BG107748A

BG107748A - Фармацевтичен състав на дронедарон за парентерално приложение

Info

Publication number: BG107748A
Application number: BG107748A
Authority: BG
Inventors: Frederique Bourriague-Seve; Thierry Breul
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 2000-12-11
Filing date: 2003-04-18
Publication date: 2004-03-31
Also published as: DE60125411T2; EP1343473B1; HK1055906A1; EA005314B1; EA200300406A1; NO20031958D0; ATE348599T1; JP2004528277A; BR0116060B1; FR2817750B1; US6939865B2; MEP20408A; NO20031958L; ZA200303406B; PL199846B1; IL155428A0; DE60125411D1; IS6801A; TWI246926B; MA26969A1

Description

Изобретението се отнася главно до нов фармацевтичен състав, съдържащ като активен компонент производно на бензоилбензофурана.

• · ·····* По-специално, изобретението се отнася до фармацевтичен .

• · · състав за парентерално приложение, съдържащ като активен ’’ • · · · • · компонент 2-бутил-3-(4-[[3-(дибутиламино)пропокси]]бензоил)- ·....* • · · ·

5-(метансулфонамидо)бензофуран, известен също под името *“* дронедарон, или една от неговите фармацевтично приемливи соли,”“;

• · · · за предпочитане неговия хидрохлорид. . ·

Предшествуващо състояние на техниката

Тези (метансулфонамидо)бензофуранови производни и техните фармацевтично приемливи соли са известни от патент

ЕР 0 471 609, както и тяхното терапевтично използване.

Показано е, че това съединение е особено полезно в областта на кардиоваскуларните заболявания, по-специално като средство против аритмия.

Дронедаронът във вид на неговия хидрохлорид притежава ограничена разтворимост във водна среда: при стайна температура той има разтворимост от 0.5 mg/ml при pH = 4.85. В обхвата от стойности на pH от 1.5 до 5 неговата разтворимост фактически е

03-374-02/ПБ

• м· ··· ··· «г . ·· ······ • · · ··· · ··· «*···, • · · · · ···«····«·*·· константна величина и след’т0ва**разтв*ор1Гмо£:та става нищожно малка при pH стойности по-големи от 5.5.

Обаче, разтворимостта на дронедарон хидрохлорида се повишава в присъствие на мононатриев фосфатен буфер (NaH^PO^: при стайна температура тя варира от 2 mg/ml до 2.25 mg/ml в обхвата от стойности на pH от 1.5 до 5, докато тя неочаквано се понижава до достигане почти нула при pH = 5.5.

Проведените опити върху плъхове, продължаващи няколко дни, с водна форма, съдържаща 1.065 mg/ml дронедарон хидрохлорид в присъствие на фосфатен буфер са показали обаче лоша локална поносимост на този състав, за разлика от поносимостта на идентична форма, свободна от този хидрохлорид.

Още повече, дронедаронът има силни свойства на йонно повърхностноактивно вещество, водещи във воден разтвор до значително понижаване на повърхностното напрежение. Тази ·. повърхностноактивна природа се опитва да се изразява силно

както в присъствие, така и в отсъствие на фосфатен буфер и може.*’**.

• · · · да се смята като частично отговорна за автоагрегацията на :

• · · · молекулите на дронедарона във воден разтвор. В действителност тази свръхмолекулна организация в разтвора се причинява от образуването на димери, позиционирани от горе надолу и подредени в гореразположените слоеве. Тези димери, когато са приложени чрез инжектиране водят до разкъсвания в клетъчната мембрана и съответно до получаване на възпаление на мястото на инжектирането. Общо взето тези повърхностноактивни свойства на дронедарона могат да се разглеждат като причина за лошата поносимост на състава, в който той се намира.

