BG107014A - Il - 8 рецепторни антагонисти - Google Patents

Il - 8 рецепторни антагонисти Download PDF

Info

Publication number
BG107014A
BG107014A BG107014A BG10701402A BG107014A BG 107014 A BG107014 A BG 107014A BG 107014 A BG107014 A BG 107014A BG 10701402 A BG10701402 A BG 10701402A BG 107014 A BG107014 A BG 107014A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
alkenyl
heterocyclyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
BG107014A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Palovich
Katherine Widdowson
Joseph Weinstock
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG107014A publication Critical patent/BG107014A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нова група дианилиноскварани и до използването им за получаване на фармацевтични състави за лечение на заболявания с посредник хемокин, интерлевкин-8 (IL-8).

Description

Изобретението се отнася до нова група дианилино скваранови съединения, метод за получаването им и използването им за получаване на състави за лечението на заболявания с посредник на IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 и ENA-78.
Предшестващо състояние на техниката
Много различни наименования са използвани за интерлевкин-8 (IL8) като неугрофилен атрактант/активиращ протеин-1 (NAP-1), моноцитно дериватизиран неутрофилен хемотактичен фактор (MDNCF), неутрофил активиращ фактор (NAF) и Т- клетъчен лимфоцитен хемотактичен фактор. Произвежда се от повечето нуклеирани клетки включващи макрофаги, фибробласти, ендотелиапни и епителиапни клетки изложени на TNF, IL1a, IL-1 β или LPS и от самите нуклеофили, когато са изложени на LPS или хемотактични фактори като FMLP. М. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al., J. Immunol. 139, 3474 (1987) и J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, et al., Science 243, 1467 (1989) и J. Biol. Chem., 264,10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992).
GROa, GROp, GROy и NAP-2 принадлежат също на хемокин a фамилията. Като IL-8 тези хемокини са също назовавани с различни наименования. Например GROa, β и у са назовавани като MGSAa, β и у респективно (Melanoma Growth Stimulating Activity) виж Richmond et al., J.
Cell Physiology 129, 375 (1986) и Chang et al., J. Immunol. 148, 451 (1992).
Всички тези хемокини от а фамилията, които притежават ELR мотива, директно предхождащ СХС мотива, се свързват към IL-8 В рецептора.
IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 и ENA-78 стимулират множество функции in vitro. За всички тях е показано че притежават хемоатрактантни свойства за неутрофили, докато IL-8 и GROa са демонстрирали Тлимфоцитна и базофилна хемотактична активност. В допълнение IL-8 може да индуцира хистаминно освобождаване от базофили от нормални и атопични индивиди. В допълнение, GROa и IL-8 могат да индуцират лизозомално ензимно освобождаване и респираторно избухване от неутрофили. Показано е също, че IL-8 увеличава повърхностното експресиране на Мас-1 (CD11b/CD18) върху неуграфили без de novo протеинов синтез. Това може да допринесе до увеличена адхезия на неутрофилите към васкуларните ендотелни клетки. Много известни болести се характеризират с масивно неугрофилно инфилтриране. Тъй като IL-8, GROa, GROp, GROy и NAP-2 промовират акумулирането и активирането на неутрофили, тези хемокини участват в широк кръг акутни и хронични възпалителни нарушения, включително псориаза и ревматоиден артрит, Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest., 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis., 146, 427 (1992); Doonely et al., Lancet 341, 643 (1993). B допълнение ELR хемокините (тези притежаващи аминокиселинен ELR мотив непосредствено преди СХС мотива) са също замесени в ангиостазиза, Strieter et al., Science 258,1798 (1992).
In vitro IL-8, GROa, GROp, GROy и NAP-2 индуцират неутрофилна формена промяна, хемотаксис, гранулно освобождаване и респираторно избухване чрез свързване към и активиране на рецептори на седемтрансмембраната, G-протеинно свързана фамилия и по-специално чрез свързване към IL-8 рецептори, най-вече на В-рецептори, Thomas et al., J. Biol. Chem, 266, 14839 (1991); и Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). Развитието на непептиден малкомолекулни антагонисти за членове на тази рецепторна фамалия има прецедент. За преглед виж R. Freidinger в: Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33 - 98. Birkhauser Verlag, Basel 1993. От тук, IL-8 рецептора представлява обещаваща цел за развитието на нови противовъзпалителни средства.
Два високоафинитетни човешки IL-8 рецептори (77 % хомоложност) са охарактеризирани: IL-8Ra, който свързва само IL-8 с голям афинитет, и IL-8RB, който има голям афинитет към IL-8, както и към GROa, GROp, GROy и NAP-2. Виж Holmes et al., supra; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem., 267, 16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem., 267, 25402 (1992) и Gayle et al., J. Biol. Chem., 268, 7283 (1993).
Продължава да съществува необходимостта от съединения за лечение в тази област, които са способни да свързат към IL-8 а или р рецептора. Поради това, състояния свързани с увеличаване продукцията на IL-8 (което е отговорно за хемотаксиса и намаляването на неугрофилни Т-клетки на мястото на възпалението) ще се повлияват благоприятно от съединения, които са инхибитори на IL-8 рецепторното свързване.
Техническа същност на изобретението
Изобретението осигурява съединения с формула (I) за лечение на болест с посредник хемокини, при което хемокина е този, който се свързва към IL-8 а или р рецептора. По-специално хемокина е IL-8.
Изобретението се отнася също така до използването на съединенията с обща формула (I) за получаването на фармацевтични състави за инхибиране свързването на IL-8 към неговия рецептор в бозайник, нуждаещ се от това.
Изобретението също така осигурява нови съединения с формула (I) и фармацевтични състави включващи съединение с формула (I) и фармацевтичен носител или разледител.
