BG107196A - Лечение на разстройства, свързани със серотонергичната система - Google Patents
Лечение на разстройства, свързани със серотонергичната система Download PDFInfo
- Publication number
- BG107196A BG107196A BG107196A BG10719602A BG107196A BG 107196 A BG107196 A BG 107196A BG 107196 A BG107196 A BG 107196A BG 10719602 A BG10719602 A BG 10719602A BG 107196 A BG107196 A BG 107196A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- treatment
- anxiety
- dose
- use according
- daily dose
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 title claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000002474 dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до дерамциклан, /1R,2S,4R/-/-/-2[N,N-/диметиламиноетокси/]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]хептан, и до неговото използване при лечението на разстройства, свързани със серотонергичната система при хора, по-специално на депресия и безпокойство.
Description
Изобретението се отнася до дерамциклан, /1R,2S,4R/-/-/2[М,Ь1-/диметиламиноетокси /]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2.2.1]хептан, и до неговото използване при лечението на разстройства, свързани със серотонергичната система. По-специално изобретението се отнася до използването на дерамциклан при лечението на депресия.
Понататък, изобретението се отнася до използването на дерамциклан при лечението на безпокойство, по-специално хронично безпокойство, включително GAD, в дневна доза при орално приложение на хора, около 30 мг .Дневната доза може да бъде давана еднократно или може да бъде разделена . Например, може да се използва като доза за еднократен прием, което води до по-голямо удобство за пациента, отколкото ако се приема неколкократно.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА Получаването на дерамциклана като свободна база и под формата на фумаратна сол е описано в Унгарски патент 212,547.Друга фармацевтично приемлива присъединителна сол на дерамциклана с киселини може да бъде получена с неорганични / например, солна киселина, сярна киселина / или с органични киселини / например, оцетна киселина, винена киселина/. Фумаратната сол е пример на такава фармацевтимно приемлива присъединителна сол с киселина.
Дерамцикланът е показал анксиолитично-подобни ефекти при някои обичайни животински модела при различни пътища на приложение, и при изследвания на свързване с рецептор in vitro дерамцикланът е показал, че се свързва с , висок афинитет към серотонин 5НТ2а- и 5-НТ2с рецепторните субтипове, бидейки мощен антагонист на тези рецептори /Gascsalyi, I. Et al., Drug Dv Res /1991/ 40:333318/.B публикуваните тестове за пиене при плъхове / Vogel, J.R. et al., Psychopharmacologia /1971/21:1-7/ дерамцикланът е активен, след единично орално приложение в дози 1 мг/кг и 10 мг/кг.При теста за социална интерактивност при плъхове / File, S.E.J.Neurosci Methods /1980/ 2:219-238/ * дерамцикланът повишава времето за социална интерактивност до известна степен, като минималната ефективна доза след еднократно интраперитонеално приложение е 0.7 мг/кг. При два сравнителни теста при мишки /Crawley, J. F.K. Goodwin, Pharmacol Biochem Behav. /1980/13, 167-170.& Crawley, J.N.,Pharmacol Biochem . and Behav./1981/ 15, 695-699/ дерамцикланът е активен след еднократно подкожно въвеждане в доза 13 мг/кг.При марбъл-беринг теста при мишки /Broekkamp, C.L. et al., bur J. Pharmacol./1986/ 126:223-229/ефективните дози при орално приложение са били 10 мг/кг и 30 мг/кг.Въпреки това, дерамцикланът е напълно неефктивен при теста с допълнително повдигнат лабиринт, при плъхове /Handley, S.L. and S. Mithani, 1984, Effects of Alpha-Adrenoceptor Agonists and Antagonists in a Maze-Exploration Model of “Fear”-Motivated Behaviour, Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology.327,1-5/ след единична интраперитонеална доза в границите отО. 1 мг/кг- 5 мг/кг. Обаче, дерамцикланът е способен да приглуши церулеин-индуцираното потискане в проучваното поведение при интраперитонеална доза от 0.5 мг/ кг при споменатия тест.
