BG107806A - Състав, включващ камптотецинови и стилбенови производни, за лечение на рак - Google Patents
Състав, включващ камптотецинови и стилбенови производни, за лечение на рак Download PDFInfo
- Publication number
- BG107806A BG107806A BG107806A BG10780603A BG107806A BG 107806 A BG107806 A BG 107806A BG 107806 A BG107806 A BG 107806A BG 10780603 A BG10780603 A BG 10780603A BG 107806 A BG107806 A BG 107806A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- combretastatin
- cpt
- combination
- treatment
- camptothecin
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 20
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title abstract description 18
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 title abstract description 11
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 9
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical group C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 58
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 13
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- -1 combretastatin Chemical class 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 3
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Състав, включващ камптотецинови и стилбенови производни за лечение на рак [001] Това описание се основава на изгодата от приоритета на US основни патентни описания No. 60/243 341, заявено на 27. 10. 2000; 60/245 582, заявено на 06. 11.2000; и 60/250 138, заявено на 01.
12. 2000.
[002] Настоящето изобретение се отнася до терапевтични комбинации, включващи ефективно количество от камптотецин (СРТ11) с ефективно количество от стилбеново производно, като комбретастатин, за лечение на рак.
[003] Изобретението се отнася до лечението на рак, по- специално плътни тумори, по- специално, жизнеспособни едри ракови клетки и колоректален рак, в асоциация на камптотецинови производни и други противоракови лекарствени средства и приложението на такива асоции за подобряване на лечението.
[004] По- специално, изобретението се отнася до противотуморни лечения с асоциации на иринотекан (СРТ-11); Campto® ) и стилбеново производно, като комбретастатин.
[005] Колоректалният рак е водеща причина за заболяване и смъртност с около 300 000 нови случаи и 200 000 смърти в Европа и USA всяка година (Виж Р. Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cancer, pages 19- 34 in Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., eds, (Martin Dunitz, London 1998); and Midgley R. S., Kerr D. J., Systemic Adjuvant Chemoterapy for Colorectal Cancer, pages 126- 127 in Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., eds, (Martin Dunitz, London 1998).
• · · · ·
03/379/02/ПБ • · · · · · • · · • · · · · • · ♦ · ······· · · * · · [006] Макар около петдесет процента’от пациентите да са лекувани само оперативно, другата половина евентуално умира в резултат от метастази, което включва приблизително 25% от пациентите, при които има доказателство за метастази към времето на диагностициране.
[007] Европейски патент ЕР 137 145, включен в литературната справка, описва камптотецинови производни от формулата:
където, в частност, Ri е водород, халоген или алкил, X е хлорен атом или NR2R3 , където R2 и R3 които могат да бъдат еднакви или различни, може да представляват водороден атом, един незадължително заместен алкилов радикал, въглеродно или хетеро ядро, които са незадължително заместени, или алкилови радикали (незадължително заместени) формиращи, с азотният атом към който са прикрепени, хетероцикъл незадължително съдържащ друг хетероатом, избрен от 0, S и/или NR4, R4 като е водороден атом или алкилов радикал и в който групата Х-СО-О е локализирана в позиця 9, 10 или 11 в ядро А.
[008] Тези каптотрецинови производни са противоракови средства, които инхибират топоизомераза I, сред които иринотекан или СРТ-11, в който Х-СО-О- е [4-(1-пиперидино-1-пиперидино]
03/379/02/ПБ ft · · · · ft ft *··*· * · · · * карбонилокси, е активен принцип, който’е особено ефективен при
лечението на твърди тумори, и по- специално, колоректален рак.
[008] Европейско патентно описание ЕР 74 256 описва също други каптотецинови производни, къито са също посочени като противоракови средства, по- специално, производни на структурни аналози на структурата, дадена по- горе и в която Х-СО-О е заместена с радикал -X’-R’, за който X’ е 0 или S и R’ е водороден атом или алкилов или ацилов радикал.
