид (ЗМ, 30 ml). След това сместа се бърка при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 2 часа и при стайна температура още 18 часа. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се добре с етер, след това се прибавя на порции към смес от леденостудена вода (100 ml) и концентрирана солна киселина (50 ml). Получената смес се нагрява в продължение на 1 час при 95°С при разбъркване отвреме навреме и се охлажда до стайна температура. Продуктът се екстрахира в дихлорометан (3 х 100 ml), след това обединените екстракти се сушат (калциев хлорид)
895.99-ПБ и разтворителите се отстраняват във вакуум до получаване на
3-(3,4-дихлорофенил)-3-метилбутан-2-он във вид на бледокафяво масло (9.07 д), което се използва без следващо пречистване.
Разтвор на бром (1.84 ml) в етер (25 ml) се прибавя на капки в продължение на 1 час при стайна температура при разбъркване към разтвор 3-(3,4-дихлорофенил)-3-метилбутан-2-он (8.24 д) в етер (250 ml). След като приключи прибавянето и цветът на бром изчезне, сместа се бърка при стайна температура още 30 минути и след това се промива с вода (100 ml), с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 100 ml) и с вода (100 ml), суши се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 1-бромо-3-(3,4-дихлорофенил)-3-метилбутан-2он във вид на масло (9.57 д), което се използва без следващо
пречистване.
Смес от суровия 1-бромо-3-(3,4-дихлорофенил)-3-метилбутан-
2-он, описан по-горе (3.1 д), имидазолидин-2-тион (1.02 д), етанол (12 ml) и оцетна киселина (8 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 22 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителите се отстраняват във вакуум и остатъкът се обработва до разпрашаване с горещ етилацетат (80 ml). Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се етилацетат (20 ml), суши се във вакуум при 50°С и се прекристализира из етанол. Полученият продукт се отделя чрез филтриране, промива се с етанол (5 ml) и суши се във вакуум при 50°С до получаване на
3-[1-(3,4-дихлорофенил)-1 - метил етил ]-5,6-дихидро им и дазо [2,1 -Ь]тиазол хидробромид във вид на почти бяло твърдо вещество (0.95
д) с т.т. 266-270°С (разлагане).
895.99-ПБ
Пример 12
Смес от бензо[Ь]тиофен-2-метанол (32.8 д) и тионилхлорид (29.7 д) се нагрява при кипене под обратен хладник под азот в продължение на 2 часа, след това се дестилира до получаване на
2-хлорометилбензо[Ь]тиофен във вид на жълто масло (23.8 д), т. на кипене 108-110°С/1.4 mbar.
Смес от 2-хлорометилбензо[Ь]тиофен (21 д), калиев цианид (11.7 д), 1,4-диоксан (200 ml) и вода (100 ml) се бърка и нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа, след което се охлажда до стайна температура и се разрежда с вода (200 ml). Продуктът се екстрахира с толуен (3 х 200 ml), обединените екстракти се промиват с вода (2 х 300 ml), сушат се (натриев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, при използване като елуент на смес 1:4 от етилацетат и петролев етер (т.к. 60-80°С). Подходящите фракции се обединяват, разтворителите се отстраняват във вакуум до получаване на бензо[Ь]тиофен-
2-ацетонитрил във вид на жълто твърдо вещество (8.9 д) с т.т. 5961°С.
Разтвор на бензо[Ь]тиофен-2-ацетонитрил (8.05 д) и 1,3-дибромопропан (5.2 ml) в етер (50 ml) се прибавя на капки под атмосфера на азот за повече от един час към разбърквана леденостудена суспензия от финоразпрашен калиев хидроксид (13.53 д) в диметилсулфоксид (100 ml). След приключване на прибавянето сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа, след което се прибавя към леденостудена вода (200 ml). Получената смес се подкислява до pH 4 чрез прибавяне на концентрирана солна киселина, след което продуктът се екстрахира с етер (3 х 200 ml). Обединените екстракти се
····
895.99-ПБ
♦ · ·· • · ··· · промиват с вода (500 ml), сушат се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 1-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)циклобутанкарбонитрил във вид на червено масло (8.16 д), което се използва без пречистване.
Разтвор на 1-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)циклобутанкарбонитрил (7.7 д) в етер (50 ml) се прибавя на капки при стайна температура под атмосфера на азот при разбъркване към етерен разтвор на метилмагнезиев йодид (ЗМ; 18 ml). След приключване на прибавянето сместа се бърка при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 3.5 часа, след което тя се охлажда до стайна температура. Полученото твърдо вещество се отделя чрез филтриране, промива се добре с етер и се прибавя на порции към 5М солна киселина (143 ml). Получената смес се нагрява при 95° С в продължение на 1.5 часа при разбъркване отвреме навреме, след което се оставя при стайна температура в продължение на 18 часа. Продуктът се екстрахира в дихлорметан (3 х 200 ml), след това обединените екстракти се промиват с вода (2 х 400 ml) и с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (400 ml), сушат се (натриев сулфат) и разтворителят се отстранява във вакуум до получаване на 1-[1-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)циклобутил]етанон във вид на кафяво масло (5 д), което се използва без пречистване.
фенилтриметиламониев трибромид (1.72 д) се прибавя на порции при температура -20°С при разбъркване към разтвор на 1-[1-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)циклобутил]етанон (1.05 д) в тетрахидрофуран (50 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа, след това се филтрира и се оставя да престои в продължение на още 18 часа при стайна температура. След това се сместа се филтрира още веднаж и разтворителят се
895.99-ПБ отстранява във вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид при използване като елуент на смес от 1:49 етер и петролев етер (т.к. 40 -60°С). Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отделя във ваккум до получаване на 1-[1-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)циклобутил]-2-бромоетанон във вид на масло (0.46 д).
Смес от 1-[1-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)циклобутил]-2-бромоетанон (0.42 д), имидазолидин-2-тион (0.14 д), етанол (15 ml) и оцетна киселина (10 ml) се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителите се отстраняват във вакуум и остатъкът се разпрашава с етер (30 ml). Полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране, суши се във вакуум при 40°С и кристализира из етанол. Полученият продукт се отделя чрез филтриране, промива се с етанол (3 ml) и се суши във вакуум при 40°С до получаване на 3-[1 -(бензо[Ь]тиофен-2-ил)циклобутил]-5,6-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол хидробромид във вид на почти бяло твърдо вещество (0.28 д) с т.т. 240-242°С.
