BG107889A - Тетралонови производни като антитуморни средства - Google Patents

Тетралонови производни като антитуморни средства Download PDF

Info

Publication number
BG107889A
BG107889A BG107889A BG10788903A BG107889A BG 107889 A BG107889 A BG 107889A BG 107889 A BG107889 A BG 107889A BG 10788903 A BG10788903 A BG 10788903A BG 107889 A BG107889 A BG 107889A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
oxo
alkyl
formula
tetrahydro
compound
Prior art date
Application number
BG107889A
Other languages
English (en)
Inventor
Guy Georges
Adelbert Grossmann
Tim Sattelkau
Wolfgang Schaefer
Ulrich Tibes
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG107889A publication Critical patent/BG107889A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до хидроксамиди на /1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/-алканови киселини, или техните фармацевтично приемливи соли. Установи се, че тези съединения притежават анти-клетъчно-пролиферационна активност, такава като анти-туморна активност и в съответствие с това, са полезни при методи за лечение на човешкото и животинско тяло. Изобретението се отнася също до методи за получаване на споменатите хидроксамиди на /1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/-алканови киселини, на фармацевтични състави, които ги съдържат и до тяхното използване за производство на препарати за приложение при продуциране на анти-клетъчно-пролиферационен ефект при топлокръвни животни, такива като човека.
Предшестващо състояние на техниката
Трнскрипционното регулиране е основно събитие при клетъчната диференциация, пролиферация и апоптоза. Транскрипционното активиране на група гени определя клетъчната дестинация и по тази причина транскрипцията тясно се регулира от множество фактори. Един от нейните регулаторни механизми включен в процеса е изменение на терциерната структура на DNA, което повлиява транскрипцията посредством модулиране податливостта на транскрипционни фактори към нейните целеви DNA сегменти. Нуклеозомалната цялостност се регулира посредством статуса на ацетилиране на сърцевинните хистони. В хипоацетилирано състояние, нуклеозомите са тясно прилепени и така са неподатливи за транскрипция. От друга страна, нуклеозомите се освобождават посредством ацетилиране на сърцевинните хистони, като в резултат стават податливи на транскрипция. Статусът на ацетилиране на хистоните се управлява от баланса на активностите на хистон ацетил трансферазата /НАТ/ и на хистон деацетилазата /HDAC/. Напоследък се установи, че HDAC инхибиторите спират растежа и апоптозата на някои типове ракови клетки, включителноно рака на дебелото черво, Т-клетъчната лимфома и на еритролевкемични клетки. Като се има предвид, че апоптозата е критичен фактор за нарастването на рака, HDAC инхибитори са обещаващи средства за лечение на рака като ефективни индуктори на апоптоза.
Някои структурни класове на HDAC инхибитори са описани в предшестващото състояние на техниката и са преразгледани от Marks, Р.М., et al., J. Natl. Cancer Inst. 15 /2000/ 1210-1216. Някои производни на хидроксамовата киселина притежават HDAC инхибиторна активност и също са описани във WO 98/55449 и в US N0 5,369,108.
Сега бе установено, че хидроксамиди на /1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/-алканови киселини притежават антиклетъчно-пролиферационни свойства, които произхождат от тяхната HDAC инхибиторна активност. HDAC инхибиторната активност на някои хидроксамиди на /1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/-алканови киселини, описани в настоящето изобретение, превъзхождат SAHA /субероиланилид хидроксамова киселина, за която е доказано,че притежава HDAC инхибиторна активност /US No 5,369,108//.
Същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови съединения с общата формула /I/ и до тяхното използване като антитуморни средства:
© където:
R1 е избран от водород, /1-4С/алкил, СООН, СОО/1-4С/алкил;
R2, R3, R4, R5 са независимо избрани от водород, халогенен атом, /1-4С/алкил-, трифлуорометил-, хидрокси-, /1-4С/алкокси-, арилокси-, арилалкилокси-, нитро-, амино-, /1-4С/алкиламино-, ди[/1-4С/алкил ]-амино-, пиперидино, морфолино, пиролидино, /14С/алканоиламино-, или арилна група, или хетероарилна група или R2 и R3 заедно или R3 и R4 заедно или R4 и R5 заедно, съответно, могат да образуват /1-ЗС/алкилендиокси пръстен, или q R2 и R3 заедно или R3 и R4 заедно или R4 и R5 заедно, съответно, могат да образуват /3-5С/алкиленова верига;
Y означава -СН2-СН2-;
X означава алкиленова верига с 4 до 10 въглеродни атома, която може да бъде наситена или ненаситена с една или две двойни връзки или с една или две тройни връзки или с една двойна и с една тройна връзка, и която може да бъде разклонена или неразклонена или прекъсната с /3-7С/циклоалкилов пръстен.
Енантиомерите на съединенията с формула /I/, техните диастереоизомери, рацемати и смеси от тях също са включени в обхвата на настоящето изобретение, както и солите на съединенията с формула /I/ с фармацевтично приемливи киселини или бази.
Трябва също да се подразбира, че някои производни от формулата /I/ могат да съществуват в солватирани, както и в несолватирани форми, такива като, например, хидратни форми. Трябва също така да се подразбира, че изобретението обхваща всички такива солватирани форми, които притежават антитуморна активност.
Предпочитани съединения от формулата /I/ са онези, при които R2 и R5 означават водород. Особено предпочитани съединения от формулата /I/ са онези, при които три от четирите радикала R2, R3, R4 и R5, означават водород.
Подходящо значение за заместител, когато той е халогенен атом е, например, флуор, хлор, бром и йод; когато той е /1-4С/алкил е, например, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек.бутил; когато той е /1-4С/алкокси е, например, метокси, етокси, пропокси, изопропокси или бутокси; когато той е /14С/алкиламино е, например, метиламино, етиламино или изопропиламино; когато той е ди-[/1-4С/алкил]амино е, например, диметиламино, N-етил -N-метиламино, диетиламино, N- метил -Nпропиламино или дипропиламино ; когато той е /14С/алканоиламино е, например, формиламидо, ацетамидо, пропионамидо или бутирамидо; когато той е /1-ЗС/алкилендиокси е, например, метилендиокси, етилендиокси или пропилендиокси. Една арилна група е карбоциклична спрегната пръстенна система, например фенил, нафтил, за предпочитане фенил, който може да бъде незаместен или заместен с 1, 2 или 3 заместителя, независимо избрани от халогенен атом, /1-4С/алкил-, трифлуорометил-, хидрокси-, /1-4С/алкокси-, арилокси-, арилалкилокси-, /1-ЗС/алкилендиокси-, нитро-, амино-, /14С/алкиламино-, ди[/1-4С/алкил]-амино- или /1-4С/алканоиламино, както е посочено по-горе.
Една хетероарилна група може да бъде 5 или членна циклична спрегната пръстенна система с един или два хетероатома, независимо избрани от азот, кислород и сяра, например пиридинил, тиофенил, фурил или пиролил, или една бициклична спрегната пръстенна система като индолил-, хинолил-, или изохинолил-, която може да бъде незаместена или заместена с 1, 2 или 3 заместителя, независимо избрани от халогенен атом, /1-4С/алкил-, трифлуорометил-, хидрокси-, /1-4С/алкокси-, арилокси-, арилалкилокси-, /1-ЗС/алкилендиокси-, нитро-, амино-, /1-4С/алкиламино-, ди[/1-4С/алкил]-амино- или /14С/алканоиламино-, както е посочено по-горе.
Предпочитано значение за арилалкилокси- радикал е бензилокси.
Предпочитан /3-7С/ циклоалкилов пръстен е циклопропил или циклобутил, при което пръстенът е свързан към веригата в 1,1връзка.
Предпочитани значения за веригата X са -/СН2/П- е -СН=СН/СН2/П.2- , при които η е цяло число от 3 до 7, по-специално от 4 до
6. Други предпочитани значения са -/СНг/^-СН/СНз/-, -/CH^С/СНз/2- или -/СНг/п-^/СНг-СНг-/-, при които η е цяло число от 3 до
7, по-специално от 4 до 6.
