JPH08500601A - 調製済みのアゾセミド（ａｚｏｓｅｍｉｄｅ）注射液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水溶性で生理学的に十分許容できる有機アミドのアゾセミド塩の調製済みの水性注射液で、１種の溶媒と、必要ならば生理学的に十分許容できる緩衝剤を含有するものに関し、またこの塩を水、有機溶媒と必要ならば生理学的に十分許容できる緩衝剤を含有する混合物中に溶解することからなる、この注射液の製造方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】調製済みのアゾセミド（azosemide）注射液 本発明は、１種の溶媒と少なくとも１種の水溶性で生理学的に十分許容できる アゾセミドの塩を活性物質として含有する、調製済みの水性注射液に関するもの であり、またこの注射液の製造方法に関するものである。 アゾセミド（２−クロロ−５−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−Ｎ⁴−２− テニル−スルファニルアミド）およびその水溶性で生理学的に十分許容できる塩 は、薬剤の中で利尿剤として使用されている。アゾセミドはまた、他の利尿剤ま たはベータ遮断薬と配合して有効に使用することができる。そうした配合剤は例 えば特許ＤＥ25 56 001に記載されている。 キャンレノエート（canrenoate）またはこれらの塩と他の利尿剤との配合剤を 含有する水性溶液が、通常の120℃での加熱殺菌後原因不明の濁りを生じるため に、安定性がないという問題は、ＤＥ25 56 001において解決されている。ＤＥ2 5 56 001に記載されているように、この不安定性の問題は、キャンレノエートま たはそれを含有する配合剤の凍結乾燥物を製造し、その乾燥物を水性溶媒に溶解 することによって、回避することができる。しかし、この注射液調製品には不利 な点がある：凍結乾燥物の製造には技術的に長時間を要する。その凍結乾燥物は 濾過による複雑な殺菌操作による殺菌をしなければならず、その際一部の発熱物 質を含有する未殺菌分の生成を避けることができない。さらに、実際に必要な溶 媒アンプルの他に、凍結乾燥物を溶解するため余分 な処理を必要とする。 ＤＥ25 56 001によれば、最大値10.2の溶液のｐＨ値を10.2から11.2の範囲に 増加させることによって、改善された安定性が得られる。この方法で安定化され た注射液は使用可能な静脈寛容性を有するが、この高ｐＨ値では生理学的には受 容されない。 注射液の静脈許容性は主として次の要因によって決まる：ｐＨ値、緩衝能およ び滴定塩基度または滴定酸度。 緩衝能は一般に、ある溶液１リットルのｐＨ値を１ｐＨ単位変化させるために 必要な当量（酸またはアルカリのval）として定義される。一塩基酸または塩基 が使用される場合は、使用する酸または塩基の数値val／ｌは、その酸のモル量m ol／ｌに相当する。本件の場合、使用する溶液は好ましくはアルカリ側のｐＨ値 を有するから、緩衝能を、１ｌの溶液のｐＨ値を１ｐＨ単位減少させるのに必要 な、例えば0.l規定塩酸溶液の量、のように変えて定義することもできる。治療 用薬剤における緩衝能の測定は、活性物質の他に、医薬の実用上通常使用される 補助剤または添加剤を含有する、調整済みの注射液を基準とする。 滴定塩基度は一般的に、ある溶液１ｌのｐＨ値を血液のｐＨ値（およそ7.2-7. 4）に調整するのに必要な酸の量として定義される。本件の場合、滴定塩基度を 、１ｌの溶液のｐＨを血液のｐＨに低下させるのに必要な、例えば0.1規定塩酸 溶液の量、のように変えて定義することができる。滴定塩基度は、ｐＨ値の変化 度および緩衝剤の適切な選択によって影響される。 血液のｐＨ値の範囲、すなわち7.2-7.4の間のｐＨ値を有する注射液、または より高いｐＨ値でもより低い緩衝能とより低い滴 定塩基度を有する注射液は、静脈に非常によい許容性がある。