BG108206A

BG108206A - Нови инхибитори на тирозинкиназа

Info

Publication number: BG108206A
Application number: BG108206A
Authority: BG
Inventors: Mark WITTMAN; Neelakantan Balasubramanian; Upender Velaparthi; Kurt Zimmerman; Mark Saulnier; Peiying Liu; Xiaopeng Sang; David Frennesson; Karen Stoffan; James Tarrant
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2001-03-28
Filing date: 2003-09-26
Publication date: 2004-11-30
Also published as: BR0208373A; GEP20053660B; ZA200307466B; HUP0400323A2; CN1514833A; PL373300A1; MXPA03008690A; RU2003131693A; PE20021015A1; EP1381598A4; IS6968A; YU84603A; CZ20032615A3; CA2442428A1; EP1381598A1; HRP20030844A2; UY27234A1; NO20034308D0; JP2004534010A; SK12002003A3

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, и до техни фармацевтично приемливи соли. Съединенията инхибират тирозинкиназните ензими и са полезни като противоракови агенти. Те се използват и за лечение на заболявания, които могат да се лекуват чрез инхибиране на тирозинкиназните ензими. а

Description

Изобретението се отнася до нови инхибитори на тирозинкиназа. Поспециално, то се отнася до инхибиране на тирозинкиназен ензим с използване на нови малки молекули.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Тирозинкиназите са клас ензими, които катализират превръщането на крайният фосфат на аденозинтрифосфат във фенолната хидроксилна група на тирозиновия остатък, намиращ се в целевия протеин. Тирозинкиназите играят критична роля в предаването на сигнала при някои от функциите на клетките, включително клетъчна пролиферация, карцино генезис, апоптоза и клетъчна диференциация (Plowman, G.D.; Ulrich, A.; Shawver, L.K.: Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Drug Intervention. DN&P (1994) 7: 334-339). Следователно, инхибиторите на тези ензими ще бъдат полезни за лечение или превенция на пролиферативни заболявания, които са зависими от тези ензими. Сериозни епидемиологични данни показват, че свръхекспресията или активирането на рецепторни протеинови тирозинкинази, водещи до съществено митогенно изпращане на сигнали е важен фактор за растящия брой злокачествени заболявания при хората. Тирозинкиназите, които са включени в тези процеси включват Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, HER-2, IGF-1R, IR, LCK, MET, PDGF, Src и VEGF (Traxler, P.M. Protein Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Treatment. Exp. Opin. Ther. Patents (1997) 7: 571-588; включено тук за позоваване). Следователно, налице е постоянна необходимост от изследване на нови съединения, които могат да се използват за регулиране или инхибиране на тирозинкиназните ензими.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Представеното изобретение се отнася до съединения, които инхибират тирозинкиназните ензими, до състави, които съдържат съединения, инхибиращи тирозинкиназа и до използване на инхибитори на тирозинкиназни ензими за получаване на лекарствени форми за лечение на болести, характеризиращи се със свръхекспресия или промотиране на активността на тирозинкиназата, като рак, диабет, рестеноза, артериосклероза, псориазис, ангиогенни болести и имунологични нарушения (Powis, G.; Workman, Р. Signaling targets For The Development of Cancer Drugs. Anti-Cancer Drug Design (1994), 9: 263-277; Merenmies, J.; Parada, L.F.; Henkenmeyer, M. Receptor Tyrosine Kinase Signa-ling in Vascular Development. Cell Growth Differ (1997) 8: 3-10; Shawver, L.K.; Lipsosn, K.E.; Fong, T.A.T.; McMachon, G.; Plowman, G.D.; Srawn, L.M. Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis Drug Discovery Today (1997)

2: 50-63; всички включени тук за позоваване).

В допълнение към използването им като отделни агенти, наблюдавано е, че инхибиторите на тирозинкиназа могат да повишат действието на цитотоксични и цитостатични обработки, когато са използвани със стандартни терапии, познати на специалистите.

Представеното изобретение се отнася до съединения с формула I:

R.

до техните енантиомери, диастереомери, фармацевтично приемливи соли, хидрати, пролекарства и солвати, в която:

X е подбран от групата, съставена от: N, С, С_ГС₃ алкил, С_ГС₃ алкил, заместен с един или повече R₇, както и директна връзка;

Y е подбран от групата, съставена от О и S;

W е подбран от групата, съставена от N, С, О и S, при условие, че когато W е О или S, R_g липсва;

R-ι, R₂, R₃, R₄, R_5i R₆, R₇, R₈, Rg са подбрани независимо едни от друг от групата, съставена от: Н, C^g алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хало, амино, OR₆₀, NO₂, OH, SR₆₀, NR₆₀R₆₁, CN, CO₂R₆₀, CONRg₀R₆₁, CO₂NR₆₀R₆₁, NRg₂CONRgoRgi, NRggSO₂Rg^, SO₂NRggRgj, C(NR₆₂)NR6oR₆₁, арил, хетероарил, (CH₂)_nOR₆₀, (CH₂)_nNR₆oR₆₁, (CH₂)_nSR₆₀, (СН₂)_парил , (СН₂)_пхетероарил, (СН₂)_пхетероциклоалкил, NH-Z-арил и NH-Zхетероарил;

където η е 1 до 3 и

Ζ е подбран от групата, съставена от С_гС₄алкил, алкенил и алкинил; Ζ притежава една или повече от групите: хидрокси, тиол, алкокси, тиоал кокси, амино, хало, NR₆₀SO₂R₆i; Z евентуално включва една или повече от групите, подбрани от групата, съставена от: CO, CNOH, CNOR₆₀, CNNR₆₀, CNNCOR₆₀ и CNNSO₂R₆₀ и

R₆₀, R₆₁ и R₆₂ са подбрани независимо от групата, съставена от Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хидрокси, алкокси, арил, хетероарил, хетероарилалкил и алкил-Р₂₅, където:

R₂₅ е водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арил, хетероарил, циано, хало, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, C(0)NR₃oR₃i, хетероарил или хетероциклоалкил и

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или алкил-Н₂₅.

В предпочетените изпълнения R_n R₇, R₈ и R₉ са Η;

R₂ и R₄ са Н или F;

Ye Ο;

X е подбран от групата, съставена от N и СН;

WeN;

R₅ е подбран от групата, съставена от Н, метил, етил, изопропил, вторичен бутил, циклопропил, F и CF₃;

R₆ е подбран от групата, съставена от Н, 2-аминометилпиридин, NHCH(CH₂OH)CH₂Ph, NHCH₂CH(OH)apnn и NHCH(CH₂OH)CH₂apnn и

R₃ е подбран от групата, съставена от: OR₆₀, CiNHJNHReo, C(O)NHR₆₀, имидазол, имидазолин, тетрахидропиримидин, пиперазин, морфолин, хомоморфолин, пиперидин, пиролидин, хомопиперазин и амино, където

R₆₀ е подбран от групата, съставена от Н, алкил, циклоалкил, хетероциклоалкил и алкил-И₂5, където R₂₅ е водород, алкенил, хидрокси, тиол, тиоалкокси, алкокси, тиоалкокси, хало, циано, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -C(O)NR₃₀R₃₁ или хетероарил или хетероциклоалкил и

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг водород, алкил, циклоалкил или apnn-R₂₅.

Изобретението дава също така фармацевтичен състав, включващ съединение с формула I, както дефинираното по-горе и фармацевтично приемлив носител.

Изобретението дава освен това и фармацевтичен състав, включващ съединение с формула I, както дефинираното по-горе в комбинация с фармацевтично приемлив носител и най-малко един противораков агент, евентуално изготвени като фиксирана доза.

В допълнение, даден е метод за лечение на състояние, свързано с най-малко един тирозинкиназен ензим, включващ даване на млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение, на ефективно количество от съединение с формула I, както дефинираното по-горе. Освен това, изобретението дава метод за лечение на състояние, свързано с най-малко един тирозинкиназен ензим, включващ даване на млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение, на най-малко един противораков агент в комбинация със съединение с формула I, както дефинираното по-горе.

Представеното изобретение дава съединения с формула I, както дефинираните по-горе, фармацевтични състави, използващи тези съединения и методи за използване на такива съединения.

По-долу са дадени дефиниции на различни термини, използвани за описание на съединенията от представеното изобретение. Тези дефиниции се отнасят до термините, в смисъла, в който са използвани в описанието (освен ако не са ограничени до специфични случаи), независимо дали става дума за отделно съединение или за част от по-голяма група.

Терминът „алкил,, използан самостоятелно или като част от друга група, се отнася до радикал, получен от едновалентен алкан (въглеводород), съдържащ от 1 до 12 въглеродни атома, освен ако не е дефиниран по друг начин. Една алкилна група представлява наситена въглеводородна група, която може да бъде заместена, с неразклонена, разклонена или циклена верига. Когато са заместени, алкидните групи могат да бъдат заместени с до четири заместващи групи R, както дефинираната по-горе, във всяко налично място на свързване. Когато е споменато, че алкидната група е заместена с алкилна група, това понятие е взаимозаменяемо с „разклонена алкилна група,,. Примерите за незаместени групи включват метил, етил, пропил, изо-пропил, н-бутил, трет.-бутил, изобутил, пентил, хексил, изохексил, хептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и др. Примерите за заместващи групи могат да включват, но без това да е ограничение, една или повече от следните: хидрокси, хало (напр. F,CI, Br, I), халоалкил (напр. СС1₃ и CF₃), алкокси, алкилтио, циано, карбокси (-СООН), алкилкарбонил (-C(O)R), алкоксикарбонил (-OCOR), амино, карбамоил (-NHCOOR или -OCONHR), карбамид (-NHCONHR), тиол (-SH), сулфокси, сулфонил, арил, хетероарил и хетероциклоалкил. Алкидните групи, както дефинираните по-горе, могат да включват също така една или повече въглерод-въглеродни двойни връзки или една или повече въглерод-въглеродни тройни връзки. Алкидните групи могат да бъдат също така представени и с формулата алкил-В₂₅. В предпочетените изпълнения, алкидната група е метил, етил, пропил или бутил и включват заместен метил, етил, пропил или бутил.

Терминът „алкенил,, използван самостоятелно или като част от друга група, се отнася до въглеводороден радикал с неразклонена, разклонена или циклена верига, съдържащ от 2 до 12 въглеродни атома и най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка. Алкенилната група евентуално може да бъде заместена по същия начин, както е описано за алкидната група.

Терминът „алкинил,,, използван самостоятелно или като част от друга група, се отнася до въглеводороден радикал с неразклонена, разклонена или циклена верига, съдържащ от 2 до 12 въглеродни атома и най-малко една въглерод-въглеродна тройна връзка. Алкинилна група евентуално може да бъде заместена по същия начин, описан при алкидната група.

Терминът „алкокси,,, използван самостоятелно или в комбинация, се отнася до алкидна група с неразклонена, разклонена или циклена верига, свързана ковалентно с основната молекула чрез кислородна атомна връзка и съдържаща от един до десет въглеродни атома, а термините „Ср ₆алкокси„ и „нисш алкокси,, се отнасят до такива групи, съдържащи от един до шест въглеродни атома, като примерите включват, без това да е ограничение: метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бугокси, трет.-бутокси и др. Терминът „евентуално заместен,,, когато е използван във връзка с алкокси-заместител, се отнася до заместване на най-много два водорода, за предпочитане при различни въглеродни атоми, с радикал, подбран от групата: нисш алкил, фенил, циано, хало, трифлуорметил, нитро, хидрокси, алканоил, амино, моноалкиламино и диалкиламино. Алкокси групите могат да бъде заместени по същия начин, както е описано при алкидните групи по-горе.

Терминът „сулфокси,,, използван самостоятелно или като част от група, се отнася до -SO, която може да бъде заместена, напр. с алкидни или арилни групи.

Терминът „сулфонил,,, използван самостоятелно или като част от група, се отнася до -SO₂, която може да бъде заместена, напр. с алкидни или арилни групи.

Терминът „амино,,, използван самостоятелно или като част от група, се отнася до -NH₂. Групата „амино,, може евентуално да бъде заместена с един или два заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни, напр. алкил, арил, арилалкил, алкенил, алкинил, хетероарил, хетероарилапкил, циклохетероалкил, циклохетероапкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, халоалкил, хидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкил. Предпочетените заместители включват алкиламино и диалкиламино, като метилами но, етиламино, диметиламино и диетиламино. Тези заместители могат да бъдат заместени по-нататък с карбоксилна киселина или с някои от алкилните или арилни заместители, дадени в описанието. В допълнение, аминозаместителите могат да бъдат взети заедно с азотния атом, към който са свързани, за да образуват 1-пиролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 4морфолинил, 4-тиаморфолинил, 4-сулфоксиморфолин, 4-сулфонилморфолин, 1-пиперазинил, 4-алкил-1-пиперазинил, 4-арилалкил-1-пиперазинил, 4диарилалкил-1 -пиперазинил, 1 -хомопиперазинил, 4-алкил-1 -хомопиперазинил, 4-арилалкил-1 -хомопиперазинил, 4-диарилалкил-1 -хомопиперазинил; 1-пиролидинил, 1-пиперидинил или 1-азепинил, евентуално заместени с алкил, алкокси, алкилтио, хало, трифлуорметип или хидрокси.

Терминът „арил,,, използван самостоятелно или като част от група, се отнася до моноциклени или бициклени ароматни пръстени, напр. фенил, заместен фенил и др., както и до групи, които са кондензирани, напр. нафтил, фенантренил и др. Една арилна група съдържа най-малко един пръстен, притежаващ най-малко 6 атома, като налице могат да бъдат до пет такива групи, съдържащи до 22 атома с повтарящи се (спрегнати) двойни връзки между съседните въглеродни атоми или подходящи хетероатоми. Арилните групи могат да бъдат заместени евентуално с една или повече групи, включващи, но без това да е ограничение, халоген, алкилалкенил, алкинил, алкокси, хидрокси, карбокси, карбамоил, алкилоксикарбонил, алкиламинокарбонил, нитро, трифлуорметил, амино, циклоалкил, циано, алкил S(O)_m (m=0,1, 2) или тиол. Арилните групи могат да бъдат заместени също така с хетероциклоапкилни и хетероциклоарилни групи, за да образуват кондензирани пръстени, като дихидробензфуранил, оксиндолил, индолил, индолинил, оксиндолил, бензоксазолидиноил, бензоксазолинил и бензоксазолидинон.

Терминът „циклоалкил,,, използван самостоятелно или като част от друга група, се отнася до напълно наситени и частично ненаситени въгле водородни пръстени с 3 до 9, за предпочитане, с 3 до 7 въглеродни атома. В допълнение, циклоалкилът може да бъде заместен. Терминът заместен циклоалкил се отнася до пръстени, притежаващи един, два или три заместителя, за предпочитане един, подбран от групата, съставена от: хало, алкил, заместен алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, оксо (=0), хидрокси, алкокси, тиоалкил, -СО₂Н, -ОС(=О)Н, СО₂-алкил, -ОС(=О)алкил, =N-OH, =1\1-0-алкил, арил, хетероарил, хетероцикло, пет или шестчленен кетал (т.е. 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан), -NR’R”, -C(=O)NR’R”, -OC(=O)NR’R”, -NR’CO₂’R”, -NR’C(=O)R”, -SO₂NR’R” и -NR’SO₂’R”, където всеки от R’ и R” е независимо подбран от водород, алкил, заместен алкил и циклоалкил или R’ и R” образуват заедно хетероциклен или хетероарилен пръстен. Циклоалкилните групи могат да бъдат също така заместени с хетероатоми, като Ο, N и S, за да образуват хетероциклоалкилни групи. Предпочетените хетероциклоалкилни групи включват евентуално заместен морфолин, хомоморфолин (7-елементен пръстен), тиоморфолин, пиперазин, хомопиперазин (7-елементен пръстен) и пиперидин.

Терминът „хетероарил,,, използван самостоятелно или като част от друга група, се отнася до заместени и незаместени ароматни 5- или 6членни моноциклени групи, 9- или 10-членни бициклени групи и 11- до 14членни трициклени групи, които имат най-малко един хетероатом (О, S или N) в най-малко един от пръстените. Всеки пръстен на хетероарилната група, съдържащ хетероатом, може да съдържа един или два кислородни или серни атома и/или от един до четири азотни атома, при условие, че общият брой на хетероатомите във всеки пръстен е четири или по-малко и всеки пръстен има най-малко един въглероден атом. Кондензираните пръстени, допълващи бициклените и трициклени групи могат да съдържат само въглеродни атоми и могат да бъдат наситени, частично наситени или ненаситени. Азотният и серен атом могат евентуално да бъдат окислени, а азотните атоми да бъдат кватернирани. Хетероарилните групи, които са бициклени или трициклени, трябва да включват най-малко един напълно ароматен пръстен, но другият кондензиран пръстен или пръстени могат да бъдат ароматни или неароматни. Хетероарилната група може да бъде свързана към всеки наличен азотен или въглероден атом или към всеки пръстен. Хетероарилната пръстенна система може да съдържа нула, един, два или три заместителя, подбрани от групата, съставена от хало, алкил, заместен алкил, алкенил, алкинил, нитро, циано, хидрокси, алкокси, тиоалкил, -СО₂Н, -ОС(=О)Н, СО₂-алкил, -ОС(=О)алкил, фенил, бензил, фенилетил, фенокси, фенилтио, циклоалкил, заместен циклоалкил, хетероциклено съединение, хетероарил, -NR’R”, -C(=O)NR’R”, -OC(=O)NR’R”, NR’CO₂’R”, -NR’C(=O)R”, -SO₂NR’R” и -NR’SO₂’R”, където всеки R’ и R” e независимо подбран от водород, алкил, заместен алкил и циклоалкил или R’ и R” образуват заедно хетероциклен или хетероарилен пръстен.

Примерите за моноциклени хетероарилни групи включват пиролил, пиролидинил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и др.

Примерите за бициклени хетероарилни групи включват индолил, индолинил, оксиндолил, бензоксазолидинон, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, цинолинил, хиноксалинил, индазолил, пиролопиридил, фуропиридинил, дихидроизоиндолил, тетрахидрохинолинил и др.

Примерите за трициклени хетероарилни групи включват карбазолил, бензиндолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и др.

Терминът „халоген,, или „хало,,, използван самостоятелно или като част от друга група, се отнася до хлор, бром, флуор или йод, подбрани на независима база.

Терминът „хидрокси,,, използван самостоятелно или като част от друга група, се отнася до -ОН.

Терминът „тиоалкокси,,, използван самостоятелно или като част от друга група, се отнася до алкилна група, както дефинираната тук, свързана към основната молекулна група чрез серен атом. Примерите за тиоалкокси включват, без това да е ограничение тиометокси, тиоетокси и др.

Съкращенията: ,,Ph„ означава фенил, „Ме„ означава метил и ,,Et„ означава етил.

Изразът „противораков агент,, използван в описанието, включва известни противоракови обработки, като лъчетерапия или терапия с цитостатични или цитотоксични агенти, напр. но без това да е ограничение, ДНКинтерактивни агенти, като цисплатин или доксорубицин; инхибитори на топоизомераза II, като етопозид; инхибитори на топоизомераза I, като СРТ11 или топотекан; тубулинови интерактивни агенти, като паклитаксел, доцетаксел или епотилони; хормонални агенти, като тамоксифен; инхибитори на тимидилатсинтетаза, като 5-флуорурацил; антиметаболити, като метотрексат, инхибитори на тирозинкиназа, като Иресса и ОСИ-774 (Iressa, OSI-774); ангиогенезни инхибитори, EGF-инхибитори; VEGEF-инхибитори, CDK-инхибитори; Нег1/2-инхибитори и моноклонални антитела, насочени срещу рецепторите на растежния фактор, като ербитукс (EGF) и херцептин (Нег2).

Когато дадена функционална група е означена като „защитена,,, това означава, че групата е в изменен вид, за да се предотвратят нежелани странични реакции в защитеното място. Подходящите защитни групи за съе-диненията на представеното изобретение ще бъдат разпознати в представеното описание, имайки предвид нивото на съответните специалисти, както и от стандартните учебници, напр. Green, T.W., et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991).

Когато са заместени Смалкил, алкенил, алкинил и циклоалкил, за предпочитане е да бъдат заместени с един или повече от заместителите: хидрокси, циано, карбамоил, хидрокси, алкокси, тиол, алкенил, тиоалкокси, амино, алкиламино, амидо, сулфонил, сулфокси, сулфонамидо, хало, хетероциклоалкил, арил или хетероарил.

Когато са заместени арил или хетероарил, за предпочитане е да бъдат заместени с един или повече от заместителите: алкил, алкенил, алкинил, циано, карбамоил, хидрокси, алкокси, тиоалкокси, амино, амидо, сулфонамидо, хало или с R’, R”, където R’ и R” образуват пръстен, който е кондензиран към арилната група. Когато са заместени СН₂-арил или хетероарил, за предпочитане е да бъдат заместени с един или повече от заместителите: алкил, алкенил, алкинил, циано, карбамоил, хидрокси, алкокси, тиоалкокси, амино, амидо, сулфонамидо или халоген.

Числата в индекса след буквата „С„ дефинират броя на въглеродните атоми, които дадена група може да съдържа. Например, „Смалкил,, означава наситена въглеродна неразклонена или разклонена верига, съдържаща от един до шест въглеродни атома; примерите включват метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вт.-бутил, изобутил, трет.-бутил, н-пентил, вт.пентил, изопентил и н-хексил. В зависимост от контекста, „С^ алкил,, може да се отнася също така и до Скални лен, който свързва две групи; примерите включват пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, 2-метилбутан-1,4-диил и др. „С₂.₆алкенил„ означава неразклонена или разклонена въглеродна верига, притежаваща най-малко една двойна въглерод-въглеродна връзка и съдържаща от два до шест въглеродни атома; примерите включват етенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил и хексенил. В зависимост от контекста „С₂.₆алкенил„ може да се отнася също така и до С₂.₆алкендиил, който свързва две групи; примерите включват етилен-1,2-диил (винилен), 2-метил-2-бутен-1,4-диил, 2-хексен-1,6-диил и т.н. „С₂.₆ алкинил,, означава неразклонена или разклонена въглеродна верига, притежаваща най-малко една тройна въглерод-въглеродна връзка и съдържаща от два до шест въглеродни атома; примерите включват етинил, пропинил, бугинил и хексинил.

Терминът „алкил-В₂5„ включва евентуално заместени алкилни групи като метил, етил, пропил и бугил, свързани с групата R₂₅. По принцип, R₂₅ включва водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арил, хетероарил, циано, хало, сулфокси, сулфонил, -NHCOOH, -NHC(O)- NHSO₂-, -C(O)NH₂, хетероарил или хетероциклоалкилни групи като морфолинил или групи с формулите:

о О

Термините „имидазол,, и „имидазолин,, използвани самостоятелно или като част от друга група, включват заместени имидазоли и заместени имидазолини. По същия начин, терминът „тетрахидропиримидин,, включва заместени тетрахидропиримидини. По подобен начин, термините „пиперазин.....пиперидин.....морфолини,,, „хомопиперазини,,, „хомоморфолини,, и „пиролидин,,, включват заместени пиперазини, заместени пиперидини, за местени морфолини, заместени хомоморфолини и заместени пиролидини.

Съединенията на представеното изобретение притежават обща формула I:

ι както и нейните енантиомери, диастереомери, фармацевтично приемливи соли, хидрати, пролекарства и солвати;

в която:

Y е подбран от групата, съставена от 0 и S;

R_n R₂, R₃, R_4i R_5i R₆, R7, R₈> R9 са подбрани независимо едни от друг от групата, съставена от: Η, Ο_ν6 алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хало, амино, OR₆₀, NO₂, OH, SR₆₀, NR₆₀R₆₁, CN, CO₂R₆₀, CONR₆₀R₆₁, CO₂NR₆₀R₆₁, NR₆₂CONR₆₀R₆₁, NRgQSO₂Rg^, S0₂NRgoRgi, C(NRg₂)NR₆₀R₆₁, арил, хетероарил, (CH₂)_nOR₆₀, (CH₂)_nNR₆₀R₆₁, (CH₂)_nSR₆₀, (СН₂)_парил, (СН₂)_пхетероарил, (СН₂)_пхетероциклоалкил, NH-Z-арил и NH-Z-хетероарил; където η е 1 до 3 и

Ζ е подбран от групата, съставена от С_гС₄алкил, алкенил и алкинил; Ζ притежава една или повече от групите: хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, NR₆₀SO₂R₆₁; Z евентуално включва една или повече от групите, подбрани от групата, съставена от: CO, CNOH, CNOR₆₀, CNNR₆₀, CNNCOR₆₀ и CNNSO₂R₆₀ и

R₆₀ и R₆₁ са подбрани независимо от групата, съставена от Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хидрокси, алкокси, арил, хетероарил, хетероарилалкил и алкил-Р₂₅, където:

R₂₅ е водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арил, хетероарил, циано, хало, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, C(O)NR₃₀R₃₁, хетероарил или хетероциклоалкил и

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или алкил-И₂5.

В някои изпълнения на представеното изобретение R₃ е -OR₆₀. R₆o θ алкил или алкил-П₂₅, където R₂₅ е водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, циано, алкилсулфокси, апкилсулфонил, -R₃oCOOR_31l -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃oS0₂R₃i, C(0)NR₃oR₃₁, хетероарил или хетероциклоалкил; R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или алкил-В₂₅. В предпочетени изпълнения R₆₀ е метил, -(СН₂)_ПСН₂ОН или -(CH₂)_nCH₂N(CH₂CH₂)₂O и η е 0,1 или 2.

В някои изпълнения R₃ е пиперазин, хомопиперазин, 3-метилпиперазин или 3,5-диметилпиперазин, който евентуално е заместен на 4-N място със съединение, подбрано от групата, съставена от алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хетероциклоалкил, алкил-В₂₅, -C(O)-R₁₅ или -CO₂R₁₅, където R₁₅ е водород, алкил, арил, апкил-А₂₅, амино или арил; и R₂₅е водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано, хало, сулфокси, сулфонил, арилсулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃oC(0)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, C(0)NR₃oR₃₁₎ хетероарил или хетероциклоалкил и R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или апкил-В₂₅. В предпочетени изпълнения, пиперазинът е заместен с Ме, СН₂циклопропил, CH₂CH₂NMe₂, CH₂CH₂NEt₂, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂NHMe, CH₂CH₂NHEt, N-CH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O, (CH₂)_nCH₂-R₂₅, където R₂₅ e OH, OMe, F, CN, CF₃, SOCH₃ или SO₂CH₃, като n e 0,1 или 2.

В някои изпълнения, R₃ е аминогрупа. Предпочетените аминогрупи включват NHCH₂CH₂OH, NMeCH₂CH₂OH, NEtCH₂CH₂OH, NHCH₂CH₂NH₂, NMeCH₂CH₂NH₂, NEtCH₂CH₂NH₂, NHCH₂CH₂NMe₂, NMeCH₂CH₂NMe₂, NEtCH₂CH₂NMe₂, NHCH₂CH₂NEt₂, NMeCH₂CH₂NEt₂, NEtCH₂CH₂NEt₂, NHCH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O, NMeCH₂CH₂N(CH₂CH2)₂O, NEtCH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O.

В някои изпълнения, R₃ е евентуално заместен пиперидин. Предпочетените заместители са подбрани от групата, съставена от хидрокси, тиол, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, тиоалкокси, 1,3-диоксолан (-OCHR₁₅)_2> 1,3-диоксан (-OCHR^CHR^CHR^O-), -NHC(O)R₁₅, -NHCO₂R₁₅, където R₁₅ е водород, алкил или алкил-П₂₅, като R₂₅ е водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, циано, апкилсулфокси, алкилсулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃qSO₂R3i, C(O)NR₃₀R₃i, хетероарил или хетероциклоалкил и R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или алкил-П₂₅.

В някои изпълнения R₃ е евентуално заместен морфолин, хомоморфолин, тиоморфолин, сулфоксиморфолин или сулфонилморфолин. Предпочетените заместители включват хидрокси, тиол, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, тиоалкокси, алкил-И^, където R₂₅ е водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, циано, алкилсулфокси, алкилсулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, C(O)NR₃₀R₃₁, хетероарил или хетероциклоалкил и R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или апкил-В₂₅.

В някои изпълнения R₃ е пиролидин. Предпочетените пиролидини включват 3-хидроксилпиролидин, 3-апкоксипиролидин и 3-апкиламинопиролидин.

Съгласно едно изпълнение на представеното изобретение, R₃ е евентуално заместен N-тетрахидропиримидин или N-имидазолин, при което предпочетените заместители са алкил, хидроксиалкил, апкоксиалкил, халоалкил, цианоалкил, карбоксил или карбоксамид.

В някои изпълнения, R₆ е подбран от групата, съставена от Н, 2аминометилпиридин, NHCH₂CH(OH)apnn и NHCH(CH₂OH)CH₂apnn, като арилната група евентуално е заместена. В предпочетените изпълнения, арилната група е заместена с Br, Cl, F или метокси. В някои изпълнения R₆е с една от следните формули:

^NH

в които R₄₀ е водород или алкил, за предпочитане, метил и R₁₇ е водород или халоген, напр. Br, CI или F.

Предпочетените съединения на представеното изобретение притежа-

IV ν

в които:

R₁₂ и R₁₃ означават независимо един от друг, водород, алкил или алкил-П₂₅;

R₁₅ е водород, алкил или алкил-Р₂₅;

R₁₆ е водород или метил;

R₁₇, R₁₈ и R₁₉ означават независимо един от друг водорд, халоген или алкокси или R₁₈ и R₁₉ заедно образуват хетероциклоалкилна или хетероарилна група;

R₂₅ е водород, хидрокси, тиол, алкенил, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, циано, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, C(O)NR₃₀R₃₁, хетероарил или хетероциклоапкил и

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или алкил-П₂₅.

В предпочетени изпълнения, R₁₂ е водород, метил, хидроксиметил, ват независимо един от друг водород или алкил-П₂₅.

R₁₃ θ Η;

R₁₇ е Br, Cl или F;

R₁₈ е халоген или метокси и

R-ig е Н.

Подходящите примери за соли на съединенията, съгласно изобретението, включват соли на неорганични или органични киселини. Те обхващат, без това да е ограничение, хидрохлорид, хидробромид, сулфат, метансулфонат, малеат, фумарат, фосфат и други фармацевтично приемливи соли. Солите, които са неподходящи за фармацевтични приложения, но които могат да се използват, например, за изолиране или пречистване на свободни съединения с формула I или на техните фармацевтично прием ливи соли, също така са включени тук.

Всички стереоизомери на съединенията на представеното изобре тение са включени, независимо дали са в смес, в чиста или по принцип чиста форма. Дефиницията за съединенията, съгласно изобретението включва всички възможни стереоизомери и техните смеси. Включени са специално рацемичните форми и изолираните оптични изомери притежа-

ващи специфична активност. Рацемичните форми могат да се разделят с физични методи, например, чрез фракционна кристализация, разделяне или кристапизизация на диастереомерните производни или с хирална колонна хроматография. Отделните оптични изомери могат да се получат от рацематите по традиционни методи, например, чрез образуване на сол с оптичноактивна киселина, последвано от кристализация.

Трябва да се разбира, че представеното изобретение включва проле карствени форми на съединенията с формула I. Различните форми на пролекарствата са добре известни от практиката. Например, за такива пролекарствени производни вижте в:

(а) Design of Prodrugs, издадена от H. Bundgaard (Elsevier, 1985); Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, изд. K. Widder et al., (Academic Press, 1985);

(б) A Textbook of Drug Design and Development, издадена от KrosgaardLarsen and H. Bundgaard, Chapter 5, „Design and Application of Prodrugs,, by H.Bundgaard, pp. 113-191 (1991);

(в) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, pp. 1-38 (1992);

(г) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) и (д) N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984).

Изобретението дава също така фармацевтичен състав, включващ съединение с формула I, както дефинираното по-горе и фармацевтично приемлив носител и най-малко един противораков агент във фиксирана лекарствена форма. Предпочетените противоракови агенти са подбрани от групата, съставена от: тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, мегестрол ацетат, анастрозол, летразол, боразол, екземестан, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат, госерелин арабинозид, доксорубицин, дауномицин, епирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин, митрамицин, цисплатин, карбоплатин, мелфалан, хлорамбуцил, бусулфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозокарбамиди, тиотефан, винкристин, таксол, таксотер, етопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан, епотилон; инхибитор на тирозинкиназа, като Иресса и ОСИ-774 (Iressa, OSI-774); ангиогенезен инхибитор, EGF-инхибитор; VEGF-инхибитор, CDK-инхибитор; Нег1/2-инхибитор и моноклонални антитела, насочени срещу рецепторите на растежния фактор, като ербитукс (EGF) и херцептин (Нег2).

Изобретението освен това дава метод за лечение на състояние чрез модулиране на най-малко един тирозинкиназен ензим, включващ даване на млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение, на ефективно количество от съединение с формула I, както дефинираното по-горе, в комбинация (едновременно или последователно) с най-малко един друг противора ков агент.

Предпочетено болестно състояние, лекувано от споменатия метод на представеното изобретение е ракът. В допълнение, тирозинкиназният ензим може да включва (без това да е ограничение): Abl, CDK, EGF, ЕМТ, FGF, FAK, Flk-1/KDR, HER-2, IGF-1R, IR, LCK, MET, PDGF, Src и VEGF.

Изобретението дава също така метод за лечение на рак, включващ даване на млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от най-малко един от фармацевтичните състави,

дефинирани по-горе.

Изобретението дава освен това метод за лечение на пролиферативни заболявания, включващ даване на млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от най-малко един от фармацевтичните състави, дефинирани по-горе.

Някои съединения с формула I, по принцип могат да се получат съгласно дадените по-долу схеми и познанията на специалиста в тази област. Солватите (напр. хидрати) на съединенията с формула I, също така влизат в обсега на действие на представеното изобретение. Методите за солватиране по принцип са известни от практиката. Във връзка с това, съединенията на представеното изобретение могат да бъдат в свободна или в хидратирана форма и могат да се получат по методи, пояснени с пример ните схеми дадени по-долу.

По-специално, Схеми I-VII илюстрират получаването на съединенията, заявени в това изобретение. Примерите, който следват показват съединенията, които могат да се синтезират съгласно тези схеми. Схемите не са ограничени до дадените примери, нито до някои от заместителите, използвани с илюстративни цели.

На Схема I е описано получаването на бензимидазоли. Изходните диамини 1 са лесно достъпни, използвайки описаните в литературата методи, а са налични и в търговската мрежа. След това, диаминът се кондензи22 ра с алдехида 2 за получаване на бензимидазола 3. Впоследствие се предвижда по-нататъшно модифициране на функционалните групи в ариловата част на бензимидазола или в хетероцикления пръстен.

Респективно, бензиимидазолът може да

се получи на етапи (вижте

Схема II) чрез амидно формиране, като се използва киселинния хлорид 5 или някои от широкоизползваните пептидни свръзващи реагенти като DCC (дициклохексилкарбодиимид), EDCI (1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкар бодиимид хидрохлорид) и др. След като веднъж е получен амидът 6, нитрогрупата може да се редуцира с каталитично хидрогениране, трансферно хидрогениране или химична редукция с SnCI₂ или желязо на прах, както и по други известни методи за редукция на арилни нитрогрупи. Обработката на анилина с киселина ще доведе до образуване на бензимидазола.

Схема II

Y

Например, на Схема III е показано използване на 4-йод-2-метоксипиридин-3-карбалдехид 7 за получаване на функционализиран бензимидазол 8. Хидролизата на метоксигрупата в кисела среда, създадена от протонна киселина, в присъствие на TMSI (триметилсилил йодид), ВВг₃ или в други условия, известни от практиката за отцепване на метилов етер, ще даде халопиридона 9. Прибавянето на хетероатомни нуклеофили, с използване на амини, алкохоли или тиоли, ще доведе до получаване на заместените пиридони 10. В алдехида могат да се включат и други функционални групи, а описания по-горе пример е включен само като илюстрация.

Схема III

10

По подобен начин може да се модифицира и ариловия пръстен на бензимидазола, получен съгласно Схеми I или II. Например, въвеждането на цианогрупа на мястото на R₃ в бензимидазола, позволява образуване на такива хетероциклени съединения, като имидазол, имидазолини, окса золини, тиазолини, амиди или амидини. Тези трансформации са показани на Схема IV. Излизайки от циано-заместения бензимидазол 11, хетероцикленото съединение може да бъде модифицирано, както е показано на Схема IV, за да даде 12. Образуването на имидат с предпочитано използване на етанол и киселина, дава междинното съединение 13. Имидатът 13, посредством диамини може да се превърне в имидазолини, с аминоалкохоли ще даде оксазолини, с аминоацетали ще даде имидазоли и с аминотиоли ще образува тиазолините 14. Респективно, имидатът може да се хидролизира до киселина и да се свърже с амини, като се използват стан дартните реагенти за образуване на амид (DCC, EDCI и др.), за да се полу чат амидите 15. Имидатът 13 е също така полезен като междинно съеди нение за получаване на амидините 16 при реакция с амини.

Схема IV

X = NH, 0, S

На Схема V са показани по-нататашъни превръщания на бензимидазоли, които съдържат халогенен атом, с използване на паладиев катализатор в условията, разработени от Suzuki [Yang et al., Acta Chem. Scan. (1993) 221; Suzuki et al., Synth. Commun. (1981) 11: 513] Buchwald/Hartwig [Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. (1994) 116: 7901; Hartwig et al., J. Am. Chem. Soc. (1994) 116: 5969; Hartwig. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. (1998) 37: 2064], както и модификации на тези методи. Трябва се започне с получаването на заместения с бром бензимидазол 17, който ще бъде основа за свързването по Suzuki с арил, винил и хетероциклени борни киселини за получаване на бензимидазолите 18. По подобен начин могат да се получат амини и хетероциклени съединения, напр. пиперазиновите или морфолинови производни 19 от същия бромид, като се използват амини, при условията, описани от Buchwald и Hartwig или при видоизменени такива.

Схема V

HNYZ, Pd

ZYN

FL

R.

RX

X = NH, О, S

Съответно, аминови и хетероциклени производни, като означените с 19 могат да се получат с използване на междинното съединение 6, описано в Схема II. Когато R₃ във формула за 6 е халоген, за предпочитане F, той може да се измести с амини, алкохоли, хетероциклени амини и други азотсъдържащи хетероциклени съединения, като пиперазин, пиперидин, 4-ами26 нопиперидин, морфолин, имидазол и др. (Схема VI). След това крайният азотен атом на пиперазина или на 4-аминопиперидина може да се алкилира при стандартни условия на алкилиране или да реагира с алдехиди в реакция на редукционно аминиране, за да даде алкилирани производни. Респективно, крайният азотен атом на пиперазина или на 4-аминопиперидина може да се алкилира или карбамоилира при рутинни условия, познати на специалиста в органичния синтез. Следвайки примера, илюстриран на Схема II, могат да се получат съединения, като тези, означени с 19.

Респективно, амини, хетероциклени съединения и алкохоли могат да бъдат въведени в мястото на R₃, чрез реакция на нуклеофилно заместване в ароматния пръстен, като се излезе от междинното съединение 20, в което R₃ е халоген, за предпочитане F; халогенът може да се измести от амини, алкохоли, хетероциклени амини и други азот-съдържащи хетероциклени съединени, като пиперазин, пиперидин, 4-аминопиперидин, морфолин, имидазол и др. (Схема VII). След това крайният азотен атом на пиперазина или на 4-аминопиперидина може да се алкилира при стандартни условия на алкилиране или да реагира с алдехиди в реакция на редукционно аминиране, за да даде алкилирани производни. Респективно, крайният азотен атом на пиперазина или на 4-аминопиперидина може да се алкилира или карбамоилира при рутинни условия, познати на специалиста от областта на органичния синтез. Полученият нитроанилин може да се редуцира до диамина 21 и да се обработи, както е показано на Схема III.

Схема VII

Съединенията съгласно изобретението притежават фармакологични свойства, по-специално, съединенията с формула I са инхибитори на тирозинкиназните ензими. Поради това, новите съединения с формула I са полезни в терапията на различни пролиферативни болести, (включващи, но без това да е ограничение), такива като рак, автоимунни болести, вирусни, гъбични, невродегенеративни и сърдечносъдови болести.

По-специално, съединенията с формула I са полезни за лечението на различни ракови заболявания, включващи, но без това да е ограничение, следните:

а) карцином, включително този на пикочния мехур, на гърдата, на дебелото черво, на бъбреците, на черния дроб, на белия дроб, включително рак на малките белодробни клетки, на хранопровода, на жлъчния мехур, на яйчника, на панкреаса, на стомаха, на шийката на матката, на щитовидната жлеза, простатата и на кожата, включително сквамозно-клетъчен карцином;

б) хематопоетични тумори с лимфоиден произход, включително левкемия, остра лимфоцитна левкемия, остра лимфобластна левкемия, Вклетъчен лимфом, Т-клетъчен лимфом, лимфом на Ходжкин, не-Ходжкинов лимфом, космато-клетъчен лимфом и Бъркетов лимфом;

в) хематопоетични тумори с миелоиден произход, включително остри и хронични миелоидна левкемии, миелодиспластичен синдром и промиелоцитна левкемия;

г) тумори с мезенхимен произход, включително фибросарком и раб домиосарком;

д) тумори на централната и периферна нервна система, включително астроцитом, невробластом, глиом и шваноми

е) други тумори, включително сарком, меланом, семином, тератокарцином, остеосарком, Xenoderoma pigmentosum, кератоксантом, фоликуларен карцином на щитовидната жлеза и сарком на Kaposi.

Поради ключовата роля на тирозинкиназите в регулирането на клетъчната пролиферация, инхибиторите биха могли да действуват като обратими цитостатични агенти, който са полезни при лечението на всеки болестен процес, характеризиращ се с анормална клетъчна пролиферация, напр. доброкачествена хиперплазия на простатата, фамилна аденоматозна полипоза, неврофибробластоза, атеросклероза, белодробна фиброза, артрит, псориазис, гломерулонефрит, рестеноза вследствие на ангиопластика или на съдова хирургия, хипертрофно образуване на цикатрикс (келоид), възпаление на червата, отхвърляне на транспантат, ендотоксичен шок и гъбични инфекции.