Съединения с формула (I), които са приложими в настоящето изобретение, са представени със структурата:
в която:
R е подбран от група състояща ке от OH, SH и NHSO2Rd;
Rd е подбран от група състояща се от NR6R7, алкил, арилСЬ4 алкил, арилС2.4алкенил, хетероарил, хетероарилС1.4алкил, хетероарил С2.4 алкенил, хетероциклил и хетероциклил-С^алкил, в които ариловите, хетероариловите и хетероциклиловите пръстени могат всички те да са евентуално заместени;
R6 и R7 са независимо водород или С^алкилова група или R6 и R7 заедно с азота към който са свързани образуват 5 или 7 членен пръстен, който евентуално съдържа допълнителен хетероатом, който е подбран между кислород, азот или сяра, и който пръстен може евентуално да е заместен;
означава независимо водород, халоген, нитро, циано, халогензаместен RV1O алкил, Βνιο алкил, Н2.10алкенил, Р^^алкокси, халогензаместен Нноалкокси, азид, (CR8R8)qS(O)tR4, хидрокси, хидроксиС1чалкил, арил, арил-С^алкил, арилокси, арилС^алкилокси, хетероарил, хетероарилалкил, хетероциклил, хетероциклилС^алкил, хетероарилСь4алкилокси, арилС2.10алкенил, хетероарилС2.10алкенил, хетероциклилС2.10алкенил, (CR8R8)qNR4R5, С2.10алкенилС(О)МР4П5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8,
(CR8R8)qC(O)R11( Р2.10злкенил C(O)Rn, R2.10anKeHMnC(O)OR11(CR8R8)q C(0)0R12, (CR8R8)qOC(O)R11( (CR8R8)qNR4C(O)R11( (CR8R8)qNHS(O)2R17, (CR8R8)qS(O)2NR4R5 или две Rf групи заедно образуват СИСН^О- или 5 до 6 членен ненаситен пръстен;
q означава 0 или число от 1 до 10;
t означава 0 или число от 1 до 2; s означава число от 1 до 3;
R4 и R5 са независимо водород, евентуално заместен С^алкил,, евентуално заместен арил, евентуално заместен арилС^алкил, ф евентуално заместен хетероарил, евентуално заместен хетероарилС^ алкил, хетероциклил, хетероциклилС1.4апкил или R4 и R5 заедно с азота към който са свързани образуват 5 или 7 членен пръстен, който евентуално съдържа допълнителен хетероатом, който е подбран между кислород, азот или сяра;
Y е независимо водород, халоген, нитро, циано, хапогензаместен Rf.fo алкил, Rf-ю алкил, R2.10 алкенил, Rf.10 алкокси, хапогензаместен Rf_10 алкокси, азид, (CR8R8)qS(O)tR4, хидрокси, хидрокси-С^апкил, арил, арилС1_4алкил, арилокси, арилС1.4алкилокси, хетероарил, хетероарилалкил, хетероарилС1.4апкилокси, хетероциклил, хетероциклил С^алкил, арил • С2.10алкенил, хетероарилС2.10алкенил, хетероциклилС2.10алкенил, (CR8R8)qNR4R5, C2.f0anKeHMnC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)8R8, (CR8R8)qC(O)Rff, В2_10алкенил
C(O) Rf f, R2.f 0алкенилС(О)ОВ1 f, C(O)Rf f, (CR8R8)qC(O)ORf2, (CR8R8)qOC(O)Rff, (CR8R8)qNR4C(O)Rff, (CR8R8)qNHS(O)2Rd и (CR8R8)qS(O)2NR4R5 или две Y групи заедно образуват O-(CH2)SO- или 5 или 6 членен ненаситен пръстен;
η означава число от 1 до 5;
m означава число от 1 до 4;
R8 е водород или С^алкил,
R10 е Cf.f0anKnnC(O)2R8;
*4» % е водород, С^далкил, евентуално заместен арил, евентуално заместен арилС^алкил, евентуално заместен хетероарил, евентуално заместен хетероарил СЦдалкил, евентуално заместен хетероциклил и евентуално заместен хетероциклил Смалкил;
R12 е водород, С1.10алкил, евентуално заместен арил и евентуално заместен арилалкил и
R17 е С^далкил, арил, арилалкил, хетероарил, хетероарилСь 4алкил, хетероциклил, хетероциклилС^алкил, при което ариловите, хетероариловите и хеторициклиловите пръстени могат евентуално да са
заместени.
Съединенията с формула (I) могат също да се използват във ветеринарната практика при бозайници, различни от хора, нуждаещи се от инхибиране на IL-8 или на други хемокинини, които свързват към IL-8RA и RB рецептори. Заболяванията с посредник хемокинин, които могат да се лекуват, лечебно или профилактично, при животни включват болестни състояния като описаните в раздела използване на съединенията.
Следващите термини, използвани тук, означават следното:
,халоген“ означава всички халогенни елементи, т.е. хлор, флуор, бром и йод.
„С^алкил“ или ,алкил“ означава с права или разклонена верига алкил, съдържащ от 1 до 5 въглеродни атоми, освен ако дължината на веригата не е по друг начин ограничена и включва метил, етил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор.-бутил, изо-бугил, трет.-бутил, н-пентил и подобни, без да се ограничава до тях.
Терминът .длкенил“ използван тук означава групи с права или разклонена верига, съдържащи 2 до 10 въглеродни атоми, освен ако дължината на веригата не е по друг начин ограничена и включва, без да се ограничава до тях, етенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и подобни.
„арил“ означанва фенил или нафтил;
Ί хетероарил“ (самостоятелно или във всякаква комбинация като .хетероарилокси“ или .хетероарил алкил“ означава 5-10 членна ароматна пръстенова система, в която един или повече пръстена съдържат един или повече хетероатоми подбрани от групата състояща се от азот, кислород или сяра като например пирол, пиразол, фуран, тиофен, хинолин, изохинолин, хиназолинил, пиридин, пиримидин, оксазол, тиазол, тиадиазол, триазол, имидазол или бензимидазол, без да е ограничено до тях.
.хетероцикличен“ (самостоятелно или във всякаква комбинация ф като .хетероцикпилалкил1) означава наситена или частично ненаситена
4-10 членна пръстенова система, в която един или повече пръстена съдържат един или повече хетероатоми подбрани от група състояща се от азот, кислород или сяра като например пиролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрахидропиран или имидазолидин, без да е ограничено до тях.
Терминът .дрилапкил или .хетероарилалкил“ или .хетероцикпилалкил“ използван тук означава С^^алкил, съгласно определението от по-горе, свързан към арил, хетероарил или хетероциклиловата част, също съгласно определението тук, освен ако е Ф казано друго.
Предпочитани съединения от изобретението са подбрани от групата състояща се от:
1) 3-(4-циано-2-хидроксианилино)-4-(2-бромоанилино)-циклобуг-3ен-1,2-дион;
2) 3-(4-циано-2-хидроксианилино)-4-(2-хлороанилино)-циклобут-3ен-1,2-дион;
3) 3-(4-циано-2-хидроксианилино)-4-(2,3-дихлороанилино)циклобуг-З-ен-1,2-дион;
4) 3-(4-нитро-2-хидроксианилино)-4-(2-бромоанилино)-циклобуг-3ен-1,2-дион и шмш*мм|М1
J ’V
5) 3-(4-хлоро-2-хидроксианилино)-4-(2-бромоанилино)-циклобут-3ен-1,2-дион.
Методи за получаване
Съединенията с формула (I) могат да се получат чрез прилагане на синтетични методи, някои от които са илустрирани на схемите по-долу. Синтезите от тези синтетични методи са приложими за получаването на съединения с формула (I), които притежават разнообразен заместители R, Ri и арилови групи, които взаимодействат като се използват евентуални заместители, които са подходящо защитени, за да се постигне съвместимост с показаните тук реакции. След това се премахва защитата в случайте, когато се целят съединения от показания тук вид. След получаването на гуанидиновото ядро, могат да се получат други съединения от тези формули при използването на стандартни техники за вътрешно конвертиране на функционални групи, известни в областта.
Схемите са илюстрирани със съединения с формула (I). Схема 1
а —►
NGy^OH boc
ngV\-oh
a) Br2, NaOAc, HOAc, b) CuCN, DMF, кипене; c) (BOC)2O, TEA;
d) K2CO3, MeOH; e) TFA.
Желаният аналин 6 съгласно схема 1 може да се получи от търговскидостъпен бензоксазолинон 1 - схема 1. Бромидът 2 от схема 1 може да се получи от бензоксаозолон 1 -схема 1- като се използват стандартни условия на бромиране като бром и натриев ацетат в оцетна киселина. Бромидът 2 от схема 1 може да се превърне в цианид 3 от схема 1 като се използват стандартни методи като меден(1) цианид в кипящ диметилформамид. Амидът 3 от схема 1 може да се превърне в ВОС защитено съединение 4 от схема 1 при използване на стандартни условия като ВОС анхидрид.и триетиламин с каталитично количество диметиламинопиридин в метиленхлорид или друг подходящ органичен разтворител. Оксазолинонът 4 от схема 1 може да се превърне в желания анилин 6 от схема 1 като първоначално се хидролизира фенола от схема 1 при използване на стандартни условия като калиев карбонат в метанол, последвано от отстраняване на ВОС защитната група чрез обичайни методи като трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид или друго подходящ органичен разтворител за да се получи анилин 6 от
схема 1.
Схема 2
(Ri)m— с 4^x^nh2 —► 2
4
a) PivCI, TEA: b) i. BuLi (2 екв.), THF, -40°; ii HCI; c) H2SO4, H2O.
Алтернативно, желаният заместен хидроксианилин 4 може да се получи както е дадено на схема 2. Търговскидостьпни заместени 3хлороанилини 1 могат да се превърнат в амида 2 като се използват стандартни условия, добре известни в областта, като пивалоилхлорид и
триетиламин в подходящ органичен разтворител като метиленхлорид. Амидът 2 може да се превърне в бензоксазол 3 като се използва излишък от силна база като бутиллитий в подходящ органичен разтворител като тетрахидрофуран при понижена температура между -20 и -40° С, последвано от протонно дообработване. Желаният феноланилин 6 може да се получи от бензоксазол 4 при използването ва стандартни условия на хидролиза, добре известни в областта като сярна киселина във вода и нагряване при 85° С.
