BG106942A - Калцилитични съединения - Google Patents

Калцилитични съединения Download PDF

Info

Publication number
BG106942A
BG106942A BG106942A BG10694202A BG106942A BG 106942 A BG106942 A BG 106942A BG 106942 A BG106942 A BG 106942A BG 10694202 A BG10694202 A BG 10694202A BG 106942 A BG106942 A BG 106942A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
propoxy
cyano
indan
Prior art date
Application number
BG106942A
Other languages
English (en)
Inventor
Amparo Lago
James Callahan
Pradio BHATNAGAR
MAR Eric DEL
William BRYAN
Joelle BURGESS
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Nps Pharmaceuticals, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation, Nps Pharmaceuticals, Inc filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG106942A publication Critical patent/BG106942A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови калцилитични съединения и до методи за тяхното използване.

Description

КАЛЦИЛИТИЧНИ СЪЕДИНЕНИЯ
СЪЩНОСТ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение се отнася до нови калцилитични съединения, фармацевтични състави, съдържащи тези съединения и тяхното използване като антагонисти на калциевия рецептор.
В млекопитаещите, извънклетъчния Са2+ е под строг хомеостатичен конрол и регулира различни процеси кото съсирване на кръвта, нервна и мускулна възбудимост и подходяща костна структура. Извънклетъчния Са инхибира секрецията на паратироидния хормон (“РТН”) от паратироидни клетки, инхибира костната резорбция от остеокласти и стимулира отделяне на калцитонин от С-клетки. Белтъците на калциевия рецептор позволяват сигурни специализирани клетки да реагират на промяната в концентрацията на извънклетъчния Са2+.
РТН е основен ендокринен фактор, регулиращ Са2+ хомеостаза в кръвта и извънклетъчните флуиди. РТН, чрез действието на костни и бъбречни клетки, увеличава нивото на Са в кръвта. Това увеличение на извънклетъчния Са2+ тогава действа като сигнал на отрицателна обратна връзка, понижаващ РТН секрецията. Взаимната връзка между извънклетъчния Са2+ и РТН секрецията образува важен механизъм, поддържащ изцяло Са2+ хомеостазата.
НИВО НА ТЕХНИКАТА п
Извънклетъчния Са действа директно на паратироидните клетки за регулиране на РТН секрецията. Съществуването на паратироиден клетъчно повърхностен протеин, който открива промените в извънклетъчния Са е потвърдено. Виж Brown et al., Nature 366:574,1993. В паратироидните клетки, този протеин, калциевия рецептор, действа като рецептор за извънклетъчния Са2+, открива промените в йонната концентрация на извънклетъчния Са2+ и инициира функционална клетъчна реакция, РТН секреция.
Извънклетъчния Са2+ въздейства на различни клетъчни функции, преразгледани отново в Nemeth et al., Cell Calcium 11:319,1990. Например, извънклетъчния Са играе роля при парафоликуларни (С-клетки) и паратироидни клетки. Виж Nemet, Cell Calcium 11:323,1990. Изучена е
94също ролята на извънклетъчния Са върху костни остеокласти. Виж Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990.
Познати са различни съединения, подражаващи въздействието на извънклетъчния Са на молекулите на калциевия рецептор.Калцилитични са съединения, способни да инхибират активността на калциевия рецептор, като чрез това причиняват намаление в активността в един или повече калциеви рецептори, предизвикани чрез извънклетъчния Са2+. Калцилитични съединения са полезни като водещи молекули в откриване, развитие, планиране, видоизменение и/или конструкция на полезни калциеви модулатори, които са активни като Са2+ рецептори. Такива калцилитични съединения са полезни в лечението на различни болестни състояния, характеризиращи се с анормални нива на един или повече компоненти, напр. полипептиди като хормони, ензими или фактори на растежа, изявяване и/или отделяне на които е регулирано или повлияно чрез активността на един или повече Са2+ рецептори. Обект на заболявания и разстройства за калцилитични съединения включва заболявания, усложняващи анормална костна и минерална хомеостаза.
Анормална калциева хомеостаза се характеризира чрез една или повече активности: анормално увеличение или намаление на калций в серума; анормално увеличение или намаление на отделяне на калций в урината; анормално увеличение или намаление в костните калциеви нива (например, както е оценено чрез костната минерална плътност); анормална абсорбция на калций от храната; анормално увеличение или намаление в произвеждането и/или освобождаването на предвестниците, които променят серумните калциеви нива.
© Така, антагонисти на калциевия рецептор предлагат единствен по рода си път към фармакотерапията на заболявания, свързани с анормална костна и минерална хомеостаза, като хипопаратироидизъм, остеосарком, периодонтално заболяване, лечение на счупване, остеоартрит, ревматоиден артрит, болест на Пейжет, хуморална хиперкалцемия, свързана със злокачественост и лечение на счупване и остеопороза.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение включва нови антагонисти на калциевия рецептор, представени с Формула (I) тук по-долу и тяхното използване като антагонисти на на калциевия рецептор в лечението на разнообразие от заболявания, свързани с анормална костна и минерална хомеостаза, включваща, но не ограничена до хипопаратироидизъм, остеосарком, периодонтално заболяване, лечение на счупване, остеоартрит, ревматоиден артрит, болест на Пейжет, хуморална хиперкалцемия, свързана със злокачественост и лечение на счупване и остеопороза.
Настоящото изобретение освен това дава метод за противодействане на калциевите рецептори в животни, включително хора, който включва даване на животно, нуждаещо се от това на ефективно количество от съединение с Формула(1), посочена тук по-долу.
Настоящото изобретение освен това дава метод за повишаване на серумните паратироидни нива в животни, включително хора, който включва даване на животно, нуждаещо се от това на ефективно количество от съединение с Формула (I), посочена тук по-долу.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединенията на настоящото изобретение са избрани от Формула (I) тук по-долу:
в която:
А е арил или свързан арил, дихидро или тетрахидро свързан арил, хетероарил или свързан хетероарил, дихидро или тетрахидро свързан хетероарил, незаместени или заместени с някой заместител избран от групата, състояща се от ОН, халоген, СГ4алкил, С]-4алкокси, С3-б циклоалкил, CF3, OCF3, CN и NO2;
Xi и X5 са независимо избрани от групата, състояща се от Н, халоген, CN и NO2, при условие, че една от двете Xi или Х2 е Н;
Х2, Х3 и Х4 са избрани от групата, състояща се от Н, халоген, О-С1-4 алкил и J-К, в която:
J е ковалентна връзка, алкилен, О-алкилен или алкенилен; и
К е избрана от групата, състояща се от CO2R5, CONR4R’4, OH, NR4R’4 и CN;
R4 и R’4 са независимо Н, алкил, арил или хетероарил;
1<5 е Н, алкил, алкил-(О-алкил)т-О-алкил; η е цяло число от 0 до 4; и т е цяло число от 1-3.
Предпочитани съединения на настоящото изобретение имат структура, съгласно Формула (II) тук по-долу:
в която :
А е арил или свързан арил, дихидро или тетрахидро свързан арил, хетероарил или свързан хетероарил, дихидро или тетрахидро свързан хетероарил, незаместени или заместени с някой заместител, избран от групата, състояща се от халоген, СГ4алкил, С^алкокси, CF3 и OCF3;
Xi и Х5 са независимо избрани от групата, състояща се от Н, халоген,
CN и NO2, при условие, че една от двете Xi или Х5 е Н;
Х2, Хз и Х4 са избрани от групата, състояща се от Н, халоген, О-СГ4 алкил и J-К, в която:
J е ковалентна връзка, алкилен, О-алкилен или алкенилен;
К е избрана от групата, състояща се от CO2R5, CONR^R’s и NR^R’s;
R4 и R’4 са независимо Н, алкил, арил или хетероарил;
R5 е Н, алкил или алкил-(О-алкил)т-О-алкил;
η е цяло число от 0 до 4; и m е цяло число от 1-3.
По-предпочитани съединения на настоящото изобретение имат структура, съгласно Формула (III) тук по-долу:
В която:
А е арил или свързан арил, дихидро или тетрахидро свързан арил, хетероарил или свързан хетероарил, дихидро или тетрахидро свързан хетероарил, незаместени или заместени с някой заместител, избран от групата, състояща се от халоген, Сг4алкокси, CF3 и OCF3;
Xi и Х5 са независимо избрани от групата, състояща се от Н, халоген и CN, при условие, че една от двете Xi или Х5 е Н;
Х2, Х3 и Х4 са избрани от групата, състояща се от Н, халоген, О-СГ4 алкил и J-К, в която:
J е ковалентна връзка, алкилен, О-алкилен или алкенилен; и
К е CO2R5;
R5 е Н, или алкил; и η е цяло число от 0 до 4.
Както е използвано тук, “алкил” се отнася до заместена по избор
въглеводородна група, свързана чрез единични въглерод-въглерод връзки и имаща 1-20 въглеродни атома свързани заедно. Алкидната въглеводородна група може да бъде линейна, разклонена или циклична, наситена или ненаситена. За предпочитане, заместители на заместената по избор алкил група са избрани от групата, състояща се от арил, хетероарил, CORi, CO2NRiRi’, OH, ORi, CORi, NRiRf, халоген, CF3, OCF3 и NO2, където Ri представя Н, С1-4 алкил, С3-б циклоалкил, С2-5 алкенил, С2-5 алкинил, хетероциклоалкил, арил или хетероарил, С1-4 алкил; допълнителни заместители са избрани от F, Cl, Br, I, N, S и О. За предпочитане, са представени не повече от три заместители. По-добре е алкидната група да има 1-12 въглеродни атома и да не е заместена. За предпочитане е алкидната група да е линейна.
Както е използвано тук, “циклоалкил” се отнася до заместени по избор 3-7 членни карбоциклични пръстени, в които всички заместители са избрани от групата, състояща се от F, Cl, Br, I, N(Ri)2, SRj и ORi, освен ако е посочено другояче.
Както е използвано тук, “алкиден” е съединение с до 5
въглеродни атома, незаместени или заместени със заместител, избран от групата, състояща се от С1-4 алкил, NR4R’4, OH, О (образуващ кетон), арил, хетероарил.
Както е използвано тук, “алкенилен” е съединение с до 5 въглеродни атома, съдържащо един ненаситен, незаместен или заместен със заместител, избран от групата, състояща се от С1-4 алкил, JMRjR^, ОН, О (образуващ кетон), арил, хетероарил.
Както е използвано тук, “арил” се отнася до заместена по избор ароматна група с поне един пръстен, имащ свързана pi-електронна система, съдържаща до две свързани или присъединени пръстенни системи. Арил включва карбоциклични арил и биарил групи, всяка от които може да бъде заместена по избор. Предпочитана арил група включва фенил или нафтил. По-предпочитана арил група включва фенил.
Предпочитани заместители са избрани от групата, състояща се от халоген,
Ci-д алкил, OCF3, CF3, ОМе, CN, OSO2R2 и NO2, където R2 представя С1-4 алкил или С3-6 циклоалкил.