Съединенията с формула I могат да предизвикат апоптоза. Апоптичният отговор е нетипичен при много от болестите по човека. Съединенията с формула I, като модулатори на апоптоза, ще бъдат полезни за лечение на рак (включително, без това да е ограничение, на споменатите погоре видове), вирусни инфекции (включващи, но без това да е ограничение, вирус на херпеса, вирус морбили, вирус на Epstein-Barr, вирус на Sindbis и аденовирус), за превенция развитието на СПИН в инфектираните с HIV субекти, автоимунни заболявания (включващи, без това да е ограничение, системен лупус еритематозуз, автоимунно медииран гломерулонефрит, ревматоиден артрит, псориазис, възпаление на червата и автоимунен диабет), невродегенеративни заболявания (включващи, без това да е ограничение, болест на Алцхаймер, деменция, свързана със СПИН, болест на Паркинсон, амиотрофна латерална склероза, пигментозен ретинит, спинална мускулна атрофия, и церебрално дегенериране), миелодиспластични синдроми, апластична анемия, исхемично увреждане, свързано с инфаркт на миокарда, инсулт и реперфузионно увреждане, аритмия, атеросклероза, предизвикани от токсини или от алкохол болести на черния дроб, хематологични заболявания (включващи, без това да е ограничение, хронична анемия и апластична анемия), дегенеративни заболявания на мускулоскелетната система (включващи, без това да е ограничение, остеопороза и артрит), чувствителен спрямо аспирин риносинузит, муковисцидоза, множествена склероза, болести на бъбреците и ракови болки.

Съединенията с формула I могат да променят нивото на синтез на клетъчните РНК и ДНК. Следователно, тези агенти ще бъдат полезни при лечението на вирусни инфекции (включващи, без това да е ограничение, HIV, човешки папилома вирус, вирус на херпеса, вирус на морбили, вирус на Epstein-Barr, вирус на Sindbis и аденовирус).

Съединенията с формула I могат да бъдат също така полезни в химиопревенцията на рака. Химиопревенцията се дефинира като инхибиране на развитието на инвазивен рак или чрез блокиране на началното мутагенно събитие или чрез блокиране прогресирането на премалигнантните клетки, които вече са претърпели инсулт или инхибиране на повторно туморно образуване.

Съединенията на изобретението с формула I могат да бъдат също така полезни за инхибиране на туморната ангиогенеза и метастазиране.

Съединенията на изобретението могат да бъдат също така полезни когато са комбинирани (давани заедно или поотделно) с познати противоракови обработки, като лъчетерапия или терапия с цитостатични или цитотоксични агенти, напр., но без това да е ограничение, ДНК-интерактивни агенти, като цисплатин или доксорубицин; инхибитори на топоизомераза II, като етопозид; инхибитори на топоизомераза I, като СРТ-11 или топотекан; тубулинови интерактивни агенти, като паклитаксел, доцетаксел

4.

<..... η, ............................

или епотилони; хормонални агенти, като тамоксифен; инхибитори на тимидилатсинтаза, като 5-флуорурацил; антиметаболити, като метотрексат, инхибитори на тирозинкиназа, като Иресса и ОСИ-774 (Iressa, OSI-774); ангиогенезни инхибитори, EGF-инхибитори; VEGF-инхибитори, CDK-инхибитори; Нег1/2-инхибитори и моноклонални антитела, насочени срещу рецепторите на растежния фактор, като ербитукс (EGF) и херцептин (Нег2).

Ако са приготвени като фиксирана доза, тези комбинирани продукти включват съединенията на изобретението с граници на дозиране, дадени по-долу, а другият фармацевтично активен агент е в неговите утвърдени граници на дозировка. Съединенията с формула I могат също така да бъдат приемани последователно с известни противоракови цитотоксични агенти, когато комбинираният състав е в подходяща форма. Изобретението не е ограничено до последователността на приемането; съединенията с формула I могат да бъдат приемани или преди или след даването на известния противораков или цитотоксичен агент.

Друга цел на изобретението включва също така фармацевтични състави с приложение, както описаното по-горе, включващо контрол върху рак, възпалително заболяване и артрит, които съдържат най-малко едно съединение с формула I, както дефинираното по-горе или най-малко една от неговите фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли и използване на съединението с формула I, която е дефинирана по-горе за получаването на лекарствено средство притежаващо действие срещу пролиферативни заболявания, както описаните по-горе, включително срещу рак, възпалително заболяване и/или артрит.

Фармакологичните свойства на съединенията на това изобретение могат да се потвърдят от множество фармакологични изследвания. Дадените по-долу примерни фармакологични изследвания са извършени със съединения съгласно представеното изобретение или с техни соли.

Биологични изследвания

А. Изследване c С0К2/циклин Е-киназа

Киназните реакции се състоят от 5 нг (нанограма) от бакуловирус експресиран GST-CDK2/uhiuihh Е комплекс, 0.5 мкг GST-RB фузионен протеин (аминокиселини 776-928 от ретинобластоматичен протеин), 0.2 μθί ³³Р γ-ΑΤφ, 25 мкмола АТф в 50 мкл киназен буфер (50 ммола Hepes, pH 8.0, 10 ммола MgCI₂, 1 ммол EGTA, 2 ммола ДТТ). Реакционните среди се инкубират 45 минути при 30°С и се стопират с прибавяне на студена трихлороцетна киселина (ТХК) до крайна концентрация 15%. ТХК-утайките се събират върху филтърни плаки GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) c използване на универсален харвестер Filtermate (Packard Instrument Co., Meriden, CT) и филтрите се измерват количествено с 96-ямков течен сцинтилационен брояч TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Начертани са криви доза-отговор, за да се определи концентрацията, необходима за 50%-ното инхибиране на киназното действие (1С₅₀). Съединенията се разтварят до постигане на концентрация 10 ммола в диметилсулфоксид (ДМСО) и се изследват при 6 концентрации, всяко от тях се провежда трикратно. Крайната концентрация на ДМСО в изследванията е равна на 2%. Стойностите 1С₅₀ се получават чрез нелинеен регресивен анализ и са с коефициент на отклонение (СО/средно, п=6) = 14%. (СО=средно отклонение).

Б. Изследване с ЕМТ-киназа

Използвахме киназно изследване базирано на филтруване, при което се измерва фосфорилирането на Gst-SLP76 с Gst/Emt-киназен тест, за да се определи инхибиращото действие на съединението спрямо Emtкиназа. Киназната реакция се извършва в 96-ямкова плака при стайна температура в продължение на 15 минути. Тя се прекратява с прибавяне на 100 мкл 20% трихлороцетна киселина (ТХК), съдържаща 0.1 М натриев пирофосфат. Киназната реакционна смес (60 мкл) съдържа 25 ммола HEPES, pH 7.0, 0.1 мг/мл говежди серумен албумин, 5 ммола MgCI₂, 5 ммола

MnCI₂, 8 нг ензим (Gst-Emt-киназа), 5 мкг субстратен протеин (Gst-SLP76), 1 мкмол АТф, 0.4 μθί [γ-Ρ³³]ΑΤφ и изследваното съединение (в различни концентрации). След приключване на реакцията, протеините се утаяват в присъствие на ТХК в продължение на 1 час при 4°С. След това утаените протеини се събират върху филтърна плака (UniFilter-96, GF/C, Packard Instrument) и се промиват, за да се отстрани излишъкът от [γ-Ρ ]АТф. Радиоактивността се определя с брояч TopCount NXT (Packard Instrument), след прибавяне на 35 мкл Microscint 20 (Packard Instrument).

В. Тирозинкиназно изследване на FAK (фокална адхезиращата киназа) фокална адхезираща киназа се изследва със синтетичен полимер ро1у(61иЯуг) (Sigma Chemicals) като фосфор-акцепторен субстрат. Всяка реакционна смес е с общ обем 50 мкл и съдържа 100 нг бакуловирус експресиран ензим, 2 мкг poly(Glu/Tyr), 1 мкмол АТф и 0.2 μ& [γ-³³Ρ]ΑΤφ. Смесите съдържат също така 40 ммола Tris.HCI, pH 7.4, 1 ммол MnCI₂, 0.5 ммола ДТТ (дитиотрейтон) и 0.1 мг/мл говежди серумен албумин. Реакционните смеси се инкубират 1 час при 26°С и киназната активност се определя чрез количествено измерване на радиоактивния фосфат, включен в poly(Glu/Tyr)-cy6cTpaTa. Включването се измерва с утаяването на протеините при прибавяне на студена трихпороцетна киселина (ТХК), които се улавят върху GF/С-филтърни плаки (Packard Instrument Co., Meriden, CT) c използване на универсален харвестер Filtermate, а количественото определяне се извършва с 96-ямков течен сцинтилационен брояч TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Съединенията се разтварят в диметилсулфоксид до концентрация 10 ммола и се изследват при три концентрации, всяко изследване е трикратно. Крайната концентрация на ДМСО, прибавен към киназните проби е 0.5%, като се е оказало, че това не оказва влияние върху киназната активност. Стойностите 1С₅₀ се получават чрез нелинеен регресивен анализ и са с коефициент на отклонение (СО/средно, п=б) = 16%.

Г. Киназно изследване с HER-1/HER-2

Киназните реакции се състоят от 10 нг бакуловирус експресиран GST-HER1, 100 нг HER2, 100 нг/мл poly(Glu/Tyr) (Sigma), 0.2 μθΐ ³³Р γ-ΑΤφ, 1 мкмол АТФ в 50 мкл киназен буфер (50 ммола Tris.HCI, pH 7.5, 10 ммол МпС1₂, 0.5 ммол ДТТ). Реакционните смеси се инкубират 1 час при 27°С и реакцията се стопира с прибавяне на студена трихлороцетна киселина (ТХК) до крайна концентрация 15%. ТХК-утайките се събират върху филтърни плаки GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) c използване на универсален харвестер Filtermate (Packard Instrument Co., Meriden, CT) и филтрите се измерват количествено с 96-ямков течен сцинтилационен брояч TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Начертани са криви доза-отговор, за да се определи концентрацията, необходима за 50%-ното инхибиране на киназното действие (1С₅₀). Съединенията се разтварят до постигане на концентрация 10 ммола в диметилсулфоксид (ДМСО) и се изследват при 6 концентрации, всяко от изследванията се провежда трикратно. Крайната концентрация на ДМСО в тестовите състави е равна на 1 %. Стойностите 1С₅₀ се получават чрез нелинеен регресивен анализ и са с коефициент на отклонение (СО/средно, п=6) = 16%.

Д. Изследване с IGF-рецепторна тирозинкиназа

IGF-1 рецепторна тирозинкиназа се изследва с използване на синтетичен полимер poly(Glu/Tyr) (Sigma Chemicals) като фосфор-акцепторен субстрат. Всяка реакционна смес е с общ обем 50 мкл и съдържа 125 нг бакуловирус експресиран ензим, 2 мкг poly(Glu/Tyr), 25 мкмол АТф и 0.1 μθ [γ-³³Ρ]ΑΤφ. Смесите съдържат също така 20 ммола MOPS (3-1М-морфолинпропансулфонова киселина), pH 7.5, 5 ммол MnCI₂, 0.5 ммола ДТТ и 0.1 мг/мл говежди серумен албумин. Реакционните смеси се инкубират 45 минути при 30°С и киназната активност се определя чрез количествено измерване на радиоактивния фосфат, преминал в ро1у(О1и/Туг)-субстрата. Включването се измерва с утаяването на протеините при прибавяне на студена трихлороцетна киселина (ТХК), които се улавят върху GF/Cфилтърни плаки (Packard Instrument Co., Meriden, CT) c използване на универсален харвестер Filtermate, а количественото определяне се извършва с 96-ямков течен сцинтилационен брояч TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Съединенията се разтварят в диметилсулфоксид до концентрация 10 ммола и се изследват при три концентрации, всяко изследване е трикратно. Крайната концентрация на ДМСО, прибавен към киназните проби е 0.5%, като се е оказало, че не оказва влияние върху киназната активност. Стойностите 1С₅₀ се получават чрез нелинеен регресивен анализ и са с коефициент на отклонение (СО/средно, п=6) = 16%.

Е. Изследване с инсулинрецепторна тирозинкиназа

Инсулинрецепторна тирозинкиназа се изследва с използване на синтетичен полимер poly(Glu/Tyr) (Sigma Chemicals) като фосфор-акцепторен субстрат. Всяка реакционна смес е с общ обем 50 мкл и съдържа 90 нг бакуловирус експресиран ензим, 2.5 мкг ро1у(С1иЯуг), 25 мкмол АТФ и 0.1 μΰΐ [γ-³³Ρ]ΑΤφ. Смесите съдържат също така 20 ммола Tris.HCI, pH 7.4, 5 ммол MnCI₂, 0.5 ммола ДТТ и 0.1 мг/мл говежди серумен албумин. Реакционните смеси се инкубират 1 час при 26°С и киназната активност се определя чрез количествено измерване на радиоактивния фосфат, преминал в poly(Glu/Tyr)-cy6cTpaTa. Включването се измерва с утаяване на протеините при прибавяне на студена трихлороцетна киселина (ТХК), които се улавят върху GF/С-филтьрни плаки (Packard Instrument Co., Meri-den, CT) c използване на универсален харвестер Filtermate, а количественото определяне се извършва с 96-ямков течен сцинтилационен брояч TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Съединенията се разтварят в диметилсулфоксид до концентрация 10 ммола и се изследват при три концентрации, всяко изследване е трикратно. Крайната концентрация на ДМСО, прибавен към киназните проби е 0.5%, като се е оказало, че не оказва влияние върху киназната активност. Стойностите 1С₅₀ се получават чрез нелинеен регресивен анализ и са с коефициент на отклонение (СО/средно, п=6) = 16%.

Ж. Изследване с LCK-киназа

Киназните реакции са съставени от 10 нг бакуловирус експресиран 10 нг GST/Lck, 100 нг/мл poly(Glu/Tyr) (Sigma), 0.2 μθΐ ³³Р γ-ΑΤΦ, 1 мкмол АТФ в 50 мкл киназен буфер (50 ммола Tris, pH 7.5, 10 ммол МпС1₂, 0.5 ммол ДТТ). Реакционните смеси се инкубират 1 час при 27°С и реакцията се стопира с прибавяне на студена трихлороцетна киселина (ТХК) до крайна концентрация 15%. ТХК-утайките се събират върху филтърни плаки GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) c използване на универсален харвестер Filtermate (Packard Instrument Co., Meriden, CT) и филтрите се измерват количествено с 96-ямков течен сцинтилационен брояч TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Построяват се кривите доза-отговор, за да се определи концентрацията, необходима за 50%-ното инхибиране на киназното действие (1С₅₀). Съединенията се разтварят до постигане на концентрация 10 ммола в диметилсулфоксид (ДМСО) и се изследват при 6 концентрации, всяко от тях се провежда трикратно. Крайната концентрация на ДМСО в изследваните смеси е равна на 1 %. Стойностите 1С₅₀ се получават чрез нелинеен регресивен анализ и са с коефициент на отклонение (СО/средно, п=6) = 16%.

3. Изследване с МЕТ-киназа

Киназните реакции се състоят от 10 нг бакуловирус експресиран GST-Met, 2.5 мкг poly(Glu/Tyr) (Sigma), 0.2 цС| ³³Р γ-ΑΤφ, 10 мкмол АТФ в 50 мкл киназен буфер (50 ммола Tris, pH 7.5, 1 ммол MnCI₂, 0.5 ммол ДТТ). Реакционните смеси се инкубират 1 час при 27°С и реакцията се стопира с прибавяне на студена трихлороцетна киселина (ТХК) до крайна концентрация 3.5%. ТХК-утайките се събират върху филтърни плаки GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) c използване на универсален харвестер Filtermate (Packard Instrument Co., Meriden, CT) и филтрите се измерват количествено с 96-ямков течен сцинтилационен брояч TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Построяват се кривите доза-отговор, за да се определи концентрацията, необходима за 50%-ното инхибиране на киназното действие (1С₅₀). Съединенията се разтварят до постигане на концентрация 10 ммола в диметилсулфоксид (ДМСО) и се изследват при 7 концентрации, всяко от тях се провежда трикратно. Крайната концентрация на ДМСО в изследваните смеси е равна на 1%. Стойностите 1С₅₀ се получават чрез нелинеен регресивен анализ и са с коефициент на отклонение (СО/ средно, п=6) = 16%.

И. Изследване с PDGF рецепторна киназа

Киназните реакции съдържат 70 нг бакуловирус експресиран GSTPDGFbR, 0.3 мкг биотинилиран poly(Glu/Tyr) (Sigma) в 50 мкл киназен буфер (20 ммола Hepes, pH 7.5, 0.7 мкмола АТФ, 10 ммола MnCI₂, 0.5 ммол ДТТ, 0.15 ммола NaCl, 0.1 мг/мл говежди серумен албумин). Реакционните смеси се инкубират 30 минути при стайна температура с разклащане и се стопират с прибавяне на 10 мкл 0.2М ЕДТА, pH 8.0. Прибавя се 150 мкл HTRFдетекторен буфер и се инкубират 1 час и 30 минути при стайна температура. Броенето се извършва с прибор Discovery HTRF Packard Instrument.

К. Изследване с VEGFR-2 (KDR) киназа

Киназните реакции се състоят от 7.5 нг бакуловирус експресиран GST-KDR, 1.5 мкг poly(Glu/Tyr) (Sigma), 0.04 μΌί ³³Р γ-ΑΤφ, 2.5 мкмол АТф в 50 мкл киназен буфер (25 ммола Tris, pH 7.5, 1.8 ммол MnCI₂, 0.625 ммол ДТТ). Реакционните смеси се инкубират 1 час при 27°С и реакцията се стопира с прибавяне на студена трихлороцетна киселина (ТХК) до крайна концентрация 15%. TXK-утайките се събират върху филтърни плаки GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) c използване на универсален харвестер Filtermate (Packard Instrument Co., Meriden, CT) и филтрите се измерват количествено с 96-ямков течен сцинтилационен брояч TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Построяват се кривите доза-отговор, за да се определи концентрацията, необходима за 50%-ното инхибиране на киназното действие (1С₅₀). Съединенията се разтварят до постигане на концентрация 10 ммола в диметилсулфоксид (ДМСО) и се изследват при 6 концентрации, всяко от тях се провежда трикратно. Крайната концентрация на ДМСО в изследваните смеси е равна на 1%. Стойностите 1С₅₀ се получават чрез нелинеен регресивен анализ и са с коефициент на отклонение (СО/средно, п=6) = 16%.

А. Цитотоксично изследване (НТ-29 деб.черво; Colo205; MCF-7 гърда)

Туморните клетъчни линии се поддържат в среда на McCoy (GIBCO) с 10% топлинно инактивиран фетапен говежди серум (GIBCO). Цитотоксичността in vitro в туморните клетки се определя с тетразолово изследване, при което се използва метаболитното превръщане на MTS (3-4,5диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сулфенил)-2Н-тетразол, вътрешна сол) (Promega) в редуцираната му форма, която поглъща светлина при 492 нм (1). Клетките се посяват 24 часа преди прибавяне на лекарственато средство. След 72-часово инкубиране при 37°С със серийно разредено изследвано съединение, към клетките се прибавя MTS (Riss, T.L. et al., Comparison of MTT, XTT, and a novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays,, Mol. Biol. Cells (Suppl.):184a, 1992) в комбинация c електрон-свързващия агент феназин метосулфат. Инкубирането продължава още 3 часа, след което със спектрофотометър се измерва поглъщането на средата при 492 нм, за да се получи броят на оживелите клетки в сравнение с контролната популация. Резултатите са представени като средни цитотоксични концентрации (1С₅₀-стойности).

Таблица 1 - Биологична активност (ммол); всички съединения в таблицата притежават киназна активност <25 ммола спрямо една или повече от следните кинази: CDK, EMT, FAK, НеП, Her2, IGF, IR, LCK, MET, PDGF, VEGF. НТ-29 и Сою205 са туморни клетъчни линии от рак на дебелото черво на човек, a MCF-7 е туморна клетъчна линия от рак на гърдата

Пример	НТ-29	MCF	Сою205
1	1.0
3	2.0
399	0.4		0.8
400	0.8		0.9
411	0.7		0.9
517	0.3
519	0.3	0.6
520	0.6	0.2
521	0.5
522	0.7	0.1	0.1
523	0.6
524	0.6
525	1.1
526	1.4
527	1.3	0.1	0.3
534	0.4
538	0.9
544	0.3	0.6
553	0.9	0.3	0.2
554	0.7	0.2	0.3
555	0.2	0.1	0.2
559	0.6	0.3
574	0.2
581	0.2
582	0.1
583	0.1	0.2
584	0.3	0.2
585	0.7	0.3
590	0.8	0.2	0.2
593	0.7

Общи методи за получаване на 2-хидрокси-2-(заместени-фенил)етиламини:

NO₂

1-(3-хлорфенил)-2-нитроетанол: Към разтвор на 3-хлорбензалдехид (20 г, 0.142 ммола) в нитрометан (100 мл) се прибавя магнезиев сулфат (37.6 г, 0.312 ммола) и фосфазенова база Р_гтрет.-бутил-трис(тетраметилен) (4.43 г, 0.014 ммола). Реакционната смес се разбърква 2 часа при стайна температура. След концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства с флешхроматография (25% EtOAc(етилацетат)/хексан, за да даде съединението на заглавието (26.4 г, 100%) като зелено-жълто масло. ¹Н ЯМР (300 MHz, ДМСО-dg) δ 7.53 (1Н, s), 7.35-7.42 (ЗН, m), 6.23 (1H, широк s), 5.32-5.33 (1Н, m), 4.90 (1 Η, dd, J=3.2,12.4 Hz), 4.60 (1H, dd, J=1.2,12.4 Hz).

[1-(3-хлорфенил)-2-нитроетокси]триетилсилан: Към разтвор на 1-(3хлорфенил)-2-нитроетанол (26 г, 0.14 ммола) в ДМф (диметилформамид) (50 мл) се прибавя имидазол (28.6 г, 0.42 мола) и хлортриетилсилан (CI-TES). Реакционната смес се разбърква 2 часа при стайна температура. След закаляване с вода, сместа се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с вода и солев разтвор, сушат се върху Na₂SO₄ и се филтруват. След отстраняване на разтворителя, суровият продукт се причества с флеш-хроматография (2% EtOAc/хексан) за получаване на съединението на заглавието (37 г, 91%) като безцветно масло. ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI₃) δ 7.40 (1Н, s), 7.27-7.32 (ЗН, m), 5.40 (1H, dd, J=3.2, 9.5 Hz), 4.51 (1H, dd, J=9.5,12.1 Hz), 4.36 (1H, dd, J=3.3,12.1 Hz), 0.85 (9H, t, J=7.5 Hz), 0.54 (6H,q, J=7.5 Hz).

nh₂

2-(3-хлорфенил)-2-триетилсиланилоксиетиламин: Реней-никел (1 г) се приомива петкратно с дестилирана вода и трикратно с метанол. [1-(3хлорфенил)-2-нитроетокси]триетилсилан (10 г, 0.032 мола) и Реней-никел в метанол (100 мл) се хидрогенират (35 psi = 2.45 бара) в продължение на 14 часа при стайна температура. Реакционната смес се филтрува през слой от целит и се промива с метанол. Концентрирането на филтрата до сухо дава съединението на заглавието (5.6 г, 62%) като безцветно масло, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване. ¹Н ЯМР (300

MHz, CDCI₃) δ 7.32 (1Н, s), 7.18-7.26 (ЗН, m), 4.70 (1H, t, J=5.8 Hz), 2.86 (2H, m),

0.89 (9H, t, J=7.9 Hz), 0.56 (6H, q, J=7.8 Hz). МС-HP (масспектър c ниска разрешаваща способност) (M+H)⁺ m/z 286.

Общ метод за получаване на 2-хидрокси-2-(заместени-фенил)етиламини:

МеО

Вг.

CI

4-метокси-З-бромфенилхлорацетофенон: Към суспензия на AICI₃ (13.4 г,

0.10 мола) в метиленхлорид (40 мл), при 0°С, се прибавя разтвор на 2броманизол (12.5 мл, 0.10 мола) и хлорацетилхлорид (8 мл, 0.10 мола). Разтворът се затопля до стайна температура в продължение на 2 часа, излива се върху лед и се екстрахира с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, солев разтвор и се суши върху MgSO₄. Разтворът се филтрува, концентрира се и се прекристализира из етанол, за да даде 15.37 г бял, твърд продукт. МС-HP [М-Н]- 260.8. ИЧспектър (КВг) 1697, 1048, 1255 см'¹; ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI₃) δ 8.18 (s, 1 Η), 7.94 (dd, J=8.67 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.67 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); ¹³C

ЯМР (CDCI₃, 75.5 ΜΗζ) δ 188.8,160.3,134.1,129.9,128.2,112.4,111.3, 56.6, 45.3.

Общ метод за хирална редукция на хлоркетони и амонолиза:

(8)-1-[4-метокси-3-бромфенил]-2-хлоретанол: Към разтвор на (S)метил-СВв-оксазаборолидин (1М в толуен, 0.745 мл, 0.745 ммола) и ВН₃-ТХф (8 мл, 8 ммола) се прибавят едновременно: разтвор на ВН₃-ТХФ (19 мл, 19 ммола) и разтвор на хлоркетон (10.03 г, 37.98 ммола) в 19 мл ТХФ. Двата разтвора се прибавят на капки в продължение на 30 минути. Полученият разтвор се разбърква 1 час и се закалява с бавно прибавяне на метанол (50 мл). Разтворът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху къса колона със силикагел (1:1 хексан/етилацетат), за да даде количествен добив (10.0 г) хлорхидрин като прозрачно масло. ИЧ-спектър (КВг) 1053, 1258, 3406 см'¹; ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 7.59 (s, 1 Η), 7.30 (dd, J=2.16 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.46 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=3.57 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (ddd, J=3.6, 11.1, 8.7, 2H), 2.04 (b s, 1H); ¹³C ЯМР (CDCI3, 75.5 MHz) δ 155.9, 133.5, 131.1, 126.3, 111.9, 73.1,60.4, 56.3, 50.7.

NH₂.HCI (8)-2-амино-1 -[3-хлор-4-метоксифенил]етанол хидрохлорид: Към разтвор на хлорхидрина (10.0 г, 37.9 ммола) в 120 мл метанол, при -40°С се прибавят 100 г амоняк. Разтворът се херметизира в колба за работа под налягане, затопля се до стайна температура и се разбърква 48 часа. Разтворът се охлажда и отваря. Амонякът се оставя да се изпари и разтворът се концентрира. Остатъкът кристализира из етанол/етилацетат, за да даде 3.83 г бял твърд продукт (35%). Материалът взаимодействува с Вос₂О (Вос= трет.-бутоксикарбонил) в етилацетат и с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се анализира с хирална ВЕТХ, с колона с Chiralcel OJ и елуент 95% хексан/етанол, с което се установява, че е 98% енантиомерно чист. Събират се допълнителни добиви: 2.96 г и 1.41, така че общият добив е 75%. МС-HP [М + Н]⁺ 246; ИЧ-спектър (КВг) 1055,1261,3001,2948, 3356 см’¹; ¹Н ЯМР (500 MHz, ДМСО) δ 8.09 (b s, 2Н), 7.58 (s, 1Н), 7.36 (dd, J=2.05, 6.45 Hz, 1Н), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.00 (ddd, J=2.7, 12.6, 9.5, 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО, 75.5 MHz) δ 154.8, 135.4, 130.4, 126.6, 112.4, 110.4, 67.9, 56.2, 45.4.

(8)-2-амино-1-[3-хлорфенил]етанол хидрохлорид: се получава съгласно общия метод, описан по-горе. МС-HP [М+Н]⁺ 172; ИЧ-спектър (КВг, см'¹) 3048, 3351, 2952; ¹Н ЯМР (300 MHz, MeOD) δ 7.48 (s, 1 Η), 7.35 (m, ЗН), 3.31

(8)-2-амино-1-[3-бромфенил]етанол хидрохлорид: се получава съгласно общия метод, описан по-горе. МС-HP [М+Н]⁺ 217.9; ИЧ-спектър (КВг, см¹) 3025, 3443, 2891; ¹Н ЯМР (500 MHz, ДМСО) δ 7.93 ( b s, 2Н), 7.60 (s, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1 Η), 6.17 (s, 1 Η), 4.82 (m, 1 Η), 3.08 (ddd, J=2.6, 12.7, 9.6, Hz 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО, 75.5 MHz) δ 144.4, 130.5, 128.7,

125.0, 121.6, 68.3, 45.1.

(8)-2-амино-1-[3-хлор-4-метилтиофенил]етанол хидрохлорид: се получава съгласно общия метод, описан по-горе. МС-HP [М+Н]⁺ 217.9; ИЧ43 спектър (КВг, см'¹) 3007, 3358; ¹Н ЯМР (500 MHz, ДМСО) δ 8.12 ( b s, 2Н), 7.46 (s, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 6.19 (d, 1Н), 4.83 (т, 1Н), 3.01 (ddd, J=3.2,

12.8, 9.3 Hz 2Н); ¹³С ЯМР (ДМСО, 75.5 ΜΗζ) δ 139.6, 136.5, 129.8, 126.6, 125.4,

68.0, 45.2,14.2.

(8)-2-амино-1-[3-хлор-4-флуорфенил]етанол хидрохлорид: се получава съгласно общия метод, описан по-горе. МС-HP [М+Н]⁺ 189.9; ИЧспектър (КВг, см’¹) 1509, 3008, 3359; ¹Н ЯМР (500 MHz, ДМСО) δ 8.21 ( b s, 2Н), 7.61 (d, J=7.85 Hz, 1 Η), 7.42 (m, 2Η), 6.29 (s, 1 Η), 4.88 (m, 1Η), 3.03 (ddd, J=3.4, 12.8, 9.2 Hz 2H); ¹³C ЯМР (ДМСО, 75.5 MHz) δ 157.5, 155.5, 139.7, 128.1, 126.7,

119.3,116.7,109.0, 67.8, 45.2.

(8)-2-амино-1-[3-хлор-4-метоксифенил]етанол хидрохлорид: се получава съгласно общия метод, описан по-горе. МС-HP [М+Н]⁺ 202; ИЧспектьр (КВг, см^-1) 3354, 3003, 2949, 1288, 1064; ¹Н ЯМР (500 MHz, ДМСО) δ ф 8.18 ( br s, ЗН), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1 Η), 7.31 (dd, J=8.5, 2.0 Hz 1H), 6.11 (s, 1H),

4.81 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.99 (dd, J=13, 3.5 Hz 1H), 2.83 (dd, J=12.5, 9 Hz, 1H);

¹³C ЯМР (ДМСО, 125 MHz) δ 153.9, 135.0, 127.3, 125.8, 120.8, 112.6, 68.0, 56.1,

45.5; Елементен анализ: изчислен за C₉H₁₂CINO₂-HCI: С, 45.39; Н, 5.50; N,

(в)-2-амино-1-[7-бром-2,3-дихидробензофуран-5-ил]аминоетанол хидрохлорид: се получава съгласно общия метод, описан по-горе. МС-НР [М+Н]⁺ 258; ИЧ-спектър (КВг, см'¹) 3349, 3006, 2928, 1485, 1045, 983; ¹Н ЯМР (500 MHz, ДМСО) δ 8.13 ( br s, ЗН), 7.29 (s, 1 Η), 7.23 (s, 1 Η), 6.08 (d, J=4 Hz,

Hz 1H), 2.82 (dd, J=13, 9.5 Hz, 1H); ¹³C ЯМР (ДМСО, 125 MHz) δ 156.3, 135.9,

129.1, 128.1, 122.1, 100.9, 71.5, 68.2, 45.6, 29.9; Елементен анализ: изчислен за

C₁₀H₁₂BrNO₂-HCI: С, 40.77; Н, 4.44; N, 4.75. Измерен: С, 40.77; Н, 4.63; N, 4.63.

Общ метод за получаване на 2-амино-3-(заместен-фенил)пропанол:

Βι

ОН

Трет.-бутилов естер на (5)-[2-(3-бромфенил)-1-хидроксиметилетил]карбаминова киселина: Към разтвор на (8)-3-(3-бромфенил)-2-трет.бутоксикарбониламинопропинова киселина (500 мг, 1.45 ммола) в ТХФ (30 мл) се прибавя боран-тетрахидрофуранов комплекс (1.0 М разтвор) (4.35 мл, 4.35 ммола). Реакционната смес се разбърква 14 часа при стайна температура и се закалява с оцетна киселина (1 мл). След отстраняване на поголямата част от разтворителя, остатъкът се екстрахира с EtOAc, промива се със солев разтвор и се суши върху Na₂SO₄. След концентриране, суровият продукт (400 мг, 83%) се използва в следващия етап без пречистване. ТХМС (течна хроматография/масспектрален анализ) (М+Н)⁺ m/z 330 (t= 1.61 мин).

он (Б)-2-амино-3-(3-бромфенил)пропан-1-ол: Към разтвор на трет.-бутилестер на (в)-[2-(3-бромфенил)-1-хидроксиметилетил]карбаминова киселина (400 мг, 1.21 ммола) в метанол (30 мл) се прибавя 4М HCI в диоксан (2 мл, излишък). Реакционната смес се разбърква 14 часа при стайна температура. След концентриране под вакуум, остатъкът се използва в следващия етап без пречистване. ТХМС (М+Н)⁺ m/z 230 (t=0.78 мин).

5-хлорацетил-7-хлороксиндол: Към суспензия на А1С1₃ (13.4 г, 0.10 мола) в метиленхлорид (40 мл) се прибавя, при 0°С, разтвор на 7-хлороксиндол (0.10 мола) и хлорацетилхлорид (8 мл, 0.10 мола). Разтворът се затопля до стайна температура за два часа, излива се върху лед и се екстрахира с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, солев разтвор и сушенето върху MgSO₄ ще даде желания хлоркетон.

(5)-7-хлор-5-(2-хлор-1-хидроксиетил)-2-оксоиндол: Към разтвор на (ф-метил-СВБ-оксазаборолидин (1М в толуен, 0.745 мл, 0.745 ммола) и ВН₃ТХф (8 мл, 8 ммола) се прибавят, едновременно, разтвор на ВН₃-ТХФ (19 мл, 19 ммола) и разтвор на 5-хлорацетил-7-хлороксиндол (37.98 ммола) в 19 мл ТХф. Двата разтвора се прибавят на капки в продължение на 30 минути. Полученият разтвор се разбърква 1 час и се закалява с бавно прибавяне на метанол (50 мл). Разтворът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху къса колона със силикагел (1:1 хексан/етилацетат).

(5)-2-амино-1-(7-хлороксоиндол-5-ил)етанол хидрохлорид: Към раз твор на хлорхидрина (37.9 ммола) в 120 мл метанол, при -40°С се прибавят 100 г амоняк. Разтворът се херметизира в колба за работа под налягане, затопля се до стайна температура и се разбърква 48 часа. Разтворът се охлажда и колбата се отваря. Амонякът се оставя да се изпари и разтворът се концентрира, за да даде хидрохлоридната сол, която може да се прекристализира из етанол/етилацетат.

CI £1

HN

6-хлорацетил-4-хлор-2-бензооксазолинон: Към суспензия на AICI₃ (13.4 г, 0.10 мола) в метиленхлорид (40 мл) се прибавя, при 0°С, разтвор на 4хлор-2-бензооксазолинон (0.10 мола) и хлорацетилхлорид (8 мл, 0.10 мола). Разтворът се затопля до стайна температура за два часа, излива се върху лед и се екстрахира с метиленхлорид, промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, солев разтвор и сушенето върху MgSO₄ ще даде желания хлоркетон.

он

CI ,С1

HN' ($)-6-(2-хлор-1-хидроксиетил)-4-хлор-2-бензооксазолинон: Към разтвор на (8)-метил-СВ8-оксазаборолидин (1М в толуен, 0.745 мл, 0.745 ммола) и ВН₃-ТХф (8 мл, 8 ммола) се прибавят, едновременно, разтвор на ВН₃ТХФ (19 мл, 19 ммола) и разтвор на 6-хлорацетил-4-хлор-2-бензо-оксазолинон (37.98 ммола) в 19 мл ТХф. Двата разтвора се прибавят на капки в продължение на 30 минути. Полученият разтвор се разбърква 1 час и се закалява с бавно прибавяне на метанол (50 мл). Разтворът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху къса колона със силикагел (1:1 хексан/етилацетат).

(5)-2-амино-1 -(4-хлор-2-бензооксазолинон-6-ил)етанол хидрохлорид: Към разтвор на хлорхидрин (37.9 ммола) в 120 мл метанол, при -40°С се прибавят 100 г амоняк. Разтворът се херметизира в колба за работа под налягане, затопля се до стайна температура и се разбърква 48 часа. Разтворът се охлажда и колбата се отваря. Амонякът се оставя да се изпари и разтворът се концентрира, за да даде хидрохлоридната сол, която може да се прекристализира из етанол/етилацетат.

М-метил-7-хлориндолин: Към разтвор на 7-хлориндолин (0.10 мола) в 500 мл ацетон се прибавя К₂СО₃ (0.15 мола) и Mel (0.15 мола), след което сместа се нагрява под обратен хладник до изчерпване на изходния материал.

Реакционната смес се филтрува и се промива с вода и наситен разтвор на хидрогенкарбонат, а сушенето върху MgSO₄ ще даде N-Me-7-хлориндолин.

М-метил-5-хлорацетил-7-хлориндолин: Към суспензия на AICI₃ (13.4 г, 0.10 мола) в метиленхлорид (40 мл) се прибавя, при 0°С, N-Me-7-хлориндолин (0.10 мола) и хлорацетилхлорид (8 мл, 0.10 мола). Разтворът се затопля до стайна температура за два часа, излива се върху лед и се екстрахира с метиленхлорид, промиването с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, солев разтвор и сушенето върху MgSO₄ дава желания хлоркетон.

($)-М-метил-5-(2-хлор-1-хидроксиетил)-7-хлориндолин: Към разтвор на (5)-метил-СВ8-оксазаборолидин (1М в толуен, 0.745 мл, 0.745 ммола) и ВН₃-ТХф (8 мл, 8 ммола) се прибавят, едновременно, разтвор на ВН₃-ТХф (19 мл, 19 ммола) и разтвор на М-метил-5-хпорацетил-7-хлориндолин (37.98 ммола) в 19 мл ТХф. Двата разтвора се прибавят на капки в продължение на 30 минути. Полученият разтвор се разбърква 1 час и се закалява с бавно прибавяне на метанол (50 мл). Разтворът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху къса колона със силикагел (1:1 хексан/етилацетат).

nh₂.hci (5)-2-амино-1-(7-хлор-М-метилиндолин-5-ил)етанол хидрохлорид: Към разтвор на хлорхидрин (37.9 ммола) в 120 мл метанол, при -40°С се прибавят 100 г амоняк. Разтворът се херметизира в колба за работа под налягане, затопля се до стайна температура и се разбърква 48 часа. Разтворът се охлажда и колбата се отваря. Амонякът се оставя да се изпари и разтворът се концентрира, за да даде хидрохлоридната сол, която може да се прекристализира из етанол/етилацетат.

($)-2-хлор-1-(7-хлор-М-метилиндолин-5-ил)етанол: Разтвор на (S)-Nметил-5-(2-кпор-1-хидроксиетил)-7-кпориндолин (0.10 ммола) в 100 мл трет,бутилметилетер се обработва при стайна температура с о-хлоранил (0.10 ммола). Разтворът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел (1:1 хексан/етилацетат), за да даде съответния индол.

nh₂.hci (Б)-2-амино-1 -(7-хлор-М-метилиндолин-5-ил)етанод хидрохлорид: Към разтвор на хлорхидрин (37.9 ммола) в 120 мл метанол, при -40°С се прибавят 100 г амоняк. Разтворът се херметизира в колба за работа под налягане, затопля се до стайна температура и се разбърква 48 часа. Разтворът се охлажда и колбата се отваря. Амонякът се оставя да се изпари и разтворът се концентрира, за да даде хидрохлоридната сол, която може да се прекристапизира из етанол/етилацетат.

4-хлор-2-метилбензооксазол: Към разтвор на 4-хлор-2-бензооксазолинон (0.10 мола) в 200 мл етанол се прибавя LiOH (0.20 мола) в 100 мл вода. Разтворът се нагрява 8 часа под обратен хладник и се охлажда. Неутрализира се с 1N HCI и се екстрахира с етилацетат, последвано от сушене върху MgSO₄. Разтворът се концентрира и се улавя в 200 мл толуен и 0.10 мола оцетна киселина. Нагрява се под обратен хладник с уловка на DeanStark в продължение на 12 часа, концентрира се и се пречиства с флеш хроматография.

6-хлорацетил-4-хлор-2-метилбензооксазол: Към суспензия на AICI₃ (13.4 г, 0.10 мола) в метиленхлорид (40 мл) се прибавя, при 0°С, 2-метил-4хлорбензооксазол (0.10 мола) и хлорацетилхлорид (8 мл, 0.10 мола). Разтворът се затопля до стайна температура за два часа, излива се върху лед и се екстрахира с метиленхлорид; промиването с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, солев разтвор и сушенето върху MgSO₄ дава жела-

ния хлоркетон.

(S)-6-(2-xAOp-1-хидроксиетил)-4-хлор-2-метилбензооксазол: Към разтвор на (ф-метил-СВв-оксазаборолидин (1М в толуен, 0.745 мл, 0.745 ммола) и ВН₃-ТХф (8 мл, 8 ммола) се прибавят, едновременно, разтвор на ВН₃-ТХф (19 мл, 19 ммола) и разтвор на 6-хлорацетил-4-хлор-2-метилбензооксазол (37.98 ммола) в 19 мл ТХф. Двата разтвора се прибавят на капки в продължение на 30 минути. Полученият разтвор се разбърква 1 час и се закалява с бавно прибавяне на метанол (50 мл). Разтворът се концен трира и остатъкът се хроматографира върху къса колона със силикагел (1:1

хексан/етил ацетат).

nh₂.hci (Б)-2-амино-1-(4-хлор-2-бензооксазол-6-ил)етанол хидрохлорид: Към разтвор на хлорхидрин (37.9 ммола) в 120 мл метанол, при -40°С се прибавят 100 г амоняк. Разтворът се херметизира в колба за работа под налягане, затопля се до стайна температура и се разбърква 48 часа. Разтворът се охлажда и колбата се отваря. Амонякът се оставя да се изпари и разтворът се концентрира, за да даде хидрохлоридната сол, която може да се прекристализира из етанол/етилацетат.

