ES2245976T3 - Antagonistas del receptor de la il-8. - Google Patents

Antagonistas del receptor de la il-8.

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ES2245976T3
ES2245976T3 ES01914603T ES01914603T ES2245976T3 ES 2245976 T3 ES2245976 T3 ES 2245976T3 ES 01914603 T ES01914603 T ES 01914603T ES 01914603 T ES01914603 T ES 01914603T ES 2245976 T3 ES2245976 T3 ES 2245976T3
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heteroarylalkyl
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Michael R. Palovich
Joseph Weinstock
Katherine L. Widdowson
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SmithKline Beecham Corp
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** para su uso en terapia, en la que: R se selecciona del grupo constituido por OH, SH, y NHSO2Rd; Rd se selecciona del grupo constituido por NR6R7, alquilo, arilalquilo C1-4, arilalquenilo C2-4, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-4, heteroarilalquenilo C2-4, heterociclo, y heterocicloalquilo C1-4; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo C1-4, o R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona entre oxígeno, nitrógeno o azufre; R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-10 halosustituido, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1- 10, alcoxi C1-10 halosustituido, azida, (CR8R8)qS(O)tR4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, arilo, arilalquilo C1-4, ariloxi, arilalquiloxi C1-4, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo C1-4, heteroarilalquiloxi C1-4,arilalquenilo C2-10, heteroarilalquenilo C2-10, heterocicloalquenilo C2-10, (CR8R8)qNR4R5, alquenil C2-10-C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, alquenil C2-10-C(O)R11, alquenil C2-10- C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R17, (CR8R8)qS(O)2NR4R5 o ¿heterocicloalquilo¿.

Description

Antagonistas del receptor de la IL-8.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un nuevo grupo de compuestos de dianilino escuareno, a procedimientos para su preparación, a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 y ENA-78 y a las composiciones farmacéuticas para su uso en tal terapia.
Antecedentes de la invención
Chen y col. (Heching Huaxue, 6(4), 1005 (1998)) describen la síntesis de amidas aril sustituidas asimétricas del ácido escuárico y amidas de isocuarilio. En este documento se describen específicamente los compuestos 3-ciclobuten-1,2-diona, 3-[(2-hidroxifenil)amino]-4-(fenilamino), 3-ciclobuten-1,2-diona, 3-[(2-hidroxifenil)amino]-4-[(4-metilfenil)amino], 3-ciclobuten-1,2-diona, 3-[(2-hidroxifenil)amino]-4-[(4-metoxifenil)amino], y 3-ciclobuten-1,2-diona, 3-[(4-clorofenil)amino]-4-[(2-hidroxifenil)amino].
Se le han dado muchos nombres diferentes a la interleucina-8 (IL-8), tal como proteína-1 activadora/quimiotaxina de neutrófilos (NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos derivado de monocitos (MDNCF), factor activante de neutrófilos (NAF), y factor quimiotáctico de linfocitos T. La interleucina-8 es una quimiotaxina para neutrófilos, basófilos, y un subgrupo de células T. Se produce por una mayoría de células nucleadas incluyendo macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas al TNF, IL-1\alpha, IL-1\beta o LPS, y por los propios neutrófilos cuando se exponen al LPS o a factores quimiotácticos tales como el FMLP. M. Baggiolini y col., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder y col., J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter y col., Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10.621 (1989); Cassatella y col.,J. Immunol. 148, 3216 (1992).
El GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma y la NAP-2 también pertenecen a la familia de quimiocinas \alpha. Al igual que la IL-8 estas quimiocinas también se han denominado con diferentes nombres. Por ejemplo el GRO-\alpha, \beta, \gamma se han denominado MGSA-\alpha, \beta, y \gamma respectivamente (actividad estimuladora del crecimiento de melanomas), véase Richmond y col., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y col., J. Immunol. 148, 451 (1992). Todas las quimiocinas de la familia \alpha que poseen el motivo ELR procedente directamente del motivo CXC se unen al receptor de la IL-8 B.
La IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 y ENA-78 estimulan una serie de funciones in vitro. Todas han demostrado tener propiedades de quimiotaxinas para neutrófilos, mientras que la IL-8 y el GRO-\alpha han demostrado actividad quimiotáctica para linfocitos T y basófilos. Además, la IL-8 puede inducir la liberación de histamina por basófilos en cualquiera de los dos individuos normales y atópicos. El GRO-\alpha y la IL-8 además pueden inducir la liberación de enzimas lisosomales y el estallido respiratorio de neutrófilos. La IL-8 también ha demostrado incrementar la expresión en superficie de la Mac-1 (CD11b/CD18) en neutrófilos sin síntesis de proteínas de novo. Esto puede contribuir a incrementar la adhesión de los neutrófilos a las células del endotelio vascular. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por la infiltración masiva de neutrófilos. Como la IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas se han implicado en un amplio espectro de trastornos inflamatorios crónicos y agudos, incluyendo psoriasis y artritis reumatoide, Baggiolini y col., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller y col., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim y col., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz y col., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller y col., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely y col., Lancet 341, 643 (1993). Además, las quimiocinas ELR (aquellas que contienen el motivo de aminoácidos ELR justo antes del motivo CXC) también se han implicado en la angiostasis, Strieter y col., Science 258, 1798 (1992).
In vitro, la IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma y la NAP-2 inducen el cambio de forma de los neutrófilos, la quimiotaxis, la liberación de gránulos, y el estallido respiratorio, uniéndose y activando los receptores de la familia ligada a la proteína G, de siete dominios transmembrana, en particular uniéndose a los receptores de la IL-8, más particularmente al receptor B, Thomas y col., J. Biol. Chem. 266, 14.839 (1991); y Holmes y col., Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de moléculas pequeñas no peptídicas antagonistas para los miembros de esta familia de receptores tiene precedentes. Para una revisión véase R. Freidinger en: Progress in Drug Research, Vol. 40, págs. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Por tanto, el receptor de la IL-8 representa una diana prometedora para el desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios.