Както е използвано тук, “хетероарил” се отнася до заместена по избор ароматна група с поне един пръстен, имащ свързана pi-електронна система, съдържаща до два свързани или присъединени пръстенни системи и 1-3 хетероатома, избрани от О, S и N. Хетероарил включва карбоцикличен хетероариларил, арил-хетероарил и бихетероариларил групи, всяка от които може да бъде заместена по избор. Предпочитана арил група включва фенил или нафтил. По-предпочитана арил група включва фенил. Предпочитани заместители са избрани от групата, състояща се от халоген, Сг4 алкил, OCF3, CF3, ОМе, CN, OSO2R2 и NO2, където R2 представя СГ4 алкил или С3-6 циклоалкил.
Както е използвано тук, “алкенил” се отнася до заместена по избор въглеводородна група, съдържаща поне една въглерод-въглерод двойна връзка и съдържаща до 5 въглеродни атома свързани заедно. Алкенил въглеводородната верига може да бъде права, разклонена или циклична. Всички заместители са избрани от групата, състояща се от халоген, Ci-4 алкил, OCF3, CF3, ОМе, CN, OSO2R3 и NO2, където R3 представя Ci-4 алкил или С3-6 циклоалкил.
Както е използвано тук, “алкинил” се отнася до заместена по избор въглеводородна група, съдържаща поне един въглерод-въглерод тройна връзка между въглеродните атоми и съдържаща до 5 въглеродни атома свързани заедно. Алкинил въглеводородната група може да бъде с права верига, разклонена или циклична. Всички заместители са избрани от групата, състояща се от халоген, СГ4 алкил, OCF3, CF3, ОМе, CN, OSO2R3 и NO2, където R3 представя СГ4 алкил или С3-6 циклоалкил.
Съединенията на настоящото изобретение могат да съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми и могат да съществуват в
ИИМИ1 рацемични и оптично активни форми. Всички тези съединения и диастереомери са замислени да бъдат в обхвата на настоящото изобретение.
Предпочитани съединения на настоящото изобретение включват:
- {4-Циано-3-[(К)-2-хидро кси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер;
- {4-Циано-З -[(1<)-2-хидрокси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
- {4-Циано-З -[(8)-2-хидрокси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер;
3-{4-Циано-3-[(8)-2-хидрокси-3-(2-индан-ил-1,1-диметил-етиламино)пропокси]-фенил}-пропионова киселина;
Октилов естер на 3-{4-Циано-3-[(И)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
2-Метокси-етилов естер на 3-{4-Циано-3-[(1<)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
Бутилов естер на 3-{4-Циано-3-[(1<)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,Ιλη метил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
Изопропилов естер на 3-{4-Циано-3-[(И)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-
1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
Пентилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1д иметил-ети ламино)-пропокси]-фенил } -пропионова киселина;
2- Етокси етилов естер на 3-{4-Циано-3-[(И)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил } -пропионова киселина;
3- Метил-бутилов естер на 3-{4-циано-3-[(1<)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-диметил-етиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина;
-Етил-пропилов естер на 3-{4-циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-диметил-етиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина;
Вторичен-бутилов естер на 3-{4-Циано-3-[(И)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-диметил-етиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина;
2- Метокси-1-метил-етилов естер на 3-{4-циано-3-[(Я)-2-хидрокси-3-(2индан-2-ил-диметил-етиламино)-пропокси] -фенил} -пропионова кеселина;
- {4-Циано-З -[(Я)-2-хидрокси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропаноилоксиметилов естер на 2,2диметил-пропионова киселина;
(8)-2-Амино-3-метил-бутилов естер на 3-{4-Циано-3-[(И)-2-хидрокси-3(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етилами но)-прогюкси] -фенил} -пропионова киселина;
5-Амино-пентилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-
2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси] -фенил} -пропионова киселина;
Ό Метилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
-(4-Циано-З-{ (R)-3 -[1,1 -диметил-2-(5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)-пропионова киселина;
Етилов естер на 3-(4-Циано-3-{(К)-3-[1,1-диметил-2-(5,6,7,8тетрахидро-нафтален-2-ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)пропионова киселина;
3- (3-Циано-4- { (R)-3-[ 1,1 -диметил-2-(5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси} -фенил)-пропионова киселина;
ф Етилов естер на 3-(3-Циано-4-{(К)-3-[1,1-диметил-2-(5,6,7,8тетрахидро-нафтален-2-ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)пропионова киселина;
3-{4-Циано-З-[(1<)-2-хидрокси-3 -(2-индан-5-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
3-{4-Циано-З-[(Д)-2-хидрокси-3-(2-индан-5-ил-1,1-диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер;
3-{2-Хлоро-4-циано-5-[(Н)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер;
3-{2-Хлоро-4-циано-5-[(Я)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
- {2-Флу оро-4-циано-5 - [(R)-2-хидрокси-3 -(2 -индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил)-пропионов етилов естер;
3- {2-Флуоро-4-циано-5-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
Етилов естер на 3-{ 2-Циано-З-[(R)-3-(1,1-диметил-2-нафтален-2-илетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
Етилов естер на 4-{2-Циано-3-[(К)-3-(1,1-диметил-2-нафтален-2-илетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
- {2-Циано-З -[(R)-3 -(1,1 -д иметил-2-нафтален-2-ил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
4- {2-Циано-З-[(R)-3-( 1,1 -диметил-2-нафтален-2-ил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
Етилов естер на 4-{4-Циано-3-[(К)-3-(1,1-диметил-2-нафтален-2-илетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
4-{4-Циано-З-[(R)-( 1,1-диметил-2-нафтален-2-ил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
Етилов естер на 4-{3-Циано-4-[(К)-3-(1,1-диметил-2-нафтален-2-илетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
4- { 3 -Циано-4-[(Я)-3 -(1,1 -диметил-2-нафтален-2-ил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил } -маслена киселина;
Етилов естер на 3-{2-Циано-3-[^)-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
Етилов естер на 4-{2-Циано-3-[(К)-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил } -маслена киселина;
3- {2-Циано-3-[(Д)-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
4- {2-Циано-3-[(К)-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
Етилов естер на 4-{4-Циано-3-[(К)-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил}-маслена киселина;
4- {4-Циано-3-[(Я)-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
Етилов естер на 4-{3-Циано-4-[(К)-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
4- {3 - Циано-4-[(И)-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
Етилов естер на (8)-2-Амино-3-{4-(К)-3-(1,1-диметил-2-нафтален-2-илетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-3-нитро-фенил}-пропионова киселина;
(S)-2-Amhho-3-{4-[(R)-3-(1,1 -диметил-2-нафтален-2-ил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-3-нитро-фенил}-пропионова киселина;
Етилов естер на (К)-2-Амино-5-{4-циано-3-[(Я)-2-хидрокси-3-(2-индан-
2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пентанова киселина;
(К)-2-Амино-5-{4-циано-3-[^)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пентанова киселина;
Етилов естер на 5-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пентанова киселина;
5- {4-Циано-3-[(К)-2-хидро кси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил } -пентанова киселина;
Етилов естер на (К)-2-Амино-5-{4-циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-
2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
(R) -2-Амино-5-{ 4-циано-З - [(11)-2-хидрокси-3 -(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил } -пропионова киселина;
Етилов естер на (S)-2-Амино-5-{4-циано-З-[^)-2-хидрокси-3-(2-индан-
2-ил-1,1-диметил-етиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина; и (S) -2-Амино-5 - {4-циано-З - [(1<)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
и техни фармацевтично приемливи соли.
По-предпочитани съединения на настоящото изобретение включват:
3- {4-Циано-З-[(Я)-2-хидро кси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилегиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етил естер;
- {4-Циано-З-[(1<)-2-хидро кси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
Изопропилов естер на 3-{4-Циано-3-[(Я)-2-хидрокси-3-(2-индан-ил-1,1диметил-етиламино)-пропоксил]-фенил} -пропионова кесилина;
2-Етокси етилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил } -пропионова киселина;
2- Метокси-1-метил-етилов естер на 3-{4-циано-З-[(К)-2-хидрокси-3-(2индан-2-ил-диметил-етиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина;
© 3-(4-Циано-3-{ (R)-3-[ 1,1 -диметил-2-(5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1 ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси} -фенил)-пропионова киселина;
Етилов естер на 3-(4-UnaHO-3-{(R)-3-[l, l-диметил-2-(5,6,7,8тетрахидро-нафтален-2-ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)пропионова киселина;
3- (3 -Циано-4- { (R)-3-[ 1,1 -диметил-2-(5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси} -фенил)-пропионова киселина;
Етилов естер на 3-(3-Циано-4-{(Н)-3-[1,1-диметил-2-(5,6,7,8тетрахидро-нафтален-2-ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)θ пропионова киселина;
- { 4-Циано-З-[(И)-2-хидро кс и-3 -(2-индан-5 -ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина; и
- { 4-Циано-З -[(R)-2-xhhpokch-3 -(2-индан-5 -ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер и техни фармацевтично приемливи соли и състави.
Най-предпочитани съединения на настоящото изобретение включват:
- {4-Циано-З-[0<)-2-хидрокси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер; и
3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметилегиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
и техни фармацевтично приемливи соли и състави.
Фармацевтично приемливи соли са нетоксични соли в количества и концентрации, в които те се прилагат.
Фармацевтично приемливи соли включват кисело добавени соли, като тези съдържащи сулфат, хидрохлорид, фумарат, малеат, фосфат, сулфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, метанесулфонат, етанесулфонат, бензенесулфонат, р-толуенесулфонат, циклохексилсулфамат и хинат.
© Предпочитана сол е хидрохлорид. Фармацевтично приемливи соли могат да бъдат получени от киселини, като солна киселина, малеинова киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, сулфаминова киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, млечна киселина, винена киселина, малонова киселина, метанесулфонова киселина, етанесулфонова киселина, бнзенесулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, циклохексилсулфамова киселина, фумарова киселина и хинова киселина.
Фармацевтично приемливи соли също включват основно добавени соли, като тези, съдържащи бензатин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, етилендиамин, меглумин, прокаин, алуминий, калций, литий, магнезий, калий, натрий, амоний, алкиламин, и цинк, в които има кисели функционални групи, като карбоксилна киселина или фенол.
Настоящото изобретение дава съединения с Формула (I) по-горе, които могат да бъдат получени с използване на стандартни техники. Цялостна стратегия за получаване на предпочитани съединения, описана тук, може да бъде проведена, както е описано в този отдел. Примерите, които следват, илюстрират синтез на специфични съединения. Използвайки протоколите, описани тук, като модел, всеки обикновено опитен в професията може лесно да произведе други съединения на настоящото изобретение.
15
Всички реактиви и разтворители бяха осигурени от продавачи в търговията. Изходни материали (напр. амини и епоксиди) бяха синтезирани с използване на стандартни техники и процедури.
