RS50305B - 4-halogenovani 17-metilen steroidi, postupak njihove proizvodnje i farmaceutski sastavi koji sadrže ova jedinjenja - Google Patents
4-halogenovani 17-metilen steroidi, postupak njihove proizvodnje i farmaceutski sastavi koji sadrže ova jedinjenjaInfo
- Publication number
- RS50305B RS50305B YUP-164/03A YUP16403A RS50305B RS 50305 B RS50305 B RS 50305B YU P16403 A YUP16403 A YU P16403A RS 50305 B RS50305 B RS 50305B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- chloro
- estr
- pseudohalogen
- methylene
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
17-Metilen steroidi opšte formule I u kojima R4 stoji za halogeni atom ili pseudohalogen, R10 stoji za atom vodonika ili sa lancem u normalnom nizu ili račvastu C1-C4 alkil grupu, R20 i R20a, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, sa lancem u normalnom nizu ili račvastu C1-C4 alkil ili hidroksi- C1-C4 alkil grupu, ili jedan od radikala R20 i R20a znači atom vodonika, sa lancem u normalnom nizu ili račvastu C1-C4 alkil ili hidroksi- C1-C4 alkil grupa, a drugi radikal znači halogeni atom ili pseudohalogen, sa izuzetkom sledećih jedinjenja: 4-hloro-17-metilen-4-androsten-3-on i 4-hloro-20ξ-fluoro-hidroksipregna-4-17(20)-dien-3-on. Prijava sadrži još 9 zahteva
Description
OPIS PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na 17-metilen steroide, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske sastave koji sadrže ova jedinjenja.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom imaju profil dejstva hibridnog tipa u smislu da se oni ponašaju kao inhibitori 5a-reduktaze i simultano kao gestageni. Zbog toga su pogodni za lečenje bolesti koje su rezultat povećanih nivoa androgena u određenim organima i tkivima kod žena i muškaraca. Zajedno sa drugim hormonskim supstancama, kao što je estrogen, testosteron ili jaki androgen, jedinjenja u skladu sa pronalaskom su pogodna kao kontraceptivna sredstva za žene i muškarce.
Kod žena, povećani nivoi 5a-dihidroprogesterona mogu doprineti ozbiljnim osećanjima bolestan-zdrav tokom predmenstrualnih sindroma. Na ove prekide se takođe može sa prednostima uticati inhibicijom 5a-reduktaze. Simultano prisustvo gestagenih rezultata dejstva u inhibiciji gonadnih funkcija kod muškaraca i žena. Ovo dejstvo je tada željeno ukoliko je antifertilho dejstvo ili kao drugo inhibicija hormonske sekrecije gonada treba biti postignuto sa tretmanom. Pošto inhibicija 5a-reduktaza može nepovratno poremetiti seksualni razvoj fetusa u slučaju trudne žene sa muškim fetusom, eliminacija fertiliteta praćena sa antiandrogenom terapijom je vrlo poželjna.
Moguće indikacije su bolesti prostate, alopecija muškog tipa, akne, i prekomerne dlakavosti. Simptomi tokom predmenstrualnih sindroma se mogu povećati srazmerno izlaganju žene.
OPIS PRONALASKA
Pronađeno je, dovoljno iznenađujuće, da se 17-metilen steroidi opšte formule I ponašaju i kao inhibitori 5a-reduktaza i kao gestageni.
Ovaj pronalazak se tome konsekventno odnosi na 17-metilen steroide opšte formule I
u kojoj
R<4>stoji za halogeni atom ili pseudohalogen,
3
R10 stoji za atom vodonika ili sa lancem u normalnom nizu ili račvastu C1-C4alkil grupu,
R<20>i R<20a>, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, lanac u normalnom nizu ili račvasti Ci? alkil ili hidroksi-Ci-4alkil grupu, i drugi radikal znači halogeni atom ili pseudohalogen.
R<4>može značiti halogeni atom, kao što je atom fluora, hlora, broma ili joda, ili pseudohalogen, kao što su cijanat, rodanid, cijano ili azid grupa, gde su atom broma ili cijano grupa poželjni, atom hlora je posebno poželjan.
R<10>može stajati za atom vodonika ili sa lancem u normalnom nizu ili račvastu Cm alkil grupu, gde primeri su primeri €1.4alkil grupa sa lancem u normalnom nizu ili račvastim metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil i terc-butil. R<10>poželjno znači atom vodonika ili metil grupa.
Na jednoj strani,R20i R<20a>, ne<z>avisno jedan od drugog, mogu predstavljati atom vodonika, sa lancem u normalnom nizu ili račvastu €1.4alkil ili hidroksi- C^. 4 alkil grupu. U ovom slučaju, R20iR20<a>, nezavisno jedan od drugog, poželjno znače atom vodonika, metil grupa ili grupa -CH2OH.