Схема 3 °у/
МеО 0Ме
nh2 етанол
етанол
----►
Съединенията със структура 5 се получават от търговски достъпни диметилетил скварат 1, както е показано на схема 3. Междинно съединение 3 може да се получи чрез взаимодействие на диетилетерен сварат 1 с желания анилин 2 в кипящ етанол или друг подходящ органичен разтворител. Желаното сквараново съединение 5 може да се получи чрез взаимодействие на скваран 3 с втори анилин 4 в кипящ етанол или друг подходящ органичен разтворител.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението ще бъде описано със следващите примери, които само го илюстрират, без да го ограничават. Всички температури са в Целзиеви градуси, всички разтворители са с най-голямата достъпна чистота и всички реакции се провиждат при безводни условия в атмосфера на аргон, освен ако е казано друго.
В примерите масовите спектри са проведени върху VG Zab масов спектрометър като е използван бързо атомно бомбардиране, освен ако е казано друго. 1Н ЯМР (по-нататък ,ЯМР‘) спектър се отчита при 250 MHz при използване на Bruker АМ 250 или Ат 400 спектрометър.
Мултиплиситетите означават: s = singlet, d= doublet, t=triplet, q=quartet, m=multiplet и br означава широк сигнал. Sat. означава наситен разтвор, eq означава количество от един моларен еквивалент или реактив по отношение на главния реактив.
Пример 1
Синтез на 3-(4-циано-2-хидроксианилино)-4-(2-бромоанилино)12
циклобуг-З-ен-1,2-дион
3-метокси-4-(2-бромоанилино)-циклобут-2-ен-1,2-дион
Към разтвор на 3,4-диметоксициклобут-2-ен-1,2-дион (1 ммол) в етанол (1мл) се прибавя 2-бромоанилин (1 ммол). След приключване на реакцията, реакционната смес се концентрира и пречиства чрез прекристализация или хроматография за да се получи 3-метокси-4-(2бромоанилино)-циклобут-2-ен-1,2-дион.
3-(4-циано-2-хидроксианилино)-4-(2-бромоанилино)циклобут-З-ен-1,2-дион
Към разтвор на 3-метокси-4-(2-бромоанилино)-циклобут-2-ен-1,2дион (1 ммол) се прибавя 4-циано-2-хидроксианилин (1 ммол). След като приключи реакцията, реакционната смес се концентрира и пречиства чрез прекристализиране или хроматографиране за да се получи 3-(4циано-2-хидроксианилино)-4-(2-бромоанилино)-циклобут-3-ен-1,2-дион.
Използване
Съединенията с формула (I) или тяхна фармацевтично приемлива сол могат да се използват в производство на лекарствено средство за профилактика и лечение на болестно състояние в човек или друг бозайник, което се влошава или предизвиква чрез прекомерно или нерегулирано IL-8 цитокиново производство от такива бозайникови клетки като моноцити и/или макрофаги, без да се ограничава до тях или други хемокини, които се свързват към IL-8 а или β рецептора, също така означени като тип I или тип-ll рецептор.
Съответно, изобретението осигурява използване на съединенията от изобретението за получаване на фармацевтичен състав за лечение на заболяване с просредник хемокин, при което хемокина е такъв че свързва към IL-8 а или β рецептор, при което се прилага ефективно количество от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол. По-специално хемокините са IL-8, GROa, GROβ, GROy, NAP-2 и ENA-78.
За целта тук, съединенията с формула (I) и (II) имат същите дозиравки и формулировки както тези с формула (I) и могат да се използват взаимнозаменяемо.
Съединенията с формула (I) се прилагат в количество, което е достатъчно за инхибиране цитокиновата функция, по-специално IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 и ENA-78, така че те биологично да се регулират надолу до нормалните нива и с това да подобрят болестното състояние. Ненормални нива на IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 и ENA78 примерно в контекстна на настоящето изобретение, представляват: (I) нива на свободен IL-8 по-голями или равни на 1 пикограм за мл; (II) всякакви клетки свързани с IL-8, GROa, ΘΗΟβ, GROy, NAP-2 и ENA-78 над нормалните физиологични нива или (III) присъствие на IL-8, GROa, ΘΗΟβ, GROy, NAP-2 и ENA-78 над базовите нива в клетки или тъкани в които IL-8, GROa, ΩΗΟβ, GROy, NAP-2 и ENA-78 респективно се произвеждат.
Има много болестни състояния, при които прекомерно или нерегулирано производство на IL-8 участва при влошаването или причиняването на болеела. Болести с посредник хемокин включват псориаза, атопичен дерматит, остеоартрит, ревматоиден артрит, астма, хронично обструктивно белодробно заболяване, синдром на дихателен дистрес при възрастни, възпалително чревно заболяване, болеела на Crohn, улцеративен колит, удар, септичен шок, мултиплена склероза, ендотоксичен шок, грам-негативен сепсис, токсичен шоков синдром, сърдечно и бъбречно реперфузно увреждане, гломерулонефрит, тромбоза, огхварляне на присадка от приемник, болеела на Alzheimer, алографтно отхвърляне, малария, рестеноза, ангиогенеза, атеросклероза, остеопороза, гингивит и нежелано хематопоетично стволово клетъчно освобождаване и болести причинени от дихателни вируси, херпес вируси и хепатитни вируси, менингит, циститна фиброза, преждевременно раждане, кашлица, пруритус, мултиорганна дисфункция, травма, напрежения, разтягания, контузии, псориатичен артрит, херпес, енцефалит, васкулит на централната нервна система, травматично увреждане на мозъка, тумори на централната нервна система, субарахноидален кръвоизлив, травма след хирургическа намеса, интерститиален пневмонит, свръхчувствителност, кристално предизвикан артрит, акуген и хроичен панкреатит, акуген алкохолен хепатит, некротизиращ ентероколит, хроничен синузит, увеит, полимиозит, васкулит, акне, язви на стомаха и дванадесетопръстника, © целиатична болест, езофагит, глосит, обструкция на дихателните пътища, свръхреактивност на дихателните пътища, облитериращ бронхит организиращ пневмония, бронхиектазия, облитериращ бронхиолит, хроничен бронхит, cor pulmonae, диспнея, емфизем, хиперкапнея, хиперинфлация, хипоксемия, хипероксия-предизвикани възпаления, хипоксия, хирургическо намаляване обема на белия дроб, белодробна фиброза, белодробна хипертония, десно вентикулна хипертрофия, саркоидоза, болест на малките дихателни пътища, вентилаторен перфузионен дисонанс, хриптене, простуди и лупус.
Тези болести се характеризират първоначално чрез масивно © неутрофилно инфилтриране, Т-клетъчно инфилтриране или неоваскуларен растеж и са свързани с увеличено производство на IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 или ENA-78, което е отговорно за хемотаксиса на неутрофили на мястото на възпалението или за насочения растеж на ендотелни кретки. За разлика от други възпалителни цитокини (IL-1, TNF и IL-6), IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 или ENA-78 имат уникалната способност да промовират неугрофилен хемотаксис, ензимно освобождаване, включващо еластазно освобождаване, без да се ограничава до него, както и супероксидно производство и активиране. a-Хемокините и особено GROa, GROp, GROy, NAP-2 или ENA-78, работещи чрез IL-8 тип I или II рецептори, могат
да промовират неоваскуларизирането на тумори чрез предизвикване на насочен растеж на ендотелни кретки. Поради това, инхибирането на IL-8 индуцирания хемотаксис или активиране ще доведе до намаляване на неугрофилното инфилтриране.
