BG107594A - 17-метиленстероиди, метод за тяхното получаване ифармацевтични състави, които съдържат тези съединения - Google Patents
17-метиленстероиди, метод за тяхното получаване ифармацевтични състави, които съдържат тези съединения Download PDFInfo
- Publication number
- BG107594A BG107594A BG107594A BG10759403A BG107594A BG 107594 A BG107594 A BG 107594A BG 107594 A BG107594 A BG 107594A BG 10759403 A BG10759403 A BG 10759403A BG 107594 A BG107594 A BG 107594A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- chloro
- ester
- pseudohalogen
- general formula
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- -1 methylene steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 claims description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- GWDCVGJWTTYHRW-BUNPSNNLSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17e)-17-(chloromethylidene)-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-4-carbonitrile Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Cl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1C#N GWDCVGJWTTYHRW-BUNPSNNLSA-N 0.000 claims description 2
- YMGACAXXGFIDDN-XDFMKLRHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17e)-4-chloro-17-(chloromethylidene)-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(/CC4)=C/Cl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl YMGACAXXGFIDDN-XDFMKLRHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000003098 androgen Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 abstract description 5
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N diethylsulfamic acid Chemical compound CCN(CC)S(O)(=O)=O NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- XMRPGKVKISIQBV-UHFFFAOYSA-N (+-)-5- Pregnane-3,20-dione Natural products C1CC2CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 XMRPGKVKISIQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGAFPXGQLWFEPK-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiepane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCCCCO1 MGAFPXGQLWFEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WJKMUGYQMMXILX-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)CC#N WJKMUGYQMMXILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 5alpha-pregnane-3,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M chloromethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCl)C1=CC=CC=C1 SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229950011470 enantate Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940110234 mirena Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000036301 sexual development Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията имат хибриден тип профил на действие. Те действат като инхибитори на 5алфа-редуктазатаи едновременно като гестагени. Подходящи са за лечение на заболявания, предизвикани от повишени нива на андроген в някои органи и тъкани в човешкия организъм. Заедно с други хормонни вещества, например естроген, тестостерон или силен андроген, съединенията са подходящи като контрацептивни средства както за жени, така и за мъже.
Description
17-МЕТИЛЕНСТЕРОИДИ, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ, КОИТО СЪДЪРЖАТ ТЕЗИ СЪЕДИНЕНИЯ
Област на техниката
Изобретението се отнася до 17-метиленстероиди, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които съдържат тези съединения.
Съединенията съгласно изобретението притежават профил на действие с хибриден характер, в смисъл, че те действат като инхибитори на 5а-редуктазата и едновременно като гестагени. Поради това, те са подходящи за лечение на заболявания, които при мъжа и жената, в определени органи и тъкани, са следствие на повишена концентрация на андроген в кръвта. Заедно с други хормонни вещества, като естроген, тестостерон, съответно силен андроген, съединенията съгласно изобретението са подходящи като контрацептивни средства за жената и за мъжа.
Предшествуващо състояние на техниката
При жената, повишената концентрация на 5адихидропрогестерон може да допринесе за тежки смущения в здравословното състояние при предменструалния синдром. Тези смущения могат да бъдат повлияни също така благоприятно чрез потискане на 5а-редуктазата. Едновременното наличие на
17-03-ФБ гестагенно действие води, при мъжкия и женския пол, до инхибиране на функцията на гонадите. Този ефект е желателен тогава, ако с лечението може да се постигне противозачатъчно действие или също потискане на хормонната секреция на гонадите. Тъй като при жени бременни с мъжки плод, подтискането на 5аредуктазата може да разстрои необратимо половото развитие на плода, много е желателно отстраняване на фертилността чрез антиандрогенна терапия. Възможни индикации са заболявания на простатата, алопеция от мъжки тип, акне и хирзутизъм. При съответно предразположените жени утежняването при предменструалния синдром може да бъде смегчено.
Поради това, задача на настоящото изобретение е да създаде съединения, които действат като инхибитори на 5а редуктазата и едновременно като гестагени.
Техническа същност на изобретението
Тази задача се решава чрез 17-метиленстероиди с обща формула (I)
(I) в която
R4 означава водороден атом, халогенен атом или псевдохалоген,
R10 означава водороден атом или С1.4 алкилна група с права или разклонена верига,
17-03-ФБ
R20 и R20a независимо един от друг, означават водороден атом, С1-4 алкилна или хидрокси-С1.4 алкилна група с права или разклонена верига, или единият от остатъците R20 и R20a означава водороден атом, Ci_4 алкилна или хидрокси С1.4 алкилна група с права или разклонена верига, а другият остатък означава халогенен атом или псевдохалоген.