Dodatno, jedan od radikalaR20iR<20a>može zanačiti atom vodonika, sa lancem u normalnom nizu ili račvastu C1j( alkil ili hidroksi- d.4alkil grupa, a drugi radikal može značiti halogeni atom, kao što je atom fluora, hlora, broma ili joda, ili pseudohalogen, kao što su cijanat, rodanid, cijano ili azid grupa. Primer sa lancem u normalnom nizu ili račvastih C14alkil grupa su grupe nevedene za R10 Sa lancem u normalnom nizu ili račvaste hidroksi-C^alkil grupe su izvedene iz gore pomenutih sa lancem u normalnom nizu ili račvastih C14alkil grupa, gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa hidroksi grupama.
U ovom slučaju, jedan od radikalaR20i R<20a>poželjno znači atom vodonika ili metil grupa, a drugi radikal znači halogeni atom, poželjno atom fluora, posebno poželjno atom hlora ili broma, ili pseudohalogen, poželjno azido il rodano grupa, posebno poželjno cijano grupa.
U slučajuR20i R<20>a, primeri sa lancem u normalnom nizu ili račvastih (^.4alkil grupa su grupe nevedene za R<10>. Sa lancem u normalnom nizu ili račvaste hidroksi-C^ alkil grupe su izvedene od ovih sa lancem u normalnom nizu ili račvastih CMalkil grupa, gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa hidroksi grupama, takva je posebno grupa -(CH2)n-OH sa n = 1 do 4.
Posebno poželjna su sledeća jedinjenja:
1) E-17-Hlorometilen-4-hloro-estr-4-en-3-on,
2) E-17-Cijanometilen-4-hloro-estr-4-en-3-on,
3) Z-17-Cijahometilen-4-hloro-estr-4-en-3-on,
4) Z-17-(1 ')-Cijanoetiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on,
5) Z-17-Etiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on,
6) E-17-Etiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on,
7) E-17-Bromometilen-4-hloro-estr-4-en-3-on,
8) Z-17-Hlorometilen-4-hloro-estr-4-en-3-on,
9) Z-17-Bromoetiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on,
10) E-17-Hlorometilen-4-cijano-androst-4-en-3-on,
11) E-17-Hlorometilen-4-hloro-androst-4-en-3-on,
12) E-17-(2')-Hidroksiet!'liden-4-hloro-estr-4-en-3-on i
13) Z-17-(2')-Hidroksietiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on.
Predmeti ovog pronalaska su takođe farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedan 17-metilen steroid opšte formule I kao aktivni sastojak, gde ovi sastavi takođe sadrže pogodne adjuvante i nosače, i upotreba ovih jedinjenja za proizvodnju farmaceutskih sredstava, posebno sa donjih naznakama.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom su pogodna za proizvodnju farmaceutskih sastava i preparata. Farmaceutski sastavi ili farmaceutska sredstva sadrže aktivni sastojak jednog ili više jedinjenja u skladu sa pronalaskom, opciono pomešana sa drugim farmakološki ili farmaceutski aktivnim supstancama. Proizvodnja farmaceutskih sredstava se obavlja na poznati način, gde mogu biti upotrebljeni poznati i uobičajeno korišćeni adjuvanti i ostali uobičajeno korišćeni nosači.
Kao takvi nosači i adjuvanti, na primer, pogodni su oni koji su preporučeni ili naznačeni u sledećim bibliografskim referencama kao adjuvanti za farmaceutiku, kozmetiku i odnosne oblasti: Ullmans Encvklopadie der technischen Chemie (Ullman's Encvclopedia of Technical Chemistrv), Volume 4 (1953), strane 1 do 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), strana 918 ff., H. v. Czetsch-Lindewald, Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields), Cantor KG, Aulendorf in VVurttemberg 1971.
Jedinjenja mogu biti administrirana oralno ili parenteralno, na primer intraperitonelno, intramuskularno, potkožno ili pokožno. Ova jedinjenja takođe mogu biti implantirana u tkivo.
Za oralnu administraciju pogodne su kapsule, pilule, tablete, obložene tablete, itd. Dodatno aktivnom sastojku, jedinice doza mogu sadržati farmaceutski prihvatljivi nosač, kao što je, na primer, škrob, šećer, sorbitol, želatin, lubrikant, silicijumova kiselina, talk, itd.
Za parenteralnu administraciju, aktivni sastojci mogu biti rastvoreni ili suspendovani u fiziološki kompatibilnom razređivaču. Kao razređivači, vrlo često se mogu upotrebiti ulja sa ili bez dodatka sredstva za rastvaranje, površinski aktivnog sredstva, sredstva za suspendovanje ili sredstvo za emulgovanje. Primeri ulja koja se upotrebljavaju su maslinovo ulje, arahisovo ulje, ulje od pamučnog semena, soja-ulje, ricinusovo ulje i sezamovo ulje.
Jedinjenja takođe mogu biti upotrebljena u obliku depoa injekcije ili implant preparata koji se može formulisati na takav način da bude moguće kasnije otpuštanje aktivnog sastojka.
