DE4138042C2 - Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel - Google Patents

Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel

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DE4138042C2 DE19914138042 DE4138042A DE4138042C2 DE 4138042 C2 DE4138042 C2 DE 4138042C2 DE 19914138042 DE19914138042 DE 19914138042 DE 4138042 A DE4138042 A DE 4138042A DE 4138042 C2 DE4138042 C2 DE 4138042C2
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    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin

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Description

Die Erfindung betrifft Epothilone der folgenden allgemeinen Formel:
worin R¹ Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl, C₁- bis C₄-Acyl, Li⁺, K⁺, Na⁺, 1/2 Mg2+ oder 1/2 Ca2+ bedeutet und R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt.
Ferner betrifft die Erfindung ein Epothilon, gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Parameter:
C₂₆H₃₉NO₆S[493]
FAB-MS (neg. Ionen): 429.25 für (M-H)-
UV (MeOH) λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)
IR Film auf Irtran:
ν: 3429; 2966; 2937; 1737; 1691; 1463; 1374; 1295; 1257; 1185; 1150; 1087; 1029; 1014; 979 cm-1
DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 10
Detektion:
1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanillin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzen auf 120°C, braune Anfärbung
HPLC: Rt = 5,4 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb® RP-18 7 µm;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
Des weiteren betrifft die Erfindung ein Epothilon, gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Parameter:
C₂₇H₄₁NO₆S[507]
FAB-MS (neg. Ionen): 506.25 für (M-H)-
UV (MeOH)λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)
IR Film auf Irtran:
ν = 3400; 2958; 2931; 2875; 1735; 1689; 1629; 1609; 1463; 1378; 1250; 1149; 1049; 977 cm-1
DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 10
Detektion:
1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanillin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzt auf 120°C, braune Anfärbung
HPLC: Rt = 6,3 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb® RP-18 7 µm;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
Besonders bevorzugt sind Epothilone mit der folgenden Strukturformel
worin R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet. (Das Kohlenstoffatom der Methylgruppe wird als C27 bezeichnet). Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Gewinnen von Epothilonen, insbesondere der vorstehend charakterisierten Epothilone, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Stamm So ce90 DSM 6773
  • - in einem Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen und Mineralsalze enthaltenden Medium kultiviert,
  • - entweder während der Kultivierung des Stammes oder anschließend ein Adsorberharz zusetzt,
  • - die Fermenterbrühe abtrennt,
  • - die Epothilone aus dem Adsorberharz eluiert und
  • - die Eluate direkt oder über weitere Reinigungsschritte von dem/den Lösungsmittel(n) befreit,
  • - und gegebenenfalls über Hochdruck/Niederdruckchromatographie und/oder Umkristallisation die verschiedenen Epothilone aufreinigt und voneinander trennt.
Gegebenenfalls können die so gewonnenen Epothilone mit gängigen chemischen Verfahren weiter umgesetzt werden, z. B. mit Basen in die Alkali- und Erdalkalisalze überführt und gegebenenfalls weiter zu Ethern umgesetzt werden, oder sie können mit organischen Säuren in die entsprechenden Ester überführt werden.
Ferner betrifft die Erfindung Mittel für den Pflanzenschutz in Landwirtschaft, Forstwirtschaft und/oder Gartenbau, bestehend aus einem oder mehreren der vorstehend aufgeführten Epothilone oder eines oder mehrere dieser Epothilone enthaltend, neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).
Schließlich betrifft die Erfindung therapeutische Mittel, die insbesondere cytotoxische Aktivitäten entwickeln und/oder Immunsupression bewirken können, bestehend aus einem oder mehreren der vorstehend aufgeführten Epothilone oder eines oder mehrere dieser Epothilone enthaltend, neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und experimentellen Daten näher erläutert.
Produktionsstamm
Stamm So ce90 wurde im Juli 1985 an der Gesellschaft für Biotechnologische Forschung (GBF) aus einer Bodenprobe von den Ufern des Zambesi, Südafrika, isoliert. Der Stamm ist bei der Deutschen Sammlung von Mikroorganismen (DSM) unter Nr. 6773 hinterlegt.
