CZ200425A3 - Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin - Google Patents
Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200425A3 CZ200425A3 CZ200425A CZ200425A CZ200425A3 CZ 200425 A3 CZ200425 A3 CZ 200425A3 CZ 200425 A CZ200425 A CZ 200425A CZ 200425 A CZ200425 A CZ 200425A CZ 200425 A3 CZ200425 A3 CZ 200425A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thiophene
- hydroxyamide
- group
- dicarboxylic acid
- amide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin
Ob1ast techni ky
Vynález se týká derivátů aromatických dikarboxylových kyselin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají antiproliferační působení na buňky, jako je působení proti rakovině a používá se jich proto při léčbě lidí a živočichů. Vynález se týká také způsobu zpracování uvedených deriváf tů dikarboxylových kyselin na farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití při výrobě léčiv bránících proliferaci buněk u teplokrevných živočichů včetně lidí.
Dosavadn í stav techn i ky
Transkripční regulace je podstatou diferenciace, proliferace a apoptózy buněk. Transkripční aktivace souboru genů podmiňuje určení buněk a z toho důvodu je transkripce ostře regulována četnými faktory. Jedním z regulačních mechanismů zahrnutých v procesu je změna terciární struktury DNA, která ovlivňuje transkripci modulací dostupnosti transkripčních faktorů pro jejich cílové segmenty DNA. Nukleosomální integrita je regulována stavem acetylace jádrových histonů. V hypoacetylovaném stavu jsou nuk1eosomy těsně uspořádány a proto neumožňují transkripci. Na druhé straně se nukleosomy uvolňují acety> lácí jádrových histonů a jsou pak přístupné pro transkripci.
i Acetylační stav histonů je řízen rovnováhou aktivit histonové acetylové transferázy (HAT) a histonové deacetylázy (HDAC). V poslední době se zjistilo, že inhibitory HDAC zastavují růst a apoptózu v některých typech rakovinových buněk, včetně buněk rakoviny tlustého střeva, T-buněčného lymphomu a erythroleukemických buněk. Tím, že apoptóza je rozhodující faktor pro šíření rakoviny, jsou inhibitory HDAC slibnými činiteli pro léč- 2 bu rakoviny jako účinné vyvolávače apoptózy (Koyama Y. a kol., Blood 96 str. 1490 až 1495, 2000).
Bylo identifikováno několik strukturních tříd inhibitorů HDAC a jejich přehled poddal Marks P.M a kol. (J. Natl. Cancer Inst. 92, str. 1210 až 1216, 2000). Zvláště patentové spisy (světový patentový spis číslo 98/55449 a americký patentový spis číslo US 5 369108) popisují alkanoylhydroxamáty s inhib i čn í akt i v i tou HDAC.
Nyní se zjistilo, že určité deriváty aromatických dikar* boxylových kyselin mají na buňky antiproliferační působení mocnější než je známo ze shora uvedeného stavu techniky. Kromě. ; toho mají tyto sloučeniny HDAC inhibiční působení.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou deriváty aromatických dikarboxylových kyše1 i n obecného vzorce I
A )--(I) ' HO-N / N—R2 H R1 kde znamená ( A j skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, ( Ci-4)alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Ci-4)alkylaminoskupinu, di t(Ci.4)alkyl1 aminoskupinu, (Ci-4)alkanoylaminoskupinu, (Ci-3)alkylendioxy6
- 3 skupinu a acylovou skupinu, nebo
skupinu thiofenovou nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, ( Ci-4)alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, ( Ci-4)alkylaminoskupinu, di[(Ci-4)alkyl 1aminoskupinu, (Ci-4)alkanoylaminoskupinu, (Ci,3)alkylendioxyskupinu a acylovou skupinu,
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, O rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu (Ci_14)alkylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karbocyklickou nebo heterocyklickou, přičemž v případě řetězce delšího než dva atomy uhlíku jeden nebo několik nesousedících atomů uhlíku může být nahrazeno odpovídajícím počtem heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry a přičemž dva sousední atomy uhlíku mohou být spolu vázány dvojnou nebo trojnou vazbou, skupinu karbocyklickou nebo skupinu heterocyklickou, nebo
R1 a R2 spolu s atomem dusíku vytvářejí tříčlenný až šestičlenný cyklus, který může obsahovat další heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry a který může být kondenzován se skupinou karbocyklickou nebo heterocyklickou a který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma
- 4 nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4>alkylovou, trif1uormethylovou, hydroxylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, skupinu ary1ovou, heteroarylovou, arylalkýlovou, arylalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (Ci-zlalkylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, CC1-4)alkylaminoskupinu, di[(Ci.4)alkyl 1aminoskupinu, (Ci-4)alkanoylaminoskupinu a skupinu acylovou skupinu, jejich enantiomery, diastereoisomery, racemáty a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Jako alkylová skupina se příkladně uvádí skupina pentylová, hexylová nebo 3-‘methylbutylová skupina.
Jako substituovaná alkylová skupina se příkladně uvádí skupina benzylová, fenethylová, tetrahydrofuran-2-ylmethylová nebo 2-cyklohex-1-enylethylová skupina.
Jako alkylová skupina, ve které jeden nebo několik nepři lehlých atomových skupin může být nahrazeno atomem kyslíku, dusíku nebo síry, se příkladně uvádějí 3-isopropoxypropylová nebo 2-methylsulfanylethylovová skupina.
Jako alkylová skupina, ve které dva atomy mohou být navzájemn vázány dvojnou nebo trojnou vazbou, se příkladně uvádí 1-hexinylová nebo 2-heptenylová skupina.
Karbocyk1 ickou skupinou může být nearomatický cyklický systém se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je například skupina cyklopentanová, cyklohexanová, cyklohexenovoá nebo cyklopropanová, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci.4)alkylovou, tri fluor
- 5 methylovou, hydroxylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, skupinu arylovou, heteroarylovou, arylalkylovou, arylalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (Ci-3)alkylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Ci-4)alkylaminoskupinu, di[(Ci-4)alkyllaminoskupinu, íCi-4)a1kanoy1am1noskupinu a skupinu acylovou, a která může byt kondenzovaná s arylovou nebo s heteroarylovou skupinou za vytvoření například indanové nebo tetralinové skupiny, nebo to může být arylová skupina.
Arylovou skupinou je karbocyklická skupina vytvářející cyklus, například skupina fenylová, naftylová, s výhodou však fenylová, nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu tCi-4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, aralalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (Ci-slalkylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Ci-4)alkylaminoskupinu, di[(Ci-4)alkyllaminoskupinu, (Ci-4)alkanoylaminoskupinu, skupinu karboxylovou, karboxyalkýlovou a acylovou skupinu.
Heterocýkíickou skupinou může být nearomatický cyklický systém se 3 až 7 členy a s jedním nebo se dvěma heteroatomy ze souboru zahrnujíčího, atom dusíku, kyslíku a síry, například piperidinoskupina, morfolinoskupina, pyrrolidinoskupina, piperazinoskupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, (Ci.4)alkoxyskupi$ nu, skupinu arylovou, heteroarylovou, arylalkylovou, arylalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (Ci.3)alkylendioxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, ( Ci-4).alkylaminoskupinu, di[(Ci-4) alkyl laminoskupinu, (Ci-4)alkanoylaminoskupinu a skupinu acylovou, a která může být kondenzovaná s arylovou nebo s heteroarylovou skupinou za vytvoření například tetrahydrochinolinové, tetrahydroisochinolinové nebo dihydroindolové skupiny, nebo to
- 6 může být heteroarylová skupina.
Heteroarylovou skupinou může být buď pětičlenný nebo šestičlenný cyklický kondenzovaný systém s jedním nebo se dvěma heteroatomy na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujíčího atom dusíku, kyslíku a síry, například skupina pyridinylová, thiofeny1ová, furylová nebo pyrrolylová, nebo kondenzovaný bicyklický konjugovaný cyklický systém jako skupina indolylová, chinolyloová nebo isochinolylová, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu ( Ci-4)alkylovou, trifluormethýlovou, hydroxylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, árýlalkyloxyskupinu, aryloxyskupinu, (Ci-3)alkyl end i oxy skup i nu, ni troskupinu, aminoskupinu, ( Ci -4) alkyl am i noskup i nu, d i [ (C1 _ 4 ) a 1ky1]am i noskupi nu, (Ci-4)alkanoy1am i noskupinu a skupinu acylovou.
Jako R1 a R2 vytvářející spolu s atomem dusíku tříčlenný až šestičlenný cyklus, který může obsahovat další heteroatomy na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslí ku á síry, se přík1adně uvádějí skupina piperidinová, piperazinová nebo morfolinová.
Jakožto vhodné subst i tuenty v. případě atomu halogenu se příkladně uvádějí atom fluoru, chloru, bromu a jodu; v případě (Ci-4)alkylové skupiny se-příkladně uvádějí skupina methylová,ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová; v případě (Ci.4)alkoxyskupiny se příkladně uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina nebo butoxyskupina; v případě (Ci-4)alkylaminoskupiny se příkladně uvádějí methyl aminoskupina, ethylaminoskupina nebo propylaminoskupina; v případě di[(Ci.4)alkylJaminoskupiny se příkladně uvádějí dimethylaminoskupina, N-ethyl-N-methylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-methyl-N-propy1aminoskupina nebo di propylaminoskupina; v případě (Ci.4)alkanoylaminoskupi
- 7 ny se příkladně uváděj í formylamidoskupina, acetamidoskupina, · propionamidoskupina nebo butyramidoskupina: v případě (C1-3)alkylendioxyskupiny se příkladně uvádějí methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina nebo propylendioxyskupina; a v případě acylové skupiny se příkladně uvádějí skupina formylová, acetylová, propiony1ová, benzoylová nebo fenylacetylová skupina.
Podle výhodného provedení zanemná R1 atom vodíku a R2 má některý se shora uvedených významů. Podle výhodnějšího provedení znamená R2 (Ci_14)alkylovou skupinu. Podle nejvýhodnějšího provedení znamená R2 arylalkylovou skupinu, například skupinu benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu.