R4 може, освен водороден атом, да означава халогенен атом като флуор, хлор, бром, или йод или псевдохалоген като цианатна, роданидна, цианова или азидна група, при което се предпочитат бромен атом или цианогрупа и хлорния атом е особено предпочитан.
R10 може да означава водороден атом или С1.4 алкилна група, с права или разклонена верига, при което примери за С1.4 алкидни групи с прави, съответно разклонени вериги са метил, етил, пропил, изопропил,бутил, изобутил и трет.-бутил. За предпочитане R10 означава водороден атом или метилна група.
R20 и R20a могат да означават независимо един от друг, водороден атом, Cj.4 алкилна или хидрокси Ci_4 алкилна верига с ** права или разклонена верига. За предпочитане R20 и R20a в този случай, независимо един от друг, означават водороден атом, метилна група или -СН2ОН- група.
Освен това единият от остатъците R20 и R20a може да означава водороден атом, СЬ4 алкилна или хидрокси-С1.4-алкилна група с права или разклонена верига, а другият остатък- халогенен атом, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом или псевдохалоген като цианатна, роданидна, цианова или азидна група. Примери за Сь4 алкилни групи с права или разклонена верига са групите посочени за R10. Хидрокси-С1.4 алкидните групи с права или
17-03-ФБ разклонена верига произлизат от по-горе посочените С1.4 алкилни групи с права, съответно разклонена верига, при което един или повече водородни атоми са заместени с хидроксилни групи.
За предпочитане, в този случай, единият от остатъците R20 и R20a означава водороден атом или метилна група, а другият остатък- халогенен атом, за предпочитане флуорен атом, специално предпочитано хлорен или бромен атом или псевдохалоген, за предпочитане азидна или родано група, особено предпочитано цианогрупа.
В случая на R20 и R20a примери за С1.4 алкилни групи с права, съответно разклонена верига, са въведените за R10 групи. Хидрокси Ci-4 алкилните групи с права, съответно разклонена верига произлизат от тези СЬ4 алкилни групи, при което един или повече водородни атоми са заместени с хидроксилни групи, като по-специално групата -(СН2)П-ОН, където п=1 до 4.
Специално предпочитани са следните съединения:
1) Е-17-хлорометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
2) Е-17-цианометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
3) 7-17-цианометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
4) 7-17-(1’)-цианоетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
5) Z-17-етилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
6) Е- 17-етилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
7) Е-17-бромометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
8) Z-17-xлopoeτилидeн-4-xлopo-ecτp-4-eн-3-oн,
9) Z-6poMoeTHnnfleH-4-xnopo-ecTp-4-eH-3-OH,
10) Е-17-Хлорометилен-4-циано-андрост-4-ен-3-он,
11) Е-17-хлорометилен-4-хлоро-андрост-4-ен-3-он,
12) Е-17-(2')-хидроксиетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он
17-03-ФБ 'Шй·
13) 7-(2')-хидроксиетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он
Освен това, предмет на настоящото изобретение са фармацевтични състави, които съдържат като активна съставка най-малко един 17-метиленстероид с обща формула (I), при което тези състави, в даден случай, съдържат още подходящи помощни вещества и носители и приложението на тези съединения за получаване на лекарствени средства, по-специално за посочените по-нататък индикации.
Съединенията съгласно изобретението са подходящи за производство на фармацевтични състави и препарати. Фармацевтичните състави, съответно лекарствени средства съдържат като активна съставка едно или повече съединения съгласно изобретението, в даден случай в смес с други фармакологично, съответно фармацевтично действащи вещества. Получаването на лекарственото средство се осъществява по известен начин, при което могат да се използват известните и обичайни фармацевтични помощни вещества, както и други обичайни носители и разредители.
Като носители и помощни вещества от този род се имат предвид например такива, които са препоръчвани, съответно посочени като помощни вещества за фармацията, козметиката и гранични области, в следните литературни източници: Ullmans Encyklopasdie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 - 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 52, pp.918 ff, H.v.CzetschLindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm.Ind.,Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr H.P.Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurtemberg 1971.
17-03-ФБ
Съединенията могат да се прилагат орално или парентерално, например перитонеално, мускулно, подкожно или перкутанно. Съединенията могат също да се имплантират в тъканта.
За орално приложение се имат предвид капсули, пилули, таблети, дражета и пр. Единиците за дозиране могат да съдържат освен действащата съставка, фармацевтично приемлив носител, като например нишестета, захар, сорбитол, желатина, хлъзгащи средства, силициева киселина, талк и т.н.