Доказателства напоследък говорят за ролята на хемокинините при лечението на HIV инфекции, Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) и Koup et al., Nature 381, pp.667 (1996).
Напоследък има също доказателства за лечението на \ атеросклероза при използването на IL-8 инхибитори. Първото £ съобщение, Boisvert et al., J. Clin. Invest, 1998, 101: 353-363 показва чрез j костномозъчна трансплантация, че отсъствието на IL-8 рецептори върху I стволови клетки (и поради това върху моноцити/макрофаги) води до Ч намаляване развитието на атеросклеротични плаки в LDL рецепторно дефицитни мишки. Допълнителни източници, подкрепящи това твърдение са: Apostolopoulos et al., Arterioscler. Thromb. Vase, Biol. 1996, 16:1007 1012; Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vase, Biol. 1997,17; 317 - 323; Rus, et al., Atherosclerosis, 1996, 127; 263 - 271; Wang et al., J. Biol. Chem., 1996, ч 271: 8837 - 8842; Yue, et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 240: 81 - 84; Koch et al., Am. J. Pathol., 1993,142:1423 - 1431; Lee et al., Immunol. Lett. 1996, 53, • 109-113; Terkeltaub et al., Arterioscler. Thromb., 1994,14: 47 - 53.
Изоберетението също осигурява хемокин рецепторно антагонистични съединения с формула (I) като средства за лечение, в акугна фаза както и за предпазване, за тези индивиди, които се смятат за податливи на CNS увреждания.
CNS уврежданията съгласно дефиницията тук включва отворени и проникващи травми на главата, като например такива от хирургическа намеса или затворена травма на главата, както при увреждания в областта на главата. В тази дефиниция са също така включени иехемичен удар, особено в областта на мозъка.
V' г ν
Исхемичният удар може да се дефинира като фокално неврологично нарушение което е в резултат на недостатъчно снабдяване с кръв в конкретна мозъчна област, обикновено в резултат на емболия, тромб или локално атероматично затваряне на кръвоносен съд. Разкрита бе ролята на възпалителните цитокини в тази област и настоящето изобретение осигурява средство за ефективно лечение на тези увреждания. Сравнително малко лечения до сега са били достъпни за остро увреждане като това.
TNF-α е цитокин с провъзпалителни действия, включително ендотелно левкоцитно адхезионно молекулно експресиране. Левкоцити инфилтрират в изхемичните мозъчни лезии и от тук съединенията, които инхибират или намаляват нивата на TNF ще са полезни за лечението на исхемично мозъчно увреждане. Виж Lui et al., Stroke, Vol. 25., No. 7, pp. 1481 - 88 (1994), чието описание е включено тук за справка.
Модели на затворени увреждания на главата и лечение със смесени 5-LO/CO средства са обсъждани от Shohami et al., J of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol.3, No. 2, pp. 99 - 107 (1992), включено тук за справка. Лечение, при което се получава намаляване на образуването на едем, бе намерено че подобрява функционално състоянието на лекуваните животни.
Съединенията с формула (I) се прилагат в достатъчно количество за да инхибират IL-8 свързването към IL-8 алфа или бета рецепторите, като това се доказва чрез намаляване на неугрофилния хемотаксис и активацията. Откритието, че съединения с формула (I) са инхибитори на IL-8 свързването се основава на ефектите на съединенията с формула (I) в in vitro рецепторни свързващи изпитания, описани тук. Съединенията с формула (I) е показано, че са инхибитори от типа II на IL-8 рецептори.
Използваният тук термин ,р посредник IL-8 заболявания или болестни състояния“ се отнася до някои или всички болестни състояния, при които IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 или ENA-78 играят роля било
I ι· като произвождат самите IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 или ENA-78 или като IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 или ENA-78 предизвикват освобождаването на друг монокин като например IL-1, IL-6 или TNF, без да се ограничава до тях. Болестно състояние, при което примерно IL-1 е главня компонент и чието производство или действие се увеличава или секретира като реакция на IL-8, би се считало за болестно състояние с посредник IL-8.
Както се използва тук, терминът ,р посредник IL-8 заболявания или болестни състояния“ се отнася до всички болестни състояния, при които хемокинин, който се свързва към IL-8 алфа или бета рецепторите играе роля било чрез производство на самия IL-8, или IL-8 предизвиква освобождаването на друг монокин като IL-1, IL-6 или TNF, без да се ограничава до тях. Болестно състояние, при което примерно IL-1 е главня компонент и чието производство или действие се увеличава или секретира като реакция на IL-8, би се считало за болестно състояние с посредник IL-8.
Използваният тук термин дитокин“ се отнася до всеки секретиран полипептид, който повлиява на функциите на клетките и е молекула, която модулира взаимодействия между клетки в имунната, възпалителната или хематопоетичната реакция. Цитокинът включва, без да се ограничава да това, монокини и лимфокини, независимо от това какви клетки ги произвеждат. Например монокин се смята че се получава най-общо като продукция и секреция на мононуклеарна клетка като макрофага и/или моноцит. Обаче много други клетки произвеждат монокини като природни клетки-убийци, фибробласти, базофили, неугрофили, ендотелни клетки, мозъчни астроцити, костномозъчни стромални клетки, епидермални кератиноцити и В-лимфоцити. Лимфокините са най-общо произведени от лимфоцитни клетки. Примери на цитокини включват, без да се ограничава до тях, интерлевкин-1 (IL-1), интерлевкин-6 (IL-6),
• интерлевкин-8 (IL-8), тумор некрозисен фактор-алфа (TNF-α) и тумор
некрозисен фактор-бета (TNF-β).
Използваният тук термин .хемокин“ се отнася до всеки секретиран полипептид, който повлиява на функциите на клетките и е молекула; която модулира взаимодействия между клетки в имунната, възпалителната или хематопоетичната реакция, подобно на термина дитокин“ от по-горе. Хемокинът се секретира по начало през кретъчните трансмембрани и предизвиква хемотаксис и активиране на специфични бели кръвни телца и левкоцити, неврофили, моноцити, макрофаги, Т-клетки, В-клетки, ендотелни клетки и гладкомускулни клетки. Примери на хемокини включват, без да се ограничава до тях, IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1a, ΜΙΡ-β, PF4 и MCP 1,2 и 3.
Съединнията от изобретението са също така полезни в нормализиране левкоцитните бройки, както и за нормализиране нивата на циркулиращите хемокини.
За да се използва съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол в лечение, нормално е то да е формулирано във фармацевтичен състав в съответствие със стандартната фармацевтична практика. Изобретението поради това също се отнася до фармацевтичен състав, включващ ефективно нетоксично количество от съединение с формула (I) и фармацевтично приемлив носител или разредител.
Съединенията с формула (I), тяхни фармацевтично приемливи соли и фармацевтични състави, които ги съдържат, могат да се прилагат по всеки от обичайно използваните начини като например орално, външно, парентерално или чрез инхалиране. Съединенията с формула (I) могат да се прилагат в обичайни дозиращи форми получени чрез комбиниране на съединение с формула (I) със стандартни фармацевтични носители, съгласно обичайната практика. Съединенията с формула (I) могат също да се прилагат в обичайни дози в комбинация с известно, второ активно
съединение. Обичайната практика включва смесване, гранулиране и компримиране или разтваряне на съставките, според необходимостта за получаване на желаната препаративна форма. Трябва да се подразбира че формата и характера на фармацевтично приемливия носител или ί разредител се определя от количеството активна съставка, с което < трябва да се комбинира, от начина на приложение и други добре ; известни фактори. Носителят (ите) трябва да е приемлив в смисъл да е
V > съвместим с другите съставки на формулировката и да не е вреден за
Т приемника му.
