BG104995A

BG104995A - Производни на 2''-деокси хигромицин

Info

Publication number: BG104995A
Application number: BG104995A
Authority: BG
Inventors: Robert Gerald Ii Linde
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-05-04
Filing date: 2000-11-28
Publication date: 2001-07-31
Also published as: NO20005551D0; EP1077984A1; IL139020A0; EA004374B1; DK1077984T3; PE20000440A1; AU762302B2; PT1077984E; ES2199559T3; CN1299367A; NZ507450A; KR100396099B1; WO1999057127A1; AP9901525A0; SK16442000A3; AR015776A1; JP2002513798A; EP1077984B1; PA8471901A1; CA2331261C

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която значенията на R1 и R2 са посочени в описанието, и до фармацевтично приемливи соли, техни пролекарства и солвати. Съединенията са антибактериални и антипротозойни средства, които могат да се използват за лечение на различни бактериални и протозойни инфекции и заболявания, свързани с такива инфекции. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, и до методи за лечение на бактериални и протозойни инфекции чрез прилагането им.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до производни на 2”деокси хигромицин А, които са приложими като антибактериални и антипротозоени средства при млекопитаещи, включително хора, както и при риби и птици. Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи нови съединения и до методи за лечение на бактериални и протозоени инфикции при млекопитаещи, риби и птици чрез прилагане на новите съединения към млекопитаещи, риби и птици, нуждаещи се от такова лечение.

Предшестващо състояние на техниката

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат производни на хигромицин А. Хигромицин А е естествен продукт,получен чрез ферментация, който е изолиран най-напред от Straptomycas hygroscopicus през 1953. Като антибиотик хигромицин А притежава активност срещу човешки патогени и е известно, че притежава силно ефективно действие in vitro срещу Saipulina (Treponema) hyodysantariaa, която причинява дизентерия по свинете. Някои информации се отнасят до полусинтетични модификации на хигромицин А, включващи следното: получаването на производно 2,4-динитрофенилхидрозон от 5” кетон на хидромицин А се съобщава в К. Isono at al., J. Antibiotics 1957,10, 21 и R. L. Mann and D.O. Woolf, J. Amer Chem. Soc. 1957, 79,120. K. Isono at al., също уведомява за тиосемикарбазониране на 5”; редуциране на 5” кетон на хидромицин А до 5” алкохол се съобщава в R.L. Mann and D.O. Woolf, както и в S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992,2,533 и S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993,3,295; аналози на фураноза са споменати в В.Н. Jaynes etal., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993,3,1531 и B.H. Jaynes et al., J. Antibiot. 1992, 45,1705; аналози c ароматни пръстени са описани в S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993,3, 289 и C.

B. Cooper etal., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,1747; енамидни аналози се посочват в S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992,2,533, за аналози на аминоциклитол са споменати в S.J.

Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2,1015 и в S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2,1043. Производните на хигромицин съгласно настоящото изобретение притежават активност срещу както към грам- отрицателни и грамположителни бактерии, така и против протозоа.

Патентна заявка на САЩ No 60/084058, подадена на 4 май 1998 с наименование „Производни на хигромицин А“,( PC 10057), изобретели К.Е. Brighty, R. G. Linde II, М. R. Jefson, E. L. McCormick и S. S. Guhan се отнася също до аналози на хигромицин А и е включена тук изцяло за справка.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до съединение с формула

ОН и фармацевтично приемливи соли, предварителни лекарства и техни солвати, в която

R¹ е Н, и R² е -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³,- OC(O)NR³R⁴ или -О R³;

или R¹ и R² са взети заедно да образуват =О, = N-OR³, =С R⁴ R³, =С R⁴C(O)R³, =С R⁴C(O)OR³, или =С R⁴C(O)NR³ R⁴;

всеки R³ независимо един от друг е избран от Н, СгС10алкил, С2-С10алкенил, -(СН2)т(Сз-С10ЦИКлоалкил), -(СН2)<(Се-С10арил), и -(CH2)t(4-10 членен хетероцикъл), в които t е цяло число в интервала от 0 до 5, споменатата алкилна група по избор съдържа 1 или 2 хетеро остатъци, избрани от 0, -S(O)j- в който j е цяло число в интервала от 0 до 2 и -N(R⁷)-, при условие че два О атома, два S атома или О и S атом не са свързвани пряко един към друг; споменатите циклоалкилни, арилни и хетероциклени R³ групи по избор са кондензирани към бензолов пръстен С5-С₈ наситена цикло-група или 4-10 членна хетероциклена група; -(СН₂)_гостатъци на дадените по-горе R³ групи по избор включват двойна или тройна връзка въглерод-въглерод, в които t е цяло число в интервала от 2 до 5; и дадените по-горе R³ групи не включват Н, но включват всеки един по избор кондензирани пръстени посочени по-горе, по избор са заместени с 1 до 5 R⁵ групи;

всеки R⁴ независимо един от друг е Н или С_гС₁₀алкил;

всеки R⁵ независимо един от друг е избран от СгС10алкил, С3-С10циклоалкил, халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, азидо, -OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -OC(O)R⁶, - NR⁷SO2R⁹, -SO2 NR⁶R⁷, -NR⁷C(O)R⁶, -C(O) NR⁶R⁷, - NR⁶R⁷, -8(ОЦСН2)_т(С₆-С₁₀арил), ^(ОЦСцСеалкил), в които j е цяло число в интервала от 0 до 2, -(СН₂)_т(С₆-С₁₀арил), -О(СН₂)т(С_е-С₁₀арил), - NR⁷(CH2)m(C6-C10apM) и ^-(СН2)_т(4-10 членен хетероцикъл), в които m е цяло число в интервала от 0 до 4; споменатата алкилна група по избор съдържа 1

или 2 хетеро остатъка, избрани от 0, -S(O)j в които j е цяло число в интервала от 0 до 2 и -N(R⁷)- при условие, че два О атома, два S атома или О и S атом не са свързани пряко един към друг, споменатите циклоалкил, арил и хетероцикъл R⁵ групи са по избор кондензирани към С6-С10 арилна група, С5-С8 настена цкло група или 4-10 членна хетероциклена група; и споменатите алкилни, циклоалкилни, арилни и хетероциклени R^s групи са по избор заместени от 1 до 5 заместители всяка независимо една от друга избрана от халоген, циано група, нитро група, дифлуорометокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, - NR⁷SO2R⁹, -SO2 NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, - NR⁷C(O)R⁶, - C(O)NR⁶R⁷,- NR⁶R⁷, -OR⁶, СгС₁₀алкил, -(СН₂)_т(С₆-С₁₀арил), и -(CH₂)_m(4-10 членен хетероцикъл), в които m е цяло число в интервала от 0 до 4;

Всеки R⁶ независимо един от друг е избран от θΓθΙΟ алкил, С3С10 циклоалкил, -(СН2)т(Св01оар^ил), и -(СН2)_т(4-10 членен хетероцикъл), в които m е цяло число в интервала от 0 до 4; споменатата алкилна група по избор включва 1 или 2 хетероостатъка избрани от О, -S(O)j- в който j е цяло число в интервала от 0 до 2 и - N(R⁷)- при условие, че двата О атома, двата S атома или О и S атом не са свързани пряко един с друг; споменатият циклоалкил, арил и хетероциклени R⁶ групи по избор са кондензрани към СГС1О арилна група, С5-С8 наситена циклогрупа, или 4-10 членна хетероциклена група; и горепосочените R⁶Заместители, с изключение на Н са по избор заместени с 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от халоген, циано група, нитро група, дифлуорометокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -OC(O)R⁷, -NR⁷C(O)R⁸, -C(O) NR⁷R⁸, - NR⁷R⁸, хидрокси, 0Γ0₆алкил и С_ГС₆ алкокси;

·· ·· • :·α· всеки R⁷h R⁸ независимо един от друг е Н или С_ГС₆ алкил; и R⁹e избран от заместителите при условие че в дефиницията на R⁶ липсва Н.

Предпочитаните съединения с формула 1 включват тези, в който R¹ и R² са взети заедно да образуват =N-0 R³ и R³ е СГС4 алкил, С2-С4 алкенил; -(CH2)t(C6-C10apnA), или -(CH2)t(4-10 членен хетероцикъл), в които t е цяло число в интервала от 0 до 3; хетероциклената група е по избор кондензирана към бензолния пръстен, арилната група е по избор кондензирана към 5 или 6 членна хетероциклена група и посоченте горе R³ групи, включващи споменатите по избор кондензирани остатъци, са по избор заместени от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от нитро група, халоген, СГС₄ алкокси, С_ГС₄ алкил, трифлуорометил, ацетамидо, tert-бутоксикарбониламино, tertбутоксикарбониламинометил, tert-бутоксикарбонил, - NR^eR⁷, фенил, циклохексил, карбокси, аминометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, циано група, пиперидинил, морфолино, фенокси и фенилтио.

Други предпочитани съединения с формула 1 включват тези съединения, в които R¹ и R² са взети заедно да образуват = N-0 R³ и R³ е -(СН2)((Св-С10арил), или -(CH2)t(4-10 членен хетероцикъл), в които t е цяло число в интервала от 0 до 3; хетероциклената група е по избор кондензирана към бензолния пръстен, арилната група е по избор кондензирана към 5 или 6 членна хетероциклена група и посочените горе R³ групи, включващи споменатите по избор кондензирани остатъци, са по избор заместени от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от нитро група, халоген, СГС₃ алкокси, С_ГС₄ алкил, дифлуорометокси, трифлуорометил, ацетамидо, tert-бутоксикарбонил, tertбутоксикарбониламино ,- NR⁶R⁷, фенил, циклохексил, карбокси,

tert-бутоксикарбониламинометид, аминометил, трифлуорометокси, циано група, пиперидинил, морфолино, фенокси и фенилтио.

Други предпочитани съединения с формула 1 включват тези съединения, в които R¹ е Н, R² е - NR³R⁴, R⁴ е водород или метил и R³е -(СН2)1(С6-С10арил), или-(CH2)t(4-10члененхетероцикъл), в които! е цяло число в интервала от 0 до 2 и R³ група е по избор заместена 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от халоген, С^Сз алкокси, С/ -С4 алкил и трифлуорометил.

Други предпочитани съединения с формула 1 включват

тези съединения, в които R¹ е Н, R² е -NR⁴C(O)R³, R⁴ е водород и R³e С3 -С6 циклоалкил, -(CH2)t(C6-C10apnA), или -(CH2)t(4-10 членен хетероцикъл), в които t е цяло число в интервала от 0 до 2, арилната група е по избор кондензирана към 5 или 6 членна хетероциклена група, хетероциклената група е по избор кондензирана към бензолния пръстен и дадените по-горе групи R³, съдържащи по избор заместени кондензирани остатъци, са по избор заместени от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избрани от халоген, СГС₃ алкокси, С₁ -С₄алкил и трифлуорометил.

Други предпочитани съединения с формула 1 включват тези съединения, в които R¹ и R² са взети заедно да образуват = CR⁴C(O)OR³, или =CR⁴C(O)NR³R⁴, R⁴ е водород, R³ е водород, С. Сеалкил, С3-Сбциклоалкил, -(CH2)t(4-10 членен хетероцикъл)или (СН2)|(Се-С10арил), в които t е цяло число в интервала от 0 до 2, арилната група е по избор кондензирана към 5 или 6 членна хетероциклена група, хетероциклената група по избор е кондензирана към бензолен пръстен и посочените по-горе групи R³ без водород, но включващи споменатите по избор кондензирани остатъци, са по избор заместени от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от халоген, СГС₃ алкокси, С, -С₄алкил, -NR^eR⁷ и трифлуорометил.

• ·

Други предпочитани съединения с формула 1 включват тези, в които R¹ е водород, R² е -OR³, и R³ е С, -С4 алкил, -(CH2)t(4-10 членен хетероцикъл), или -(CH2)t(C6-C10apnA), в които t е цяло число в интервала от 0 до 2, арилната група е по избор кондензирана към 5 или 6 членна хетероциклена група, хетероциклената група е по избор кондензирана към бензолен пръстен, дадените по-горе групи R³, включващи по избор кондензирани остатъци, са по избор заместени от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от халоген, СГС₃ алкокси, Ci -С₄ алкил, циклохексил, циано група, трифлуорометил, бензилокси и трифлуорометил.

Други предпочитани съединения с формула 1 включват тези, в които R¹ е водород, R² е -OC(O)NR³R⁴, R⁴ е водород и R³ е -(CH2)t(C6С10арил), в които t е цяло число в интервала от 0 до 2, R³ групата е по избор заместена от 1 до 5 заместетили всеки независимо един от друг избран от халоген, СГС₃ алкокси, С₁ -С₄ алкил и трифлуорометил.

Специфични предпочитани съединения с формула 1 включват тези, избрани от групата съставена от:

5-деокси-5-[ [ 3-[ 4-[ (2, б-дидеокси-р-О-еритро-хексофу раноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Z)-0-[ (3флуорофенил) метил] оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-яео-инозитол, (Е)-0-[ (3флуорофенил) метил] оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е) пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-нео-инозитол, (Е)-О[ (бензофуран-2-ил) метил] оксим;

5-деокси-5-[[3-{ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0[ (бензофуран-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-1>е/жгро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-«еоинозитол, (Z)-0фенилметилоксим;

5-деокси-5-[ [ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еригрохексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил] амино] -1,2-0-метилен-0-нво-инозитол, (Е)-Офенилметилоксим;

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритрохексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Z)-0-[ (4хлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритрохексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-л/ео-инозитол, (Е)-0-[ (4хлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-Е)-еригро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-С)-яво-инозитол, (Z)-0-[ (3,4дихлорофенил) метил] оксим;

5-деокси-5-{ [ 3-{ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еритрохексофуранор-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0-[ (3,4дихлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ери7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)• ·· · · • · · · · • · · · · • · · · · · пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0-{ (4пиридинил)метил]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-вригро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0-{ (4-(4морфолинил)фенил)метил]оксим;

5-деокси-5-{ [ 3-{ 4-[ (2, в-дидеокси-р-О-еритро-хексофу раноз-5улос-1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Е)-0[ циклохексилметил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-{ (2, в-дидеокси-р-О-еригрохвксофураноз-булос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-1>нео-инозитол, (Z)-0-[ (4флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5ф[ 3-{ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-вритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-1>нео-инозитол, (Е)-0-{ (4флуорофвнил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритрохвксофураноз-5у лос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил] амино]-1,2-0-метилен-Е>нео-инозитол, (Е)-0-[ (2,4дихлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-{ 4-[ (2,в-дидеокси-р-О-еритро-хексофу раноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил] амино]-1,2-0-метилен-С>-нео-инозитол, (Е)-0-[ (3,4дифлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидвокси-р-0-еритрохексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0-[ (3,4дифлуорофенил)метил]оксим;

• · · · · ···· · · ··· · · ·

5-деокси-5-[[3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ер^7рохексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилвн-0-«ео-инозитол, (Е)-0-[ (фуран-3ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-{ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-ер^тро-хексофу раноЗ-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенид]амино]-1,2-0-метилен-[>нео-инозитол, (Z)-0-{ (фуран-3ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-{(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифвнил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропвнил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O-[(1,3бензодиоксол-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[>ерятр<>хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Е)-0-{ (1,3бензодиоксол-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ерятрохексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-м©тилен-0-/уео-инозитол, (Е)-СЦ (3хлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[>еригрс>-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-н£к>инозитол, (Е)-О-[ (4циклохексифенил) метил] оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-[ 4-[ (2,6-д идеокси-р-О-еритрохексофу раноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0-[ (3аминофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-

• ·

пропенил] амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О-[ (4аминометил)фенил]метил]оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-С)-еригро-хексофу раноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Z)-O-{3-(4хлорофенил)пропил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-13-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-«ео-инозитол, (Е)-О-[3-(4хлорофенил)пропил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-вритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O-[ (3(трифлуорометокси)фенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ер^трохексофурано-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-иноЗитол, (Е)-0{ (4-(1пиперидинил)фенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[)-еригро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-13-нео-инозитол, (Е)-0-{ (2флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5( 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-вритро-хвксофураноз-5-улос1 -ил)окси] -З-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-про пенил] амино] -

1,2-О-метилен-0-неаинозитол, (Z)-O-{ (2-флуорофенил) метил]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритрохексофураьюз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил] амино] -1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0-[2(фенилтио)етил]оксим;

мм

• · · ···· ··

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-рри7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенид]амино]-1,2-0-метилен-0-«ео-инозитол, (Е)-0[ (бензофуран-5-ил)мвтил]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-{ 4-{ (2,6-дидеокси-р-[)-вр^7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Ζ)-0[ (бензофуран-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еригрохексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-мео-инозитол, (Е)-О-[ (2фенилпиридин -5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-ери7ро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-яаоинозитол, (Е)-0-[ (З-флуоро-4метоксифенил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-Е)-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифвнил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0-[ (3,4дихидро-2Н-1-бензопиран-4- ил)метил]оксим;

5-деокси-5-([ 3-[ 4-{ (5,6-дидеокси-5-(метил(фенилметил)аминоa-L-галалтофураноз-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2(Е)-пропенил]амино]-1,2-0-метилен-13-нео-инозитол;

5-деокси-5-[[3-[ 4-[ (5,6-дидеокси-5-фениламино-а-Е-гадалто фу раноз-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил] амино] -1,2-0-метилен-0-нао-инозитол;

5-деокси-5-{[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-5-О-[ (3,4дихлорофенил)метид]-р- D-рибЬ-фу раноз- 1-ил)окси]-3хидроксифенил]-2-метид-1-оксо-2-(Е)-проп©нил]амино]-1,2-0метилен-СЗ-нео-инозитол;

.’•..Па • ·· • · · · • · · • 999 99

5-деокси-5-[[3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ер^тро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-м©тил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0-[ (фуран-2-ил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-{ (5-метил-р-0-еритро-хепт-5-(Е)енофуранурон-1 -илис киселина)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 оксо-2-(Е)-пропенил]амино-1,2-0-метилен-[)-нео-инозитол, етилов естер;