Съгласно понататъшен аспект изобретението осигурява фармацевтичен състав, който включва фармацевтично ефективно количество от едно или повече съединения с формула /I/ или техни фармацевтично приемливи соли, както са определи по-горе в текса, заедно с фармацевтично приемлив разредител, помощно средство или носител. Съставът може да бъде под форма, подходяща за орално приложение, например във вид на таблетка или капсула, за парентерална инжекция / включително венозна, подкожна, мускулна, васкуларна или инфузия/ във вид на стерилен разтвор, суспензия или емулсия, за локално приложение във вид на мехлем или крем или за ректално приложение, във вид на супозитория. Обикновено, споменатите по-горе състави могат да бъдат приготвени при използване на обичайните помощни средства.
Тези фармацевтични състави могат да бъдат прилагани орално, например под формата на таблетки, покрити таблетки, твърди или меки желатинови капули, разтвори, емулсии или суспензии. Те могат също да бъдат прилагани ректално , под формата на супозитории или парентерално, например под формата на инжекционни разтвори.
Фармацевтичните състави, съгласно изобретението, включващи съединения с формула I, техни диастереомери, рацемати или техните соли могат да бъдат приготвени по начин, който е известен в тази област на техниката, например, посредством обичайното смесване, капсулиране, разтваряне, гранулиране, емулгирате, обвиване, нанасяне на покритие върху таблетки или с помощта на процес на лиофилизиране. Тези фармацевтични препарати могат да бъдат приготвени с терапевтично инертни, неорганични или органични носители. Като такива носители за таблетки, покрити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули, могат да бъдат използвани лактоза, царевично нишесте и неговите производни, талк, стеаринова киселина или нейните соли. Подходящи носители за меки желатинови капсули са растителни масла, восъци, мазнини, полу-твърди или течни полиоли. В зависимост от природата на активното вещество в случая на меки желатинови капсули обикновено не са необходими носители. Подходящи носители за приготовляване на разтвори и сиропи са вода, полиоли, захароза, инвертна захар и глюкоза. Подходящи носители за инжекции са вода, алкохоли, полиоли, глицерин, растителни масла, фосфолипиди и повърхностно-активни средства. Подходящи носители за супозитории са естествени или втвърдени масла, восъци, мазнини и полу-течни полиоли.
Фармацевтичните препарати могат също да съдържат консервиращи средства, солюбилизиращи средства, стабилизиращи средства, омокрящи средства, емулгиращи средства, подсладители, оцветители, ароматизиращи средства , соли за промяна на осмотичното налягане, буфери, покриващи средства или антиоксиданти. Те могат също да съдържат други терапевтично полезни вещества, включително допълнителни активни инградиенти, различни от тези от формула I.
Хидроксамидът на /1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2ил/алкановата киселина обикновено се прилага на топлокръвни животни в единична доза в границите 5 - 5000 мг на квадратен метър от телесната повърхност на животното, т.е. приблизително 0.1 -100 мг/кг, което обикновено осигурява терапевтичната доза. Единична дозажна форма, такава като таблетка или капсула обикновено съдържа, например, 1-250 мг активен инградиент. За предпочитане е да се използва дневна доза в границата от 1-100 мг/кг.Дневната доза обаче е необходимо да се променя в зависимост от лекувания приемник, специалния начин на приложение и сериозността на заболяването, което трябва да бъде лекувано. Съответно оптималната доза може да бъде определена от практикуващия лекар, който лекува всеки отделен пациент.
Съгласно понататъшен аспект изобретението осигурява използване на хидроксамидно производно на /1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/алкановата киселина с формула /I/ при метод за лечение на човешкото или животинско тяло. Сега бе установено, че съединенията, съгласно изобретението, притежават анти-клетъчно-пролиферационни свойства, произхождащи от тяхната хистон деацетилазна инхибиторна активност. Съответно съединенията, съгласно изобретението, са полезни при метод за лечение на пролиферацията на злокачествени клетки. Съответно съединенията, съгласно изобретението, се очаква да бъдат полезни при лечението на рак посредством осигуряване на анти-пролиферационен ефект, поспециално при лечението на тумори на гърдата, белите дробове, дебелото черво, ректума, стомаха, простатата, пикочния мехур, панкреаса и яйчниците. В допълнение се очаква, че производно, съгласно изобретението, ще притежава активност срещу редица левкемии, лимфоидни злокачествени заболявания и твърди тумори, такива като карцинома и саркома в тъкани, такива като черен дроб, бъбреци , простата и панкреас.
Така, съгласно този аспект на изобретението, се осигурява използването на хидроксамидно производно на /1-оксо-1,2,3,4 тетрахидро-нафтален-2-ил/алкановата киселина с формула /I/ или на негова фармацевтично приемлива сол, както е определено погоре в текста, за производството на препарат за приложение при продуциране на анти-клетъчно пролиферационен ефект при топлокръвни животни, такива като човека.
Съгласно допълнителна характеристика на този аспект на изобретението, се осигурява метод за продуциране на антиклетъчно-пролиферационен ефект при топлокръвни животни, такива като човек, при необходимост от такова лечение, който метод включва прилагане на споменатото животно на ефективно количество от хидроксамидното производно на /1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/алкановата киселина, както е посочено по-горе.
Анти-клетъчно-пролиферационното лечение , дефинирано погоре в текста, може да бъде приложено като единствено лечение или може да включва, в допълнение към хидроксамидното производно на /1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2ил/алкановата киселина,съгласно изобретението, едно или повече антитуморни вещества, например онези, избрани от, митотични инхибитори, например, винбластин, алкилиращи средства, например цис-платин, карбоплатин и циклофосфамид; инхибитори на микротубуларния асембли, като паклитаксел или други таксани; антиметаболити, например 5-флуороурацил, капеситабин, цитозин арабинозид и хидроксикарбамид, или, например, добавящи антибиотици, например адриамицин и блеомицин; имуностимуланти, например трастузумаб; инхибитори на DNA синтеза, например гемцитабин; ензими, например аспарагиназа; топоизомеразни инхибитори, например етопозид; мидификатори на биологичниа отговор, например интерферон; и антихормони, например ентиестрогени, такива като тамоксифен или например антиандрогени, такива като /4циано-3-/4-флуорофенилсулфонил/-2-хидрокси-2-метил-3/трифлуорометил/пропионанилид, или други лечебни средства и принципи като описаните, например в , Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5th Ed., Lippincott-Raven Publishers /1997/. Такова обединено лечение може да бъде постигнато посредством едновременно, последователно или отделно дозиране на отделните компоненти на лечението. Съгласно този аспект на изобретението, е осигурен фармацевтичен продукт, съдържащ хидроксамидното производно на /1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/алкановата киселина с формула I, както е дефинирано по-горе в текста, и допълнително антитуморно вещество, както е дефинирано по-горе в текста, за обединено лечение на рак.
Примери за физиологично приемливи соли на съединенията с формула I са солите с физиологично приемливи бази. Тези соли могат да бъдат, наред с други, алкални, алкалоземни, амониеви и алкиламониеви соли, например натриева, калиева, калциева, тетраметиламониева соли.
Разделянето на рацемични съединения на техните енантиомери може да се осъществи посредством хроматография върху аналитична, полупрепаративна или препаративна скала при използване на подходящи стационарни фази включително, но без да са ограничени до, силика / например, ChiraSper™, МегсК; Chiralpak™ ОТ/ОР, Baker/, целулозни естери или карбамати / например, Chiracel™ OB/OY, Baker/ или други / например Crownpak™, Diacel™ или Chiracel™ OJ-R, Baker/. Други методи за разделянето на енантиомери също могат да бъдат приложени, като образуването на диастереомерни съединения от съединения с формула I заедно с други оптически активни съединения, например камферсулфонова киселина или бруцин, и разделяне на тези диастереомерни съединения, последвано от освобождаването от оптически активното средство. Енантиомерно обогатени или чисти съединения с формула I също могат да бъдат получени чрез използване на оптически активни изходни материали.