Se han caracterizado dos receptores de la IL-8 humana de afinidad elevada (homología del 77%): El IL-8R\alpha, que solamente se une a la IL-8 con una afinidad elevada, y el IL-8R\beta, que tiene una afinidad elevada por la IL-8 así como por el GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma y la NAP-2. Véase Holmes y col., anteriormente; Murphy y col., Science 253, 1280 (1991); Lee y col., J. Biol. Chem. 267, 16.283 (1992); LaRosa y col., J. Biol. Chem. 267, 25.402 (1992); y Gayle y col., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
Sigue habiendo una necesidad de un tratamiento, en este campo, con compuestos que sean capaces de unirse al receptor de la IL-8 \alpha o \beta. Por tanto, las dolencias asociadas al incremento en la producción de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos y de subgrupos de células T hacia la zona de inflamación) se beneficiarían de compuestos que son inhibidores de la unión al receptor de la IL-8.
Resumen de la invención
Esta invención prevé el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocinas, en la que la quimiocina es una que se une a un receptor de la IL-8 \alpha o \beta. En particular la quimiocina es la IL-8.
Esta invención también se refiere a un procedimiento para la inhibición de la unión de la IL-8 a sus receptores en un mamífero en necesidad del mismo que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (I) útiles en la presente invención están representados por la estructura:
1
en la que:
R se selecciona del grupo constituido por OH, SH, y NHSO_{2}R_{d};
R_{d} se selecciona del grupo constituido por NR_{6}R_{7}, alquilo, arilalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heteroarilalquenilo C_{2-4}, heterociclo, y heterocicloalquilo C_{1-4};
R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1- 4}, o R_{6} y R_{7} junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
R_{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1-10} halosustituido, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} halosustituido, azida, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, ariloxi, arilalquiloxi C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo C_{1-4}, heteroarilalquiloxi C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-10}, heteroarilalquenilo C_{2-10}, heterocicloalquenilo C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, alquenil C_{2-10}-C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}H, S(O)_{3}R_{8},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}-C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}-C(O)OR_{11}(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{12}, (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{2}R_{17}, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos fracciones R_{1} juntas forman O-(CH_{2})_{s}O- o un anillo insaturado de 5 a 6 miembros;
q es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
t es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;
s es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 3;
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclo, y heterocicloalquilo C_{1-4}, o R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros cuyo anillo comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
Y se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1-10} halosustituido, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} halosustituido, azida, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, ariloxi, arilalquiloxi C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi C_{1-4}, heterociclo, heterocicloalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-10}, heteroarilalquenilo C_{2-10}, heterocicloalquenilo C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, alquenil C_{2-10}-C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}H, S(O)_{3}R_{8}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}-C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}-C(O)OR_{11}, C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{12}, (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{2}R_{d}, y (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos fracciones Y juntas forman O-(CH_{2})_{s}
O- o un anillo insaturado de 5 a 6 miembros;
n es un número entero que tiene un valor de 1 a 5;
m es un número entero que tiene un valor de 1 a 4;
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{10} es alquil C_{1-10}-C(O)_{2}R_{8};
R_{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclo, y heterocicloalquilo C_{1-4};
R_{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilo, y arilalquilo; y
R_{17} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclo, y heterocicloalquilo C_{1-4};
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden usar en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos a humanos, en necesidad de la inhibición de la IL-8 u otras quimiocinas que se unen a los receptores IL-8R\alpha y R\beta. Las enfermedades mediadas por quimiocinas para el tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales incluyen estados de enfermedad tal como aquellos indicados en el presente documento en la sección de Procedimientos de tratamiento.
Los siguientes términos, como se usan en el presente documento, se refieren a:
\bullet
"halo" - todos los halógenos, esto es, cloro, flúor, bromo y yodo.
\bullet
"alquilo C_{2-5}" o "alquilo" - fracciones de 2 a 5 átomos de carbono de cualquiera de las dos cadenas lineal o ramificada, a menos que la longitud de la cadena se limite de otra forma, incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo y similares.
\bullet
El término "alquenilo" se usa en el presente documento en todos los casos que se refieran a fracciones de 2-10 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, a menos que la longitud de la cadena se limite a eso, incluyendo, pero no limitado a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares.
\bullet
"arilo" - fenilo y naftilo;
\bullet
"heteroarilo" (solo o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi", o "heteroarilalquilo") - un sistema anular aromático de 5-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O o S, tal como, pero no limitado a, pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, o bencimidazol.
\bullet
"heterociclo" (solo o en cualquier combinación, tal como "heterocicloalquilo") - un sistema anular saturado o parcialmente insaturado de 4-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O o S, tal como, pero no limitado a, pirrolidina, piperidina, piperacina, morfolina, tetrahidropirano, o imidazolidina.
\bullet
El término "arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "heterocicloalquilo" se usa en el presente documento para referirse a alquilo C_{1-10}, como se ha definido anteriormente, unido a una fracción arilo, heteroarilo o heterociclo, como también se ha definido en el presente documento, a menos que se indique otra cosa.
Los compuestos preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo constituido por:
1) 3-(4-ciano-2-hidroxianilino)-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
2) 3-(4-ciano-2-hidroxianilino)-4-(2-cloroanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3) 3-(4-ciano-2-hidroxianilino)-4-(2,3-dicloroanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
4) 3-(4-nitro-2-hidroxianilino)-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona; y
5) 3-(4-cloro-2-hidroxianilino)-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
Procedimientos de preparación
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener aplicando procedimientos sintéticos, algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas a continuación. La síntesis prevista en estos Esquemas es aplicable para la producción de compuestos de Fórmula (I) que tienen una variedad de grupos R, R_{1}, y arilo diferentes que se hacen reaccionar, empleando sustituyentes opcionales que se protegen adecuadamente, para conseguir una compatibilidad con las reacciones resumidas en el presente documento. La desprotección posterior, en esos casos, da entonces compuestos de la naturaleza descrita de manera general. Una vez se haya establecido el núcleo de guanidina, se pueden preparar compuestos adicionales de estas fórmulas aplicando técnicas habituales para la interconversión de grupos funcionales, muy conocidas en la técnica. Aunque los esquemas se presentan solamente con compuestos de Fórmula (I), esto es meramente sólo con fines ilustrativos.