• · í y · ·
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A .thiofenový, cyklus. Ještě výhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená A nesubstituovaný thiofenový cyklus. Nejvýhodnějšími jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde dva karbocyklické podíly jsou vázány v poloze 2 a 5 dále nesubst i tuovaného thiofenového cyklu. Enantiomery, diastereoisomery, racemáty a jejich směsi a farmaceuticky přijatelné soli aromatických derivátů dikarboxylových kysel in obecného vzorce I vynález rovněž zahrnuje.
Vynález se týká dále farmaceutického prostředku, který pbsahuje derivát aromatické: dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič. Prostředek může být ve formě vhodné k orálnímu podání, například jako tableta nebo kapsle, k parenterální injekci (včetně intravenzní, subkutánní, intramuskulární, intravaskulární nebo infuzní) jako sterilní roztok suspenze nebo emulze,. pro topické podání jako mast nebo krém nebo pro rektální podání jako čípky. Obecně se uvedené prostředky mohou připravovat s použitím obvyklých excipientů. Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin se podávají zpravidla teplokrevným živočichům v jednotkové dávce 5
- 8 aš 5000 mg na čtvereční metr povrchu těla, tedy například O,1 aě 100 mg/kg zpravidla představuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávka z takové tablety nebo kapsle obsahuje obvykle 1 až 250 mg účinné látky. Používaná denní dávka je s výhodou 1 až 100 mg/kg. Avšak denní-dávka závisí na léčeném jedinci, na .příslušné cestě podání a* na závažnosti léčeného onemocnění. Optimální dávku může určit pacientův ošetřující lékař.
Vynález se dále týká aromarických dikarboxylových derivátů obecného vzorce I k použití při léčení savců včetně lidí. Nyní se zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu mají vlastnosti pro buňky antiproliferační působení a má se zato, že tyto vlastnosti souvisejí s jejich inhibiční aktivitou pro histondeacetylázu. Sloučeniny podle vynálezu tak umožňují ovládání proliferace malignantních buněk. Očekává se účinnost sloučenin podle vynálezu při léčení rakoviny tím, že mají antiproliferační působení, zejména při léčení rakoviny prsu, plic, tlustého střeva, konečníku, žaludku, měchýře, prostaty, pankreasu a vaječníků. Kromě toho se očekává, že deriváty podle vynálezu budou působit proti leukémii, lymphoidním malignancím a pevným nádorům, -jako jsou karcinomy a sarkomy ve tkáních, jako jsou játra, ledviny, prostata a pankreas.
Proto se vynález týká použití derivátů aromatických dikarboxylových kyše 1 in'obecného .vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatéIných solí k výrobě Técivzabřaňujících proliferaci buněk teplokrevných živočichů, včetně lidí.
Vynález se dále týká antiproliferačního působení na buňky teplokrevných živočichů, včetně lidí, kteří takové ošetření potřebují, přičemž se podává účinné množství shora definovaných derivátů aromatických dikarbgxylových kyselin obecného vzorce I.
Způsob antiproliferačního působení na buňky podle vynále
- 9 zu může být aplikován jako; samotná terapie nebo může zahrnovat vedle derivátu aromatických dikarboxylových kyselin podle vynálezu jednu nebo několik protinádorových látek, volených ze souboru zahrnujícího například mitotické inhibitory, jako jsou například vinblastin; alkylační činidla, například cis-platin, carboplatin a cyklofosfamid; inhibitory mikrovlásečnicové soustavy, například paclitaxel nebo ostatní taxany; antimetaboli ty, například 5-f1uoruraci1, paclitaxel, capecitabin, cytosin, arabinosid a hydroxymočovina: nebo například antibiotika například adriamycin a bleomýcin; imunostimulanty, například trastuzumab; inhibitory syntesy DNA, například gemcitabin; enzymy, například asparagináza; inhibitory topoisomerázy, například etoposid; modifikátory-biologické odezvy, například interferon; a antihormony, například antioestrogeny, jako je tamoxifen nebo například -antiandrogeny jako je 4 -kyan-3-(4- fluorfenyIsulfonyl>-2-hydroxy-2-methyl-3 -(tri fluormethyl)propionanilid, nebo jiná terapeutická činidla a způsoby popsáné v literatuře (například Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5. vydání,. Lippincott-Raven Publishers 1997). Takové sdružené léčby lže dosáhnout současným, postupným nebo odděleným dávkováním . jednotí ivých.r. složek léčby. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků obsahujících deriváty aromatických dikarboxylových ;kysel in obecného vzorce I a přídavné shora definované 'Přotinádoróvé látky ke sdružené léčbě., rakoviny. --- — . . ?
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících farmakologicky účinné množství jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I ve směsi s farmaceuticky přijatelnými ,excienty a/nebo ředidly.
Příklady fyziologicky přijatelných solí obecného vzorce I jsou soli s fyziologicky přijatelnými zásadami. Tyto soli mohou příkladně, tedy .bez záměru na jakémkoliv omezení, soli
- 10 s alkalickými, kovy, s kovy alkalických zemin, amoniové a alkylamoniové, jako jsou například soli sodné, draselné, vápenaté a tetrametylamoniové soli,.
Dělení racemických sloučenin na jejich enantiomery je možno provádět chromatografií nebo v analytickém semipreparativním nebo preparátivním měřítku s použitím vhodných opticky aktivních pevných fází s vhodnými ředidly. Jakožto vhodné opticky aktivní pevné fáze se příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, uvádějí oxid křemičitý (například ChiraSper, Merck; Chiralpak OT/OP, Baker), estery celulózy nebo karbamáty (například Chiracel OB/OY, Baker) nebo další pevné fáze (například Crowpak, Daicel nebo Chiracel OJ-R, Baker). Jinými způsoby dělení enantiomerů, kterých je možno také použít, jako je tvorba diastereomerních sloučenin ze sloučenin obecného vzorce I s opticky aktivními sloučeninami, například s kyselinou kafrsírovou nebo s brucinem a dělení těchto diastereomerních sloučenin s následným uvolněním z opticky aktivního činidla. Enantiomerně obohacené nebo čisté sloučeniny obecného vzorce I lze také získat ppužitím opt icky aktivních výchozích látek. - - ·
Příprava sloučenin podle vynálezu <
Deriváty aromatických dikarboxylových kyše1 in obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravovat jakýmkoli způsobem známým k přípravě chemicky připrav i tel ných sloučenin. Takových způsobů přípravy derivátů aromatické dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí se vynález rovněž týká a jsou objasněny následujícími representativními příklady, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, mají symboly A, R1 a R2 shora uvedený význam. Potřebmné výchozí látky lze získat o sobě známými způsoby organické chemie. Příprava takových výchozích látek je popsána v příkladech, které však neznamenají žádné omezení. Výchozí látky lze také získat analogickými způsoby.
známými pracovníkům v oboru.
(a) Výhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučeni na obecného vzorce II
R1 ( II) kde A, R1 a R2 mají shora uvedený význam, a R3 znamená (Ci-4)alkylovou skupinu, s výhodou skupinu methylovou nebo ethylovou, s hydroxylaminem v přítomnosti vhodné zásady. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako jsou methanol nebo ethanol, při teplotě v rozmezí O až 100 C, vhodně při teplotě místnosti nebo v blízkosti teploty místnosti a při hodnotě pH v rozmezí 1O až 12. Vhodnou zásadou je například alkoholát napřiklad hátřiůmméthyrát .7 ' ; ~ ’ . ·
Sloučeniny obecného vzorce II semohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce III~ oP /—( A j—vdíl)
R3—O V—/OH kde A a R3 má shora uvedený význam. Tato reakce se zpravidla provádí dvoustupňové v jedné nádobě. V prvním stupni se aktivuje karboxylát obecného vzorce III. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako jsou například dichlormethan, dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti ak- 12 tivačního činidla. Vhodným reaktivním derivátem kyseliny je například acylhalogenid, například acylchlorid, vytvářený reakcí kyseliny a anorganického chloridu kyseliny například thionylchloriduí směsný anhydrid například anhydrid vytvářený reakcí kyseliny a chlorformátu, jako isobutylchlorformátu; aktivní ester, například ester vytvářený reakcí kyseliny a fenolu, například pentafluorfenolu; aktivní ester vytvářený reakcí kyseliny a N-hydroxybenzotriazolu; acylazid například azid vytvářený reakcí kyseliny a asidu jako difenylfosforylazidu; acylkyanid například kyanid vytvářený reakcí kyseliny a kyanidu jako difenylfosforylkyanidu; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo produkt reakce kyseliny a bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfórylchloridu. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -30 aš 60 °C, vhodně při tepQ
- 1 o tě pod O C. Ve druhém stupni se ami-η- obecného vzorce NHR1R2, . kde R1 a R3 mají shora uvedený význam, přidává do roztoku při teplotě používané při aktivaci a teplota se pomalu nastaví na teplotu místnosti. Vhodná zásada, například triethylamin nebo diisopropylethylamin se může přidávat do reakční směsi. Takové způsoby jsou pracovníkům v oboru o sobě .dobře známé. V zásadě se mohou používat, všechnyšzpůsobypro přípravu amidů používané v chemii peptidů popsané v literatuře (například Methoden der organischen Chemie, Houben Weyl,. svazek-XV/ 1 a XV/2) .
Λ / .. ’ . ' ' Λ ' , ' .J ' J
Je skutečně málo.sloučenin.obecného vzorce III popsaných v literatuře. Například 'prototypický monomethylester kysel iny tereftalové popsal například Holba V. a kol. (Z. Phys. CHem. (Leipzig) 262 (3), str, 445 až 448, 1981). Je rovněž obchodně dostupný. Monomethylester kyseliny thiofen-2,5-dikarboxylové je popsán například v americkém patentovém spise číslo US 2 680731. Tyto monoestery se obvykle připravují selektivním zmýdelněním diesteru, mohou se však použít i jiné způsoby dobře známé pracovníkům v oboru.
