BG107064A - Фармацевтични форmи - Google Patents
Фармацевтични форmи Download PDFInfo
- Publication number
- BG107064A BG107064A BG107064A BG10706402A BG107064A BG 107064 A BG107064 A BG 107064A BG 107064 A BG107064 A BG 107064A BG 10706402 A BG10706402 A BG 10706402A BG 107064 A BG107064 A BG 107064A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pharmaceutical formulations
- formulations according
- sucrose
- release
- fatty acid
- Prior art date
Links
- -1 sucrose fatty acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 56
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 54
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 54
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 47
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 95
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 41
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 34
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 32
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 claims description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 23
- 239000001959 sucrose esters of fatty acids Substances 0.000 claims description 21
- 235000010965 sucrose esters of fatty acids Nutrition 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 17
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 16
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 15
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 14
- 229940095670 calcium valproate Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 7
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000007757 hot melt coating Methods 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims description 6
- PIZHURYFCSGTJX-UHFFFAOYSA-L calcium;2-propylpentanoate Chemical compound [Ca+2].CCCC(C([O-])=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC PIZHURYFCSGTJX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 4
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 claims description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 4
- MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N pentifylline Chemical compound O=C1N(CCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 4
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 4
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 3
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 3
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 2
- OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-pyrrolidinyl)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-1-butanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C(=O)CCCN1CCCC1 OWYLAEYXIQKAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 claims description 2
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 2
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001415 buflomedil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 claims description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 claims description 2
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 claims description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 2
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002371 pentifylline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 claims description 2
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 claims 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CC(O)CN(CCO)C DSFGXPJYDCSWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims 1
- KBAFPSLPKGSANY-UHFFFAOYSA-N Naftidrofuryl Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)OCCN(CC)CC)CC1CCCO1 KBAFPSLPKGSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002205 anti-dementic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001362 anti-vertigo Effects 0.000 claims 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 claims 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001132 naftidrofuryl Drugs 0.000 claims 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 claims 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 claims 1
- 229940118318 xanthinol Drugs 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 23
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 40
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 3
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 229960001655 flupirtine maleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- CCTREOMTIFSZAU-OGFXRTJISA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;5-[(3r)-dithiolan-3-yl]pentanoic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 CCTREOMTIFSZAU-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Chemical class 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical class [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до орални, фармацевтични форми с вариращо регулируемо освобождаване, които освен едно или повече активни вещества съдържат един или повече естери на захарозата с мастни киселини като единствено контролиращо освобождаването средство. Новите форми са от бързо до забавено освобождаващи лекарствени форми. Изобретението се отнася и до метод за получаването им чрез гранулиране, чрез топене или пелетиране чрез топене.
Description
Настоящото изобретение се отнася за нови, орални, фармацевтични формулировки с вариращо регулируемо поведение на освобождаване на активното вещество под формата на гранулати, пелети, таблетки, филм-таблетки, микротаблетки, дражета, капсули или терапевтични системи, както и метод за тяхното получаване посредством гранулиране чрез топене или пелетиране чрез топене.
При приложението на лекарствените средства значителна роля играе намалената честота на приемане, в идеалния случай - еднократно приемане дневно.
По-често се приема по една таблетка сутрин и вечер в сравнение с повече таблетки разпределени за целия ден. Това повишено съгласие на пациента се отразява положително върху лечебния процес. Освен това, често съпровождащата подобра поносимост при намалена честота на приемане на активното вещество е от полза за пациента. Поносимостта зависи от необходимото по-дълго запазване на ефективна концентрация на плазмата и често от по-равномерните нива на плазмата, като така до голяма степен се избягват непоносимите върхови стойности.
В изключителни случаи вследствие на кинетичните или динамичните свойства на едно активно вещество, като например дълъг период на полуразпад на елиминирането, може да се реализира еднократно приемане. Обаче, в повечето случаи ефикасни плазмени нива за период от 12 до 24 часа са възможни едва при прилагане на галенично технологични мерки като например забавено освобождаване на активното вещество от съответната формулировка.
Предшестващо състояние на техниката
По този въпрос в литературата има цяла поредица от принципни решения, които в зависимост от химическите и физическите свойства на активното вещество показват предимства, съответно недостатъци (обзорна статия: Recent trends and progress in sustained or controlled oral delivery of some water soluble drugs, Drug Development and Industrial Pharmacy 21 (9), 1037 - 1070, 1998).
Състоянието на техниката е посочено също например в един от новите учебници по фармацевтична технология (Voigt, R., Pharmazeutische Technologie, Ullstein Mosby Verlag, 1993, S 293 ff.). Съгласно него действието на лекарствените средства може да се удължи чрез следните мерки:
Модифициране на молекулата като образуване на естер или сол, промени на модификацията на активното вещество, големината на частиците, избор на съответни помощни вещества и методи. Като примери кратко са представени отделни възможности:
Матрични лекарствени средства със забавено действие
Те се характеризират с неразтворим, евентуално порьозен скелет от несмилаеми мазнини, восъци, полимери или също неорганични образуватели на матрици. В този скелет се включва активното вещество. Освобождаването на активното вещество става чрез дифузия, ерозия или разграждане на матрицата.
Хидроколоидни лекарствени средства със забавено действие
В случая активното вещество се включва в хидроколоидната матрица, която се състои например от целулозни производни. След приемането чрез храносмилателните течности се образува гел, през който активното вещество дифундира по-бързо или по-бавно в зависимост от повърхността и вискозитета на гела. Обвити (контролирани от мембрана) лекарствени средства със забавено действие
Частиците на активното вещество или лекарствените форми са обвити с покритие, което създава бариера. Дифузията през бариерата определя колко бързо се осъществява освобождаването на активното вещество. За повишаване скоростта на дифузията могат да се добавят омекотители или порообразуватели.
Влияние на специфичната повърхност
Обикновено при трудно разтворими във вода активни вещества има ясна зависимост между скорост на разтварянето и специфична повърхност. Чрез кристализация на активното вещество, чрез пресяване или смилане може да се постигне определеноразпределение на частиците по големина и с това определена специфична повърхност. Колкото частиците са поголеми, толкова по-малка е специфичната повърхност и толкова по-бавно е освобождаването на активното вещество. Смесени Форми от дифузия, ерозия, процеси на разтваряне
По-нататък са известни лекарствени форми, чието забавено освобождаване на активното вещество се базира на комбинация от дифузия, ерозия и процеси на разтваряне.
Един особено интересен и с оглед на освобождаването на активното вещество приложим в много вариации метод представлява гранулирането чрез топене. Под гранулиране чрез топене или термопластично гранулиране се разбира процес, при който образуването на гранулата се извършва чрез използването на ниско топяща се съставна част, както и под влиянието на термична енергия (Luedemann, J., APV-Kurs 231 от 17-18.06.1996).
В този случай се различават два подтипа.
При подтипа влажно гранулиране температурата на процеса е по-висока от точката на топене на свързващата съставна част. По време на гранулирането тя е под формата на течна или полутвърда съставна част. Вместо сушене при гранулирането чрез топене имаме охлаждане.
При подтип синтеровачно гранулиране температурата на процеса не достига точката на топене на свързващата съставна част. В случая се извършва само локално топене на повърхността на частиците, така че повърхностите дифундират една в друга (Voigt, R., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, S. 159, 1984).
Нискотопящата се съставна част може да бъде ефективна съставна част или помощно вещество. По правило точките на топене на субстанциите по съображения за стабилност са над 35 °C. Най-често се използват вещества с точка на топене в областта 50-90 °C.
Известни като топими субстанции активни вещества са фенилсалицилат, ибупрофен, α-липонова киселина и мепробамат.
Като топими помощни вещества се използват разтворими във вода, набъбващи и липофилни субстанции. Хидрофилни са например макрогол, поливидон и производни на полиметакриловата киселина.
Въглеводороди (парафини), восъци, мазнини и мастни киселини са примери за използвани липофилни помощни вещества.