Esquema 1
2
a) Br_{2}, NaOAc, HOAc; b) CuCN, DMF, reflujo; c) (BOC)_{2}O, DMAP, TEA; d) K_{2}CO_{3}, MeOH; e) TFA
La anilina 6-esquema-1 deseada se puede preparar a partir de la benzoxazolinona 1-esquema-1 disponible comercialmente. El bromuro 2-esquema-1 se puede preparar a partir de la benzoxazolinona 1-esquema-1 usando condiciones de bromación habituales tales como bromo y acetato sódico en ácido acético. El bromuro 2-esquema-1 se puede convertir al cianuro 3-esquema-1 usando procedimientos habituales tales como cianuro de cobre (I) en DMF a reflujo. La amida 3-esquema-1 se puede convertir al compuesto 4-esquema-1 BOC protegido usando condiciones habituales tales como anhídrido de BOC y trietilamina con una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina en cloruro de metileno u otro disolvente orgánico adecuado. La oxazolinona 4-esquema-1 se puede convertir a la anilina 6-esquema-1 deseada mediante hidrólisis primero al fenol 5-esquema-1 usando condiciones habituales tales como carbonato potásico en metanol seguido de la retirada del grupo protector BOC usando condiciones habituales tales como ácido trifluoroacético en cloruro de metileno u otro disolvente orgánico adecuado para dar la anilina 6-esquema-1.
Esquema 2
3
Alternativamente, la hidroxianilina 4 sustituida deseada se puede preparar como se resume en el Esquema 2. Las 3-cloroanilinas 1 sustituidas disponibles comercialmente se pueden convertir a la amida 2 usando condiciones habituales muy conocidas en la técnica tales como cloruro de pivavolilo y trietilamina en un disolvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno. La amida 2 se puede convertir al benzoxazol 3 usando una cantidad en exceso de una base fuerte tal como butil litio en un disolvente orgánico adecuado tal como THF a temperaturas de reacción reducidas entre -20 y -40ºC seguido de un lavado prótico. La fenolanilina 5 deseada se puede obtener a partir del benzoxazol 4 usando condiciones de hidrólisis habituales muy conocidas en la técnica tales como ácido sulfúrico en agua y calentando a 85ºC.
Esquema 3
4
Los compuestos de estructura 5 se obtendrán a partir del dimetiléter escuarato 1 disponible comercialmente como se resume en el Esquema 3. El compuesto intermedio 3 se puede obtener haciendo reaccionar el dimetiléter escuarato 1 con la anilina 2 deseada en etanol a reflujo u otro disolvente orgánico adecuado. El compuesto de escuareno 5 deseado se puede obtener haciendo reaccionar el escuareno 3 con una segunda anilina 4 en etanol a reflujo u otro disolvente orgánico adecuado.
Ejemplos sintéticos
Ahora se describirá la invención con referencia a los siguientes ejemplos que son meramente ilustrativos y no se deben interpretar como una limitación del alcance de la presente invención. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos los disolventes son de la pureza más alta disponible y todas las reacciones se realizan en condiciones anhidras en atmósfera de argón a menos que se indique otra cosa.
En los Ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados (ºC). Los espectros de masas se realizaron en un espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo de átomos rápidos, a menos que se indique otra cosa. Los espectros de RMN-^{1}H (en lo sucesivo "RMN") se tomaron a 250 MHz usando un espectrómetro Bruker AM 250 o Am 400. Las multiplicidades indicadas son: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, m = multiplete y a indica una señal ancha. Sat. indica una disolución saturada, eq indica la proporción de equivalentes molares de reactivo en relación al reactivo principal.
Ejemplo 1 Síntesis de 3-(4-ciano-2-hidroxianilino)-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-3-en-1,2- diona 3-metoxi-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-2-en-1,2-diona
A una disolución de 3,4-dimetoxiciclobut-2-en-1,2-diona (1 mmol) en etanol (1 ml) se añadió 2-bromoanilina (1 mmol). Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cualquiera de las dos recristalización o cromatografía para dar 3-metoxi-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-2-en-1,2-diona.
3-(4-ciano-2-hidroxianilino)-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona
A una disolución de 3-metoxi-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-2-en-1,2-diona (1 mmol) en etanol (1 ml) se añadió 4-ciano-2-hidroxianilina (1 mmol). Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cualquiera de las dos recristalización o cromatografía para dar 3-(4-ciano-2-hidroxianilino)-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona
Procedimiento de tratamiento
Los compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un humano, u otro mamífero, que está agravado o provocado por la producción excesiva o no regulada de la citocina IL-8 por las células de tal mamífero, tales como, pero no limitado a monocitos y/o macrófagos, u otras quimiocinas que se unen al receptor de la IL-8 \alpha o \beta, también denominados receptor de tipo I o de tipo II.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocinas, en la que la quimiocina es una que se une a un receptor de la IL-8 \alpha o \beta y cuyo procedimiento comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En particular, las quimiocinas son la IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78.
Para los propósitos del presente documento, los compuestos de Fórmula (I) tienen todos las mismas dosificaciones y formulaciones de manera que de Fórmula (I) se usa de manera intercambiable.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la función de las citocinas, en particular la IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78, de manera que está regulada biológicamente hasta los niveles normales de funcionamiento fisiológico, o en algún caso hasta niveles por debajo de lo normal, para mejorar el estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-8 libre superior o igual a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier nivel fisiológico por encima de lo normal de IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78 asociado a células; o (iii) la presencia de IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78 por encima de los niveles basales en células o tejidos en los que se producen IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78, respectivamente.
Hay muchos estados de enfermedad en los cuales la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en el agravamiento y/o causa de la enfermedad. Las enfermedades mediadas por quimiocinas incluyen psoriasis, dermatitis atópica, artrosis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ictus, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotoxínico, sepsis por gram-negativas, síndrome del choque tóxico, lesión de reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, rechazo de hospedador contra injerto, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjertos, malaria, restenosis, angiogénesis, ateroesclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación no deseada de células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas por virus respiratorios, herpesvirus, y virus de la hepatitis, meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, pruritos, disfunción multiorgánica, traumatismos, esguinces, torceduras, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, traumatismo cerebral, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, traumatismo post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveitis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperrespuesta de las vías aéreas, bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, bronquiectasias, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, sarcoidosis, enfermedad de la vía aérea pequeña, desajuste en la ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados y
lupus.