5-деокси-5-{ [ 3-{ 4{[-М-(фуран-2-ил)метил]-(5-метил-р-0-ершрохепт-5-(Е)-енофуранурон-1-ил-амид)окси]-3-хидроксифенил]-2метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-0-метилен-[>-нвоинозитол, етилов естер;

5-деокси-5-{[ 3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино] -1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О-{ 3(фенил)пропил]оксим;

5-деокси-5-{[3-[4-{ (2,6-дидеокси-р-0-ерягро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-/уеоинозитол, (Ζ)-0-(2-προπθΗ-1 ил)оксим;

5-деокси-5-{[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-яео-инозитол, (Е)-0-(2-пропен-1 ил)оксим;

5-деокси-5-{[ 3-[ 4-{ (2,б-дидеокси-р-D-eptt тро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О-[ (4метилфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-

пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0-[ (4метоксифенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[)-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -З-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-яао-инозитол, (Е)-О-[ (3(трифлуорометил)фенил)метил]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-5-0-[ (4-хлорофенил)метил]-рΌ-рибо -фураноз- 1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-неоинозитол;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -З-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Е)-0[ дифенилметил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-5-фенилкарбамат-р-0-рибо фураноз-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-наоинозитол;

5-деокси-5-[[3-{ 4-{ (2,6-дидеокси-5-[ (3,4-дихлорофенил) метил] карбамат-р-О-рибо -фураноз-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино-1,2-О-метилен-Е)-нео-инозитол;

5-деокси-5-[[Зф4ф(2,6-дидеокси-р-0-ери7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-1>яес>инозитол, (Z)-O[ (3-хлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-[>-нео-инозитол, (Z)-O[ (3-хлоро-2-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ер^тро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)• · · • ·· · • 9· itti 999

пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (E)-0[ (3-хлоро-2-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5ф[Зф4ф(2,6-дидеокси-р-0-бритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-яеоинозитол, (Z)-O[ (3-хлоро-4-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-С)-нео-инозитол, (Е)-0[ (3-хлоро-4-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ид)окси] -3-хидроксифвнил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метиден-0-нео-инозитол, (Z)-0[ (3-хлоро-5-флуорофенил)метил]оксим;

5- деокси-5-[ [ 3-[ 4-[ (2, 6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0[ (3-хлоро-5-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-бр^гро-хексофураноз-5удсю-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-яео-инозитол, (Z)-0[ (5-хлоро-2-флуорофенил)метид]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-[ (2,6-дидвокси-р-0-брА/тро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-нвоинозитол, (Е)-0[ (5-хлоро-2-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-{ 4-[ (2, б-дидеокси-р-О-еритро-хексофу раноз-5улос-1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-[>//ео-инозитол, [ (3,5-дифлуорофенил)метил]оксим;

···· • · • · · • · ·· • · ·· ·· ·· ·· · · ·· • · · · ·· • ···♦·· • · · · ·· ······ ·· ··

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[)-бритро-хексофураноЗ-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]аминоИ ,2-0-метилен-0-«ео-инозитол, (Е)-0[ (3,5-дифлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-&{[ 3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еригрс>хексофураноЗ-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино11,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0[ (4-хлоро-3-флуорфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-{ 4-{ (2,6-дидеокси-р-[Херит/х>хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амин0)-1,2-0-метилен-0-«ео-инозитол, (Е)-0[ (4-хлоро-3-флуорфенил)метил]оксим;

5-деокси-5ф[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]аминоИ ,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0[ (4-хлоро-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-{ [ 3-[ 4-{ (2, б-дидеокси-р-D-ap^грохексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0[ (4-хлоро-1,3-бензодиоксол-6-ил)мвтил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритрохексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0[ (5-хлоро-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-{ 4-{ (2, б-дидаокси-р-О-ерятро-хвксофу раноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]аминсН ,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O[ (5-хлоро-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ериграхексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мвтил-1-оксо-2-(Е)-

• · пропенил]аминф1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0[ (4-хлоро-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[ 4ф (2,6-дидеокси-р-0-ери7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-0-/уео-инозитол, (Z)-0[ (4-хлоро-1,3-бвнзодиоксол-5-ил)метил]оксим;

5-д©окси-5-[ [ 3-{ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-ери7ро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амин^-1,2-0-метилен-С)-«ео-инозитол, (Е)-0[ (2,3-дихидробензофуран-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-{ (2,6-дидеокси-р-1>еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -З-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-С>-л/ео-инозитол, (Z)-O[ (2,3-дихидробензофуран-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-С)-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амин§-1,2-О-метилен-0-неаинозитол, (Е)-0[ (2,3-дихидробензофуран-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2_>6-дидеокси-р-0-ерятро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-[>нео-инозитол, (Z)-0[ (2,3-дихидробензофуран-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-[ 4-[ (2,6-дидвокси-р-0-еригро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Е)-О(1,2,3,4-тетрахидронафтален -1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-1>еритро-хексофураноз-5улсю-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-0-«ео-инозитол, (Z)-O(1,2,3,4-тетрахидронафтален -1-ил)оксим;

• · · ·

5-двокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-С)-бритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-[)-яео-инозитол, (Е)-0(7- хлоро -1,2,3,4-тетрахидронафтален -1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-{ (2,в-дидеокси-р-1>еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амин<3-1,2-0-метилен-0-«ео-инозитол, (Z)-O(7-хлоро-1,2,3,4-тетрахидронафтален -1 -ил)оксим;

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ер^тро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-0-яео-инозитол, (Е)-О(7-флуоро-1,2,3,4-тетрахидронафтален -1 -ил)оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-[ 4-[ (2, б-дидеокси-р-О-еритро-хексофу раноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф-1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Z)-O(7-флуоро-1,2,3,4-тетрахидронафтален -1 -ил)оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-аритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-0-«во-инозитол, (Е)-0(8-хлоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-[)-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амин^-1,2-О-метилен-О-wo-инозитол, (Z)-0(8-хлоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]аминрИ ,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О(6-хлоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-

пропенил]аминф ,2-0-м©тилен-0-неоинозитол, (Z)-0(6-хлоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-{[3-[ 4-{ (2,6-дид©окси-р-0-ерягрохексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-С)-нао-инозитол, (Е)-О(8-флуоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ери7ро-хвксофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]аминф-1,2-0-метилен-С)-неоинозитол, (Z)-0(8-флуоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-вритро-хвксофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амин<^-1,2-0-метилен-[>нео-инозитол, (Е)-О(6-флуоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[)-еригрохексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф1 ^-О-метилен-О-нео-инозитол, (Z)-O(6-флуоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-{[3-{4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерятрох©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О[ (хинолин-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-{[3-[ 4{ (2,6-дидеокси-р-0-брятрохексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилвн-0-яео-инозитол, (Z)-O[ (хинолин-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-{ (2,6-дидеокси-р-С)-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амин^-1,2-0-1иетилен-0-неоинозитол, (Е)-О[ (хинолин-3-ил)метил]оксим;

ми •ft ·· ft ft ftft ·· • · · Ή1 · · · · · · · • ·*” · · · · · ··· · · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ··

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-вритро-хексофураноЗ-5улос-1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминф1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0[ (хинолин-3-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]аминс)-1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Е)-0[4-(фенилметил)фенилметил]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-{ 4-[ (2₍6-дидеокси-р-0-ерятро-хексофураноз-5улсю-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил] амин^-1,2-0-метилен-0-«ео-инозитол, (Z)-O[ 4-(фенилметил)фенилметил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]аминс)-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0[ 4-(фенокси)фенилметил]оксим;

5-деокси-5-{ [ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-1>вритр<>хексофу раноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амин^-1,2-0-метилвн-0-нео-инозитол, (Z)-0[ 4-(фенокси)фенилметил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[>еритро-хексофураноз~5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амин<^-1,2-0-метилен-0-нвоинозитол, (Z)-O[ 4-(фенилтиаз-2-ил) метил] оксим;

5-деокси-5-{[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-аритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амин^-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0[ 4-(фенилтиаз-2-ил)метил]оксим;

.••..‘21 .

• · · • · · · • · · ···· • ·· • ·· • ·· • ·· ····

5-деокси-5-[[3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-[>бритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Ζ)-Ο[ 1 -(2,4-дифлуорофенил)пропил]оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -З-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-яео-инозитол, (Е)-О[ 1 -(2,4-дифлуорофенил)пропил]оксим;

5-деокси-5-[[3-{4-[(2,6-дидеокси-р-0-ер^тро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Ζ)-Ο[ 1-(3,4-дифлуорофенил)етил]оксим;

5-деокси-5-[[3^4-{(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-нео-инозитол, (Е)-0[ 1-(3,4-дифлуорофенил)етил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еригро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-«ео-инозитол, (Z)-0[ 1-(2,4-дифлуорофенил)етил]оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-Е)-ери7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -З-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О[ 1 -(2,4-дифлуорофенил)етил]оксим;

5-деокси-5-[ [ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-бр^7ро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-део-инозитол, (Z)-0[ 1-(3,5-дифлуорофенил)етил]оксим;

• ·

5-деокси-5-{[ 3-[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еригро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0[ 1 -(3,5-дифдуорофенил)етил]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еритрохвксофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метиден-0-нео-инозитол, (Z)-0[1-(3-хлоро-2,6-дифлуорофвнил)етил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ерятро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-С)-неоинозитол, (Е)-О[ 1 -(3-хлоро-2,6-дифлуорофенил)етил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-{ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифвнил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Е)-0[(3-хлоро-2,6-дифлуорофенм)метил]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-0-метилвн-0-/дас>-инозитол, (Z)-0[(3-хлоро-2,6-дифлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-{ 4-{ (2,6-дид©окси-р-0-ерщ-ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Е)-О[ (2,4-дифлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-ери7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-яео-инозитол, (Z)-0[ (2,4-Дифлуорофенил)метил]оксим;

• · · • · · · « ·

5-деокси-5-[(3-[ 4-( (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Ζ)-0[ (3,5-дихлорофенил)]оксим;

5-деокси-5-{[ 3-( 4-( (2,6-дидеокси-р-0-ери7рохексофураноЗ-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метиден-0-нео-инозитол, (Е)-0[ (3,5-дихлорофенил)]оксим;

5-деокси-5-[[ 3-(4-( (2,6-дидеокси-р-0-ери7рохексофураноз-5улос-1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-Е)-нео-инозитол, (Е)-О[ (3-хлорофенил)]оксим;

5-деокси-5-[[Зф4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенид]амино]-1,2-0-метилен-Е)-неоинозитол, (Е)-0((3-фдуорофенил)]оксим;

5-деокси-5( 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еригро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1,2-0-метилен-0-неоинозитол, (Z)-0- ((3,5-дихлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ер^тро-хексофураноз-5-улос1 -ил)окси]-3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-

1.2- 0-метилен-0-неоинозитол, (Е)-О- [ (3,5-дихлорофвнил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-( (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5-улос1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино] -

1.2- О-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O(фенил)оксим;

• ·

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексх)фураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-неоинозитол, (Е)-0- (фенил)оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ер^тро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- О-метилен-0-неаинозитол, (Z)-O- (3-хлоро-4-фдуорофенил)оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ерятро-хексофу раноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О- (3-хлоро-4-флуорофенил)оксим;

5-деокси-5[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еритрохексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-несжнозитол, (Z)-O- [ (2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)метил)оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[)-еритро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-неоинозитол, (Е)-О- [ (2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4ф (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нво-инозитол, (Е)-О- [(2,3,5,6-тетрафдуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5( 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-вритрохексофу раноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метид-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-[>нео-инозитол, (Z)-O[(2,3,5,6-тетрафлуорофенил)метил]оксим;

·· ·· · • :·.?* ·: ·

5-деокси-5[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-1>еритро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)>пропенил]амино]-

1.2- О-метилен-О-нео-инозитол, (Е)-0- [ (2,3-дифлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-[>ер^гро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-неоиноЗитол, (Z)-0- [ (2,3-дифлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р“0-аритро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-яео-инозитол, (Е)-О- [ (4-фенил-фуран-3-ид)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-вритро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-прогтенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0- [ (4-фенм-фуран-3-ил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-брИ7ро-хвксофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-«ео-иноЗитол, (Е)-0- [ (4-фвнил-фуран-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[>ери7ро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-1>яео-инозитол, (Z)-0- [ (4-фенил-фуран-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол₍ (Е)-О[(2,3-дифлуоро-6-метоксифенил)метил]оксим;

· · ···· ··

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[>еригрохексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-/даоинозитол, (Z)-0- [(2,3-дифлуоро-6-метоксифенил)метил]оксим;

5-деокси-5[4-{(2,6-дидеокси-р-0-ерйгро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-проп©нил]амино]-

1.2- 0-метилен-0«ео-инозитол, (Е)-0- [ (3-хлоро-тиофен-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хвксофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- О-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0- [ (3-хлоро-тиофен-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нао-инозитол, (Е)-0- [ (5-хлоро-тиофен-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-Е)-вритро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0- [ (5-хлоро-тиофен-2-ил)метил]оксим;

и фармацевтично приемливи соли, предварителни лекарства и солвати на споманатите съединения.

При по-специфично изпълнение настоящото изобретение включва следните съединения:

5-деокси-5[4-{(2,6-дидеокси-р-0-вритрохексофураноз-5-улос1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-[)-нео-инозитол, (Z)-0- [ (1,3-бензодиоксол -5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-вритрохексофураноз-5-улос1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0- ((3-хлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дид©окси-р-0-еритро-хексофураноз-5-улос1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-//ао-инозитод, (Z)-0- [ (3-хлорофенил) метил] оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-С)-еритро-хексофураноз-5-улос1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амиио] -

1.2- 0-метилен-0-яео-инозитол, (Е)-О- [ (3-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5-улос1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0- [ (3-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[>еритро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-яео-инозитол, (Z)-O- [ (бензофуран-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-бритро-хексофураноз-5-улос1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- О-метилен-[)-Я0ОИНозитол, (Z)-O- ((3,5-дихлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[44(2,6-дидеокси-р-0-еритрс>хексс>фураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O[ (3,5-дифлуорофенил)метил]оксим;

• ft

1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0- [ (3,5-дифлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-Е)-еригро-хексофураноЗ-5-улос1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил] амино] -

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O- [ (3-хлоро-2-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[4-{(2,6-дидеокси-Р-[)-еригрохексофураноз-5-улос1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил] амино] -

1.2- 0-метилен-0-иео-инозитол, (Е)-О- [ (3-хлоро-2-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[)-ер^тро-хексофураноЗ-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0- [ (3-хлоро-4-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-{ (2, б-дидеокси-р-О-аритрохексофу раноЗ-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0- [ (3-хлоро-4-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноЗ-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-неоинозитол, (Z)-O- [ (4-хлоро-3-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ери7рохексофураноЗ-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0[ (4-хлоро-3-флуорофенил)метил]оксим;

·· ·· • · · ···· ·· • · ·· >· ·· ·· · · ·· • · · · ·· • ······ • 9 9 · ··

999 999 9999

5-деокси-5[ 4-{ (2,6-дидеокси-р-0-вритро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилвн-0-нео-инозитол, (Z)-0- [ (4-флуорофенил)метил]оксим;

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0- [ (4-флуорофенил)метил]сжсим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-13-ерягро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-неоинозитол, (Z)-O- [ (4-хлорофенил)метил]оксим;

1.2- 0-метилен-0-«ео-инозитол, (Е)-0- [ (4-хлорофенил)метил]оксим;

1.2- О-метилвн-1>н0с>инозитол, (Z)-0- [ (4-фенил-фуран-2-ил)метил]оксим;

1.2- 0-метилен-0-яео-иноЗитол, (Z)-O- [(3-хлоро-5-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-[)-вритро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропвнил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0[ (3,4-дифлуорофенил)метил]оксим;

·· ·· · · ·· ·· • · · ΙΑ ·· ·· · · ·· • ·4^ϋ · · · · ·· ···· · ·♦···· ··· · · · · ·· ···· ·· ··· ··· ·· ··

5-деокси-5[ 4·{ (2,6-дидеокси-р-0-ер^тро-хексофураноз-5-улос1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нво-инозитол, (Ζ)-0- [ (3,4-дифлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[ 4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5-улос1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино] -

1.2- 0-метилен-0-яео-инозитол, (Е)-0- [ (2,3-дифлуорофенил)метил]оксим;

1.2- 0-метилен-0-яео-инозитол, (Ζ)-0- [(2,3,5,6-тетрафлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[[ 3-[ 4-[ (6-деокси-р-0-арабинохексофураноз-5-улос1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-

1.2- 0-метилен-0-нео-инозитол, (Ζ)-0- (3-хлоро-4-флуорофенил)оксим;

5-деокси-5[[ 3-[ 4-[ (б-деокси-р-О-арабюю -хексофураноз-5-улос -1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил] амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О(3-хлоро-4-флуорофенил)оксим;

5-деокси-5[[3-{4[ (6-деокси-р-D-арабино -хексофураноз-5-улос1 -ил)окси] -3-хидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил] амино] -

1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Ζ)-Ο- [ (5-хлоро-тиофен-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5Ц 3-{ 4{ (2,6-дидеокси-р-1>еригро -хексофураноз-5улос-1 -ил)окси] -3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил] амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О[(3-хлоро-2,6-дифлуорофенил)метил]оксим;

·· ·· · · ·· ·· ···· ·· ·· · · « · ··· · · · · · · ···· · ······ • · · · · «··· ···· ·· · · ··· ·· ··

5-деокси-5[[3-[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро -хексофураноз-5-улос1 -и л)окси]-3-хидроксифени л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-яео-инозитол, (Z)-O[ (3-хлоро-2,6-дифлуорофенил)мети л]оксим;

5-деокси-5[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерутро -хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилвн-0-нео-инозитол, (Е)-О[ (2,4-дифлуорофенил)мети л]оксим;

5-деокси-5[[3-[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-вршпро -хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O[(2,4-дифлуорофенил)метил]оксим;

и фармацевтично приемливи соли, предлекарствени съединения и солвати на споменатите съединения.