(Flanders, Р., Dyer, G.A., Jordan, D., Drug Dev. Ind. Pharm.
(7), 1001-1022, 1987; Schaefer, T., Holm, P., Kristensen, H.G., Drug Dev. Ind. Pharm 16, 1249-1277, 1990; McTaggart, C.M. et al. Int. J. Pharm. 19, 139-148, 1984; Kinget, R., Kernel, R., Acta Pharm. Techno/. 31, 57, 1985).
Гранулирането чрез топене се извършва по правило в гранулатори с кипящ слой, центробежни гранулатори с кипящ слой или бързодвижещи се интензивни смесители. Особено използването на последните има методично-технически преимущества, защото може да отпадне скъпото първично въздушно обработване. При това, в сравнение с конвенционалните методи на гранулиране с органични разтворители отпадат разходите за защита на околната среда и за регенериране на разтворителя. Също се избягва наличие на остатъци от разтворителя в продукта. В сравнение с водното гранулиране отпадат енергоемки процеси на сушене. При това се предпочита използването на така наречените системи всичко смесено.
Принципно процесът на гранулиране чрез топене може да се представи както следва: смесване добавяне на свързващо в-во (твърдо агрегатно състояние) смесване загряване г
загряване добавяне на свързващо в-во (твърдо агрегатно състояние) гранулиране
Φ охлаждане в дадени случаи класифициране по размер гранулиране охлаждане в дадени случаи класифициране по размер
Добавянето на топ и мото свързващо вещество може да става в твърдо или течно, т.е. стопено състояние.
w При твърда добавка топимото вещество се стопява по време на процеса, затова този метод се нарича също метод на стапяне.
При последния метод или предварително се подават твърдите съставни части, към които се прибавя течното свързващо вещество, или в съответствие с така наречения метод на сливането предварително се подава течното свързващо вещество и твърдите вещества се добавят при разбъркване. При това загряването се извършва преди прибавянето на свързващото вещество.
С Подаването на енергия при интензивни смесители може да става по различни начини:
- механична енергия чрез смесителни уреди и раздробители
- контактна топлина посредством кожух
- лъчева енергия чрез IR или микровълни
- вкарване на топъл въздух в мястото на продукта
От патентната литература са известни също множество методи за получаване на такива формулировки.
Формулировки с контролирано освобождаване, които могат да се получат по пътя на гранулиране чрез топене, са описани например в DE 24 26 812, ЕР 351 580, ЕР 654 263, ЕР 672 416, ЕР 729 751 и WO 93/18753.
WO 93/18753 описва процес, при който към получените пелети в по-късен момент на получаването се прибавят неразтворими във вода, хидрофобни, восъкоподобни субстанции при температура, при която тези субстанции се стопяват и водят до обвиване на пелетите. Този процес се нарича hot melt coating.
При предпоставката за термостабилност на всички участващи в процеса изходни вещества при съществуващите w условия на процеса гранулирането чрез топене е интересна алтернатива на други методи на гранулиране като например гранулиране с органични разтворители или гранулиране с вода.
Пелетирането чрез топене представлява при това специална форма на провеждане на процеса, при която се получават гранулатни частици до голяма степен с еднородна големина и закръглена форма.
Въпреки броят на известните топими помощни вещества са описани само няколко с градирана HLB-стойност (стойност w на хидрофилно-хидрофобния баланс), които са особено подходящи за процеса на гранулиране чрез топене или пелетиране чрез топене.
Представители на малкото помощни вещества с градирана HLB-стойност са хидрирани хранителни мазнини, които се продават под търговското обозначение Gelucire, или естери на сорбитоловата мастна киселина, които са известни например като Span. Те също не покриват широкия HLBдиапазон от 1 до 16.
С класическите топими помощни вещества по правило контролирането на освобождаването може да се извърши само посредством средството за забавяне съответно неговото количество. Често едно свързващо вещество може да се обработи само в комбинация с друго топимо свързващо вещество като полиетиленгликол, тъй като само неговият капацитет за образуване на гранулати не е достатъчен. Тези свързващи вещества изискват освен това добавка от смазващо вещество и средство, спомагащо отделянето от формата. Някои от тях имат восъкоподобна консистенция.
При известните методи на гранулиране чрез топене често получените и втвърдени гранулати трябва да се подлагат на скъпоструващо отсяване за наситняване.
При принципа на забавяне (ретардиране) чрез обвивка (coating) поради отчасти трошливи, но също и относително тънки филмови обвивки често при пресоването се наблюдава разрушаване на филмовите обвивки, даже когато се противодейства с относително голяма външна фаза. При разрушаване на филмовата обвивка се повишава освобождаването на активното вещество на таблетките. Това означава, че освобождаването на активното вещество на таблетките най-често е зависимо от силата на пресоване. Често при този метод освобождаването на активното вещество се регулира посредством впръсканото количество.
В зависимост от образуването на филма и порьозността му по време на съхранение може да се стигне до изменения при освобождаването на активното вещество, например поради последвало втвърдяване.
Техническа същност на изобретението
Затова една задача на настоящото изобретение се състои в изготвяне на орални фармацевтични формулировки с вариращо регулируемо поведение на освобождаването, т.е. от бързо до забавено освобождаване. При модифицираните или с забавено освобождаване лекарствени форми трябва да се получат както неразпадащи се лекарствени форми (така наречените single units), така и с предпочитание бързо разпадащи се и модифицирани или със забавено освобождаване от гранулатите лекарствени форми (така наречените multiple units).
Друга задача на настоящото изобретение се състои в създаване на метод за получаване на такива забавени формулировки, по-специално, чрез гранулиране чрез топене или пелетиране чрез топене.
Съгласно настоящото изобретение се изготвят нови, орални, фармацевтични формулировки с вариращо регулируемо поведение, които освен едно или повече активни вещества съдържат един или повече естери на захарозата с мастни киселини като единствено контролиращо
С освобождаването средство.
Новите фармацевтични формулировки могат да бъдат от бързо освобождаващи до забавено освобождаващи лекарствени форми.
Фармацевтичните формулировки съгласно изобретението могат да се приемат под формата на гранулати, пелети, таблетки, филм-таблетки, микротаблетки, дражета, капсули както и като терапевтични системи.
Изненадващо се оказа, че естерите на захарозата с мастни киселини са в състояние да контролират освобождаването на активното вещество по желания начин и освен това да подобрят технологичните свойства при получаването на формулировките съгласно изобретението чрез гранулиране или пелетиране чрез топене.
Освен това, естерите на захарозата с мастни киселини са подходящи за гранулиране на активното вещество без добавка на други помощни вещества. Така става възможно намаляване на брутната маса в сравнение с други методи, в които трябва да се използват няколко топими забавящи, съответно, свързващи вещества.
Естерите на захарозата с мастни киселини, особено стеарати с ниска HLB-стойност, могат едновременно да се използват като смазващо средство и средство спомагащо отделянето от формата.
Естерите на захарозата с мастни киселини са нейонни тензиди, които се състоят от моно-, ди-, три- и полиестери на захарозата като хидрофилна съставна част и от наситени или ненаситени мастни киселини като липофилна съставна част. Чрез промяна в степента на естерифициране и вида на мастните киселини могат да се получат естери на захарозата с Q мастни киселини с различни НLB-стойности, които имат влияние върху биофармацевтичните свойства, по-специално върху освобождаването на активното вещество, стабилността на получената фармацевтична формулировка, както и върху технологичното поведение.
Те са нетоксични, биологично разградими, без вкус и мириз, както и стабилни за съхранение.
Естерите на захарозата с мастни киселини, имащи точка на топене > 30 °C, са в твърдо агрегатно състояние при стайна температура и имат HLB-стойност от 1 - 16.
Естерите на захарозата с мастни киселини са и търговски продукти, например под имената шугарестер или сукрозеестер от фирмите Митсубиши (марково име Ryoto), Гатефосе или Систерна или други.