[010] Описани са също и други камптотецинови производни, например, в патенти или патентни описания ЕР 56 692, ЕР 88 642, ЕР 296 612, ЕР 321 122, ЕР 325 247, ЕР 540 099, ЕР 737 686, WO 90/03 169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, US 7 104 894, JP 57 116,015, JP 57 116, 074, JP 59 005,188, JP 60 019, 790, JP 01 249,777, JP 01 246,287 и JP 91 12070 или Cane. Res., 38(1997) Abst. 1526 или 95 (San Diego- 12-16 April), Cancer Res., 55(3):603-609 (1995) AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abst. PB-56 (Seoul- 27 July1 August).
[011] Камптотециновите производни обикновено се прилагат инжекционно, по- специално интравенозно под формата на стерилен разтвор или емулсия. Камптотециновите производни, обаче, могат също да бъдат прилагани орално, под формата на твърди или течни състави.
[012] Камптотецина е цитотоксичен алкалоид, който притежава силни анти- туморни активности. Обаче, докато камптотециновите производни се считат за някои от най-мощните антитуморни вещества за колоректален рак, приложението на тези вещества може да бъде подобрено условията на клинични третирания чрез асоцииране с други антитуморни средства.
03/379/02/ПБ •· ···· «· ···· • · · · · · • ···· · · · ······· *М* * ’ * · · [013] Понастоящем е установено, че “комбинацията на камптотециново производно със стилбеново производно е специално ефективно за лечение на много твърди тумори, включително колоректален рак. Сред ефективните стилбенови производни е комбретастатин А-4, и производно на това съединение, което може да бъде наречен просто комбретастатин. И двете съединения проявяват силна активност като инхибитори на митозата, цитотоксичност, и инхибират тубулиновата полимеризация.
[014] Комбретастатин А-4 има следната формула:
Комбретастатина от това изобретение има следната формула:
ОСН3
Тези комбретастатини са разтворими във вода и могат да бъдат използвани под формата на сол, например хидрохлорид, ацетат, фосфат, метансулфонат и други подобни.
03/379/02/ПБ • · · ·
Т · ····· ·· 4 • · · · · ···· ф ······· *<·*·,«· * ·· · [015] Производството на стилбенови производни, включително комбретастатин А-4, който може да бъде под формата на фармацевтично приемливи соли, хидрати и солвати, и производството на орален и/или парентерален фармацевтичен състав, съдържащ посоченото по- горе съединение, неговите инертни фармацевтично приемливи носител(и) и/или разтворител(и), са описани в US патент № 5 525 632. този патент и US патент № 5 674 906 описват, че стилбеновите производни, включително комбретастатина, когато е използван самостоятелно, имат ниска токсичност и карциностатични ефекти in vivo.
[016] Наскоро е установено, че комбинацията от камптотецин и комбрестатин значително редуцира развиването на туморния обем, което би могло да бъде предсказано от прилагане на всяко съединение самостоятелно върху заразени с тумор животни. Фактически, последователната комбинация на СРТ-11, производно на камптотецина, и стилбеновото производно, комбретастатин, е поактивна при ниска доза в сравнение с по- високата нетоксична доза от всяко отделно средство за лечението на рак, по- специално при аденокарцинома на дебелото черво. Виж Таблица IV infra.
[017] Ефективността на комбинацията може да бъде демонстрирана чрез определяне на нейния терапевтичен синергизъм. Една комбинация манифестира терапевтичен синергизъм, ако има терапевтичен супериор една спрямо друга от съставките, използвани при тяхната оптимална доза (Т. Н. Corbett et al., Cancer treatment Reports, 66, 1187 (1982)).
[018] Ефективността на една комбинация може да бъде демонстрирана също чрез сравняване на максималната толерирана доза от комбинацията с максималната толерирана доза от всяка от отделните съставки в даденото изследване. Тази ефективност може
03/379/02/ПБ да ··♦ ···· · · · · · · · бъде количествено определена, например чрез 1од10 на мъртвите клетки, което се определя по следната формула:
юд10 на умъртвените клетки = Т- С(дни)/ 3.32 х Td където Т-С представлява времето на нарастване на клетките, което е средното време в дни за туморите от третираната група (Т) за достигане на предетерминираната стойност (1д например) и туморите от контролната група (С) за достигане на същата стойност, и Td представлява времето в дни, необходимо за удвояване обема на © туморите в контролната група. (Т.Н. Corbett et al., Cancer, 40,
2660.2680 91977); F. M. Shabel et al., Cancer Drug Development, Part B, methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)). Един продукт е считан за активен, ако юд10 на умъртвените клетки е по-голям ат или равен на 0.7. Един продукт е считан за активен, ако юд10 на умъртвените клетки е по- висок от 2.8.