Възможната антидепресантна активност на дерамциклана също е била оценявана при различни обичайни животински модели/Gascsalyi, I. Et al., Drug Dv Res /1991/ 40:333-348/. При теста на приучена безпомощност при плъхове /Giral et al., Reversal of helpless behaviour in rats by putative 5-HT1A agonists.Biol.psychiatry 23:237-242/ дерамцикланът в зависими дози приглушава безпомощното поведение, индуцирано е електрически шокове, когато е даван интраперитонеално в количество 1 или 10 мг/кг, често 8 пъти, два пъти на ден, преди теста.Установено е, че ефектът на дерамциклана е незабележим дори при относително • · · · ·Α · ·· ·· ·· ··· -1 ··· · · · · · • · · · ··· ·· · • · ······ ······ ··· ·· ·· ···· високи дози 48-160 мг/кг при орално приложение, когато се оценява индуциран с тетрабеназин птозис при теста с мишки по метода на Howard и кол./Howard, J.L. et al., /1981/ Empirical behavioral mfdels of depression with emphasis on tetrabenazine antagonism.In Enna S.J.,Malick J.B., Richelson E./eds./: Antidepressants: Neurochemical,Behavioral, and
Clinical Perpectives. New York& Paven Press,рр107/.При форсирания плувен тест при плъхове /Porsolt R.D.et al., Eur. C J· Pharmacol. /1978/ 47:379-391/ дерамцикланът определено е неефективен при дози 25 и 100 мг/кг, приложен орално.
Така, дерамцикланът е ефективен при накои животински модели на безпокойство след орално прилагане в дози в границите от 1 мг/кг до 30 мг/кг, при мишки и плъхове. Понатаък, дерамцикланът е показал незабележими ефекти при животински модели на депресия дори след високи дози при орално приложение при мишки и плъхове, което е в w съгласие с резултатите, докладвани , че 5НТ2с- рецепторните агонисти са ефективни при животински модели на депресия/Могеаи J.L.et al., Euro,ean
Neuropsychopharmacology 6:169-175,1996/.
При изследване на разпределението с пълна телесна ауторадиография с белязан с тритий дерамциклан при плъхове /Hazai, I, et al., J. Pharm.Pharmacol. 51:165-174,1999/ при доза от 3 мг/кг , бе установено, че след интравенозно • · · · Λ · ·· · · »· • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · ······ ··· ··· ··· ·· ·· ···· въвеждане има висока радиоактивност /отразяваща количеството на дерамциклана/ в някои органи, включително кръвта и в мозъка, но след орално приложение количеството е значително по-ниско, по-специално в мозъка.
Сравнително фармакокинетично изследване при орално приложение на дерамциклана при плъхове, зайци и хора Klebovich et al., Pharm.Pharmacol.Coinmun., 4:129-136,1998/, показва, че кривите на плазмените концентрации, получени след даване на една единствена орална доза от 3 мг/нг на дерамциклан при плъхове / кучета, зайци/ и хора показват значителни специфични разлики. Стойностите на плазмените концентрации при пика /Стах/ имат значителни разлики: Стах е 5.4 ng/ml при плъх и 217.5 ng/Ml при човек след същата доза от 3mg/kg , приложена орално. Така при хора може да бъде използвана 40 пъти по-ниска доза от дерамциклан , за да се достигне същата максимална плазмена концентрация, както при плъх. Нещо повече, общото количество дерамциклан, абсорбирано в кръвта, изчислено катоАгеа Under Curve valus /AUCo-J от плазмените концентрации като функция на време, показва по-значителни различия. Средните AUCO_.X. стойности след единично орално приложение на дерамциклан са 11.9 ngh/ml и 3737.8 ngh/ml, съответно при плъхове и при хора.
Така над 300 пъти по-ниски дози при орално приложение на хора биха довели до същите резултати както при плъховете. Като се базираме само на различните Стах за плъхове и хора, може да се предскаже, че значително по-ниски дози биха били централно активни при хората, в сравнение с тези при плъховете.Минималната орална ефективна доза срещу безпокойство при плъхове е 1 мг/кг / 1-30 мг/кг обща доза, виж по-горе/, т.е. при 70 кг човек това би означавало 70 мгова доза.За да се постигне същата фармакологично активна плазмена концентрация при човек, както бе показано, би трябвало ефикасната за плъхове доза да бъде разделена на 40. Това би довело до ефективната доза за 70 кг-ов човек 70мг/40=1.75мг / т.е. 0.025мг/кг.