Естерите на захарозата с мастни киселини са известни в литературата, така например, те се използват съгласно US 4 844 067 за подобряване повърхността на копринени влакна, както и съгласно WO 93/17667 се използват като подобрители на вкуса във фармацевтични формулировки.
Тяхното основно приложение е в областта на хранителната индустрия. Така например, естери на захарозата с мастни киселини се използват за подобряване на сместа за дъвчене, за предпазване от разпадане на смеси и денатуриране на готови напитки, при рафиниране на захар, при кондензирано мляко и сметани на растителна основа за кафе.
Естери на захарозата с мастни киселини се използват например при получаването на продукти от пшеничено брашно като стабилизатори, за подобряване на текстурата, за избягване на запичане и полепване. Използват се при млечни продукти за стабилизиране на емулсии и предотвратяване на разграждането на протеини. Естерите на захарозата с мастни киселини подобряват кристализационната способност и са ефективни емулгатори и понижават вискозитета при получаването на мазнини и масла.
В US 3 896 238, US 4 150 114 и US 4 046 886 е показано приложението на естери на захарозата с мастни киселини в комбинация с алкилсулфоксид или фосфороксиди във фармацевтични състави за подобряване на проникването на активната субстанция през кожата.
Като специални естери на захарозата с мастни киселини се посочват например захарозен монооктанат, монолаурат, монопалмитат, моностеарат, както също и дву- и триестери на тези съединения.
В JP 81 75 437 е посочено приложението на естери на захарозата с мастни киселини с HLB-стойност от 1 до 5 като основа за супозитории.
В WO 88/06880 се претендира за използването на естери на захарозата с мастни киселини за топични приложения, при което се използват естери на моно- и диалкилзахароза с HLBw стойност от 8 до 16 за подобряване на проникването през кожата.
С предпочитание се използват захарозен кокоат, рицинолеат, лаурат и стеарат.
Естери на захарозата с мастни киселини се използват особено в козметичните продукти (FR 2 421 605, JP 81 24 034, JP 81 55 306).
В DE 40 03 844 са описани фармацевтични състави, които освен активното вещество циклоспорин съдържат захариден моноестер на мастна киселина и разредител или пълнител. Тези състави дават възможност за намаляване на нивото на дозиране на циклоспорина, необходимо за постигане на ефективна терапия и водят до намаляване на нежеланите странични ефекти. Като захариден моноестер на мастни киселини са особено подходящи: дизахарид моноестер на Сб-14-мастна киселина и тризахарид моноестер на C8-i8мастна киселина.
В WO 93/00093 се претендира за нова формулировка със сабавено освобождаване за дилтиазем под формата на сфероиди, която се състои от активно вещество, омокрящо средство (wetting agent) и полимерна обвивка за контролиране на освобождаването. Като омокрящ агент се използва естер на захарозата с мастна киселина. Същинското забавяне става посредством полимер. При това активното вещество се обработва с омокрящия агент чрез екструзия или чрез гранулиране с органични разтворители. Обвиването на екструдатите става с обичайни полимери. Като омокрящо средство се посочват например и естери на захарозата или ксилозата с С12-С20-мастни киселини.
В DE 198 40 152 се претендира формулировка със w забавено освобождаване, която съдържа калциев валпроат, най-малко един акрилов полимер и най-малко един захарен естер, при което чрез използвания акрилов полимер се постига желаното забавяне. Показано е, че използването само на захарния естер не води до забележимо забавящо освобождаване.
Годността на естери на захарозата с мастни киселини във фармацевтичните формулировки съгласно изобретението като единствено контролиращо забавеното освобождаване средство бе особено изненадваща, тъй като тези естери на захарозата с С мастни киселини са отдавна известни и с тях могат да се приготвят по прост начин орални фармацевтични формулировки с вариращо регулируемо поведение на освобождаването.
Използваните съгласно изобретението естери на захарозата с мастни киселини са естери на захарозата с наситени или ненаситени мастни киселини или техни смеси. Особено подходящи са С12-С22-мастни киселини.
С предпочитание се използват захарозни стеарати, палмитати, лаурати, бехенати и олеати с HLB-стойност от 1-16.
Точката на топене или интервалът на топене на използваните съгласно изобретението естери на захарозата с мастни киселини е между 30-200 °C.
С предпочитание се използват естери на захарозата с мастни киселини с точка на топене или област на топене от 40 до 150 °C.
Едно съществено предимство на настоящото изобретение се състои в това, че желаното поведение на освобождаването при новите фармацевтични формулировки може да се контролира чрез типа и частта (количеството) на използвания w или използваните естери на захарозата с мастни киселини, съответно чрез параметрите на метода на получаване.
Естери на захарозата с мастни киселини с ниска HLBстойност с предпочитание се използват за постигане на забавено освобождаване.
Естери на захарозата с мастни киселини с висока HLBстойност са подходящи за бързо или модифицирано поведение на освобождаването.
Естерите на захарозата с мастни киселини във фармацевтичните формулировки съгласно изобретението w могат да се включат от 1 до 95 тегл. % спрямо гранулиращата част (вътрешна фаза) в рецептурата. С предпочитание се използва между 5 и 50 тегл. %. Освен естери на захарозата с мастни киселини във вътрешната фаза може да има само активно вещество или смеси на активното вещество с едно или повече фармацевтично приложими помощни вещества.
Друга форма на изпълнение на изобретението се състои в това, че гранулати или пелети, които или съдържат в гранулата естери на захарозата с мастни киселини или не съдържат естери на захарозата с мастни киселини, могат да са обвити с естери на захарозата с мастни киселини.
Съдържанието на естери на захарозата с мастни киселини в обвивката е 1-60 тегл. %, за предпочитане 3-20 тегл. % спрямо обвитата лекарствена форма.
Естерите на захарозата с мастни киселини могат да се използват сами или в дадени случаи също в комбинация с други топими помощни вещества. Добавката на едно или повече помощни вещества като омекотители улеснява процеса. Посредством включването на така наречени w порообразуватели, които са помощни вещества с определени свойства като например специфична разтворимост или способност на набъбване, по време на процеса на гранулиране чрез топене, съответно на пелетиране чрез топене, е възможна друга модификация на освобождаването на активното вещество.
Оралните фармацевтични формулировки съгласно изобретението могат да съдържат като активни вещества както добре разтворими във вода така и практически неразтворими във вода съединения.
w Подходящи са активни вещества от следните примерни групи, при което изброяването не е изчерпващо:
Аналептици/антихипоксемични (като кофеин), аналгетици/антиревматични (като диклофенак, морфин, трамадол, тилидин, флупиртин), антиалергични (като азеластин, псевдоефедрин), антиаритмични (като хинидин, дизопирамид, дилтиазем, верапамил), срещу деменция (ноотропика) (като пирацетам, ницерголин, ксантиноникотинат, пентифилин, винкамин), противодиабетни (като глибенкламид), против повръщане/против световъртеж (като бетахистиндимезилат, дименхидринат), антиепилептични (като карбамазепин, валпроинова киселина, калциев валпроатдихидрат, ретигабин), антихипертонични (като талинолол, фозиноприл, доксацозин, метопролол, нифедипин), антихипотонични (като норфенефрин-HCI, дихидроерготаминмезилат), бронхолитични/антиастматични (като салбутамол, тербуталинсулфат, теофилин), диуретици (като фуросемид, пиретанид), подобряващи кръвообращението (като буфломедил, нафтидрофурил, пентоксифилин), разширяващи коронарните съдове (като глицеролтринитрат, w изосорбидмононитрат, изосорбиддинитрат, молсидомин), понижаващи кръвните липиди (като безафибрат, фенофибрат, ксантинол), антимигренозни (като суматриптан), мускулни релаксанти, срещу Паркинсон и други средства срещу екстрапирамидални смущения (като леводопа/бензерацид, леводопа/карбидопа), психофармаци (като амитриптилин-НС1, венлафаксин-НС1, тиоридазин-HCI, литиев карбонат, литиев ацетат); тиоктова киселина или R-тиоктова киселина и нейните соли като декслипотам.
