RS67279B1

RS67279B1 - Lečenje povišenih nivoa eozinofila i/ili bazofila

Info

Publication number: RS67279B1
Application number: RS20250948A
Authority: RS
Inventors: Michael E Bоzik; Gregory Hebrank; Jr Thomas Petzinger; Steven Dworetzky; Wildon Farwell
Original assignee: Areteia Therapeutics Inc
Priority date: 2013-07-12
Filing date: 2014-07-11
Publication date: 2025-10-31
Also published as: CA2918035A1; BR112016000627B1; AU2014287067A1; WO2015006708A1; US20180271839A1; US20250099437A1; CA2918035C; JP2016523981A; AU2014287067C1; LT3019167T; EP4578509A3; US20230277509A1; US12138249B2; EP3019167A4; HUE054185T2; CY1123914T1; HRP20251187T1; HRP20210368T1; DK3019167T3; FI3838271T3

Description

Opis

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0001] Primeri izvođenja predmetnog pronalaska odnose se na terapeutski efikasnu količinu dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku za lečenje eozinofilne astme kod subjekta. U nekim primerima izvođenja nivoi eozinofila, bazofila ili njihovih kombinacija su smanjeni nakon primene terapeutski efikasne količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod subjekta.

[0002] U ovom dokumentu su opisani postupci za lečenje stanja povezanog sa granulocitima, kod subjekta kome je to potrebno, koji obuhvataju primenu kod subjekta terapeutski efikasne količine dekspramipeksola (takođe poznat i kao (6R)-4,5,6,7-tetrahidro-N6-propil-2,6-benzotiazoldiamin) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je (6R)-4,5,6,7-tetrahidro-N6-propil-2,6-benzotiazoldiamin dihidrohlorid monohidrat, pri čemu je nivo granulocita kod subjekta smanjen. Granulociti mogu da budu izabrani od eozinofila, bazofila i njihove kombinacije.

[0003] U ovom dokumentu su opisani postupci za lečenje stanja koje se karakteriše povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila kod subjekta, koji obuhvataju primenu kod subjekta kome je to potrebno, terapeutski efikasne količine dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu se nivoi eozinofila i/ili bazofila smanjuju. Stanje može da se karakteriše povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila u perifernoj krvi, tkivu, ili njihovom kombinacijom. Stanje koje može da se karakteriše povišenim nivoima eozinofila okarakterisano je nivoima eozinofila višim od oko 300 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi. Stanje koje može da se karakteriše povišenim nivoima bazofila okarakterisano je nivoima bazofila višim od oko >100 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi.

[0004] Stanje može da bude hipereozinofilni sindrom.

[0005] Stanje može da bude hronični sinuzitis sa nazalnim polipima.

[0006] Stanje može da bude astma. Astma može da bude odabrana od atopijske astme, alergijske astme, perzistentne astme, blage astme, umerene astme, teške astme, i njihovih kombinacija.

[0007] U nekim primerima izvođenja terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iznosi od oko 50 mg do oko 1500 mg na dan. U nekim primerima izvođenja terapeutski efikasna količina iznosi od oko 100 mg do oko 1500 mg na dan. U nekim primerima izvođenja terapeutski efikasna količina iznosi od oko 150 mg do oko 1500 mg na dan.

U nekim primerima izvođenja terapeutski efikasna količina iznosi od oko 300 mg do oko 1500 mg na dan. U nekim primerima izvođenja terapeutski efikasna količina iznosi od oko 50 mg do oko 300 mg na dan. U nekim primerima izvođenja terapeutski efikasna količina iznosi od oko 100 mg do oko 600 mg na dan. U nekim primerima izvođenja terapeutski efikasna količina iznosi od oko 150 mg do oko 600 mg na dan. U nekim primerima izvođenja terapeutski efikasna količina iznosi od oko 300 mg do oko 600 mg na dan.

[0008] U nekim primerima izvođenja primena terapeutski efikasne količine obuhvata primenu dnevne doze u vidu dela dnevne doze (kao što je ovde opisano) dva ili više puta na dan. U nekim primerima izvođenja primena terapeutski efikasne količine obuhvata primenu doze jednake otprilike polovini dnevne doze, dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja doza se primenjuje na svakih oko 12 sati. U nekim primerima izvođenja primena terapeutski efikasne količine obuhvata primenu oko 75 mg dva puta dnevno. U nekim primerima izvođenja primena terapeutski efikasne količine obuhvata primenu oko 25 mg dva puta dnevno, oko 75 mg dva puta dnevno, oko 150 mg dva puta dnevno ili oko 300 mg dva puta dnevno.

[0009] Neki primeri izvođenja dalje da obuhvataju primenu kod subjekta terapeutski efikasne količine jednog ili više sekundarnih agenasa koji su odabrani od kortikosteroida, nesteroidnog anti-inflamatornog leka (NSAID), inhibitora tirozin kinaze, fuzionog proteina, monoklonskog antitela usmerenog protiv jednog ili više proinflamatornih citokina, hemioterapeutskog agensa, ili njihove kombinacije.

[0010] Različiti primeri izvođenja mogu takođe da sadrže i korak indukcije. U nekim primerima izvođenja navedeni korak indukcije obuhvata primenu kod navedenog subjekta terapeutski efikasne količine sekundarnog agensa koji može da smanjuje nivoe eozinofila i/ili bazofila kod subjekta, pre nego što se primeni terapeutski efikasna količina dekspramipeksola. U nekim primerima izvođenja sekundarni agens je dekspramipeksol. U nekim primerima izvođenja sekundarni agens je odabran od kortikosteroida, nesteroidnog anti-inflamatornog leka (NSAID), inhibitora tirozin kinaze, fuzionog proteina, monoklonskog antitela usmerenog protiv jednog ili više proinflamatornih citokina, hemioterapeutskog agensa, ili njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja navedeni korak indukcije sadrži primenu terapeutski efikasne količine sekundarnog agensa tokom perioda od oko 1 dana do oko 6 meseci.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0011]

SL. 1 prikazuje dozno i vremenski zavisne efekte dekspramipeksola na broj eozinofila kod mini svinja. Smanjenje eozinofila je uočeno kod mini svinja u dugoročnim studijama toksičnosti (grupa sa n=5-9 doza/interval lečenja).

SL. 2 prikazuje dozno i vremenski zavisne efekte dekspramipeksola na broj eozinofila u kliničkim ispitivanjima Faze 2 i Faze 3. SL. 2A prikazuje efekte u ispitivanju Faze 2 CL201 (n=22-25 po grupi). Na SL.2A vremenski period označen sa "W" predstavlja kraj ispiranja od 4 nedelje nakon vremenske tačke 3. meseca. SL. 2B prikazuje efekat ispitivanja Faze 3, EMPOWER. (srednja vrednost ± SEM, N=474 sa bazalnom vrednošću, N=328 u 12. mesecu u grupi tretiranoj dekspramipeksolom, 467 i 340 u placebo grupi).

SL. 3 prikazuje efekte dekspramipeksola na bazofile i neutrofile u ispitivanju Faze 3. (srednja vrednost ± SEM, N=474 sa bazalnom vrednošću u grupi tretiranoj dekspramipeksolom, 468 u placebo grupi). SL. 3A prikazuje vremenski zavisne efekte na bazofile. SL. 3B prikazuje efekte na neutrofile.

SL. 4 prikazuje da dekspramipeksol smanjuje eozinofile čak i kada su bazalne vrednosti broja povišene.

SL. 4A prikazuje delovanje na subjekta u studiji Faze 2 sa visokom bazalnom vrednošću broja eozinofila. SL. 4B prikazuje delovanje na subjekta u ispitivanju Faze 3 sa visokom bazalnom vrednošću broja eozinofila.

SL. 5 prikazuje promenu ukupnog broja u krvi (CBC) u dekspramipeksol i placebo grupama od bazalne vrednosti do 6. meseca u ispitivanju Faze 3.

SL. 6 prikazuje efekte dekspramipeksola u mišijem modelu ovalbuminske plućne inflamacije.

DETALJAN OPIS

[0012] Granulociti su bele krvne ćelije koje sadrže citoplazmatske granule i nastaju od predačkih ćelija u koštanoj srži. Kada se izlože nekim dejstvima, kao što je izlaganje alergenima ili infekcijama, inflamatorni odgovor može da uključuje stimulaciju proizvodnje granulocita i njihovo oslobađanje iz koštane srži, njihov ulazak u krvotok, njihovu migraciju do ciljnih tkiva i oslobađanje, putem degranulacije, citotoksičnih granula. Premda regrutovanje i aktivacija granulocita predstavlja normalan i adekvatan odgovor na inflamatorni stimulus, mnoga patološka stanja su povezana sa granulocitima i uključuju značajno povišene nivoe granulocita u krvi.

[0013] Različiti tipovi granulocita su se razvili kako bi bili omogućeni odbrambeni mehanizmi domaćina. Ovi tipovi ćelija uključuju eozinofile i bazofile. Veliki broj stanja se dovodi u vezu sa povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila, individualno i u kombinaciji.

[0014] Pošto se dekspramipeksol dobro podnosi kod ljudi prilikom izlaganjima dužine i do 18 meseci, on bi mogao da predstavlja novi terapeutski pristup za lečenje stanja povezanih sa povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila.

[0015] Postupci i farmaceutske kompozicije za smanjenje nivoa granulocita mogli bi da ispune značajne medicinske potrebe koje dugo postoje i koje su i dalje neispunjene, uključujući alergijska i inflamatorna oboljenja. Ova stanja mogu da budu povezana sa povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila. Naročito se povišeni nivoi eozinofila dovode u vezu sa brojnim ljudskim i veterinarskim bolestima.

[0016] Inflamatorna i alergijska stanja povezana sa povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila primarno se leče kortikosteroidima. Premda su često inicijalno efikasni u poboljšavanju znakova i simptoma stanja, kortikosteroidi prikazuju profil sa značajanim nus-pojavama, naročito tokom produženih perioda primene koji su neophodni za lečenje hroničnih inflamatornih stanja. Osim toga, mnogi subjekti postaju otporni na tretman kortikosteroidima.

[0017] Kod nekih stanja koja su povezana sa povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila, kao što je hipereozinofilni sindrom, kod subjekata može da bude neophodno lečenje toksičnim hemioterapeutskim ili biološkim agensima kao što su hidroksiurea i interferon a. U drugim stanjima koja su povezana sa povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila, kao što je hronični sinuzitis sa nosnim polipima, kod subjekata može da bude neophodna hirurška intervencija. Kod astme, jednog od najčešćih stanja koja su povezana sa povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila, nedovoljna kontrola stanja je u vezi sa velikim gubitkom produktivnosti na radnom mestu i gubljenjem radnih dana u školi, za decu.

[0018] Za različita stanja povezana sa povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila je odobren, ili je i dalje u fazi razvoja, određen broj bioloških terapija. Međutim, ovi tretmani u principu zahtevaju bolničku primenu, mogu da izazovu imunološke reakcije, uključujući proizvodnju neutrališućih antitela, i mogu da izazovu bol na mestu injeciranja.

[0019] Shodno tome, postoji velika potreba za niskomolekulskim agensom za koji postoji ustanovljeno iskustvo prekliničke i kliničke bezbednosti, za lečenje stanja povezanih sa povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila.

[0020] Dekspramipeksol, ((6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino) benzotiazol), predstavlja sintetički aminobenzotiazolski derivat sa sledećom strukturom:

Kako se ovde koristi, dekspramipeksol može da se primenjuje u vidu slobodne baze farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive sol uključuju, ali nisu ograničene na, bilo koju kiselu adicionu so, poželjno farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so, uključujući, ali ne i ograničeno na, halogene kisele soli kao što su kisele soli bromovodonika, hlorovodonika fluorovodonika i jodovodonika; soli neorganskih kiselina kao što su, na primer, so azotne, perhlorne, sumporne i forsforne kiseline, soli organskih kiselina, kao što su, na primer, soli sulfonske (metanesulfonske, trifluorometan sulfonske, etansulfonske, benzensulfonske ili ptoluenesufonske), sirćetne, jabučne, fumarne, ćilibarne, limunske, benzoglukonske, mlečne, bademaste, mucinske, pamoične, pantotenske, oksalne ili maleinske kiseline; i soli amino kiselina kao što su soli asparginske ili glutaminske kiseline. Kisela adiciona so može da bude jedno-kisela ili dvokisela adiciona so, kao što je dvo-hidrohalogena, dvo-sumporna, dvo-fosforna ili dvo-organska kisela so. U svim slučajevima, kisela adiciona so se koristi kao ahiralni reagens koji se na bira na osnovu bilo koje očekivane ili poznate preferencije za interakciju sa ili za precipitaciju pomoću, specifičnog optičkog izomera proizvoda prema predmetnom prikazu.