Съединения с Формула (I) са получени чрез обикновени методи, описани в Схеми 1-3. Обикновено, разтвор на глицидил етер (напр., 7 на Схема 1) и първичен амин (напр., 2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламин на Схема 1) в разтворител като абсолютен алкохол, ацетонитрил, толуен, THF или някой друг разтворител по избор в присъствие на подходящ катализатор като L1CIO4 (0.1-2 екв.) е разбъркван цяла нощ или по-дълго при обратен поток. Продукта (напр.,8-Схема 1) е пречистен чрез хроматография и/или рекристализация. Кисела сол, напр. хидрохлоридна сол е получена чрез третиране на съответна свободна основа с киселина (напр., НС1 или в газова фаза или в 4М разтвор на диоксан) или чрез всеки друг стандартен метод. Хидролиза на естер при основни или кисели условия дава съответна киселина (напр., 9-Схема 1).
Обикновен синтез на епоксид със съединение 7 като пример е изложен схематично в Схема 2.
Синтез на някои от исканите амини са изложени схематично в
Схема 3.
ТИИИИМИ
Схема 1
©
Схема 2
Схема 3
а)
но
1. soa2, μθοη,ηγ
ZMeLi/Η,Ο, OOtoRT *-
1.MeCN/HgSO4 HQAc 0*>RT;16h (-85%)
2.KOH, H2O.
етиленгликолА
За да се използва съединение с Формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол за лечение на хора и други млекопитаещи, нормално е то да се формира в съгласие със стандартната фармацевтична практика като фармацевтичен състав.
Калцилитичните съединения могат да бъдат прилагани по различни пътища, включително интравенозно, интраперитонеално, подкожно, интрамускуларно, орално, локално (трансдермално) или трансмукозално прилагане. За системно прилагане, оралното е за предпочитане. За орално прилагане, например, съединенията могат да бъдат формирани в общоприети орални лекарствени форми, като капсули, таблетки и течни препарати като сиропи, еликсири и концентрирани капки.
Алтернативно, може да бъдат използвани инжекции (парентерално прилагане), напр., интрамускуларно, интравенозно, интраперитонеално и подкожно. За инжекции, съединенията на изобретението са формирани в течни разтвори, за предпочитане, във физиологично съвместими буфери или разтвори, като физиологичен разтвор, разтвор на Хенк или рингеров разтвор. В допълнение, съединенията може да бъдат формирани в твърда лекарствена форма и отново разтворени или суспендирани преди употреба. Може да бъдат произведени също лиофилизирани форми.
Системно прилагане може също да бъде чрез трансмукозни или трансдермални начини. За трансмукозно или трансдермално прилагане при формирането са използвани пенетранти, подходящи за бариера при разпространяването. Такива пенетранти обикновено са познати в професията и включват, например, за трансмукозно прилагане, жлъчни соли и производни на течни киселини. В допълнение, могат да бъдат използвани детергенти за улесняване на проникването. Трансмукозно прилагане, например, може да бъде посредством носни спрейове, ректални свещички или вагинални свещи чки.
За локално прилагане, съединенията на изобретението могат да бъдат прилагани в мазила, мехлеми, гелове или кремове, както обикновено е познато в професията.
Количествата на различни калцилитични съединения , които да бъдат прилагани може да бъде определено чрез стандартни процедури, вземайки пред вид фактори, като 1С50, ЕС50 на съединението, биологичният полуживот на съединението, възрастта, големината и теглото на пациента и болеста или разстройството, свързани с пациента. Важността на тези или
други фактори, които са разгледани, са познати на тези, обикновено опитни в професията.
Прилаганите количества зависят също от начина на прилагане и степента на орална бионаличност. Например, за съединения с ниска орална бионаличност, ще бъдат давани относително по-високи дози.
За предпочитане, състава е даден в единица лекарствена форма. За орално даване, например, може да бъдат дадени таблетка или капсула, за носно даване, може да бъде дадена измерена доза аерозол, за трансдермално прилагане, могат да бъдат дадени локална лекарствена форма или пластир и за трансмукозно доставяне, може да бъде дадено парче пластир през бузите. Във всеки случай, дозирането е такова, че пациента може да приложи единична доза.
Всяка единица лекарствена форма за орално даване съдържа подходяща от 0.01 до 500 mg/Kg и за предпочитане от 0.1 до 50 mg/Kg на съединение с Формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, пресметнато като свободна основа. Дневната доза за парентерален, носен, устен инхалационен, трансмукозен или трансдермален път съдържа подходящи от 0.01 mg до 100 mg/Kg, от съединение с Формула (I). Локални лекарствени форми съдържат подходящи от 0.01 до 5.0% на съединение с Формула (I). Активната съставна част може да бъде давана, например, от 1 до 6 пъти на ден, за предпочитане веднаж, достатъчно да покаже желаната активност, както веднага е ясно на опитния в професията.
Както е използвано тук, “лечение” на болест включва, но не е ограничено до предпазване, забавяне и профилактика на болестта.
Болестите и разстройствата, които могат да бъдат лекувани или предотвратени, въз основа на засегнати клетки, включват костно и минерално-свързани заболявания или разстройства;
Хипопаратироидизъм; тези на централната нервна система, като атаки, удар, травма на главата, нараняване на гръбначния мозък, поражение на нервни клетки от кислородна недостатъчност, което се среща при спиране на сърцето или страдание на новороденото, епилепсия, невродегенеративни болести като болест на Алцхаймер, болест на Хънгтингтън и Паркинсонова болест, деменция, мускулно напрежение, депресия, потиснатост, страхово заболяване, натрапчиво заболяване, следтравматично стресово заболяване, шизофрения, невролептичен злокачествен синдром и синдром на Торет; болести, поразяващи реабсорбцията на излишната вода чрез бъбрека, като синдром на неуместна ADH секреция (SIADH), цироза, конгестивна сърдечна недостатъчност и невроза; хипертензия (повишаване на артериалното кръвно налягане); предотвратяване и/или намаляване на бъбречната токсичност на катионни антибиотици (напр., аминогликозидни антибиотици); болести на чревната подвижност, като диария и еластичен колит; GI (стомашно-чревни) язвени болести; GI болести с излишна калциева абсорбция като саркоидоза; автоимунни болести и отхвърляне на трансплантиран орган; плоско клетъчен карцином и панкреатит.
В предпочитано примерно изпълнение на настоящото изобретение, представените съединения са използвани да увеличат нивата на серумния паратироиден хормон (“РТН”). Увеличаване на нивата на серумния РТН може да бъде полезно в лечението на болести като хипопаратироидизъм, остеосарком, периодонтално заболяване, счупване, остеоартрит, ревматоиден артрит, болест на Пейжет, хуморална хиперкалцемия, свързана със злокачественост и остеопороза.
Друга страна на настоящото изобретение описва метод за лечение на пациент, включващ даване на пациента количество от представеното съединение достатъчно да повиши нивото на серумния РТН. За предпочитане метода е изпълнен чрез даване на количество от съединението, ефективно да причини повишаване на трайността и/или количеството на серумно РТН ниво, достатъчно да има терапевтичен ефект.
Мй м
В различни примерни изпълнения, съединението дадено на пациента причинява повишаване в серумния РТН, имащ трайност до един час, около един до около двадесет и четири часа, около един до около дванадесет часа, около един до около шест часа, около един до около пет часа, около един до около четири часа, около два до около пет часа, около два до около четири часа или около три до около шест часа.
В друго примерно изпълнение на настоящото изобретение, съединението дадено на пациента причинява повишаване в серумния РТН, имащ трайност от повече от около двадесет и четири часа, при условие, че то е съприложено с антирезорбционно вещество.
В други допълнителни примерни изпълнения, съединението, дадено на пациента, причинява повишаване в серумния РТН до две гънки, две до пет гънки, пет до десет гънки и най-малко 10 гънки, по-голями от пиковия серумен РТН в пациента. Върховото серумно ниво е измерено по отношение на пациент непретьрпял лечение.
В предпочитано примерно изпълнение на настоящото изобретение, представеното съединение е съприлагано с антирезорбционно вещество. Подходящи антирезорбционни вещества за съприлагане включват, но не са ограничени до естроген, 1, 25 (ОН)2 витамин D3, калцитонин, избрани модулатори на естроген рецептор, антагонисти на витронектин рецептор, инхибитори на V-H+-ATPase, антагонисти на src SH2, бифосфонати и инхибитори на катепсин К.
Състав с Формула (I) и негови фармацевтично приемливи соли, които са активни, когато се дават орално, може да бъде направен като сиропи, таблетки, капсули и бонбони. Във форма на сироп, обикновено ще съдържа суспензия или разтвор на съединението или сол в течен носител, например, етанол, фъстъчено масло, маслинено масло, глицерин или вода с овкусяващо или оцветяващо вещество. Когато състава е във вид на таблетки, може да бъде използван всеки фармацевтичен носител, рутинно използван за получаване на твърди лекарствени форми. Примери на такива носители включват магнезиев стеарат, алкалоземен карбонат, талк, желатин, акация, стеаринова киселина, нишесте, лактоза и захароза. Когато състава е във форма на капсули, е подходящ всеки рутинно използван образувател на ципа, например, използваните ципообразуващи носители в капсулите с твърда желатинена ципа. Когато състава е във форма на капсула с мека желатинена ципа, може да се има пред вид всеки фармацевтичен носител, редовно използван за получаване на дисперсии или суспензии, например: водни лепила, целулоза, силикати или масла, свързани в капсула с мека желатинена ципа.
Типични парентерални състави, състоящи се от разтвор или суспензия на съединение или сол в стерилен воден или не-воден носител по избор съдържащ парентерално приемливо масло, например полиетилен гликол, поливинилпиролидон, лецитин, фъстъчено масло или сусамово масло.
Типични състави за инхалация са във вид на разтвор, суспензия или емулсия, която може да бъде приложена като сух прах или във вид на аерозол, с използване на общоприет двигател като дихлородифлуорометан или трихлорофлуорометан.
Типична супозиторна форма включва съединение с Формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, която е активна, когато е приложена по този път, със свързващо и/или смазващо вещество, например полимерни гликоли, желатини, какао-масло или други ниско топими растителни восъци или мазнини или техни синтетични аналози.
Типични кожни и трансдермални форми включват обикновени водни или неводни разтвори, например крем, мехлем, лосион или паста или са във вид на медицински пластир, парче пластир или мембрана.
За предпочитане, състава е в единица лекарствена форма, например, таблетка, капсула или измерена аерозолна доза, така че пациента може да приложи единична доза.
Когато съединения на настоящото изобретение са давани в съгласие с настоящото изобретение не се очакват недопустими токсични ефекти.