Получаване на съединенията, съгласно изобретението:
Съединенията с формула /I/ могат да бъдат получени по известни методи, както е описано в литературата / например, в стандартните учебници, такива като Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag”, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York/ и в цитираните в примерите справки и по-точно при реакционни условия, които са известни и подходящи за споменатите реакции. Може също да се използват известни варианти, които не са споменати подробно тук. Съединения с формула /I/ могат да бъдат получени по всеки един метод, който е известен, че е приложим за получаването на химически подобни съединения. Нещо повече, съединение с формула /I/ може да се превърне посредством известни методи в друго съединение с формула /I/.
Такива методи, когато се използват за получаване на хидроксамидно производно на /1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/-алканова киселина, или неговите фармацевтично приемливи соли, са осигурени като понататъшна характеристика на изобретението и са илюстрирани посредством следните представителни примери в които, освен ако не е посочено друго, X,Y,R1, R2, R3, R4, R5 и η имат което и да е от посочените по-горе значения. Необходимите изходни материали могат да бъдат получени посредством стандартните методики на органичната химия. Получаването на такива изходни материали е описано в представените неограничаващи примери. Съответно необходимите изходни материали могат да бъдат получени по методики, аналогични на онези, които са от обичайните умения на всеки специалист в областта на органичната химия.
/А/ Предпочитан метод за получаването на съединенията с формула I е отцепване на защитната група на съединения с формула II:
/II/ където PG означава подходяща защитна група и в която R1, R2, R3, R4, R5, X и Υ имат посочените по-горе значения.
Съединенията с формула /II/ са нови и са включени в обхвата на изобретението.
Подходящи защитни групи PG са например, бензилна, параметоксибензилна, трет.-бутилоксикарбонилна, тритилна или силилни групи, такива като триметилсилилна или диметил-трет.13 бутилсилилна група. Реакционните условия за отцепване на защитната група зависят от типа на защитната група. Когато защитната група е бензилна или пара-метоксибензилна група, реакцията се осъществява при хидриране в инертен разтворител, такъв като алкохол, подобен на метанол или етанол, в присъствието на катализатор от благороден метал, такъв като паладий или платина върху подходящ носител, такъв като въглен, бариев сулфат или бариев карбонат, при стайна температура и налягане. Когато защитната група е трет.-бутилоксикарбонил или тритилна група, реакцията се осъществява в пирсъствието на киселини при температура между -20°С до 60°С, за предпочитане межд, №°С и стайна температура . Киселината може да бъде разтвор на солна киселина в инертен разтворител, такъв като диетилов етер или диоксан, или трифлуорооцетна киселина в дихлорометан. Когато защитната група е силилна група, такава като триметилсилилна или диметил-трет.-бутилсилилна група, реакцията за предпочитане се осъществява в присъствието на източник на флуорид, такъв като натриев флуорид или тетрабутил амониев флуорид в инертен разтворител, такъв като дихлорометан.
Съединения с формула /II/, в които R1 означава СООН могат да бъдат получени от съединения с формула /II/, в които R1 означава СОО/1-4С/алкил посредством хидролиза на естерната част. Реакциите се осъществяват до постигане на тази трансформация в зависимост от типа на /1-4С/алкилната група. Когато /1-4С/алкилната група е метилна или етилна група, реакцията се осъществява в присъствието на база, например, литиев хидроксид, натриев хидроксид, или калиев хидроксид в
инертен разтворител или разредител, например, в метанол или етанол или тетрахидрофуран. Когато /1-4С/алкйлната група е трет.-бутилна група, реакцията се осъществява в присъствието на киселина, например, разтвор на солна киселина в инертен разтворител, такъв като диетилов етер или диоксан, или трифлуорооцетна киселина в дихлорометан.
Съединенията с формула /II/, в която R1 означава Н могат да се получат от съединенията с формула /II/, в която R1 означава СООН последством термично декарбоксилиране. Това може да се постигне посредством нагряване в инертен разтворител в продължение на 1 до 48 часа, за предпочитане 5 до 9 часа при температура между 60 и 200°С, за предпочитане между 80 и 120°С.
Съединенията с формула /II/, в която R1 означава /1-4С/алкил или СОО/1-4С/алкил могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула /III/:
в която R2, R3, R4, R5 и Y имат посочените по-горе значения и G1 означава /1-4С/алкил или СОО/1-4С/алкил, със съединение с формула /IV/:
/IV/ където А означава група, която може да бъде заместена, PG има значенията, посочени по-горе в текста, и X има посочените по-горе значения, в отсъствието или в присъствието на подходяща база.
Подходяща група, която може да бъде заместена- А, означава например, халоген или сулфонилокси група, например, хлор, бром, метансулфонилокси или толуен-пара-сулфонилокси група. Подходяща база означава, например, органичен амин, такъв като например, пиридин, 2,6-лутидин, колидин, 4диметиламинопиридин, триетиламин, морфолин, Nметилморфолин или диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или например, карбонат или хидроксид на алкален или алкалоземен метал, например, натриев карбонат, калиев карбонат, калциев карбонат, натриев хидроксид или калиев хидроксид.
Реакцията за удобство се осъществява в присъствието на подходящ инертен разтворител или разредител, например алканол или естер, такъв като метанол, етанол, изопропанол или етил ацетат, халогениран разтворител, такъв като метилен хлорид, хлороформ или тетрахлорометан, етер, такъв като тетрахидрофуран или 1,4-диоксан, ароматен разтворител , такъв като толуен, или диполярен апротен разтворител, такъв като Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, М-етилпиролидин-2-он или диметилсулфоксид. Реакцията за удобство се осъществява при температура в границата , например 10 до 250°С, за предпочитане в границата 50-150°С.
Съединенията с формула /II/, в която R1 означава /1-4С/алкил или СОО/1-4С/алкил може също да се получат при взаимодействие на съединение с формула /V/:
в която R2, R3, R4, R5, X и Y имат посочените по-горе значения и ф G2 означава водород, /1-4С/алкил или СОО/1-4С/алкил, със съединение с формула /VI/:
-- Ох
PG /VI/ където PG означава подходяща защитна група, както е описано по-горе в текста.Тази реакция обикновено включва методиката от два етапа в един реакционен съд. В първия етап, карбоксилата с формула /V/ се активира. Тази реакция се осъществява в инертен разтворител или разредител, например, в дихлорометан, диоксан или тетрахидрофуран, в присъствието на активиращо средство. Подходящо реактивоспособно производно на киселината е, например, ацил халида, например ацил хлорид, получен чрез взаимодействие на киселината с хлорид на неорганична киселина, например с тионил хлорид; смесен анхидрид, например анхидрид, образуван чрез взаимодействие на киселината с хлороформиат, такъв като изобутил хлороформиат; активен естер, например естер, получен чрез взаимодейтвие на киселината с N- хидроксибензотриазол; ацил
азид, например азид, получен чрез взаимодействие на киселината с азид, такъв като дифенилфосфорил азид; ацил цианид, например цианид, получен при взаимодействието на киселината с цианид, такъв като диетилфосфорил цианид; или продукта на реакцията на киселината и карбодиимид, такъв като дициклохексилкарбодиимид, или продукта на реакцията на киселината с бис-/2-оксо-3-оксазолидинил/-фосфорилхлорид. Реакцията се осъществява между -30°С и 60°С, за удобство при или под 0°С. Във втория етап, към разтвора се прибавя хидроксиламин, при температурата, използвана за активирането, и температурата бавно се нагласява до стайната. Тези методи са добре познати на специалистите в тази област на техниката. По принцип, всички методи за синтез на амиди, както са използвани в пептидната химия и както са описани в, например “Methoden der organischen Chemie /Houben-Weyl/” Vol. XV/1 и XV/2 също ca приложими.