[0021] Iako bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni postupcima i materijalima koji su opisani u ovom dokumentu mogu da se koriste prilikom primene ili testiranja primera izvođenja prema predmetnom pronalasku, sada su opisani tipični postupci, sredstva i materijali.

[0022] U svakom od ovde opisanih primera izvođenja, pronalazak može da obezbedi terapeutski efikasnu količinu dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku za lečenje eozinofilne astme kod subjekta. Izraz „koji sadrži“ znači „uključujući, ali ne i ograničeno na“. Izraz „koji se suštinski sastoji od“ znači da postupak ili kompozicija uključuje korake ili komponente koje su specifično navedene, a može takođe da uključuje one korake i komponente koje ne utiču materijalno na osnovne i nove karakteristike predmetnog pronalaska. Izraz „koji se sastoji od“ označava postupak ili kompoziciju koji uključuju samo korake i komponente koje su specifično navedene.

[0023] U svakom od ovde opisanih primera izvođenja, subjektu može da bude potreban ovakav tretman, što takođe može da se označava sa „kome je to potrebno“. Kako se ovde koristi, fraza „kome je to potrebno“ znači da je subjekt identifikovan kao subjekt koji ima potrebu za konkretnim postupkom ili tretmanom i da se tretman subjektu daje sa tom konkretnom svrhom.

[0024] Kako se ovde koristi, izraz "pacijent" i "subjekt" koriste se u istom smislu i može se smatrati da označavaju bilo koji živi organizam koji je moguće tretirati jedinjenjima prema predmetnom pronalasku. Kao takvi, izrazi "pacijent" i "subjekt" mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo kog sisara koji nije čovek, primata ili čoveka. U nekim primerima izvođenja "pacijent" ili "subjekt" je odrasla osoba, dete, odojče ili fetus. " U nekim primerima izvođenja "pacijent" ili "subjekt" je čovek. U nekim primerima izvođenja "pacijent" ili "subjekt" je sisar, kao što su miševi, pacovi, drugi glodari, zečevi, psi, mačke, svinje, stoka, ovce, konji, primati ili ljudi.

[0025] Kako se ovde koristi, izraz "eozinofil" odnosi se na eozinofilni granulocit. U nekim primerima izvođenja, izraz "eozinofil" odnosi se na eozinofilnu progenitorsku ćeliju čoveka (hEoP). U nekim primerima izvođenja, izraz "eozinofil" odnosi se na prethodničku progenitorsku ćeliju eozinofilne linije (EoP). U nekim primerima izvođenja, izraz "eozinofil" odnosi se na zajedničku mijeloidnu progenitorsku ćeliju čoveka (hCMP). U nekim primerima izvođenja, izraz "eozinofil" odnosi se na bilo koju kombinaciju eozinofilnog granulocita, eozinofilne progenitorske ćelije čoveka (hEoP), prethodničke progenitorske ćelije eozinofilne linije (EoP) i zajedničke mijeloidne progenitorske ćelije čoveka (hCMP). U nekim primerima izvođenja, izraz "eozinofil" se odnosi ne CD34+ CD125+ progenitorsku ćeliju. U nekim primerima izvođenja, izraz "eozinofil" se odnosi na eozinofil koji se nalazi u koštanoj srži, u sistemskoj cirkulaciji i/ili u tkivima organa. U nekim primerima izvođenja, tkivo organa su pluća, koža, srce, mozak, oko, gastrointestinalni trakt, timus, slezina, uho, nos ili njihove kombinacije.

[0026] Kako se ovde koristi, izraz "bazofil" odnosi se na bazofilni granulocit. U nekim primerima izvođenja, izraz "bazofil" odnosi se na bazofilnu progenitorsku ćeliju čoveka U nekim primerima izvođenja, izraz "bazofil" odnosi se na prethodničku progenitorsku ćeliju bazofilne linije. U nekim primerima izvođenja, izraz "bazofil" odnosi se na zajedničku mijeloidnu progenitorsku ćeliju čoveka (hCMP). U nekim primerima izvođenja, izraz "bazofil" odnosi se na bilo koju kombinaciju bazofilnog granulocita, bazofilne progenitorske ćelije čoveka, prethodničke progenitorske ćelije bazofilne linije i zajedničke mijeloidne progenitorske ćelije čoveka (hCMP). U nekim primerima izvođenja, izraz "bazofil" se odnosi na bazofil koji se nalazi u koštanoj srži, u sistemskoj cirkulaciji i/ili u tkivima organa. U nekim primerima izvođenja, tkivo organa su pluća, koža, srce, mozak, oko, gastrointestinalni trakt, timus, slezina, uho, nos ili njihove kombinacije.

[0027] Kako se ovde koristi, stanje koje se karakteriše povišenim nivoima eozinofila i/ili bazofila odnosi se na stanje u kome su brojevi eozinofila i/ili bazofila, u zavisnosti od slučaja, povećani ili povišeni u odnosu na stanje kod normalnog subjekta ili su povećani ili povišeni u odnosu na stanje kod drugog subjekta sa istim stanjem.

[0028] Kako se ovde koriste, izrazi "adjunktivna primena" i "adjunktivno" mogu da se koriste u istom značenju i odnose se na istovremenu primenu više od jednog jedinjenja u istom obliku doziranja, istovremenu primenu u odvojenim oblicima doziranja, i odvojenu primenu više od jednog jedinjenja kada čini deo jedinstvenog terapeutskog režima.

[0029] Kako se ovde koristi, izraz "antitelo" može da se koristi tako da uključuje antitelo i fragmente antitela, kao što su Fab, Fab’, F(ab’)2, scFv, dsFv, ds-scFv, dimeri, minitela, dijatela, bispecifični fragmenti antitela, multimere, i bilo koje njihove kombinacije, kao i fragmente iz rekombinantnih izvora. Antitelo ili fragment mogu da budu proizvedeni u transgenim životinjama, gde proizvodnja ne zahteva upotrebu ljudskog embriona ili postupka za modifikaciju genetskog identiteta germinativne linije čoveka. Antitelo ili fragment mogu da budu iz bilo koje vrste uključujući miševe, pacove, zečeve, hrčke i ljude. Derivati himernih antitela, tj. molekuli antitela koji kombinuju ne-humani životinjski varijabilni region i konstantni region čoveka, takođe su predviđeni obimom pronalaska. Molekuli himernog antitela mogu da uključuju, na primer, humanizovana antitela koja sadrže antigen vezujući domen antitela miša, pacova ili drugih vrsta, sa ljudskim konstantnim regionima. Za pravljenje himernih antitela mogu da se koriste konvencionalne metode. Očekuje se da himerna antitela budu manje imunogena kod ljudskih subjekata od odgovarajućeg ne-himernog antitela.

[0030] Kako se ovde koristi, izraz „doza bez vidljivog neželjenog dejstva“ (NOAEL) odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji ne dovodi do statistički, klinički ili biološki značajnih povećanja učestalosti ili težine neželjenih efekata u izloženoj populaciji u odnosu na njoj odgovarajuću kontrola; neki efekti se mogu proizvesti na ovom nivou, ali se ne smatraju štetnim ili kao preteča štetnih efekata. Izložena populacija može biti sistem, tkivo, životinja, pojedinac ili čovek koji leči istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar.

[0031] Pre opisivanja predmetnog pronalaska, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na određene postupke, kompozicije ili metodologije opisane, jer oni mogu da variraju. Štaviše, procesi, kompozicije i metodologije opisani u određenim primerima izvođenja su međusobno zamenljivi. Prema tome, na primer, kompozicija, režim doziranja, način davanja i tako dalje opisani u određenim primerima izvođenja mogu se koristiti u bilo kom od postupaka opisanih u drugim određenim primerima izvođenja. Takođe treba razumeti da je terminologija korišćena u opisu samo za svrhu opisivanja određenih verzija ili primena, i nije namenjena ograničavanju obima ovog pronalaska koji će biti ograničen samo priloženim patentnim zahtevima. Ukoliko nije drugačije definisano, svi ovde korišćeni tehnički i naučni izrazi imaju ista značenja kao što ih uobičajeno razume neko od uobičajenih veština u tehnici. Iako se bilo koja metoda slična ili ekvivalentna ovde opisanoj može koristiti u praksi ili ispitivanju primera ovog pronalaska, poželjni postupci su sada opisani. Sve ovde pomenute publikacije i reference su uključene referencom. Ništa u ovom dokumentu ne treba tumačiti kao priznanje da pronalazak nema pravo da se prethodni postupak objavi na osnovu prethodnog pronalaska.

[0032] Mora se primetiti da, kako se ovde koristi, i u priloženim zahtevima, oblici jednine (u engleskom jeziku, prim. prev.) "a", "an" i "the" uključuju referencu a množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.

[0033] Kako se ovde koristi, izraz "oko" znači plus ili minus 10% numeričke vrednosti broja sa kojim se koristi. Prema tome, oko 50% znači u rasponu od 45% -55%.

[0034] „Opcioni“ ili „opciono“ mogu da se tumače tako da se naknadno opisana struktura, događaj ili okolnost mogu ili ne moraju dogoditi, i da opisano uključuje slučajeve kada se događaj dogodi i slučajeve kada se to ne dogodi.

[0035] "Primena" kada se koristi zajedno sa terapeutskim agensom za primenu terapeuta direktno ili indirektno u ili na ciljno tkivo radi primene terapije pacijentu, pri čemu terapeut pozitivno utiče na tkivo kome je ciljan. "Primena" kompozicije može se postići oralnom primenom, injekcijom, infuzijom, inhalacijom, apsorpcijom ili bilo kojim postupkom u kombinaciji sa drugim poznatim tehnikama. „Primena“ može uključivati čin samoprimene ili primene od strane druge osobe, kao što je zdravstveni radnik.

[0036] Izraz "poboljšava se" koristi da bi se naznačilo da ovaj pronalazak menja ili izgled, oblik, karakteristike, strukturu, funkciju i/ili fizičke atribute tkiva kojem se daje, primenjuje ili daje. „Poboljšava“ se takođe može odnositi na celokupno fizičko stanje pojedinca kod koga je primenjen aktivni agens. Na primer, celokupno fizičko stanje pojedinca može se „popraviti“ ako se jednim ili više simptoma bolesti, stanja ili poremećaja ublaži davanjem aktivnog agensa.

[0037] Kako se ovde koristi, termin "terapeutski" označava agens koji se koristi za lečenje, borbu, poboljšanje ili sprečavanje neželjenih bolesti, stanja ili poremećaja pacijenta.

[0038] Izrazi „terapeutski efikasna količina“ ili „terapeutska doza“ koji se ovde koriste su zamenljivi i mogu se odnositi na količinu aktivnog agensa ili farmaceutskog jedinjenja ili kompozicije koja izaziva klinički, biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveka za kojim traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi klinički stručnjak. Klinički, biološki ili medicinski odgovor može uključivati, na primer, jedno ili više od sledećeg: (1) sprečavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, ali još uvek nema ili prikazati patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja, (2) inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili prikazuje patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja ili zaustavlja dalji razvoj patologije i/ili simptomi bolesti, stanja ili poremećaja i (3) ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptome bolesti, stanja ili poremećaja ili preokreće patologiju i/ili simptome ili izložio pojedinac.

[0039] Pod pojmom "lečenje" može se podrazumevati profilaksa određenog poremećaja, bolesti ili stanja, ublažavanje simptoma povezanih sa određenim poremećajem, bolešću ili stanjem i/ili prevencija simptoma povezanih sa određenim poremećajem, bolešću ili stanjem. U nekim primerima izvođenja, termin se odnosi na usporavanje napredovanja poremećaja, bolesti ili stanja ili ublažavanje simptoma povezanih sa određenim poremećajem, bolešću ili stanjem. U nekim primerima izvođenja, termin se odnosi na ublažavanje simptoma povezanih sa određenim poremećajem, bolešću ili stanjem. U nekim primerima izvođenja, termin se odnosi na ublažavanje simptoma povezanih sa određenim poremećajem, bolešću ili stanjem. U nekim primerima izvođenja, termin se odnosi na obnavljanje funkcije koja je bila oštećena ili izgubljena usled određenog poremećaja, poremećaja ili stanja.

[0040] Kako se ovde koristi, izrazi "enantiomeri", "stereoizomeri" i "optički izomeri mogu se koristiti naizmenično i odnose se na molekule koji sadrže asimetrični ili hiralni centar i međusobno se odražavaju kao u ogledalu. Dalje, izrazi „enantiomeri“, „stereoizomeri“ ili „optički izomeri“ opisuju molekul koji se u datoj konfiguraciji ne može poklopiti sa svojom slikom u ogledalu.

[0041] Kako se ovde koristi, izrazi "optički čist" ili "enantiomerno čist" mogu se uzeti da ukažu da kompozicija sadrži najmanje 99,95% pojedinačnog optičkog izomera jedinjenja. Izraz "enantiomerno obogaćen" može se smatrati da ukazuje na to da najmanje 51% kompozicije u jednom optičkom izomeru ili enantiomeru. Termin "enantiomerno obogaćivanje", kako se ovde koristi, odnosi se na povećanje količine jednog enantiomera u poređenju sa drugim. „Racemska“ smeša je smeša otprilike jednakih količina (6R) i (6S) enantiomera hiralnog molekula.