Estas enfermedades se caracterizan principalmente por la infiltración masiva de neutrófilos, la infiltración de células T, o el crecimiento neovascular, y están asociadas a la producción incrementada de IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos hacia la zona inflamada o el crecimiento direccional de células endoteliales. En contraste a otras citocinas inflamatorias (IL-1, TNF, e IL-6), la IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78, tienen la propiedad única de promover la quimiotaxis de neutrófilos, la liberación de enzimas incluyendo, pero no limitado a, la liberación de elastasa así como la producción de superóxido y la activación. Las quimiocinas \alpha, pero particularmente el GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78, funcionando a través del receptor de la IL-8 de tipo I o II pueden promover la neovascularización de tumores promoviendo el crecimiento direccional de células endoteliales. Por tanto, la inhibición de la quimiotaxis o activación inducida por la IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos.
Evidencias recientes también implican el papel de las quimiocinas en el tratamiento de infecciones por VIH, Littleman y col., Nature 381, págs. 661 (1996) y Koup y col., Nature 381, págs. 667 (1996).
Evidencias actuales también indican el uso de inhibidores de la IL-8 en el tratamiento de la ateroesclerosis. La primera referencia, Boisvert y col., J. Clin. Invest., 1998, 101:353-363 presenta, a través del trasplante de médula ósea, que la ausencia de receptores de la IL-8 en células madre (y, por tanto, en monocitos/macrófagos) conduce a una reducción en el desarrollo de placas ateroescleróticas en ratones deficientes en el receptor de la LDL. Referencias de apoyo adicionales son: Apostolopoulos y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012; Liu y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17:317-323; Rus y col., Atherosclerosis, 1996, 127:263-271; Wang y col., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue y col., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch y col., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431; Lee y col., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113; y Terkeltaub y col., Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53.
La presente invención también prevé un medio de tratamiento, en síntomas agudos, así como la prevención, en aquellos individuos considerados susceptibles a, lesiones del SNC por los compuestos de Fórmula (I) antagonistas del receptor de la quimiocinas.
Las lesiones del SNC como se definen en el presente documento incluyen ambos traumatismos craneoencefálicos abiertos o penetrantes, tales como por cirugía, o una lesión por traumatismo craneoencefálico cerrado, tal como por una lesión en la región de la cabeza. También está incluido dentro de esta definición el ictus isquémico, particularmente en el área cerebral.
El ictus isquémico se puede definir como un trastorno neurológico focal que resulta de un suministro de sangre insuficiente en un área particular del cerebro, normalmente como consecuencia de émbolos, trombos, o el cierre ateromatoso local de los vasos sanguíneos. El papel de las citocinas inflamatorias en este área ha ido surgiendo y la presente invención proporciona un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Han estado disponibles relativamente pocos tratamientos, para una lesión aguda como éstas.
El TNF-\alpha es una citocina con actividad proinflamatoria, incluyendo la expresión de moléculas de adhesión de leucocitos al endotelio. Los leucocitos se infiltran en lesiones cerebrales isquémicas y por tanto los compuestos que inhiben o descienden los niveles de TNF serían útiles para el tratamiento de lesiones cerebrales isquémicas. Véase Liu y col., Stroke, Vol. 25; Nº 7, págs. 1481-1488 (1994) cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia.
Los modelos de lesiones cerebrales cerradas y el tratamiento con agentes 5-LO/CO mixtos se describe en Shohami y col., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, Nº 2, págs. 99-107 (1992) cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia. Se encontró que el tratamiento, que reduce la formación de edema, mejora los resultados funcionales en aquellos animales tratados.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la unión de la IL-8, que se une a los receptores de la IL-8 alfa o beta, a estos receptores, tal como se pone de manifiesto por una reducción en la quimiotaxis y activación de neutrófilos. El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de la unión de la IL-8 se basa en los efectos de los compuestos de Fórmula (I) en los ensayos de unión al receptor in vitro que se describen en el presente documento. Los compuestos de Fórmula (I) han demostrado ser inhibidores de los receptores de la IL-8 de tipo II.
Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediado por la IL-8" se refiere a todos y cada uno de los estados de enfermedad en los cuales desempeñan un papel la IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78, bien por la producción de los propios IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78, o bien porque la IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78 provocan que se libere otra monocina, tales como, pero no limitado a IL-1, IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en el cual, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción está agravada o secretada en respuesta a la IL-8, se consideraría por tanto un estado de enfermedad mediado por la IL-8.
Como se usa en el presente documento, el término "enfermedad o estado de enfermedad mediado por quimiocinas" se refiere a todos y cada uno de los estados de enfermedad en los cuales desempeña un papel una quimiocina que se une a un receptor de la IL-8 \alpha o \beta, tal como, pero no limitado a la IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2 o ENA-78. Esto incluiría un estado de enfermedad en el cual, la IL-8 desempeña un papel, bien mediante la producción de la propia IL-8, o bien porque la IL-8 provoca que se libere otra monocina, tal como, pero no limitado a la IL-1, IL-6 o TNF. Un estado de enfermedad en el cual, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción está agravada o secretada en respuesta a la IL-8, se consideraría por tanto un estado de enfermedad mediado por la IL-8.
Como se usa en el presente documento, el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmunitaria, inflamatoria o hematopoyética. Una citocina incluye, pero no está limitado a, monocinas y linfocinas, independientemente de qué células las producen. Por ejemplo, una monocina se dice generalmente que es producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. No obstante muchas otras células también producen monocinas, tales como las células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de la médula ósea, queratinocitos epidermales y linfocitos B. Las linfocinas se dice generalmente que son producidas por las células linfocíticas. Los ejemplos de citocinas incluyen, pero no están limitados a, interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha) y factor de necrosis tumoral beta (TNF-\beta).