Изобретението се отнася също и до фармацевтичен състав за лечение на заболяване избрано от бактериална инфекция, протозойна инфекция и заболявания отнесени към бактериални инфекции или протозойни инфекции при млекопитаещо, риба или птица, който съдържа ефективно количество от съединение с формула 1 или фармацевтично приемлива негова сол и фармацевтично приемлив носител.

Настоящото изобретение се отнася също до метод за лечение на заболяване избрано от бактериална инфекция, протозойна инфекция и заболявания отнесени към бактериални инфекции или протозойни инфекции при млекопитаещо, риба или птица, което включва прилагане към споменатото млекопитаещо, риба или птица на терапевтично ефективно количество на съединение с формула! или фармацевтично приемлива негова сол.

• 9

99 99

99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • ft*·*·· • · · · · 9

999 999 99 99

Понятието “лекуване”, както се употребява тук, освен ако не е посочено друго, означава възстановяване, облекчаване и възпрепятстване развитието на, или предотвратяване на заболяването или състоянието. Понятието “лечение, както се използва тук, се отнася до действие на лекуване, както непосредствено по-горе е дефинирано “лекуване”.

Както се употребява тук, освен ако не е посочено друго, понятията или изразите “бактериална инфекция(и)”, “пртозойна инфекция(и)” и “заболявания свързани с бактериални инфекции или протозойни инфекции”, включват следното: пневмония, отит на средното ухо, синузит, бронхит, тонзилити мастоидит, отнасящи се до инфекция от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. spidermidis, S. haemolyticus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматична треска и гломерулонефрит, отнасящи се до инфекция от Streptococcus pyogenes, групи С и G streptococci, Corynebacterium diphterias или Actinobacillus haemolyticum; инфекции на дихателните пътища отнесящи се до инфекции от Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции на кръвта и тъканта включително ендокардит и остеомиелит, причинени от S. aureus, S. haemolyticus, Е. faecalis, Е. Faecirm, Е. durans, включващо засилена устойчивост към известни антибактериални средства като, но не ограничаващо до, беталактами, ванкомицин, аминогликозиди, хинолин, хлорамфеникол, тетрациклини и макролиди; некомплицирани инфекции на кожата и меката тъкан и апцеси, родилна треска, свързана с инфекция от Staphylococcus aureus, негативна

.‘ν , .

··	♦ ·		•	··	··
• ·	• ·	··	··	• ·	• ·
•	··	•	•	• ·	• ·

•	• ·	•	•	• ·	• ·
····	··	···	• ♦·	··	··

коагулаза staphylococci (т.е. S. epidermidis, S. hemolyticus и др.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Групи стрептококи C-F (съвсем малка група бактерии стрептококи), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., или Bartonella henselae; неусложнени остри инфекции на тракта за уриниране, свързани с инфекция от Staphylococcus aureus, отрицателна коагулаза на staphylococcus видове, или Enterofcoccus spp.; уретрит, цервицит; полово предавани заболявания свързани с инфекция чрез Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Uieaplasma urealyticum или Neiserria gonorrheas; токсични заболявания свързани c инфекция чрез S. aureus (хранително отравяне и синдром на токсичен шок), или стрептококи групи А, В и С; язви отнасящи се до инфекция чрез Helicobacter pylorr, системни фибрилни синдроми свързани с инфекция с Borrelia recurrentis; болест Lyme свързана синфекция Borrelia burgdo/fen конюнктивит, |<ератит и дакриоцистат свързани с инфекция с Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeas, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. intiuezaeumA Listeria spp:, разпространена болест Mycobacterium avium complex (MAC) свързана c инфекция c Mycobacterium avium или Mycobacterium intraceilulare; инфекции причинени от Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis,M. kansasii или M. chelonei; гастроентерит свързан c инфекция c Campylobacter jejuni; чревна протозоа свързана c инфекция чрез Cryptosporidium spp.,зъбни инфекции свързани с инфекция от стрептококи вириданс: постоянна кашлица свързана с инфекция от Bordetella pertussis; газова гангрена свързана с инфекция от Clostridium perfrigens или Bacteroides spp., атеросклероза или кардиоваскуларно заболяване свързани с инфекция от Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae. Бактериални ··· · · ···· ···· · ♦♦···· • · · · · ···· •ЗП· ·· ··· ··· ·· ·· инфекции и протозойни инфекции и заболявания, свързани с такива инфекции, които могат да бъдат лекувани или предотвратени при животни, включват следните: респираторна болест при говеда свързана с инфекция от Р. haemolytica, Р. multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella spp., чревна бост при крави свързана с инфекция от протозоа (т.е. coccidia cryptosporidia и т.н); мастит на млечна крава свързан с инфекция otS. aureus, Strep, uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebacterium или Enterococcus spp., болестна дихателните органи при свине свързана с инфекция от A. pleuro., Р. multocida или Mycocplasma spp., чревна болест при свине свързана с инфекция от Lawsonia intraceilularis, Salmonella или Serpulina hyodysinterae; заразна болест по краката на свине свързана с инфекция от Eusobacterium spp. .остър кондилом на силно окосмяване при крави свързано с инфекция от Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; заразен конюнкивит при кравите свързан с инфекция от Moraxeila bovis: преждевременно абориране при крави свързано с инфекция от протозоа (т.е. neosporium), инфекции на кожата и меката тъкан при кучета и котки свързано с инфекция от S. epidermidis, S. intermedius, coagulase neg. Staphylococcus или P. multocida; и инфекция на зъбите или устната кухина при кучета и котки свързано с инфекция от Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas или Prevotella. Други бактериални инфекции и протозойни инфекции и заболявания свързани с такива инфекции, които могат да бъдат лекувани или предотвратени съобразно метода от настоящото изобретение са споменати в J. Р. Sanford et al., “ The Stanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc.,1996).

·

Понятието “халоген”, както се използва тук, ако не е посочено друго, включва флуоро, хлоро, бромо или йодо. Предпочитани халогенни групи са флуоро, хлоро и бромо.

Понятието “алкил”, както се използва тук, ако не е посочено друго, включва наситени моновалентни въглеводородни радикали, които имат прави или разклонени остатъци. Споменатата алкилна група може да включва една или две двойни или тройни връзки. Разбираемо е тази алкилна група да включва въглерод-въглерод двойна връзка или тройна връзка при поне два въглеродни атома необходими в тази алкилна група.

Понятието “арил”, както се използва тук, ако не е посочено друго, включва органичен радикал произлизащ от ароматен въглеводород чрез отстраняване на един водород, такива като фенил и нафтил.

Понятието “4-10 членен хетероцикъл”, както се използва тук, ако не е посочено друго, включва ароматни и неароматни хетероциклени групи, съдържащи един или повече хетероатоми всеки един избран от О, S и N, при което всяка хетероциклена група има 4-10 атома в системата на пръстена. Неароматните хетероциклени групи включват групи, които имат само 4 атома в своята система на пръстена, но ароматните хетероциклени групи трябва да имат поне 5 атома в системата на пръстена. Хетероциклените групи включват бензо-кондензирани пръстенни системи и пръстенни системи, заместени с една или повече оксо остатъци. Пример на 4-членна хетероциклена група е азетидинил (производно от ацетидин). Пример на 5-членна хетероциклена група е тиазолил и пример на 10-членна хетероциклена група е хинолинил. Примери на неароматни хетероциклени групи са пиролидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиенил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, пиперидино, • ·

морфолино, тмоморфолино, тисжсанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, хомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6тетрахидропиридинил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, индолинил, 2Нпиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дихидропиранил, дихидротиенил, дихидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]хексанил, 3азабицикло[4.1.0]хептанил, ЗН-индолил и хинолизинил. Примери на ароматни хетероцклени групи са пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, празинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пиролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, цинолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Горепосочените групи, като производни на съединенията изброени по-горе, могат да бъдат С-прикрепени или N-прикрепени, където това е възможно. Например група производна от пирол може да бъде пирол-1-ил (N-прикрепени) или пирол-3-ил (С-прикрепени).

Изразът “фармацевтично приемлива сол(и)”, както се използва тук, ако не е посочено друго включва соли на групи на киселина или основа, които могат да бъдат налични в съединенията на настоящото изобретение. Съединенията на настоящото изобретение, които по вид са основни са способни да образуват голямо разнообразие от соли с различни неорганични и органични киселини. Киселините които могат да бъдат използвани за получаване на фармацевтично приемливи мм

киселинно присадени соли на такива основни съединения, са тези киселини, които образуват нетоксични кисели присадени соли, т.е. соли съдържащи фармацевтично приемливи аниони, такива като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кисел цитрат, тартарат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкоронат, захарат, бензоат, глутамат, метансулфонат, етансулфонат, бензолсулфонат, р-толуолсулфонат и памоат[т.е. 1,Г-метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоат)]. Съединенията съгласно настоящото изобретение, които включват остатък от основа, такива като амино група, могат да образуват фармацевтично приемливи соли с различни амино киселини, освен споменатите по-горе киселини.

Съединенията съгласно настоящото изобретение, които са с киселинен характер са способни да образуват основни соли с фармацевтично приемливи катиони. Примери на такива соли включват соли на съединенията съгласно настоящото изобретение с алкалните и алкалоземните метали и поспециално соли на калций, магнезий, натрий и калий на съединенията от настоящето изобретение.

Съединенията съгласно настоящото изобретение имат асиметрични центрове и следователно съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Настоящото изобретение се отнася до приложението на всички оптични изомери и стереоизомери на съединенията от настоящото изобретение техни смеси и до всичкии фармацевтични състави и до методи за лечение, които могат да ги използват или съдържат. В тази връзка изобретението включва както Е, така Ζ конфгурации на OR³ група, свързана към азот, в които R¹ и R² са

• · • ·

• ·

взети заедно като оксимен остатък на формула =N-OR³. Съединенията с формула 1. могат също така да съществуват като тавтомери. Настоящото изобретение се отнася до използване на всички тавтомери и техни смеси.

Предметът на изобретението също включва изотопно белязани съединения и фармацевтично приемливи техни соли, които са идентични на тези цитирани във формула 1, но поради факта, че един или повече атоми са заместени от атоми, които имат атомна маса или масов номер различен от атомната маса или масовия номер, обикновено срещан в природата. Примери на изотопи, които могат да бъдат включени в съединенията съгласно изобретението, включват изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, флуор и хлор, такива като ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸О,¹⁷0,³⁵S, ¹⁸F, и ³⁶CI съответно. Съединенията съгласно настоящото изобретение, техни предлекарства и фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения или споменатите предлекарства, които съдържат гореспоменатите изотопи и/или други изотопи на други атоми са в обхвата на настоящото изобретение. Някои съединения с белязани изотопи съгласно настоящото изобретение, например тези в които са включени радиоктивните изотопи такива като ³Н, ¹⁴С са полезни при опити за разпространение в тъканта на лекарство и/или субстрат. Тритий т.е. ³Н и въглерод-14 т.е. ¹⁴С, изотопи са особено предпочитани поради лесното им приготвяне и откриване. Освен това заместването с по-тежки изотопи като деутерий т.е ²Н може да доведе до някои терапевтични предимства в резултат на поголямата метаболитна стабилност, напрмер увелчаване in vivo периода на полуразпад или намаляване на необходмите дози и следователно могат да бъдат предпочетени при някои обстоятелства. Изотопно белязаните съединения от формула 1 • ·

съгласно настоящото изобретение и техните предлекарства обикновено могат да бъдат получени чрез извършване на последователността на операциите описани в схемите и/или примерите и приготовленията посочени по-долу чрез замествване на лесно достъпния изотопно белязан реагент с изотопно небелязан реагент.

Настоящото изобретение се отнася също до фармацевтични състави и методи за лечение на бактериални инфекции чрез прилагане на предлекарства на съединенията с формула 1. Съединенията с формула 1, които имат свободни амино, хидрокси или карбоксилни групи могат да бъдат превърнати в предлекарство. Предлекарството включва съединения, в които остатъкът на амино киселна или полипептидна верига от два или повече (напр. два, три или четири) остатъка от амино киселина са ковалентно свързани чрез амидна или естерна връзка към свободната амино, хидрокси или група на карбоксилна киселина на съединение с формула 1. Остатъците на амино киселини обаче не се ограничават до 20 природни срещащи се амино киселини обикновено обозначавани с три знака и включват също 4-хидроксипролин, хидроксилизин, демозин, изодемозин, 3метилхистидин, норвалин, бета-аланин, гама-аминобуганова киселина, цитролин хомоцистеин, хомосерин, омитин и метионин сулфон.

Включват се също допълнителни видове предлекарства . Например свободни карбоксилни групи могат да бъдат приведени в производни като амиди или алкил естери. Остатъците на амиди и естери могат да съдържат в себе си групи, включващи, без да се ограничават до, етер, амин и функционални групи на карбоксилна киселина. Свободни хидрокси групи могат да бъдат получени като се използват групи, без да се ограничават ·· ·· • · · · .· .Λα • · · ···· ·· до, хемисукцинати, фосфатни естери, диметмламиноацетатм и фосфорилоксиметилоксикарбонили, както е описано в D. Fleisher, R. Bong, В.Н. Steward, Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19,115. Включват се също карбаматните предлекарства на карбокси и амино групи каквито са карбонатните предлекарства и сулфатни естери на хидрокси групи. Дериватизацията на хидроксигрупите като (ацилокси)метил и (ацилокси)етил етери , в които ацилната група може да бъде алкил естер, по избор заместени с групи, включващи, без да се ограничават до етерна ф група, амино група и функционалните групи на корбоксилни киселини или където ацил групата е естер на амино киселина, както е описано по-горе, се включват също. Предлекарства от този тип са описани в R.P. Robinson etal., J. Medicinal Chemestry (1996)39,10.

Селективно въвеждане на страничните вериги на предлекарство може да се извърши на хидрксилните групи на основната молекула на хигромицин А. Например проведено пълно силилизиране на шеста хидроксилни групи на хигромицин А може да бъде извършено например с tert-бутил диметилсилил хлорид.

© Подлагането на производно на хексасилил на въздействието на калиев карбонат в метанол при стайна температура отстранява селективно фенолната силилна група, като дава възможност за следваща промяна на тази позиция.

Детайлно описание на изобретението Получаването на съединенията съгласно настоящото изобретение се илюстрира на следните схеми.

Схема 1

ох

• · · • · ·

Продължение на схема 1

сн₃

Ίΐιιι iiiiiimiMiimiliiiiffMn

···· ··

·· ··

Схема 2

он

···· ·· ·· ···· ··· · · · · · · ···· · ······ ··· · · · · · · • ···· ·· ··· ··· ·· ··

Съединенията съгласно настоящото изобретение се получават лесно. Като за справка се използва показаната по-горе схема 1 е видно, че изходният материал на формула 2 е хигромицин А, който може да бъде получен съгласно технология позната на специалистите от тази област на техниката, като например ферментиране на Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388. Метил кетонът на захар фураноза от молекулата на хигромицин А може да съществува в S конфигурация (хигромицин А) или R конфигурация (epi-хигромицин) на захар фураноза. Когато публикуваните протоколи са използвани като модел за ферментиране и извличане на хигромицин А (патент на САЩ 3,100,176; Antibiotic Chemotherapy (1953) 3:1268-1278,1279-1282), хигромициновият продукт представлява смес приблизително 3:1 на хигромицин A (4”-(S) епимер) с бета-ориентиран метил кетон на захар фураноза, както е показано, към епи-хигромицин. От литературата е известно (Journal of Antibiotic 33(7), 695-704,1980), че чист хигромицин А в алкални разтвори ще се превърне в епихигромицин. При внимателно регулиране на pH под 6.9 при ферментация и регулиране на pH, температурата и разтворителя в процеса на пречистване може полученият краен продукт да бъде подобрен до съотношение 14:1 на хигромицин А към епихигромицин. Като се използва този материал, могат да бъдат получени по същество единични изомери производни от 4”-(S) хигромицин за използване като темплети (модели) за следваща синтетична модификация.

Хигромицин А набогатен на 4”-(S) епимер се получава чрез ферментация на Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 или негови мутанти като по време на процеса се регулира pH под 6.6, за предпочитане 6.2 до 6.7. Както е известно на специалиста в тази област средата съдържа годни за асимилирано източници на ·« ·· · · ·· ··

...... ·; ::::

.,. . · · · · · . . . . · ······ • · · · · · · · · ···· ·· ··· ··· ··' ·· въглерод, азот и редки елементи, ферментацията се провежда при температура около 29-35°С, за предпочитане около 29°С. ферментацията се наблюдава непрекъснато чрез хроматография, например хроматография на течност при високо налягане. Инкубирането продължава докато се достигне максимален добив на съединението, обикновено за период от около 3 до 10 дни, за предпочитане около 4 до 6 дни.

Образуването на епи-хигромицин намалява до минимум в процеса на пречистване като се използват водни буфери (вместо небуферирана вода) и pH в активния поток се регулира близо до 6.0. Образуването на епи-хигромицин намалява също като намалява времето през което извличаният материал се подлага на високи температури. Така, ако се желае да се намали концентрацията на разтворителя, предпочита се активните потоци да се разредят с воден буфер и да се избегне ротоционно изпаряване при високи температури. Също като средство за избягване на високите температури, може да се използва колона със смола за да се концентрира активния разтвор преди последния етап на пречистване така, че да се намали обема на разтвора, който изисква кипене. Последният етап на пречистване в процеса е концентриране на активните фракции до твърди като се използва вакуум и температура на банята около 35-50°С. Периодът през който разтворът е подложен на високи температури може да бъда намален като се провежда кипене на етапи.