Фармацевтичните формулировки съгласно изобретението С съдържат с предпочитание флупиртин, трамадол, нифедипин, карбамазепин, калциев валпроат или ретигабин.
Фармацевтичните формулировки съгласно изобретението могат да се получат съгласно настоящото изобретение чрез гранулиране чрез топене или пелетиране чрез топене.
Например, в бързооборотен смесител се загрява при разбъркване сместа от активното вещество и един или повече естери на захарозата с мастни киселини, в дадени случаи с останалите помощни вещества. Загряването може да стане или посредством загреваем кожух, с микровълни, лъчева енергия или чрез енергетичната загуба на бъркачката.
Гранулирането започва когато температурата на топене на съответния използван естер на захарозата с мастна киселина в сместа бъде достигната или неговата повърхност бъде омекотена или стопена. Поради започващата агломерация и свързаното с нея повишение на триенето нараства разходваната мощност на мотора на бъркачката.
Прекъсването на гранулирането става по правило когато разходната мощност започне да нараства експоненциално.
w След това топлият гранулат или се изважда от смесителя и охлажда на тънки слоеве при стайна температура или с подходящо охлаждане (например охлаждащ кожух) се охлажда в смесителя евентуално при разбъркване.
Съгласно изобретението съществува също възможността за добавяне на естерите на захарозата с мастни киселини в стопено състояние.
Изненадващо е, че при това се достига много тясно разпределение по големина на гранулата. Частичките гранулат или пелети имат в съответствие с протичането на процеса ς,, почти кръгла и гладка повърхност.
Възможно е също използването на други нагревателни апарати като гранулатор с кипящ слой, роторен генератор.
Така получените гранулати могат в дадени случаи да се пресеят през сито, евентуално да се смесят с помощни вещества на външната фаза и например да се пресоват на таблетки или да се насипят в капсули. Като помощни вещества на външната фаза могат да се използват фармацевтично общоприети разпадащи се помощни вещества, пълнители, средства за отделяне от формата или други подобни. По правило използването на средства за отделяне от формата при прилагане на захарозни стеарати с ниска HLB-стойност отпада, защото самите захарозни стеарати с ниска HLB-стойност са също добри средства за отделяне от формата.
В зависимост от фармацевтично-технологичната цел могат да се получат например бързо освобождаващи или модифицирани за бавно освобождаване формулировки (multiple units или single unit).
По-нататък изненадващо бе установено, че естерите на захарозата с мастни киселини са подходящи като помощни w вещества за hot melt coating.
За целта към вече получен и втвърден гранулат се добавя още веднъж дадено количество естер на захарозата с мастна киселина от същия или различен тип и сместа още веднъж се загрява над точката на топене, съответно температурата на омеква не, на добавения естер на захарозата с мастна киселина. При това се извършва обвиване на стопилката от естер на захарозата с мастна киселина върху гранулата.
Обвиването може да стане също в присъствие на
V омекотител.
По описания начин могат да се обвият гранулати, несъдържащи естер на захарозата с мастна киселина или чисти активни вещества.
Предимствата на този метод се състоят в това, че от една страна чрез обвиването се постига достатъчно контролиране на освобождаването, по-специално забавяне даже с малки количества естери на захарозата с мастни киселини. От друга страна повърхността на така получените гранулати или пелети се заглажда.
Друго преимущество се състои в това, че с този метод по прост начин се получават устойчиви на стомашния сок обвивки. Така благодарение на практическата неразтворимост на естерите на захарозата с мастни киселини във водна и кисела среда силно се забавя освобождаването на активното вещество в киселата рН-област.
При това особена форма на hot melt coating представлява powder coating. В случая към наличните изходни вещества от една страна се добавя добре сипливия естер на захарозата с мастна киселина с помощта на подходящо подаване на праха като powder feeder, от друга страна се добавя омекотител като триетилцитрат.
Този метод се отличава с голяма икономия на разходи и време, тъй като в сравнение с конвенционалния воден coatingметод не е необходим процес на изсушаване.
Така получените фармацевтични формулировки са особено подходящи за чувствителни към вода активни вещества като натриевия валпроат.
Примери за изпълнение на изобретението
С Следващите примери трябва да онагледят предмета на изобретението без да го ограничават.
Пример 1:
Трамадолхидрохлорид с 50% захарозен стеарат, имащ
Н LB-стойност 1 -Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Т рамадолхидрохлорид | 400 g |
| Захарозен стеарат S-170 | 400 g |
-Параметри:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 55 °C |
Изходните вещества се загряват при разбъркване в интензивен смесител тип GP1 на фирма Aeromatic-Fielder при съответна температура на кожуха. При достигане на определена температура на продукта започва процеса на гранулиране. След започване на нарастване на разходната мощност на мотора и внезапно повишаване на температурата на продукта гранулирането се прекъсва и продуктът се изважда върху сито с големина на дупките 1.4 мм и се охлажда при стайна температура.
-Изчисление: освобождаване на активното вещество
| Време в мин. | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Освобождение в % в 0.1 N HCI | 74.03 | 89.40 | 95.75 | 95.57 | 97.61 | 98.58 | 97.87 |
| В буфер pH 6.8 | 78.99 | 89.29 | 93.99 | 93.37 | 94.26 | 96.5 | 96.88 |
Освобождаване на активното вещество - виж приложение 1
Пример 2:
Флупиртинмалеат с 30% захарозен стеарат с HLBстойност 1
-Рецептура:
| Субстанция | Изходно количество |
| Флупиртинмалеат | 240.0 g |
| Захарозен стеарат S-170 | 102.9 g |
-Параметри:
| Изходно количество | 342.9 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 61.2 °C |
Получаването става съгласно пример 1.
Пример 3:
Нифедипин с 30% захарозен стеарат с HLB-стойност 1 -Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Нифедипин | 560 g |
| Захарозен стеарат S-170 | 240 g |
-Параметри:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 58 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в часове | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 24 |
| Освобождаване в % в пречистена вода/1.25% SDS | 2.14 | 3.76 | 5.84 | 8.42 | 10.72 | 25.91 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 2
Пример 4:
Нифедипин с 30% захарозен палмитат с HLB-стойност 1 -Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Нифедипин | 560 g |
| Захарозен палмитат Р-170 | 240 g |
Параметри:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 52 °C |
-Получаването става съгласно пример 1
| -Изчисление: осво | бождаване на активно е | (ещество | ||||
| Време в часове | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 24 |
| Освобождаване в % в пречистена вода/1.25% SDS | 4.08 | 7.32 | 11.5 | 16.65 | 21.71 | 49.04 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 3
Пример 5:
Таблетки от гранулат на нифедипин с 30% захарозен стеарат НLB-стойност 5 -Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Нифедипин | 560 g |
| Захарозен стеарат S-570 | 240 g |
-Параметри на гранулирането:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура | 70 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
Гранулатът се пресова с таблетиращо устройство с кръгла форма, диаметър 6 мм, средно изпъкнали таблетки с брутна маса от 71.4 mg.
-Изчисление: освобождаване от активно вещество
| Време в минути | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Освобождаване в % в пречистена вода/ 1.25% SDS | 19.85 | 42.44 | 78.30 | 96.61 | 102.88 |
-Освобождаване на активно вещество виж приложение 4.