Como se usa en el presente documento, el término "quimiocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmunitaria, inflamatoria o hematopoyética, similar al término "citocina" anterior. Una quimiocina se secreta principalmente a través de las transmembranas celulares y provoca la quimiotaxis y activación de glóbulos blancos específicos y leucocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, células T, células B, células endoteliales y células del músculo liso. Los ejemplos de quimiocinas incluyen, pero no están limitados a IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1\alpha, MIP-1\beta, PF4, y MCP 1, 2, y 3.
Las presentes compuestos también son útiles en la normalización de el recuento de leucocitos así como en los niveles de normalización de quimiocinas en circulación.
Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en terapia, se formulará normalmente en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica habitual. Esta invención, por tanto, también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los incorporan se pueden administrar convenientemente por cualquiera de las vías usadas convencionalmente para la administración de fármacos, por ejemplo, oral, tópica, parenteralmente o por inhalación. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosificación convencionales preparadas combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos habituales según los procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden administrar en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden involucrar la mezcla, granulación y compresión o disolución de los principios según sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable están dictados por la cantidad de principio activo con el cual se tiene que combinar, la vía de administración y otras variables muy conocidas. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros principios de la formulación y no deletéreo para el receptor.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, cualquiera de los dos sólido o líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, Terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir un material retardante muy conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Se pueden emplear una amplia variedad de formas farmacéuticas. Así, si se usa un vehículo sólido, la preparación se puede hacer comprimidos, colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o sedimento o en forma de trocisco o caramelo. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero preferentemente será de 25 mg aproximadamente a 1 g aproximadamente. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de jarabe, emulsión, cápsulas de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar tópicamente, esto es, por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de Fórmula (I) externamente en la epidermis o en la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz, tal que el compuesto no entre significativamente en el torrente sanguíneo. En contraste, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel en la zona de inflamación tales como linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas, y gotas adecuadas para la administración por el ojo, oído o nariz. El principio activo puede comprender, para la administración tópica, entre el 0,001% y el 10% en p/p, por ejemplo entre el 1% y el 2% en peso de la formulación. No obstante puede comprender hasta el 10% en p/p, pero preferentemente comprenderá menos del 5% en p/p, más preferentemente entre el 0,1% y el 1% en p/p de la formulación.
Las lociones según la presente invención incluyen aquellas adecuadas para la aplicación por la piel o los ojos. Una loción para los ojos puede comprender una disolución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y se puede preparar mediante procedimientos similares a aquellos para la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para la aplicación por la piel también pueden incluir un agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona, y/o un hidratante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de araquis.
Las cremas, ungüentos o pastas según la presente invención son formulaciones semi-sólidas del principio activo para su aplicación externa. Se pueden preparar mezclando el principio activo en forma finamente dividida o pulverizada, solo o en disolución o en suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de la maquinaria adecuada, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendra, de maíz, de araquis, de ricino o de oliva; grasa de lana o sus derivados o un ácido graso tal como ácido esteárico u oléico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitán o uno de sus derivados de polioxietileno. También se pueden incluir agentes suspensores tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silíceas, y otros principios tales como
lanolina.
Las gotas según la presente invención pueden comprender disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles y se pueden preparar disolviendo el principio activo en una disolución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro agente preservante adecuado, y que incluye preferentemente un agente tensioactivo. La disolución resultante a continuación se puede clarificar por filtración, transferirse a un contenedor adecuado que a continuación se sella y se esteriliza autoclavando o manteniendo a 98-100ºC durante media hora. Alternativamente, la disolución se puede esterilizar por filtración y transferirse al contenedor mediante una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas adecuados para su inclusión en las gotas son el nitrato o acetato fenilmercúrico
(0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los disolventes adecuados para la preparación de una disolución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, esto es, por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Se prefieren de manera general las formas subcutánea e intramuscular de administración parenteral. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también se pueden administrar por inhalación, esto es, mediante administración por inhalación intranasal y oral. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración, tal como una formulación en aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden preparar mediante técnicas convencionales.
Para todos los procedimientos de uso descritos en el presente documento para los compuestos de Fórmula (I), el régimen diario de dosificación oral estará preferentemente entre 0,01 aproximadamente y 80 mg/kg de peso corporal total aproximadamente. El régimen diario de dosificación parenteral estará entre 0,001 aproximadamente y 80 mg/kg de peso corporal total aproximadamente. El régimen diario de dosificación tópica estará preferentemente entre 0,1 mg y 150 mg, administrados de una a cuatro veces al día, preferentemente dos o tres veces. El régimen diario de dosificación por inhalación estará preferentemente entre 0,01 mg/kg aproximadamente y 1 mg/kg por día aproximadamente. Alguien experto en la materia también reconocerá que la cantidad y la frecuencia óptimas de las dosificaciones individuales de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se determinarán por la naturaleza y el alcance de la dolencia a tratar, la forma, vía y zona de administración, y el paciente particular tratado, y tales parámetros óptimos se pueden determinar mediante técnicas convencionales. También se apreciará por alguien experto en la materia que la duración óptima del tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables dadas al día para una serie definida de días, se puede determinar por aquellos expertos en la materia usando pruebas de determinación de la duración del tratamiento convencionales.
La invención se describirá ahora en referencia a los siguientes ejemplos biológicos que son meramente ilustrativos y no se deben interpretar como una limitación del alcance de la presente invención.