[0042] Tokom ovog otkrića, reč "pramipeksol" odnosiće se na (6S) enantiomer 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6- (propilamino) benzotiazola, ako nije drugačije naznačeno.

[0043] Izraz "farmaceutska kompozicija" podrazumeva kompoziciju koja uključuje najmanje jedan aktivni sastojak, pri čemu je kompozicija podložna ispitivanju radi određenog, efikasnog ishoda kod sisara (na primer, bez ograničenja, kod čoveka). Oni koji su prosečno vešti u tehnici razumeće i ceniti tehnike prikladne za određivanje da li aktivni sastojak ima željeni efikasan ishod zasnovan na potrebama zanatlije. Farmaceutska kompozicija može, na primer, da sadrži dekspramipeksol ili farmaceutski prihvatljivu so dekspramipeksola kao aktivni sastojak. Alternativno, farmaceutski sastav može da sadrži dekspramipeksol ili farmaceutski prihvatljivu so dekspramipeksola kao aktivni sastojak.

[0044] Predviđeno je da “farmaceutski prihvatljiva so” označava one soli koje su, u okvirima razumne medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima pacijenta, a da pri tom ne dolazi do neprimerene toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i sličnih pojava, i da odgovaraju razumnom međusobnom odnosu koristi i rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u oblasti. Na primer, publikacija Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol 6. 1-19, detaljno opisuje farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljiva “so” je bilo koja kisela adiciona so, poželjno farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so, uključujući, ali ne i ograničeno na, halogene kisele soli kao što su kisele soli bromovodonika, hlorovodonika fluorovodonika i jodovodonika; soli neorganskih kiselina kao što su, na primer, so azotne, perhlorne, sumporne i forsforne kiseline, soli organskih kiselina, kao što su, na primer, soli sulfonske (metanesulfonske, trifluorometan sulfonske, etansulfonske, benzensulfonske ili ptoluenesufonske), sirćetne, jabučne, fumarne, ćilibarne, limunske, benzoglukonske, mlečne, bademaste, mucinske, pamoične, pantotenske, oksalne ili maleinske kiseline; i soli amino kiselina kao što su soli asparginske ili glutaminske kiseline. Kisela adiciona so može da bude jedno-kisela ili dvokisela adiciona so, kao što je dvo-hidrohalogena, dvo-sumporna, dvo-fosforna ili dvo-organska kisela so. U svim slučajevima, kisela adiciona so se koristi kao ahiralni reagens koji se na bira na osnovu bilo koje očekivane ili poznate preferencije za interakciju sa ili za precipitaciju pomoću, specifičnog optičkog izomera proizvoda prema predmetnom prikazu.

[0045] Kako se ovde koristi, izraz "količina dnevne doze" odnosi se na količinu dekspramipeksola na dan koja se primenjuje kod pacijenta ili prepisuje pacijentu. Ova količina može da se primenjuje u vidu višestrukih jediničnih doza ili kao jedna jedinična doza, u jednom trenutku tokom dana ili više puta tokom dana.

[0046] Predmetni pronalazak se odnosi na terapeutski efikasne količine dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku za lečenje eozinofilne astme kod subjekta, pri čemu se stanje leči. U nekim primerima izvođenja, nivoi eozinofila, bazofila ili njihove kombinacije kod subjekta se smanjuju nakon davanja subjektu terapeutski efikasne količine dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0047] Predmetni pronalazak se odnosi na terapeutski efikasne količine dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku za lečenje eozinofilne astme kod subjekta, pri čemu je nivo granulocita subjekta smanjen. U nekim primerima izvođenja, granulociti su odabrani od eozinofila, bazofila i njihovih kombinacija.

[0048] Predmetni pronalazak se odnosi terapeutski efikasnu količinu dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku za lečenje eozinofilne astme kod subjekta, pri čemu su nivoi eozinofila i/ili bazofila smanjeni. U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano povišenim nivoom eozinofila i/ili bazofila. U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano normalnim nivoom eozinofila i/ili bazofila u tkivima, uključujući, ali ne ograničavajući se na plućno tkivo, tkivo kože, koštanu srž, tkivo srca, tkivo mozga, periferno nervno tkivo, vaskularno tkivo, gastrointestinalno tkivo, okularno tkivo, slušno tkivo ili nazalno tkivo i njihove kombinacije. U još nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano normalnim nivoom eozinofila i/ili bazofila u perifernoj krvi i tkivima. U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano povišenim nivoom eozinofila i/ili bazofila u tkivima, uključujući, ali ne ograničavajući se na plućno tkivo, tkivo kože, koštanu srž, tkivo srca, tkivo mozga, periferno nervno tkivo, vaskularno tkivo, gastrointestinalno tkivo, okularno tkivo, slušno tkivo ili nazalno tkivo i njihove kombinacije. U još nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano povišenim nivoom eozinofila i/ili bazofila u perifernoj krvi i tkivima.

[0049] U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano normalnim nivoom eozinofila ili povišenim nivoom eozinofila. U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano normalnim nivoom bazofila ili povišenim nivoom bazofila. U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano povišenim nivoom bazofila sa normalnim nivoom eozinofila. U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano povišenim nivoom eozinofila sa normalnim nivoom bazofila. U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano povišenim nivoom bazofila i povišenim nivoom eozinofila. U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano normalnim nivoom bazofila i normalnim nivoom eozinofila. U prethodnim primerima izvođenja, normalni ili povišeni nivoi eozinofila i/ili bazofila (u zavisnosti od slučaja) mogu biti u tkivima, uključujući, ali ne ograničavajući se na plućno tkivo, tkivo kože, koštanu srž, srčano tkivo, moždano tkivo, periferno nervno tkivo, vaskularno tkivo, gastrointestinalno tkivo, okularno tkivo, slušno tkivo ili nazalno tkivo i njihove kombinacije. U prethodnim primerima izvođenja, normalni ili povišeni nivoi eozinofila i/ili bazofila (u zavisnosti od slučaja) mogu biti u perifernoj krvi i tkivima.

[0050] U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano povišenim nivoom eozinofila i/ili bazofila u perifernoj krvi, tkivu ili njihovom kombinacijom. U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano povišenim nivoom eozinofila i/ili bazofila u tkivu. U nekim primerima izvođenja, stanje je okarakterisano povišenim nivoom eozinofila i/ili bazofila u tkivima, uključujući, ali ne ograničavajući se na plućno tkivo, tkivo kože, koštanu srž, tkivo srca, moždano tkivo, periferno nervno tkivo, vaskularno tkivo, gastrointestinalno tkivo, okularno tkivo, slušno tkivo ili nazalno tkivo i njihove kombinacije. U još nekim primerima izvođenja, stanje se karakteriše povišenim nivoom eozinofila i/ili bazofila u perifernoj krvi i tkivima.

[0051] U nekim primerima izvođenja, lečenje stanja rezultuje smanjenjem nivoa eozinofila i/ili bazofila. U nekim primerima izvođenja, smanjenje nivoa eozinofila i/ili bazofila je u perifernoj krvi, tkivu ili njihovoj kombinaciji. U nekim primerima izvođenja, lečenje stanja rezultuje smanjenjem nivoa eozinofila i/ili bazofila u tkivima, uključujući, ali bez ograničenja, plućno tkivo, tkivo kože, koštanu srž, tkivo srca, moždano tkivo, periferno nervno tkivo, vaskularno tkivo, gastrointestinalno tkivo, okularno tkivo, slušno tkivo ili nazalno tkivo i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, nivoi se smanjuju za najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 35%, najmanje 40%, najmanje 45%, najmanje 50%, najmanje 55%, najmanje 60%, najmanje 65%, najmanje 70%, najmanje 75%, najmanje 80%, najmanje 85%, najmanje 90%, najmanje 95% ili 100%. U nekim primerima izvođenja, nivoi su smanjeni na normalne. U nekim primerima izvođenja, nivoi su smanjeni na nulu u okviru nivoa detekcije.

[0052] U nekim primerima izvođenja, subjekt sa normalnim nivoom eozinofila je subjekt sa nivoom eozinofila za koji se smatra da je u granicama normale ili granicama za određenog subjekta i/ili stanje. U nekim primerima izvođenja, subjekt sa normalnim nivoom eozinofila je okarakterisan nivoom eozinofila manjim od oko 300 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi. U nekim primerima izvođenja, subjekt sa normalnim nivoom eozinofila je okarakterisan nivoom eozinofila manjim od oko 200 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi. U nekim primerima izvođenja, subjekt sa normalnim nivoom eozinofila je okarakterisan nivoom eozinofila manjim od oko 150 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi. U nekim primerima izvođenja, subjekt sa normalnim nivoom eozinofila je okarakterisan nivoom eozinofila manjim od oko 100 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi. U nekim primerima izvođenja, subjekt sa povišenim nivoom eozinofila je subjekat sa nivoima eozinofila za koje se smatra da su izvan normalnih granica ili ograničenja za određenog subjekta i/ili stanje. U nekim primerima izvođenja, stanje koje karakterišu povišeni nivoi eozinofila je okarakterisano nivoom eozinofila iznad oko 300 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi. U još nekim primerima izvođenja, stanje koje karakterišu povišeni nivoi eozinofila je okarakterisano nivoom eozinofila odabranim od oko 300 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 350 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 400 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 450 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 500 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 600 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 700 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 800 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 900 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 1000 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 1100 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 1200 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 1300 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, oko 1400 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi i oko 1500 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi. U nekim primerima izvođenja, stanje je hipereozinofilni sindrom, koji se može okarakterisati nivoom eozinofila iznad ili oko 1000 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi. U nekim primerima izvođenja, stanje je hipereozinofilni sindrom, koji se može okarakterisati nivoom eozinofila iznad ili oko 1500 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi.

[0053] U nekim primerima izvođenja, subjekt sa normalnim nivoom bazofila je subjekt sa nivoima bazofila za koje se smatra da su u granicama normale ili granicama za određenog subjekta i/ili stanje. U nekim primerima izvođenja, subjekt sa normalnim nivoom bazofila je okarakterisan nivoom bazofila manjim od oko 100 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi. U nekim primerima izvođenja, subjekt sa povišenim nivoom bazofila je subjekt sa nivoima bazofila koji se smatraju izvan normalnog opsega ili ograničenja za određenog subjekta i/ili stanje. U nekim primerima izvođenja, stanje koje karakterišu povišeni nivoi bazofila se karakteriše nivoom bazofila odabranim od oko 100 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, iznad oko 200 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, iznad oko 250 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, iznad oko 300 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi, iznad oko 400 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi i iznad oko 500 ćelija po mikrolitru u perifernoj krvi.

[0054] U nekim primerima izvođenja, stanje je sekundarni odgovor na bolest indukovanu infekcijom. U nekim primerima izvođenja, stanje je sekundarni odgovor na bolest indukovanu tropskom infekcijom. U nekim primerima izvođenja, bolest indukovana infekcijom je onhocerkijaza (rečno slepilo), eozinofilni meningitis, tropski spru, parakokcidioidomikoza, malarija, cerebelarna malarija ili cerebralna malarija.

[0055] U drugom primeru izvođenja, stanje može uključivati sistemsko zapaljenje. Sistemsko zapaljenje nije ograničeno na određeno tkivo, može preplaviti telo i može zahvatiti endotelijum i druge organske sisteme. Kada je to zbog infekcije, termin sepsa se može primeniti, s tim što se termini bakterijemija posebno primenjuju kao provociranje bakterijske sepse i viremija, posebno kao provociranje virusne sepse. Vazodilatacija i disfunkcija organa ozbiljni su problemi povezani sa sepsom koji mogu dovesti do septičnog šoka i smrti.

[0056] U nekim primerima izvođenja, stanje, bolest ili poremećaj nije neurodegenerativna bolest. U nekim primerima izvođenja, stanje nije Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest ili amiotrofična lateralna skleroza.

[0057] U nekim primerima izvođenja, stanje je veterinarska bolest. U nekim primerima izvođenja, veterinarska bolest je bolest koja se javlja kod životinja koje nisu čovek.

[0058] U nekim primerima izvođenja, veterinarska bolest je sistemska bolest.

[0059] Ovde je opisan postupak za lečenje stanja kod pacijenta koje se karakteriše patogenim bazofilima, eozinofilima i/ili neutrofilima, a koji sadrži primenu kod pacijenta terapeutski efikasne količine (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Stanje može da se karakteriše povećanim nivoima bazofila, eozinofila i/ili neutrofila.