[019] В настоящето изобретение, стилбеново производно, като комбретастатин, в количество достатъчно да инхибира туморната пролиферация, може да бъде използвано с камптотециново производно, като СРТ-11, и приложено на бозайници, при © необходимост от лечение, облегчаване и предотвратяване, поспециално на човек, страдащ от пролиферация на туморни клетки, за инхибиране на растежа на туморните клетки.
[020] Инхибирането пролиферацията на туморните клетки означава инхибиране на онези туморни клетки, чувствителни на терапия, включително прилагане на ефективно количество комбрестатин и ефективно количество от СРТ-11 на човешко същество, страдащо от пролиферация на туморни клетки. В един приемлив случай, това прилагане подтиска пролиферацията на
03/379/02/ПБ • · · · :·:··· ·· .
• · ····· ·· · ······· *..*·,,· ·>β· туморни клетки или намаляване измеримия размер на туморите. В един оптимален случай, тумора претърпява пълна регресия.
[021] Както е описано по- горе, няма специални ограничения за метода на приложение на антитуморните средства от настоящето изобретение върху лекуваните бозайници. Те могат да бъдат прилагани орално или парентерално, по интравенозен, субкутанен или интрамускулен начин. За пълна ефективност, парентералното прилагане на комбретастатин, напр. интравенозно или субкутанно, чрез инфузия и др. се предпочита. По метода на приложение на фармацевтичния препарат съгласно настоящето изобретение, ф комбретастатина може да бъде прилаган субкутанно с СРТ-11 или вторият може да бъде приложен последователно в оптимален порядък. Практически, метода и последователността на приложение варират в зависимост от индивидуалното получаване на комбретастатина, индивидуалното получаване на СРТ-11, индивидуалните туморни клетки, които са лекувани, и лекуваните индивидуални гостоприемници. Оптималния метод и последователност на приложение на комбретастатина и СРТ-11 може да бъде избран от специалиста в областта с използването на рутинните техники и информацията, съдържаща се в настоящето • изобретение.
[022] Едно ефективно инхибиращо туморната пролиферация количество от комбретастатина и камптотесина означава лечебна единица, инхибираща пролиферацията на туморни клетки, чувствителни на прилагане на човек, страдащ от пролиферация на туморни клетки. Практически желаната лечебна единица варира в зависимост от индивидуалните дозиращи форми на използвания комбретастатин, използваните индивидуални дозиращи форми на СРТ-11, индивидуалните туморни клетки, които се лекуват и
03/379/02/ПБ • · · · • · ·· ···· ♦ · · · • · · · · · • · · · ···· • · · · · ·· ··· · · ·· подлаганите на лечение индивидуални гостоприемници. Оптималната лечебна единица за конкретните условия може да бъде избрана от специалиста в областта с добавяне на лечебни тест единици и информацията, съдържаща се в настоящето описание.
[023] Антитуморното средство от настоящето изобретение е фармацевтичен препарат, включващ най- малко комбретастатина и
камптотесиновото съединение както е описано по- горе, катодвете активни инградиенти могат да бъдат включени като смес във фармацевтичен препарат. Обаче, двата активни инградиента в настоящето изобретение може дъ бъдат включени поотделно във фармацевтични препарати, които да бъдат използвани последователно и в комбинация. Отбелязва се, че такъв фармацевтичен препарат, съдържащ други средства (трети и четвърти медикамент и т. н.) както и други авнтитуморни средства, може естествено да бъдат обхванати от настоящето изобретение, доколкото ефективните инградиенти, използвани в настоящето изобретение се съдържат във фармацевтичния препарат. Нещо повече, възможно е в антитуморното средство от настоящето изобретение да се съдържат и носители, разтворители и други вещества, фармацевтично приемливи за кото и да е от фармацевтичните препарати от изобретението (самостоятелен фармацевтичен препарат, съдържащ както инградиентите от настоящето изобретение, така и отделни фармацевтични препарати, всеки от които съдържа един или два от инградиентите за приложение в комбинация).
