BG106358A

BG106358A - Суспензия на тиксокортол пивалат, вода за уста и опаковка

Info

Publication number: BG106358A
Application number: BG106358A
Authority: BG
Inventors: Bernard Doat
Original assignee: Warner-Lambert Company Llc
Priority date: 1999-07-22
Filing date: 2002-01-28
Publication date: 2002-08-30
Also published as: CA2378390A1; ATE269088T1; HK1046850A1; BR0012671A; HUP0202055A3; KR100718211B1; HK1046850B; DE60011620T2; PL354100A1; DK1200096T3; HUP0202055A2; EP1200096A1; OA11993A; KR20020012010A; DZ3207A1; FR2796553B1; AU6296700A; IS6228A; EP1200096B1; NO20020252L

Abstract

Изобретението се отнася до микронизирана водна суспензия от тиксокортол пивалат в разтвор, съдържащповърхностно активно вещество и средство, регулиращо вискозитета. Изобретението се отнася и до водаза уста на базата на тази суспензия. Суспензията еприложима за лечение на възпаления в ларингеалната, букофарингеалната и ринофарингеалната зона.

Description

СУСПЕНЗИЯ HA ТИКСОКОРТОЛ ПИВАЛАТ, и ОПАКОВКАЖ^ЯШ^^ад^РЖ^

Област на приложение

Предмет на настоящото изобретение е суспензия на тиксокортол пивалат във формата на pa jf^^aa гаргара -на уста и контейнер, съдържащ ф тази суспензия, като опаковката допълнително съдържа дозираща помпа.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са вече различни състави, базирани на тиксокортол (или (11β)-11,17-дихидрокси-21-меркаптопрегн-4-ен-3,20-дион), особено в пивалатна форма, за локалното лечение на възпалителни състояния, поспециално такива състояния на ухото, носа и гърлото. Тези състави могат да бъдат разпръснати така, че да бъдат разпределени в гърлото.

Известна е опаковка под налягане, снабдена с дозиращ клапан и съдържаща суспензия на тиксокортол пивалат в изопропил миристат, като Ф пропелантният газ е дихлородифлуоровъглерод (F12, CFC). Обемът на освобождавания разтвор за гаргара е средно 180 μΙ.

Забраната за използване на CFC причини спирането на дозиращия клапан, свързан с пропелантния газ. Опаковката бе заменена с опаковка с дозираща помпа, като съставът остана същия. По време на използване, пациентът притиска въздуха в камерата на помпата, което прави възможно да се освободят около 50 μΙ от суспензията.

Този разтвор обаче не е удовлетворителен по няколко причини. Преди всичко, суспензията не дава възможност да се освободи достатъчен обем от разтвора за гаргара (50 μΙ срещу 180 μΙ преди). След това, тази суспензия е

относително вискозна, което прави невъзможно да се получи добро покриване на областта, която трябва да бъде лекувана. Освен това, този тип продукт не позволява да се получат капчици с контролиран размер, които не ще влязат в бронхите, но ще бъдат доставени в букофарингеалната кухина.

Не е възможно да се нагласи обема до 180 μΙ с изопропил миристат, тъй като вкусът е неприемлив.

Следователно целта на изобретението е да се създаде суспензия, която е стабилна при съхранение и която може лесно да бъде доставяна във формата на разтвор за гаргара, имащ подходящ обем и размер на капчиците.

Документът WO 97/20578 описва суспензия на тиксокортол пивалат във воден пълнител свободен от консервант, за лечението на окулярни и офталмични патологии.

Документът WO 95/31964 описва състав на флутиказон пропионат, имащ размер на частиците от по-малко от 12 pm, в суспензия във воден разтвор, съдържащ повърхностно-активно вещество и буфериращ агент, предназначен да бъде прилаган в бронхите.

Документът WO 95/11669 описва състав на лотепреднол етабонат в суспензия във воден разтвор, съдържащ полимер и нейонно повърхностноактивно вещество и агент за изотоничност (глицерол).

Никой от горните документи не разкрива или предполага настоящото изобретение.

Същност на изобретението

Така изобретението се отнася до водна суспензия от тиксокортол пивалат съдържаща:

(a) тиксокортол пивалат в суспензия, имаща такъв размер на частиците, че техният среден размер D50 е между 0.5 и 20 μην, (b) повърхностно-активно вещество;

·· ·· ·· 9 ««·« ·♦·· · · · · · «· « • · · ·ο· · · · · ··

(c) средство, регулиращо вискозитета; и (d) вода и обичайни спомагателни добавки за баланс.