Пример 13-55
Обща процедура
Аликвотни части от основни разтвори на 2-бромо-1-[1-(3,4дихлорофенил)циклобутил]етанон (получен по същия метод, както е описано в Пример 1) или 2-бромо-1 -[1 -(2-нафтил)циклобутил)етанон (получен по същия метод, както е описано в Пример 5) в абсолютен етанол (0.083М, 1,20 ml, 0.10 mmol) се прибавя към определен брой 20 ml съдчета с винтова запушалка, всяко от които съдържа подходящ тиокарбамид с формула III (0.10 mmol) и оцетна киселина (0.80 ml). Реакционните съдчета се запушват с винтовите запушалки и се нагряват при 85°С в продължение на 20
895.99-ПБ часа при разбъркване на орбитална бъркачка. Всяка реакционна смес се анализира чрез HPLC (високоефективна течна хроматография) и MS (масспектри) и след това се разрежда с подходящ обем дигол, по такъв начин, че да се получи разтвор с концентрация на активното съединение 10’3М, за изследване при биологичните опити ин витро.
Следните съединения са получени като главен компонент в реакционните смеси, както се потвърждава от изследванията за чистота и масата на йоните, направени с HPLC и MS:
Пример 13
Неразделена смес от 3-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-5метил-5,6-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол хидробромид и 3-(1-(3,4дихлорофенил)циклобутил]-6-метил-5,6-дихидроимидазо[2,1 Ь]тиазол хидробромид, HPLC 97.6 % (3.17.min); m/z 339 (МН + ).
Пример 14
4-(1 -(3,4-дихлорофенил )цикл обути л]-3-метил-2-метил им ино-
2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 92.4 % (3.03 min); m/z 327 (МН + ).
Пример 15
4-(1 -(3,4-дихлорофенил )циклобутил]-3-етил-2-етилимино-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 94.3 % (3.35 min); m/z 355 (МН + ).
Пример 16
4-(1 - (3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-пропил-2-пропил имино-
2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 88.7 % (3.83 min); m/z 383 (MH + k
895.99-ПБ
Пример 1 7
4-(1 -(3,4-дихлорофенил )цикл обути л]-3-изо пропил-2-изопропилимино-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 86.0 % (3.83 min); m/z 383 (МН + ).
Пример 18
3- бутил-2-бутил им и но-4-[1 -(3,4-дихлорофенил )цикл обути л]-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 85.7 % (4.27 min); m/z 411 (МН + ).
Пример 19
4- [1 -(3,4-дихлорофенил )циклобутил]-3-изобутил-2-изобутилимино-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 92.1 % (3.99 min); m/z 411 (МН + ).
Пример 20
3- ал ил-2-ал ил и ми но-4-[1 -(3,4-дихлорофенил )ци кл обути л]-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 86.1 % (3.58 min); m/z 379 (МН + ).
Пример 21
4- [1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-циклопропилметил-2циклопропилметилимино-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 67.9 % (3.93 min); m/z 407 (МН + ).
Пример 22
3- бензил-2-бензил им ино-4-[1 -(3,4-дихлорофенил )циклобутил]-
2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 90.5 % (4.79 min); m/z 479 (МН + ).
Пример 23
4- [1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-(4-флуорбензил)-2-(4флуорбензилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 89.8 % (5.00 min); m/z 515 (МН + ).
895.99-ПБ
Пример 24
4-[ 1-(3,4-дихлорофе нил )цикл обутил ]-3-фенетил-2-фенетилимино-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 91.4 % (5.26 min); m/z 507 (МН + ).
Пример 25
4-[1 - (3,4-дихл орофенил )цикл обутил ]-3-(3-пиридил метил )-2-(3пиридилметилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 79.4 % (3.63 min); m/z 481 (МН + ).
Пример 26
4-[1-(3,4-дихл орофенил )цикл обутил ]-3-фурфурил-2-фурфурилимино-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 92.2 % (4.57 min); m/z 459 (МН + ).
Пример 27
4-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-фенил-2-фенилимино-
2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 86.8 % (4.94 min); m/z 451 (МН + ).
Пример 28
4-(1-(3,4-дихлорофенил)цикл обути л]-3-(р-тол ил )-2-(р-толилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 85.9 % (5.22 min); m/z 479 (МН + ).
Пример 29
4-[1 -(3,4-дихлорофе нил )цикл обути л]-3-(о-толил )-2-(о-толилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 92.1 % (5.22 min); m/z 479 (МН + )·
Пример 30
4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-(3-трифлуорметилфенил)-2-(3-трифлуорметилфенилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 67.6 % (5.16 min); m/z 587 (МН + ).
• · · · • · · · · · · • · · · · · · • ······ · ···· • · · · · · • · · · · ·· · · ·· · · ·· ·
895.99-ПБ
Пример 31
4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-(2,4-ксилил)-2-(2,4ксилилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 76.8 % (5.47 min); m/z 507 (МН + ).
Пример 32
4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-(4-етоксифенил)-2-(4етоксифенилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 68.2 % (5.09 min); m/z 539 (МН + ).
Пример 33
4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-(3,4-диметоксйфенетил)-
2-(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 100.0 % (4.05 min); m/z 627 (МН + ).
Пример 34
3-[1 - (2-нафтил) циклобутил ]-6,7-дихидр.о-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин хидробромид, HPLC 50.9 % (3.17 min); m/z 321 (МН + ).
Пример 35
Неразделена смес от 5-метил-3-[1 -(2-нафтил)циклобутил]-5,6дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол и 6-метил-3-[1 -(2-нафтил)циклобутил]-5,6-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол хидробромид, HPLC 90.4 % (3.15 min); m/z 321 (МН + ).
Пример 36
3-метил-2-метил ими но-4-[1 -(2-нафтил) циклобутил ]-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 87.1 % (3.04 min); m/z 309 (МН + ).