ＤＥ25 56 001に おいて特許請求されている溶液の場合、活性物質の他の物質中での溶解性は、ｐ Ｈ値を増加させることにより、増加する。 例えばアゾセミドのナトリウム塩の水中溶解性は、実際、高ｐＨ値ほど特によ い（ｐＨ8.0で165mg/ 100ml、ｐＨ10.0で201mg／l00ml ）。しかし、アゾセミド の塩の濃度が飽和濃度以下の場合においても、純粋水性溶媒中で再結晶化なしに 、透明で安定な注射液を製造することは不可能だった。さらにその上、ナトリウ ム塩の前記の飽和濃度よりもずっと高濃度、すなわち約２から約20mg/lmlの活性 物質を含有する調製された、十分な静脈許容性を有し、透明で安定なアゾセミド 注射液が要求されている。 しかし、アゾセミド活性物質の濃度が多くとも必要量の低量範囲、すなわち約 2mg/mlの溶液ならば、活性物質をアルカリ溶液中で凍結乾燥し、つぎにその凍結 乾燥物を水に溶解するという、凍結乾燥物を中間生成物として製造する、前記の 方法によって、製造することができる。この方法で製造された溶液の静脈許容性 はｐＨ値約10でも、良好である。しかし、この方法で製造された溶液中の粒子数 が比較的多いので、ヨーロッパ薬局方で定められた規準を満たさないことがよく ある。凍結乾燥物から製造した溶液中の粒子は、例えば凍結乾燥物の製造の際に 使用したゴム栓に由来するゴム粒子、あるいは凍結乾燥中に形成され、速やかに 完全には溶解させることのできない被覆物質（incruststion）からの粒子である 。 ヨーロッパ薬局方では、注射液は懸濁粒子をほとんど含まない ことが要求されている。可視および非可視粒子の限度が、粒子測定方法とともに 、ＵＳＰ XXII （ＵＳ薬局方＝アメリカ薬局方）およびＢＰ（イギリス薬局方 ）中に規定されている（１容器中の粒子数が、直径10μｍ以上の粒子で最高10,0 00、直径25μｍ以上の粒子で最高1000までよい）。 その上、前記したような凍結乾燥操作固有の欠点と、適用し得るｐＨ値におい ては、有用な投与量の最低限を実質的に越える濃度を得ることが不可能であると いう事実がある。 さらに、ＤＥ−ＯＳ−24 23 550および”ArtzneimittelForschung"/Drugs Res .31,(I),No.2(1981),346−350ページに発表された、J.Grevenおよび0.Heidenrei chによる論文”アゾセミドの腎臓作用”によれば、アゾセミドのアルカリ金属塩 の水性溶液に有機溶媒を添加することができることが知られている。実験による と（明細書中の表１参照）、これらの溶媒を添加することにより、アゾセミドの アルカリ金属塩の溶解性を増大させることができる。これらは対応する酸よりも 新油性がずっと少ない塩であることがわかっているのであるから、注目すべきで ある。しかしながら、達成し得る溶解性の増加は、極めて良好な安定性を有する と同時に必要とされる高濃度の活性物質の溶液が製造されるほどのものではない 。 したがって、目的は、溶液中で安定であり、高濃度で注射しても生理学的に十 分許容できる、比較的高濃度のアゾセミド調製品と、そのような溶液の製造方法 を提供することである。この目的は、請求の範囲１の特徴に従い、請求の範囲８ の特徴に従った方法によって、達成される。 注射液は、殺菌中、安定化のため、ｐＨ値の著しい低下を防止するために、緩 衝化されなければならない。アゾセミド塩は通常弱酸と強塩基の塩であるから、 それ自体緩衝特性を有している。アゾセミド塩の緩衝作用が小さすぎる場合にの み、溶液に新たに緩衝剤を添加する必要がある。緩衝に際しては、注射液の十分 な安定化と最低限度の緩衝能との妥協点を得ることが基本である。本発明の注射 液の場合、好都合なことに、安定化するために強い緩衝作用は必要でないので、 本発明の溶液の低緩衝能を有効に保持することが可能である。