[0060] Ovde je opisan postupak za lečenje stanja kod pacijenta koje se karakteriše patogenim bazofilima, eozinofilima ili neutrofilima, a koji sadrži primenu kod pacijenta farmaceutske kompozicije koja sadrži terapeutski efikasnu količinu (6R)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)benzotiazola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Stanje može da bude okarakterisano povećanim nivoima bazofila, eozinofila i/ili neutrofila.

[0061] Stanje može da bude alergijsko stanje. Stanje može da bude inflamatorno stanje. U nekim primerima izvođenja, stanje je odabrano iz grupe koja se sastoji od nekompletne Kavasakijeve bolesti (iKd), Behčetove bolesti, tonzolitisa i cervikalnog adenitisa, Grejvsove oftalmopatije, hronične eozinofilne pneumonije, eozinofilnog gastroenteritisa, agresivne sistemske mastocitoze epizodnog angioedema sa eozinofilijom, sindroma eozinofilije-mijalgije, Omenovog sindroma, hiper-IgE sindroma, Čarg-Štrausovog sindroma, nosne polipoze, atopijskog dermatitisa, eozinofilnog ezofagitisa, hipereozinofilnog sindroma, alergijskog rinitisa, nealergijskog rinitisa sa sindromom eozinofilije, eozinofilnog granuloma (histiocitoza X), eozinofilnog polimiozitisa, alergije, oštećenja indukovanih lekovima, kožnih reakcija i poremećaja uključujući bulozni pemfigoid, hronične granulomatozne bolesti, vaskulita uključujući Vegenerov vaskulitis i vaskulitis u vezi ANCA, intracerebralnog krvarenja, oštećenja kičmene moždine, traumatskog oštećenja mozga, multiple skleroze i drugih neuroinflamatornih bolesti, optičkog neuromijelitisa, herpesnog stromalnog keratitisa, imunski posredovanih neuroloških poremećaja, inflamacije poreklom od mikroglije, inflamatorne bolesti creva, respiratornih poremećaja astmu i COPD, autoimunskih poremećaja uključujući insulin-zavisni dijabetes melitus, sistemskog eritemskog lupusa i reumatoidnog artritisa, insulin-nezavisnog dijabetesa, dermatitisa herpetiformis, parazitske infekcije, celebelarnog oštećenja indukovanog malarijom, Hočkinovog limfoma, ne-Hočkinovog limfoma, sistemskih autoimunskih bolesti, holesterolske embolije, kokcidioidomikoze, kancera jajnika i neurodegenerativne bolesti. U nekim primerima izvođenja, stanje je odabrano iz grupe koja se sastoji od, nekompletne Kavasakijeve bolesti (iKd), Behčetove bolesti, tonzolitisa i cervikalnog adenitisa, Grejvsove oftalmopatije, hronične eozinofilne pneumonije, eozinofilnog gastroenteritisa, agresivne sistemske mastocitoze epizodnog angioedema sa eozinofilijom, sindroma eozinofilije-mijalgije, Omenovog sindroma, hiper-IgE sindroma, Čarg-Štrausovog sindroma, nosne polipoze, eozinofilnog ezofagitisa, hipereozinofilnog sindroma, alergijskog rinitisa, nealergijskog rinitisa sa sindromom eozinofilije, eozinofilnog granuloma (histiocitoza X), eozinofilnog polimiozitisa, alergije, oštećenja indukovanih lekovima, kožnih reakcija i poremećaja uključujući bulozni pemfigoid, hronične granulomatozne bolesti, vaskulita uključujući Vegenerov vaskulitis i vaskulitis u vezi ANCA, intracerebralnog krvarenja, oštećenja kičmene moždine, multiple skleroze i drugih neuroinflamatornih bolesti, optičkog neuromijelitisa, herpesnog stromalnog keratitisa, imunski posredovanih neuroloških poremećaja, inflamacije poreklom od mikroglije, inflamatorne bolesti creva, respiratornih poremećaja astmu i COPD, autoimunskih poremećaja uključujući insulinzavisni dijabetes melitus, sistemskog eritemskog lupusa i reumatoidnog artritisa, insulinnezavisnog dijabetesa, dermatitisa herpetiformis, parazitske infekcije, celebelarnog oštećenja indukovanog malarijom, Hočkinovog limfoma, ne-Hočkinovog limfoma, sistemskih autoimunskih bolesti, holesterolske embolije, kokcidioidomikoze i kancera jajnika

[0062] U nekim primerima izvođenja, stanje se karakteriše patogenim eozinofilima ili povišenim nivoima eozinofila. U nekim primerima izvođenja, stanje je odabrano iz grupe koja se sastoji od nekompletne Kavasakijeve bolesti (iKd), Behčetove bolesti, tonzolitisa i cervikalnog adenitisa, Grejvsove oftalmopatije, Čarg-Štrausa, nosne polipoze, atopijskog dermatitisa, eozinofilnog ezofagitisa, hipereozinofilnog sindroma, astme, eozinofilnog gastroenteritisa, alergijskog rinitisa, nealergijskog rinitisa sa sindromom eozinofilije, eozinofilnog granuloma (histiocitoza X), eozinofilnog polimiozitisa, hronične eozinofilne pneumonije, eozinofilnog gastroenteritisa, agresivne sistemske mastocitoze, epizodnog angioedema sa eozinofilijom, sindroma eozinofilijemijalgije, Omenovog sindroma, hiper-IgE sindroma, kao što je eozinofilna leukemije, i inflamatorne bolesti creva.

[0063] Stanje može da se karakteriše patogenim bazofilima ili povišenim nivoima bazofila. Stanje može da bude odabrano iz grupe koja se sastoji od alergije i herpesnog stromalnog keratitisa.

[0064] Stanje može da se karakteriše patogenim neutrofilima ili povišenim nivoima neutrofila. Stanje može da bude odabrano iz grupe koja se sastoji od oštećenja indukovanih lekovima, kožnih reakcija i poremećaja uključujući bulozni pemfigoid, hronične granulomatozne bolesti, vaskulita uključujući Vegenerov vaskulitis i vaskulitis u vezi ANCA, intracerebralnog krvarenja, oštećenja kičmene moždine, traumatskog oštećenja mozga, multiple skleroze, optičkog neuromijelitisa, imunski posredovanih neuroloških poremećaja, inflamatorne bolesti creva, respiratornih poremećaja, uključujući astmu i COPD, autoimunskih poremećaja, uključujući IDDM i SLE i reumatoidni artritis, insulin-nezavisni dijabetesa, herpesnog stromalnog keratitisa i neurodegenerativnih bolesti. Stanje može da bude odabrano iz grupe koja se sastoji od oštećenja indukovanih lekovima, kožnih reakcija i poremećaja uključujući bulozni pemfigoid, hronične granulomatozne bolesti, vaskulita uključujući Vegenerov vaskulitis i vaskulitis u vezi ANCA, oštećenja kičmene moždine, multiple skleroze, optičkog neuromijelitisa, imunski posredovanih neuroloških poremećaja, inflamatorne bolesti creva, respiratornih poremećaja, uključujući astmu i COPD, autoimunskih poremećaja uključujući IDDM i SLE i reumatoidni artritis, kao i herpesnog stromalnog keratitisa.

[0065] Stanje može da ne bude neurodegenerativna bolest. Stanje može da ne bude Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest ili amiotrofična lateralna skleroza.

[0066] U nekim primerima izvođenja, primena terapeutski efikasne količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može da uključuje primenu dnevnih doza od oko 0,1 mg ili više, oko 1 mg ili više, oko 10 mg ili više, oko 50 mg ili više, oko 75 mg ili više, oko 100 mg ili više, oko 125 mg ili više, oko 150 mg ili više, oko 175 mg ili više, oko 200 mg ili više, oko 225 mg ili više, oko 250 mg ili više, oko 275 mg ili više, oko 300 mg ili više, oko 400 mg ili više, oko 450 mg ili više, oko 500 mg ili više, oko 600 mg ili više, oko 700 mg ili više, oko 800 mg ili više ili oko 1000 mg ili više, oko 1200 mg ili više ili oko 1500 mg ili više.

[0067] U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je od oko 50 mg do oko 1500 mg na dan. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina je od oko 100 mg do oko 1500 mg na dan. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina je od oko 150 mg do oko 1500 na dan. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina je od oko 300 mg do oko 1500 mg na dan. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina je od oko 50 mg do oko 300 mg na dan. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina je od oko 150 mg do oko 300 mg na dan.

[0068] U nekim primerima izvođenja, primena terapeutski efikasne količine sadrži primenu dnevne doze kao dela dnevne doze (kao što je ovde opisano) dva ili više puta na dan. U nekim primerima izvođenja, primena terapeutski efikasne količine sadrži primenu doze koja je jednaka do oko polovine dnevne doze, dvaput na dan. U nekim primerima izvođenja, doza se primenjuje svakih oko 12 sati. U nekim primerima izvođenja, primena terapeutski efikasne količine sadrži primenu oko 75 mg dva puta na dan. U nekim primerima izvođenja, primena terapeutski efikasne količine sadrži primenu oko 25 mg dva puta na dan, oko 75 mg dva puta na dan, oko 150 mg dva puta na dan, ili oko 300 mg dva puta na dan.

[0069] U nekim primerima izvođenja, primena terapeutski efikasne količine sadrži primenu jedne jedinične doze dekspramipeksola od oko 0,1 mg ili više, oko 1 mg ili više, oko 10 mg ili više, oko 25 mg ili više, oko 50 mg ili više, oko 75 mg ili više, oko 100 mg ili više, oko 125 mg ili više, oko 150 mg ili više, oko 175 mg ili više, oko 200 mg ili više, oko 225 mg ili više, oko 250 mg ili više, oko 275 mg ili više, oko 300 mg ili više, oko 400 mg ili više, oko 450 mg ili više, oko 500 mg ili više, oko 600 mg ili više, oko 700 mg ili više, oko 800 mg ili više, oko 1000 mg ili više, oko 3000 mg ili više, ili oko 5000 mg ili više. U nekim primerima izvođenja, jedna jedinična doza sadrži od oko 600 mg do oko 900 mg dekspramipeksola.

[0070] U nekim primerima izvođenja, primena terapeutski efikasne količine sadrži primenu količine jedne jedinične doze dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli od oko 25 mg do oko 5000 mg, od oko 50 mg do oko 5000 mg, od oko 100 mg do oko 5000 mg, od oko 150 mg do oko 5000 mg, od oko 200 mg do oko 5000 mg, od oko 250 mg do oko 5000 mg, od oko 300 mg do oko 5000 mg, od oko 400 mg do oko 5000 mg, od 450 mg do oko 5000 mg, od oko 100 mg do oko 3000 mg, od oko 150 mg do oko 3000 mg, od oko 200 mg do oko 3000 mg, od oko 250 mg do oko 3000 mg, od oko 300 mg do oko 3000 mg, od oko 400 mg do oko 3000 mg, od 450 mg do oko 3000 mg, od oko 100 mg do oko 1000 mg, od oko 150 mg do oko 1000 mg, od oko 200 mg do oko 1000 mg, od oko 250 mg do oko 1000 mg, od oko 300 mg do oko 1000 mg, od oko 400 mg do oko 1000 mg, od 450 mg do oko 1000 mg, od oko 500 mg do oko 1000 mg, od oko 600 mg do oko 1000 mg. U nekim primerima izvođenja, količina jedne jedinične doze može da bude 10 mg/dan do 1500 mg/dan, poželjnije 100 mg/dan do 600 mg/dan. U nekim primerima izvođenja, količina jedne jedinične doze dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je od oko 600 mg do oko 900 mg. U nekim primerima izvođenja, količina jedne jedinične doze dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je od oko 300 mg do oko 1500 mg. U nekim primerima izvođenja, ovakve pojedinačne jedinične doze mogu da se primenjuju jednom na dan ili više puta na dan, kao recimo, dva puta na dan ili tri puta na dan.

[0071] U nekim primerima izvođenja, primena terapeutski efikasne količine sadrži primenu jedne jedinične doze koja sadrži najmanje oko 50 mg dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ne više od oko 1,5 mg (S)-pramipeksola. U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jednu jediničnu dozu koja sadrži najmanje oko 75 mg dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ne više od oko 1,5 mg (S)-pramipeksola, ili najmanje oko 100 mg dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i ne više od oko 1,5 mg (S)-pramipeksola. U nekim primerima izvođenja, jedna jedinična doza sadrži ne više od 1,0 mg, ne više od 0,333 mg ne više od 0,3 mg ne više od 0,2 mg, ne više od 0,125 mg (S)-pramipeksola.

[0072] U nekim primerima izvođenja, jedna jedinična doza dodatno sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim primerima izvođenja, ove pojedinačne jedinične doze mogu da se primenjuju jednom na dan ili više puta na dan, recimo, dvaput na dan ili tri puta na dan.