Свързването на дерамциклана към серотонин 5-НТ2Арецепторите в предния дял на главния мозък при здрави доброволци от мъжки пол след единична орална доза от 20, 50 и 150 мг дерамциклан се дискутира от Karnerva,H, et al. I Psychopharmacology /1999/ 145:76-81.Определянето на окупирането на мозъчните 5НТ2А -рецептори с дерамциклан при хора показва, че се постига свързване на 90% и 50% рецептори при плазмена концентрация на дерамциклан от около 70 ng/ml и 21 ng/ml, съответно.Фармакокинетиките на единична доза дерамциклан и на продилжително орално лечение с дози от 10 мг, 30 мг и 60 мг два пъти на ден в продължение на седем дни са разгледани от Karnerva,H, във Фарамакокинетични изследвания върху дерамциклан / Kuopio University Publications A. Pharmaceutical Sciences 39.1999/. След еднокретно орално приложение на 20 мг и на 30 мг дози дерамциклан, стойностите на Стах са съответно 24±9.4 ng/ml и 27±6.1 ng/ml. При въвеждането на дерамциклан в продължение на една седмица Cmin и Стах за 60 мг и 20 мг дневни дози съответно граничат между 48-91 ng/ml и 16-33 ng/ml.
Тъй като посочените по-горе опитни данни за животни и хора не описват устойивите плазмени концентрации при повтарящото се въвеждане на дерамциклан, както е при пациенти на лечение с дерамциклан, то е невъзможно да се предвидят точните дози на орално приложение на дерамциклана, които са ефективни при лечение на безпокойство при хора. Нещо повече, напълно неочаквано е , че дерамцикланът е ефективен при лечение на симптоми на депресия.
Безпокойството е нормално емоционално състояние, свързано с различни ситуации на заплаха или страх. Външната заплаха се окачествява като страх докато мрачното и неопределено чувство на заплаха може да се окачестви като безпокойство.Когато безпокойството продължава то може да се превърне в патологично >8 разстройство.Разстройствата, свързани с безпокойство се разделят по-специално на диагностични разстройства, например панически разстройства, фобии, и генерализирано разстройство/GAD/. GAD е хронично заболяване, свързано с прекомерно безпокойство и тревога, които продължават поне шест месеца. В допълнение, безпокойството и тревогата са свързани с неспокойствие, умора, трудности при концентриране или празни места в паметта, раздразнителност, мускулно напрежение, и разстройства на съня. Симптомите могат да бъдат предизвикани от различни събития в живота и контролът на безпокойството е много трудно за пациента.
Безпокойството обикновено се лекува е бензодиазепини, SSRI’s и буспирон, които не са оптимално лечение по отношение на неблагоприятните странични лекарствени реакции и профилите на ефективност. Нещо повече, когато се използват традиционните анксиолитици, често се случват възобновяване на болестта, различни видове ефекти при прекратяване на лечението, развитие на поносимост, както и възобновяване и повтаряне на болестта. Например, за да се избегнат ефектите при прекратяване на лечението, докторите обикновено постепенно понижават дозата на лекарството / например постепенно понижават дневната доза/ преди спиране на лечението. Пациентите обикновено
развиват толерантност към тези традиционни съединения. Развитието на толеранс се появява тогава, когато, например, пациентът изисква с времето по-големи количества от съединението, за да постигне същия терапевтичен ефект. При лечение на психиатрични разстройтза с хроничен курс, такива като безпокойство, от значение е да се предотврати възстановяването и повторението на болестта. След фазата на акутно лечение, подобреното състояние може да бъде поддържано, и така възобновяването на болестта може да бъде предотвратено посредством продължително лечение при онези, които са реагирали на лечението или които са постигнали ремисия по време на лечението. След споменатата фаза на продължително лечение, когато се постигне възстановяване, повтарянето на болестта може да се предотврати чрез продължаване понататък на лечението посредствмом така нареченото поддържащо лечение, по време на което дневната доза може да бъде намалявана, например до половината от първоначалната.
Така, че съществува голяма необходимост от получаването на анксиолитичен прапарат, който да е лишен от ефектите на прекратяване и спиране и не води до развитие на толеранс у пациентите. Понататък, достатъчна ефективност при профилактиката на възобновяване и повторение на болестта са важни качества на добре действащо • »··10 · ·· ·· ·· • · · ···· ···· ···· ··· ·· · • · ♦ ····· ······ ··· ·· · · ···· анксиолитично лекарство.Изобретателите считат, че дерамцикланът задоволява съществуващата в тази област необходимост.