Пример 37
3-етил-2-етилимино-4-[1 - (2-нафтил )циклобутил ]-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 89.4 % (3.39 min); m/z 337 (МН + ).
• · · • ·
895.99-ПБ
Пример 38
4-[1-(2-нафтил)циклобутил]-3-пропил-2-пропилимино-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 88.5 % (3.82 min); m/z 365 (МН + ).
Пример 39
3-изо π ро π ил-2-изо про пил имино-4-[1-(2-нафтил )цикл обутил ]-
2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 90.2 % (3.76 min); m/z 365 (МН + ).
Пример 40
3-бутил-2-бутилимино-4-[1 - (2-нафтил )цикл обутил )-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 94.1 % (4.31 min); m/z 393 (МН + ).
Пример 41
3-изобутил-2-изобутилимино-4-[1-(2-нафтил)циклобутил]-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 51.2 % (4.18 min); m/z 393 (МН + ).
Пример 42
3-алил-2-алилимино-4-[1 - (2-нафтил) ци кл обутил )-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 86.3 % (3.56 min); m/z 361 (МН + ).
Пример 43
3-циклопропилметил-2-циклопро пил мети ли ми но-4-[1 -(2нафтил)циклобутил]-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 89.8 % (3.90 min); m/z 380 (МН + ).
Пример 44
З-бензил-2-бензил имино-4-[1 -(2-нафтил )цикл обутил )-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 85.8 % (4.60 min); m/z 461 (МН + ).
MB
895.99-ПБ ·· ·· · · ·· • · · · · · · · ···· ···· • · · ···· ··· ··· • · · · · ·· ·· · · · ·
Пример 45
3- (4-флуоробензил )-2-(4-флуоробензилимино)-4-[1 -(2-нафтил )циклобутил]-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 84.7 % (4.87 min); m/z 497 (МН + ).
Пример 46
4- [1 - (2-нафтил )циклобутил]-3-фенетил-2-фенетилимино-2,3дихидротиазол хидробромид хидробромид, HPLC 87.2 % (4.99 min); m/z 489 (МН + ).
Пример 47
4-[1 - (2-нафтил )циклобутил]-3-(3-пиридил метил )-2-(3-пиридилметилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 68.6 % (3.56 min); m/z 463 (МН + ).
Пример 48
3- фурфурил-2-фурфу ри ми но-4-[1-(2-нафтил )цикл обути л]-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 90.6 % (4.44 min); m/z 441 (МН + ).
Пример 49
4- [1 - (2-нафтил )циклобутил]-3-фенил-2-фенил имино-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 87.7 % (4.93 min); m/z 433 (МН + ).
Пример 50
4-[1 -(2-нафтил)циклобутил]-3-(р-толил)-2-(р-толилимино)-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 79.8 % (5.20 min); m/z 461 (МН + ).
Пример 51
4-[1 -(2-нафтил )цикл обути л]-3-(о-толил )-2-(о-тол или мино)-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 85.1 % (5.21 min); m/z 461 (МН + ).
895.99-ПБ
Пример 52
4-[1 -(2-нафтил)циклобутил]-3-(2,4-ксилил)-2-(2,4-ксилилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 71.2 % (5.44 min); m/z 489 (МН + ).
Пример 53
3-циклопентил-2-циклопентилимино-4-[1 - (2-нафтил )циклобутил]-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 87.4 % (5.68 min); m/z 41 7 (МН + ).
Пример 54
3-(4-ето кс ифе н ил )-2-(4-ето ксифе нил имино )-4-(1 -(2-нафтил )циклобутил]-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 76.9 % (5.07 min); m/z 521 (МН + ).
Пример 55 3-(3,4-диметоксифенетил)-2-(3,4-диметоксифенетилимино)-4[1-(2-нафтил)циклобутил]-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 89.2 % (3.96 min); m/z 609 (МН + ).
Примери 56-76
Разтвори на кетони с формула V (0.40 mmol) в етер (8.0 ml) се приготвят в 20 ml съдчета с винтова запушалка. Прибавя се бром (64 mg, 0.40 mmol) към всяко от съдчетата с разтвора. Реакционните съдчета се запушват с винтовите запушалки и се оставят да седят в продължение на 70 часа при стайна температура. Запушалките се отстраняват и разтворителят се отстранява във вакуум. Всеки остатък се разтваря в етанол (8 ml) и съответни аликвотни части по 1 ml от всеки от разтворите, съдържащи по 0.05 mmol от получените бромокетони с формула IV се диспергират в 40 ml съдчета със запушалки на винт, всяко от които съдържа оцетна киселина (1.25 ml) и разтвор на тиокарбамид с формула III в етанол (0.05М, 1 ml, 0.05 mmol). Реакционните ·· ·· 4444 • 444 4 4 44
4 4 4 4 4 44 · · · · · ···44 4 • · · 44
44 4444
895.99-ПБ съдчета се запушват с винтовите запушалки и се нагряват при 85° С в продължение на 24-29 часа при разбъркване на орбитална бъркачка. Всяка реакционна смес се анализира чрез HPLC и MS, след което разтворителите се отстраняват във вакуум. Отделните остатъци се разтварят в метанол (4.0 ml) и след това се разреждат допълнително с подходящ обем от дигол, по такъв начин, че да се получи разтвор с концентрация на активното съединение 10‘3М, за изследване при биологичните опити ин витро.
Следните съединения са получени като главен компонент в реакционните смеси, както се потвърждава от изследванията за чистота и за маса на йоните, направени с HPLC и MS:
Пример 56
3- бутил-2-бутилимино-4-[1 -(4-хлорофенил)циклобутил]-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 98.4 % (4.20 min); m/z 377 (МН + ).
Пример 57
4- [1 -(4-бром о фенил )циклобутил]-3-бутил-2-бути ли мин 0-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 63.2 % (4.27 min); m/z 421 (МН + ).
Пример 58
3-бутил-2-бутилимино-4-[1 -(4-метилтиофенил)циклобутил]-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 86.3 % (4.15 min); m/z 389 (МН + ).
Пример 59
3-бутил-2-бутилимино-4-[1 - (4-фе но кс ифе нил) цикло бутил]-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 87.2 % (4.63 min); m/z 435 (МН + ).