Ejemplos biológicos
Los efectos inhibidores de las quimiocinas IL-8 y GRO-\alpha de los compuestos de la presente invención se determinaron mediante el siguiente ensayo in vitro:
Ensayos de unión al receptor
Se obtuvo [^{125}I]IL-8 (recombinante humana) de la Amersham Corp., Arlington Heights, IL, con una actividad específica de 2000 Ci/mmol. El GRO-\alpha se obtuvo de NEN - New England Nuclear. El resto de productos químicos eran de calidad analítica. Se expresaron individualmente niveles elevados de receptores de la IL-8 recombinante humana de tipo \alpha y \beta en células de ovario de hámster chino como se describe previamente (Holmes y col., Science, 1991, 253, 1278). Las membranas de ovario de hámster chino se homogeneizaron según un protocolo descrito previamente (Haour y col., J. Biol. Chem., 249, págs. 2195-2205 (1974)), excepto que el tampón de homogenización se cambió por Tris-HCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA 0,5 mM (ácido etilendiamintetraacético), MPMSF 1 mM (fluoruro de \alpha-toluensulfonilo), 0,5 mg/L de leupeptina, pH 7,5. La concentración de proteínas de membrana se determinó usando el kit de micro-ensayo Pierce Co., usando seroalbúmina bovina como patrón. Todos los ensayos se realizaron en un formato de microplaca de 96 pocillos. Cada mezcla de reacción contenía ^{125}I-IL-8 (0,25 nM) o ^{125}I-GRO-\alpha y 0,5 \mug/ml de membranas con IL- 8R\alpha o 1,0 \mug/ml de membranas con IL-8R\beta en tampones Bis-Trispropano 20 mM y Tris-HCl 0,4 mM, pH 8,0, que contienen MgSO_{4} 1,2 mM, EDTA 0,1 mM, NaCl 25 mM y CHAPS al 0,03%. Además, se añadió el fármaco o compuesto de interés que había sido predisuelto en DMSO para alcanzar así una concentración final de entre 0,01 nM y 100 \muM. El ensayo se inició mediante la adición de ^{125}I-IL-8. Después de 1 hora a temperatura ambiente la placa se recogió usando un recolector Tomsec de 96 pocillos sobre un Filtermat de fibra de vidrio bloqueado con polietilenimina al 1%/BSA al 0,5% y lavado 3 veces con NaCl 25 mM, Tris-HCl 10 mM, MgSO_{4} 1 mM, EDTA 0,5 mM, CHAPS al 0,03%, pH 7,4. A continuación se secó el filtro y se contó en el contador de centelleo de líquidos Betaplate. El receptor IL-8R\alpha, o tipo I, recombinante, también se denomina en el presente documento receptor no permisivo y el receptor IL-8R\beta, o tipo II, recombinante, se denomina receptor permisivo.
Todos los compuestos ejemplificados de Fórmula (I) indicados en el presente documento en la sección de Química sintética, Ejemplo 1 a 5, muestran una CI_{50} entre 45 aproximadamente y < 1 \mug/ml aproximadamente en los modelos permisivos para la inhibición del receptor de la IL-8. De aquellos compuestos probados, también se encontró que los Ejemplos 1 a 12 son inhibidores de la unión de GRO-\alpha al mismo nivel aproximadamente.
Ensayo de quimiotaxis
Las propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos se determinaron en el ensayo de quimiotaxis de neutrófilos como se describe en Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. 1, Unidad 6.12.3., cuya descripción se incorpora en el presente documento en su totalidad por referencia. Los neutrófilos se aislaron a partir de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. 1, Unidad 7.23.1., cuya descripción se incorpora en el presente documento en su totalidad por referencia. Las quimiotaxinas IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma, y NAP-2 se colocaron en la cámara inferior de una cámara de 48 multipocillos (Neuro Probe, Cabin John, MD) a una concentración entre 0,1 y 100 nM. Las dos cámaras se separaron mediante un filtro de policarbonato de 5 \mum. Cuando se probaron los compuestos de esta invención, se mezclaron con las células (0,001-1000 nM) justo antes de la adición de las células a la cámara superior. Se dejó proseguir con la incubación entre 45 y 90 min aproximadamente a 37ºC aproximadamente en un incubador humidificado con CO_{2} al 5%. Al final del periodo de incubación, se retiró la membrana de policarbonato y se lavó la parte superior, a continuación la membrana se tiñó usando el protocolo de tinción Diff Quick (Baxter Products, McGraw Park, IL, EE.UU.). Las células que habían sido quimioatraídas hacia la quimiocina se contaron visualmente usando un microscopio. Generalmente, se contaron cuatro campos para cada muestra, estos números se promediaron para dar el número medio de células que había migrado. Cada muestra se probó por triplicado y cada compuesto se repitió al menos cuatro veces. No se añadió compuesto a ciertas células (células control positivo), estas células representan la máxima respuesta quimiotáctica de las células. En el caso en el que se deseaba un control negativo (no estimulado), no se añadió quimiocina a la cámara inferior. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.
Ensayo de liberación de la elastasa
Los compuestos de esta invención se probaron para su capacidad para prevenir la liberación de elastasa por neutrófilos humanos. Los neutrófilos se aislaron a partir de sangre humana como se describe en Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. 1, Unidad 7.23.1. Se colocaron 0,88 x 10^{6} células PMN suspendidas en solución de Ringer (NaCl 118, KCl 4,56, NaHCO_{3} 25, KH_{2}PO_{4} 1,03, glucosa 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos en un volumen de 50 \mul. A esta placa se añadió el compuesto de prueba (0,001-1000 nM) en un volumen de 50 \mul, citocalasina B en un volumen de 50 \mul (20 \mug/ml) y tampón de Ringer en un volumen de 50 \mul. Estas células se dejaron calentar (37ºC, CO_{2} al 5%, HR del 95%) durante 5 min antes de que se añadiesen la IL-8, GRO-\alpha, GRO-\beta, GRO-\gamma o NAP-2 a una concentración final de 0,01-1000 nM. Se dejó proseguir la reacción durante 45 min antes de que se centrifugara la placa de 96 pocillos (800 x g, 5 min) y se retiraron 100 \mul de sobrenadante. Este sobrenadante se añadió a una segunda placa de 96 pocillos, seguido de un sustrato de elastasa artificial (MeOSuC-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) hasta una concentración final de 6 \mug/ml disuelto en tampón fosfato salino. Inmediatamente, la placa se puso en un lector de placas de 96 pocillos fluorescente (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) y los datos se recogieron en intervalos de 3 min según el procedimiento de Nakajima y col., J. Biol. Chem., 254, 4027 (1979). La cantidad de elastasa liberada de los PMN se calculó midiendo la velocidad de degradación del MeOSuC-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