[0073] Stručnjak u oblasti će razumeti i oceniti doze i vreme doziranja koje se primenjuju kod subjekta kome je to potrebno. Doze i trajanje lečenja mogu da variraju i mogu da se zasnivaju na proceni osobe koja je stručnjak u oblasti, na osnovu praćenja i merenja poboljšanja u nervnim i ne-nervnim tkivima. Ova procena može da se napravi na osnovu spoljnjih fizičkih znakova poboljšanja, kao što je povećana mišićna kontrola, ili interni fiziološki znakovi ili markeri. Doze takođe mogu da zavise od stanja ili bolesti koja se leči, od stepena stanja ili bolesti koja se leči, i dodatno od starosti, težine, indeksa telesne mase, površine tela subjekta.

[0074] U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasne količine, dnevne doze ili jedinične doze dekspramipeksola mogu da se primenjuju jednom na dan ili više puta na dan, recimo 1 do 5 doza, dvaput na dan ili tri puta na dan.

[0075] Primeri izvođenja su usmereni i na režim doziranja za primenu dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za lečenje ovde opisanih stanja. Na primer, u nekim primerima izvođenja, ovde opisani postupci mogu da sadrže režim doziranja koji može da uključuje više dnevnih doza koje imaju jednaku količinu dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao inicijalnu dozu u jednoj ili više jediničnih doza. U drugim primerima izvođenja, režim doziranja može da uključuje inicijalnu dozu dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u vidu jedne ili više jediničnih doza, a zatim i veći broj dnevnih doza koje imaju nižu količinu dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u vidu inicijalne doze u jednoj ili više jediničnih doza. U doznom režimu može da se primeni inicijalna doza praćena jednom ili sa više doza za održavanje. Veći broj doza nakon primene inicijalne doze mogu da budu doze za održavanje.

[0076] Takvi primeri izvođenja nisu ograničeni količinom inicijalne doze i dnevnih doza. Na primer, u određenim primerima izvođenja, inicijalna doza i svaka od većeg broja dnevnih doza može da bude od oko 0,1 mg ili više, oko 1 mg ili više, oko 10 mg ili više, oko 50 mg ili više, oko 75 mg ili više, oko 100 mg ili više, oko 125 mg ili više, oko 150 mg ili više, oko 175 mg ili više, oko 200 mg ili više, oko 225 mg ili više, oko 250 mg ili više, oko 275 mg ili više, oko 300 mg ili više, oko 400 mg ili više, oko 450 mg ili više, oko 500 mg ili više, oko 600 mg ili više, oko 700 mg ili više, oko 800 mg ili više, oko 1000 mg ili više, 1200 mg ili više, ili oko 1500 mg ili više dekspramipeksola. U nekim primerima izvođenja, jedna ili više jediničnih doza u režimu doziranja može da bude 1 do 5 jediničnih doza, a u takvim primerima izvođenja svaka od jedne ili više jediničnih doza može da bude suštinski jednaka.

[0077] U nekim primerima izvođenja, dve jedinične doze od oko 75 mg se primenjuju dnevno, pri čemu svaka jedinična doza može da bude suštinski jednaka. U nekim primerima izvođenja, tri jedinične doze od oko 75 mg se primenjuju dnevno, pri čemu svaka jedinična doza može da bude suštinski jednaka.

[0078] U drugim primerima izvođenja, doziranje u cilju održavanja terapije može da uključuje primenu manje količine od inicijalne dnevne doze, recimo, manje od oko 50 mg, manje od oko 75 mg, manje od oko 150 mg, manje od oko 300 mg, ili manje od 600 mg dekspramipeksola na dan. Nakon inicijalnog doznog režima, kod subjekta može da se primeni dozni režim za održavanje od, na primer, oko 0,1 mg ili više, oko 1 mg ili više, oko 10 mg ili više, oko 50 mg ili više, oko 75 mg ili više, oko 100 mg ili više, oko 125 mg ili više, oko 150 mg ili više, oko 175 mg ili više, oko 200 mg ili više, oko 220 mg ili više, oko 250 mg ili više, oko 275 mg ili više, oko 300 mg ili više, oko 400 mg ili više, oko 450 mg ili više, oko 500 mg ili više, oko 600 mg ili više, oko 700 mg ili više, oko 800 mg ili više, ili oko 1000 mg ili više, oko 1200 mg ili više, ili oko 1500 mg ili više dekspramipeksola tokom vremenskog perioda kao što je, na primer, najmanje 12 nedelja ili više ili najmanje 6 meseci ili 1, 2, 3, 5 ili 10 godina ili više.

[0079] U daljim primerima izvođenja, postupak može da uključuje početni režim doziranja i režim doziranja održavanja. U određenim primerima izvođenja, početni režim doziranja može uključivati davanje veće doze dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli od režima doziranja održavanja kao pojedinačnu primenu ili davanje povećane doze tokom ograničenog vremenskog perioda pre početka režima doziranja održavanja dekspramipeksola ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim primerima izvođenja, kos subjekata koji su podvrgnuti režimu održavanja može da se primeni jedan ili više tretmana sa većim dozama jedan ili više puta tokom režima doziranja održavanja.

[0080] U određenim primerima izvođenja, inicijalni dozni režim i dozni režim za održavanje mogu da budu oko 50 mg do oko 1500 mg ili više dekspramipeksola, oko 150 mg do oko 300 mg ili više dekspramipeksola, oko 300 mg do oko 500 mg ili više dekspramipeksola na dan, ili od oko 300 mg do oko 600 mg ili više dekspramipeksola na dan.

[0081] U nekim primerima izvođenja, inicijalni dozni režim i dozni režim za održavanje mogu da uključuju primenu dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli jednom na dan, više puta na dan, kao recimo, dvaput na dan ili tri puta na dan. U takvim primerima izvođenja, u doznom režimu može da se nastavi sa primenom inicijalne doze tokom 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 dana, najviše do 4 nedelje, najviše do 8 nedelja ili najviše do 12 nedelja. U nekim primerima izvođenja, režim doziranja za primenu inicijalne doze i/ili doze održavanja može se nastaviti tokom dužeg vremenskog perioda. Različiti primeri izvođenja usmereni su na režim doziranja dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kojem se doze održavanja održavaju tokom dužeg vremenskog perioda bez titracije ili promene načina doziranja na bilo koji drugi način. U takvim primerima izvođenja, produženi vremenski period može biti oko 12 nedelja ili duže, oko 6 meseci ili duže, oko 1 godine ili duže, 2, 3, 4, 5 ili 10 godina ili duže, a u određenim primerima izvođenja, neograničeni period.

[0082] Svaki od ovde opisanih doznih režima za dekspramipeksol može da se koristi u bilo kom od postupaka, a dozni režim može da se izvodi upotrebom ovde opisanih kompozicija.

[0083] U nekim primerima izvođenja, lečenje terapeutski efikasnom količinom dekspramipeksola je bez neželjenih sporednih efekata u vezi sa dopaminskim agonizmom.

[0084] Neki primeri izvođenja dodatno da sadrže primenu kod subjekta terapeutski efikasne količine jednog ili više sekundarnih agenasa, pri čemu sekundarni agens indukuje antiinflamatorni efekat ili je sposoban da smanji nivoe eozinofila ili bazofila kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove soli i terapeutski efikasna količina jednog ili više sekundarnih agenasa mogu da se primenjuju individualno ili kombinovano u kompoziciji za pojedinačno doziranje. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove soli i terapeutski efikasna količina jednog ili više sekundarnih agenasa se primenjuju istovremeno ili sekvencijalno.

[0085] U nekim primerima izvođenja, jedan ili više sekundarnih agenasa je bilo koji lek koji izaziva antiinflamatorne efekte ili je sposoban da smanji nivo eozinofila i/ili bazofila kod subjekta. U nekim primerima izvođenja, sekundarni agens je antitelo. U nekim primerima izvođenja, sekundarni agens nije dekspramipeksol. U nekim primerima izvođenja, sekundarni agens je odabran od kortikosterioda, nesteriodnog antiinflamatornog leka (NSAID), inhibitora tirozin kinaze, fuzionog proteina, monoklonskog antitela usmerenog na jedan ili više proinflamatornih citokina, hemoterapeutskog agensa i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, sekundarni agens može biti glukokortikoid, kortikosteroid, nesteroidni antiinflamatorni lek (NSAID), fenolni antioksidans, antiproliferativni lek, inhibitor tirozin kinaze, monoklonsko antitelo protiv IL-5 ili receptora IL5, monoklonsko antitelo protiv IL -13 ili receptora IL-13, monoklonsko antitelo protiv IL-4 ili receptora IL-4, monoklonsko antitelo protiv IgE, monoklonsko antitelo usmereno protiv jednog ili više pro-inflamatornih citokina, TNF-α inhibitor, fuzioni protein, hemoterapeutski agens ili njihova kombinacija. U nekim primerima izvođenja, sekundarni agens je antiinflamatorni lek. U nekim primerima izvođenja, antiinflamatorni lekovi uključuju, ali nisu ograničeni na, alklofenak, alklometazon dipropionat, algeston acetonid, alfa amilazu, amcinafal, amcinafid, amfenak natrijum, amiprilozu hidrohlorid, anakinru, anirolak, anitrazafen, apazon, balsalazid disodium, bendazak, benoksaprofen, benzidamin hidrohlorid, bromelene, broperamol, budesonid, karprofen, cikloprofen, cintazon, kliprofen, klobetazol propionat, klobetazon butirat, klopirak, klotikazon propionat, kormetazon acetat, kortodokson, kurkumin, deflazakort, dezonid, dezoksimetazon, deksametazon dipropionat, diklofenak kalijum, diklofenak natrijum, diflorazon diacetat, diflumidon natrijum, diflunisal, difluprednat, diftalon, dimetil sulfoksid, drocinonid, endrizon, enlimomab, enolikam natrijum, epirizol, etodolak, etofenamat, felbinak, fenamol, fenbufen, fenklofenak, fenklorak, fendosal, fenpipalon, fentiazak, flazalon, fluazakort, flufenaminska kiselina, flumizol, flunizolid acetat, fluniksin, fluniksin meglumin, fluokortin butil, fluorometolon acetat, flukuazon, flurbiprofen, fluretofen, flutikazon propionat, furaprofen, furobufen, halcinonid, halobetazol propionat, halopredon acetat, ibufenak, ibuprofen, ibuprofen aluminijum, ibuprofen pikonol, ilonidap, indometacin, indometacin natrijum, indoprofen, indoksol, intrazol, izoflupredon acetat, izoksepak, izoksikam, ketoprofen, lofemizol hidrohlorid, lomoksikam, loteprednol etabonat, lizofilin, meklofenamat natrijum, meklofenaminska kiselina, meklorizon dibutirat, mefenaminska kiselina, mezalamin, mezeklazon, metilprednizolon suleptanat, momiflumat, nabumeton, naproksen, naproksen natrijum, naproksol, nimazon, olsalazin natrijum, orgotein, orpanoksin, oksaprozin, oksifenbutazon, paranilin hidrohlorid, pentozan polisulfat natrijum, fenbutazon natrijum glicerat, pirfenidon, piroksikam, piroksikam cinamat, piroksikam olamin, pirprofen, prednazat, prifelon, prodolinska kiselina, prokvazon, proksazol, proksazol citrat, rimeksolon, romazarit, salkoleks, salnacedin, salsalat, sangvinarijum hlorid, seklazon, sermetacin, sudoksikam, sulindak, suprofen, talmetacin, talniflumat, talosalat, tebufelon, tenidap, tenidap natrijum, tenoksikam, tesikam, tesimid, tetridamin, tiopinak, tiksokortol pivalat, tolmetin, tolmetin natrijum, triklonid, triflumidat, zidometacin, zomepirak natrijum, aspirin (acetilsalicilna kiselina), salicilna kiselina, kortikosteroidi, glukokortikoidi, takrolimus, pimekorlimus, mepolizumab, njihovi prolekovi, i njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, inhibitor tirozin kinaze je imatinib. U nekim primerima izvođenja, monoklonsko antitelo protiv IL-5 je mepolizumab ili reslizumab. U nekim primerima izvođenja, monoklonsko antitelo protiv receptora IL-5 je benralizumab. U nekim primerima izvođenja, monoklonsko antitelo protiv IL-13 je lebrikizumab ili dulipumab. U nekim primerima izvođenja, monoklonsko antitelo protiv IL-4 je dulipumab. U nekim primerima izvođenja, monoklonsko antitelo protiv IgE je omalizumab. U nekim primerima izvođenja, TNF-α inhibitor je infliksimab, adalimumab, certolizumab pegol ili golimumab. U nekim primerima izvođenja, fuzioni protein je etanercept.