(b) Jiný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočí-
- 13 vá podle vynálezu v tom, ’ že se odstraňujeTchránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce IV
kde znamená Y vhodnou chárnící skupinu a A, R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce·IV jsou novéna vynález je zahrnuje . Jakožto vhodné chránící skupiny se uvádějí skupina benzylová, p-methoxybenzylová, terc-butyloxykarbonylová, tri tylová nebo silylová, například skupina trimethylsilylová nebo dimethyl -terc-butylsilylová. Reakce se provádí podle typu použité chránící skupiny. Pokud je chránící skupinou skupina ben.zylová nebo p-methoxybenzylová, je prováděnou reakcí' hydrogenolýza v inertním rozpouštědle, jako je alkohol například methanol nebo ethanol, v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako je palladium na vhodném nosiči, jako je uhlí, síran nebo uhličitan bářňatý, jpři teplotě á tlaku okolí. Pokud je chránící skupinou skupina terč-butyloxykarbonylová, tri tylová nebo silylová, například skupina trimethylsilylová nebo dimethyl -terc-butylsilylová, provádí se reakce v přítomnosti kyseliny při teplotě v rozmezí -20 až 60 °C, s výhodou při teplotě O C až teplotě okolí. Kyselinou může být roztok chlorovodíkové kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je diethylether nebo dioxan, nebo kyselina trifluoroctová v dichlormethanu. Pokud je chránící skupinou skupina silylová, například skupina trimethylsilylová nebo dimethyl -terc-butylsilylová, může se reakce také provádět v přítomnosti zdroje fluoridu
- 14 jako fluoridu sodného nebo tetrabutylamoniumf luoridu v inertním rozpouštědle jako v dichlormethanu. Nikloliv nutně jsou všechny chránící skupiny Y kompatibilní se všemi skupinami R1 a R2 . V případě, kdy charakteristiky těchto skupin neumožňují použití určité chránící skupiny, je nutno použít jiných chránící ch skup i n symbo1 u Y nebo j i ných způsobů pří pravý.
Sloučeniny obecného vzorce IV se získají reakcí sloučenin obecného vzorce V
R1 se sloučeninami obecného vzorce VI
H-N—O (VI) 2 \ Y kde i znamená Y vhodnou .chránící skupinu, /shora popsanou. Tato reakce, se zpravidla provádí .dvoustupňové v -jedné nádobě.
V prvním stupni se aktivuje karboxylát obecného vzorce V. Tato reakce se provádí v;inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako .jsou například dichlprmethan, dioxan nebo /tetrahydrofuran, v přítomnosti aktivačního činidla. Vhodným reaktivním derivátem kyseliny je například acylhalpgenid, například acylchlorid, vytvářený reakcí kyseliny a anorganického chloridu kyseliny například thionylchloridu; směsný anhydrid například anhydrid vytvářený reakcí kyseliny a chlorformátu, jako isobutylehlorformátu; aktivní ester, například ester vytvářený reakcí, kyseliny a fenolu, například pentafluorfenolu; aktivní ester vytvářený reakcí kyseliny a N-hydroxybenzotriazolu; acylazid například azid vytvářený reakcí kyseliny a azidu jako difenylfosforylazidu; acylkyanid například kyanid vytvářený
- 15 reakcí kyseliny a kyanidu jako . diethylfosforylkyanidu; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo produkt reakce kyseliny a bis-(2-oxo-3-oxazolidiI nyl)fosforylchloridu. Reakce se provádí při teplotě y rozmezí o o
-30 až 60 C, vhodně při teplotě pod O C. Ve druhém stupni se sloučenina obecného vzorce VI přidává do roztoku při teplotě používané při aktivaci a teplota se pomalu nastaví na teplotu okolí. Takové způsoby jsou pracovníkům v oboru o sobě dobře známé. V zásadě se mohou používat všechny způsoby pro přípravu amidů, používané v chemii peptidů popsané v literatuře (například “Methoden der organ i schen -Chemie —Houben Weyl, svazek“ -** XV/1 a XV/2) .
» ,· - ý
Sloučeniny obecného vzorce V se připravují ze sloučenin obecného vzorce II hydrolýzou. Podmínky, za.kterých se hydrolýza provádí, závisejí na povaze skupiny R3. Pokud znamená R3 skupinu methylovou nebo ethylovou, provádí se reakce v přítomnosti zásady, například hydroxidu lithného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v methanolu nebo v ethanolu, Pokud znamená R3 ~skupinu terc-butylovou, provádí se. reakce v přítomnosti kyseliny, například v roztoku kyseliny chlorovodíkové, y. inertním .rozpouštědle, jako je diethyl ether, nebo dioxan,nebo v roztoku kysel iny tr i f,l uoroctové v dichlormethanu· Pokud znamená R3 skupinu benzylovou, provádí se reakce hydrogenolýžou <v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako jsou palladium nebo platina na vhodném nosiči, jako je uhlí. Nikloliv nutně jsou všechny způsoby hydrogenolýzy kompatibilní se všemi skupinami R1 a R2. V případě, kdy charakteristiky těchto skupin neumožňují použití určitých způsobů hydrolýzy, je nutno použít jiných způsobů přípravý.
(c) Jiný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá v reakci sloučenin obecného vzorce V s hydroxylaminem. Tato reakce se zpravidla provádí dvoustupňové v jedné nádobě.
- 16 κ V prvním stupni se aktivuje karboxylát obecného vzorcefV. Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako jsou například dichlormethan, dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti aktivačního činidla. Vhodným reaktivním derivátem kyseliny je například acylhalogenid, například acylchlo* rid, vytvářený reakcí kyseliny a anorganického chloridu kyseliny například thionylchlor idu>‘ směsný anhydrid například anhydrid vytvářený reakcí kyseliny a chlorformátu, jako isobuty1chlorformátu; aktivní ester, například ester vytvářený reakcí kyseliny a fenolu, například pentafluorfenolu; aktivní ‘ ester vytvářený reakcí kyseliny a N-hydroxybenzotriazolu; acylazid například azid vytvářený reakcí kyseliny a azidu jako E difenylfosforylazidu; acylkyanid například, kyanid vytvářený reakcí kyseliny a kyanidu jako diethylfosforylkyanidu; nebo -· produkt reakce kyseliny a karbodiimidu jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo produkt reakce kyseliny a bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosforylchloridu. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí -30 až 60 C, vhodně při teplotě pod O C. Ve druhém stupni se hydroxylamin přidává do roztoku při teplotě používané při aktivaci a teplota se pomalu nastaví na teplotu., okolí . Takové - způsoby jsou = pracovníkům v oboru- o;sobě;dobře známé. V zásadě _ se_ mohou používat všechny způsoby pro přípravu amidů, používaí · . né ,v chemi i pept idů popsané v 1 i teratuře.,(.napřiklad Methoden . ; der organischen Chemie“, Houben Weyl, svazek XV/1 a XV/2) ..
( d) Sloučeniny obecného vzorce-I se -mohoou také přípravo- -- vat způsoby syntézy na pevné fázi nosiče. Kyselina tereftalová nebo 2, 5-thiofendikarboxylová se nechává reagovat s hydroxylaminovým podílem (-O-NH2) vázaným na pryskyřici, například na Mangově pryskyřici (Wang-0-NHs pryskyřice je obchodním produktem společnosti EMC microcollections, Tiibingen) za získání hydroxamové kyseliny vázané na pryskyřici. Druhý podíl karbo- . xylové kyseliny se nechává reagovat s aminem o sobě známým způsobem za vytváření amidu, jak je popsáno v literatuře (například Methoden de.r organischen Chemie“, Houben Weyl, svazek „ XV/1 a XV/2). Následně se hydroxaiová kyselina uvolní od pevného nosiče. To je možné například za použití trifluoroctové kyseliny. Surový produkt se může čistit popřípadě způsobem LC-MS.
$ Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující .příklady praktického provedení. Pokud není uvedeno jinak:
(i) odpařování se provádí na rotační odparce ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění odfiltrováním zbytkových pevných podílů, jako jsou ^sušicí činidla; ..................................
3Íi i) reakce se provádějí při teplotě okolí, to znamená v rozt mezí teplot 18 až 25 C v prostředí inertního plynu, jako je . argon nebo dusík;
C ii i> sloupcová chromatografie (bleskový způsob) a vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) se provádějí za použití oxidu křemičitého Merck Kieselgel nebo Merck Lichroprep RP-18 reverzní fázový oxid křemičitý společnosti E. Merck, Darmstadt, Ně-
- ; mecko;, - - <*... ....--s.,· ·. - b- · (iv) výtěžky se uvádějí pouze pro ob jasněn í- a > ne jde-nutně o , s . výtěžky maximálně dosažitelné; .
(v) teploty tání se stanoví za-použití automatického zařízení— k měření teplot tání Mettler SP62, zařízení s olejovou lázní nebo za použití zařízení s horkou deskou Koffler;
(vi) struktury konečných produktů obecného vzorce I se potvrzuj í nukleární (obecně protonovou) magnetickou rezonancí ( NMR) a hmotovými spektrálními způsoby (zařízení Micromass Platform II za použití APCI nebo Micromass Platform ZMD za použití elektrospreje);
(vii) meziprodukty nejsou obecně plně charakterizovány a čis-, tota se posuzuje chromatografií v tenké vrstvě;
(viii) používá se následujících zkratek:
DMF N,N-dimethylformamid;
DMSO dimethylsul foxid
THF tetrahydrofuran;
MeOH methanol;
HC1 kyselina chlorovodíková;
NaH * hydrid sodný·;
CH2CI2 dichlormethan; - - =
H2SO4 kyselina sírová;
sat.v nasycený;
so. roztok;
_ rt. teplota místnosti;
ekv ekvivalent.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Hydroxyamid 5-[ ( naftalen-1-ylmethyl)amid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny] (la) . Ύ * '·' - 4 .... ...
Ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě -10 °C rpspustí 1,9 g monomethylesteru thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny a 1,2 ml N-methylmorfolinu. Do tohoto roztoku se přidá 1,5 ml isobutylchlorformátu. Míchá se po dobu 1O minut, načež se přidá 1,7 ml 1-( aminomethyl)naftalenu v 5 ml dichlormethanu. Chladicí 1á^eň se odstaví a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 90 minutách se přidá 10 ml vody a IO ml 2N kyseliny chlorovod í kové. Fáze se oddě1í a organ i cká f áze se promyj e vodou. Po odpaření rozpouštědla se získají 4,4 g surového methylesteru 5-[(naftalen-l-ylmethy1)carbamoy1]th iofen-2-karboxylové kyšeliny (1b), který se čistí rekrystalizací z ethylacetátu, pet
- 19 roletheru, za získání produktu o teplotě tání 125 °C ve výtěžku 58% .