За парентерално приложение, действащите съставки могат да бъдат разтворени или суспендирани във физиологично поносим разредител. Като разредители много често се прилагат масла със или без добавка на солубилизатор, повърхностноактивно вещество, суспендиращи или емулгиращи средства. Примери за прилаганите масла са маслинено масло, фастъчено масло, масло от памучни семена, соево масло, рициново масло и сусамово масло.
Съединенията могат също да се прилагат във формата на депо-инжекция или препарат за имплантиране, които трябва да се приготвят така, че да бъде възможно забавено освобождаване на действащото вещество.
Имплантатите могат да съдържат като инертни вещества например биологично разграждащи се полимери или синтетични силикони като например силиконов каучук. Действащите съставки освен това могат да се преработват за приложение през кожата например в пластири.
За получаването на заредени с активни съединения с обща формула (I) вагинални (напр. вагинални пръстени) или вътрематочни системи (напр. песарии, спирали, IUSs, Mirena^) за локално приложение са подходящи различни полимери като
17-03-ФБ
Mtнапример силиконови полимери, етиленвинилацетат, полиетилен или полипропилен.
За да се постигне по-добра бионаличност на действащата съставка, съединенията могат да се преработват също в готова форма като циклодекстринклатрати. За целта съединенията взаимодействат с α-, β- или γ-циклодекстрин или производни на същия. (РСТ/ЕР 95/02656).
Съгласно изобретението, съединенията с обща формула (I) могат също да се капсулират с липозоми.
Съединенията съгласно изобретението притежават профил на действие с хибриден характер. Те са инхибитори на 5аредуктазата и освен това действат като гестагени. Поради това, те са подходящи за лечение на заболявания, които в определени органи и тъкани при мъжа и жената са следствие от повишена концентрация на андроген в кръвта. При жената повишената концентрация на 5а-дихидропрогестерон може да съдейства за тежки смущения в здравословното състояние при предменструален синдром. Това може да се повлияе благоприятно чрез инхибиране на 5а-редуктазата.
Едновременното наличие на гестагенно действие при съединенията съгласно изобретението води при мъжкия и женския пол до инхибиране на гонадната функция. Този ефект е желателен тогава, когато с лечението трябва да се постигне противозачатъчно действие или също инхибиране на хормонната секреция на гонадите. Това често е случая при заболявания на простатата (доброкачествена хиперплазия на простатата). Възможни индикации освен заболявания на простатата са контрацепция при двата пола,алопеция от мъжки тип, акне и хирзутизъм. Заедно с други хормонни вещества като естроген, тестостерон съответно
17-03-ФБ силен андроген, съединенията съгласно изобретението са подходящи като противозачатъчни средства за жената съответно за мъжа. В последния случай, се отслабва действието на тестостерона в простатата чрез инхибиране на 5а-редуктазата, докато гестагенната активност усилва действието в мъжката гонада, тоест инхибирането на сперматогенезата.
Ако съединенията съгласно изобретението се въвеждат за контрацепция у жената, те могат да се прилагат самостоятелно или заедно с естроген. Като естрогени са подходящи основно 4 всички естрогенно действащи съединения: естрогени, които могат да се прилагат са например етинилестрадиол, 17Р-естрадиол, както и неговите естери, като естрадиол-3-бензоат, естрадиол-17валерат, -циприонат, -ундецилат, -енантат и/или други естери на естрадиол (US-A-2,611,773, US-A-2,990,414, US-A-2,054,271, USА-2,225,419 и US-A-2,156,599) и конюгирани естрогени.
Естрадиол-, етинилестрадиол- и естро-3-сулфамати, например естрон-1М,]Ч-диметилсулфамат, естрон-Ν,Νдиетилсулфамат, етинилестрадиол-3-15Г,М-диметилсулфамат, етинилестрадиол-3-М,Т4-диетилсулфамат, етинилестрадиол-3-Ν,Νтетраметиленсулфамат, естронсулфамат, естрадиол-3-сулфамат, естрадиол-3-М,К-диметилсулфамат, естрадиол-3-Ν,Νдиетилсулфамат, етинилестрадиол-3-сулфамат, които представляват пролекарства за съответните 3-хидроксисъединения (W.Eiger et al., J.Steroid Biochem.Mol.Biol. vol.55, No 3/4, 395-403, 1995; DE 44 29 398 Al и DE 44 29 397 Al) също така могат да се прилагат съобразно изобретението.
Ако съединенията съгласно изобретението се въвеждат за контрацепция при мъжа, те могат да се използват самостоятелно
17-03-ФБ или заедно с андроген, като например тестостерон и тестостеронови естери.