[0086] Razni primeri izvođenja mogu takođe obuhvatati indukcioni korak koji se sastoji od davanja terapeutski efikasne količine sekundarnog agensa koji indukuje antiinflamatorne efekte ili je u stanju da smanji nivo eozinofila i/ili bazofila kod subjekta pre primene terapeutski efikasne količine dekspramipeksol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim primerima izvođenja, primena sekundarnog agensa može se nastaviti ili može prestati nakon što započne davanje dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0087] U nekim primerima izvođenja, korak indukcije obuhvata davanje terapeutski efikasne količine sekundarnog agensa tokom perioda od oko 1 dana do oko 6 meseci. U nekim primerima izvođenja, sekundarni agens se primenjuje tokom perioda od oko 1 dana, oko 2 dana, oko 3 dana, oko 4 dana, oko 5 dana, oko 6 dana, oko 1 nedelje, oko 2 nedelje, oko 3 nedelje, oko 1 meseca, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci ili oko 6 meseci. U nekim primerima izvođenja, korak indukcije obuhvata davanje terapeutski efikasne količine sekundarnog agensa tokom perioda kraćeg od 1 nedelje, oko 1 do 2 nedelje, oko 2 do 3 nedelje, oko 3 do 4 nedelje, oko 1 do 2 meseca, oko 2 do 3 meseca, ili oko 3 do 4 meseca. U još nekim primerima izvođenja, indukcioni korak obuhvata davanje terapeutski efikasne količine sekundarnog agensa sve dok se ne dostigne unapred određeni nivo eozinofila i/ili bazofila, nakon čega se indukcioni korak prekida, titrira ili njihova kombinacija. U nekim primerima izvođenja, korak indukcije može koristiti bilo koji od ovde opisanih postupaka. U nekim primerima izvođenja, korak indukcije je praćen primenom režima doziranja za ovde opisani dekspramipeksol, kao i bilo koje od ovde opisanih kompozicija.

[0088] U bilo kom od opisanih primera izvođenja, terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i terapeutski efikasna količina jednog ili više gore opisanih sekundarnih agenasa mogu se dodatno obezbediti u odvojenim farmaceutskim kompozicijama ili u jednoj dozi farmaceutska kompozicija u kojoj se kombinuju dekspramipeksol ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i jedno ili više sekundarnih agenasa. U nekim primerima izvođenja, jedan ili više sekundarnih agenasa je terapeutski agens koji može da smanji nivo eozinofila i/ili bazofila kod subjekta.

[0089] Specifični načini primene dekspramipeksola ili njegove soli zavisiće od indikacije. Kako bi se postigao optimalan klinički odgovor, klinički lekar može da prilagodi izbor specifičnog puta primene i prilagodi ili titrira dozni režim u skladu sa postupcima koji su mu poznati. Količina jedinjenja koju je potrebno primeniti može da bude ona količina koja je terapeutski efikasna. Doza koja se primenjuje može da zavisi od karakteristika subjekta koji se leči, odnosno od toga koja se konkretna životinja ili čovek tretiraju, od starosti, težine, indeksa telesne mase, površine tela, stanja zdravlja, vrsta istovremenih tretmana ukoliko postoje, učestalosti tretmana, i stručnjak u oblasti (npr. klinički lekar) može lako da je odredi.

[0090] U primerima izvođenja koji su ovde opisani, terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može da se primenjuje u farmaceutskoj kompoziciji. Svaka od farmaceutskih kompozicija može da se koristi u bilo kom od ovde opisanih postupaka ili doznih režima.

[0091] U nekim primerima izvođenja, primena terapeutski efikasne količine dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli može da uključuje primenu dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u obliku sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0092] Farmaceutske kompozicije koje sadrže dekspramipeksol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u vidu čvrste doze mogu da uključuju, ali nisu ograničene na, meke gelove, tablete, kapsule, pljosnate kapsule, pelete, pilule, praškove i granule; oblike za topikalno doziranje koji uključuju, ali nisu ograničeni na, rastvore, praškove, fluidne emulzije, fluidne suspenzije, polu-čvrste oblike, masti, paste, kreme, gelove, želatine i pene, kao i oblike za parenteralno doziranje koji uključuju, ali nisu ograničeni na, rastvore, suspenzije, emulzije i suvi prašak, koji sadrže efikasnu količinu polimera ili kopolimera prema predmetnom pronalasku.

[0093] U ovoj oblasti je takođe poznato da aktivni sastojci mogu da budu prisutni u ovim kompozicijama sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima, puniocima, sredstvima za raspadanje, vezivnim sredstvima, lubrikansima, surfaktantima, hidrofobnim vehikulumima, vehikulumima rastvorljivim u vodi, emulgatorima, puferima, humektantima, ovlaživačima, solubilizatorima, konzervansima i sličnim supstancama. Sredstva i postupci za primenu su poznati u oblasti i stručnjak u oblasti može za smernice da bude upućen na različitu farmakološku literaturu. Na primer, mogu se konsultovati publikacije Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); i Goodman & Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980).

[0094] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske smeše mogu biti pogodne za oralnu primenu, kao što je, na primer, čvrsti oralni oblik doziranja ili kapsula, au nekim primerima izvođenja kompozicija može biti tableta. Takve tablete mogu sadržati bilo koji broj dodatnih sredstava kao što su, na primer, jedno ili više vezivnih sredstava, jedan ili više lubrikanasa, jedan ili više razblaživača, jedno ili više površinski aktivnih sredstava, jedno ili više disperzivnih sredstava, jedno ili više sredstava za bojenje i slično. Takve tablete se mogu pripremiti bilo kojim postupkom poznatim u struci, na primer komprimovanjem ili oblikovanjem. Komprimovane tablete mogu se pripremiti komprimovanjem u pogodnoj mašini sastojaka smeše u slobodno-tekućem obliku kao što su prah ili granule, a oblikovane tablete mogu se napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini smeše praškastog jedinjenja navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Tablete, prema nekim primerima izvođenja, mogu biti bez obloge, a u drugim primerima izvođenja mogu biti obložene poznatim tehnikama.

[0095] U drugim primerima izvođenja, farmaceutske smeše mogu biti obezbeđene u jezgru dražeja sa odgovarajućim oblogama. U takvim primerima izvođenja, jezgra dražeja mogu se pripremiti upotrebom koncentrovanih rastvora šećera, koji po izboru mogu sadržati gumu arabiku, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvore lakova i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. U nekim primerima izvođenja, boje ili pigmenti se mogu dodati u tablete ili obloge dražeja radi identifikacije ili da bi se okarakterisale različite kombinacije doza aktivnih jedinjenja. U još nekim primerima izvođenja, farmaceutske smeše koje uključuju terapeutski efikasnu količinu dekspramipeksola pripremljenog za oralnu primenu mogu da uključuju, ali se ne ograničavaju na, dvodelne kapsule napravljene od želatina, kao i meke, zatvorene kapsule napravljene od želatina i plastifikator, kao glicerol ili sorbitol. Dvodelne kapsule mogu sadržati aktivne sastojke u smeši sa puniocem kao što je, na primer, laktoza, vezivnim sredstvima kao što su npr. skrobovi i/ili lubrikansima kao što su, na primer, talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja se mogu rastvoriti ili suspendovati u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. Pored toga, mogu se dodati stabilizatori. Sve kompozicije za oralnu primenu treba da budu u dozama pogodnim za takvu primenu.

[0096] U primerima izvođenja u kojima se tablete i jezgra dražeja oblažu, ove obloge mogu da odlože raspadanje i apsorpciju u gastrointestinalnom traktu i da time obezbede produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Pored toga, ove obloge mogu da budu prilagođene za oslobađanje dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli po prethodno utvrđenom obrascu (npr., kako bi se postigla kompozicija sa kontrolisanim oslobađanjem) ili može da bude prilagođena da oslobađa aktivno jedinjenje tek nakon prolaska kroz želudac (enterička obloga). Pogodne obloge koje su obuhvaćene ovim primerima izvođenja, mogu da uključuju, ali nisu ograničene na, šećernu oblogu, filmsku oblogu (npr. hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza, metil hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, karboksimetilceluloza, akrilatni kopolimeri, polietilen glikoli i/ili polivinilpirorolidon) enterička obloga (npr. kopolimer metakrilne kiseline, celulozni acetat ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, hidroksipropil metilcelulozni acetat sukcinat, polivinil acetat ftalat, šelak i/ili etil celuloza). Dalje, materijal za kašnjenje, kao što je, na primer, gliceril monostearat ili gliceril distearat, može biti ugrađen u obloge nekih izvođenja. U još nekim primerima izvođenja, čvrste kompozicije tableta mogu da sadrže oblogu prilagođenu zaštiti kompozicije od neželjenih hemijskih promena, na primer, za smanjenje hemijske razgradnje pre oslobađanja aktivne supstance leka.

[0097] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje uključuju dekspramipeksol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se pripremaju u vidu suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanim ili vodenim vehikulumima pogodnim za injektiranje. U takvim primerima izvođenja, ove tečne kompozicije mogu dodatno da uključuju sredstva za formulisanje kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju ili dispergovanje koja su formulisana za parenteralnu primenu. Ovakve kompozicije za injektiranje mogu da se primenjuju bilo kojom rutom, na primer, potkožno, intravenski, intramuskularno, intra-arterijski ili putem bolusne injekcije ili kontinuirane infuzije, a u primerima izvođenja u kojima se kompozicije za injektiranje primenjuju putem kontinuirane infuzije, ta infuzija može da se sprovodi tokom perioda od oko 15 minuta do oko više sati. U nekim primerima izvođenja, kompozicije za injektiranje mogu da se prezentuju u vidu oblika za jedinično doziranje, npr., u ampulama ili kontejnerima sa više doza, sa dodatim konzervansom.

[0098] U drugim primerima izvođenja, dekspramipeksol može da bude formulisan u vidu depo preparacije, a ove kompozicije sa dugotrajnim delovanjem mogu da se primenjuju putem implantacije (na primer potkožno ili intramuskularno) ili putem intramuskularne injekcije. Depo injekcije mogu da se primenjuju u intervalima dužine od oko 1 do oko 6 meseci, ili dužim. U nekim primerima izvođenja, učestalost doza ovde opisanog dekspramipeksola, primenjenog putem depo injekcije, može da bude jednom mesečno, jednom u svaka tri meseca ili jednom godišnje. Jedinjenja mogu da budu formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.

[0099] U još nekim dodatnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje uključuju dekspramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so mogu da budu formulisane za bukalnu ili sublingvalnu primenu. U ovakvim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije mogu da se pripremaju u vidu tableta za žvakanje, fleš rastopa ili pastila formulisanih na bilo koji uobičajeni način.

[0100] U još nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje uključuju dekspramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so mogu da budu formulisane za primenu inhalacijom. U ovakvim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije mogu da se isporučuju u obliku prezentacije aerosolnog spreja iz pakovanja pod pritiskom ili nebulizera, sa upotrebom pogodnog propelanta, npr., dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen dioksida ili nekog drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom jedinica za doziranje može da se određuje tako što se obezbedi ventil za isporučivanje odmerene količine. Kapsule i patrone, npr., želatina koji se koristi kao inhaler ili insuflator mogu da budu formulisane tako da sadrže praškastu smešu jedinjenja i pogodne praškaste baze kao što je laktoza ili skrob.

[0101] U dodatnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje uključuju dekspramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, mogu da se primenjuju intranazalno ili inhalacijom, uključujući, ali ne i ograničeno na, intranazalnim sprejem ili plućnom inhalacijom sa pogodnim nosačem. Jedna pogodna ruta primene je depo oblik formulisan sa biorazdradivim pogodnim polimerom, npr., poli-D,L-laktid-koglikolidom, u vidu mikrokapsula, mikrogranula ili cilindričnih implantata koji sadrže dispergovan dekspramipeksol.

[0102] U dodatnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje uključuju dekspramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so mogu se formulisati u rektalnim kompozicijama poput supozitorija ili retencionih klistira, npr. koje sadrže konvencionalne baze supozitorija kao što su kakao puter ili drugi gliceridi.

[0103] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije koje uključuju dekspramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so mogu da budu formulisane za transdermalnu primenu. Na primer, ove farmaceutske kompozicije mogu da budu pripremljene za nanošenje na flaster ili nanošenje transdermalnim terapijskim sistemima koji se isporučuju subjektu. U drugim izvođenjima, farmaceutske i terapeutske smeše, uključujući dekspramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za transdermalno davanje, mogu sadržati odgovarajuće nosače u čvrstu ili gel fazu ili pomoćne supstance kao što su, ali nisu ograničene na, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različiti šećeri, skrobovi, celuloza derivati, želatin i polimeri kao što su, na primer, polietilenglikoli. U nekim primerima izvođenja, farmaceutske smeše, uključujući dekspramipeksol, mogu se davati same kao pojedinačno terapijsko sredstvo. U drugim primerima izvođenja, farmaceutskim kompozicijama, uključujući dekspramipeksol, može se davati kombinovano sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, kao što su, na primer, pomoćna sredstva, inhibitori proteaze ili drugi kompatibilni lekovi ili jedinjenja, gde se smatra da je takva kombinacija poželjna ili korisna u postizanju željenih efekata ovde opisanih metoda.