Получаване на 3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Н-бензимизазол-2-ил)-

4-йод-1Н-пиридин-2-он

1-(3-метил-4-нитрофенил)-1Н-имидазол: Към разтвор на 4-флуор-2метил-1-нитробензен (300 мг, 1.84 ммола) в ДМСО (2 мл) се прибавя КОН (20 мг, 3.87 ммола) и имидазол (263 мг, 3.88 ммола). Реакционната смес се нагрява 3.5 часа при 100°С, охлажда се до стайна температура и се разрежда с леденостудена вода. Получената утайка се филтрува, промива се с леденостудена вода и се суши под вакуум, за да даде съединението на заглавието (310 мг, 80%) като жълт прах. ¹Н ЯМР (300 MHz, ДМСО-с!₆) δ 8.46 (1Н, S), 8.16 (1Н, d, J=8.9Hz), 7.90-7.92 (2Н, m), 7.78 (1Н, dd, J=1.5, 8.9 Hz), 7.17 (1H, s), 2.61 (3H, s). МС-HP (M+H)⁺ m/z 204.

4-имидазол-1-ил-2-метилфениламин: Към 1-(3-метил-4-нитрофенил)-1Нимидазол (200 мг, 0.98 ммола) и 10% паладий върху активен въглен (35 мг) се прибавя обезгазен метанол (3 мл). Суспензията се продухва с водород и се евакуира. Суспензията се разбърква 14 часа при стайна температура и под водородна атмосфера (водороден балон). Тъмната реакционна смес се филтрува през слой от целит и се промива с метанол. Концентрирането на филтрата дава съединението на заглавието (166 мг, 98%), което се използва в следващия етап без пречистване. ¹Н ЯМР (300 MHz, flMCO-d₆) δ 7.95 (1 Η, s), 7.48 (1 Η, s), 7.16 (1 Η, тесен d, J=2.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.5, 8.4 Hz), 7.01 (1H, s), 6.67 (1H, d, J=8,4 Hz), 5.03 (2H, широк s), 2.10 (3H, s).

М-(4-имидазол-1-ил-2-метил-6-нитрофенил)ацетамид: Към разтвор на 4-имидазол-1-ил-2-метилфениламин (1 г, 5.78 ммола) в СН₂С1₂ (20 мл) се прибавя, при 0°С, Ас₂О (0.7 мл, 7.28 ммола). Реакционната смес се разбърква 14 часа при стайна температура и се разрежда с вода. Водният слой се екстрахира с СН₂С1₂ и събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaHCO₃ и солев разтвор, сушат се върху Na₂SO₄ и се концентрират под вакуум за получаване на твърд продукт. Твърдият продукт се суспендира в H₂SO₄ (конц.) (15 мл). След това към суспензията се прибавя, при 0°С, HNO₃ (конц.) (0.312 мл). Реакционната смес се затопля бавно до стайна температура и се разбърква 4 часа при тази температура. След охлаждане до -10°С, реакционната смес се неутрализира с амониев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na₂SO₄ и се концентрират. Остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (1:9:5 МеОН/ТХф/хексан) за получаване на съединението на заглавието (0.61 г, 41%). ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 8.11 (1Н, s), 7.45-7.56 (2Η, m), 7.38 (1Н, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.14 (1H, s), 2.33 (3H, s), 2.18 (3H, s).

4-имидазол-1-ил-2-метил-6-нитрофениламин: Към суспензия на N-(4имидазол-1 -ил-2-метил-6-нитрофенил)ацетамид (279 мг, 1.07 ммола) в етанол (3 мл) се прибавя 2N HCI (2 мл). Реакционната смес се нагрява 14 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура и се неутрализира с наситен разтвор на NaHCO₃. Полученият светлооранжев твърд подукт се филтрува и се суши под вакуум. Съединението на заглавието (179 мг, 76% се получава като оранжев твърд продукт. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (1Н, s), 8.24 (1Η, s), 7.78 (1Н, s), 7.64 (1 Η, s), 7.46 (1Η, s), 2.36 (ЗН, s).

5-имидазол-1 -ил-З-метилбензен-1,2-диамин: Към 4-имидазол-1 -ил-2метил-6-нитрофениламин (350 мг, 1.61 ммола) и 10% паладий върху активен въглен (40 мг) се прибавят обезгазен метанол (5 мл) и ТфК (трифлуороцетна киселина) (5 капки). Реакционната смес се продухва с водород и се евакуира. Суспензията се разбърква 14 часа при стайна температура и под водородна атмосфера (водороден балон). Тъмната реакционна смес се филтрува през слой от целит и се промива с метанол. Концентрирането на филтрата дава остатък, който се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaHCO₃, солев разтвор и се сушат върху Na₂SO₄. Концентрирането до сухо дава съединението на заглавието (275 мг, 91%), като твърд продукт. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.87 (1Н, s), 7.34 (1 Η, s), 7.05 (1 Η, s), 6.72 (1 Η, d, J=2.4, © Hz), 6.65 (1H, d, J=2,4 Hz), 2.21 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 189 (t=0.23 мин).

4-йод-2-метоксипиридин-3-карбаддехид (WO 95/29917): Ha 5-литрова, тригърлена облодънна колба се монтира висяща механична бъркалка и под азотна атмосфера се зарежда с ТХф (1 л) и се охлажда до -78°С. Към този разбъркван разтвор се прибавя през тръбичка, при -78°С, трет.-бутиллитий (1.7 М разтвор в пентан) (800 мл, 1.36 мола), последван от 2-метоксипиридин (132.2 г, 1.21 мола). Сместа се разбърква 1 час при -78°С. Към нея

се прибавя на капки, при -78°С, Л/-формил-Л/,Л/',Л/’-триметилетилендиамин (176 мл, 1.37 мола). Реакционната смес се разбърква около 30 минути при -78°С, преди да се затопли до -23°С за около 30 минути. Към сместа, при -23°С се прибавя диметилов етер на етиленгликол (1 л), последван от нбутиллитий (2.5М разтвор в хексан) (800 мл, 2.0 мола). Получената смес се разбърква около 2 часа, през което време се оцветява тъмнозелено. 12литрова 4-гърлена колба се зарежда с йод (571 г, 2.25 мола) и с диметилов етер на етиленгликол (2 л) и полученият разтвор се охлажда до -78°С. Съдържанието на 5-литровата колба се прехвърля през тръбичка в сместа от йод и диметилетер на етиленгликол в 12-литровата колба, при температура -78°С. След приключване на смесването, реакционната смес се разбърква още 1 час при -78°С. Охлаждащата баня се отстранява и сместа се затопля до около 0°С, след което се обработва с 2 л вода и 2 л 1N солна киселина. Прибавя се трет.-бутилетер (2 л) и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с 2 х 1 л метил-трет.-бутилетер. Събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на Na₂S₂O₃ (1.2 л), солев разтвор (1.2 л) и се сушат върху Na₂SO₄. След концентриране под вакуум, гъстата суспензия се разрежда с хексан (1 л) сместа се охлажда с ледена баня за около 30 минути. Утайката се филтрува и се суши под вакуум, за получаване на съединението на заглавието като бледожълт твърд продукт. ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI₃) δ 10.22 (s, 1 Η), 7.86 (1Η, d, J=5.3 Hz), 7.54 (1H, d, J=5.3, Hz), 4.06 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 364 (t=2.26 мин).

6-имидазол-1 -ил-2-(4-йод-2-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1 Hбензимидазол: Към разтвор на 5-имидазол-1-ил-3-метилбензен-1,2-диамин (175 мг, 0.93 ммола) в метанол (8 мл) се прибавя, при 0°С, разтвор на 4-йод

2-метоксипиридин-З-карбапдехид (245 мг, 0.93 ммола) в метанол (5 мл). Реакционната смес се разбърква 1.5 часа при 0°С и след това 2 часа при стайна температура. След концентриране, остатъкът се пречиства с колонна флеш-хроматография (10% МеОН/СН₂С1₂), за получаване на съединението на заглавието (291 мг, 60%). ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 8.13 (1Н, s), 7.98 (1 Η, d, J=5.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=5.4, Hz), 7.59 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.16 (1H, s), 3.90 (3H, s), 2.67 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 432 (t=0.99 мин).

3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-йод-1 Н-пиридин-2-он: Суспензия на 6-имидазол-1-ил-2-(4-йод-2-метоксипиридин-3ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол в 1N HCI (6 мл) се нагрява 3 дни при 70°С, охлажда се до стайна температура и се разрежда с етилацетат. След екстракция, събраните органични слоеве се промиват със солев разтвор, сушат се върху Na₂SO₄ и се концентрират. Остатъкът се пречиства с флешхроматография (1% NH₄OH/10% MeOH/CH₂CI₂), за получаване на съединението на заглавието (78 мг, 81%) като твърд продукт. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 8.12 (1Н, s), 7.58 (2Н, s), 7.29-7.31 (2Н, m), 7.16 (1Н, s), 7.01 (1 Η, J=6.8 Hz), 2.66 (ЗН, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 418 (t=0.75 мин).

Получаване на 2-(4-хлор-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил)-7-метилЗН-бензимидазол-5-карбонитрил:

4-амино-З-метилбензонитрил: Към разтвор на З-метил-4-нитробензонитрил (20 г, 0.123 мола) в НОАс (200 мл) се прибавя желязо на прах (17.55 г,

0.309 мола). Реакцията е екзотермична; след 10 минути реакционният раз твор потъмнява. Реакционната смес се разбърква 14 часа при стайна температура, след което се разрежда с EtOAc (200 мл). Кафявата утайка се филтрува през слой от целит и филтърният остатък се промива с EtOAc. филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства с флешхроматография (40% EtOAc/хексан), за получаване на съединението на заглавието (15.3 г, 92%). ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.34 (2Н, m), 6.64 (1 Η, d, J=8.7 Hz), 2.16 (ЗН, m). TX/MC (M + H)⁺ m/z 133 (t=0.93 мин).

NC

NO.

М-(4-циано-2-метил-6-нитрофенил)-2,2,2-трифдуорацетамид: Към леденостуден трифлуорацетанхидрид (60 мл) се прибавя на порции 4-амино-Зметилбензонитрил (14.33 г, 0.108 мола). Получената бяла суспензия се разбърква 30 минути при 0°С. След това се прибавя амониев нитрат (17.28 г, 0.216 мола). Реакционната смес се разбърква 1 час при 0°С и 14 часа при стайна температура. След отстраняване на по-голямата част от разтворителя, реакционната смес се охлажда с лед и се закалява с лед. Жълтата утайка се филтрува, промива се със студена вода и се суши под вакуум. Суровият продукт (15.5 г, 52%, с чистота около 80%) се използва в следващия етап без пречистване. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 8.05 (1Н, s), 7.74 (1 Η, s), 2.30 (ЗН, s). МС-HP (отрицателна ЕСЙ = електроспрей йонизация) (М-Н)’ m/z 272.

NC

4-амино-3-метил-5-нитробензонитрил: Смес от 1\1-(4-циано-2-метил-6-нитрофенил)-2,2,2-трифлуорацетамид (5 г, 18.3 ммола) и 2М амоняк в метанол (80 мл) се нагрява 14 часа под обратен хладник, след което се охлажда до стайна температура. След концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (20% EtOAc /хексан), за получаване на съединението на заглавието (3.24 г, 100%, ок. 80% чистота). ¹Н ЯМР (300 MHz,

CDCI₃) δ 8.40 (1Н, s), 7.47 (1H, s), 6.6-6.8 (2H, широк s), 2.89 (ЗН, s).

3,4-диамино-5-метилбензонитрил: Към разтвор на 4-амино-3-метил-5нитробензонитрил (3.24 г, 18.3 ммола) в етанол (80 мл) се прибавя калаен © хлорид дихидрат (8.67 г, 49.75 ммола). Реакционната смес се нагрява 14 часа под обратен хладник, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с етилацетат (100 мл) и се обработва с триетиламин (20 мл). Получената суспензия се филтрува през слой от целит и филтърният остатък се промива трикратно с етилацетат (50 мл). филтратът се промива с наситен разтвор на NaHCO₃, вода, солев разтвор, суши се върху Na₂SO₄ и се филтрува. След отстраняване на разтворителя, остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху силикагел (30% - 50% EtOAc/хексан) за получаване на съединението на заглавието © (2.17 г, 81%) като светложълт твърд продукт. ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI₃) δ 6.94 (1Н, s), 6.85 (1 Η, s), 2.16 (ЗН, s). ТХ/МС (М + Н)+ m/z 148 (t=0.67 мин).

2-(4-йод-2-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-ЗН-бензимидазол-5- карбонитрил: Към разтвор на 3,4-диамино-5-метилбензонитрил (2.00 г, 13.6 ммола) в МеОН (40 мл) се прибавя, при 0°С, 4-йод-2-метоксипиридин-3карбалдехид (3.6 г, 13.6 ммола) в МеОН (20 мл). Получената суспензия се разбърква 1 час при 0°С. На капки, при 0°С, през капеща фуния към реак ционната смес се прибавя йод (1.73 г, 8.8 ммола) в МеОН (10 мл). Реакционната смес се разбърква 14 часа при стайна температура. След отстраняване на МеОН, остатъкът се разрежда с наситен разтвор на Na₂S₂O₃ и се екстрахира с EtOAc. Събраните органични слоеве се промиват с вода и солев разтвор и се сушат върху Na₂SO₄. Суровият продукт се пречиства с колонна флеш-хроматография (3% МеОН / СН₂С1₂), за получаване на съединението на заглавието (1.81 г, 46%). ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI₃) δ 7.90 (1Н, s), 7.49 (1 Η, d, J=5.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=5.3 Hz), 3.78 (3H, s), 2.68 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 391 (t=1.27 мин).

2- (4-хлор-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил)-7-метил-ЗНбензимидазол-5-карбонитрил: Суспензия на 2-(4-йод-2-метоксипиридин-

3- ил)-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил (1.8 г, 4.63 ммола) в 4 М HCI диоксан (40 мл) се нагрява 6 часа при 80°С и се охлажда до стайна температура. Утайката се филтрува и суши. Суровият продукт (1.08 г, 82%) се използва в следващия етап без пречистване. МС-HP (отр. ЕСЙ, (М-Н) ) m/z 283.

Получаване на (S)-4-(1 -бензил-2-тритилоксиетиламино)-3-(6-бром-

4- метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он:

^ΒΓΎ^^ΝΗ2 γ^ΝΗ₂

5-бром-3-метилбензен-1,2-диамин: Към разтвор на 4-бром-2-метил-6нитрофениламин (20 г, 0.086 мола) в етанол (200 мл) се прибавя калаен хлорид дихидрат (49.2 г, 0.258 мола). Реакционната смес се нагрява 14 часа под обратен хладник, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с етилацетат (150 мл) и се обработва с триетиламин (40 мл). Получената суспензия се филтрува през слой от целит и филтърният остатък се промива трикратно с етилацетат (50 мл). филтратът се промива с наситен разтвор на NaHCO₃, вода, солев разтвор, суши се върху Na₂SO₄ и се филтрува. След отстраняване на разтворителя, остатъкът се пречиства с флеш-хроматография върху силикагел (30% EtOAc/хексан, след това 5% МеОН/СН₂С1₂), за получаване на съединението на заглавието (10.26 г, 59%) като жълто масло. ¹Н ЯМР (300

MHz, CDCI₃) δ 6.77 (1Н, d, J=2.0 Hz), 6.74 (1H, s), 2.16 (1H, d, J=2.0 Hz), 2.16 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 201 (t=0.83 мин).

MeO

Br.

I r

6-бром-2-(4-йод-2-метоксипиридин-3-ид)-4-метил-1 Н-бензимидазол: Към разтвор на 5-бром-3-метил-1,2-фенилендиамин (4 г, 19.9 ммола) в метанол (80 мл) се прибавя на капки, при 0°С, 4-йод-2-метоксипиридин-3карбалдехид (5.23 г, 19.9 ммола) в метанол (20 мл). Получената суспензия се разбърква 30 минути при стайна температура. След това, през капеща фуния се прибавя йод (2.53 г, 9.95 ммола) в метанол (20 мл). След 14 часа реакционната смес се концентрира под вакуум, разрежда се с 5% Na₂S₂O₃и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с вода, солев разтвор и се сушат върху Na₂SO₄. След отстраняване на разтворителя, остатъкът се пречиства внимателно с флеш-хроматография (20% EtOAc/хексан), за получаване на съединението на заглавието (4.05 г, 46%) като жълта пяна. ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI₃) δ 7.86 (1Н, d, J=5.31 Hz), 7.53 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.26 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 2.63 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 444 (t=1.39 мин).

3-(6-бром-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-хлор-1Н-пиридин-2-он: Суспензия на 6-бром-2-(4-йод-2-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол (4 г, 9.03 ммола) и 60 мл 4М HCI в диоксан се нагрява 6 часа при 80°С и се охлажда до стайна температура. Утайката се филтрува и суши за получаване на съединението на заглавието (3.0 г, 100%) като кафяв прах. Суровият продукт се използва в следващия етап без пречистване. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.55 (1Н, s), 7.42 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.17 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=6.0 Hz), 2.55 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 338 (t=1.33 мин).

(8)-4-(1-бензил-2-хидроксиетиламино)-3-(6-бром-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: Към разтвор на 3-(6-бром-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-хлор-1Н-пиридин-2-он (1.42 г, 3.78 ммола) в ДМФ (15 мл) се прибавя (8)-(-)-2-амино-3-фенил-1 -пропанол (1.43 г, 9.45 ммола) и Nметилморфолин (1.5 мл). Реакционната смес се нагрява 6 часа при 80°С и се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява с висок вакуум и остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (5% МеОН/СН₂С1₂) за получаване на съединението на заглавието (1.26 г, 74%) като жълта пяна. ¹Н ЯМР (300 MHz, CDCI3) δ 6.9-7.2 (8Н, m), 5.86 (1Н, d, J=7.1 Hz), 3.7-3.9 (3H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 2.57 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 453 (t=2.03 мин).

Br

(8)-4-(1-бензил-2-тритилоксиетиламино)-3-(6-бром-4-метил-1Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: Към разтвор на (S)-4-(1 -бензил-2хидроксиетиламино)-3-(6-бром-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин2-он (0.9 г, 1.98 ммола) в ТХф (30 мл) се прибавя Cs₂CO₃ (1.29 г, 3.96 ммола), последван от трифенилметилхпорид (1.10 г, 3.96 ммола). Реакционната смес се нагрява 14 часа под обратен хладник и под азотна атмосфера, след което се охлажда до стайна температура. След отстраняване на разтворителя, остатъкът се разрежда с етилацетат и се промива с вода. Водната фракция се екстрахира с етилацетат и събраните органични слоеве се промиват с вода и солев разтвор и се сушат върху Na₂SO₄. След концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства с колонна флеш-хроматография (30% EtOAc/хексан) за получаване на съединението на заглавието (1 г, 73%) като бял, твърд продукт. ¹Н ЯМР (300 MHz, ДМСО-с1₆) δ 11.77 (1Н, br s), 11.73 (1Н, d, J=5.2 Hz), 11.46 (1Н, br s), 7.13-7.54 (23H, m), 5.87 (1H, d, J=4.5 Hz), 4.09-4.14 (1H, m), 3.07-3.42 (4H, m), 2.54 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 695 (t=2.79 мин).

Получаване на 3-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-хлор-1Н-пиридин-2-он:

о

-[4-(4-амино-3-метил-5-нитрофенил)пиперазин-1 -ил]етанон: Смес от 4-бром-2-метил-6-нитрофениламин (5 г, 21.64 ммола), 1-ацетилпиперазин (4.2 г, 32.46 ммола), паладиев ацетат (244 мг, 1.08 ммола), три-трет.-бутилфосфин (440 мг, 2.16 ммола) и натриев трет.-бутоксид (4.2 г, 43.29 ммола) в толуен (70 мл) се нагрява 14 часа при 100°С и под азот. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с EtOAc. След екстрахиране, събраните органични слоеве се промиват с вода, солев разтвор и се сушат върху Na₂SO₄. Концентрирането дава кафеникьв остатък, който се пречиства с колонна флеш-хроматография (10% МеОН/СН₂С1₂) за получаване на съединението на заглавието (4.21,70%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ

7.42 (1Н, d, J=2.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.8 Hz), 3.71 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.67 (2H, t,

J=5.1 Hz), 3.04 (2H, t, J=5.2 Hz), 2.98 (2H, t, J=5.2 Hz), 2.24 (3H, s), 2.13 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 279 (t=1.46 мин).

1-(4-(3,4-Диамино-5-метилфенил)пиперазин-1-ил]етанон: Към 1-(4-(4амино-3-метил-5-нитрофенил)пиперазин-1-ил]етанон (4.5 г, 16.2 ммола) и 10% паладий върху въглен (400 мг), под азотна атмосфера се прибавят метанол (50 мл) и оцетна киселина (5 мл). Реакционната смес се разбърква 14 часа под водородна атмосфера (водороден балон). Тъмният разтвор се филтрува през слой от целит и филтърният остатък се промива с метанол. Концентрирането на филтрата дава съединението на заглавието (4.00 г, 100%), което се използва в следващия етап без пречистване. TX/MC (М+ Н)⁺ m/z 207 (t=0.41 мин).

1-{4-[2-(4-йод-2-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-ЗН-бензимидазол-

5-ил]пиреразин-1-ил}етанон: Към разтвор на 1-[4-(3,4-диамино-5-метил фенил)пиперазин-1-ил]етанон (4 г, 16.18 ммола) в метанол (100 мл) се прибавя 4-йод-2-метоксипиридин-3-илкарбалдехид (4.25 г, 16.18 ммола). Реакционната смес се разбърква 14 часа при стайна температура. След концентриране, остатъкът се пречиства с колонна флеш-хроматография (10% МеОН/СН₂С1₂), за получаване на съединението на заглавието (5.25 г, 66%).

¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.81 (1Н, d, J=5.4 Hz), 7.48 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.26 (1H, s), 6.85 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.78 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.64 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.16 (2H, t, J=5.2 Hz), 3.11 (2H, t, J=5.2 Hz), 2.62 (3H, s), 2.13 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 492 (t=1.71 мин).

O ' Cl

3-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-метил-1Н-бензими-дазол-2-ил]-4хлор-1Н-пиридин-2-он: Към разтвор на 1-{4-[2-(4-йод-2-метоксипиридин3-ил)-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-ил]пиреразин-1-ил}етанон (5.2 г, 10.6 ммола) в 4 М HCI диоксан (60 мл) се прибавя вода (5 мл). Реакционната смес се разбърква 14 часа при стайна температура. Концентрирането на реакционната смес дава съединението на заглавието (4.02 г, 100%), което се използва в следващия етап без пречистване. TX/MC (М+Н)⁺ m/z 486 (t=1.55 мин).

Получаване на (б)-4*(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-(4метил-6-пиперазин-1 -ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он:

(5)-3-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]-

4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1 Н-пиридин-2-он: Към разтвор на 3-[6-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4хлор-1 Н-пиридин-2-он (1 г, 2.6 ммола) в ДМФ (10 мл) се прибавя (S)-(-)-2амино-3-фенилпропанол (0.78 мг, 5.2 ммола) и N-метилморфолин (2 мл). Реакционната смес се нагрява 12 часа при 80°С, охлажда се до стайна температура и се концентрира под висок вакуум Остатъкът се пречиства с колонна флеш-хроматография (10% МеОН/СН₂С1₂), за получаване на съединението на заглавието (0.90 г, 69%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.36 (1Н, s), 7.02-7.23 (6Η, m), 6.80 (1Н, s), 5.98 (1Н, d, J=7.5 Hz), 4.10-4.12 (ЗН, m), 3.67-3.78 (6H, m), 3.06-3.11(3H, m), 2.90 (1H, dd, J=7.8, 13.6 Hz), 2.54 (3H, s), 2.12 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 501 (t=1.30 мин).

(S)-4-( 1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-(4-метил-6-пиперазин-1-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: Към разтвор на (5)-3-[6-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1Н-пиридин-2-он (900 мг, 18 ммола) в 4М

HCI (диоксанов разтвор, 10 мл) се прибавя вода (1 мл). Реакционната смес се нагрява 14 часа при 80°С и се охлажда до стайна температура. Концентрирането под висок вакуум дава съединението на заглавието (0.83 г,

100%), което се използва в следващия етап без пречистване. ТХ/МС (М + Н)⁺ m/z 459 (t=1.13 мин).

Получаване на 2-(4,6-дихлорпириминид-5-ил)-6-имидазол-1-ил-4метил-1 Н-бензимидазол:

CI

4,6-дихлорпиримидин-5-карбалдехид: Към РОС1₃ (21 мл, 0.23 мола), при 0°С се прибавя ДМФ (7 мл, 0.09 мола). Реакционната смес се разбърква 0.5 час при стайна температура. На малки порции в нея се прибавя 4,6-дихидроксипиримидин-5-карбалдехид (5 г, 0.045 мола). Реакционната смес се нагрява 6 часа при 90°С и се охлажда до стайна температура. Към реакционната смес се прибавя много бавно и при охлаждане с ледена баня, голям излишък от натрошен лед. Сместа се екстрахира с СН₂С1₂. Събраните органични слоеве се промиват с вода, солев разтвор и се сушат върху

Na₂SO₄. След концентриране, остатъкът се пречиства с колонна хроматография (20% EtOAc/хексан) за получаване на съединението на заглавието (4 г, 50%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI₃) δ 8.91 (1Н, s), 7.87 (1 Η, s), МС-HP; (Μ+Η)⁺m/z 177.

2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)-6-имидазол-1-ил-4-метил-1 Н-бензимидазол: Към разтвор на 5-имидазол-1 -ил-З-метилбенезен-1,2-диамин (180 мг, 0.96 ммола) в метанол (4 мл) се прибавя разтвор на 4,6-дихлорпиримидин-5-карбалдехид (183 мг, 0.96 ммола) в метанол (1 мл). Реакционната смес се разбърква 14 часа при стайна температура. След концентриране, остатъкът се пречиства с колонна флеш-хроматография (5% метанол/

СН₂С1₂) за получаване на съединението на заглавието (180 мг, 55%). ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z 344 (t=1.31 мин).

Метод за получаване на 2-амино-4-флуор-6-метилнитробензен:

Ди-трет.-бутилов естер на 3-(3,5-дифлуор-2-нитрофенил)малонова киселина: Към суспензия на NaH (54.6 г, 60%, 1.35 мола) в 600 мл ДМФ, при 0°С се прибавя ди-трет.-бутилмалонат (118 г, 0.546 мола) и сместа се разбърква 30 минути. Към нея се прибавя, в продължение на 3 часа, 2,4,6-трифлуорнитробензен под формата на разтвор в 400 мл ДМФ (75 г, 0.42 мола) и разтворът се разбърква 12 часа при стайна температура. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат (х 3). Етилацетатьт се промива с вода (х 3), със солев разтвор, суши се върху MgSO₄ и се концентрира за получаване на 62 г суров продукт. ТХ/МС [M+Na]' 396; ¹Н ЯМР (500 MHz, ДМСО) δ 7.81 (m, 1 Η), 7.27 (m, 1 Η), 5.00 (s, 1 Η), 1.41 (m, 1H).

Ди-трет.-бутилов естер на 2-(3-амино-5-флуор-2-нитрофенил)малонова киселина: Към суровия ди-трет.-бутилов естер на 3-(3,5-дифлуор-2нитрофенил)малонова киселина (62 г, 0.42 мола) се прибавят 700 мл 2М амоняк в метанол в съд за работа под налягане. Съдът се херметизира и се нагрява 18 часа при 85°С. Реакционната смес се охлажда и съдът се отваря внимателно, след което метаноловият разтвор се концентрира, за да даде 140 г суров материал. ТХ/МС [M+Na]' 393; ¹Н ЯМР (500 MHz, ДМСО) δ 6.76 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1 Η), 6.29 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.99 (br s, 2H), 4.80 (s, 1H), 1.40 (m, 1H).

3-амино-5-флуор-2-нитрофенилоцетна киселина: Към ди-трет.-бутилов естер на 2-(3-амино-5-флуор-2-нитрофенил)малонова киселина (140 г) в 500 мл 4N HCI в диоксан се прибавят 50 мл вода и сместа се нагрява 2 дни при 40°С. Разтворът се екстрахира с етилацетат (х 3) и етилацетатьт се промива с вода (х 3) и солев разтвор. Органичната фракция се суши върху MgSO₄ и се концентрира за получаването на 78 г суров продукт (66% чист, съгласно ТХ/МС); ¹Н ЯМР (500 MHz, ДМСО) δ 12.40 (br s, 1 Η), 7.04 (s, 2Η), 6.68 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=10.9, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H).

2-амино-4-флуор-6-метилнитробензен: Към суровата З-амино-5-флуор2-нитрофенилоцетна киселина (3.6 г, 16.8 ммола) се прибавя Си₂О (10.1 г,

70.6 ммола) в 120 мл ацетонитрил, заедно с 50 мкл метанол и суспензията се нагрява 12 часа под обратен хладник. Реакционната смес се филтрува през целит и целитният слой се промива с вода и етилацетат . филтратът се екстрахира с етилацетат, промива се с вода и солев разтвор, суши се върху Na₂SO₄ и се концентрира за получаване на 2.95 г материал, който е с чистота 80%, съгласно ¹Н ЯМР. МС-ЕСЙ [M+Na]' 193; ¹Н ЯМР (500 MHz,

ДМСО) δ 6.67 (s, 2Н), 6.56 (dd, J=11, 2.8 Hz, 1 Η), 6.39 (dd, J=11, 2.8, 1 Η), 2.50 (s, ЗН).

Метод за получаване на 4-хлор-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1Нбензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он и 4-йод-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он

2-метил-4-морфолин-4-ил-6-нитрофениламин: В 800 мл-ова колба за работа под налягане се зареждат трис-(дибензилиденацетон)дипаладий (2.63 г, 2.88 ммола), 2-(ди-трет.-бутилфосфино)бифенил (1.42 г, 4.75 ммола) и © натриев трет.-бутоксид (17.5, 182 ммола). След това се прибавят сух ТХф (500 мл), 4-бром-2-метил-6-нитроанилин (30.0 г, 130 ммола) и морфолин (34 мл, 390 ммола). През разтвора се пропуска да барботира аргон в продължение на 1 минута и колбата се херметизира. Реакционната смес се разбърква 3 дни при 85°С. ТХф се изпарява под вакуум и суровият продукт се преабсорбира върху силикагел, който след това се пренася в горната част на колона със силикагел. Елуирането със хексан/етилацетат (градиент 6:4 до 4:6 до 0:1) дава, след изпаряване на разтворителите, съединението на заглавието (15.2 г, червено-кафяв твърд продукт, 49.3%). ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z © 238 (t=0.64 мин) ¹Н ЯМР (500 MHz, flMCO-d₆) δ 7.32 (1Н, S), 7.22 (1Н, s), 6.96 (2Н, s), 3.72 (4Н, br s), 2.96 (4Н, br s), 2.21 (ЗН, s).

2-(4-йод-2-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-6-морфолин-4-ил-1Нбензоимидазол: 2-метил-4-морфолин-4-ил-6-нитрофениламин (15.2 г, 64 ммола) се суспендира в метанол (200 мл) в колба на Parr. Прибавя се паладий върху въглен (1.0 г, 10% Pd) и суспензията се разклаща при налягане водорода 60 psi (3.5 бара) в продължение на една нощ. Сместа се филтрува през слой от целит (под аргон) в тригърлена колба, целитьт се промива с

метанол и филтратът се разрежда с метанол до общ обем 500 мл и се охлажда до 0°С. Към него се прибавя бавно (в продължение на 3 часа) разтвор на 4-йод-2-метокси-пиридин-3-карбалдехид (14.6 г, 55.5 мола) в метанол (500 мл). След прибавяне на около 1/4 от разтвора, системата се отваря към атмосферата и се разбърква един уикенд, през което време се темперира до стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, филтрува се през слой от силикагел (елуент: метиленхлорид/ етилацетат/метанол 55-40-5), след това се прекристализира из етилацетат. Съединението на заглавието се изолира като кафяв твърд продукт (12.68 г, 51%). Колонната флеш-хроматография на матерната луга дава допълнително 2.90 г (12%). [колоната се запълва с метиленхлорид, съединението се елуира с метиленхлорид/етилацетат 6-4, след това с метиленхлорид/ етилацетат/метанол 58-40-2]. ТХ/МС (М + Н)⁺ m/z 451 (t=1.03 мин). ¹Н ЯМР (500 MHz, CDCI₃) δ 7.76 (1Н, d, J=5.3 Hz), 7.42 (1H, d, J=5.3 Hz), 6.85 (1H, br s), 6.82 (1H, s), 3.86 (4H, t, J=4.5 Hz), 3.79 (3H, s), 3.12 (4H, t, J=4.5 Hz), 2.60 (3H, s), 2.21 (3H, s).

Cl

4-хлор-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Hпиридин-2-он и 4-йод-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: 2-(4-йод-2-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-6морфолин-4-ил-1 Н-бензоимидазол (15.58 г, 34.6 ммола) се суспендират в 1,4диоксан (300 мл) и се прибавя конц. HCI (воден разтвор, 50 мл). Сместа се разбърква една нощ при стайна температура, след това 3 часа при 50°С. След охлаждане до стайна температура, сместа се излива в леденостуден разтвор на NaHCO₃ (67 г, 0.8 мола) и се филтрува. Водната фаза се екстрахира с етилацетат. Твърдият материал се разтваря в СН₂С1₂ с известно количество метанол, след това се екстрахира между вода и СН₂С1₂.

Събраните органични слоеве се сушат върху Na₂SO₄ и се концентрират под вакуум за получаване на неразделяща се смес от 4-хлор- и 4-йод-съединения на заглавието. Продуктът се използва без допълнително пречистване.

ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z 437 и m/z 345 (t=0.92 мин).

Метод за получаване на трет.-бутилов естер на 4-[2-(4-хлор-2-оксо-

1,2-дихидропиридин-3-ил)-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил]пиперазин-1 -карбоксилна киселина и трет.-бутилов естер на 4-[2-(4-йод-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил)-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил]- пиперазин-1-карбоксилна киселина

nh₂ no₂

Трет.-бутилов естер на 4-(3-амино-5-метил-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилна киселина: Към разбъркван разтвор на З-флуор-5амино-6-нитротолуен (10 г, 58.79 ммола) в безводен NMP (1\1-метил-2-пиримидинон) (160 мл), под азотна атмосфера се прибавя ВОС-пиперазин (трет.-бутоксикарбонил-пиперазин) (39 г, 209.4 ммола) и 4-метилморфолин (25.9 мл). Полученият тъмен разтвор се нагрява 72 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура и се разрежда с етилацетат (4000 мл). Органичният слой се промива с вода (8 х 1500 мл), солев разтвор (1 х 1500 мл), суши се върху натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Полученото тъмно масло се разтваря в кипящ абсолютен етанол (800 мл) и се концентрира до общ обем 400 мл, след което се оставя да престои една нощ при стайна температура. Разтворът се охлажда до -20°С за 5 часа и полученият твърд продукт се отделя с филтруване и се суши под вакуум, за да даде 16.3 г (83%) светложълт твърд материал. ¹Н ЯМР (500 MHz, CDCI₃) δ 6.16 (br s, 1H), 6.04 (br s, 1H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.38-3.25 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); ТХ/ MC (M+H)⁺ m/z 337.

NH₂ nh₂

Трет.-бутилов естер на 4-(3,4-диамино-5-метилфенил)пиперазин-1карбоксилна киселина: Към разбъркван разтвор на трет.-бутилов естер на 4-(3-амино-5-метил-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоксилна киселина (15 г, 44.6 ммола) в метанол (2200 мл) се прибавя 20% Pd(OH)₂/C (1.6 г) и суспензията се продухва много добре с азот, последван от водород. Получената суспензия се разбърква една нощ при стайна температура и под водородна атмосфера (ок. 1 атм). Получената в резултат суспензия се филтрува под азотна атмосфера през слой от целит и се промива с метанол (400-500 мл). Продуктът се използва веднага след получаването му. ТХ/ МС (М+Н)⁺m/z 307.

Трет.-бутилов естер на 4-[2-(4-йод-2-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил]пиперазин-1 -карбоксилна киселина

Към разбъркван разтвор на трет.-бутилов естер на 4-(3,4-диамино-5-метилфенил)пиперазин-1-карбоксилна киселина (44.6 ммола - приемайки 100% превръщане в предишния етап) в метанол (ок. 2700 мл), при 0°С и под азотна атмосфера, се прибавя бавно (2 часа), през допълнителна фуния, разтвор на 4-йод-2-метоксипиридин-3-карбалдехид (15.0 г, 57.1 ммола) в безводен метанол (225 мл). След това полученият разтвор се разбърква още 30 минути при 0°С; охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 72 часа при стайна температура и в присъствие на въздух. Полученият разтвор се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в ди72 хлорметан (1500 мл), а разтворителят се отстранява под вакуум (трикратно повторение). Полученият в резултат пянообразен твърд продукт се суши под висок вакуум. ¹Н ЯМР (500 MHz, CDCI₃) δ 7.82 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.50 (d,

1H, J=5.4 Hz), 6.98 (br s, 1H), 6.90 (br s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.67-3.58 (m, 4H), 3.183.09 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); ТХ/ MC (M+H)⁺ m/z 550.

4-йод-3-(4-метил-6-пиперазин-1 -ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 H- пиридин-2-он: Към разбъркван разтвор на трет.-бутилов естер на 4-(2-(4 йод-2-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил]пиперазин-1 карбоксилна киселина (24 г, 43.7 ммола) се прибавя 1,4-диоксан (750 мл) и 6 N HCI (30 мл) и сместа се нагрява една нощ при 75°С. Разтворът се охлажда до стайна температура, супранатантата се излива и получената тъмна смолиста субстанция се промива с безводен диетилов етер (3 х 500 мл) и се суши под вакуум за получаване на 17.7 (93%) от съединението на заглавието като тъмен твърд продукт, който се използва, както е описано, за получаване на трет.-бутилов естер на 4-[2-(4-хлор-2-оксо-1,2-дихидропиридин-Зил)-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил]пиперазин-1 -карбоксилна киселина и на трет.-бутилов естер на 4-[2-(4-йод-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил)-7метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил]пиперазин-1 -карбоксилна киселина. ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z 436. (Забележка: малък пик на 4-хлорпиридин-2-он в ТХ/МС показва m/z 344, 346).

Трет.-бутилов естер на 4-[2-(4-хлор-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3ил)-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил]пиперазин-1-карбоксилна киселина и трет.-бутилов естер на 4-[2-(4-йод-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил)-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил]-пиперазин-1 -карбоксилна киселина: Към разбърквана суспензия на 4-йод-3-(4-метил-6-пиперазин1-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он (17.7 г, 40.7 ммола) в дихлорметан (750 мл) се прибавят ди-трет.-бутил дикарбонат (9.8 г, 44.8 мола) и триетиламин (67.4 мл, 483.6 ммола). Сместа се разбърква 30 минути при стайна температура и се пречиства с флеш-хроматография върху силикагел. След елуиране с дихлорметан, последвано от 2.5% метанол/етилацетат, хомогенните фракции се събират и се изпаряват частично под вакуум, които след филтруване дават продукта като жълта твърда субстанция (8.9 г, ок. 41%, 2 добива). ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 7.25 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.97 (d, 1H, J=6.9 Hz), 6.97 (br s, 1H), 6.89 (br s, 1H), 3.65-3.56 (m, 4H), 3.16-3.07 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); ТХ/ MC (M+H)⁺ m/z 536. (Забележка: малък пик на 4-хлорпиридин-2-он в ТХ/МС показва m/z 444, 446).

Метод за получаване на 3-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-1Нбензоимидазол-2-ил]-4-йод-1Н-пиридин-2-он и на 3-[6-(4-аминопиперидин-1 -ил)-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-4-хлор-1 Н-пири дин-2-он

nh₂ no₂

Трет.-бутилов естер на [1-(3-амино-5-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]-карбаминова киселина: 5-флуор-3-метил-2-нитрофениламин (0.97 г, 5.7 ммола), 4-М-ВОС-аминопиперидин (ВОС=трет.-бутоксикарбонил) (1.60 г, 8.0 ммола), диизопропилетиламин (2.5 мл, 14 ммола) и ДМСО (10 мл) се смесват и разбъркват 3 часа при 85°С. Реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NaHCO₃ и се екстрахира с етилацетат. Органичните слоеве се промиват с вода (х 3) и солев разтвор, сушат се върху Na₂SO₄ и се концентрират. Колонната флеш-хроматография върху силикагел (елуент: хексан/етилацетат/триетиламин 50-50-1, след това 33-66-1) дава съединението на заглавието като твърд жълт продукт (1.57 г, 79%). ТХ/МС (М + Н)⁺ m/z 536 (t=1.55 мин); ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 6.70 (br s, 1H), 6.22 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.13 (1H, d, J=2.5 Hz), 3.88 (2H, d, J=13.3 Hz), 3.58 (1H, br s), 2.98 (2H, t, J=11.8 Hz), 2.48 (3H, s), 1.92 (2H, d, J=11.3 Hz), 1.48 (2H, m), 1.45 (9H, s).

Трет.-бутилов естер на {1-[2-(4-йод-2-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил]пиперидин-4-ил}-карбаминова киселина Трет.-бутилов естер на [1-(3-амино-5-метил-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил]карбаминова киселина (1.54 г, 4.4 ммола) се разтваря в метанол (100 мл). Прибавя се паладий върху активен въглен (0.3 г, 10% Pd) и суспензията се разбърква енергично една нощ с водород под налягане в балон. Сместа се филтрува през слой от целит (под аргон) в тригърлена колба, целитът се промива с метанол и филтратът се охлажда до 0°С. Към него се прибавя бавно (в продължение на 2 часа) разтвор на 4-йод-2-метоксипиридин-3-карбалдехид (1.21 г, 4.6 ммола) в метанол (50 мл). Сместа се разбърква една нощ под въздух при стайна температура, след това се концентрира под вакуум. Колонната флеш-хроматография върху силикагел (елуент: хексан/ етилацетат/метанол 5-4-1) дава съединението на заглавието (0.79 г, 32%). ТХ/МС (М + Н)⁺ m/z 564 (t=1.31 мин).