В следващите таблици 1 и 2 са дадени данни за 5аредуктаза-тип2-активност в хомогенати от гениталната кожа и in vivo данни за гестагенната активност.
Таблица 1: 5а-редуктаза-тип 2-активност в хомогенат от генитална кожа при оптимални условия при pH 5,5 (ICso(nM))
Прогестерон-рецептор-свързване в Uterus-Cytosol, зайци, с праймер.
Трейсер: 3H-ORG 2058/Инкубационни условия 0-4°; 18 h
Вещество за сравнение: Прогестерон=100%
| Съединение | 1С50 (пМ) | PR |
| (1) Е-17-хлорометилен-4-хлоро-естр- | ||
| 4-ен-З-он | 250 | 60 |
Таблица 2: In vivo данни за гестагенна активност
Тест за запазване на бременността у мишка след ’Wks»?подкожно приложение
| Съединение | Дозиране | Степен на |
| (1) Е-17-хлорометилен-4-хлоро- | Mg/животно/ден | запазване на |
| естр-4-ен-З-он | S.C. | бременността |
| 1,0 | 5/5 | |
| 0,1 | 0/5 |
Данните от таблица 1 и 2 потвърждават профил на действие с хибриден характер, на съединенията съгласно изобретението, които действат като инхибитори на 5а-редуктазата и като гестагени.
17-03-ФБ
- 10 17-Метилен стероидите с обща формула (I) съгласно изобретението се получават от съединенията с обща формула (II) (K.Ponsold et al., Pharmazie 33, 792 (1978) и обща формула (V).
Съединенията с обща формула (V) се получават от съответните 17а-епокси съединения (G.Drefahl et al., Ber. 98, 604 (1965)) чрез взаимодействие с халогенид като например хлороводород или бромоводород или псевдохалогенид като например тиоцианова киселина или амоняк, в диполярен апротен разтворител, за предпочитане DMSO или DMPU.
НО
Съединенията с формула (I) се получават от съединение с обща формула (II), което взаимодейства в апротен разтворител, за предпочитане в пиридин или триетиламин, с киселинен хлорид, за предпочитане тионилхлорид или фосфороксихлорид до съединение с обща формула (III),
17-03-ФБ като последното се подлага на епоксидиране с H2O2/NaOH в алкохол, за предпочитане метанол или етанол, по начин известен на специалистите от областта, полученият 4,5-епоксид се отваря с нуклеофили като халогенид,например хлороводород или бромоводород или псевдохалогенид като например тиоцианова киселина или амоняк, в диполярен апротен разтворител, за предпочитане DMSO или DMPU, диоксан или ацетон, до халогенили псевдохалоген- хидрин и последният се дехидрира с посредничеството на катализатор минерална киселина, карбоксилна киселина или сулфонова киселина, като солна киселина, оксалова киселина или р-толуенсулфонова киселина, в апротен разтворител като метанол или ацетон, до съединение с обща формула (IV)
в която R4 означава халогенен атом или псевдохалоген, при което R10 има горепосоченото значение и R20 означава С1.4 алкил или хидрокси-С1_4 алкилна група, халогенен атом или псевдохалоген.
В допълнение, 17-метиленстероидите с обща формула се получават като съединение с обща формула (V) взаимодейства в апротен разтворител, за предпочитане в пиридин или триетиламин, с киселинен хлорид, за предпочитане тионилхлорид или фосфороксихлорид, до съединение с обща формула (VI)
17-03-ФБ
като последното се подлага, по начин известен на специалистите от областта, на епоксидиране с EGC^/NaOH в алкохол, за предпочитане метанол или етанол, като полученият 4,5-епоксид се отваря с нуклеофил, като халогенид, например хлороводород или бромоводород или псевдохалогенид като например тиоцианова киселина или амоняк, в диполярен, апротен разтворител, за предпочитане DMSO или DMPU, диоксан или ацетон до халогенили псевдохалоген- хидрин и последният след това се дехидрира с помощта на катализатор, с минерална киселина, карбоксилна киселина или сулфонова киселина като солна киселина, оксалова киселина или р-толуенсулфонова киселина, в протен или апротен разтворител, като метанол или ацетон, до съединение с обща формула (VII).
могат да се получат като съединения с обща формула (III) и (VI)
17-03-ФБ
взаимодействат по начин известен на специалистите в областта (М.Haase-Held, M.Matis and J.Mann, J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 2999, 1992) c NalOVKMnCU в алкохоли, за предпочитане в трет.бутанол до 3,5-секо-кето киселини, като последните се правръщат с Ас2О/АсС1 в ненаситени лактони и последния взаимодейства с пBuLi/CH3CN в диполярен, апротен разтворител като тетрахидрофуран (THF) в съединения с обща формула (VIII) и
(VIII)
(IX)
Е-17-хлорометилен-естр-4-ен-3-он може да се получи също чрез реакция на Wittig с хлорометилтрифенилфосфониев хлорид (S.Miyano еу al., J.C.S.Chem.Comm., 446 (1978)).