Изобретението се отнася също до разтвор за гаргара на уста, базиран на суспензията дефинирана по-горе, и имащ обем от между 100 и 300 μΙ.

Изобретението също се отнася до опаковка, включваща контейнер съдържащ суспензията дефинирана по-горе, снабден с дозираща помпа.

Накрая, изобретението се отнася до метод за получаване на суспензията дефинирана по-горе, състоящ се от следните етапи:

(1) приготвяне на водния разтвор с баланса от вода, повърхностноактивното вещество, средството, регулиращо вискозитета и евентуално втория активен компонент;

(2) суспендиране на тиксокортол пивалата в този разтвор.

В описанието, което следва сега, изобретението е описано в поголеми подробности.

Тиксокортол пивалат

Активният компонент е в микронизирана форма и има такъв размер на частиците, че средният размер D50 (D50, размерът под който съществуват 50 % от обема частици) е между 0.5 и 20 μίτι, за предпочитане между 1 и 10 μηη. За предпочитане, размерът на частиците може да бъде такъв, че стойността на D90 (D90, размерът под който съществуват 90 % от обема частици) е по-малка от 10 μηη.

Активният компонент се получава по обичайни методи. Кристалите се редуцират до желания размер по методи, които също са обичайни, например микронизация.

Активният компонент в микронизирана форма също е търговски наличен, например от PPG (Avrille, France).

Суспензията съгласно изобретението ще съдържа, като тегло спрямо крайния обем на суспензията (в % т/о, т.е. в грамове за 100 ml суспензия) например от 0.05 до 10 % т/о, особено от 0.1 до 5 % т/о, благоприятно от 0.1 до 0.5 % т/о тиксокортол пивалат.

Втори активен компонент

Благоприятно е суспензията да съдържа втори активен компонент, поспециално антисептик. Този антисептик може да бъде хлорхексидин (поспециално в солева форма). За предпочитане, антисептикът е хлорхексидин диглюконат.

За предпочитане, вторият активен компонент от своя страна е разтворим във водния разтвор.

Хлорхексидин диглюконатът е достъпен във формата на воден разтвор, например при концентрация от 20 % т/о.

Суспензията съгласно изобретението ще съдържа като тегло спрямо крайния обем на суспензията (в % т/о) например от 0.05 до 10 % т/о, особено от 0.1 до 5 % т/о, благоприятно от 0.1 до 0.5 % т/о хлорхексидин диглюконат (изразен в суха форма).

Други активни компоненти също могат да присъстват.

Повърхностно-активен, овлажняващ агент

Повърхностно-активното вещество е овлажняващ агент, който може да бъде избран от фармацевтично приемливи повърхностно-активни вещества. Например, могат да бъдат споменати сорбитан триолеат, моноолеат или монолаурат, или техни полиоксиетиленирани производни (полисорбат 20, 40, 60, 80); природен или синтетичен лецитин; полиоксиетиленирани олеилови, стеарилови или лаурилови мастни етери; полиоксиетилен-полиоксипропиленови блок съполимери; диетиленгликол диолеат; тетрахидрофурфурил олеат, етилолеат, глицерил моноолеат, глицерил монолаурат; PEG400 до PEG4000; и кватернерни амониеви производни. Тези повърхностно-активни вещества са търговски достъпни, например под имената Pluronic, Poloxamer, Tween. Повърхностноактивните овлажняващи агенти, предпочитани в изобретението са кватернерните амониеви производни, по-специално цикличните производни съдържащи кватернизиран азотен атом в пръстена или по друг начин. Например, трябва да бъдат споменати пиколин, бензалкон и цетилпиридин, ·· ·· ·· 9 9999 * · · * · 9 9 9 9 9 99 • 99 r* 9 9 9 99 i 99 99^ 9 9 99 99

9 9 9 9 9 9 99

9999 99 99 999 999999 като последният е предпочитан. Противойонът може да бъде всеки обичаен противойон, например хлорид. Подходящи са също смеси.

Суспензията съгласно изобретението ще съдържа, като тегло спрямо крайния обем на суспензията (в % т/о) например от 0.005 до 2.5 % т/о, поспециално от 0.01 до 0.5 % т/о, благоприятно от 0.01 до 0.05 % т/о от повърхностно-активното вещество.