[0104] Ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu da se pripremaju, pakuju ili prodaju na veliko u vidu pojedinačnih jedinica doziranja i mogu da se primenjuju na konvencionalan način, bilo kojom rutom, kada su aktivne. Na primer, kompozicije mogu da se primenjuju oralno, oftalmološki, intravenski, intramuskularno, intraarterijski, intramedularno, intratekalno, intraventrikularno, transdermalno, potkožno, intraperitonealno, intravezikularno, intranazalno, enteralno, topikalno, sublingvalno, rektalno, inhalacijom, depo injekcijama, ili implantatima, ili upotrebom vaginalnih krema, supozitorija, pesara, vaginalnih prstenova, rektalnih supozitorija, intrauterinih sredstava, i transdermalnih oblika kao što su flasteri i kreme. Specifični načini primene zavisiće od indikacija. Izbor specifične rute primene i dozni režim mogu da se prilagode ili titriraju od strane kliničkog lekara u skladu sa poznatim postupcima, a kako bi se dobio optimalan klinički odgovor. Svi ovde opisani postupci mogu da se izvode primenom dekspramipeksola putem bilo koje, ovde opisane, takve rute. Osim toga, dekspramipeksol može da se isporučuje putem bilo koje takve rute primene za sve režime doziranja koji su opisani u ovom dokumentu. Kompozicije i količine neaktivnih sastojaka u ovim kompozicijama mogu da zavise od količine aktivnog sastojka, i od veličine i oblika tablete ili kapsule. Ove parametre stručnjak u oblasti može lako da oceni i da razume.

[0105] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska jedinjenja mogu lako da se formulišu kombinovanjem ovih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u oblasti. Ovi nosači omogućavaju da jedinjenja budu formulisana u vidu tableta, pilula, u primerima izvođenja, kapsula, tečnosti, gelova, sirupa, kašastih materija, suspenzija i slično, kako bi ih subjekt koji se leči oralno unosio. Farmaceutske preparacije za oralnu upotrebu mogu da se dobiju dodavanjem čvrstih ekscipijenasa, opciono mlevenjem rezultujuće smeše i preradom smeše granula, nakon dodavanja odgovarajućih pomoćnih sredstava, ako je potrebno, da bi se dobili tablete ili jezgra dražeja. Pogodni pomoćni sastojci uključuju, ali nisu ograničeni na, punioce kao što su šećeri, uključujući, ali bez ograničenja, laktozu, saharozu, manitol i sorbitol; preparate celuloze kao što su, ali bez ograničenja, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, guma tragakant, metil celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, natrijum karboksi metilceluloza i polivinilpirolidon (PVP). U nekim primerima izvođenja mogu da se dodaju sredstva za raspadanje, kao što su, ali bez ograničenja, umreženi polivinil pirolidon, agar ili alginska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat.

[0106] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može da sadrži razblaživač u količini od oko 20% do oko 50% težine pomenute kompozicije; opciono, drugi razblaživač u količini od oko 10% do oko 30% težine pomenute kompozicije; opciono, sredstvo za dezintegraciju u količini od oko 2% do oko 6% pomenute kompozicije; opciono, lubrikant u količini od oko 0,01% do oko 2% pomenute kompozicije; i dekspramipeksol. U daljim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može da uključuje bilo koju količinu ili kombinaciju mikrokristalne celuloze, manitola, natrijum kroskarmeloze, krospovidona, kroskarmeloze magnezijum stearata ili njihove kombinacije. U nekim primerima izvođenja, farmaceutski sastav može da sadrži mikrokristalnu celulozu, manitol, natrijum kroskarmelozu, magnezijum sterat ili njihovu kombinaciju. U drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija može sadržati celulozu mikrokristalne linije u količini od oko 20% do oko 50% težine pomenute kompozicije; manitol u količini od oko 10 mas.%> do oko 30 mas.%> pomenute kompozicije; krospovidon u količini od oko 2% do oko 6% navedenog sastava; magnezijum stearat u količini od oko 0,01% do oko 2% pomenute kompozicije; i dekspramipeksol.

[0107] Farmaceutska kompozicija može da ima hiralnu čistoću za dekspramipeksol od najmanje 99,5%, poželjno najmanje 99,6%>, poželjno najmanje 99,7%, poželjno najmanje 99,8%>, poželjno najmanje 99,9%, poželjno najmanje 99,95%), ili poželjnije najmanje 99,99%. U nekim primerima izvođenja, hiralna čistoća za dekspramipeksol je 100%. U nekim primerima izvođenja, kompozicija ima hiralnu čistoću za dekspramipeksol od 99,9% ili više. U nekim primerima izvođenja, kompozicija ima hiralnu čistoću za dekspramipeksol od 99,95% ili više. U nekim primerima izvođenja, kompozicija ima hiralnu čistoću za dekspramipeksol od 99,99% ili više. Visoka hiralna čistoća pramipeksola koji se ovde koristi, a to je dekspramipeksol, dozvoljava terapeutske kompozicije koje mogu da imaju širok opseg individualnih i dnevnih doza.

[0108] Primeri izvođenja za količine dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u farmaceutskoj kompoziciji, za hiralnu čistoću i oblik doze, koji su ovde u cilju sažetosti odvojeno opisani, mogu da se združe u bilo koju pogodnu kombinaciju.

[0109] U daljem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija može da sadrži terapeutski efikasnu količinu dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i količinu NOAEL doze (S)-pramipeksola. Farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i/ili ekscipijens. Ovi primeri izvođenja mogu dalje da uključuju jedan ili više razblaživača, jedno ili više sredstava za raspadanje, jedan ili više lubrikanata, jedan ili više pigmenta ili bojila, jedan ili više želatina, jedan ili više plastifikatora i slično.

[0110] U nekim primerima izvođenja, količina NOAEL doze (S)-pramipeksola iznosi manje od oko 1,50 mg. U drugim primerima izvođenja, količina NOAEL doze (S)-pramipeksola je količina koja ne prelazi oko 1,0 mg. U izvesnim primerima izvođenja, količina NOAEL doze (S)-pramipeksola je količina (S)-pramipeksola koja ne prelazi oko 0,75 mg, oko 0,5 mg, oko 0,25 mg, oko 0,125 mg ili oko 0,05 mg. U nekim primerima izvođenja, količina NOAEL doze (S)-pramipeksola je manja od oko 0,5 mg, manja od oko 0,125 mg, ili manja od oko 0,05 mg. U nekim primerima izvođenja, terapeutski efikasna količina dekspramipeksola i NOAEL količina (S)-pramipeksola primenjuju se u obliku jedinične doze.

[0111] Primeri izvođenja prema pronalasku nisu ograničeni na bilo koje određeno sredstvo obuhvaćeno gore pomenutim klasama sredstava, i bilo koje sredstvo koje spada u bilo koju od ovih kategorija može se koristiti u primerima izvođenja pronalaska. Primeri takvih sredstava koji ne ograničavaju daju se radi jasnoće. Bilo koji od gore opisanih sekundarnih agenasa može biti koristan u primerima izvođenja pronalaska.

[0112] Primeri izvođenja za stanja bolesti, vrstu subjekta, količine dnevnih doza, terapeutski efikasne količine, nivoa količine doza bez uočljivih neželjenih efekata, neefikasne količine doza, farmaceutske kompozicije i hiralne čistoće za postupke pronalaska, koji su ovde opisani odvojeno radi kratkoće, mogu da budu spojeni u bilo kojoj pogodnoj kombinaciji.

[0113] Ako nije drugačije naznačeno, svi brojevi koji izražavaju količine sastojaka, svojstva kao što su molekularna težina, reakcioni uslovi i tako dalje korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima, moraju se razumeti kao modifikovani u svim slučajevima pod pojmom „približno“. U najmanju ruku, a ne kao pokušaj ograničavanja primene doktrine ekvivalenata na obim zahteva, svaki numerički parametar treba bar da se tumači u svetlu broja prijavljenih značajnih cifara i primenom uobičajenih tehnika zaokruživanja. Uprkos tome što su numerički opsezi i parametri koji predstavljaju širok opseg pronalaska aproksimacije, numeričke vrednosti navedene u konkretnim primerima se izveštavaju što je preciznije moguće. Svaka numerička vrednost, međutim, inherentno sadrži određene greške nužno proistekle iz standardne devijacije utvrđene u njihovim odgovarajućim ispitnim merenjima.

[0114] Navođenje opsega vrednosti ovde je samo namenjeno da služi kao stenografski metod pojedinačnog pozivanja na svaku zasebnu vrednost koja spada u opseg. Ako ovde nije drugačije naznačeno, svaka pojedinačna vrednost je uključena u specifikaciju kao da je ovde pojedinačno navedena. Sve ovde opisane metode mogu se izvoditi u bilo kom odgovarajućem redosledu, osim ako ovde nije drugačije naznačeno ili na drugi način jasno kontradiktorno kontekstom. Upotreba bilo kog i svih primera, ili primernog jezika (npr. „kao što je“) koji je ovde dat, namenjena je samo boljem osvetljavanju pronalaska i ne predstavlja ograničenje obima pronalaska koji se inače tvrdi. Nijedan jezik u specifikaciji ne treba tumačiti kao indikator bilo kojeg elementa za koji nije zahtevano da je suštinski važan za primenu pronalaska.

[0115] Grupe alternativnih elemenata ili primera izvođenja pronalaska ovde otkrivene ne treba tumačiti kao ograničenja. Svaki član grupe može se pozivati na njega pojedinačno ili u bilo kojoj kombinaciji sa drugim članovima grupe ili drugim elementima koji se ovde nalaze. Očekuje se da jedan ili više članova grupe mogu biti uključeni u grupu ili izbrisani iz nje iz razloga pogodnosti i/ili patentabilnosti. Kada se dogodi bilo kakvo takvo uključivanje ili brisanje, smatra se da specifikacija sadrži grupu modifikovanu čime se ispunjava pismeni opis svih Markush grupa korišćenih u priloženim zahtevima.

[0116] Izvesni primeri izvođenja ovog pronalaska su opisani u ovom dokumentu, uključujući najbolji način za izvođenje pronalaska koji je poznat pronalazačima. Naravno, varijacije ovih opisanih primera izvođenja postaće očigledne stručnjacima u oblasti, nakon što pročitaju prethodni opis. Pronalazač očekuje da obučeni stručnjaci u oblasti primene te varijacije kada je to pogodno, a takođe predviđaju da pronalazak bude praktikovan i drugačije nego što je ovde konkretno opisano. Shodno tome, ovaj pronalazak uključuje sve modifikacije i ekvivalente modifikacije i ekvivalente predmeta iznesenog u ovde priloženim patentnim zahtevima, kao što je dozvoljeno važećim zakonom. Štaviše, bilo koja kombinacija gore opisanih elemenata u svim njihovim mogućim varijacijama obuhvaćena je pronalaskom ako ovde nije drugačije naznačeno ili na drugi način jasno protivrečno kontekstu.

[0117] Specifična izvođenja koja su prikazana u ovom dokumentu mogu dalje da budu ograničena u patentnim zahtevima tako što će se koristiti izrazi „koji se sastoji od“ ili „koji se suštinski sastoji od“, umesto "koji sadrži". Kada se koristi u patentnim zahtevima, bilo da je podnet ili dodat po izmeni, prelazni izraz „koji se sastoji od“ isključuje bilo koji element, korak ili sastojak koji nisu navedeni u zahtevima. Prelazni izraz „koji se suštinski sastoji od“ ograničava obim zahteva na specifično navedene materijale ili korake i to one koji ne utiču materijalno na osnovnu i novu karakteristiku(e). Primeri izvođenja prema pronalasku za koje se na ovaj način traži zaštita, inherentno ili izričito su opisani i omogućeni u ovom dokumentu.

[0118] U zaključku, potrebno je razumeti da ovde prikazani primeri izvođenja prema pronalasku predstavljaju ilustraciju principa predmetnog pronalaska. Dakle, kao primer, a ne kao ograničenje, u skladu sa instrukcijama datim u ovom dokumentu, mogu da se koriste alternativne konfiguracije predmetnog pronalaska.

PRIMER 1

Efekti dekspramipeksola na eozinofile kod mini svinje

[0119] U 39-nedeljnoj toksikološkoj studiji ponovljene doze, mini svinjama su davane doze od 0, 7,5, 25 i 75 mg/kg dekspramipeksola svakodnevnim oralnom gavažom do 45. dana studije i od 0, 7,5, 25 i 50 mg/kg dekspramipeksola od 46. dana pa do završetka studije. Kao što je prikazano na SL.1, dekspramipeksol je doveo do smanjenja eozinofila na dozno i vremenski zavisan način. Efekti lečenja dekspramipeksolom na eozinofile mini svinja bili su statistički značajni u 39. nedelji u grupi od 25 mg/kg i u svim vremenskim tačkama u grupi od 50/75 mg/kg. Ove razlike se iz bezbednosne perspektive nisu smatrale nepovoljnim.