Изомерните 17-цианометилен-естр-4-ен-3-они могат да се получат също чрез карбонил олефиниране съгласно Horner със цианометилен диетилфосфонат или чрез олефиниране по Peterson с триметилсилилацетонитрил (ЕР-А-0 -077 040 или I.Ojima et al., Tetrahedron Lett., 46 (1974) 4005-4008).
17-03-ФБ г-20-Циано-19-норпрегна-4,17(20)-диен-3-он се синтезира чрез РО-активирано карбонилно активиране с 2диетилфосфонопропионитрил (R.W.Freerksen et al., Journal American Chemical Society (1977) 1536).
Изобретението се обяснява в повече подробности чрез примерите по-долу.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Z-17-( 1 '-Хлороетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он
A) Z-17-(r)-XnopoeTHHHfleH-ecTp-4-eH-3-OH
9,74 Mmol (3,28 g) 17^-(Г)-хлороетил-17-хидроксиестр-4-ен-З-он (виж съединенията с обща формула (V)) се разтваря в 34 ml пиридин. Докато се охлажда слабо, се прибавят на капки и при разбъркване 12,66 mmol (0,92 ml) тионилхлорид. Разбърква се в продължение на около 1 h под покриващ газ (аргон) и след това реакционният разтвор се прибавя към охладена с лед, разредена солна киселина с pH = 3-4. Лепкавата утайка се екстрахира с метиленхлорид, обединените, промити до неутрална реакция екстракти се сушат с натриев сулфат и се концентрират чрез изпаряване. Събраният твърд продукт се пречиства чрез хроматография на силикагел (елуент: толуен/етилацетат = 95/5) и в даден случай прекристализиране из метанол. Получават се 0,6 g твърд продукт. Т.т. = 138-141°С; [а]о20 = +104° (СНС13).
B) Z-17-(T)-XnopoeTHHHfleH-48-enoKCH-ecTpaH-3-OH
Z-17-(Γ)-(xлopoeτилидeн-ecτp-4-eн-3-oн (2,80 mmol, 894 mg) се разтварят в смес от 9 ml метанол и 7,3 ml метиленхлорид и се охлажда до 0°С. Прибавят се 6,31 mmol (0,63 ml) водороден пероксид (30%) и 1,26 mmol (0,3 ml) разтвор на натриев хидроксид (с= 4 mol/ί), на капки, последователно, към охладения разтвор, при
17-03-ФБ разбъркване и под аргон. След като завърши прибавянето на капки, температурата се повишава бавно до стайна температура. След около 1,5 h реакционно време, сместа се прибавя към ледена вода и след това се екстрахира с метилен хлорид. Обединените екстракти се сушат с натриев сулфат и се концентрират чрез изпаряване. Получават се 926 mg светло жълто, твърдо вещество. ^-ΝΜΚ/δ (CDCl3/ppm) 0,94 (18-Н), 1,99 (21-Н), 3,04 (4-Н).
С) 7-17-(1')-Хлороетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он
2,71 mmol (896 mg) 7-17-(Г)-хлороетилиден-48,5в w епоксиестран-3-он се разтваря в 25 ml 1,3-диметилтетрахидро2(1Н)-пиримидинон (DMPU) и бавно, на капки се прибавят 26,54 mmol (2,2 ml) солна киселина (37 %). След 1 h разбъркване под аргон, реакционният разтвор се прибавя към охладен с лед воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, утайката се отсмуква и накрая се суши в ексикатор с натриев хидроксид. Чрез флашхроматография на силикагел (елуент: толуен/етилацетат=99/1) и последващо прекристализиране из метанол/ацетон, се получават 353 mg твърд продукт. Т.т. = 182-185°С; [ocJd20 = +137° (СНС13).