本発明の溶液は、 121℃で20分の殺菌に、検知し得る粒子の形成または分解を伴わずに、耐える。 低緩衝能のため、本発明の溶液は、注射の部位において、ｐＨ値の著しい変化を もたらさないので、未希釈で適用することができる。 現在までの実験によれば、この溶液は、意外なことに、室温において少なくと も３年間、濁りの生成も活性物質の化学変化もなく、完全に貯蔵することができ ている。またこれらの注射液は、活性物質が高濃度で有機溶媒高含有であるにも かかわらず、十分な静脈許容性を有している、すなわち、これらは未希釈の形態 で静脈内投与することができる。 メグルミン（meglumin）−アゾセミドおよびトリエタノールアミン−アゾセミ ド塩が本発明の注射液用の活性物質として特に好ましい。これらの中で、メグル ミン−アゾセミド塩が最も低い当量点と驚くほど最良の溶解性を有しているので 、最も好ましい。有機溶媒は、好ましくはプロピレングリコール、ポリエチレン グリコールおよびエタノールの群から選択され、この中で、プロピレングリコー ルが特に好ましい。 組成物中に重量で５から25％の有機溶媒を組み込むのが有利である。次の表は 、メグルミン−アゾセミドおよびトリエタノールアミン−アゾセミド塩の溶解性 が、注射用の水に有機溶媒、たとえばプロピレングリコールを添加することによ り、定量的に如何に顕著に増加するかを示している。 メグルミン−アゾセミド塩を使用した場合、上の表に上げた数値を基準とした 外挿法によって示されるように、ｐＨ値約10において、有機溶媒の割合が重量で 約25%の場合、本発明の溶液中の活性物質の実用濃度を上限値（20mg／溶液lml） まで到達させることが可能である。この場合、最大溶解度に対する通常の安全余 裕度が保たれる。医薬品は冬期、すなわち非常に低温下で輸送することもあり、 こうした状況下では活性物質の沈殿が生じることもあり得るから、注射液の開発 においては、飽和溶解度に対する安全余裕度を常に堅持すべきである。沈澱した 活性物質は、室温 に加熱した時に極めて迅速に再溶解しなければならないから、最大溶解度に対す る安全余裕度は少なくとも20から30％とすべきである。 注射液の滴定塩基度は約0.3val／注射液１ｍｌ（塩酸0.3mmol／mlに相当する ）よりも低い値であるのが好ましい。すなわち、多くとも約30mlの0.1規定塩酸 の添加によって注射液の通常のアンプルの容量10mlを血液のｐＨ値7.4にするこ とができるようにすべきである。ＤＥ24 23 550および上記の文献中に開示され た注射液のｐＨ値および滴定塩基度（ｐＨ：10.6−11、滴定塩基度：＞塩酸0.3m mol/mlおよびｐＨ：11−12、滴定塩基度：塩酸0.4−0.5mmol/ml）に比較して、 高くはなかった。10％プロピレングリコールを含有するアゾセミドナトリウム塩 の水性溶液を動物実験によって試験した。これらは静脈許容性が弱く、したがっ てヒトへの投与には不適当であった。 溶液の緩衝能を、約0.lmmol／注射液１mlよりも小さくすることが好ましい。 緩衝剤として炭酸ナトリウム、アルギニンリン酸ナトリウム、Ｎ−メチル−グル コサミンおよびトロメタモール（Trometamol）のグループの中の化合物を使用す るのが有効である。しかし、一般に他の薬理学的に適合性のある緩衝剤を使用す ることも可能である。 アゾセミドの水中懸濁液から出発し、必要ならば有機溶媒を添加する本発明の 方法によって製造した溶液は、粒子測定によって示されるように、殺菌後直径10 μm以上の粒子数は0から10個／ml、直径25μm以上の粒子数は0から１個／mlであ る。すなわちこれらの調製済み注射液は凍結乾燥物から製造した溶液に比較して 、 粒子数が極めて少ない。 しかし、凍結乾燥物から注射液を製造する方法による結果も、本発明にしたが って溶媒として水ではなく水−有機溶媒混合物を使用すれば、著しく改善される 。