PRIMER 2

Smanjenje eozinofila i bazofila u ispitivanju faze 2 kod ALS subjekata

[0120] U ispitivanju faze 2 za ALS, uočeno je dozno i vremenski zavisno smanjenje broja eozinofila kod subjekata koji su dobijali tretman dekspramipeksolom. Ispitivanje faze 2 je bila dvostruko slepa studija iz dva dela, u kojoj su procenjivani bezbednost, tolerabilnost i kliničko delovanje dekspramipeksola kod ALS pacijenata.

[0121] U Delu 1, subjekti su randomizovani u placebo grupu (n=27) i grupe tretirane sa 50 mg/dan (n=23), 150 mg/dan (n=26) ili 300 mg/dan dekspramipeksola (n=26), tokom 12 nedelja. Od bazalnog nivoa do 12. nedelje, srednje vrednosti eozinofila u serumu 29,2% u placebo grupi i opale za 18,2% (p=0,0370), 69,9%, (pO,0001) i 42,9% (p=0,0008) u grupama tretiranim sa 50 mg, 150 mg i 300 mg, redom (SL.2A).

[0122] Tokom ispiranja u trajanju od jednog meseca nakon 12. nedelje, srednja vrednost eozinofila u 16. nedelji vratila se na 47% i 73% bazalnog nivoa u grupama tretiranim sa 150 i 300 mg/dan, redom.

[0123] Nakon ispiranja leka, subjekt i koji su u delu 2 iznova randomizovani prema tretmanu sa 150 mg dva puta dnevno imali su opadanje broja eozinofila od 16. do 40. nedelje, od subjekata koje su iznova randomizovani prema tretmanu sa 25 mg dva puta dnevno (78,9% nasuprot 17,6%, p=0,011).

PRIMER 3

Delovanje dekspramipeksola na smanjenje eozinofila i bazofila u ispitivanju faze 3

[0124] Kliničko ispitivanje faze 3 je bilo dvostruko slepa studija dekspramipeksola kod ALS pacijenata koji su randomizovani u odnosu 1:1 na osnovu svakodnevnog tretmana placebom ili dekspramipeksolom od 300 mg. Hematološki parametri su sakupljani kao deo rutinskog praćenja bezbednosti. Broj eozinofila i bazofila analiziran je po vizitama, retrospektivno.

[0125] Nivoi eozinofila za dostupne vremenske tačke su sumirani i analizirani ANOVA testom delovanja tretmana nasuprot placeba, sprovedenim na srednjim vrednostima promene broja eozinofila u serumu u odnosu na bazalni nivo. Subjekti sa bazalnim vrednostima eozinofila od 0 do 0,02 x 109/L (koji čine manje od 2% svih analiziranih subjekata) isključeni su iz primarne analize zbog inherentnog ograničenja kad je u pitanju uočavanje opadanja u odnosu na bazalni nivo.

[0126] Delovanje na snižavanje nivoa eozinofila razvijao se sporo, dostizao plato nakon oko 4 meseca, i opstajao do kraja 12. meseca (SL. 2B). Izraženo smanjenje broja eozinofila u perifernoj krvi, koje je opstajalo do kraja ispitivanja, uočavano je nakon 8-12 nedelja tretmana dekspramipeksolom. Statistička analiza promene u odnosu na bazalni nivo, sprovedena je 6. meseca kako bi se uklonili efekti odustajanja od studije tokom kasnijih meseci. U ovoj vremenskoj tački, srednje vrednosti broja eozinofila bile su smanjene za 68,4% u odnosu na bazalni nivo (p<0,0001).

[0127] Efekat dekspramipeksola na smanjenje broja eozinofila primećen je kod većine pacijenata, pri čemu je 77,5% ispitanika lečenih dekspramipeksolom doživelo 50% ili veći pad broja eozinofila nakon 6 meseci lečenja.

[0128] ALS obično nije povezan sa sistemskim inflamatornim odgovorom i shodno tome, bazalni broj eozinofila u grupama tretiranim dekspramipeksolom i placebo grupama od 0,129 i 0,127 x 109/L bio je unutar referentnog opsega. Međutim, efekat dekspramipeksola na smanjenje eozinofila nije umanjen kod ispitanika (n = 42) sa većim brojem eozinofila (tj.> 0,25 x 109/L), među kojima je primećen pad od 75% nakon 6 meseci lečenja (podaci nisu prikazani).

[0129] Promene u broju bazofila takođe su analizirane u ispitivanju Faze 3. Kao što je prikazano na sl. 3A, broj bazofila, poput broja eozinofila, polako je opadao, dostigao plato oko 4. meseca i ostao smanjen tokom trajanja lečenja do 12. meseca. U šestomesečnoj analizi, srednji broj bazofila bio je za 45,5% smanjen u odnosu na početnu vrednost (p <0,0001).

PRIMER 4

Efekti dekspramipeksola na subjekte iz kliničkog ispitivanja sa ALS i sa bazalnom hipereozinofilijom

[0130] Osnovni parametri su pregledani u studijama faze 2 i faze 3 dekspramipeksola u ALS kako bi se identifikovali subjekti sa značajno povišenim brojem eozinofila pre početka lečenja dekspramipeksolom. Kao što je prikazano na sl. 4A, jedan subjekat faze 2 sa hipereozinofilijom u početnom delu Dela 2 pokazao je smanjenje broja eozinofila tokom lečenja dekspramipeksolom. Značajno smanjenje eozinofila je trajalo tokom perioda u kome je subjekat ostao na dekspramipeksolu do 12. meseca.

[0131] Kao što je prikazano na sl. 4B, subjekat faze 3 sa povišenim brojem eozinofila u početku takođe je pokazao smanjenje broja eozinofila tokom lečenja dekspramipeksolom. Ovaj ispitanik je imao najveći bazni broj eozinofila u grupi za lečenje dekspramipeksolom u studiji faze 3 i pokazao je smanjenje broja eozinofila tokom lečenja. Značajno smanjenje eozinofila je trajalo tokom perioda u kome je subjekat ostao na dekspramipeksolu do 12. meseca.

PRIMER 5

Hematološki efekti dekspramipeksola

[0132] Hematološki parametri izmereni su u fazi 3 studije dekspramipeksola u ALS. Zbog visoke stope smrtnosti među pacijentima sa ALS, uključujući subjekte u ispitivanju faze 3, hematološki parametri dobijeni tokom posete 6. meseca izabrani su za analiziranje kako bi se uklonio efekat napuštanja studije u kasnijim mesecima. 6. meseca u studiji Faze 3, svi izmereni tipovi mijeloidnih i limfoidnih ćelija pokazali su statistički značajna srednja smanjenja u odnosu na početnu liniju, iako je veličina efekta bila najveća za eozinofile, koji su opali za 68,4% u odnosu na početnu liniju, i bazofile koji su opali za 45,5% u odnosu na početnu liniju (SLIKA 5). Među hematološkim parametrima, nije bilo efekta dekspramipeksola ni na crvene krvne ćelije ni na trombocite u poređenju sa kontrolnom grupom.

PRIMER 6

Efekat dekspramipeksola u mišijem modelu astme

[0133] Alergijska astma je stanje koje je inicirano imunskim odgovorom na niz različitih alergena i ispoljava se kao opstrukcija vazdušnih puteva, hiper-reaktivnost i inflamacija pluća. Ovaj astmatični odgovor može da se podražava kod eksperimentalnih životinja tako što se one izlože nizu antigena. Kao i astmatični odgovor kod ljudi, životinjski model plućne inflamacije karakteriše se sveobuhvatnim zapaljenskim odgovorom, uključujući lokalizovano povećanje ćelijskog infiltrata i inflamatornih citokina.

[0134] Sprovedena je studija za procenu efekata dekspramipeksola u ovom modelu. Ženke miševa C57BL/6 stare od 6 do 8 nedelja nisu lečene (Netr.), lečene su ovalbuminom (OVA), sa OVA i sa 30 ili 100 mg/kg dekspramipeksola ili samo dekspramipeksola. Celokupna krv je sakupljana iz svakog miša nultog dana (pre doziranja), 28. dana (14 dana nakon početne OVA senzitizacije) i 42. dana (nakon finalnog izlaganja OVA). Uzorci su kvantifikovani na hemoanalizatoru za broj ćelija u svakoj navedenoj subpopulaciji.

[0135] Kao što je prikazano na SL. 6, na kraju studije (dan 42), nivo eozinofila u cirkulaciji je bio značajno smanjen (p = 0,0041) u grupi koja je primala 100 mg/kg, u odnosu na kontrole tretirane vehikulumom. Ovaj rezultat je pokazao da je miš vrsta koja predstavlja responsivni životinjski model, pošto su eozinofili u cirkulaciji bili sniženi tretmanom dekspramipeksolom, slično kao kod mini svinja i ljudi.

[0136] U ovom modelu, pri prilivu belih krvnih zrnaca (WBC) u pluća, prema publikaciji Nials and Uddin, Disease Models & Mechanisms 1, 213‑220 (2008). dominiraju eozinofili. Tečnost prikupljena bronhoalveolarnim ispiranjem na kraju eksperimenta (42. dan) pokazala je značajno povećanje infiltracionih belih krvnih zrnaca u OVA lečenim miševima. Broj belih krvnih zrnaca uzorcima je kvantifikovan na hemoanalizatoru. Lečenje dekspramipeksolom pri 30 i 100 mg/kg izazvalo je dozu smanjenje infiltrirajućih belih krvnih zrnaca. (* p <0,001, * p <0,01 u poređenju sa OVA, na osnovu jednosmernog ANOVA testa sa post-hok Dunnett-ovim testom).

Claims

Patentni zahtevi

1. Terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku za lečenje eozinofilne astme kod subjekta.

2. Terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu je terapeutski efikasna količina izabrana iz grupe koja se sastoji od oko 50 mg do oko 1500 mg dnevno, oko 100 mg do oko 1500 mg dnevno, oko 150 mg do oko 1500 mg dnevno, oko 300 mg do oko 1500 mg dnevno, oko 50 mg do oko 300 mg dnevno, oko 100 mg do oko 600 mg dnevno, oko 150 mg do oko 600 mg dnevno, oko 300 mg do oko 600 mg dnevno, oko 35 mg dva puta dnevno, oko 75 mg dva puta dnevno, oko 150 mg dva puta dnevno, oko 300 mg dva puta dnevno.

3. Terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu je navedena terapeutski efikasna količina dekspramipeksola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, dnevna doza od oko 50 mg, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 157 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 275 mg, oko 300 mg, oko 400 mg, oko 500 mg, oko 600 mg, oko 700 mg, oko 800 mg, oko 1000 mg, oko 1200 mg ili oko 1500 mg ili više.

4. Terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao pojedinačna dozna jedinica za upotrebu u postupku prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu postupak sadrži primenu dekspramipeksola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli više puta dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno.

5. Terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri čemu postupak sadrži primenu dela dnevne doze dekspramipeksola, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, dva ili više puta dnevno.

6. Terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so (6R)-4,5,6,7-tetrahidro-N6-propil-2,6-benzotiazoldiamin dihidrohlorid monohidrat.

7. Terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je dekspramipeksol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u čvrstoj oralnoj jediničnoj dozi, na primer kao oralna tableta ili oralna kapsula.

8. Terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu postupak dalje sadrži davanje subjektu terapeutski efikasne količine jednog ili više sekundarnih agenasa, gde sekundarni agens indukuje antiinflamatorni efekat ili je sposoban da smanji nivoe eozinofila ili bazofila kod subjekta.

9. Terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku prema zahtevu 8, gde je sekundarni agens izabran iz grupe koja se sastoji od glukokortikoida, kortikosteroida, nesteroidnog antiinflamatornog leka (NSAID), fenolnog antioksidansa, monoklonskog antitela protiv IL-5, monoklonskog antitela protiv receptora IL-5, monoklonskog antitela protiv IL-13, monoklonskog antitela protiv receptora IL-13, monoklonskog antitela protiv IL-4, monoklonskog antitela protiv receptora IL-4, monoklonskog antitela protiv IgE, monoklonskog antitela usmerenog protiv jednog ili više proinflamatornih citokina, inhibitora TNF-α i njihove kombinacije.

10. Terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde se terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli primenjuje korišćenjem puta primene izabranog iz grupe koja se sastoji od oralne, oftalmološke, intravenske, intramuskularne, intraarterijske, intramedularne, intratekalne, intraventrikularne, transdermalne, subkutane, intraperitonealne, intravezikularne, intranazalne, enteralne, topikalne, sublingvalne, rektalne primene, primene putem inhalacije, putem depo injekcija, putem implantata, primene upotrebom vaginalnih krema, supozitorija, pesara, vaginalnih prstenova, rektalnih supozitorija, intrauterinih uređaja, transdermalnih oblika kao što su flasteri i kreme, i bilo koje njihove kombinacije.

11. Terapeutski efikasna količina dekspramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu primena dovodi do smanjenja nivoa eozinofila u plućima.