Понататъшните задачи и предимства на изобретението ще бъдат разкрити отчасти в описанието, което следва, и отчасти са очевидни от описанието или могат да бъдат научени от духа на изобретението. Обектите и предимствата на изобретението ще бъдат реализирани и постигнати с помощта на елементите и комбинациите, по-специално изтъкнати в приложените претенции.
Трябва да се разбира, че както следващото общо описание и следващото подборно описание са само илюстративни и обяснителни и не ограничават изобретението, както е посочено в претенциите.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ЧЕРТЕЖИТЕ
Фигура 1 показва редица ответни реакции / при поне 50 % намаление в НАМ-А скалата/.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Задача на изобретението е да осигури орална дневна доза от около 20 до около 30 мг дерамциклан за лечение на разстройства на серотонергичните системи у човека. Едно разстройство на серотонергичната система , което може да се лекува, съгласно изобретението, е безпокойството, например хроничното безпокойство. Изобретението също включва лечението на GAD. Друга задача на изобретението е насочена към лечението на хронично безпокойство, при което пациентът не преживава възобновяване на безпокойството.
Друга задача на изобретението е насочена към метод за лечение на депресия при човека.
Понататъшна задача на изобретението е да осигури режим на лечение с дерамциклан, който не изисква, за избягване на ефектите при отказване, намаляване на лечебните дози преди завършване на лечението. С други думи, пациентът може да продължава получаването на пълната лечебна доза до завършване на лечението, и няма да страда от ефектите на отказване, които биха последвали при използване на други конвенционални лечения. При режима за лечение, съгласно изобретението, стандартната дневна доза от дерамциклан се дава на пациента достатъчно дълъг период, например от три седмици до десет години, например от два месеца до пет години, например от осем месеца до две години, за да причини освобождаване от симптомите, след което лечението завършва рязко. Под терминът рязко завършване се разбира, че дозата се понижава в рамките на 24 часа от стандартната доза до по-малко от една четвърт от стандартната доза, за предпочитане до нула.
• · ··!? · ♦ ♦ ·♦ ·· • · 9 *· ··· · « ·· · • · · · ··· ·· · • · ·····« ··· ··· ··· ·· ·· ····
Доза от около 30 мг дерамциклан може да бъде използвана под формата на обичаен препарат е относително бързо освобождаване. Когато се използват съответните препарати с бавно освобождаване, дозата може да бъде също по-ниска, например около 20 мг.
Установено бе, съгласно изобретението, че когато се лекуват разстройства, свързани с безпокойство при хора, най-ефективна клинична ответна реакция се получава с дневна доза от около 30 мг., при орално приложение.Когато дерамциклан се използва за лечение на безпокойство, поспециално GAD, се установи, че оралната днева доза от 30 мг води до най-добра реакция върху Hamilton Anxiety Scale /НАМ-А/.Понататък, при сравнението по двойки на критерия на ответната реакция / поне 50% понижаване в НАМ-А скалата/ между пациенти на дерамциклам и на плацебо, оралната дневна доза от 30 мг дава статистически по-добър резултат от плацебото.
В допълнение, установи се, съгласно изобретението, че дерамцикланът е ефективен при лечение на депресивни разстройства у човека. По-специално, същата орална дневна доза от 30 мг дерамциклан, която е ефективна при лечението на безпокойство, се установи, че е ефективна върху симптомите на депресия при Montgomery Asberg Depression Rating Scale /MADRS/.
Използването на термина около по отношение на дозажните количества включва обичайните промишлени вариации в дозажните количества на лекарствата, предписвани на пациентите. Например, вариация от ± 5% при дадено дозажно количество при методите, съгласно изобретението, би била включена в термина около, съгласно изобретението.Например, доза ЗОмг ±5% е включена във фразата около 30 мг, съгласно реализацията на изобретението.
ПРИМЕР
Ефикасността на дерамциклана при лечение на безпокойство, по-специално на GAD, е изследвана при случайно разпределени плацебо-контрола двойно-сляп опит. В допълнение, оценена е зависимостта на ефектите на дерамциклана от дозата. Общо 208 пациента са включени в изследването. Субектите са разпределени на случаен принцип в четири паралелни групи , получаващи по една таблетка два пъти дневно /b.i.d/ плацебо, 5 мг /=10 мг/ден/, 15 мг / =30 мг/ден/ или 30 мг /=60 мг/ден/ дерамциклан. Изследването започва с едноседмичен период на плацебо, последван от осем-седмично контролирано с плацебо, активно лечение и дву-седмичен промивен период на плацебо.