Съединенията с формула 1 могат да бъдат получени от съединенията с формула 4. При този процес съединението с формула 3 (където X е блокираща група, както е описано по-долу) се получава чрез блокиране на всички хидроксилни групи на хигромицин А с изключение на хидроксилната група на позиция въглерод 2” (С-2”) като негови силилови етери като се използва

···· ·· ·· · · · · • ·· · · ··♦· ···· · ······ ··· * · ···· ·»·· ·· ··♦ ··· ·♦ ·♦ подходящ реагент като триети лсилил хлорид (TESCI), триметилсилил хлорид (TMSCI), или tert-бутмлдиметилсилил хлорид (TBDMSCI). Предпочитаният метод е 10 екв. от TBDMSCI и имидазол в N,N-диметилформамид (DMF) при температура 25-40°С в продължение на 12-36 часа. Тогава съединението с формула 4 се получава чрез отстраняване на хидроксилната група като се използва метода на Barton etal.,J. Chem. Soc., Perkin Trans.l 1975, 1574. В този случай е предпочитан метода на Genu-Deliac etal., Carbohydrate Res. 1991, 216, 249.

Съединенията c формула 1, в която R¹ и R² са взети заедно да образуват оксим с формула =NOR³, в която R³ е съгласно даденото по-горе определение, могат да бъдат получени като съединение с формула 4 се третира с хидроксиламин с формула R³ONH2 като се използва свободна основа или сол на хидроксиламин, за предпочитане свободната основа на хидроксиламин. Реакцията се провежда в инертен разтворител като метанол с добавка на основно действащо съединение като калиев карбонат, ако се използва солта, например сол на солна киселина, при температура в интервала от около 0°С до 65°С, за предпочитане от 0°С до 25°С. След това блокиращите групи се отстраняват с киселина, като оцетна киселина, флуороводород, водород флуорид-пиридинов комплекс или източник на флуор като тетрабутиламониев флуорид (TBAF). Хидроксиламин с формула R³ONH2 може да бъде получен като се използва един или повече от технологичните процеси описани в Bioconjugate Chemistry (1990), 2, 96; Journal of Pharmaceutical Science (1969) 58,138; and Chem. Pharm. би//(1967) 15,345.

Съединенията c формула 1, в която R¹ и R² са взети заедно да образуват кетон с формула =0, могат да бъдат получени като съединение с формула 4 се третира с киселина като оцетна

ΑΊ

·!*·*··* ··· ··· ·· ·· киселина, флуороводород, водород флуоридно-пиридинов комплекс, или източник на флуорид като тетрабутиламониев флуорид (TBAF), за предпочитане водород флуоридно-пиридинов коплекс.

Съединенията с формула 1, в която R¹ е водород и R² е -NR³ R⁴, където R³ и R⁴ са съгласно дадените по-горе определения, могат да бъдат синтезирани чрез редукционно аминиране на С-5” кетонно място на съединение с формула 4. Химическо съединяване на R⁴NH₂cbc съединение с формула 4 в инертен разтворител и обработване с редуциращо средство като NaBH₄, NaBH(OAc)₃ (Ас е ацетил), или NaCNBH₃ води до получаване на продукт, в който R³ е водород. За превръщане на R³ в група различна от водород може да се проведе второ редукционно аминиране с подходящ алдехид (или кетон) с формула R³C(O)H. Може да последва реакцията на Eschweiler-Clark, за да се вкара метилова група като заместител на R³. За осигуряване на амидна група такава в която R¹ е водород и R² е -NR⁴C(O)R³, може да бъде въведен амин с формула -NHR⁴, съгласно описаното по-горе, и тогава може да се въведе ацилов остатък с формула -C(O)R³ като междинното съединение се третира с активирана форма на карбоксилна киселина, като например R³COCI или R³C(O)OC(O)R³, или кто се използва амидно купелуващо средство като например 2-етокси-1 -етоксикарбонил-

1,2-дихидрохинолин (EEDQ), 1,1’-карбонил-диимидазол (CDI)nnn карбодиимид като 1,3- дициклохексилкарбодиимид (DCC). При всички процеси по-горе блокиращата група се отстранява с киселина, като например оцетна киселина, хлороводород, водород флуоридно-пиридинов комплекс, или източник на флуорид като TBAF като последен етап.

Съединенията с формула 1, в kosto R¹ е водород и R² е ··· · ♦ · · · · ···· ·· ·*· ··· ·· ··

-NR⁴C(O)R³, където R⁴ е водород и R³ е съгласно даденото по-горе определение, могат да бъдат получени като се използва първичен амин получен при редукционно аминиране на съединение с формула 4 с еквивалентен амоняк, например като се използва амониев ацетат и натриев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид. Алтернативно, този първичен амин може да бъде получен посредством съответен азид: (1) С-5” кетон на съединение с формула 4 се редуцира например с натриев борохидрид; 2) полученият алкохол се трансформира в мезилат, например чрез действие на метансулфонил хлорид и триетиламин;

ф 3)мезилатът се замества от азид, например като се използва , натриев азид в DMF; и 4) азида се редуцира до първичен амин като се използва например трифенилфосфин, последвано от хидролиза с вода.

Взаимодействието на първичния амин с активирана форма на R⁴ С(О)ОН, например R³C(O)CI или R³C(O)OC(O) R³ води до получаване на съответния амид. Алтернативно, може да се използват амидни купелуващи реагенти с R³C(O)OH, като j например 1-(3-диметиламинопропил)-3-етил-карбодиимид (EDC), j диетил фосфорил цианид (DEPC), DCC, CDI или EEDQ. Накрая

киселина, като например оцетна киселина, хлороводород, водород

I флуорид-пиридинов комплекс или флуорен йон, като например TBAF.

За въвеждане R⁴ група друга освен водород, посоченият погоре амид може да бъде алкилиран след блокиране на всички свободни хидроксилни групи, например като силилови етери. Алкилирането може да бъде проведено с основа и алкилиращо средство, като натриев хидрид и подходящ бромид с формула

R⁴-Br. След това деблокирането на хидроксилните групи се извършва с киселина, като например оцетна киселина, хлороводород, водород флуорид-пиридинов комплекс или флуорен йон, като например TBAF.

По избор редуктмвно аминиране може да се извърши на съединение с формула 4 с R⁴NH₂, посредством натриев триацетоксиборохидрид или натриев цианоборохидрид. Полученият вторичен амин може да бъде ацетилиран, както е описано по-горе, с активирана форма на R³C(O)OH или като взаимодейства с R³C(O)OH като се използва амидно купелуващо средство. След това деблокирането на хидроксилните групи се извършва съгласно описаното по-горе.

Като се използва за справка схема 2, съединения с формула 1, в която R¹ е водород и R² е -OR³, в който R³e алкилна група или заместена алкилна група, могат да бъдат получени чрез алкилиране на съответния алкохол на съединение с формула 5 (в която X е блокираща група, както е описано по-горе) в която R¹ е хидроксилна група, R²e водород. При този процес С-5” кетонния остатък на съединение с формула 4 се редуцира като се използва подходящо редуциращо средство като натриев борохидрид. Полученият С-5” алкохол може след това да се алкилира с R³-Z, където Z е отцепваща се група като Cl, Br, I или метансулфонат, в присъствието на основа като натриев хидрид или калиев tertбутоксид. След това блокиращите групи се отстраняват с киселина, като например оцетна киселина, хлороводород, водород флуоридпиридинов комплекс или източник на флуор, като например TBAF.

Съединения с формула 1, в която R¹ е водород и R² е -OR³, в който R³ е ароматен или хетероциклен остатък, могат да бъдат получени по реакцията Mitsunobu. С-5” алкохол, както е описан ·· ·· · · « * · · ·· ·· : :

···· ·· ··· ··· ·♦ ·· • ·· • ·· • ·· • · · · ·· ··

по-горе, се подлага на реакция Mitsunobu с R³OH посредством трифенилфосфин и диетил азодикарбоксилат. Тогава полученият етер се деблокира, както е описано по-горе.

Алтернативно, когато R¹ е водород и R² е -OR³, в който R³ е ароматен или хетероциклен остатък, С-5” алкохолът производен от съединение с формула може да се трансформира в отцепваща се група, като например бром или производен мезилат. След това отцепващата се група може да бъде заместена от R³OH като се използва основа, като например натриев хидрид, калиев tert-бутоксид или калиев карбонат.

Съединения с формула 1, в която R¹ е водород и R² е -OC(O)N R³R⁴, можат да бъдат получени като С-5” алкохол производен от съединение с формула 5, както е описано по-горе, взаимодейства с изоцианат R³NCO в толуол при температура от 40°С до 110°С, за предпочитане 50-80°С. Освен това може да е благоприятно към реакцията да се добави диметиламинопиридин и триетиламин. Продукьтоттази реакция, който R⁴ е водород, може да бъде алкилиран за да се получи R⁴ равно на С_ГС_1О алкил като се използва основа, като например натриев хидрид и алкилиращо средство като например бромид с формула R⁴-Br. Тогава деблокирането на хидроксилните групи може да бъде извършено като се използва флуорен йон, като TBAF.

Съединения с формула 1, в която R¹ и R² са взети заедно да образуват =CR⁴C(O) R³, »CR⁴C(O)OR³ или =CR⁴C(O)NR³R⁴, в които R³ и R⁴ са съгласно дадените по-горе определения, могат да бъдат получени чрез съответно α,β-ненаситени естерни междинни съединения производни от Witting или Homer-Emmons Witting олефиниране на С-5” кетона на съединението с формула 4. Например (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран или (карбетоксиетилиден)трифенилфосфоран могат да

9

• е ·· • · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· • · · · ·

взаимодействат със съединение с формула 4 и до получаване на ненаситен етилов естер. Хидролизата на този естер, например с натриев хидроксид довежда до получаване на съответната карбоксилна киселина (съединение с формула 5, в която R¹ и R²са взети заедно да образуват =СНС(О)ОН). Хидроксилните групи, които са освободени в предходния етап, могат да бъдат блокирани, например като техни TES или TBDMS естери. За получаване на описаните по-горе естери, тази корбоксилна киселина може да бъде естерифицирана с R³OH, например като се действа с DCC и 4-диметиламинопиридин (DMAP) или CDI и основа катализатор като например натриев етоксид. След това деблокирането на хидроксилните групи се провежда с киселина, като например оцетна киселина, флуороводород, водород флуорпиридинов комплекс или флуорен йон като например TBAF.

Съединенията с формула 1, в която R¹ и R² са взети заедно да образуват =CR⁴C(O)NR³R⁴, могат да се образуват като се третира горната междинна карбоксилна киселина (съединение с формула 5, в която R¹ и R² са взети заедно да образуват =СНС(О)ОН) с амин с формула R³NH₂ с използването на амидно купелуващо средство като DCC, CDI, EEDQ, DEPC или EDC. На блокираното производно R⁴ може да бъде въведен чрез алкилиране, например с основа като например натриев хидрид или калиев tert-бутоксид и алкилиращо средство като например R⁴-X, в което X е Br, CI или метансулфонат. Деблокирането на хидроксилните групи е съгласно описано по-горе.

Кетонът от формула 1 (R¹ и R² са взети заедно да образуват =CR⁴C(O)NR³) може да бъде получен като съединение с формула реагира пряко по например съответно реакция Witting или

Horner-Emmons на съединение с формула 4 например съответно с реагент R³C(O)CHR⁴-PPh₃ (Ph е фенил) или R³C(O)CHR⁴• ·

P=O(OEt)₂ (Et е етил). Алтернативно съединението c формула 5, в която R¹ и R² са взети заедно да образуват =СНС(О)ОН може да бъде трансформирано в амид Weinreb, например чрез третиране с CDI и Ν,Ο-диметмлхидроксиламин. След това този амид може да взаимодейства с R³-M, където М е метален йон като например Li или MgBr и да се образува кетон. Алдехидът (кетонна структура в която R³ е водород), може да се получи като амид Weinreb взаимодейства с източник на хидрид, като например диизобутилалуминиев хидрид (DIBAL) или LiAIH₄.

ф Съединения с формула 1, в която R¹ и R² са взети заедно да образуват =CR⁴R³, където R³ и R⁴ са съгласно даденото по-горе определение, могат да бъдат получени чрез реакцията Witting или Horner-Emmons на илид на R⁴-CH(PPh3)- П³или R⁴-CH(P-O(OEt)2)· R³ със съединение с формула 4. След това блокиращите групи могат да бъдат отстранени, както е описано по-горе.

Олтернативно, кетонът или алдехидът от формула 5, в която R¹ и R² са взети заедно да образуват съответно =CR⁴C(O)R³ и =CR⁴C(O)H, могат да бъдат използвани като междинно съединение. Тези съединения могат да бъдат получени чрез © реакцията Witting или Horner-Emmons чрез въвеждане на кислород в трифенилфосфониева сол или фосфоран като например PPh₃P-C(R³)OMe (Ме е метил). Полученият енол етер може да бъде хидролизиран със средна киселина като оцетна киселина или разредена солна киселина, за да се получи алдехид или кетон. Тогава алдехидът или кетонът може да реагира с органометално производно R⁴-M, в което М е например Li или MgBr, за да се образува съответния алкохол, който може да се дехидратира под действието на метансулфонил хлорид, за да се получи съответния олефин. При деблокиране, както е описано по

• · ·· • · · · .· .’53 • · · ···· ·· горе, се получава съединение с формула 1, в която R¹ и R² са взети заедно да образуват =CR⁴R³.

Съединение с формула 1, в която R¹ и R² са взети заедно да образуват =CR³R⁴, и R⁴ е арил или хетероарил и R³ не е водород, може да бъде получено като се използва метода с катализатор паладий. Превръщането на съединение с формула 5, в която R³ е -CH(COR³) в активиран енол етер, например енол трифлат, довежда до получаване на междинно съединение, което по Suzuki или Stille-type паладий-катализен процес може да бъде свързано с арилни или хетероарилни борни киселини R⁴B(OH)2 или арлилни калаени съединения, като например R⁴SnMe3 или R⁴SnBu₃ (Ви е бутил), за да се получат ненаситени арил производни . Деблокиране, както е описано по-горе, води до получаване на крайното съединение.

Съединенията съгласно настоящото изобретение имат асиметрични въглеродни атоми. Такива диастестереомерни смеси могат да бъдат разделени до тяхните отделни диастереомери въз основа на различните им физико-химични свойства по методи известни на специалистите в тази област на техниката, например чрез хроматография или фракционна кристализация. Всички такива изомери, включително диастереомерни смеси, са в обхвата на изобретението.

Съединенията съгласно настоящото изобретение са основни по характер и са способни да образуват голямо рознообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки, че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагане на животни, често в практиката е желателно съединението съгласно настоящото изобретение отначало да бъде отделено от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и тогава просто последната да се превърне отново в свободно основно съединение чрез третиране с алкален реагент и следващо превръщане на последната свободна основа във фармацевтично приемлива кисела присадена сол. Киселите присадени соли на основните съединения от настоящото изобретение се получават лесно чрез третиране на основното съединение с по същество еквивалентно количество от избрана минерална или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като например метанол или етанол. При ф внимателно изпаряване на разтворителя желаната твърда сол се получава лесно. Желаната кисела сол може също да бъде утаена от разтвор на свободна основа в органичен разтворител, като към разтвора се добавя подходяща минерална или органична киселина.

Тези съединения от настоящото изобретение, които са киселинни по характер, са в състояние да образуват соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Примери на такива соли включват солите на алкалните или алкалоземните метали и по-специално солите на натрий и калий. Всички тези соли се Ф получават по обичайните начини. Химическите основи, които се използват като реагенти за получаване на фармацвтично приемливи соли на основи съгласно настоящото изобретение са тези, които образуват нетоксични основни соли с киселите съединения от настоящото изобретение. Такива нетоксични основни соли включват тези, които се получават от такива фармацевтично приемливи катиони като натрий, калий, калций и магнезий и т.н. Тези соли могат да бъдат получени лесно като съответни кисели съединения се обработват с воден разтвор, съдържащ желан алкохолат на алкален метал или метален хидроксид и след това полученият разтвор се обезводнява до

безводен, за предпочитане при понижено налягане. Алтернативно те могат да бъдат получени като се смесват разтвори на нисши алкани на кисели съединения и желания алкохолат на алкален метал или метален хидроксид, след което полученият разтвор се изпарява до обезводняване по същия начин, както преди това. В друг случай за предпочитане се използват стехеометрични количества на реагенти така, че да се осигури протичане на реакцията до край и получаване на максимален добив на желания краен продукт.

Антибактериалната активност на съединенията съгласно настоящото изобретение срещу бактериални патогени се проявява чрез пригодността на съединението да инхибира растежа на определени патогенни разновидности.

Изпитания

Изпитанието, описано по-долу, използва конвенционална методология и критерии за интерпретиране и е предвидено да предостави насока за химически модификации, които могат да доведат до съединения с антибактериална активност срещу чуствителни и устойчиви на лекарство организми включително, но не ограничено до, устойчивост на бета-лактам, макролид и ванкомицин. При това изпитание в плитък съд се събират различни видове бактерии, за да бъдат включени различни изследвани патогенни видове, включително представители на устойчиви на антибиотици бактерии. Използването на този съд дава възможност да се определи химическа структура/активност по отношение ефективността и спектъра на активност. Опитът се провежда в микрометърни гнезда и се интепретира съгласно Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests Sixth Edition; Approved Standard, публикуван от The National

Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; минималната концентрация на инхибиране (MIC) се използва за сравняване на родовете. Отначало съединенията се разтварят в диметилсулфоксид (DMSO) като базови разтвори.

Активността на съединенията от настоящото изобретение може също да бъде оценена съгласно метода на точното копие на Steers, който е стандартен in vitro бактериален метод за тестване, описан от Steers etal., Antibiotics and Chemotherapy 1959,9, 307. Активността in vivo на съединенията от настоящото изобретение може да бъде определена чрез обичайни изследвания за защита на животните, които са добре познати на специалистите от тази област на техниката и обикновено са провеждани с плъхове.