Средство, регулиращо вискозитета

Целта на средството, регулиращо вискозитета е да нагласи вискозитета на разтвора и в края на краищата, на суспензията. Това ft средство, регулиращо вискозитета (или сгъстяващо средство) може да бъде избран от водоразтворими полимери (такива като поливинилпиролидон PVP, поливинилалкохол PVA; целулозни производни като хидроксипропилметилцелулоза НРМС, хидроксиметилцелулоза НМС, хидроксиетилцелулоза НЕС, хидроксипропилцелулоза НРС, карбоксиметилцелулоза СМС; (цикло)декстрин и подобни) и полиоли и техни производни. Последният клас съдържа например глицерол, сорбитол и малтитол. Последният клас е предпочитан и глицеролът ще бъде по-специално предпочитан. В допълнение, той има подслаждащи и смекчаващи (омекотяващи) свойства. Подходящи са смеси.

ft Ще бъде предпочитан разтвор, който е относително само леко вискозен. Вискозитетът на суспензията, измерен съгласно метода на капилярната тръба (Ph. Eur. 2-2-9), благоприятно е между 1.2 и 2 mPa.s, за предпочитане между 1.4 и 1.8 mPa.s (вискозитетът на чистата вода е 1.03 mPa.s).

Леко вискозната суспензия дава възможност да се получи по-добро покриване на областта за лечение и по-добро прилепване при нивото на горните дихателни пътища. Нещо повече, този вискозитет прави възможно да се забави утаяването на частиците на активния компонент.

Суспензията съгласно изобретението ще съдържа като тегло спрямо крайния обем на суспензията (в % т/о) например от 1 до 50 % т/о, особено

МНИМ

от 5 до 30 % т/о, благоприятно от 10 до 20 % т/о средството, регулиращо вискозитета.

Спомагателни добавки

Към състава могат да бъдат прибавени обичайни спомагателни добавки. Измежду тези спомагателни добавки, трябва да бъдат споменати подслаждащи средства, ароматизатори, буфери, консерванти и подобните. Тези спомагателни добавки, а така също техните количества, са стандартни и известни на специалистите в областта.

Като подслаждащо средство може да бъде използван по-специално аспартам, захарин натрий, калиев ацесулфам, натриев цикламат или амониев глицирризинат. Ще бъде предпочитан калиевия ацесулфам. Съдържанието на подслаждащото средство е например от 0.025 до 0.5 % т/о, особено от 0.025 до 0.05 % т/о, благоприятно от 0.05 до 0.25 % т/о подслаждащо средство. Модификатор на аромата (ароматизатор) може да присъства в разтвора или в суспензията. Подходящи са смеси.

Суспензия

Тази суспензия показва добри свойства, що се отнася до:

- скоростта на утаяване (стабилност);

- варирането в размера и формата на тиксокортол пивалатните частици дължащо се на ефекта на температурните цикли;

- способност да бъде ресуспендирана.

Що се отнася до скоростта на утаяване, степента на утаяване при стайна температура е по-висока от 90 % след 45 min, т.е. височината на фронта на утаяване е 90 % от първоначалната обща височина.

Относно варирането в размера и формата на тиксокортол пивалатните частици при условията на ефекта на температурните цикли, не е отбелязана модификация. След цикъл от 50 °C за 1 h, 5 °C за 1 h, 50 °C за 1 h, 5 °C за 1 h, 50 °C за 1 h, няма разлика с контролна проба, съхранявана при стайна температура.

Относно способността за ресуспендиране, настоящото изобретение

• ·

предлага отлични резултати. След престояване за 24 h при стайна температура, 2 до 4 обръщания на цилиндъра са достатъчни препарата да стане хомогенно ресуспендиран. Така, потребителят не ще трябва да разклаща ампулата няколко минути преди употреба, а ще бъдат достатъчни няколко обръщания на ампулата.

Суспензията съдържа активния компонент, все още в микронизирана форма, като агрегацията или флокулацията са минимални. Така, размерът на частиците на активния компонент в суспензията е обикновено поне пет пъти, за предпочитане двукратно, първоначалния размер.

Суспензията съгласно изобретението показва добра устойчивост на микробиално заразяване.

Суспензията се приготвя по всеки подходящ метод. Един типичен метод включва следните етапи, проведени например при стайна температура:

- получаване на воден разтвор с вода, антисептичното средство (хлорхексидин диглюконат), повърхностно-активното вещество (цетилпиридин), спомагателните добавки;

- солубилизация/диспергиране на средството, регулиращо вискозитета (глицерол); и

- суспендиране (диспергиране и след това хомогенизиране) на тиксокортол пивалата.