Описано е в патент US 4 727 064, че водни разтвори на циклодекстринови производни, по-специално на хидроксипропилβ-циклодекстрин са в състояние да повишават разтворимостта на

03-374-02/ПБ

• «· · ·· ·Λ · ·· ···«·· • · · ··· · ·*«···*»·*·« ··· «····· • J* · · ·· · ·· «4 ·· ··· 4» _e фармацевтично активни вещества, като тези разтвори на циклодекстринови производни не причиняват локално дразнене. Обаче, там не е посочено каква е локалната поносимост на такива разтвори съдържащи производни на β-циклодекстрин, които съдържат също и фармацевтично активно вещество.

В контекста на изобретението може да се предположи, че циклодекстриновите производни, налични във водните състави на дронедарона, напр. под формата на хидрохлориди, могат да подобрят поносимостта спрямо активния компонент, когато се прилагат парентерално.

От тази гледна точка са проведени опити върху плъхове в продължение на няколко дни с водна форма за приложение, ·····* съдържаща 1.065 mg/ml дронедарон хидрохлорид в присъствие на*...·, • · ·

4 4 циклодекстриново производно, в този случай хидроксипропил-β- .

• · · · • · циклодекстрин. Обаче, приложението на този състав предизвиква*....· • · · · забележима непоносимост на мястото на инжектирането, докато *’“ идентична форма за приложение, обаче несъдържаща дронедарон/“’;

• · · · хидрохлорид се оказва добре поносима. . ·

При изследванията за намиране на подходяща за инжектиране форма за приложение на дронедарона, той за предпочитане е бил във вид на една от неговите фармацевтично приемливи соли, като хидрохлорид, която е както достатъчно концентрирана за терапевтично използване, така и е лишена от недостатъците, описани по горе, следователно е от неподлежащ на коментар интерес.

В действителност, сега съгласно изобретението неочаквано е установено, че е въжможно да се получат достъпни водни разтвори на дронедарон, като дронедаронът е по-специално във вид на негов хидрохлорид, които разтвори имат двете свойсва - те са с подходяща концентрация, както и притежават приемлива поносимост при приложение.

03-374-02/ПБ ··· ·· ·♦··*<·· ·· «·« «·· · ·· ·· м+· ·· «· · · • · ··· · »·····*·*·* ··· ······ • · · · · · · ·· ·· ·ι· _t ··· ·«·· ·· ·· ··· · <» «ta· .

В действителност, може да се види, че р-циклодекстрин овите производни, когато се използват в комбинация с подходящ буферен разтвор са в състояние да повишат разтворимостта на дронедарона или на неговите фармацевтично приемливи соли и да предотвратят неговата автоагрегация.

Техническа същност на изобретението

Настоящето изобретение се отнася до фармацевтичен състав за парентерално приложение, който се състои от:

- дронедарон или негова фармацевтичноприемлива сол, като активен компонент,

- физиологичноприемлив буферен разтвор, който е в състояние.

«·*··* да поддържа стойността на pH на състава в граници от 3 до 5»··,·, • · · • · ·

- физиологичноприемливо водоразтворимо производно на • · · · β-циклодекстрин. *····’ • · < 9

По-нататък в описанието и в претенциите и навсякъде където’*·’ са посочени процентите на различните съставки, образуващи • · · · състава съгласно изобретението, като активното вещество, : . :

буферният разтвор, производното на β-циклодекстрина, както и всеки друг допълнителен компонент, навсякъде съотношенията са изразени в тегло, както и в тегловни проценти на крайния състав.

Дронедаронът, за предпочитане под формата на една от неговите фармацевтичноприемливи соли, напр. хидрохлорид, е наличен в състава съгласно изобретението в граници от 0.01 % до 4 %, напр. в граници от 0.1 % до 0.8 %. Обаче, предпочитаните състави съдържат от 0.4 % до 0.8 % дронедарон или една от неговите фармацевтично приемливи соли.

Общо взето буферният разтвор е избран от физиологичноприемливи водни разтвори, които са в състояние да отговорят на

03-374-02/ПБ

• ш · · · · ·»· ··· ·· «·· ·· «· ·Μ 4s· _· ·· + _Λ • ·· ··· · Λ ^9 ·· ······ • · ··· · ··«···»····« ··· *···»· • · · ·· « · · ·« «· « ··g ··· ШМ ·· ·· ·Μ '»·«*·· две изисквания - да разтворят активния компонент и да запазват pH на състава в граници от 3 до 5.