Stammkultur und morphologische Beschreibung: Der Stamm wächst auf Cellulose als einziger Kohlenstoff- und Energiequelle mit KNO₃ als einzige Stickstoffquelle, z. B. auf Filterpapier über ST21 Mineralsalzagar (0.1% KNO₃; 0.1% MgSO₄ × 7 H₂O; 0.1% CaCl₂ × 2 H₂O; 0.1% K₂HPO₄; 0.01% MnSO₄ × 7 H₂O; 0.02% FeCl₃; 0.002% Hefeextrakt; Standard-Spurenelementlösung; 1% Agar). Auf diesem Medium werden dunkelrotbraune bis schwarzbraune Fruchtkörper gebildet, bestehend aus kleinen Sporangiolen (etwa 15 bis 30 µm Durchmesser) in mehr oder weniger großen dichten Haufen und Paketen.
Der Stamm wächst sehr gut mit Glucose und KNO₃, z. B. auf CA2-Agar (Grundmedium: 1.5 g Agar in 92 ml Aqua dest.; Stammlösung 1: 7.5% KNO₃, 7.5% K₂HPO₄ in Aqua dest,; Stammlösung 2: 1.5% MgSO₄ × 7 H₂O in Aqua dest.; Stammlösung 3: 0.2% CaCl₂ × 2 H₂O, 0.15% FeCl₃ in Aqua dest.; Stammlösung 4: 20% Glucose in Aqua dest. Die Stammlösungen werden durch Autoklavieren sterilisiert. Je 1 ml der Lösungen 1 bis 3, sowie 5 ml der Lösung 4 werden dem Grundmedium zugegeben, ebenso eine geeignete Menge einer Spurenelementlösung).
Die vegetativen Stäbchen haben die für Sorangium typische Form (relativ derbe, im Phasenkontrastmikroskop dunkle, zylindrische Stäbchen mit breit abgerundeten Enden, im Mittel 3-6 µm lang und 1 µm dick). Nach längerer Adaptation an das Wachstum in Flüssigmedien wächst der Stamm in homogener Zellsuspension.
Der Stamm So ce90 produziert chemisch nahe verwandte Verbindungen, die antibiotische Aktivität besitzen. Insbesondere sind diese Verbindungen cytotoxisch sowie antifungal wirksam. Hervorzuheben ist z. B. die Hemmung von Mucor hiemalis.
Produktion der biologisch aktiven Verbindungen
Die Verbindungen werden während der logarithmischen bis hin zur stationären Wachstumsphase produziert.
Eine typische Fermentation verläuft folgendermaßen: Ein 100 l-Fermenter wird mit 60 l Medium (0.8% Stärke; 0.2% Glucose; 0.2% Sojamehl; 0.2% Hefeextrakt; 0.1% CaCl₂×2H₂O; 0.1% MgSO₄ × 7 H₂O; 8 mg/l Fe-EDTA; pH 7.4) gefüllt. Beimpft wird mit 10 l einer im gleichen Medium jedoch zusätzlich mit 50 mM HEPES-Puffer pH 7.4 in Schüttelkolben angezogenen Vorkultur (160 upm, 30°C). Fermentiert wird bei 32°C mit einer Rührgeschwindigkeit von 500 upm und einer Belüftung von 0.2 NL pro m³ Reaktorvolumen und Std., der pH-Wert wird durch Zugabe von KOH bei 7.4 gehalten. Die Fermentation dauert 7-10 Tage . Die gebildeten aktiven Verbindungen befinden sich teils im Überstand und teils in den Zellen.
Alternativ dazu kann in Gegenwart von Adsorberharzen (z. B. XAD-1180, Rohm und Haas, 2-5%) fermentiert werden.