Съгласно един in vivo модел, ефикасността на съединенията се оценява на модели мишки с акутна бактериална инфекция. Пример на една система in vivo се провежда, както следва. Мишки (CF1 мишки от двата пола; 18-20 г) след пристигането им се настаняват в клетки и се оставят да се аклиматизират 1-2 дни ________преди да бъдат подложени на изследване. Акутна инфекция се причинява от интраперитонеално ваксинирано с бактерии (Staphylococcus areus вид 01А1095) във вид на суспензия в 5% стерилен стомашен мукоцин от шопар. Ваксината се получава чрез: отглеждане на култура в продължение на една нощ при 37°С върху хранителна среда от кръв, прибиране на прораслото повърхностно новообразование със стерилно вкарване на бульон от мозък и тази суспензия се довежда до мътилка, която като се разреди 1:10 в 5% стерилен стомашен муцин от шопар става 100% смъртоносна.

Мишки (10 в група) се третират подкожно на 0.5 час и 4 часа след стрес. При всяко изследване се включват подходящи нетретирани (инфектирани, но нетретирани) и позитивни (ванкомицин или миноциклин и т.н.) контроли. След период от 4дневно наблюдение се отбелязва процента на останалите живи; PD₅o (мг/кг/доза изчислена за опазването на 50% от инфектираните животни) се определя по метода на доверието.

Съединенията от настоящото изобретение и фармацевтично приемливите техни соли (от сега нататък “активни съединения”) могат да бъдат прилагани орално, парентерално, локално или ректално при лечение на бактериални и протозойни инфекции. Обикновено повече е желателно тези съединения да бъдат прилагани на дози в интервала от 0.2 мг на кг от теглото на ден (мг/кг/ден) до около 200 мг/кг/ден в единична или разпределени дози (т.е. от 1 до 4 дози на ден), въпреки че ще се наложи вариране в зависимост от видовете, теглото и състоянието на обекта за лечение и избрания особен начин за прилагане. Обаче най-желателно се използва количество доза в интервала от около 3 мг/кг/ден до около 60 мг/кг/ден. Все пак могат да се появят и различия в зависимост от лекуваните видове млекопитаещи, риби и птици, от тяхната индивидуална реакция към определено лекарство, както и от типа на избраната фармацевтична форма за приложение и от продължителността и интервала, през който се провежда прилагането на лекарството. В някои случаи могат да бъдат по-адекватни количества на дозите под споменатите по-горе долни нива на количествата, докато в други случаи могат да бъдат използвани още по-големи дози, без да бъдат причинени никакви вредни странични въздействия при условие, че такива по-големи дози първо се разделят на няколко малки дози за-прилагане през деня.

Активните съединения могат да бъдат прилагани самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители по посочените по-горе начини и ·· ·· · ♦ ·♦ ♦· • ·· · · · · · · · · · ··· · · * · · · ···· · ··♦·>· • · ·_<ο · .....

···· · · Jo ♦·· ··· ·· ·· такова прилагане може да се извърши в единична или многократни дози. По-специално активните съединения могат да бъдат прилагани във форми за приложение в най-различни дози т.е. те могат да бъдат комбинирани с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблетки, капсули, хапче за смукана, пастели, прахове, спрей, кремове, мехлеми, супозитори, желета, голове, пасти, лосиони, балсами, водни суспензии, инжекциионни разтвори, елексири, сиропи и подобни. Такива носители включват твърди разредители или пълнители, стерилна водна среда и различни нетоксични органични разтворители и т.н. Освен това фармацевтичните състави за орално прилагане могат да бъдат подходящо подсладени и/или ароматизирани. Обикновено активните съединения са предствени в такива дози във формете за приложение като съдържанието им е в интервала от около 5.0% до около 70% тегловни.

За орално прилагане, таблетки съдържащи различни неутрални съставки като например микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин могат да се използват заедно с различни дезинтегриращи средства като нишесте (за предпочитане от жито, картофи или тапиока нишесте), алгинова киселина и някои комплексни силикати, заедно със свързващи вещества за гранулиране като поливинлипиролидон, захароза, желатин и акация. Освен това за целите на таблетирането често пъти са много полезни свързващи вещества като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат също да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули: в тази връзка подходящите материали включват също лактоза или млечна захар, както и полиетилен гликоли с голямо молекулно

·· ·· · • · · · ·· • · · ·	• ·	·· • · · • ♦ ·
59	• · ·	• · · ··

·· тегло. Когато водните суспензии и/или елексири са желани за орално прилагане, активната съставка може да бъде комбинирана с различни средства за подслаждане или ароматизиране, оцветяващи материали или багрила и ако се пожелае и средства за емулгиране и/или за подпомагане образуването на суспензия, както и заедно с разтворители като вода, етанол, пропилен гликол, глицерин и различни техни комбинации.

_ За парентерално прилагане могат да бъдат използвани разтвори на активно съединение в масло от сусам, масло от фастъци или във воден етанол или пропилен гликол. Използването на производно на циклодекстрин като например βциклодесктрин сулфобутилов етер, натриева сол (виж патент на САЩ 5,134,127) може също да бъде полезно. Водните разтвори ако е необходимо могат да бъдат подходящо буферирани, а течните разредители предварително се привеждате изотонни. Тези водни разтвори са подходящи за целите на интравенозно инжектиране. Маслените разтвори са подходящи за целите на 0 интраартикуларно, мускулно и подкожно инжектиране.

Приготвянето на всички тези разтвори при условията на стерилност се осъществява лесно по стандартни фармацевтични начини, които са познати на специалистите в тази област на техниката.

Освен това е възможно също така активните съставки съгласно настоящото изобретение да се прилагат локално и това може да се извърши с кремове, желета, гел, пасти, пластири, мехлеми и други подобни в съответствие с традиционната фармацевтична практика.

За прилагане на животни, като например котка или домашни животни, активните съединения могат да се поставят в

• · · · · »··· ··♦· ·· 60 ··· ··· ·· ·· храната на животните или орално като лекарствен състав. При хора активните съединения се се прилагат с храна.

Активните съединения могат да бъдат прилагани под формата на липозомни системи за доставка, които са еднослойни обвивки и многослойно обвивки. Липозомите могат да бъдат образувани от различни фосфолипиди, такива като холестерол, стеариламин или фосфатидилхолини.

Активните съединения могат също да бъдат свързани с разтворими полимери като желани носители на лекарства. Такива полимери могат да включват поливинипиролидон, пиранов съполимер, полихидрохксипропилметакриламид фенил, полихидроксиетмласпартамид-фенол или полиетиленоксидполилизин заместени с палмитоил остатъци. Освен това активните съединения могат да бъдат свързани с клас биоразграждащи се полимери, полезни за постигане контролирано отделяне на лекарство като например полимлечна киселина, полигликолова киселина, съполимери на полимлечната и полигликоловата киселина, полиепсилон капролактон, _ полихидрокси бутанова киселина, полиортоестери, полиацетали, полидихидропирани, поли циан оакрилати и напречно свързани или амфипатни блок съполимери на хидрогели.

Настоящото изобретение е описано и представено в примери при получаването и дадените по-долу примери. При получаването и примерите “ст” означава стайна или температура на околната среда, която е температура в интервала от около 2025°С.

Получаване 1

Пет (5) мл замразена партида (съхранявана при - 80°С в

20% глицерол/80% инокулационна среда) от култура

Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 се използва за инокулиране на 1 л среда иноклиран хигромицин (Corn Products Corp, кристална глюкоза 13 г/л, нишесте Hubinger 7 г/л, твърда накисната пшеница Roquette 3 г/л, Sheffield Brand products NZ Amine ΥΓΤ 7 г/л, Baker CoCI₂.6H₂O 0.002 г/л, KH₂PO₄ 0.7 г/л, MgSO₄.7H₂O 1.3 г/л, амониев сулфат 0.7 г/л, Dow Chemical P2000 пеногасител 1 капка/ колба, масло от соеви зърна Colfax 2 капки/ колба, pH 7.0 преди автоклав) в 2.8 л. колба Fermbach. Културата прораства за 3 дни при 29°С с бъркане 200 об/мин на 5.1 см тръскащ вибратор. Тази прорастнала култура се използва за инокулиране на 8 л стерилна ферментационно среда на хигромицин (Albagios калциев карбонат 1 г/л, Sheffield Brand products NZ Amine ΥΠ 5 г/л, нишесте Hubinger 20 г/л, Archer Daniels Midland Nutrisoy брашно 10 г/л, Dow Chemical P2000 рушител на пяна 1 мл/л, Baker CoCI₂.6H₂O 0.002 г/л, масло от соени зърна Colfax 2 мл/л, кристална клюкоза 10 г/л, NaCI 5 г/л, pH до 7.0 преди автоклава) в 14 литров съд за ферментация (New Brunswick Microferm, New Brunswick, New Jersey), съоръжен c два

4.75-инчови бъркалки (12 см) Rushton, на разстояние един от друг

3.75 инча (9.5 см). Бульонът се инкубира при 29°С със скорост на аерация 8 литра/мин и при бъркане 800 об/мин. За да се намали образуването на епи-хигромицин, pH се поддържа в интервала от

6.5 до 6.9 в продължение на 126 часа, след това в интервала от 6.2 до 6.6 със сярна киселина (15%) до края на процеса.

Продукцията от ферментацията се прибира след общо 143 часа инкубиране. За това време отношението на хигромицин А към епи-хигромицин е 31:1.

литра бульон от горната ферментация се центрофугира в продължение на приблизително 15 минути при 8000 об/мин. След центрофугиране гранулатът се изхвърля и преливната фракция (при pH 6.4, изследвана чрез HPLC показва приблизително 4.12 г ·· ·· · · ·· ·· • · · · ·· ·· · · · · • ·· · · · ♦ · · • · 9 · · ♦ ♦ •«· · · · OZ ··· · · · · · · · хигромицин А активност) се поставя в колона, заредена с 500 г смола XAD-16 (Rohm and Haas Philadelphia, Pensylvania). Предварително смолата се еквилибрира с 25 тМ двунатриев фосфат в количество равно на двукратния обем на пълнежа, pH 6.0 (“буфер). След подаването колоната се промива с буфер равен на двукратния обем на пълнежа и с 80/20 буфер/метанол равен на двукратния обем на пълнежа и активната съставка се отмива с 50/50 буфер/метанол равен на петкратния обем на пълнежа, фракциите се анализират с KPLC и тези от фракциите, които съдържат основна част на активната съставка (2.730 г хигромицин А), се обединяват.

Част от този елюат XAD-16 (приблизително 800 мг хигромицин А) се разрежда до 10% метанол като се добавя 1.8 литра буфер и се зарежда в 100 мл колона CG-161 (TosoHaas (Montgomeryville, Pensylvania)), която се еквилибрирана с 90/10 буфер/метанол с обем равен на 4 пълнежа. Продуктът се отмива с 50/50 буфер/метанол равен на 6 пълнежа, фракциите се анализират с KPLC и активните фракции се обединяват. Обединената фракция се изпарява до обезводняване като стремежът е твърдият остатък да бъде чист приблизително 65% тегловни. Малка част от тези твърди продукти се подава за анализиране.

Около 500 мг от твърдите продукти се смесват с 500 мл вода и 500 мл етилов ацетат и се бъркат в продължение на 20 минути. Двата слоя се разделят и водният слой се обезводнява, за да се получат твърди продукти със стремеж да бъдат чистота приблизително 52% тегловни. Тези два твърди продукта (#34945280-1 и 281-1) се анализират чрез ЯМР и TLC и се установява, че притежават активност на хигромицин А. Освен това ЯМР показва съотношение на хигромицин А/епи-хигромицин равно на 15:1.

·· ·· ft · ftft ftft ft··· ·· ft· ft··· ··· · ft ft··· • ftft ft ft ft··· ···· ·· 63 ··· ··· ·· ··

Получаване 2

Пет (5) мл замразена партида (съхранявана при

- 80°С в 20% глицерол/80% инокулационна среда) от култура Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 се използва за инокулиране на 1 л среда инокулум хигромицин (СРС International 1пс.кристална глюкоза 13 г/л, нишесте Hubinger 7 г/л, твърда намокрена пшеница Roquette 3 г/л, NZ Amine YTT 7 г/л, Baker CoCI₂.6H₂O 0.002 г/л, КН₂РО₄ 0.7 г/л, MgSO₄.7H₂O 1.3 г/л, амониев сулфат 0.7 г/л, Dow Chemical Р2000 пеногасител 1 капка/колба, масло от соеви зърна Colfax 2 капки/колба, pH 7.0 преди автоклав в 2.8 л. колба Fernbach. Културата прораства 2 до 3 дни при 29°С с бъркане 200 об/мин на 2-инчов (5.1 см) тръскащ вибратор. Два съда от неръждаема стомана за ферментация с обем по петстотин галона (2270л) се зареждат с 380-400 галона (1725-1820 литра) ферментационна среда на хигромицин (Mineral Technologies Calcium Carbonate 1 г/л, Sheffild Brand products NZ Amine YTT 5 г/л, нишесте Hubinger 20 г/л, Archer Daniels Midland Co., соево брашно 10 г/л, Dow Chemical P2000 пеногасител 1 мл/л, Baker CoCI₂.6H₂O 0.002 г/л, масло от соеви зърна Colfax, Inc. 2 мл/л, CPC International Inc. кристална клюкоза 10 г/л, Cargill Inc.NaCI 5 г/л). Средата се стерилизира във ферментатори с пара 20 psig в продължение на 60 минути. След това средата се охлажда като в термостаторите се използват охлаждащи сепрентини, pH се регулира 6.5-6.7. Условията във ферментатора се поддържат така, че скоростта на въздушния поток да бъде 20 стандартни кубически фута (2,7 м³) на минута, температурата е 28°С, налягането на вентилатора 5 psig и pH се поддържа в интервала от 6.5 до 6.7 с 25% натриев хидроксид и 98% сярна киселина. Скоростта на бъркане в двата съда за ферментация се променя по такъв начин, че количеството на ·* ·· · · • ·· · ·· · · • ·· · · • · · · · · ···· ·· 64 ·♦· ··· ···· • · *· • · ·· • · ·· • · ♦· ····

разтворения кислород да се поддържа по-голямо от 20% от нивото на насищане, измерено в бульона непосредствено преди инокулирането. При установяване на контролните условия на ферментатора, пет фернбах колби за инокулиране се свързват по стерилен начин в 8 литрова бутилка с аспирация. Този материал за инокулаця след това се използва за инокулиране на единичен номинален 500 галонов (2.25 м³) ферментатор, както е описано по-горе. Тази процедура се повтаря като се използва 4 литра материал за инокулация, така че един съд за ферментиране да приеме четири литра материал за инокулация и друг съд за ферментиране да приеме 5 литра материал за инокулация. Всеки съд за ферментиране действа приблизително 114 часа, и тогава ферментацията се спира. Настройва се pH на бульона до 6.3 като се използва 98% сярна киселина и се отделя от съдовете за ферменация, за да се извлече.

Двата продукта от ферментация (рН-6.3, които имат съотношение на хигромицин А към епи-хигромицин равно приблизително 51:1) се филтрират в система от керамични филтри. Филтратът (1450 гА, 506 гал.-2.27 м³) се поставят в 70галонна XAD-16 колона (315 л) със смола. Тази колона предварително е еквилибрирана с обем четирикратен на пълнежа буферен разтвор на тринатриев фосфат при pH 6.0 (“буфер”). След зареждане колоната се промива с буфер равен на двукратния обем на зареждането и с 80/20 буфер/метанол равен на двукратния обем на пълнежа. Активният продукт се отмива последователно от колоната с 10 фракции (приблизително 50 галона -250л всяка) от разтвор 50/50 буфер/метанол. Активните фракциите (приблизително 1240 гА) се обединяват и се разреждат до крайна концентрация 10% метанол като се добави 1200 галона (5.6 м³) буфер. Използването на разреждане (вместо ·· · 9 9999

9 9 9 99 99 9 9 99

99 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99 ···· ·· 65 ··· ♦·· ···· ротационно изпаряване) за намаляване концентрацията на метанол позволява да бъдат използвани по-ниски температури

така, че да се намали количествата на епи-хигромицин, който проявява танденция към увеличаване при по-високи температури. Половината от този разтвор се зарежда в 40 литрова CG-161 колона, предварително еквилибрирана с разтвор 90/10 буфер/метанол с обем равен на 4-кратния обем на пълнежа: След зареждането колоната се промива с 80/20 буфер/метанол с обем равен на 4-кратния обем на пълнежа и се отмива с 50/50 буфер/метанол с обем равен на 5.5-кратния обем на пълнежа. След регенериране и отново еквилибриране на колоната, се зарежда втората половина от активния продукт в колоната и се отмива съгласно описаното по-горе. Обединените фракции от двата цикъла (120 литра, приблизително 1051 дА) се разреждат с 10% метанол чрез добавяне на буфер. Това се зарежда отново в регенерираната и еквилибрирана отново колона със смола CG-161. След като активният продукт е адсорбиран в колоната, същият се отмива с метанол в _______________________ количество равно на 4-кратния обем на пълнежа. Този етап служи, както за намаляване на солите, така и за увеличаване концентрацията на пробата преди крайното изпаряване. Обединените фракции от последната колона CG-161 се изпаряват до безводни и се получава общо приблизително 1 кгА хигромицин А активност. В крайните твърди продукти съотношението на хигромицин А към епи-хигромицин е около 14.5.Ί.

Експериментални процедури за примери

Получаване на съединение с формула 3:

Разтвор на хигромицин А (1 екв.) в диметилформамид (DMF,

0.1 М) се обработва с имидизол (10 екв) и tert-бутилметилсилил •ί ·· ·· · 999 99

9 9 9 ·· ·· · 9 9· ··· · ····· ···· · ······

9 9 9 9 9 9 99 ···· ·· 66 ··· ··· ·· ·· хлорид (10 екв) при 35°С в продължение на 14-16 часа. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат (EtOAc). Обединените екстракти се обезводняват върху магнезиев сулфат и се концентрират. Продуктът се получава след хроматография (5-15% ЕЮАс/хексан).