А Използваният фармацевтичен носител трябва например да е или
Л ф ν твърд или течен. Примери на твърди носители са лактоза, бяла пръст, £ захароза, талк, желатин, агар, пектин, акация, магнезиев стеарат, ί стеаринова киселина и други подобни. Примери на течни носители са сироп, фъстъчено масло, маслинено масло, вода и други. Носителят или разредителят може да включва също така забавящо ващество, добре известно в областта, като глицерил моностеарат или глицерил дистеарат,
V самостоятелно или заедно с восък.
; Могат да се използват голямо разнообразие от фармацевтични »ν форми. Така, ако се използва твърд носител, препаративната форма / ф може да се таблетира, да се постави в твърда желатинова капсула в т прахообразна или пелетирана форма или да е под формата на пастили % или лозенджи. Количеството на твърдия носител може много да варира, • но с предпочитание е от около 25 мг до около 1 г. Когато се използва ·> течен носител, препарата ще е под формата на сироп, емулсия, меки ν желатинови капсули, стерилна инжекционна течност в примерно ампула > или неводна течна суспензия.
< Съединенията с формула (I) могат да се прилагат външно, т.е.
- несистемно. Това включва прилагане на съединение с формула (I) външно към епидермиса или в устната кухина или инсталиране на съединение в ухото, окото или носа, така че съединението да не навлиза
значително в кръвнвия поток. За разлика от това, системната приложение се отнася до орално, венозно, интраперитонеапно и мускулно приложение.
формулировки, подходящи за външно приложение включват течни или полутечни препарати, подходящи за проникване през кожата на мястото на възпалението като линименти, лосиони, кремове или пасти и капки, подходящи за прилагане в очите, ушите или носа. Активната съставка може да представлява при външно приложение от 0.001 до 10 % т/т, например от 1 % до 2 % тегловно от формулировката. Тя може обаче да се съдържа до 10 % т/т, с предпочитание по-малко от 5 %, по-добре от 0.1 до 1 % т/т във формулировката.
Съгласно настоящето изобретение лосионите са формулировка за прилагане върху кожата или очите. Очен лосион може да включва стерилен воден разтвор съдържащ евентуално бактерицид и може да се получи по методи подобни на тези за получаване на капки. Лосиони и линименти за прилагане върху кожата могат да съдържат също така средство за ускоряване съхненето върху кожата и за охлаждане на кожата като алкохол или ацетон и/или овлажняващо средство като глицерол или някакво масло като рициново или фъстъчено.
Кремове, мазила или пасти съгласно изобретението се полутвърди формулировки на активното съставка за външно приложение. Те могат да се направят чрез смесване на активната съставка във финораздробена или прахообразна форма, самостоятелно или в разтвор или суспензия във водна или неводна течност с помощта на подходяща техника, на маслена или немаслена основа. Основата може да съдържа въглеводороди като твърд, мек или течен парафин, глицерол, пчелен восък или метален сапун; ланолин или производните му или мастни киселини като стеаринова или олеинова киселина заедно с алкохол като пропиленгликол или макрогел. формулировката може да съдържа всякакво подходящо повърхностноактивно средство като анионно, катионно ири неионогенно, примерно сорбитанов естер или полиоксиетиленови негови производни. Могат да бъдат включени и суспендиращи средства като природни смоли, целулозни производни или неорганични вещества като силициеви производни и други съставки като ланоллин.
Капките съгласно изобретението могат да включват стерилни водни или маслени разтвори или суспензии и могат да се получат чрез разтваряне на активната съставка в подходящ воден разтвор на бактерицид и/или фунгицид и/или всякакъв друг подходящ консервант, и с предпочитание да включват повърхностноактивно средство. Полученият разтвор след това може да бъде избистрен чрез филтруване, да се прехвърли в подходящ контейнер, който след това се запечатва и стерилизира чрез автоклавиране или при поддържане при 98 -100° С в продължение на половин час. Алтернативно разтворът може да се стерилизира чрез филтруване и прехвърляне в контейнер чрез асептична техника. Примери на бактерицидни и фунгицидни средства, подходящи за включване в капките са фенилмеркуринитрат или ацетат (0.002 %), бензалкониев хлорид (0.01 %) и хлорхексидин ацетат (0.01 %). Подходящи разтворители за получаването на маслени разтвори са глицерол, разреден алкохол и пропиленгликол.
Съединенята с формула (I) могат да се прилагат парентерално, т.е. чрез венозно, мускулно, подкожно интраназапно, интраректално, интравагинално или интраперитонеално приложение. Подкожните и мускулни форми на парентерално приложение са обикновено предпочитани. Подходящи дозиращи форми за такова приложение могат да се получат по обичайни техники. Съединенята с формула (I) могат да се прилагат чрез инхалиране, т.е. чрез интраназапно и орално инхалиране. Подходящи дозиращи форми за такова приложение като аерозолни формулировки или отмерени дозировки за инхалиране могат да се получат по обичайни техники.
к··;· «а * . τί. > » » *»
При всички приложения на съединенията с формула (I) дневният орален дозиращ режим ще е с предпочитание от около 0.01 до около 80 мг/кг общо телесно тегло. Дневната парентерална доза е около 0.01 до около 80 мг/кг от общото телесно тегло. Дневният дозиращ режим за външно приложение е от около 0.1 мг/кг до около 150 мг, приложение един до четири, за предпочитане два до три пъти на ден. Дневната доза за инхалиране ще е с предпочитание от около 0.01 мг/кг до около 1 мг/кг дневно. Трябва също да се подразбира, че специалист от областта лесно ще определи оптималното количество и интервалите на прилагане на отделните дози на съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол като има предвид характера и сериозността на лекуваното състояние, формата, начина и мястото на приложение, както и конкретния лекуван пациент и този оптимум може да се определи с помощта на обичайни техники. Също така, специалист от областта ще е в състояние да определи оптималния курс на лечение, т.е. броя дози от съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол давани на ден, броя на дните и т.н.
Изобретението ще се опише със следните биологични примери, които са само илюстративни, без да имат за цел да го органичат по какъвто и да е начин.
Биологични примери
IL-8 и GROa хемокинови инхибиторски ефекти на съединенията от изобретението се определят чрез следното in vitro изпитание:
Рецепторсвързващо изпитание:
[125l] IL-8 (човешки рекомбинант) се получава от Amersham Corp.,
Arlington Heights, IL, със специфична активност 2000 Ci/ммол. GROa се получава от NEN-New Emgland Nuclear. Всички други химикали са с аналитична чистота. Високи нива на рекомбинантен човешки IL-8 тип алфа или бета рецептори са индивидуално експресирани в яйчникови клетки на китайски хамстер, както по-рано е описано (Holmes, et al., t
мМ MgSO4, 0.5 мМ EDTA мМ PMSF (а-толуенсулфонил
7.5. Мембранната протеинова *₽
Science, 1991, 253, 1278). Яйчниковата мембрана на китайски хамстер се хомогенизира съгласно по-рано описаната методика (Haour, et al., J. Biol. Chem., 249, pp. 2195 - 2205 (1974)). Само буфера на хомогенизата е променен на 10 мМ трис-HCI, 1 (етилендиаминтетраоцетна киселина), флуорид), 0.5 мг/л левопептин, pH концентрация се определя като се използва Pierce Co. микроизпитателно устройство като се използва говежди серумен албумин, като стандарт. Всички изпитание се провеждат в 96 кладенчева микроплака. Всяка реакционна среда съдържа 125l IL-8 (0.25 нМ) или 125l GROa и 0.5 мкг/мл IL-8Ra или 1.0 мкг/мл IL-8Rp мембрани в 20 мМ бис-триспропан и 0.4 мМ трие HCI буфери, pH 8.0, съдържащи 1.2 мМ MgSO4, 0.1 мМ EDTA, 25 мМ NaCl и 0.03 % CHAPS. В допълнение се прибавя представляващото интерес лекарство или съединение, което предварително е разтворено в DMSO така че да съдържа крайна концентрация между 0.01 нМ и 100 мкМ. Изпитанието се инициира чрез прибавяне на 125l IL-8. След 1 час при стайна температура плаката се реколтира като се използва Tomtec 96 well harvester върху стькленофибърен филтруващ слой блокиран с 1 % полиетиленимин/ 0.5 % BSA и се промива три пъти с 25 мМ NaCl, 10 мМ трисНС!, 1 мМ MgSO4, 0.5 мМ EDTA, 0.03 % CHAPS, pH 7.4. След това филтърът се промива и се преброява на Betaplate течен сцинтилационен брояч. Рекомбинантният IL-8Ra или тип I рецептор се означава тук като непозволен рецептор, а рекомбинантния IL-8Rp или тип II рецептор се означава тук като позволения рецептор.