Isolierung von Epothilon A und B
Während der Fermentation von Sorangium cellulosum So ce90 (z. B. 70 l Fermentationsvolumen) in Gegenwart eines Adsorberharzes (z. B.: XAD-1180, Röhm und Haas, 2% v/v) werden die gebildeten Antibiotika Epothilon A und B vollständig an das Harz gebunden. Nach Abtrennung der Kulturbrühe (z. B. durch Absieben in einem Prozeßfilter) wird das Harz mit 3 Bettvolumen Wasser gewaschen und mit 4 Bettvolumen Methanol eluiert. Die vereinigten Eluate werden im Vakuum bis auf den Wassergehalt eingeengt und dreimal mit je 0,2 l Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden zur Trockne eingeengt (ca. 40 g Trockengewicht).
Der Rohextrakt wird in 50 ml Methanol aufgenommen und an Lichroprep® RP-18 25-40 µm (Säule: 400 × 100 mm; Fluß: 200 ml/min;) isokratisch mit Methanol/Wasser 6/4 chromatographiert. Die Epothilone enthaltenden Fraktionen (Rt ca. 95-125 min) werden durch RP-18 Niederdruckchromatographie aufgereinigt. (Säule 400 × 60; HD-Sil-18-20-60, Labomatic; Laufmittel: Methanol/Wasser 65/35; Fluß 25 ml/min; Rt Epothilon A: 140-165 min; Rt Epothilon B: 170-195 min).
Die Feinreinigung der Epothilone erfolgt durch Kristallisation aus
  • 1. Epothilon A: Toluol/Ethylacetat = 3 : 2
  • 2. Epothilon B: Ethylacetat
Epothilon A
C₂₆H₃₉NO₆S[493]
FAB-MS (neg. Ionen): 429.25 für (M-H)-
¹H-NMR-Daten s. Tab. 1
¹³C-NMR-Daten s. Tab. 2
UV (MeOH) λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)
IR Film auf Irtran:
ν: 3429; 2966; 2937; 1737; 1691; 1463; 1374; 1295; 1257; 1185; 1150; 1087; 1029; 1014; 979 cm-1
DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 10
Detektion:
1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanillin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzen auf 120°C, braune Anfärbung
HPLC: Rt = 5,4 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb® RP-18 7 µm;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
Epothilon B
C₂₇H₄₁NO₆S[507]
FAB-MS (neg. Ionen): 506.25 für (M-H)-
¹H-NMR-Daten s. Tab. 1
¹³C-NMR-Daten s. Tab. 2
UV (MeOH) λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)
IR Film auf Irtran:
ν = 3400; 2958; 2931; 2875; 1735; 1689; 1629; 1609; 1463; 1378; 1250; 1149; 1049; 977 cm-1
DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 10
Detektion:
1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanillin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzt auf 120°C, braune Anfärbung
HPLC: Rt = 6,3 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb® RP-18 7 µm;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
Tabelle 1
¹H-NMR-Daten der Epothilone A und B
Tabelle 2
¹³C-NMR-Daten der Epothilone A und B

Claims (7)

1. Epothilone der allgemeinen Formel: worin R¹ Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl, C₁- bis C₄-Acyl, Li⁺, K⁺, Na⁺, 1/2 Mg2+ oder 1/2 Ca2+ bedeutet und R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt.
2. Epothilon, gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Parameter: C₂₆H₃₉NO₆S[493]
FAB-MS (neg. Ionen): 492.25 für (M-H)-
UV (MeOH) λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)IR Film auf Irtran:
ν: 3429; 2966; 2937; 1737; 1691; 1463; 1374; 1295; 1257; 1185; 1150; 1087; 1029; 1014; 979 cm-1DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 10
Detektion:
1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanillin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzen auf 120°C, braune AnfärbungHPLC: Rt = 5,4 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb® RP-18 7 µm;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
3. Epothilon, gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Parameter: C₂₇H₄₁NO₆S[507]
FAB-MS (neg. Ionen): 506.25 für (M-H)-
UV (MeOH)λmax (log ε) = 210 (4.17); 249 (3.97)IR Film auf Irtran:
ν = 3400; 2958; 2931; 2875; 1735; 1689; 1629; 1609; 1463; 1378; 1250; 1149; 1049; 977 cm-1DC: RF = 0,75
DC-Alufolie 60 F₂₅₄, Merck; Laufmittel:
Dichlormethan/Methanol = 90 : 10
Detektion:
1. UV-Löschung bei 254 nm
2. Ansprühen mit Vanillin/Schwefelsäure-Reagenz und erhitzt auf 120°C, braune AnfärbungHPLC: Rt = 6,3 min
Säule: 4 × 250 mm Lichrosorb® RP-18 7 µm;
Fluß: 1,5 ml/min; Laufmittel: Methanol/Wasser = 65 : 35
Detektor: UV 254 nm
4. Verfahren zum Herstellen von Epothilonen nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man den Stamm So ce90
  • - in einem Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen und Mineralsalze enthaltenden Medium kultiviert,
  • - entweder während der Kultivierung des Stammes oder anschließend ein Adsorberharz zusetzt,
  • - die Fermenterbrühe abtrennt,
  • - die Epothilone aus dem Adsorberharz eluiert und
  • - die Eluate direkt oder über weitere Reinigungsschritte von dem/den Lösungsmittel(n) befreit,
  • - und gegebenenfalls über Hochdruck/Niederdruckchromatographie und/oder Umkristallisation die verschiedenen Epothilone aufreinigt und voneinander trennt.
5. Mittel für den Pflanzenschutz in der Landwirtschaft und Forstwirtschaft und/oder im Gartenbau, bestehend aus einem oder mehreren Epothilonen gemäß einem der voranstehenden Ansprüche oder eines oder mehrerer dieser Epothilone enthaltend, neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie Fungizide oder Fungistatika sind.
7. Therapeutische Mittel, die insbesondere cytotoxische Aktivitäten entwickeln und/oder Immunsuppression bewirken können, bestehend aus einem oder mehreren Epothilonen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder diese Epothilone enthaltend, neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849651B2 (en) 1996-12-03 2005-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6965034B2 (en) 1996-12-03 2005-11-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE218556T1 (de) * 1995-11-17 2002-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-derivate und deren herstellung
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
AU716610B2 (en) * 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
DE19636343C1 (de) * 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
JP4274583B2 (ja) * 1996-11-18 2009-06-10 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） エポチロンｃ，ｄ，ｅ及びｆ、製造と薬剤
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) * 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
EP1201666A3 (de) * 1997-02-25 2003-03-05 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Seitenkettenmodifizierte Epothilone
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
CA2299608A1 (en) 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft New epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use
US6365749B1 (en) * 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
AU738576B2 (en) * 1997-12-04 2001-09-20 Bristol-Myers Squibb Company A process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
MY125921A (en) * 1998-02-05 2006-08-30 Novartis Ag Compositions containing organic compounds
GB9813646D0 (en) * 1998-06-24 1998-08-26 Ciba Geigy Ag Organic compounds
GB9802451D0 (en) * 1998-02-05 1998-04-01 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) * 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
US6302838B1 (en) 1998-02-25 2001-10-16 Novartis Ag Cancer treatment with epothilones
US6498257B1 (en) * 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
DE19820599A1 (de) * 1998-05-08 1999-11-11 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US6121029A (en) 1998-06-18 2000-09-19 Novartis Ag Genes for the biosynthesis of epothilones
SI0987268T1 (en) * 1998-08-05 2002-10-31 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Pharmaceutical agents containing epothilone A-N-oxide and/or epothilone B-N-oxide
DE19848306A1 (de) * 1998-10-14 2000-04-20 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon B und Derivaten sowie Zwischenprodukte für dieses Verfahren
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
US6410301B1 (en) 1998-11-20 2002-06-25 Kosan Biosciences, Inc. Myxococcus host cells for the production of epothilones
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
CZ20012886A3 (cs) 1999-02-11 2001-11-14 Schering Aktiengesellschaft Deriváty epothilonu, způsob jejich přípravy a jejich farmaceutické pouľití
WO2000050423A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) C-21 modified epothilones
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
NZ513639A (en) 1999-04-15 2004-02-27 Bristol Myers Squibb Co Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
AU772750C (en) 1999-04-30 2005-02-24 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
GB0003753D0 (en) * 2000-02-17 2000-04-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
US20020077290A1 (en) 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6589968B2 (en) 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
AU2001291876C1 (en) 2000-09-22 2006-11-23 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) Triazolo-epothilones
GB0029895D0 (en) 2000-12-07 2001-01-24 Novartis Ag Organic compounds
NZ526871A (en) * 2001-01-25 2006-01-27 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical dosage forms of epothilones for oral administration
CZ20032021A3 (cs) 2001-01-25 2004-05-12 Bristol@Myersásquibbácompany Způsoby podávání analogů epothilonu při léčbě rakoviny
EP1353667A1 (de) 2001-01-25 2003-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Parenterale zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoge
US6893859B2 (en) 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
WO2002066038A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
MXPA03007423A (es) 2001-02-20 2003-11-18 Bristol Myers Squibb Co Derivados de epotilona para tratamiento de tumores refractarios.
CA2439268C (en) 2001-02-27 2010-01-19 Novartis Ag Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
CA2440555A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
WO2002098868A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US6884608B2 (en) 2001-12-26 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for hydroxylating epothilones
RU2346686C2 (ru) 2002-01-14 2009-02-20 Новартис Аг Комбинации, включающие эпотилоны и антиметаболиты
WO2003077903A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
DK1483251T3 (da) 2002-03-12 2010-04-12 Bristol Myers Squibb Co C3-cyano-epothilon-derivater
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7008936B2 (en) 2002-06-14 2006-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
WO2004018478A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
KR20050053681A (ko) 2002-09-23 2005-06-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 에포틸론 ｂ의 제조, 분리 및 정제 방법, 및 에포틸론 ｂ의ｘ-선 결정 구조
EP1567487A4 (de) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co Offenkettige, mit prolylharnstoff verwandtemodulatoren der androgenrezeptorfunktion
DE10344882A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-21 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Makrocyclen zur Behandlung von Krebserkrankungen
US20050171167A1 (en) 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
DE10355223A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-30 Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) Neue Makrocyclen zur Behandlung von Krebserkrankungen
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
CN1312286C (zh) * 2005-10-19 2007-04-25 华南理工大学 一种利用纤维堆囊菌高效生产埃博霉素的方法
JP2009532035A (ja) 2006-03-31 2009-09-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 微小管安定化剤に対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法
KR20090095626A (ko) 2006-12-04 2009-09-09 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 쿠프레독신과 ＣｐＧ 리치 ＤＮＡ를 이용한 조성물 및 암 치료 방법
JP2010528115A (ja) 2007-05-25 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー エポチロン化合物およびアナログの製造方法
EP2065054A1 (de) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen mit einem Prostaglandin und Verwendungen davon
EP2070521A1 (de) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nanopartikel mit modifizierter Oberfläche
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
WO2009100571A1 (zh) * 2008-02-01 2009-08-20 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. 一种分离和提纯埃博霉素的方法
CN101362784A (zh) * 2008-10-06 2009-02-11 山东大学 埃博霉素苷类化合物和以其为活性成分的组合物及其应用
EP2210584A1 (de) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stabile Polymerzusammensetzung mit einem Epothilon und einem amphiphilischen Blockpolymer
CN103037903A (zh) 2010-05-18 2013-04-10 天蓝制药公司 用于治疗自身免疫性疾病或其它疾病的组合物和方法
US8618146B2 (en) 2011-01-03 2013-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited Epothilone compound formulations
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
WO2014075391A1 (zh) 2012-11-17 2014-05-22 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
CN103145722B (zh) * 2013-03-05 2015-12-02 福建省微生物研究所 一种高速逆流色谱分离提纯埃博霉素的方法
EP3036240A1 (de) * 2013-08-19 2016-06-29 Sandoz AG Verfahren zur reinigung von epothilonen durch kristallisation

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849651B2 (en) 1996-12-03 2005-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6965034B2 (en) 1996-12-03 2005-11-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6972335B2 (en) 1996-12-03 2005-12-06 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7750164B2 (en) 1996-12-03 2010-07-06 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
USRE41990E1 (en) 1996-12-03 2010-12-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US8481575B2 (en) 1996-12-03 2013-07-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof

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AU2943792A (en) 1993-06-15
WO1993010121A1 (de) 1993-05-27
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