Получаване на съединение с Формула 5:

Разтвор на съединение на формула 3 (1 екв.) в дихлорметан се третира с фенилтионохлороформат (3 екв.), пиридин (5 екв.) и диметиламинопиридин (0.05 екв.) при стайна температура в продължение на 2-3 дни. В края на това време реакционната смес се разрежда с метилен хлорид, промит с 0.5N солна киселина, наситен натриев бикарбонат и след това със солев разтвор. Органичната фракция се обезводнява върху магнезиев сулфат и се концентрира. След хроматография (5-10% ЕЮАс/хексани) се получава желания продукт 2”-тионокарбонат.

Разтвор на горния 2”-тионокарбонат (1 екв.) в толуол (0.1 М) се третира с а,а-азобис(изобутиронитрил) (1 екв.) и три-пбутилкалаенхидрид (3 екв.) при 90°С в продължение на 2 часа._________

Реакционната смес се концентрира и хроматографира (5-10% ЕЮАс/хекани) до получаване на желаното 2”-деокси съединение с формула 5.

Получаване на оксим естери. Примери 1-30

Разтвор на съединение с формула 4 (1 екв) в метанол (0.1 М) се третира с подходящ хидроксиламин при 60°с в продължение на 30 минути др 1 час. Реакционната смес се концентрира и желаните оксими се получават след хроматография (обикновено 5-15% ЕЮАс/(толуол или хексани)).

Отстраняването на силил групите се извършва чрез третиране на гортия оксим с тетрабутуиламониев флуорид (10 екв) в тетрахидрофуран при стайна температура в продължение на 12-24 часа. Концентрираната реакционна смес преминава през слой от йонообменна смола (Dowex 400 35 г смола на грам изходен материал) и тогава след хроматография (обикновено 515% метанол/хлороформ) се получава желаният оксим като смес на Е и Z изомери.

Алтернативно, отстраняването на силилните групи може да бъде извършено чрез добавяне на разтвор на тетрахидрофуран, пиридин, водород флуорид-пиридинов комплекс (съответно 65 мл, 16.5 мл, 8.25 мл;) към разтвор на горния оксим (6 ммол) в тетрахидрофуран (98 мл) при стайна температура. Реакцията се осъществява в продължение на 24-96 часа и се погасява с добавяне на твърд натриев бикарбонат. Чрез хроматография (обикновено 5-15% метанол/хлороформ) се получава желания оксим като преобладава изомер Е.

В случая на пример 10, съединение с формула 4 се деблокира по горепосочения метод на водород флуорид-пиридин.

Получаване на реагенти хидроксиламини за синтезиране на оксим етери, примери 1-30.

Повечето от използваните реагенти хидроксиламини са или търговски продукти (обикновено като кисела сол) или се получават от съответния алкохол или халид по методите описаните обобщено по-долу.

1) Получаване на Фталимид-блокирани хидроксиламини От алкохол:

Реакцията Mitsunobu с диетил азодикаробксилат и трифенилфосфин се използва за свързване на Nхидроксифталимид и алкохол като изходен материал, съгласно процедурата на Е. Grochowski and J. Jurczak, Syntesis (1976) 682. От бромид или хлорид:

··

Взаимодействието на изходен материал Nхидроксифталимид (1 еквивалент) с халид (1.2-2 еквивалента) се провежда в разтвор на диметилсулфоксид (DMSO) като за основа се използва калиев карбонат (0.6-2 еквивалента). Реакциите се провеждат при стайна температура, обикновено при бъркане в продължение на една нощ. Изливането на реакционната смес в студена вода води до образуването на утайка, която се филтрира и се получава фталимид-блокиран хидроксиламин. В много случаи този материал се деблокира директно; за да бъде пречистен фталимид-блокирания хидроксиламин може също така да бъде използвана хроматаграфия със силикагел, като се използват смеси на етил ацетат-хексан.

2) Отстраняване на фталимидната блокираща група до получаване на хидроксиламина:

Деблокирането на фталимид-блокиран хидроксиламин се извършва като се действа с разтвор на хидразин хидрат (1-2 еквивалента) в разтвор на етанол при температура в интервала от стайна температура до нагряване под обратен хладник в продължение от 30 минути до една цяла нощ. Реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира. Този суров продукт се използва в следващия етап в този вид в който е, или се пречиства. Смесването на суровия продукт с хлороформ, отстраняване на твърдата фракция чрез филтриране и отстраняване на разтворителя от филтрата довежда до отстраняване на допълнителния фталхидразид. Алтернативно, суровият продукт се разтваря в 1N солна киселина и се промива с етер или етил ацетат.Водния слой се алкализира с наситен разтвор на калиев карбонат и се екстрахира с етер или етил ацетат. Обезводняването на крайните органични слоеве и ·· •♦zn · ··· ·· • ♦ · 0J ·· ·· · · 9· • ·« · ····· • · · · · ······ • · · · ····· ···· »· lit ··· ·· ·· отстраняването на разтворителя води до получаване на продукта хидроксиламин.

3) Получаване на 4-Фенил-хлорметилтиазол 4-фенил-тиазол-2-карбалдехид се получава по методи, аналогични на K.lnami and Т. Shiba, Bull Chem. Soc Jpn. 1985, 58 352. Алдехидът се редуцира до съответния алкохол като се използва натриев борохидрид в етанол. Съответният хлорометилтиазол се получава чрез обработване на алкохола с тионил хлорид (4 еквивалента) в метилен хлорид при стайна температура в продължение на 2 - 5 часа.

4, Получаване на α-заместени бензил алкохоли 1-(3-хлоро-2,6-дифлуоро-фенил)-етанол и други производни на фенилетанол (примери 11,14,15,17,18) са получени чрез третиране на съответен фенилкарбоксалдехид с метилмагнезиевбромид (1 еквивалент) в THF при стайна температура. Тогава те се превръщат в съответни бензил бромиди чрез третиране с 48% НВг в продължение на 1-4 часа.

-(3-хлоро-2,6-дифлуоро-фенил)-карбоксалдехид се получава от 3-хлоро-2,6-дифлуоробензол с литиев диизопропиламид и N,N-диметилформамид по метод подобен на A.S. Cantrell, et al., J. Medicinal Chemistry 1996, 21, 4261.

2,4-дифлуоропропиофенон (пример 16) се редуцира до съответния алкохол като се използва натриев борохидрид в етанол.

5) Получаване на О-арилхидроксиламини

Заместени феноли се превръщат в съответните Оарилхидроксиламини чрез използване на мезитиленсулфонилхидроксиламин, както е описано в Y.Endo, К. Shudo and Т. Okamoto, Synthesis 1980,461.

?

!

• ft ·· ft • · · ft ·· • ·· · ft ft · ft ft ft ft ft ft ft··· ·· γθ ···

•	··			··
··	•	•	•		•
•	•	•	•		•
•	• ·	•	•		•
•	•	е	•		•
• ··	··			··

Специфични съединения получени по посочените по-горе методи са илюстрирани в следващата таблица. В таблицата “пример” е изписано без съкращение, “етер.” означава оксимен стереохимизъм, “мол.т. означава молекулно тегло, “мас. спект” означава масов спектър.

ййМйМ

Таблица 1

Пример	У	Стер.	Мол.т.	мас. спект.	IHNMRnHKOBe (CD₃OD)
1	4-(хлорофени метил	Е	635	635.1	δ = 7.34-7.24 (m. 5H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz. 1H), 6.91 (s. 1H). 6.83 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 5.06 (s, 2H). 2.57-2.52 (m, 1H), 2.29-2.11 (m. 1H). 2.11 (d. J = 1.3 Hz. 3H). 1.80 (s, 3H).
2	Фенилметил	Е И Z	600.63	601.1	δ = 7.36-7.24 (m. 6H). 7.09 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 6.91 (d. J .3Hz. 1H). 6.83 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 5.84-5.83 (m. 1H). 5.07 (s, 2H). 2.56-2.52 (m. 1H), 2.29-2.24 (m. 1H). 2.11(s, 3H), 1.78 (s. 3H).

Пример	У	Стер.	Мол.т.	мас. спект.	1HNMR _Пик_0ве (CDjOD)
3	г\	Е И Z	644.64	645.2	6 = 7.24 (br s, 1 Η), 7.09 )d, J = 8.3 Hz, 1 Η), 6.90 (brs, 1H), 6.86-6.73 (m, 4H). 5.91 (s, 2H). 5.905.82 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.6-2.5 (m. 1H)2.32.2 (m. 1H), 2.11 (s, 1H), 1.77 (s, 1H).
4	З-(флуорофенил) метил	Е	618.62	619.2	6 = 7.29-6.78 (6m. 8H), 5.81-5.80 (m, 1H). 5.06 (s, 2H). 2.55-2.49 (m, 1H). 2.32-1.92 (m. 1H). 2.09 (d, J = 1.4Hz. 3H). 1.78 (S. 3H).
5	ί°	Е и Z	642.67	643.2	6 = 7.28-7.11 (m. 4H), 6.91-6.75 (m, 4H).5.87(br d. J = 3.9 Hz. 1H). 5.14- 5.08 (m. 1H). 2.63-2.58 (m. 1H). 2.36-2.25 (m. 3H). 2.11(d. J = 1.2 Hz. 3H). 2.80-2.00 (m, 2H).
6 5-	бензофуранилметмл λ	Е И Z	640.65	641.2	6 = 7.52-7.39 (2m. 2H). 725-7.14 (m 3H), 7.06 (d. J = 8.3Hz, 1H). 6.8 (s, 1H), 6.80-7.73 (m, 2H), 5.81-5.80 (m. 1H), 5.14 (s. 2H). 2.55-2.50 (m. 1H), 2.64-2.18 (m. 1H),2.09 (s. 3H). 1.77 (s. 3H).
7	(З-флуоро-4метоксифени^етил	Е И Z	648.65	649.2	6 = 724(br s. 1H), 7.08-6.98 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz. 1H). 6.84-6.82 (m. 1H). 5.845.82 (m. 1H), 4.99 (s. 2H), 2.57-2.51 (m. 1H). 2.29-224 (m. 1H), 2.11 (d. J = 1.5 Hz. 3H), 1.78 (s, 3H).
8	Qj о—'	Е И Z	658.67	659.2	6 = 724 (br s. 1H), 7.09 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 6.90 (d. J = 1.8 Hz, 1H). 6.84-6.73 (m. 4H). 5.845.83 (m. 1H), 4.94 (s. 2H). 2.57-2.53 (m. 1H), 229-2.15 (m. 1H). 2.11 (S.3H). 1.76 (S.3H).

• ·

Пример	У	Стер.	— Мол.т,	мас. спект.	1Н NMR Пикове (CDjOD)
9		(2,4-диметоксифенил)метил	Е	660.7	661.2	5 = 7.22 (brs, 1Н). 7.07-7.16 (m. 2Н). 6.88 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 6.81 (dd. J = 8.3 and 2.1 Hz. 1H). 6.41-5.47 (m, 2H) 5.82 (dd. j5.2 and 1.6Hz. 1H). 2.50-2.60 (m, 1H). 2.21-2.28 (m. 1H), 2.09 (d. J = 1.3 Hz. 3H). 1.73 (s. 3H).
10		2”-деоксихигромицин А	Е	495.49	496.2	5 = 7.22 (brs. 1H). 7.16 (d, J = 8.5 Hz. 1H). 6.89 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 6.84 (dd. J = 8.3 and 2.1Hz, 1H). 5.89 (dd. J = 5.2 and 2.3 Hz, 1H). 2.442.50 (m, 1H). 2.22-2.28 (m. 1H), 2.11 (s, 3H). 2.09 (d, J = 1.5 Hz, 3H)
11	(з-	флуорофенил)етил	Е	632.65	633.2	5 = 7.24-7.31 (m, 2H). 6.81-7.11(m, 6H). 5.80- 5.83 (m. 1H), 5.19-5.26 (m. 2H). 2.46-2.53 (m. 1H), 2.20-2.62 (m. 1H), 2.12 (s. 3H), 1.83 (s, 3H). 1.46-1.49 (m. 3H).
13	(4-	фенилтиазил)метил	Е	683	684.2	5 = 7.85-7.89 (m, 2H). 7.74 (s, 1H). 7.41-7.37 (m. 2H). 7.28-7.32 (m. 1H), 7.23 (brs, 1H). 7.10 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 6.90 (d. 1.9 Hz, 1H). 6.82 (dd. J = 8.5 and 1.9 Hz, 1H), 5.39 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.55- 2.60 (m, 1H). 223-2.29 (m, 1H), 2.10 (s. 3H), 1.86
14	(2,4-д	1флуорофенил)етил	Е	650.64	651.0	5 = 7.27-7.38 (m, 1H) 722 (br s. 1H). 7.07 (dd. J = 12.2 and 8.5 Hz, 1H). 6.79-6.88 (m, 4H) 5.81-5.77 (m, 1H). 5.27-5.46 (m, 1H), 2.432.50 (m. 1H). 2.16-2.23 (m, 1H), 2.09 (s. 3H), 1.80 (2s, 3H). 1.45-1.47 (m.3H).
15	(3,4-д	ифлуорофенил)етил	Е	650.64	651.1	5 = 7.24 (brs. 1H). 7.06-7.19 (m. 4H). 6.90 (d. J = 1.9 Hz. 1H)

WO 99/57127

Пример	У	1 Стер.	Мол.т.	j мас. спект.	1Н NMR Пикове (CD₃OD)
					6.81-6.84 (m, 1Н) 5.795.83 (m, 1Н), 5.18-5.22 (m, 2Н), 2.45-2.53 (т, 1Н), 2.18-2.26 (т, 1Н). 2.12 (s, ЗН), 1.82 (2s, ЗН), 1.45-1.48 (т, ЗН).
16 μ	(2,4- дифлуорофенил пропил	^Е	664.66	665.0	δ = 7.25-7.29(т, 1Н) 7.22 (brs, 1H),7.06(dd, J = 14.8 and 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.88 (m, 4H), 5.76-5.80 (m, 1H), 5.245.30 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.81 (2s, 3H), 1.70-1.92 (m, 2H), 0.850.91 (m, 3H).
17 3	,5- дифлуорофенил) етил	Е	650.64	651.1	δ = 7.22 (brs, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.746.88 (m, 5H) 5.76-5.81 (m, 1H), 5.17-5.21 (m, 2H), 2.44-2.53 (m. 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.08 (d, J = 1.4Hz, 3H), 1.82 (2s, 3H), 1.43-1.45 (m, 3H).
18 ί	(З-хлоро-2,6ифлуорофенил)етил	Е	685.08	684.9, 687.0	δ = 7.31-7.39(01, 1H) 7.24 (br s, 1H),7.027.06 (m. 1H), 6.79-6.94 (m, 4H), 5.74-5.79 (m, 1H), 5.58-5.66 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.18- 2.24 (m,1H), 2.11 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
19 J	3,4- дифлуорофенил) метил	Е	636.6	635.0	δ = 7.08-7.24 (m, 5H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.83-5.85 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H)2.51-2.56 (m, 1H). 2.22-2.29 (m, 1H), 2.11 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H).
20 (¹ i	ϊ,5- дифлуорофенил) летил	Е	636.6	636.9	δ = 7.23 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 3H), 6.786.84 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 5.2 amd 1.8 Hz, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.24-2.29 (m. 1H), 2.11 (d. J = 1.3 Hz. 3H), 1.82 (s, 3H)

Пример	У	— Стер	I------—-- Мол.ъ	мас. спект.	\|1Н NMR Пикове [CD₃OD)
21	2,4-дифлуорофенил) метил	Е	636.6	636.9	5 = 7.37-7.43 (m, 1Н), 7.22 (br s, 1 Η), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 6.866.91 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.7 and 2.3 Hz, 1H), 5.81-5.83 (m, 1H). 5.08 (br s, 2H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H).
22 Д1	(3-хлоро-2,&\|флуорофенил)метил	Е	671.05	670.9, 673.0	5 = 7.38-7.44 (m, 1H). 7.21 (s,1H), 7.03 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5 and 1.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 5.3 and 1.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 2.48-2.53 (m, 1H). 2.19-2.26 (m, 1H), (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H).
23	Хлорофенил	Е	621.04	620.9, 622.2	5 = 7.14-7.24 (m,4H), 7.01-7.08 (m,1H), 6.926.97 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3 and 1.7 Hz. 1H), 5.92 (d, J =4.5 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.282.35 (m, 1H), 2.11 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H).
24	3-флуорофенил	Е	604.59	605.0	5 = 7.13-7.26 (m, 3H), 6.83-6.95 (m, 4H), 6.676.71 (m, 1H), 5.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
25	3,5-хлорофенил	Е	655.49	654.9, 657.0, 659.0	5 = 7.11-7.21(m, 4H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.816.89 (m, 1H), 5.895.91 (m,1H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.4 Hz, 3H). 1.95 (s, 3H).
26	(3,5- дихлорофенил) метил	Е	669.51	668.9, 670.8, 672.0	5 = 7.24-7.32 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 1.7 HZ, 1H). 6.83 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H),

Пример	У	Стер.	Мол.т.	мас. спект.	1Н nmr Пикове (CD₃OD)
					2.51-2.56 (m, 1Н). 5.05 (s, 2Н), 2.22-2.29 (т, 1Н), 2.11(S, ЗН), 1.82 (S. ЗН).
27	(З-хлоро-4флуорофенил)метмл	Е	653.06	652.9, 655.1	δ = 7.41 (dd J = 7.3 and 5.2 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5 and 7.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 6.88 (d, 1.9 Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.48-2.5 (m, 1H). 2.242.25 (m, 1H), 2.09 (d.
28	(3,4-дихлорофенил) метил	Е	669.51	668.9, 670.9 672.1	δ = 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz. 1H), 6.80 (dd, J = 8.7 and 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 5.2 and 1.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.48-2.54 (m. ΪΗ), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.5 Hz. 1H), 1.78 (s, 3H).
29 1	(З-ХЛООО-5флуорофенил)метмл	Е	653.06	653.0, 655.0	5 = 7.21'(brs, 1H). 7.15 (brs, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.00 (brd, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 6.81 (dd. J = 8.6 and 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd J = 5.2 and 1.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H). 2.49-2.55 (m, 1H). 2.09-2.27 (m, 1H), 2.09 (d. J = 1.4 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H).
30	(4-хлоро-5флуорофенил)метил	Е	653.06	653.0, 654.9	δ = 7.36 (dd. J = 8.1 and 7.6 Hz, 1 H), 7.22 (br s. 1H), 7.16 (dd, J = 10.0 and 2.0 Hz, 1H), 7.08 (brd, 1H), 7.05 (d, J =10.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1 H). 6.80 (dd, J =8.6 and 1.9 Hz, 1H), 5.81 (dd, 1.7 and 5.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H 2.20-2.27 (m, 1H).

giiiw»ι' I IT ,|Г

Описаните по-горе процедури за синтезиране също така могат да бъдат използвани при получаването на съединенията съгласно настоящото изобретение.