• ·*·44 · ·· ·* ·· ··· · · · · · «· · • · · · ··· ·· · * · ······ ··· ··· ··· ·· ·· ····
Ефикасността на дерамциклана върху симптомите на безпокойство е изучавана с помощта на променливата Hamilton Anxiety Scale /НАМ-А/, анализирайки промяната в резултата и използвайки критерия на ответна реакция / поне 50% понижаване в НАМ-А общия резултат/.
Ефикасността на дерамциклана върху депресивните симптоми е изучена при използване на Montgomery Asberg Depression Rating Scale /MADRS/.
РЕЗУЛТАТИ
Безпокойство
НАМ-А резултатът намалява с 14.5 точки от основната линия при групи, получаващи било 15 мг /b.i.d/ или 30 мг /b.i.d/ доза. Обаче, само 15 мг /b.i.d/ групата се отличава статистически от плацебо / р=0.006/. Не е установена разлика между 5 мг /b.i.d/ и плацебо. Аналогично, повишаването на дозата над 15 мг /b.i.d/ изобщо не повишава ефикасността.
Броят на ответните реакции / поне 50 % понижаване в НАМ-А скалата/ е представен на Фигура 1. Критерият на ответната реакция се достига при 54% / η =27/, 57% /п =31/, 76% /п =39/ и 70% /п=37/ от пациентите на плацебо, на 5мг, 15мг и 30 мг /b.i.d/ дозировка, съответно. При сравнение между нивата на дозите на дерамциклана и на плацебото, • ···· r · ·« · · ·· • · · 1J · · · · · · · · ···· · · · · · · • · ······ ··· ··· ··· «· ·· ···· само 15мг-овата /b.i.d/ е статистически по-добра от плацебото / р=0.020/.
Липса на симптоми при спиране на лекарството
След спиране на описаното по-горе осем-седмично лечение не са наблюдавани ефекти на прекратяване / измерени с помощта на Physician’s Withdrawal Checklist, PWC/. Това е различно и изненадващо в сравнение с опита, натрупан е преобладаваща част други ефикасни лекарства, използвани за лечението на безпокойство.
Таблица 1. PWC стойности на осмата седмица / когато лечението е спряно/ и на десетата седмица / две седмици след спиране на лечението /
| доза | след 8 лечение | седмици две седмици след | |
| спиране лечението | на | ||
| плацебо | 12/10/ | 12/11/ | |
| 5мгЬ.1.б | 9/7/ | 9/8/ | |
| дерамциклан | |||
| 15 мг b.i.d | 7/8/ | 8/7/ | |
| дерамциклан | |||
| 30 мг | b.i.d 8/8/ | 8/7/ |
дерамциклан
Средно /SD/
В заключение дерамцикланът не причинява никакви ефекти на отказване след рязко спиране на лечението. Затова, той може да се използва като лекарство за серотонергични заболявания без никакви ефекти на отказване.
Депресия
MARDS резултатите намаляват аналогично и статистически значимо както при групата с 15 мг b.i.d/, така и при групата с 30 мг b.i.d /7.7 и 8.0 точки, р=0.028 и 0.016, съответно/. 5 мг b.i.d доза не е ефективна. Така, двете орални дози от 30 мг и от 60 мг дерамциклан са ефективни при симптомите на депресия.
Макар, че изобретението е илюстрирано с посочения погоре пример, то той не трябва да се счита ограничаващ до използваните в него материали; по-скоро изобретението е насочено към генеричната област, описана тук. Различни негови модификации и изпълнения могат да се правят без да се излиза от духа и обхвата на изобретението.
Claims (13)
1. Използване на дерамциклан при производство на препарат за лечение на разстройства, свързани със серотонергичната система на човека при орална дневна доза от около 20 до 30 мг.
2. Използване, съгласно претенция 1, при което разстройството е безпокойство.
3. Използване, съгласно претенция 2, при което безпокойстото е хронично безпокойство.
4. Използване, съгласно претенция 3, при което пациентът не преживява подновяване на разстройството.
5. Използване, съгласно претенция 4, при което разстройството е генерализирано разстройство.