Така, буферните разтвори, които могат да се използват съгласно настоящето изобретение могат да бъдат напр. водни разтвори, съдържащи буферна система, избрана от следните:

- оцетна киселина/алкалометален ацетат,

- фумарова киселина/алкалометален фумарат,

- янтарна киселина/алкалометален сукцинат,

- лиманена киселина/алкалометален цитрат,

- винена киселина/алкалометален тартарат,

- млечна киселина/алкалометален лактат,

- малеинова киселина/алкалометален малеат, • ·

- метансулфонова киселина/алкалометален метансулфонат, *··,·.

• · ·

- моноалкалометален фосфат, • · · · • · като алкалният метал във всяка от споменатите по-горе соли е ·....· • · · · напр. натрий или калий.

За предпочитане като буфер се използва моноалкалометален*’’’;

• · · · фосфат, напр. мононатриев фосфат или монокалиев фосфат. Този;’ , · • · · · буфер е в състояние да осигури запазването на pH на състава на стойност 4.5. Едно повишаване на pH над тази стойност води до рязко понижаване на разтворимостта на дронедарона във вода, поспециално на неговия хидрохлорид.

В повечето от случаите, йонната сила на буферния разтвор е между 0.005 моларна и 0.5 моларна, за предпочитане между 0.01 и

0.2 моларна, напр. 0.05 до 0.15 моларна. Когато моларността е над

0.5 мола има риск концентрацията на солта в разтвора да наруши стабилността на съставите съгласно изобретението и води до това, че формата става хипертонична, докато при концентрация пониска от 0.005 моларна буферният ефект не се проявява.

03-374-02/ПБ • ··· ·«· «У· ·· ·· ·· · · • · · ··· · ······*···· ··, й»»»* • · · · · · ···· *· ··» И ·

Като пример мог*ат да’се*споменат 0705 до 0.15 моларни водни буферни разтвори на моноалкалометален фосфат, напр. мононатриев фосфат и монокалиев фосфат.

Що се отнася до водоразтворимото производно на β-циклодекстрина, то се избира от физиологичноприемливите съединения от този тип. Тези производни обикновено са по-разтворими във вода в сравнение със самия β-циклодекстрин. Освен това последният не би могъл да се използва поради неговата ниска

разтворимост във вода, както и поради неговата токсичност.

Като примери за подходящи за използване в съставите съгласно изобретението производни на β-циклодекстрина могат да се посочат сулфобутилетерно производно на β-циклодекстрина, • · диметил^-циклодекстрин, триметил^-циклодекстрин и техни .

• · · смеси. Обаче, се предпочита използването на хидроксипропил-β- ** • · · · циклодекстрин. ·....· • · ♦ ·

Обичайно β-циклодекстриновото производно се въвежда в ··;· състава за парентерално приложение в съотношение 0.5 % до 50 %·,···.

• · · · за предпочитане 1 % до 10 %, напр. 5 %, и е от 5 до 20 пъти _е · • · · · спрямо теглото на дронедарона или на една от неговите фармацевтично приемливи соли, за предпочитане от 10 до 15 пъти спрямо това тегло, и по-специално 12 до 13 пъти спрямо това тегло.

Както е описано, посочените по-горе производни на βциклодекстрина, когато се използват в комбинация с подходящ буфер, напр. фосфорен буфер в съставите съгласно изобретението правят възможно по-специално да се повиши водоразтворимостта на дронедарона или на неговите фармацевтично приемливи соли. Напр. в случая, когато дронедаронът е във вид на хидрохлорид, разтворимостта при тези условия може да се повиши до приблизително 6.5 mg/ml в присъствие на 100 милимоларен фосфатен буфер и на 5 % хидроксипропил^-циклодекстрин.