なぜならば、その場合、水だけを使用するよりもずっと高濃度の溶液を製造す ることができるからである。しかし、それでも前記の、中間生産物として凍結乾 燥物を経由する製造法の不利益性と比較的多い粒子数は考慮しなければならない 。 本発明の溶液と本発明の方法の、さらに有利な態様をサブクレームにおいて開 示する。 本発明の注射液の好ましい製造方法において、好ましくは粒子サイズが20μm 以上の微細化アゾセミドを注射用水と有機溶媒を組み合わせた混合物中に懸濁さ せ、やはり混合物中に添加したメグルミンやトリエタノールアミンなどの物質と 反応させて塩を形成させることによって溶解させる。目的のｐＨを定める。必要 ならば、緩衝剤をも添加する。すべてのこれらの塩の中で、メグルミン−アゾセ ミド塩が最良の溶解性と最低の当量点（メグルミンの当量点はｐＨ8.6である） を有している。続いて濾過によって殺菌し、アンプルに入れ、この注射液を好ま しくは121℃で20分間殺菌する。プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル（好ましくはポリエチレングリコール400）およびエタノールを有機溶媒とし て添加する。この中で、プロピレングリコールが特に好適である。活性物質の必 要な濃度と設定ｐＨ値に応じて、重量で約５から約25％の有機溶媒を添加する。 好ましくは10mlアンプル当たり約20から200mgの活性物質を使用する。このよう にし て製造された溶液は少なくとも３年間は濁りも分解もなく安定である。本発明の 注射液を５％グルコース注入溶液または等張生理食塩水溶液と混合し、続いて注 入することもできる。本発明の溶液は、活性物質濃度が高濃度でも、安定で透明 であり、良好な静脈寛容性を有している。代表的な粒子測定により、以下の値が 得られた：粒子直径10μm以上：粒子数０−10/ml；粒子直径25μm以上：粒子数0 -1/ml。 前節で述べた方法を使用する、以下の操作の例により、本発明をより詳細に明 らかにし、また本発明の溶液の特性を開示する。実施例１： アゾセミドl00mg／Ｎ−メチル−グルコサミン含有注射液l0ml 撹拌装置付きの殺菌した100 l Ｖ ２Ａ二重外筒タンク中で注射用水80 lとプ ロピレングリコール10 lを混合する。Ｎ−メチルグルコサミン650gをこの中に溶 解させ、40-50℃に加熱する。撹拌しながら40-50℃でアゾセミド１kgを溶解させ る。その後、注射用水を加えて100 lとする。この溶液のｐＨ値は8.8−9.0であ る。溶液を孔径0.2μmの膜フィルターで濾過して殺菌する。殺菌した濾液を10.2 mlアリコートのアンプルに分配する。液を入れて閉管したアンプルをオートクレ ーブで121℃で20分間殺菌する。 この方法によって、透明で十分許容できる調製済みの注射液が得られ、これは 少なくとも３年間濁りも分解もなく貯蔵することができる。 この溶液のｐＨ値は、8.95である。注射液のｐＨ値を8.95から7.4（血液のｐ Ｈ値）に低下させるのに必要な滴定塩基度は、塩酸0.006mmol／注射液１mlに相 当する。実施例２ ：アゾセミド20mg／トリエタノールアミン含有注射液2ｍｌ 撹拌装置付きの殺菌した20lV2Aニ重外筒タンク中で注射用水15 lとプロピレン グリコール2 lを混合する。トリエタノールアミン98ｇをこの混合液に溶解させ 、40-50℃に加熱する。撹拌しながらアゾセミド200ｇを溶解させ、注射用水を加 えて20 lとする。 溶液を孔径0.2μmの膜フィルターで濾過して殺菌し、2.2mlアリコートのアン プルに分配し、閉管したアンプルをオートクレーブで121℃で20分間殺菌する。 この溶液のｐＨ値は9.8である。ｐＨ値を9.8から7.4に低下させるのに必要な 滴定塩基度は、塩酸0.05mmol／注射液１mlに相当する。実施例３ ：アゾセミド20mg／ Ｎ−メチル−グルコサミン含有注射液２ml 撹拌装置付きの殺菌した100 I Ｖ ２Ａ二重外筒タンク中で注射用水80 lと プロピレングリコール10 lを混合する。