Do roztoku 550 mg hydroxylaminhydrochloridu v 8 ml MeOH se přidají 2/3 roztoku 275 mg sodíku v 8 ml MeOH. K tomu se přidá roztok 1,30 g methylesteru 5-[(naftalen-1-ylmethyl)karbamoyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny ( 1b) ve 30 ml MeOH a následně zbylý roztok methylátu sodného. Míchá se po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří, přidá se 20 ml vody okyselené 4 ml 50% kyseliny octové a sraženina se odfiltruje. Po trituraci s THFse získá 0,76 g 2-hydroxyamidu ’ 5-[(naftalen-1-ylmethyl)amid]u thiofen-2,5-di-karboxylové kysel iny (la) v podobě bílého prášku o teplotě tání 170 °C.
Příklad 2
2-Hydroxyamid 5-(4-trifluormethylbenzylamid) thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny] (2a)
Sloučenina 2a se připraví z monomethylesteru thiofen-2,5-dikarboxylové kyše1 iny způsobemm popsaným v příkladu/!. V posledním, stupni se získá ve 40% výtěžku 2-hydroxyamid 5-(4-tri f.luormethylbenzylamid) thiofen-2, 5-dikarboxylové kysel iny (2a) o teplotě tání 172 az 174 C.
Příklad 3 - -------- --------- -------N-Hydroxy-N -naftalen-1-ylmethyltereftalamid (3a)
Jeden ekv. Wang-0-ΝΗζ se čtyři hodiny protřepává s 11 ekv. kyseliny tereftalové a,5,5 ekv. N,N-1-di isopropylkarbodiimidu, 5,5 ekv. 1-hydroxybenzotriazolu a 25 ekv. di isopropylethylaminu v DMF při teplotě 25 C po dobu čtyř hodin. Pryskyřice se promyje DMF (5x), MeOH ( 3x) , THF (3x), dichlormethanem (3x) a diethyletherem (3x). Pryskyřice se následně protřepává s 5 ekv.
- 20 diethyletherem ( 3x) . Pryskyřice se následně protřepává s 5 ekv. pentafluorfeny1 trifluoracetátu a 10 ekv. pyridinu. Nato se pryskyřice promyje DMF (2x), pak dichlormethanem (2x) a diethyletherem (2x). Pryskyřice se protřepává s 5 ekv. naftalenmethylaminu, 10 ekv. di isopropylethylaminu a 1 ekv. 1-hydroxybenzotriazotu. Pak se protřepává s 5 ekv. pentafluorfeny1tri fluoracetátu a s 10 ekv. pyridinu. Pryskyřice se promyje DMF ( 2x) a dichlormethanem ( 2x) . K oddělení produktu od pevného nosiče se pryskyřice protřepává 1 hodinu s 50% tri fluoroctovou kyselinou v suchém dichlormethanu s 5% tri isopropylsilanem přidaným pri teplotě místnost i.'-—Tekutá^fáze^se—zfil tuje, pryskyřice se promyje dichlormethan (3x) a spojené filtráty se odpaří. Surový produkt se rozpustí v systému terc-butanol/voda (80=20) a ususí se vymrazováním. K neutralizaci veškeré zbylé kysel iny. tri fluoroctové, se přidá 100 jj 1 25% hydroxidu amonného a znovu se suší vymrazováním. Zbylá pevná látka je čistí preparativní LC-MS na N-hydroxy-N'-naftalen-1-ylmethyltereftalamid, MS( APCI) :321,1 (M+l).
Příklad 4
2-(3-Chlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny. (4a)
Na teplote zpětného toku se udržuje‘9,0 g monomethylesteru thiofen-2, 5-dikarboxylové kyše -1-i ny ve 30 ml thionyl chloridu až do ukončení vývinu plynu. Směs se odpaří a do zbytku se pomalu přidá roztok 10,3 g 3-chlorbenzylaminu a 20 g triethylaminu ve 180 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Po 15 minutách se chladicí lázeň odstaví a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po dvou hodinách se přidá voda, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a po odpaření se získá surový produkt, který se čistí rekrystalizací ze systému diethylether/ heptan, čímž se získá 13,9 g (93% výtěžek) surového methyles
- 21 teru 5- [ ( 3-chlorbenzyl)karbamoyl1thiofen-2-karboxylové kyseliny (4b) o teplotě tání 91 až 93 C. Do roztoku 2,9 g hydroxyl aminhydrochloridu ve 45 ml MeOH se přidá 25 ml roztoku 1,4 g sodíku ve 40 ml MeOH. Do směsi se přidá roztok 6,4 g esteru 4b ve 30 ml MeOH, následovaný zbylými 15 ml roztoku methylátu sodného. Míchá?se po dobu tří hodin při teplotě místnosti, roztok se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a přidá se trochu ethylacetátu. Vysráží se 2-(3-chlorbenzylamid)5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny (4a) v podobě bílé pevné látky, (4,7 g, 73% výtěžek) o teplotě tání 183 C.
Příklad 5
2-( 3, 5-Dimethylbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny(5a)
Sloučenina 5a se připraví z monomethylesteru thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 4a v příkladu 4. MS (APCI)=305,3 (M+l).
Příklad 6
2-Hexylamid,5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny (6a) .......
Sloučenina 6a se připraví z-monomethylesteru thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 4a v příkladu 4. Teplota tání 171 až 173 °C.
Příklad .7
2-( 3, 5-Dimethylbenzylamid) 4-hydroxyamid thiofen-2, 4-dikarboxylové kyseliny (7a)
Míchá se 0,5 g ethylesteru 2-karboxythiofen-4-karboxylové
- 22 kyseliny (Janda M. a kol., Org. Prep. and Proced. Inst. 3 (6) sir. 295 až 297, 1971) a 0,67 g N -(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu x HC1 po dobu 15 minut v 50 ml DCM. Přidá se 0,338 g 3,5-dimethylbenzylaminu a směs se míchá přes noc. Roztok se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, načež se odpaří. Zbytek se tri turuje s isohexanem a získané krystaly se odfiltrují a usuší se na vzduchu, čímž se získá 0,58 g (73% výtěžek) surového ethylesteru 5-(3,5-dimethylbenzylkarbamoyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny (7b). Tento ester se převede na 2-(3,5-dimethylbenzylamid) 4-hydroxyamid thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny (7a) reakcí s hydroxyl am i nhyd-~* - rochloridem podobným způsobem jako při konversi sloučeniny 4b na 4a v příkladu 4... Po chromatograf i i (oxid křemičitý, ethylacetát) se získá 2-(3,5-dimethylbenzylamid) 4-hydroxyamid thiofen-2, 4-dikarboxylové kyseliny (7a) v podobě krystalů, (44 mg, 9% výtěžek) o teplotě tání 181 C (za rozkladu).
Příklad 8
2-(3-Chlorbenzylamid) 4-hydroxyamid thiofen 2,4-dikarboxylové kyseliny (8a)
Slpučenina 8a se připraví z ethylesteru 2-karboxythiofen4-karboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 7a příkladu 7; 163 mg, 34% výtěžek. teplota tání 90 C za rozkladu. ___
Příklad 9
4- Hydroxyamid 2-(4-trifluormethylbenzylamid thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny (9a)
Sloučenina (9a) se připraví z ethylesteru 2-karboxythiofen-4karboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 7a příkladu 7; 56 mg, 1O% výtěžek; teplota tání 174 až 177 *C.
Příklad ΙΟ
2-[(BenzoE1,3]dioxol-5-ylmethyl) amid] 4-hydroxyamid thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny (10a)
Sloučenina (10a) se -připraví z esthylesteru 2-karboxythiofen-4-karboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 7a příkladu 7; 1'6 mg, 3% výtěžek; teplota tání 182 C (za rozkladu).
Příklad 11
2-Hexylamid 4-hydroxyamid thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny (11a)
Sloučenina (11a) se připraví z ethylesteru 2-karboxythiofen-4-karboxylové kyseliny způsobem popsaným k přípravě sloučeniny 7a příkladu 7; 92 mg, 20% výtěžek; teplota tání 150 C (za rozkladu).
Příklad 12
4-(3,5-Dimethylbéhzýlámid) 2-hydroxyamid thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny (12a)
Rozpustí se 5,0 g ethylesteru 2-karboxythiofen-4-karboxy lové kyseliny (Org. Prep, a Proced. Int.3 (6), str. 295, 1971) v 50ml THF a přidá se 4,5 g thionylchloridu. Po čtyřech hodinách zahřívání pod zpětným chladičem se směs odpaří. Přidá se surový chlorid kyseliny do roztoku 3,1 g 0-benzylhydroxylaminu a 3,06 g triethylaminu v 80 ml DCM. Míchá se po dobu čtyř ho din, roztok se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou.
vysuší se a odpaří. Po trituraci zbytku se systémem isohexan/ diethylether se získají lesklé krystaly ethylesteru 5-benzyloxykarbamoylthiofen-3-karboxylové kyseliny (12b), které se od filtrují a usuší se na vzduchu; 3, 5 g (46% výtěžek). Rozpustí se 0,46 g hydroxidu sodného ve 45 ml - ethanolu a 5 ml vody. Přidá se ester (12b) a roztok se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se ethanol odpaří a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Vodná fáze se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá sraženina se odfiltruje, čímž se získá 2, 8 g (88% výtěžek) 5-benzyloxykarbamoylthiofen-3-karboxylové kyseliny (12c) v pevné formě.
Rozpustí se O,4 g 5-benzyloxykarbamoylthiofen-3-karboxylové kyseliny (12c) v 50 ml DCM a přidá se 0,387 g N -(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid x HC1. Míchá se po dobu 15 minut, přidá se 0,195 g 3,5-dimethylbenzylaminu a směs se míchá přes noc.
Roztok se extrahuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou a odpaří se. Zbytek se tri turuje se systémem ether/isohexan a výsledné krystaly se odfiltrují a usuší se na vzduchu, čímž se získá 0,44 g (77% výtěžek) 2-(benzyloxyamid) 4-(3,5-dimethylbenzylamid)u thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny (12d). Produkt se hydrogenujeve směsi 1:1 THF a MeOH s použitím Pd/CaSO4/C a čistí se preparát ivni HPCL/MS za získání sloučeniny 12a = MS(APCI) :303,1 (M-l) .V J T \
Příklad 13
Podobným způsobem jako v příkladu 12 se připraví následující sloučeniny:
1. 4-(3-chlorbenzylamid) 2-hydroxyamid thiofen-2,4-dikarboxylové kyseliny, .
