BG108112A - Методи за въвеждане на аналози на епотилон за лечение на карциноми - Google Patents

Методи за въвеждане на аналози на епотилон за лечение на карциноми Download PDF

Info

Publication number
BG108112A
BG108112A BG108112A BG10811203A BG108112A BG 108112 A BG108112 A BG 108112A BG 108112 A BG108112 A BG 108112A BG 10811203 A BG10811203 A BG 10811203A BG 108112 A BG108112 A BG 108112A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
alkyl
group
aryl
formula
Prior art date
Application number
BG108112A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66494B1 (bg
Inventor
Rebanta Bandyopadhyay
Timothy Malloy
Andrea Panaggio
Krishnaswamy Raghavan
Sailesh Varia
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28678063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG108112(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/US2002/001813 external-priority patent/WO2002058700A1/en
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of BG108112A publication Critical patent/BG108112A/bg
Publication of BG66494B1 publication Critical patent/BG66494B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за приготвяне за парентерално въвеждане на подходящи епотилонови аналози. По метода аналозите се разтварят в смес от най-малко 50 об. % трет. бутанол във вода. Сместа се лиофилизира, полученият лиофилизиран продукт се пакетира в един флакон с достатъчно количество разтворител, включващ безводен етанол, и подходящо нейонно повърхностно активно вещество във втори флакон. Всички етапи се осъществяват при условия, защитени от светлина. В момента на приложение съдържанието на втория, или разреждащия флакон, се прибавя към лиофилизирания продукт, като се смесват добре за приготвяне на разтвора на епотилоновия аналог. Полученият разтвор се разрежда с подходящ разредител до получаване на разтвор за интравенозно инжектиране, съдържащ епотилоновия аналог, в концентрация приблизително от 0,1 до 0,9 mg/ml. Предпочитаното повърхностно активно вещество е полиетоксилирано рициново масло, а предпочитаният разредител е Lactated Ringer's Injection. а

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до методи за парентерално и орално въвеждане на състави на подхдящи аналози на епотилона, които се характеризират със засилен клиничен ефект.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Епотилоните представляват макролидни съединения с приложение във фармацията. Например, епотилони А и В със структурни формули:
он
Епотилон А - R=H
Епотилон В - R=Me могат да бъдат открити по изключителния микротобуларен стабилизиращ ефект, подобен на този на паклитаксел (TAXOL®) и съответно цитотоксичен ефект по отношение на пролиферативните клетки, като тумурните клетки или при други хиперпролиферативии клетъчни заболявания, виж Hofle et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, № 13/14, 1567-1569 (1996); WO 93/1 j121, публикувана на 27. 05. 1993; WO 97/19086, публикувана на 29. 05. 1997.
Производните и аналозите на епотилони А и В са синтезирани и могат да се използват за лечение на карциноми и други абнормални пролиферативни заболявания. Такива аналози са описани от Hofle et al., Id.; Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, № 19, 2097-2103 (1997); and Su et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, № 19, 2093-2097 (1997).
Аналози на епотилоните, за които е установена изгодна активност, се представят със следната формула I:
в която различните символи са определени по-долу. Доколкото тези съединения притежават забележителни терапевтични свойства, те предизвикват, също така, проблеми за специалистите в тази област, които се занимават със съставянето на рецептурите, което е следствие от някои свойства, които ще бъдат описани по-подробно по-нататък. Съгласно настоящото изобретение, беше съставен фармацевтичен състав, при който епотилоновите аналози, описани по-горе могат да бъдат безпроблемно използвани и въвеждани посредством инжекции, без значителни загуби на капацитета си.
Освен това, много антиканцерогенни препарати имат проблеми, свързани с токсичността. На практика, терапевтичният профил на много мощни противотуморни препарати е тесен поради токсичността. Ето защо, съществува също така, необходимост от създаване на методи за въвеждане и схеми за приемане, които да намалят или отстранят токсичността, свързана с антитуморните агенти. Методите могат да позволят експлоатация на потенциални туморни агенти, които при други случаи не биха могли да се прилагат клинично.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО И ПРЕДИМСТВА
Изобретението се отнася до нови схеми за приемане на епотилонови съединения, които се прилагат при лечение на пациенти с тумори, по-специално напреднали тумори. По-нататък методите от изобретението могат да бъдет прилагани за лечение и/или профилактика на метастази , както и на първични тумори. Едно изпълнение на изобретението се отнася до лечение на пациенти, които са получили предварително едното или и двете лъчетерапия и химиотерапия на туморите. Беше също така установено, че епотилоновите съединения, съгласно изобретението, по-специално предпочитаното съединение, [1S-[1R*,3R*(E), 7R*, IOS*, 11R*, 12S*, 16S*]]-7,11-дихидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил3 - [ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил) етенил]-4-аза-17оксабицикло[14.1.0] хептадекан-5,9-дион, може да бъде използвано за лечение на тумори вторично след лъчелечение или химиотерапия. Методите от изобретението се прилагат срещу туморни клетки, тоест срещу тумори, които са по природа или впоследствие станали нечувствителни към паклитаксел.
Съгласно едно изпълнение, схемата на прием, съгласно изобретението, включва ежеседмично въвеждане на епотилоново съединение от изобретението, за предпочитане под формата на едно(1)-часово вливане седмично при непрекъсната база. При друго изпълнение, въвеждането се извършва седмично при триседмичен цикъл. Количеството на дозата за седмично вливане е от 1 mg/m2 одо 30 mg/m , по-добре от 1 mg/m до 25 mg/m . При друго изпълнение, схемата на прием включва и двете орално и интравенозно въвеждане на същото епотилоново съединение. Например, седмичното вливане може да бъде последвано или да бъде предшествано от орално въвеждане на 20 mg/m2 или повече. При едно специфично изпълнение, въвеждащият режим включва три(3)-седмичен цикъл на интравенозно вливане веднъж в седмицата, продължаващо около един(1) час, последвано или предхождащо се от орална доза, въведена еднократно или на няколко пъти през седмицата преди първото интравенозно вливане от цикъла или през седмицата след последното интравенозно въвеждане от цикъла. Съгласно изобретението са възможни и други протоколи, които включват, но не се ограничават само до:
(a) ежедневно дозиране в продължение на 5 до 10 дни, последвано от най-малко 3 дена почивка;
(b) ежеседмично дозиране в продължение на 2 до 10 седмици, последвано от най-малко една седмица почивка; и (c) еднократно дозиране ежеседмично в продължение на 3 седмици, последвано от най-малко една седмица почивка.
Изобретението предвижда, също така, прилагането на Hi и Н2 антихистамини преди, след и/или и преди и след цикъла на лечение с епотилон. Също така, изобретението включва прилагането на други химиотерапевтици, по-специално анти-туморни агенти в епотилоновия цикъл, самостоятелно или в комбинация с Hi и Н2 блокери с епотилоните.
При друго изпълнение, епотилоновата схема за прием се прилага след стандартния курс на лечение с паклитаксел.
Както се дискутира в настоящото описание, голям брой тумори се лекуват по методите, съгласно настоящото изобретение. При едно предпочитано изпълнение, изобретението се прилага за третиране на тумори, включващи, без да се ограничават само до на гърда, на глава, на шия, сарком, колоректален, UPT, меланома, на езофагуса, ренален, цервикален, тироидален, анален, овариален и на дебелото черво.
Методите и съставите, съгласно настоящото изобретение, описват състави и препарати получени от тях на база епотилонови анат >зи с формула I:
в която различните символи са определени по-долу.
При едно изпълнение на съставите, съгласно настоящото изобретение, епотилоновият аналог първоначално се разтваря в смес на tert, бутанол и вода и след това се лиофилизира при оптимални условия. Леофилизпраното лекарство се възстановява първо със смес от полиетоксилирано рициново масло и безводен етанол и след това се разрежда с инжекционен разтвор Lactated Ringer до подходящата концентрация за въвеждане.
ДЕТАЙЛНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
И така, съгласно едно изпълнение, настоящото изобретение се отнася преимуществено до състав за въвеждане на епотилонови аналози , представени с формула I:
Както се използва във формула I и навсякъде в описанието, Q е избрано от групата, съдържаща:
о
М е избрано от групата, съдържаща кислород, сяра, NR и
всяко R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 и R15 ca независимо един от друг, избрани от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил и хетероцикър, а когато
2
R и R са арил, те могат да се свържат до образуване на циклоалкил;
R6 е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикър и заместен хетероцикъл;
g
R е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, RnC=O, R12OC=O и R13SO2; и всяко R9 и R1' независимо едно от друго, са избрани от групата, съдържаща водород, халоген, алкил, заместен алкил, арил, хетероцикъл, хидрокси, R14C=O и R15OC=O.
Следват определения на различните термини, използвани н описанието за разкриване на настоящото изобретение. Тези определения се отнасят до термините навсякъде в описанието, освен ако не е направено някакво ограничение в конкретните примери, или самостоятелно или като част от по-голяма група.
Терминът “алкил” означава по избор заместени с права или разклонена верига наситени въглеводородни групи с 1 до 20 въглеродни атоми , за предпочитане от 1 до 7 въглеродни атоми. Изразът “понижен алкил” означава по избор заместени алкилови групи с 1 до 4 въглеродни атоми.
Терминът “заместен алкил” означава алкилова група, заместена например с 1 до 4 заместителя, като хало, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, алкокси, циклоалкокси, оксо, алканоил, арил, рилокси, аралкил, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, циклоалкиламино, хетероциклоамино, двойнозаместен амино, в който двата заместителя в аминогрупата са избрани от алкил, арил, аралкил, алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, заместен алканоиламино, заместен ариламино, заместен аралканоиламино, тиол, алкилтио, рилтио, аралкилтио, циклоалкилтио, хетероциклотио, алкилтионо, арилтионо, аралкилтионо, алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкилсулфонил, сулфонамидо (напр. SO2NH2), заместен сулфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил (напр. CONH2), заместен карбамил (напр. CONH алкил, CONH арил, CONH аралкил или примери, в които има два заместителя на азотния атом, избрани от алкил, арил или аралкил), алкоксикарбонил, арил, заместен арил, гуанидино и хетероцикли, като индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиролидил, пиридил, пиримидил и др. подобни. Както беше отбелязано погоре, самите заместители после са заместени със заместители, избрани от групата, съдържаща халоген, алкил, алкокси, арил и аралкил. Определението дадено тука за алкил и заместен алкил се прилага и за алкиловите части на алкокси групите.