03-374-02/ПБ

······ ··· ·νΜ* ······ ·* ·

Освен това е установено, че тез’и’β-циклодекстринови производни, по-специално хидроксипропил-Р-циклодекстрин е в състояние да предотврати автоагрегирането на молекулите на дронедарона или на неговите фармацевтично приемливи соли чрез образуване на капсулационен комплекс на това активно съединение. Оказва се, че този молекулен капсулационен комплекс е в състояние да преминава през клетъчните мембрани, като ги

запазва непокътнати и следавотелно по този начин се преодолява проблема с локалната непоносимост, демонстрирана от съставите, съдържащи или само подходящ буфер или производно на β циклодекстрина.

Ако е необходимо, съставите съгласно изобретението могат • · да съдържат един или повече допълнителни компоненти, по- *··.·.

• · · специално консерванти или средства за защита, като бактерицид, .

• · · · или съединение, което прави възможно да се запази ·....* • · · « изотоничността на състава, като манитол.

Получените по този начин състави съгласно изобретението • · · · характеризират с висока стабилност, която ги прави както ;* . · • · · · подходящи за продължително съхранение, така и дава въжможност за ефективното им използването чрез инжекционно приложение.

Фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение могат да се получат по конвенционален начин чрез загряване до температура от 50°С до 60°С, за предпочитане до 55°С, на водна среда, получена от подходящата буферна система, от разтворимото производно на β-циклодекстрин и в даден случай от допълнителни помощни вещества, след което в тази среда при тази температура се прибавя активния компонент.

Качествата и предимствата на съставите съгласно изобретението ще станат ясни от описанието изложено по-долу, започвайки от състави, които са дадени като примери:

03-374-02/ПБ

I. Локална поносимост при животни

Опитите се провеждат с цел да се определи локалната

поносимост на различни водни състави, съдържащи дронедарон хидрохлорид или само съответния носител като плацебо.

За целта доза от един от съставите, дадени по-долу се прилага ежедневно за 5 дни чрез интравенозно приложение върху партиди от 5 мъжки плъха. Инжектирането се прави в каудалната вена, за предпочитане в областта на края на опашката, след това в средната част и накрая в проксималната област.

След това животните се умъртвяват на осмия ден и опашките на животните се отстраняват за целите на евентуално микроскопско изследване.

Получават се следните резултати:

а) Състави, съдържащи 0.1 % дронедарон база

- приложена доза: 5 ml/kg, т.е. 5 mg/kg/ден,

- изследвани състави:

		Състав	(в mg)			*
Компоненти	А	В	С	D	Е	F
Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на 1 mg дронедарон база)	1.065		1.065		1.065
Хидроксипропилβ-циклодекстрин	50	50	50	50
Безводен мононатриев фосфат	12	12			12	12
Апирогенен манитол	8	8	45	45	20	20

Тези компоненти се прибавят към количество от вода, достатъчно за да се получи обем от 1 ml.

03-374-02/ПБ

pH между 4.5 и 6.5.

1) Състав А (или състав, съдържащ производно на βциклодекстрин и фосфатен буфер):

Не се отчитат локални клинични изменения.

Локалната поносимост на тази форма за приложение може да се приеме като много добра.

2) Състав В, D и F (или състави, които съдържат плацебо):

Не се отчитат локални клинични изменения.

3) Състав С (или състав, съдържащ производно на βциклодекстрин, но не съдържащ фосфатен буфер):

След еднократно инжектиране опашките на всички животни, имат локални червени петна и твърдо образувание. От второто ’· инжектиране следващите инжекции се оказва че причиняват

страдание и трябва да бъдат поставени в междинния сегмент и *····* • · · · след това в проксималния сегмент (основата) на опашката.

Поради състоянието на опашките на животните не е • ·· · възможно повече следващо поставяне на инжекции. Така, на 2 от : . :

• · · · животните беше възможно да се поставят само 3 инжекции, на други 2 беше възможно да се поставят само 4 инжекции и само на едно животно беше възможно да се поставят инжекции в продължение на 5 дни. На петия ден опашките на 4 животни се оказва че имат черен цвят (вероятно некроза).