[024] Подходящи фармацевтично приемливи носители и разтворители, известни на специалиста в областта, могат да бъдат използвани като подходящи в антитуморното средство(а) от настоящето изобретение. Антитуморното средство от настоящето
03/379/02/ПБ ···· ·· ···· • · · · • · ···· · · ·
J· ·· · ···· изобретение може да бъде приложено ’по” подходящ начин
парентерално, както е описано по- горе. В този случай, антитуморното средство(а) се приготвя в една интравенозна инфузия или инжекция, заедно с фармацевтично приемливи носители по различни методи, известни на специалиста в областта. За предпочитане, фармацевтичното средство се произвежда по рутинна техника в, напр. дозиращи единиците форми и под формата на изсушена чрез охлаждане смес от два ефективни инградиента, и се изготвя във вода или друга подходяща течна инфузия при прилагането.
[025] Двадесет до 116.5 mg от комбрестатина, за предпочитане 36 до 60 mg., и 144 до 400 mg от СРТ-11, за предпочитане 240 до 400 mg от СРТ-11, могат да бъдат комбинирани във всяка доза от фармацевтичния препарат съгласно настоящето изобретение. Физиологичната фармацевтична стойност на фармацевтичния състав, използван като инжекционна или инфузионна течност е подходящо приведен по съдържанието на буфер, добре известен в областта.
[026] Настоящето изобретение е обяснено в подробности посредством предпочитаните негови варианти на изпълнение. Следва да се обясни, че те са дадени само като примери и не се предполага да ограничат изобретението.
Противотуморен ефект и тестове за безопасност [027] Ефекта на комбинацията на СРТ-11 и комбретастатин се оценява на мишка, носеща аденокарцинома на дебелото черво С51. СРТ-11 се дава орално два до пет дни орално, четири пъти дневно, при различни нива на дозата. Комбретастатина е прилага интравенозно, два пъти дневно, два до пет дни. В случаите когато се използват комбинации, три различни дози СРТ-11 се прилагат орално
03/379/02/ПБ • · ···· ·· • ·♦· • · ····· · • · · · · ··· ·*· ···· * * * » · · · два пъти дневно два до пет дни и три различни дози комбретастатин се прилагат интравенозно два пъти дневно два до пет дни.
[028] Резултатите, получени по време на изследването на отделни средства СРТ-11 и комбретастатин и едновременната комбинация СРТ-11/комбретастатин са дадени по- долу на Таблица I.
Таблица I
Комбретастатин (IV) в комбинация с СРТ-11 (орално)
| Комбретастатин | СРТ-11 | Log™ Умъртвени клетки | Д. Черво 51 PR1 |
| Самостоятелни средства | |||
| - | 400 | 1.1 | - |
| 116.5 | - | 1.3 | 5/5 |
| Едновременна комбинация 51.5 | 180 | 1.1 | 3/5 |
Размер на тумора 400-500 mg; Td= 2.4 d
Схема: СРТ-11 4 х/дневно; Комбретастатин 2 х/ дневно за 1-5 дни
Частичен Отговор (PR1) - Брой на тестваните мишки, които имат понижаване обема на тумора най- малко 50%; т.е., от 5 тествани мишки, 5 имат най- малко частичен отговор.
[029] Таблица 1 илюстрира ефектите на комбретастатина и СРТ11 като отделни средства, давани в техните най- високи нетоксични дози. Тя също показва, че когато противотуморните средства се дават
03/379/02/ПБ
............ .. ..
едновременно, степента на излекуване се повишава при понижени дози (45% от най- високата нетоксична доза на отделното средство). Така, ефективно лечение може да бъде давано при редуцирана токсичност.