Пример 6:
Таблетки от гранулат на нифедипин с 50% захарозен стеарат с НLB-стойност 9 и 2.5% захарозен стеарат с HLBстойност 1
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Нифедипин | 400 g |
| Захарозен стеарат S-970 | 380 g |
| Захарозен стеарат S-170 | 20 g |
-Параметри на гранулирането:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 65 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
Гранулатът се пресова с таблетиращо устройство с кръгла форма, диаметър 6 мм, средно изпъкнали таблетки с брутна маса от 100 mg.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Освобождаване в % в пречистена вода/ 2.5% SDS | 20.10 | 40.37 | 73.26 | 94.14 | 102.93 |
-Освобождаване на активно вещество виж приложение 5
Пример 7:
Карбамазепин с 10% захарозен стеарат с HLB-стойност 1 -Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Карбамазепин | 720 g |
| Захарозен стеарат S-170 | 80 g |
-Параметри:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 55 °C |
-Получаването става съгласно пример 1. -Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в мин. | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Освобождав. в % в модифиц. стомашен сок | 10.68 | 20.06 | 38.08 | 51.45 | 62.47 | 73.89 | 81.58 |
-Освобождаване на активно вещество виж приложение 6
Пример 8:
Карбамазепин с 30% захарозен стеарат HLB-стойност 9 -Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Карбамазепин | 560 g |
| Захарозен стеарат S-970 | 240 g |
-Параметри:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 68 °C |
-Получаването става съгласно пример 1. -Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в мин. | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Освобождав. в % в модифиц. стомашен сок | 26.09 | 42.27 | 62.65 | 80.58 | 87.38 | 96.56 | 100.84 |
-Освобождаване на активно вещество виж приложение 7
Пример 9:
Карбамазепин с 50% захарозен бехенат с Н LB-стойност 3 и 2.5% триетилцитрат ш»»·
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Карбамазепин | 400 g |
| Захарозен бехенат В-370 | 380 g |
| Триетилцитрат | 20 g |
-Параметри:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 50 °C |
Изходните вещества карбамазепин и триетилцитрат се смесват в интензивен смесител от тип GP1 на фирма AeromaticFielder. След 1 мин. се добавя захарозен бехенат В-370 и сместа се загрява при разбъркване при температура на кожуха от 50 °C. След достигане на определена температура на продукта, при която се наблюдава нарастване на мощността, гранулатът се подава върху сито с големина на дупките 1.4 мм и се охлажда при стайна температура.
Пример 10:
Таблетки от гранулат на карбамазепин с 30% захарозен стеарат с НLB-стойност 9
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Карбамазепин | 560 g |
| Захарозен стеарат S-970 | 240 g |
-Параметри на гранулирането:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 68 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
Гранулатът без допълнителни добавки се пресова в таблетиращо устройство с кръгла форма, диаметър 13 мм, плоски таблетки с брутна маса от 571 mg и якост на натиск 25 N.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в мин. | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Освобождав. в % в модифиц. стомашен сок | 5.36 | 8.04 | 13.78 | 17.89 | 21.01 | 27.31 | 32.08 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 8
Пример 11:
Карбамазепин с 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 2 -Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Карбамазепин | 640 g |
| Захарозен стеарат S-970 | 160-9 |
-Параметри:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 54 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
Пример 12:
Калциев валпроатдихидрат с 35% кисел калциев фосфат и 30% захарозен стеарат с HLB-стойност 1
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Калциев валпроатдихидрат | 280 g |
| Кисел калциев фосфат | 280 g |
| Захарозен стеарат S-170 | l2405 |
-Параметри:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 53 °C |
-Получаването става съгласно пример 1, при което активното вещество калциев валпроатдихидрат и киселия калциев фосфат се слагат предварително.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 60 | 240 | 480 |
| Освобождаване в % в pH 3.0 | 64.89 | 75.63 | 85.02 |
| Освобождаване в % в pH 6.8 | 36.85 | 61.26 | 71.60 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 9
Пример 13:
Таблетки от гранулат на калциев валпроатдихидрат и 30% захарозен стеарат с Н LB-стойност 1 -Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Калциев валпроатдихидрат | 560 g |
| Захарозен стеарат S-170 | Жд |
-Параметри на гранулирането:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 55 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
Гранулатът се пресова правоъгълно, дължина 23 мм, ширина 9 мм, до правоъгълни таблетки с брутна маса от 951 mg и якост на натиск 65 N.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 60 | 240 | 480 |
| Освобождаване в % в pH 3.0 | 4.96 | 9.14 | 13.66 |
| Освобождаване в % в pH 6.8 | 92.93 | 98.57 | 99.43 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 10
Пример 14:
Таблетки от гранулат на калциев валпроатдихидрат и
30% захарозен стеарат с HLB-стойност 9
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Калциев валпроатдихидрат | 560 g |
| Захарозен стеарат S-970 | 240^ |
-Параметри на гранулирането:
| Изходно количество | 800 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 65 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
Гранулатът се пресова с таблетиращо устройство правоъгълно, дължина 23 мм, ширина 9 мм, до правоъгълни таблетки с брутна маса 951 mg и якост на натиск 50 N.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 60 | 240 | 480 |
| Освобождаване в % в pH 3.0 | 16.89 | ! 56.55 | 87.96 |
| Освобождаване в % в pH 6.8 | 1.75 | 2.77 | 4.34 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 11а -Сравнение на освобождаването на активно вещество с рецептурите на калциев валпроат в pH 3.0 - виж приложение lib
-Сравнение на освобождаването на активно вещество с рецептурите на калциев валпроат в pH 6.8 - виж приложение lie
Пример 15:
Ретигабин с 20% захарозен стеарат НLB-стойност 1 -Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Ретигабин | 800 g |
| Захарозен стеарат S-170 | 2Ж9 |
-Параметри:
| Изходно количество | 1000 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 52 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Освобождаване в % в 0.1N HCI | 37.23 | 56.71 | 75.81 | ||||
| В буфер pH 6.8/1% тексапон | 5.71 | 8.77 | 13.82 | 15.79 | 23.60 | 27.99 | 35.62 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 12
Пример 16:
Ретигабин с 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 2 Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Ретигабин | 400 g |
| Захарозен стеарат S-270 | lOOg |
-Параметри:
| Изходно количество | 500 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 55 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 15 | 30 | 60 | 120 | 240 | 360 | 480 |
| Освобождаване в % в 0.1 N HCI | 42.28 | 62.58 | 83.53 | 100.97 | |||
| Освобождаване в % в буфер pH 7.5 | 11.82 | 20.77 | 34.41 | 61.63 | 66.37 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 13
Пример 17:
Ретигабин с 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 1 и
10% захарозен стеарат с HLB-стойност 9
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Ретигабин | 210 g |
| Захарозен стеарат S-170 | 60 g |
| Захарозен стеарат S-970 | 30 g |
-Параметри:
| Изходно количество | 300 g |
| Обороти на бъркачката | 500 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 65 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 ί 240 | 360 | 480 |
| Освобождаване в % в 0.1 N HCI | 71.49 | 85.13 | 97.93 | 102.82 | |||
| Освобождаване в % в буфер 6.8 | 31.02 | 36.93 | 51.97 | 61.25 Ϊ 70.63 j | 79.01 | 78.77 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 14а -Сравнение на освобождаването на активно вещество с рецептурите на ретигабин в 0.1 N HCI - виж приложение 14Ь -Сравнение на освобождаването на активно вещество с рецептурите на ретигабин в буфер pH 6.8 - виж приложение 14с
Пример 18:
Таблетки от гранулат с ретигабин, 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 1 и 10% кроскармелоза-натрий
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Ретигабин | 800 g |
| Захарозен стеарат S-170 | 200 g |
-Параметри на гранулирането:
| Изходно количество | 1000 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 52 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
-Параметри на таблетирането:
| Субстанция | Изходна проба |
| Забавен ретигабин-гранулат | 270 g |
| Кроскармелоза-натрий | 30 g |
Сместа за таблетиране се пресова до таблетки в пресовъчно устройство с кръгла форма, диаметър 9 мм, фаза 45°, радиус на изпъкналостта R13.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Освобождаване в % в 0.1 N HCI | 40.76 | 81.59 | 96.13 | 100.76 | ||||
| Освобождаване в % в буфер 6.8 | 22.20 | 29.80 | 38.95 | 46.49 | 53.58 | 60.85 | 64.69 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 15
Пример 19:
Ретигабин с 7% захарозен стеарат с HLB-стойност 1
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Ретигабин | 372 g |
| Захарозен стеарат S-170 | 28 g |
-Параметри:
| Изходно количество | 400 g |
| Обороти на бъркачката | 1300 U/min |
| Температура на кожуха | 50 °C |
В интензивен смесител тип GP1 на фирмата AeromaticFielder изходните вещества се загряват при разбъркване в специален резервоар, снабден с PTFE-Inliner, при температура на кожуха 50 °C. След повторно повишаване на разходната мощност пелетите се изваждат и се охлаждат на тънки слоеве при стайна температура.