··· ·
895.99-ПБ
Пример 60
3-бутил-2-бутилимино-4-[1 - (4-хлорофенил) циклопентил ]-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 70.1 % (4.41 min); m/z 391 (МН + ).
Пример 61
3-бутил-2-бутилимино-4-(1 -фенил циклохексил )-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 73.4 % (4.52 min); m/z 371 (МН + ).
Пример 62
З-бутил-2-бутил им и но-4-[1 - (4-хлорофенил)-1 - метил етил ]-2,3дихидротиазол хидробромид, HPLC 93.3 % (4.10 min); m/z 365 (МН + ).
Пример 63
3- бутил-2-бутилимино-4-[1 -(3,4-дихлорофенил)-1 - мети лети л]-
2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 90.7 % (4.24 min); m/z 399 (МН + ).
Пример 64
4- [1 - (4-хлорофенил)циклобутил]-3-фенетйл-2-фенетил имино-
2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 89.1 % (4.84 min); m/z 473 (МН + ).
Пример 65
4-[1 - (4-хлорофенил )циклобутил )-3-(3,4-ди мето ксифенетил )-2(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 88.4 % (3.91 min); m/z 593 (МН + ).
Пример 66
4-[1 -(4-бромофенил)циклобутил )-3-(3,4-диметоксифенетил)-2(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 70.6 % (3.99 min); m/z 637 (МН + ).
№
895.99-ПБ
Пример 67
4-[1-(4-хлорофенил)циклопентил]-3-(3,4-диметоксифенетил)-2(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 90.6 % (4.07 min); m/z 607 (МН + ).
Пример 68
3- (3,4-диметоксифенетил )-2-(3,4-диметоксифенетилимино)-4(1-фенилциклохексил)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 78.1 % (4.01 min); m/z 587 (МН + ).
Пример 69
4- [1-(3,4-дихлорофенил)-1-метилетил]-3-(3,4-диметоксифенетил)-2-(3,4-диметоксифенетил им и но)-2,3-дихидротиазол хидробромид, HPLC 90.6 % (3.98 min); m/z 615 (МН + ).
Пример 70 3-[1-(4-бромофенил)циклобутил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 Ь]тиазол хидробромид, HPLC 92.3 % (2.96 min); m/z 335 (МН + ).
Пример 71
3-[1 - (4-хлорофенил )циклопентил]-5,6-дихидро имидазо[2,1 Ь]тиазол хидробромид, HPLC 95.7 % (3.06 min); m/z 305 (МН + ).
Пример 72
3-(1 -фенилциклохексил)-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол хидробромид, HPLC 85.2 % (2.91 min); m/z 285 (МН + ).
Пример 73
3-[1 - (4-хлорофенил)-1 - метил етил ]-5,6-дихидроимидазо [2,1 -b]тиазол хидробромид, HPLC 98.1 % (2.68 min); m/z 279 (МН + ).
Пример 74
3-[1 -(3,4-дихлорофенил )-1 - метил етиЛ]-5,6-дихидроимидазо [2,1 Ь]тиазол хидробромид, HPLC 97.3 % (2.92 min); m/z 313 (МН + ).
895.99-ПБ
Пример 75
3-[1 -(3-флуорофенил) циклобутил]-5,6-дихидро и ми дазо [2,1 -b]тиазол хидробромид, HPLC 95.1 % (2.52 min); m/z 275 (МН + ).
Пример 76
3-[1 -(4-метилтиофенил)циклобутил]-5,6-дихидроими дазо [2,1 -Ь]тиазол хидробромид, HPLC 91.0 % (2.91 min); m/z 303 (МН + ).
Пример 77
Използването на съединенията съгласно изобретението за производство на фармацевтични състави е илюстрирано от следното описание. В него терминът активно съединение означава всяко съединение съгласно изобретението, но и по-специално всяко от съединенията, което представлява краен продукт в един от предхождащите примери.
а) Капсули
За приготвяне на капсули, 10 тегловни части от активно съединение и 240 тегловни части лактоза се смилат и смесват.
Сместа се пълни в твърди желатинови капсули, всяка от които съдържа доза от активното съединение за еднократно приемане или част от такава доза.
Ь) Таблети
Таблетите се получават от следните съставки:
Тегловни части
Активно съединение 10
Лактоза 190
Царевично нишесте 22
ПоливинилпиролиДОН 10
Магнезиев стеарат 3
Активното съединение лактозата и част от нишестето се ·· · • ·
895.99-ПБ смилат, смесват се и получената смес се гранулира с разтвор на поливинилпиролидон в етанол. Сухите гранулати се смесват с магнезиев стеарат и с остатъка от нишесте. Сместа се формова в таблети на таблетираща машина до получаване на таблети, всяка
от които съдържа доза от активното съединение за еднократно приемане или част от такава доза.
c) Таблети с ентерично покритие
Таблетите се получават по метода, описан в Ь) по-горе. След това върху тях се нанася ентерично (за освобождаване в червата) покритие по обичаен начин, като се използва разтвор на 20 % целулозен ацетатфталат и 3 % диетилфталат в етанол:дихлорометан (1:1).
d) Супозитории
За получаване на супозитории, 100 тегл. части от активното съединение се въвеждат в 1300 тегловни части от триглицеридна
основа за получаване на супозитории, така че получената смес в супозиториите съдържа терапевтичноефективно количество от активно съединение.