Съединенията c формула /V/ се получават от съединения с формула/VII/:
R'
R/VII/ в която X , Y, R2, R3, R4 и R5 имат посочените по-горе значения и G3 означава водород или /1-4С/алкил , например метилна, етилна или трет.-бутилна група или бензилна група, чрез хидролиза. Условията ,при които се осъществява хидролизата, зависят от естеството на групата R 6 . Когато R6 означава метилна или
етилна група, реакцията се осъществява в присъствието на база, например, литиев хидроксид, натриев хидроксид, или калиев хидроксид в инертен разтворител или разредител, например, в метанол или етанол. Когато R6 означава трет.-бутилна група, реакцията се осъществява в присъствието на киселина, например, разтвор на солна киселина в инертен разтворител, такъв като диетилов етер или диоксан, или на трифлуорооцетна киселина в дихлорометан. Когато R6 означава бензилна група, реакцията се осъществява чрез хидриране в присъствието на катализатор от благороден метал, такъв като паладий или платина върху подходящ носител, такъв като въглен.
Съединенията с формула /VII/ се получават от съединенията с формула/VIII/:
R'
R/VIII/ в която R2, R3, R4 ,R5, Y и G3 имат посочените по-горе значения , чрез взаимодействие със съединения с формула /IX/:
о където A, X и R6 имат посочените по-горе значения, в отсъствието или в присъствието на подходяща база. Подходяща база е,например, органичен амин, такъв като например, пиридин,
2,6-лутидини, колидин, 4-диметиламинопиридин, триетиламин, /IX/ морфолин, N-метилморфолин или диазабицикло [5.4.0]ундец-7ен, или например, карбонат или хидроксид на алкален или алкалоземен метал, например натриев карбонат, калиев карбонат, калциев карбонат, натриев хидроксид или калиев хидроксид или хидрид, например натриев хидрид.
Реакцията удобно се осъществява в присъствието на подходящ инертен разтворител или разредител, например алканол или естер, такъв като метанол, етанол, изопропанол или етил ацетат, халогениран разтворител, такъв като метилен хлорид, хлороформ или тетрахлорометан, етер, такъв като тетрахидрофуран или 1,4диоксан, ароматен разтворител, такъв като толуен или диполярен апротен разтворител, такъв като Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, Ν- етилпиролидин-2-он или диметилсулфоксид. Реакцията удобно се осъществява при температура в границите, например, 10 до 250°С, за предпочитане в границата 50-150°С.
Получаването на съединенията с формула /VII/ от съединенията с формула /VIII/ е описано от Ugi, I., Liebigs Ann. Chem. 641 /1961/ 63-70.
/Б/ Друг предпочитан метод за получаване на съединенията с формула /1 / е взаимодействието на съединенията с формула /V/ с хидроксиламин.
Тази реакция обикновено включва методиката на два етапа в един реакционен съд. В първия етап, карбоксилата с формула /V/ се активира. Тази реакция се осъществява в инертен разтворител или разредител, например, в дихлорометан, диоксан или тетрахидрофуран, в присъствието на активиращо средство. Подходящо реактивоспособно производно на киселината е, например, ацил халида, например ацил хлорид, получен чрез взаимодействие на киселината с хлорид на неорганична киселина, например с тионил хлорид; смесен анхидрид, например анхидрид, образуван чрез взаимодействие на киселината с хлороформиат, такъв като изобутил хлороформиат; активен естер, например естер, получен чрез взаимодейтвие на киселината с N- хидроксибензотриазол; ацил азид, например азид, получен чрез взаимодействие на киселината с азид, такъв като дифенилфосфорил азид; ацил цианид, например цианид, получен при взаимодействието на киселината с цианид, такъв като диетилфосфорил цианид; или продукта на реакцията на киселината и карбодиимид, такъв като дициклохексилкарбодиимид, или продукта на реакцията на киселината с бис-/2-оксо-3-оксазолидинил/-фосфорилхлорид. Реакцията се осъществява между -30°С и 60°С, за удобство при или под 0°С. Във втория етап, към разтвора се прибавя хидроксиламин, при температурата, използвана за активирането, и температурата бавно се нагласява до стайната. Тези методи са добре познати на специалистите в тази област на техниката. По принцип, всички методи за синтез на амиди, както са използвани в пептидната химия и както са описани в, например “Methoden der organischen Chemie /Houben-Weyl/” Vol. XV/1 и XV/2 също са приложими.
/В/ Трети предпочитан метод за получаване на съединения с формула /I/ включва реакцията на съединения с формула /X/:
/X/ в която X , Y, R2, R3, R4 и R5 имат посочените по-горе значения и G4 означава водород или /1-4С/алкилна група или СООтрет.бутокси група и R7 означава /1-4С/алкилна група, за предпочитане метилна или етилна група, с хидроксиламин в присъствието на подходяща база. Реакцията се осъществява в инертен разтворител или разредител, такъв като метанол или етанол при температура между 0°С и 100°С, за удобство при или близка до стайната температура, и при pH между 10 и 12. Подходяща база е, например, алкохолат, например, натриев метилат. Съединенията с формула /X/ се получават по аналогичен начин на този, описан за получаването на съединенията с формула /VII/.
Изобретението се илюстрира със следните неограничаващи примери при които, ако не е посочено друго:
/i/ изпаренията се осъществяват чрез ротационно изпарение във вакуум и методиките на обработка се извършват след отстраняване на остатъчните твърди вещества, такива като сушители, посредством филтруване;
/ii/ операциите се осъществяват при стайна температура, която е в границите от 18-25°С и в атмосфера на инертен газ, такъв като азот;
/iii/ колонната хроматография и високоефективната течна хроматография /HPLC/ се осъществяват върху Merck Kieselgel silica или Merck Lichroprep™ RP-18 обратна фаза- силициев диоксид, получен от Е.Merck, Darmstadt, Germany;
/iv/ добивите са дадени само за илюстрация и не е необходимо да са максимално достижимите;
/v/точките на топене са определени при използавне на апарат Buchi 510 за определяне на точка на топене;
/vi/ структурите на крайните продукти с формула /I/ са потвърдени посредством ядрено / главно протонен/ магнитен резонанс /NMR/ и мас спектрални техники;
/vii/междинните продукти не винаги са напълно охарактеризирани и чистотата им е достигната чрез тънкослойна хроматография /TLC/;
/viii/използвани са следните съкращения:
ДМф, Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО, диметилсулфоксид;
ТХф, тетрахидрофуран;
МеОН,; метанол;
HCI ; солна киселина;
NaH,натриев хидрид;
СН2С12, дихлорометан;
H2SO4, сярна киселина;
нас., наситен;
р-р., разтвор;
ст.т., стайна температура.
Пример 1
Хидроксамид на 5-/1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/пентаноена киселина /1 г/
Към разтвор на 5.0 г / 22.9 ммола/ етилов естер на 1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-карбоксилова киселина /1а/ /Pradeep, К., and Saravanan, K., Tetrahedron 54 /1998/ 2161-2168/ и 5.79 г етил-5бромо-пентаноат /27.7 ммола/ в 10 мл етанол при кипене на обратен хладник се прибавя пресно приготвен разтвор на 0.53 г натрий в 15 мл етанол. След 10 часа кипене на обратен хладник се прибавя достатъчно вода, за да се разтвори утайката. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в разтвор на
3.85 г калиев хидроксид в 7 мл метанол и 5 мл вода и се кипи на обратен хладник в продължение на още 10 часа. След охлаждане разтворът се излива в 25 мл ледено студена 4 N-на солна киселина и се екстрахира с метилен хлорид. Изпаряването на разтворителя остава остатък от сурова 5-/1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/-пентаноена киселина /16/, който се разтваря в 100 мл метанол. Прибавят се няколко капки сярна киселина и разтворът се кипи на обратен хладник в продължение на една нощ. След прибавяне на разтвор на натриев бикарбонат разтворителят се изпарява и остатъкът се подлага на колоннахроматография до получаването на 1.9 г метил-/ 5-/1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/-пентаноат/ /1 в/. Към разтвор на 1.6 г / 23 ммола/ хидроксиламин хидрохлорид в 40 мл метанол се прибавят 15 мл разтвор на 0.8 г / 35 ммола/ натрий в 30 мл метанол. Към този разтвор се прибавя разтвор на 3.0 г / 11.5 ммола/ метил-/5-/1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/пентаноат/ /1 в/ в 20 мл метанол, последван от останалите 15 мл разтвор на натриев метилат. След разбъркване в продължение на 6 часа при стайна температура, разтворителят се изпарява, подкислява се с 2N -на солна киселина и се екстрахира с метилен хлорид. След изпаряване остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография до получаването на 2.2 г от посоченото в наименованието съединение, под формата на масло, MS /АРС1/:260.1 /М-1/.