2. 4-hexyl.ámid 2-hydroxyamid thiofen-2, 4-dikarboxylové kyseli ny.
- 25 Příklad 14 .
Methylester 4- { [ (5-hydroxykarbamoylthiofen-2-karbonyl) amino]methyl)benzoové kyseliny
Podobným způsobem jako v příkladu 12, avšak za použití methylesteru thiofen-5-karboxylové kyseliny a methyl-4-(aminomethyl)benzoátu jako výchozího materiálu, se připraví methyl ester 4- { [ ( 5-hydroxykarbamoyl-thiofen-2-karbony1) amino]methyl 1 benzoové kyseliny o teplotě tání 156 až 166 C.
.si . ‘ ......
Příklad 15
Podobným způsobem jako v příkladu 1 a za použití známých způsobů popsaných v 1 iteratuře (napřiklad Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons,Inc., New York) se připraví následující sloučeniny a charakterizují se MS (APCI):
1. hydroxyamid 5-(4-benzhydrylpiperazin-l-karbonyl)thiofen2.-karboxylOvé= kysel iný - '
2. 2-benzylamíd 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny ' 7/'λ.-.'.·.··'·/'::-· >.
3. 2-hydroxyamid 5-[(3-methylbutyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
4. 2-hydroxyamid 5-(fenethylamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyše1 i ny
5. 2-hydroxyamid 5-{[(2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amid) thiofen2,5-dikarboxy1ové kyšeliny
6. 2-( 4-fluorbenzylamid). 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
7. 2-hydroxyamid 5-[(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl) amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
8. 2-( 2-ethoxybenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
9. 2-( 2, 4-dif1uorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
10. 2-hydroxyamid 5-indan-1-ylamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyse1i ny
11. 2-[ (benzot1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny?
12. hydroxyamid 5-( 4-fenylpiperazin-1-karbonyl)thiofen-2karboxylové kyseliny
13. 2-hydroxyamid 5-[(3-isopropoxypropyl) amid] thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny
14. hydroxyamid 5-(4-acetylpiperazin-1 -karbonyl) thiofen-2- karboxylové kyseliny
15. 2-dibutylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kysel iny
16. hydroxyamid 5-(4-benzylpiper idin-1-karbonyl) thiofen-2-
-karboxylové kyseliny
17. 2-hydroxyamid-5-[(pyridin-3-ylmethyl)-amid] thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
18. 2-cyklohexylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyse1i ny
19. 2-cyklopropylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
20. 2-hydroxyamid 5-{(2-(1rmethylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
21. 2-hydroxyamid. 5-(2-methoxybenzylamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny - ------
22. 2-[ ( 2-cyklohex-1-enylethyl) amid] 5-hydroxyamid thiofen-
-2,5-di karboxy1ové kyse1i ny
23. 5-[ ( 2-morfolin-4-ylethyl) amid] 2-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny .
24. 5-[ ( 2-methylsulfanylethyl) amid] 2-hydroxyamid thiofen-
-2,5-dikarboxylové kyseliny
25. 5-[ ( tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amid] 2-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
26. 2-hydroxyamid 5-fenylamid thiofen-2,5-dikarboxylové
- 27 kyše1 i ny
27. hydroxyamid 5-(morfolin-4-karbony1)thiofen-2-karboxylové kyše1 i ny
28. 2-hydroxyamid 5-[(4-methoxyfenyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
29. hydroxyamid 5-( pyrrolidin-1-karbonylthiofen-2-karboxylové kyše1 i ny
30. 2-[(4-benzyloxyfenyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
31. 2-[(4-chlorfenyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikar- * . boxy1ové kyseliny , _
32. 2-hydroxyamid 5-[(4-jodfenyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
33. 2-[(3-ethylfenyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny..... , .. . .......
34. 2-E ( 4-ethylfenyl)amidl-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny _
35. 2-[(3-chlorfenyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
36. 2-hydroxyamid 5-[(3-jodfenyl)amid] thiofen-2,5-dikar- .ů.- . boxyl ové kysel i ný: > J; ·- -7,.,.
37. hydroxyamid 5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]děkan-8-karbonyl) thiofen-2-dikarboxýlové. ikysel iný , . 7 * . /
38. 2-hydroxyamid 5-[(3-mórfolin-4-ylpřopyl)amid] thiofen-2,5 - dikarboxylové kyseliny . . ·
39. 2-hydroxyamid 5-penťylamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
40. 2-[(2-diethylaminoethyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxy1ové kyšeliny
41. 2-heptylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyše1 i ny
42. 2-hydroxyamid 5-(isobutylamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyše1 i ny
43. 2-hydroxyamid 5-nonylamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
44. 2-hydroxyamid 5-[ ( 1rfenylethyl)amid] „thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
45. 2-E2-(4-f1uorfenyl)ethyl]amid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-
-d i karboxy1ové kyše1 i ny
46. 2-hydroxyamid 5-E2-(5-nitropyridin-2-ylamino)ethyl)amid] thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny i
47. 2-hydroxyamid 5-(3-methylbenzylamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
48. 2-hydroxyamid 5-E(2-p-tolylethylamid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
49. 2-hydroxyamid 5-E3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]amid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
50. 2-hydroxyamid 5-EC2-piperidin-1-ylethyl)amid] thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny . 2-cyklobutylamid 5-hydroxyamid ..thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
52. 2-(2-fluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
53. 2-hydroxyamid 5-E(2-fenylpropyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
54. 2-(2,3-dimethoxybenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
55. 2- E ( 1-berizylpiperidin-4řýl)amid]-5^hydřóxýámiď thiofeh-
-2,5-di karboxylové kyseliny, .
56. ethylester 4-[(5-hydroxykarbamoylthiofen-2-karbony1)aminoJpiperidin-1-karboxylové kyseliny -
57. 2-[(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
58. 2-E(3-ethoxypropyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
59. 2-E(3-dimethylaminopropyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny
60. 2-E2-(2-chlorfenyl)ethyl]amid 5-hydroxyamid thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny
61. 2-hydroxyamid-5-(2-trifluormethylbenzylamid) thiofen-2,5
- 29 dikarboxylové kyseliny
62. 2-hydroxyamid 5-(3-trifluormethylbenzylamid) thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny
63. 2-( 2, 5-difluorbenzylamid) 5~hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
64. 2-( 2, 6-difluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
65. 2-(3,4-difluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
66. 2-hydroxyamid 5-E(3-imidazol-1-ylpropyl) amid] thiofen-2,5dikarboxylové kyseliny^-»* -4™-». J.
67. 2- E ( 1-cyklohexylethyl) amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-
-dikarboxylové kyseliny - 7
68. 2-[2-( 3-chlorfenylethyl) amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-
- di karboxylové kyseliny . > ·
69. 2-[2-( 3-fluorfenylethyl) amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-
-dikarboxylové kyseliny
70. 2-E2-( 2,4-dichlorfenylethyl) amid] 5-hydroxyamid thiofen-
-2,5-dikarboxylové kyseliny
71. 2-cyklopropylmethyl)amid 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-di- > karboxylové kysel iny J: /A,I—
72. 2-E2-( 2-fluorfenyl) ethyl]amid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-
-dikarboxylové kysel iny , . ' ? . : . J ;;
73. 2-E ( 4-diethylamino-1-methylbutyl) amid]-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny.
74. 2-hydroxyamid-5-E(2-pyridin-2-ylethyl) amid] thiofen-
-2,5-di karboxylové kyseliny
75. 2-hydroxyamid 5-E(2-pyrrolidin-1-ylethyl) amid] thiofen-
-2,5-di karboxy1ové kyseliny
76. 2-hydroxyamid 5-E(1-methylhexyl) amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
77. 2-cykloheptylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
78. 2-cyklopentylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
79. thiofen-2-(2,4-dichlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-
2,5- dikarboxylové kyseliny
80. 2-[(3-diethylaminopropyl) amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-
-dikarboxylové kyseliny
81. 2-£ (1,5-dimethylhexyl) amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-
-dikarboxylové kyseliny ~
82. 2-E(2,2-difenylethyl) amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-
-dikarboxylové kyseliny
83. ethylester 3-£ (5-hydroxykarbamoylthiofen-2-karbonyl) amino]máselné kyseliny
84. 2-[ ( 2-ethylhexyl) amid] 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikar- <
boxylové kyseliny
85. 2-hydroxyamid 5-(4-methoxybenzylamid) thiofen-2,5-dikar boxylové kyseliny
86. 2-hydroxyamid 5-(4-methylbenzylamid)thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
87. 2-hydroxyamid 5-[(3-fenylpropyl) amid] thiofen-2, 5-di karboxylové kyseliny
88. 2-[ ( 2-diisopropylaminoethyl) amid] 5-hydroxyamid thiofen-
-2,5-di karboxylové kyseliny
89. 2-hydroxyamid 5-[2-(4-nitrofenyl)ethylamid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
90. 2-£ ( 3, 3-difenylpropyl) amid]-5-hydroxyamid7thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny · - - -
91. 2-( 2-aminobenzylamid)-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny ' ' ——
92. 2-( 4-brombenzylamid)-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
93. 2-(3,5-bistrifluormethylbenzylamid)-5-hydroxyamid thiofen-2, 5-di -karboxylové kyseliny
94. .2-(3-brombenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
95. 2-( 3-fluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
96. 2-hydroxyamid 5-(3-methoxybenzylamid) thiofen-2,5-di-
- 31 karboxylové kyseliny
97. 2-( 2-chlor-6-£ 1uorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-
-dikarboxylové kyseliny
98. 2-( 4-terc-butylbensylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-di- karboxy1 o vé kyšelíny
99. 2-hydroxyamid 5-{[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyllamid) thiofen-2,5-dikarboxy1ové kyseliny
100. 2-[ ( 2-benzylsulfany!ethy1) amid]-5-hydroxyamid thiofen-
-2,5-di-karboxylové kyseliny
101. 2-hydroxyamid 5-{[2-(4-hydroxyfenyl)ethylJamid) thiofen-2, 5-di-karboxylové kysel iny ' - -* - - -«
102. 2-í[2-(4-chlorfenyl)ethyl]amid)-5-hydroxyamid thiofen-
-2,5-di -karboxylové kyseliny.?