Терминът “халоген” или “хало” азначава флуор, хлор, бром и йод.
Терминът “пръстенова система” означава една по избор заместена пръстенова система, състояща се от 1 до 3 пръстена и най-малко една въглерод/въглерод двойна връзка най-малко в един от пръстените. Например, една пръстенова система включва без да се ограничава до арилова частично или напълно незаместена хетероциклична пръстенова система, която може по избор да бъде заместена.
Терминът “арил” означава моноциклични или бициклични въглеводородни групи с 6 до 12 въглеродни атоми в пръстеновата част, например, фенил, нафтил, бифенил и дифенил, всяка от които групи може да бъде заместена.
Терминът “аралкил” означава арилова група, свързана директно с по-голям обект алкилова група, например бензилова група.
Терминът “заместен арил” означава арилова група, заместена например с 1 до 4 заместителя като алкил, заместен алкил, хало, трифлуорметил, трифлуорметокси, хидрокси, алкокси, циклоалкилокси, хетероциклоокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, аралкиламино, циклоалкиламино, цетероциклоамино, алканоиламино, тиол, алкилтио, циклоалкилтио, хетероциклотио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамид, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, алкилсулфонил, сулфонамидо, арилокси и др. подобни.
Заместителите могат да бъдат по-нататък заместени с един или повече такива, избрани от групата, съдържаща хало, хидрокси, алкил, алкокси, арил, заместен алкил, заместен арил и аралкил.
Терминът “циклоалкил” означава по избор заместени наситени циклични въглеводородни системи, за предпочитане съдържащи 1 до 3 пръстена и 3 до 7 въглерода в пръстена, които могат по-нататък да бъдат смесени с ненаситен С3-С7 карбоциклен пръстен. Примерни групи включват: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. Примери за заместители включват една или повече групи от изброените по-горе, или една или повече от описаните групи като заместители за алкилови групи.
Термините “хетероцикъл”, “хетероцикличен” и “хетероцикло” означават по избор заместени, ненаситени, частично заместени или напълно заместени ароматни или неароматни циклични групи, например, които са 4 до 7-атомна моноциклична, 7 до 11-атомна бициклична, от 10 до 15-атомна трициклична пръстенова система, която притежава най-малко един хетероатом в пръстен, съдържащ най-малко един въглероден атом. Всеки пръстен в хетероцикличната група, съдържащ хетероатом, може да притежава 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от азотни атоми, кислородни атоми и серни атоми, като азотните и серните хетероатоми могат, също така, по избор да бъдат оксидирани, а азотните хетероатоми могат, също така, по избор да бъдат кватернирани. Хетероцикличните групи могад да бъдат прикрепени към някой от хетероатомите или въглеродните атоми
Примери за моноциклични хетероциклени групи включват пиролидинил, пиролил, индолил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинидилоксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолизинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрахидрофурил, тиенил, оксадиазонил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2оксопиперизидинил, 2-оксопиродилинил, 2-оксазепинил, азепинил,
4-пиперидонил, пиридил, N-оксо-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидротиопиранил сулфон, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сулфоксид, тиоморфолинил сулфон, 1, 3-диоксолан и тетрахидро-1,1диоксотиенил, диоксанил, изотиазолидинил, тиетанил, тииранил, триазинил и триазолил и др. подобни.
Примери за бициклични хетероциклени групи включват: бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, хинолинил-М-оксид, тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, кинолинил, хиноксалинил, индазолил, пиролопиридил, фуропиридинил (като фуро[2,3с]пиридинил, фуро[3,1-Ь]пиридинил или фуро[2,3-Ь]пиридинил), дихидроизоиндолил, дихидрохиназолинил ( като 3,4-дихидро-оксо13 хиназолинил), бензизотиазолил, бензизоксазоил, бензодиазинил, бензофуразанил, бензотиопиранил, бензотриазолил, бензпиразолил, дихидробензофурил, дихидробензотиенил, дихидробензотиопиранил, дихидробензотиопиранил сулфон, дихидробензопиранил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, нафтиридинил, фталазинил, пиперонил, пуринил, пиридопиридил, хиназолинил, тетрахидрохинолинил, тиенофурил, тиенопиридил, тиенотиенил и др. подобни.
Примерни заместители за термините “пръстенова система”, “хетероцикъл”, “хетероцикличен” и “хетероцикло” включват една или повече заместващи групи, както е дадено по-горе за заместени алкилови или заместени арилови групи, и по-малки хетероцикли, като епоксиди, азиридини и др. подобни.
Терминът “алканоил” означава -С(О)-алкил.
Терминът “заместен алканоил” означава -С(О)-заместен алкил.
Терминът “хетероатоми” включва кислород, сяра и азот.
Съединенията, представени с формула I, образуват соли с различни органични и неорганични киселини. Тези соли включват такива, получени при взаимодействие с хлороводород, бромоводород, метансярна киселина, хидроксиетансярна киселина, сярна киселина, оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, малеинова киселина, бензолсулфонова киселина, толуолсулфонова киселина и различни други киселини, познати на специалиста в областта на фармакологията. Такива соли се получават при взаимодействие на съединенията, представени с формула I с еквивалентни количества от киселината в среда, в която солта се утаява или във водна среда с последващо изпаряване.
В допълнение, амфотерни йони (“вътрешнокомплексни соли”) могат да бъдат получени, като се включват в термина соли, както се използва тук.
Специално предпочитан аналог от представените с формула I е [1S-[1R*,3R*(E),7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дихидрокси8.8.] Т ] 2.16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил) етенил]-
4-аза-7-оксабицикло[14.1.0] хептадекан-5,9-дион, представен с формута II:
Съединенията, представени с формули I и II по-горе, могат да се определят също като “епотилонови съединения, съгласно изобретението”, като тяхното получаване е описано в патентна заявка US per. № 09/170582, подадена на 13. 10. 1998 и патентна заявка US per. № 09/280191, подадена на 29. 03. 1999. Съединенията, представени с формула I и II по-горе съществуват под формата на множество оптични, геометрични и стереоизомери. Ако тук показаните съединения са описани за една оптическа ориентация, това включва, съгласно изобретението, всички изомери, както и смеси от тях.
Съединенията, представени с формула I и II по-горе са микротубуларни стабилизиращи агенти. Поради това те се използват при лечение на различни тумори и други пролиферативни заболявания, включващи, без да се ограничават само до тях:
- карцином, включително на пикочен мехур, гърда, дебело черво, бъбреци, черен дроб, бял дроб, яйчници, панкреас, стомах, маточна шийка, тироидна жлеза и кожа, включително сквамозни карциномни клетки;
- хематопоетични тумори от лимфоидната група, включващи левкемия, остра лимфоцитна левкемия, остра лимфобластна левкемия, В-клетъчна лимфома, Т-клетъчна лимфома, лимфома на Hodgkins, лимфома на не- Hodgkins, косместо-клетъчна лимфома и лимфова на Burketts;
- хематопоетични тумори от миелоидната (костно-мозъчната) група, включително остри и хронични миелогенни левкемии и промие литични левкемии;
- тумори с мезенхимен произход, включващи фибросаркома и рабдомиосаркома;
други тумори, включващи меланома, семинома, тератокарцином, неуробластома и глиома;
- тумори на централната и периферна нервна система, включващи астроцитома, неуробластома, глиома и шваноми;
- тумори с мезенхимен произход, включващи фибросаркома, рабдомиосаркома и остеосаркома; и други тумори,включващи меланома, ксеродермална пигментоза, кератоакантома, семинома, тироидален фоликуларен тумор и тератокарцином.
Съединенията, представени с формули I и II се прилагат за лечение на пациенти, които са лекувани предварително за тумор, както и за лечение на такива, които не са били лекувани предварително за тумор. На практика, съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат прилагани както за първично, така и за вторично лечение на тумори. Освен това, съединенията, представени с формули I и II, се прилагат за лечение на упорити тумори.
Съединенията, представени с формули I и II по-горе, също така инхибират ангиогенезата, поради което въздействат на растежа на туморите и се осъществява лечение на тумори и на свързани с туморите неразположения. Тези противоангиогенезисни свойства на съединенията, представени с формули I и II биха били полезни при лечение на други състояния, зависещи от антиангиогенезисни агенти, включващи без да се ограничават само до тях: някои форми на слепота, свързани с ретиналната васкуларизация, артрити, поспециално възпалителни артрити, мултиплена склероза, рестиноза и псориазис.
Съединенията, представени с формули I и II, редуцирит или инхибират апоптозата (физиологичен процес на клетъчна смърт, критичен за нормалното развитие) и на хомеостазата. Изменението на метаболизма на апатозата допринася за патогенезиса на различни човешки заболявания. Съединенията, представени с формули I и II, като модулатори на апоптозата, могат да се прилагат за лечение на различни човешки заболявания, свързани с отклонения в апоптозата, включващи без да се ограничанат само до: туморни и предтуморни патологични изменения, заболявания, свързани с имунния отговор, вирусни инфекции, дегенеративни заболявания на мускулно-скелетната система и бъбречни заболявания.
Всяко от съединенията, представени с формули I и II, може да се прилага или въвежда съвместно с други терапевтични агенти, които са подбрани в зависимост от тяхната конкретна полезност при въвеждащите терапии, във връзка с изброените по-горе болестни състояния. Например, всяко от съединенията, представени с формули I и II, може да се прилага с агенти за предотвратяване на прилошаванията, свръхчувствителността и ^ййй*· стомашната раздразненост, като анти-еметици и Н| и Н2 антихистамини. Тези съединения, когато се прилага в комбинация със съединенията с формула I и II, могат да се използват в същите количества, посочени в Physitions’ Desk Reference (PDR) или по преценка на специалиста в областта.