Ensayo del TNF-\alpha en lesión por traumatismo cerebral
El presente ensayo prevé el examen de la expresión del ARNm del factor de necrosis tumoral en regiones específicas del cerebro que sigue a la lesión por traumatismo cerebral (LTC) lateral inducida por fluido-percusión en ratas. Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley adultas (n = 42) con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron a lesión cerebral lateral por fluido-percusión de gravedad moderada (2,4 atm) centrada en el córtex temporaparietal izquierdo (n = 18), o tratamiento "simulado" (anestesia y cirugía sin lesión, n = 18). Los animales se sacrificaron por decapitación a las 1, 6 y 24 h después de la cirugía, se extrajeron los cerebros, y se prepararon muestras de tejido del córtex parietal izquierdo (lesionado) (LC), el área correspondiente en el córtex contralateral derecho (RC), el córtex adyacente al córtex parietal lesionado (LA), el área adyacente correspondiente en el córtex derecho (RA), el hipocampo izquierdo (LH) y el hipocampo derecho (RH). Se aisló el ARN total y se realizó una hibridación por transferencia Northern y se cuantificó en relación a un ARN control positivo para el TNF-\alpha (macrófagos = 100%). Se observó un marcado incremento en la expresión del ARNm del TNF-\alpha en el LH (104 \pm 17% del control positivo, p < 0,05 comparado con los de tratamiento simulado), LC (105 \pm 21%, p < 0,05) y LA (69 \pm 8%, p < 0,01) en el hemisferio traumatizado 1 hora después de la lesión. También se observó una expresión incrementada del ARNm del TNF-\alpha en el LH (46 \pm 8%, p < 0,05), LC (30 \pm 3%, p < 0,01) y LA (32 \pm 3%, p < 0,01) a las 6 horas que se resuelve 24 h después de la lesión. En el hemisferio contralateral, la expresión del ARNm del TNF-\alpha se incrementa en el RH (46 \pm 2%, p < 0,01), RC (4 \pm 3%) y RA (22 \pm 8%) en 1 h y en el RH (28 \pm 11%), RC (7 \pm 5%) y RA (26 \pm 6%, p < 0,05) en 6 h pero no 24 h después de la lesión. En los animales con tratamiento simulado (cirugía sin lesión) o sin tratamiento previo, no se observaron cambios consistentes en la expresión del ARNm del TNF-\alpha en ninguna de las 6 áreas cerebrales en ninguno de los hemisferios en ningún momento. Estos resultados indican que después de la lesión cerebral parasagital por fluido-percusión, la expresión temporal del ARNm del TNF-\alpha se altera en regiones cerebrales específicas, incluyendo aquellas del hemisferio no traumatizado. Ya que el TNF-\alpha es capaz de inducir el factor de crecimiento nervioso (NGF) y estimular la liberación de otras citocinas por astrocitos activados, esta alteración postraumática en la expresión génica del TNF-\alpha desempeña un papel importante tanto en la respuesta aguda como regenerativa al traumatismo del SNC.
Modelo de lesión del SNC para el ARNm de la IL-1\beta
Este ensayo caracteriza la expresión regional del ARNm de la interleucina- 1\beta (IL-1\beta) en regiones cerebrales específicas después de la lesión cerebral traumática (LTC) lateral por fluido-percusión experimental en ratas. Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley adultas (n = 42) con pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p.) y se sometieron a lesión cerebral lateral por fluido-percusión de gravedad moderada (2,4 atm) centrada en el córtex temporaparietal izquierdo (n = 18), o tratamiento "simulado" (anestesia y cirugía sin lesión). Los animales se sacrificaron a las 1, 6 y 24 h después de la cirugía, se extrajeron los cerebros, y se prepararon muestras de tejido del córtex parietal izquierdo (lesionado) (LC), el área correspondiente en el córtex contralateral derecho (RC), el córtex adyacente al córtex parietal lesionado (LA), el área adyacente correspondiente en el córtex derecho (RA), el hipocampo izquierdo (LH) y el hipocampo derecho (RH). Se aisló el ARN total y se realizó una hibridación por transferencia Northern y se presentó la cantidad de ARNm de la IL-1\beta en tejido cerebral como porcentaje en relación a la reactividad del ARN de la IL-1\beta de macrófagos como control positivo, que se cargó en el mismo gel. 1 h después de la lesión cerebral, se observó un incremento marcado e importante en la expresión del ARNm de la IL-1\beta en el LC (20,0 \pm 0,7% del control positivo, n = 6, p < 0,05 comparado con los animales con tratamiento simulado), LH (24,5 \pm 0,9%, p < 0,05) y LA (21,5 \pm 3,1%, p < 0,05) en el hemisferio lesionado, que permaneció elevada hasta 6 h después de la lesión en el LC (4,0 \pm 0,4%, n = 6, p < 0,05) y en el LH (5,0 \pm 1,3%, p < 0,05). En los animales con tratamiento simulado o sin tratamiento previo, no se observó expresión del ARNm de la IL-1\beta en ninguna de las áreas cerebrales respectivas. Estos resultados indican que después de la LTC, la expresión temporal del ARNm de la IL-1\beta se estimula regionalmente en regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en las citocinas, tales como la IL-1\beta, desempeñan un papel post-traumático.
La descripción anterior describe completamente la invención, incluyendo sus formas de realización preferidas. Las modificaciones y mejoras de las formas de realización preferidas descritas específicamente en el presente documento están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin una elaboración adicional, se cree que cualquier experto en la materia puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención en su amplitud más completa. Por tanto, los Ejemplos en el presente documento se deben interpretar como meramente ilustrativos y no una limitación del ámbito de la presente invención en ningún sentido. Las formas de realización de la invención en las cuales se reivindica una propiedad o privilegio exclusivo se definen como sigue.