Хидроксиамид на 5-/6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/-пентаноена киселина /2г/ о
о
5-/6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/пентаноената киселина /26/ се получава от етилов естер на 6метокси-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2- карбоксиловата киселина /2а/ /Basu, В., et al., Synth. Commun., 11, 10, 1981, 803810/ по начин, аналогичен на описания за получаване на 16 в пример 1. 6.6 г / 24.3 ммола/ 26 се разтварят в 140 мл метилен хлорид. Към този разтор се прибавят последователно 3.3 мл триетиламин, 6.9 г бис-/2-оксо-3-оксазолидинил/-фосфорил хлорид , 3.0 г О-бензилхидроксиламин и още 10.2 мл триетиламин. След разбъркване в продължение на една нощ разтворът се промива с 21Ч-на солна киселина, след това с наситен разтвор на натриев хлорид и се изпарява. След обработка с диетилов етер се получават 8.5 г бензилокси-амид на 5-/6-метокси-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/- пентаноената киселина /2в/ под формата на блестящи кристали. Хидрирането на 0.5 г 2в в метанол с Pd/BaCOg/Pb като катализатор води до получаването, след изпаряване и обработка с диетилов етер, на 0.3 г от посоченото в наименованието съединение, Т.т. 118-120°С.
Енантиомерите на 2г се разделят с помощта на полупрепаративна HPLC при използване на Chiracel OJ-R и вода/метанол като мобилна фаза. Чистотата се определя с помощта на аналитична HPLC /Chiracel OJ-Вколона /15 см, 4.6 мм, размер на частиците 5 цт/ при използване на вода 35/метанол 65 обем/обем при скорост на потока 0.6 мл/мин, инжектиране на 5 μΙ -проби/. Време на задържане и %ее на всеки енантиомер е 17.35 мин / 91%ее/ и 21.96 мин /84 %ее/, съответно. Пример 3
Хидроксиамид на 6-/6-хлоро-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-
2-ил/-хексаноена киселина /Зв/ о
н
С1
6-/6-хлоро-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/хексаноената киселина /36/ се получава от етиловия естер на 6хлоро-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-карбоксиловата киселина /За/ /WO 98/54350/ по аналогичен начин на този, описан за получаването на 16 в пример 1 при използване на етил-6 бромо-хексаноат на мястото на етил-5-бромо-пентаноат. Към 1.6 г от 36 в 20 мл метилен хлорид се прибавят 3.7 мл триетиламин и
1.5 г 9 г бис /2-оксо-З-оксазолидинил/фосфорилхлорид. След разбъркване в продължение на 30 мин., се прибавят 1.7 г 0тритилхидроксиламин и разбъркването продължава една нощ. Разтворът се екстрахира с 2N-Ha солна киселина и се изпарява, давайки 1.9 г масло. То се разтваря в 20 мл метилен хлорид и 10 мл трифлуорооцетна киселина и се разбърква в продължение на 4 часа. След промиване с вода и изпаряване на разтворителя, суровият продукт се подлага на колонна хроматография до получаване на 60 мг от посоченото в наименованието съединение под формата на масло, MS /АРС1/:308.1 /М-1/.
Пример 4
Хидроксиамид на 6-/2-метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-
2-ил/-хексаноена киселина /4в/
Към суспензия на 0.7 г натриев хидрид в 40 мл сух ТХф се прибавят 4.0 г 2-метил-1-тетралон в 20 мл ТХф. След разбъркване в продължение на 30 мин., се прибавят 5.5 г етил-6-бромохексаноат в 10 мл ТХф и сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 6 часа. След изпаряване на разтворителя остатъкът се разтваря в разтвор на 4.1 г калиев хидроксид в 50 мл метанол и 20 мл вода и се нагрява на обратен хладник в продължение на една нощ. След изпаряване на метанола, водната фаза се екстрахира с етилацетат, подкислява се с 2N-Ha солна киселина и се екстрахира отново с етил ацетат. Този втори екстракт се изпарява до получаването на 4.2 г сурова 6-/2метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/-хексаноена киселина /4а/. По начин аналогичен на този, описан за превръщането на 36 в Зв в пример 3, 4а се превръща в посоченото в наименованието съединение 4в. 4в е под формата на масло, MS /АРС1/:288.1 /М-1/.
Енантиомерите на 4в се разделят с помощта на полупрепаративна HPLC при използване на Chiracel OJ-R и вода/метанол като мобилна фаза. Чистотата се определя с помощта на аналитична HPLC /Chiracel OJ-R колона /15 см, 4.6 мм, размер на частиците 5 цт/ при използване на вода 40/метанол 60 обем/обем при скорост на потока 0.6 мл/мин, инжектиране на 10 μΙ -проби/. Време на задържане и %ее на всеки енантиомер е 16.75 мин / 100%ее/ и 20.25 мин /87 %ее/, съответно.
Пример 5
Хидроксиамид на 6-/1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/хексаноена киселина /5в/
Хидроксиамид на 6-/1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/хексаноената киселина /5а/ се получава от етиловия естер на 1оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-карбоксиловата киселина /1а/ по начин аналогичен на този, описан за превръщането на За в Зв в пример 3. Добив от последния етап 10%. MS/APCI/: 274.1 /М-1/.
С Пример 6
Хидроксиамид на 5-/2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-
2-ил/-пентаноена киселина /66/
Към суспензия на 0.86 г натриев хидрид в 40 мл сух ТХф се прибавят 5.0 г 2-метил-1-тетралон в 20 мл ТХф. След разбъркване в продължение на 30 мин., се прибавят 7.5 г етил-5-бромо28
пентаноат в 20 мл ТХф и сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 6 часа. Охладената смес се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се изпарява до получаването на суров етил 5-/2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/-пентаноат /6а/, който се пречиства с помощта на колонна хроматография , давайки 3.6 г чист 6а. 6а се превръща в 66 по начин аналогичен на този, описан за превръщането на 1в в 1г в пример 1. 66 се получава под формата на масло, MS/APCI/:
274.1 /М-1/.
Енантиомерите на 66 се разделят с помощта на полупрепаративна HPLC при използване на Chiracel OJ-R и вода/метанол като мобилна фаза. Чистотата се определя с помощта на аналитична HPLC /Chiracel OJ-R колона /15 см, 4.6 мм, размер на частиците 5 цт/ при използване на вода 40/метанол 60 обем/обем при скорост на потока 0.6 мл/мин, инжектиране на 10 μΙ -проби/. Време на задържане и %ее на всеки енантиомер е 11.48 мин / 100%ее/ и 13.86 мин /95 %ее/, съответно.