Биологичната активност на съединенията с Формула (I) са демонстрирани чрез следващите тестове:
(I) Анализ на инхибитор на калциев рецептор
Беше измерена калцилитична активност чрез определяне на 1С50 на изпитваното съединение за спиране на увеличението на вътреклетъчния Са2+, разкрито чрез извънклетъчния Са2+ в НЕК 293 4.0-7 клетки стабилно изявяващи човешкият калциев рецептор. НЕК 293 4.0-7 клетки бяха конструирани както е описано в Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl.
:S483,1995 (свързани по този начин чрез референцията тук). Увеличаването на вътреклетъчния Са2+ беше разкрито чрез увеличаване на извънклетъчния Са от 1 до 1.75 тМ. Вътреклетъчния Са беше измерен с използване на флуо-3, флуоресцентен калциев индикатор.
Процедурата беше както следва:
1. Клетки бяха подхранвани в Т-150 колби в подбрана среда (DMEM допълнена с 10% ембрионален волски серум и 200 ug/mL хигромицин В) и 5% СОг:95% въздух при 37° С и бяха отгледани до 90% сливане.
2. Средата беше прелята и клетъчния монослой беше промит два пъти с фосфатно-буферен солен разтвор (PBS) , държан при 37° С. След второто промиване, бяха прибавени 6 mL от 0.02% EDTA в PBS и последва инкубиране за 4 минути при 37° С. След инкубирането, клетките бяха диспергирани чрез умерено разклащане.
3. Клетки от две или три колби бяха събрани и гранулирани (100 х g). Клетъчните гранули бяха отново суспендирани в 10-15 mL от SPF-PCB и отново гранулирани чрез центрофугиране. Това промиване беше направено два пъти.
Свободен от сулфати и фосфати паратироиден клетъчен буфер (SPF-PCB) съдържа 20 mM Na-Hepes, pH 7.4, 126 тМ NaCI, 5 mMKCl и ImM MgCl2. SPF-PCB беше направен и оставен при 4° С. В деня на употребата, SPF-PCB беше допълнен с 1 mg/mL от D-глюкоза и 1 тМ СаС12 и след това разделен на две фракции. Към едната фракция беше прибавен волски серумен албумин (BSA; фракция V, ICN) 5 mg/mL (SPFРСВ+). Този буфер беше използван за промиване, натрупване и поддържане на клетките. BSA-свободна фракция беше използвана за разреждане на клетките в юоветата за измерване на флуоресценцията.
4. Гранулите бяха отново суспендирани в 10 mL SPF-
РСВ+съдържаща 2.2 иМ флуо-3 (Молекулна проба) и инкубирани при стайна температура за 35 минути.
5. След инкубационния период клетките бяха гранулирани чрез центрофугиране. Получените гранули бяха промити с SPE-PCB+. След това промиване, клетките бяха отново суспендирани в SPE-PCB+ при плътност от 1-2 х 106 клетки/mL.
6. За регистриране на флуорисцентните сигнали, 300 uL от
клетъчната суспензия бяха разтворени в 1.2 mL от SPF буфер, съдържащ 1 тМ СаС12 и 1 mg/mL от D-глюкоза. Измерването на флуорисценцията беше извършено при 37° С с постоянно разбъркване с използване на спектрофлуориметьр. Възбудените и излъчени дължини на вълните бяха измерени при 485 и 535 nm, респективно. За да се калибрират флуорисцентните сигнали, беше прибавен дигитонин (5 mg/mL в етанол) да се получи Fmax и очевидния Fmin беше определен чрез прибавяне на Tris-EGTA (2.5 М Tris-Base, 0.3 М EGTA). Концентрацията на вътреклетъчния калций беше пресметната с използване на следното уравнение:
Вътреклетъчен калций=(Р-Р1гпп/Ртах) х Kd; където Kd=400 пМ.
7. За да се определи потенциалната калцилитична активност на изпитваното съединение, клетки бяха инкубирани с изпитваното
съединение (или разтвор като контрол) за 90 секунди преди увеличаването на концентрацията на извънклетъчния Са“ от 1 до 2тМ. Калцилитични съединения бяха открити чрез тяхната способност да блокират, по зависим от концентрацията начин, увеличаването в концентрацията на вътреклетъчния Са2+ изразено чрез извънклетъчния Са2+.
Обикновено, тези съединения, имащи по-ниски IC50 стойности в Анализа на инхибитор на калциев рецептор, са по-предпочитани съединения. Съединения, имащи IC50 по-голями от 50 иМ бяха разгледани като инертни. Предпочитени съединения са тези, имащи IC50 от 10 иМ или по-ниски, по-предпочитани съединения имат 1С50 от 1 иМ и найпредпочитани съединения имат IC50 от 0.1 иМ или по-ниски.
(II). Анализ на свързване на калциев рецептор
НЕК 293 4.0-7 клетки стабилно разделени с човешки паратироиден калциев рецептор (“HuPCaR”) са претеглени в Т180 колби с култура. Плазмена мембрана е получена чрез политрон хомогенизация или вибриране в стъклен съд в буфер (50 mM Tris-HCl pH 7=4,1 тМ EDTA, 3 тМ MgCE) в присъствие на протеазен инхибиторен коктейл съдържащ 1 иМ леопептин, 0.04 иМ пепстатин и 1 mM PMSF. Съизмерима мембрана беше замразена и оставена при -80° С. Н белязано съединение беше радиобелязано до радиоспецифична активност от 44 Ci/mmole и беше съизмеримо и поставено в течен азот за радиохимическа стабилност.
Типична реакционна смес съдържа 2 пМ Н съединение ((R,R)-N4’-метокси4-3-3’-метил-Г-етилфенил-1-(1-нафтил)етиламин) или 3Н съединение (И)-М-[2-Хидрокси-3 -(3 -хлоро-2-цианофенокси)пропил] -1,1диметил-2-(4-метоксифенил)етиламин 4-10 ug мембрана в хомогенизационен буфер съдържащ 0.1% желатин и 10% EtOH в реакционен обем от 0.5 mL. Извършена е инкубация в 12 х 75 полиетиленови епруветки в ледена водна баня. Към всяка епруветка е прибавено 25 uL от тестваната проба в 100% EtOH, последвано от 400 uL от охладения инкубационен буфер и 25 uL от 40 пМ ЗН-съединение в 100% EtOH за крайна концентрация от 2пМ. Свързващата реакция е инициирана чрез прибавяне на 50 uL от 80-200 ug/mL НЕК 293 4.0-7 мембрана разредена в инкубационен буфер и оставена да се инкубира при 4° С за 30 минути. Промивния буфер е 50 mM Tris-HCl съдържащ 0.1%РЕ1. Неспецифично свързване е определено посредством прибавяне на 100-пъти излишък на небелязана хомоложна лиганда и е обикновено 20% от общото свързване. Свързващата реакция е завършена чрез бързо филтруване в 1% PEI предварително подготвени GF/С филтри с използване на Brandel Harvester. Филтрите са поставени в светещ флуид и радиоактивността е определена чрез течно сцинтилационно броене.
ПРИМЕРИ
Ядрено магнитно резонансния спектър беше записан при 300 или 400 MHz използвайки, респективно, Bruker ARX 300 или Bruker AVANCE 400 спектрофотометьр. CDC13 е деутериумхлороформ, DMSO-d^ е хексадеутериумдиметилсулфоксид и CD3OD е тетрадеутериумметанол. Химическите промени са дадени в част за милион (Δ) надолу от вътрешен стандартен тетраметилсилан. Съкращения за NMR данни са следните: з=синглет, б=дублет, Т=триплст, §=квартет, т=мултиплет, дд= дублет на дублети, б1?=дублет на триплети, арр=видим, Ьг^широк. J определя NMR свързана константа измерена в Hertz. Четвърти преобразуващ инфрачервен (FTIR) спектър беше записан на Nicolet 510 инфрачервен спектрофотометьр. FTIR спектър беше записан по трансмисионен начин и връзките на позициите са докладвани в обратни вълнови преминавания (cm'1). Масспектьр беше записан на един от двата SCIEX5 или Micromass инструменти, използвайки електроспрей (ES) йонизационна техника. Елементарен анализ беше направен с използване на Perkin-Elmer 240С елементарен анализатор. Точките на топене бяха записани на ThomasHoover апарат за точки на топене и не са коригирани. Всички температури са докладвани в градуси Целзий.
За тънкослойна хроматография бяха използвани Analtech Silica Gel GF и E. Merck Silica Gel 60 F-254 тънко слойни плаки. Двете тънкослойна и гравитационна хроматография бяха проведени на Е. Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) силикагел. Аналитична и препаративна HPLC бяха проведени на хроматографи на Rainin или Beckman. ODC се отнася до октадецилсилил добит силикагел като хроматографски носител. 5 μ АрехODS означава октадецилсилил добит силикагел като хроматографски носител, имащ номинален размер на частица от 5 μ, направен от Jones Chromatography, Littleton, Colorado. YMC ODS-AQ® e ODS хроматографска подставка и е регистрирана запазена марка на YMC Co. Ltd., Kyoto, Japan. PRP-1® е полимерен (стирене-дивинилбензене) хроматографски носител и е регистрирана запазена марка на Hamilton Co., Reno, Nevada) Celite® е филтър подпомагащ съставяне на кисело-промит диатомичен силикагел и е регистрирана запазена марка на Manville Corp., Denver, Colorado.
Следвайки основната процедура, описана по-долу бяха синтезирани следните съединения:
Пример 1
Получаване на 2-Индан-2-ил-1,1-диметил-етиламин
а) Метилов естер на индан-2-ил-оцетна киселина
Разтвор на индан-2-ил-оцетна киселина (Lancaster, 20g, 0.11 mol) в метанол (200 ml) беше разбъркан и охладен до 0-10° С в ледена баня и третиран на капки с тионил-хлорид (14.8g, 0.125 mol). Сместа беше разбърквана при стайна температура за 16 часа, концентрирана във вакуум и масления остатък беше разтворен в етилацетат, промит с 2.5 N натриев хидроксид, вода и солен разтвор, изсушен (MgSO4) и концентриран във вакуум до получаване на така нареченото съединение (21g, 97%), което е втвърдено.
b) 1-Индан-2-ил-2-метил-пропан-2-ол
Разтвор на съединението от Пример 1(a) (6.3 g, 33 mmol) в етер (150 mL) беше прибавен на капки към 1.4 М метиллитий в етер (100 mL, 4.25 eq) разбърквано в ледена баня. Сместа беше оставена да се затопли до стайна температура, разбърквана 2 часа и много внимателно угасена чрез прибавяне на капки на наситен воден разтвор на амониев хлорид (150 mL). Водната фаза беше отделена и екстрахирана с етер и смесената етерна фаза беше промита със солен разтвор, изсушена (MgSO4) и концентрирана във вакуум до получаване на назованото съединение като масло, което кристализира при стоене (-89%).
c) 1М-(2-Индан-2-ил-1,1 -диметил-етил)-ацетамид
Към смес на концентрирана сярна киселина (1.7 mL) в ацетонитрил (6mL) разбърквана в ледена баня за 45 min беше прибавен на капки разтвор на съединението от Пример 1(b) (3.3 g, 17.3 mmol) в ледена оцетна киселина (5mL).