Локалната непоносимост на този състав се разглежда като голяма.

4) Състав Е (или състав, съдържащ фосфатен буфер, но не съдържащ производно на β-циклодекстрин):

След едно до три инжектирания опашките на животните имат локални червени петна по цялата дължина на опашките.

03-374-02/ПБ •9 • 099 9 ( ·· ··· ·· 0 «.м idь ··«·» • 9* ··· · ·· -V·'-'· 99 9 9 99 99

9 · 999 9 999999999999 999 99 99 99

9 9 9 · 9 99 99 99 999 999

Ha четвъртия ден се н*а’лага‘две’от животните да бъдат инжектирани в в съседен сегмент (и не повече в дисталния сегмент).

На петия ден техническите трудности, причинени от лошите състояния на опашките не позволяват третиране на 4 от животните и опашките на всички животни са твърди.

Локалната непоносимост на тази форма за приложение се

разглежда като значителна.

В заключение, тези комбинирани резултати ясно показват, че от съставите, съдържащи дронедарон хидрохлорид само формите, които съдържат едновременно както буфер, така и βциклодекстриново производно, проявяват задоволителна локална поносимост.

Ь) Състави, съдържащи 0.4 % дронедарон база

- приложена доза: 2 ml/kg, т.е. 2 mg/kg/ден,

- изследвани състави:

	Състав (в mg) ··:· 9
Компоненти	G	Н	I	J е • 99»
Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на 4 mg дронедарон база)	4.260	0	4.260	• _ 9 9 9 9 9 »
Хидроксипропилβ-циклодекстрин	50	50
Смес от метилирани производни на β-циклодекстрин			50	50
Безводен мононатриев фосфат	12	12	12	12
Апирогенен манитол	8	8	8	8

03-374-02/ПБ

• ·*····|·«·· ··· ······ • · ·» ·· · ·· Μ · • · · ММ · · · · · ·· · · ·

Четирите състава имат pH = 4.5.

1) Състави G и I (или състави, съдържащи производно на β циклодекстрин и фосфатен буфер):

Не се отчитат локални клинични изменения.

2) Състави Н и J (или състави, които съдържат плацебо):

Не се отчитат локални клинични изменения.

Локалната поносимост на тези форми за приложение може да се разглежда като много добра и еквивалентна.

Тези резултати отново показват отлична локална поносимост

спрямо съставите, съдържащи дронедарон хидрохлорид, когато тези състави съдържат едновременно както подходящ буфер, така и производно на β-циклодекстрин.

II. Локална поносимост при човека ····

Провеждат се сравнителни опити за оценяване на локалната ·....· • · ♦ · поносимост на две форми за приложение, съдържащи дронедарон ·*ί* хидрохлорид, едната форма съдържа фосфатен буфер, но не • · · · съдържа β-циклодекстриново производно, в този случай ·* . ;

• · · · представлява Състав Е и другата форма за приложение съдържа и двете съединения, а именно:

Компоненти	Състав К (в mg)
Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на 4 mg дронедарон база)	4.26
Апирогенен манитол	8.0
Хидроксипропилβ-циклодекстрин	50.0
Мононатриев фосфат дихидрат	15.6

03-374-02/ПБ ·· ·· *

Μ · · ·· мм· · *

Μ ι·ς· · ·· ··· ··» Ml· ·» ·· ·· · · « · · ··· * ······*···· ··· ··«··· • · · ·· 9 · · ·· «· ··· ·· · • · · ····· · · · · · ·· ··· «ай» ·

А) При първата серия от опити се използват 28 здрави мъже, разделени в 7 групи по 4 човека:

- на 3 човека във всяка от групите се прилага Състав Е чрез

перфузия в антекубиталната вена, като дозата от дронедарон хидрохлорид отговаря на 5, 10, 20 или 40 mg от дронедарон база, като перфузията се извършва за 30 минути, или дозата от дронедарон хидрохлорид отговаря на 40, 60 или 80 mg от дронедарон база, като перфузията се извършва за 60 минути, и по 1 човек от всяка група получава само плацебо също чрез перфузия.