Възможно е също да се използва двуетапен метод, като първият етап включва получаването на водния разтвор с всички водоразтворими или вододиспергируеми компоненти, и след това суспендиране на тиксокортол пивалата.

Използваните материали са стандартни и известни на специалистите в областта.

Разтвор за гаргара на уста

Разтворът за гаргара на уста се предоставя във формата на аерозол от капчици.

Обемът на доставяния разтвор за гаргара е обикновено между 100 и 300 μΙ, за предпочитане между 150 и 220 μΙ, изгодно около 180 μΙ.

Капчиците имат такъв среден размер (D’50), че тези капчици не проникват в бронхите, а напротив, остават в областите на гърлото, предназначени да получат противовъзпалителното лечение, а именно ларингеалната и риноларингеална области. Трябва да бъде отбелязано, че обикновено температурата не променя размера на частиците на спрея. D’50 обикновено е между 20 и 500 pm, благоприятно между 50 и 200 pm, за предпочитане около 100 pm.

Суспензията и разтворът за гаргара на нейна база са предназначени особено за лечението на възпаления на ларингеалната, букофарингеална и ринофарингеална области, по-специално ангина, ларингит и ринофарингит. Една доза ще съдържа обикновено количество от тиксокортол пивалат от между 0.2 и 1.2 mg, по-специално от около 0.6 mg. Една доза ще съдържа обикновено количество от хлорхексидин диглюконат от между 0.05 и 0.6 mg, по-специално от около 0.18 mg.

Опаковка

Опаковката съдържа контейнер и дозираща помпа.

Дозиращата помпа е пригодена да доставя подходящи обеми от капчици от суспензията във формата на разтвор за гаргара на уста. Такава дозираща помпа е търговски налична.

Примери за изпълнение на изобретението

Следните примери илюстрират изобретението без да го ограничават.

Пример 1

Приготвен е състав, имащ следният процентен състав (в т/о):

д-» 'ИДКИШ

Компонент	Количество
Тиксокортол пивалат	0.333 g
Хлорхексидин диглюконат	0.143 g
Полисорбат 80	0.050 g
Глицерол	15 g
Спомагателни добавки (ароматизатор и подсладител)	0.7 g
Вода	До 100 ml

Най-напред се приготвя воден разтвор с вода, разтворът съдържа 20 % т/о хлорхексидин диглюконат, полисорбат 80 и спомагателните добавки, чрез смесване при стайна температура.

След това в него се диспергира глицерола.

Накрая се суспендира тиксокортол пивалата чрез диспергиране и хомогенизиране.

Пример 2

Компонент	Количество
Тиксокортол пивалат	0.333 g
Хлорхексидин диглюконат	0.143 g
Цетилпиридиниев хлорид	0.025 g
Глицерол	15 g
Спомагателни добавки (ароматизатор и подсладител)	0.7 g
Вода	До 100 ml

Процедурата се провежда по същия начин, както в Пример 1, но като се заменя полисорбат 80 с цетилпиридинхлорид.

Пример 3

Напълнен е контейнер със суспензиите от Примери 1 или 2, и след това върху тялото на контейнера е присъединена с шев дозираща помпа. Доставяната доза е 180 μΙ от разтвора за гаргара на уста, съответстващ на 0.6 mg и 0.257 mg от тиксокортол пивалат и хлорхексидин диглюконат, съответно. Капчиците от разтвора за гаргара имат размер от около 100 цгп.

Claims

1. Водна суспензия от тиксокортол пивалат съдържаща:

(a) тиксокортол пивалат в суспензия, имаща такъв размер на частиците, че техният среден размер D50 е между 0.5 и 20 μηη;

(b) повърхностно-активно вещество;

2. Суспензия съгласно претенция 1, в която тиксокортол пивалатът • има такъв размер на частиците, че техният среден размер D50 е между 1 и

10 pm.

3. Суспензия съгласно претенция 1 или 2, в която тиксокортол пивалатът има такъв размер на частиците, че техният среден размер D90 е по-малък от 10 pm.

4. Суспензия съгласно всяка една от претенции 1 до 3, в която повърхностно-активното вещество е кватернерно амониево производно.

5. Суспензия съгласно претенция 4, в която кватернерното амониево производно е цетилпиридин.

6. Суспензия съгласно всяка една от претенции 1 до 5, в която

Ф средството, регулиращо вискозитета е глицерол.