Сместа беше оставена да се затопли до стайна температура, разбърквана 16 часа, излята в ледена вода и екстрахирана с етилацетат. Смесеният органичен екстракт беше промит с 2.5 N натриев хидроксид, вода и солен разтвор, изсушен (MgSO4) и концентриран във вакуум до получаване на маслен остатък, който беше третиран с хексан и няколко капки етилацетат, и охладен до получаване на твърдо вещество, което беше изолирано чрез филтруване, за да се получи назованото съединение като жьлтокафяво твърдо вещество (1.9g, 47%). MS(ES) m/e 231.9 [М+Н]+. Филтрата беше концентриран във вакуум , за да се получи допълнително назованото съединение като масло (1.5g, 37%).
d) 2-Индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламин
Смес на съединението от Пример 1(c) (6.5 g, 28 mmol) в етиленгликол (170 mL) беше третирана със счукани гранули калиев хидроксид (13 g), разбъркана и загрята до 190° С за 24 часа. Сместа беше излята във вода и екстрахирана с етилацетат. Смесената органична фаза беше промита със солен разтвор и екстрахирана с 1N солна киселина. Смесения кисел екстракт беше промит с етилацетат, алкилиран с 2.5 N натриев хидроксид и екстрахиран с етилацетат. Смесения органичен екстракт беше промит със солен разтвор, изсушен (MgSO4) и концентриран във вакуум, за да се получи назованото съединение (3.2 g, 60%). MS(ES) m/e 190.6 [М+Н]+.
Пример 2
Получаване на етил (1<)-4-циано-3-(оксиранилметокси)бензенепропионат
a) Етил 3-хидроксибензенепропионат
Разтвор на 3-(3-хидроксифенил)пропионова киселина (Lancaster, 66.4 g, 0.4 mol) в етанол (700 mL) беше третирана с концентрирана сярна киселина (6mL), нагрята до обратен поток за 2 часа и оставена да се охлади до стайна температура. Сместа беше охладена в лед, неутрализирана с 10% воден разтвор на натриев карбонат и концентрирана във вакуум до около 50 mL. Беше прибавена вода (-200 mL) и сместа беше екстрахирана три пъти с етилацетат. Смесения егилацетатен екстракт беше промит с вода и солен разтвор, изсушен (Na2SO4), филтриран и концентриран във вакуум до получаване на назованото съединение като масло (70 g, 90%).
b) Етил 4-формил-З-хидроксибензенепропионат
Към разтвор на съединението от Пример 2(a) (77.2 g, 0.4 mol) в сух ацетонитрил (1 L) разбъркан под аргон беше прибавен триетиламин (152 g, 1.5 mol) последвано от магнезиев хлорид (57.1 g, 0.6 mol). След разбъркване за 5 минути, беше прибавен параформалдехид (81 g) и реакцията беше доведена до обратен поток под аргон за 1.5 часа. Реакцията беше охладена, беше прибавена 6N солна киселина(400 mL) и получената смес беше екстрахирана с етилацетат. Смесения етилацетатен екстракт беше промит с вода, изсушен (MgSO4), филтруван и концентриран във вакуум. Полученото масло беше пречистено чрез тънкослойна колонна хроматография (силикагел, 10% етилацетат/хексан), за да се получи назованото съединение (66.6 g, 75%).
c) Етил 3-хидрокси-4-[(хидроксиимино)метил]бензенепропионат Разтвор на съединението от Пример 2(b) (66.6 g, 0.3 mol) в абсолютен алкохол (500 mL) беше третирано с триетиламин (40.4 g, 0.4 mol) последвано от хидроксиламинхидрохлорид (23 g, 0.33 mol). Реакцията беше разбъркана под аргон на обратен хладник за 18 часа, концентрирана във вакуум и останалото масло беше разтворено в етилацетат и промито с 1N солна киселина. Етилацетатната фаза беше изсушена (MgSO4), филтрувана и концентрирана във вакуум, за да се получи назованото съединение като масло, което беше използвано във следващия етап.
d) Етил З-ацетокси-4-цианобензенепропионат
Съединението от Пример 2(c) беше третирано с ацетанхидрид (500 mL) и оставено на обратен хладник под аргон за 90 минути. Реакцията беше концентрирана във вакуум и полученото масло беше разтворено в етилацетат и промито с вода. Етилацетатния слой беше изсушен (MgSO4), филтруван и концентриран във вакуум, да се получи назованото съединение като масло, което беше използвано в следващия етап.
e) Етил 4-циано-З-хидроксибензенепропионат
Разтвор на съединението от Пример 2(d) беше разреден в етанол(200 mL) и третиран с разтвор на натриев карбонат (64 g, 0.6 mol) във вода (1.5 L). След разбъркване при стайна температура за 5 часа, сместа беше неутрализирана с 6 N солна киселина до pH 5 и концентрирана във вакуум. Получената смес беше екстрахирана с етилацетат. Етилацетатния разтвор беше изсушен (MgSO4), филтруван и концентриран във вакуум, да се получи назованото съединение като масло [61.9 g, 94.2% по-голям добив от съединението от Получаване 2(c)].
f) Етил (Д)-4-циано-3-(оксиранилметокси)бензенепропионат
Разтвор на съединението от Пример 2(e) (28.3 g, 0.13 mol) и (2R)глицидил 3-нитробензенесулфонат (33.7 g, 0.13 mol) в сух ацетон (500 mL) беше третиран с калиев карбонат (36 g, 0.26 mol) и поставен при обратен поток под аргон за 18 часа. Реакцията беше охладена, филтрувана и филтрата беше концентриран във вакуум и остатъка беше очистен посредством тънкослойна колонна хроматография (силикагел, 30% етилацетат/хексан) до добиване на назованото съединение (29.5 g, 82.4%).
Пример 3
Получаване на Етил 3-{4-Циано-3-[(Р)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил } -пропионат
Смес на съединенията от Пример 2(f) (6g, 31.7 mmol) и Пример 1(d) (8.6g, 31.7 mmol) в абсолютен етанол (200 mL) беше разбъркана и нагрята до обратен поток за 56 часа, охладена, концентрирана във вакуум. Остатъка беше разтворен в дихлорометан (30 mL) и подкислен с 1.0 N хлороводород в етер. Бяло твърдо вещество, което се образува беше изолирано чрез филтруване и рекристализация, да се получи съединението (10g, 63%) т.т. (дихлорометан/етер) 155-157° С; MS(ES) m/e 465.4 [М+Н]+.
Пример 4
Получаване на 3 - {4-Циано-З - [(Я)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина
Разтвор на съединението от Пример 3 (1.5 g, 3 mmol) в етанол (120 mL) и вода (40 mL) беше третирано с 2.5 N натриев хидроксид (5 mL) и разбърквано при стайна температура под аргон цяла нощ. Етанола беше отстранен във вакуум и pH беше доведено до pH 5 с 1N солна киселина при разбъркване. Утаеното бяло твърдо вещество беше събрано чрез филтруване, промито с вода и изсушено във вакуум, за да се получи назованото съединение (1.3 g, колич). MS(ES) m/e 437.4 [М+Н]+.
Пример 5
Получаване на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина хидрохлорид.
Съединението от Пример 4 (80 mg, 0.18 mmol) беше суспендирано в ацетонитрил (8 mL) и третирано с 1 N хлороводород в етер на капки при разбъркване, докато твърдото вещество се разтвори. Сместа беше филтрувана бързо и охладена в ледена баня. Бялото кристално твърдо вещество, което се образува беше изолирано чрез филтруване, промиване с етер и изсушаване във вакуум, за да се получи назованото съединение (80 mg, 94%). Т.т. 180-181° С; MS(ES) m/e 437.2 [М+Н]+.
Пример 6
Получаване на хидрохлоридна сол на октилов естер на 3-{4-Циано-3[(И)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]фенил}-пропионова киселина.
Разтвор на съединението от Пример 5 (100 mg, 0.2 mmol) в сух DMF (15 mL) беше третиран с цезиев карбонат (141 mg, 0.4 mmol) и 18кронглас-6 (100 mg, 0.41 mmol) последвано от 1-йодооктан (144 mg, 0.6 mmol). Получената смес беше нагрята до 70° С под аргон за 20 часа. Реакцията беше охладена, концентрирана и остатъка разделен между вода и етилацетат. Органичния слой беше промит с 10% Na2CO3 (воден), солен разтвор, изсушен над MgSO4 и изпарен. Очистване посредством тънкослойна хроматография (4% МеОН в CH2CI2) дава естер като жълто масло. Маслото в етер беше третирано с НС1 и филтрувано, за да се получи горното назовано съединение (50 mg, 46%). LC-MS m/e 549.4 [М+Н]+.
Пример 7
Получаване на хидрохлоридна сол на 2-метокси-етилов естер на 3-{4Циано-3-[(И)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 - диметил-етиламино)пропокси]-фенил}-пропионова киселина.
С използване на процедурата от Пример 6, но със заместване с 1бромо-2-метокси-етан на 1-йодооктан се получава назованото съединение. LC-MS m/e 495.4 [М+Н]+.
Пример 8
Получаване на хидрохлоридна сол на бутилов естер на 3-{4-Циано-3[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]фенил}-пропионова киселина
С използване на процедурата от Пример 6, но замествайки с 1йодобутан вместо 1-йодооктан се получава горното назовано съединение. LC-MS m/e 493.4 [М+Н]+.
Пример 9
Получаване на трифлуороацетатна сол на изопропилов естер на 3-{4Циано-3-[(И)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)пропоксил]-фенил}-пропионова киселина.
а) 3-(4-Циано-3-хидрокси-фенил)-пропионова киселина
Разтвор на етилов естер на 3-(4-Циано-3-хидрокси-фенил)пропионова киселина (2.2 g, 10 mmol) в етанол (10 mL) и вода (40 mL) беше третиран с воден разтвор на натриев хидроксид (2.5 М, 44 mL) при стайна температура цяла нощ. Разтворителя беше отстранен под вакуум и остатъка беше разтворен във вода (150 mL). pH на водния разтвор беше доведено до 2-4 чрез прибавяне на 3N НС1 (воден разтвор) и утайката след това беше филтрувана и промита с вода до получаване на назованото съединение във вид на бяло твърдо вещество (1.88 g, 0.98 mmol, 98.4% добив). ESMS m/z: 192 [М+Н]+.
b) Изопропилов естер на 3-(4-Циано-3-хидрокси-фенил)пропионова киселина.