103. 2-{[2-(3,4-dimethoxfenyl)ethyl]amid)-5-hydroxyamid thiofen-2, 5-di -karboxylové kysel i ny -<
104. 2-hydroxyamid 5-[(2-fenoxyethyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
105. 2-hydroxyamid 5-[(4-fenylbutyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
106. 2-[(3,4-dimethylfenyl)amid]-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny ..-.--,7--:-7::-.. -:
· hydroxyamid 5-(4-pyrimidin-2-ylpiperaziη-1-karbony!thiofen- 2-karboxylové . kysel iny - - . ; > .--- 7 108. 2-[(3, 4-dimethoxyfenyl)amid]-5-hydroxyamid thiofén-2, 5-dikarboxylové kyseliny ' ·- ’ : -*
109. 2-[(4-terc-butylfenyl)amid]-5-hydroxýamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
110. 2-hydroxyamid 5-[(4-methoxy-2-methylfenyl)amid] thiofen-
2,5-d i -karboxy1ové kyše1 i ny
111. 2-[(4-dimethylaminofenyl)amid]-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
112. 2-hydroxyamid 5-[C4-fenoxyfenyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
113. 2 hydroxyamid-5-p-to1y1amid thiofen-2,5-di-karboxylové kyše1 i ny
114. 2-hydroxyamid 5-[(4-piperidin-1-yl-fenyl)amid] thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny
115. methylester l-(5-hydroxykarbamoylthiofen-2-karbonyDpipridin-4-karboxylové kyseliny
116. 2-hydroxyamid 5-[methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)amid] .* thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny
117. 2-hydroxyamid 5-{methyl-[2-(4-nitrofenyl)ethyl]amid) thiofen-2, 5-di-karboxylové kyseliny
118. 2-(butylmethylamid)-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
119. 2-diethylamid-5-hýdróxyamid thiofen-2, 5'-'di -karboxylové kyše1 i ny
120. 2-[( 4-cyklohexylfenyD amid]-5-hydroxyamid-thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
121. 2-hydroxyamid 5-[methyl-(2-methylaminoethyl)amid] thiofen-2, 5-di -karboxylové kyseliny
122. 2-[ethy1 -(3-ethylaminopropyl)amid]-5-hydroxyamid thiofen-2, 5-di-karboxylové kyseliny
123. hydroxyamid 5-[4-( 2-morfolin-4-yl-2-oxoethyDpiperazin-
-1-karbonyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny
124. hydroxyamid 5-(4-dimethylkarbamoylmethylpiperazin-lkarbonyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny
125. hydroxyamid 5-[4-C 2-oxo-2-piper idin-1-ýlethyl ) pipérazin-’ 1-karbonyl]thiofen-2-karboxylové kyseliny;
- 126. 2-hydroxyamid 5-(3-trifluormethoxybenžylamid) thibfen-
-2,5-di karboxy1ové kyšeliňy
127. 2-hydroxyamid 5-(3-fenoxybenzylamid) thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
128. 2-hydroxyamid 5-[(1-methyl-3-fenylpropyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
129. 2-hydroxyamid 5-[(3-methoxypropyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
130. 2-(4-chlorbenzylamid)-5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
131. 2-[(2-acetylminoethyDamid]-5-hydroxyamid thiofen-2,5-
-dikarboxylové kyseliny
132. 2-hydroxyamid 5-[(1-methylheptyl)amidl thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
133. 2-hydroxyamid 5-[(1-methylbutyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
134. 2-allylamid 5-hyroxyamid thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny
135. 2-[(1,3-dimethylbutyl)amid]-5-hydroxyamid thiofen-2,5-
-dikarboxylové kyseliny
136. 2-hydroxyamid 5-propylamid thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny -. ..
137. 2-sek-butylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-di-karboxylové • í kyseliny - ..
138. 2-butylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-di-karboxylové kysel iny . . .... .
139. 2-(3,4-dichlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
140. 2-(2,3-dichlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
141. 2-(2,3-difluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kysel iny :, ? > ;—> «7
142. 2-( 2-chlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-di’ karboxylové kyseliny . ......- . .
143. 2-(3,4-dimethoxybenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-di-
-karboxylové kyseliny _ . ->
144. 2-(3, 5-difluorbenzylamid) 5-hydroxyamid ťhiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny
145. 2-[(2-aminofenyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny
146. 2-[4-(2-aminofenylkarbamoy1)benzy1am i d] 5-(benzy1oxyam i d) thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny
147. 2-hydroxyamid 5-[methyl-(4-trif1uormethylbenzyl)amid] thiofen-2,5-di-karboxylové kyseliny
- 34 Příklad 16
Obdobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 3, a za použití známých způsobů popsaných v literatuře (například Houben-Weyl “Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons,Inc., New York) se připraví následující sloučeniny a charakterizují se MS (APCI):
148. 4-(4-benzhydrylpi peraz i η- 1-karbony1) -Ν-hydroxybenzam i d
149. N-hydroxy-N -pyridin-3-ylmethyltereftalamid ~
150. N-benzyl-N -hydroxytereftalamid
151. N-cyklohexyl-N -hydroxytereftalamid
152. N-cyk1opropy1-N -hydroxytereftalamid
153. -N-hexyl-N -hydroxytereftalamid
154. N-hydroxy-N - (3-methylbutyl)tereftalamid
155. N-hydroxy-N fenethyltereftalamid
156. N-hydroxy- N -[2-(4-methoxyfeny1) ethyl 1tereftalamid
157. N-(3-chlorbenzyl) -N -hydroxytereftalamid
158. N.-hydroxy-N - ( 2-methoxybenzyl ) teref talamid r
159. N-( 4-fluorbenzyl)-N.hydroxytereftalamid
160, N-hydroxy-N '-(1,2, 3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)tereftai amid . . ...
161;. N-hydroxy^N - ( 4-tr i fluormethylbenzyl) teref talamid
162. N.-Í2, 4-di fluorbenzyl ) -N'-hydroxytereftalamid' 7
163. N-hydroxy-N' - indan-1-yl-tereftalamid
164. N-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-N -hydroxytereftalamid
165. N-hydroxy-4-(4-feny1p i peraz i n-1 -karbony1)benzam i d
166. N-( 3, 5-dimethylbenzyl)-N -hydroxytereftalamid
167. N-hydroxy-N -(3-isopropoxypropyl)tereftalamid
168. 4-(4-acety1pi perazi n-1 - karbony1 -N-hydroxybenzam i d
169. N,N-dibutyl -N -hydroxytereftaiamid
170. 4-(4-benzylpi peridin-1 -karbony1) -N-hydroxybezamid
171. N-hydroxy-N -[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl 1 tereftalamid
172. Ν-Λ2-ethoxybenzyl)-Νhydroxytereftaiamid 173. N-(2-cyk1ohex-1 -eny1ethy1) -N -hydroxyteref ta1am i d 174. N-hydroxy-N(2-morfolin-4-yl ethyl)tereftalamid 175. N -hydroxy-N'-(2-methy1su1fany1ethy1)tere f ta1am i d 176. N -hydroxy-N'-( tetrahydrofuran-2-ylmethyl)terefta1amid.
Příklad 17
Vyhodnocení vlivu sloučenin podle vynálezu na buněčné linie lidské rakoviny tlutého střeva 11 ...... 4..
MTT se v široké míře používá ke kvantitativnímu hodnocení cytotoxických účinků nebo in Vitro chemosensitivity nádorových buněk. Těst je založen na štěpení žluté tetrazoliové soli MTT na červené formazanové krystaly metabolicky aktivními buňkami. Podrobnosti popsal Rubinstein I.V. a kol. (J. Natl. Cancer Inst. 82, str. 1113 až 1118, 1990).
Postupuje se následujícím způsobem: Kultivují se buňky HT-29 (linie buněk lidské rakoviny tlustého střeva) v RPMI1640, 2,5% FGS, 2 mM glutáminú, 100 u/ml pěnici 11 inu, 100 ug/ ml streptomycinu. K testu se buňky naočkují do 384 důlků destiček v množství 900 buněk na důlek v tomtéž prostředí. Následujícího dne se přidají sloučeniny (rozpuštěné v 10 mM DMSO) v různých koncentrácích od 30 uM do 1,5 mM. Po pěti dnech se provede test MTT hlavně podle instrukcí výrobce (souprava Cell Proliferation kit I, MTT od Roche Molecular Biochemicals). Do konečné koncentrace se přidá značkovací reakční činidlo MTT 0,5 mg/ml a inkubuje se 4 hodiny při teplotě 37 °C, v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Během inkubace se vytvoří purpurové krystaly. Po přísadě solubi1izačního roztoku (20 % SDS v 0,02 M HC1) se-destičky inkubují přes noc při teplotě 37 °C, v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Po opatrném míchání se destičky měří v zařízení Viktor 2 (řádkovací mul tiwell spektrofotometr, Wallac) při 550 nm.
- 36 Pokles počtu živých buněk je výsledkem snížení celkové metabolické aktivity ve vzorku. Pokles je přímo úměrný množství purpurového zbarvení pocházejícího ze solubilizace červených formazanových krystalů. ICso se určí pomocí shody XL.
Tabulka I
| Sloučeniny podle vynálezu | ICso HT29 384 [pm] |
| příklad 15, č. 128 | 0,02 |
| příklad 15, č. 81 | ím. .W»i. '.0 'θ 03 ' ’ -·** ‘n· ... mI |
| příklad 15, č. 104 | 0,04 |
| příklad 5 - ý | - 0,05 |
| příklad 15, č. 93 | 0,05 |
| příklad 15, č/:94 | 0,07 ’ |
| příklad 15, č. 98 | 0,07 |
| příklad 2 | 0,11 |
| příklad 4 | 0, 14 |
| příklad 15, č. 90 | 0, 14 |
| příklad 15, č.· 139 | 0,17 - .. |
| ' Příklad 18- · / = 7 | |
| Formulace tablet'- | |
| složka přísady | mg/tableta - |
| 1 | sloučenina 2a | 25 | 100 |
| 2 | bezvodá 1aktóza | 73 | 35 |
| 3 | .natrium croscarme11oza | 6 | 8 |
| 4 | Povidone K3O | 5 | 6 |
| 5 | stearát hořečnatý | 1- | 1 |
| celková hmotnost | 110 | 150 |
Sloučenina 2a je popsána v příkladu 2,
- 37 Postup: 5>
1. 15 minut se mísí přísady 1, 2 a 3 ve vhodném mísici;
2. granuluje se směs prášků ze stupně 1 s roztokem 20% Povidon K30 (př í sada 4);
3. suší se granulát ze stupně 2 při teplotě 50 C;
4. granulát ze stupně 3 se mele ve vhodném mlýnu;
5. přidá se přísada 5 do rozemletého granulátu ze stupně 4 a míchá se 3 minuty;
6. granulát ze stupně 5 se lisuje na vhodném lisu.