Implanti mogu sadržati inertne materijale, na primer, polimere koji se mogu biodegradirati ili sintetičke silikone kao stoje, na primer, silikonska guma. Dodatno, aktivni sastojci mogu biti dodati, na primer, na flaster za pokožnu administraciju.
Za proizvodnju intravaginalnih sistema (n.pr., vaginalnih prstena) ili intrauterinskih sistema (n.pr., pesara, kluba, lUDs, Mirena(<R>)) koji su napunjeni sa aktivnim jedinjenjima opšte formule I za lokalnu administraciju, pogodni su različiti polimeri, kao što su, na primer, silikon polimeri, etilenvinilacetat, polietilen ili polipropilen.
Da bi se postigla bolja bio-dostupnost aktivnog sastojka, jedinjenja takođe mogu biti formulisana kao ciklodekstrin klatrati. S ovim u vezi, jedinjenja reaguju sa a-, (3- ili y-ciklodekstrinom ili derivatima potonjeg (PCT/EP95/02656).
U skladu sa pronalaskom, jedinjenja opšte formule I takođe mogu biti stavljena u kapsule sa lipozomima.
Jedinjenja u skladu sa pronalaskom imaju profil hibridnog tipa delovanja. Oni su inhibitiori 5a-reduktaza i šta više, takođe deluju kao gestageni. Oni su zbog toga pogodni za lečenje bolesti koje je rezultat povećanih nivoa androgena u određenim organima i tkivima kod muškaraca i žena. Kod žena, povećani nivoi 5a-dihidroprogesterona može doprineti ozbiljnim osećanjima bolestan-zdrav tokom pred menstrualnog sindroma. Na ovo se može uticati sa prednošću inhibicijom 5a-reduktaze.
Simultano prisustvo gestagenih rezultata dejstva u jedinjenjima u skladu sa pronalaskom rezultira u inhibiciji gonadnih funkcija kod muškaraca i žena. Ovo dejstvo je tada željeno ukoliko je antifertilno dejstvo ili kao drugo inhibicija hormonske sekrecije gonada treba biti postignuto sa tretmanom. Ovo je često slučaj kod bolesti prostate (benigna .hiperplazija prostate). Dodatno bolestima prostate, moguće indikacije su kontracepcija kod oba pola, alopecija muškog tipa, akne i prekomerna dlakavost. Zajedno sa drugim hormonalnim supstancama, kao što je estrogen, testosteron il jaki androgen, jedinjenja u skladu sa pronalaskom su pogodna kao kontraceptivna sredstva kod muškaraca i žena. U potonjem slučaju, dejstvo testosterona u prostati putem inhibicije 5a-reduktaze je smanjeno, dok je gestagena aktivnost pojačava dejstvo kod muških gonada, odnosno, inhibiciju spermatogeneze.
Ukoliko se jedinjenja u skladu sa pronalaskom upotrebljavaju za žensku kontracepciju, ona mogu biti upotrebljena sama sa sobom ili sa estrogenom, Kao estrogeni, u osnovi sva estrogen-aktivna jedinjenja su pogodna: estrogeni koji mogu biti upotrebljeni su, na primer, etinilestradiol, 17p-estradiol kao i njegovi estri, kao stoje estradiol-3-benzoat, estradiol-17-valerat, -ciprionat, -undecilat, - enantat i/ili drugi estri estradiola (US-A-2,611,773, US-A-2,990,414, US-A-2,054,271, US-A-2,225,419 i US-A-2,156,599) i konjugovani estrogeni.
Estradiol-, etinilestradiol-, i estron-3-sulfamati, na primer estron-N, N-dimetilsulfamat, estron-N,N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-dimetilsulfamat, etinilestradiol-3-N.N-dietilsulfamat, etinilestradiol-3-N,N-tetrametilensulfamat, estron sulfamat, estradiol-3-sulfamat, estradiol-3-N,N-dimetilsulfamat, estradiol-3-N,N-dietilsulfamat, i etinilestradiol-3-sulfamat, koji proizvode sve prolekove odgovarajućih 3-hidroksi jedinjenja (W. Elger et al., in J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, No. 3/4, 395-403, 1995, DE 44 29 398 A1 i DE 44 29 397 A1) takođe mogu biti upotrebljeni u skladu sa pronalaskom.
Ukoliko su jedinjenja u skladu sa pronalaskom upotrebljena za mušku kontracepciju, ona mogu biti upotrebljena sama ili zajedno sa androgenom, kao što su, na primer, testosteron i testosteron estri.
Podaci za 5a-redukataze-tip 2-aktivnost u genitalnim dermalnim homogenatima i in vivo podaci za gastagenu aktivnost su prezentovani putem primera u donjim Tabelama 1 i 2.