Разтвор на съединение от Пример 9 (а) (0.25 g, 1.3 mmol) и пропан 2-ол (0.4 g, 0.67 mmol) в CH2CI2 (10 ml) беше третиран на капки с разтвор на 4-пиролидинопиридин (0.2g, 1.3 mmol) в СН2С12 (1 mL). Реакционната смес под N2 беше охладена до 0° С и след това третирана с EDC (1-[3-(диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (Aldrich, 0.27 g, 1.4 mmol). Получената смес беше разбъркана при 0° С за 30 минути и бавно доведена до стайна температура и разбърквана цяла нощ. Реакционната смес беше промита с 3 N НС1 (3x25 mL), солен разтвор (1x25 mL) и вода (1x25 mL). Органичният слой беше изсушен над безводен натриев сулфат и концентриран под вакуум да се получи назованото горе съединение.
c) Изопропилов естер на 3-(4-Циано-3-оксиранилметокси-фенил)пропионова киселина.
Разтвор на съединение от Пример 9 (Ь), R-глицидилносилат (0.33 g, 1.4 mmol) и К2СО3 (0.36 g, 2.6 mmol) в ацетон (10 mL) беше поставен на обратен хладник под N2 цяла нощ. Реакционната смес след това беше охладена до стайна температура и филтрувана. Филтрата беше teBraAamwii концентриран под вакуум да се получи горното назовано съединение като светло кафяво масло.
d) Трифлуороацетатна сол на изопропилов естер на 3-{4-Циано-3-[(Я)-
2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропоксил]-фенил}пропионова киселина.
Съединението от Пример 9 (с) и съединението от Пример 1 (d) беше разтворено в толуен (12.5 mL) и сместа беше разбърквана при 120° С цяла нощ. Разтворителя беше отстранен под вакуум и остатъка беше очистен посредством препаративна HPLC (Gilson) да се получи горното назовано съединение като светло жълто масло. ESMS m/z: 479 [М+Н]+.
Пример 10
Получаване на трифлуороацетатна сол на пентилов естер на 3-{4Циано-3-[(Я)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)пропокси]-фенил} -пропионова киселина.
Назованото съединение беше получено посредством същата процедура както Пример 9 освен, че пропан-2-ол беше заместен с пентан-
1-ол, за да се получи горното назовано съединение като масло. ESMS m/z: 507 [М+Н]+.
Пример 11
Получаване на трифлуорацетатна сол на 2-етокси етилов етер на 3-{4Циано-3-[(Я)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)пропокси]-фенил} -пропионова киселина.
Назованото съединение беше получено посредством същата процедура като Пример 9, освен че пропан-2-ол беше заместен с 2-етоксиетанол, за да се получи горното назовано съединение като масло. ESMS m/z: 509 [М+Н]+.
Пример 12
Получаване на трифлуороацетатна сол на 2-метокси етилов естер на 3{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметил-етиламино)пропокси]-фенил}-пропионова киселина.
Назованото съединение беше получено чрез същата процедура като Пример 9, освен че пропан-2-ол беше заместен с 2-метокси-етанол, за да се получи горното назовано съединение като масло. ESMS m/z: 495 [М+Н]+.
Пример 13
Получаване на трифлуорацетатна сол на метил-бутилов естер на 3-{4циано-3 -[Щ)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-диметил-етиламино)-пропокси]фенил}-пропионова киселина.
Назованото съединение беше получено посредством същата процедура като Пример 9, освен че пропан-2-ол беше заместен с З-метилбутан-1-ол, за да се получи горното назовано съединение като масло. ESMS m/z: 507 [М+Н]+.
Пример 14
Получаване на трифлуороацетатна сол на 1 -етил-пропилов естер на 3{4-циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-диметил-етиламино)пропокси]-фенил}-пропионова киселина.
Назованото съединение беше получено посредством същата процедура като Пример 9, освен че пропан-2-ол беше заместен с пентан-3ол, за да се получи горното назовано съединение като масло. ESMS m/z: 507 [М+Н]+.
Пример 15
Получаване на трифлуороацетатна сол на вторичен-бутилов естер на 3{4-циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-диметил-етиламино)пропокси]-фенил}-пропионова киселина.
Назованото съединение беше получено посредством същата процедура като Пример 9, освен че пропан-2-ол беше заместен с бутан-2ол, за да се получи горното назовано съединение като масло. ESMS m/z: 493 [М+Н]+.
Пример 16
Получаване на 2-метокси-1-метил-етилов естер на 3-{4-циано-3-[(Д)-2хидрокси-3-(2-индан-2-ил-диметил-етиламино)-пропокси]-фенил}пропионова киселина
Назованото съединение беше получено посредством същата процедура като Пример 9, освен че пропан-2-ол беше заместено с 1метокси-пропан-2-ол, за да се получи горното назовано суединение като масло. ESMS m/z: 509 [М+Н]+.
Пример 17
Получаване на хидрохлоридна сол на 2,2-Диметил-пропионова киселина 3-{4-циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил } -пропаноилоксиметилов естер.
Към суспензия от 200 mg (0.44 mmol) на натриева сол на съединението от Пример 4 в 10 mL DMF бяха прибавени 17 mg (0.011 mmol) натриев йодид, 290 mg (1.1 mmol) от 18-crown-6 и 100 g (0.66 mmol) хлорометилпивалат. Реакцията беше разбъркана при 70° С за 24 часа и концентрирана до смола, която беше очистена чрез тънкослойна хроматаграфия на силикагел, елюирана с 4% МеОН в СН2С12, до получаване на 100 mg масло, което беше третирано с 1N HCl/етер, за да се получи горното назовано съединение (90 mg) като бяло твърдо вещество.
ESMS m/z 551 [М+Н]+.
Пример 18
Получаване на (8)-2-Амино-3-метил-бутилов естер на 3-{4-Циано-3[(И.)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]фенил}-пропионова киселина.
a) (8)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-бутилов естер на 3-(4Циано-3 -хидрокси-фенил)-пропионова киселина.
Към 0.95 g (5 mmol) 4-циано-З-хидроксибензенепропионова киселина, 0.74 g (5 mmol) 4-пиролинопиридин, 1.06 g (5.5 mmol) EDC.HCI в 25 mL THF беше прибавен 1.02 g (4.5 mmol) Нбутилоксикарбонил-8валинол. Реакцията беше разбърквана 18 часа. Реакцията беше концентрирана, разредена с EtOAc и промита с 3N НС1 и 5%NaCO3. Екстрактите на EtOAc бяха концентрирани и остатъка беше очистен чрез тънкослойна хроматография на силикагел, елюиран с 10% EtOH в СН2С12, за да се получи 1.73 g от горното назовано съединение като жълто масло ESMS m/z: 377 [М+Н]+.
b) (К)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метил-бутилов естер на 3-[4Циано-3-((1<)-1 -оксиранилметокси)-фенил]-пропионова киселина.
Към 1.73 g (0.0046 mol) от съединението от Пример 18 (а) в 25 mL ацетон беше прибавено 1.19 g (4.6 mmol) от (2К)-глицидил 3нитробензенесулфонат и 1.38 g (10 mmol) от К2СО3. Сместа беше загрята до обратен поток за 18 часа, филтрувана и концентрирана, за да се получи горното назовано съединение като смола, която беше използвана без очистване.
с) (8)-2-амино-3-метил-бутилов естер на 3-{4-циано-3-[(Я)-2-хидрокси-
3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина
Към 0.43 g (1 mmol) от съединението от Пример 18 (Ь) в 25 mL от MeCN беше прибавено 0.19 g (1 mmol) от 2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламин и реакцията беше нагрята до обратен поток за 18 часа. Сместа беше концентрирана и третирана за 30 минути с 10 mL от разтвора на 1:1 TFA-CH2-CI2. Реакцията беше концентрирана и полученото масло беше очистено чрез препаративна HPLC на 50 X 20 mm ID YMC Combiprep ODC колона, елюирано при 20 mL/min с линеен наклон от 30% MeCN(0.1% ТРА)/30%вода(0.1% TFA) до 70%MeCN(0.1% TFA) за повече от 15 min, за да се получи горното назовано съединение (25 mg). ESMS m/z: 522 [М+Н|+.
Пример 19
Получаване на 5-Амино-пентилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} пропионова киселина.
Назованото съединение беше получено посредством същата процедура като Пример 18, освен че t-бутилоксикарбонилпентанол беше използван на мястото на Ъбутилоксикарбонил-Б-валинол, за да се получи горното назовано съединение (22 mg). ESMS m/z: 522 [М+Н]+.
Пример 20
Получаване на хидрохлорид на метилов естер на 3-{4-Циано-3-[(Я)-2хидрокси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил } пропионова киселина.
Към 100 mg от съединението от Пример 3 в 100 mL метанол беше прибавен 1 mL от 12М НС1. Реакцията беше загрята до обратен поток за 72 часа и след това концентрирана, за да се получи назованото горе съединение (77 mg) като бял прах. ESMS m/z: 451 [М+Н]+.
Пример 21
Получаване на 3-(4-Циано-3-{(Е)-3-[1,1-диметил-2-(5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)-пропионова киселина.
a) 6-(1,1 -Диметил-1 -аминоетил)-1,2,3,4-тетрахидронафтален хидрохлорид
Разтвор от 1.0 g (4.2 mmol) на 6-(1,1-диметил-1аминоетил)нафтален хидрохлорид в ледена оцетна киселина (100 mL) беше третиран под атмосфера на аргон с PtO2 (350 mg). Сместа беше хидрирана в Parr смесител при 50 psi за 1 час и филтрувана през запушалка от целит. Филтрата беше концентриран във вакуум и концентриран с етер. Остатъка беше пулверизиран с етер и бялото кристално твърдо вещество (850 mg, 85% добив) беше събрано, промито с етер и изсушено. MS(ES) m/z 204.2 (М+Н)+; Елементарен анализ: теоретично за Ci4H2iN.HCl.l/2 Н2О: С, 67.58; Н, 9.31; N, 5.63; намерено: С, 67.51; Н, 9.31; N, 5.63
b) Етилов естер на 3-(4-Циано-3-{(R)-3-[ 1,1-диметил-2-(5,6,7,8тетрахидро-нафтален-2-ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)пропионова киселина.
Следвайки процедурата, описана в Пример 3, освен с използване на амин от Пример 21 (а),беше получено горе назованото съединение. MS(ES) m/z 479.6 (М+Н)+; Елементарен анализ: теоритично за C29H38N2O4.HCl.l/2 Н2О: С, 66.46; Н, 7.60; N, 5.34; намерено: С, 66.11; Н, 7.66; N,5.24.
c) 3-(4-Циано-3-{Щ)-3-[1,1-диметил-2-(5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси} -фенил)-пропионова киселина.
Следвайки процедурата, описана в Експеримент 4 за естерна хидролиза на съединение в експеримент 21(b) беше получено горе назованото съединение.М8(Е8) m/z 451.7 (М+Н)+.
Пример 22
Получаване на 3-(3-Циано-4-{(К)-3-[1,1-диметил-2-(5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)-пропионова киселина
Следвайки процедурата, описана в Пример 3, с използване на етил (К)-2-циано-4-(оксиранилметокси)бензенепропионат и амин от пример 21(a) беше получено горе назованото съединение. MS(ES) m/z 451.4 (М+Н)+.