6. Използване, съгласно претенция 5, при което дневната доза е около 30 мг.
7. Използване на дерамциклан при производството на препарат за лечение на разстройства, свързани е депресията при хора.
8. Използване, съгласно претенция 7, при което дерамцикланът се дава орално.
9. Използване съгласно претенция 8, при което оралната дневна доза е около 30 мг.
10. Използване, съгласно която и да е претенция от 1 до 9, при което препаратът се приема един път дневно.
·····. n · ·· ·99 «· · Ιο ·· · * · · ··
9 9 99 999 99 9 • · · ·«···· · • · ·····«
999 999 999 99 999999
11. Производство на дерамциклан за лечение на разстройства,свързани със серотонергичната система, за да бъде прилаган на хора при стандартна дневна доза за достатъчно дълъг период до постигане облекчаване на симптомите, последвано от рязко приключване на лечението.
12. Производство, съгласно претенция 11, при което стандартната дневна доза се дава на пациента в ζ- продължение на поне три седмици.
13. Производство, съгласно претенция 11 или 12, при което стандартната дневна доза е около 20 до 30 мг.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00302207A EP1133986A1 (en) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Use of deramciclane for the treatment of anxiety and depression |
| PCT/FI2001/000266 WO2001068067A2 (en) | 2000-03-17 | 2001-03-16 | Use of deramciclane for the treatment of anxiety and depression |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107196A true BG107196A (bg) | 2003-02-28 |
Family
ID=8172804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107196A BG107196A (bg) | 2000-03-17 | 2002-10-15 | Лечение на разстройства, свързани със серотонергичната система |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1133986A1 (bg) |
| JP (1) | JP2004500394A (bg) |
| KR (1) | KR20020089399A (bg) |
| CN (1) | CN1418094A (bg) |
| AR (1) | AR028260A1 (bg) |
| AU (2) | AU2001248383A1 (bg) |
| BG (1) | BG107196A (bg) |
| BR (1) | BR0109172A (bg) |
| CA (1) | CA2403350A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ20023025A3 (bg) |
| EA (1) | EA200200987A1 (bg) |
| HU (1) | HUP0204528A3 (bg) |
| IL (1) | IL151493A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA02008998A (bg) |
| NO (1) | NO20024331D0 (bg) |
| PL (1) | PL359288A1 (bg) |
| SK (1) | SK12982002A3 (bg) |
| WO (1) | WO2001068067A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA200207111B (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI20002612A0 (fi) * | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäterapia serotoniinivälityksen häiriöiden hoitamiseksi |
| CN105497021A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物治疗焦虑障碍的医药用途 |
| CN105497020A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物的光学异构体治疗疼痛的医药用途 |
| CN109758452A (zh) * | 2014-09-25 | 2019-05-17 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 胺类化合物治疗疼痛的医药用途 |
| CN109758454A (zh) * | 2014-09-25 | 2019-05-17 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 胺类化合物的光学异构体治疗焦虑障碍的医药用途 |
-
2000
- 2000-03-17 EP EP00302207A patent/EP1133986A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-03-16 PL PL01359288A patent/PL359288A1/xx unknown
- 2001-03-16 IL IL15149301A patent/IL151493A0/xx unknown
- 2001-03-16 AU AU2001248383A patent/AU2001248383A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-16 CZ CZ20023025A patent/CZ20023025A3/cs unknown
- 2001-03-16 CN CN01806697A patent/CN1418094A/zh active Pending
- 2001-03-16 SK SK1298-2002A patent/SK12982002A3/sk unknown
- 2001-03-16 KR KR1020027012243A patent/KR20020089399A/ko not_active Withdrawn
- 2001-03-16 CA CA002403350A patent/CA2403350A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-16 EP EP01921387A patent/EP1263424A2/en not_active Withdrawn
- 2001-03-16 WO PCT/FI2001/000266 patent/WO2001068067A2/en not_active Ceased
- 2001-03-16 AR ARP010101239A patent/AR028260A1/es unknown