7. Суспензия съгласно всяка една от претенции 1 до 6, съдържаща, в тегловен % за обем от суспензията:

(a) от 0.05 до 10 % т/о тиксокортол пивалат в суспензия, имаща такъв размер на частиците, че техният среден размер D50 е между 0.5 и 20 pm;

(b) от 0.005 до 2.5 % т/о повърхностно-активно вещество;

(c) от 1 до 50 % т/о средство, регулиращо вискозитета; и (d) вода и обичайни спомагателни добавки за баланс.

8. Суспензия съгласно всяка една от претенции 1 до 7, съдържаща, в тегловен % за обем от суспензията:

(а) от 0.1 до 5 % т/о тиксокортол пивалат;

• · ·· ·· ·4 • · · · · •··· ·· ·4 (b) от 0.01 до 0.5 % т/о повърхностно-активно вещество;

(c) от 5 до 30 % т/о средство, регулиращо вискозитета; и (d) вода и обичайни спомагателни добавки за баланс.

9. Суспензия съгласно всяка една от претенции 1 до 8, съдържаща в тегловен % за обем от суспензията:

(a) от 0.1 до 0.5 % т/о тиксокортол пивалат;

(b) от 0.01 до 0.05 % т/о повърхностно-активно вещество;

(c) от 10 до 20 % т/о средство, регулиращо вискозитета; и (d) вода и обичайни спомагателни добавки за баланс.

10. Суспензия съгласно всяка една от претенции 1 до 9, която има вискозитет от между 1.2 и 2 mPa.s.

11. Суспензия съгласно всяка една от претенции 1 до 10, която има вискозитет от между 1.4 и 1.8 mPa.s.

12. Суспензия съгласно всяка една от претенции 1 до 11, съдържаща в допълнение:

(e) антисептик.

13. Суспензия съгласно претенция 12, в която антисептикът е хлорхексидин.

14. Суспензия съгласно претенция 12 или 13, съдържаща в тегловен % за обем от суспензията:

(е) от 0.05 до 10 % т/о антисептик.

15. Суспензия съгласно претенция 12, 13 или 14, съдържаща в тегловен % за обем от суспензията:

(е) от 0.1 до 5 % т/о антисептик.

16. Суспензия съгласно претенция 1, имаща следния процентен състав: 0.333 g тиксокортол пивалат, 0.143 g хлорхексидин диглюконат, 0.025 g цетилпиридинхлорид, 15 g глицерол, 0.7 g спомагателни добавки и количеството вода, необходимо за достигане на обем от 100 ml.

17. Суспензия съгласно всяка една от претенции 1 до 16, за лечението на възпаления на ларингеалната, букофарингеална и ·· ·· ·· · 4 44 • · · · ··«· ···· .·.··. : :.:: .· • · · *Г· · ··· ···♦ ♦· ·· ♦ ·· ·· ···· ринофарингеална области.

18. Разтвор за гаргара на уста на база суспензията съгласно всяка една от претенции 1 до 17, имащ доставен обем от между 100 и 300 μΙ.

19. Разтвор за гаргара на уста съгласно претенция 18, имащ доставен обем от между 150 и 220 μΙ.

20. Разтвор за гаргара на уста съгласно претенция 18 или 19, в който капчиците имат такъв размер, че техният среден размер D'50 е между 20 и 500 μΠΊ.

21. Разтвор за гаргара на уста съгласно претенция 18, 19 или 20, чиито капчици имат такъв размер, че техният среден размер D'50 е между 50 и 200 μΓΠ.

22. Разтвор за гаргара на уста съгласно всяка една от претенции 18 до 21, съдържаща между 0.2 и 1.2 mg тиксокортол пивалат.

23. Опаковка включваща контейнер, съдържащ суспензията съгласно всяка една от претенции 1 до 17, снабден с дозираща помпа.

24. Метод за получаване на суспензията съгласно всяка една от претенции 1 до 17, състоящ се от следните етапи:

(1) приготвяне на воден разтвор с водата като баланс, повърхностноактивното вещество, средството, регулиращо вискозитета и по избор втория активен компонент;

25. Метод съгласно претенция 24, в която етап (1) включва два подетапа, като първият подетап съдържа приготвянето на воден разтвор с водата като баланс, повърхностно-активното вещество и по избор втория активен компонент, а вторият подетап съдържа солубилизацията/диспергирането на средството, регулиращо вискозитета.

26. Метод за получаване на разтвор за гаргара на уста съгласно всяка една от претенции 18 до 22, включващ действието на дозираща помпа на опаковката съгласно претенция 23.