Пример 23
- {4-Циано-З-[(Я)-2-хидрокси-3 -(2-индан-5 -ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина.
а) 5-(2-Метил-пропенил)-индан
В стерилизирана с пламък изсушена колба под аргон беше охладен до 0° С изопропилтрифенилфосфониев йодид (6.48 g, 15 mmol) в 30 mL сух THF. След това беше прибавен n-BuLi (2.5 М) в хексан (6.0 mL) чрез впръскване. Реакционната смес беше разбърквана при 0° С в продължение на 45 минути. След това разтвора на 2,3-дихидро-1Н-инден-
5-карбоксалдехид (J. Med. Chem. 1993, 36, 3700-3706) (1.7,12.0 mmol) в THF (20 mL) беше прибавен на капки и реакцията беше разбъркана под аргон при стайна температура цяла нощ. Реакцията беше филтрувана, филтрата беше концентриран във вакуум и остатъка очистен посредством тънкослойна колонна хроматография (етилацетат/хексан, 1:99), да се получи горе споменатото съединение като бледо жълто масло (1.7 g, 67%).
b) Т4-(2-Индан-5-ил-1,1 -диметил-етил)-ацетамид.
Следвайки процедурата, описана в Пример 1 (с), горе назованото съединение беше получено като кристално твърдо вещество. Точка на топене 130-131° С (етилацетат); MS(ES) m/z 463.7 (2М+Н)+, 322.7 (М+Н)+; Елементарен анализ: теоритично за C15H21NO: С, 77.85; Н, 9.15; N, 6.05; намерено: С, 77.54; Н, 9.09; N, 6.03.
c) 2-Индан-5 -ил-1,1 -диметил-етиламин
Следвайки процедурата, описана в експеримент 1 (d), беше получено горе назованото съединение. MS(ES) m/z 190.6 (М+Н)+.
d) Хидрохлоридна сол на етил 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2индан-5-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионат.
Следвайки процедурата, описана в Пример 3, използвайки амин от Пример 23 (с), беше получено горе назованото съединение. MS(ES) m/z
465.8 (М+Н)+; Елементарен анализ: теоритично за C28H36N2O4.HC1.3/4 Н2О: С, 65.34; Н, 7.44; N, 5.44: намерено: С, 65.11; Н, 7.66; N, 5.25.
e) 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3 -(2-индан-5-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина
Следвайки процедурата, описана в Пример 4 беше получено назованото съединение. MS(ES) m/z 437.8 (М+Н)+.
Пример 24
Парентерална лекарствена форма
Фармацевтичен състав за парентерално прилагане е получен чрез разтваряне на подходящо количество на съединение с Формула (I) в полиетиленгликол с нагряване. Този разтвор след това е разреден с вода за инжекции (до 100 mL). Разтвора след това е направен стерилен чрез филтруване през 0.22 микронен мембранен филтър и поставен в стерилни съдове.
Всички публикации, включващи, но не ограничени до патенти и патентни приложения, цитирани в тази спецификация са свързани тук при референцията, като ако всяка индивидуална публикация бъде специфично и индивидуално посочена, ще бъде свързана чрез референцията, като все пак напълно разяснена.

Claims (14)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение, съгласно Формула (I) тук по-долу:
    (СНг)п—а в което:
    А е арил или свързан арил, дихидро или тетрахидро свързан арил, хетероарил или свързан хетероарил, дихидро или тетрахидро свързан хетероарил, незаместени или заместени с някой заместител, избран от групата, състояща се от ОН, халоген, С1-4 алкил, С^алкокси, С3-6 циклоалкил, CF3, OCF3, CN и NO2;
    Xi и Х5 са независимо избрани от групата, състояща се от Н, халоген, CN и NO2, при условие че една от двете X] или Х5 е Н;
    Х2, Х3 и Х4 са избрани от групата, състояща се от Н, халоген, О-С1-4 алкил и J-К, където:
    J е ковалентна връзка, алкилен, О-алкилен или алкенилен; и
    К е избрана от групата, състояща се от CO2R5, CONRtR’4, OH, NRiR’4 и CN;
    R4 и R’4 са независимо Н, алкил, арил или хетероарил;
    R5 е Н, алкил или алкил-(О-алкил)т-О-алкил;
    η е цяло число от 0 до 4; и m е цяло число от 1-3;
    или негова фармацевтично приемлива сол.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има структура, съгласно с Формула (II) тук по-долу:
    в което:
    А е арил или свързан арил, дихидро или тетрахидро свързан арил, хетероарил или свързан хетероарил, дихидро или тетрахидро свързан хетероарил, незаместен или заместен с някой заместител избран от групата, състояща се от халоген, Сг4 алкил, С1-4 алкокси, CF3 и OCF3;
    Xi и Х5 са независимо избрани от групата, състояща се от Н, халоген, CN и NO2, при условие че една от двете Xi или Х2 е Н;
    Х2, Х3 и Х4 са избрани от групата, състояща се от Н, халоген, О-С1-4 алкил и J-К, където:
    J е ковалентна връзка, алкилен, О-алкилен или алкенилен; и
    К е избрана от групата, състояща се от CO2Rs, CONR^R^;
    R4 и R’4 са независимо Н, алкил, арил или хетероарил;
    R5 е Н, алкил или алкил-(О-алкил)т-О-алкил;
    η е цяло число от 0 до 4; и m е цяло число от 1-3.
  3. 3. Съединение, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че има структура, съгласно с Формула (III) тук по-долу:
    в която:
    А е арил или свързан арил, дихидро или тетрахидро свързан арил, хетероарил или свързан хетероарил, дихидро или тетрахидро свързан хетероарил, незаместен или заместен с някой заместител, избран от групата, състояща се от халоген, С1-4алкокси, CF3 и OCF3;
    Xi и Х5 са независимо избрани от групата, състояща се от Н, халоген и CN, при условие че една от двете Xi или Х5 е Н;
    Х2, Хз иХ4 са избрани от групата, състояща се от Н, халоген, О-Сг4 алкил и J-К, където:
    J е ковалентна връзка, алкиден, О-алкилен или алкенилен; и KeCO2R5;
    R5 е Н или алкил; и η е цяло число от 0 до 4.
  4. 4. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, състояща се от:
    3 - (4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 - диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер;
    3 - {4-Циано-З-[(Я)-2-хидрокси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    3-{4-Циано-3-[(8)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер;
    3-{4-Циано-3-[(8)-2-хидрокси-3-(2-индан-ил-1,1-диметил-етиламино)пропокси]-фенил}-пропионова киселина;
    Октилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    2-Метокси-етилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    Бутилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    Изопропилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-
    1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    Пентилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    2- Етокси етилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил } -пропионова киселина;
    3- Метил-бутилов естер на 3-{4-циано-3-[(1<)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    1- Етил-пропилов естер на 3-{4-циано-3-[(Я)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-диметил-етиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина;
    Вторичен-бутилов естер на 3-{4-Циано-3-[(И)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-диметил-етиламино)-пропокси] -фенил} -пропионова киселина;
    2- Метокси-1-метил-етилов естер на 3-{4-циано-3-[(Д)-2-хидрокси-3-(2индан-2-ил-диметил-етиламино)-пропокси]-фенил } -пропионова кеселина;
    3 - { 4-Циано-З - [(И)-2-хидро кси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропаноилоксиметилов естер на 2,2диметил-пропионова киселина;
    (8)-2-Амино-3-метил-бутилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил }-пропионова киселина;
  5. 5-Амино-пентилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан2-ил-1,1-диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    Метилов естер на 3-{4-Циано-3-[(Е)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1д иметил-етиламино)-пропокси] -фенил} -пропионова киселина;
    3-(4-Циано-3-{(К)-3-[1,1-диметил-2-(5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси} -фенил)-пропионова киселина;
    Етилов естер на 3-(4-Циано-3-{(К)-3-[1,1-диметил-2-(5,6,7,8тетрахидро-нафтален-2-ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)пропионова киселина;
    3-(3-Циано-4-{(К)-3-[1,1-диметил-2-(5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси} -фенил)-пропионова киселина;
    Етилов естер на 3-(3-Циано-4-{(К)-3-[1,1-диметил-2-(5,6,7,8тетрахидро-нафтален-2-ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)пропионова киселина;
    3 - {4-Циано-З-[(Я)-2-хидро кси-3 -(2-индан-5 -ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси] -фенил} -пропионова киселина;
    3 - {4-Циано-З-[(Я)-2-хидро кси-3 -(2-индан-5-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер;
    3 - {2-Хлоро-4-циано-5-[(И)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер;
    3 - {2-Хлоро-4-циано-5-[(И)-2-хидрокси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    3 - { 2-Флуоро-4-циано-5-[(К)-2-хидрокси-3 -(2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер;
    3 - { 2-Флу оро-4-циано-5 - [(К)-2-хидрокси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    Етилов естер на 3-{2-Циано-3-[(К)-3-(1,1-диметил-2-нафтален-2-илетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    Етилов естер на 4-{2-Циано-3-[(К)-3-(1,1-диметил-2-нафтален-2-илетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил}-маслена киселина;
    3-{2-Циано-3-[(И)-3-(1,1 -диметил-2-нафтален-2-ил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    4-{2-Циано-3-[(Я)-3-(1,1 -диметил-2-нафтален-2-ил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил}-маслена киселина;
    Етилов естер на 4-{4-Циано-3-[(К)-3-(1,1-диметил-2-нафтален-2-илетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
    4- {4-Циано-З -[(R)-(l, 1 -диметил-2-нафтален-2-ил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
    Етилов естер на 4-{3-Циано-4-[(К)-3-(1,1-диметил-2-нафтален-2-илетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
    4-{3-Циано-4-[(1<)-3-(1,1 -диметил-2-нафтален-2-ил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
    Етилов естер на 3-{2-Циано-3-[(К)-3-(2-индан-2-ил-1 J-диметилетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    Етилов естер на 4-{2-Циано-3-[(И)-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
    3- {2-Циано-3-[(К)-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    4- {2-Циано-3-[(К)-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил } -маслена киселина;
    Етилов естер на 4-{4-Циано-3-[(Н)-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
    4-{4-Циано-3-[(К)-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
    Етилов естер на 4-{3-Циано-4-[(К)-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-фенил} -маслена киселина;
    4-{3-Циано-4-[(ТК)-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-фенил}-маслена киселина;
    Етилов естер на (8)-2-Амино-3-{4-(К)-3-(1,1-диметил-2-нафтален-2-илетиламино)-2-хидрокси-пропокси]-3-нитро-фенил} -пропионова киселина;
    (S)-2-Amhho-3-{4-[(R)-3-(1,1-диметил-2-нафтален-2-ил-етиламино)-2хидрокси-пропокси]-3-нитро-фенил } -пропионова киселина;
    Етилов естер на (Я)-2-Амино-5-{4-циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил } -пентанова киселина;
    (К)-2-Амино-5-{4-циано-3-[(И)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пентанова киселина;
    Етилов естер на 5-{4-Циано-3-[(Я)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пентанова киселина;
    5- {4-Циано-З -[(К)-2-хидрокси-3 -(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетил амино)-пропокси]-фенил} -пентанова киселина;
    Етилов естер на (Д)-2-Амино-5-{4-циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина;
    © (К)-2-Амино-5-{4-циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    Етилов естер на (S)-2-Amhho-5-{4-циано-З-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан2-ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил } -пропионова киселина; и (S)-2- Амино-5 - {4-циано-З - [(Я)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1диметил-етиламино)-пропокси]-фенил} -пропионова киселина;
    и техни фармацевтично приемливи соли.