| -Изчисление: освобождаване на активно ве | щество | ||||||
| Време в минути | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Освобождаване в буфер pH 7.5/2.5% тексапон | 16.62 | 29.85 | 50.39 | 67.14 | 69.35 | 83.20 | 90.96 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 16
Пример 20:
Ретигабин с 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 11
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Ретигабин | 320 g |
| Захарозен стеарат S-170 | 80 g |
-Параметри:
| Изходно количество | 400 g |
| Обороти на бъркачката | 1300-1100 U/min |
| Температура на кожуха | 50 °C |
-Получаването става съгласно пример 19
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Освобождаване в буфер pH 7.5/2.5% тексапон | 49.91 | 79.95 | 100.81 | 106.03 | 104.36 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 17
Пример 21:
Ретигабин с 20% захарозен стеарат с HLB-стойност 16
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Ретигабин | 320 g |
| Захарозен стеарат S-1670 | 80g |
-Параметри:
| Изходно количество | 400 g |
| Обороти на бъркачката | 1300-1100 U/min |
| Температура на кожуха | 50-55 °C |
-Получаването става съгласно пример 19.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Освобождаване в буфер pH 7.5/2.5% тексапон | 41.77 | 68.71 | 92.32 | 99.95 | 101.47 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 18
Пример 22:
Ретигабин с 16% захарозен стеарат с HLB-стойност 15
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Ретигабин | 336 g |
| Захарозен стеарат S-1570 | 64 g |
-Параметри:
| Изходно количество | 400 g |
| Обороти на бъркачката | 1300 U/min |
| Температура на кожуха | 50-60 °C |
-Получаването става съгласно пример 19
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Освобождаване в буфер pH 7.5/2.5% тексапон | 64.67 | 89.83 | 99.98 | 101.78 | 100.99 |
-Освобождаване на активно вещество - виж приложение 19
Пример 23:
Таблетки ретигабин -Рецептура на гранулата
| Субстанция | Изходна проба |
| Ретигабин | 332 g |
| Захарозен стеарат S-1570 | 68j |
-Параметри:
| Изходно количество | 400 g |
| Обороти на бъркачката | 1300 U/min |
| Температура на кожуха | 50-60 °C |
-Получаване съгласно пример19 -Рецептура на покритието:
| Субстанция | Изходна проба |
| Ретигабин-гранулат с 17% захарозен стеарат с HLB 15 | 1000 g |
| Евдрагит L30 D-55 | 400 g (съответства на 120 g суха субстанция лак) |
| Талк | 60 g |
| Триетилцитрат | Jig |
Гранулати от 5 изходни смеси се смесват и в роторен генератор се впръсква при 50 °C и 300 U/min суспенсия от евдрагит L30 D-55, талк и триетилцитрат в 536 g пречистена вода. След това продуктът се изсушава до температура от 33 °C. Така обвитият гранулат се хомогенизира с 30 тегл. % микрокристална целулоза и 5 тегл. % натриева кроскармелоза 10 мин. в смесител Turbula.
Сместа за таблетиране се пресова до правоъгълни таблетки, 17 х 8 мм, изпъкнали, със средна якост на натиск 87 N.
| Време в минути | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 |
| Освобождаване в % в 0.1 N HCI | 50.3 | 68.8 | 83 | 88.3 | ||
| В буфер pH 7.5/1.7 % тексапон | 16.1 | 30.4 | 55.7 | 83.4 | 95.2 | 99.2 |
-Освобождаване на активно вещество в 0.1 N HCI - виж приложение 20а
-Освобождаване на активно вещество в буфер pH 7.5/1.7% тексапон - виж приложение 20Ь
Пример 24:
Hot melt coating на ретигабин гранулат с 10% захарозен стеарат с HLB-стойност 1
-Рецептура на обвит гранулат:
| Субстанция | Изходна проба |
| Ретигабин-гранулат (90 тегл. % ретигабин и 10 тегл. % захарозен стеарат S-170 | 500 g |
| Захарозен стеарат S-170 | 55.6 g |
-Параметри:
| Изходно количество | 556.6 g |
| Обороти на бъркачката | 700 U/min |
| Температура на кожуха | 52 °C |
В интензивен смесител тип GP1 на фирма AeromaticFielder се загрява ретигабин гранулат при температура на кожуха от 52 °C при разбъркване. При температура на продукта 30 °C се добавя захарозен стеарат S-170 и се гранулира още 7 мин. при включен раздробител (3000 U/min). Обвитият гранулат се изважда и пресява през сито с големина на дупките 1.4 мм.
-Резултати: разпределение на частиците по големина
| Клас на частиците [цм] | Количество [%] |
| > 1000 | 3.4 |
| >800 | 4.0 |
| > 500 | 34.4 |
| >315 | 40.9 |
| > 160 | 14.0 |
| > 50 | 3.4 |
| <50 | 0 |
| Време в минути | 15 | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 360 | 480 |
| Освобождаване в % в 0.1 N HCI | 23.8 | 43.6 | 71.4 | 94.4 | ||||
| В буфер pH 7.5/2.5% тексапон | 7.2 | 13.2 | 19.8 | 25.4 | 31 | 40.2 | 47.4 |
-Освобождаване на активно вещество в 0.1 N HCI - виж приложение 21а
-Освобождаване на активно вещество в буфер pH 7.5/2.5% тексапон - виж приложение 21Ь
Пример 25:
Декслипотам (трометамолова сол на И+-тиоктова киселина) с 22.7% захарозен стеарат HLB-стойност 15
-Рецептура:
| Субстанция | Изходна проба |
| Декслипотам | 255J |
| Захарозен стеарат S-170 | Lzig |
-Параметри:
| Изходно количество | 330 g |
| Обороти на бъркачката | 500 U/min |
| Обороти на раздробителя | 3000 U/min |
| Температура на кожуха | 55.0-80.0 °C |
-Получаването става съгласно пример 1.
-Изчисление: освобождаване на активно вещество
| Време в минути | 15 | 30 | 45 |
| Освобождаване в % в буфер pH 4.5 | 93 | 95 | 101 |
Claims (33)
- Патентни претенции1. Орални фармацевтични формулировки с вариращо регулируемо поведение на освобождаването, характеризиращи се с това, че освен едно или повече активни вещества съдържат и един или повече естери на захарозата с мастни киселини като единствено контролиращо освобождаването средство.
- 2. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, w характеризиращи се с това, че освобождаването на лекарствените средства варира от бързо до забавено.
- 3. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че поведението на освобождаването се контролира от типа и количеството на един или повече естери на захарозата с мастни киселини и от параметрите на метода на получаване.
- 4. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че лекарствените средства са тип single unit, както и multiple units.С
- 5. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 4 с форми за приемане гранулати, пелети, таблетки, филмтаблетки, микротаблетки, дражета, капсули или специални терапевтични системи.
- 6. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че едно или повече активни вещества са поставени в матрица от естери на захарозата с мастни киселини и/или са обвити с естери на захарозата с мастни киселини.
- 7. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че гранулати и пелети съдържащи активно вещество или смеси от активно вещество и естери на захарозата с мастни киселини могат да бъдат допълнително обвити с естери на захарозата с мастни киселини.
- 8. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че гранулати и пелети несъдържащи естери на захарозата с мастни киселини са обвити с естери на захарозата с мастни киселини.
- 9. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1,X* характеризиращи се с това, че естерите на захарозата с мастни киселини представляват моно-, ди-, три- или полиестери на захарозата със средно- до дълговерижни наситени и/или ненаситени мастни киселини.