Seznam literatury Cancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T., DeVita, Jr., Samuel Hellmann Steven A. Rosenberg, 5. vydání, Lippincott-Raven Publishers 1997;
Houben-Weyl· Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York;
Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, sv. XV/1 a XV/2;
Koyama, Y. a koi., Blood 96 (2000)1490-1495;
Marks P.M. a koi.,.J. Natl. Cancer Inst. 92, str.1210 až 1216, f
2000; -'J' -·-· ‘ - -· -·ν. ·. ·····
Janda M. a kol., Qrg. Prep, and Proced.Int. 3 (6), str. 295 až 297, 1971·; · :'
Rubinstein L. V. , · J; Natl . Cancer Inst.. 82, str. 1113 až 1118, · 1990; / ..---../ -.//C :. .' ’‘
US 2 680 731; ’.
US 5 369 108;
W0 98/55449;
Holba V. a kol., Z. Phys. Chem. (Leipzig) 262 (3), str. 445 až 448, 1981
Průmyslová využitelnost
Derivát aromatických dikarboxylových kyselin pro výrobu farmaceutických prostředků bránících proliferaci buněk.
Claims (7)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Derivát aromatických dikarboxylových kyselin obecného vzorce I( I) kde znamená ' . - ( A Y skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jedním, dvěmanebo třemi substituehty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Ci-4)alkylaminoskupinu, di[(Ci.4)alkyllaminosku. pinu, GCi_4)alkanoylaminoskupinu, (Ci-3)alkylendioxyskupinu a acylovou skupinu, nebo ( A J skupinu thiofehovóu·nesubstituóvariou nebo substituova‘ nou jedním ςnebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci.4)alkylovou, triíluormethylovou, hydroxylovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, ( Ci-4)alkylaminoskupinu, di[(Ci-4)alkyl]aminoskupinu, ( Ci-4)alkanoylaminoskupinu, (Ci-3)alkylendioxyskupinu a acylovou skupinu.R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou skupinu (Ci_14)alkylo- 39 vou nesubstituoyanou nebo substituovanou jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karbocyklickou a heterocyklickpu, přičemž v případě řetězce delšího než dva atomy uhlíku jeden nebo několik nesousedících atomů uhlíku může být nahrazeno odpovídajícím počtem heteroatomů ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry a přičemž dva sousední atomy uhlíku mohou být spolu vázány dvojnou· nebo trojnou vazbou, : , .skupinu karbocyklickou nebo skupinu heterocyklickou, neboR1 a R2 spolu s.atome® dusíku vytvářejí tříčlenný až šestičlenný cyklus, který může obsahovat další heteroatomy na sobě nezávisle volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry a který může být kondenzován se skupinou karbocyk1 ickou nebo heterocyklickou a který je nesubstLtuovjaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi.substituenty na sobě nezávisle volenými ze. souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu (Ci-4)alkylovou, tri fluormethýlovou, hydroxy1ovou, (Ci-4)alkoxyskupinu, skupinu arylovou, heterparylovou, „ arylalky1 ovou, ary 1 a 1 kyl oxyskup i.nu,. ary1pxyskup i nu,, ( C i -3 ) alky lend i oxyskup i nu, nitroskupinu, aminoskupinu, (Ci-4)alkylaminoskupinu, di[(Ci_4>alkyl]aminoskupinu, (C1-4)alkanoylaminoskupinu a acylovou skupinu, jejich enantiomery,.. diasterepisomery,. racemáty a jejich fyziologicky přijatelné soli. , ,
- 2. Derivát aromatických dikarboxylových kyselin podle ná- roku 1 obecného vzorce I, kde znamená- 40 skupinu thiofenovou a R1 a R2 mají v nároku 1 uvedený význam.
- 3. Derivát aromatických dikarboxylových kyselin podle ná- roku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R2 benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu.
- 4. Derivát aromatických dikarboxylových kyselin podle ná- roku 1 obecného vzorce I, kde znamená / 'x ( A ) skupinu thiofenovou a R1 a R2 spolu s atomem dusíku vytvářejí pipeřazinový nebo piperidinový cyklus, který je popřípadě substituovaný skupinou acetylovou, benzhydrylovou nebo fenylovou, přičemž fenylová skupina sama je popřípadě substituovaná.
- 5. Derivát aromatických dikarboxylových kyselin podle ná- roku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího2-hydroxyamid 5 - [ (naftalen-1-ylmethyl)amid] thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny, 2-hydroxýamid 5- (4-tri f1uormethýlbenzylamid) thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, N-hydroxy-N -naftalen-1-yímethýl terefralamid, 5-hydróxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-(3,5-dimethylbénzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-hexylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-[ ( 1,5-dimethylhexyl)amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny, 2-hydroxyamid 5-[C2-fenoxyethylamid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-(3,5-dimethylbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny,- 41 2-( 3, 5-bis-trifluormethylbenzylamid 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-di karboxylové kyseliny, 2-( 3-brombenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-( 4-terc-butylbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-hydroxyamid 5-(4-trifluormethylbenzylamid thiofen-2, 5-di karboxylové kyseliny, 2-(3-chlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-[(3,3-difeny1propyl) am id] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxy1ové kyseliny, 2-( 3, 4-dichlorbenzylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-hydroxymid 5-[ (1- fenylethyl) amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-hydroxyamid 5-(3-trifluormethylbenzylamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-hydroxyamid 5-[(1-methylhexyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, _ .2-heptylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-hydroxyamid 5-[(4-fenylbutyl) amid] thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny, 2-benzylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-hexylamid 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-(3- f luorbenzylam id) 5-hydroxyam id thiofen-2,5-d i karboxy1ové kyseliny, 2-(2,4-difluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-[ ( 2-benzylsulfany!ethyl) amid] 5-hydroxyamid thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny,· 2-(4-brombenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-hydroxyamid 5-{[2-(4-hydroxyfenyl) ethylJamid) thiofen-2, 5d i karboxy1ové kyse1i ny,42 2-hydroxyamid 5-( 4-methoxybenzylamid) thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny, 2-( 2, 3-dichlorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-hydroxyamid 5-[ ( 3-fenylpropyl)amid] thiofen-2,5-dikarboxy1ové kyše1 i ny, 2-(2,5-difluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2-( 2-fluorbenzylamid) 5-hydroxyamid thiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, ' 2-hydroxyamid 5- [ (naftalen-1 -ylmethyl)amid] thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny, 2-hydroxyamid 5-(3-methylbenzylamid) tfiiofen-2,5-dikarboxylové kyseliny, 2- ( 2,6-di fluorbenzylamid) 5-hydroxyamid-thiofen-2, 5-dikarboxylové kyseliny.
- 6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného.vzorce III .kde A má v nároku 1 uvedený význam a kde znamená R3 a1kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s aminem obecného vzorce HNR*R2 v přítomnosti aktivačního činidla, přičemž R1 a R2 mají v nároku 1 uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce IIO /P---í A }--(II)R3—O N-R2 r/- 43 která se nechává reagovat s hydroxylaminem v přítomnosti vhodné zásady a získaná sloučenina obecného vzorce I se převádí na své enantiomery, diastereoisomery, racemáty nebo fyziologicky přijatelné sol i .