Claims (6)

1. Un compuesto de fórmula (I) para su uso en terapia:
5
en la que:
R se selecciona del grupo constituido por OH, SH, y NHSO_{2}R_{d};
R_{d} se selecciona del grupo constituido por NR_{6}R_{7}, alquilo, arilalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heteroarilalquenilo C_{2-4}, heterociclo, y heterocicloalquilo C_{1-4};
R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1- 4}, o R_{6} y R_{7} junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
R_{1} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1-10} halosustituido, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} halosustituido, azida, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, ariloxi, arilalquiloxi C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo C_{1-4}, heteroarilalquiloxi C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-10}, heteroarilalquenilo C_{2-10}, heterocicloalquenilo C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, alquenil C_{2-10}-C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}H, S(O)_{3}R_{8},
(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}-C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}-C(O)OR_{11}(CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{12}, (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11},
(CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{2}R_{17}, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos fracciones R_{1} juntas forman O-(CH_{2})_{s}O- o un anillo insaturado de 5 a 6 miembros;
q es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10;
t es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2;
s es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 3;
R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclo, y heterocicloalquilo C_{1-4}, o R_{4} y R_{5} junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros cuyo anillo comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre;
Y se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo C_{1-10} halosustituido, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} halosustituido, azida, (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{t}R_{4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, ariloxi, arilalquiloxi C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi C_{1-4}, heterociclo, heterocicloalquilo C_{1-4}, arilalquenilo C_{2-10}, heteroarilalquenilo C_{2-10}, heterocicloalquenilo C_{2-10}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}R_{5}, alquenil C_{2-10}-C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{5}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)NR_{4}R_{10}, S(O)_{3}H, S(O)_{3}R_{8}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}-C(O)R_{11}, alquenil C_{2-10}-C(O)OR_{11}, C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}C(O)OR_{12}, (CR_{8}R_{8})_{q}OC(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NR_{4}C(O)R_{11}, (CR_{8}R_{8})_{q}NHS(O)_{2}R_{d}, y (CR_{8}R_{8})_{q}S(O)_{2}NR_{4}R_{5}; o dos fracciones Y juntas forman O-(CH_{2})_{s}
O- o un anillo insaturado de 5 a 6 miembros;
n es un número entero que tiene un valor de 1 a 5;
m es un número entero que tiene un valor de 1 a 4;
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{10} es alquil C_{1-10}-C(O)_{2}R_{8};
\newpage
R_{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclo, y heterocicloalquilo C_{1-4};
R_{12} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilo, y arilalquilo; y
R_{17} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1-4}, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-4}, heterociclo, y heterocicloalquilo C_{1-4};
y en la que cada caso anterior
\bullet
"halo" se refiere a todos los halógenos, esto es, cloro, flúor, bromo y yodo;
\bullet
"alquilo C_{2-5}" o "alquilo" se refiere a fracciones de 2 a 5 átomos de carbono de cualquiera de las dos cadenas lineal o ramificada, a menos que la longitud de la cadena se limite de otra forma;
\bullet
"alquenilo" se refiere a fracciones de 2-10 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, a menos que la longitud de la cadena se limite a eso;
\bullet
"arilo" se refiere a fenilo y naftilo;
\bullet
"heteroarilo" (solo o en cualquier combinación, tal como "heteroariloxi", o "heteroarilalquilo") se refiere a un sistema anular aromático de 5-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O o S;
\bullet
"heterociclo" (solo o en cualquier combinación, tal como "heterocicloalquilo") se refiere a un sistema anular saturado o parcialmente insaturado de 4-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo constituido por N, O o S;
\bullet
"arilalquilo" o "heteroarilalquilo" o "heterocicloalquilo" se usa en el presente documento para referirse a alquilo C_{1-10}, como se ha definido anteriormente, unido a una fracción arilo, heteroarilo o heterociclo, como también se ha definido en el presente documento, a menos que se indique otra cosa.
2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de un compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por quimiocinas, en el que la quimiocina se une a un receptor de la IL-8 \alpha o \beta en un mamífero.
4. El uso según la reivindicación 3 en el que la enfermedad mediada por quimiocinas se selecciona del grupo constituido por psoriasis, dermatitis atópica, artrosis, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, ictus, choque séptico, esclerosis múltiple, choque endotoxínico, sepsis por gram-negativas, síndrome del choque tóxico, lesión de reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, rechazo de hospedador contra injerto, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjertos, malaria, restenosis, angiogénesis, ateroesclerosis, osteoporosis, gingivitis y liberación no deseada de células madre hematopoyéticas y enfermedades causadas por virus respiratorios, herpesvirus, y virus de la hepatitis, meningitis, fibrosis cística, parto prematuro, tos, pruritos, disfunción multiorgánica, traumatismos, esguinces, torceduras, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, traumatismo cerebral, tumores del SNC, hemorragia subaracnoide, traumatismo post-quirúrgico, neumonitis intersticial, hipersensibilidad, artritis inducida por cristales, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolitis necrosante, sinusitis crónica, uveitis, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celiaca, esofagitis, glositis, obstrucción del flujo de aire, hiperrespuesta de las vías aéreas, bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, bronquiectasias, bronquiolitis, bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, cardiopatía pulmonar, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamaciones inducidas por hiperoxia, hipoxia, reducción quirúrgica del volumen pulmonar, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia del ventrículo derecho, sarcoidosis, enfermedad de la vía aérea pequeña, desajuste en la ventilación-perfusión, respiración sibilante, resfriados y lupus.
5. Un compuesto de Fórmula (I) a condición de que el compuesto no sea
3-ciclobuten-1,2-diona, 3-[(2-hidroxifenil)amino]-4-(fenilamino);
3-ciclobuten-1,2-diona, 3-[(2-hidroxifenil)amino]-4-[(4-metilfenil)amino];
3-ciclobuten-1,2-diona, 3-[(2-hidroxifenil)amino]-4-[(4-metoxifenil)amino]; o
3-ciclobuten-1,2-diona, 3-[(4-clorofenil)amino]-4-[(2-hidroxifenil)amino].
6. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
1) 3-(4-ciano-2-hidroxianilino)-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
2) 3-(4-ciano-2-hidroxianilino)-4-(2-cloroanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
3) 3-(4-ciano-2-hidroxianilino)-4-(2,3-dicloroanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona;
4) 3-(4-nitro-2-hidroxianilino)-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona; y
5) 3-(4-cloro-2-hidroxianilino)-4-(2-bromoanilino)-ciclobut-3-en-1,2-diona.
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