- 10. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 9, характеризиращи се с това, че като естери на захарозата с мастни киселини се използват с предпочитание естери на захарозата с СХ-Сгг-мастни киселини.
- 11. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 9, характеризиращи се с това, че Н LB-стой ността на използваните естери на захарозата с мастни киселини е от1 до 16.
- 12. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 9, характеризиращи се с това, че точката на топене или интервалът на топене на използваните естери на захарозата с мастни киселини е в температурния диапазон от 30 до 200 °C.
- 13. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 12, характеризиращи се с това, че точката на топене или интервалът на топене на използваните естери на захарозата с мастни киселини е с предпочитание в температурния диапазон от 40 до 150 °C.
- 14. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че естерите на захарозата с мастни киселини се съдържат в гранулата в количество от 1 до 95 тегл. %.
- 15. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 14, характеризиращи се с това, че естерите на захарозата с мастни киселини се съдържат в гранулата с предпочитание в количество от 5 до 50 тегл. %.
- 16. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 8, характеризиращи се с това, че естерите на захарозата с мастни киселини се съдържат в обвивката в количество от 1 60 тегл. % спрямо обвитата лекарствена форма.
- 17. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 16, характеризиращи се с това, че естерите на захарозата с мастни киселини се съдържат в обвивката с предпочитание в количество от 3 - 20 тегл. % спрямо обвитата лекарствена форма.
- 18. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че освен естери на захарозата с мастни киселини могат да се съдържат допълнително помощни вещества.
- 19. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 18, характеризиращи се с това, че като помощни вещества се използват пълнители, топими свързващи вещества, подпомагащи разпадането помощни вещества, регулиращи течливостта средства, средства за отделяне от формата, филмообразуващи и/или други обикновено използвани помощни вещества.
- 20. Фармацевтични формулировки съгласно претенция18, характеризиращи се с това, че чрез включването на порообразуватели по време на процеса на гранулиране, съответно пелетиране, е възможно по-нататъшно модифициране на освобождаването на активно вещество.
- 21. Фармацевтични формулировки съгласно претенция1, характеризиращи се с това, че като активни вещества могат да се използват добре разтворими във вода до практически неразтворими във вода активни вещества.
- 22. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1V и 21, характеризиращи се с това, че могат да се използват активни вещества от примерните области: аналептици/антихипоксемични, аналгетици/антиревматични, антиалергични, антиаритмични, срещу деменция, противодиабетни, против повръщане/против световъртеж, антиепилептични, антихипертонични, антихипотонични, бронхолитични, антиастматични, диуретици, стимулиращи кръвообращението, хипнотични/седативни, стимулиращи коронарните съдове, понижаващи липидите, срещу мигрена, мускулни релаксанти, срещу Паркинсон и психотропни.
- 23. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 21, характеризиращи се с това, че съдържат активни вещества като кофеин, диклофенак, морфин, трамадол, тилидин, флупиртин, азеластин, псевдоефедрин, хинидин, дизопирамид, дилтиазем, верапамил, пирацетам, ницерголин, ксантиноникотинат, пентифилин, винкамин, глибенкламид, бетахистиндимезилат, дименхидринат, карбамазепин, валпроинова киселина, калциев валпроатдихидрат, ретигабин, талинолол, фозиноприл, доксазосин, метопролол, нифедипин, норфенефрин-HCI, дихидроерготаминмезилат, салбутамол, тербуталинсулфат, теофилин, фуросемид, пиретанид, буфломедил, нафтидрофурил, пентоксифилин, глицеролтринитрат, изосорбидмононитрат, изосорбиддинитрот, молсидомин, безафибрат, фенофибрат, ксантинол, суматриптан, леводопа, бензерацид, карбидопа, амитриптилин-HCI, венлафаксин-НС1, тиоридазин-HCI, литиев карбонат, литиев ацетат, тиоктова киселина или R-тиоктова киселина и техните соли като декслипотам.
- 24. Фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 и 21, характеризиращи се с това, че съдържат с предпочитаниеV флупиртин, трамадол, нифедипин, карбамазепин, калциев валпроат или ретигабин.
- 25. Фармацевтични формулировки съгласно претенция24, характеризиращи се с това, че освен активното вещество ретигабин в гранулата се съдържат 1-95 тегл. % естери на захарозата с мастни киселини.
- 26. Фармацевтични формулировки съгласно претенция25, характеризиращи се с това, че освен активното вещество ретигабин в гранулата се съдържат с предпочитание 5-50 тегл. % естери на захарозата с мастни киселини.С
- 27. Метод за получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 1 чрез гранулиране чрез топене или пелетиране чрез топене.
- 28. Метод на получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 27, характеризиращ се с това, че в подходящо устройство при разбъркване или в кипящ слой изходните вещества се загряват до температура, при която един или повече използвани естери на захарозата с мастни киселини омекват, повърхностно се стопяват или напълно се стопяват и след образуване на гранулат се охлаждат.
- 29. Метод за получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че в подходящо устройство към затопленото прахообразно активно вещество се добавят един или повече стопени естери на захарозата с мастни киселини.
- 30. Метод за получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 28 или 29, характеризиращ се с това, че като подходящо устройство може да се използва с предпочитание бързодействащ смесител, устройство с кипящ слой или роторен гранулатор.
- 31. Метод за получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 1, 7 или 8 чрез обвиване на гранулатите или пелетите, за предпочитане по метода hot melt coating или по метода powder coating.
- 32. Метод за получаване на фармацевтични формулировки съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че при hot melt coating и при powder coating се работи или само с един или повече естери на захарозата с мастни киселини или в комбинация с омекотители.
- 33. Метод за получаване на фармацевтични формулирания съгласно претенция 32, характеризиращ се с това, че като омекотители могат да се използват триетилцитрат, ацетилтриетилцитрат, триацетин или дибутилзебакат.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000110509 DE10010509A1 (de) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Pharmazeutische Formulierungen |
| US18796200P | 2000-03-09 | 2000-03-09 | |
| PCT/EP2001/002500 WO2001066081A2 (de) | 2000-03-08 | 2001-03-06 | Pharmazeutische formulierungen enthaltend saccharosefettsäureester zur steuerung der wirkstofffreisetzung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107064A true BG107064A (bg) | 2003-04-30 |
Family
ID=26004678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107064A BG107064A (bg) | 2000-03-08 | 2002-09-05 | Фармацевтични форmи |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1267828B1 (bg) |
| JP (1) | JP2003528829A (bg) |
| KR (1) | KR20020083171A (bg) |
| CN (1) | CN1212831C (bg) |
| AT (1) | ATE334659T1 (bg) |
| AU (1) | AU2001250365A1 (bg) |
| BG (1) | BG107064A (bg) |
| BR (1) | BR0109036A (bg) |
| CA (1) | CA2339913C (bg) |
| CZ (1) | CZ20023009A3 (bg) |
| DE (1) | DE50110617D1 (bg) |
| EA (1) | EA200200951A1 (bg) |
| EE (1) | EE200200504A (bg) |
| GE (1) | GEP20053455B (bg) |
| HR (1) | HRP20020804B1 (bg) |