Всички примерни съединения с формула (I), отбелязани тук в раздела синтетична химия, пример 1 до 15, показват IC^ от около 45 до около < 1мг/мл в моделите за IL-8 рецепторни инхибитори. От тези изпитани съединения примери 1 до 12 бе намерено че са инхибитори на
GROa свързването при приблизително същото ниво.
Хемотаксични изпитания:
In vitro инхибиторските свойства на тези съединения се определят в неутрофилното хемотаксично изпитание както е описано в Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. 1, Unit 6.12.3., чието описание в своята цялост е включено тук за справка. Неутрофили се изолират от човешка кръв както е описано в Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1, чието описание в своята цялост е включено тук за справка. Хемоатрактантите IL-8, GROa, GROp, GROy и NAP-2 се поместват в дънната камера на 48 многокладенчева камера (Neuro Probe, Cabin John, MD) в концентрации между 0.1 и 100 нМ. Двете камери са разделени чрез 5 мкм поликарбонатен филтър. Когато се изпитват съединения от изобретението, те се смесват с клетките (0.001 - 1000 нМ) непосредствено преди прибавянето на клетки в горната камера. Инкубирането се оставя да протича между около 45 и 90 мин при около 37° С във влажен инкубатор с 5 % СО2. В края на инкубационния период поликарбонатната мембрана се отстранява и горната страна се промива, след това мембраната се оцветява като се използва Diff Quick оцветяващ метод на работа (Baxter Products, McGaw Park. IL, USA). Хемотаксирапите клетки към хемокина се преброяват визуално като се използва микроскоп. Най-общо се преброяват по четири полета за всяка проба, тези числа се осредняват за да се получи средния брой клетки, които са мигрирали. Всяка проба се изпитва в три повторения и всяко съединение се повтаря най-малко четири пъти. Към някои клетки (положителни контролни клетки) не се прибавя от съединението, тези клетки представляват максималната хемотаксична реакция на клетките. В случай когато се желае отрицателна контрола (нестимулирани) не се прибавя хемокин в дънната камера. Разликата между положителната контрола и отрицателната контрола представлява хемотактичната активност на клетките.
Еластаза освобождаващо изпитание:
Съединенията от изобретението се изпитват за способността им за предпазват еластазното освобождаване от човешки неутрофили. Неутрофили се изолират от човешка кръв, както е описано в Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1. PMNs 0.88 x Ю6 клетки, суспендирани в разтвор на Ringer (Na 118, KCI 4.56, NaHCO3 25, KH2PO4 1.03, глюкоза 11.1, HEPES 5 mM, pH 7.4), се поставят във всеко кладенче в 96 кладенчева плака в обем от 50 мкл. Към тази плака се прибавя изпитваното съединение (0.001 -1000 нМ) в обем от 50 мкл, Cytochalasin В в обем от 50 мкл (20 мкг/мл) и буфер на Ringer в обем от 50 мкл. Тези клетки се оставят да се затоплят (37° С, 5 % СО2, 95 % RH) за 5 минути преди да се прибавят IL-8, GROa, GROp, GROy или NAP-2 в крайна концентрация 0.01 - 1000 нМ. Реакцията се оставя да протече 45 минути преди 96 кладенчевата плака да се центрофугира (800 х г за 5 минути) и 100 мкл от супернатантата да се отстрани. Тази супернатанта се прибавя към втора 96 кладенчевата плака последвано от изкуствен еластазен субстрат (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, СА) до крайна концентрация 6 мкг/мл разтворен в фосфатно буферен солев разтвор. Веднага плаката се поставя в флуоресцентно 96 кладенчево плаково четящо устройство (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, МА) и данните се отчитат на интервали от 3 минути, съгласно метода на Nakajiama et al., J. Biol. Chem., 254, 4027 (1979). Количеството еластаза, освободено от PMNs се изчислява чрез измерване скоростта на разграждането на MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
TNF-α в изпитание с увреждане на мозъка
С настоящето изпитание се проверява експресирането на тумор некрозисен фактор mRNA в специфични мозъчни репиони след експериментално предизвикано латерално течностно-мозъчно увреждане следствие травматично сътресение при плъхове (TBI). Възрастни Sprague - Dawley плъхове (η=42) се анестезират с натриев фенобарбитал (60 мг/кг, i.p.) и се подлагат на латерално Течностно .
i 26 мозъчно увреждане следствие сътресение с умерена тежаст (2.4 атм), центрирано над левия темпорапариетапен кортекс (п=18) или .sham“ въздействие (анестезия и хирургическа намеса без увреждане п=18). Животните се убиват чрез декапитация 1, 6 или 24 часа след
увреждането, мозъците се отстраняват и се изготвят тъканни проби от левия (увреден) париетален кортекс (LC), съответната площ в контралатералния десен кортекс (RC), от кортекса съседен до увредения париетален кортекс (LA), съответната съседна площ в десния кортекс (RA), от левия хипокампус (LH) и от десния хипокампус (RH). Общият RNA се изолира и Northern blot хибридизиране се провежда и количествено определя по отношение на TNF-α положителна контрола RNA (макрофаг - 100 %). Наблюдава се забележимо увеличаване на TNF-α mRNA експресирането в LH (104 ± 17 % от положителната контрола, р < 0.05 в сравнение с sham), LC (105 ± 21 %, р < 0.05) и LA (69 ± 8 %, р < 0.01) в травматизираното полукълбо 1 час след увреждането. Наблюдава се също увеличено експресиране на TNF-α mRNA в LH (46 ± 8 %, р < 0.05), LC (30 ± 3 %, р < 0.01) и LA (32 ± 3 %, р < 0.01) на 6-ия час, което се разнася на 24-ия час след увреждането. В контралатералното полукълбо, експресирането на TNF-α mRNA се увеличава в RH (46 ± 2 %, р < 0.01), RC (4 ± 3 %) и RA (22 ± 8 %) на 1 -вия час и RH (28 ± 11 %), RC (7 ± 5 %) и RA (26 ± 6 %, р < 0.05) на 6-ия час, но не и на 24-ия час след увреждането. В sham (хирургическа намеса без увреждане) или необработени животни, не се наблюдават логични промени в експресирането на TNF-α mRNA в която и да е от 6-те мозъчни плоскости в никое от полукълбата по никое време. Тези резутати показват, че след латерално течностно-мозъчно увреждане следствие травматично сътресение временното експресиране на TNF-α mRNA се променя в специфични мозъчни региони, включително и такива, при които няма травматизиране на полукълбото. След като TNF-a е в състояние да »
индуцира нервно растежен фактор (NGF) и да стимулира освобождаването на други цитокини от активирани астроцити, тази посттравматична промяна в генното експресиране на TNF-α играе важна роля както в акутната, така и в регенеративната реакция към травма на централната нервна система (CNS).