3-[6-(4-аминопиперидин-1-ил)-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил]-4йод-1Н-пиридин-2-он и на 3-[6-(4-аминопи-перидин-1-ил)-4-метил1Н-бензоимидазол-2-ил]-4-хлор-1Н-пиридин-2-он: Трет.-бутилов естер на {1-[2-(4-йод-2-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил]пиперидин-4-ил}карбаминова киселина (330 мг, 0.59 ммола) се суспендира в 4М HCI в 1,4-диоксан (20 мл) и се прибавя вода (3 мл) (екзотермична реакция). Сместа се разбърква една нощ при стайна температура, след това се концентрира под вакуум за получаване на неразделяща се смес от 4-хлори 4-йод-съединения на заглавието. Продуктът се използва без допълнително пречистване. ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z 450 и m/z 358 (и за двата t=0.69 мин).

3-метил-5-(2-морфолин-4-етокси-)-2-нитрофениламин: Към разтвор на 2-морфолин-4-илетанол (5 г, излишък) в ТХФ (30 мл) се прибавя NaH (0.21 г, 8.82 ммола), на порции, при охлаждане с ледена баня. Реакционната смес се разбърква 30 минути при стайна температура. След това се прибавя 5флуор-З-метил-2-нитрофениламин. Реакционната смес се нагрява 6 часа под обратен хладник, охлажда се до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с EtOAc. Събраните органични слоеве се промиват с вода, солев разтвор и се сушат върху Na₂SO₄. След концентриране, остатъкът се пречиства с колонна флеш-хроматография (20% EtOAc/хексан) за получаване на съединението на заглавието (0.70 г, 85%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 6.10 (1Н, s), 6.09 (1 Η, s), 4.38-4.42 (2Η, m), 3.92-4.08 (4Н, m), 3.72 (1Н, d, J=12 Hz), 3.53-3.56 (2H, m), 3.05-3.10 (2H,

m), 2.48 (ЗН, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 282 (t=0.73 мин).

(5)-7-бром-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-ЗН-бензимидазол-5-карбалдехид: Към разтвор на (8)-7-бром-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил (150 мг, 0.31 ммола) в ТХФ (50 мл) се прибавя, при -78°С DIBAL-H (диизобутилалуминиев хидрид) (1М разтвор в толуен, 1.55 мл, 1.55 ммола). Реакционната смес се разбърква 10 часа при -40°С и се охлажда до -78°С. Прибавя се EtOAc (0.5 мл) Реакционната смес се разбърква 30 минути при -78°С, след което се прибавя вода (1 мл). Сместа се затопля до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се прекарва през тънък слой от целит. филтратът се концентрира и се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (67 мг, 43%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 9.45 (1Н, s), 7.62 (1 Η, s), 7.56 (1 Η, тесен d, J-1.6 Hz), 7.44 (1H, тесен d, J=1.0 Hz), 7.32-7.42 (2H, m), 7.24-7.30 (3H, m), 6.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.01 (1H, m), 3.65-3.76 (2H, m). TX/MC (M+H)⁺ m/z 487 (t=1.76 мин).

5-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-1-ил)-метил-2-ниторанилин: Към разбъркван разтвор на 2.0 г (11.76 ммола) 5-флуор-3-метил-2-нитроанилин в 10 мл ДМСО се прибавят 1.2 г (14.11 ммола) 1,4,5,6-тетрахидропиримидин и 2.43 г (17.64 ммола) калиев карбонат, след което сместа се нагрява 10 часа при 100°С, охлажда се, разрежда се с вода и се екстрахира с етилацетат, съдържащ 5% метанол. Събраните органични екстракти се промиват с вода, солев разтвор и се сушат (Na₂SO₄). Изпаряването на разтворителя дава остатък, който се хроматографира (20% 2М амоняк в метанол и дихлорметан) за получаване на 1.85 г (67%) червен твърд продукт. ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (1Н, s), 6.53 (1H, d, J=2.57 Hz), 6.44 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.1 Hz), 3.70 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.41 (2H, t, J=5.65 Hz), 2.43 (3H, s), 2.05 (2H, m). TX/MC (M + H)⁺ m/z 235 (t=0.78 мин).

Q ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Пример 1 (Общ метод за примери 1-21)

N.

ОН

(5)-4-(2-хидрокси-1-фенилетиламино)-3-(6-имидазол-1-ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: Към разтвор на 3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-йод-1 Н-пиридин-2-он (30 мг, 0.072 ммола) в ДМФ (1 мл) се прибавят (5)-(-)-2-фенилглицинол (26 мг, 0.18 ммола) и N-метилморфолин (0.1 мл). Реакционната смес се нагрява 6 часа при 80°С и се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на изобретението (16 мг, 52%). ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 8.07 (1Н, тесен t, J=1.7 Hz), 7.76 (2H, s), 7.27-7.48 (7H, m), 7.21 (1H, d, J=7.5

Hz), 6.11 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.92 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J=4.5, 11.2 Hz), 3.95 (1H, dd, J=6.2,11.2 Hz), 2.75 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 427 (t=1.44 мин).

Пример 2

Ί8

(±)-4-[2-хидрокси-2-(3-йодфенил)етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 9.41 (1Н, s), 8.06 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.97 (1H, dd, J=5.0, 6.0 Hz), 3.75 (1H, dd, J=5.0, 13.5 Hz), 3.67 (1H, dd, J=6.0, 13.5 Hz), 2.68 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺m/z 553 (t=1.43 мин).

Пример 3

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-

4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 9.39 (1Н, тесен t, J=1.4 Hz), 8.04 (1H, тесен t, J=1.7 Hz), 7.76 (1H, тесен t, J=1.7 Hz), 7.69 (1H, тесен t, J=1.9 Hz), 7.55 (1H, s), 7.23-7.42 (5H, m), 6.25 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.01 (1H, dd, J=4.8, 6.4 Hz), 3.76 (1H, dd, J=4.8,13.4 Hz), 3.66 (1H, dd, J=6.4,13.4 Hz), 2.67 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 461 (t=1.46 мин).

Пример 4

(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-

4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 8.02 (1Н, s), 7.74 (1Н, s), 7.69 (1H,s), 7.66 (1H, тесен d, J=1.4 Hz), 7.20-7.48 (5H, m), 6.21 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.99 (1H, dd, J=4.8, 6.3 Hz), 3.73 (1H, dd, J=4.8, 13.5 Hz), 3.64 (1H, dd, J=6.3, 13.5 Hz), 2.65 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 505 (t=1.44 мин).

Пример 5

(±)-Л/-(2-хлор-4-{1 -хидрокси-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]етил}фенил)метансулфонамид:

¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 9.39 (1Н, s), 8.05 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.68 (1H, s),

7.62 (1H, тесен d, J=1.5 Hz), 7.52 (1H, s), 7.42-7.49 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.26 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.01 (1H, dd, J=5.0, 5.6 Hz), 3.76 (1H, d, J=5.0 Hz), 3.74 (1H, dd, J=5.6,13.4 Hz), 2.98 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 554 (t=1.11 мин).

Пример 6

O Л/-[3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-ил]хидразид на 3-бромбензоена киселина:

¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 9.40 (1Н, тесен t, J=1.4 Hz), 8.14 (1Н, тесен t, J=1.7 Hz), 8.05 (1H, тесен t, J=1.7 Hz), 7.95 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.74-7.77 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.30 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.34 (1H, s), 6.38 (1H, d, J=7.4 Hz), 2.70 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 504 (t=1.44 мин).

Пример 7

ЛГ-[3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-ил]хидразид на 4-аминобензоена киселина: ¹Н

ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 9.41 (1Н, s), 8.06 (1H, s), 7.76-7.79 (4H, m), 7.39 (1 Η, d, J=7.4 Hz), 7.36 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.36 (1H, d, J=7.4 Hz), 2.70 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 441 (t=0.96 мин).

Пример 8

($)-4-[2-(2-хлорфенил)-1-хидроксиметилетиламино]-3-(6-имидазол-

1-ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 © MHz, CD₃OD) δ 9.41 (1Н, s), 8.05 (1Н, тесен t, J=1.7 Hz), 7.76 (1Н, тесен t,

J=1,7 Hz), 7.72 (1H, тесен d, J=1.9 Hz), 7.08-7.36 (6H, m), 6.10 (1H, d, J=7.7

Hz), 3.98-4.24 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=4.4, 11.2 Hz), 3.79 (1H, dd, J=4.8, 11.2

Hz), 3.35 (1H, dd, J=5.4, 13.6 Hz), 3.09 (1H, dd, J=7.8, 13.6 Hz), 2.72 (3H, s).

TX/MC (M+H)⁺ m/z 457 (t=1.56 мин).

Пример 9

(в)-4-[2-(3-хлорфенил)-1-хидроксиметил-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹H ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 9.42 (1Н, s), 8.07 (1 Η, тесен t, J=1.7 Hz), 7.75-7.78 (2H, m),

7.14-7.37 (6H, m), 6.18 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.07-4.11 (1H, m), 3.76-3.77 (2H, m), 3.17 (1H, dd, J=5.1, 13.7 Hz), 2.98 (1H, dd, J=8.2, 13.7 Hz), 2.71 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 475 (t=1.75 мин).

Пример 10

($)-4-[2-(4-хлорфенил)-1-хидроксиметил-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 9.42 (1Н, s), 8.07 (1H, тесен t, J=1.6 Hz), 7.77 (1H, тесен t,

J=1.6 Hz), 7.73 (1H, тесен t, J=1.9 Hz), 7.16-7.37 (6H, m), 6.19 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.06-4.10 (1H, m), 3.72-3.77 (2H, m), 3.14 (1H, dd, J=5.3, 13.8 Hz), 2.98 (1H, dd, J=7.8,13.8 Hz), 2.69 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 475 (t=1.61 мин).

Пример 11

(£>)-4-[2-(2-бромфенил)-1-хидроксиметил-етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 9.41 (1Н, s), 8.06 (1H, s), 7.75-7.77 (2H, m), 7.52 (1H, dd,

J=1.5, 7.5 Hz), 7.36 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.03-7.16 (3H, m), 6.09 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.15-4.27 (1H, m), 3.82 (2H, m), 3.35 (1H, dd, J=5.0,13.6 Hz), 3.10 (1H, dd, J=9.0,13.6 Hz), 2.74 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 519 (t=1.56 мин).

Пример 12

($)-4-[2-(3-бромфенил)-1-хидроксиметил-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР

О (300 MHz, CDgOD) δ 9.41 (1Н, s), 8.06 (1H, s), 7.74-7.77 (2H, m), 7.47 (1H, s),

7.24-7.31 (4H, m), 7.11 (1H, d, 3=7,7 Hz), 6.16 (1H, d, 3=7.7 Hz), 4.05-4.11 (1H,

m), 3.76 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J=5.0,13.6 Hz), 2.96 (1H, dd, J=8.3,13.6 Hz), 2.70 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 519 (t=1.54 мин).

Пример 13

(±)-4-(1-хидроксиметил-2-пентафлуорфенил-етилаамино)-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н

ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 9.40 (1Н, s), 8.06 (1H, тесен t, J=1.8 Hz), 7.77 (1H, тесен t, J=1.8 Hz), 7.74 (1H, тесен d, J=1.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=7.6

Hz), 6.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.24 (1H, m), 3.82 (2H, dd, J=2.6, 4.5 Hz), 3.23 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.70 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 531 (t=1.61 мин).

Пример 14

(S)-4-( 1 -хидроксиметил-2-пиридин-4-илетиламино)-3-(6-имидазол-

1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 © MHz, CD₃OD) δ 9.42 (1Н, s), 8.67 (2Н, d, J=6.6 Hz), 8.07 (2Н, d, J=6.6 Hz), 8.06 (1H, s), 7.77 (2H, s), 7.36 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=7,6 Hz), 6.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.35 (1H, m), 3.82 (2H, d, J=4.4 Hz), 3.50 (1H, dd, J=4.4, 13.6 Hz), 3.40 (1H, dd, J=8.7,13.6 Hz), 2.71 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 442 (t=0.96 мин).

Пример 15

($)-4-(2-хидроксиметил-2-нафтален-2-илетиламино)-3-(6-имидазол-

1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300

MHz, CD3OD) δ 7.99 (1Н, t, J=1.7 Hz), 7.26-7.75 (11H, m), 7.15 (1H, d, J=7,6 Hz), 6.19 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.16-4.20 (1H, m), 3.75-3.86 (2H, m), 3.30 (1H, dd, J=5.4, 13.6 Hz), 3.15 (1H, dd, J=7.6, 13.6 Hz), 2.60 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 491 (t=1.71 мин).

Пример 16

(5)-4-(2-циклохексил-1-хидроксиметил-етиламино)-3-(6-имидазол-

1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 © MHz, CD₃OD) δ 9.40 (1Н, s), 8.06 (1Н, тесен t, J=1.7 Hz), 7.76 (1Н, тесен t,

J=1.7 Hz), 7.73 (1H, тесен d, J=1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.33 (1H, s), 6.34 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.89-3.94 (1H, m), 3.68 (2H, d, J=4.9 Hz), 2.68 (3H, s), 1.62-1.83 (7H, m), 0.95 -1.26 (6H, m). TX/MC (M + H)⁺ m/z 447 (t=1.71 мин).

Пример 17

(3$,4Я)-4-(3-хидрокси-2,2-диметилхроман-4-иламино)-3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 9.36 (1Н, s), 8.02 (1H, тесен t, J=1.7 Hz), 7.73 (1H, тесен t, J=1.7 Hz), 7.69 (1H, тесен d, J=2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.18-7.30 (3H, m), 6.89 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.93 (1H, d, J=8.2 Hz), 3.80 (1H, d, J=8.2 Hz), 2.46 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.35 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 447 (t=1.70 мин).

Пример 18

3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(2-тиофен-2илетиламино)-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, ДМСО-с!₆) δ 13.17 (1Н, © br s), 11.32 (1Н, br s), 11.03 (1Н, br s), 9.59 (1Н, br s), 8.22 (1H, br s), 7.91 (1H,

s), 7.82 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.41 (1H, t, J=6.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.0, 5.1 Hz), 7.30-7.40 (1H, m), 7.05 (1H, br s), 7.01 (1H, t, J=4.2 Hz), 6.23 (1H, d, J=7.5 Hz), 3.74 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.25 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.58 (3H, s).

Пример 19

3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(1 Н-индол-3-ил)етиламино]-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, flMCO-d₆) δ

13.17 (1Н, br s), 11.27 (1H, br s), 11.00 (1H, br s), 10.89 (1H, s), 9.58 (1H, br s), 8.30 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.40 (1H, t, J=6.9

Hz), 7.34 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.07 (1H, t, J=7.5 Hz), 6.99 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.23 (1H, dd, J=0.8, 7.2 Hz), 3.76 (2H, br s), 3.17 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.50 (3H, s).

Пример 20

3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пиридин-2илметокси)-1Н-пиридин-2-он: Към разтвор на 3-(6-имидазол-1-ил-4метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-йод-1Н-пиридин-2-он (25 мг, 0.06 ммола) в ДМФ (2 мл) се прибавят пиридинкарбинол (26 мг, 0.24 ммола) и цезиев флуорид (36 мг, 0.24 ммола). Реакционната смес се нагрява 14 часа при 130°С и се охлажда до стайна температура. След концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (8.2 мг, 34%). ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 9.58 (1Н, тесен d, J=1.2 Hz), 8.92 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.19 (1H, тесен t, J=1.2 Hz),

8.12 (1H, s), 7.97-8.02 (2H, m), 7.85 (1H, тесен t, J=1.8 Hz), 7.81 (1H, тесен t,

J=1.0 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.54 (1H, t, J=6.2 Hz), 6.81 .(1 H, J=7.5 Hz),

5.86 (2H, s), 2.86 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 399 (t=1.07 мин).

Пример 21

(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-флуоретиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz

CD₃OD) δ 9.40 (1Н, t, J=1.4 Hz), 8.06 (1H, t, J=1.9 Hz), 7.76 (1H, t, J=1.7 Hz)

7.72 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.27-7.50 (5H, m), 6.29 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.75

-5.94 (1H, m), 3.86-4.06 (2H, m), 2.64 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 507 (t=1.70 мин).

Пример 22 (общ метод за примери 22-28)

(5)-2-[4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил:

Към разтвор на 2-(4-хлор-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил)-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил (0.7 г, 2.19 ммола) в ДМФ (15 мл) се прибавят Nметилморфолин (0.66 г, 6.57 ммола) и (5)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанол (0.40 г, 2.63 ммола). Реакционната смес се нагрява 6 часа при 80°С и след това се охлажда до стайна температура. След концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства с флеш-хроматография (3% МеОН/СН₂С1₂) за получаване на съединението на заглавието (0.59 г, 68%) като жълта пяна. ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.74 (1Н, s), 7.63 (1H, s), 7.12-7.27 (6H, m), 6.07 (1H, d,

J=7.5 Hz), 3.97 (1H, m), 3.74 (2H, t, J=5 Hz), 3.14 (1H, dd, J=5.5, 14.0 Hz), 2.94 (1H, dd, J=7.9,14.0 Hz), 2.60 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 400 (t=1.71 мин).

Пример 23

Cl (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил: ¹Н ЯМР (300 MHz, ДМСО-de) δ 7.92 (1Н, s), 7.59 (1H, s), 7.28-7.47 (5H, m), 6.19 (1H, d,

J=7.3 Hz), 4.92-4.96 (1H, m), 3.53-3.73 (2H, m), 2.58 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z

420 (t=1.99 мин).

Пример 24

(8)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-1-хидроксиметидетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил:

¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.86 (1Н, s), 7.10-7.33 (6H, m), 6.12 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.01-4.05 (1H, m), 3.75 (2H, d, J=4.9 Hz), 5.15 (1H, dd, J=4.9, 13.5 Hz), 2.863.00 (1H, m), 2.63 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 434 (t=1.81 мин).

Пример 25

(+)-2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-

1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбони- трил: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.86 (1Н, s), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.287.40 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.24 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.93 (1H, m), 3.653.97 (2H, m), 3.82 (3H, s), 2.57 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 494 (t=2.10 мин).

Пример 26

(±)-2-{4-[2-(3-флуорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил: ¹Н

ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.70 (1Н, s), 7.49 (1H, s), 7.22-7.32 (4H, m), 6.92 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.92 (1H, t, J=6.3 Hz), 3.66 (2H, d, J=5.9 Hz), 2.56 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 404 (t=1.65 мин).

Пример 27

¹Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 7.92 (1Н, s), 7.72 (1H, s), 7.26-7.50 (5H, m), 6.19 (1 Η,

Hz), 3.47-373 (2H, m), 2.58 (ЗН, s). TX/MC d, J=7.1 Hz), 4.93 (1H, t, J=4.3 (M+H)⁺ m/z 464 (t=2.00 мин).

Пример 28

(5)-2-[4-(2-хидрокси-2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил: ¹Н ЯМР (400

MHz, CD3OD) δ 8.04 <1Н, s), 7.74 (1Н, s), 7.24-7.51 (6Н, т), 6.22 (1Н, d, J=7.5

Hz), 5.00 (1Н, m), 3.64-3.74 (2Η, т), 2.60 (ЗН, s). TX/MC (М + Н)⁺ m/z 386 (t=1.65 мин).

Примери 29-35 се получават от намиращи се в търговията или лесно достъпни диамини, които се получават и кондензират с 4-йод-2-метоксипиридин-3-карбалдехид, както е описано в Схема 3.

Пример 29

(±)-2-[4-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(4,5,6трифлуор-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃COCD₃) δ 13.26 (1Н, br s), 10.93 (1H, br s), 10.27 (1H, br s), 7.76 (1H, s), 7.547.56 (2H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.29 (1H, d, J=7.5 Hz), 5.05-5.07 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.74-3.79 (1H, m), 3.65-3.69 (1H, m).

Пример 30

ОМе (±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(4,6-дибром-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz,

CD3COCD3) δ 13.18 (1Н, br s), 11.18 (1Н, br s), 10.20 (1H, br s), 7.92 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.52-7.55 (3H, m), 7.03 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.28 (1H, d, 4=7.4 Hz), 5.06-5.08 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.73-3.77 (1H, m), 3.66-3.70 (1H, m).

Пример 31

(±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(5,6-дихлор-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹H ЯМР (500 MHz, CD3COCD3) δ 7.79 (ЗН, m), 7.53 (1Н, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.41-7.44 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.29 (1H, d, J=7.5 Hz), 5.05-5.08 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.74-3.78 (1H,m), 3.70-3.72 (1H, m).

Пример 32

(±)-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-1Н-пиридин-2-он: ¹H ЯМР (500 MHz, CD₃COCD₃) δ 7.80 (1 Η, s), 7.647.69 (2Η, m), 7.60 (1H, d, 4=7.7 Hz), 7.46-7.48 (2H, m), 7.33 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.19-7.22 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.12-5.14 (1H, m), 5.13 (1H, dd, J=4.5, 7.2 Hz), 3.82 (1H, dd, J=4.5,13.6 Hz), 3.71 (1H, dd, J=7.2,13.6 Hz).

Пример 33

3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин-2-илметил)амино]-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃COCD₃) δ 8.96-8.98 (1Н, m), 8.46-8.49 (1 Η, m), 8.03 (1Η, d, J=8.0 Hz), 7.93 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.69-7.73 (2H, m), 7.53 (1H, d, © J=7.5 Hz), 7.28-7.32 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=7.5 Hz), 5.29 (2H, m).

Пример 34

(S)-3-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1-хидроксиметил-2-фениламино)1 Н-пиридин-2-он: ¹H ЯМР (500 MHz, CD₃COCD₃) δ 7.67-7.69 (2H, m), 7.15-7.44 (8H, m), 6.31 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.10-4.13 (1H, m), 3.76-3.82 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J=5.6,13.7 Hz), 3.04 (1H, dd, J=8.1,13.7 Hz).

Пример 35

ОМе (±)-3 - (1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2хидроксиетиламино]-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃COCD₃) δ

7.78 (1Н, s), 7.68 (2Η, s), 7.50-7.55 (2Н, m), 7.21-7.24 (2Н, m), 7.06 (1Н, d, J=8.4 Hz), 6.44 (1H, d, J=7.5 Hz), 5.08 (1H, dd, J=4.6, 7.2 Hz), 3.87 (3H, s), 3.79 (1H, dd, J=4.6,13.4 Hz), 3.71 (1H, dd, J=7.2,13.4 Hz).

Примери 36 - 43 са получени съгласно Схема V.

Пример 36 (Общ метод за примери 36-43).

HN

ОН

Изопропиламид на (5)-4-{2-[4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5ил}пиперазин-1-карбоксилна киселина: Към разтвор на (S)-4-(1-xnдроксиметил-2-фенилетиламино)-3-(4-метил-6-пиперазин-1-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он (30 мг, 0.063 ммола) в метанол (2 мл) се прибавя изопропилов изоцианат (2 капки). Реакционната смес се разбърква 5 минути при стайна температура. Концентрирането дава остатък, който се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (23.8 мг, 69%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.14-7.28 (7Н, m), 6.12 (1Н, d, J=7.8 Hz), 4.01-4.03 (1H, m), 3.92 (квинтет, J=6.6 Hz), 3.80 (4H, m), 3.76 (1H, dd, J=4.8, 11.2 Hz), 3.70 (1H, dd, J=5.2, 11.2 Hz), 3.61-3.64 (4H, m), 3.09 (1H, dd, J=5.6,13.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=8.0,13.7 Hz), 2.64 (3H, s), 1.19 (6H, d, J=6.8 Hz). TX/MC (M + H)⁺ m/z 545 (t=1.99 мин).

Пример 37

Етиламид на (5)-4-{2-[4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5ил}пиперазин-1 -карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.55 (1Н, s), 7.12-7.28 (7Н, m), 6.12 (1Н, d, J=7.8 Hz), 4.01-4.05 (1H, m), 3.62-3.81 (10H, m), 3.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.08 (1H, dd, J=5.6, 13.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=8.0, 13.7 Hz), 2.65 (3H, s), 1.14 (3H, t, J=7.2 Hz). TX/MC (M + H)⁺ m/z 531 (t=1.93 мин).

Пример 38

(5)-4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-{4-метил-6-[4-(1фенилметаноил)-пиперазин-1 -ил]1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он: Към разтвор на (5)-4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-(4метил-6-пиперазин-1 -ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он (30 мг, 0.063 ммола) в метанол (2 мл) се прибавя бензоилхлорид (1 капка). Реакционната смес се разбърква 5 минути и се концентрира. Остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на загла96 вието (11 мг, 33%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.48-7.54 (5Н, m), 7.37 (1Н, s),

7.13-7.26 (7Η, m), 6.08 (1Н, d, J=7.7 Hz), 3.79-4.02 (5H, m), 3.76 (1H, dd, J=4.7,

11.2 Hz), 3.67 (1H, dd, J=5.7, 11.2 Hz), 3.54 (4H, m), 3.03 (1H, dd, J=5.7,13.7 Hz),

2.89 (1H, dd, J=8.0,13.7 Hz), 2.62 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 563 (t=2.19 мин).

Пример 39

(5)-4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он: Към разтвор на (3)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-(4-метид-6-пиперазин-1-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (25 мг, 0.054 ммола) в метанол (0.5 мл) се прибавя ацетон (0.25 мл) и 1М ТХф-ов разтвор на NaCNBH₃ (0.2 мл). Реакционната смес се разбърква 1 час при стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (12 мг, 44%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.10-7.24 (6Н, m), 7.08 (1Н, s), 7.06 (1 Η, s), 6.06 (1 Η, d, J=7.9 Hz), 3.58-4.01 (10H, m), 3.34 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J=5.9, 13.7 Hz), 2.83 (1H, dd, J=7.9, 13.7 Hz), 2.60 (3H, s), 1.44 (6H, d, J=6.7 Hz). TX/MC (M+H)⁺ m/z 501 (t=1.80 мин).

Пример 40

(5)-3-[6-(4-бензилпиперазин-1-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]-

4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.50-7.57 (6Н, m), 7.04-7.27 (7Н, m), 6.07 (1Н, d, J=7.8 Hz), ® 4.22 (2H, s), 3.97-4.00 (1H, m), 3.34-3.77 (2H, m), 2.82-3.04 (10H, m), 2.58 (3H, s).

TX/MC (M + H)⁺ m/z 549 (t=1.93 мин).

Пример 41

(±)-3-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]-

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (1Н, s), 7.25-7.49 (5H, m), 7.20 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.94 (1H, dd, J=4.6, 7.1 Hz), 3.88-3.92 (4H, m), 3.50-3.65 (6H, m), 2.62 (3H, s), 2.20 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 521 (t=2.13 мин).

Пример 42

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(4-метил-6-пипераЗИН-1-ИЛ-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz,

CD₃OD) δ 7.47 (1Н, s), 7.25-7.38 (4H, m), 7.07 (2H, s), 6.25 (1H, d, J= 7.6 Hz), 4.90 (1H, m), 3.42-3.66 (10H, m), 2.59 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 479 (t=1.90 мин).

Пример 43

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[6-(4-изопропилпиперазин-1 -ид)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он:

¹Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (1Н, s), 7.25-7.38 (4H, m), 7.06 (2H, s), 6.26 (1 Η, d, J=7.6 Hz), 4.91-4.93 (1H, m), 3.89-3.92 (2H, m), 3.51-3.64 (5H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 3.09-3.30 (2H, m), 2.59 (3H, s), 1.44 (6H, d, J=6.6 Hz). TX/MC (M + H)⁺ m/z

521 (t=1.95 мин).

Пример 44

(S)-6-( 1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-5-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-ЗН-пиримидин-4-он: (5)-2-[6-хлор-5-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)пиримидин-4-иламино]-3-фенилпропан-1-ол: Към разтвор на 2-(4,6дихлорпиримидин-5-ил)-6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол (40 мг, 0.16 ммола) в изопропанол (5 мл) се прибавят (^-(-)-2-амино-3-фенилпропанол (35 мг, 0.23 ммола) и триетиламин (0.5 мл). Реакционната смес се нагрява 4 часа при 80°С, охлажда се до стайна температура и се концентрира под висок вакуум. Суровият продукт се използва в следващия етап без пречистване. ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z 460 (t=2.13 мин).

(S)-6-( 1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-5-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-ЗН-пиримидин-4-он: Към разтвор на (5)-2-[6-хлор-5-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)пиримидин4-иламино]-3-фенилпропан-1-ол в 4N HCI (0.5 мл) и оцетна киселина (0.5 мл) се прибавят две капки вода. Реакционната смес се нагрява 8 часа при 100°С, охлажда се до стайна температура и се неутрализира с амоняк в метанол. След концентриране, остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (26 мг, 37% за двата етапа). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 9.41 (1Н, тесен t, J=1.5 Hz), 8.06 (1H, тесен dd, J=1.6, 1.9 Hz), 7.93 (1H, s), 7.77 (1H, тесен dd, J=1.6, 1.8 Hz), 7.73 (1H, тесен d, J=1.9 Hz), 7.11-7.21 (6H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 3.74 (2H, d, J=4.7 Hz), 3.11 (1H, dd, J=6.1, 13.5 Hz), 3.00 (1H, dd, J=7.8, 13.5 Hz), 2.70 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 442 (t=2.17 мин).

Примери 45-383 са получени съгласно общите методи, описани погоре (Схема III)

Условия за ТХ/МС:

a) YMC С18 S5 4.6 х 50 мм; 0-100% градиент за 4 мин*; скорост на потока (дебит) 4 мл/мин;

100

b) YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 мм; 0-100% градиент за 2 мин*; скорост на потока 5 мл/мин;

c) YMC С18 S5 4.5 х 50 мм; 0-100% градиент за 8 мин*; скорост на потока 2.5 мл/мин;

d) YMC С18 S7 3.0 х 50 мм; 0-100% градиент за 3 мин*; скорост на потока 5 мл/мин;

e) YMC ODSA S3 6.0 х 150 мм; 0-100% градиент за 5 мин*; скорост на потока 1.5 мл/мин;

f) PHS-PRIMESPHERE С18 4.6 х 30 мм; 0-100% градиент за 2 мин*; скорост на потока 5 мл/мин;

g) YMC С18 S7 3.0 х 50 мм; 0-100% градиент за 4 мин*; скорост на потока 5 мл/мин;

h) YMC ODS-A С18 S7 3.0 x 50 мм; 0-100% градиент за 2 мин*; скорост на потока 5 мл/мин;

i) YMC ODS-A С18 S7 3.0 х 50 мм; 0-100% градиент за 1.5 мин*; скорост на потока 5 мл/мин;

j) YMC Xterra С18 S7 3.0 x 50 мм; 0-100% градиент за 2 мин*; скорост на потока 5 мл/мин;

k) YMC Pro-ODS С18 S5 4.6 х 33 мм; 0-100% градиент за 3 мин*; скорост на потока 4 мл/мин;

l) YMC ODS-A С18 S7 3.0 х 50 мм; 0-100% градиент за 4 мин*; скорост на потока 4 мл/мин;

* Градиентьт започва с 10% метанол/90% вода (0.1% трифлуороцетна к-на) и свършва с 90% метанол/10% вода (0.1% ТфО).

101

Пр. No.	Наименование	Структура	Т (мин)	МС (М+Н)⁺m/z
45	4-(2-флуорбензиламино-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	γΑ-ι? • ΗΝ d-^F	1.43 (I)	415
46	4-(3,4-диметоксибензиламино-3(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	AvO/ V I HN ί/ МеО ОМе	1 -37 (I)	457
47	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[пиридин2-метил)амино]-1 Н-пиридин-2-он	0 н 0 Χ-ΝΗ I ΗΝ	2.17(a)	398
48	(S)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	I ΗΝ /=\^0Н	1.48 (Ь)	441
49	(R)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)1 Н-пиридин-2-он	Q н ч V. он V?	1.48 (Ь)	441
50	М-{2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4иламино]етил}ацетамид	ΑνΟα	1.55 (I)	392

102

51	4-(3,4-дихидроксибензиламино)- 3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	Он 0 У—NH М-нО-У я но он	1 -97 (I)	429
52	4-[2-(ЗН-имидазол-4-ил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	С /ГОхчХ V-NH να V	1.91 (a)	401
53	4-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)- 3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	N=\ Q /~Ч^Н	1.88 (a)	423
54	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин3-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2он	ο	1.83 (a)	398
55	3- (6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин- 4- илметил)амино]-1 Н-пиридин-2он	β	1.74 (a)	398
56	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(2-пиридин-2-илетил)амино]-1 Н-пиридин-2-он	,^Ν=\ 0 Μ-ΧΛα ъ	1.99 (a)	412
57	4-[бензил-(2-хидроксиетил)амино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	Ν·=\ ⁰У-МН να но—X	1.86 (a)	441

103

58	(+)-4-[1 -(4-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	ν·=\ 0 _VNH HN γΟ^η сг	3.3 (a)	461
59	(±)-4-[(1 -етилпиролидин-2илметил)амино]-3-(6-имидазол1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	,^Ν·=\ _u 0 I HN	1.88 (a)	418
60	(1 R,2S)-4-(2-xnflpoKCH-1 -метил-2фенилетиламино)- 3-(6-имидазол-1 -1/1л-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	,^N=\ 0 У“ NH I HN .OH	3.01 (a)	441
61	(±)-4-(2-хидрокси-2-фенилетиламино)- 3-(6-имидазол-1 -ип-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)1 Н-пиридин-2-он	/^N=\ H ф/хГ Xnh I HN .OH ъ	2.96 (a)	427
62	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-(3-имидазол-1 -илпропиламино)-1 Нпиридин-2-он	N=x ο ^ⁿ\^h Фг HN 'X /^N v	1.94 (a)	415
63	(5)-4-(2-хидрокси-2-фенилетиламино)- 3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)1 Н-пиридин-2-он	Ν·=\ o 4^N^X4p-N KnH dr HN θ^Η ъ	1.27 (b)	427
64	(Я)-4-(2-хидрокси-2-фенилетиламино)- 3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)1 Н-пиридин-2-он	N=\ o φ-ΝΗ I HN _9^H	1.27 (b)	427

104

65	(±)-4-(1 -бензилпиролидин-Зиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	Ν=\ о __>-ΝΗ Ъ-Р	1.19(b)	466
66	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)- 4-[2-(5нитропиридин-2-иламино)етиламино]-1 Н-пиридин-2-он	н Ч >-ΝΗ Ά _/^N=\ ^HN V/ ^N02	1.37 (b)	472
67	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)- 4-(2морфолин-4-илетиламино)-1 Нпиридин-2-он	0 У-NH I HN A D 0	0.98 (b)	420
68	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[2-(2метил-5-нитро-1 Н-имидазол-2ил)етиламино]-1 Н-пиридин-2-он	Ν·=λ o HN A / Ο,,Ν^Α/Ν	1.31 (b)	460
69	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)- 4-[2-(3метил-5-нитро-ЗН-имидазол-4ил)етиламино]-1 Н-пиридин-2-он	Ν·=\ ⁰ Ъ'	0.97 (b)	415
70	(±)-4-(4-диетиламино-1 -метилбугиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)1 Н-пиридин-2-он		1.13 (b)	448
71	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)- 4-(2пиролидин-1 -илетиламино)-1 Нпиридин-2-он	I HN ъ	0.87 (b)	404

105

72	(+)-4-(1,2-дифенилетиламино)-3(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	ν·=\ о РГ ΗΝ	1.72 (b)	487
73	4-бензиламино-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ν-=\ ⁰ C Ац/Х/N >-νη ^{τ ην}α>	1.49 (b)	397
74	4-(3-диметиламино-пропиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	Ν=\ 0 I ΗΝ	1.03 (b)	392
75	4-[(адамантан-1 -илметил)амино] -3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	Хсф ^τ ™α	1.87 (b)	455
76	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-(индан-2иламино)-1 Н-пиридин-2-он	I ΗΝ	1.57 (b)	423
77	4-(3,5-бис-трифлуорметилбензиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	Ν=\ ⁰ Χ^Ν\^ΗpAD ^{1 н}р< ^CF₃	1.68 (b)	533
78	(±)-4-(1,1 -диоксотетрахидро-1 Х⁶-тиофен-3-иламино) -3- (6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	1 ΝΗ ύ //\ 0 0	1.03(b)	425

106

79	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-(3,4,5триметоксибензипамино)-1 Нпиридин-2-он	ОМе ОМе OMe	1.33 (b)	487
80	4-[(фуран-1 -илметил)амино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	Ν=\ о HN СШ	1.34 (b)	387
81	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(тиофен2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2он	HN Ч)	1.42(b)	403
82	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[3-(2оксопиролидин-1 -ил)пропиламино]-1 Н-пиридин-2-он	/^N=\ _H q >-NH I HN 0	1.15 (b)	432
83	4-[(1 Н-бензимидазол-2-илметил) амино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	_Z ^N=\ _H o y-NH ^{T HN}4O H	0.98 (b)	437
84	4-[2-(6-флуор-1 Н-индол-2ил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	/^N=\ H Rk HN fc.	1.53 (b)	468
85	бензилов естер на {2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]етил}карбаминова киселина	4° ъ	1.31 (b)	484

107


86	(15,2Я)-4-(2-хидрокси-1,2-дифенилетиламино)-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	о NH ΊΓ ΗΝ но—	1.42 (b)	503
87	(±)-4-(2-[1,3]диоксолан-2-илетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	Ν=\ ο ΗΝ	1.24 (b)	407
88	метилов естер на (±)-2-[3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]-3фенилпропионова киселина	,^Ν=\ ο ΗΝ MeOOC ΛΛ	1.44 (b)	469
89	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-(2-2Н- [1,2,3]триазол-2-илетиламино)- 1 Н-пиридин-2-он	Ν=λ ο ΗΝ ^Αι-ν ο	1.05 (b)	402
90	(±)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(1 фенил-1 -пиридин-2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2-он	Ν=\ 0 >-ΝΗ Ц^-N^ /	1.35 (b)	474
91	(1R, 25)-4-(1-хидроксииндан-2ниламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	Ν=\ 0 I ΗΝ ₄ΟΗ	1.35 (b)	439

108

92	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-фенетиламино-1 Н-пиридин-2-он	Ν=λ 0 I HN a	1.51 (b)	411
93	(±)-4-[2-хидрокси-2-(3-хидроксифенил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ν=\ o A^N\ HN 0-oh	1.15(b)	443
94	(S)-4-[1 -хидроксиметил-2-(4-хидроксифенил)етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Φιφ I Hr/ ^но—СЛ^-Λη	1-1 (b)	457
95	(Я)-4-(2-хидрокси-2-пиридин-2илетиламино)-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2- ил)-1 Н-пиридин-2-он	⁰ I HN >OH a	1.09 (a)	428
96	(5)-4-(2-хидрокси-2-пиридин-2илетиламино)-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	/^N=\ ⁰ V NH όφΑ I HN фн \=-N	1.09 (a)	428
97	(5)-4-(2-бензилсулфанил-1 хидроксиметил-етиламино)-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	ффф I HN	1 -4 (b)	487

109

98	4-(2-хидроксиетиламино)-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	ЧЧ I ΗΝ Чн	0.93 (b)	351
99	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-[метил-(2пиридин-2-илетиламино]-1 Нпиридин-2-он	Ν·=\ о 4νη ч	0.43 (b)	426
100	(S)-4-(1 -хидроксиметил-2пиридин-2-илетиламино)-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	чч I ην/ °^н	0.93 (f)	442
101	(Я)-4-(1 -хидроксиметил-2пиридин-2-илетиламино)-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	чч I ΗΝ QA	0.94 (f)	442
102	диметиламино-(6-имидазол-1 -ил- 4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	чч I —N \	0.70 (f)	335
103	(1S, 2б)-4-(2-хидрокси-1хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	N-=\ Q ΗΝ _χΟΗ HO—	1.10(b)	457

110

104	(±)-4-[2-хидрокси-3-(нафтален-1 илокси)пропиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	_Z ^N=\ н о I ΗΝ .OH	1.53 (b)	507
105	(1R, 2Я)-4-(2-бензилокси-1 хидроксиметил-пропиламино)-3(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	I ΗΙ4	3.14(a)	485
106	бензилов естер на (ф-З-хидрокси-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]пропионова киселина	ΥνΗ ΗΝ СР°^^ОН	2.95 (a)	485
107	метилов естер на (ф-З-хидрокси-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]пропионова киселина	Ν=\ ⁰ I ΗΝ \)Η ⁷ Ο	1.29 (a)	409
108	(5)-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]-3-пиридин-2-ил пропионова киселина	YrAb I нг/ .OH ^-Ν	0.94 (f)	456
109	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-(пиридин3-иламино)-1 Н-пиридин-2-он	I ΗΝ b	1.15 (a)	384

111

110	3- (6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-(пиридин- 4- иламино)-1 Н-пиридин-2-он	Ν-=\ о АА I ΗΝ Ь ^-N	0.65 (f)	384
111	(5)-4-[2-(3,4-дихидроксифенил)-2хирдроксиетиламино]- 3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	/^Ν=\ η R AyV Λ“^Ν\ ЦДД S-Д I ΗΝ .ΟΗ Ο~^0Η ΌΗ	1.04 (Ь)	459
112	(S)-4-[1 -хидроксиметил-2-(3метилбензилсулфанил)етиламино]- 3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	ΑΑ I ΗΝ A^S^^OH	1.49 (Ь)	501
113	(S)-4-[1 -хидроксиметил-2-(4метилбензилсулфанил)етиламино]- 3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	ΑΑ I ΗΝ /=\jA\h	1.49 (Ь)	501
114	(±)-4-[2-хидрокси-2-(4-хидрокси3-метоксифенил)етиламино]-3(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	ЧАЬ I нААи (А-°Ме ΌΗ	1.10(b)	473
115	4-(2-хидрокси-2-нафтален-1 -илетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	А _н о Αγγ / ⁿ\ ЦДД S-Д	1.49 (Ь)	477

112

116	(ό)-ΛΑ(1 -карбамоил-2фенилетил)-3-хидрокси-2-[3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]пропионамид	I Hh0P^H /=\ НО—'HN— \--^NH2	1.07 (b)	541
117	(±)-Ν-(4’-{1 -хидрокси-2-[3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]етил}бифенил-2-ил)метансул фонамид	но—/ Ч / nhso₂ch₃ \_)	1.34(b)	596
118	(±)-Ν-(4-{1 -хидрокси-2-[3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]етил }фен и л) метансулфонамид	Т ньГ Р^нk NHSOCH3	1-11 (b)	520
119	(±)-Ν-(3-{1 -хидрокси-2-[3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]етил}фенил)метансулфонамид	н °% U-nM_7 I Hli P” / )—NHSO₂CH₃	1.14(b)	520
120	(±)-Ν-(5-{1 -хидрокси-2-[3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]етил}-2-метоксифенил)метансулфонамид	/^N=\ Η Рч >-NH kA? y_? I HN ,^0H / ύ—NHSO₂CH₃ OMe	1.12(b)	550

113


121	(±)-N-(2-{1 -хидрокси-2-[3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидролиридин-4-иламино]етил}фенил)метан-сулфонамид	/^N=\ Н Ч. V-NH Τ HN /^0Н V-/ NHSO₂CH3 Q	1.19 (b)	520
122	(±)-N-(3-{1 -хидрокси-2-[3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]етил}фенил)-4-метилбензенсулфонамид	Τ HN,^W _п ъм	1.33 (b)	596
123	(±)2,2,2-трифлуор-М-(3-{1 хидрокси-2-[3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)2-оксо-1,2-дихидропиридин-4иламино]етил}фенил)ацетамид	н Ч /-^Ν _χ ^Η 1 HNjy^0H <jJnhcocf₃	2.97 (a)	538
124	(±)-М-(2-хлор-5-{1-хидрокси-2-[3(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]етил}фенил)метансулфонамид	/^N=\ H Ч Κνη y_V T HN Я^Н ζ Vnhso₂ch₃	2.75 (a)	554
125	(±)-N-(5-{1 -хидрокси-2-[3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]етил}-2-метилфенил)метансулфонамид	/^N=\ H 4 J— NH T hnJ/^0H jY-NHSO₂CH₃	2.73 (a)	534

114

126	(5)-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]-3-фенилпропионова к-на	I HN⁷ /=4 —СООН	1.50 (f)	455
127	(5)-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]-№метил-3-фенил пропионамид	J/b I HN. P	1.43(f)	468
128	(5)-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]-3-фенил пропионамид	I HN⁷ P ^NHg	1.39 (f)	454
129	(5)-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]-1М,Г\Г-диметил-3-фенил пропионамид	I hnl~P CH;ⁿ-	1.48 (f)	482
130	(Я)-4-(2-хидрокси-1 -фенилетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)1 Н-пиридин-2-он	I HN	1.44 (f)	427
131	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-(3-пиридин-1 -ил-пропиламино)-1 Нпиридин-2-он	Ν·=\ ⁰ TXrp I HN	1 -0 (b)	426

115

132	(S)-4-(1 -бензил-4-хидрокси-2оксобутиламино)-3-(6-имидазол1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	^N=\ ⁰ он	1 -41 (f)	483
133	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-(4-пиридин-1 -ил-н-бутиламино)-1 Нпиридин-2-он	N=\ 0 __V-NH Τ' HN A	1.06 (d)	440
134	(5)-4-(1 -аминометил-2-фенилетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	N-=\ 0 Ас-ф I Hl/	1 -27 (f)	440
135	(0)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1 метил ам и нометил-2-фен ил етиламино)-1 Н-пиридин-2-он	АФ I Hl/	1 -27 (f)	454
136	(S)-4-(1 -диметиламинометил-2фенилетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ab I Hl/ —	1.25 (f)	468
137	4-(4-хидроксибутиламино)-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ν·=\ o HN	1.19(f)	379
138	(±)-4-[2-хидрокси-2-(3-трифлуорметилфенил)етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	N=\ 0 С/М-учА_V-NH ΊΑ HN O“^CF3	1.40 (b)	495

116


139	(±)-4-[2-хидрокси-2-(3,4,5-триметоксифенил)етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	/^Ν=\ Н Ч Κνη I нг/ рн \__/ ОМе Q-°^MeОМе	1.18(b)	517
140	(S)-4-(1 -бензил-2-метоксиетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бенз-имидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	I HN сХ-	1.67(f)	455
141	4-(3-хидроксипропиламино)-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	фсф I HN ^Х \—ОН	0.95 (f)	365
142	(±)-4-[2-хидрокси-1-(4-нитробензил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бенз-имидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ххф I HN ^0Ν2~ζ^ \)Н	1.51 (a)	486
143	(±)-4-[1 -(2-флуорбензил)-2хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	N-=\ 0 АХ I ΗΝ q-Х	1.57 (a)	459
144	(±)-4-[1 -(3-флуорбензил)-2хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метип-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	ν-=\ 0 Ххф I ΗΝ qX V	1.57 (a)	459

117

145	(5)-4-[2-хидрокси-1 -(4-метоксибензил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	I ΗΝ MeO—\°^Н	1.54 (a)	471
146	(±)-4-[2-хидрокси-1-(3-хидроксибензил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ч/Ф I HN но	1.38 (a)	457
147	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(изохинолин-3-илметил)амино]-1 Нпиридин-2-он	Ν·=\ 0 ύΡ	1.15(d)	448
148	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-{[4-(3фенилпропил)пиридин-2-илметил]амино}-1 Н-пиридин-2-он	/^Ν=\ ο	1.31 (d)	516
149	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(3метил пиридин-2-ил метил) амино]-1 Н-пиридин-2-он	ί ην\Ν-\ r	1.00 (d)	412
150	4-[(3,5-диметилпиридин-2-илметил)амино]-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	,^Ν=\ 0 У	1.00 (d)	426

118

151	4-[(3-хидроксиметилпиридин-2илметил)амино]-3-(6-имидазол1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ν=λ 0 I ΗΝ Ν·=\ HOHgC	0.93 (d)	428
152	(0)-4-[2-хидрокси-1 -(4-хидрокси3-нитробензил)етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	N=\ 0 I HN. ^ho_\°^h on₂	1.47 (a)	486
153	(S)-4-[2-xnflpoKCH-1 -(4-йодбензил)етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	I HN. ^l—\°^H	1.73 (a)	567
154	(0)-4-[2-хидрокси-1 -(4-хидрокси- 3-йодбензил)етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ип)-1 Н-пиридин-2-он	< Js^/N XNH I HN_ ^H0_	1.44 (a)	583
155	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(6-метилпиридин-2-илметил)амино]-1 Нпиридин-2-он	I hn nV 43	0.71 (b)	412
156	4-[2-(5-етилпиридин-2-илетил)амино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	Ovv⁵¹ X 1 HN 4	1.01 (b)	440

119

157	(±)-4-(2,3-дихидроксипропиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	,^N=\ 0 I HN PH \—OH	1.11 (а)	381
158	(5)-4-[2-хидрокси-1 -(4-хидрокси3-метоксибензил)етиламино]-3(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбенз-имидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	Ν=\ Η 4 < Υνη I ΗΝ. MeO	1.29 (f)	491
159	(S)-4-[1 -(4-флуорбензил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	ι ΗΝ. ^F—	1.57 (а)	459
160	(5)-4-[-2-хидрокси-1 -(нафтален-1 илметил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ν=\ 0 У-NH I ΗΝ.	1.71 (а)	491
161	4-(2-хидрокси-1 -хидроксиметилетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бенз-имидазол-2-ил)1 Н-пиридин-2-он	чч I ΗΝI /^он«А	1.00 (f)	381
162	4-[2-хидрокси-1 -(1,1 -бис-хидроксиметил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	IZ Z о	0.89 (f)	411

120

163	(±)-4-[2-(3-флуорфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	/^Ν=\ Н Rx Κνη I hnQph VJ*^{- F}	1.38 (b)	445
164	(±)-4-[2-хидрокси-2-(3-метоксифенил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	/^N=\ H Rx У-nh I Hi/”Р^н 0н-ОМе	1.35 (b)	457
165	(±)-4-[2-хидрокси-2-(4-метоксифенил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ν=\ ο ζ/ΝηΡγΝ_>-ΝΗ HN P^H 3 ОМе	1.35 (b)	457
166	(±)-4-(2-хидрокси-3-фенилпропиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	Ν·=\ ο ζ^Ν^/4/N V—ΝΗ l^^N HN^PH	1.44 (b)	441
167	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(3трифлуорметилпиридин-2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2-он	Ν=λ ⁰ HN Ν—, '-jj F₃c/	1.53 (d)	466
168	4-[(6-етокси-пиридин-2-илметил) амино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	,^N=\ 0 ο-/ I HN N-=/ 4_>	1.51 (d)	442

121

169	4-[(4-хлорпиридин-2-илметил) амино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	Q 1 ΗΝ Ν^\ Cl	1.38 (d)	432
170	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(4-фенилпиридин-2-илметил)амино]-1 Нпиридин-2-он	N=\ ⁰ A p^N.H V-Фр	1.24 (d)	474
171	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбенз им идазол-2-ил) -4-[ (4-бензилоксипиридин-2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2-он	N=\ ⁰ 1 HN lA	1.14(d)	504
172	бензилов естер на (2S, 3S)-{2хидрокси-3-[3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)2-оксо-1,2-дихидропиридин-4иламино]-4-фенилбутил} карбаминова киселина	T Hpy^0H	1.59 (f)	604
173	(S)-4-[1 -(4-бензилоксибензил)-2хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	N=\ 0 C /Navn У^- Н^н 1 H hi VJ/	1 -74 (f)	547
174	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метип-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(4-метилпиридин-2-илметил)амино]-1 Нпиридин-2-он	Ν=\ ⁰ C NH Λ- < , ' A Ν—	0.95 (d)	412

122

175	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(4-метоксипиридин-2-илметил)амино]- 1 Н-пиридин-2-он	N=\ Q Y_У ОМе ^нМ Ν—	0.92 (d)	428
176	4-{[6-(3-хидроксипропил)пиридин-2-илметил]амино}-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	N-=\ Q )-nh IXHJ /^0Hι hn nJ	0.96 (d)	456
177	4-[(6-аминометил-пиридин-2илметил)амино]-3-(6-имидазол1 -ил-4-метил-1 Н-бензими-дазол2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	I HN N=<	0.99 (b)	427
178	А/-(6-{[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]метил}пиридин-2-илметил) формамид	N=\ ⁰ J- NH \Zn^ —NHCHO I HN N^Z	1.02 (b)	455
179	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(хинолин2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2он	,^N=\ o ζ^Νγ^Ν^_)-NH	1.16(b)	448
180	4-(2-цикпохекс-1 -енил-етиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	°oZ> I HN ъ	1.61 (b)	415

123

181	(Б)-4-[2-(4-трет.-бутоксифенил)-1хидроксиметилетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ν=χ о Ск/Ц! Мн I ΗΝ °^н “A	1.61 (f)	513
182	(±)-4-[2-(2,3-дихлорфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ανφ I HN /^Он CH	1.52 (b)	495
183	(±)-4-[2-(3,4-дифлуорфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	,^N=\ _н 0 У-NH I ΗΝ /^он A. 'F	1.34 (b)	463
184	(5)-4-[2-(3,4-дихлорфенил)-1 хидроксиметилетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	I HN⁷ ^Cl—^^Λ)Η	1.67 (f)	509
185	(ф-4-[1 -хидроксиметил-2-(4-хидрокси-2-трифлуорметилфенил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бенз-имидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	ΥχΦ I HN^ CF₃	1.46 (f)	525
186	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(изохинолин-1 -илметил)амино]-1 Нпиридин-2-он	^HNCg	1.14(d)	448

124

187	(5)-4-[2-(3,4-дифлуорфенил)-1 хидроксиметилетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	I HN_ F	1.52(f)	477
188	4-[(4-хидроксипиридин-2-илметил)амино]-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бенз-имидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	I HN N-=\ OH	0.91 (d)	414
189	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-(пиперидин-1 -илетиламино)-1 Н-пиридин2-он	I HN ъ	0.92 (b)	418
190	(±)-4-(2-хидрокси-2-р-толил-етиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бенз-имидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	T HN^/^0H -	5.74 (c)	441
191	4-[2-(3,5-бис-трифлуорметилфенил)-2-хидроксиетиламино]-3(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбенз-имидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	0 A o J”	6.40 (c)	563
192	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-метоксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бенз-имидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	\An^ y_Z \| HN /^0Me C>^CI	6.5 (c)	475

125

193	4-[(4-хидроксиметил-пиридин-2илметил)амино]-3-(6-имидазол1 -ил-4-метил-1 Н-бенз-имидазол2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	А _н о VyA Ч\^н 1 ΗΝ	0.9 (Ь)	428
194	(±)-4-[2-(3,5-дихлорфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	АА Т hnA^0H А	1.54 (Ь)	495
195	(±)-4-[(4-трет.-бутил-1 -хидроксициклохексилметил)амино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	/А Η Α_(μ Ун	3.82 (а)	475
196	трет.-бутилестер на (±)-{2-хидрокси-3-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]пропил} карбаминова киселина	/А н Ч VYV / ^N\ ЦД-г? уД 1 HN /^он ч '-NH Al ⁰ А	1.23 (Ь)	480
197	(±)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1Н-бенз-имидазол-2-ил)-4-(3,3,3трифлуор-2-хидроксипропиламино)-1 Н-пиридин-2-он	АА Т ΗΝ1 /^Он ч	1.17(b)	419
198	(±)-4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Т Н'Ч t>^C1 т	1.40 (Ь)	479

126

199	(±)-4-(2-хидрокси-2-т-толилетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	а .0	1.37 (b)	441
200	(S)-4-(1 -хидроксиметил-3-фенилпропиламино)-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бенз-имидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	/^Ν=\ _н о I HN. / ^z OH	1.56 (f)	455
201	(S)-4-(1 -хидроксиметил-2-ртолилетиламино)-3-(6-имидазол1 -ил-4-метил-1 Н-бенз-имидазол2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	1 Н1\/ —C=)^> °^H	1 -57 (f)	455
202	(5)-4-[2-(3-флуорфенил)-1 -хидроксиметилетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	1 HN O-Ah	1.48 (f)	459
203	(1S, 2Я)-4-(1-бензил-2,4дихидроксибутиламино)-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	,^N=\ _H 0 >-NH AAj oh 1 hn_>—' ryd	1.39 (f)	485
204	(S)-4-[1 -хидроксиметил-2-(3-трифлуорметилфенил)етиламино]-3(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбенз-имидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	^ΟΊχφ 1 HN F₃C	1.56 (f)	509

127

205	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(пиримидин-2-илметил)амино]-1 Нпиридин-2-он	ν·=λ θ I HN N-=x мЛ N—'	1.16(b)	399
206	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(пиразин2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2он	N-=\ ⁰ Ч/Л/4/N V-NH I HN N^x	1.14 (b)	399
207	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-(2-фенил1 -пиридин-2-илетиламино)-1 Нпиридин-2-он	/^N_=\ ⁰k/N^^H ^NH	1.26 (b)	488
208	(±)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил- 1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(3фенил-1 -пиридин-2-илпропиламино)-1 Н-пиридин-2-он	ГмЪ / Ci)	1.34 (d)	502
209	(±)-4-[2-(3-флуорфенил)-1 -пиридин-2-илетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ν=λ ⁰ XX*-p I HN N^X уЛг F	1.31 (d)	506
210	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-1 -пиридин-2-илетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	/^N=\ ⁰ C NH xxy? I HN N-=X Cl	1.39 (d)	522

128

211	4-[2-(2-флуорфенил)-1 -пиридин2-илетиламино]-3-(6-имида-зол1 -ил-4-метил-1 Н-бензимида-зол2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	/^N=\ ⁰ У-NH I HN T	1.33 (d)	506
212	(±)-4-[2-(3-бромфенип)-1 -пиридин-2-илетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	N=\ ⁰ I HN N-=4 Br	1.40 (d)	566
213	(±)-4-[2-(2-бромфенил)-1 -пиридин-2-илетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	θΧ/φ I HN N^x	1.45 (d)	566
214	(±)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил- 1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(2йодфенил)-1 -пиридин-2-илетиламино]-1 Н-пиридин-2-он	N=\ ⁰ I HN N-=4	1.47 (d)	614
215	(±)-4-[2-(2-хпорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ζχφ T hn /^0H ^c,-O	1 21 (i)	461
216	4-[3-(4-циклопентиламино-6-пропокси-[1,3,5]триазин-2-илокси)пропиламино]-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	,^N=\ _H Q 2“NH ΙΑ,λήΑ I HN V l·⁰ Γ y—NH	1.67 (b)	585

129

217	(±)-3-{1-хидрокси-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-2-иламино]етил}бензонитрил	фф Т нА> —^cn	1.20 (b)	452
218	(±)-4-(2-бифенил-3-ил-2-хидроксиетиламино)-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	4νΗ Т нгЛА^Н <40	1.51 (b)	503
219	(+)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	ο	1.35 (f)	447
220	(S)-4-[1 -хидроксиметил-2-(2метоксифенил)етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ab I HN €фон ОМе	1-52(f)	471
221	(S)-4-[1 -хидроксиметил-2-(3метоксифенил)етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ab I HN pA- MeO⁷	1.42 (f)	471
222	(S)-4-[1 -хидроксиметил-2-(3нитрофенил)етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ab I HN Ф o₂n	1.27(f)	486

130

223	(5)-4-[3-(2-бензотиазол-2-илфенокси)-2-хидроксипропиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	I ΗΚΙ /н	1.47 0)	590
224	(±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3(6-имида-зол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимида-зол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	Т нХ°^н ОМе	1.35 (j)	535
225	(S)-4-(1 -бензил-2-хидрокси-2метилпропиламино)-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	I ΗΝ /	22.07	BETX
226	(/7)-4-(1 -бензил-2-хидрокси-2метилпропиламино)-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	Ххф I ΗΝ / θ_/Χ^0Η	22.09	BETX
227	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(5-метилпиридин-2-илметил)амино]-1 Нпиридин-2-он	/^Ν=\ Н ΝΗ ΗΝ Ν=χ	0.99 (d)	412
228	(±)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил- 1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(2фенил-2-пиридин-2-илпентен-4иламино)-1 Н-пиридин-2-он	Ν=\ Q	1.41 (d)	528

131

229	(±)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ип)-4-(2фенил-2-пиридин-2-илетиламино)-1 Н-пиридин-2-он	N=\ 0 Ο	1.22 (d)	488
230	6-{[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил- 1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо- 1,2-дихидропиридин-4-иламино]метил}никотиннитрил	I ΗΝ~Ν-χ —CN	1.22 (d)	423
231	(±)-4-[2-(5-бром-2-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	,^Ν=\ L1 0. Vnh I ΗΝ θ^Η MeO—y— Br	1-27 (i)	535
232	(±)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1 пиридин-2-илетиламино)-1 Нпиридин-2-он	\___h \\	1.12(d)	412
233	(±)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1 пиридин-2-илпропиламино)-1 Нпиридин-2-он	I HN N-\ HZ)	1.17(d)	426
234	(±)-4-[2-(3-бром-4-флуорфенил)2-хидроксиетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	T HnQt^0H J.	1.24 (i)	523

132

235	(±)-4-[2-(5-бром-2-флуорфенил)2-хидроксиетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	Т нгГ/^0Н F—0- Вг	1.15(1)	523
236	(±)-4-[2-(3,5-дибромфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Т нгГу™ Вг	1.30 (i)	583
237	(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2хидроксипропиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	I ΗΝ \ ,он Υ	1.90(d)	519
238	(£)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксииминоетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Й V_NHΙΑΛγζ ι ΗΝ Ν—OH ъ.	7.81 (e)	518
239	(2)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксииминоетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	I ΗΝ	7.91 (e)	518
240	(Я)-4-(3-хидрокси-1 -фенилпропиламино)- 3-(6-имидазол-1-ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	/^Ντ=λ ο ^νφΌ I н\ . {jT^v'^oH	1.48 (f)	441

133

241	(5)-4-(3-хидрокси-1 -фенилпропиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	/^N=\ ⁰ I HN pA^0H	1.48 (f)	441
242	(5)-4-[3-хидрокси-1 -(2-йодфенил)пропиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ν=λ ⁰ I Hl\f cA^0H	1.61 (f)	567
243	(5)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	T н/А^0Н	1.35 (b)	505
244	(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	T н/А^0Н (У-^с\|	1.30 (b)	461
245	(Я)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Оъф Т ην^Αρπ —^с\|	1.37 (b)	461
246	(Я)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	АХъчА Vnh Т нмА^н —^Вг	1.35 (b)	505
247	4-[2-(3-хлорфенил)етиламино]-3(6-имида-зол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимида-зол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	Оъф I HN	1.53 (b)	445

134

248	(±)-4-[2-(3-хлор-4-хидроксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	^N=\ 0 ?“^Ν\ I ΗΝ /ОН ΌΗ	1.15 (b)	477
249	(±)-4-[2-(3-хлор-4-хидроксифенил)-2-метоксиетиламино]-3-(6ймидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Чхф I hnP/OH (3_^c\| ОМе	1.24 (b)	491
250	(±)-4-{2-[3-хлор-4-(2-метилалилокси)фенил]-2-хидроксиетиламино}-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	1 ΗΝ /ОН Q^_CI°>	1.46 (b)	531
251	(±)-[2-(5-бромбифенил-3-ил)-2хидроксиетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	ΑΦ Τ Η1/~/)Η Br	1.44 (i)	581
252	(±)-4-(2-хидрокси-2- [1,1 ’,3’ ,1 ”]терпенил-5’-илетиламино)- 3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бенз-имидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	Vnh 1 ΗΝ /ОН ΗίΑ	1.48 (i)	579
253	(±)-4-[2-(3-хлор-4-пропоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	S-NH ЦРр Υ-v 1 HN /ОН	1.76 (b)	519

135

254	3-[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил- 1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо- 1,2-дихидропиридин-4-иламино]- N-фенилпропионамид	аа I HN А™ ⁰ b	1.13(0	454
255	(±)-4-[2-хидрокси-2-(3-нитрофенил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	АФ ^HNCy^0H(З^-N°²	1.20 (i)	472
256	4-[2-(5-бром-4-метоксифенил)- етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	АА I HN \__ .ОМе Р Вг	1 -51 0)	519
257	2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил- 1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо- 1,2-дихидропиридин-4-иламино]- N-фенилацетамид	ФЗаа Λ~^ν\ ^ΗΝΑ° ^ηνΟ	1 -25 (i)	440
258	(Я)-1\1-{2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-3оксо-1,2-дихидропиридин-4иламино]-2-фенилетил}метансулфонамид	/^N=\ н R / ^N\ AA_/ I HN JHSO₂CH₃	1.35 (i)	504
259	(5)-1\1-{2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-3оксо-1,2-дихидропиридин-4иламино]-2-фенилетил}метансулфонамид	/А H 4 V^NAr / ^N\ \| HN NHSO₂CH₃ ъ	1.32 (i)	504

136

260	(±)-Ν-(2-χηορ-4-{1-φηγορ-2-[3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-3-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]етил}фенил)-2,2,2-трифлуорацетамид	Ν-=\ η О-рД—w NHCOCF₃	1.30(b)	574
261	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(пиперидин-4-илметил)амино]-1 Нпиридин-2-он	^Hv_Q_H	0.90 (b)	404
262	(±)-4-[2-(3-бром-5-пиридин-3илфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бенз-имидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	I ^Ν ΗίΛ/θΗ ζ^-Вг	1.18(a)	582
263	(±)-(2-хлор-4-{1-хидрокси-2-[3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-3-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]етил}фенил)карбаминова киселина	Τ hZJ^0H Qj> ΗΝ—( °Λ	1.36 (b)	548
264	(±)-ЛА(2-хлор-4-{1 -хидрокси-2-[3(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-3-оксо-1,2· дихидропиридин-4-иламино]етил}фенил)-2,2-диметилпропионамид	Τ hQh Ζν	1.42 (b)	560

137

265	(5)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1 хидроксиметил-2-пиридин-Зилетиламино)-1 Н-пиридин-2-он	ЧЧ I Η\|θ°^Η \\|=/	0.78 (b)	442
266	(8)-3-хидрокси -2-[3-(6-имидазол1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол2-ил)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]-М-нафтален-1 илпропионамид	Ахф Т Q но—/ην-ΛΛ	1.41 (b)	520
267	(0)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[1 -(1 Ниндол-3-илметил)-2-хидрокси- етиламино]-1 Н-пиридин-2-он	Чф I ΗΝ_ ΗΝ4 / \ М—' ОН	1.22 (b)	480
268	(8)-4-[3-хидрокси-1 -(1 Н-имидазол-4-ил)пропиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	/^N=\ ⁰ txhj I HNi	0.75 (b)	431
269	(±)-4-[2-(3,4-дихлорфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	I нг/Ч^он €У^с\| ΌΙ	1.48 (b)	495

138

270	(±)-1 -(2-хлоретил)-3-(2-хлор-4-{1 хидрокси-2-[3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)2-оксо-1,2-дихидропиридин-4иламино]етил}фенил) карбамид	сдд-Л/ I °^н Q-? HN—{ HN-a V-CI	1.26 (b)	581
271	Изопропилов естер на (±)-(2хлор-4-{1 -хидрокси-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]етил}фенил) карбаминова киселина	,^N=\ _H o / ^N\ V./ I hnQoh Q-? ^ΗΝΦ	1.41 (Ь)	562
272	Изобутилов естер на (±)-(2-хлор4-{1 -хидрокси-2-[3-(6-имидазол1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол2-ил)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]етил}фенил) карбаминова киселина	AoVH ^N HN '34 V. HN—	1.49 (Ь)	576
273	(5)-3-хидрокси-2-[3-(6-имидазол- 1 -ил-4-метип-1 Н-бензимидазол2-ил)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]-М-нафтапен-2илпропионамид	/^N=\ H °v V-NH HO—	1.36 (Ь)	520
274	(0)-3-хидрокси-2-[3-(6-имидазол1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол2-ил)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]-1Ч-нафтален-2илпропионамид	HO— ОМе	1.45 (Ь)	550

139

275	{2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил- 1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо- 1,2-дихидропиридин-4-иламино]- 1-фенилетил}амид на (0)-етансулфонова киселина	,^N=\ _н 0 /Ч/N NH \Дч? y_Z NHSO₂CH₂CH₃ ъ	1.47 (Ь)	518
276	метилов естер на (±)-(2-хлор-4{1 -хидрокси-2-[3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-2-оксо-1,2-дихидропиридин4-иламино]етил}фенил)карбаминова киселина	I нЧрн —^С1 Ч о Ч-	1.23 (Ь)	534
277	(±)-4-[1 -хидроксиметил-2-(2хидрокси-3-метилфенил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	чч I HN Ч /Чн	1.29 (Ь)	471
278	(5)-4-[2-(5-бром-2-метоксифенил)-1 -хидроксиметилетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	N-=\ 0 чч I HN ОМе __ АД θ^Η Вг	1.48 (Ь)	549
279	4-(2&хидрокси-1 -индан-1 илетиламино)-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	ЧЧ“ I Hl\[ А	1.42 (Ь)	467

140

280	(±)-4-[2-(3-бром-4-метилфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Т нг/ pH ср	1.43 (b)	519
281	3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[2-(1 Ниндол-5-ил)етиламино]-1 Нпиридин-2-он	I HN 4 Ν'² Η	1.54 (b)	450
282	(5)-3-(5-бром-2-метоксифенил)-2[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дипидропиридин-4-иламино]пропионова киселина	I HN. —СООН Br	1.09 (b)	563
283	{2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо1,2-дихидропиридин-4-ипамино]-1 -фенилетил}амид на (5)-пропан-2-сулфонова киселина	.^N—\ _H 0 pO-A)- 1 HN HN-S	1.34 (b)	532
284	{2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо1,2-дихидропиридин-4-иламино]-1 -фенипетил}амид на (0)-тиофен-2-сулфонова киселина	Έ	2.45 (a)	572
285	(5)-Л/-{2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]-1 -фенилетил}-4-метан-	/^N=\ Η °Λ _u SO₂CH₃ / Ч^Н /==/ spi? V/ 1 HNHN-S^?	1.34 (b)	644

141

	сулфонил-бензенсулфонамид
286	(^-Л/-{2-[3-(6-имидазол-1 -ип-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]-1 -фенилетил}бензенсулфонамид	I HN NHSOoPh ъ	1.60 (b)	566
287	(5)-2-{3-хидрокси-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-4-ил-амино]пропил}бензонитрил	I ΗΝ. CN	1.16(b)	466
288	(S)-4-(1 -хидроксиметил-2-о-толилетиламино)-3-(6-имидазол-1 ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	НхФ I hn_	1.33 (b)	455
289	(5)-5-бром-3-[6-(2-бромимидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(1 -хидроксиметил2-фенилетиламино)-1 Н-пиридин2-он	АоЪ ' ^ηνΓΥ (A—⁷ A	1.36 (b)	597
290	(б)-4-[2-(2-хлор-6-флуорфенил)-1 хидроксиметил-етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	ΟγΑ М^н Cl	1.40 (a)	493

142

291	(5)-4-[2-(2,5-дифлуорфенил)-1 хидроксиметил-етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Ογγί М^н ⁴ЗН V	1.44 (а)	477
292	(S)-4-[1 -хидроксиметил-2-(2-метоксифенил)етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	1 ΗΝ_ QJ^OH ОМе	1 -52 (f)	471
293	(5)-4-[2-(2,6-дифлуорфенил)-1 хидроксиметил-етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Че/У 1 Γην/ f	1.42 (а)	477
294	(S)-4-(2-(2,6-дихлорфенил)-1 хидроксиметил-етиламино]-3-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	1 ?HN_ ^х°^н ΌΙ	1.42 (а)	509
295	(S)-4-[1 -хидроксиметил-2-(2трифлуорметоксифенил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бенз-имидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	Ν·=\ 0 Ух/ 1 ΗΝ_ ⁴ЗН OCF₃	1.48 (а)	525
296	(5)-Л/-{2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]-3-фенилпропил}метансулфонамид	/^N=\ H r-NH ЦД'!'? а? 1 нг/ JHSO₂CH₃	1.31 (а)	518

143


297	(8)-2-{4-[2-(2-хлорфенил)-1 хидроксиметилетиламино]-2оксо-1,2-дихидропиридин-З-ил}7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбонитрил	^ncX^/N °Vnh I HN. ⁴ЗН	1.80 (b)	434
298	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2пиридин-3-илетиламино)-2-оксо1,2-дихидропиридин-3-ил]-7метил-ЗН-бензимидазол-5карбонитрил	S-nh I HN_ Ο-Τα,Η	1.07 (b)	401
299	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2пиридин-4-илетиламино)-2-оксо- 1,2-дихидропиридин-3-ил]-7метил-ЗН-бензимидазол-5карбонитрил	^nc\a/N °ЛЧ^Н ТЛу I HN^Z OH	1.16 (b)	401
300	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2тиофен-2-илетиламино)-2-оксо- 1,2-дихидропиридин-3-ил]-7метил-ЗН-бензимидазол-5карбонитрил	^nc\^4/N °Vnh лнд I HN. сЛ°^н	1.73 (b)	406
301	(5)-2-[4-(2-бензо[Ь]тиофен-3-ил- 1 -хидроксиметил-етиламино)-2оксо-1,2-дихидропиридин-З-ил]7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбонитрил	Vnh сдл? I HN	1.84 (b)	456

144

302	7-метил-2-{2-оксо-4-[(пиридин-2илметил)амино]1,2-дихидропиридин-3-ил}-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил	°У-мн OAp I HN N=x чЗ	1.30 (b)	357
303	(±)-2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-2оксо-1,2-дихидропиридин-З-ил}7-хлор-ЗН-бензимидазол-5карбонитрил	N^cwN V NH GrU I HN PH C/1 \ / —Br OMe	1.74 (d)	514
304	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-хлор- ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил	Vnh VA 1, hnQh cX^a	1.78 (d)	440
305	(±)-2-{4-[2-(3-бромфенил)-2хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-хлорЗН-бензимидазол-5-карбонитрил	Vnh Vxk 1, HN PH LX	1.77 (d)	484
306	(±) -2-{4-[2- (3-бромфен ил) -2хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-етилЗН-бензимидазол-5-карбонитрил	^мс\/чА V-nh J HN PH ъ.	1.82 (d)	478
307	(±)-2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]2-оксо-1,2-дихидропиридин-Зил}-7-етил-ЗН-бензимидазол-5карбонитрил	XnH Vw J HN PH χ. OMe	1.76 (d)	508

145

308	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-етилЗН-бензимидазол-5-карбонитрил	^nc/^N 3-NH	1.80 (d)	434
309	изобутилов естер на (±)-(2-хлор4-{2-[3-(6-циано-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино]-1 хидроксиетил}фенил)карбамино ва киселина	“τχφ T н/~рн Q-a iV-€⁰	1.93(b)	535
310	(5) -7-етил-2-[4-(1 -хидроксиметил2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-ЗНбензимидазол-5-карбонитрил	°/~ч^н YA ^зн	1.75 (d)	414
311	(S)-7-6poM-2-[4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2-оксо1,2-дихидропиридин-3-ил]-ЗНбензимидазол-5-карбонитрил	S-NH ХХф Зг ^Н - са^-4зн	1.91 (b)	464
312	(S)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-[4-метил-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он	о LYM Fnh 1 HN. O-A¹JH	1.08(f)	473
313	(^-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-[4-метил-6-(4-пбутилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он	Ο~Άη	1.29 (K)	515

146

314	(5)-3-{6-[4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1 Нпиридин-2-он	_н □ R Vnh VAr? у_V I ΗΝ. ^зн	1.62 (κ)	503
315	(5)-3-[6-(4-циклохексилпиперазин-1 -ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1 Нпиридин-2-он	JLji Хи φχ I нг/	1.34 (f)	541
316	(5)-3-[6-(4-бензилпиперазин-1 ил)-4-метил-1 Н-бенз-имидазол-2ил]-4-(1 -хидрокси-метил-2фенилетиламино)-1 Н-пиридин-2он	СТО н << I нг/	1.93 (f)	549
317	(S)-4-{2-[4-(1 -хидроксиметил-2фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-7-метилЗН-бензимидазол-5-ил}пиперазин-1 -карбоксамид	0 h₂n Ν'φ 0 ΦχχΝ Vnh X	1.26 (f)	502
318	(0)-3-[6-(4-бензенсулфонилпиперазин-1 -ил)-4-метил-1 Нбенз-имидазол-2-ил]-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1 Н-пиридин-2-он	^Ph0X H << Я V-NH I hn_ ^3H	2.30 (k)	599
319	(S)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-[6-(4-метансулфонилпиперазин-1 -ил)-4-метил- 1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	o VNH I нг/ ^зн	1.93 (k)	537

147


320	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(4-метил-6-пиперазин-1 -ил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	^hn4 ₀ 4^Ν\^Η I нмЧон CA^ci	1.90 (f)	479
321	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[6-(4-цикпопропилметилпиперазин-1 -ил)-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]- 1 Н-пиридин-2-он	I HN £)H	1.97 (к)	533
322	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-{6-[4-(2,2-диметилпропил)пиперазин-1 -ил]-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}- 1 Н-пиридин-2-он	ДДА н °_ч 1 Hhl _Z ^OH СУ^С\|	2.06 (к)	549
323	(±) -4-[2- (3-хл орфен ил) -2-хидроксиетиламино]-3-[6-(4-циклобутилпиперазин-1 -ил)-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	н ν \x^Ny4_r-N у—NH 1 HN^ PH сУ-с	1.97 (к)	533
324	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[6-(4-етилпиперазин-1 -ил)-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	0 )—NH рч 1 Hn4ОН СУ^С1	1.88 (к)	507

148

325	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-{6-[4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1 -ил]-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}- 1 Н-пиридин-2-он	Υ 1 Η °_Λ ^kV—NH 1 HN.OH L>-^Cl	1.82 (k)	524
326	етилов естер на (±)-[4-(2-{4-[2-(3хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)пиперазин-1 ил]оцетна киселина	1 HNPH	2.03 (k)	565
327	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-{6-[4-(3-диметиламино-2,2-диметилпропил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Нбензоимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он	h ч 1 HN.OH сУ^с\|	1.84 (k)	592
328	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	0 У-nh 1 Hl\l (J-GI	1.19 (a)	480
329	(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	O h <\ y—NH 1 HN PH	1.21 (a)	524

149

330	(±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(4метил-6-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	°Ύ ₀ V- ΝΗ I нАрн иМе	1.16 (a)	554
331	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-{4-метил-6-[4(тетрахидропиран-4-ил)-пиперазин-1 -ил]-1 Н-бензоимидазол2-ил}-1 Н-пиридин-2-он	М 0 I HN PH (>^С\|	1.19(f)	563
332	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[6-(4-имидазол2-илметил-пиперазин-1 -ил)-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]- 1 Н-пиридин-2-он	/ 7 ί н ч V-NH I н/ рн CA^ci	1.19(f)	559
333	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(4пропил-пиперазин-1 -ил)-1 Нбензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	'^χ^^χΝ^/χ _ι η ΝΗ ΧΑΦ I HhlPH C>^cl	1.19(f)	521
334	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-{4-метил-6-[4-(1метилпиперидин-4-ил) пиперазин-1 -ил]-1 Н-бензимидазол-2ил}-1 Н-пиридин-2-он	₀NH LA^yP I HN^—pH CM	1.08 (f)	576
335	(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-{6-[4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил- 1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он	^H°^O H ^k—k/VN V- NH ЦАг? yP I HNPH	1 -79 (f)	567

150


336	(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидррксиетиламино]-3-(4-метил-6пиперазин-1 -ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	^ΗΌ н Ч у—NH S-Д I HN рн CH	1.83 (f)	523
337	(±)-4-[2-(3-бром-4-метрксифенил)-2-хидррксиетиламинр]-3(4-метил-6-пиперазин-1 -ил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	fl h 4 VnH хДЗ уД I HN^~PH ch OMe	1 -72 (f)	553
338	(±)-3-[6-(4-ацетилпиперазин-1 ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил]-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-1 Н-пиридин-2-он	A Ab I hnAh CH	1.90 (f)	565
339	(±)-3-(6-амино-5-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]- 1 Н-пиридин-2-он	A^nhhnAqh ca	1 -41 (j)	454
340	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-пиразол-1 -ил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	HN PH	1.86 (f)	447
341	(±)-3-(6-амино-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]- 1 Н-пиридин-2-он	A^NH Wo I ΗΙΪ pH Сн	1 -51 (f)	410

151

342	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-[1,2,3]триазол-1 -ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	N^.. / Ν _Λ V—ΝΗ HhJ )DH С>^с\|	2.04 (f)	448
343	(±)-ЛА(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метилЗН-бензимидазол-5-ил)ацетамид	н и q ΝΗ ο I ΗΝ0Η	1.62 (f)	452
344	(±)-(2-{4-(2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метилЗН-бензимидазол-5-ил)карбамид	I ΗΝ0ΙΗ (J-⁰¹	1.49 (f)	453
345	(±)-1 -(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метилЗН-бензимидазол-5-ил)-3-етил карбамид	и η η 4 У—ΝΗ ϊΧΧλΌ I ΗΝ ,ΟΗ o-^ci	1.64(f)	481
346	(±)-1 -(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метилЗН-бензимидазол-5-ил)-3-изопропилкарбамид	Η Η Η 4 У—ΝΗ ΎϊϊΧΗά I ΗΝ ,ΟΗ (J“⁰'	1 -71 (f)	495
347	(^-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-[4-метил-6-(2-морфолин-2-илетиламино)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он	η η R\ I ην; (4^*	1.05 (f)	503

152

348	(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(4,5,6трифлуор-1 Н-бензимидазол-2- ил)-1 Н-пиридин-2-он	р Η θ\ VNH _F нХрн СУ^вг	1.76 (d)	479
349	4-[(пиридин-2-илметил)амино]-3(4,5,6-трифлуор-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Η ⁰ Vnh I HN^	1.36 (d)	372
350	(S)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-(4,5,6-трифлуор- 1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	H ⁰ ,ΪΧφ HN_	1.73 (d)	415
351	3-(4,6-дибром-1 Н-бензимидазол2-ил)-4-[(пиридин-2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2-он	AM Vnh XXpj	1.66 (d)	474
352	(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(4,6-дибром-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	K/A VNH XX^P 1 HNpH Br \___/ СУ^вг	1.95 (d)	581
353	(5)-3-(4,6-дибром-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1 -хидроксиметил2-фенилетиламино)-1 Н-пиридин2-он	u °x VNH xxHj 1 HN Br *	1.92 (d)	517

153

354	(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(5,6-дихлор-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	HN\ /ОН СИ	1.85 (d)	493
355	3-(5,6-дихлор-1 Н-бензимидазол2-ил)-4-[(пиридин-2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2-он	^С\|\_г-ч_гй C\|O4^N^ у-V HN N=x mJ	1.48 (d)	386
356	(5)-3-(5,6-дихлор-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1 -хидроксиметил2-фенилетиламино)-1 Н-пиридин2-он	°)-NH „1ХЧ HN. DH	1.82 (d)	429
357	(±)-3-(4,6-бис-трифлуорметил-1Нбензимидазол-2-ил)-4-[2-(3бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-1 Н-пиридин-2-он	H ⁰ ^F3^C\/4/N V—NH Ό/υ 1 HN .OH CF₃ 0/ O“^Br	1.56 (b)	561
358	3-(4,6-бис-трифлуорметил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2он	^Fa^cVM °>-nh 1 HN N^ ^CFs 42)	1.39 (b)	454
359	(5)-3-(4,6-бис-трифлуорметил1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1 хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1 Н-пиридин-2-он	Vnh	1.53 (b)	497

154

360	(±)-3-(4,6-бис-трифлуорметил-1Нбензимидазол-2-ил)-4-[2-(3бром-4-метоксифенил)-2хидроксиетиламино]-1 Нпиридин-2-он	н ⁰ ^F3^CA/A^N V—NH СУ* ОМе	1.51 (b)	591
361	(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(4-хлор-6-трифлуорметил-1 Н-бензимидазол2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	Η ⁰ ^рз^С\/ЧА NH ХХш A, ^н\/^он	1.54 (b)	527
362	3-(4-хлор-6-трифлуорметил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2он	^f3^c\/A/N V~NH XXhj I HN N=X “ A	1.34 (b)	420
363	(5)-(4-хлор-6-трифлуорметил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-(1 хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1 Н-пиридин-2-он	V-NH I HN	1.51 (b)	463
364	(±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3(4-хлор-6-трифлуорметил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	H ⁰ ^F3^C\/4/N V- NH КФ Cl HN PH yV* OMe	1.50 (b)	557
365	(±) -4-[2-(3-бромфен ил) -2-хидроксиетиламино]-3-(5-трифлуорметил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	H °x /A^N 7—NH ³ hn'ph ^Br	1.42 (b)	493

155

366	4-[(пиридин-2-илметил)амино]3-(5-трифлуорметил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	н ⁰ φΧ^Ν Anh ЛФ ³ ΗΝ Ν=λ 'Ο	1.16(b)	386
367	(S)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)- 3-(5-трифлуорметил-1 Н-бензимидазол-2-ил)- 1 Н-пиридин-2-он	Η ⁰ _vXX:rX HN	1.41 (b)	429
368	(±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифен ил) -2-хидроксиетил ам и но] -3(5-трифлуорметил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	н 4 7—NH ЛФ ³ hn' OH OMe	1.38 (b)	523
369	(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(5-флуор-6имидазол-1 -ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	N=\ / \ H 4 φζφζ-^γΝ V- NH HN PH O-	1.10(b)	509
370	3-(5-флуор-6-имидазол-1 -ил-1 Нбензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2он	N-=\ VvM V-NH HN N=x ЧФ	0.73 (b)	402
371	(5)-3-(5-флуор-6-имидазол-1 -ил1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1 хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1 Н-пиридин-2-он	Ν·^=^ 0 Φ4 HN_ CH'*	1.04 (b)	445

156

372	(±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3(5-флуор-6-имидазол-1 -ил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он	N=\ / \ и 0 У—NH HN.OH ф ОМе	1.05 (b)	539
373	(±)-3-(4-бром-6-трифлуорметил1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-1 Н-пиридин-2-он	Η θ\ ^F3^C\/4/N 7—NH СХд-р I HN pH Br \__/	1.97 (d)	571
374	(±)-3-(4-бром-6-трифлуорметил1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-1 Н-пиридин-2-он	Η θ\ ^Γ3°νν.Ν y—NH ZXmj Cl·⁰¹	1.95 (d)	527
375	(+)-4-[2-(3-бромфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(4,6дифлуор-1 Н-бензимидазол-2- ил)-1 Н-пиридин-2-он	a	H ⁰Ч/N VnH XHj . hZ~J2H	1.72 (d)	461
376	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(4,6дифлуор-1 Н-бензимидазол-2- ил)-1 Н-пиридин-2-он	a	H ⁰ Ч/N Vnh XXj _ hn' .OH СУ^с\|	1.70 (d)	417
377	(±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3(4,6-дифлуор-1 Н-бензимидазол2-ил)-1 Н-пиридин-2-он		H ⁰ 4/N У-NH XHj _z HN⁷ pH Br OMe	1.65 (d)	491

157

378	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-3-[4-метил6-(2-метилимидазол-1 -ил)-1 Нбензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	N=/ / \ н Ч VNH I HN PH C>^CI	1.38 (d)	475
379	(±)-4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)2-хидроксиетиламино]-3-[4метил-6-(4-метилимидазол-1 -ил)- 1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	Ν·=\ / \ h P ZV^N\ZW V-NH аъи I HN PH OMe	1.35 (d)	549
380	(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2хидроксиетиламино]-3-(5,6дифлуор-1 Н-бензимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он	H ⁰ K/O/N Vnh XX нА~рн	1.67 (b)	461
381	3-(5,6-дифлуор-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин-2-илметил)амино]-1 Н-пиридин-2-он	H 4 HN	1.18(b)	354
382	6-хидрокси-5-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)ЗН-пиримидин-4-он	Ххф	0.96 (f)	309
383	(±)-6-[2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-5-(6имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	N=n I \ Η P VNH W-o I Hi/Трн (J-_Cl	2.30 (f)	462

158

Получаване на междинен имидат (Схема IV, 13)

NH

HN

ОН

(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксимиден етилов естер: Към суспензия на (5)-2-[4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил (0.8 г, 2.0 ммола) в етанол (безводен, 80 мл), при 0°С, барботира HCI (безводен) до насищане. След няколко минути барботиране, сместа се превръща в прозрачен разтвор и последният се разбърква 14 часа при стайна температура. След концентриране под вакуум, суровият продукт (0.89 г, 100%) се използва директно в следващия етап, без пречистване. TX/MC (М+Н)+ m/z 446 (t=1.55 мин).

NH

EtO'

Cl (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксимиден етилов естер: Съединението на заглавието се получава съгласно Общ метод за получаване на имидат. TX/MC (М+Н)+ m/z 466 (t=1.43 мин).

Общ метод за Примери 384-397 - получаване на имидазолин (Схема IV, 14)

Пример 384

159

(5)-3-[6-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1 Н-пиридин-2-он: Суровият имидатен естер (60 мг, 0.135 ммола) се разрежда с метанол, последвано от прибавянето на етилендиамин (24 мг, 0.40 ммола). Реакционната смес се нагрява 6 часа под обратен хладник. След концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (37 мг, 62%). ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.94 (1Н, s), 7.50 (1Η s), 7.12 - 7.30 (6Н, m), 6.16 (1Н, d, J=7.7 Hz), 4.04-4.10 (5H, m), 3.75 - 3.77 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 5.2,13.6 Hz), 2.96 (1H, dd, J=8.1,13.6 Hz), 2.67 (3H,s) TX/MC (M+H)⁺ m/z 443 (t = 1.50 мин).

Пример 385

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[6-(4,5-дихидро-1Нимидазол-2-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он: ¹Н

ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (1Н, s), 7.54 (1H, s), 7.23 - 7.45 (5H, m), 6.26 (1H, d, J=7.6Hz), 5.01 (1H,t, J =6.3 Hz),4.01 (4H, s),3.78 (1H, dd, J =4.7,13.5 Hz), 3.67 (1H, dd, J=6.6,13.5 Hz), 2.66 (3H, m), TX/MC (M+H)⁺ m/z443 (t = 1.54 мин).

160

Пример 386

4-[2-(3-хлорфенил)-2/?-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(4$-метил-4,5дихидро-1 Н-имидазол-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он и 4-[2-(3-хлорфенил)-2$-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(4$-метил-

4,5-дихидро-1 Н-имидазол-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (2Н, s), 7.53 (2Н, s), 7.22 7.47 (10Н, m), 6.23 (2H, d, J =7.5 Hz), 5.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.49 - 4.57 (2H, m), 4.21 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.61 - 3.78 (6H, m), 2.63 (6H, s), 1.48 (6H, d, J = 6.3 Hz). TX/MC (M+H)⁺ m/z 477 (t= 1.71 мин).

Пример 387

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(1-метил-

4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н- пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.94 (1 Н, s), 7.57 (1 Η, s), 7.23 - 7.52 (5Η, m), 6.22 (1Н, d, J=7.5 Hz), 4.99 (1 H, m), 4.00 - 4.15 (2H, m), 3.57 - 3.75 (4H, m), 2.77 (3H, s), 2.61 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 477 (t = 1.60 мин).

161

ПРИМЕР 388

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[6-(4,4-диметил-4,5дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (1Н, s), 7.52 (1 Η, s), 7.22 - 7.45 (5Η, m), 6.19 (1Н d, J = 7.4 Hz), 4.99 (1H, t, J =6.2 Hz), 3.84 (2H, s), 3.78 (1H, dd, J = 4.4,13.4 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 6.7,13.4 Hz), 2.61 (3H, s), 1.55 (6H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 491 (t = 1.73 мин).

Пример 389

2-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2Я-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-ил)-4,5-дихидро-1 Нимидазол-45-карбоксилна киселина и 2-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2Бхидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗНбензимидазол-5-ил)-4,5-дихидро-1 Н-имидазол-45-карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (2Н, s), 7.52 (2Н, s), 7.22 - 7.44 (10Н, m), 6.17 (1H, d, J=7.4 Hz), 5.05 (2H, m), 4.23 -4.38 (4H, m), 3.56 - 3.72 (6H, m), 2.58 (6H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 507 (t = 1.64 мин).

162

Пример 390

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(1,4,5,6тетрахидропиримидин-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (1Н, s), 7.53 (1H, s), 7.22 - 7.47 (5H, m), 6.23 (1H d, J = 7.6 Hz), 5.00 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.49-4.57 (1H, m), 3.603.77 (5H, m), 3.24 - 3.34 (2H, m), 2.63 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 477 (t= 1.59 мин).

Пример 391

(±)-4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-метоксиетиламино]-3-[6-(4,5дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (1 Н, s), 7.46 (1H, s), 7.44 (1 Η, s), 7.31 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.19 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 3.4, 5.0 Hz), 4.09 (4H, s), 3.82 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.63 - 3.67 (2H, m), 2.62 (3H, s), TX/MC (M+H)⁺ m/z 507 (t = 1.72 мин).

163

Пример 392

(±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[6-(4,5дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1Нпиридин-2-он: Съединението на заглавието се получава чрез хидролиза на бензилхлорида до хидроксид. ¹Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (1Н, s), 7.67 (1 Η, s), 7.48 (1 Η, s), 7.38 (1 Η, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.94 (1H, m), 4.10 (4H, s), 3.80 (3H, s), 3.62 - 3.74 (2H, m), 2.62 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 537 (t = 1.49 мин).

Пример 393

(£)-3-[6-(4,4-Диметил-4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-1Нбенз-имидазол-2-ил]-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1Нпиридин-2-он:¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.94 (1Н, s), 7.50 (1 Η, s), 7.12 - 7.30 (6Η, m), 6.1 (1Н, dd, J = 7.7 Hz), 4.02 - 4.10 (1H, m), 3.85 (2H, s), 3.75 - 3.77 (2H, m), 2.96 3.17 (2H. m). 2.67 (3H, s). 1.56 (6H, s) TX/MC (M+H)⁺ m/z 471 (t = 1.62 мин).

164

Пример 394

(8)-2-{2-[4-(18-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидро-пиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-ил}-4,5-дихидро1Н-имидазол-48-карбоксилна киселина. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 8.03 (1Н, s), 7.60 (1 Η, s), 7.11 - 7.29 (6Η, m), 6.15 (1Н, d, J = 7.3 Hz), 5.07 (1H, dd, J = 6.9,11.8 Hz), 4.25 - 4.41 (2H, m), 4.05 -4.07 (1H, m), 3.70 - 3.82 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J = 5.5,13.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 8.0,13.6 Hz), 2.69 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 487 (t = 1.35 мин).

Пример 395

(S)-4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-[4-метил-6-(1,4,5,6тетрахидропиримидин-2-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.76 (1 Н, s), 7.32 (1 Η, s), 7.09 - 7.29 (6Η, m), 6.15 (1 Η, d, J =7.6 Hz), 4.02 - 4.07 (1H, m), 3.71 - 3.79 (2H, m), 3.61 (4H, t, J = 5.6 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 5.3,13.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 8.1,13.6 Hz), 2.65 (3H, s), 2.09 - 2.16 (2H, m). TX/MC (M+H)⁺ m/z 457 (t = 1.49 мин).

165

Пример 396

($)-4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-[4-метил-6-(1-метил-4,5дихидро-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он:

3.97 - 4.20 (5H, m), 3.73 - 3.77 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J = 5.3,13.6 Hz),

2.96 (1H, dd, J =8.0,13.6 Hz), 2.68 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z457 (t = 1.53 мин).

Пример 397

(5)-3-[6-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2ил]-4-(2-хидрокси-2-фенилетиламино)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400

MHz, CD3OD) δ 7.91 (1Н, s), 7.50 (1H, s), 7.48 (2H, s), 7.24 - 7.35 (4H, m), 6.25 (1H, d,

J = 7.6 Hz) 5.01 (1H, dd, J=4.6, 7.0 Hz), 4.10 (4H, s), 3.65 - 3.76 (2H, m), 2.64 (3H, s).

TX/MC (M+H)⁺ m/z 429 (t = 1.48 мин).

166

Пример 398

(5)-4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-[6-(1Н-имидазол-2-ил)-4метил 1Н-6ензимидазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он: Към разтвор на имидатния естер (150 мг, 0.31 ммола) в метанол (10 мл) се прибавя аминоацеталдехид диетилацетал (9 мг, 0.93 ммола). Сместа се разбърква 14 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва с 60% НСЮ₄ (5 мл) в продължение на 14 часа при стайна температура. След това реакционната смес се неутрализира с амониев хидроксид (конц.). Неорганичната сол се филтрува. филтратът се концентрира и пречиства с препаративна ΒΕΊΓΧ за получаване на съединението на заглавието (37 мг, 27%) като бял твърд продукт. ¹Н NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.94 (1Н, тесен d, J = 1.3 Hz), 7.58 (2H, s), 7.53 (1H, тесен d, J = 0.6 Hz), 7.12 - 7.31 (6H, m), 6.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.04 - 4.08 (1H, m), 3.76 - 3.79 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 5.4,13.6 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 8.1,13.6 Hz), 2.69 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 441 (t = 1.60 мин).

Общ метод за получаване на амидини, примери 399 - 412 (Схема IV, 16)

Пример 399

167 (в)-2-[4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил]-7Л/-диметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин:

Суровият имидатен естер (60 мг, 0.135 ммола) се разрежда с метанол (10 мл), след което към разтвора се прибавя метиламин (2.0М метанолов разтвор, 0.5 мл, излишък). След 2 часа разбъркване, реакционната смес се концентрира и пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (32 мг, 55%) като бял твърд продукт. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.82 (1Н s), 7.38 (1 Η, s), 7.10 - 7.30 (6Η, m), 6.15 (1Н, J = 7.7 Hz), 4.03 - 4.07 (1H, m), 4.7 - 4.76 (2H, m), 3.06 - 3.18 (1H, m), 3.12 (ЗН, s), 2.96 (1H, dd, J = 8.0, 13.5 Hz), 2.67 (3H, s).

TX/MC (M+H)⁺ m/z 431 (t = 1.34 мин).

Пример 400

NH.

Cl (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7/У-диметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин: ¹H ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.81 (1 Η, s), 7.54 (1 Η, s), 7.23 - 7.54 (5Η, m), 6.26 (1H, d, J = 7.6

Hz), 5.01 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.77 (1H, dd, J= 4.5,13.4 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 6.6,13.4

Hz), 3.12 (3H, s), 2.66 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 451 (t = 1.32 мин).

Пример 401

Cl

168 (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин: ¹Н ЯМР (300

MHz, CD3OD) δ 7.90 (1Н, s), 7.26 -7.57 (6H, m), 6.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.01 (IH, t,

J= 6.4 Hz), 3.75 (1H, dd, J=4.8,13.4 Hz), 3.66 (1H, dd, J=6.7,13.4 Hz), 2.66 (3H, s).

TX/MC (M+H)⁺ m/z 437 (t = 1.59 мин).

Пример 402

(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-5-3-у1}-7,/Ч/Ч-триметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин: ¹Н

ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 7.63 (1Н, s), 7.54 (1H, s), 7.18-7.41 (5H, m), 6.26 (1H, d, J= 7.6 Hz), 5.01 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 4.7,13.5 Hz), 3.67 (IH, dd, J = 6.6,13.5 Hz), 3.34 (6H, s), 2.66 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 465 (t = 1 .57 мин).

Пример 403

(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-/У-циклопропил-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карб<жсамидин: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (1Н, s), 7.54 (1H, s), 7.22 - 7.41 (5H, m), 6.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.01 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 4.7,13.5 Hz), 3.67

169 (1H, dd, J = 6.6, 13.5 Hz), 2.77 - 2.83 (1H, m), 2.65 (3H, s), 1.03 -1.10 (2H, m), 0.86 0.92 (2H, m). TX/MC (M+H)⁺ m/z 477 (t = 1 .43 мин).

Пример 404

(±)-2-{4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-метоксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидро-пиридин-3-ил}-7Л/-диметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин:

¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.79 (1Н, тесен d, J = 1.0 Hz), 7.45 (1H, тесен d, J= 1.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.28 - 7.31 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.22 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.52 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.83 (3H, s), 3.60 - 3.71 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.13 (3H, s), 2.65 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 495 (t = 1.64 мин).

Пример 405

(±)-2-{4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-2-охо-1,2дихидро-пиридин-3-ил}-7/У-диметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин:

Към разтвор на 2-{4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-метоксиетиламино]-2-оксо1,2-дихидропиридин-3-ил}-7,ЛАдиметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин (40 mg ммола) в метанол (5 мл) се прибавя 2 N NaOH (0.5 мл) и реакционната смес

170 се разбърква 14 часа при стайна температура. След концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (7.2 мг, 19%) под формата на масло. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (1Н, тесен d, J = 1 .6 Hz), 7.52 (1H, тесен d J = 2.1 Hz), 7.30 - 7.36 (3H, m), 6.99 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.94 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.68 - 3.72 (2H, m), 3.13 (3H, s), 2.63 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 481 (t = 1.44 мин).

Пример 406

(±)-2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7Л/-диметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (1Н, s), 7.67 (1H, s), 7.29 - 7.39 (ЗН, m), 6.95 (1H, d,

J= 8.4 Hz), 6.23 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.92 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, m), 3.13 (3H, s), 2.61 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 525 (t = 1.44 мин).

Пример 407

(8)-Л/-циклопропил-2-[4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2-оксо-

1,2-дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин:

171 ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.81 (1H, s), 7.37 (1 Η, s), 7.10 - 7.30 (6Η, m), 6.16 (1Н, d,

J = 7.6 Hz), 4.03-4.08 (1H, m), 3.74 - 3.76 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J= 5.3, 13.6 Hz),

2.96 (1H, dd, J = 8.1, 13.6 Hz), 2.78 - 2.84 (1H, m), 2.67 (3H, s), 1.03 -1.10 (2H, m),

0.87 - 0.92 (2H, m). TX/MC (M+H)⁺m/z 457 (t = 1.51 мин).

Пример 408

(8)-Л/-етил-2-[4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин: ¹Н

ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (1Н, s), 7.38 (1H, s), 7.12 - 7.30 (6H, m), 6.15 (1H, d, J =

7.8 Hz), 4.04 - 4.07 (1H, m), 3.75 - 3.77 (2H, m), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 5.4, 13.7 Hz), 2.96 (1H, dd, J=8.1, 13.7 Hz), 2.67 (3H,s), 1.40 (3H, t, J=7.3 Hz). TX/MC (M+H)⁺ m/z 445 (t = 1.44 мин).

Пример 409

(5)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-1-хидроксиметилетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7,Л/-диметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.83 (1Н, s), 7.38 (1 Η, s), 7.31 (1 Η, s), 7.10-7.24 (4Η, m), 6.16 (1Н, d, J = 7.6 Hz), 4.06 - 4.09 (1H, m), 3.72 - 3.77 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.15

172 (1H, m), 2.96 (1 Η, dd, J = 8.2,13.7 Hz), 2.67 (ЗН, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 465 (t = 1.49 мин).

Пример 410

(5)-2-{4-[2-(2-хлорфенил)-1-хидроксиметилетиламино]-2-оксо-1,2дихидро-пиридин-3-ил}-7,/У-диметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.84 (1Н, s), 7.41 (1Н, s), 7.32 - 7.35 (2Н, m), 7.06 - 7.18 (ЗН, m), 6.10 (1Н, d, J = 7.5 Hz), 4.20 - 4.24 (1H, m), 3.76 - 3.85 (2H, m), 3.30 - 3.34 (1H, m), 3.06 - 3.14 (1H, m), 3.13 (3H, s), 2.64 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 465 (t = 1.48 мин).

Пример 411

(±)-2-{4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7,Л/-диметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин:¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.80 (1H, s), 7.69 (1 Η, s), 7.20 - 7.45 (5Η, m), 6.25 (1H, d, J = 7.3

Hz), 5.00 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.64 - 3.80 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.66 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 495 (t -1.49 мин).

Пример 412

173

(8)-2-[4-(2-хидрокси-2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил]-7,Л/-диметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин: ¹Н

ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 7.78 (1Н, s), 7.24 - 7.49 (7H, m), 6.21 (1H, d, J = 7.0 Hz),

4.00-5.05 (1 H,m), 3.51-3.74 (2H, m), 3.12 (3H, s), 2.63 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 417 © (t = 1.49 мин).

Пр. No.	Наименование	Структура	т (мин)	МС (М+Н)⁺m/z
413	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-3-[6-(1 имино-1 -морфолин-4-илметил)-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]- 1 Н-пиридин-2-он	NH оСгпУЪ ^Н \~У^ОНto	1.55 (f)	507
414	(±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]3-[6-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил]-1 Н-пиридин-2-он	фф I нг/ /ОН ОМе	1.49 (b)	537
415	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-М-(2,2диетоксиетил)-7-метил-ЗНбензимидазол-5-карбоксамид	Φαφ I HN X O“^Cl	1.77 (f)	553

174

416	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-3-[6-(1 Нимидазол-2-ил)-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	фф I О~^с\|	1.71 . Ю	461
417	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-3-(7’метил-1 Н,3’Н-[2,5’]бибензимидазолил-2’-ил)-1 Н-пиридин-2-он	СФ н ч	1.82 (Ь)	511
418	(±)-цис-4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-3-(7’метил-ЗаД 5,6,7,7а-хексахидро1 Н,3’Н-[2,5’]бибензимидазолил2’-ил)-1 Н-пиридин-2-он	1 HN~P^H CA^ci	1.75 (Ь)	517
419	(±) -транс-4-[2-(3-хл орфени л) -2хидрокси-етиламино]-3-(7’метил-3а,4,5,6,7,7а-хексахидро- 1 Н,3’Н-[2,5’]бибензимидазолил2’-ил)-1 Н-пиридин-2-он	чДЬ 1 нг/~рн О~^С1	1.75 (Ь)	517
420	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-1\1-циклопентил-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	1 0-С1	1.55 (Ь)	505
421	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-М-циклохексил-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	П Г Н Ч фф	1.61 (Ь)	519

175

422	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метилМпропил-ЗН-бензимидазол-5карбоксамидин	nh₂ I Н\|Д~рн С>-^с\|	1.48 (Ь)	479
423	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метилΛ/,Λ/’-дипропил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	HN^ ₀ ι HN р» О~^с\|	1.61 (Ь)	521
424	(+)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-ЛАизопропил-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	nh₂ 44 I нГрн СУ^с\|	1.41 (Ь)	479
425	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метилЛ/-(2-морфолин-4-илетил)-ЗНбензимидазол-5-карбоксамидин	θ4 ^nh ₂ I hn4P^h ν>-^α	1.27 (Ь)	550
426	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метил/7,/УЧ5ис-(2-морфолин-4-илетил)ЗН-бензимидазол-5карбоксамидин	4° о4 _о V-NH ЦДД I нг/он С>^с\|	1.22 (Ь)	663

176

427	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-А/-(²· хидроксиетил)-7-метил-ЗНбензимидазол-5-карбоксамидин	NHj _п I ' нгГрн Ο^-01	1.38 (Ь)	481
428	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(5метил-1 Н-имидазол-2-ил)-1 Нбензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	ДАДЬ I HN~pH tb^cl	1.62 (Ь)	475
429	хидразид на (+)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]2-оксо-1,2-дихидропиридин-Зил}-4-метил-1 Н-бензимидазол-6карбоксамидинова киселина	Т“ hQh Q-^C1	1.44 (f)	452
430	ААформилхидразид на (±)-2-{4[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-4-метил- 1 Н-бензимидазол-6карбоксамидинова киселина	/СНО АД-Ь I HN~pH СЬ^с\|	1.58 (f)	480
431	(±) -4-[2-(3-хлорфенил) -2-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(4Н[1 _;2,4]триазол-3-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он	н Ч уь I HN~pH СЬ^с\|	1.82 (0	462
432	(±) -2-{4-[2- (3-хл орфенил) -2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-А/хидрокси-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	I нгГ”рн О-^с\|	1.34 (f)	453

177


433	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-/\/метокси-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	4/ I нг/~°н tv^cl	1.41 (f)	467
434	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-Л/хидрокси-7,ЛАдиметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	I HN 4 O~^CI	1.39 (f)	467
435	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-Л/-етил-7метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксамидин	NH₂ I Hfi PH О“^С\|	1.62 (f)	465
436	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-/Уч\летилЛ/-(2,2,2-трифлуоретил)-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	o yj	1.75 (f)	519
437	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-/Ухидрокси-7,Л/,Л/-триметил-ЗНбензимидазол-5-карбоксамидин	I HN^J3H v>^ci	1.58 (f)	465

178

438	(±)-2-{4-[2-(3-флуорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-А/хидрокси-7,ЛАдиметил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	nh₂ ХУЬ I ΗΙΪΡΗ X	1.28 (b)	435
439	(±)-3-[6-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-[2-(3-флуорфенил)-2-хидрокси-етиламино]- 1 Н-пиридин-2-он	/-nh 0 Т HN pH	1.46 (Ь)	447
440	(±)-3-[6-(5,5-диметил)-4,5дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4[2-(3-флуорфенил)-2-хидроксиетиламино]-1 Н-пиридин-2-он	~/^ΝΗ 0 лдъ I ^ΗχΑ^Η	1.59 (Ь)	475
441	(S)-3-[6-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4-фенил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1 Нпиридин-2-он	r-ΝΗ о Хф 1 HN_	2.90 (Ь)	505
442	(5)-3-[4-бром-6-(4,5-дихидро-1 Нимидазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(1 -хидроксиметил-2фенилетиламино)-1 Н-пиридин-2он	Ζ^ΝΗ 0 XX I HN	1.57 (Ь)	507

179

443	Изобутилов естер на (±)-[2-хлор4-(1-хидрокси-2-{3-[4-метил-6-(ЛА метилкарбамимидоил)-1 Нбензимидазол-2-ил]-2-оксо-1,2дихидропиридин-4-иламино}етил)фенил]карбаминова киселина	nh₂ I Н\|/~рн С/о HnA °ъ	1.64 (b)	566
444	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-7-метил- Л/-(2-морфолин-4-илетил)-ЗНбензимидазол-5-карбоксамидин	op 0	1.33 (b)	530
445	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-7-метил- ЛА(2-тиофен-2-илетил)-ЗНбензимидазол-5-карбоксамидин	I Н\|/ cP*	1.62 (b)	527
446	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-7-метил- ЛА(2-пиридин-2-илетил)-ЗНбензимидазол-5-карбоксамидин	pN у^Н2 Q I Hl/	1.40 (b)	522
447	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-7-метил- А/-(2-пиридин-3-илетил)-ЗНбензимидазол-5-карбоксамидин	P's NH₂ I Hl/ cP^ж	1.37 (b)	522

180

448	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-7-метил- ЛА(2-пиридин-4-илетил)-ЗНбензимидазол-5-карбоксамидин	СХ^зн	1.25 (b)	522
449	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-7-метилЛ/,Л/-бис-(2-пиридин-3-ил-етил)ЗН-бензимидазол-5карбоксамидин	Λ ₀ I нг/	1.24 (b)	627
450	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-7-метип- Л/,Л/’-бис-(2-пиридин-4-ил-етил)ЗН-бензимидазол-5карбоксамидин	η Т HN1	1.16 (b)	627
451	(5)-4-[2-(2-хлорфенил)-1 хидроксиметил-етиламино]-3-[6(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]- 1 Н-пиридин-2-он	r-ΝΗ ₀ I HN. Q-^³⁴ ΌΙ	1.53 (b)	477
452	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2пиридин-3-ил-етиламино)-2оксо-1,2-дихидропиридин-З-ил]7,ЛАдиметил-ЗН-бензимидазол5-карбоксамидин	νη₂ Χϊφ I ΗΝ	0.80 (b)	432

181

453	(5)-3-[6-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(1 -хидроксиметил-2-пиридин-З-ил-етиламино)-1 Н-пиридин-2-он	г~ NH о ЧГф I HN. сР~°^н	0.98 (b)	444
454	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2пиридин-4-ил-етиламино)-2оксо-1,2-дихидропиридин-З-ил]7,Л/-диметил-ЗН-бензимидазол5-карбоксамидин	^NH2 _о Гуф I HN. *	0.73 (b)	432
455	(5)-3-[6-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(1 -хидроксиметил-2-пиридин-4-илетиламино)-1 Н-пиридин-2-он	г~ NH ο I HN1	0.98 (b)	444
456	(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2тиофен-2-ил-етиламино)-2-оксо1,2-дихидропиридин-4-ил]-7,Л/диметил-ЗН-бензимидазол-5карбоксамидин	nh₂ I HN. СЛ^6н	1.24 (b)	437
457	(5)-3-[6-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(1 -хидроксиметил-2-тиофен-2-илетиламино)-1 Н-пиридин-2-он	j—NH q Гаф I HN. СЛ^он	1.46 (b)	449

182

458	(5)-2-[4-(2-бензо[Ь]тиофен-3-ил- 1 -хидроксиметилетиламино)-2оксо-1,2-дихидропиридин-З-ил]7,ЛАдиметил-ЗН-бензимидазол5-карбоксамидин	nh₂ I HN_ ζ OH	1.47 (b)	487
459	7,/\Адиметил-2-[2-оксо-4-(2пиридин-2-ил-етиламино)-1,2дихидропиридин-3-ил]-ЗН-бензим идазол-5-карбоксам иди н	nh₂ ΆΦ I HN An	0.86 (b)	402
460	3-(6-(4,5-дихидро-1Н-имидазол-2ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил]-4-(2-пиридин-2-илетиламино)-1 Н-пиридин-2-он	^NH o YcHJ I HN ъ	0.91 (b)	414
461	(S)-7-6poivi-2-[4-(1 -хидроксиметил-2-фен ил етил ам и но) -2оксо-1,2-дихидропиридин-З-ил]/\/-метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксамидин	0 Aⁿ ₄ ^h АХНА I HN Br - ^dh	1.47 (b)	495
462	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-етил-Л/метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксамидин	nh₂ J HN OH	1.51 (d)	465
463	7,Л/-диметил-2-[2-оксо-4-(2пиридин-2-илметиламино)-1,2дихидропиридин-3-ил]-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	nh₂ I HN N-=\ mJ	0.98 (b)	388

183


464	3-(6-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил]-4-[(пиридин-2-илметил)амино)]-1 Н-пиридин-2-он	ONH Q фф I HN N-=\ фф	1.07 ' (b)	400
465	7, ЛАдиметил-2-[2-оксо-4-(2тиофен-2-илетиламино)-1,2дихидропиридин-3-ил]-ЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	nh₂фсф I HN ъ	1.53 (Ь)	407
466	3-(6-(4,5-дихидро-1 Н-имидазол-2ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил]-4-(2-тиофен-2-илетиламино)- 1 Н-пиридин-2-он	Л-NH ⁰ фф I HN	1.62 (Ь)	419
467	(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7,ААдиметил-ЗНбензимидазол-5-карбоксамидин	NHg фф I HN	1.57 (Ь)	435
468	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)етиламино]-3-[6-(4,5-дихидро-1 Нимидазол-2-ил)-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	Z^NH ₀ фф I HN Λ)^-0	1.66 (Ь)	447
469	(±)-3-[4-хлор-6-(4,5-дихидро-1 Нимидазол-2-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-1 НПИрИДИН;2-0Н	Z^NH 0 фф Il ^HNV_/°^H O~^ci	1.66 (d)	483

184

470	(±)-3-[4-хлор-6-(5,5-диметил-4,5дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-1 Нбензимидазол-2-ил]-4-[2-(3хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-1 Н-пиридин-2-он	о ϊχ'γό оШ χζ'Άζ ч	1.52 (d)	511
471	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]'3-[6-(5,5диметил-4,5-дихидро-1 Нимидазол-2-ил)-4-етил-1 Нбензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	ФЧн ₀ J ηΝ οη 4	1.57 (d)	505
472	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-3-[6-(4,5дихидро-1 Н-имидазол-2-ил)-4етил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	4^ΝΗ 0 J Ην\οΗ 4	1.49 (d)	477
473	(5)-3-[6-(4,5-дихидро-1 Нимидазол-2-ил)-4-етил-1 Нбензимидазол-2-ил]-4-(1 хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1 Н-пиридин-2-он	4ΝΗ 0 Ανφ ΗΝ. фЧЧн	1.47 (d)	457
474	(8)-7-етил-2-[4-(1-хидроксиметил2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-ЛАметилЗН-бензимидазол-5-карбоксамидин	/ \ /—Α Ο τ ¹ Αχ}. - ΞΕ ¹	1.42 (d)	445

185

Получаване на амиди

Междинни синтези

Етилов естер на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксилна киселина: Разтвор на етилов естер на (±)-2-{4-[2-(3-хпорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗНбензимидазол-5-карбоксимидна киселина (400 мг, 0.90 ммол) се разрежда с 2N разтвор на HCI (20 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа. След концентриране до сухо суровият продукт (419 мг, 100%) се използва в следващия етап без пречистване. Малко количество се пречиства посредством препаративна ВЕТХ, при което се получава съединението на заглавието. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 8.11 (1 Η,

2.61

s), 7.74 (1H, s), 7.25-7.54 (5H, m), 6.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.99 (1H, t, J= 7.2 Hz),

4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.61-3.76 (2H, m)

TX/MC (M+H)⁺ m/z 467 (t = 2.23 мин.).

(ЗН, s), 1.42 (ЗН, q, J = 7.1 Hz).

HOOC

(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихи дропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна кисе

186 лина: Гореполученият етилов естер (419 мг, 0.90 ммол) се разрежда с метанол (15 мл) и с вода (5 мл), след това към разтвора се прибавя натриев хидроксид (180 мг, 4.5 ммол). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа. След отстраняване на метанола остатъкът се неутрализира с разтвор на 2N HCI. Получената суспенсия се филтрува и се промива с леденостудена вода. Твърдият продукт се получава след сушене под висок вакуум. Суровият продукт (395 мг, 100% добив, 80% чистота) се използва в следващия етап без допълнително пречистване. ¹ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 8.20 (1Н, s), 7.92 (1H, s), 7.27- 7.47 (5H, m), 6.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), © 4.85 (1H, m), 3.63 (2H, m), 2.67 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 439 (t = 1.88 мин.).

Пример 475

Етилов естер на ($)-2-(4-( 1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна киселина: Имидоестерът (30 мг, 0.067 ммол) се разрежда с метанол (10 мл) и към разтвора се добавят две капки вода. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. След концентриране под вакуум остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ, при което съединението на заглавието (18,2 мг, 61%) се получава под формата на бял твърд продукт. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.74 (1Н, s), 7.11 7.30 (7Η, m), 6.10 (1Н, d, J =6.9 Hz), 4.37 (2H, q, J =6.6 Hz), 4.02 (1H, br s), 3.69 - 3.81 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 4.8,13.5 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 7.8,13.5 Hz), 2.62 (3H, s), 1.41 (3H, t J = 6.6 Hz). TX/MC (M + H)⁺ m/z 447 (t = 1.95 мин.).

Получаване на амиди от изходно съединение (±)-2-{4-[2-(3187 хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна киселина, Примери

476 -504, Схема IV, 15

Пример 476

Метиламид на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксилна киселина: Към разтвор на киселината (50 мг, 0.11 ммол) в ДМФ (5 мл) се прибавя дифенилфосфорилазид (38 мг, 0.14 ммол). Сместа се разбърква в продължение на 5 минути. Прибавя се метиламин (2.0М разтвор в ТХф) (0.11 мл, 0.22 ммол). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа. След отстраняване под висок вакуум на ДМФ остатъкът се пречиства посредством препаративна ВЕТХ, при което съединението на заглавието (18 мг, 36%) се получава под формата на бял твърд продукт. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (1Н, s), 7.18 - 7.53 (6Η, m), 6.23 (1Н, d, J = 7.6 Hz), 4.98 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 4.7, 13.5 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 7.0, 13.5 Hz), 2.94 (3H, s), 2.61 (3H, s). TX/MC (M + H)+ m/z 452 (t = 1.57 мин.).

Пример 477

188

Диметиламид на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.52 (1Н, s), 7.24 - 7.40 (5Η, m), 7.15 (1Н, s), 6.25 (1 Η, d, J = 7.6 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 5.0, 6.9 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 4.8, 13.5 Hz), 3.62 (1H, dd, J; 7.0, 13.5 Hz), 3.3 (3H, s), 3.08 (3H, s), 2.62 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 466 (t = 1.84 мин.).

Пример 478

Трет.-бутиламид на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксилна киселина: ’Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.82 (1Н, s), 7.53 (1 Η, s), 7.48 (1 Η, s), 7.24 - 7.40 (4Η, m), 6.25 (1Н, d, J= 7.6 Hz), 5.00 (1H, m), 3.64 - 3.70 (2H, m), 2.62 (3H, s), 1.49 (9H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 494 (t = 1.79 мин.).

Пример 479

•Cl

189

Бутилметиламид на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.51 (1Н, s), 7.48 (1 Η, s),

7.24 - 7.39 (4Η, m), 7.13 (1Н, s), 6.22 (1 Η, d, J = 7.6 Hz), 4.95 (1H, m), 3.55 - 3.70 (3H, m), 3.34 (1H, m), 3.05 (3H, s), 2.62 (3H, s), 0.79 - 1.69 (7H, m). TX/MC (M+H)⁺ m/z 508 (t = 1.88 мин.).

Пример 480

(2-морфолин-4-илетил)амид на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.58 (1 Η,

s), 7.52 (1 Η, s), 7.05 - 7.42 (5Η, m), 6.22 (1Н, d, J = 7.6 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 4.9,

6.7 Hz), 2.60 - 4.07 (14H, m), 2.61 (3H, s). TX/MC (M+H)+ m/z 551 (t = 1.49 мин.).

Пример 481

Трет.-бутилестер на (±)-4-[1 -(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-ил)метаноил]пиперазин-1-карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (300

MHz, CD₃OD) δ 7.52 (1Н, s), 7.50 (1 Η, s), 7.24 - 7.38 (4Η, m), 7.18 (1Н, m), 6.22

190 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.97 (1H, m), 3.49 - 3.69 (10H, m), 2.62 (3H, s), 1.47 (9H, s).

TX/MC (M+H)⁺ m/z 607 (t = 1.90 мин.).

Пример 482

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(1пиперазин-1 -ил-метаноил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2он: Към разтвор на трет.-бутилестер на (±)-4-[1-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-ил)метаноил]пиперазин-1-карбоксилна киселина (40 мг, 0.06 ммол) в метанол (5 мл) се прибавя 4.0М HCI (диоксанов разтвор, 0.1 мл, излишък). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 14 часа. След концентриране остатъкът се пречиства спрепаративна ВЕТХ, при което съединението на заглавието (16 мг, 63%) се получава под формата на бяла пяна. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.56 (1Н, s), 7.53 (1 Η, s), 7.23 - 7.41 (4Η, m), 7.17 (1Н, m), 6.26 (1Η, d, J = 7.6 Hz), 4.99 (1H, dd, J = 4.7, 6.4 Hz), 3.91 (4H, br s), 3.74 (1H, dd, J = 4.7, 13.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 6.4, 13.5 Hz), 3.31 (4H, br s), 2.63 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 507 (t = 1.38 мин.).

Пример 483

Cl

191

Циклопропиламид на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.80 (1Н, s), 7.21-7.53 (6Н, m), 6.22 (1Н, d, J = 7.6 Hz), 4.99 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.59-3.76 (2H, m), 2.832.90 (1H, m), 2.60 (3H, s), 0.81-0.89 (2H, m), 0.64-0.73 (2H, m). TX/MC (M + H)⁺m/z 478 (t = 1.60 мин.).

Пример 484

Циклопентиламид на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксие^тил^амино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (1Н, s), 7.16 - 7.60 (6Η, m), 6.22 (1Н, d, J =7.6 Hz), 4.35 (1H, m), 3.58 - 3.68 (2H, m), 2.62 (3H, s),

1.29 - 2.07 (9H, m). TX/MC (M+H)⁺ m/z 506 (t = 1.86 мин.).

Пример 485

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(1пиперидин-1 -ил-метаноил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.53 (1Н, s), 7.46 (1 Η, s), 7.18 - 7.41 (4Η, m),

7.07 (1Н, s), 6.23 (1 Η, d, J = 7.6 Hz), 4.98 (1H, dd, J = 4.8, 6.6 Hz), 3.60 - 3.74 (5H,

192

m), 3.18 - 3.24 (1H, m), 2.60 (ЗН, m), 1.43 -1.7 (6H, m). TX/MC (M + H)⁺ m/z 506 (t = 1.78 мин.).

Пример 486

Циклохексиламид на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (1Н, s), 7.54 (1 Η, s), 7.52 (1 Η, s), 7.16 - 7.40 (4Η, m), 6.22 (1Н, J = 7.6 Hz), 4.97 (1H, dd, J = 4.7, 6.9 Hz), 3.89 (H, m), 3.69 (1H, dd, J = 4.7, 13.5 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 6.9, 13.5 Hz), 2.61 (3H, s), 1.19 - 2.00 (10H, m). TX/MC (M+H)⁺ m/z 520 (t = 1.93 мин.).

Пример 487

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-{4-метил-6-[1-(4метилпиперидин-1-ил)-метаноил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.51 (1Н, s), 7.49 (1 Η, s), 7.21 7.39 (4Η, m), 7.14 (1Н, s), 6.24 (1 Η, d, J = 7.6 Hz), 4.96 (1H, dd, J = 4.7, 7.0 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 4.7, 13.6 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 7.0,13.6 Hz), 2.62 (3H, s), 1.93 1.72 (9H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.3 Hz). TX/MC (M+H)⁺ m/z 520 (t = 1.97 мин.).

Пример 488

193

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[6-(4,5-дихидротиазол-2-ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он: Към разтвор на (±)-2-{4-[2-(3-хпорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил (100 мг, 0.24 ммол) в метанол (20 мл) се прибавят 2-аминоетантиол хидрохлорид (41 мг, 0.36 ммол) и триетиламин (0.1 мл, излишък). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 14 часа и след това се охлажда до стайна температура. След концентриране остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ, при което съединението на заглавието (76 мг, 66%) се получава като твърд продукт с жълт цвят. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 8.10 (1Н, s), 7.71 (1 Η, s), 7.66 (1 Η, s), 7.25 - 7.53 (4Η, m), 6.33 (1Н, d, J = 7.6 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 4.2, 7.0 Hz), 4.58 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.91 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.73 (1H, dd, J =4.2, 13.7 Hz), 3.63 (1H, dd, J =7.0, 13.7 Hz), 2.64 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺m/z 480 (t = 1.70 мин.).

Пример 489

(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбалдехид:

194

Към суспенсия на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил (76 мг, 0.18 ммол) в толуен (безв., 20 мл) при -78 °C в азотна среда се прибавя диизобутилалуминий (1.4М разтвор в толуен) (0.65 мл, 0.97 ммол). Сместа се разбърква при -78 °C в продължение на 6 часа. Прибавят се етилацетат (1 мл), след това и вода (0.5 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 минути. След това сместа се филтрува през целитов филтър и се концентрира. Суровият продукт се пречиства с препаративна ВЕТХ, при което съединението на заглавието (4мг, 2.5%) се получава като кафявооцветен твърд продукт. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.65 (1Н, s), 7.57 (1 Η, s), 7.24 - 7.50 (5Η, m), 6.26 (1Н, d, J = 7.6 Hz), 5.49 (1H, s), 4.96 (1H, m), 3.53 - 3.79 (2H, m), 2.62 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 423 (t = 1.79 мин.).

Пример 490

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[6-(1-хидрокси-1метилетил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он: Към разтвор на етилов естер на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна киселина (40 мг, 0.08 ммол) в ТХф (5 мл) при -78°С и в азотна среда се прибавя метиллитий (1.4М разтвор в ТХф, 0.57 мл, 0.8 ммол). Реакционната смес се оставя през нощта да достигне постепенно стайна температура. След прибавяне на вода сместа се разпределя между етилацетат и воден слой. Органичните слоеве се промиват със солев разтвор, изсушават се върху Na₂SO₄ и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства с

195 препаративна ВЕТХ, при което съединението на заглавието (13 мг, 36%) се получава като безцветно масло. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.66 (1Н, s), 7.47 (1 Η, s), 7.26 - 7.41 (5Η, m), 6.26 (1Н, d, J = 7.6 Hz), 4.92 (1H, m), 3.54 - 3.61 (2H,

m), 2.62 (3H, s), 1.60 (6H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 453 (t = 1.46 мин.).

Пример 491

Cl

(±)-3-(6-аминометил-4-метил-1Н-бензимидазод-2-ил)-4-[2-(3хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]1Н-пиридин-2-он: Към разтвор на амид на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна киселина (20 мг, 0.046 ммол) в ТХФ (1 мл) се прибавя борно-тетрахидрофуранов комплекс (1М разтвор) (0.45 мл, 0.45 ммол). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 10 часа и след това се разрежда с две капки оцетна киселина. След отстраняване на по-голямата част от разтворителя остатъкът се екстрахира с EtOAc, промива се със солев разтвор и се суши върху Na₂SO₄. След концентриране суровият продукт се пречиства посредством препаративна ВЕТХ, при което се получава съединението на заглавието (11.5 мг, 60%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.53 (1Н, s), 7.50 (1 Η, s), 7.39 (1 Η, d, J = 7.5 Hz), 7.24 - 7.32 (ЗН, m), 7.13 (1H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.99 (1H, dd, J = 4.8, 6.8 Hz), 4.19 (2H, s), 3.72 (1H, dd, J =

4.8,13.6 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 6.8,13.6 Hz), 2.62 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 424 (t = 2.10 мин.).

Пример 492

196

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-хидроксиметил4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: Към разтвор на етилов естер на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2Q дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна киселина (25 мг, 0.054 ммол) в метанол (2 мл) и оцетна киселина (1 мл) при -20 °C се прибавя NaBH₄ (10 мг, 0.27 ммол). Реакционната смес се разбърква при -20 °C в продължение на 30 минути и след това се разрежда с пет капки изопропанол. След отстраняване на по-голямата част от разтворителя остатъкът се екстрахира с EtOAc, промива се с вода и със солев разтвор и се суши върху Na₂SO₄. След концентриране суровият продукт се пречиства с препаративна ВЕТХ, при което се получава съединението на заглавието (18 мг, 62%). ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.50 (1Н, s), 7.48 (1 Η, s ), 7.25 - 7.38 (4Η, © m), 7.22 (1Н, s), 6.25 (1 Η, d, J = 7.6 Hz), 4.89 - 4.94 (1H, m), 4.76 (2H, s), 3.51 3.62 (2H, m), 2.62 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 425 (t = 1.64 мин.).

Пр. No.	Наименование	Структура	т (мин)	МС (М+Н)⁺m/z
493	амид на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2оксо-1,2-дихидропиридин-З-ил}7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксилна киселина	Т нгГАн	1.68 (f)	437

197

494	етилов естер на (±)-2-{4-[2-(3флуорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна киселина	44 I нмчрн O-^F	1.90 (b)	451
495	етилов естер на (±)-7-хлор-2-{4[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна киселина	44 I СУ	2.06 (d)	487
496	амид на (±)-7-хлор-2-{4-[2-(3хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна киселина	4 Q	1.54 (d)	458
497	(±)-7-хлор-2-{4-[2-(3-хлорфенил)2-хидрокси-етиламино]-2-оксо1,2-дихидро-пиридин-3-ил}-ЗНбензимидазол-5-карбоксилна киселина	44 ci нЧ o-°	1.69 (d)	459
498	Етилов естер на (±)-2-{4-[2-(3хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридйн-3-ил}-7-етил-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна киселина	44 J HN PH ъ.	1.98 (d)	481

198

499	амид на (±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетил-амино]2-оксо-1,2-дихидропиридин-Зил}-7-етил-ЗН-бензимидазол-5карбоксилна киселина	хн> Сн	1.51 (d)	452
500	етилов естер на (S)-7-6poM-2-[4(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-ЗН-бензимидазол-5-карбоксилна киселина	XX I HN	2Ό6 (b)	511
501	етилов естер на (±)-2-{4-[2-(3бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗНбензимидазол-5-карбоксилна киселина	Х/Ъ I нг/~рн	1.99 (Ь)	511
502	етилов естер на (S)-2-{4-[2-(2хлорфенил)-1 -хидроксиметиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗНбензимидазол-5-карбоксилна киселина	“XX ΌΙ	1.89 (Ь)	481
503	етилов естер на (S)-2-[4-(2хидрокси-2-фенилетиламино)-2оксо-1,2-дихидро-пиридин-З-ил]7-метил-ЗН-бензимидазол-5карбоксилна киселина	XX I HN РН 'о	1.84 (Ь)	433

199

504

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(1 Hтетразол-5-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он

N-NH ₀ Т нг/~рн СА

1.92 (9

463

Общ метод за присъединяване по Suzuki, Примери 505-509 (Схема V,

18)

Пример 505

(5)-4-(1-бензил-2-хидроксиетиламино)-3-(4-метил-6-фенил-1Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: Към разтвор на (S)-4-(1-бензил2-тритилоксиетиламино)-3-[6-бром-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он (50 мг, 0.072 ммола), фенилборна киселина (13 мг, 0.11 ммола) и 2М К₂СО₃ (0.108 мл, 0.22 ммола) в ТХФ (5 мл) се прибавя Pd(PPh₃)₄ (8.3 мг, 0.007 ммола). Сместа се нагрява 14 часа под обратен хладник. След охлаждане, реакционната смес се разрежда с СН₂С1₂, промива се с наситен разтвор на NaHCO₃, суши се върху Na₂SO₄ и се концентрира под вакуум. Остатъкът се използва в следващия етап без пречистване. TX/MC (М+Н)+ m/z 693 (t=2.82 мин). Суровият продукт се обработва 6 часа при стайна температура с 4N HCI (диоксанов разтвор, 5 мл). След концентриране под вакуум, остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (17 мг, 34%) като бял твърд продукт. ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.13-7.67 (13Н, m), 6.15 (1H, d, J=7.4 Hz), 3.99-4.11 (1H, m), 3.74-3.77 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J=5.4,13.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J=7.8,13.6 Hz), 2.69 (3H, s).

200

TX/MC (M+H)⁺ m/z 451 (t=2.04 мин).

Пример 506

(5)-4-(1-бензил-2-хидрокси-етиламино)-3-(4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 6.98-7.46 (9Н,

m), 6.15 (1Н, d, J=7.5 Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 3.75 (2H, d, J=5.1 Hz), 3.16 (1H, dd,

J=5.1, 13.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J=8.1, 13.6 Hz), 2.61 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z

375 (t=1.72 мин).

Пример 507

(5)-4-(1-бензил-2-хидрокси-етиламино)-3-[6-(2-метоксифенил)-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz,

CD₃OD) δ 6.99-7.59 (12Н, m), 6.16 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.04 (1H, m), 3.81 (3H, s),

3.76 (2H, d, J=4.1 Hz), 2.96-3.20 (2H, m), 2.66 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 481 (t=2.00 мин).

Пример 508

201

(S)-4-( 1 -бензил-2-хидрокси-етиламино)-3-[6-(4-флуорфенил)-4метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz,

CD₃OD) δ 7.10-7.66 (12Н, m), 6.13 (1Н, d, J=7.6 Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 3.76 (2H,

d, J=5.0 Hz), 3.16 (1H, dd, J=5.0, 13.6 Hz), 2.96 (1H, dd, J=8.1, 13.6 Hz), 2.65 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 469 (t=2.07 мин).

Пример 509

($)-4-( 1-бензил-2-хидрокси-етиламино)-3-[6-(4-метоксифенил)-4метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz,

CD3OD) δ 6.97-7.65 (12Н, m), 6.14 (1Н, d, J=7.6 Hz), 4.00-4.04 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.76 (2H, d, J=5.0 Hz), 2.95-3.19 (2H, m), 2.67 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 481 (t=2.01 мин).

Общ метод за Бухвалд-ово свързване, Примери 510-516 Схема V, 19

202

Пример 510

(Б)-4-(1-бензил-2-хидрокси-етиламино)-3-(4-метил-6-морфолин-4ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: Смес от (S)-4-(1-бензил-2тритилоксиетиламино)-3-[6-бром-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он (150 мг, 0.216 ммола), морфолин (28.2 мг, 0.324 ммола), паладиев ацетат (2.4 мг, 0.01 ммол), три-трет.-бугилфосфин (4.4 мг, 0.02 ммола) и натриев трет.-бутоксид (104 мг, 1.08 ммола) в толуен (5 мл) се нагрява 14 часа при 100°С и под азот. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с EtOAc. След екстракция събраните органични слоеве се промиват с вода, солев разтвор и се сушат върху Na₂SO₄. Концентрирането на разтвора дава кафеникьв остатък, който се обработва 6 часа при стайна температура с 4N HCI (диоксанов разтвор, 3 мл). След остраняване на разтворителя, остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (18 мг, 18%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.59 (1Н, s), 7.12-7.28 (7H, m), 6.12 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.014.08 (5H, m), 3.76 (1H, dd, J=4.8, 11.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J=5.2, 11.1 Hz), 3.323.10 (4H, m), 3.09 (1H, dd, J=5.6, 13.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J=8.0, 13.7 Hz), 2.65 (3H, s). TX/MC (M + H)⁺ m/z 460 (t=1.30 мин).

Пример 511

203

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-1Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.177.64 (8Н, m), 6.23 (1Н, d, J=10.2 Hz), 4.94 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J=4.8,13.8 Hz),

3.54 (1H, dd, J=7.4,13.8 Hz), 2.61 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 395 (t=1.65 мин).

Пример 512

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-пиридин-3-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, © CD₃OD) δ 9.14 (1Н, s), 8.88 (1 Η, d, J=8.2 Hz), 8.72 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.08 (1H, dd, J=5.8, 8.2 Hz), 7.82 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.24-7.45 (5H, m), 6.26 (1H, d, J=7.6

Hz), 5.02 (1H, dd, J=5.0, 6.5 Hz), 3.77 (1H, dd, J=5.0, 13.5 Hz), 3.68 (1H, dd,

J=6.5,13.5 Hz), 2.68 (3H, s). TX/MC (M+H)⁺ m/z 472 (t=1.66 мин).

Пр. No.	Наименование	Структура	т (мин)	МС (М+Н)⁺m/z
513	(±)-3-(6-бром-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-1 Н-пиридин-2-он	S-NH I ηι/,οη	2.08 (f)	473

204

514	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-3-[6-(4метоксифенил)-4-метил-1 Hбензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он	S-NH I н\|/рн (У^с\|	1.96(f) г	501
515	(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-3-(4метил-1 Н-бензимидазол-2ил]-1 Н-пиридин-2-он	Н °ч ХЧ^-N У-NH CQ-Q I ΗΝ _χΟΗ Cl·⁰¹	1.65(f)	395
516	(S)-4-(1 -бензил-2хидроксиетил-амино)-3-(4метил-6-пиперидин-1 -ил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он	LA?^-0 I Н1Ч 0^*	1.39 (Ь)	458

Дадените по-долу примери 517-519 са получени съгласно Схеми VII и

III.

Пример 517

($)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-пиперазинИ-ил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500

MHz, CD₃OD) δ 7.54 (br s, 1 Η), 7.40-7.20 (m, 4H), 7.03 (br s, 1H), 6.84 (br s, 1H),

6.25 (d, 1H, J=7.60 Hz), 5.01-4.91 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.45-3.25 (m, 8H), 2.56 (s, 3H). TX/MC (M+H)⁺ m/z 479, 481.

205

Пример 518

* = трифлуорацетат (±)-4-[2-(3-хлорметилсулфанилфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4метил-6-пиперазин-1 -ил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он:

¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 7.47 (br s, 1 Η), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.03 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.90-4.81 (m, 1H), 3.65-3.35 (m, 10H), 2.56 (s, ЗН). TX/MC (M+H)⁺ m/z 525, 527.

Пример 519

(5)-4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-

6-пиперазин-1-ил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD3OD) δ 7.61 (dd, 1Н, J=2.1, 7.2 Hz), 7.40 (ddd, 1H), 7.28 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=8.9, 8.8 Hz), 7.02 (br s, 1H), 6.87 (br s, 1H), 6.25 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.99-4.90 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 8H), 2.54 (s, 3H). TX/MC (M+H)⁺ m/z 497, 499.

Дадените по-долу примери (520-522) са получени съгласно Схеми VII и III и илюстрират алкилирането на пиперазиново производно Пример 520 (общ метод за примери 520-522)

206

(5)-3-[4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)-пиперазин-1 -ил]-пропионитрил: Към разбъркван разтвор на 4-[2-(3-хлорфенил)2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-пиперазин-1-ил-1Н-бензоимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он (17 мг, 0.021 ммола) в безводен метанол (1 мл) се прибавя база на Хънигс (36 мкл). Полученият разтвор се охлажда до 0°С и се прибавя акрилнитрил (5 мкл), на порции, до приключване на реакцията, което се определя от ТХ/МС. Реакционната смес се затопля до стайна температура и разтворителят се изпарява под вакуум. Полученият остатък се пречиства с препаративна ВЕТХ с обратна фаза, като се използва градиент на метанол/вода/0.1% трифлуороцетна киселина, фракциите се изпаряват за получаване на съединението на заглавието под формата на трифлуорацетатна сол (12.1 мг). ¹Н ЯМР (500 MHz, CD3OD) δ 7.49 (br s, 1H), 7.39-7.23 (m, 4H), 7.15 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.97-4.88 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 12H), 3.06 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.59 (s, 3H). TX/MC (M+H)⁺m/z 532, 534. Триацетатната сол на чистото съединение на заглавието се разтваря в метанол и се прехвърля в касета на Varian Mega Bond-Elute SCX. Елуирането c метанол, последвано от 2.0 М NHs/MeOH дава свободната база. Материалът се суспендира в МеОН и се прибавят 2 еквивалента 1.00N HCI (воден разтвор). Полученият разтвор се филтрува през 45 мкм-ов филтър и се изпарява за получаване на бис-HCI сол на съединението на изобретението: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD3OD) δ 7.50-7.25 (m, 5H), 7.16 (br s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.27 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.95-4.87 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 12H), 3.13

207 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.62 (s, 3H). TX/MC (M+H)⁺ m/z 532, 534.

Пример 521

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-метансулфонилетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 7.53 (br s, 1H), 7.41-7.20 (m, 4H), 7.13 (br s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.24 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.803.25 (m, 14H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). TX/MC (M+H)⁺ m/z 585, 587.

Пример 522

($)-3-[4-(2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]~

2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)пиперазин-1-ил]-пропионитрил: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 7.59 (br s,

1H), 7.41 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 7.17 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.25 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.30 (m, 12H), 3.16 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.55 (s, 3H). TX/MC (M+H)⁺ m/z 606, 608.

Дадените по-долу примери (523-528) са получени съгласно Схеми VII

208 и III и илюстрират карбамоилирането на пиперазинови производни

Пример 523 (Общ метод за примери 523-528)

CI

2-флуоретилов естер на (5)-4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина: Към разбъркван разтвор на 4-[2-(3-хпорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-пиперазин-1-ил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он (-2 ТФА-сол, 80 мг, ~0.1 ммол) в метанол (2 мл), при 0°С се прибавя Ν,Ν-диизопропилетиламин (170 мкл) и 2-флуоретилхлорформиат (37 мг). Охлаждащата баня се отстранява и разтворът се разбърква 30 минути при стайна температура, след което ТХ/ МС анализът показва, че реакцията е завършила. След това реакционната смес се пречиства с препаративна ВЕТХ с обърната фаза с градиент метанол/вода/0.1% трифлуороцетна киселина. Фракциите се изпаряват за получаване на съединението на заглавието под формата на трифлуорацетатна сол, която се разтваря в метанол и се прехвърля в касета на Varian Mega Bond-Elute SCX. Елуирането c метанол, последвано от 2.0 М ИНз/МеОН дава свободната база (46.2 г). Материалът се суспендира в МеОН и се прибавят 1.00 N HCI (воден разтвор, 1 еквивалент). Полученият разтвор се филтрува през 45 мкм-ов филтър и се изпарява за получаване на моно-HCI сол на съединението на заглавието: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 7.50 (br s, 1H), 7.45-7.20 (m, 6H), 6.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.64 (dm, 2H, J=47.9 Hz), 4.39 (dm, 2H, J=29 Hz), 3.95-3.50 (m, 10H), 2.63 (s, 3H).

209

TX/MC (M+H)⁺ m/z 569, 571.

Пример 524

2-метоксиетилов естер на (5)-4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (500 MHz,

CD₃OD) δ 7.53-7.22 (m, 7Н), 6.26 (d, 1Н, J=7.6 Hz), 4.96 (dd, 1H, J=7.0, 4.6 Hz),

4.31-4.27 (m, 2H), 4.05-3.55 (m, 12H), 3.39 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). TX/MC (M+H)⁺m/z 581,583.

Пример 525

Трет.-бутилов естер на ($)-4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (500 MHz,

CD3OD) δ 7.51 (br s, 1H), 7.40-7.22 (m, 6H), 6.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.96-4.90 (m,

1H), 3.90-3.50 (m, 10H), 2.64 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). TX/MC (M+H)⁺ m/z 579, 581.

Пример 526

210

Пропинилов естер на (5)-4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (500 MHz,

О CD₃OD) δ 7.50 (br s, 1 Η), 7.43-7.20 (m, 5Η), 7.19 (br s, 1 Η), 6.25 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.78 (d, 2H, J=2.5 Hz), 2.62 (s, 3H). TX/MC (M+H)⁺ m/z 561,563.

Пример 527

Трет.-бутилов естер на ($)-4-(2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗНбензоимидазол-5-ил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (br s, 1 Η), 7.48-7.28 (m, ЗН), 7.25 (br s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.25 (d, 1H, 4=7.7 Hz), 4.94-4.86 (m, 1H), 3.90-3.45 (m, 10H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). TX/MC (M+H)⁺ m/z 653, 655.

Пример 528

211

ОМе

Етилов естер на ($)-4-(2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗНбензоимидазол-5-ил)-пиперазин-1 -карбоксилна киселина: ¹Н ЯМР © (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (1Н, m), 7.63 (1H, тесен d, J=1.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.37 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.31 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.89 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.98 (4H, br s), 3.84 (3H, s), 3.70-3.72 (4H, m), 3.59-3.60 (2H, m), 2.67 (3H, s), 1.31 (3H, t, J=7.1 Hz). TX/MC (M+H)⁺ m/z 625 (t=1.45 мин).

Дадените по-долу примери (529-540) са получени съгласно Схеми VII и III и илюстрират алтернативен метод за алкилиране на пиперазинови производни

Пример 529 (Общ метод за Примери 529-540)

(8)-4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4(3-флуорпропил)пиперазин-1-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}1 Н-пиридин-2-он: Към разбъркван разтвор на 4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-пиперазин-1-ил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он (100 мг, 0.162 ммол) в 1,4-диоксан (4.0 мл), етанол

212 (0.8 мл) и метанол (0.8 мл) се прибавя Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.30 мл) и 1-бром-3-флуорпропан (85 мкл). Реакционната смес се нагрява 12 часа при 80°С. След това се пречиства с препаративна ВЕТХ с обърната фаза с градиент метанол/вода/0.1% трифлуороцетна киселина. Фракциите се изпаряват за получаване на съединението на заглавието под формата на трифлуорацетатна сол, която се разтваря в метанол и се прехвърля в касета на Varian Mega Bond-Elute SCX. Елуирането c метанол, последвано от 2.0 М NH₃/MeOH дава свободната база (39.3 г). Материалът се суспендира в МеОН и се прибавят 1.00 N HCI (воден разтвор, 2 еквивалента). Полученият разтвор се филтрува през 45 мкм-ов филтър и се изпарява за получаване на бис-HCI сол на съединението на заглавието: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.43-7.47 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H, J=2.0, 8.6 Hz), 7.16 (br s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.60 (dt, 2H, J=5.7, 47.1 Hz), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.53-3.14 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 2H). TX/MC (M+H)⁺ m/z 569, 571.

Пример 530

($)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(3-флуоретил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45-7.20 (m, 5H), 7.16 (br s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.25 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.00-4.92 (m, 1H), 4.92-4.78 (m, 2H), 3.98-3.15 (m, 12H), 2.60 (s, 3H); TX/MC (M + H)⁺ m/z 525, 527.

Пример 531

213

($)-4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(3флуорпропил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Нпири-дин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.52 (dd, 1H, J=2.1, 7.2 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.35-7.12 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J=1.7 Hz), 6.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.60 (dt, 2H, J=5.4, 47.1 Hz), 3.96-3.10 (m, 12H), 2.60 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 2H); TX/MC (M+H)⁺ m/z 557, 559.

Пример 532

($)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4(3-флуорпропил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}1Н-пири-дин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.58 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz), 7.19 (br s, 1H), 7.11 (br s, 1H9, 7.00 (d, 1H, J=8.5 Hz), 6.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 5.90-4.82 (m, 1H), 4.61 (dt, 2H, J=5.4, 47.1 Hz), 3.95-3.12 (m, 12H), 3.85 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 2H); TX/MC (M+H)⁺ m/z 613, 615.

Пример 533

214

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{4-метил-6-[4

(3,3,3-трифлуорпропил)пиперазин-1 -ил]-1 Н-бензоимидазол-2-ил}1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.50-7.10 (m, 7H), 6.26 (d, 1 Η, J=7.5 Hz), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.00-3.15 (m, 12H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.61 (s, 3H); TX/MC (M+H)⁺ m/z 575, 577.

Пример 534

($)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(3-флуорпропил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.46-7.25 (m, 5H), 7.19 (br s, 1H), 6.27 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.95-4.86 (m, 1H), 4.62 (dt, 2H, J=5.4, 47.1 Hz), 3.98-3.15 (m, 12H), 2.62 (s, 3H), 2.35-2,12 (m, 2H); TX/MC (M + H)⁺ m/z 539, 541.

Пример 535

Cl

215 (5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{4-метил-6-[4(3,4,4-трифлуорбут-3-енил)пиперазин-1 -ил]-1 Н-бензоимидазол-2ил}-1 Н-пиридин-2-он: ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z 587, 589.

Пример 536

4-[2-(3-хлорфенил)-2(5)-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(3-флуор-2хидроксипропил)пиперазин-1-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}1 Н-пиридин-2-он: ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z 555, 557.

Пример 537

($)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-хидрокси-

2-метилпропил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-

Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.44-7.22 (m, 5H), 7.15 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.25 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.55-3.32 (m, 6H),3.28 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (s, 6H); TX/MC (M + H)⁺ m/z 551, 553.

Пример 538

216

($)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-хидрокси етил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.50 (1Н, s), 7.25-7.35 (4Η, m), 7.04 (1 Η, s), 6.97 (1 Η, s), 6.22 (1 Η, d, J=6.8 Hz), 4.93-4.95 (1H, m), 3.21-3.96 (14H, m), 2.57 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 523 (t=1.11 мин).

Пример 539

(Б)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4(2-хидроксиетил)пиперазин-1-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.60 (1Н, тесен d, J=2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.25 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.82-4.87 (1H, m), 3.76-3.97 (6H, m), 3.84 (3H, s), 3.24-3.52 (8H, m), 2.60 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 597 (t=1.09 мин).

Пример 540

Cl

217 ($)-[4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил) -2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-2-ил)-1Н-пиперазин-1 -ил]ацетонитрил: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.50-7.25 (m, 7H), 6.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.75-3.62 (m, 4H), 3.60-3.35 (m,

6H), 2.63 (s, 3H); TX/MC (M+H)⁺ m/z 518, 520.

Дадените по-долу примери (541-553) са получени съгласно Схеми VII и III и илюстрират алкилиране на пиперазиново производно Пример 541 (Общ метод за Примери 541 -553)

($)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(4флуорбутирил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}1 Н-пиридин-2-он: Към разбъркван разтвор на 4-[2-(3-хлорфенил)-2хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-пиперазин-1-ил-1Н-бензоимидазол-2-ил)1 Н-пиридин-2-он (70 мг, 0.136 ммол) в безводен Ν,Ν-диметилформамид (750 мкл) се прибавят 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (112 мг, 0.584 ммола), 1-хидроксибензотриазол хидрат (59 мг, 0.438 ммола), N-метилморфолин (0.048 мл, 0.438 ммола) и 4-флуормлечна киселина (31 мг, 0.291 ммола; вижте O’Hagan, D., J. Fluorine Chem., 43, (1989), 371-377) и сместа се нагрява 3 часа при 80°С. След това реакционната смес се пречиства с препаративна ВЕТХ с обърната фаза с градиент метанол/вода/ 0.1% трифлуороцетна киселина. Фракциите се изпаряват за получаване на съединението на заглавието под формата на трифлуорацетатна сол, която се разтваря в метанол и се прехвърля в касета на Varian Mega Bond-Elute SCX. Елуирането c метанол, последвано от 2.0 М NH₃/MeOH дава свобод

218 ната база (35.9 мг). Материалът се суспендира в МеОН и се прибавят 1.00 N HCI (воден разтвор, 2 еквивалента). Полученият разтвор се филтрува през 45 мкм-ов филтър и се изпарява за получаване на бис-HCI сол на съединението на заглавието (37.6 мг): ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.61 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.44-7.20 (m, 5H), 6.27 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.92 (dd, 1H, J=4.4, 7.3 Hz), 4.50 (dt, 2H, J=5.9, 47.3 Hz), 4.05-3.40 (m, 10H), 2.64 (s, 3H), 2.63 (t, 2H,

J=7.6 Hz), 2.09-1.95 (m, 2H); TX/MC (M+H)⁺ m/z 567, 569.

Пример 542

Cl

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2,2дифлуорацетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}

Н-пиридин-2-он: TX/MC (M+H)⁺ m/z 557, 559.

Пример 543 (в)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-метансулфонилацетил) пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}

Н-пиридин-2-он: TX/MC (М+Н)⁺ m/z 599, 601.

Пример 544

219

($)-3-[6-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2ил]-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-1Н-пиридин-2-он:

¹Н ЯМР (500 MHz, CD3OD) δ 7.57 (br s, 1 Η), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.29 (d, 1H, J=7.6

Hz), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 4H), 3.70-3.50 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); TX/MC (M + H)⁺ m/z 521,523.

Пример 545

($)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-{4-[2(1 -оксо-114-тиоморфолин-4-ил)ацетил]пиперазин-1 -ил}-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: ТХ/МС (М + Н)⁺ m/z 638, 640.

Пример 546

220 (8)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(6-{4-[2-(1,1диоксо-Ш-тиоморфолин-4-ил)ацетил]пиперазин-1 -ил}-4-метил-1 Н бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: TX/MC (М+Н)⁺ m/z 654, 656.

Пример 547

($)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{4-метил-6-[4-(2тиоморфолин-4-илацетил)пиперазин-1 -ил]-1 Н-бензоимидазол-2-ил}1 Н-пиридин-2-он: TX/MC (М+Н)⁺ m/z 622, 624.

Пример 548

4-[2-(3-хлорфенил)-2('57-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-метансулфинилацетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил} 1 Н-пиридин-2-он: TX/MC (М+Н)⁺ m/z 583, 585.

Пример 549

221 (5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-метоксиацетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 7.49 (br s, 1H), 7.40-7.18 (m, 6H),

6.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.95-3.46 (m, 10H), 3.44 (s,

3H), 2.63 (s, 3H); TX/MC (M + H)⁺ m/z 551,553.

Пример 550

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]“3-{4-метиА-6-[4-(2метилсулфанилацетил)пиперазин-1 -ил]-1 Н-бензоимидазол-2-ил}1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 7.49 (br s, 1H), 7.45-7.20 (m, 6H), 6.26 (d, 1H, J=7.60 Hz), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.97-3.40 (m, 12H), 2.63 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); TX/MC (M+H)⁺ m/z 567, 569.

Пример 551

(в)-3-{б-4-[2-(3-хлорацетил)пиперазин*1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 7.49 (br s, 1H), 7.38-7.20 (m, 5H),

7.15 (br s, 1H), 6.25 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 6H), 2.61 (s, 3H); TX/MC (M+H)⁺ m/z 555, 557.

222

Пример 552

/$)-4-(2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7метил-ЗН-бензимидазол-5-ил)пиперазин-1-карбалдехид: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 8.18 (1Н, s), 7.65 (1 Η, s), 7.61 (1 Η, тесен d, J=2.0 Hz), 7.46 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.32 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.86-4.89 (1H, m), 3.91-3.96 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.57-3.67 (7H, m), 2.66 (3H, s); TX/MC (M + H)⁺ m/z 581, (t=1.24 мин).

Пример 553

/в7-4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7метил-ЗН-бензимидазол-5-ил)-пиперазин1 -карбалдехид: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 8.12 (1Н, s), 7.24-7.38 (6Η, m), 6.23 (1Н, d, J=7.6 Hz), 4.93-4.96 (1H, m), 3.54-3.79 (10H, m), 2.58 (3H, s); TX/MC (M + H)⁺ m/z 507, (t=1.29 мин).

Дадените по-долу примери са получени съгласно Схеми VII и III Пример 554

223

($)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: Към суспензия на 4-хлор-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он и на съответното йодно съединение, 4-йод-3-(4-метил-6-морфоЛИН-4-ИЛ-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он (4.43 г, ~11 ммола) в ацетонитрил (100 мл), се прибавят триетиламин (7.0 мл, 50 ммола) и 2-(S)-2-(3хлорфенил)-2-хидроксиетиламин хидрохлорид (2.55 г, 12.2 ммола). Сместа се разбърква една нощ при 85°С. ТХ/МС показва известно нереагирапо количество от изходния пиридон. Прибавя се 2-(в)-2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламин хидрохлорид (0.22 г, 1.06 ммола) и сместа се разбърква още 24 часа при 85°С. След изпаряване на летливите съставки, се прибавя воден разтвор на Cs₂CO₃ (200 мл, 10%), суспензията се облъчва 5 минути с ултразвук и се разбърква една нощ. Продуктът се филтрува, промива се с вода и се прекристапизира из метанол-хлороформ. Съединението на заглавието се изолира под формата на жълти кристали (3.951 г, 75%). ТХ/МС (М + Н)+ m/z (t=1.31 мин). ВЕТХ t=4.93 мин, YMC-Pack ODS-A 3.0 х 50 мм; ΟΙ 00% градиент за 8 минути; скорост на потока: 2.5 мл/мин. ¹Н ЯМР на моноHCI сол: (500 MHz, ДМСО-dg) δ 13.3 (1Н, br s), 11.22 (1H, s), 10.9 (1H, br s), 7.65 (1H, br s), 7.60 (1H, s), 7.45 (d, J=7.6 Hz), 7.38-7.30 (4H, m), 6.19 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.92 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.00 (6H, br), 3.67 (1H, m), 3.52 (5H, m), 2.58 (3H, s).

Общ метод за получаване на моно- и ди-HCI соли:

Разтвор или суспензия на свободната база в метанол се обработва с 1.00 (или респ. с 2.00) еквивалента 1.00 N HCI. Ако значително количество

224 от съединението остава неразтворено, се прибавя същият обем дихлоретан, за да се подобри разтворимостта. Сместа се филтрува и концентрира под вакуум. Изпаряват се малки количества до сухо, препаратите в голям мащаб за изследвания in vivo се концентрират докато изкристализира по-голямата част от съединението, след което се филтрува.

Пример 555

(5)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4метил-6-морфолин-4-ил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (300 MHz, CD₃OD) δ 7.68-7.60 (m, 2Н), 7.43-7.28 (m, ЗН), 6.98 (d, 1 Η, J=8.50 Hz), 6.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 4.97-4.89 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.73-3.55 (m, 6H), 2.63 (s, 3H); TX/MC (M + H)⁺ m/z 554, 556.

Пример 556

(в)-4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил6-морфолин-4-ил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он: ¹H ЯМР (300 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.50 (m, 2H), 7.43-7.20 (m, ЗН), 7.18 (dd, 1H, J=8.9, 8.8

Hz), 6.27 (d, 1H, J=7.6 Hz), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 6H), 2.64 (s, 3H); TX/MC (M + H)⁺ m/z 498, 500.

225

Пример 557

HCI

($)-4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4метил-6-морфолин-4-ил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.67 (br s, 1 Η), 7.45 (br s, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H),

7.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.27 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.15-4.05 (m,

4H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 6H), 2.64 (s, 3H); TX/MC (M + H)⁺ m/z 510, 512.

Пример 558

Br

($)-4-[2-(7*бром-2,3-дихидробензофуран-5-ил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Нпиридин-2-он: ¹H ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.54 (br s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.27 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 6H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.62 (s, 3H); TX/MC (M+H)⁺ m/z 566, 568.

Пример 559

226

4-[2-(3-хлорфенил)-2(5)-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6[2(5),6(/?)-диметилморфолин-4-ил]-1Н-бензоимидазол-2-ил]-1Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.23-7.57 (m, 7H), 6.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.97 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 4H), 3.20-3.34 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.30 (d, 6H, J=6.28 Hz); TX/MC (M+H)⁺ m/z 508 (t=2.12 мин).

Пример 560

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2(в)-хидрокси-етиламино]-3-[4метил-6-[2($),6(Я)-диметилморфолин-4-ил]-1 Н-бензоимидазол-2ил]-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.73 (s, 1 Η), 7.63 (s, 1 Η), 7.42 (s, 1 Η), 7.34 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J=8.48 Hz), 6.21 (d, 1H, J=7.48 Hz), 4.87 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.30-3.32 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 1.30 (d, 6H, J=6.2 Hz); TX/MC (M+H)⁺ m/z 582 (t=2.03 мин).

Пример 561

227

4-[2-(3-хлорфенил)-($)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2-флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-

2-он и 4-[2-(3-хлорфенил)-($)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[($)-2флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.42 (1Н, s), 7.23-7.43 (6Η, m), 6.22 (1Н, d, J=7.2 Hz), 4.87-4.94 (1H, m), 4.60 (1H, d, J=3.4 Hz), 4.48 (1H, d, J=3.4 Hz), 4.04-4.15 (3H, m), 3.28-3.62 (6H, m), 2.56 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 512 (t=1.35 мин).

Пример 562

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-($)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(/?)-

2-флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Hпиридин-2-он и 4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-($)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[($)-2-флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.60 (1 Η, тесен d, J=2.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.39 (1H, br s), 7.34 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.27 (1H, d, J=6.4 Hz), 4.86 (1H, m), 4.61 (1H, m), 4.50 (1H, m),

228

4.77-4.19 (ЗН, m), 3.82 (ЗН, s), 3.38-3.74 (8Н, m), 2.63 (ЗН, s); TX/MC (M + H)⁺ m/z

586 (t=1.31 мин).

Пример 563

4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-($)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)· 2-флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он и 4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(в)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(5)-2-флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.45 (1 Η,

s), 7.28-7.30 (ЗН, m), 7.10 (1Н, s), 6.97 (1 Η, d, J=8.0 Hz), 6.20 (1H, d, J=6.4 Hz),

4.85 (1H, m), 4.58 (1H, br s), 4.46 (1H, br s), 3.93-4.10 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.073.29 (2H, m), 2.55 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 542 (t=1.28 мин).

Пример 564

4-[2-(7-бром-2,3-дихидробензофуран-5-ил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(/?)-2-флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2-он и 4-[2-(7-бром-2,3-дихидробензофуран-5-ил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(5)-2-флуорметил229 морфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бенз-имидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2-он:

¹Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7.26-7.40 (4Н, m), 7.19 (1Н, s), 6.24 (1Н, d, J=7.6

Hz), 4.81-4.82 (1H, m), 4.49-4.61 (4H, m), 3.18-4.18 (11H, m), 2.59 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 598 (t=1.32 мин).

Пример 565

4-[2-(3-хлорфенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-² хидроксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1Нпиридин-2-он и 4-[2-(3-хлорфенил)-($)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6[(5)-2-хидроксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2ил}-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.49 (1Н, s), 7.23-7.37 (6Н, m), 7.10 (1Н, s), 6.24 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.95-4.96 (1H, m), 4.19 (1H, m), 3.944.80 (2H, m), 3.59-3.71 (8H, m), 2.63 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 510 (t=1.21 мин).

Пример 566

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-($)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)

2-хидроксиметилморфолин-4-ил]-4-метид-1 Н-бензимидазол-2-ил}

230

1Н-пиридин-2-он и 4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хи-дроксиетиламино]-3-{6-[(в)-2-хидроксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Нбензимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.62 (1Н, тесен d, J=2.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.29-7.36 (3H, m), 6.95 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.23 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.88-4.89 (1H, m), 3.56-4.19 (11H, m), 3.80 (3H, s), 2.60 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 584 (t=1.16 мин).

Пример 567

4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)2-хидроксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}1 Н-пиридин-2-он и 4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(5)-2-хи-дроксиетиламино]-3-{6-[(5)-2-хидроксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Нбензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.68 (1Н, s), 7.54 (1 Η, s), 7.45 (1 Η, s), 7.39 (1 Η, s), 7.30-7.32 (2Η, m), 6.98 (1Н, d, J=8.4

Hz), 6.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.89 (1H, m), 4.11-4.19 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.49-3.72 (8H, m), 2.60 (3H, s); TX/MC (M + H)⁺ m/z 540 (t=1.09 мин).

Пример 568

231

4-[2-(3-хлорфенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2-метилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он и 4-[2-(3-хлорфенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(6)-2-метилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (1Н, s), 7.48 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.23-7.37 (4H, m), 6.24 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.94-4.97 (1H, m), 4.11-4.16 (3H, m), 3.61-3.68 (5H, m), 3.38 (1H, m), 2.64 (3H, s), 1.29 (3H, d, J=6.4 Hz); TX/MC (M+H)⁺ m/z 494 (t=1.32 мин).

Пример 569

Br

ОМе

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)2-метил-морфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Hпиридин-2-он и 4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хидроксиетиламино]-3-{6-[(5)-2-метилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.63 (1Н, s),

7.62 (1Η, s), 7.30-7.61 (ЗН, m), 6.95 (1Н, d, J=8.4 Hz), 6.22 (1H, d, J=7.6 Hz),

4.88-4.90 (1H, m), 4.08-4.18 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.61-3.67 (5H, m), 3.32-3.34 (1H, m), 2.60 (3H, s), 1.28 (3H, d, J=6.0 Hz); TX/MC (M+H)⁺ m/z 568 (t=1.31 мин). Пример 570

232

4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-($)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)2-метил-морфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он и 4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(^-2-хидроксиетиламино]-3-{6-[(5)-2-метилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.48 (1Н, тесен d, J=2.0 Hz), 7.40 (1H, br s), 7.31 (1H, тесен d, J=2.0 Hz), 7.29 (1H, тесен d, J=2.0 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.87-4.90 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.95-4.01 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.47 (4H, m), 3.32 (1H, m), 3.25 (1H, m), 2.57 (3H, s), 1.27 (3H, d, J=6.4 Hz); TX/MC (M+H)⁺ m/z 525 (t=1.27 мин).

Пример 571

4-[2-(3-хлорфенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2метоксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Hпиридин-2-он и 4-[2-(3-хлорфенил)-(8)-2-хидроксиетил-амино]-3-{6[($)-2-метоксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензимидазол-2ил}-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.49 (1Н, тесен d, J=2.0

Hz), 7.23-7.36 (6H, m), 6.22 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.93-4.96 (1H, m), 4.08-4.21 (11H,

233

m), 3.38 (ЗН, s), 2.60 (ЗН, s), 1.27 (ЗН, d, J=6.4 Hz); TX/MC (M + H)⁺ m/z 524 (t=1.35 мин).

Пример 572

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(/?)

2-метоксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}

1Н-пиридин-2-он и 4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-($)-2-хи-дрокси етиламино]-3-{6-[(5)-2-метоксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Нбензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.63 (1Н, тесен d, J=2.0 Hz), 7.40 (1H, br s), 7.30-7.36 (3H, m), 7.19 (1H, br s), 6.95 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.23 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.87-4.89 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.97

4.03 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.54-3.66 (7H, m), 3.39 (3H, s), 2.59 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 598 (t=1.31 мин).

Пример 573

4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)2-метоксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}

234

1Н-пиридин-2-он и 4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(5)-2-хидроксиетиламино]-3-{6-[(^-2-метоксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Нбензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.52 (1Н, s), 7.46 (1 Η, тесен d, J=1.6 Hz), 7.29-7.34 (3H, m), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz),

6.24 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.89 (1H, m), 4.06-4.17 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.54-3.68 (8H, m), 3.38 (3H, s), 2.60 (3H, s); TX/MC (M + H)⁺ m/z 554 (t=1.28 мин).

Пример 574

HCI ^HO

Cl

4-[2-(3-хлорфенил)-($)-2-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(4метилпиперазин-4-ил)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он: ¹H

ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.46 (1Н, s), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.04 (2H, s), 6.22 (1Н, d, J=7.64 Hz), 4.89 (1H, m), 3.30-3.82 (10H, m), 2.97 (3H, s), 2.57 (3H, s); TX/MC (M + H)⁺ m/z 493 (t=1.56 мин).

Пример 575 • HCI ^HQ|

Br

OMe

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2($)-хидрокси-етиламино]-3-[4метил-6-(4-метилпиперазин-4-ил]-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-1 Hпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.61 (1Н, d, J=2.0 Hz), 7.32-7.37 (2H, m), 7.05 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.52 Hz), 6.24 (1H, d, J=7.64 Hz), 4.82 (1H,

235

m), 3.82 (ЗН, s), 3.30-3.64 (10H, m), 2.98 (ЗН, s), 2.56 (ЗН, s); TX/MC (M + H)⁺ m/z

567 (t=1.53 мин).

Дадените по-долу примери (576-581) са получени съгласно Схеми VII и III и илюстрират ацилирането на производни на 4-аминопиперидин

Пример 576 (Общ метод за Примери 576-581)

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(ацетамидо)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2он: Разтвор на 4-аминопиперидиново съединение (~ 50-100 мкмола) в 5 мл МеОН се охлажда до 0°С. След това се прибавят ~ 10 еквивалента база на Хюнигс и ~ 3 еквивалента ацилхлорид. Колбата се разклаща веднъж и се оставя да престои 1 час при стайна температура. Изпаряването на летливите съставки и пречистването с препаративна ВЕТХ дава 4-ациламинопиперидинови съединения. ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 8.06 (1Н, s), 7.68 (1 Η, s), 7.49 (1 Η, s), 7.44 (1 Η, d, J=7.6 Hz), 7.27-7.38 (4H, m), 6.33 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.96 (1H, dd, J=4.1, 7.6 Hz), 4.17 (1H, m), 3.87 (4H, m), 3.65 (1H, dd, J=4.2, 14 Hz), 3.58 (1H, dd, J=7.8, 13.8 Hz), 2.72 (3H, s), 2.31 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.02 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 535 (t=1.03 мин; YMC Xterra C18 S7 3.0 x 50 мм; градиент 0 -100% за 1.5 мин; скорост на потока 5 мл/мин).

Пример 577

236

4-[2-(3-хдорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(хидроксиацетамидо)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он:ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z 551 (t=1.27 мин; BETXt=5.01 мин, Watres Xterra С18 S5 4.6 x 30 мм; градиент 0 -100% за 12 мин; скорост на потока 5 мл/мин).

Пример 578

4-[2-(3-бромфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(флуорацет© амидо)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он: TX/MC (М+Н)⁺ m/z 597 (t=1.31 мин; BETXt=6.90 мин, YMCPack ODS-A 3.0 х 50 мм; градиент 0 -100% за 12 мин; скорост на потока 2.5 мл/мин).

Пример 579

ОМе

237

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4(ацетамидо)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он: ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z 609 (t=1.27 мин; BETXt=5.00 мин, Watres

Xterra С18 S5 4.6 χ 30 мм; градиент 0 -100% за 12 мин; скорост на потока 5 мл/мин).

Пример 580

4-[2-(3-бромфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-хидроксиацетамидо)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он: ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z 595 (t=1.30 мин; ВЕТХ t=5.09 мин, Watres Xterra С18 S5 4.6 χ 30 мм; градиент 0 -100% за 12 мин; скорост на потока 5 мл/мин).

Пример 581

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(флуорацетамидо)пиперидин-1-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Нпиридин-2-он: ТХ/МС (М+Н)⁺ m/z 553 (t=1.35 мин; ВЕТХ t=5.90 мин, YMCPack ODS-A 3.0 х 50 мм; градиент 0 -100% за 10 мин; скорост на потока 2.5 мл/мин).

Дадените по-долу примери (582-584) са получени съгласно Схеми VII

238 и III и илюстрират карбамоилирането на 4-аминопиперидиново производно

Общ метод за Примери 582-584

Разтвор на 4-аминопиперидиново съединение (~50-100 мкмола) в 5 мл МеОН се охлажда до 0°С. След това се прибавят ~ 10 еквивалента база на Хънигс и ~3 еквивалента карбамоилхлорид. Колбата се разклаща веднъж и се оставя да престои една нощ при стайна температура. Изпаряването на летливите съставки и пречистването с препаративна ВЕТХ дава 4-карбамоилпиперидинови съединения.

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-метоксиетоксикарбамоил)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2ил}-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (1Н, s), 7.26-7.52 (6Η, m), 6.29 (1Н, d, J=7.5 Hz), 4.97 (1H, dd, J=4.1, 7.0 Hz), 4.20 (2H, m), 3.93 (1H, m), 3.60-3.84 (8H, m), 3.37 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.33 (2H, m), 2.13 (2H, m); TX/MC (M+H)⁺ m/z 595 (t=1.09 мин; YMC Xterra C18 S7 3.0 x 50 мм; градиент 0 -100% за 1.5 мин; скорост на потока 5 мл/мин).

Пример 583

239

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(метоксикарбамоил) пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 8.00 (1Н, s), 7.63 (1 Η, s), 7.26-7.49 (5Η, m), 6.32 (1Н, d, J=7.6 Hz), 4.96 (1H, dd, J=4.2, 7.6 Hz), 3.93 (1H, m), 3.793.88 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.56-3.65 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.32 (2H, m), 2.17 (2H, m); TX/MC (M+H)⁺ m/z 551 (t=1.07 мин; YMC Xterra C18 S7 3.0 x 50 мм; градиент 0 -100% за 1.5 мин; скорост на потока 5 мл/мин).

Пример 584

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(флуоретоксикарбамоил)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (500 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (1Н, s), 7.26-7.54 (6Η, m), 6.3 (1Н, d, J=7.5 Hz), 4.97 (1H, dd, J=4.5, 7.5 Hz), 4.63 (1H, br s), 4.53 (1H, d, J=2.5 Hz), 4.32 (1H, br s), 4.27 (1H, br s), 3.93 (1H, m), 3.79-3.85 (4H, m), 3.58-3.72 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.33 (2H, m), 2.15 (2H, m); TX/MC (M+H)⁺ m/z 583 (t=1.29 мин; YMC Xterra C18 S7 3.0 x 50 мм; градиент 0 -100% за 2 мин; скорост на потока 5 мл/мин).

Дадените по-долу примери (585-590) са получени съгласно Схеми VII и III и илюстрират използването на алкохол като нуклеофил в Схема VII

Пример 585 (Общ метод за Примери 585-590)

240

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(2морфолин-4-илетокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н

ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (1Н, s), 7.37-7.39 (1H, m), 7.23-7.30 (ЗН, m), 7.01 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.21 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.98 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.40 (2H, br s), © 3.97 (4H, br s), 3.45-3.73 (8H, m), 2.54 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 524 (t=1.24 мин).

Пример 586

(5)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[4метил-6-(2-морфолин-4-идетокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.67 (1Н, тесен d, J=1.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.98 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.75 (1H, s), 6.22 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.89-4.92 (1H, m), 4.41 (2H, br s), 3.97 (4H, br s), 3.79 (3H, s), 3.34-3.66 (8H, m), 2.51 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 598 (t=1.22 мин).

Пример 587

241

($)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(2метоксиетокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (1Н, s), 7.25-7.36 (4H, m), 6.96 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.20 (1H, d, J=7.4 Hz), 4.90-4.93 (1H, m), 4.13-4.14 (2H, m), 3.76-3.77 (2H, m), 3.50-3.61 (2H, m), 3.43 (3H, s), 2.53 (3H, s); TX/MC (M + H)⁺ m/z 469 (t=1.52 мин).

Пример 588

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(2хидроксиетокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР © (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.45 (2Н, m), 7.27-7.34 (ЗН, m), 7.08 (1Н, s), 7.04 (1H, тесен d, J=1.0 Hz), 6.28 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.87 (1H, m), 4.13 (2H, t, J=4.6 Hz), 3.92 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.45-3.54 (2H, m), 2.60 (3H, s); TX/MC (M + H)⁺ m/z 455 (t=1.35 мин).

Пример 589

Me

242 ($)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[4метил-6-(3-морфолин-4-илпропокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Нпиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.66 (1Н, s), 7.35 (1 Η, dd, J=1.6, 7.9 Hz), 7.25 (1H, br s), 6.93 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.19 (1H, br s), 4.86 (1H, m), 4.05-4.10 (4H, br s), 3.79 (3H, s), 3.17-3.73 (12H, m), 2.50 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 612 (t=1.16 мин).

Пример 590

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(3морфолин-4-илпропокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.52 (1Н, s), 7.36-7.38 (1Η, m), 7.23-7.30 (ЗН, m),

6.92 (1Н, s), 6.67 (1 Η, s), 6.18 (1Η, d, J=6.9 Hz), 4.96 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.04-4.08 (4H, m), 3.82 (2H, m), 3.56-3.65 (8H, m), 3.15-3.18 (2H, m), 2.52 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 538 (t=1.19 мин).

Дадените по-долу примери (591-593) са получени съгласно Схеми VII и III, в които цианогрупата (Схема IV) се превръща в алдехид, който претърпява редукционно аминиране с амин

Пример 591 (Общ метод за Примери 591-593)

($)-3-(4-бром-6-морфолин-4-илметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2

243 (3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-1Н-пиридин-2-он: Към разтвор на (5)-7-бром-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-ЗН-бензимидазол-5-карбалдехид (130 мг, 0.27 ммола) в метанол (60 мл) се прибавя морфолин (0.2 мл, излишък). Реакционната смес се разбърква 1 час при стайна температура. След това се прибавя NaCNBHg (1М разтвор в ТХф, 1.35 мл, 1.35 ммола). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (68 мг, 45%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.83 (1Н, s), 7.69 (1 Η, s), 7.68 (1 Η, S), 7.24-7.54 (4Η, m), 6.30 (1Н, d, J=7.6 Hz), 4.89-5.02 (1H, m), 4.50 (2H, s), 3.66-3.71 (4H, m), 3.17-3.43 (6H, m); TX/MC (M+H)⁺ m/z 558 (t=1.41 мин).

Пример 592

(8)-3-[4-бром-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-бензимидазол-2ил]-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н

ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.70 (1Н, s), 7.55 (2Η, s), 7.42 (1Н, d, J=7.6 Hz), 7.247.32 (ЗН, m), 6.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.01 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.35 (2H, br s), 3.483.71 (10H, m), 2.98 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 571 (t=1.37 мин).

Пример 593

244 ($)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(4метилпиперазин-1 -илметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2он: През смес от (5)-3-[4-бром-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-[2-(3-хпорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-1Н-пиридин-2-он (80 мг, 0.14 ммола), тетраметил-калай (2.5 мл, излишък), PdCI₂ (PPh₃)₄ (10 мг, 0.014 ммола) и KF (40 мг, 0.7 ммола) в ДМф (2 мл) барботира азот, след което съдът се херметизира и се нагрява два дни при 100°С. Реакционната смес се прекарва през тънък слой целит. След концентриране, остатъкът се пречиства с препаративна ВЕТХ за получаване на съединението на заглавието (34 мг, 48%). ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 7.53 (1Н, s), 7.45 (1 Η, s), 7.24-7.40 (4Η, m), 7.09 (1Н, s), 6.22 (1 Η, d, J=7.6 Hz), 4.99 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.04 (2H, br s), 3.61-3.74 (2H, m), 2.98-3.34 (8H, m), 2.80 (3H, s), 2.58 (3H, s); TX/MC (M+H)⁺ m/z 507 (t=1.29 мин).

Дадените по-долу примери (594-595) са получени съгласно Схеми VII и III и илюстрират използването на тетрахидропиримидин като нуклеофил в Схема VII

Пример 594

4-[2-(3-хлорфенил)-2(5)-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(1,4,5,6тетрахидропиримидин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 8.38 (1Н, s), 7.52 (1 Η, s), 7.21-7.41 (5Η, m), 7.04 (1Н, d, J=1.2 Hz), 6.21 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.97 (1H, t, J=4.9 Hz), 3.97 (2H, m), 3.60-3.73 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=5.74 Hz), 2.60 (3H, s), 2.25 (2H, m); TX/MC (M+H)⁺ m/z 477 (t=1.79 мин).

245

Пример 595

4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-2(5)-хидрокси-етиламино]-3-[4метил-6-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-1-ил)-1 Н-бензимидазол-2ил]-1 Н-пиридин-2-он: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ 8.37 (1Н, s), 7.52 (1 Η, s), 7.04-7.52 (4Η, m), 7.04 (1Н, d, J=1.2 Hz), 6.21 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.98 (1H, t, J=4.92 Hz), 3.97 (5H, m), 3.60-3.73 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=5.74 Hz), 2.60 (3H, s), 2.26 (2H, m); TX/MC (M+H)⁺ m/z 507 (t=1.67 мин).

Трябва да се разбира, че описаните по-горе примери в никакъв случай не ограничават истинския обхват на изобретението, а по-скоро са представени с илюстративна цел. Всички цитирани източници са включени за позоваване в тяхната цялост.

Claims

1. Съединение, съгласно формула I:

неговите енантиомери, диастереомери, фармацевтично приемливи соли, хидрати, пролекарства и солвати, в която:

X е подбран от групата, съставена от: N, С, С_гС₃алкил, С_гС₃алкил, заместен с един или повече заместители R₇, както и директна връзка;

Y е подбран от групата, съставена от О и S;

W е подбран от групата, съставена от N, С, О и S, при условие, че ако W е О или S, R_g липсва;

R_b R₂, R₃, R₄, R5, R₆, R7, Rs. R9 ^ca подбрани независимо едни от друг от групата, съставена от: Н, С^ алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, хетероциклоалкил, хало, амино, OR₆₀, NO₂, OH, SR₆₀, NR₆oR₆i, ON, CO₂R₆₀, CONR₆₀R₆₁, OCONR₆₀R₆₁, NRg₂CONR₆₀R₆₁, NReoS02R6i> S02NReoR6i. C(NRe2)NR^, арил, хетероарил, (CH₂)_nOR₆₀, (CH₂)nNR₆₀Rei, (CH^nSReo, (СН₂)_парил, (СН₂)_пхетероарил, (СН₂)_пхетероциклоалкил, NH-Z-арил и NH-Z-хетероарил; където η е 1 до 3 и

Ζ е подбран от групата, съставена от С_ГС₄алкил, алкенил и алкинил; Ζ притежава една или повече от групите: хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, NR₆₀SO₂R₆i; Z евентуално включва една или повече от групите, подбрани от групата, съставена от: CO, CNOH, CNOR₆₀, CNNR₆₀, CNNCOR₆₀ и CNNSO₂R₆₀ и

R₆₀ и R₆₁ са подбрани независимо от групата, съставена от Н, алкил,

247 алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, хидрокси, алкокси, арил, хетероарил, хетероарилалкил и алкил-В₂₅, където:

R₂₅ е водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, арил, хетероарил, циано, хало, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -C(O)NR₃₀R₃i, хетероарил или хетероциклоалкил и

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или алкил-В₂₅.

2. Съединението, съгласно претенция 1, в което:

ф R_b R₇, Rg и RgCaH;

R₂ и R₄ са Н или F;

Ye Ο;

X е подбран от групата, съставена от N и СН;

WeN;

R₆ е подбран от групата, съставена от Н, 2-аминометилпиридин, NHCH₂CH(OH)Ph, NHCH₂CH(OH)(3-CI-Ph), NHCH₂CH(OH)(3-Br-Ph), ф NHCH₂CH(OH)(3-Br-4-OMe-Ph), NHCH(CH₂OH)CH₂Ph, NHCH₂CH(OH)apnn, 1\1НСН(СН₂ОН)СН₂арил и

R₃ е подбран от групата, съставена от: OR₆₀, CiNHJNHReo, C(O)NHR₆₀, имидазол, имидазолин, тетрахидропиримидин, пиперазин, морфолин, хомоморфолин, пиперидин, пиролидин, хомопиперазин и амино, като

R₆₀ е подбран от групата, съставена от Н, алкил, циклоалкил, хетероциклоалкил и алкил-В₂₅, където R₂₅ е водород, алкенил, хидрокси, тиол, тиоалкокси, алкокси, тиолалкокси, хало, циано, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -C(O)NR₃₀R₃₁ или хетероарил или хетероциклоалкил и

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг водород, алкил, цикло

248 алкил или алкил-Р₂₅.

3. Съединението, съгласно претенция 2, в което R₃ е -OR₆₀ и R₆₀ е алкил или -алкил-Р₂₅, където

R₂₅ е водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, циано, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -C(O)NR₃₀R₃₁, хетероарил или хетероциклоалкил и

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг водород, алкил, циклоалкил или алкил-Р₂₅.

4. Съединението, съгласно претенция 3, в което R₆₀ е метил, -(СН₂)_ПСН₂‘

ОН или -(CH₂)_nCH₂N(CH₂CH₂)₂O и η е 0,1 или 2.

5. Съединението, съгласно претенция 3, в което R₂₅ е морфолин, като R₃₃ е водород, алкил или заместен алкил.

6. Съединението, съгласно претенция 2, в което R₃ е пиперазин, хомопиперазин, 3-метилпиперазин или 3,5-диметилпиперазин, евентуално заместен на 4-1\1-място със съединение, подбрано от групата, съставена от: алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкил-Р₂₅, -C(O)-R₁₅, или -CO₂R₁₅, където R₁₅ е водород, алкил, арил, апкил-Н₂₅, амино или арил и

R₂₅ е водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано, хало, сулфокси, сулфонил, арилсулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -C(O)NR₃₀R₃₁, хетероарил или хетероциклоалкил и

249

7. Съединението, съгласно претенция 6, в което споменатият пиперазин е заместен с метил, етил, СН₂-циклопропил, хидроксиетил, 2-диметиламиноетил, 2-диетиламиноетил, 2-аминоетил, 2-метиламиноетил, 2-етиламиноетил, метоксиетил, етоксиетил, морфолин и морфолинилетил.

8. Съединението, съгласно претенция 2, в което R₃ е аминогрупа, подбрана от групата, съставена от: хидроксиалкиламино, аминоалкиламино, диалкиламиноалкиламино и хетероциклоалкилалкиламино.

9. Съединението, съгласно претенция 8, в което споменатата аминогрупа е подбрана от групата, съставена от: NHCH₂CH₂OH, NMeCH₂CH₂OH, NEtCH₂CH₂OH, NHCH₂CH₂NH₂, NMeCH₂CH₂NH₂, NEtCH₂CH₂NH₂, NHCH₂CH₂NMe₂, NMeCH₂CH₂NMe₂, NEtCH₂CH₂NMe₂, NHCH₂CH₂NEt₂, NMeCH₂CH₂NEt₂, NEtCH₂CH₂NEt₂, NHCH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O, NMeCH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O и NEtCH₂CH₂N(CH₂CH₂)₂O.

10. Съединението, съгласно претенция 2, в което R₃ е пиперидин, евентуално заместен с хидрокси, тиол, амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, тиоалкокси, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, -NHC(O)R₁₅, -NHCO₂R₁₅, при което R₁₅ е водород, алкил, арил или алкил-П₂₅, където R₂₅ е е водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, циано, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -C(O)NR₃₀R₃₁, хетероарил или хетероциклоалкил и

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг водород, алкил, циклоалкил или алкил-П₂₅.

11. Съединението, съгласно претенция 2, в което R₃ е морфолин, тиоморфолин, сулфоксиморфолин, сулфонилморфолин или хомоморфолин или заместен морфолин, тиоморфолин, сулфоксиморфолин, сулфонилморфолин или хомоморфолин.

12. Съединението, съгласно претенция 11, в което споменатият морфолин, тиоморфолин, сулфоксиморфолин, сулфонилморфолин или хомоморфолин е заместен с хидрокси, тиол, амино, алкиламино, диалкиламино, ал

250 кокси, тиоалкокси, алкил-В₂₅, -NHC(O)R₁₅, -NHCO₂R_15> при което R₁₅ е водород, алкил, арил или алкил-В₂₅, където R₂₅ е е водород, алкенил, хидрокси, тиол, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, циано, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -C(O)NR₃₀R₃i, хетероарил или хетероциклоалкил и

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг водород, алкил, циклоалкил или алкил-В₂₅.

13. Съединението, съгласно претенция 2, в което R₃ е (СН₂)_п-молфолин или (СН₂)_п-пиперазин, в които η е от 1 до 3.

14. Съединението, съгласно претенция 2, в което R₃ е евентуално заместен N-тетрахидропиримидин или N-имидазолин.

15. Съединението, съгласно претенция 14, в което най-малко един от споменатите заместители е алкил, хидроксиалкил, алкоксиалкил, халоалкил, цианоалкил, карбоксил или карбоксамид.

16. Съединението, съгласно претенция 2, в което R₃ е пиролидин.

17. Съединението, съгласно претенция 2, в което споменатият пиролидин е подбран от групата, съставена от 3-хидроксилпиролидин, 3-алкоксипиролидин, 3-алкиламинопиролидин и 3-диалкиламинопиролидин.

18. Съединението, съгласно претенция 2, в което R₆ е подбран от групата, съставена от Н, 2-аминометилпиридин, NHCH₂CH(OH)apnn и NHCH(CH₂OH)CH₂apnn.

19. Съединението, съгласно претенция 18, в което споменатият арил е евентуално заместен фенил.

20. Съединението, съгласно претенция 19, в което споменатият фенил е заместен с Br, Cl, F, алкокси или -NHSO₂CH₃.

21. Съединението, съгласно претенция 19, в което споменатият заместител е З-Br, З-Cl или 3-F.

22. Съединението, съгласно претенция 19, в което споменатият заместител е 4-F или 4-метокси.

251

23. Съединението, съгласно претенция 19, в което R₆ е:

в които R₁₇ е Н, Br, CI или F и R₄₀ е Н или алкил.

24. Съединение, притежаващо формула:

в която R₁₂ и R₁₃ означават независимо един от друг, водород, алкил или апкил-В₂₅, където

R₂₅ е водород, хидрокси, тиол, алкенил, амино, алкокси, тиоалкокси, хало, циано, сулфокси, сулфонил, -СО₂Н, -C(O)NR₃₀R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀C(O)OR₃₁, хетероарил или хетероциклоалкил

R₁₇, R₁₈ и R_1g означават независимо един от друг водород, халоген или алкокси или R₁₈ и R₁₉ заедно образуват хетероциклоалкилна или хетероарилна група и

252

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг, водород, алкил или алкил-В₂₅.

25. Съединението, съгласно претенция 24, в което R₂₅ е морфолин, като R₃₃ е водород, алкил или заместен алкил.

26. Съединението, съгласно претенция 24, в което R₁₂ е водород, метил, хидроксиметил, метоксиметил, CH₂F, CH₂CN, СО₂Н или -CONR₃₀R₃₁, където

R₃₀ и R₃₁ означават независимо водород или алкил-В₂₅.

27. Съединението, съгласно претенция 24, включващо в страничната верига: в които R₄₀ е водород или алкил и R₇₀ е водород или халоген.

28. Съединението, съгласно претенция 24, в което R₁₂ и R₁₃ са Н; R₁₇ е Вг,

F или Cl; R₁₈ е метокси или флуор и R₁₉ е Н; или R₁₈ и R₁₉ образуват заедно

253

4-0,5-дихидрофу ран и л.

29. Съединението, съгласно претенция 24, в което R₁₂ и R₁₃ са метил; R₁₇е Br, F или Cl; R₁₈ е водород или метокси и R₁₉ е Н.

30. Съединение с формула:

в която R₁₅ е водород, алкил, арил или алкил-П₂₅, където

R₂₅ е водород, хидрокси, тиол, алкенил, амино, алкокси, тиоалкокси, хало, циано, сулфокси, сулфонил,

-NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -C(O)NR₃₀R₃₁, хетероарил или хетероциклоалкил;

R₁₆ означава независимо водород или метил;

R₁₇, R₁₈ и R_1g означават независимо един от друг водород, халоген или алкокси или R₁₈ и R₁₉ заедно образуват хетероциклоалкилна или хетеро арилна група и

R₃₀ и R₃₁ са, независимо един от друг, водород, алкил или алкил-Р₂₅

31. Съединението, съгласно претенция 30, в което R₂₅ е морфолин, тиоморфолин, о

о

Nθ / ~^N\J ^N\

Ν

254

32. Съединението, съгласно претенция 30, включващо в страничната верига: в които R₄₀ е водород или алкил и R₁₇ е водород или халоген.

33. Съединението, съгласно претенция 30, в което R₁₅ е водород, метил, етил или (CH₂)_nCH₂-R₂₅, в която R₂₅ е ОН, ОМе, F, CN, CF₃, SOCH₃ или SO₂CH₃ където η е 0 или 1.

34. Съединението, съгласно претенция 30, в което R₁₅ е цианоетил, хидроксиетил, CH₂CH₂SOCH₃, CH₂CH₂CH₂F, CH₂CH₂CH₂CN или CH₂CH₂CF₃; R₁₆и R₁₉ са H; R₁₇ е Br или Cl и R₁₈ е водород или метокси.

35. Съединение с формула:

255 в която:

R₁₅ е водород, алкил, арил или алкил-Р₂₅;

R₂₅ е водород, хидрокси, тиол, алкенил, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, циано, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃i, C(O)NR₃₀R₃₁, хетероарил или хетероциклоалкил;

R₁₆ означава независимо водород или метил;

R₁₇, R₁₈ и R₁₉ означават независимо един от друг водород, халоген или алкокси или R₁₈ и R₁₉ заедно образуват хетероциклоалкилна или хетероарилна група и

R₃₀ и R₃₁ са, независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или алкил-Р₂₅.

36. Съединението, съгласно претенция 35, в което R₂₅ е морфолин, тиоморфолин, в които R₃₃ е водород, алкил или заместен алкил.

37. Съединението, съгласно претенция 35, включващо в страничната

256 верига:

в които R₄₀ е водород или алкил и R₁₇ е водород или халоген.

38. Съединението, съгласно претенция 35, в което R₁₅ е водород или метил; R₁₇ е бром, хлор или флуор; R₁₈ е водород или метокси и R₁₉ е водород.

39. Съединение с формула: в която:

R₁₅ е водород, алкил или -алкил-Р₂₅;

R₂₅ е водород, хидрокси, тиол, алкенил, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, циано, сулфокси, сулфонил,

-NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -C(O)NR₃₀R₃i, хетероарил или

257 хетероци клоал кил;

R₁₆ означава независимо водород или метил;

R_17j R₁₈ и R₁₉ означават независимо един от друг водород, халоген или алкокси или R₁₈ и R₁₉ заедно образуват хетероциклена или хетероарилна група и

R₃₀ и R₃₁ са, независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или алкил-Н₂₅.

40. Съединението, съгласно претенция 39, включващо като странична верига:

41. Съединението, съгласно претенция 39, в което R₁₅ е водород, метил, етил или -(CH₂)_nCH₂-R₂₅ като η е 0, 1 или 2 и R₂₅ е ОН, ОМе, F, CN, CF₃, SOCH₃ или SO₂CH₃, -NR₃₀COR₃₁, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -C(O)NR₃₀R₃₁ или —N

258 в която R₃₃ е водород, алкил или заместен алкил.

42. Съединението, съгласно претеция 39, в което R₁₅ е етил, метоксиетил, CH₂CH₂F или CH₂CH₂CN; R₁₇ е бром или хлор; R₁₈ е метокси или водород и R₁₉ е водород.

43. Съединение с формула:

в която:

R₁₅ е водород, алкил, арил или -алкил-Р₂₅;

R₂₅ е водород, хидрокси, тиол, алкенил, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, циано, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, C(O)NR₃₀R₃₁, хетероарил или хетероциклоалкил;

R₁₇, R₁₈ и R₁₉ означават независимо един от друг водород, халоген или алкокси или R₁₈ и R₁₉ заедно образуват хетероциклена или хетероарилна група и

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или алкил-Р₂₅.

44. Съединението, съгласно претенция 43, в което R₁₅ е -(CH2)_nCH₂R₂₅ като η е 0, 1, 2 или 3 и R₂₅ е OH, ОМе, F, CN, CF₃, SOCH₃ или SO₂CH₃, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, -C(O)NR₃₁R₃₂ или е c формула:

259 в която R₃₃ е водород, алкил или заместен алкил.

45. Съединението, съгласно претеция 43, в което R₁₅ е метил, етил, CH₂F метоксиетил, CH₂CH₂F или CH₂CH₂CH₂SOCH₃; R₁₇ е бром; R₁₈ е водород, метокси или флуор и R₁₉ е Н.

46. Съединението, съгласно претенция 45, включващо като странична верига:

47. Съединение с формула:

260 в която всеки R₁₅ означава независимо водород, алкил, арил или -алкилCD * *25>

R₂₅ е водород, хидрокси, тиол, алкенил, алкокси, тиоалкокси, амино, хало, циано, сулфокси, сулфонил, -NR₃₀COOR₃₁, -NR₃₀C(O)R₃₁, -NR₃₀SO₂R₃₁, C(O)NR₃₀R₃₁, хетероарил или хетероциклоапкил;

R₃₀ и R₃₁ означават независимо един от друг, водород, алкил, циклоалкил или алкил-К₂₅.

©

48. Съединението, съгласно претенция 1, подбрано от групата, съставена от: съединения, съгласно претенция 1, притежаващи формулите: (5)-4-(2-хидрокси-1 -фенилетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-хидрокси-2-(3-йодфенил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[2-(2-хлорфенил)-1-хидроксиметил-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4259 в която R₃₃ е водород, алкил или заместен алкил.

47. Съединение с формула:

260 в която всеки R₁₅ означава независимо водород, алкил, арил или -алкилCD >25,

© 48. Съединението, съгласно претенция 1, подбрано от групата, съставена от: съединения, съгласно претенция 1, притежаващи формулите: (5)-4-(2-хидрокси-1 -фенилетиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-хидрокси-2-(3-йодфенил)етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он;

(б)-4-[2-(2-хлорфенил)-1-хидроксиметил-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4261 метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-1 -хидроксиметил-етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[2-(4-хлорфенил)-1-хидроксиметил-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[2-(2-бромфенил)-1 -хидроксиметил-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[2-(3-бромфенил)-1-хидроксиметил-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-(1-хидроксиметил-2-пентафлуорфенил-етиламино)-3-(6-имидазол-1-ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-(1 -хидроксиметил-2-пиридин-4-ил-етиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[1-хидроксиметил-2-(2-нафталенил)-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пиридин-2илметокси)-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-флуор-етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он;

(S)-2-[4-(1 -хидроксиметил-2-фенил-етиламино)-2-оксо-1,2-дихидро-пиридин3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил;

(±)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил;

(5)-2-{4-[2-(3-хлорфенил)-1-хидроксиметил-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил; (±)-2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил;

(±)-2-{4-[2-(3-флуорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил;

262 (±)-2-{4-[2-(3-бромфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил;

(5)-2-[4-(2-хидрокси-2-фенил-етиламино)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил]-7метил-ЗН-бензимидазол-5-карбонитрил;

(±)-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидрокси-етиламино]-1Нпиридин-2-он;

(S)-3-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино]-1 Нпиридин-2-он;

(±)-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-1 Н-пиридин-2-он;

изопропиламид на (S)-4-{2-[4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2-оксо1,2-дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-ил}пиперазин-1карбоксилна киселина;

етиламид на (5)-4-{2-[4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-ил}пиперазин-1карбоксилна киселина;

(5)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-{4-метил-6-[4-(1-фенилметаноил)пиперазин-1 -ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-(1-хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-[6-(4-изопропилпиперазин-1ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-3-[6-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(1 хидроксиметил-2-фенилетиламино)-1Н-пиридин-2-он;

(±)-3-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-[2-(3хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-1Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-пиперазин-1-ил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[6-(4-изопропил-пиперазин1 -ил)-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-6-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-5-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н263 бензимидазол-2-ил)-ЗН-пиримидин-4-он;

($)-2-[6-хлор-5-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)пиримидин4-иламино]-3-фенилпропан-1 -ол;

(3)-4-(2-хидрокси-2-фенил-етиламино)-3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Нбензимидазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он;

(Я)-4-(2-хидрокси-2-фенил-етиламино)-3-(6-имидазол-1-ил-4-метил-1Нбензимидазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он;

(1 S,2/7)-4-(1 -хидроксииндан-2-иламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-хидрокси-2-(3-хидроксифенил)етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-(2-хидрокси-2-пиридин-2-ил-етиламино)-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он;

(±)-N-(3-{1 -хидрокси-2-[3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-2оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]етил}фенил)метансулфонамид; (±)-4-[2-(3-флуорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

($)-4-[2-(3-флуорфенил)-1-хидроксиметил-етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-1Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

264 (Л)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(6-имидазол-1-ил4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

метилов естер на (±)-(2-хлор)-4-{1-хидрокси-2-[3-(6-имидазол-1-ил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)2-оксо-1,2-дихидропиридин-4-иламино]етил}-фенил)карбаминова киселина;

(5)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенил-етиламино)-3-[4-метил-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(S)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенил-етиламино)-3-[4-метил-6-(4-п-бутилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-3-{6-[4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил}4-(1 -хидроксиметил-2-фенил-етиламино)-1 Н-пиридин-2-он; (£>)-4-{2-[4-(1-хидроксиметил-2-фенил-етиламино)-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил]-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-ил}-пиперазин-1-карбоксиламид;

(±)-4-[2-(3-хпорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-пиперазин-1-ил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-хпорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[6-(4-етилпиперазин-1-ил)-4метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он; (±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

265 (±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-бромфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-пиперазин-1-ил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-3-[6-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-[2-(3бромфенил)-2-хидрокси-етиламино]-1Н-пиридин-2-он;

(S)-4-(1 -хидроксиметил-2-фенилетиламино)-3-[4-метил-6-(2-морфолин-4илетиламино)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-6-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-5-(6-имидазол-1 -ил-4-метил1Н-бензимидазол-2-ил)-ЗН-пиримидин-4-он;

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-[6-(1 -хидрокси-1 -метилетил)4-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(±)-3-(6-аминометил-4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3-хлорфенил)-2хидроксиетиламино]-1Н-пиридин-2-он;

(±)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(6-хидроксиметил-4-метил1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-(1 -бензил-2-хидрокси-етиламино)-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он и (S)-4-(1 -бензил-2-хидрокси-етиламино)-3-(4-метил-6-пиперидин-1 -ил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он.

49. Съединение, съгласно претенция 1, подбрано от групата съставена от: (S)-4-(1 -бензил-2-хидрокси-етиламино)-3-(4-метил-6-пиперидин-1 -ил-1 Нбензимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлор-4-метилсулфанилфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6пиперазин-1 -ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-пиперазин1 -ил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

266

3- [4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)пиперазин-1 -ил]пропионнитрил;

4- [2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-метансулфонилетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

3- [4-(2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-ЗН-бензоимидазол-5-ил)-7-метилпиперазин-1ил]пропионнитрил;

2-флуоретилов естер на 4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)пиперазин1 -карбоксилна киселина;

2-метоксиетилов естер на 4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)пиперазин1 -карбоксилна киселина;

трет.-бутилов естер на 4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)пиперазин1-карбоксилна киселина;

пропен-2-инилов естер на 4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)пиперазин1-карбоксилна киселина;

трет.-бутилов естер на 4-(2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5ил)пиперазин-1 -карбоксилна киселина;

етилов естер на (5)-4-(2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5ил)пиперазин-1 -карбоксилна киселина;

4- [2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(3-флуорпропил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он; 4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-флуоретил)пиперазин267

1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он; 4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(3-флуорпропил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(3-флуорпропил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{4-метил-6-[4-(3,3,3-трифлуорпропил)пиперазин-1 -ил]-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(3-флуорпропил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он; 4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{4-метил-6-[4-(3,4,4-трифлуорбут-3-енил)пиперазин-1 -ил]-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он; 4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(3-флуор-2-хидроксипропил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он; 4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-хидрокси-2-метилпропил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он; (5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-хидроксиетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2хидроксиетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Нпиридин-2-он;

[4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензоимидазол-5-ил)пиперазин-1 -ил]ацето-нитрил; 4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(4-флуорбутирил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2,2-дифлуорацетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-метансулфонилацетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

3-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил]-4-[2-(3268 хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-1Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-{4-[2-(1 -оксо-114тиоморфолин-4-ил)ацетил]пиперазин-1 -ил}-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Нпиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(6-{4-[2-(1,1 -диоксо-116тиоморфолин-4-ил)ацетил]пиперазин-1-ил}-4-метил-1Н-бензоимидазол-2ил)-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{4-метил-6-[4-(2-тиоморфолин-4илацетил)пиперазин-1 -ил ]-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-метансулфинилацетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он; 4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-метоксиацетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он; 4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{4-метил-6-[4-(2-метилсулфанилацетил)пиперазин-1 -ил]-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

3- {6-[4-(2-хлорацетил)пиперазин-1 -ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-4-[2(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-1Н-пиридин-2-он;

(5)-4-(2-{4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-ил)пиперазин-1карбалдехид;

(5)-4-(2-{4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-2-оксо-1,2-дихидропиридин-3-ил}-7-метил-ЗН-бензимидазол-5-ил)пиперазин-1-карбалдехид;

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

4- [2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-морфолин-4-ил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлор-4-флуорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-морфо-лин4-ил-1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-морфо269

ЛИН-4-ИЛ-1 Н-бензоимидазол-2-1/1л)-1 Н-пиридин-2-он;

4-(2-(7-бром-2,3-дихидробензофуран-5-ил)-2-хидрокси-етиламино]-3-(4метил-6-морфолин-4-ил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2(5)-хидрокси-етиламино]-3-(4-метил-6-[2(5)₁6(Я)диметилморфолин-4-ил]-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2(6)-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6[2(5),6(/^:?)-диметилморфолин-4-ил]-1Н-бензоимидазол-2-ил]-1Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2-флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он и 4-(2-(3хлорфенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(5)-2-флуорметил-морфолин-4ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он

4-(2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2он и 4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(5)-2флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2он;

4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2он и 4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(0)-2флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2он;

4-(2-(7-бром-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6[(Я)-2-флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Нпиридин-2-он и 4-[2-(7-бром-2,3-дихидробензофуран-4-ил)-(5)-2-хидроксиетиламино]-3-{6-[(5)-2-флуорметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Нбензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2-хидроксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он и 4-(2-(3хлорфенил)-(8)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(8)-2-хидроксиметил270 морфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2-он; 4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2хидроксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Нпиридин-2-он и 4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3{6-[(5)-2-хидроксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2хидроксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Нпиридин-2-он и 4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3{6-[(5)-2-хидроксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}1Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2-метилморфолин-4ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он и 4-[2-(3-хлорфенил)(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(5)-2-метилморфолин-4-ил]-4-метил-1Нбензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2метилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он и 4[2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(5)-2-метилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2-он; 4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2-метилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он и 4-(2-(3хлор-4-метоксифенил)-(б)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(5)-2-метилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин-2-он; 4-[2-(3-хлорфенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2-метоксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он и 4-(2-(3хлорфенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(5)-2-метоксиметилморфолин-4ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2метоксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин

271

2-он и 4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(5)-2метоксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин2-он;

4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-($)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(Я)-2метоксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин2-он и 4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-(5)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[(5)-2метоксиметилморфолин-4-ил]-4-метил-1Н-бензоимидазол-2-ил}-1Н-пиридин2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2(5)-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2(5)-хидрокси-етиламино]-3-[4-метил-6-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(ацетамидо)-пиперидин-1ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-хидроксиацетамидо)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-флуорацетамидо)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(ацетамидо)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-бромфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-хидроксиацетамидо)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(2-метоксиетоксикарбамоил)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидрокси-етиламино]-3-{6-[4-(метоксикарбамоил)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

272

4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-{6-[4-(2-флуоретоксикарбамоил)пиперидин-1 -ил]-4-метил-1 Н-бензоимидазол-2-ил}-1 Н-пиридин-2-он;

(5) -4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(2-морфолин-4илетокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(6) -4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(2морфолин-4-илетокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(2-метоксиетокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(2-хидроксиетокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-4-[2-(3-бром-4-метоксифенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(2морфолин-4-илпропокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он; (5)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(2-морфолин-4илпропокси )-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

(5)-3-(4-бром-6-морфолин-4-илметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-1Н-пиридин-2-он;

(5)-3-[4-бром-6-(4-метилпиперазин-1-илметил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[2-(3хлор-фенил)-2-хидроксиетиламино]-1Н-пиридин-2-он;

(^-4-[2-(3-хлорфенил)-2-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он;

4-[2-(3-хлорфенил)-2(5)-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(1,4,5,6-тетрахидропиримидин-1 -ил)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он и 4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-2(5)-хидроксиетиламино]-3-[4-метил-6-(1,4,5,6тетрахидропиримидин-1 -ил)-1 Н-бензоимидазол-2-ил]-1 Н-пиридин-2-он.

50. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.

51. фармацевтичният състав, съгласно претенция 50, характеризиращ се с това, че включва допълнително най-малко един противораков агент, в съчетание като фиксирана доза.

273

52. фармацевтичният състав, съгласно претенция 51, характеризиращ се с това, че споменатия противораков агент е подбран от групата, съставена от: тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, мегестрол ацетат, анастрозол, летразол, боразол, екземестан, флугамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат, госерелин ацетат, лупролид, финастерид, херцептин, метотрексат, 5-флуорурацил, цитозин арабинозид, доксорубицин, дауномицин, епирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин, митрамицин, цисплатина, карбоплатина, мелфалан, хлорамбуцил, бусулфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозокарбамиди, тиотефан, винкристин, таксол, таксотер, етопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан, епотилон, Иресса, ОСИ-774 (Iressa, OSI-774); ангиогенезни инхибитори, EGF-инхибитори; VEGF-инхибитори, CDKинхибитори, Herl и Нег2 инхибитори и моноклонални антитела.

53. Използване на съединенията съгласно претенция 1 за получаване на лекарствено средство за лечение на състояние, свързано с най-малко един тирозинкиназен ензим, включващо даване на млекопитаещите, нуждаещи се от такова лечение, на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.

54 Използване, съгласно претенция 53, при което споменатия тирозинкиназен ензим е Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, HER-2, IGF-1R, IR, LCK, MET, PDGF, Src или VEGF.

55. Използване, съгласно претенция 53, включващо допълнително даване на споменатите млекопитаещи на най-малко един противораков агент в комбинация със споменатото съединение.

56. Използване, съгласно претенция 53, при което болестното състояние е рак.

57. Използване на фармацевтичните състави, съгласно претенции 50 или

51 за лечение на рак, включващо даване на млекопитаещи, нуждаещи се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от състава