| HU (1) | HUP0204513A3 (bg) |
| IS (1) | IS6511A (bg) |
| NO (1) | NO20024237D0 (bg) |
| NZ (1) | NZ521215A (bg) |
| PL (1) | PL202935B1 (bg) |
| SK (1) | SK13252002A3 (bg) |
| WO (1) | WO2001066081A2 (bg) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003074029A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-12 | Vectura Limited | Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery |
| JP2006516969A (ja) * | 2003-01-23 | 2006-07-13 | アモレパシフィック コーポレーション | 徐放性製剤及びその製造方法 |
| DE10341264A1 (de) * | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Schmelzformulierte, multipartikuläre orale Darreichungsform |
| BRPI0506807A (pt) * | 2004-04-22 | 2007-05-29 | Mor Research Applic Ltd | método de gerenciamento de consumo de alimento e composição farmacológica |
| US20100120906A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | Modified release formulation and methods of use |
| US8715715B2 (en) * | 2008-11-03 | 2014-05-06 | Nal Pharmaceuticals Ltd. | Dosage form for insertion into the mouth |
| DE102009013613A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Trockenverarbeitung von Retigabin |
| DE102009013612A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung |
| DE102009013611A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form |
| EP2525660A4 (en) * | 2010-01-20 | 2013-08-07 | Valeant Pharmaceuticals Int | FORMULATION WITH MODIFIED RELEASE AND USE METHOD |
| WO2013004249A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Concit Pharma Aps | The use of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders |
| CN105873566B (zh) * | 2013-10-29 | 2019-06-07 | 艾克制药有限公司 | 含有δ9-四氢大麻酚的压制片剂、其制造方法及此类片剂在口服治疗中的用途 |
| WO2018090096A1 (en) * | 2016-11-18 | 2018-05-24 | The University Of Western Australia | Taste masking product |
| CN107441055A (zh) * | 2017-08-03 | 2017-12-08 | 山东则正医药技术有限公司 | 一种控释药物的制备方法 |
| CN108853044B (zh) * | 2018-07-06 | 2020-11-06 | 郑州明泽医药科技有限公司 | 一种硝苯地平缓释片及其制备方法 |
| CN109679147B (zh) * | 2018-12-28 | 2021-05-11 | 广西科技师范学院 | 植物微细纤维蔗糖脂肪酸酯富集物及制备方法 |
| GB201904767D0 (en) | 2019-04-04 | 2019-05-22 | Orexo Ab | New pharmaceutical compositions |
| PH12022551188A1 (en) * | 2020-01-13 | 2023-10-02 | Korea United Pharm Inc | Pharmaceutical composition comprising rthioctic acid or pharmaceutically acceptable salt thereof and enteric coating base material |
| CN111513192A (zh) * | 2020-05-19 | 2020-08-11 | 北京中联华康科技有限公司 | 一种酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末及其制备方法与应用 |
| CN114983964B (zh) * | 2022-06-24 | 2024-05-03 | 广东恒健制药有限公司 | 一种头孢地尼颗粒剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63101320A (ja) * | 1986-10-17 | 1988-05-06 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | バルプロ酸カルシウム製剤 |
| JPH07267850A (ja) * | 1994-03-28 | 1995-10-17 | Eisai Co Ltd | 不快味を防止した医薬組成物及びその製造方法 |
| JP4078567B2 (ja) * | 1997-04-25 | 2008-04-23 | 東和薬品株式会社 | 徐放性マイクロカプセル及びその製法 |
| JP4299384B2 (ja) * | 1997-07-15 | 2009-07-22 | 富山化学工業株式会社 | 溶出遅延防止細粒剤 |
| DK1064942T3 (da) * | 1998-03-26 | 2004-11-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Sustained release-fremstilling af et makrolid |
| DE19840152A1 (de) * | 1998-09-03 | 2000-03-09 | Dresden Arzneimittel | Calciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| DE19916383A1 (de) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Schering Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Extrusionsstoff |
-
2001
- 2001-03-06 WO PCT/EP2001/002500 patent/WO2001066081A2/de not_active Ceased
- 2001-03-06 AT AT01923641T patent/ATE334659T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 KR KR1020027011672A patent/KR20020083171A/ko not_active Ceased
- 2001-03-06 EA EA200200951A patent/EA200200951A1/ru unknown
- 2001-03-06 EE EEP200200504A patent/EE200200504A/xx unknown
- 2001-03-06 JP JP2001564734A patent/JP2003528829A/ja active Pending
- 2001-03-06 BR BR0109036-4A patent/BR0109036A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 NZ NZ521215A patent/NZ521215A/en unknown
- 2001-03-06 SK SK1325-2002A patent/SK13252002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-06 CN CNB018061893A patent/CN1212831C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-06 AU AU2001250365A patent/AU2001250365A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-06 HR HR20020804A patent/HRP20020804B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-06 EP EP01923641A patent/EP1267828B1/de not_active Revoked
- 2001-03-06 GE GE4946A patent/GEP20053455B/en unknown
- 2001-03-06 DE DE50110617T patent/DE50110617D1/de not_active Revoked
- 2001-03-06 CZ CZ20023009A patent/CZ20023009A3/cs unknown
- 2001-03-06 HU HU0204513A patent/HUP0204513A3/hu unknown
- 2001-03-06 PL PL362547A patent/PL202935B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CA CA002339913A patent/CA2339913C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-20 IS IS6511A patent/IS6511A/is unknown
- 2002-09-05 NO NO20024237A patent/NO20024237D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-05 BG BG107064A patent/BG107064A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE334659T1 (de) | 2006-08-15 |
| HRP20020804B1 (en) | 2008-06-30 |
| CZ20023009A3 (cs) | 2003-06-18 |
| SK13252002A3 (sk) | 2003-07-01 |
| KR20020083171A (ko) | 2002-11-01 |
| HUP0204513A2 (en) | 2003-05-28 |
| PL202935B1 (pl) | 2009-08-31 |
| BR0109036A (pt) | 2003-03-18 |
| HK1054697A1 (en) | 2003-12-12 |
| EP1267828B1 (de) | 2006-08-02 |
| WO2001066081A3 (de) | 2002-03-14 |
| WO2001066081A2 (de) | 2001-09-13 |
| CN1418091A (zh) | 2003-05-14 |
| CA2339913A1 (en) | 2001-09-08 |
| DE50110617D1 (de) | 2006-09-14 |
| AU2001250365A1 (en) | 2001-09-17 |
| NO20024237L (no) | 2002-09-05 |
| IS6511A (is) | 2002-08-20 |
| CA2339913C (en) | 2009-02-24 |
| GEP20053455B (en) | 2005-02-25 |
| EE200200504A (et) | 2004-02-16 |
| HRP20020804A2 (en) | 2004-12-31 |
| PL362547A1 (en) | 2004-11-02 |
| JP2003528829A (ja) | 2003-09-30 |
| NZ521215A (en) | 2005-04-29 |
| CN1212831C (zh) | 2005-08-03 |
| EA200200951A1 (ru) | 2003-02-27 |
| EP1267828A2 (de) | 2003-01-02 |
| NO20024237D0 (no) | 2002-09-05 |
| HUP0204513A3 (en) | 2004-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060029670A1 (en) | Pharmaceutical Formulations and Method for Making | |
| BG107064A (bg) | Фармацевтични форmи | |
| US5807583A (en) | Process for the preparation of sustained release pellets | |
| JP2003528829A6 (ja) | 薬剤学的製剤 | |
| TW200529803A (en) | Extrusion process for forming chemically stable drug multiparticulates | |
| PT1741426E (pt) | Formulações de hidromorfona administráveis por via oral e obtidas por extrusão de uma massa fundida | |
| US20030203026A1 (en) | Therapeutic agents | |
| JPH04217913A (ja) | 被覆製剤およびその製造法 | |
| EP1691786A1 (en) | Multiparticulate compositions with improved stability | |
| US7951403B2 (en) | Method of making pharmaceutical multiparticulates | |
| JP2004532270A (ja) | 顆粒組成物および顆粒外組成物を含むｎｓａｉｄ製剤 | |
| AU2002302786A1 (en) | Nsaid formulation comprising a granular composition and an extra-granular composition | |
| EP2376061A1 (en) | Aqueous coacervate composition comprising poorly water-soluble biologically-active agents | |
| ZA200207050B (en) | Pharmaceutical preparations. | |
| RS59351B1 (sr) | Čvrste oralne formulacije koje sadrže čvrste rastopljene disperzije organskih kiselina u ksilitolu | |
| JPWO2000004896A1 (ja) | 難溶性ＮＳＡＩＤｓ含有固形製剤 | |
| MXPA06006032A (es) | Metodo para preparar multiparticulas farmaceuticas | |
| EA006846B1 (ru) | Болеутоляющая композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением опиоида | |
| MXPA06006034A (en) | Multiparticulate compositions with improved stability |