Този Състав Е се използва след разреждане с 5 % разтвор на .··.·.

• · · • · · декстроза, така че да се получи концентрация на активното ···· вещество от 0.333 mg/ml при всеки един от опитите. Следователно?···* • обемът за перфузия и скоростта на вливане за минута се изменят ’*·* за всяка изследвана доза.

• · · · • ·

След тези перфузии, два човека, които са получили техните : дози за период от 30 минути получават флебит, който изчезва, оставяйки след това втвърдяване на вената, което все още е налично след 8 дни.

По същия начин, три човека, които са получили техните дози за период от 60 минути получават химически индуциран флебит. Последният изчезва, оставяйки след това втвърдяване на вената, което все още е налично след 8 дни.

При нито един от мъжете, които са получили плацебо, не се наблюдава реакция на мястото на перфузията.

В) При втората серия от опити се използват 32 здрави мъже, разделени в 5 групи:

03-374-02/ПБ *4 ·· 44 <·· · 44 ИМ··· е·· ·· ♦ ·Μ » 4 ·« ··· ··· Α·-Λ «· ·· ·· · · • · ··· 4 ♦··········· ··· ······ ····♦···· ·· ·«· ·· · •44 «*· 44 φ4 444 4 4 4 4Μ4 4 на 3 човека във две от групите се прилага Състав К чрез перфузия в антекубиталната вена, като дозата от дронедарон хидрохлорид отговаря на 10 или 20 mg от дронедарон база, и перфузията се извършва за 30 минути, и по 1 човек от всяка група получава само плацебо съгцо ^рез перфузия,

- на 6 човека от 3 групи се прилага Състав К чрез перфузия в

антекубиталната вена, като дозата от дронедарон хидрохлорид отговаря на 40, 60 или 80 mg от дронедарон база, и перфузията се извършва за 30 минути, и по 2 човека от всяка група получават само плацебо също чрез перфузия.

Този Състав К се използва след разреждане с 5 % разтвор на декстроза. Освен това обемът за перфузия се фиксира на 120 ml и* скоростта на прилагане е 4 ml/минута. .··.·.

44

444

Следователно, концентрацията на дронедарон хидрохлорид се .

4 4 4 повишава в течността за перфуция в съответствие с дозата от

4444 4 активния конпонент, подлежаща на приложение, така че се **·* получава концентрация на активното вещество, изменяща се от

4444

0.083 mg/ml за доза от 10 mg, до 0.666 mg/ml за доза от 80 mg. . ·

След тези перфузии, локалната поносимост изглежда че е по добра в сравнение със Състав Е, тъй като не се наблюдава флебит, или химически индуциран флебит при нито една от приложените дози.

В сравнение със Състав Е, резултатите получени със Състав К са особено забележителни при дози от 40, 60 или 80 mg от активното вещество, тъй като продължителността на перфузията е по-малка (30 минути, вместа 60 минути за Състав Е) и концентрацията на приложената перфузионна течност е по-висока.

В действителност, при доза от 80 mg концентрацията на дронедарон хидрохлорид в приложения чрез перфузия Състав К е 0.666 mg/ml, вместо 0.333 mg/ml, както е в случая със Състав Е.