Claims (17)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с формула I
    R3 включително техни фармацевтично приемливи соли под формата на индивидуални енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери, в която:
    Аг е фенил, нафтил или бензо[Ь]тиофенил, всеки от които може в даден случай да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от а) халоген, Ь) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, е) фенокси група, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, f) фенил, в даден случай заместен с един или повече халогенни атоми;
    Rl и R2 могат да бъдат еднакви или различни и означават независимо един от друг а) Н, Ь) алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, с) алкенилова група с 3 до 6 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, • · • 0
    0 0 0 •
    • · • 0
    0 Ф
    0 0
    0 0· •
    895.99-ПБ • е •
    • · · · • · ···· •· •0 • ·9
    9· • 0
    0 0
    0 0
    0 0 0
    0 0
    d) циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атоми, е) циклоалкилметилова група, пръстенът на която е с 3 до 7 въглеродни атоми,
    f) арил или хетероарилова група, в даден случай заместена с един или повече заместители, избрани от i) халоген, ii) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече атоми, атоми, случай халогенни атоми, iii) алкокси група с 1 до 3 въглеродни в даден случай заместена с един или повече халогенни iv) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден заместена с един или повече халогенни атоми, д) арил алкил или хетероарилалкилова група, в която алкиловата верига съдържа 1 до 3 въглеродни атома и в която ариловата или хетероариловата група може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от i) халоген, ii) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iii) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iv) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден или R-| и R2 образуват алкиленова верига, заместена с една или повече алкислучай заместена с един или повече халогенни атоми, лови групи с 1 до 3 въглеродни атоми, така че заедно с атомите, към които те са присъединени могат да образуват
    5- или
    6-членен пръстен,
    R3 е а) Н, Ь) арил или хетероарилова група, в даден случай заместена с един или повече заместители, избрани от i) халоген, ii) алкилова група до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iii) алкокси група с
    1 до 3 въглеродни повече халогенни атоми, в даден случай заместена с един или атоми, iv) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни
    895.99-ПБ атоми, с) арилметилова група, в която ариловата група може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от i) халоген, ii) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iii) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iv) алкилтио група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, или
    d) алкоксиалкилова група с 3 до
    6 въглеродни атоми и
    R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и независимо един от друг означават алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома, или R4 и R5 заедно с атома, към който са присъединени образуват циклоалкилов пръстен, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома.
  2. 2. Съединения, съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че Аг е нафтил, бензо[Ь]тиофенил или фенил, в даден случай заместен с един или повече заместители, избрани от халоген, алкилтио група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, или фенокси група.
  3. 3. Съединения, съгласно претенции 1 или 2, характеризиращи се с това, че R-| и R2 могат да бъдат еднакви или различни и означават независимо един от друг а) водород, Ь) алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, с) алкенилова група с 3 до 4 въглеродни атоми, d) циклоалкилова група с 3 до 5 въглеродни атоми,
    е) циклоалкилметилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, f) арил или хетероарилова група, в даден случай заместена с един или повече заместители, избрани от i) халоген, ii) алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, iii) алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни
    895.99-ПБ • · атоми, g) арилалкил или хетероарилалкилова група, в която алкиловата верига съдържа 1 или 2 въглеродни атома и в която ариловата или хетероариловата група може в даден случай да бъде заместена с един или повече заместители, избрани от халоген или алкокси група с 1 до 3 въглеродни атоми, или R-| и R2 образуват алкиленова верига, така че заедно с атомите, към които те са присъединени образуват 5- или 6-членен пръстен, в даден случай заместен с една или повече метилови групи.
  4. 4. Съединения, съгласно всяка една от претенции 1, 2 или 3 характеризиращи се с това, че R3 е Н, арилова или хетероарилова група, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, арилметилова група, в която ариловата група в даден случай е заместена с един или повече халогенни атома, или алкокси група с 3 до 6 въглеродни атома.
  5. 5. Съединения, съгласно всяка една от претенции 1 до 4, характеризиращи се с това, че R4 и R5, които могат да бъдат еднакви или различни, означават поотделно метил или R4 и R5 заедно с атома, към който са присъединени, образуват циклоалкилов пръстен с 3 до 6 въглеродни атома.
  6. 6. Съединения, съгласно претенции
    ДО
    5, характеризиращи се с това, че R-| и R2 са еднакви.
    се
  7. 7. Съединения, съгласно претенции
    До
    5, характеризиращи с това, че R-| и заедно с атомите,
    R2 образуват алкиленова към които те са присъединени образуват 5- или верига, така че
    6-членен пръстен,
  8. 8. Съединения в даден случай заместен с метилова група.
    , съгласно претенции 1 до 7, характеризиращи се с това, че R4 и
    R5 са еднакви.
    ··· ···· ···· ··· · ·· · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ··· _ - -ч. · · · · · · ·
    895.99-ПБ .............
  9. 9. Съединения, съгласно претенции 1 до 7, характеризиращи се с това, че R4 и R5, заедно с атомите към които са присъединени, образуват циклобутанов, циклопентанов или циклохексанов пръстен.
  10. 10. Съединения, съгласно претенция 1, представени чрез формула la включително техните фармацевтично приемливи соли под формата на индивидуални енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери, в която m е 2, 3 или 4, η е 2 или 3,
    Аг е фенил или нафтил, всеки от които може в даден случай да бъде заместен с един или повече заместители, избрани от а) халоген, Ь) алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) алкоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) алкилтио група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, или е) фенил и
    895.99-ПБ
    Ra и Rb независимо един от друг са Н или алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми и
    R3eH.