Пример 2
7-17-(1')-Бромоетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он Като се излиза от 17β-(Γ)-6ροΜθ6ΤΗπ-17-ΧΗΑροκοΗ-εοτρ-
4-ен-З-он (виж съединенията с обща формула (V)) се получава Ζ17-(1')-бромоетилиден-4-хлороестр-4-ен-3-он, аналогично на 17β(1')-хлороетил-естр-4-ен-3-она. Т.т. 164-173°С;[а]о20 = +138° (СНС13)
Пример 3
Е-17-Хлорометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он
А) Е-17-Хлорометилен-естр-4-ен-3-он
17-03-ФБ
18,27 mmol (5,9 g) 17а-хлорометил-17-хидрокси-естр-4ен-3-он се разтваря в 60 ml пиридин. Като се охлажда малко, се прибавят 21,9 mmol (1,56 ml) тионилхлорид, на капки, при разбъркване. Разбърква се под покриващ газ (аргон) в продължение на 1 h и реакционният разтвор след това се прибавя към охладена с лед , разредена солна киселина с рН=3-4. Продуктът, лепкава утайка, се екстрахира с метиленхлорид. Обединените, промити до неутралност екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират чрез изпаряване. Събраният твърд продукт се пречиства чрез хроматография на силикагел (елуент: п-хексан/етилацетат= 85/15). След прекристализиране из ацетон, се получават 1,6 g от продукта. Т.т. 143-146°С; [a]D 20 ~ +20° (СНС13).
B) Е-17-Хлорометилен-4а, 5а-епокси-естран-3-он
3,93 Mmol (1,2 g) Е-17-хлорометилен-естр-4-ен-3-он се разтварят в смес от 12 ml метанол и 10 ml метиленхлорид под покриващ газ (аргон) и се охлажда до 0°С.Към охладения разтвор се прибавят последователно, при разбъркване, на капки, 9,2 mmol (0,94 ml) водороден пероксид (30 %) и 1,65 mmol (0,4 ml) разтвор на натриев хидроксид (с= 4 то1/1).След като завърши прибавянето на капки, температурата бавно се повишава до стайната. След около 1,5 h реакционно време, реакционната смес се прибавя към леден вода и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират чрез изпаряване. Получават се 1,1 g бяла, лепкава пяна. ‘Н-NMR (δ (CDC13) ppm) 0,87 (18-Н), 3,04 (4-Н), 5,70 (20-Н).
C) Е-17-Хлорометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он
3,42 mmol (1,1 g) Е-17-хлорометилен-4а, 5εепоксиестран-3-он се разтваря в 26 ml DMPU и се прибавят на
17-03-ФБ капки, бавно, 33 mmol (2,74 ml) солна киселина (37 %). След lh , реакционната смес се прибавя към охладен с лед воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, утайката се отсмуква и се суши в ексикатор над калиев хидроксид. След прекристализиране из ацетон, се получават 760 mg бели кристали. Т.т. = 182-194°С; [аЬ20 =+63“ (СНС13).
Пример 4
Е-17-Бромометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он
Като се излиза от Е-17-бромометил-17Р-хидрокси-естр-
4-ен-З-он (виж съединенията с обща формула (П))се получава Е17-бромометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он аналогично на 17ахлорометил-17-хидрокси-естр-4-ен-3-он. Т.т. = 169-176°С; [а]о =+45° (СНС13).
17-03-ФБ
Claims (13)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1.17- Метилен стероиди с обща формула (I) в коятоR4 означава халогенен атом или псевдохалоген,R10 означава водороден атом или С1-С4 алкилна група с права или разклонена верига,R20 и R20a , независимо един от друг, означават водороден атом, Ci_4 алкилна или хидрокси-С1_4 алкилна група с права или разклонена верига, или единият от радикалите R20 и R20a означава водороден атом, С1_4 алкилна или хидрокси-С1.4 алкилна група с права или разклонена верига, а другият радикал означава халогенен атом или псевдохалоген.2. 17-Метилен стероиди съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R4 означава хлорен или бромен атом или циано група.3. 17-Метилен стероиди съгласно претенция 1 или 2, в която единият от радикалите R20 и R20a означава водороден атом или метилна група, а другият радикал означава флуорен, хлорен или бромен атом, азидна, циано или родано група или хидроксиметил.17-03-ФБ4. 17-Метилен стероиди съгласно претенция 1, 2 или 3, в които R10 означава водороден атом или метилна група.5. 17-Метилен стероиди съгласно претенция 1, а именно:1) Е-17-хлорометилен-4-хлоро-естр-4-ен-1 -он,
- 2) Е-17-цианометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
- 3) 7-17-цианометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
- 4) 7-17-(1')-Цианоетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
- 5) 7-17-етилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
- 6) Е-17-етилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
- 7) Е-17-бромометилен-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
- 8) 7-17-хлороетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
- 9) 7-17-бромоетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он,
- 10) Е-17-хлорометилен-4-циано-андрост-4-ен-3-он,
- 11) Е-17-хлорометилен-4-хлоро-андрост-4-ен-3-он,