CNS- увреждащ модел за IL-β mRNA
Това изпитание характеризира регионалното експресиране на интерлевкин-1 β (IL-Ιβ) mRNA в специфични мозъчни региони след експериментално латерапно течностно-мозъчно увреждане следствие ф травматично сътресение при плъхове (TBI). Възрастни Sprague - Dawley плъхове (п=42) се анестезират· с натриев фенобарбитап (60 мг/кг, i.p.) и се подлагат на латерално течностно - мозъчно увреждане следствие сътресение с умерена тежаст (2.4 атм), центрирано над левия темпорапариетапен кортекс (п=18) или,sham“ въздействие (анестезия и хирургическа намеса без увреждане п=18). Животните се убиват и 1, 6 и 24 часа след увреждането, мозъците се отстраняват и се изготвят тьканни проби от левия (увреден) париетален кортекс (LC), съответната площ в контралатералния десен кортекс (RC), от кортекса съседен до увредения париетален кортекс (LA), съответната съседна площ в десния кортекс • (RA), от левия хипокампус (LH) и от десния хипокампус (RH). Общият RNA се изолира и Northern blot хибридизиране се провежда и количеството на наличния IL-Ιβ mRNA в мозъчната тъкан се определя като процент относителна радиооктивност на IL-Ιβ положителен макрофаг RNA, заредена на същия гел. Един час след увреждането се отчита забележимо увеличаване експресирането на IL-Ιβ mRNA в LC (20.0± 0.7 % от положителната контрола, п=6, р<0.05 в сравнение с sham животното), LH (24.5 ± 0.9 %, р<0.05) и LA (21.5± 3.1 %, р<0.05) в увреденото полукълбо, които остават повишени до 6 часа след увреждането в LC (4.0 ± 0.4 %, п=6, р<0.05) и LH (5.0 ±1.3%, р<0.05). В
sham или необработените животни, не се наблюдава експресиране на IL-Ιβ mRNA в което и да е от съответните мозъчни пространства. Тези резултати подсказват, че следвайки TBI, временното екстпресиране на IL-Ιβ mRNA е регионално стимулирано в специфичви мозъчни региони. Тези регионални промени в цитокините като IL-Ιβ играят роля след травма.
Всички публикации, включително, без да се ограничава до тях, патенти и патентни описания, цитирани в описанието, са включени тук реферативно.
Горното описание напълно разкрива изобретението включващо предпочитани изпълнения от· него. Модификации и подобрения на описаното тук са в обхвата на следващите претенции. Без допълнително обработване се смята, че специалист от областта, ползвайки се от описанието, може да го използва в най-пълна степен. Поради това, включените тук примери са само с цел илюстрация и не ограничават обхвата на изобретението по какъвто и да е начин.

Claims (5)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула:
    в която:
    © Re подбран от група състояща ке от OH, SH и NHSO2Rd;
    Rd е подбран от група състояща се от NR6R7, алкил, арилСЬ4 алкил, арилС2.4алкенил, хетероарил, хетероарилСЬ4алкил, хетероарил С2.4 алкенил, хетероциклил и хетероциклил-С^алкил, в които ариловите, хетероариловите и хетероциклиловите пръстени могат всички те да са евентуално заместени;
    R6 и R7 са независимо водород или С^дапкилова група или R6 и R7 заедно с азота към който са свързани образуват 5 или 7 членен пръстен, който евентуално съдържа допълнителен хетероатом, който е подбран между кислород, азот или сяра, и който пръстен може евентуално да е заместен;
    Ri означава независимо водород, халоген, нитро, циано, халогензаместен П1чоалкил, И^оалкил, П2.10алкенил, ПЬ10алкокси, халогензаместен И^оалкокси, азид, (CR8R8)qS(O)tR4, хидрокси, хидроксиС^алкил, арил, арил-С^алкил, арилокси, арилС^алкилокси, хетероарил, хетероарилалкил, хетероциклил, хетероциклилСЬ4алкил, хетероарилС^далкилокси, арилС2.10алкенил, хетероарилС2.10алкенил, хетероциклилС2.10алкенил, (CR8R8)qNR4R5, C2.10anKeHnnC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CRgR^qC^Rn, П2.10алкенил С^Яц, R2.10 алкенилС(О)ОПп(СП8П8)ч C(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)R11f (CR8R^NR4C(O)R1b (CR8R8)qNHS(O)2R17,
    W’’ (CR8R8)qS(O)2 NR4R5 или две Rf групи заедно образуват СЦСН^дО- или 5 до 6 членен ненаситен пръстен;
    q означава 0 или число от 1 до 10;
    t означава 0 или число от 1 до 2;
    s означава число от 1 до 3;
    R4 и R5 са независимо водород, евентуално заместен С^апкил,, евентуално заместен арил, евентуално заместен арилС1.4апкил, евентуално заместен хетероарил, евентуално заместен хетероарилCf.4 алкил, хетероциклил, хетероциклилСщалкил или R4 и R5 заедно с азота към който са свързани образуват 5 или 7 членен пръстен, който J евентуално съдържа допълнителен хетероатом, който е подбран междуЦ кислород, азот или сяра;Ч|
    Y е независимо водород, халоген, нитро, циано, халогензаместен Ц Rf.fo алкил, Rf.i0 алкил, R2.10 алкенил, Rf.10 алкокси, халогензаместен Rf.10 алкокси, азид, (CR8R8)qS(O)tR4, хидрокси, хидрокси-Cf.4алкил, арил, арил-ж
    С^апкил, арилокси, арилСмалкилокси, хетероарил, хетероарилалкил,Я хетероарилС1.4алкилокси, хетероциклил, хетероциклил С1.4алкил, арилJ
    С2.10алкенил, хетероарилС2.юалкенил, хетероциклилС2.10алкенил,S (CR8R8)qNR4R5, C2.i^KeHHnC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, Ш (CR8R8)qC(O)NR4RfQ, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)Rff, R2.f0anKeHnn ag
    C(O)Rff, Р2.10алкенилС(О)ОР11( C(O)Rn, (CR8R8)qC(O)OR12, Я (CR8R8)qOC(O)Rff, (CR8R8)qNR4C(O)Rn, (CR8R8)qNHS(O)2Rd и |g (CR8R8)qS(O)2NR4R5 или две Y групи заедно образуват 0-(04^0- или 5 Ц или 6 членен ненаситен пръстен; S η означава число от 1 до 5; m означава число от 1 до 4; R8 е водород или С^алкил, R10 θ С1.10алкилС(О)2Р8;
    Rff е водород, С^алкил, евентуално заместен арил, евентуално заместен арил С^ал кил, евентуално заместен хетероарил, евентуално ·* заместен хетероарилСмалкил, евентуално заместен хетероциклил и евентуално заместен хетероциклилС^алкил;
    R12 е водород, Сь10алкил, евентуално заместен арил и евентуално заместен арилалкил и
    R17 е Смалкил, арил, арилалкил, хетероарил, хетероарилСм алкил, хетероциклил, хетероциклилС^алкил, при което ариловите, хетероариловите и хетероциклиловите пръстени могат евентуално да са заместени.
    2. Съединение съгласно претенция 1 подбрано от групата състояща се от:
    1) 3-(4-циано-2-хидроксианилино)-4-(2-бромоанилино)-циклобут-3ен-1,2-дион;
  2. 2) 3-(4-циано-2-хидроксианилино)-4-(2-хлороанилино)-циклобут-3ен-1,2-дион;
  3. 3) 3-(4-циано-2-хидроксианилино)-4-(2,3-дихлороанилинол циклобут-З-ен-1,2-дион;
  4. 4) 3-(4-нитро-2-хидроксианилино)-4-(2-бромоанилино)-циклобут-3ен-1,2-дион и
  5. 5) 3-(4-хлоро-2-хидроксианилино)-4-(2-бромоанилино)-циклобут-3ен-1,2-дион.
    3. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител или разредител.
    4. Използване на съединение съгласно претенция 1 за получаване на фармацевтичен състав за лечение на заболявания с посредник хемокин, при което хемокина се свързва към IL-8 а или β рецептор в бозайник.