[030] Таблица II илюстрира последователното прилагане на комбретастатин, последвано от СРТ-11.
Таблица II
Последователно комбиниране на Комбретастатин (IV) с СРТ-11 (орално)
Комбретастатина се прилага най- напред
| Комбретастатин | СРТ-11 | Log10 Умъртвени клетки | Д. Черво 51 PR1 |
| 60 | 400 | Токсичен | - |
| 240 | 1.7 | 5/5 | |
| 144 | 1.5 | 5/5 | |
| 36 | 400 | Токсичен | - |
| 240 | 1.4 | 5/5 | |
| 21.6 | 400 | 1.4 | 5/5 |
| 240 | 1.4 | 4/5 |
Комбретастатин- HNTD = 116.5 mg/kg/ инжекция- доза mg/kg/% от HNTD; 60 (51%); 36(31%); 21.6 (18%). Тези дози самостоятелно не индуцират регресия.
[031] Когато комбретастатина се прилага първи, найефективната последователна комбинация е 60 mg/kg от
03/379/02/ПБ • · · · ·· ···· «.
• * · · · ·· • · · · · · фф • ·· · ···ф • ···· ·· ···* фф· ww комбретастатина (51% HNTD), последвано от 240 mg/kg СРТ-11 (60%
HNTD), последвано от 240 mg/kg СРТ-11 (60% HNTD). Тази комбинация води до Log10 на умъртвените клетки от 1.7 и частична регресия на тумор 51 на дебелото черво във всичките 5 тествани мишки. Комбинацията поради това е терапевтичен супериор и за
двете самостоятелно прилагани средства в техните оптимални дози.
[032] Докато комбретастатина, при 51% и 31% от неговите найвисоки нетоксични дози, последвани от най- високата нетоксична доза на СРТ-11 (400 mg/) е токсичен за тестваните животни, само 18% от комбретастатина в комбинация с най- високата нетоксична доза на СРТ-11 води до Log10 на умъртвените клетки от 1.4 и частичен отговор във всичките 5 тествани мишки. Този Log10 на умъртвените клетки е повисок от Log10 на умъртвените клетки на всяко средство съответно и показва терапевтичната ефективност на тази комбинация.
[033] Изненадващо, когато се прилагат 18% комбретастатин, последвано от СРТ-11 при 60% от най- високата токсична доза, логаритъма на умъртвените клетки остава същия (1.4) и показва забележима ефективност.
[034] Таблица III по- долу показва, че последователното прилагане на СРТ-11 най- напред при неговата най- висока нетоксична доза (400 mg/kg) последвано от 36 mg/kg комбретастатин (31% от най- високата нетоксична доза) води до получаване на 1од10 на умъртвените клетки от 1.9. Отново, юд10 на клетките, умъртвени от най- високата нетоксична доза както на СРТ-11, така и на комбретастатина като самостоятелни средства, е 1.1 и 1.3, съответно, което показва че тази комбинация на СРТ-11, последвано от комбретастатин е синергитична.
03/379/02/ПБ
• ··· ·< ···· • · ·· •·· · ·· • · · ·· • · · ·* ··· · · ··
Таблица III
Последователна комбинация с комбретастатин (IV) и СРТ-11 (орално)
СРТ-11 се прилага най- напред
| Комбретастатин | СРТ-11 | Logw Умъртвени клетки | Д. Черво 51 PR2 |
| 60 | 400 | Токсична | |
| 36 | 1.9 | 5/5 | |
| 60 | 240 | Токсична | - |
| 36 | 1.4 | 5/5 |
2Частичен отговор- няма тествана мишка, която да показва понижение в обема на тумора до най- малко 50%.
[035] Комбретастатин, приложен интравенозно, и СРТ-11, приложен орално, се тестват в няколко различни схеми както е докладвано на Таблица IV. Когато е използван като самостоятелно средство, комбретастатина се прилага два пъти дневно за пет последователни дни. Когато СРТ-11 се прилага самостоятелно, той се дава веднъж дневно за четири последователни дни.
[036] Когато се прилага последователно, се използват две схеми. Когато комбретастатина се дава най- напред, той се прилага в ден 1, последвано от прилагане на СРТ-11 веднъж дневно в дните 2-5. Когато СРТ-11 е първото съединение, давано в последователността, то се прилага веднъж дневно в дните 1-4, последвано от комбретастатина в ден 5.
03/379/02/ПБ ·· ··♦· • « · · ··
Таблица IV
Комбиниране на комбретастатин (IV) с СРТ-11 (орално) при найвисоката нетоксична доза
| Комбретастатин | СРТ-11 | Logio Умъртвени клетки | Д. Черво 51 PR2 |
| Самостоятелно прилагани средства | |||
| - | 400 | 1.1 | - |
| 116.5 | - | 1.3 | 5/5 |
| Едновременно комбиниране | |||
| 51.5 | 180 | 1.1 | 3/5 |
| Последователно, комбретастатин 1-и | |||
| 60 | 240 | 1.7 | 5/5 |
| Последователно, СРТ- 11 1-ви | |||
| 36.0 | 400 | 1.9 | 5/5 |
2Частичен отговор- няма тествана мишка, която да показва понижение в обема на тумора до най- малко 50%.
[037] Таблица IV по- долу показва, че последователното прилагане на комбретастатин и СРТ-11 в какъвто и да е ред е по същество по- ефективно от която и да е от комбинациите, използвани самостоятелно или в последователна комбинация. Може да се види, че последователното комбиниране на СРТ-11/ комбретастатин е синергистично ефективно спрямо аденокарцинома на дебелото черво. Нещо повече, комбинацията на СРТ-11/ комбретастатин е повече
03/379/02/ПБ • · ···· • « ефективна при по- ниска доза от най- високата нетоксична доза от който и да е СРТ-11 или кобретастатин самостоятелно.
[038] Тези тестове показват, че комбретастатина и СРТ-11 могат да бъдат прилагани по различни начини така че да се получи максималната ефективност от съединенията, когато са използвани в комбинация. Като резултат, изобретението не се ограничава до съставите, получени чрез физично асоцииране на лекарствата, но също включва и онези, които позволяват отделно прилагане, което може да бъде едновременно или последователно.
Claims (8)
1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва камтотецин, или негово производно в комбинация със стилбеново производно.
2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че стилбеновото производно е комбретастатин.
03/379/02/ПБ
3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от СРТ-11 в комбинация с ефективно количество комбретастатин за лечение на твърди тумори, като посоченият комбретастатин има следната формула:
4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че посоченият твърд тумор е аденокарцинома на дебелото черво.
5. Синергистичен терапевтичен фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от СРТ11 в комбинация с ефективно количество от комбретастатина от претенция 3 за лечение на твърди тумори.
6. Метод за лечение на твърди тумори, характеризиращ се с това, че включва последователно прилагане на ефективно количество от СРТ-11 в комбинация с ефективно количество комбретастатин, съгласно претенция 3.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че дозата на СРТ-11 включва от около 180 до около 400 mg/kg и дозата комбретастатин включва около 36 mg/kg до 60 mg/kg.