  11. 11. Съединение, избрано от:
    3-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-5,6-дихидроимидазо- [2,1 -Ь]тиазол
    3-[1 - (4-хлоро фенил ) цикл обутил ]-6,7-дихидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин
    3-[1 - (4-хлоро фенил)циклобутил ]-5,6-дихидро имидазо[2,1 -Ь]тиазол
    3-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобу.тил]-6,7-дихидро-5Нтиазоло[3,2-а]пиримидин
    3-[1 -(2-нафтил) цикл обутил]-5,6-дихидро имидазо [2,1 -Ь]тиазол
    3-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклопентил]-5,6-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол
    2- бензил-3-[1 -(4-хло рофе нил) цикл обутил ]-5,6-дихидро имидазо[2,1 -Ь]тиазол
    3- [1 -(3,4-дихлорофен ил) цикл обутил]-2-(2-мето ксиетил )-5,6дихи дро имидазо [2,1 -Ь]тиазол
    3-[1 - (3,4-дихлорофен ил) цикл обутил ]-2-фенил-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
    2- (4-хл орофенил)-3-[1 -(3,4-дихло рофенил) цикл обутил ]-5,6дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
    3- [1 -(3,4-дихлорофенил)-1 -метилетил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
    3-[1 -(бензо[Ь]тиофен-2-ил)циклобутил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
    895.99-ПБ
    3-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-5-метил-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
    3- [1 -(3,4-дихлорофе нил) цикл обутил]-6-метил-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
    4- [1 -(3,4-дихлорофе нил)цикл обутил ]-3-метил-2-метил имино-
    2,3-дихидротиазол
    4-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-етил-2-етилимино-2,3- дихидротиазол
    4-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-пропил-2-пропилимино-
    2,3-дихидротиазол
    4-[1 -(3,4-дихлорофе нил) цикл обутил ]-3-изо про пил-2-изо пропил и мино-2,3-дихидротиазол
    3-бутил-2-бутилимино-4-[1 - (3,4-дихлорофенил) цикл обутил]-2,3дихидротиазол
    4-[1 - (3,4-дихлорофен ил) цикл обутил ]-3-изобутил-2-изобутилимино-2,3-дихидротиазол
    3- алил-2-алилимино-4-[1 -(3,4-дихлорофенил) цикл обутил]-2,3дихидротиазол
    4- [1 -(3,4-дихлорофен ил) цикл обутил ]-3-циклопроп илметил-2циклопропилметилимино-2,3-дихидротиазол
    3- бензил-2-бензилимино-4-[1 - (3,4-дихлорофенил)цикл обутил ]-
    2,3-дихидротиазол
    4- [1 -(3,4-дихлорофен ил) цикл обутил ]-3-(4-флуорбензил )-2-(4флуоробензилимино)-2,3-дихидротиазол
    4-[1 -(3,4-дихлорофен ил) цикл обутил ]-3-фенетил-2-фенетилимино-2,3-дихидротиазол
    4-[1 -(3,4-дихло рофенил) цикл обутил ]-3-(3-пиридил метил )-2-(3пиридил метил имино)-2,3-дихидротиазол &Asi
    895.99-ПБ • · ·
    4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-фурфурил-2-фурфурилимино-2,3-дихидротиазол
    4-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-фенил-2-фенилимино-
    2,3-дихидротиазол
    4-[1 -(3,4-дихлорофенил)циклобутил)-3-(р-толил)-2-(р-толилимино)-2,3-дихидротиазол
    4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил)-3-(о-толил)-2-(о-толилимино)-2,3-дихидротиазол
    4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил)-3-(3-трифлуорметилфенил)-2-(3-трифлуорметилфенилимино)-2,3-дихидротиазол
    4-[1 -(3,4-дихло рофенил)циклобутил )-3-(2,4-ксилил )-2-(2,4ксилилимино)-2,3-дихидротиазол
    4-[1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-3-(4-етоксифенил)-2-(4етоксифенилимино)-2,3-дихидротиазол
    4- (1 -(3,4-дихлорофен ил )циклобутил )-3-(3,4-ди мето кс ифе нетил)-
    2-(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол
    3-[1 -(2-нафтил )цикло бутил )-6,7-дихидро-5Н-тиазоло[3,2-а]- пиримидин
    5- метил-3-[1 -(2-нафтил )циклобутил]-5,6-дихидроимидазо- [2,1 -Ь)тиазол
    6- метил-3-[1 -(2-нафтил )циклобутил]-5,6-дихидроими дазо- [2,1 -Ь)тиазол
    3-метил-2-метилимино-4-[1 -(2-нафтил)циклобутил )-2,3дихидротиазол
    3- етил-2-етилимино-4-[1 -(2-нафтил) циклобутил )-2,3-дихи дротиазол
    4- [1 -(2-нафтил)циклобутил)-3-пропил-2-пропилимино-2,3дихидротиазол fW
    895.99-ПБ
    3-изо пропил-2-изопро п ил имино-4-[1 -(2-нафтил) цикл обути л]-
    2,3-дихидротиазол
    3-бутил-2-бутилимино-4-[1 -(2-нафтил )цикл обутил ]-2,3-дихидротиазол
    3-изобутил-2-изобутил и мино-4-[1 -(2-нафтил) цикл обутил]-2,3дихидротиазол
    3-алил-2-алилимино-4-[1 - (2-нафтил)циклобутил]-2,3-дихидротиазол
    3-циклопропилметил-2-циклопропилметилимино-4-[1-(2нафтил) цикл обутил]-2,3-дихидротиазол
    З-бе нзил-2-бензил имино - 4-[ 1 -(2-нафтил) ци кл обутил]-2,3дихидротиазол
    3-(4-флуоробензил)-2-(4-флуоробензилимино)-4-[1 -(2-нафтил) циклобутил ]-2,3-дихидротиазол
    4-[1 - (2-нафтил) цикл обути л]-с дихидротиазол хидробромид
    4-[1 -(2-нафтил)циклобутил]-< метилимино)-2,3-дихидротиазол
    3- фурфурил-2-фурфуриминодихидротиазол
    4- [1 -(2-нафтил) цикл обути л]-<
    дихидротиазол
    4-[1 - (2-нафтил) цикл обути л]-С дихидротиазол
    4-[1 -(2-нафтил)циклобутил]-<
    -фенетил-2-фенетилимино-2,3-(3-пиридилметил)-2-(3-пиридил-[1 -(2-нафтил) цикл обутил ] - 2,3-фенил-2-фенил имино-2,3-(р-толил)-2-(р-толилимино)-2,3-(о-толил)-2-(о-толилимино)-2,3дихидротиазол
    4-[1 -(2-нафтил) цикл обутил]-3-(2,4-кси лил )-2-(2,4-ксилилимино)-2,3-дихидротиазол
    895.99-ПБ ·· · ·· ·· ·· ·· ··· ········ ··· · · · · · ·· · • ···· · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· ·· ·· ··
    3-циклопентил-2-циклопентилимино-4-[1 -(2-нафтил)циклобутил]-2,3-дихидротиазол
    3-(4-етоксифенил)-2-(4-етоксифенилимино)-4-[1 -(2-нафтил)циклобутил]-2,3-дихидротиазол
    3-(3,4-диметоксифенетил)-2-(3,4-диметоксифенетилимино)-4[1-(2-нафтил) цикл обутил]-2,3-дихидротиазол
    3- бутил-2-бутилимино-4-[1 - (4-хлорофенил) цикл обутил]-2,3- дихидротиазол
    4- [1 -(4-бромофенил) цикл обутил]-З-бутил-2-бутил им ино-2,3- дихидротиазол
    3-бутил-2-бутилимино-4-[1 - (4-метилтиофе нил) цикл обути л]-2,3дихидротиазол
    3-бутил-2-бутилимино-4-[1 -(4-фено кси фенил) цикл обутил]-2,3дихидротиазол
    З-бутил-2-бутил им ино-4-[1 - (4-хлорофенил) циклопентил]-2,3дихидротиазол
    3-бутил-2-бутилимино-4-(1 -фе нил цикл охексил )-2,3дихидротиазол
    3-бутил-2-бутилимино-4-[1 - (4-хлорофенил )-1 - метил етил ]-2,3дихидротиазол
    3- бутил-2-бутилимино-4-[1 -(3,4-дихлорофенил)-1 - метил етил]-
    2,3-дихидротиазол
    4- [1 - (4-хлорофенил )цикл обутил ]-3-фенетил-2-фенетил им ино-
    2,3-дихидротиазол
    4-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-3-(3,4-диметоксифенетил)-2(3,4-ди мето ксифенети ли ми но)-2,3-дихидротиазол
    4-[1 - (4-бромофенил) цикл обути л]-3-(3,4-ди мето ксифенети л)-2(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол ·· ·
    895.99-ПБ
    4-[1-(4-хлорофенил)циклопентил]-3-(3,4-диметоксифенетил)-2(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол
    3- (3,4-диметоксифенетил)-2-(3,4-диметоксифенетилимино)-4- (1-фенилциклохексил)-2,3-дихидротиазол
    4- [1-(3,4-дихлорофенил)-1-метилетил]-3-(3,4-диметоксифене- тил )-2-(3,4-диметоксифенетилимино)-2,3-дихидротиазол
    3-[ 1 - (4-6 ро м о фе н и л) ци кл о бути л ] - 5,6-д ихи дро и м и дазо [2,1 - Ь]- тиазол
    3-[1 -(4-хлорофенил)циклопентил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 - Ь]тиазол
    3-(1 -фенил циклохексил )-5,6-дихидро имидазо[2,1 -Ь]тиазол
    3-[1 -(4-хлорофенил)-1 -метилетил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 - Ь]тиазол
    3-[1-(3,4-дихлорофенил)-1 - метил етил ]-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол
    3-[1 -(3-флуорофенил )циклобутил]-5,6-дихидроими дазо [2,1 - Ь]тиазол и
    3-[1 -(4-метилтиофенил)циклобутил]-5,6-дихидроимидазо[2,1 - Ь]тиазол както и техни фармацевтично приемливи соли.
  12. 12. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтичноефективно количество от съединение с формула I, съгласно претенции 1 до 11, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
  13. 13. Съединение с формула I, съгласно всяка една от претенции 1 до 11, за използване като медикамент.
    ·· · • ·
    895.99-ПБ
  14. 14. Съединение с формула I, съгласно претенции 1 до 11, за използване при лечение на депресия, потиснатост, паркинсонизъм, пълнота, смущения в мисловната дейност, припадъци и неврологични заболявания и като невропротективно средство за предпазване от състояния като напр. удар при човека.
  15. 15. Използване на съединение с формула I, съгласно претенции 1 до 11, за получаване на медикамент за лечение на депресия, потиснатост, паркинсонизъм, пълнота, смущения в мисловната дейност, припадъци, неврологични заболявания и като невропротективно средство за предпазване от състояния като напр. удар.
  16. 16. Метод за лечение на депресия, потиснатост, паркинсонизъм, пълнота, смущения в мисловната дейност, припадъци, неврологични заболявания и за предпазване от състояния като напр. удар при човека, характеризиращ се с това, че се състои в приложение на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, съгласно претенции 1 до 11, върху пациент, който се нуждае от такова лечение.
  17. 17. Метод за получаване на съединения с формула I, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула
    II
    II в която Ar, Ri, R2. R3· ^4 и ^5 имат посочените по-горе значения, се подлага на нагряване, в даден случай в присъствие на киселина.
BG103754A 1997-03-15 1999-09-24 Заместени 4-арилметилен-2-имино-2,3-дихидротиазоли, техни производни и използването им във фармацията BG103754A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9705428.2A GB9705428D0 (en) 1997-03-15 1997-03-15 Therapeutic agents
PCT/EP1998/001358 WO1998041528A1 (en) 1997-03-15 1998-03-09 Substituted 4-arylmethylene-2-imino-2,3-dihydrothiazoles and derivatives and their pharmaceutical use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103754A true BG103754A (bg) 2000-06-30

Family

ID=10809320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103754A BG103754A (bg) 1997-03-15 1999-09-24 Заместени 4-арилметилен-2-имино-2,3-дихидротиазоли, техни производни и използването им във фармацията

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6187802B1 (bg)
EP (1) EP0970090B1 (bg)
JP (1) JP2001515501A (bg)
KR (1) KR20000076190A (bg)
CN (1) CN1255136A (bg)
AT (1) ATE218573T1 (bg)
AU (1) AU6728898A (bg)
BG (1) BG103754A (bg)
BR (1) BR9808254A (bg)
CA (1) CA2283438A1 (bg)
DE (1) DE69805781D1 (bg)
GB (1) GB9705428D0 (bg)
HU (1) HUP0001508A3 (bg)
ID (1) ID22636A (bg)
IL (1) IL131515A0 (bg)
NO (1) NO994452D0 (bg)
NZ (1) NZ337378A (bg)
PL (1) PL335696A1 (bg)
SK (1) SK122099A3 (bg)
TR (1) TR199902291T2 (bg)
WO (1) WO1998041528A1 (bg)
ZA (1) ZA982134B (bg)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19856965A1 (de) * 1998-12-10 2000-06-15 Bayer Ag Substituierte 2-Imino-thiazoline
AU3895300A (en) 1999-03-19 2000-10-09 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of chronic fatigue syndrome
WO2000056319A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of orthostatic hypotension
US6803387B1 (en) 1999-03-19 2004-10-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia
US6376554B1 (en) 1999-03-19 2002-04-23 Knoll Pharmaceutical Company Method of treating sexual dysfunction
US6441046B1 (en) 1999-03-19 2002-08-27 Abbott Gmbh & Co. Kg Control of metabolism
US6433020B1 (en) 1999-03-19 2002-08-13 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of cardiovascular disease
WO2000056312A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Knoll Gmbh Treatment of pulmonary hypertension
US6372798B1 (en) 1999-03-19 2002-04-16 Knoll Pharmaceutical Company Treatment of hyperactivity disorders
GB9911881D0 (en) * 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
GB9911863D0 (en) * 1999-05-21 1999-07-21 Knoll Ag Therapeutic agents
FR2796643B1 (fr) * 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique
GB0005789D0 (en) * 2000-03-11 2000-05-03 Knoll Ag Therapeutic agents
US6699866B2 (en) 2001-04-17 2004-03-02 Sepracor Inc. Thiazole and other heterocyclic ligands for mammalian dopamine, muscarinic and serotonin receptors and transporters, and methods of use thereof
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
KR20040066890A (ko) * 2001-12-11 2004-07-27 유니버시티 오브 버지니아 페이턴트 파운데이션 근위축성 측삭 경화증 치료를 위한 프라미펙솔의 용도
US6743797B2 (en) * 2002-02-22 2004-06-01 Chantest, Inc. Methods for treating cardiac arrhythmia
US7211407B2 (en) * 2003-07-15 2007-05-01 Chan Test, Inc. High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter surface expression of integral membrane proteins
US20050054010A1 (en) * 2003-07-15 2005-03-10 Brown Arthur M. High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter surface expression of integral membrane proteins
US20050208595A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-22 Brown Arthur M High throughput assay systems and methods for identifying agents that alter expression of cellular proteins
ATE444750T1 (de) * 2005-08-15 2009-10-15 Univ Virginia Neurorestauration mit r(+) pramipexol
KR101294014B1 (ko) * 2006-01-06 2013-08-09 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민
KR100752757B1 (ko) * 2006-04-05 2007-08-29 한국과학기술연구원 2-페닐이미노-1,3-티아졸린을 포함하는 미백 조성물
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
CN102160865A (zh) 2006-05-16 2011-08-24 诺普神经科学股份有限公司 R(+)和s(-)普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
US8519148B2 (en) 2007-03-14 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
JP2012500283A (ja) 2008-08-19 2012-01-05 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． （ｒ）−プラミペキソールを使用した組成物並びにその方法
KR101049935B1 (ko) * 2008-12-03 2011-07-15 한국과학기술연구원 신규한 티아졸린계 화합물 및 이를 포함하는 ｔ-형 칼슘 채널 저해제
AU2010262970A1 (en) * 2009-06-19 2012-01-12 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
RS67279B1 (sr) 2013-07-12 2025-10-31 Areteia Therapeutics Inc Lečenje povišenih nivoa eozinofila i/ili bazofila
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
EP3033081B1 (en) 2013-08-13 2021-05-12 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating chronic urticaria
ES2813674T3 (es) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347248A (en) * 1981-03-23 1982-08-31 American Cyanamid Company 2,3-Disubstituted-thiazolo[3,2-a]pyrimidines
US5232921A (en) * 1987-03-12 1993-08-03 Sanofi Thiazole derivatives active on the cholinergic system, process for obtention and pharmaceutical compositions
FR2612187B1 (fr) * 1987-03-12 1989-07-21 Sanofi Sa Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0600489B1 (en) * 1992-12-04 1996-11-06 Sumitomo Chemical Company Limited Process for producing 2-iminothiazoline derivatives and process for producing their intermediates
EP0683160A1 (en) 1994-04-04 1995-11-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Iminothiazoline derivatives and herbicides containing them as active ingredients
GB9513467D0 (en) * 1995-07-01 1995-09-06 Knoll Ag Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
TR199902291T2 (xx) 1999-12-21
CA2283438A1 (en) 1998-09-24
SK122099A3 (en) 2000-05-16
HUP0001508A3 (en) 2003-01-28
DE69805781D1 (de) 2002-07-11
CN1255136A (zh) 2000-05-31
HUP0001508A2 (hu) 2001-01-29
PL335696A1 (en) 2000-05-08
NO994452L (no) 1999-09-14
GB9705428D0 (en) 1997-04-30
ID22636A (id) 1999-12-02
WO1998041528A1 (en) 1998-09-24
ZA982134B (en) 1999-09-13
IL131515A0 (en) 2001-01-28
BR9808254A (pt) 2000-05-16
AU6728898A (en) 1998-10-12
US6187802B1 (en) 2001-02-13
NO994452D0 (no) 1999-09-14
EP0970090B1 (en) 2002-06-05
EP0970090A1 (en) 2000-01-12
KR20000076190A (ko) 2000-12-26
NZ337378A (en) 2001-01-26
JP2001515501A (ja) 2001-09-18
ATE218573T1 (de) 2002-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6187802B1 (en) Substituted 4-arylmethylene-2-imino-2,3-dihydrothiazoles and derivatives and their pharmaceutical use
EP1891042B1 (en) 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their therapeutic use on the central nervous system
SK16852001A3 (sk) Tiazolové deriváty a farmaceutické kompozície ich obsahujúce
KR100305071B1 (ko) 벤질-락탐유도체및/또는벤질리덴-락탐유도체,이들의제조방법및이들의세로토닌1에이및/또는세로토닌1디수용체의선택적인길항제및/또는작용제로서의용도
SK16842001A3 (sk) Substituované imidazotiazoly ako antidepresívne prostriedky
AU603776B2 (en) Isothiazolone derivatives
JPH0710853B2 (ja) チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体
HUP0104852A2 (hu) Oktahidro-pirido-pirazil-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
AU631982B2 (en) 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
US5869492A (en) Condensed thiazole derivatives, having 5-HT receptor affinity
JP2006508113A (ja) キノリン誘導体
CZ9903260A3 (cs) Terapeutická činidla
MXPA97009509A (en) Therapeutic agents