Освен това, съединенията, представени с формули I и II, могат да се въвеждат с други антитуморни и цитотоксични агенти и средства за лечение, прилагани при лечението на тумори и други пролиферативни заболявания. По-точно, прилагат се антитуморни и цитотоксични лекарствени комбинации, при които второто лекарство се подбира така, че да е с различен механизъм на действие или в различна фаза на клетъчния цикъл, напр. S-фаза, като по този начин съединенията, съгласно настоящото изобретение, с формула I и II, показват своя ефект в О2-М-фаза. Примерни класове от антитуморни и цитотоксични агенти включват, без да се ограничават само до: алкилиращи агенти, като азотирани анасонови масла, алкилсулфонати, нитрозокарбамиди, етиленимини и триазени; антиметаболити, като фолатни антагонисти, пуринови аналози и пиримидинови аналози; антибиотици, катоантрациклини, блеомицини, митомицин, дактиномицин и пликамицин; ензими, като L-аспарагиназа; фарнезил-протеин трансферазни инхибитори; хормонални агенти, като глюкокортикоиди, естрогени/антиестрогени, прогестини и лутеинизиращи хормоноосвобождаващи хормонални антагонисти, остеотиден ацетат; микротуболарен разрушаващ агент, като актеинасцидини или техни аналози и производни; микротуболарни стабилизиращи агенти, като пакритаксел (Taxol®), доцетаксел (Taxotere®); производни на растителни продукти, като алкалоиди на винка, епидофилотоксини, таксани; и инхибитори на топоизомеразата; фенил-протеин трансферазни инхибитори; и разнообразни агенти, като хидроксикарбамид, прокарбазин, митотан, хексаметилмеламин, платинов координационен комплекс, като цисплатина и карбоплатина; и други агенти, прилагани като антитуморни и цитотоксични агенти, като модификатори на биологичния отговор, растежни фактори; имуномодулатори и моноклонални антитела. Съединенията, представени с формули I и II, могат също така да бъдат прилагани в комбинация с радиационна терапия.
Представените примери с тези класове антитуморни и цитотоксични агенти включват, без да се ограничават само до: мехлоретамин, хлороводород, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, ифосфамид, бузалфан, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, тиотепа, дакарбазин, метотрексат, тиогуанин, меркаптопурин, флударабин, пентастатин, кладрибин, цитарабин, флуорурацил, доксорубицин хидрохлорид, даунорубицин, идарубицин, блеомицин сулфат, митомицин С, актиномицин D, сафрацини, сафрамицини, хинокарцини, дискодермолиди, винкристин, винбластин, винорелбин тартрат, етопозид, тенипозид, паклитаксел, тамоксифен, естрамустин, натриев фосфат на естрамустина, флутамид, бузерилин, лефпролид, птеридини, диинези, левамизол, афлакон, интерферон, интерлефкини, алдезлефкин, филгастим, заграмостин, ритуксимаб, BCG, третиноин, иринотекан хидрохлорид, бетаметозон, гемкитабин хидрохлорид, алтретамин и топотека и други техни аналози и производни.
Предпочитаните представители на тези класове включват, без да се ограничават само до: паклитаксел, цисплатина, карбоплатина, доксорубицин, карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин, митомицин С, естеинасцидин 743, порфиромицин, 5-флуорурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозин арабинозид, подофилотоксин или негови производни като етопозид фосфат или тенипозид, мелфалан, винбластин, винкристин, леурозидин, виндезин и леурозин.
Примери за антиканцерогенни и други цитотоксични агенти включват: циклин зависими киназни инхибитори, както е установено в патент WO 99/24416; и фенил-протеин трансферазни инхибитори като описаните в патенти WO 97/30992 и WO 98/54966.
Съединенията могат също да бъдат въведени едновременно или след антиканцерогенни или цитотоксични агенти, които са невротоксични, т. е. токсични по отношение на нервната система.
Без да бъдат свързани с някоя теория, даваща механизма или морфологията, съединенията, представени с формули I и II, могат също да бъдат прилагани за лечения на състояния, различни от тумори и други пролиферативни заболявания. Такива състояния включват, без да се ограничават само до: вирусни инфекции като херпесен вирус, покс-вирус, вирус на Epstein-Barr, вирус на Sindbis и аденовирус; автоимунни заболявания, като системна червена вълчанка, междинен медиаторен гломерулонефрит, вевматоиден артрит, псориазис, възпалителни стомашни заболявания и автоимунен захарен диабет; нерводегенеративни неразположения, като болестта на Alzheimer, деменция, свързана със СПИН, болестта на Parkinson, амиотропна латерална склероза, пигментозен ретинит, спинална мускулна атрофия и дегенерация на малкия мозък; СПИН; миелодиспластични синдроми; апластична анемия; исхемични заболявания, свързани с инфаркт на миокарда; удар и реперфузионно заболяване; рестеноза; аритмия; атеросклероза; предизвикани от токсини или алкохол чернодробни заболявания; хематологични заболявания, като хронична анемия и апластична анемия; дегенеративни заболявания на мускулноскелетната система, като остеопороза и артрит; риносинузит, предизвикан от аспирин; кистозна фиброза; мултиплена склероза, бъбречни заболявания и болки, предизвикани от тумори.
Съединенията, представени с формули I и II, по-специално следващите, показват затруднения при получаването на фармацевтични състави, тъй като притежават много ниска разтворимост във водна среда, лесно се разграждат при контакт с водна среда, чувствителни са на ниското pH на разтворите от клас “D” на цитотоксичност и имат изключително лоши омокрящи характеристики. Една или две от тези характеристики могат да се компенсират при съставянето на фармацевтичните рецептури за интравенозно въвеждане, но комбинацията от всичките представлява непреодолимо предизвикателство към фармацевтитехимици. Ако съществува необходимост тези материали да се използват за получаване на интравенозни препарати, те трябва да са одобрени за интравенозно въвеждане. При осъществяването на получаването на съставите, съгласно изобретението, беше неочаквано установено, че са подходящи за преодоляването на свойствата на епотилоновите аналози, които бяха обсъдени по-горе, че затрудняват получаването на фармацевтичните състави. Поради факта, че епотилоновите аналози са с ниска разтворимост във водна среда и поради факта, че се разграждат при контакт с нея, първоначално беше решено, че те трябва да се получават в лиофилизирана форма.
Установено беше, че подходяща среда за получаването на разтвор на обсъжданите съединения за леофилизиране представлява смес от tert.6yraHon и инжекционна вода. Тази смес може да бъде най-малко около 50% v/v, за предпочитане от около 50% до около 70% v/v tert.6yraHon за предотвратяване на разграждането на епотилоновите аналози. Освен това, поради изключително лошите омокрящи характеристики на епотилоновите аналози, изходният разтвор трябва да се активира, като се използва смес от най-малко около 60% v/v, за предпочитане от около 60% до около 95% v/v, tert.6yTaHon и вода. След приготвянето на този разтвор, може да се добави необходимото количество вода или смес 1егГбутанол-вода до получаването на крайната концентрация за леофилизирано, както е посочено по-горе.
Беше установено неочаквано, че стабилността на епотилоновите аналози може да бъде значително повишена чрез осъществяване получаването на разтвора при температура по-ниска от стайната, за предпочитане от около 5 до около 15°C, най-добре около 5°С. По-нататък, процесът на получаване на разтвора и лиофилизацията се провеждат в подходящ съд, в който епотилоновите аналози са защитени от експлозия под въздействието на светлината. Препоръчва се също така, лиофилизацията да се осъществява на сравнително малки порции, така че епотилоновите аналози да се подложени на въздействието на водната среда за сравнително кратко време.
При първичния етап на сушене чрез лиофилизация, както е описано по-горе, процесът се осъществява при температури от около -10°С до около -40°С, за предпочитане около -25°С при висок вакуум, напр. от около 50 до около 300 милитора, за предпочитане около 200 милитора за продължителен период от време, напр. от около 24 часа до около 96 часа, за предпочитане около 48 часа. Лиофилизация в този температурен интервал дава аморфен продукт, който е удобен при приготвяне на инжекционни разтвори. Специалистите в областта преценяват, че конвенционални методи, като прахова рентгенова дифракция, може да бъде използвана за потвърждаване аморфната структура на лиофилизирания продукт.
Излишните разтворители в продукта се отстраняват чрез вторично сушене, което се осъществява при сравнително ниски температури, напр. от около 10°С до около 30°С, за предпочитане около 25°С при висок вакуум, напр. от около 50 до около 300 милитора, за предпочитане около 150 милитора за продължителен период от време, напр. от около 24 часа до около 96 часа, за предпочитане около 48 часа.
Неочаквано беше установино, че стабилността на лиофилизираните епотилонови аналози, описани в настоящото описание, не се повишава от ексципиентите, които обикновено се използват за тази цел, напр. лактоза, манитол, декстран и др. подобни. Някои от тези ексципиенти могат действително да притежават отрицателен ефект върху стабилността на лиофилизирания продукт. Следователно, епотилоновите аналози, получени съгласно настоящото изобретение, са просто лиофилизирани продукти, т. е. без ексципиенти.
Лиофилизираните епотилоноти аналози, представени с формули I и II, се възстановяват чрез смес от равни обемни части дехидриран алкохол, USP и нейонно повърхностноактивно вещество, доставяно от GAF Corporation, Mount Olive, New Jersy, c търговската марка Cremophor EL. Лиофилизираният продукт и вехикълът за възстановяване, се пакетират самостоятелно в подходящи леко защитени флакони. За намаляване количеството на повърхностноактивното вещество във възстановения разтвор, се използва само достатъчно количество вехикъл за получаването на разтвора с концентрация от около 2 mg/mL до около 4 mg/mL епотилонов аналог. След като се осъществи повторното разтваряне на лекарството, полученият разтвор по-нататък се разрежда преди инжектиране с подходящ парентерален разредител. Тези разредители са добре познати на специалистите в областта. Тези разредители са обикновено клинично оборудване. В обсега на изобретението е да се пакетира продуктът епотилонови аналози с трети флакон, съдържащ достатъчно количество парентерален разредител за получаване на крайната концентрация за инжектиране. Предпочитан разредител е Lactated Ringer’s Injection. Крайната концентрация за инжектиране за предпочитане съдържа от около 0,1 mg/mL до около 0,9 mg/mL епотилонов аналог.
Крайното разреждане на възстановения епотилонов аналог в рецептурата, съгласно настоящото изобретение, може да се осъществи по друг начин с подобно прилагане, напр. с 5% Dexstrose Injection, Lacted Ringer’s и Dextrose Injection, Sterile Water for Injection и др. подобни. Обаче, поради тесния си интервал от pH от 6,0 до 7,5, се предпочита Lactated Ringer’s Injection. Последният съдържа на 100 милилитра: натриев хлорид USP 0,6 g, натриев лактат 0,31 g, калиев хлорид USP 0,03 g и калциев хлорид с 2Н2О
USP 0,02 g. Осмотичността е 275 mOsmol/L, което е много близко до изотоничността.
Полученият продукт, съгласно настоящото изобретение, напр. разтворът на епотилонов аналог във вехикъл от разредител и повърностноактивно вещество, може да се съхранява до около 24 часа преди да се разреди по-нататък за въвеждане в пациента. Беше г установено, че срещащите се случаи на алергични реакции, поради присъствието на повърхностноактивни вещества в състава, могат да се намалят чрез запазване на тяхната концентрация в минималното необходимо количество, което да дава необходимия ефект за разтвора на епотилоновия аналог. Допълнително, включването на такива реагенти е почти в същите количества, както при други парентерални препарати, които го съдържат, напр. циклоспорин. Наблюдаваното ниво на алергични реакции при прилагането на настоящия състав е сравнително ограничено, каквото е при някои други онкологични средства, като паклитаксел.
Настоящото изобретение се отнася, също така, до приложението му за лечение на тумори и други хиперпролиферативни заболявания на пациенти, включващо въвеждане у пациентите терапевтично ефективно количество от едно ил повече от съединенията, представени с формули I и II. Съединенията с формули I и II могат да бъдат въведени интравенозно или орално, за предпочитане едновременно орално и интравенозно. За предпочитане, съединенията с формули I и II се въвеждат с един или повече допълнителни агенти за предотвратяване повдигането, свръхчувствителността или стомашната раздразненост, като анти-еметично средство или Hi или Н2 антихистамин.
Количеството на съединението, представено с формули I и II, въведено чрез всяко IV вливане или орално, или двете, може да бъде определено от специалиста в областта, като включва примерно дозирани количества за пациент от около 0,01 mg/kg/ден до около 200 mg/kg/ден, които могат да се въвеждат като единична доза или под формата на отделни дози, напр. 1 до 4 пъти дневно. За предпочитане, съединенията се въвеждат на дози от по-малко от около 100 mg/kg/ден, по-добре по-малко от около 25 mg/kg/ден в единични дози или раделено на отделни дози около 2 до около 4 пъти дневно. Естествено, дозажното ниво и честотата на прием на дозите за всеки отделен пациент варира и зависи от варирането на различни фактори, включително активността на прилаганото съединение, метаболитната стабилност и продължителност на действие на това съединение, типа, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола и начина на хранене на пациента, начина и времето на въвеждане, честотата на екскретиране, комбинацията от лекарства и тежестта на заболяването. Предпочитаният обект за третиране включва животни, по-специално млекопитаещи, като човек и домашни животни, като кучета, котки и др. подобни, страдащи от споменатите по-горе заболявания.
Представителите на съединенията е формула I и II се въвеждат в пациентите докато покажат отговор, например намаляване размера на тумора, или докато се достигне токсичната доза. Специалистът лесно установява кога пациентът дава отговор на лечението или кога е достигната токсичната доза. Обикновено, токсичната доза, свързвана със съединенията с формула I и II, включва, без да се ограничава само до: умора, артралгия/миалгия, анорексия, свръхчувствителност, нейтропения, тромбоцитопения и неврококсичност.
При интравенозно въвеждане на съединенията с формули I и II, за предпочитане се въвеждат, като се използват съставите, съгласно изобретението. Обикновено, съединенията с формули I и II се въвежда чрез IV вливане в продължение на от около 10 минути до около 4 часа, за предпочитане от около 30 минути до около 2 часа, по-добре от около 45 минути до около 90 минути и най-добре около 1 час. Най-често съединенията се въвеждат интравенозно на А А дози от около 0,5 mg/m до 65 mg/m, за предпочитане около 1 mg/m2 до 50 mg/m2, по-добре около 2,5 mg/m2 до 30 mg/m2 и найА добре около 25 mg/m .
Специалистът знае как да превърне дозите от mg/kg в mg/m , дадени за тегло или височина на пациента, или и за двете ( виж напр. http://www. fda. gov/cder/cancer/animalframe.htm).
При орално въвеждане на съединенията с формули I и II, се предпочита въвеждането им в комбинация с фармацевтично приемлив киселинно неутрализиращ буфер. Буферът неутрализира киселината в стомаха на пациента, при което скоростта на разлагане на съединенията с формули I и II дотатъчно намалява и те остават в гастроитестиналния тракт за време, достатъчно да се усвоят. Съединенията с формули I и II могат също да се въвеждат с антиацидни съединения, като хидроксиди на алуминия и магнезия; карбонати, като натриев и калциев карбонат; силикати и фосфати за неутрализиране на киселините в стомаха преди, по време и след въвеждането на съединенията с формули I и II.
Както е използван тук, терминът “фармацевтично приемлив неутрализиращ киселините буфер” означава комбинация от фармацевтично приемлива нетоксична киселина и фармацевтично приемлива нетоксична сол на киселина, която добавена към разтвор, го прави по-устойчив към промените на pH в сравнение с ** разтвор, към който не е добавен буфер, при добавяне на киселина или основа към разтвора. Терминът “фармацевтично приемлив неутрализиращ киселините буфер” включва също и алкални съединения, които при добавяне към кисел разтвор, неутрализират киселината и повишават pH на разтвора.
Съгласно едно изпълнение на изобретението, съединенията с формули I и II и фармацевтично приемливи неутрализиращи киселините буфери се използват в единични орални дозажни форми и се въвеждат едновременно. Единичният фармацевтичен състав, включващ комбинацията от съединения с формули I и II, може да бъде въведено под формата на твърда орална форма (в това число таблетки, капсули или прахове) или течна орална форма ( в това число разтвори, суспензии или елексири). Разтворите и суспензиите могат да се правят преди въвеждане, като се използват подходящи разтворители или съразтворители, които да разтворят епотилона и буферните съединения.
Например, съединенията с формули I и II и фармацевтично приемливите неутрализиращи киселините буфери могат да бъдат въведени орално едновременно като разтвор на епотилон с формула I и II, разтворен в течност, включваща пропиленгликол : етанол : фосфатен буфер (напр. 1М, около pH 8 ) в съотношение съответно около 58 : 12 : 30.
Съединенията с формули I и II и фармацевтично приемливите неутрализиращи киселините буфери могат да бъдат, също така, прилагани като отделни различни фармацевтични форми, които се въвеждат отделно. Всяка от тях се въвежда като твърда или течна орална форма. Когато съединенията с формули I и II и фармацевтично приемливите неутрализиращи киселините буфери могат да бъдат се въвеждат поотделно, фармацевтично приемливите неутрализиращи киселините буфери могат да се въведат орално предварително, след или и двете преди и след съединенията с формули I и II. За предпочитане, фармацевтично приемливите неутрализиращи киселините буфери се въвеждат и преди и след оралното въвеждане на съединенията с формули I и II, в достатъчно количество да неутрализира стомашните киселини. Когато фармацевтично приемливите неутрализиращи киселините буфери се въвеждат преди съединенията с формули I и II, те се въвеждат около 5 часа предварително , за предпочитане около 3 часа предварително, по-добре около 1 час, а най-добре около 10 минути преди въвеждавето на съединенията с формули I и II. Когато фармацевтично приемливите неутрализиращи киселините буфери се въвеждат след съединенията с формули I и II, това става след около 5 часа, за предпочитане след около 3 часа, по-добре след около 1 час и най-добре 10 минути след въвеждането на съединенията с формули IИII.
Съединенията с формули I и II могат да бъдат въвеждани под формата на капсули и таблети с покритие за забавяне осовобождаването на епотилона, докато бъде въведен ч».
неутрализиращият киселините буфер. Покритите капсули и таблети са покрити с вещество, което предотвратява разтварянето им в стомашния сок, но ги разлага в червата.
Характерно е въвеждането на буфера, неутрализиращ киселините в количество, достатъчно да осигури най-малко около 20 милиеквивалента киселиннонеутрализационен капацитет, за предпочитане най-малко около 30, по-добре 40, а най-добре 50 милиеквивалента киселиннонеутрализационен капацитет. Също така, буферът, неутрализиращ киселините се въвежда под формата на воден разтвор с pH между около 5 до 9, за предпочитане около 6 до 8,5, а най-добре около 7 до 8. Всеки фармацевтично приемлив буфер, неутрализиращ киселините, който осигурява разтвор с pH в желаните граници, може да се използва за прилагане на съединанията, съгласно изобретението. За предпочитане, фармацевтично приемливият буфер, неутрализиращ киселините, е буфер на базата на двуосновен фосфат-едноосновен фосфат или буфер на базата на двуосновен фосфат-лимонена киселина-цитрат.
Например, оралното въвеждане на съединения с формули I и II може да включва първо орално въвеждане на фармацевтично приемлив буфер, неутрализиращ киселините под формата на около 150 mL воден разтвор, включващ безводен двуосновен натриев фосфат (около 0,2М), натриев цитрат дихидрат (около 0,07М) и безводна лимонена киселина (около 0,008М) при pH около 7,4; последвано от орално въвеждане на съединенията с формула I и II w пад формата на течни дозажни форми в пропиленгликол :
етанолова система при съотношение 80 : 20; последвано от орално въвеждане на други около 150 mL воден разтвор, включващ безводен двуосновен натриев фосфат (около 0,2М), натриев цитрат дихидрат (около 0,07М) и безводна лимонена киселина (около 0,008М) при pH около 7,4.
Както е пояснено по-горе, съединенията с формули I и II могат да бъдат въвеждани орално, интравенозно или и по двата начина. По-специално, приложението на съединенията, съгласно изобретението, включва дозиращи протоколи, като един път на ден в продължение на 2 до 9 дена, за предпочитане всеки 4 до 8 дена, най-добре всеки 5 дена. При едно изпълнение на изобретението, има период от 3 дена до 5 седмици, за предпочитане 4 дена до 4 седмици, по-добре 5 дена да 3 седмици, а най-добре 1 седмица до 2 седмици, междинни цикли, в които не се дава медикемент. При друго изпълнение на изобретението, съединенията с формули I и II се въвеждат орално, интравенозно или и по двата начина, един път на ден в продължение на 3 дена с период за предпочитане 1 седмица да 3 седмици като междинен цикъл, когато не се прилага лечение. При едно друго изпълнение, съединенията с формули I и II се въвеждат орално, интравенозно или и по двата начина, един път на ден в продължение на 5 дена с период за предпочитане от 1 до 3 седмици, когато не се прилага лечение.
При едно предпочитано изпълнение, съединенията с формули I и II се въвеждат един път на ден в продължение на 5 последователни днии периодът между циклите на третиране е от 2 до 10 дена, за предпочитане 1 седмица.
Съединенията, съгласно формули I и II, могат да бъдат въвеждани, също така, в 28-дневен цикъл, при който съединенията се въвеждат интравенозно в ден 1, 7 и 14 и орално - в ден 21. Алтернативно, съединенията, съгласно формули I и II, могат да бъдат въвеждани, също така, в 28-дневен цикъл, при който съединенията се въвеждат орално в ден 1 и интравенозно - в ден 7, 14 и 28.
Съединенията, съгласно формули I и II, се въвеждат докато пациентът покаже отговор, например, намаляване размерът на тумора или достигане граничната доза на токсичност.
Много антиканцерогенни агенти са невротоксични, т. е. известно е че предизвикват странични ефекти върху централната и периферна нервна система. Настоящото изобретение се отнася понататък до приложение на съединенията с формули I и II при пациенти, които преди това са претърпели невротоксични увреждания при лечение с други антиканцерогени. Въпреки че съединенията, съгласно изобретението, могат също да причинят невротоксичност при съответни дози, подходящият начин на прилагане води до намаляване или избягване на тази токсичност.
ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следните неограничаващи примери служат за илюстриране на практическото приложение на изобретението.
Пример 1: IV Дозажна форма
9,86 g [1S-[1R*,3R*(E), 7R*, IOS*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11дихидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1 -метил-2-(2-метил-4тиазолил) етенил]-4-аза-17-оксабицикло [14.1.0] хептадекан-5,9дион се омокря/частично разтваря с 600 mL смес 9 : 1 tert, бутанол и и инжекционна вода USP и се преохлажда до 5°С. След като лекарственият прах е напълно овлажнен, повторното разтваряне приключва чрез добавяне на 600 mL смес 1 : 9 tert, бутанол и инжикцшонна вода USP, като разтворът по същия начин се преохлажда до 5°С, като по този начин се получава крайният разтвор една смес 1:1. Повторното разтваряне се осъществява под защита от светлина.
*“ Полученият разтвор се лиофилизира умерено в лиофилизатор
Virtis INITOP при -16°С при условия на светлинна защита в продължение на 48 часа. Полученият лиофилизиран продукт се суши при 15°С под висок вакуум в продължение на 48 часа. Не е регистрирано никакво разграждане на продукта по време на тази процедура. След това лиофилизатът се пакетира в стерилни условия в 30 mL-ови ампули, всеки съдържащ по 10 mL от лекарството и стандартен излишък за ампула/игла/спринцовка-загуби.
Лиофилизатът се разтваря отново в 5,5 mL смес в обемно съотношение 1 : 1 от обезводнен алкохол USP и Cremophor EL®, който разтвор обикновено се дава като комплект с лекарството в отделни флакони, след което се получава крайният разтвор с концентрация 2 mg/mL. След прибавяне на разтворителя, сместа внимателно се разбърква чрез въртеливо движение на флакона, след което се разрежда до достигане на концентрацията 0,2 mg/mL чрез добавяне на 9mL Lactated Ringer’s Injection на всеки милилитър от лекарствения продукт.
Пример 2: IV Въвеждане на съединение II
Общо 24 раково-болни пациенти (12мъже и 12 жени) получават съединение II чрез IV въвеждане за установяване на максимално допустимата доза (MTD), граничната доза на токсичност (DLT), фармакокинетиката и фармакодинамиката и антитуморната активност на съединението II. Средната възраст на пациентите е 57 (34-74). 5 пациента имат рак на гърдата, 5 пациента имат рак на главата и врата, 2 пациента имат саркома, 2 пациента имат колоректален тумор, 2 пациента имат UPT тумор, 2 пациента имат меланома, 2 пациента имат рак на езофагуса, 1 пациент има рак на бъбрека, 1 пациент има цервикален тумор, 1 пациент има тумор на тироидната жлеза, 1 пациент има рак на ануса. 21 пациента са получили предварителна химиотерапия (18 пациента са получили невротоксични агенти и 18 пациента са получили лъчетерапия). Средният брой от химиотерапевтичната група, включваща аджувант, е 2 (1-3).
*<. На пациентите се въвежда орално съединение II в ден 1
Λ (дозажни нива 20 mg/m и по-високи), последвано от 30-минутно IV вливане на съединение II всяка седмица, като се започне от ден 7. На пациентите се въвежда съединение II в дози 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 и 30 mg/m . Пациентите се наблюдават по време на курса на лечение за граничната доза на токсичност (DLT). Резултатите от изследването показват, че съединение II може да бъде въвеждано в
Λ седмична доза до 30 mg/m без тежки токсични ефекти.
При друго изследване, на група от 12 раково-болни пациенти (5 мъже и 7 жени) се въвежда орално съединение II в ден 1, последвано от 30-минутни IV вливания на съединение II всяка седмица , като се започне от ден 7 в доза 25 mg/m2 за оценяване на невротоксичността на съединение II. Средната възраст на пациентите е 51 (30-65). 4 пациента имат колоректален тумор, 3 пациента имат рак на гърдата, 2 пациента имат меланома, 1 пациент има рак на бъбрека, 1 пациент има саркома и 1 пациент има тмор на яйчниците. 10 пациента са получили предварителна химиотерапия (6 пациента са получили невротоксични агенти и 18 пациента са получили лъчетерапия). Средният брой от химиотерапевтичната група, включваща аджувант, е 2 (0-3). Това изследване показва, че съединение II може да се използва при пациенти, предварително получили химиотерапия, включваща невротоксични агенти. При пациенти, предварително получили химиотерапия, включваща невротоксични агенти, обаче, за предпочитане е комулативната доза от съединение II да не надвишава около 200 mg/m за цикъл.
Изследването по-нататък показва, че ракът на млечната жлеза и на дебелото черво при пациенти, предварително третирани химиотерапевтично, са годни за третиране със съединение II. Поспециално, пациентите с рак на гърдата, предварително третирани с адриамицин и таксотер с циклофосфамид, 5-флуорурацил, метотрексатна аджувентна терапия; адриамицин и тексотер с циклофосфамид, 5-флуорурацил, метотрексатна аджувентна терапия; или адриамицин, циклофосфамид, 5-флуорурацил за метастази1 са годни за третиране със съединение II. Пациенти с метастази от рак на дебелото черво, предварително третирани с таксол и карбоплатина; 5-флуорурацил и левковорин; или иринотекан, са годни за третиране със съединение II.
Пример 3: Фармакокинетика на съединение II, орално въведено в раково-болни.
На пациенти е напреднали злокачествени заболявания се въвежда съединение II седмично под формата на 30-минутни вливания (курсът=3 интравенозни седмични въвеждания). Пациентите получават дози от 1, 2,5, 5, 10, 20, 25 и 30 mg/m2. Като са зепочне с 20 mg/m дозажно ниво, единичната орална доза от съединение II се дава на ден 6 във вехикъл от 80% пропиленгликол и 20% етанол (v/v), последвано от въвеждане на цитратно/фосфатен буфер (22,5 g) преди курс 1 за оценка на абсолютната биопоносимост на съединение II. Оралната доза на съединението II, ш. въведена в ден 6, се комбинира с дозата IV от съединение II, въведена в ден 1. Серия от плазмени образци се получава в ден 6 и в ден 1 за оценка на фармакокинетиката чрез LC/MS/MS.
Пробите се анализират чрез добавяне на вътрешен стандарт към 0,2 mL плазмена проба, преципитиране с ацетон и екстрахиране на супернатантата с 1-хлорбутан. Органичният слой се отстранява и изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря отново и се инжектира в система LC/MS/MS. Достига се изокритично хроматографска сепарация при YMC ODS-AQ колона (4,6 х 50 mm, 3:m) с подвижна фаза от ацетонитрил : 0,1М амониев ацетат, pH 5,0 (65 : 35). Определянето се осъществява с негативна електрорапръскваща двойна масспектрометрия. Стандартната крива, която е от 2 до 500 ng/mL за всички анализи, отговаря на 1/х тегловен квадратен регресионен модел.
Съединение II за орално въвеждане, 25 mg/ампула, е с ** предназначение “лекарство в шише”. Вехикълът (буфер) за приготвяне на съединение II, 25 mg/ампула, се смесва е 80% пропиленгликол и 20% етанол (v/v). Пропиленгликол/етаноловата смес се получава чрез смесване на 80 обемни части пропиленгликол и 20 обемни части етанол в подходящ съд и внимателно разбъркване чрез въртеливи движения на съда до пълно хомогенизиране на разтвора.
Цитратно-фосфатният буфер за орално въвеждане след *«. съединение II е заредено в отделни флакони. Буферът за приложение със съединение II се приготвя с инжекционна вода (WFI).
Съединение II се приготвя за въвеждане в пациентите чрез използване на подходяща спринцовка за бавно инжектиране на 2,5, 5 или 10 mL от пропиленгликол/етаноловата смес в 20 сс-ов флакон, съдържащ 25 mg/ампула от съединението II, до получаване на концентрация 10, 5 или 2,5 mg/mL респективно в зависимост от дозата за въвеждане в пациента. Спринцовката се отстранява и флаконът се разтръсква енергично в продължение на 10 секунди. Флаконът се поставя в акустична вана и се обработва със звук до получаване на бистър разтвор. Флаконите са с големина в зависимос от дозата.
Буферът за въвеждане със съединение II се получва в 8унциево чисто стъклено шишенце и се приготвя с инжекционна вода (WFI). Безопасната за деца капачка се отсранява от шишенцето и се добавя около 140 mL инжекционна вода. Шищенцето се разтръсква енергично или се соникира на средна степен до получаване на бистър разтвор.
След оралното въвеждане в ден 6, се събират 7mL-OBH кръвни проби във вакуумирани туби на Becton-Dickinson с КЗЕДТА, като антикоагулант (с лавандулово-синьо оцветено връхче), съгласно следната схема (изразено като часове : минути от началото на оралното въвеждане): предоза, 00:15, 00:30, 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 и 72:00. След IV вливане в ден 1, се събират 7mL-OBH кръвни проби във вакуумирани туби на BectonDickinson с КЗЕДТА, като антикоагулант (с лавандулово-синьо оцветено връхче), съгласно следната схема (изразено като часове : минути от началото на IV вливането): предоза, 00:15, 00:30 (край на вливането), 00:45, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00, 6:00, 8:00, 24:00, 48:00 и 72:00.
Веднага след вземането на кръвта, вакуумтубите се обръщат неколкократно, за да се осигури смесване с антикоагуланта и след това веднага се поставят в натрошен лед. 30 минути след вземането на пробите, те се центрофугират в продължение на 5 минути при около 2000 х G и температура 0 до 5°С. След това плазмата се прехвърля в надписани, затворени на винт полипропиленови епруветки, които се съхраняват при -70°С за биоанализ. Концентацията на съединението II в плазмата се измерва чрез LC/MS/MS (течна хроматография/масспектрометрия).
Концентрацията в плазмата по отношение на стойностите за времето се анализират, като се използват несъвместими методи. Фармакокинетичните параметри, определени за съединение II, включително максималната набюдавана концентрация в плазмата(Стах), времето за достигане на (Стах) (Ттах), площта, обградена от кривата концентрация в плазмата / време от време 0 до времето на вземанена последната проба T(AUC(0-T)).
пациента са получили орално съединение II в ден 6 и чрез IV вливане в ден 1. Подробно фармакокинетичните резултати са посочени в Таблица 1.
Таблица 1. Обобщена фармакокинетика на пациенти, на които е въведено съединение II орално и интравенозно.
Доза (mg/m2) 20 25 30
N 3 11 4
Начин IV Орално IV Орално IV Орално
Състав IV Р-р за орално въвежд. IV Р-р за орално въвеж IV Р-р за орално въвеж. ι
СМАХ* (ng/rtiL) 251 (108) 142 (106) 447 (189) 180 (110) 711 (530) 274 (104)
1 1 1) 0.25 (0.25, 0.25) 1.0 (0.25, 1.50) 0.50 (0.25, 0.50) 0.50 (О.ЩЗдГ; 0.50 ·,. .1:.. G.50) 0.50 (0.25, 0.75)
А ПС(С-Т)*·' (H.ng/mT.) 796 (587) 404 (381) 848 (284) 533 (577) 1155 (292) 708 (291)
% F* ΝΑ 43.5 (16.1) ΝΑ 55.6 (18.4) ΝΑ 62.2 (25.1)
а означава (SD) ь средно (min, max) w с представя T(AUC(0-T)
Същността на изобретението, разкрита по-горе, считаме за примерна, и специалистите в областта ще разберат или със сигурност ще могат да прилагат като рутинно експериментиране редица еквивалентни решения за специфичните съединения, материали и процедури. Всички такива еквиваленти считаме, че попадат в обсега на изобретението и са включени в следващите претенции.

Claims (75)

1. Метод за приготвяне за орално въвеждане на епотилонов аналог с формула I:
в която
Q е избрано от групата, съдържаща:
М е избрано от групата, съдържаща кислород, сяра, NR8 и CR9R10;
всяко R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 и R15 са независимо един от друг, избрани от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил и хетероцикъл, а когато R1 и R2 са арил, те могат да се свържат до образуване на циклоалкил;
R6 е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикъл и заместен хетероцикъл;
g
R е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, RnC=O, R12OC=O и R13SO2; и всяко R9 и R10, независимо едно от друго, са избрани от групата, съдържаща водород, халоген, алкил, заместен алкил, арил, хетероцикъл, хидрокси, R14C=O и R15OC=O;
както и негови соли, солвати или хидрати, характеризиращ се с това, че включва следните етапи, провеждащи се под защита от светлина:
a) разтваряне на споменатия епотилонов аналог в смес от наймалко около 50 об.% tert, бутанол във вода до получаване на разтвор;
b) осъществяване на първично сушене на споменатия разтвор при температури от около -10°С до около -40°С при висок вакуум от около 50 до около 300 милитора, за предпочитане около 200 милитора за период от време от около 24 часа до около 96 часа до получаване на лиофилизиран продукт;
c) осъществяване на вторично сушене на получения лиофилизиран продукт при температури от около 10°С до около 30°С при висок вакуум от около 50 до около 300 милитора милитора за време от около 24 часа до около 96 часа; и
d) пакетиране на споменатия лиофилизиран продукт в първи флакон в комбинация на втори флакон, съдържащ достатъчно количество разтвор, представляващ смес от равни обемни количества подходящо нейонно повърхностноактивно вещество и безводен етанол до получаване на разтвор на продукта.
2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че епотилоновият аналог се представя със следната формула II:
II
3. Метод, съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че в степен а) споменатият аналог първоначално се омокря със смес от най-малко 60% tert.6yraHon във вода и след това се добавя достатъчно вода или смес от tert, бутанол и вода, при което полученият разтвор съдържа от около 2 mg/mL до около 30 mg/mL от споменатия аналог в смес от около 50 об.% до около 80 об.% tert, бутанол и вода.
4. Метод, съгласно претенци 3, характеризиращ се с това, че в степен а) споменатият аналог първоначално се омокря със смес от около 60% до около 95 об.% tert.6yraHon във вода.
5. Метод, съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че споменатото първично сушене в степен Ь) се осъществява при температура около -25°С и налягане около 200 милитора за около 48 часа.
6. Метод, съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че споменатото вторично сушене в степен с) се осъществява при температура около 25°С и налягане около 150 милитора за около 48 часа.
7. Метод, съгласно претенции 1 или 2, характеризиращ се с това, че споменатото повърхностноактивно вещество е полиетоксилирано рициново масло.
8. Метод, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че вторият флакон съдържа такова количество от споменатата смес, което да образува разтвор, съдържащ от около 2 mg/mL до около 4 mg/mL от споменатия аналог.
9. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа в отделни флакони лиофилизиращ епотилонов аналог и такова количество от разтвора, че при смесването съдържанието на двата флакона, полученият разтвор да съдържа от около 2 mg/mL до около 4 mg/mL от споменатия аналог, като споменатият разтворител включва смес от равни обемни количества безводен етанол и подходящо нейонно повърхностноактивно вещество, а споменатият аналог е представен с формула I:
Чк в която:
Q е избрано от групата, съдържаща:
R7 R7
М е избрано от групата, съдържаща кислород, сяра, NR8 и CR9R10;
всяко R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 и R15 са независимо един от друг, избрани от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил и хетероцикъл, а когато
1 2 R и R са арил, те могат да се свържат до образуване на циклоалкил;
R6 е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикъл и заместен хетероцикъл;
g
R е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, RnC=O, R12OC=O и R13SO2; и всяко R9 и R1' независимо едно от друго, са избрани от групата, съдържаща водород, халоген, алкил, заместен алкил, арил, хетероцикъл, хидрокси, R,4C=O и RI5OC=O;
както и негови соли, солвати или хидрати.
10. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че споменатият епотилонов аналог е представен с формула II:
11. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че споменатото повърхностноактивно w вещество е полиетоксилирано рициново масло.
12. Метод за получаване на фармацевтичен състав за парентерално въвеждане, характеризиращ се с това, че се състои от смесване на съдържанието на флаконите на фармацевтичния състав, съгласно която и да е от претенции 9, 10 и 11 до получаване на разтвор на споменатия лиофилизиран епотилонов аналог и разреждане на получения разтвор с определено количество от подходящ парентерален разредител, така че концентрацията на споменатия аналог да бъде от около 0,1 mg/mL до около 0,9 mg/mL.
13. Метод, съгласно претенция 12, характреризиращ се с това, че споменатият разредител е Lactated Ringer’s Injection.
14. Използване на епотилонов аналог с формула I, получен, съгласно претенция 1, като лекарствено средство за третиране на пациенти, нуждаещи се от лечение с епотилонов аналог със следната формула I:
в която:
Q е избрано от групата, съдържаща:
М е избрано от групата, съдържаща кислород, сяра, NR8 и CR9R10;
всяко R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 и R15 са независимо един от друг, избрани от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил и хетероцикъл, а когато R1 и R2 са арил, те могат да се свържат до образуване на циклоалкил;
R6 е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикъл и заместен хетероцикъл;
Q
R е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, RHC=O, R12OC=O и R13SO2; и всяко R9 и R10, независимо едно от друго, са избрани от групата, съдържаща водород, халоген, алкил, заместен алкил, арил, хетероцикъл, хидрокси, R14C=O и R15OC=O;
% както и негови соли, солвати или хидрати, състоящо се във въвеждане в пациента чрез интравенозни инжекции на ефективно количество от фармацевтичния състав, съгласно претенция 12.
15. Използване, съгласно претенция 14, при което споменатият разредител е Lactated Ringer’s Injection.
16. Използване на съединение с формула I като лекарствено средство за лечение на раково-болни пациенти, състоящо се в интравенозно или орално въвеждане в споменатите пациенти на терапевтично активно количество от съединението с формула I:
в която:
в която:
Q е избрано от групата, съдържаща:
~ ~ Q
М е избрано от групата, съдържаща кислород, сяра, NR и CR9R10;
всяко R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 и R15 са независимо един от друг, избрани от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил и хетероцикъл, а когато R1 и R2 са арил, те могат да се свържат до образуване на циклоалкил;
R6 е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикъл и заместен хетероцикъл;
R8 е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, RllC=O, R12OC=O и R13SO2; и всяко R9 и R10, независимо едно от друго, са избрани от групата, съдържаща водород, халоген, алкил, заместен алкил, арил, хетероцикъл, хидрокси, R14C=O и RI5OC=O;
както и негови соли, солвати или хидрати.
17. Използване, съгласно претенция 16, при което съединението с формула I се въвежда орално в доза от около 0,05 mg/kg до 200 mg/kg.
18. Използване, съгласно претенция 16, при което съединението с формула I се въвежда интравенозно в доза от около 1 mg/m до 65 mg/m .
19. Използване, съгласно претенция 18, при което съединението с формула I се въвежда интравенозно в доза около 25 mg/m2.
20. Използване, съгласно претенция 16, при което съединението с формула I се въвежда или орално или интравенозно ежеседмично.
21. Използване, съгласно претенция 20, при което съединението с формула I се въвежда интравенозно в 3-седмичен цикъл.
22. Използване, съгласно претенция 21, при което съединението с формула I се въвежда орално преди 3-седмичния цикъл.
23. Използване, съгласно претенция 21, при което съединението с формула I се въвежда орално след 3-седмичния цикъл.
24. Използване, съгласно претенция 17, при което съединението с формула I се въвежда в един или повече 28-дневни цикли, при които съединението с формула I се въвежда като IV вливане в дни 1, 7 и 14 и орално в ден 21.
25. Използване, съгласно претенция 17, при което IV вливането се извършва в продължение на от около 45 минути до около 90 минути.
26. Използване, съгласно претенция 25, при което IV вливането се извършва в продължение на 1 час.
27. Използване, съгласно претенция 17, при което се включва въвеждането в споменатия пациент един или повече терапевтични агенти за предотвратяване на повдигенето, повръщането, свръхчувствителността или стомашните смущения.
28. Използване, съгласно претенция 17, при което допълнителният терапевтичен агент е Hj или Н2 хистамин.
ч»»
29. Използване, съгласно претенция 17, при което пациентът не е предварително лекуван за тумор.
30. Използване, съгласно претенция 17, при което пациентът е предварително лекуван за тумор.
31. Използване, съгласно претенция 17, при което туморът се подлага на лъчетерапия.
32. Използване, съгласно претенция 17, при което туморът се подлага на антитуморна химиотерапия.
33. Фармацевтичен състав за парентерално въвеждане, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула I:
I в която
Q е избрано от групата, съдържаща:
всяко R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 и R15 са независимо един от друг, избрани от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил и хетероцикъл, а когато
1 2
R и R са арил, те могат да се свържат до образуване на циклоалкил;
R6 е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикъл и заместен хетероцикъл;
g
R е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, RnC=O, R12OC=O и R13SO2; и всяко R9 и R10, независимо едно от друго, са избрани от групата, съдържаща водород, халоген, алкил, заместен алкил, арил, хетероцикъл, хидрокси, R14C=O и R15OC=O;
както и негови соли, солвати или хидрати;
безводен алкохол; и нейонно повърхностноактивно вещество.
34. Състав, съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че повърхностноактивното вещество е полиетоксилирано рициново масло.
35. Състав, съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че повърхностноактивното вещество е Cremofor EL®.
36. Състав, съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, че концентрацията на съединението с формула I е от около 2 mg/mL до около 4 mg/mL.
37. Състав, съгласно претенция 33, характеризиращ се с това, съединението с формула I е:
38. Използване на фармацевтичен състав, съгласно претеция 33 като лекарствено средство за лечение на раково-болни пациенти, което включва интравенозно въвеждане в пациента на терапевтично ефективно количество от фармацевтичния състав от претеция 33, разредено с парентерален разредител.
39. Използване, съгласно претенция 38, при което парентералният разредител е 5%-на декстроза, Lactated Ringer’s и декстрозен инжекционен разтвор или стерилна инжекционна вода.
40. Използване, съгласно претенция 38, при което концентрацията на съединението с формула I в парентералния разредител е от около 0,1 mg/mL до 0,9 mg/mL.
41. Използване, съгласно претенция 38, при което съединението с формула I се въвежда в доза от около 1 mg/m до 65 mg/m2.
42. Използване, съгласно претенция 41, при което
2 съединението с формула I се въвежда в доза около 25 mg/m .
43. Използване, съгласно претенция 38, при което въвеждането е под формата на седмично IV вливане.
44. Използване, съгласно претенция 38, при което IV вливането се извършва в продължение на от около 45 минути До около 90 минути. 45. Използване, съгласно претенция 38, при което IV
вливането се извършва в продължение на 1 час.
46. Използване, съгласно претенция 38, при което се включва въвеждането в споменатия пациент един или повече терапевтични агенти за предотвратяване на повдигенето, повръщането, свръхчувствителността или стомашните смущения.
47. Използване, съгласно претенция 46, при което допълнителният терапевтичен агент е Hi или Н2 хистамин.
48. Използване, съгласно претенция 38, при което пациентът не е предварително лекуван за тумор.
49. Използване, съгласно претенция 38, при което пациентът е предварително лекуван за тумор.
50. Използване, съгласно претенция 38, при което туморът се подлага на лъчетерапия.
51. Използване, съгласно претенция 38, при което туморът се подлага на антитуморна химиотерапия.
52. Използване на фармацевтичен състав, съгласно претеция 33, като лекарствено средство за лечение на раково-болни пациенти, предварително подложени на въздействие на лечение с невротоксични препарати, включващо интравенозно въвеждане в пациента на терапевтично активно количество от фармацевтичния препарат от претенция 33, разредено с парентерален разредител под формата на седмично вливане, при което общата доза от съединението с формула I не надвишава 200 mg/m .
53. Използване, съгласно претенция 38, при което туморът е солиден тумор.
54. Използване, съгласно претенция 16, при което туморът е солиден тумор.
55. Използване на съединение с формула I като лекарствено средство за лечение на тумори, като се намалява или избягва невротоксичността, включващо интравенозно вливане на терапевтично ефективно количество от съединението, представено с формула I:
ν“”-
V в която:
I
Q е избрано от групата, съдържаща:
R7 R7
Чиин*
М е избрано от групата, съдържаща кислород, сяра, NR и CR9R10;
всяко R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 и R15 са независимо един от друг, избрани от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил и хетероцикъл, а когато R1 и R2 са арил, те могат да се свържат до образуване на циклоалкил;
R6 е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикъл и заместен хетероцикъл;
R8 е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, RnC=O, R12OC=O и R13SO2; и всяко R9 и R10, независимо едно от друго, са избрани от групата, съдържаща водород, халоген, алкил, заместен алкил, арил, хетероцикъл, хидрокси, R14C=O и R15OC=O;
както и негови соли, солвати или хидрати;
в продължение на един (1) час на пациенти, нуждаещи се от това лечение.
V
56. Използване, съгласно претенция 55, при което вливането се извършва на седмична база.
57. Използване, съгласно претенция 55, при което терапевтично ефективното количестно е от около 1 mg/m до около 65 mg/m2.
58. Използване, съгласно претенция 57, при което
2 терапевтично ефективното количестно е около 25 mg/m .
59. Използване, съгласно претенция
55, при което съединението с формула I е :
60. Използване, съгласно претенция 55, което включва орално въвеждане на споменатото съединение 1 седмица преди или след интравенозно въвеждане.
61. Използване на аналог на епотилона като лекарствено средство за лечение на тумори при хора, нуждаещи се от това лечение, със синтетичен или полусинтетичен епотилонов аналог, който е ефективен по отношение на тумора, включващо четири (4)седмичен цикъл, при който цикълът включва 3 седмици интравенозно въвеждане и 1 седмица орално въвеждане на споменатия епотилонов аналог.
62. Използване, съгласно претенция 17, при което съединението се въвежда дневно или седмично.
63. Използване, съгласно претенция 18, при което съединението се въвежда ежедневно или ежеседмично.
64. Използване, съгласно претенция 62, при което съединението се въвежда ежедневно в продължение на 3 дена за период от 1 седмица до 3 седмици с междинни периоди, през които не се приема лекарството.
65. Използване, съгласно претенция 63, при което съединението се въвежда ежедневно в продължение на 3 дена за период от 1 седмица до 3 седмици с междинни периоди, с междинни периоди, през които не се приема лекарството.
66. Използване, съгласно претенция 62, при което съединението се въвежда ежедневно в продължение на 5 дена за период от 1 седмица до 3 седмици с междинни периоди, през които не се приема лекарството.
67. Използване, съгласно претенция 63, при което съединението се въвежда ежедневно в продължение на 5 дена за период от 1 седмица до 3 седмици с междинни периоди, през които не се приема лекарството.
68. Използване, съгласно претенция 17, при което се въвежда съединение с формула I като един или повече 28-дневни цикли, при което съединението с формула I се въвежда орално в ден 1 и като IV вливане в дни 7, 14 и 21.
69. Използване на съединение с формула (I) за получаване на лекарствено средство за лечение на тумори, включващо интравенозно или орално въвеждане в пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I):
в която:
Q е избрано от групата, съдържаща:
R7 R
Q
М е избрано от групата, съдържаща кислород, сяра, NR и CR9R10;
всяко R1, R2, R3, R4, R5, R7, R11, R12, R13, R14 и R15 са независимо един от друг, избрани от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил и хетероцикъл, а когато
1 2 R и IV са арил, те могат да се свържат до образуване на циклоалкил;
R6 е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикъл и заместен хетероцикъл;
g
R е избрано от групата, съдържаща водород, алкил, заместен алкил, RHC=O, R12OC=O и R13SO2; и всяко R9 и R10, независимо едно от друго, са избрани от групата, съдържаща водород, халоген, алкил, заместен алкил, арил, хетероцикъл, хидрокси, R14C=O и R15OC=O;
както и негови соли, солвати или хидрати;
70. Използване, съгласно претенция 69, при което съединението с формула I се въвежда орално в доза от около 0,05 mg/kg до около 200 mg/kg.
71. Използване, съгласно претенция 69, при което съединението с формула I се въвежда интравенозно в доза от около 1 mg/m до около 65 mg/m .
72. Използване, съгласно претенция 70, при което съединението се въвежда ежедневно или ежеседмично.
73. Използване, съгласно претенция 71, при което съединението се въвежда ежедневно или ежеседмично
74. Използване, съгласно претенция 72, при което съединението се въвежда ежедневно в продължение на 3 дена за период от 1 седмица до 3 седмици с междинни периоди, през които не се приема лекарството.
75. Използване, съгласно претенция 73, при което съединението се въвежда ежедневно в продължение на 3 дена за период от 1 седмица до 3 седмици с междинни периоди, през които не се приема лекарството.
76. Използване, съгласно претенция 72, при което съединението се въвежда ежедневно в продължение на 5 дена за период от 1 седмица до 3 седмици с междинни периоди, през които не се приема лекарството.
77. Използване, съгласно претенция 73, при което съединението се въвежда ежедневно в продължение на 5 дена за период от 1 седмица до 3 седмици с междинни периоди, през които
BG108112A 2001-01-25 2003-08-19 Методи за получаване на фармацевтични състави, съдържащи епотилонови аналози за лечение на рак BG66494B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26422801P 2001-01-25 2001-01-25
US29000801P 2001-05-11 2001-05-11
PCT/US2002/001813 WO2002058700A1 (en) 2001-01-25 2002-01-22 Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG108112A true BG108112A (bg) 2004-11-30
BG66494B1 BG66494B1 (bg) 2015-06-30

Family

ID=28678063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108112A BG66494B1 (bg) 2001-01-25 2003-08-19 Методи за получаване на фармацевтични състави, съдържащи епотилонови аналози за лечение на рак

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6670384B2 (bg)
EP (2) EP1938821B1 (bg)
KR (1) KR100851719B1 (bg)
CN (1) CN100341505C (bg)
AR (1) AR032409A1 (bg)
AT (1) ATE389401T1 (bg)
BG (1) BG66494B1 (bg)
BR (1) BRPI0206509B8 (bg)
CY (1) CY1108114T1 (bg)
CZ (1) CZ20032021A3 (bg)
DE (1) DE60225666T2 (bg)
DK (1) DK1353668T3 (bg)
EE (1) EE05301B1 (bg)
ES (1) ES2304240T3 (bg)
HU (1) HU229349B1 (bg)
IS (1) IS2865B (bg)
NO (1) NO20130070L (bg)
NZ (1) NZ526870A (bg)
PE (1) PE20020734A1 (bg)
PT (1) PT1353668E (bg)
SK (1) SK288098B6 (bg)
TW (1) TWI342211B (bg)
UY (1) UY27137A1 (bg)
YU (1) YU58203A (bg)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204388B1 (en) * 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
CA2273083C (en) 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
EE200300323A (et) * 2001-01-25 2003-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni analoogi sisaldav parenteraalne ravimpreparaat, meetod selle valmistamiseks ning kasutamine
CN1774253A (zh) 2001-02-20 2006-05-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤
IL157443A0 (en) * 2001-03-14 2004-03-28 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer including an epothilone analog and a chemotherapeutic agent
AU2003218107A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
TW200400191A (en) * 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP2186811A1 (en) 2002-08-23 2010-05-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
AU2004268377B2 (en) * 2003-09-02 2008-06-26 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
AR052142A1 (es) * 2004-11-18 2007-03-07 Bristol Myers Squibb Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
US7754850B2 (en) 2005-02-11 2010-07-13 University Of Southern California Chimeric disintegrin domain
CN1870631B (zh) * 2005-11-11 2010-04-14 华为技术有限公司 媒体网关的门控方法
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
EP2029156A4 (en) 2006-05-01 2010-07-21 Univ Southern California COMBINATION THERAPY FOR CANCER TREATMENT
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US20110300150A1 (en) 2010-05-18 2011-12-08 Scott Eliasof Compositions and methods for treatment of autoimmune and other disease
JP2014516075A (ja) 2011-06-06 2014-07-07 シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー 癌治療のためのメタロセン化合物の使用
PL401116A1 (pl) * 2012-10-09 2014-04-14 Ryszka Florian Farmaceutyczny Zakład Naukowo-Produkcyjny Biochefa Kompozycja dodawana do płynów infuzyjnych
CN107041886A (zh) * 2016-02-06 2017-08-15 北京华昊中天生物技术有限公司 脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用
WO2021142202A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 R-Pharm Us Operating Llc Compositions of ixabepilone
KR102927138B1 (ko) * 2020-09-02 2026-02-12 베이징 바이오스타 파마슈티컬스 씨오., 엘티디. 우티델론의 고체 경구용 제제

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
JP4183099B2 (ja) 1995-11-17 2008-11-19 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテヒノロジッシェ・フォルシュング・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
ES2312695T3 (es) 1996-11-18 2009-03-01 Gesellschaft Fur Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Epotilones e y f.
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
CA2273083C (en) * 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
JP2001513098A (ja) 1997-02-25 2001-08-28 ゲゼルシャフト フュア バイオテクノロギッシェ フォーシュンク エム ベー ハー（ゲー ベー エフ） 側鎖を修飾したエポチロン
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
JP4065573B2 (ja) 1997-04-18 2008-03-26 ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 反応媒体として圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシス
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
GB9801231D0 (en) 1997-06-05 1998-03-18 Merck & Co Inc A method of treating cancer
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6384230B1 (en) 1997-07-16 2002-05-07 Schering Aktiengesellschaft Thiazole derivatives, method for their production and use
ES2290993T3 (es) 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
TR200002299T2 (tr) 1998-02-05 2000-11-21 Novartis Ag Epotilon kompozisyonları.
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) * 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
WO2000000485A1 (de) 1998-06-30 2000-01-06 Schering Aktiengesellschaft Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000031247A2 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
PT1140944E (pt) * 1998-12-22 2004-01-30 Novartis Pharma Gmbh Derivados de epotilona e sua utilizacao como agentes antitumorais
MXPA01008328A (es) 1999-02-18 2002-06-04 Schering Ag Derivados de 18 -haluro epotilona, metodo para su produccion y su uso farmaceutico.
US6211412B1 (en) 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
WO2001092255A2 (en) * 2000-05-26 2001-12-06 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0206509B1 (pt) 2018-10-02
US6670384B2 (en) 2003-12-30
EP1938821B1 (en) 2016-03-30
DK1353668T3 (da) 2008-06-30
IS6891A (is) 2003-07-24
BRPI0206509A8 (pt) 2017-09-19
US20020169190A1 (en) 2002-11-14
SK8562003A3 (en) 2004-07-07
YU58203A (sh) 2006-08-17
EE05301B1 (et) 2010-06-15
PE20020734A1 (es) 2002-08-17
EP1938821A3 (en) 2009-02-18
BG66494B1 (bg) 2015-06-30
CN100341505C (zh) 2007-10-10
ES2304240T3 (es) 2008-10-01
EP1938821A2 (en) 2008-07-02
HU229349B1 (en) 2013-11-28
HK1065946A1 (en) 2005-03-11
HUP0302726A3 (en) 2007-08-28
TWI342211B (en) 2011-05-21
AR032409A1 (es) 2003-11-05
CN1496258A (zh) 2004-05-12
PT1353668E (pt) 2008-06-30
UY27137A1 (es) 2002-08-30
NO20130070L (no) 2003-09-04
BR0206509A (pt) 2004-09-08
BRPI0206509B8 (pt) 2021-05-25
DE60225666T2 (de) 2009-04-16
CY1108114T1 (el) 2014-02-12
DE60225666D1 (de) 2008-04-30
HK1116339A1 (en) 2008-12-19
KR100851719B1 (ko) 2008-08-11
CZ20032021A3 (cs) 2004-05-12
ATE389401T1 (de) 2008-04-15
EP1353668A1 (en) 2003-10-22
SK288098B6 (sk) 2013-07-02
NZ526870A (en) 2005-11-25
EE200300320A (et) 2003-10-15
HUP0302726A2 (hu) 2003-11-28
IS2865B (is) 2014-02-15
EP1353668B1 (en) 2008-03-19
KR20040048874A (ko) 2004-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108112A (bg) Методи за въвеждане на аналози на епотилон за лечение на карциноми
CA2681962C (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
RS58203B1 (sr) Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati
US7053069B2 (en) Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
JP4633331B2 (ja) 癌治療のためのエポチロン類似体の投与方法
AU2002245296A1 (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
HK1116339B (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
HK1065946B (en) Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
AU2002243548A1 (en) Parenteral formulation containing epothilone analogs