- 2001-03-16 AU AU4838301A patent/AU4838301A/xx active Pending
- 2001-03-16 EA EA200200987A patent/EA200200987A1/ru unknown
- 2001-03-16 HU HU0204528A patent/HUP0204528A3/hu unknown
- 2001-03-16 BR BR0109172-7A patent/BR0109172A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 JP JP2001566631A patent/JP2004500394A/ja active Pending
- 2001-03-16 MX MXPA02008998A patent/MXPA02008998A/es unknown
-
2002
- 2002-09-04 ZA ZA200207111A patent/ZA200207111B/en unknown
- 2002-09-10 NO NO20024331A patent/NO20024331D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 BG BG107196A patent/BG107196A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02008998A (es) | 2003-04-25 |
| NO20024331L (no) | 2002-09-10 |
| ZA200207111B (en) | 2003-12-04 |
| AU4838301A (en) | 2001-09-24 |
| KR20020089399A (ko) | 2002-11-29 |
| HUP0204528A3 (en) | 2004-08-30 |
| AU2001248383A1 (en) | 2002-07-16 |
| CA2403350A1 (en) | 2001-09-20 |
| EP1133986A1 (en) | 2001-09-19 |
| JP2004500394A (ja) | 2004-01-08 |
| EA200200987A1 (ru) | 2003-04-24 |
| CN1418094A (zh) | 2003-05-14 |
| PL359288A1 (en) | 2004-08-23 |
| BR0109172A (pt) | 2002-11-26 |
| EP1263424A2 (en) | 2002-12-11 |
| NO20024331D0 (no) | 2002-09-10 |
| HUP0204528A2 (en) | 2003-05-28 |
| IL151493A0 (en) | 2003-04-10 |
| WO2001068067A2 (en) | 2001-09-20 |
| CZ20023025A3 (cs) | 2003-05-14 |
| AR028260A1 (es) | 2003-04-30 |
| SK12982002A3 (sk) | 2003-05-02 |
| WO2001068067A3 (en) | 2002-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002541097A (ja) | 線維筋痛症及び関連症状の治療におけるフルピルチン | |
| Georgotas et al. | Trazodone hydrochloride: A wide spectrum antidepressant with a unique pharmacological profile: A review of its neurochemical effects, pharmacology, clinical efficacy, and toxicology | |
| US5447948A (en) | Dopamine and noradrenergic reuptake inhibitors in treatment of schizophrenia | |
| JPS59193821A (ja) | 抗不安薬としてのフルオキセチンの使用法 | |
| US20120010242A1 (en) | Low dose pipamperone in treating mood disorders | |
| Edmonds et al. | A review of suvorexant, doxepin, ramelteon, and tasimelteon for the treatment of insomnia in geriatric patients | |
| Kasvikis et al. | Clomipramine in obsessive-compulsive ritualisers treated with exposure therapy: relations between dose, plasma levels, outcome and side effects | |
| EP0282818A2 (en) | The use of gepirone for preparing a pharmaceutical composition for the treatment of atypical depression | |
| CN1674907A (zh) | 瑞波西汀在治疗热潮红中的用途 | |
| Lapierre | A review of trimipramine 30 years of clinical use | |
| BG107196A (bg) | Лечение на разстройства, свързани със серотонергичната система | |
| Rapaport et al. | Low doses of controlled-release paroxetine in the treatment of late-life depression: a randomized, placebo-controlled trial. | |
| EP2236138A1 (en) | Low dose pipamperone in treating mood and anxiety disorders | |
| CN109069466A (zh) | 5-ht6受体拮抗剂用于治疗阿尔茨海默病伴情感淡漠共病 | |
| US6589996B2 (en) | Treatment of disorders relating to the serotonergic system | |
| EP2236157A1 (en) | Pipamperone and a second agent in treating mood and anxiety disorders | |
| TW201806599A (zh) | 用於快速開始抗抑鬱作用之給藥方案 | |
| Amsterdam et al. | Once-versus twice-daily venlafaxine therapy in major depression: a randomized, double-blind study | |
| HK1051972A (en) | Treatment of disorders relating to the serotonergic system | |
| HUP0303714A2 (hu) | Hatóanyagként 2-aril-8-oxodihidropurin-származékokat tartalmazó elmebaj ellenes gyógyszerkészítmények | |
| Judge et al. | Paroxetine in the treatment of panic disorder | |
| Tran et al. | P. 2.062 Olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders | |
| Blanco et al. | Pharmacological treatment of social phobia | |
| Kumar | P. 1.151 Efficacy and tolerability of paroxetine in the long-term management of panic | |
| Lecrubier | P. 1.152 Use of the mini-international neuropsychiatric interview to diagnose comorbid depression and anxiety |