© 8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че комбинацията включва ниво на дозата от 240 mg/kg СРТ-11 и 60 mg/kg комбретастатин.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24343100P | 2000-10-27 | 2000-10-27 | |
| US24558200P | 2000-11-06 | 2000-11-06 | |
| US25013800P | 2000-12-01 | 2000-12-01 | |
| PCT/EP2001/012985 WO2002034244A2 (en) | 2000-10-27 | 2001-10-25 | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107806A true BG107806A (bg) | 2004-06-30 |
Family
ID=27399663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107806A BG107806A (bg) | 2000-10-27 | 2003-05-12 | Състав, включващ камптотецинови и стилбенови производни, за лечение на рак |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6562834B2 (bg) |
| EP (1) | EP1333820A2 (bg) |
| JP (1) | JP2004517821A (bg) |
| KR (1) | KR100742524B1 (bg) |
| CN (1) | CN1200712C (bg) |
| AU (2) | AU1602902A (bg) |
| BG (1) | BG107806A (bg) |
| BR (1) | BR0114856A (bg) |
| CA (1) | CA2426898A1 (bg) |
| EA (1) | EA005400B1 (bg) |
| EE (1) | EE200300184A (bg) |
| HR (1) | HRP20030382A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0302629A3 (bg) |
| IL (1) | IL155509A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA03002882A (bg) |
| NO (1) | NO324844B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ524855A (bg) |
| PL (1) | PL365685A1 (bg) |
| SK (1) | SK5122003A3 (bg) |
| WO (1) | WO2002034244A2 (bg) |
| YU (1) | YU29803A (bg) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020183266A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-12-05 | Aventis Pharma, S.A. | Combination comprising combretastatin and anticancer agents |
| US7850990B2 (en) * | 2001-10-03 | 2010-12-14 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivery of drug combinations |
| CA2383259A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Celator Technologies Inc. | Synergistic compositions |
| US20080075762A1 (en) * | 2001-10-03 | 2008-03-27 | Paul Tardi | Compositions for delivery of drug combinations |
| CN101085743B (zh) * | 2006-06-06 | 2012-02-15 | 浙江大德药业集团有限公司 | 含氟烷氧基康普立停衍生物及制法和用途 |
| TW200819409A (en) | 2006-10-19 | 2008-05-01 | Univ Taipei Medical | Z-stilbenes derivatives and the pharmaceutical composition thereof |
| CN110015962B (zh) | 2011-01-28 | 2022-03-15 | 肯塔基大学研究基金会 | 茋类似物和治疗癌症的方法 |
| WO2013003112A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | The Jackson Laboratory | Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57116015A (en) | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Yakult Honsha Co Ltd | Antitumor agent |
| JPS57116074A (en) | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Yakult Honsha Co Ltd | Novel camptothecin derivative and its preparation |
| US4399276A (en) | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
| US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS58154582A (ja) | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| JPS595188A (ja) | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Yakult Honsha Co Ltd | １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法 |
| JPS6019790A (ja) | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US4981968A (en) | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| CA1332413C (en) | 1987-06-25 | 1994-10-11 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| US5004758A (en) | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| JPH0615547B2 (ja) | 1988-01-20 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JP2524804B2 (ja) | 1988-03-29 | 1996-08-14 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
| JP2524803B2 (ja) | 1988-03-29 | 1996-08-14 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| EP0540099B1 (en) | 1991-10-29 | 1996-04-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
| TW325458B (en) | 1993-09-08 | 1998-01-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer |
| TW334418B (en) | 1995-03-07 | 1998-06-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6504029B1 (en) | 1995-04-10 | 2003-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor |
| GB9510716D0 (en) | 1995-05-26 | 1995-07-19 | Pharmacia Spa | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| US5663177A (en) | 1995-05-31 | 1997-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| US5670500A (en) | 1995-05-31 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| DE69623961T2 (de) | 1995-06-21 | 2003-05-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.), Paris | Camptothecinanaloge, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendungals arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammenfassungen |
| JP3054669B2 (ja) | 1995-10-16 | 2000-06-19 | 余川商事株式会社 | 積雪落下防止装置 |
| JPH11296051A (ja) | 1998-04-08 | 1999-10-29 | Canon Inc | プロセスカートリッジ |
| AU773420B2 (en) * | 1998-12-11 | 2004-05-27 | Medarex, Inc. | Prodrug compounds and process for preparation thereof |
| GB9903404D0 (en) * | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Angiogene Pharm Ltd | Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis |
| AU2002246827B2 (en) | 2000-12-22 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for modulating tumor growth and metastasis |
-
2001
- 2001-10-25 AU AU1602902A patent/AU1602902A/xx active Pending
- 2001-10-25 NZ NZ524855A patent/NZ524855A/en unknown
- 2001-10-25 CN CNB018179800A patent/CN1200712C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-25 PL PL01365685A patent/PL365685A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-25 HR HR20030382A patent/HRP20030382A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-10-25 KR KR1020037005754A patent/KR100742524B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-25 EE EEP200300184A patent/EE200300184A/xx unknown
- 2001-10-25 EA EA200300516A patent/EA005400B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-25 WO PCT/EP2001/012985 patent/WO2002034244A2/en not_active Ceased
- 2001-10-25 MX MXPA03002882A patent/MXPA03002882A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-25 HU HU0302629A patent/HUP0302629A3/hu unknown
- 2001-10-25 CA CA002426898A patent/CA2426898A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-25 IL IL15550901A patent/IL155509A0/xx unknown
- 2001-10-25 EP EP01988584A patent/EP1333820A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-25 JP JP2002537298A patent/JP2004517821A/ja active Pending
- 2001-10-25 BR BR0114856-7A patent/BR0114856A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-25 AU AU2002216029A patent/AU2002216029B2/en not_active Ceased
- 2001-10-25 SK SK512-2003A patent/SK5122003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-25 YU YU29803A patent/YU29803A/sh unknown
- 2001-10-26 US US09/984,043 patent/US6562834B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-10 NO NO20031656A patent/NO324844B1/no unknown
- 2003-05-12 BG BG107806A patent/BG107806A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2426898A1 (en) | 2002-05-02 |
| CN1200712C (zh) | 2005-05-11 |
| EE200300184A (et) | 2003-08-15 |
| BR0114856A (pt) | 2004-06-15 |
| KR100742524B1 (ko) | 2007-08-02 |
| YU29803A (sh) | 2006-05-25 |
| NZ524855A (en) | 2004-10-29 |
| HUP0302629A2 (hu) | 2003-11-28 |
| EP1333820A2 (en) | 2003-08-13 |
| HRP20030382A2 (en) | 2005-04-30 |
| AU2002216029B2 (en) | 2006-01-05 |
| NO324844B1 (no) | 2007-12-17 |
| AU1602902A (en) | 2002-05-06 |
| NO20031656L (no) | 2003-04-10 |
| HK1058623A1 (en) | 2004-05-28 |
| EA200300516A1 (ru) | 2003-08-28 |
| WO2002034244A2 (en) | 2002-05-02 |
| PL365685A1 (en) | 2005-01-10 |
| HUP0302629A3 (en) | 2005-05-30 |
| JP2004517821A (ja) | 2004-06-17 |
| US6562834B2 (en) | 2003-05-13 |
| US20020115677A1 (en) | 2002-08-22 |
| NO20031656D0 (no) | 2003-04-10 |
| IL155509A0 (en) | 2003-11-23 |
| KR20030082544A (ko) | 2003-10-22 |
| CN1471396A (zh) | 2004-01-28 |
| WO2002034244A3 (en) | 2003-05-30 |
| SK5122003A3 (en) | 2003-12-02 |
| EA005400B1 (ru) | 2005-02-24 |
| MXPA03002882A (es) | 2004-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2001517250A (ja) | ナフタレンスルホン酸誘導体を含有する相乗作用抗腫瘍組成物 | |
| WO2017060771A2 (en) | Combination therapies for treating cancer | |
| CZ302451B6 (cs) | Protirakovinová farmaceutická kombinace | |
| WO2017158570A1 (en) | Method of treating triple negative breast cancer | |
| US20120208883A1 (en) | Treatment of oncological diseases | |
| AU2005294432A1 (en) | Use of nordihydroguaiaretic acid derivatives in the treatment of drug resistant cancer, viral and microbial infection | |
| US6562834B2 (en) | Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| JP2706371B2 (ja) | 癌治療用補助剤及びそれを用いたキット | |
| AU2002216029A1 (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| RU2396952C2 (ru) | Комбинация, включающая комбретастатин и противораковые средства | |
| US6548488B2 (en) | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer | |
| US20030195161A1 (en) | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a topoisomerase II inhibitor for the treatment of cancer | |
| ZA200302552B (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer. | |
| HK1058623B (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| KR20010102402A (ko) | 상승작용성 항종양 조성물 | |
| EP1716852A1 (en) | A composition comprising campothecin or a campothecin derivative and an alkylating agent for the treatment of cancer | |
| HK1128234B (en) | Combination comprising combretastatin and anticancer agents |