    5. Съединение, съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, ф че е избрано от групата, състояща се от:
    3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етил естер;
    3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1-диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина;
    Изопропилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-ил-1,1диметил-етиламино)-пропоксил]-фенил}-пропионова кесилина;
    2-Етокси етилов естер на 3-{4-Циано-3-[(К)-2-хидрокси-3-(2-индан-2ил-1,1 -диметил-етиламино)-пропокси]-фенил } -пропионова киселина;
    2-Метокси-1-метил-етилов естер на 3-{4-циано-3-[(1<)-2-хидрокси-3-(2индан-2-ил-диметил-етиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина;
    3-(4-Циано-3-{(Д)-3-[1,1 -диметил-2-(5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1 ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси} -фенил)-пропионова киселина;
    Етилов естер на 3-(4-Циано-З-{(R)-3-[ 1,1-диметил-2-(5,6,7,8тетрахидро-нафтален-2-ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)пропионова киселина;
    3-(3-I]HaHO-4-{(R)-3-[l, 1 -диметил-2-(5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-2ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси} -фенил)-пропионова киселина;
    Етилов естер на 3-(3-Циано-4-{(R)-3-[ 1,1-диметил-2-(5,6,7,8тетрахидро-нафтален-2-ил)-етиламино]-2-хидрокси-пропокси}-фенил)пропионова киселина;
    3-{4-Циано-3-[^)-2-хидрокси-3-(2-индан-5-ил-1,1-диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина; и
    3-{4-Циано-3-[^)-2-хидрокси-3-(2-индан-5-ил-1,1-диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер и техни фармацевтично приемливи соли и състави.
  6. 6. Съединение, съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, състояща се от:
    3- {4-Циано-3-[^)-2-хидрокси-3-(2-индан-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионов етилов естер; и
    3 - {4-Циано-З-[^)-2-хидрокси-3 -(2-инданн-2-ил-1,1 -диметилетиламино)-пропокси]-фенил}-пропионова киселина;
    и техни фармацевтично приемливи соли и комплекси.
  7. 7. Метод на противодействие на калциевия рецептор, който се характеризира с това, че включва даване на пациента, нуждаещ се от това, на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
  8. 8. Метод за лечение на болест или разстройство, отличаващи се се с анормална костна или минерална хомеостаза, който се характеризира с това, че включва даване на пациента, нуждаещ се от това лечение, на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
  9. 9. Метод, съгласно претенция 8, който се характеризира с това, че костното или минерално заболяване или разстройство е избрано от групата, състояща се от остеосарком, периодонтално заболяване, лечение на счупване, остеоартрит, ревматоиден артрит, болест на Пейжет, хуморална хиперкалцемия, злокачественост и остеопороза.
  10. 10. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че костното или минералното заболяване е остеопороза.
  11. 11. Метод на увеличаване на серумните тироидни нива, който се характеризира с това, че включва даване на пациента, нуждаещ се от лечение, на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
  12. 12. Метод, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че калцилитичното съединение е съприложено с антирезорбционно вещество.
  13. 13. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че антирезорбционното вещество е избрано от групата, състояща се от естроген,
    1, 25 (ОН)2 витамин D3, калцитонин, селективни модулатори на естроген рецептор, антагонисти на витронектин рецептор, V-H+-ATPase инхибитори, src SH2 антагонисти, бифосфонати и инхибитори на катепсин К.
  14. 14. Съединение, характеризиращо се с това, че е избрано от групата, състояща се от:
    2-Индан-2-ил-1,1-диметил-етиламин;
    Метилов естер на индан-2-ил-оцетна киселина;
    1 -Индан-2-ил-2-метил-пропан-2-ол;
    ЬЦ2-Индан-2-ил-1,1 -диметил-етил)-ацетамид;
    Етил (К)-4-циано-3-(оксиранилметокси)бензенепропионат;
    Етил 4-формил-З-хидроксибензенепропионат;
    Етил 3-хидрокси-4-[(хидроксиимино)метил]бензенепропионат;
    Етил З-ацетокси-4-цианобензенепропионат; и
    Етил 4-циано-З-хидроксибензенепропионат.
BG106942A 2000-01-24 2002-07-23 Калцилитични съединения BG106942A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17768300P 2000-01-24 2000-01-24
PCT/US2001/002402 WO2001053254A1 (en) 2000-01-24 2001-01-24 Calcilytic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106942A true BG106942A (bg) 2003-01-31

Family

ID=22649559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106942A BG106942A (bg) 2000-01-24 2002-07-23 Калцилитични съединения

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1254106B1 (bg)
JP (1) JP2003520265A (bg)
KR (1) KR20020073179A (bg)
CN (1) CN1396906A (bg)
AP (1) AP2002002547A0 (bg)
AR (1) AR030684A1 (bg)
AT (1) ATE423762T1 (bg)
AU (1) AU764746B2 (bg)
BG (1) BG106942A (bg)
BR (1) BR0107592A (bg)
CA (1) CA2397802A1 (bg)
CO (1) CO5251398A1 (bg)
DE (1) DE60137755D1 (bg)
DZ (1) DZ3284A1 (bg)
EA (1) EA200200798A1 (bg)
ES (1) ES2322641T3 (bg)
HK (1) HK1051356A1 (bg)
HU (1) HUP0204106A3 (bg)
IL (1) IL150398A0 (bg)
MA (1) MA25651A1 (bg)
MX (1) MXPA02007173A (bg)
MY (1) MY159417A (bg)
NO (1) NO20023508D0 (bg)
NZ (1) NZ519480A (bg)
OA (1) OA12163A (bg)
PE (1) PE20011062A1 (bg)
PL (1) PL356808A1 (bg)
SK (1) SK10742002A3 (bg)
UY (1) UY26556A1 (bg)
WO (1) WO2001053254A1 (bg)
ZA (1) ZA200205832B (bg)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE411275T1 (de) 2000-08-11 2008-10-15 Japan Tobacco Inc Calciumrezeptor-antagonisten
ES2273909T3 (es) * 2000-10-25 2007-05-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos calciliticos.
TWI316511B (en) 2002-11-26 2009-11-01 Smithkline Beecham Corp Calcilytic compounds
BRPI0407097A (pt) 2003-04-23 2006-01-24 Japan Tobacco Inc Antagonista do casr
US20070155819A1 (en) * 2004-02-06 2007-07-05 Marquis Robert W Jr Calcilytic compounds
JP2007523076A (ja) * 2004-02-06 2007-08-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルシウム受容体アンタゴニスト化合物
CN102056897B (zh) 2008-06-05 2014-05-07 旭化成制药株式会社 磺酰胺化合物及其用途
NZ593676A (en) 2008-12-24 2012-06-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Calcium-sensing receptor antagonists
CN107417594B (zh) * 2017-05-08 2020-03-27 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种酰胺醇解的方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530613A1 (de) * 1974-11-01 1976-05-06 Haessle Ab Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4234595A (en) * 1977-07-13 1980-11-18 Mead Johnson & Company 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
FR2533210A1 (fr) * 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
DD298506A5 (de) * 1988-12-30 1992-02-27 Ernst-Moritz-Arndt-Universitaet Greifswald,De Verfahren zur herstellung halogensubstituierter 1-phenoxy-3-alkylamino-propan-2-ole
DE4040186A1 (de) * 1989-12-20 1991-06-27 Hoechst Ag Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
DE69733649T2 (de) * 1996-04-09 2006-05-18 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Calcylitische verbindungen
UY24949A1 (es) * 1997-04-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcilíticos
AR014975A1 (es) * 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
PE20000415A1 (es) * 1998-04-08 2000-05-21 Smithkline Beecham Corp Compuestos calciliticos
CO5180628A1 (es) * 1999-07-31 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcioliticos

Also Published As

Publication number Publication date
DE60137755D1 (de) 2009-04-09
DZ3284A1 (fr) 2001-07-26
EA200200798A1 (ru) 2002-12-26
HK1051356A1 (zh) 2003-08-01
IL150398A0 (en) 2002-12-01
AU3796601A (en) 2001-07-31
NZ519480A (en) 2004-05-28
HUP0204106A2 (hu) 2003-03-28
MY159417A (en) 2017-01-13
EP1254106A1 (en) 2002-11-06
AP2002002547A0 (en) 2002-06-30
SK10742002A3 (sk) 2002-12-03
EP2141146A1 (en) 2010-01-06
HUP0204106A3 (en) 2003-05-28
CA2397802A1 (en) 2001-07-26
KR20020073179A (ko) 2002-09-19
NO20023508L (no) 2002-07-23
MA25651A1 (fr) 2002-12-31
ES2322641T3 (es) 2009-06-24
MXPA02007173A (es) 2004-09-06
PE20011062A1 (es) 2001-11-29
ATE423762T1 (de) 2009-03-15
JP2003520265A (ja) 2003-07-02
ZA200205832B (en) 2003-03-05
AR030684A1 (es) 2003-09-03
EP1254106A4 (en) 2005-09-14
OA12163A (en) 2006-05-08
CN1396906A (zh) 2003-02-12
AU764746B2 (en) 2003-08-28
UY26556A1 (es) 2001-08-27
WO2001053254A1 (en) 2001-07-26
PL356808A1 (en) 2004-07-12
CO5251398A1 (es) 2003-02-28
NO20023508D0 (no) 2002-07-23
EP1254106B1 (en) 2009-02-25
BR0107592A (pt) 2002-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6335338B1 (en) Calcilytic compounds
US6417215B1 (en) Calcilytic compounds
BG106942A (bg) Калцилитични съединения
JP2010513564A (ja) カルシリティック化合物
US20040009980A1 (en) Calcilytic compounds
US6864267B2 (en) Calcilytic compounds
WO2002007673A2 (en) Calcilytic compounds
AU2001276923A1 (en) Calcilytic compounds
EP1383511B1 (en) Calcilytic compounds
US7109238B2 (en) Calcilytic compounds
US6291459B1 (en) Calcilytic compounds
US20070155819A1 (en) Calcilytic compounds
EP1664013B1 (en) Calcilytic compounds
US20080234370A1 (en) Calcilytic Compounds