- 12) Е-17-(2')-хидроксиетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он и
- 13) Ζ-17-(2')-хидроксиетилиден-4-хлоро-естр-4-ен-3-он.6. Метод за получаване на 17-метилен стероиди съгласно претенция 1, в която R20a означава водороден атом, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула (II), се поставя във взаимодействие в апротен разтворител с киселинен хлорид до получаване на 17-метилен стероид с обща формула (III),17-03-ФБ получава се 4,5-епоксид с НгОг/ИаОН, след това 4,5-епоксидът се отваря с нуклеофилен реактив, който произлиза от халоген или псевдохалоген, в биполярен апротен разтворител до получаване на халоген- или псевдохалоген- хидрин и в даден случай се поставя във взаимодействие с минерална киселина, карбоксилна киселина или сулфонова киселина, в протен или апротен разтворител, като се дехидрира до съединение с обща формула (IV), в която R4 означава халогенен атом или псевдохалоген, при коетоR10 има значенията посочени в претенция 1, и R20 означава С|.4 алкилна или хидрокси-С1.4 алкилна група, халогенен атом или псевдохалоген.7. Метод за получаване на 17-метилен стероиди съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула (V)17-03-ФБ (V) се поставя във взаимодействие с киселинен хлорид в апротен разтворител до получаване на метилен стероид с обща формула (VI), с H2O2/NaOH се получава 4,5-епоксид, след това 4,5-епоксидът се отваря с нуклеофилен реактив, който е получен от халогенен атом или псевдохалоген, в биполярен, апротен разтворител, до получаване на халоген-или псевдохалоген- хидрин и в даден случай се поставя във взаимодействие с минерална киселина, карбоксилна киселина или сулфонова киселина в протен или апротен разтворител, и се дехидрира до съединение с обща формула (VII), (VII)17-03-ФБ в която R4 означава халогенен атом или псевдохалоген, при което R10 има значението посочено в претенция 1 и R20a означава водороден атом, халогенен атом или псевдохалоген.8. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат най-малко един 17-метилен стероид съгласно претенциите 1, 2, 3, 4 или 5, в даден случай заедно с фармацевтично съвместими добавки и носители.9. 17-Метилен стероиди съгласно една от претенциите 1 до 5 за използване като терапевтично активни съставки.10. Използване на съединения съгласно някоя от претенциите 1 до 5, за лечение на болести на простатата, алопеция от мъжки тип, акне и хирзутизъм, за контрацепция при мъже и жени и/или за инхибиране на 5а-редуктазата.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10043846A DE10043846A1 (de) | 2000-09-04 | 2000-09-04 | 17-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| PCT/EP2001/009943 WO2002019971A1 (de) | 2000-09-04 | 2001-08-29 | 4-halogenierte 17-methylensteroide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107594A true BG107594A (bg) | 2003-09-30 |
Family
ID=7655148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107594A BG107594A (bg) | 2000-09-04 | 2003-02-27 | 17-метиленстероиди, метод за тяхното получаване ифармацевтични състави, които съдържат тези съединения |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1423407B1 (bg) |
| JP (1) | JP2004513084A (bg) |
| KR (1) | KR100530816B1 (bg) |
| CN (1) | CN1262560C (bg) |
| AT (1) | ATE319733T1 (bg) |
| AU (2) | AU1047002A (bg) |
| BG (1) | BG107594A (bg) |
| BR (1) | BR0113618A (bg) |
| CA (1) | CA2421302C (bg) |
| DE (2) | DE10043846A1 (bg) |
| DK (1) | DK1423407T3 (bg) |
| EA (1) | EA006387B1 (bg) |
| EE (1) | EE05186B1 (bg) |
| ES (1) | ES2260294T3 (bg) |
| HR (1) | HRP20030256A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0300936A3 (bg) |
| IL (2) | IL154666A0 (bg) |
| ME (1) | MEP14408A (bg) |
| MX (1) | MXPA03001912A (bg) |
| NO (1) | NO325012B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ524485A (bg) |
| PL (1) | PL360669A1 (bg) |
| PT (1) | PT1423407E (bg) |
| RS (1) | RS50305B (bg) |
| SK (1) | SK286757B6 (bg) |
| UA (1) | UA74592C2 (bg) |
| WO (1) | WO2002019971A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA200301715B (bg) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141984A1 (de) | 2001-08-28 | 2003-03-20 | Jenapharm Gmbh | Neue 17-Methylen-4-azasteroide |
| US7199115B2 (en) | 2004-04-19 | 2007-04-03 | Schering Ag | 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them |
| AT12800U1 (de) * | 2007-11-05 | 2012-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmazeutisches Präparat zur Verwendung bei der oralen Kontrazeption von Frauen mit Laktoseintoleranz |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2611773A (en) * | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US3146239A (en) * | 1957-09-23 | 1964-08-25 | Syntex Corp | 4-halo-19-nor-progesterone |