- 7. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát aromatických dikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 ve směsi s farJmaceuticky přijatelnými excipienty nebo ředidly.’ '1 | 8. Použití derivátu aromatických dikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 pro výrobu léčiva majíL čího inhibiční působení na histondeacetylázu (HDAC).I J 9. Použití derivátu aromatických dikarboxylových kyselinI obecného vzorce I podle nároku 8 jako inhibitoru proliferace buněk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01114496 | 2001-06-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200425A3 true CZ200425A3 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=8177731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200425A CZ200425A3 (cs) | 2001-06-15 | 2002-06-13 | Deriváty aromatických dikarboxylových kyselin |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6784173B2 (cs) |
| EP (1) | EP1401824B1 (cs) |
| JP (1) | JP4195377B2 (cs) |
| KR (2) | KR100910958B1 (cs) |
| CN (1) | CN1271066C (cs) |
| AR (1) | AR036055A1 (cs) |
| AT (1) | ATE343569T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002355626B2 (cs) |
| BG (1) | BG108450A (cs) |
| BR (1) | BR0210424A (cs) |
| CA (1) | CA2449804A1 (cs) |
| CO (1) | CO5540280A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ200425A3 (cs) |
| DE (1) | DE60215652T2 (cs) |
| EC (1) | ECSP034896A (cs) |
| ES (1) | ES2272800T3 (cs) |
| GT (1) | GT200200121A (cs) |
| HR (1) | HRP20031019A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0401233A3 (cs) |
| IL (1) | IL159097A0 (cs) |
| MA (1) | MA27041A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03011501A (cs) |
| NO (1) | NO20035555D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ529874A (cs) |
| PA (1) | PA8548001A1 (cs) |
| PE (1) | PE20030086A1 (cs) |
| PL (1) | PL366729A1 (cs) |
| RS (1) | RS98203A (cs) |
| RU (1) | RU2289580C2 (cs) |
| SK (1) | SK172004A3 (cs) |
| WO (1) | WO2003011851A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200309260B (cs) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6822267B1 (en) * | 1997-08-20 | 2004-11-23 | Advantest Corporation | Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board |
| JP4648628B2 (ja) | 2002-03-13 | 2011-03-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのカルボニルアミノ誘導体 |
| CA2476583C (en) * | 2002-03-13 | 2011-07-05 | Kristof Van Emelen | Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| NZ536116A (en) * | 2002-04-03 | 2007-01-26 | Topotarget Uk Ltd | Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors |
| US7154002B1 (en) | 2002-10-08 | 2006-12-26 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US7250514B1 (en) | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US7098241B2 (en) * | 2002-12-16 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Thiophene hydroxamic acid derivatives |
| TW200424174A (en) * | 2003-02-06 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New TP diamide |
| US7208491B2 (en) | 2003-02-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-monoacylated o-phenylenediamines |
| US7375228B2 (en) | 2003-03-17 | 2008-05-20 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| TW200424187A (en) * | 2003-04-04 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents |
| AU2004280264A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Merck Hdac Research, Llc | Thiophene and benzothiophene hydroxamic acid derivatives |
| WO2005065681A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Takeda San Diego, Inc. | N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer |
| US20050137234A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Syrrx, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US7217723B2 (en) | 2004-02-02 | 2007-05-15 | Eisai Co., Ltd. | Heterocyclic compound having oxime group |
| WO2005081960A2 (en) * | 2004-02-25 | 2005-09-09 | Wyeth | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b |
| WO2005081954A2 (en) * | 2004-02-25 | 2005-09-09 | Wyeth | Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b |
| CN1964962A (zh) | 2004-06-14 | 2007-05-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 噻吩异羟肟酸衍生物以及它们作为hdac抑制剂的应用 |
| CN1980920A (zh) * | 2004-06-14 | 2007-06-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 噻吩衍生物、它们的制备以及作为药剂的应用 |
| JP2008502627A (ja) * | 2004-06-14 | 2008-01-31 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ヒドロキサム酸塩、その製造、および薬剤としての使用 |
| HRP20120327T1 (hr) | 2004-07-28 | 2012-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Supstituirani indolil alkil amino derivati kao novi inhibitori histonske deacetilaze |
| KR100620488B1 (ko) | 2004-08-13 | 2006-09-08 | 연세대학교 산학협력단 | 신규한 히스톤 디아세틸라아제 억제제 및 이의 제조방법 |
| US7642275B2 (en) | 2004-12-16 | 2010-01-05 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US20100087328A1 (en) * | 2005-03-01 | 2010-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Brm expression and related diagnostics |
| WO2006094068A2 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics |
| JP2008536925A (ja) | 2005-04-20 | 2008-09-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体 |
| GB0509223D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
| GB0509225D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of enzymatic activity |
| JP2008540574A (ja) | 2005-05-11 | 2008-11-20 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
| CA2615105A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| GB0518237D0 (en) * | 2005-09-07 | 2005-10-19 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| AR057579A1 (es) * | 2005-11-23 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac) |
| JP2009520695A (ja) * | 2005-12-15 | 2009-05-28 | ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体 |
| EP1976835A2 (en) * | 2006-01-13 | 2008-10-08 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| EP1979326B1 (en) | 2006-01-19 | 2012-10-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| GB0603041D0 (en) * | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0619753D0 (en) | 2006-10-06 | 2006-11-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
| CA2668070A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Chroma Therapeutics Ltd. | Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase |
| GB0713686D0 (en) * | 2007-07-13 | 2007-08-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | New compounds 2 |
| JP2010540630A (ja) * | 2007-10-04 | 2010-12-24 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのｎ−ヒドロキシ−ナフタレンジカルボキサミド及びｎ−ヒドロキシ−ビフェニル−ジカルボキサミド化合物 |
| AU2009289649B2 (en) | 2008-09-03 | 2016-05-05 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as HDAC inhibitors |
| GB0903480D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme Inhibitors |
| US8957066B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-02-17 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US10059723B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| WO2012118782A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Repligen Corporation | Histone deacetylase inhibitors |
| RU2665554C2 (ru) | 2013-03-15 | 2018-08-31 | Байомарин Фармасьютикал Инк. | Ингибиторы hdac |
| EP2826769A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-21 | Institut de Recherche pour le Développement ( IRD) | Compounds for the treatment and/or prevention of parasitic diseases and method of production thereof |
| KR101536050B1 (ko) * | 2013-07-30 | 2015-07-13 | 충북대학교 산학협력단 | 신규 이사틴 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물 |
| EP3062783B1 (en) | 2013-10-18 | 2020-08-12 | The General Hospital Corporation | Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography |
| TR201816176T4 (tr) | 2014-03-12 | 2018-11-21 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Histon deasetilaz 6 inhibitörleri olarak yeni bileşikler ve bunu içeren farmasötik bileşimler. |
| WO2019185413A1 (en) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | Basf Se | Pesticidal substituted cyclopropyl derivatives |
| WO2024123700A1 (en) * | 2022-12-05 | 2024-06-13 | The General Hospital Corporation | Histone deacetylase inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3825554A (en) * | 1969-06-13 | 1974-07-23 | Atlantic Richfield Co | Method for preparing cyclic nitrile carbonates |
| JPS54148743A (en) | 1978-05-12 | 1979-11-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Production of methoclopramide |
| US5700811A (en) | 1991-10-04 | 1997-12-23 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof |
| US5369108A (en) | 1991-10-04 | 1994-11-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
| US6174905B1 (en) | 1996-09-30 | 2001-01-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Cell differentiation inducer |
| AUPO721997A0 (en) | 1997-06-06 | 1997-07-03 | Queensland Institute Of Medical Research, The | Anticancer compounds |
| KR20100035666A (ko) | 1999-11-23 | 2010-04-05 | 메틸진 인크. | 히스톤 디아세틸라제의 억제제 |
-
2002
- 2002-06-11 US US10/167,677 patent/US6784173B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-12 PA PA20028548001A patent/PA8548001A1/es unknown
- 2002-06-13 RU RU2003137578/04A patent/RU2289580C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 SK SK17-2004A patent/SK172004A3/sk unknown
- 2002-06-13 ES ES02791436T patent/ES2272800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 BR BR0210424-5A patent/BR0210424A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 PE PE2002000510A patent/PE20030086A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 AT AT02791436T patent/ATE343569T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 KR KR1020037016358A patent/KR100910958B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 NZ NZ529874A patent/NZ529874A/xx unknown
- 2002-06-13 KR KR1020097010546A patent/KR20090059172A/ko not_active Withdrawn
- 2002-06-13 HU HU0401233A patent/HUP0401233A3/hu unknown
- 2002-06-13 PL PL02366729A patent/PL366729A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 EP EP02791436A patent/EP1401824B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-13 CZ CZ200425A patent/CZ200425A3/cs unknown
- 2002-06-13 RS YUP-982/03A patent/RS98203A/sr unknown
- 2002-06-13 HR HR20031019A patent/HRP20031019A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-13 MX MXPA03011501A patent/MXPA03011501A/es active IP Right Grant
- 2002-06-13 AR ARP020102231A patent/AR036055A1/es unknown
- 2002-06-13 IL IL15909702A patent/IL159097A0/xx unknown
- 2002-06-13 CA CA002449804A patent/CA2449804A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-13 AU AU2002355626A patent/AU2002355626B2/en not_active Ceased
- 2002-06-13 JP JP2003517043A patent/JP4195377B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 CN CNB028120108A patent/CN1271066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 DE DE60215652T patent/DE60215652T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-13 WO PCT/EP2002/006488 patent/WO2003011851A2/en not_active Ceased
- 2002-06-14 GT GT200200121A patent/GT200200121A/es unknown
-
2003
- 2003-11-27 ZA ZA200309260A patent/ZA200309260B/en unknown
- 2003-12-10 CO CO03108279A patent/CO5540280A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-11 EC EC2003004896A patent/ECSP034896A/es unknown
- 2003-12-12 MA MA27440A patent/MA27041A1/fr unknown
- 2003-12-12 NO NO20035555A patent/NO20035555D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-15 BG BG108450A patent/BG108450A/xx unknown
-
2004
- 2004-05-17 US US10/847,166 patent/US20040214862A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK172004A3 (en) | Aromatic hydroxamic acid derivatives useful as HDAC inhibitors | |
| RU2288220C2 (ru) | Производные тетралона в качестве противоопухолевых агентов и фармацевтическая композиция на их основе | |
| SK4882003A3 (en) | Nitroso diphenylamine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same | |
| FR2609716A1 (fr) | Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| HUP0400554A2 (hu) | Tetrahidropiridin-származékok, előállításuk és felhasználásuk sejtburjánzás-inhibitorként | |
| EA001280B1 (ru) | Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды | |
| MXPA05010424A (es) | Derivados de oxima y su uso como agentes farmaceuticamente activos. | |
| CN103880842B (zh) | 具HDAC抑制活性的β-咔啉类衍生物及制备方法和用途 | |
| KR20180134675A (ko) | 시클로프로필아민 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
| JPWO2005026127A1 (ja) | プラスミノゲンアクチベータインヒビター−１阻害剤 | |
| EP1525193B1 (fr) | Derives d'acylaminothiazole et leur utilisation comme inhibiteurs de beta-amyloide | |
| US20120258993A1 (en) | Non-natural macrocyclic amide hdac6 inhibitor compounds and their uses as therapeutic agents | |
| FR2565587A1 (fr) | Derive nouveau de diamide d'amino-acide a caractere acide n-acylique, un sel de celui-ci, un procede de production de celui-ci et un agent anti-ulcereux le contenant | |
| MX2011002574A (es) | Nuevas orto-aminoanilidas para el tratamiento del cancer. | |
| KR20070112240A (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 저해제로서 하이드록사메이트 및이를 함유하는 약학적 제제 | |
| WO2003099812A1 (fr) | Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene, leur preparation et leur application a titre de medicament | |
| JP7620629B2 (ja) | ＰＤＩＡ４阻害剤及びβ細胞発症機序を阻害し、糖尿病を治療するためのこのＰＤＩＡ４阻害剤の使用 | |
| CN106496132B (zh) | N-(4-取代苯基)-2-取代乙酰胺类化合物及其作为sirt2蛋白抑制剂的用途 | |
| EP2614050B1 (en) | 1,5-diaryl-2-alkylpyrrole-3-substituted nitro esters, selective cox-2 inhibitors and nitric oxide donors | |
| CN121494842A (zh) | 含苯并噻吩的乙酰胺类化合物及其制备方法和应用、药用组合物 | |
| JPWO2001040263A1 (ja) | １，３，４−オキサジアゾリン−２−オン誘導体およびその誘導体を有効成分とする薬剤 | |
| HK1110579B (en) | New histone deacetylases inhibitors | |
| HK1110579A1 (en) | New histone deacetylases inhibitors |