Получаване на смесени алкохоли използвани като изходен материал при синтезиране на хидроксиламини

Изходните материали алкохоли могат да бъдат получени чрез редуциране много високо оксидирани съединения търговски продукти. 4-циклохексил бензоена киселина може да ф бъде редуцирана с литиев алуминиев хидрид (2,3 еквивалента) в тетрахидрофуран до получаване на съответен алкохол. 3-(4хлорофенил) пропионова киселина може да бъде редуцирана до съответния алкохол като се използва диборан (1,1 еквивалента) в тетрахидрофуран при температура от 0°С до стайна температура в продължение на 5 часа. З-трифлуорометоксибензалдехид, З-цианобензалдехид, бензофуран-2карбоксалдехид, 1,4-бензодиоксан-б-карбоксалдехид и 3-флуоро4-метоксибензалдехид могат да бъдат редуцирани до производните на алкохоли като се използва натриев борохидрид ф в тетрахидрофуран.

Магнезиев сулфат (4 еквивалента) в метилен хлорид може да бъде третиран с концентрирана сярна киселина (1 еквивалент), последвано от 4-хлорометилбензоена киселина (1 еквивалент) и трет.-бутанол (5.1 еквивалента). След бъркане в продължение на цяла нощ при стайна температура се получава трет.-бутилов естер.

4-амино-3,5-дихлоробензоена киселина може да бъде Nацетилирана чрез третиране с ацетил хлорид (1,2 еквивалента) в диметилформамид при 90°С в продължение на 4 часа.

Охладената на реакционната смес може да се излее в студена вода, и след изстудяване и филтриране се получава производно <МНа

··· ·

на ацетамид. Редуцирането на карбоксилната киселина се извършва с литиев алуминиев хидрид (2 еквивалента) в тетрахидрофуран при 0°С в продължение на 2 часа и се получава М-(2,6-дихлоро-4-хидроксиметилфенил)ацетамид.

Амино групите на З-амино-бензил алкохол и 4-аминометилбензил алкохол могат да бъдат блокирани като произвидни HaNтрет. ВОС чрез третиране с ди-трет.-бутил дикарбонат (1.1 еквивалент) в тетрахидрофуран (THF) под обратен хладник, докато бъде изразходван изходния материал- амино съединение.

Взаимодействието на етил 4-флуоробензоат с пиперидин (3 еквивалента) в ацетонитрил може да бъде проведено под обратен хладник в продължение на 4 дни. Разреждане на охладената реакционна смес с няколко обема вода води до образуване утайка, която може да бъде филтрирана и да се получи етил 4-(пиперидин-1-ил)бензоат. Редуцирането на естера с литиев алуминиев хидрид (2 еквивалента) в тетрахидрофуран води до получаване на съответния алкохол.

5-хидроксиметилбензофуран може да бъде получен съгласно методиката на К. Hiroya, К. Hashimura and К. Ogasawara, Heterocycles (1994) 38, 2463.

2-фенилпиримидин-5-карбоксалдехид може да бъде получен съгласно методиката на J.T.Gupton, J.E. Gall, S.W. Riesinger et al., J. Heterocyclic Chemistry (1991) 28,1281. Алдехидът може да бъде редуциран до съответен алкохол като се използва борохидрид в метанол.

Други методи, които могат да бъдат използвани за получаване на различни съединения съгласно настоящото изобретение, са описани в посочената по-горе патентна заявка на САЩ “Hygromycin A Derivatives” (PC 10057).

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ или фармацевтично приемлива сол, предлекарство и техни солвати, в която:

R¹ е Н, и R² е -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³,- OC(O)NR³R⁴ или -О R³; или R¹ и R² са взети заедно да образуват =О, =N-OR³, =С R⁴ R³, =С R⁴C(O)R³, =С R⁴C(O)OR³, или =С R⁴C(O)NR³ R⁴;

всеки R³ независимо един от друг е избран от Н, С_гф С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, -(СНгЖСз-СюДИКло алкил), -(CH₂)_t(C_eС₁₀арил), и

-(CH₂)t(4-10 членен хетероцикъл), в които t е цяло число в интервала от 0 до 5, споменатата алкилна група по избор съдържа 1 или 2 хетеро остатъци, избрани от О, -S(O)_f в който j е цяло число в интервала от 0 до 2 и -N(R⁷)-, при условие че два О атома, два S атома или О и S атом не са свързвани пряко един към друг; споменатите циклоалкилни, арилни и хетероциклени R³групи по избор са кондензирани към бензолов пръстен С₅-С₈наситена цикло-група или 4-10 членна хетероциклена група; (СНгХ-остатъци на дадените по-горе R³ групи по избор включват двойна или тройна връзка въглерод-въглерод, в които t е цяло • · число в интервала от 2 до 5; и дадените по-горе R³ групи не включват Н, но включват всеки един по избор кондензирани пръстени посочени по-горе, по избор са заместени с 1 до 5 R⁵групи;

всеки R⁴ независимо един от друг е Н или С!-С10алкил; всеки R⁵ независимо един от друг е избран отСгСюалкил, С3-С₁₀циклоалкил, халоген, циано група, нитро група, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -OR⁶, -C(O)R⁶, • C(O)OR⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -OC(O)R⁶, - NR⁷SO2R⁹, -SO2 NR⁶R⁷, NR⁷C(O)R⁶, -C(O) NR⁶R⁷, - NR⁶R⁷, -S(O)j(CH₂)_m(C₆-C₁₀ арил), ^(О^СгСвалкил), в които j е цяло число в интервала отО до 2, | -(СН₂)_т(С_е-С₁₀ арил), -О(СН₂)_т(С_е-С₁₀ арил), - NR⁷(CH₂)_m(C₆-C₁₀ арил) | и -(СН₂)_т(4-10 членен хетероцикъл), в които m е цяло число в интервала от 0 до 4; споменатата алкилна група по избор съдържа 1 или 2 хетеро остатъка, избрани отО, -S(O)_r, в който j е цяло число в интервала от 0 до 2 и -N(R⁷)- при условие, че два О атома, два S атома или О и S атом не са свързани пряко един към друг, споменатите циклоалкил, арил и хетероцикъл R⁵ групи са по • избор кондензирани към С_е-С₁₀ арилна група, Cs-Ce настана цкло група или 4-10 членна хетероциклена група; и споменатите алкилни, циклоалкилни, арилни и хетероциклени R⁵ групи са по избор заместени от 1 до 5 заместителя всеки независимо един от друг избран от халоген, циано група, нитро група, дифлуорометокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, NR⁷SO2R⁹, -SO2 NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, NR⁷C(O)R⁶,

- C(O)NR⁶R⁷,- NR⁶R⁷, -OR⁶, C_rC₁₀ алкил, -(CH₂)_m(C₆-C₁₀ арил), и

I -(CH₂)_m(4-10 членен хетероцикъл), в които m е цяло число в

I интервала от 0 до 4;

всеки R⁶ независимо един от друг е избран от Н.СгСю алкил, С3-Сю циклоалкил, -(СН2)т(С6-Сюарил), и -(СН2)т(4-10 членен хетероцикъл), в които m е цяло число в интервала от 0 до 4; споменатата алкилна група по избор включва 1 или 2 хетероостатька избрани от О, -S(O)f в който j е цяло число в интервала от 0 до 2 и - N(R⁷)- при условие, че двата О атома, двата S атома или О и S атом не са свързани пряко един с друг; споменатите циклоалкил, арил и хетероциклени R⁶ групи по избор са кондензрани към СгС10 арилна група, С₅-С₈ наситена циклогрупа, или 4-10 членна хетероциклена група; и горепосочените R⁶заместители, с изключение на Н са по избор заместени с 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от халоген, циано група, нитро група, дифлуорометокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -OC(O)R⁷, -NR⁷C(O)R⁸, -C(O) NR⁷R⁸, - NR⁷R⁸, хидрокси, C_rC₆алкил и C_rC₆алкокси;

всеки R⁷ и R⁸ независимо един от друг е Н или С_гС_б алкил; и

R⁹ е избран от заместителите при условие че в дефиницията на R⁶ липсва Н.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ и R² са взети заедно да образуват =N-O R³ и R³ е СГС4 алкил, С2-С4 алкенил; -(CH2)t(C6-C10apHn), или -(CH2)t(4-10 членен хетероцикъл), в които t е цяло число в интервала от 0 до 3; хетероциклената група е по избор кондензирана към бензолен пръстен, арилната група е по избор кондензирана към 5 или 6 членна хетероциклена група и посоченте горе R³ групи, включващи споменатите по избор кондензирани остатъци, са по избор заместени от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от нитро група, халоген, СГС₄ алкокси, С_ГС₄ алкил, трифлуорометил, ацетамидо, tert-бутоксикарбониламино, tertбутоксикарбониламинометил, tert-бутоксикарбонил, - NR⁶R⁷, фенил, циклохексил, карбокси, аминометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, циано група, пиперидинил, морфолино, фенокси и фенилтио.
3. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ и R² са взети заедно да образуват =N-O R³ и R³ е -(CH2)t(C6-C10apHn), или -(CH2)t(4-10 членен хетероцикъл), в които t е цяло число в интервала от 0 до 3; хетероциклената група е по избор кондензирана към бензолния пръстен, арилната група е по избор кондензирана към 5 или 6 членна хетероциклена група и посочените горе R³ групи, включващи споменатите по избор кондензирани остатъци, са по избор заместени от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от нитро група, халоген, СГС₃ алкокси, С_ГС₄ алкил, трифлуорометил, ацетамидо, tert-бутоксикарбонил, tert-бутоксикарбониламино ,NR⁶R⁷, фенил, циклохексил, карбокси, tertбутоксикарбониламинометил, аминометил, дифлуорометокси,

Ф трифлуорометокси, циано група, пиперидинил, морфолино, фенокси и фенилтио.
4. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ е Н, R² е

- NR³R⁴, R⁴ е водород или метил и R³ е -(CH2)t(C6-C10 арил), или (CH2)t(4-10 членен хетероцикъл), в които t е цяло число в интервала от 0 до 2 и R³ група е по избор заместена от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от халоген, Ct-C3 алкокси, Ci -С₄ алкил и трифлуорометил.
5. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ е Н, R² е NR⁴C(O)R³, R⁴ е водород и R³ е С₃ -С₆ циклоалкил, -(CH₂)t(C₆-Cio арил), или -(CH₂)t(4-10 членен хетероцикъл), в които t е цяло число в интервала от 0 до 2, арилната група е по избор ···· • · • · • · • · 4 • · ”83 кондензирана към 5 или 6 членна хетероциклена група, хетероциклената група е по избор кондензирана към бензолен пръстен и дадените по-горе групи R³, съдържащи по избор заместени кондензирани остатъци, са по избор заместени от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от халоген, C_rC₃ алкокси, Ci -С₄алкил и трифлуорометил.
6. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ и R² са взети заедно да образуват =CR⁴C(O)OR³, или =CR⁴C(O)NR³R⁴, R⁴ е водород, R³ е водород, С< -С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, (CH2)t(4-10 членен хетероцикъл) или -(CH2)t(C6-C10apnn), в които t е цяло число в интервала от 0 до 2, арилната група е по избор кондензирана към 5 или 6 членна хетероциклена група, хетероциклената група по избор е кондензирана към бензолен пръстен и посочените по-горе групи R³6e3 водород, но включващи споменатите по избор кондензирани остатъци, са по избор заместени от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от халоген, СГС₃ алкокси, Ci -С₄ алкил, -NR⁶R⁷ и трифлуорометил.
7. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ е водород, R² е -OR³, и R³ е Ci -С4 алкил, -(CH2)t(4-10 членен хетероцикъл), или -(СН2)|(Се-Сюарил), в които t е цяло число в интервала от 1 до 2, арилната група е по избор кондензирана към 5 или 6 членна хетероциклена група, хетероциклената група е по избор кондензирана към бензолен пръстен, дадените по-горе групи R³, включващи по избор кондензирани остатъци, са по избор заместени от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран от халоген, Ci-C3 алкокси, Ci -С₄алкил, циклохексил, циано група, трифлуорометил, бензилокси и трифлуорометил.
8. Съединение съгласно претенция 1, в което R¹ е водород, R² е -OC(O)NR³R⁴, R⁴ е водород и R³ е -(CH₂)i(C₆-Ci₀ арил), в който t θ цяло число в интервала от 0 до 2, R³ групата е по избор заместена от 1 до 5 заместители всеки независимо един от друг избран отхалоген, С_ГС₃ алкокси, -С₄ алкил и трифлуоромети л.
9. Съединение съгласно претенция 1, където споменатото съединение е избрано от групата съставена от: 5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ершлро-хексофураноз-5-улос1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-яео-инозитол, (Ζ)-Ο-[(3флуорофенил)мети л]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ер1/П7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О-[(3флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-((2,б-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О[(бензофуран-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино!-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Ζ)-Ο[ (бензофуран-2-и л)мети л]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Ζ)-Οфенилметилоксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-Офенилметилоксим;

5-двокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-брил?ро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-мвтмлен-0-нао-инозитол, (Z)-O-[(4хлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ери/77ро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифени л]-2-мвтил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О-[(4хлорофенил)метмл]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O-[(3,4дихлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[ [3-[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофуранор-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-яво-инозитол, (Е)-О-[(3,4дихлорофенил)метил]оксим;

5-двокси-5-[[3-[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ерил?ро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-матилен-0-нео-инозитол, (Е)-О-[(4пиридинил)метмл]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2₎6-дидеокси-р-0-ератрохексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O-[(4-(4морфолинил)фени л)матил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ершпро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мвтил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-ме1илен-0-нео-инозитол, (Е)-0[циклохексилмвтил]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-брил?ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)86 пропенил]амино]-1,2-О-метален-0-нео-инозитол, (Z)-O-[(4флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-фа/77ро-хвксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метмлен-0-нео-инозитол, (Е)-О-[(4флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[ [3-[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифани л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-мвтилен-0-«ео-инозитол, (Е)-О-[(2,4дихлорофени л)мети л]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ершлро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)пропвнил]амино]-1,2-О-метилен^-нео-инозитол, (Е)-О-[(3,4дифлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-вр£//77ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-н©о-инозитол, (Z)-O-[(3,4дифлуорофвнил)мвтил]оксим;

5-деокси-54[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ери/лро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-яео-инозитол, (Е)-О-[(фуран-3ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерогпро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифвнил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (г)-О-[(фуран-3ил)метил]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-фШ77ро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропвнил]амино]-1,2-О-метилен-0-яео-инозитол, (Z)-O-[(1, 3бензодиоксол-5-ил)метил]оксим;

• ·· • · • · ···· ·· • · · * • · ·

5-деокси-5-ЦЗ-[4-((2,6-дидеокси-р-0-арип7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропвнил]амино]-1,2-0-метален-0-нао-инозитол, (Е)-О-[(1,3бензодиоксол-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-((3-(4-((2,6-дидаокси-р-0-ар1/л7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метмлан-0-нао-инозитол, (Е)-О-[(3хлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-матилен-0-нао-инозитол, (Е)-0-[(4циклохексилфенил)матмл]оксим;

5-деокси-5-([3-(4-[(2,6-дидеокси-р-0-ер1Япро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифвнил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нао-инозитол, (Е)-0-((3аминофанил)метмл]оксим;

5-деокси-5-[[3-(4-[(2,6-дидеокси-р-0-аритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0-[[(4аминометил)фенил]матил]оксим;

5-деокси-5-([3-[4-((2,6-дидеокси-р-0-бротро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O-[3-(4хлорофенил)пропил]оксим;

5-деокси-5-([3-(4-((2,6-дидеокси-р-0-ери/про-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)пропанил]амино]-1,2-0-метилен-0-яео-инозитол, (Е)-О-[3-(4хлорофенил)пропил]оксим;

5-деокси-5-[(3-(4-[(2,6-дидеокси-р-0-еригпро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)мм ···· · ······ ··· · · ···· ···· **88 ··· .......

пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0-[(3(трифлуорометокси)фенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-фшлро-х©ксофурано-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-мета л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-иво-инозитол, (Е)-О-((4-(1пиперидинил)фенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидаокси-р-0-еритро-хексофураноз-5 улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)ф пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О-[(2флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-аритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0-[(2флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-х©ксофураноз-5 улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-яао-инозитол, (Е)-0-[2(ф©нилтио)©тил]оксим;

ф 5-деокси-5-[[3-[4-[ (2,6-дид©окси-р-0-ери/т}ро-хексофураноз-5 улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метмлен-0-нео-инозитол, (Е)-О[(бензофуран-5-ил)метмл]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ардтро-хексофураноз-5 улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифени л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилбн-0-нео-инозитол, (Z)-0[(бензофуран-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ер£/Л7ро-хексофураноз-5 улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0-[(2фенилпиримидин -5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерил?ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О-[(3-флуоро4-метоксиф©нил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ершпро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О-[(3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-4- ил)метил]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(5,6-дид©окси-5-(м©тил(ф©нилм©тил)аминоа-Ьаалах/по-фураноз-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(5,6-дидеокси-5-фениламино-а-1_-галахтофураноз-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол;

5-д©окси-5-[[3-[4-[ (2,6-дидеокси-5-О-[ (3,4дихлорофенил)метил]-р- D-рибо -фураноз- 1-ил)окси]-3хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-0матилен-0-нео-инозитол;

5-даокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидаокси-р-0-еритро-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О-[(фуран-2ил) метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(5-метил-р-0-ери/про-хепт-5-(Е)анофуранурон-1 -илис киселина)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил1 -оксо-2-(Е)-пропанил]амино-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, етилов естер;

5-деокси-5-[[3-[4-[[-М-(фуран-2-ил)метил]-(5-метил-р-0ерилтро-хепт-5-(Е)-енофуранурон-1-ил-амид)окси]-3хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-0метилен-0-нео-инозитол, етилов естер;

·· ·· • · · • · · · ·· pQ

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-аритро-хвксофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифени л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-О-м9ТИлен-0-я©о-инозитол, (Е)-О-(З(фенил)пропил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ер1/тро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мета л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1 .г-О-метилен-О-нао-инозитол, (И)-О-(2-пропен1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-аритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-ме™лен-0-нео-инозитол, (Е)-О-(2-пропен1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидвокси-р-0-ершпро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нао-инозитол, (Е)-О-[(4метилфенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-вр(7/про-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилан-0-нао-инозитол, (Е)-О-[(4метоксифенил)метил]оксим;

5-двокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерил7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-метм л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1 .г-О-метилен-О-нао-инозитол, (Е)-О-[(3(трифлуороматил)фенил)м©тмл]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[ (2,6-дидеокси-5-О-[ (4-хлорофени л)метил]-рΌ-рибо -фураноз- 1-ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2(Е)-пропанил]амино]-1,2-0-ме™лен-0-нао-инозитол;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерцтро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)- пропанил]амино]-1,2-О-матален-0-нео-инозитол, (Е)-О[дифенилметил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[ (2,6-дидаокси-5-фенилкарбамат-р-0-рибо фураноз-1 -ил)окси]-3-хидроксифанил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропанил]амино]-1,2-0-метилан-0-нео-инозитол;

5-даокси-5-[[3-[4-[ (2,6-дидеокси-5-{ (3,4-дихлорофенил) метил]карбамат-р-0-рдбо -фураноз- 1-ил)окси]-3-хидроксифанил]2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино-1,2-О-ме™лан-0-неоинозитол;

5-даокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидаокси-р-0-вр<япро-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-матилан-0-нао-инозитол, (Z)-O[(3-хлорофенил)матил]оксим;

5-даокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидаокси-р-0-брб//про-хаксофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифанил]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нво-инозитол, (Z)-O[ (З-хлоро-2-флуорофани л)матил]оксим;

5-даокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидаокси-р-0-ерил7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)пропанил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О[ (3-хлоро-2-флуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидаокси-р-0-ер(ялро-хексофураноз-5улос-1-и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-матал-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-матмлан-0-нао-инозитол, (Z)-O((З-хлоро-4-флуорофен и л)мети л ]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидаокси-р-0-ерд/77ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифани л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-мвтилен-0-нео-инозитол, (Е)-О[ (З-хлоро-4-флуорофани л)матм л ]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ершлро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифени л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-м©тилен-0-нао-инозитол, (Z)-O[ (З-хлоро-5-флуорофени л)м©ти л]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-©рс/Л7ро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-м©тмл-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-О-м©тил©н-0-нео-инозитол, (Е)-О[ (З-хлоро-5-флуорофвни л)м©ти л ]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-ерцтро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©ни л]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метмлен-0-нео-инозитол, (Z)-O[(5-хлоро-2-флуороф©нил)м©тил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2Ддидеокси-рБ-ершлро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифени л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-0-м©тил©н-0-нео-инозитол, (Е)-О[(5-хлоро-2-флуороф©нил)м©тил]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-©ри/про-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-0-м©тил©н-0-н©о-инозитол, (Z)-O[(3,5-дифлуорофенил)метил]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-еритро-х©ксофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифени л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-О-м©тал©н-0-яво-инозитол, (Е)-О[ (3,5-дифлуорофенил)мети л]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-О-0ршпро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нао-инозитол, (Z)-0[(4-хлоро-3-флуорфенил)метил]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-ершпро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)93 ··* * пропенил]амино]-1 .г-О-метилен-О-нео-инозитол, (Е)-О[ (4-хлоро-3-флуорф©нил)м©тмл]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[ (2,6-дид©окси-р-0-©р1//прох©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-0-м©™л©н-0-н©о-инозитол, (Е)-О[ (4-хлоро-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-бри/про-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-О-м©тил©н-0-н©р-инозитол, (Z)-O[ (4-хлоро-1,3-б©нзодиоксол-6-ил)м©тил]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-©рцтро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-м©тил©н-0-яео-инозитол, (Е)-О[ (5-хлоро-1,3-б©нзодиоксол-6-и л)м©ти л]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-©рил?ро-хексофураноз-5-улос1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-0-м©тил©н-0-неоинозитол, (Z)-O[(5-хлоро-1,3-б©нзодиоксол-6-ил)м©тмл]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерцтро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-м©тил©н-0-нео-инозитол, (Е)-О[(4-хлоро-1,3-б©нзодиоксол-5-ил)м©тил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксиф©ни л]-2-м©тм л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-яео-инозитол, (Z)-O[ (4-хлоро-1,3-6©нзодиоксол-5-ил)м©тил]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-©ритро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©ни л]-2-м©ти л-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-О-м©тил©н-0-яео-инозитол,(Е)-О[(2,3-дихидроб©нзофуран-6-ил)м©тал]оксим;

·« · · · · ·· · · • ·· · ·· · · · ·· · ··· · · ···· ··· · · · · · · ···· ·· ··· ··· 99 99

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерил?ро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O[(2,3-дихидробензофуран-6-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О[(2,3-дихидробензофуран-5-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ери/77ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O[ (2,3-дихидробензофуран-5-и л)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерил?ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-метмл-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О(1,2,3,4-тетрахидронафтален -1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-х©ксофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифени л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0(1,2,3,4-тетрахидронафтален -1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ери/про-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0(7- хлоро -1,2,3,4-тетрахидронафтален -1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерил?ро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метален-0-мео-инозитол, (Z)-O(7-хлоро-1,2,3,4-тетрахидронафтален -1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-((2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метмлен-0-кео-инозитол, (Е)-О(7-флуоро-1,2,3,4-тетрахидронафтален -1-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифанил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O(7-флуоро-1,2Д4-тетрахидронафтален -1-ил)оксим;

5-деокси-5-[ [3-[4-[ (2_:6-дидеокси-р-0-еритро-хвксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О(8-хлоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-м©ти л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метмлен-0-нео-инозитол, (Z)-O(8-хлоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ер1/П7ро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифвни л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0(6-хлоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дидвокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-м©тмлен-0-нео-инозитол, (Z)-O(6-хлоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[ [3-[4-[ (2,6-ди деокси-р-0-ери/про-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифени л]-2-матм л-1 -оксо-2-(Е)пропанил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0(8-флуоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ерил?ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-0(8-флуоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-бр1/л?ро-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифанил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-н©о-инозитол, (Е)-О(6-флуоро-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-4-ил)оксим;

5-даокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-врц/про-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-матилен-0-нео-инозитол, (Z)-O(6-флуоро-3,4-дихидро-2Н -1-банзопиран-4-ил)оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-фшпро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-матал-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нао-инозитол, (Е)-0[ (хинолин-2-и л)мети л]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидвокси-р-0-ердл?ро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси!-3-хидроксифени л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-ме7млан-0-нео-инозитол, (Z)-0[(хинолин-2-ил)метмл]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-©ритро-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифанил]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-М9ТИЛ0н-О-нео-инозитол, (Е)-0[(хинолин-3-ил)М0тил]оксим;

5-двокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метмл©н-0-нво-инозитол, (Z)-O[(хинолин-3-ил)метмл]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-©ритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нво-инозитол, (Е)-О[4-(фенилматил)фанилметил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-( (г.б-дидвокси-р-О-врс/тро-хексофураноз-Булос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)- пропенил]амино]-1,2-0-метмлен-0-нео-инозитол, (Z)-O[4-(фенилметмл)фенилметил]оксим;

5-даокси-5-[[3-[4-[(2₎6-дидаокси-р-0-ерил?ро-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропанил]амино]-1,2-0-метилен-0-нао-инозитол, (Е)-0[4-(фенокси)фенилметил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерил7ро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-мета л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилан-0-яео-инозитол, (Z)-O[4-(фенокси)фанилматил]оксим;

5-даокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-аритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-ма™лан-0-нео-инозитол, (Z)-O[4-(фенилтиаз-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидаокси-р-0-ери/про-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мати л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1 .г-О-матилан-О-яео-инозитол, (Е)-О[4-(фанилтиаз-2-ил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2Ддидаокси-р-0-аршпро-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифанил]-2-ма™л-1 -оксо-2-(Е)пропанил]амино]-1 .г-О-матилан-О-нео-инозитол, (Z)-O[1-(2,4-дифлуорофенил)пропил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидаокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропанил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-О[1-(2,4-дифлуорофенил)пропил]оксим;

5-даокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидаокси-р-0-аритро-Х9КСофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифвнил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1 .г-О-матилен-О-нао-инозитол, (Z)-O[ 1 -(3,4-дифлуорофени л)©ти л]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[ (2,6-дидвокси-р-0-ер1/тро-хексофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксиф0Нил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метален-0-нео-инозитол, (Е)-О[ 1 -(3,4-дифлуорофенил)ети л]оксим;

5-даоксИ‘5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ври/77ро-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифани л]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-м©тмлвн-0-нео-инозитол, (Z)-O[ 1 -(2,4-дифлуорофени л)ети л]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-еритро-х©ксофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксиф©ни л]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нао-инозитол, (Е)-О[ 1 -(2,4-дифлуороф©нил)©ти л]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-брил?ро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)пропвнил]амино]-1,2-0-метмлен-0-яао-инозитол, (Z)-0[ 1 -(3,5-дифлуорофени л)©ти л]оксим;

5-д©окси-5-[[3-[4-[ (2,6-дид9Окси-р-0-фцтро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-м©тил©н-0-н©о-инозитол, (Е)-О[ 1 -(3,5-дифлуорофени л)ети л]оксим;

5-д©окси-5-ЦЗ-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-еритро-х©ксофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксиф©ни л]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-0-м©тил©н-0-нео-инозитол, (Z)-O[ 1 -(3-хлоро-2,6-дифлуороф©ни л)©тм л]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-аритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-0-м©тил©н-0-нео-инозитол, (Е)-0[ 1 -(3-хлоро-2,6-дифлуорофени л)ети л]окси м;

·· ·· · · ·· ·· ·«·· ·· ·· ····

5-даокси-5-[(3-(4-((2,6-дидеокси-р-0-аритро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мати л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0((3-хлоро-2,6-дифлуорофенил)мети л]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-((2_>6-дидеокси-р-0-еритро-хвксофураноз-5улос-1 -ил)окси1-3-хидроксифенил]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-матилен-0-нао-инозитол, (Z)-O[ (3-хлоро-2,6-дифлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дид©окси-р-0-фшпро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифанил]-2-метмл-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилан-0-нао-инозитол, (Е)-0[ (2,4-дифлуорофени л)мети л]оксим ;

5-деокси-5-[[3-[4-((2,6-дидеокси-р-0-врил7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мати л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-као-инозитол, (Z)-0[ (2,4-дифлуорофенил)матил]оксим;

5-деокси-5-[(3-(4-((2,6-дидаокси-р-0-ерил?ро-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифанил]-2-ма™л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-матилан-0-нео-инозитол, (Z)-0[ (3,5-дихлорофани л)]оксим;

5-д©окси-5-[(3-[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0[ (3,5-дихлорофенил)]оксим;

5-деокси-5-[[3-(4-((2,6-дидеокси-р-0-аритро-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нао-инозитол, (Е)-0[ (3-хлорофени л)]оксим;

5-деокси-5-[(3-[4-[(2,6-дидвокси-р-0-ер1//лро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропвнил]амино]-1 «г-О-метмлен-О-нео-инозитол, (Е)-О[(3-флуорофенил)]оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ерцтро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-матил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилан-0-яао-инозитол, (Z)-O[ (3,5-дихлорофени л)мета л ]оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритрохексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нао-инозитол, (Е)-О[(3,5-дихлорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дид0ОКСИ-р-О-ершпро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O(фенил)оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-вр1/Л7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метал-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-яео-инозитол, (Е)-О(фенил)оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ар1/Л7ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метален-0-нео-инозитол, (Z)-O(3-хлоро-4-флуорофанил)оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифвнил]-2-мешл-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метмлен-0-нао-инозитол, (Е)-О(З-хлоро-4-флуорофени л)оксим;

·· ·· · · ·· ·· • · · · · · · · · ·· · ··· · · · · · · • · · · · ······ • · · · · ««·· ···· ·· ··· ··· «· ··

101

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ер1/тро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1 «г-О-метилан-О-нао-инозитол, (Z)-O[ (2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)мети л]оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ери/про-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилан-0-нео-инозитол, (Е)-О[(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)метил]оксим;

ф 5-деокси-5[4-[ (г.б-дидаокси-р-О-аритро-хексофураноз-булос-1 -ил)окси]-3-хидроксифани л]-2-матм л-1 -оксо-2-(Е)пропанил]амино]-1,2-0-матален-0-нео-инозитол, (Е)-О[ (2,3,5,6-татрафлуорофани л)матил]оксим;

5-даокси-5[4-[(2₎6-дидеокси-р-0-ери/7?ро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-метилен-0-нео-инозитол, (Z)-O[ (2,3,5,6-татрафлуорофани л)матил]оксим;

5-даокси-5[4-[(2,6-дидаокси-р-0-ари/про-хаксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)• пропанил]амино]-1,2-О-матилен-0-нво-инозитол, (Е)-О[ (2,3-дифлуорофенил)метил]оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дидаокси-р-0-ери/про-хаксофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)2пропенил]амино]-1,2-0-ме™лен-0-нео-инозитол, (Z)-O[ (2,3-дифлуорофенил)мета л]оксим;

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-ершпро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-матилен-0-н©о-инозитол, (Е)-О[(4-фенил-фуран-3-ил)метил]оксим;

·· ··· • · · · ··е • ···

......102 ......

5-д©окси-5[4-[(2,6-дид©окси-р-0-еритро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-О-м©тилен-0-нео-инозитол, (Z)-O[ (4-фени л-фуран-3-ил)мети л ]оксим;

5-д©окси-5[4-[(2,6-дид©окси-р-0-©ротро-х©ксофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифенил]-2-м©ти л-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-О-ме™л©н-О-н0О-инозитол, (Е)-О[(4-ф©нил-фуран-2-ил)метил]оксим;

5-д©окси-5[4-[(2,6-дид©окси-р-0-©ритро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифени л]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-О-м©тал©н-0-н©о-инозитол, (Z)-O[ (4-ф©ни л-фуран-2-и л)м©ти л]оксим;

5-д©окси-5[4-[(2,6-дид©окси-р-0-©рцтрс>-х©ксофураноз-5улос-1 -и л)окси]-3-хидроксифвнил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-0-м©тил©н-0-н©о-инозитол, (Е)-О[(2,3-дифлуоро-6-м©токсиф©нил)м©тил]оксим;

5-д©окси-5[4-[(2,6-дид©окси-р-0-ерц/про-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-мета л-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-0-м©тилен-0-яео-инозитол, (Z)-O[(2,3-дифлуоро-6-метоксифенил)метил]оксим;

5-д©окси-5[4-[ (2,6-дид©окси-р-0-еритро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)проп©нил]амино]-1,2-0-м©тил©н-0-нео-инозитол, (Е)-О[ (3-хлоро-тмофен-2-ил)м©тил]оксим;

5-д©окси-5[4-[(2,6-дид©окси-р-0-еритро-х©ксофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксиф©нил]-2-м©тил-1 -оксо-2-(Е)пропвнил]амино]-1,2-0-м©тил©н-0-я©о-инозитол, (Z)-O[ (3-хлоро-тиоф©н-2-и л)м©ти л]оксим;

ммммн

·· ·· е · ·· *· • · · · ·· ·· • • • • • ·· • • • • • • • ♦ · • • • • * • ......103 ··· ·< ··

5-деокси-5[4-[(2,6-дидеокси-р-0-еритро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Е)-0((5-хлоро-тиофен-2-и л)мети л]оксим;

5-деокси-5[4-[ (2,6-дидеокси-р-0-ерцтро-хексофураноз-5улос-1 -ил)окси]-3-хидроксифенил]-2-мети л-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]-1,2-О-метилен-0-нео-инозитол, (Ζ)-Ο[(5-хлоро-тиофен-2-ил)метил]оксим;

и фармацевтично приемливи соли, предлекарства и солвати на споменатите съединения.
10. фармацевтичен състав за лечение на бактериална инфекция, протозойна инфекция, или заболяване свързано с бактериална инфекция или протозойна инфекция при млекопитаещо, риба или птица, който съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
11. Метод за лечение на бактериална инфекция, протозойна ифекция или заболяване свързано с бактериална инфекция или протозойна инфекция при млекопитаещо, риба или птица; който включва прилагане на споменатото млекопитаещо, риба или птица терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
12. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, в което R’ и R² са взети заедно да образуват =N-OR³, който включва третиране на съединение с формула 4.

в която X е блокираща група, с хидроксиламин с формула H₂NOR³ или сол на споменатия хидроксиламин, в която R³ е съгласно даденото по-горе определение, в инертен разтворител по избор с добавяне на основа ако се използва сол на хидроксиламин при температура в интервала от около 0°С до около 65°С и последващо деблокиране като се използва източник на флуорид.
13. Метод съгласно претенция 12, в който споменатия инертен разтворител е метанол, етанол или пиридин или смес от горепосочените разтворители, споменатата по избор основа е натриев карбонат или калиев карбонат, споменатата температура е в интервала от50°С до 60°С и споменатият източник на флуорид е тетрабутиламониев флуорид или водород флуорид-пиридинов комплекс.