Ｎ−メチルグルコサミン526.4ｇおよび 炭酸ナトリウム125ｇをこの中に溶解させ、40-50℃に加熱する。撹拌しながら40 -50℃でアゾセミド１ｋｇを溶解させる。 その後、注射用水を加えて100 lとする。この溶液のｐＨ値は9.2-9.5である。 溶液を孔径0.2μmの膜フィルターで濾過して殺菌する。殺菌した濾液を2.2mlア リコートのアンプルに分配する。液を入れて閉管したアンプルをオートクレーブ で121℃で20分間殺菌する。 この方法によって、透明で十分許容できる調製済みの注射液が得られ、これは 少なくとも３年間濁りも分解もなく貯蔵することができる。 この溶液のｐＨ値は、9.4である。注射液のｐＨ値を9.4から7.4に低下させる のに必要な滴定塩基度は、塩酸0.009mmol／注射液１mlに相当する。 本発明の注射液を製造するのに使用することのできるさらに別の方法は、凍結 乾燥によるものである。活性物質をアルカリ溶液中で凍結乾燥し、凍結乾燥物を 、注射用水の他に有機溶媒と界面活性剤を含有する溶媒アンプルを使用して溶解 させる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１種の溶媒を含有する水溶性で生理学的に十分許容できるアゾセミドの塩の 調製済み注射液であって、少なくとも１種のアゾセミドの有機アミン塩と、必要 ならば生理学的に十分許容できる緩衝剤を含有する水性注射液。 ２．メグルミン（Ｎ−メチル−グルコサミン）−アゾセミドおよび／またはトリ エタノールアミン−アゾセミド塩を含有する、請求の範囲１記載の注射液。 ３．有機溶媒がプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびエタノー ルからなる群から選択され、好ましくは重量で約５から25％の濃度で使用される 、請求の範囲２記載の注射液。 ４．緩衝剤が炭酸ナトリウム、アルギニンリン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルコ サミンおよびトロメタモール（Trometamol）からなる群から選択される、請求の 範囲１−３のいずれか１つに記載の注射液。５．ｐＨ値が約７より大きい、請求 の範囲１−４のいずれか１つに記載の注射液。 ６．滴定塩基度が多くとも塩酸約0.3mmol／注射液１mｌである、請求の範囲１− ５のいずれか１つに記載の注射液。 ７．ｐＨ値が約8.9と約10.3の間にあり、溶液が生理学的に十分許容できるアル カリ緩衝剤を含有し、滴定塩基度が塩酸約0.001−約0.06 mmol／注射液１mｌで ある、請求の範囲５または６記載の注射液。 ８．少なくとも１種の、特に請求の範囲１−７のいずれか１つに記載の、水溶性 で生理学的に十分許容できるアゾセミドの塩を含有する、調製済みの水性注射液 の製造方法であって、この塩 を水、有機溶媒、そして必要ならば生理学的に十分許容できる緩衝剤を含有する 混合液に溶解する方法。 ９．アゾセミド塩を製造するための塩形成剤と、必要ならば生理学的に十分許容 できる緩衝剤とを、水と有機溶媒を含有する混合物中に添加し、アゾセミドを懸 濁させ、塩を形成させることによって溶解し、ｐＨ値を設定値に調整することか らなる、請求の範囲８記載の方法。 10．溶液の緩衝能を最大で塩酸約0.lmmol／注射液１mｌ、好ましくは最大で塩酸 約0.03mmol／注射液１mlに調整することからなる、請求の範囲８または９記載の 方法。 11．溶液を殺菌濾過し、アンプルに入れ、そして好ましくは121℃で約20分間殺 菌することからなる、請求の範囲8-10のいずれか１つに記載の方法。 12．活性物質をアルカリ溶液中で凍結乾燥し、凍結乾燥物を注射用水の他に有機 溶媒と界面活性剤を含有する混合物に溶解することからなる、請求の範囲8-11の いずれか１つに記載の方法。