03-374-02/ПБ • А» ·· ·< «*· · ·*«Μ··· ·· ··· ·· # ·«· >Л · ····· • Λ ··· ·*4 J»*** Μ ·· ·· ·· • · · ♦·· # ·······»··*► ··· ······ • · · ·· 9 ·· И «· · ·· ··· ··· 4ЛИ ·· ·· ·*· · «« «μ»·

Тези резултати потвърждават от гледна точка на приложението върху човека една много добра поносимост на състави, съдържащи дронедарон хидрохлорид в подходящ буфер и производно на β-циклодекстрин, в сравнение с аналогични състави, които не съдържат буфер.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите неограничаващи примери илюстрират изобретението:

Пример 1

Инжекционни състави, съдържащи дронедарон хидрохлорид

Подходящ за инжектиране фармацевтичен състав, съдържащ следните компоненти:

Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на mg дронедарон база)

Хидроксипропил-р-циклодекстрин

Мононатриев фосфат дихидрат

Манитол

Вода (за инжектиране) - количество достатъчно за 1 ml

4.26 mg ·....· ····

50.00 mg -:·

15.60 mg .····.

····

8.00 mg :* . ;

се получава чрез използване на метода, описан по-долу.

mg хидроксипропил-Р-циклодекстрин, 15.6 mg мононатриев фосфат дихидрат и 8 mg манитол се разтварят в 75 % вода за инжекции. Полученият разтвор се нагрява до 55°С и тогава при разбъркване с магнитна бъркалка се въвежда 4.26 mg дронедарон хидрохлорид. Магнитното разбъркване продължава 30 минути и тогава разтворът се довежда до 100 % от крайния обем с вода за инжекции. Разтворът съдържащ дронедарон хидрохлорид се филтрира през мембрана с порьозност от 0.22 mm и се проверяват бистротата на този разтвор, стойност на pH и осмотичност.

03-374-02/ПБ

*»♦··· ·*· · ·· «мм··· ·· ·»· ·· / ·4 1«Τ· · ·· ··· • ·% ··· ГЧ Μ?· *· ······ • · · ··· t *·4·«4··«* ··· 4···· • ····<···· ·· ·«· ·· · ··· *и·· ·· ·· ·4 · ·· ··*· ·

Получават се следните резултати.”

Мътност: 1.1 NTU (нефелометрична единица за мътност) pH = 4.5

Осмотичност: 311 mosmol/kg.

Разтворът, получен по този начин е бистър и изотоничен.

Той може да се постави в автоклав до 121 °C за 35 минути. Той е стабилен в продължение на 6 месеца при температури 5°С, 25°С и

40°С и може да се разрежда в 5 % глюкоза и 0.9 % разтвор на натриев хлорид.

Примери 2 до 4

Като се следва същия метод, както е описан в Пример 1 се получават следните състави: .··.·.

• · · ·· · • · · ·

Пример 2

Хидроксипропил-Р-циклодекстрин

Безводен мононатриев фосфат

4.26 mg

50.00 mg

12.00 mg

Манитол

8.00 mg

Вода (за инжектиране) - количество достатъчно за 1 ml.

Пример 3

Дронедарон хидрохлорид (отговарящ на

1 mg дронедарон база)	1.065 mg
Хидроксипропил-Р-циклодекстрин	50.00 mg
Безводен мононатриев фосфат	12.00 mg
Манитол	8.00 mg

03-374-02/ПБ

Пример 4 и· · :с • ч»«ч·· ·· и • ч • е *4*··· • ·· ч» ·· и · <> ··· ч·· ·· · ч ч • ·« чч

Смес от метилирани производни на β-циклодекстрин

Манитол

4.26 mg

50.00 mg

8.00 mg

Пример 5

Единица за еднократно дозиране на дронедарон хидрохлорид за инжекционно приложение

Стъклена ампула с общ обем от 3 ml, съдържаща 1 ml от състав на дронедарон хидрохлорид, получен съгласно Пример 1, с,е·,·, • · · • · · стерилизира в автоклав при 121 °C за 35 минути.

Ампулата след това се затваря при асептични условия, така • че да се получи форма за еднократно дозиране, съдържаща 4.26 mg*** дронедарон хидрохлорид, еквивалентен на 0.4 % дронедарон база.:*“*!