Пример 7
Хидроксиамид на 6-/2-метил-1-оксо-1,2.3.4-тетрахидро-нафтален2-ил/- хекс-5-еноена киселина /7в/
Към 1.55 мл диизопропиламин в 40 мл ТХф се прибавя разтвор на
4.36 мл н.-бутиллитий /2.5 М/ в хексан при -78° С. След 10 мин. се прибавят 1.63 г 2-метил-1-тетралон в 5 мл ТХф, и разторът се разбърква в продължение на 50 мин. След това, се прибавят на капки 1.60 г метилов естер на 6-оксо-хексаноена киселина в 5 мл ТХф и разбъркването продължава още 15 мин. След това, охлаждащата баня се отстранява и сместа се оставя да реагира при стайна температура. Прибавя се концентриран разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етил ацетат. След изпаряване остатъкът се пречиства с помощта на колонна хроматография давайки 0.8 г метилов естер на 6-хидрокси-6-/2-метил-1-оксо-
1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/-хексаноена киселина /7а/. 2.5 г от този продукт 7а се разтварят в 50 мл дихлорометан и се прибавят 2.27 мл триетиламин. След охлаждане до 0° С на капки се прибавят 2.86 г анхидрид на метансулфоновата киселина в 20 мл дихлорометан. След завършване на прибавянето охлаждащата баня се отстранява и разбъркването продължава една нощ. Разтворът се промива с 2И-на солна киселина и вода, разделя се, суши се и се изпарява. Суровият продукт и 1.6 г 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен /DBU/ се разтварят в 60 мл толуен и се нагряват на обратен хладник в продължение на 24 часа. Сместа се излива върху 21М-на солна киселина и се екстрахира с дихлорометан. След изпаряване и колонна хроматография се получават 0.6 г метилов естер на 6-/2-метил-1оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/-хекс-5-еноена киселина /76/. 76 се превръща в 7в по начин авалогичен на този, описан за превръщането на 1в в 1г в пример 1. 7в се получава под формата на масло, MS/APCI/: 286.1 /М-1/.
Пример 8
Хидроксамид на 5-/5-метокси-1-оксо-1,2.3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- хексаноена киселина /8е/
^он
Етилов естер на 5-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2карбоксиловата киселина / 2.34 г; 8а/ /Genet, J.P., et al., Tetrahedron Lett. 35 /1994/ 4559-4562/ се обработва c етил-6бромо-хексаноат по начин, аналогичен на описания за превръщането на За в пример 3. Това води до получаването на смес от 6-/5-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2хексаноена киселина /86/ и етилов естер на 2-/5-карбоксипентил/-5-метокси-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2карбоксилова киселина / 8в/ в съотношение приблизително 1:1. Тази смес от киселини се обработва с О-бензилхидроксиамин по начин подобен на описания за превръщането на 26 в 2в в пример
2. Суровият продукт се подлага на колонна хроматография до получаването на неразделима смес от етилов естер на 2-/5бензилоксикарбамоил-пентил/-5-метокси-1 -оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-карбоксилова киселина / 8г/ и бензилокси-амид на 6-/5-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-хексаноена киселина /8д/. Тази смес се хидрира в метанол с Pd/C/BaSO4 като катализатор.
Полученият в резултат суров продукт се пречиства с помощта на LC/MS. Събирането на фракцията с маса 305 води до получаване на посоченото в наименованието съединение, MS,/APCI/: 306.1 /М+1/.
Пример 9:
Етилов естер на 2-/5-хидроксикарбамоил-пентил/-5-метокси-1оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-карбоксилова киселина / 9а/
От същото LC/MS разделяне, описано в пример 8, получената фракция с маса 377 води до получаване на посоченото в наименованието съединение, MS,/APCI/: 378.3/М+1/.
Пример 10
Етилов естер на 2-/7-хидроксикарбамоил-хептил/-5,7-диметил-1оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-карбоксилова киселина / Юг/
^ΌΗ
Етилов естер на 5,7-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален© 2-карбоксилова киселина / 10а/ се получава от 5,7-диметил-1тетралон по обичайния начин. Към разтвор на 3.5 г 10а и 4.5 г метил-8-бромо -октаноат в 30 мл етанол на обратен хладник се прибавя пресно приготвен разтвор на 0.35 г натрий в 15 мл етанол. След 15 часа кипене на обратен хладник етанолът се изпарява, и се прибавят дихлорометан и вода. След разделяне и колонна хроматография се получават 4.0 г жълто масло. Този остатък се разтваря в разтвор на 690 мг калиев хидроксид в 10 мл вода и 10 мл метанол и се кипи на обратен хладник в продължение на още 13 часа. След охлаждане разтворът се подкислява с 2N-coAHa киселина и се екстрахира с дихлорометан. Изпаряването на разтворителя остава остатък от суров етилов естер на 2-/7-карбокси-хептил/-5,7-диметил-1-оксо-
1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-карбоксилова киселина / 106/, който се пречиства с помощта на колонна хроматография давайки 1.2 г 10 б. 630 мг от 106 се разтварят в 10 мл диетилов етер и се прибавят 0.3 мл N- метилморфолин и 0.33 мл изобутил хлороформиат , последвани от 270 мг О-бензилхидроксиламин. Обичайните обработки дават 600 мг /71 %/ етилов естер на 2-/7бензилоксикарбамоил-хептил/-5,7-диметил-1 -оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-карбоксилова киселина / 10в/. 10в се превръща в посоченото в наименованието съединение по начин подобен на описания за превръщане на 2в в 2г в пример 2. MS/APCI/: 402.52/М-1/.
Пример 1.1
По начин, аналогичен на описания в примери от 1-10 и при използване на известни методи, описани в литературата / например стандартни източници като Houben-Weyl, “ Methoden der Organischen Chemie , Georg Thieme Verlag”, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York/ се получават следните съединения:
а/ Хидроксамид на 5-/6,7-диметокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- пентаноена киселина б/ Хидроксамид на 6-/6-диметиламино-2-метил-1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- хексаноена киселина в/ Хидроксамид на 6-/6,7-диметокси-2-метил-1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- хексаноена киселина г/ Хидроксамид на 5-/6,7-диметокси-2-метил-1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- пентаноена киселина д/ Хидроксамид на 6-/6-диетиламино-2-метил-1-оксо-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- хексаноена киселина е/ Хидроксамид на 6-/2-метил-1-оксо-6-пиролидин-1-ил-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- хексаноена киселина ж/ Хидроксамид на 6-/2-метил-1-оксо-6-пиперидин-1-ил-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- хексаноена киселина з/ Хидроксамид на 6-/2-метил-1-оксо-6-фенил-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- хексаноена киселина и/ Хидроксамид на 6-/6-бромо-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- хексаноена киселина й/ Хидроксамид на 5-/7-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- пентаноена киселина к/ Хидроксамид на 5-/5-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- пентаноена киселина л/ Хидроксамид на 5-/5,7-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- пентаноена киселина м/ Хидроксамид на 6-/2-метил-1-оксо-6-пиридин-2-ил-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- хексаноена киселина н/ Хидроксамид на 6-/2-метил-1-оксо-6-пиридин-3-ил-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- хексаноена киселина о/ Хидроксамид на 6-/2-метил-1-оксо-6-пиридин-4-ил-1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- хексаноена киселина п/ Хидроксамид на 5-/7-диметиламино-1-оксо -1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- пентаноена киселина р/ Хидроксамид на 5-/7-амино-1-оксо -1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- пентаноена киселина с/ Хидроксамид на 6-/2,6-диметил-1 -оксо -1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- хексаноена киселина т/ Хидроксамид на 5-/2-етил-1-оксо -1,2,3,4-тетрахидро-нафтален2-ил/- пентаноена киселина у/ Хидроксамид на 6-/2,5,8-триметил-1-оксо -1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- хексаноена киселина ф/ Хидроксамид на 5-/6,7-диметокси-1-оксо -1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- пентаноена киселина х/ Метилов естер на 2-/4-хидроксикарбамоил-бутил/-5,7-диметил1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-карбоксилова киселина ц/ Метилов естер на 2-/-хидроксикарбамоил-пентил/-6-метил-1оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-карбоксилова киселина ч/ 2-/4-хидроксикарбамоил-бутил/-1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-карбоксилова киселина ш/ Хидроксамид на 5-/7-диметиламино-2-метил-1-оксо -1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- 2,2-диметил- пентаноена киселина щ/ Хидроксамид на 2- метил-5-/2-метил-1-оксо -1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- пентаноена киселина аа/ Хидроксамид на 1-[3-/2-метил-1-оксо -1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/-пропил ]- циклопропанкарбоксилова киселина бб/ Хидроксамид на 5-/2-метил-1-оксо -1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/- пент-4-еноена киселина вв/ Хидроксамид на 6-/7-хлоро-2-метил-1-оксо -1,2,3,4тетрахидро-нафтален-2-ил/- хексаноена киселина гг/ Етилов естер на 2-/5-хидроксикарбамоил-пентил/-5,7-диметил1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-карбоксилова киселина Пример 12
Оценка на инхибиторните свойства на съединенията, съгласно изобретението
За измерване инхибиторните свойства на съединенията, съгласно изобретението, се прави скрининг анализ при използване на аминокумариново производно на омегаацетилиран лизин като субстрат за ензима. Този анализ е описан подробно от Hoffmann, К., et al., Nucleic Acid Research 27 /1999/ 2057-2058/. При използване на описания там протокол, инхибиторният ефект на новите съединения се определя при концентрация 10 пМ. Наблюдаваните стойности за степените на инхибиране за подбрани съединения са показани в Таблииа1: Съед. от пример: 8 4 2 7 9 10 инхибиторен 72 71 64 60 57 55 ефект при конц.
ЮпМ в%
При същия анализ, суберанилохидроксамовата киселина /SAHA/ /посочена по-горе в текста/ показва инхибиторен ефект от 42% при 10 пМ.
ПРимер 13
Таблетка
№ инградиенти мг/табл. Мг/табл.
1 Съед 2г 25 100
2 Безводна 73 35
лактоза
3 краскарамело 6 8
за натрий
4 Повидон КЗО 5 6
Магнезиев стеарат
Общо тегло 140
150
Съединение 2г е описано в Пример 2.
Методика за получаване
1. Смесват се инградиенти 1, 2 и 3 в подходящ смесител в продължение на 15 мин.
2. Прахообразната смес от етап 1 се гранулира с 20% -ен разтвор на Повидон КЗО /инградиент 4/.
3. Сухо гранулиране на продукта от етап 2 при 50°С.
4. Прекарване на гранулата от етап 3 през подходящо устройство за смилане.
5. Прибавяне на инградиент 5 към смления гранулат от етап 4 и смесване в продължение на 3 минути.
6. Компримиране на гранулата от егап 5 в подходяща преса. Пример 14
Капсула
N2 инградиенти мг/табл. Мг/табл.
1 Съед. 2г 50 100
2 Безводна 123 148
лактоза
3 царевично 35 40
нишесте
4 талк 15 10
5 Магнезиев 2 2
стеарат
Общо тегло 225 300
Методика за получаване
1. Смесват се инградиенти 1, 2 и 3 в подходящ смесител в продължение на 15 мин.
2. Прибавят се инградиенти 4 и 5 и се смесва в продължение на 3 минути.
3. Пълни се в подходяща капсула.
Патентни претенции

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. Съедиенние с формула I:
    /I/ където:
    R1 е избран от водород, /1-4С/алкил, СООН, СОО/1-4С/алкил;
    ® R2, R3, R4, R5 са независимо избрани от водород, халогенен атом, /1-4С/алкил-, трифлуорометил-, хидрокси-, /1-4С/алкокси-, арилокси-, арилалкилокси-, нитро-, амино-, /1-4С/алкиламино-, ди[/1-4С/алкил ]-амино-, пиперидино, морфолино, пиролидино, /14С/алканоиламино-, или арилна група, или хетероарилна група или R2 и R3 заедно или R3 и R4 заедно или R4 и R5 заедно, съответно, могат да образуват /1-ЗС/алкилендиокси пръстен, или R2 и R3 заедно или R3 и R4 заедно или R4 и R5 заедно, съответно, могат да образуват /3-5С/алкиленова верига;
    Q Y означава -СН2-СН2-;
    X означава алкиленова верига с 4 до 10 въглеродни атома, която може да бъде наситена или ненаситена с една или две двойни връзки или с една или две тройни връзки или с една двойна и с една тройна връзка, и която може да бъде разклонена или неразклонена или прекъсната с /3-7С/циклоалкилов пръстен; техните енантиомери, диастереоизомери и рацемати , както и солите им с фармацевтично приемливи киселини или бази.
  2. 2. Съединение с формула I, съгласно претенция 1, където R1 означава водород или /1-4С/алкил или COOR , където R означава водород или /1-4С/алкил.
  3. 3. Съединение с формула I, съгласно претенция 1, където R2, R3, R4 и R5 означават независимо един от друг водород или три от тях означават водород или R2 и R5 означават водород.
  4. 4. Съединение с формула I, съгласно претенция 1, където X означава-/СН2/П- или -СН=СН-/СН2/П.2-, където η означава цяло число от 3 до 7.
  5. 5. Съединение с формула I, съгласно претенция 1, където X означава -/CH^-CH/CHg/-, -/CH^^-C/CH^-, или -/CH^-C/СН2-СН2-/-, където η означава цяло число от 3 до 7.
  6. 6. Съединение с формула I, съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
    Хидроксамид на 5-/1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/пентаноена киселина
    Хидроксамид на 5-/6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/-пентаноена киселина
    Хидроксамид на 6-/6-хлоро-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2ил/-хексаноена киселина
    Хидроксамид на 6-/2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2ил/-хексаноена киселина
    Хидроксамид на 6-/1 -оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-ил/хексаноена киселина
    Хидроксамид на 5-/2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2ил/-пентаноена киселина
    Хидроксамид на 6-/2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2ил/-хекс-5-еноена киселина
    Хидроксамид на 5-/5-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/-хексаноена киселина
    Етилов естер на 2-/5-хидроксикарбамоил-пентил/-5-метокси-1оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-карбоксилова киселина
    Етилов естер на 2-/7-хидроксикарбамоил-хептил/-5,7-диметил-1оксо-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-карбоксилова киселина
    Хидроксамид на 6-/7-хлоро-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрахидронафтален-2-ил/-хексаноена киселина.
  7. 7. Метод за получаване на съединения с формула I:
    където:
    R1 е избран от водород, /1-4С/алкил, СООН, СОО/1-4С/алкил;
    R2, R3, R4, R5 са независимо избрани от водород, халогенен атом, /1-4С/алкил-, трифлуорометил-, хидрокси-, /1-4С/алкокси-, арилокси-, арилалкилокси-, нитро-, амино-, /1-4С/алкиламино-, © ди[/1-4С/алкил ]-амино-, пиперидино, морфолино, пиролидино, /14С/алканоиламино-, или арилна група, или хетероарилна група или R2 и R3 заедно или R3 и R4 заедно или R4 и R5 заедно, съответно, могат да образуват /1-ЗС/алкилендиокси пръстен, или R2 и R3 заедно или R3 и R4 заедно или R4 и R5 заедно, съответно, могат да образуват /3-5С/алкиленова верига;
    Y означава -СН2-СН2-;
    X означава алкиленова верига с 4 до 10 въглеродни атома, която може да бъде наситена или ненаситена с една или две двойни връзки или с една или две тройни връзки или с една двойна и с една тройна връзка, и която може да бъде разклонена или неразклонена или прекъсната с /3-7С/циклоалкилов пръстен; техните енантиомери, диастереоизомери и рацемати , както и солите им с фармацевтично приемливи киселини или бази, характеризиращ се с това, че съединение с формула III в която R1, R2, R3, R4, R5 и Y имат посочените по-горе значения и взаимодейства със съединение с формула /IV/:
    о н
    /IV/ където А означава група, която може да бъде заместена, PG Q означава защитна група и X има посочените по-горе значения.
  8. 8. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен ингредиент съединение с формула I, съгласно претенции 1 до 6, заедно с фармацевтично приемлив носител, помощно средство или разредители.
  9. 9. Използване на съединение , съгласно претенции 1 до 6, за получаване на медикамент с хистон деацетилазна /HDAC/ инхибиторна активност.
  10. 10. Използване на съединение, съгласно претенция 9, като средство, предизвикващо апоптоза или като инхибитор на клетъчна пролиферация.
BG107889A 2000-12-07 2003-06-06 Тетралонови производни като антитуморни средства BG107889A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00126820 2000-12-07
PCT/EP2001/014311 WO2002046144A1 (en) 2000-12-07 2001-12-06 Tetralone derivatives as antitumor agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107889A true BG107889A (bg) 2004-06-30

Family

ID=8170594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107889A BG107889A (bg) 2000-12-07 2003-06-06 Тетралонови производни като антитуморни средства

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6531472B2 (bg)
EP (1) EP1349830A1 (bg)
JP (1) JP4091431B2 (bg)
KR (1) KR20030077551A (bg)
CN (1) CN100340545C (bg)
AR (1) AR035659A1 (bg)
AU (2) AU2002216074C1 (bg)
BG (1) BG107889A (bg)
BR (1) BR0115988A (bg)
CA (1) CA2430355A1 (bg)
CZ (1) CZ20031833A3 (bg)
EC (1) ECSP034642A (bg)
HR (1) HRP20030451A2 (bg)
HU (1) HUP0400579A2 (bg)
IL (1) IL156133A0 (bg)
MA (1) MA26972A1 (bg)
MX (1) MXPA03004947A (bg)
NO (1) NO20032531L (bg)
NZ (1) NZ526051A (bg)
PL (1) PL365324A1 (bg)
RU (1) RU2288220C2 (bg)
SK (1) SK8512003A3 (bg)
WO (1) WO2002046144A1 (bg)
YU (1) YU45803A (bg)
ZA (1) ZA200304262B (bg)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
US6706686B2 (en) * 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
AU2002340253C1 (en) * 2001-10-16 2011-03-31 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
CN101259120B (zh) 2002-03-04 2012-07-04 Hdac默克研究有限责任公司 辛二酰苯胺异羟肟酸或其可药用盐在制备诱导末期分化的药物的用途
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
AU2003226014A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Brigham And Women's Hospital, Inc. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and alzheimer's disease
US8673888B2 (en) * 2002-04-05 2014-03-18 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Depsipeptide for therapy of kidney cancer
AU2003226408B2 (en) * 2002-04-15 2007-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combination therapy for the treatment of cancer
GB0217777D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CA2508052A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-17 Imperial College Innovations Limited Control of apoptosis using a complex of an oligonucleotide and a regulatory peptide
US7381825B2 (en) * 2003-03-17 2008-06-03 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
SI1663194T1 (sl) 2003-08-26 2010-08-31 Merck Hdac Res Llc Uporaba SAHA za zdravljenje mezotelioma
CN102349927A (zh) 2003-08-29 2012-02-15 Hdac默克研究有限责任公司 联合治疗癌症的方法
US20050159470A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20050137234A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1734999A2 (en) * 2004-04-05 2006-12-27 Myogen, Inc. Inhibition of nuclear export as a treatment for cardiac hypertrophy and heart failure
EP1755649A1 (en) * 2004-04-14 2007-02-28 Medical Research Council Selective killing of cancer cells by induction of acetyltransferase via tnf-alpha and il-6
KR100632800B1 (ko) 2004-10-21 2006-10-16 한국화학연구원 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 신규한하이드록시아마이드 유도체 및 이의 제조 방법
EP1824831A2 (en) * 2004-12-16 2007-08-29 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1896436A2 (en) * 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TWI415603B (zh) 2005-05-20 2013-11-21 Merck Sharp & Dohme １，８－辛二醯基苯胺羥胺酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）之調配物及其製配方法
EA200800321A1 (ru) * 2005-07-14 2008-06-30 Такеда Сан Диего, Инк. Ингибиторы гистондеацетилазы
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009525955A (ja) * 2006-01-13 2009-07-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2012801A4 (en) 2006-04-24 2009-08-05 Gloucester Pharmaceuticals Inc GEMCITABINE COMBINATION THERAPY
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US10184933B2 (en) 2013-10-01 2019-01-22 The J. David Gladstone Industries Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof
EP3769757A3 (en) * 2013-10-18 2021-10-06 The General Hospital Corporation Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
EP3946299A4 (en) * 2019-03-29 2022-11-23 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. BENZENE DERIVATIVES EXTENDED WITH PERIPHERAL ALKYL AND ALKENYL CHAIN EXTENDED AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20250134952A1 (en) 2021-09-20 2025-05-01 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
CN119546293A (zh) 2022-04-05 2025-02-28 国家癌症研究所Irccs-G·帕斯卡莱基金会 Hdac抑制剂和他汀类药物的组合用于治疗胰腺癌
WO2025026925A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Ospedale San Raffaele S.R.L. Gtf2i inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448730A (en) * 1981-03-24 1984-05-15 Riet Bartholomeus Van T Hydroxybenzohydroxamic acids, benzamides and esters and related compounds as ribonucleotide reductase inhibitors
JPS61176523A (ja) * 1985-01-30 1986-08-08 Teruhiko Beppu 制癌剤
US5369108A (en) 1991-10-04 1994-11-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
US5637946A (en) * 1993-10-28 1997-06-10 Lockheed Corporation Thermally energized electrical power source
AUPO721997A0 (en) 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU1607402A (en) 2002-06-18
IL156133A0 (en) 2003-12-23
KR20030077551A (ko) 2003-10-01
RU2288220C2 (ru) 2006-11-27
CA2430355A1 (en) 2002-06-13
AU2002216074B2 (en) 2006-01-05
JP4091431B2 (ja) 2008-05-28
CN1478072A (zh) 2004-02-25
ZA200304262B (en) 2004-08-30
US6531472B2 (en) 2003-03-11
HK1060875A1 (en) 2004-08-27
AR035659A1 (es) 2004-06-23
CZ20031833A3 (cs) 2004-02-18
EP1349830A1 (en) 2003-10-08
YU45803A (sh) 2006-05-25
NO20032531D0 (no) 2003-06-04
WO2002046144A1 (en) 2002-06-13
HUP0400579A2 (hu) 2004-06-28
NZ526051A (en) 2004-12-24
ECSP034642A (es) 2003-07-25
MA26972A1 (fr) 2004-12-20
AU2002216074C1 (en) 2006-12-07
BR0115988A (pt) 2004-01-13
PL365324A1 (en) 2004-12-27
NO20032531L (no) 2003-06-04
MXPA03004947A (es) 2003-09-10
SK8512003A3 (en) 2004-04-06
CN100340545C (zh) 2007-10-03
JP2004515488A (ja) 2004-05-27
HRP20030451A2 (en) 2005-04-30
US20020065282A1 (en) 2002-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107889A (bg) Тетралонови производни като антитуморни средства
KR100591501B1 (ko) 트리시클릭 알킬히드록사메이트, 이들의 제조, 및 세포증식 억제제로서 이들의 용도
JP3961955B2 (ja) 三環ラクタム及びサルタム誘導体及びそれらのヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての使用
RU2435756C2 (ru) Избирательные андрогенные рецепторные модуляторы
JP4405602B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
AU2002216074A1 (en) Tetralone derivatives
RU2276140C2 (ru) Производные тетрагидропиридина и фармацевтическая композиция на их основе
AU2002246053A1 (en) Tricyclic lactam and sultam derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
CZ200425A3 (cs) Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin
CN102026969A (zh) 新型的n-(2-氨基-苯基)-丙烯酰胺类
CN108658915B (zh) 一类含有香豆素结构的异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法
CN108047304A (zh) 金属蛋白酶-7选择性抑制剂及其制备方法和应用