Tabela 1
5a-Reduktaza-tip 2-aktivnost u genitalnim dermalnim
homogenatima pod optimalnim uslovima na pH 5,5 (IC50(nM))
Progesteron-receptor vezivanje na uterus-citosol, zečevi, primarni tragač: 3H-ORG 2058/inkubacioni uslovi 0-4°C; 18 sati Referentna supstanca: progesteron = 100%
Podaci prezentirani u tabelama 1 i 2 potvrđuju hibridni-tip profil delovanja jedinjenja u skladu sa pronalaskom koji se ponašaju kao inhibitori 5a-reduktaze kao gestagena.
17-Metilen steroidi opšte formule I u skladu sa pronalaskom su dostupni iz jedinjenja opšte formule II (K. Ponsold et al., Pharmazie (Pharmaceutics) 33, 792 (1978)) i opšte formule V.
Jedinjenja opšte formule V su dobijena iz odgovarajućih 17a-epoksi jedinjenja (G. Drefahl et al., Ber. 98, 604 (1965) putem rakcije sa halidom, kao što su, na primer, hlorvodonikom ili bromvodonikom, ili pseudohalidom, kao što su, na primer, vodoniktiocijanat ili amonijak, u dipolarnom aprotonskom rastvaraču, poželjno DMSO ili DMPU
Jedinjenja formule I su dobijena putem reakcije jedinjenja opšte formule II u aprotonskom rastvaraču, poželjno u piridinu ili trietilaminu, sa hloranhidridom, poželjno tionilhloridom ili fosforoksihloridom, u jedinjenje opšte formule III, koje je kasnije podvrgnuto na način poznat u struci epoksidaciji sa H202/NaOH u alkoholu, poželjno metanolu ili etanolu, i rezultirajući 4,5-epoksid se otvara sa nukeofilama, kao što je halid, kao što su na primer, hlorvodonik ili bromvodonik, ili pseudohalidima, kao što su na primer, vodoniktiocijanat ili amonijak, u dipolarnom aprotonskom rastvaraču, poželjno DMSO ili DMPU, dioksan ili aceton u halogen- ili pseudohalogen hidrine, i potom se podvrgava dehidratizovanju katalitičkim posredovanjem putem mineralne kiseline, karbonske kiseline ili sulfokiseline, kao što su hlorovodonična kiselina, oksalna kiselina ili p-toluensulfokiselina u protonskom ili aprotonskom rastvaraču, kao što su metanol ili aceton, u jedinjenje opšte formule IV u kojemR<4>stoji za halogeni atom ili pseudohalogen, gdeR<10>imagorenaznačeno značenje, i R<20>znači CM alki' ili hidroksi-d.4alkil grupa, halogeni atom ili pseudohalogen. Dodatno, 17-metilen steroidi opšte formule I su dobijeni od jedinjenja opšte formule V koje reguje u aprotonskom rastvaraču, poželjno u piridinu ili trietilaminu, sa hloranhidridom, poželjno tionilhloridom ili fosforoksihloridom, u jedinjenje opšte formule VI koje je kasnije podvrgnuto na način poznat u struci epoksidaciji sa H202/NaOH u alkoholu, poželjno metanolu ili etanolu, i rezultirajući 4,5-epoksid se otvara sa nukeofilama, kao što je halid, kao što su na primer, hlorvodonik ili bromvodonik, ili pseudohalidima, kao što su na primer, vodoniktiocijanat ili amonijak, u dipolarnom aprotonskom rastvaraču, poželjno DMSO ili DMPU, dioksan ili aceton u halogen- ili pseudohalogen hidrine, i potom se podvrgava dehidratizovanju katalitičkim posredovanjem putem mineralne kiseline, karbonske kiseline ili sulfokiseline, kao što su hlorovodonična kiselina, oksalna kiselina ili p-toluensulfokiselina u protonskom ili aprotonskom rastvaraču, kao što su metanol ili aceton, u jedinjenje opšte formule VII Konačno, drugi 17-metilen steroidi opšte formule I mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule III i VI reagujući na način poznat u struci (M. Haase-Held, M. Mattis i J. Mann, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2999, 1992) sa Na104/KMn04u alkbholima, poželjno t-BuOH u 3,5-seko-keto kiselne, koje se kasnije pretvaraju sa Ac20/AcCI u nezasićene laktone i potom reaguju sa n-BULi/CH3CN u dipolarnom aprotonskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran (THF), u jedinjenja opšte formule VIII i IX.
E-17-HlormetiIen-estr-4-en-3-on se takođe može proizvesti putem VVITTIG reakcije sa hlormetiltrifenilfosfoniumhloridom (S. Mivano et al., J. C. S. Chem. Comm., 446 (1978)). Izomerni 17-cijanometilen-estr-4-en-3-oni mogu takođe biti dobijeni putem karbonil olefinacije u skladu sa HORNER sa cijanometilen dietil fosfonatom ili sa PETERSON olefinacijom sa trimetilsililacetonitril (EP-A- 077 040 ili I. Ojima et al., Tetrahedron Lett. 46 (1974) 4005-4008).
Z-20-Cijano-19-norpregna-4,17(20)-dien-3-on je sintetisan sa PO-aktiviranim karbonil aktivacijom sa 2-dietilfosfono-propionitrilom (R. W. Freerksen et al., Journal American Chemical Societv (1977) 1536).
Ovaj pronalazak je detaljnije objašnjen putem donjih primera.
Primer 1
Z-17-(1 ')-Hloroetiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on
A) Z- 17-( 1')- Hloretiliden- estr- 4- en- 3- on
9,74 mmol (3,28 g) 17p-(1')-hioretil-17-hidroksi-estr-4-en-3-on (videti jedinjenja opšte formule V) se rastvara u 34 ml_ piridina. Dok se blago hladi, 12,66 mmol (0,92 ml_) tionilhlorida se dodaje u kapima dok se istovremeno meša. Meša se otprilike 1 sat pod zaštitnim gasom (argon), i reakcioni rastvor se onda dodaje ledeno hladnoj, razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini sa pH = 3-4. Lepljivi talog kao proizvod se ekstrakuje metilenhloridom, kombinovani, neutralni-oprani ekstrakti se suše natrijumsulfatom i koncentrišu putem isparavanja. Akumulisani čvrsti proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu (eluent: toluen/etilacetat = 95/5) i opciono rekristalizacijom iz metanola. Dobija se 0,6 g čvrstog proizvoda.
Tačka paljenja = 138-141°C; [a]D<20>= +104° (CHCI3)
B) Z- 17-( 1 ')- Hloretiliden- 4S. 5£- epoksi- estran- 3- on
2,80 mmol (894 mg) Z-17-(1')-hloretiliden-estr-4-en-3-ona se rastvara u smeši od 9 ml_ metanola i 7,3 ml_ metilenhlorida i hladi do 0°C. 6,31 mmol (0,63 ml_) vodonikperoksida (30%) i 1,26 mmol (0,3 ml_) rastvora natrijumhidroksida (c = 4 mol/L) se dodaju u kapima sukcesivno ohlađenom rastvoru koji se istovremeno meša pod zaštitnim gasom (argon). Pošto je kapljičasto dodavanje
završeno, temperatura se polako povećava do sobne temperature. Posle otprilike 1,5 sata vremena reakcije, smeša se dodaje ledenoj vodi i potom ekstrakuje sa metilenhloridom. Kombinovani ekstrakti se suše sa natrijumsulfatom i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 926 mg svetio žutog čvrstog proizvoda.
<1>H-NMR/6" (CDCI3/ppm) 0,94 (18-H), 1,99(21-H), 3,04 (4-H)
C) Z- 1 7 -( 1 ')- Hloretiliden- 4- hloro- estr- 4- en- 3- on
2,71 mmol (896 g) Z-17-(1')-hloretiliden-4š,5š,epoksi-estran-3-ona se rastvara u 25 ml_ 1,3-dimetiltetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), i 26,54 mmol (2,2 mL) hlorovodonične kiseline (37%) se polako dodaje u kapima. Posle 1 sata mešanja pod zaštitnim gasom (argon), reakcioni rastvor se dodaje ledeno hladnom, tečnom rastvoru natrijum bikarbonata, talog se usisava, i konačno se suši u eksikatoru sa kalijumhidroksidom. Putem hromatografije bleska na silikagelu (eluent: toluen/etilacetat = 99/1) i potonjom rekristalizacijom iz metanol/acetona, dobija se 353 mg čvrstog proizvoda.
Tačka paljenja = 182-185°C; [a]D<20>= +137° (CHCI3)
Primer 2
Z-17-(1 ')-Brometiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on
Počevši od 17p-(1')-brometil-17-hidroksi-estr-4-en-3-ona (videti jedinjenja opšte formule V), Z-17-(1')-brometiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on se dobija analogno 17p-(1')-hloretil-estr-4-en-3-onu.
Tačka paljenja = 164-173°C; [a]D<20>= +138° (CHCI3)
Primer 3
E-17-Hlormetilen-4-hloro-estr-4-en-3-on
A) E- 17- Hlormetilen- estr- 4- en- 3- on
18,27 mmol (5,9 g) 17a-hlormetil-17-hidroksi-estr-4-en-3-ona se rastvara u 60 mL piridina. Dok se malo hladi, 21,9 mmol (1,56 mL)
17
tionilhlorida se dodaje u kapima i istovremeno meša. Meša se pod zaštitinim gasom (argon) otprilike 1 sat, i reakcioni rastvor se onda dodaje ledeno-hladnoj, razblaženoj hlorovodoničnoj kiselini sa pH = 3-4. Lepljivi talog kao proizvod se ekstrakuje metilenhloridom, kombinovani, neutralni-oprani ekstrakti se suše na natrijumsulfatu i koncentrišu putem isparavanja. Akumulisani čvrsti proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu (eluent: n-heksan/etilacetat = 85/15). Posle rekristalizacije iz acetona, dobija se 1,6 g proizvoda.
Tačka paljenja = 143-146°C; [a]D<20>= +20° (CHCI3)
B) E- 17- Hlormetilen- 4č, 5č- epoksi- estran- 3- on
3,93 mmol (1,2 g) E-17-hlormetilen-estr-4-en-3-ona se rastvara u smeštio 12 mL metanola i 10 mL metilenhlorida pod zaštitnim gasom (argon) i hladi do 0°C. 9,2 mmol (0,94 mL) vodonikperoksida (30%) i 1,66 mmol (0,4 mL) rastvora natrijumhidroksida (c = 4 mol/L) se dodaju u kapima sukcesivno ohlađenom rastvoru koji se istovremeno meša. Pošto je kapljičasto dodavanje završeno, temperatura se polako povećava do sobne temperature. Posle otprilike 1,5 sata vremena reakcije, smeša se dodaje ledenoj vodi i potom ekstrakuje sa etilenhloridom. Kombinovani ekstrakti se suše sa natrijumsulfatom i koncentrišu isparavanjem. Dobija se 1,1 g bele lepljive pene.
<1>H-NMR/6 (CDCI3/ppm) 0,87 (18-H), 3,04 (4-H), 5,70 (20-H)
C) E- 17- Hlormetilen- 4- hloro- estr- 4- en- 3- on
3,42 mmol (1,1 g) E-17-hlormetilen-4^,5^,epoksi-estran-3-ona se rastvara u 26 mL DMPU-a, i 33 mmol (2,74 mL) hlorovodonične kiseline (37%) se polako dodaje kapljično. Posle 1 sata, reakcioni
rastvor se dodaje ledeno hladnom, tečnom rastvoru natrijum bikarbonata, talog se usisava, i konačno se suši u eksikatoru sa kalijumhidroksidom. Posle rekristalizacije iz acetona, dobija se 760 mg belih kristala.
Tačka paljenja = 182-194°C; [a]D<20>= +63° (CHCI3)
Primer 4
E-17-Brommetiien-4-hloro-estr-4-en-3-on
Počevši od E-17-brommetil-17(3-hidroksi-estr-4-en-3-ona (videti jedinjenja opšte formule II), E-17-brommetilen-4-hloro-estr-4-en-3-on se dobija analogno 17a-hlormetil-17-hidroksi-estr-4-en-3-onu.
Tačka paljenja = 169-176°C; [a]D<20>= +45° (CHCI3)
Claims (10)
1. 17-Metilen steroidi opšte formule I
u kojima
R<4>stoji za halogeni atom ili pseudohalogen,
R<10>stoji za atom vodonika ili sa lancem u normalnom nizu ili račvastu C^- C4 alkil grupu,
R<20>i R<20a>, nezavisno jedan od drugog, predstavljaju atom vodonika, sa lancem u normalnom nizu ili račvastu Ci_4alkil ili hidroksi-C14alkil grupu, ili
jedan od radikalaR20i R<20a>znači atom vodonika, sa lancem u normalnom nizu ili račvasta C^Aalkil ili hidroksi-C^ alkil grupa, a drugi radikal znači halogeni atom ili pseudohalogen, sa izuzetkom sledećih jedinjenja: 4-hloro-17-metilen-4-androsten-3-on i 4-hloro-20^-fluoro-hidroksipregna-4-17(20)-dien-3-on.
2. 17-Metilen steroidi u skladu sa Zahtevom 1, naznačeni time, što R<4>stoji za atom hlora ili broma ili cijano grupu.
3. 17-Metilen steroidi u skladu sa Zahtevom 1 ili 2, naznačeni time, što edan od radikalaR20i R<20a>znači atom vodonika ili metil grupa, a drugi radikal znači atom fluora, hlora ili broma, azido, cijano ili tiocijanato grupa ili hidroksimetil.
4. 17-Metilen steroidi u skladu sa Zahtevom 1, 2 ili 3, naznačeni time, što kod njih R<10>stoji za atom vodonika ili metil grupu.
5. 17-Metilen steroidi u skladu sa Zahtevom 1, naime 1) E-17-Hlorometilen-4-hloro-estr-4-en-3-on, 2) E-17-Cijanometilen-4-hloro-estr-4-en-3-on, 3) Z-17-Cijanometilen-4-hloro-estr-4-en-3-on, 4) Z-17-(1 ')-Cijanoetiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on, 5) Z-17-Etiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on, 6) E-17-Etiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on, 7) E-17-Bromometilen-4-hloro-estr-4-en-3-on, 8) Z-17-Hlorometilen-4-hloro-estr-4-en-3-on, 9) Z-17-Bromoetiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on, 10) E-17-Hlorometilen-4-cijano-androst-4-en-3-on, 11) E-17-Hlorometilen-4-hloro-androst-4-en-3-on, 12) E-17-(2')-Hidroksietiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on i 13) Z-17-(2')-Hidroksietiliden-4-hloro-estr-4-en-3-on.
6. Postupak za proizvodnju 17 metilen steroida u skladu sa Zahtevom 1, naznačen time, što R<20a>znači atom vodonika, i gde jedinjenje opšte formule II,
reguje u aprotonskom rastvaraču sa hloranhidridom na 17-metilen steroid opšte formule III,
4,5-epoksid se generiše sa H202/NaOH, 4,5-epoksid se tada otvara nukleofilnim sredstvom, koje je izvedeno iz halogenog atoma ili pseudohalogena, u dipolarnom aprotonskom rastvaraču u halogen- ili pseudohalogen hidrin, i opciono reaguje sa mineralnom kiselinom, karbonskom kiselinom ili sulfokiselinom u protonskom ili aprotonskom rastvaraču sa dehidratacijom u jedinjenje opšte formule IV, u kojoj
R<4>stoji za halogeni atom ili pseudohalogen, shodno čemu R10ima značenje naznačeno u Zahtevu 1, i R<20>znači C1-4alkil ili hidroksi-0^. 4 alkil grupa, halogeni atom ili pseudohalogen.
7. Postupak za proizvodnju 17-metilen steroida u skladu sa Zahtevom 1, naznačen time, što jedinjenje opšte formule V,
reguje sa hloranhidridom u aprotonskom rastvaraču na metilen steroid opšte formule VI,
4,5-epoksid se generiše sa H202/NaOH, 4,5-epoksid se tada otvara nukleofilnim sredstvom, koje je izvedeno iz halogenog atoma ili pseudohalogena, u dipolarnom aprotonskom rastvaraču u halogen- ili pseudohalogen hidrin, i opciono reaguje sa mineralnom kiselinom, karbonskom kiselinom ili sulfokiselinom u protonskom ili aprotonskom rastvaraču sa dehidratacijom u jedinjenje opšte formule VII,
u kojoj R<4>stoji za halogeni atom ili pseudohalogen, shodno čemu R<10>ima značenje naznačeno u Zahtevu 1, i R<20>znači Ci.4alkil ili hidroksi-Ci_4alkil grupa, a R<20a>znači atom vodonika, halogeni atom ili pseudohalogen.
8. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži bar jedan 17-metilen steroid u skladu sa zahtevom 1, 2, 3, 4 ili 5, opciono zajedno sa farmaceutski kompatibilnim ekscipientom ili nosačem.
9. 17-Metilen steroidi u skladu sa jednim od Zahteva 1 do 5, naznačeni time, što se upotrebljavaju kao terapeutski aktivni sastojci.
10. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, naznačena time, što služi za proizvodnju medikamenta za lečenje
bolesti prostate, alopecije muškog tipa, akni i prkomerne dlakavosti, za kontracepciju kod muškaraca i žena i/ili za inhibiciju 5a-reduktaze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10043846A DE10043846A1 (de) | 2000-09-04 | 2000-09-04 | 17-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU16403A YU16403A (sh) | 2006-05-25 |
| RS50305B true RS50305B (sr) | 2009-09-08 |
Family
ID=7655148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-164/03A RS50305B (sr) | 2000-09-04 | 2001-08-29 | 4-halogenovani 17-metilen steroidi, postupak njihove proizvodnje i farmaceutski sastavi koji sadrže ova jedinjenja |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1423407B1 (sr) |
| JP (1) | JP2004513084A (sr) |
| KR (1) | KR100530816B1 (sr) |
| CN (1) | CN1262560C (sr) |
| AT (1) | ATE319733T1 (sr) |
| AU (2) | AU2002210470B2 (sr) |
| BG (1) | BG107594A (sr) |
| BR (1) | BR0113618A (sr) |
| CA (1) | CA2421302C (sr) |
| DE (2) | DE10043846A1 (sr) |
| DK (1) | DK1423407T3 (sr) |
| EA (1) | EA006387B1 (sr) |
| EE (1) | EE05186B1 (sr) |
| ES (1) | ES2260294T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20030256A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0300936A3 (sr) |
| IL (2) | IL154666A0 (sr) |
| ME (1) | MEP14408A (sr) |
| MX (1) | MXPA03001912A (sr) |
| NO (1) | NO325012B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ524485A (sr) |
| PL (1) | PL360669A1 (sr) |
| PT (1) | PT1423407E (sr) |
| RS (1) | RS50305B (sr) |
| SK (1) | SK286757B6 (sr) |
| UA (1) | UA74592C2 (sr) |
| WO (1) | WO2002019971A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200301715B (sr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141984A1 (de) * | 2001-08-28 | 2003-03-20 | Jenapharm Gmbh | Neue 17-Methylen-4-azasteroide |
| US7199115B2 (en) | 2004-04-19 | 2007-04-03 | Schering Ag | 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them |
| AT12800U1 (de) * | 2007-11-05 | 2012-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmazeutisches Präparat zur Verwendung bei der oralen Kontrazeption von Frauen mit Laktoseintoleranz |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2611773A (en) * | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US3146239A (en) * | 1957-09-23 | 1964-08-25 | Syntex Corp | 4-halo-19-nor-progesterone |
| US3232960A (en) * | 1959-10-08 | 1966-02-01 | Upjohn Co | 3-keto-4-fluoro- and 3-keto-4,4-difluorosteroids and process |
| US3661940A (en) * | 1970-04-13 | 1972-05-09 | Sandoz Ag | Derivatives of 21-methyl-19-norpregnanes |
| US4389345A (en) * | 1981-10-09 | 1983-06-21 | G.D. Searle & Co. | 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs |
| US5994334A (en) * | 1997-02-05 | 1999-11-30 | University Of Maryland | Androgen synthesis inhibitors |
| WO2002000681A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Aventis Pharma S.A. | 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids as inhibitors of c17-20-lyase and 5-alpha reductase |
-
2000
- 2000-09-04 DE DE10043846A patent/DE10043846A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-29 WO PCT/EP2001/009943 patent/WO2002019971A1/de not_active Ceased
- 2001-08-29 PT PT01978315T patent/PT1423407E/pt unknown
- 2001-08-29 ME MEP-144/08A patent/MEP14408A/xx unknown
- 2001-08-29 HR HR20030256A patent/HRP20030256A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-08-29 SK SK244-2003A patent/SK286757B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 KR KR10-2003-7003170A patent/KR100530816B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-29 NZ NZ524485A patent/NZ524485A/en unknown
- 2001-08-29 EA EA200300322A patent/EA006387B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 DK DK01978315T patent/DK1423407T3/da active
- 2001-08-29 EE EEP200300087A patent/EE05186B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 ES ES01978315T patent/ES2260294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 AU AU2002210470A patent/AU2002210470B2/en not_active Ceased
- 2001-08-29 DE DE50109175T patent/DE50109175D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 PL PL36066901A patent/PL360669A1/xx unknown
- 2001-08-29 EP EP01978315A patent/EP1423407B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-29 JP JP2002524456A patent/JP2004513084A/ja active Pending
- 2001-08-29 IL IL15466601A patent/IL154666A0/xx unknown
- 2001-08-29 CN CNB018151345A patent/CN1262560C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-29 BR BR0113618-6A patent/BR0113618A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 CA CA002421302A patent/CA2421302C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-29 AU AU1047002A patent/AU1047002A/xx active Pending
- 2001-08-29 AT AT01978315T patent/ATE319733T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-29 HU HU0300936A patent/HUP0300936A3/hu unknown
- 2001-08-29 MX MXPA03001912A patent/MXPA03001912A/es active IP Right Grant
- 2001-08-29 RS YUP-164/03A patent/RS50305B/sr unknown
- 2001-08-29 UA UA2003042852A patent/UA74592C2/uk unknown
-
2003
- 2003-02-27 BG BG107594A patent/BG107594A/bg unknown
- 2003-02-27 IL IL154666A patent/IL154666A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-28 ZA ZA200301715A patent/ZA200301715B/en unknown
- 2003-03-03 NO NO20030989A patent/NO325012B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6855836B2 (en) | 17-Methylene steroids, process for their production and pharmaceutical compositions that contain these compounds | |
| EP1272504B1 (de) | 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene | |
| EP1169336B1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| EA002623B1 (ru) | 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЭТИ 11β-ГАЛОГЕН-7α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЭСТРАТРИЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ | |
| JPH01211597A (ja) | 新規の１１−アリールステロイド化合物 | |
| HUP9903353A2 (hu) | 7Alfa-/5-metil-amino-pentil/-ösztratriének, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek alkalmazása gyógyszerek előállítására | |
| JP4615998B2 (ja) | 選択的活性エストロゲンとしての９−α置換のエストラトリエン | |
| RS50305B (sr) | 4-halogenovani 17-metilen steroidi, postupak njihove proizvodnje i farmaceutski sastavi koji sadrže ova jedinjenja | |
| JPS6355488B2 (sr) | ||
| AU2003205604B2 (en) | Process for the preparation of 7alpha-methylsteroids | |
| GB2127827A (en) | Pregnane compounds | |
| US7199115B2 (en) | 17α-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17α-fluorosteroids and a method of making them | |
| JP2003534248A (ja) | 選択的活性エストロゲンとしての８β−ヒドロカルビル置換エストラトリエン | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
| JP2007532688A (ja) | １７α−フルオロ−１７β−ヒドロキシイミノメチルステロイド、それらを製造する方法および前記化合物を含んでなる医薬組成物 | |
| KR20060005386A (ko) | 8β-비닐-11β-(ω-치환된)알킬-에스트라-1,3,5(10)-트리엔 | |
| JP2005528365A (ja) | ２１，１６α−ラクトン環を有する１１β−置換１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール | |
| HK1060135B (en) | 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| NZ536882A (en) | 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| AU2004201405A1 (en) | Ent-Steroids as selectively active estrogens |