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ ’* *****

1. Фармацевтичен състав за парентерално приложение, характеризиращ се с това, че се състои от:

- дронедарон или негова фармацевтичноприемлива сол, като активен компонент,

- физиологичноприемлив буферен разтвор, който е в състояние да поддържа стойността на pH на състава в граници от 3 до 5,

- физиологичноприемливо водоразтворимо производно на β-циклодекстрин.
2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа от 0.01 % до 4 % активен компонент. .··.·.

• · · • · ·
3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 2, • · характеризиращ се с това, че съдържа от 0.4 % до 0.8 % активен • · · · компонент.
4. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции 1 до 3, ···· • · характеризиращ се с това, че буферният разтвор е воден разтвор, : . : съдържащ буферна система, избрана от следните:

- оцетна киселина/алкалометален ацетат,

- фумарова киселина/алкалометален фумарат,

- янтарна киселина/алкалометален сукцинат,

- лиманена киселина/алкалометален цитрат,

- винена киселина/алкалометален тартарат,

- млечна киселина/алкалометален лактат,

- малеинова киселина/алкалометален малеат,

- метансулфонова киселина/алкалометален метансулфонат,

- моноалкалометален фосфат.

03-374-02/ПБ • Λ ·· 44 И* · »4И^···

44 И· ·· # ·4 1*0· 4·· W* • л ··» гч ·* ······ • · · ··· / «·4··44·# ···4·«·· ····«* е· я» ···«·*· • 44 МЛ ·· 44 «Ч · 44 4*4·
5. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че буферната система е моноалкалометален фосфат.
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че моноалкалометалният фосфатен буферен разтвор поддържа pH = 4.5.
7. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, че йонната сила на буферния разтвор е между 0.005 моларна и 0.5 моларна.
8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че йонната сила на буферния разтвор е между 0.01 моларна и 0.2 моларна.
9. Фармацевтичен състав съгласно претенции 7 или 8, ,··.·.

4 44

4 44 характеризиращ се с това, че йонната сила на буферния разтвор е ·

4 4 4 4 между 0.05 моларна и 0.15 моларна. *····*
10. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции 1 до 9,'*·* характеризиращ се с това, че буферният разтвор е 0.05 моларен до:**”т

4444 4 4

0.15 моларен воден разтвор на моноалкалометален фосфат.
11. Фармацевтичен състав съгласно претенции 4, 5, 6 или 10 характеризиращ се с това, че алкалният метал е натрий или калий.
12. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции 1 до 11, характеризиращ се с това, че водоразтворимото производно на βциклодекстрина е избрано от хидроксипропил^-циклодекстрин, сулфобутилетерно производно на β-циклодекстрина, диметил-βциклодекстрин, триметил^-циклодекстрин и техни смеси.
13. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции 1 до

12, характеризиращ се с това, че водоразтворимото производно на β-циклодекстрина е хидроксипропил^-циклодекстрин.

03-374-02/ПБ • Λ ··· rs » *· ···»·· • · · ··. < «·*»·*·*··# ··· ······ »··*·#»· ^ ····»*· ··· 4АЛ ·· ·· ·4 · ·· ···· ·
14. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции 1 до

13, характеризиращ се с това, че водоразтворимото производно на β-циклодекстрина е в съотношение 0.5 % до 50 %.
15. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции 1 до

14, характеризиращ се с това, че водоразтворимото производно на β-циклодекстрина е налично в съотношение от 5 до 20 пъти спрямо теглото на дронедарона или на една от неговите фармацевтично приемливи соли.
16. Фармацевтичен състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че водоразтворимото производно на βциклодекстрина е налично в съотношение от 12 до 13 пъти спрямо теглото на дронедарона или на една от неговите фармацевтично приемливи соли. ,··,·,

9 9 9

99 9
17. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции 1 до

9 · · · • ·

16, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително **···* консервант или средство за защита.
18. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции 1 до :*’**!

···· • ·

17, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително : . :

съединение, което позволява да се запази изотоничността на състава.
19. Фармацевтичен състав съгласно една от претенции 1 до

18, характеризиращ се с това, че активният компонент е дронедарон хидрохлорид.