    5. Използване съгласно претенция 4, при което заболяването с посредник хемокин е от групата състояща се от псориаза, атопичен дерматит, остеоартрит, ревматоиден артрит, астма, хронично обструктивно белодробно заболяване, синдром на дихателен дистрес при възрастни, възпалително чревно заболяване, болестта на Crohn, улцеративен колит, удар, септичен шок, мултиплена склероза, ендотоксичен шок, грам-негативен сепсис, токсичен шоков синдром, сърдечно и бъбречно реперфузно увреждане, гломерулонефрит, тромбоза, отхварляне на присадка от приемник, болестта на Alzheimer, апографтно отхвърляне, малария, рестеноза, ангиогенеза, атеросклероза, остеопороза, гингивит и нежелано хематопоетично стволово клетъчно освобождаване и болести причинени от дихателни вируси, херпес вируси и хепатитни вируси, менингит, циститна фиброза, преждевременно раждане, кашлица, пруритус, мултиорганна дисфункция, травма, напрежения, разтягания, контузии, псориатичен артрит, херпес, енцефалит, васкулит на централната нервна система, травматично увреждане на мозъка, тумори на централната нервна система, субарахноидапен кръвоизлив, травма след хирургическа намеса, интерститиален пневмонит, свръхчувствителност, кристално предизвикан артрит, акуген и хроичен панкреатит, акутен алкохолен хепатит, некротизиращ ентероколит, хроничен синузит, увеит, полимиозит, васкулит, акне, язви на стомаха и дванадесетопръстника, целиатична болест, езофагит, глосит, обструкция на дихателните пътища, свръхреактивност на дихателните пътища, облитериращ бронхит организиращ пневмония, бронхиектазия, облитериращ бронхиолит, хроничен бронхит, cor pulmonae, диспнея, емфизем, хиперкапнея, хиперинфлация, хипоксемия, хипероксия-предизвикани възпаления, хипоксия, хирургическо намаляване обема на белия дроб, белодробна фиброза, белодробна хипертония, десно вентикулна хипетрофия, саркоидоза, болест на малките дихателни пътища, вентилаторен перфузионен дисонанс, хриптене, простуди и лупус.
BG107014A 2000-03-01 2002-08-20 Il - 8 рецепторни антагонисти BG107014A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18618300P 2000-03-01 2000-03-01
PCT/US2001/006564 WO2001064208A1 (en) 2000-03-01 2001-03-01 Il-8 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107014A true BG107014A (bg) 2003-05-30

Family

ID=22683958

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107014A BG107014A (bg) 2000-03-01 2002-08-20 Il - 8 рецепторни антагонисти

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP1261328B1 (bg)
JP (1) JP2003525242A (bg)
KR (1) KR20020080460A (bg)
CN (1) CN1416339A (bg)
AP (1) AP2002002605A0 (bg)
AR (1) AR033803A1 (bg)
AT (1) ATE299698T1 (bg)
AU (1) AU2001239970A1 (bg)
BG (1) BG107014A (bg)
BR (1) BR0108866A (bg)
CA (1) CA2401659A1 (bg)
CZ (1) CZ20022932A3 (bg)
DE (1) DE60112051T2 (bg)
DZ (1) DZ3309A1 (bg)
EA (1) EA200200933A1 (bg)
ES (1) ES2245976T3 (bg)
HU (1) HUP0300599A3 (bg)
IL (1) IL151429A0 (bg)
MA (1) MA25657A1 (bg)
MX (1) MXPA02008589A (bg)
NO (1) NO20024133L (bg)
OA (1) OA12184A (bg)
PE (1) PE20011190A1 (bg)
PL (1) PL358540A1 (bg)
SK (1) SK12352002A3 (bg)
UY (1) UY26601A1 (bg)
WO (1) WO2001064208A1 (bg)
ZA (1) ZA200206988B (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02011868A (es) 2000-05-30 2003-04-10 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de interleucina 8.
DE60230722D1 (de) * 2001-01-16 2009-02-26 Smithkline Beecham Corp Il-8-rezeptor-antagonisten
RU2003126913A (ru) * 2001-02-02 2005-03-10 Шеринг Корпорейшн (US) 3,4-дизамещенные циклобутен-1,2-дионы, как антагонисты хемокинового рецептора схс
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
PL208928B1 (pl) * 2001-04-16 2011-06-30 Pharmacopeia 3, 4-di-podstawione cyklobuten-1, 2-diony jako ligandy receptora CXC chemokiny
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
JP2005505595A (ja) 2001-10-12 2005-02-24 シェーリング　コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての３，４−二置換マレイミド化合物
US6878709B2 (en) 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
US20040053953A1 (en) 2002-03-18 2004-03-18 Schering Corporation Treatment of chemokine mediated diseases
MY139601A (en) * 2002-10-09 2009-10-30 Schering Corp Thiadiazoledioxides and thiadiazoleoxides as cxc-and cc-chemokine receptor ligands
MXPA06007076A (es) * 2003-12-19 2006-08-31 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoles como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
CA2550540A1 (en) 2003-12-22 2005-07-28 Schering Corporation Isothiazole dioxides as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
MX2008000366A (es) 2005-06-29 2008-03-07 Schering Corp Oxadiazoles di-sustituidos como ligandos del receptor cxc-quimiocina.
JP2009500328A (ja) 2005-06-29 2009-01-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしての５，６−ジ−置換オキサジアゾロピラジンおよびチアジアゾロピラジン
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
IL275839B2 (en) 2018-01-08 2024-02-01 Chemocentryx Inc Methods for the treatment of generalized abscess psoriasis using a CCR6 or CXCR2 antagonist
CN112851635B (zh) * 2019-11-28 2022-09-16 中国医学科学院药物研究所 环状砜类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20022932A3 (cs) 2003-05-14
KR20020080460A (ko) 2002-10-23
AP2002002605A0 (en) 2002-09-30
EP1261328A1 (en) 2002-12-04
CA2401659A1 (en) 2001-09-07
HUP0300599A2 (hu) 2003-07-28
MXPA02008589A (es) 2003-02-24
ES2245976T3 (es) 2006-02-01
AR033803A1 (es) 2004-01-07
WO2001064208A1 (en) 2001-09-07
JP2003525242A (ja) 2003-08-26
HUP0300599A3 (en) 2003-09-29
PE20011190A1 (es) 2002-01-06
ATE299698T1 (de) 2005-08-15
ZA200206988B (en) 2003-10-16
BR0108866A (pt) 2004-02-25
DE60112051D1 (de) 2005-08-25
DZ3309A1 (en) 2001-09-07
NO20024133D0 (no) 2002-08-30
EA200200933A1 (ru) 2003-02-27
MA25657A1 (fr) 2002-12-31
SK12352002A3 (sk) 2003-02-04
CN1416339A (zh) 2003-05-07
OA12184A (en) 2006-05-09
NO20024133L (no) 2002-10-31
PL358540A1 (en) 2004-08-09
AU2001239970A1 (en) 2001-09-12
EP1261328B1 (en) 2005-07-20
DE60112051T2 (de) 2006-04-27
IL151429A0 (en) 2003-04-10
EP1261328A4 (en) 2003-05-28
UY26601A1 (es) 2001-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7008962B2 (en) IL-8 receptor antagonists
BG107014A (bg) Il - 8 рецепторни антагонисти
JP2000513360A (ja) Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
JP2004520412A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
US6166055A (en) Benzoisothiazole compounds useful as IL-8 receptor antagonists
JP2008517054A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
US6566387B1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2003525302A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
US6653347B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US6248785B1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP4843220B2 (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
BG107013A (bg) Il-8 рецепторни антагонисти
US6436927B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6177448B1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2003530328A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CZ20014246A3 (cs) Antagonista receptoru IL-8
US20030032802A1 (en) IL8-receptor antagonists
US20030028042A1 (en) Il8-receptor antagonists
JP2002509106A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
WO2000073282A1 (en) Il-8 receptor antagonists
KR20020091127A (ko) Ｉｌ-8 수용체 길항제