| US3232960A (en) * | 1959-10-08 | 1966-02-01 | Upjohn Co | 3-keto-4-fluoro- and 3-keto-4,4-difluorosteroids and process |
| US3661940A (en) * | 1970-04-13 | 1972-05-09 | Sandoz Ag | Derivatives of 21-methyl-19-norpregnanes |
| US4389345A (en) * | 1981-10-09 | 1983-06-21 | G.D. Searle & Co. | 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs |
| US5994334A (en) * | 1997-02-05 | 1999-11-30 | University Of Maryland | Androgen synthesis inhibitors |
| AU2001268661A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Aventis Pharma S.A. | 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids as inhibitors of c17-20-lyase and 5-alpha reductase |
-
2000
- 2000-09-04 DE DE10043846A patent/DE10043846A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-29 NZ NZ524485A patent/NZ524485A/en unknown
- 2001-08-29 AU AU1047002A patent/AU1047002A/xx active Pending
- 2001-08-29 IL IL15466601A patent/IL154666A0/xx unknown
- 2001-08-29 EA EA200300322A patent/EA006387B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 SK SK244-2003A patent/SK286757B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 WO PCT/EP2001/009943 patent/WO2002019971A1/de not_active Ceased
- 2001-08-29 KR KR10-2003-7003170A patent/KR100530816B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-29 BR BR0113618-6A patent/BR0113618A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 PL PL36066901A patent/PL360669A1/xx unknown
- 2001-08-29 EE EEP200300087A patent/EE05186B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 HR HR20030256A patent/HRP20030256A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-29 EP EP01978315A patent/EP1423407B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 UA UA2003042852A patent/UA74592C2/uk unknown
- 2001-08-29 AU AU2002210470A patent/AU2002210470B2/en not_active Ceased
- 2001-08-29 CA CA002421302A patent/CA2421302C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-29 ME MEP-144/08A patent/MEP14408A/xx unknown
- 2001-08-29 AT AT01978315T patent/ATE319733T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 DE DE50109175T patent/DE50109175D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 MX MXPA03001912A patent/MXPA03001912A/es active IP Right Grant
- 2001-08-29 HU HU0300936A patent/HUP0300936A3/hu unknown
- 2001-08-29 PT PT01978315T patent/PT1423407E/pt unknown
- 2001-08-29 DK DK01978315T patent/DK1423407T3/da active
- 2001-08-29 RS YUP-164/03A patent/RS50305B/sr unknown
- 2001-08-29 JP JP2002524456A patent/JP2004513084A/ja active Pending
- 2001-08-29 ES ES01978315T patent/ES2260294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 CN CNB018151345A patent/CN1262560C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-27 BG BG107594A patent/BG107594A/bg unknown
- 2003-02-27 IL IL154666A patent/IL154666A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-28 ZA ZA200301715A patent/ZA200301715B/en unknown
- 2003-03-03 NO NO20030989A patent/NO325012B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6855836B2 (en) | 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds | |
| EP1272504B1 (de) | 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene | |
| EP1169336B1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| EA002623B1 (ru) | 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЭТИ 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | |
| FI81361B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| JPS6220998B2 (bg) | ||
| EP1599493B1 (de) | Antitumor wirksame 2-substituierte estra-1,3,5(10)-trien-3-yl sulfamate | |
| HU196223B (en) | Process for production of 6 or 7-methylene-androsta-1,4-diene-3,17-dion and medical compounds containing them | |
| EP1226155B1 (de) | 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene | |
| AU2003242683B2 (en) | 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogen | |
| KR100530816B1 (ko) | 4-할로겐화 17-메틸렌 스테로이드, 그의 제조 방법 및그를 포함하는 제약 조성물 | |
| IL41454A (en) | 3-keto-7(alpha,bela)-loweralkyl-delta5-androstanes and process for preparing same | |
| US7199115B2 (en) | 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them | |
| JP2007532688A (ja) | １７α−フルオロ−１７β−ヒドロキシイミノメチルステロイド、それらを製造する方法および前記化合物を含んでなる医薬組成物 | |
| JP2006524202A (ja) | ８β−ビニル−１１β（ω−置換された）アルキル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン | |
| FI84487B (fi) | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3, 17-dioner som anvaends foer kontraseption och en komposition innehaollande desamma. | |
| DE19954105A1 (de) | 18-Nor-Steroide als selektiv wirksame Estrogene | |
| HK1060135B (en) | 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |