CZ20032615A3

CZ20032615A3 - Novel tyrosine kinase inhibitors

Info

Publication number: CZ20032615A3
Application number: CZ20032615A
Authority: CZ
Inventors: Mark D. Wittman; Neelakantan Balasubramanian; Upender Velaparthi; Kurt Zimmermann; Saulnier Saulnier; Peiying Liu; Xiaopeng Sang; David B. Frennesson; Karen M. Stoffan; James G. Tarrant
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2001-03-28
Filing date: 2002-03-26
Publication date: 2004-03-17
Also published as: SK12002003A3; EP1381598A1; IL158041A0; HUP0400323A2; RU2003131693A; YU84603A; CA2442428A1; MXPA03008690A; EP1381598A4; EE200300475A; IS6968A; GEP20053660B; ZA200307466B; PL373300A1; NO20034308D0; PE20021015A1; UY27234A1; NO20034308L; JP2004534010A; HRP20030844A2

Description

Oblast techniky

Vynález se vztahuje na oblast inhibice tyrosinkinasy s použitím nových nízkomolekulárních inhibitorů.

Dosavadní stav techniky

Tyrosinkinasy tvoří třídu enzymů které katalyzují přenos terminálního fosfátu z adenosintrifosfátu na fenolovou hydroxylovou skupinu tyrosinového zbytku obsaženého v cíleném proteinu. Tyrosinkinasy mají rozhodující úlohu v přenosu signálu v několika buněčných funkcích zahrnujících proliferaci buněk, karcinogenezi, apoptózu a diferenciaci buněk (Plowman G.D.; Ullrich A.; Shawver L.K.; Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Drug Intervention. DN a P (1994) 7:334-339). Proto by inhibitory výše uvedených enzymů mohly být vhodnými prostředky pro léčení nebo prevenci proliferativních chorob závislých na uvedených enzymech. Z epidemiologických zjištění vyplývá, že nadměrná exprese nebo aktivace proteinových receptorů tyrosinkinas vedoucí k signalizaci konstituční mitogenity je významným faktorem zahrnutým v rostoucím počtu maligních onemocnění lidí. Tyrosinkinasy u kterých bylo zjištěno že jsou zahrnuté ve výše uvedených procesech zahrnují Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, HER-2, IGF-1R, IR, LCK, MET, PDGF, Src, a VEGF (Traxler P.M., Protein Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Treatment, Exp.Opin.Ther.Patents

(1997), 7:571-588; uvedená práce je včleněná do tohoto popisu odkazem). Proto stále pokračuje potřeba vývoje nových sloučenin vhodných k regulaci nebo k inhibici enzymů ze skupiny tyrosinkinas.

Podstata vynálezu

Vynález se vztahuje na sloučeniny které jsou inhibitory enzymů ze skupiny tyrosinkinas, na kompozice obsahující uvedené inhibitory tyrosinkinas a na způsoby použití inhibitorů tyrosinkinas k léčení chorob charakterizovaných nadměrnou expresí nebo nadměrnou produkcí aktivity tyrosinkinasy jako je rakovina, diabetes, restenóza, arterioskleróza, psoriáza, angiogenní choroby a imunologické choroby (Powis G.; Workman P., Signaling Targets for The Development of Cancer Drugs., Anti-Cancer Drug Design (1994), 9:263-277; Merenmies J.; Parada L.F.; Henkemeyer M., Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development, Cell Growth Differ (1997) 8:3-10; Shawver L.K.; Lipsosn K.E.; Fong T.A.T.; McMahon G.; Plowman G.D.; Strawn L.M., Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis, Drug Discovery Today (1997) 2:50-63; kde všechny uvedené publikace jsou do tohoto textu včleněné odkazem.

Kromě použití prostředků podle vynálezu jako samostatných prostředků se dále předpokládá, že inhibitory tyrosinkinasy podle vynálezu mohou zvyšovat účinnost léčby cytotoxickými nebo cytostatickými prostředky při jejich použití v kombinaci se standardními terapeutickými způsoby známými v oboru.

Vynález se vztahuje na sloučeniny obecného vzorce (I)

I

a na jejich enantiomery, díastereomery, farmaceuticky přijatelné sole, hydráty, proléčiva a solváty;

kde

X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující N, C, C_x·

Csalkyl, C_x-C3alkyl substituovaný jedním nebo více susbtituenty R⁷ a přímou vazbu;

Y znamená 0 nebo S;

W má význam zvolený ze skupiny zahrnující N, C, 0 a S s tou výhradou, že když W znamená 0 nebo S, R⁹ nemá žádný význam;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ každý nezávisle znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, amino OR⁶⁰, N02, OH, SR⁶⁰, NR⁶⁰R⁶¹, CN, CO2R⁵⁰, CONR⁶⁰R⁶¹, CO2NR⁶⁰R⁶¹, NR⁶²CONR⁶⁰R⁶¹, NR^soS02R⁶¹, SO2NR⁶⁰R⁶¹, C (NR⁶²)NR⁶⁰R⁶¹, aryl, heteroaryl, (CH₂)_nOR⁶⁰, (CH2) nNR⁶⁰R⁶¹, (CH2)_nSR⁶⁰, (CH₂)_naryl, (CH₂) „heteroaryl, (CH₂) „heterocykloalkyl, NH-Z-aryl a NH-Zheteroaryl;

kde n znamená 1 až 3; a

Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

Ci-C₄alkyl, alkenyl a alkynyl; Z obsahujících jednu nebo více skupin zvolených ze skupiny zahrnující hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, NR⁶⁰SO2R⁶¹; Z skupin s případně včleněnou jednou nebo více skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující CO, CNOH, CNOR⁶⁰, CNNR⁶⁰, CNNCOR⁶⁰ a CNNSO2R⁶⁰;

e · • · • · · ·

• · · • · · · ·· ··

R⁶⁰, R⁶¹ a R⁶² každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, hydroxy, alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl a alkyl-R²⁵, kde

R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamíno, dialkylamino, aryl, heteroaryl, kyan, halogen, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹,

-C (0) NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a

R³⁰ a R³¹ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.

Ve výhodných provedeních R¹, P?, R⁸ a R⁹ znamenají vodík;

R² a R⁴ znamenají H nebo F;

Y znamená 0;

X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující N a CH;

W znamená N;

R⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, isopropyl, sek-butyl, cyklopropyl, F a CF₃;

R⁶ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, 2aminomethylpyridin, NHCH(CH₂OH)CH₂Ph, NHCH₂CH (OH) aryl, a NHCH (CH₂OH) CH₂aryl; a

R³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující OR⁶⁰,

C(NH)NHR⁶⁰, C(O)NMR⁶⁰, imidazol, imidazolin, tetrahydropyrimidin, piperazin, morfolin, homomorfolin, piperidin, pyrrolidin, homopiperazin a amino; kde

R⁶⁰ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a alkyl-R²⁵ kde R²⁵znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, thioalkoxy, alkoxy, thioalkoxy, halogen, kyan, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹,

-NR³⁰SO2R³¹, -C (0) NR³⁰R³¹, nebo heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a

R a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.

Vynález rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) popsanou výše a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) popsanou výše ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a s nejméně jedním dalším antikancerogenním prostředkem případně ve formě jednoho přípravku ve zvolených dávkách.

Kromě toho vynález poskytuje způsob léčení stavu majícího spojitost s nejméně jedním enzymem ze skupiny tyrosinkinas, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše subjektu patřícímu mezi savce kterého je potřebné léčit. Dále vynález poskytuje způsob léčení stavu majícího spojitost s nejméně jedním enzymem ze skupiny tyrosinkinas, který zahrnuje podávání nejméně jednoho dalšího antikancerogenního prostředku ve spojení se sloučeninou obecného vzorce (I) popsanou výše subjektu patřícímu mezi savce, kterého je potřebné léčit.

Popis

Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše, farmaceutické kompozice obsahující uvedené sloučeniny a způsoby použití výše uvedených sloučenin.

Níže následuje popis významů různých výrazů použitých k popisu sloučenin podle vynálezu. Uvedené definice se vztahují na výrazy použité v popisu vynálezu (pokud ve specifických případech není uvedené jiné omezení) jak samostatně tak na uvedené výrazy tvořící součást větší skupiny.

Výraz alkyl použitý jak samostatně tak jako součást jiné skupiny znamená monovalentní od alkanu (uhlovodíku) odvozenou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku pokud není uvedeno jinak. Alkylová skupina může být případně substituovaná přímou, rozvětvenou nebo cyklickou nasycenou uhlovodíkovou skupinou. Pokud je alkylová skupina substituovaná, může být substituovaná až čtyřmi definovanými substitučními skupinami R v kterémkoli možném místě připojení. Pokud je alkylová skupina substituovaná alkylovou skupinou je možné použít alternativní výraz rozvětvená alkylová skupina. Příklady nesubstituovaných alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl,

4,4-dimethylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a podobně. Příklady substitučních skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, následující skupiny: hydroxy, halogen (jako F, Cl, Br, I), halogenalkyl (jako CC1₃nebo CF₃) , alkoxy, alkylthio, kyan, karboxy (-COOH), alkylkarbonyl (-C(O)R),

alkoxykarbonyl (-OCOR), amino, karbamoyl (-NHCOOR nebo

-OCONHR), skupinu odvozenou od močoviny (-NHCONHR), thiol, (-SH), sulfoxy, sulfonyl, aryl, heteroaryl a heterocykloalkyl.

Alkylové skupiny popsané výše mohou rovněž obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík nebo jednu nebo více trojných vazeb uhlík-uhlík. Alkylové skupiny je rovněž možné znázornit obecným vzorcem alkyl-R²⁵. Ve výhodných provedeních alkylová skupina znamená skupinu ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, propyl nebo butyl a zahrnuje substituované methylové, ethylové, propylové nebo butylové skupiny.

Výraz alkenyl použitý jak samostatně tak jako součást jiné skupiny znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 2 až 12 atomů uhlíku a nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. Alkenylová skupina může být substituovaná stejným způsobem jako je způsob popsaný pro alkylovou skupinu.

Výraz alkynyl použitý jak samostatně tak jako součást jiné skupiny znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující 2 až 12 atomů uhlíku a nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík. Alkynylová skupina může být substituovaná stejným způsobem jako je způsob popsaný pro alkylovou skupinu.

Výraz alkoxy použitý jak samostatně tak jako součást jiné skupiny znamená alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující jeden až deset atomů uhlíku kovalentně připojenou k mateřské molekule přes atom kyslíku, a výrazy Ci-Cgalkoxy a nižší alkoxy se vztahují na výše uvedené skupiny obsahující jeden až šest atomů uhlíku přičemž jako příklady uvedených skupin, ale bez omezení jen na ně, je možné uvést methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, terc-butoxy • · · · · ······ • · · · · · · · a podobně. Výraz případně substituovaný použitý v souvislosti alkoxylovou skupinou znamená, že jeden až dva atomy vodíku, výhodně na různých atomech uhlíku, jsou nahrazené substituční skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující nižší alkyl, fenyl, kyan, halogen, trifluormethyl, nitro, hydroxy, alkanoyl, amino, monoalkylamino a dialkylamino. Alkoxylová skupina může být substituovaná stejným způsobem jako je způsob popsaný pro alkylovou skupinu.

Výraz sulfoxy použitý v tomto textu jak samostatně tak ve formě součásti jiné skupiny znamená skupinu -S0 která může být případně substituovaná například alkylovou nebo arylovou skupinou.

Výraz sulfonyl použitý v tomto textu jak samostatně tak ve formě součásti jiné skupiny znamená skupinu -S0₂ která může být případně substituovaná například alkylovou nebo arylovou skupinou.

Výraz amino použitý v tomto textu jak samostatně tak ve formě součásti jiné skupiny znamená skupinu -NH2. Uvedená aminoskupina může být případně substituovaná jednou nebo dvěma substitučními skupinami které mohou být stejné nebo různé a zahrnují skupiny jako je alkyl, ary.l, arylalkyl, alkenyl, alkynyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloheteroalkyl, cykloheteroalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl nebo thioalkyl. Výhodné substituované aminoskupiny zahrnují alkylamino a dialkyamino jako je methylamino, ethylamino, dimethylamino a diethylamino. Uvedené substituenty mohou být dále substituované karboxylovou kyselinou nebo kterýmkoli z alkylových nebo arylových substituentů uvedených v tomto popisu. Kromě toho se substituenty na aminoskupině mohou

spojit a společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvořit skupiny ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl, azepin-l-yl, morfolin-4-yl, 4-thiamorfolinyl, 4-sulfoxymorfolin, 4-sulfonylmorfolin, piperazin-l-yl, 4-alkylpiperazin-l-yl, 4-arylalkylpiperazin-l-yl, 4-diarylalkylpiperazin-l-yl, homopiperazin-l-yl, 4-alkylhomopiperazin-l-yl, 4-arylalkylhomopiperazin-l-yl, 4-diarylalkylhomopiperazinyl-l-yl; pyrrolidin-l-yl, piperidin-l-yl nebo azepin-l-yl případně substituované skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl, alkoxy, alkylthio, halogen, trifluormethyl nebo hydroxy.

Výraz aryl použitý v tomto textu jak samostatně tak ve formě součásti jiné skupiny znamená monocyklickou nebo bicyklickou aromatickou skupinu jako je například fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina a podobně a rovněž kondenzované skupiny jako je např. naftyl, fenanthrenyl a podobně. Arylová skupina tedy obsahuje nejméně jeden kruh obsahující nejméně 6 atomů, přičemž může obsahovat až pět kruhů s až 22 atomy, se střídavými (rezonujícími) dvojnými vazbami mezi sousedícími atomy uhlíky nebo vhodnými heteroatomy.

Arylové skupiny mohou být případně substituované jednou nebo více skupinami zahrnujícími, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxy, karboxy, karbamoyl, alkyloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, nitro, trifluormethyl, amino, cykloalkyl, kyan, alkylS(O)_m (m=0, 1, 2) nebo thiol. Arylové skupiny mohou být rovněž substituované heterocykloalkylovými nebo heterocykloarylovými skupinamo a mohou tak tvořit kondenzované kruhy jako je dihydrobenzofuranyl, oxindolyl, indolyl, indolinyl, oxindolyl, benzoxazolidinonyl, benzoxazolinyl a benzoxazolidinon.

Výraz cykloalkyl použitý v tomto textu jak samostatně tak ve formě součásti jiné skupiny znamená plně nasycené a částečně nenasycené uhlovodíkové kruhy o 3 až 9 výhodně 3 až 7 atomech uhlíku. Uvedená cykloalkylová skupina může být substituovaná. Substituovaný cykloalkyl znamená kruhy obsahující jeden, dva nebo tři substituční skupiny, výhodně jednu, zvolenou ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, kyan, oxo (=0), hydroxy, alkoxy, thioalkyl, -CO₂H, -OC(=O)H, CO₂-alkyl,

-OC(=0)alkyl, =N-OH, =N-O-alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklyl, pěti nebo šestičlenný ketal (tj . 1,3-dioxolan nebo 1,3-dioxan), -NR'R'', -C(=0)NR'R'', -OC(=0)NR'R'', -NR'CO₂NR'', -NR'C(=0)R, -S0₂NR'R'' a -NR'SO₂R'', kde každý z R' a R'' nezávisle na sobě znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, substituovaný alkyl a cykloalkyl, nebo R' a R'' společně tvoří heterocyklický nebo heteroarylový kruh. Uvedené cykloalkylové skupiny mohou být rovněž substituované heteroatomy jako je 0, N a S a tvořit tak heterocykloalkylové skupiny. Výhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují skupiny odvozené od případně substituovaného morfolinu, homomorfolinu (7členný kruh), thiomorfolinu, piperazinu, homopiperazinu (7členný kruh) a piperidinu.

Výraz heteroaryl použitý v tomto textu jak samostatně tak ve formě součásti jiné skupiny znamená substituované a nesubstituované aromatické 5- nebo 6členné monocyklické skupiny, 9- nebo lOčlenné bicyklické skupiny a 11- až 14členné tricyklické skupiny obsahující v nejméně jednom z kruhů nejméně jeden heteroatom (0, S nebo N). Každý kruh heteroarylové skupiny obsahující heteroatom může obsahovat jeden nebo dva atomy kyslíku nebo síry a/nebo jeden až čtyři atomy dusíku s výhradou, že celkový počet heteroatomů v jednotlivém kruhu je čtyři nebo méně a každý kruh obsahuje nejméně jeden atom uhlíku. Kondenzované kruhy, tvořící bicyklické a tricyklické skupiny mohou obsahovat pouze atomy uhlíku a mohou být nasycené, částečně nasycené nebo nenasycené. Atomy dusíku a síry mohou být případně Oxidované a atomy dusíku mohou být případně kvarternizované. Heteroarylové skupiny které jsou bicyklické nebo tricyklické musí obsahovat nejméně jeden plně aromatický kruh, ale ostatní kondenzované kruhy nebo další kruhy mohou být aromatické nebo nearomatické. Heteroarylová skupina může být připojená vazbou možnou přes kterýkoliv atom dusíku nebo uhlíku v kterémkoli z kruhů. Uvedený heteroarylový kruhový systém nemusí obsahovat žádnou substituční skupinu nebo může obsahovat jednu, dvě nebo tři substituční skupiny zvolené ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, kyan, hydroxy, alkoxy, thioalkyl,

-CO₂H, -OC(=O)H, -CO₂-alkyl, -0C(=0))alkyl, fenyl, benzyl, fenylethyl, fenyloxy, fenylthio, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, heterocyklo, heteroaryl, -NR'R'', -C(=0)NR'R'',

-0C (=O)NR'R' ’ , -NR’C0₂R’', -NR'C(=0)R'', -SO₂NR’R’' a NR'SO₂R'', kde každá ze skupin R' a R'' nezávisle na sobě znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, substituovaný alkyl a cykloalkyl, nebo R' a R'' společně vytvoří heterocyklický nebo heteroarylový kruh.

Příkladné monocyklické heteroarylové skupiny zahrnují pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, furanyl, thienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl a podobně.

Příkladné bicyklické heteroarylové skupiny zahrnují indolyl, indolinyl, oxindolyl, benzoxazolidinon, benzothiazolyl, benzodioxolyl, benzoxazolyl, benzothienyl,

·· ···· ·· ·· chinolyl, tetrahydroisochinolyl, isochinolyl, benzoimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, chromonyl, kumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, chinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl, dihydroisoindolyl, tetrahydrochinolyl a podobně.

Příkladné tricyklické heterocyklické skupiny zahrnují karbazolyl, benzoindolyl, fenathrolinyl, akridinyl, fenanthridinyl, xanthenyl a podobně.

Výraz halogen nebo halo použitý v tomto textu jak samostatně tak ve formě součásti jiné skupiny znamená nezávisle zvolený atom ze skupiny zahrnující chlor, brom, fluor nebo jod.

Výraz hydroxy použitý v tomto textu jak samostatně tak ve formě součásti jiné skupiny znamená skupinu -OH.

Výraz thioalkoxy použitý v tomto textu jak samostatně tak ve formě součásti jiné skupiny znamená alkylovou skupinu popsanou v tomto popise připojenou k mateřské molekule přes atom síry. Příklady thioalkoxylových skupin zahrnují, ale bez omezení pouze na uvedené skupiny, thiomethoxy, thioethoxy a podobně.

Zkratky: Ph znamená fenylovou skupinu; Me znamená methylovou skupinu; a Et znamená ethylovou skupinu.

Výraz antikancerogenní prostředek použitý v tomto textu je použitý v souvislosti se známými způsoby léčení rakoviny jako je radiační terapie nebo terapie cytostatickými nebo cytotoxickými prostředky jako jsou například, ale bez omezení pouze na uvedené prostředky, prostředky interagující s DNA ·· ·*·· jako je cisplatina nebo doxorubicin; inhibitory topoisomerasy II jako je etoposid; inhibitory topoisomerasy I jako je CPT-11 nebo topotekan; prostředky interagujicí s tubulinem jako paklitaxel, docetaxel nebo epithilony; hormonální prostředky jako je tamoxifen; inhibitory thymidilatsynthasy jako je 5-fluoruracil; antimetabolity jako je methotrexat; inhibitory tyrosinkinasy jako je Iressa a OSI-774; inhibitory angiogeneze; inhibitory EGF; inhibitory VEGF; inhibitory CDK; inhibitory Herl/2 a monoklonální protilátky působící na receptory růstového faktoru jakými jsou erbitux (EGF) a herceptin (Her2).

Jestliže je u funkční skupiny uvedené že je chráněná, znamená to, že uvedená funkční skupina je modifikovaná do formy zabraňující nežádoucím reakcím této skupiny. Vhodné chránící skupiny sloučenin podle vynálezu budou pracovníkům v oboru zřejmé na základě jejich zkušeností a z popisu vynálezu a rovněž literárních údajů jako je například práce autorů Greene T.W. a sp., Protective Groups in Organic Synthesis Wiley,

N.Y.(1991).

Jestliže skupina ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, alkenyl, alkynyl a cykloalkyl je substituovaná, pak je výhodně substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující hydroxy, kyan, karbamoyl, hydroxy, alkoxy, thiol, alkenyl, thioalkoxy, amino, alkylamino, amido, sulfonyl, sulfonylamido, halogen, heterocykloalkyl, aryl nebo heteroaryl.

Jestliže skupina ze skupiny zahrnující aryl a heteroaryl je substituovaná, pak je výhodně substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, kyan, karbamoyl, hydroxy, alkoxy, thioalkoxy, amino, amido, sulfonylamido, halogen, nebo R', R'', kde R' a R'¹ tvoří kruh kondenzovaný na arylovou skupinu. Jestliže skupina ze skupiny ze skupiny zahrnující CH₂aryl nebo heteroaryl je substituovaná, tak je výhodně substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, kyan, karbamoyl, hydroxy, alkoxy, thioalkoxy, amino, amido, sulfonylamido nebo halogen.

Jestliže skupina ze skupiny zahrnující NH-Z-aryl a NH-Zheteroaryl je substituovaná, pak je výhodně substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, nitro, nitril, karboxylát, alkoxykarbonyl, karbamoyl, ester, amid, aryl nebo heteroaryl.

Index uvedený pod symbolem C znamená počet atomů uhlíku které může konkrétní skupina obsahovat. Například výraz Ci-Cgalkyl znamená přímý nebo rozvětvený nasycený řetězec atomů uhlíku obsahující jeden až šest atomů uhlíku; příklady uvedených skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, isobutyl, terc-butyl, pentyl, sek-pentyl, isopentyl a hexyl. Podle okolností výraz Ci-Cgalkyl rovněž znamená CJ-Cgalkylenovou skupinu spojující dvě skupiny; příklady alkylenových skupin zahrnují propan-1,3-diyl, butan-1,4-diyl, 2-methylbutan-l,4-diyl atd. Výraz C₂-C₆alkenyl znamená přímý nebo rozvětvený řetězec atomů uhlíku obsahující nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a mající dva až šest atomů uhlíku; příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl a hexenyl. Podle okolností výraz C₂-C6alkenyl rovněž znamená C₂-C6alkendiylovou skupinu spojující dvě skupiny; příklady alkendiylových skupin zahrnují ethylen-1,2-diyl (vinylen), 2-methyl-2-buten-l,4·* »··* ·· r · ···· · · · . _ ··· · · · · · t ♦ · · · 9 · · · · ··· · · ···* ··· ·· ··» «·*· ·· ··

-diyl, 2-hexen-l·,6-diyl atd.

Výraz C2-C₆alkynyl znamená přímý nebo rozvětvený řetězec atomů uhlíku obsahující nejméně jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a mající dva až šest atomů uhlíku; příklady alkynylových skupin zahrnují ethynyl, propynyl, butynyl a hexynyl.

Výraz alkyl-R²⁵ znamená případně substituované alkylové skupiny jako je methyl, ethyl, propyl a butyl připojené na skupinu R²⁵. R²⁵ obecně znamená skupiny ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl, heteroaryl, kyan, halogen, sulfoxy, sulfonyl, -NHCOOH, -NHC(O)-, -NHSO₂-, -C(O)NH₂, heteroarylovou nebo heterocykloalkylovou skupinu jako je morfolinyl nebo skupina vzorce:

Výrazy imidazol a imidazolin použité v tomto textu jak samostatně tak ve formě součásti jiné skupiny zahrnují substituované imidazoly a substituované imidazoliny. Podobně výraz tetrahydropyrimidin zahrnuje substituované tetrahydropyrimidiny. Podobně výrazy piperazin, piperidin, morfoliny, homopiperaziny, homomorfoliny a pyrrolidin zahrnují substituované piperaziny, substituované piperidiny, substituované morfoliny, substituované homomorfoliny a substituované pyrrolidiny.

• · · i6 :

Vynález zahrnuje sloučeniny obecného

·· ··»· • « • · · · · • · · · • · · · · • ···· ·· ·· vzorce (I):

farmaceuticky

I a jejich enantiomery, diastereomerv, přijatelné sole, hydráty, proléčiva a jejich solváty, kde

X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující N, C, Ci-C3alkyl, Ci-C3alkyl substituovaný jedním nebo více susbtituenty R⁷ a přímou vazbu;

Y znamená 0 nebo S;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ každý nezávisle znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, amino, OR⁶⁰, N02, OH, SR⁶⁰, NR⁶°R⁶¹, CN, CO2R⁶°, CONR⁶⁰R⁶¹, CO2NR⁶⁰R⁶¹, NR⁶²CONR⁵⁰R⁶¹, NR⁶⁰SO2R⁶¹, SO2NR⁶⁰R⁶¹, C (NR⁶²)NR⁶⁰R⁶¹, aryl, heteroaryl, (CH₂)_nOR⁶⁰, (CH2) nNR⁶⁰R⁶¹, (CH2)_nSR⁶⁰, (CH₂)_naryl, (CH₂) „heteroaryl, (CH₂)„heterocykloalkyl, NH-Z-aryl a NH-Zheteroaryl;

kde n znamená 1 až 3; a

Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C_x-C₄alkyl, alkenyl a alkynyl; Z obsahujících jednu nebo více skupin zvolených ze skupiny zahrnující hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, NR⁶⁰SO2R⁶¹; Z skupin s případně včleněnou jednou nebo více skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující CO, CNOH, CNOR⁶⁰, CNNR⁶⁰, CNNCOR⁶⁰ a CNNSO2R⁶⁰;

R⁶⁰ a R⁶¹ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, hydroxy, alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl a alkyl-R²⁵, kde

R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl, heteroaryl, kyan, halogen, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹, —C (0) NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a

V některých provedeních vynálezu R³ znamená -OR⁶⁰. R⁶⁰znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl a alkylR²⁵, kde R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, kyan, alkylsulf oxy, alkylsulf onyl, -R³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO2R³¹, -C (O)NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a R³⁰ a R³¹ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵. Ve výhodných provedeních R⁶⁰ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující.methyl, -(CH2)_nCH₂OH nebo • ·

- (CH₂) nCH₂N (CH2CH2) ₂0, a n znamená O, 1 nebo 2.

V některých provedeních vynálezu R³ znamená piperazin, homopiperazin, 3-methylpiperazin nebo 3,5-dimethylpiperazin případně substituovaný v poloze 4-N skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, alkyl-R²⁵, -C (0) -R¹⁵ nebo -CO₂R¹⁵, kde R¹⁵znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, alkyl-R²⁵, amino nebo aryl; a R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, kyan, halogen, sulfoxy, sulfonyl, arylsulf onyl, -NR³⁰COOR³¹,

-NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹, -C (0) NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl a R³⁰ a R³¹ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵. Ve výhodných provedeních je piperazin substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující Me, CH2cyklopropyl, CH2CH2NMe2, CH2CH2NEt2, CH2CH2NH2, CH2CH2NHMe, CH2CH2NHEt, NCH2CH2N (CH2CH2) 20, (CH2) nCH2-R25, kde R²⁵ znamená OH, OMe, F, CN, CF3, SOCH₃ nebo SO₂CH₃ a kde n je 0, 1 nebo 2.

V některých provedeních vynálezu R³ znamená aminoskupinu. Výhodné aminoskupiny zahrnují NHCH₂CH₂OH, NMeCH₂CH₂OH, NEtCH₂CH₂OH, NHCH2CH2NH2, NMeCH₂CH₂NH₂, NEtCH₂CH₂NH₂, NHCH₂CH₂NMe₂, NMeCH₂CH₂NMe₂, NEtCH₂CH₂NMe₂, NHCH₂CH₂NEt₂, NMeCH₂CH₂NEt₂, NEtCH₂CH₂NEt₂, NHCH₂CH₂N (CH₂CH₂) ₂0, NMeCH₂CH₂N (CH₂CH₂) ₂0,

NEtCH₂CH₂N (CH₂CH₂) ₂0.

V některých provedeních vynálezu R³ znamená případně substituovaný piperidin. Výhodné substituenty zahrnují skupiny zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, thiol, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, thioalkoxy, 1,3-dioxolan(-OCHR¹⁵) ₂,

1,3-dioxan (-OCHR¹⁵CHR¹⁵CHR¹⁵O-) -NHC (0) R¹⁵, -NHCO₂R¹⁵, kde R¹⁵ • ·

-, _Λ ··· · · · · · iy · · · · · · · ♦ · · ··· · · ···· ··· ·· ··· ···· ·· ·· znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl nebo alkyl-R²⁵, kde R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, kyan, alkylsulfoxy, alkylsulfonyl,

-NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹, -C (O)NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a R³⁰ a R³¹ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.

V některých provedeních vynálezu R³ znamená případně substituovaný morfolin, homomorfolin, thiomorfolin, sulfoxymorfolin nebo sulfonylmorfolin. Výhodné substituenty zahrnují skupiny zvolené ze skupiny zahrnující hydroxy, thiol, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, thioalkoxy, alkyl-R²⁵, -NHC(O)R¹⁵, -NHCO₂R¹⁵, kde R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl nebo alkyl-R²⁵, kde R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, kyan, alkylsulfoxy, alkylsulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹, —C (0) NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a R a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.

V některých provedeních vynálezu R³ znamená pyrrolidin. Výhodné pyrrolidiny zahrnují 3-hydroxypyrrolidin, 3alkoxypyrrolidin a 3-alkylaminopyrrolidin.

V jednom provedení vynálezu R³ znamená případně substituovaný N-tetrahydropyrimidin nebo N-imidazolin, kde substituční skupiny výhodně znamenají skupiny zvolené ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkyl, kyanalkyl, karboxy nebo karboxamid.

V některých provedeních vynálezu R⁶ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, 2-aminomethylpyridin,

NHCH₂CH(OH)aryl a NHCH (CH₂OH) CH₂aryl, kde arylová skupina je případně substituovaná. Ve výhodných provedeních je arylová skupina substituovaná skupinami ze zvolenými ze skupiny zahrnující Br, Cl, F a methoxy. V některých provedeních R⁶znamená skupinu mající některý z následujících obecných vzorců

kde R⁴⁰ znamená vodík nebo alkylovou skupinu, výhodně methylovou skupinu a R¹⁷ znamená vodík nebo halogen jako je Br, Cl nebo F.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu mají některý z následujících obecných vzorců:

kde každý z R¹² a R¹³ nezávisle znamená skupinu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl nebo alkyl-R²⁵;

R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl nebo alkyl-R²⁵;

R¹⁶ nezávisle znamená vodík nebo methylovou skupinu;

každý z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze 18 19 skupiny zahrnující vodík, halogen nebo alkoxy, nebo R a R společně tvoří heterocykloalkylovou nebo heteroarylovou skupinu;

R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, thiol, alkenyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, kyan, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, NR³⁰SO₂R³¹, C(O)NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a • · • · · ·

Ve výhodných provedeních R¹² znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, methyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, CH₂F, CH₂CN, CO₂H nebo -CONR³⁰R³¹, kde R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě znamenají vodík nebo skupinu alkyl-R²⁵;

R¹³ znamená H;

R¹⁷ znamená Br, Cl nebo F;

R¹⁸ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující halogen a methoxy; a

R¹⁹ znamená H.

Příklady vhodných solí sloučenin podle vynálezu zahrnují sole anorganických nebo organických kyselin. Uvedené soli zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, hydrochlorid, hydrobromid, síran, methansulfonát, maleát, fumarát, fosforečnan a další farmaceuticky přijatelné sole. Vynález rovněž zahrnuje soli sice nevhodné pro farmaceutické použití, ale které je možné použít například k izolaci nebo k přečištění sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Vynález rovněž zahrnuje všechny stereoisomery sloučenin podle vynálezu jak ve formě jejich směsí nebo v jejich čistých nebo v podstatě čistých formách. Definice sloučenin podle vynálezu zahrnuje všechny možné stereoisomery a jejich směsi. Zejména vynález zahrnuje racemické formy a izolované optické isomery mající specifikovanou aktivitu. Racemické formy je možné rozštěpit fyzikálními způsoby jako je například frakční krystalizace, separace nebo krystalizace diastereomerních derivátů nebo separace chromatografií na chirálních kolonách. Jednotlivé optické isomery je možné z racemátu získat například přípravou soli s opticky aktivní kyselinou s následnou krystalizací.

Vynález je rovněž nutné chápat také tak, že poskytuje proléčiva sloučenin obecného vzorce (I). Různé formy proléčiv jsou v oboru obecně známé. Příklady forem proléčiv jsou popsané v níže uvedených pracech:

a) Design of Prodrugs, ed. H.Bundgaard (Elsevier 1985); a Methods in Enzymology, Vol.42, str.309-396, ed. K.Widder a sp. (Academie Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, ed. Krosgaard-Larsen a H.Bundgaard, kapitola 5 Design and Application of Prodrugs H.Bundgaard, str.113-191 (1991);

c) H.Bundgaard, Advanced Drug Deliver Rewievs, 8, str.1-38 (1992);

d) H.Bundgaard a sp., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a

e) N.Kayeka a sp., Chem.Phar.Bull., 32, 692 (1984).

Vynález rovněž poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) popsanou výše a farmaceuticky přijatelný nosič a nejméně jeden další antikancerogenní prostředek v jednom přípravku. Výhodné • · • · · · · ·

antikancerogenní prostředky jsou prostředky zvolené . ze skupiny zahrnující: tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen, megestrol-acetát, anastrazol, letrazol, borazol, exemestan, flutamid, nilutamid, bikalutamid, cyproteron-acetát, goserelín-acetát, luprolid, finasterid, herceptin, methotrexat, 5-fluoruracil, cytosin-arabinosid, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, daktinomycin, mithramycin, cisplatina, karboplatina, melfalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifofosfamid, nitrosomočovina, thiotefan, . vinkristin, taxol, taxoter, etoposid, teniposid, amsakrin, irinotekan, topotekan, epithilon; inhibitor tyrosinkinasy jako je Iressa nebo OSI-774; inhibitor angiogenese; inhibitor EGF; inhibitor VEGF; inhibitor CDK; inhibitor Herl/2 a monoklonální protilátky cílené na receptory růstového faktoru jako je erbitux (EGF) a herceptin (Her2).

Vynález dále poskytuje způsob léčení onemocnění prostřednictvím modulace nejméně jednoho enzymu ze skupiny tyrosinkinas, kde uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše savci kterého je potřebné léčit.

Kromě toho vynález poskytuje způsob léčení onemocnění prostřednictvím modulace nejméně jednoho enzymu ze skupiny tyrosinkinas, kde uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše ve spojení (v současném nebo sekvenčním podávání) s nejméně jedním antikancerogenním prostředkem savci kterého je potřebné léčit.

Stavy, kde léčení způsoby podle vynálezu je výhodné zahrnují rakovinu. Enzymy ze skupiny tyrosinkinas zahrnují • · · · · · · (ale nejsou omezené jen na ně): Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK,

Flk-1/KDR, HER-2, IGF-1R, IR, LCK, MET, PDGF, Src a VEGF.

Vynález rovněž poskytuje způsob léčení rakoviny, kde uvedený způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství nejméně jedné farmaceutické kompozice popsané výše savci kterého je potřebné léčit.

Vynález rovněž poskytuje způsob léčení proliferativních chorob, kde uvedený způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství nejméně jedné farmaceutické kompozice popsané výše savci kterého je potřebné léčit.

Některé sloučeniny obecného vzorce (I) je obecně možné připravit způsoby znázorněnými v níže uvedených schématech a na základě zkušeností pracovníků v oboru. Vynález rovněž zahrnuje solváty sloučenin obecného vzorce (I) (například hydráty). Způsoby solvatace jsou v oboru obecně známé. Podle výše uvedeného, sloučeniny podle vynálezu mohou být ve volné nebo v hydratované formě a je možné je připravit způsoby znázorněnými v níže uvedených schématech ve formě příkladů způsobů příprav sloučenin podle vynálezu.

Specifičtěji jsou ve schématech I-VII znázorněné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu. Příklady které jsou v popisu vynálezu zařazené za uvedenými schématy slouží k popisu přípravy konkrétních sloučenin podle uvedených schémat. Použití uvedených schémat však není omezené jen na uvedené příklady nebo na zvolené substituenty, které jsou uvedené jen pro znázornění vynálezu.

Schéma I znázorňuje přípravu benzoimidazolů. Výchozí diaminy vzorce (1) je možné snadno připravit na základě údajů z • · • · · · · ·· ·· literatury nebo jsou obchodně dostupné. Diamin se kondenzuje s aldehydem (2) na benzoimidazol (3). Následně je možná další modifikace funkčních skupin na arylové skupině nebo na heterocyklické skupině sloučeniny (3).

Schéma I

Alternativně je možné uvedený benzoimidazol připravit postupně (viz schéma II) přípravou amidu s použitím chloridu kyseliny sloučeniny (5) nebo s použitím kteréhokoli z dostupných kondenzačních činidel pro syntézu peptidů jako je DCC (dicyklohexylkarbodiimid), EDCI (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid), atd. Po přípravě amidu (6) je možné nitroskupinu redukovat katalytickou hydrogenacípřenosovou hydrogenací nebo chemickou redukcí jako je reakce s SnCl₂ nebo s práškovým železem nebo jinými způsoby známými pro redukci arylnitroskupin. Zpracováním anilinu s kyselinou se pak získá benzoimidazol.

Schéma II

• ·

Například ve schématu III je znázorněné použití 4-jod-2-methoxypyridin-3-karbaldehydu (7) k přípravě funkcionalizovaného benzoimidazolu (8). Hydrolýzou methoxylové skupiny s použitím protické kyselinoy, TMSI (trimethylsilyljodidu), BBr₃ nebo za jiných podmínek známých v oboru vedoucích ke štěpení methyletheru se získá halopyridon (9). Přídavek nukleofilního heteroatomu ve formě aminů, alkoholů nebo thiolů se pak připraví substituované pyridony (10). Přes aldehydovou skupinu je možné včlenit další funkční skupiny; výše uvedený způsob je uvedený pouze pro účely znázornění.

Schéma III

Podobně je možné modifikovat arylový kruh benzoimidazolu připraveného způsoby znázorněnými ve schématech 1 nebo II. Například zavedení kyanové skupiny do polohy R³ benzoimidazolu • ·

9 99·9

umožňuje tvorbu heterocyklů jako je imidazol, imidazoliny, oxazoliny, thiazoliny, amidy nebo amidiny. Transformace tohoto typu znázorňuje schéma IV. Heterocyklický kruh výchozího kyanovou skupinou substituovaného benzoimidazolu (11) se modifikuje způsobem znázorněným ve schématu IV a získá se sloučenina (12). Imidátový meziprodukt (13) se výhodně připraví s použitím ethanolu a kyseliny. Imidát (13) je možné převést pomocí diaminů na imidazoliny, pomocí aminoalkoholů na oxazoliny, pomocí aminoacetalů na imidazoly a pomocí aminothiolů na thiazoliny (14). Alternativně je možné uvedený imidát hydrolyzovat na kyselinu a kondenzovat s aminy s použitím standardních činidel pro přípravu amidů (DCC, EDCI atd) a připravit tak amidy (15). Imidát (13) je rovněž vhodný meziprodukt pro přípravu amidinů (16) reakcí s aminy.

Schéma IV

X= NH, O, S • ·

Schéma V znázorňuje další transformaci benzimidazolů substituovaných atomem halogenu s použitím reakce katalyzované palladiem podle Suzukiho (Yang a sp., Acta Chem.Scand. (1993) 221; Suzuki a sp., Synth.Commun. (1981) 11:513) nebo podle

Buchwald/Hartwiga (Buchwald a sp., J.Am.Chem.Soc. (1994)

116:79.01; Hartwig a sp., J. Am. Chem. Soc (1994) 116:5969;

Hartwig, Angew.Chem.Int.Ed.Engl. (1998) 37:2046) nebo variacemi výše uvedených způsobů. Nejprve se předpokládá příprava bromem substituovaného benzoimidazolu (17) jako substrátu pro Suzukiho kondenzaci s aryl-, vinyl- a heterocyklyl- deriváty boronové kyseliny (dihydroxyboran), kde uvedenou kondenzací se připraví benzimidazoly (18). Podobně je možné připravit aminy a heterocykly jako jsou piperazinové a morfolinové deriváty (19) s použitím stejného výchozího bromidu za podmínek reakce popsaných Buchwaldem a Hartwigem nebo variacemi této reakce.

Schéma V

X = NH, O, S

·· ····

Alternativně je možné připravit aminoderiváty a heterocyklické deriváty jako je sloučenina (19) s použitím meziproduktu (6) popsaného ve schématu II. Jestliže skupina R³ve sloučenině (6) znamená halogen, výhodně F, je možné halogen nahradit aminy, alkoholy, heterocyklickými aminy a dalšími dusík obsahujícími heterocykly jako je piperazin, piperidin, 4aminopiperidin, morfolin, imidazol atd (schéma VI). Terminální dusík piperazinu nebo 4-aminopiperidinu je možné alkylovat standardními způsoby alkylace nebo podrobit reakci s aldehydy v redukční aminaci a získat tak alkylované deriváty. Alternativně je možné terminální atom dusíku piperazinu nebo 4aminopiperidinu acylovat nebo karbamoylovat řadou způsobů známých pracovníkům v oboru organické syntézy. V návaznosti na způsob podle schématu II je tak možné připravit sloučeniny jako je sloučenina (19).

Schéma VI

Alternativně je možné zavést aminy, heterocykly a alkoholy do polohy R³ nukleofilní aromatickou substituční reakcí s použitím meziproduktu (20) ve kterém R³ znamená halogen, výhodně fluor, kde uvedenou reakcí je možné halogen nahradit aminy, alkoholy, heterocyklickými aminy a dalšími dusík obsahujícími heterocykly jako je piperazin, piperidin, 4aminopiperidin, morfolin, imidazol atd. (schéma VII).

Terminální dusík piperazinu nebo 4-aminopiperidinu je možné • ·* ·· · · • · · • · · · • · · ··· ·· • ·· ·· · · • · • · • · ··· ··· · ·· ·»·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· alkylovat standardními způsoby alkylace nebo podrobit redukční aminaci s aldehydy a získat tak alkylované deriváty. Alternativně je možné terminální atom dusíku piperazínu nebo 4aminopiperidinu acylovat nebo karbamoylovat řadou způsobů známých pracovníkům v oboru organické syntézy. Získaný nitroanilin je pak možné redukovat na diamin (21) a zpracovat způsobem znázorněným ve schématu III.

Schéma VII

Využití

Sloučeniny podle vynálezu mají farmakologické vlastnosti; zejména jsou sloučeniny obecného vzorce (I) inhibitory enzymů ze skupiny tyrosinkinas. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné k terapii různých proliferativních chorob (zahrnujících choroby související s enzymy ze skupiny tyrosinkinas ale bez omezení pouze na ně) jako je rakovina, autoimunitní choroby, virová onemocnění, plísňová onemocnění, neurodegenerativní choroby a kardiovaskulární choroby.

Specifičtěji jsou sloučeniny obecného vzorce (I) vhodné k léčení různých druhů rakoviny zahrnujících, ale bez omezení jen na uvedené choroby následující:

a) karcinomy zahrnující karcinom močového měchýře, prsu, tlustého střeva, ledvin, jater, plic včetně malobuněčného karcinomu plic, jícnu, žlučníku, vaječníků, pankreatu, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty a kůže včetně karcinomu dlaždicových buněk;

b) lymfoproliferativní krevní tumory zahrnující leukémii, akutní lymfocytární leukémii, akutní lymfoblastickou leukémii, B-lymfocytární lymfom, T-lymfocytární lymfom, Hodgkinův lymfom, nehodgkinský lymfom, vlasatobuněčný lymfom a Burkettův lymfom;

c) myeloproliferativní krevní tumory zahrnující myeloidní leukémie, myelodysplastický syndrom a promyelocytická leukémie;

d) tumory mesenchymálního původu zahrnující fibrosarkom a rhabdomyosarkom;

e) tumory centrálního a periferního nervového systému zahrnující astrocytom, neuroblastom, gliom a Schwanomy; a

f) ostatní tumory zahrnující sarkom, melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xeroderma pigmentosum, keratoakantom, thyroidní folikulární karcinom a Kaposiho sarkom.

Vzhledem k obecně klíčové úloze tyrosinkinas v řízení proliferace buněk inhibitory těchto enzymů mohou působit jako reverzibilní cytotoxické prostředky které je možné použít k léčení libovolného chorobného procesu vykazujícího rysy abnormální proliferace buněk jako je např. benigní hyperplazie prostaty, familiární adenomatózní polypóza, neurofibromatóza, ateroskleróza, plicní fibróza, arthritis, psoriasis, • · · I • « <

•··· ·· glomerulonefritida, restenóza po angioplastice nebo cévní operaci, tvorba hypertrofujících jizev, zánětlivé onemocnění střev,, rejekce po transplantaci, endotoxický šok a infekce plísněmi.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou indukovat apoptózu. Apoptická odezva je u různých onemocnění lidí aberantní. Sloučeniny obecného vzorce (I) jako modulátory apoptózy mohou být vhodné k léčení rakoviny (forem uvedených výše ale neomezených jen na ně), virových infekcí (zahrnujících infekce vyvolané viry ze skupiny herpesvirus, virus Epsteina-Barrové, Sindbis virus a adenovirus, ale neomezených jen na uvedenou skupinu virů), k prevenci vývoje AIDS u jedinců infikovaných HIV, k léčení autoimunitních chorob (zahrnujících ale neomezených jen na uvedené choroby, systémový lupus erythematodes, autoimunitně podmíněnou glomerulonefritidu, revmatoidní artritidu, psoriasis, zánětlivé onemocnění střev, a autoimunitní diabetes mellitus), neurodegenerativních chorob (zahrnujících ale neomezených jen na uvedené choroby, Alzheimerovu chorobu, demenci spojenou s AIDS, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickou laterální sklerózu, retinitis pigmentosa, spinomuskulární atrofii a cerebrální degeneraci), myelodysplastického syndromu, aplastické anémie, ischemických poškození spojených s infarkty myokardu a reperfúzního poškození, chorob jater spojených s účinky toxinů nebo alkoholu, hematologických onemocnění (zahrnujících, ale bez omezení jen na uvedené choroby, chronickou anémii a aplastickou anémii), degenerativní choroby muskuloskeletárního systému (zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené choroby, osteoporózu a artritidu), aspirin-senzitivní rhinosinusitidy, cystické fibrózy, roztroušené sklerózy, onemocnění ledvin a bolesti při rakovině.

• · · · · · _π . φ · · · · · · · · · · ·· ····

C·· ·· ··· ···· ·· ··

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou modulovat úroveň syntézy buněčné RNA a DNA. Uvedené prostředky podle vynálezu jsou proto vhodné k léčení virových infekcí (zahrnujících infekce vyvolané viry ze skupiny HIV, lidský papiloma virus, herpesvirus, poxvirus, virus Epsteina-Barrové, Sindbis virus a adenovirus, ale neomezených jen na uvedenou skupinu virů).

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být rovněž vhodné k chemoprevenci rakoviny. Chemoprevencí se rozumí inhibice vývoje invazivní rakoviny buď blokováním iniciujícího mutagenního jevu nebo blokováním progrese premaligních buněk u kterých již došlo k určitému zásahu nebo inhibice relapsu tumoru.

Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být rovněž vhodné k inhibici angiogeneze tumorů nebo šíření jejich metastáz.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž vhodné k použití ve spojení (při současném nebo sekvenčním podávání) se známými antikancerogenními způsoby léčení jako je radiační terapie nebo léčení cytostatickými nebo cytotoxickými prostředky jako jsou například prostředky ze skupiny zahrnující, ale neomezené pouze na ně, prostředky interagující s DNA jako je cisplatina nebo doxorubicin; inhibitory topoisomerasy II jako je etoposid; inhibitory topoisomerasy I jako je CPT-ll nebo topotekan; prostředky interagující s tubulinem jako je paklitaxel, docetaxel nebo epithilony; hormonální prostředky jako je tamoxifen; inhibitory thymidilatsynthasy jako je 5-fluorouracil; a antimetabolity jako je methotrexat; inhibitory tyrosinkinasy jako je Iressa a OSI-774; inhibitory angiogeneze; inhibitory VEGF; inhibitory CDK; inhibitory Herl/2 a monoklonální protilátky cílené na receptory růstového faktoru jako je erbitux (EGF) a herceptin • · • · (Her2).

Při zpracování do přípravků se zvoleným obsahem účinných složek obsahují uvedené kombinované produkty sloučeninu podle vynálezu v rozmezí dávek popsaném níže a další farmaceuticky účinný prostředek nebo způsob léčení v povoleném rozmezí dávek. Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné rovněž podávat v případech, kdy příprava kombinovaného přípravku není vhodná, sekvenčně. Vynález pořadí sekvence neomezuje: sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat buď před nebo po podání známého antikancerogenního nebo cytotoxického prostředku (prostředků).

Vynález rovněž zahrnuje léčiva určená k použití popsanému výše zahrnujícímu léčení rakoviny, zánětu, artritidy, která obsahující nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce (I) popsanou výše nebo nejméně jednu z jejích farmaceuticky přijatelných solí a na použití sloučeniny obecného vzorce (I) popsané výše pro přípravu léčiva účinného k léčení proliferativních chorob popsaných výše zahrnujících rakovinu, zánět a/nebo artritidu.

Farmakologické vlastnosti sloučenin podle vynálezu je možné potvrdit více možnými farmakologickými stanoveními. Sloučeniny podle vynálezu a jejich soli byly hodnocené níže uvedenými farmakologickými zkouškami.

Biologická stanovení

A. Stanovení s CDK 2/cyklin E kinasou

Reakční směsi obsahují 5 ng bakulovirem exprimovaného GSTCDK2/cyklin E komplexu, 0,5 pg GST-RB fúzního proteinu • · (aminokyseliny 776-928 retinoblastomového proteinu), 0,2 pCi³³Pgama-ATP, 25 μΜ ATP v 50 μΐ kinasového pufru (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 2 mM DTT).. Reakční směsi se pak inkubují 45 minut při 30 °C a pak se reakce ukončí přídavkem chladné kyseliny trichloroctové (TCA) s obsahem kyseliny v konečné směsi 15 %. Sraženiny vzniklé s TCA se oddělí na filtračních deskách GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) s použitím univerzálního sběrného systému Filtermate (Packard Instrument Co, Meriden, CT) a filtry se pak kvantitativně vyhodnotí na scintilačním počítači s tekutým scintilátorem TopCount, 96 jamek (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Koncentrace sloučenin potřebné k 50% inhibici aktivity kinasy (IC₅₀) se vyhodnotí z křivek dávka-odezva. Sloučeniny se před stanovením rozpustí na koncentraci 10 mM v dimethylsulfoxidu (DMSO) a pak se hodnotí při šesti koncentracích vždy třikrát. Konečná koncentrace DMSO v reakční směsi je 2 %. Hodnoty IC₅o byly zjištěné nelineární regresní analýzou a měly koeficient variance (SD/průměr, n=6) = 14 %.

B. Stanovení s EMT-kinasou

Ke stanovení inhibiční aktivity sloučenin vůči Emt bylo použité stanovení s použitím filtrace ve kterém se hodnotí fosforylace Gst-SLP76 pomocí Gst-Emtk. Reakce s kinasou se provede v 96jamkové destičce při teplotě místnosti, nechá se probíhat 15 minut a pak se ukončí přídavkem 100 μΐ 20% kyseliny trichloroctové (TCA) obsahující 0,1 mol/1 pyrofosforečnanu sodného. Reakční směs pro reakci s kinasou (60 μΐ) obsahuje 25 mM HEPES, pH 7,0, 0,1 mg/ml BSA, 5 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 8 ng enzymu (Gst-Emtk), 5 pg substrátového proteinu (Gst-SLP76), 1 μΜ ATP, 0,4 pCi[gama-P³³]ATP a hodnocenou sloučeninu (v různých koncentracích). Po ukončení reakce se proteiny vysráží v průběhu 1 h prostřednictvím TCA • a • · • · • · · • · při 4 °C. Vysrážené proteiny se pak převedou na filtry (UniFilter-96, GF/C, Packard Instrument) a přebytek [gamaP³³]ATP se odstraní promytím. Radioaktivita se změří na přístroji TopCount NXT (Packard Instrument) po přídavku 35 μΐ prostředku Microscint 20 (Packard Instrument).

C. Stanovení s FAK tyrosinkinasou Aktivita fokální adhezní tyrosinkasy se hodnotí s použitím syntetického polymeru póly(Glu/Tyr) (Sigma Chemicals) jako fosfoakceptorového substrátu. Reakční směs má jednotlivých případech vždy celkový objem 50 μΐ a obsahuje 100 ng bakulovirem exprimovaného enzymu, 2 pg póly(Glu/Tyr), 1 μΜ ATP, a 0,2 pCi [gama-³³P] ATP. Reakční směs rovněž obsahuje 40 mM tris-HCl, pH 7,4, 1 mM MnCl₂, 0,5 mM DTT a 0,1 mg/ml hovězího sérového albuminu. Reakční směsi se inkubují 1 h při 26 °C a pak se vyhodnotí aktivita kinasy jako množství radioaktivního fosfátu převedeného do póly(Glu/Tyr) substrátu. Inkorporace fosfátu se stanoví po přídavku chladné kyseliny trichloroctové (TCA) kterým se proteiny vysráží a převedou se filtry, GF/C unifilter (Packard Instrument Co., Meriden, CT) pomocí univerzálního sběrného zařízení Filtermate a pak se filtry kvantitativně vyhodnotí na 96jamkovém scintilačním počítači s tekutým scintilátorem TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Hodnocené sloučeniny se nejprve rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci 10 mM a pak se hodnotí při šesti koncentracích vždy třikrát. Konečná koncentrace DMSO v reakční směsi je 0,5 %, kde pro uvedenou koncentraci bylo prokázané, že neovlivňuje aktivitu kinasy. Hodnoty IC₅₀ byly zjištěné nelineární regresní analýzou a měly koeficient variance (SD/průměr, n=6) = 16 %.

D. Stanovení s HER-l/HER-2 kinasou i · · .......

··· ·· ···· ··· ·· ······· ·· ··

Pro sledování aktivity kinasy se použijí reakční směsi obsahující 10 ng bakulovirem exprimované GST-HER1, 100 ng HER2, 100 ng/ml póly(Glu/Tyr)(Sigma), 0,2 pCi ³³Pgama-ATP, 1 μΜ ATP v 50 μΐ pufru pro kinasu (50 mM tris, pH 7,5, 10 mM MnCl₂, 0,5 mM DTT). Reakční směsí se pak inkubují 1 h při 27 °C a pak se reakce ukončí přídavkem chladné kyseliny trichloroctové (TCA) s obsahem kyseliny v konečné směsi 15 %. Sraženiny vzniklé s TCA se oddělí na filtračních deskách GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) s použitím univerzálního sběrného systému

Filtermate (Packard Instrument Co, Meriden, CT) a filtry se pak kvantitativně vyhodnotí na scintilačním počítači s tekutým scintilátorem TopCount, 96 jamek (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Koncentrace sloučenin potřebné k 50% inhibici aktivity kinasy (IC₅₀) se vyhodnotí z křivek dávka-odezva. Sloučeniny se před stanovením rozpustí na koncentraci 10 mM v dimethylsulfoxidu (DMSO) a pak se hodnotí při šesti koncentracích vždy třikrát. Konečná koncentrace DMSO v reakční směsi je 1 %. Hodnoty IC₅₀ byly zjištěné nelineární regresní analýzou a měly koeficient variance (SD/průměr, n=6) = 16

E. Stanovení s IGF-receptorovou tyrosinkinasou

Aktivita IGF-1 receptorové tyrosinkinasy se hodnotí s použitím syntetického polymeru póly(Glu/Tyr) (Sigma Chemicals) jako fosfoakceptorového substrátu. Reakční směs má jednotlivých případech vždy celkový objem 50 μΐ a obsahuje 125. ng bakulovirem exprimovaného enzymu, 2,5 pg póly(Glu/Tyr), μΜ ATP, a 0,1 μθί[gama-³³P] ATP. Reakční směs rovněž obsahuje 20 mM MOPS, pH 7,0, 5 mM MnCl₂, 0,5 mM DTT a 0,1 mg/ml hovězího sérového albuminu. Reakční směsi se inkubují 45 min při 30 °C a pak se vyhodnotí aktivita kinasy jako množství

Λ rx 9 9 9 9 ~ * 9

Αμ · · · · · ···· · ' 9 9 9 ·· 9 9 9 9

999 «· ··· ···· ·· ·· radioaktivního fosfátu převedeného do póly(Glu/Tyr) substrátu. Inkorporace fosfátu se stanoví po přídavku chladné kyseliny trichloroctové (TCA) kterým se proteiny vysráží a převedou se filtry, GF/C unifilter (Packard Instrument Co., Meriden, CT) pomocí univerzálního sběrného zařízení Filtermate a pak se filtry kvantitativně vyhodnotí na 96jamkovém scintilačním počítači s tekutým scintilátorem TopCount (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Hodnocené sloučeniny se nejprve rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci 10 mM a pak se hodnotí při šesti koncentracích vždy třikrát. Konečná koncentrace DMSO v reakční směsi je 0,5 %, kde pro uvedenou koncentraci bylo prokázané, že neovlivňuje aktivitu kinasy. Hodnoty IC₅₀ byly zjištěné nelineární regresní analýzou a měly koeficient variance (SD/průměr, n=6) = 16 %.

F. Stanovení s receptorovou tyrosinkinasou insulinu

Aktivita receptorové tyrosinkinasy insulinu se hodnotí s použitím syntetického polymeru póly(Glu/Tyr) (Sigma Chemicals) jako fosfoakceptorového substrátu. Reakční směs má jednotlivých případech vždy celkový objem 50 μΐ a obsahuje 90 ng bakulovirem exprimovaného enzymu, 2,5 pg póly(Glu/Tyr), μΜ ATP, a 0,1 pCi [gama-³³P] ATP. Reakční směs rovněž obsahuje 20 mM tris-HCl, pH 7,4, 5 mM MnCl₂, 0,5 mM DTT a 0,1 mg/ml hovězího sérového albuminu. Reakční směsi se inkubují 1 h při 26 °C a pak se vyhodnotí aktivita kinasy jako množství radioaktivního fosfátu převedeného do póly(Glu/Tyr) substrátu. Inkorporace fosfátu se stanoví po přídavku chladné kyseliny trichloroctové (TCA) kterým se proteiny vysráží a převedou se filtry, GF/C unifilter (Packard Instrument Co., Meriden, CT) pomocí univerzálního sběrného zařízení Filtermate a pak se filtry kvantitativně vyhodnotí na 96jamkovém scintilačním počítači s tekutým scintilátorem TopCount (Packard Instrument

Co., Meriden, CT). Hodnocené sloučeniny se nejprve rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci 10 mM a pak se hodnotí při šesti koncentracích vždy třikrát. Konečná koncentrace DMSO v reakční směsi je 0,5 %, kde pro uvedenou koncentraci bylo prokázané, že neovlivňuje aktivitu kinasy. Hodnoty IC₅₀ byly zjištěné nelineární regresní analýzou a měly koeficient variance (SD/průměr, n=6) = 16 %.

G. Stanovení s LCK kinasou

Pro sledování aktivity kinasy se použijí reakční směsi obsahující 10 ng bakulovirem exprimované GST-Lck, 100 ng/ml póly(Glu/Tyr)(Sigma), 0,2 pCi ³³Pgama-ATP, 1 μΜ ATP v 50 pl pufru pro kinasu (50 mM tris, pH 7,5, 10 mM MnCl₂, 0,5 mM DTT) . Reakční směsi se pak inkubují 1 h při 27 °C a pak se reakce ukončí přídavkem chladné kyseliny trichloroctové (TCA) s obsahem kyseliny v konečné směsi 15 %.Sraženiny vzniklé s TCA se oddělí na filtračních deskách GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) s použitím univerzálního sběrného systému Filtermate (Packard Instrument Co, Meriden, CT) a filtry se pak kvantitativně vyhodnotí na scintilačním počítači s tekutým scintilátorem TopCount, 96 jamek (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Koncentrace sloučenin potřebné k 50% inhibici aktivity kinasy (IC₅₀) se vyhodnotí z křivek dávka-odezva. Sloučeniny se před stanovením rozpustí na koncentraci 10 mM v dimethylsulfoxidu (DMSO) a pak se hodnotí při šesti koncentracích vždy třikrát. Konečná koncentrace DMSO v reakční směsi je 1 %. Hodnoty IC₅₀ byly zjištěné nelineární regresní analýzou a měly koeficient variance (SD/průměr, n=6) = 16 %.

H. Stanovení s MET kinasou • *

Pro sledování aktivity kinasy se použijí reakční směsi obsahující 10 ng bakulovirem exprimované GST-Met, 2,5 pg/ml póly(Glu/Tyr)(Sigma), 0,2 pCi ³³Pgama-ATP, 10 μΜ ATP v 50 μΐ pufru pro kinasu (40 mM tris, pH 7,5, 1 mM MnCl₂, 0,50 mM DTT). Reakční směsi se pak inkubují 1 h při 27 °C a pak se reakce ukončí přídavkem chladné kyseliny trichloroctové (TCA) s obsahem kyseliny v konečné směsi 3,5 %. Sraženiny vzniklé s TCA se oddělí na filtračních deskách GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) s použitím univerzálního sběrného systému Filtermate (Packard Instrument Co, Meriden, CT) a filtry se pak kvantitativně vyhodnotí na scintilačním počítači s tekutým scintilátorem TopCount, 96 jamek (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Koncentrace sloučenin potřebné k 50% inhibici aktivity kinasy (IC₅o) se vyhodnotí z křivek dávka-odezva. Sloučeniny se před stanovením rozpustí na koncentraci 10 mM v dimethylsulfoxidu (DMSO) a pak se hodnotí při šesti koncentracích vždy třikrát. Konečná koncentrace DMSO v reakční směsi je 1 %. Hodnoty IC50 byly zjištěné nelineární regresní analýzou a měly koeficient variance (SD/průměr, n=6) = 16 %.

I. Stanovení s PDGF receptorovou kinasou

Pro sledování aktivity kinasy se použijí reakční směsi obsahující 70 ng bakulovirem exprimované GST-PDGFbR, 0,3 pg biotinylovaného póly(Glu/Tyr)(Sigma) v 50 μΐ pufru pro kinasu (20 mM Hepes, 0,7 μΜ ATP, 10 mM MnCl₂, 0,5 mM DTT, 0,15 mM NaCl, 0,1 mg/ml BSA). Reakční směsi se pak inkubují 30 min při teplotě místnosti za třepání a pak se reakce ukončí přídavkem 10 μΐ 0,2 M EDTA, pH 8,0. Potom se přidá 150 μΐ HTRF detekčního pufru a reakční směs se inkubuje 1 hodinu 30 minut při teplotě místnosti. Počet signálů se kvantitativně vyhodnotí na zařízení Discovery HTRF Packard Instrument.

J. Stanovení s VEGFR-2 (KDR) kinasou

Pro sledování aktivity kinasy se použijí reakční směsi obsahující 7,5 ng bakulovirem exprimované GST-KDR, 1,5 pg/ml póly(Glu/Tyr)(Sigma), 0,4 pCi ³³Pgama-ATP, 2,5 μΜ ATP v 50 μΐ pufru pro kinasu (25 mM tris, pH 7,5, 1,8 mM MnCl₂, 0,625 mM DTT). Reakční směsi se pak inkubují 1 h při 27 °C a pak se reakce ukončí přídavkem chladné kyseliny trichloroctové (TCA) s obsahem kyseliny v konečné směsi 15 %. Sraženiny vzniklé s TCA se oddělí na filtračních deskách GF/C (Packard Instrument Co., Meriden, CT) s použitím univerzálního sběrného systému Filtermate (Packard Instrument Co, Meriden, CT) a filtry se pak kvantitativně vyhodnotí na scintilačním počítači s tekutým scintilátorem TopCount, 96 jamek (Packard Instrument Co., Meriden, CT). Koncentrace sloučenin potřebné k 50% inhibici aktivity kinasy (IC₅₀) se vyhodnotí z křivek dávka-odezva. Sloučeniny se před stanovením rozpustí na koncentraci 10 mM v dimethylsulfoxidu (DMSO) a pak se hodnotí při šesti koncentracích vždy třikrát. Konečná koncentrace DMSO v reakční směsi je 1 %. Hodnoty IC₅₀ byly zjištěné nelineární regresní analýzou a měly koeficient variance (SD/průměr, n=6) = 16 %.

K. Stanovení cytotoxicity (HT-29, tlusté střevo; Colo205, MCF-7, prs).

Tumorové buněčné linie se kultivují v médiu McCoy 5A (GIBCA) s 10 % teplem inaktivovaného fetálního hovězího séra (GIBCO). Cytotoxicita in vitro byla na uvedených tumorových buňkách hodnocená kolorimetrickým stanovením s tetrazoliovým derivátem, MTS, s využitím metabolické konverze MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(4·· ··· ·

-sulfenyl)-2H-tetrazolium, vnitřní sůl) (Promega) na její redukovanou formu která která absorbuje světlo při 492 nm (1). Buňky se naočkují 24 hodin před přídavkem léčiva. Po inkubaci při 37 °C po 72 hodin s postupně zředěnou testovanou sloučeninou se k buňkám přidá MTS (Riss T.L. a sp.,

Comparison of MTT, XTT and novel tetrazolium compound MTS for in vitro proliferation and chemosensitivity assays,

Mol.Biol.Cell 3 (Suppl.):184a, 1992) ve spojení s prostředkem pro vytvoření elektronové vazby, fenazinmethosulfátem. V inkubaci se pokračuje další 3 hodiny a pak se spektrometrem změří absorbance média při 492 nm k získání hodnoty umožňující stanovit počet přežívajících vzhledem ke kontrolní populaci buněk. Výsledky jsou vyjádřené ve formě průměrných cytotoxických koncentrací (v hodnotách IC₅₀) .

Tabulka 1

Biologická aktivita (μΜ); u všech sloučenin uvedených v tabulce byla zjištěná účinnost při koncentraci menší než 25 μΜ vůči jedné nebo více z kinas zahrnujících CDK, EMT, FAK, Herl, Her2, IGF, IR, LCK, MET, PDGF, VEGF. HT-29 a Colo205 jsou lidské buněčné linie tumoru tlustého střeva a MCF-7 je lidská buněčná linie tumoru prsu.

Příklad HT-29 MCF-7 Colo205

1	1,0
3	2,0
399	0,4	0,8
400	0,8	0,9
411	0,7	0, 9

·· · ·· • · ··«··· · • · · · « · · ··· · · · · · * • · ·· ···· • · ······· ·· ··

	Tabulka 1	(pokračování)
517	0,3
519	0,3	0, 6
520	0,6	0,2
521	0,5
522	0,7	ο,ι	0,1
523	0,6
524	0, 6
525	1,1
526	1,4
527	1,3	ο,ι	0,3
534	0,4
538	0,9
544	0,3	0, 6
553	0,9	0,3	0,2
554	0,7	0,2	0,3
555	0,2	ο,ι	0,2
559	0,6	0,3
574	0,2
581	0,2	0,3
582	ο,ι	0,2
583	ο,ι	0,2
584	0,3	0,2
585	0,7	0,3
590	0,8	0,2	0,2
593	0,7

·· ·*·* • ·· * ·· ·« · · ···· · · · • · · · · * · · • · · · · · · · · · • · * t ť · · · · ··· ·* ··· ·*·· ·· ··

Příklady provedení vynálezu

Obecný způsob přípravy ethylaminů:

2-hydroxy-2-(substituovaný fenyl)Cl

OH

N0₂

1-(3-chlorfenyl)-2-nitroethanol:

K roztoku 3-chlorbenzaldehydu (20 g, 0,142 mmol) v nitromethanu (100 ml) se přidá síran horečnatý (37,6 g, 0,312 mol) a fosfazenová baze, Pi-terc-butyltris(tetramethylen) (4,43 g, 0,014 mol) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 h. Po zahuštění za sníženého tlaku se zbytek přečistí rychlou chromatografií (25 % EtOAc/hexan) titulní sloučenina se získá (26,4 g, 100 %) ve formě zelenožlutého oleje. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,53 (1H, s), 7,35-7,42 (3H, m), 6,23 (1H, široký s), 5,32-5,33 (1H, m), 4,90 (1H, dd, J=3,2, 12,4 Hz), 4,60 (1H, dd, J=l,2, 12,4 Hz) .

Cl

OTEŠ no₂ [1-(3-chlorfenyl)-2-nitroethoxy)triethylsilan:

K roztoku 1-(3-chlorfenyl)-2-nitroethanolu (26 g, 0,14 mol) v DMF (50 ml) se přidá imidazol (28,6 g, 0,42 mol) a chlorethylsilan (25,3 g, 0,17 mol). Reakční směs se míchá 2 h při teplotě místnosti. Po zalití vodou se reakční směs extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solným roztokem, vysuší se Na₂SO4 a zfiltrují se. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt přečistí rychlou chromatografií (2 % EtOAc/hexan) na titulní sloučeninu (37 g, ·· »··· ·· « · · · « * · · e

9 9 · « • · · · « • ···· 99 99

%) ve formě bezbarvého oleje. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) (1H, s), 7,27-7,32 (3H, m), 5,40 (1H, dd, J=3,2, 9,5 Hz) (1H, dd, J=9,5, 12,1 Hz), 4,36 (1H, dd, J=3,3, 12,1 Hz), (9H, t, J=7,5 Hz), 0,54 (6H, q, J=7,5 Hz).

Ó 7,40 , .4,51 0,85

OTEŠ

Cl

NH

2-(3-chlorfenyl)-2-triethylsilanyloxyethylamin:

Raneyův nikl (1 g) se pětkrát promyje vodou a třikrát methanolem. Pak [1-(3-chlorfenyl)-2-nitroethoxy]triethylsilan (10 g, 0,032 mol) hydrogenuje s Raneyovým niklem v methanolu při teplotě místnosti a tlaku 35 psi (241 kPa) 14 h. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a promyje se methanolem. Zahuštěním filtrátu do sucha se získá ve formě bezbarvého oleje titulní sloučenina (5,6 g, 62 %), která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,32 (1H, s), 7,18-7,26 (3H, m), 4,70 (1H, t, J=5,8 Hz), 2,86 (2H, m), 0,89 (9H, t, J=7,9 Hz), 0,56 (6H, q, J=7,8 Hz). LRMS (M+H)⁺m/z 286.

Obecný způsob přípravy 2-hydroxy-2-(substituovaný fenyl)ethylaminů:

o

4-methoxy-3-bromfenylchloracetofenon:

K suspenzi A1C1₃ (13,4 g, 0,10 mol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá při 0 °C roztok 2-bromanisolu (12,5 ml, 0,10 mol) a chloracetylchloridu (8 ml, 0,10 mol). Roztok se nechá během dvou hodin ohřát na teplotu místnosti, vlije se na led a • · • · extrahuje se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solným roztokem, a vysuší se MgSO₄. Pak se roztok zfiltruje, zahustí se a krystalizací z EtOH se získá .15,37 g bílé tuhé hmoty. LRMS [M-H]^- 260,8; IR (KBr) : 1697, 1048, 1255 cm'; ³H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,18 (s, 1H) , 7,94 (dd, J=8,67 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,67 Hz, 1H) , 4,62 (s,

2H) , 3,98 (s, 3H) ; ¹³C NMR (CDC1₃, 75,5 Hz) δ 188,8, 160,3, 134,1, 129,9, 128,2, 112,4, 111,3, 56,6, 45,3.

Obecný způsob chirální redukce chlorketonů a amonolýzy:

OH

(S)-1-[4-methoxy-3-bromfenyl]-2-chlorethanol:

K roztoku (S)-methyl-CBS-oxaborolidinu (1 mol/1 v toluenu, 0,745 ml, 0,745 mmol) a BH₃-THF (8 ml, 8 mmol) se současně přidá roztok BH3-THF (19 ml, 19 mmol) a roztok chlorketonů (10,03 g, 37,98 mmol) v 19 ml THF. Oba roztoky se přidávají po kapkách v průběhu 30 minut. Roztok se pak míchá a pak se reakce přeruší pomalým zalitím methanolem (50 ml). Potom se roztok zahustí a přečištěním zbytku chromatografií na krátké koloně silikagelu (hexan/ethyl-acetát 1:1) se získá v kvantitativním výtěžku (10,0 g) chlorhydrinu ve formě čirého oleje. IR (KBr): 1053, 1258, 3406 cm^-1; 1H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,59 (s, 1H) , 7,30 (dd, J=2,16 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,46 Hz, 1H), 4,83 (dd, J=3,57 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,64 (ddd, J=3,6, 11,1, 8,7, 2H), 2,04 (b s, 1H) . ¹³C NMR (CDCI3, 75,5 MHz) δ 155,9, 133,5, 131,1,

126,3,' 111,9, 73,1, 60, 4, 56, 3, 50,7.

• * • · · · ·

Br

MeO

NHj-HCI (S)-2-amino-l-[3-chlor-4-methoxyfenyl]ethanolhydrochlorid:

K roztoku chlorhydrinu (10,0 g, 37,9 mmol) ve 120 ml methanolu se při -40 °C přidá 100 g amoniaku. Pak se roztok uzavře v tlakové baňce a ohřátý na teplotu místnosti se míchá 48 hodin. Pak se roztok ochladí a baňka se otevře. Amoniak se odpaří a roztok se zahustí. Krystalizací zbytku ze směsi ethanol/ethyl-acetát se získá 3,83 g bílé tuhé hmoty (35 %). Získaný produkt se nechá reagovat s Boc₂0 v ethyl-acetátu a nasyceném hydrogenuhličitanu sodném a analýzou chirální HPLC na sloupci Chiralcel OJ s použitím mobilní fáze % hexan/ethanol byl zjištěný 98% ee (enantiomerní přebytek). Oddělením dalších podílů - 2,96 g a 1,41 g se získá celkem 75% výtěžek. LRMS [M+H]⁺246; IR (cm^-1, KBr) 1055, 1261, 3001, 2948, 3356; ³H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,09 (b s, 2H), 7,58 (s, 1H),

7,36 (dd, J=2,05, 6,45 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 6,10 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,00 (ddd, J=2,7, 12,6,

9,5 Hz, 2H) ; ¹³C NMR (DMSO, 75,5 MHz) δ 154,8, 135,4, 130, 4, 126,6, 112,4, 110,4, 67,9, 56,2, 45,4.

Cl

OH (S)-2-amino-l-[3-chlorfenyl]ethanol-hydrochlorid:

Připraví se obecným způsobem popsaným výše. LRMS [M+H]⁺172; IR (KBr, cm’¹) 3048, 3351, 2952; ^XH NMR (300 MHz, MeOD) δ

7,48 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 3,31 (ddd, J=l,5, 3,12, 9,15 Hz 2H) .

• ·

OH ^NHr^HC' (S)-2-amino-l-[3-bromfenyl]ethanol-hydrochlorid:

Připraví se obecným způsobem popsaným výše. LRMS [MH]⁺217,9; IR (KBr, cm“¹) 3025, 3443, 2891; ^XH NMR (500 MHz·, DMSO) δ 7,93 (b s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,35 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,08 (ddd, J=2,6, 12,7, 9,6 Hz, 2H) ; ¹³C NMR (DMSO, 75,5 MHz) δ 144,4,

130, 5, 128,7, 125,0, 121,6, 68,3, 45,1.

OH

Cl ^NH2^HCI (S)-2-amino-l-[3-chlor-4-methylthiofenyl]ethanolhydrochlorid:

Připraví se obecným způsobem popsaným výše. LRMS [M+H]⁺217,9; IR (KBr, cm^-1) 3007, 3358; ^XH NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,12 (b s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,01 (ddd, J=3,2, 12,8, 9,3 Hz, 2H); ¹³C NMR (DMSO, 75,5 MHz) δ 139, 6, 136,5, 129, 8, 126,6, 125,4, 68,0, 45,2, 14,2.

(S)-2-amino-l-[3-chlor-4-fluorfenyl]ethanol-hydrochlorid:

Připraví se obecným způsobem popsaným výše. LRMS [M+H]⁺189,9; IR (KBr, cm’¹) 1509, 3008, 3359; ^XH NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,21 (b s, 2H), 7,61 (d, J=7,85 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), • ·

6,29 (s, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,03 (ddd, J=3,4, 12,8, 9,2 Hz, 2H) ; ¹³C NMR (DMSO, 75,5 MHz) δ 157,5, 155, 5, 139, 7, 128,1, 126,7, 119,3, 116,7, 109,0, 67,8, 45,2.

Cl.

MeO’

OH

7\.NH₂-HCI (S)-2-amino-l-[3-chlor-4-methoxyfenyl]ethanolhydrochlorid

Připraví se obecným způsobem popsaným výše. LRMS [M+H]⁺

202; IR (KBr, cm'¹) 3354, 3003, 2949, 1288, 1064; ^ΧΗ NMR (500

MHz, DMSO) δ 8,18 (br s, 3H), 7,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J=5,l Hz, 1H), 6,11 (s, 1H),

4,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,99 (dd, J=13, 3,5 Hz, 1H) , 2,83 (dd, J=12,5, 9 Hz, 1H) ; ¹³C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 153, 9, 135, 0, 127,3, 125,8, 120,8, 112,6, 68,0, 56,1, 45,5. Elementární analýza: pro C9H12CINO2. HC1 vypočteno C 45,39, H 5,50, N 5,88; nalezeno C 45,38, H 5,43, N 5,70.

OH

NH_rHCI (S)-2-amino-l-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-aminoethanol:

Připraví se obecným způsobem popsaným výše. LRMS [M+H]⁺258; IR (KBr, cm'¹) 3349, 3006, 2928, 1485, 1045, 983; ^]H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,13 (br s, 3H) , 7,29 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H), 6,08 (d, J=4,0 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,61 (t, J=9 Hz, 2H), 3,29 (t, J=9 Hz, 2H), 2,96 (dd, J=13, 3,5 Hz, 1H), 2,82 (dd,

J=13, 9,5 Hz, 1H) ; ¹³C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 156, 3, 135,9, 129, 1, 128,1, 122,1, 100, 9, 71,5, 68,2, 45, 6, 29, 9; Elementární analýza: pro CioH₁₂BrN02. HC1 vypočteno C 40, 77, H 4,44, N 4,75; nalezeno C 40,77, H 4,63, N 4,63.

Obecný způsob přípravy 2-amino-3-(substituovaný fenyl)propanolu

Br.

,V^NH

OH

Y°f o ¹

Terc-butylester kyseliny methylethyl]karbanové:

(S)-[2-(3-bromfenyl)-1-hydroxyK roztoku kyseliny (S)-3-(3-bromfenyl)-2-terc-butoxykarbonylaminopropionové (500 mg, 1,45 mmol) v THF (30 ml) se přidá komplex boran-tetrahydrofuran (roztok 1 mol/1) (4,35 ml, 4,35 mmol). Reakční směs se míchá 14 h při teplotě místnosti a pak se reakce přeruší zalitím kyselinou octovou (1 ml). Po odstranění většiny rozpouštědla se zbytek extrahuje EtOAc, promyje se solným roztokem a vysuší se Na₂SO₄. Po zahuštění se sírový produkt (400 mg, 83 %) použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. LCMS [M+H]⁺m/z 330 (t=l,61 min).

(S)-2-amino-3-(3-bromfenyl)propan-l-ol:

K roztoku terc-butylesteru kyseliny (S)-[2-(3-bromfenyl)-1-hydroxymethylethyl]karbamové (400 mg, 1,21 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá HC1 4 mol/1 v dioxanu (2 ml, v přebytku). Reakční směs se míchá 14 h při teplotě místnosti. Pak se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se použije v dalším • · · stupni bez dalšího čištění. LCMS [M+H]⁺m/z 230 (t=0,78 min)

5-chloracetyl-7-chloroxindol:

K suspenzi AICI3 (13,4 g, 0,10 mol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá při 0 °C roztok 7-chloroxindolu (0,10 mol) a chloracetylchloridu (8 ml, 0,10 mol). Pak se roztok nechá během dvou hodin ohřát na teplotu místnosti, vlije se na led a extrahuje se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, solným roztokem, a vysušením MgSO₄ se pak získá požadovaný chlorketon.

(S)-7-chlor-5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-2-oxoindol:

K roztoku (S)-methyl-CBS-oxazaborolidinu (1 mol/1 v toluenu, 0,745 ml, 0,745 mmol) a BH3-THF (8 ml, 8 mmol) se současně přidá roztok BH3-THF (19 ml, 19 mmol) a roztok 5-chloracetyl-7-chloroxindolu (37,98 mmol) v 19 ml THF. Oba roztoky se přidají po kapkách v průběhu 30 minut. Získaný roztok se míchá 1 hodinu a pak se reakce přeruší pomalým přídavkem methanolu (50 ml). Roztok se potom zahustí a zbytek se přečistí chromatografií na krátkém sloupci silikagelu (hexan/ethyl-acetát, 1:1).

• ·

NHrHCI (S)-2-amino-l-(7-chloroxindol-5-yl)-ethanol-hydrochlorid:

K roztoku chlorhydrinu (37,9 mmol) ve 120 ml methanolu se při -40 °C přidá 100 g amoniaku. Pak se roztok uzavře v tlakové baňce a ohřátý na teplotu místnosti se míchá 48 hodin. Pak se roztok ochladí a baňka se otevře. Amoniak se odpaří a roztok se zahustí na hydrochloridovou sůl která se nechá vykrystalizovat ze směsi ethanol/ethyl-acetát.

6-chloracetyl-4-chlor-2-benzoxazolinon:

K suspenzi A1C1₃ (13,4 g, 0,10 mol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá při 0 °C roztok 4-chlor-2-benzoxazolinonu (0,10 mol) a chloracetylchloridu (8 ml, 0,10 mol). Pak se roztok nechá během dvou hodin ohřát na teplotu místnosti, vlije se na led a extrahuje se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, solným roztokem, a vysušením MgSO₄ se pak získá požadovaný chlorketon.

(S)-6-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-chlor-2-benzoxazolinon:

K roztoku (S)-methyl-CBS-oxazaborolidinu (1 mol/1 v toluenu, 0,745 ml, 0,745 mmol) a BH₃-THF (8 ml, 8 mmol) se současně přidá roztok BH₃-THF (19 ml, 19 mmol) a roztok 6-chloracetyl-4-chlor-2-benzoxazolinonu (37,98 mmol) v 19 ml THF. Oba roztoky se přidají po kapkách v průběhu 30 minut. Získaný roztok se míchá 1 hodinu a pak se reakce přeruší pomalým přídavkem methanolu (50 ml). Roztok se potom zahustí a zbytek se přečistí chromatografií na krátkém sloupci silikagelu (hexan/ethyl-acetát, 1:1).

NH_rnci (S)-2-amino-l-(4-chlor-2-benzoxazolinon-6-yl)ethanol-hydrochlorid:

Cl.

MeN

N-methyl-7-chlorindolin:

K roztoku 7-chlorindolu (0,10 mol) v 500 ml acetonu se přidá K₂CO₃ (0,15 mol) a Mel (0,15 mol) a zahřívá se při teplotě zpětného toku až do spotřeby výchozích složek. Pak se

reakční směs zfiltruje, promyje se vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, a vysušením MgSO₄ se získá N-Me-7-chlorindolin.

líŘ

N-methyl-5-chloracetyl-7-chlorindolin:

K suspenzi A1C1₃ (13,4 g, 0,10 mol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá při 0 °C roztok N-Me-7-chlorindolinu (0,10 mol) a chloracetylchloridu (8 ml, 0,10 mol). Pak se roztok nechá během dvou hodin ohřát na teplotu místnosti, vlije se na led a extrahuje se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, solným roztokem, a vysušením MgSO₄ se pak získá požadovaný chlorketon.

OH •ph

MeN T (S)-N-methyl-5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-7-chlorindolin:

K roztoku (S)-methyl-CBS-oxazaborolidinu (1 mol/1 v toluenu, 0, 745 ml, 0,745 mmol) a BH₃-THF (8 ml, 8 mmol) se současně přidá roztok BH₃-THF (19 ml, 19 mmol) a roztok N-methyl-5-chloracetyl-7-chlorindolinu (37,98 mmol) v 19 ml THF. Oba roztoky se přidají po kapkách v průběhu 30 minut. Získaný roztok se míchá 1 hodinu a pak se reakce přeruší pomalým přídavkem methanolu (50 ml). Roztok se potom zahustí a zbytek se přečistí chromatografií na krátkém sloupci silikagelu (hexan/ethyl-acetát, 1:1).

Cl.

MeN

OH

A.NH2-HCI (S)-2-amino-l-(7-chlor-N-methylindolin-5-yl)ethanol-hydrochlorid:

OH rd·

MeN , (S)-2-chlor-l-(7-chlor-N-methylindol-5-yl)ethanol:

Roztok (S)-N-methyl-5-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-7-chlorindolin (0,10 mmol) ve 100 ml terc-butyl(methyl)etheru se zpracuje s o-chloranilem (0,10 mmol) při teplotě místnosti. Roztok se pak zahustí a chromatografií zbytku na silikagelu (hexan/ethyl-acetát, 1:1) se získá odpovídající indol.

OH α-γ^Λ^ΝΗτΗΟΙ

ΜβΝ'Ο^ (S)-2-amino-l-(7-chlor-N-methylindol-5-yl)ethanol57 • ·

-hydrochlorid:

K roztoku chlorhydrinu (37,9 nunol) ve 120 ml methanolu se při -40 °C přidá 100 g amoniaku. Pak se roztok uzavře v tlakové baňce a ohřátý na teplotu místnosti se míchá 48 hodin. Pak se roztok ochladí a baňka se otevře. Amoniak se odpaří a roztok se zahustí na hydrochloridovou sůl která se nechá vykrystalizovat ze směsi ethanol/ethyl-acetát.

4-chlor-2-methylbenzoxazol:

K roztoku 4-chlor-2-benzoxazolinonu (0,10 mol) v 200 ml ethanolu se přidá LiOH (0,20 mol) ve 100 ml vody. Roztok se pak zahřívá 8 hodin při teplotě zpětného toku a pak se ochladí.

Potom se roztok zneutralizuje HC1 1 mol/1 a extrahuje se ethylacetátem který se pak vysuší MgSO₄. Roztok se pak zahustí, zbytek se vyjme do 200 ml toulenu a s 0,10 mol kyseliny octové.

Získaný roztok se pak zahřívá při teplotě zpětného toku s použitím Dean-Starkova odlučovače 12 hodin, pak se zahustí a přečistí se rychlou chromatografií.

6-chloracetyl-4-chlor-2-methylbenzoxazol:

K suspenzi AICI3 (13,4 g, 0,10 mol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá při 0 °C roztok 2-methyl-4-chlorbenzoxazolu (0,10 mol) a chloracetylchloridu (8 ml, 0,10 mol). Pak se • · • · · • · • · · ·· ····

roztok nechá během dvou hodin ohřát na teplotu místnosti, vlije se na led a extrahuje se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, solným roztokem, a vysušením MgSO₄ se pak získá požadovaný chlorketon.

(S)-6-(2-chlor-l-hydroxyethyl)-4-chlor-2-methylbenzoxazol:

K roztoku (S)-methyl-CBS-oxazaborolidinu (1 mol/1 v toluenu, 0,745 ml, 0,745 mmol) a BH₃-THF (8 ml, 8 mmol) se současně přidá roztok BH₃-THF (19 ml, 19 mmol) a roztok 6-chloracetyl-4-chlor-2-methylbenzoxazolu (37,98 mmol) v 19 ml THF. Oba roztoky se přidají po kapkách v průběhu 30 minut. Získaný roztok se míchá 1 hodinu a pak se reakce přeruší pomalým přídavkem methanolu (50 ml). Roztok se potom zahustí a zbytek se přečistí chromatografií na krátkém sloupci silikagelu (hexan/ethyl-acetát, 1:1).

NH_rHCI (S)-2-amino-1-(4-chlor-2-methylbenzoxazol-6-yl)ethanol-hydrochlorid:

K roztoku chlorhydrinu (37,9 mmol) ve 120 ml methanolu se při -40 °C přidá 100 g amoniaku. Pak se roztok uzavře v tlakové baňce a ohřátý na teplotu místnosti se míchá 48 hodin. Pak se roztok ochladí a baňka se otevře. Amoniak se ·· ·· ···· • · · • · e ···· • < • · <

·· ·· odpaří a roztok se zahustí na hydrochloridovou sůl která se nechá vykrystalizovat ze směsi ethanol/ethyl-acetát.

Příprava 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-j od-lH-pyridin-2-onu:

N=\ no₂

1-(3-methyl-4-nitrofenyl)-lH-imidazol:

K roztoku 4-fluor-2-methyl-l-nitrobenzenu (300 mg, 1,84 mmol) v DMSO (2 ml) se přidá KOH (20 mg, 3,87 mmol) a imidazol (263 mg, 3,88 mmol). Reakční směs se pak zahřívá 3,5 h při 100 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se ledově chladnou vodou. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se ledově chladnou vodou a vysušením za sníženého tlaku se ve formě žlutého prášku získá titulní sloučenina (310 mg, 80 %).

⁴H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,46 (1H, s) , 8,16 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,90-7,92 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J=2,5, 8,9 Hz), 7,17 (1H, s), 2,61 (3H, s) . LRMS (M+H)⁺m/z 204.

4-imidazol-l-yl-2-methylfenylamin:

K 1-(3-methyl-4-nitrofenyl)-lH-imidazolu (200 mg, 0,98 mmol) a 10% palladiu na uhlíku (35 mg) se přidá odplyněný methanol (3 ml). Pak se suspenze propláchne a evakuuje pomocí přívodů vodík/vakuum. Potom se suspenze míchá 14 h při v · teplotě místnosti v atmosféře vodíku (balon s vodíkem). Tmavá reakční směs se pak zfiltruje přes vrstvu celitu a promyje se methanolem. Zahuštěním filtrátu se získá titulní sloučenina (166 mg, 98 %) která se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,95 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,16 (1H, úzký d, J=2,5 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,5, 8,4 Hz), 7,01 (1H, s), 6,67 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,03 (2H, široký s), 2,10 (3H, s) .

N-(4-imidazol-l-yl-2-methyl-6-nitrofenyl)acetamid:

K roztoku 4-imidazol-l-yl-2-methylfenylaminu (1 g, 5,78 mmol) v CH2CI2 (20 ml) se přidá při 0 °C Ac₂0 (0,7 ml, 7,28 mmol). Reakční směs se pak míchá 14 h při teplotě místnosti a pak se zředí vodou. Vodná vrstva se potom extrahuje CH2CI2 a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným NaHCO₃ a solným roztokem, vysuší se Na₂SO₄ a zahuštěním za sníženého tlaku se získá bílá tuhá hmota. Získaná bílá tuhá hmota se suspenduje v H₂SO₄ (koncentrované) (15 ml). Pak se k suspenzi při 0 °C přidá HNO₃ (koncentrovaná) (0,312 ml). Reakční směs se pak pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 4 h při teplotě místnosti. Po ochlazení na -10 °C se reakční směs zneutralizuje hydroxidem amonným a extrahuje se ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se Na₂SO₄ a zahustí se. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (MeOH/THF/hexan 1:9:5) se získá titulní sloučenina (0,61 g, 41 %) . ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,11 (1H, s), 7,45-7,56 (2H, m) , 7,38 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,14 (1H, s), 2,33 (3H, s), 2,18 (3H, s).

4-imidazol-l-y1-2-methyl-6-nitrofenylamin:

K suspenzi N-(4-imidazol-l-yl-2~methyl-6-nitrofenyl)acetamidu (279 mg, 1,07 mmol) v ethanolu (3 ml) se přidá HC1 2 mol/1 (2 ml). Reakční směs se zahřívá 14 h při teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti a zneutralizuje se nasyceným NaHCC^. Výsledná jasně oranžová tuhá hmota se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Titulí sloučenina se získá ve formě oranžové tuhé hmoty. ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,78 (1H, s), 8,24 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,46 (1H, s), 2,36 (3H, s).

5-imidazol-l-yl-3-methylbenzen-l,2-diamin:

K 4-imidazol-l-yl-2-methyl-6-nitrofenylaminu (350 mg,

1,61 mmol) a 10% palladiu na uhlíku (40 mg) se přidá odplyněný methanol (5 ml) a TFA (5 kapek). Reakční směs se pak propláchne a evakuuje pomocí přívodů vodík/vakuum a potom se míchá 14 h při teplotě místnosti v atmosféře vodíku (balon s vodíkem). Tmavá reakční směs se pak zfiltruje přes vrstvu celitu a promyje se methanolem. Zahuštěním filtrátu se získá zbytek, který se zředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným NaHCCb, solným roztokem a vysuší se Na2SO₄. Zahuštěním do sucha se ve formě • · · 99 tuhé hmoty získá titulní sloučenina (275 mg, 91 %). ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,87 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,05 (1H, s) , 6,72 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,65 (1H, d, J=2,4 Hz), 2,21 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 189 (t = 0,23 min).

MeO

4-jod-2-methoxypyridin-3-karbaldehyd (WO 95/29917):

Do pětilitrové tříhrdlé baňky s kulovým dnem opatřené shora zavedeným míchadlem s atmosférou dusíku se vnese THF (1 1) a baňka se ochladí na -78 °C. K míchanému roztoku se při -78 °C kanylou přidá terc-butyllithium (roztok 1,7 mol/1 v pentanu) (800 ml, 1,36 mol) a potom 2-methoxypyridin (132,2 g, 1,21 mol) . Směs se pak míchá 1 h při -78 °C. Ke směsi se pak po kapkách při -78 °C přidá N-formyl-N,N',N'-trimethylethylendiamin (176 ml, 1,37 mol). Reakční směs se pak při -78 °C míchá asi 30 minut a pak se během asi 30 minut ohřeje na -23 °C. Ke směsi se pak přidá při -23 °C ethylenglykoldimethylether (1 1) a potom butyllithium (2,5 mol/1 v hexanu)(800 ml, 2,0 mol). Výsledná směs se míchá asi 2 h během kterých se reakční směs zbarví tmavozeleně. Do čtyřhrdlé baňky s kulovým dnem objemu 12 1 se vnese jod (571 g, 2,25 mol) a ethylenglykoldimethylether (2 1) a výsledný roztok se ochladí na -78 °C. Obsah pětilitrové baňky se pak kanylou převede ke směsi o teplotě -78 °C obsahující jod a ethylenglykoldimethylether umístěné v dvanáctilitrové baňce. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá při teplotě -78 °C další 1 hodinu. Pak se chladící lázeň odstraní a směs se nechá ohřát na asi 0 ⁰ a zpracuje se s 2 1 vody a 2 1 kyseliny chlorovodíkové 1 mol/1. Potom se přidá methyl(terc-butyl)ether (2 1) a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 2x11 methyl(terc-butyl)<· ·· * ·· ««···· • · ·«·« · ♦ ♦ • · · · · · · • 9 * · · · · » · • · ·« · · · · • «4 · *· ···· «· ·<

etheru. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným Na₂S₂03 (1,2 1), solným roztokem (1,2 1) a vysuší se Na₂SO₄. Po zahuštění za sníženého tlaku se hustá kaše zředí hexanem (1 1). Směs se pak chladí v lázni led/voda asi 30 min. Sraženina se odfiltruje a vysušením za sníženého tlaku se ve formě světle žluté tuhé hmoty získá titulní sloučenina. ^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10,22 (s, 1H), 7,86 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,54 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,06 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 364 (t=2,26 min).

6-imidazol-l-yl-2-(4-jod-2-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol:

K roztoku 5-imidazol-l-yl-3-methylbenzen-l,2-diaminu (175 mg, 0,93 mmol) v methanolu (8 ml) se přidá při teplotě 0 °C roztok 4-jod~2-methoxypyridin-3-karbaldehydu (245 mg, 0,93 mmol) v methanolu (5 ml). Reakční směs se míchá při 0 °C 1,5 h a pak 2h při teplotě místnosti. Po zahuštění se přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (10 % MeOH/CH₂Cl₂) získá titulní sloučenina (291 mg, 60 %) . ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,13 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,62 (1H, d, J=5,4 Hz),

7,59 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,16 (1H, s), 3,90 (3H, s), 2,67 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 432 (t=0,99min).

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-464 • · • 4» « · «·

-jod-lH-pyridin-2-on:

Suspenze 6-imidazol-l-yl-2-(4-jod-2-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-lH-benzimidazolu v HC1 1 mol/1 (6 ml) se zahřívá 3 dny při 70 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethyl-acetátem. Po extrakci se spojené organické vrstvy promyjí solným roztokem, vysuší se Na2SO₄ a zahustí se.

Přečištěním zbytku rychlou chromatografií (10 % MeOH/CH2Cl2) se získá ve formě tuhého produktu titulní sloučenina (78 mg,

%) . ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,12 (1H, s) , 7,58 (2H, s), 7,29-7,31 (2H, m), 7,16 (1H, s), 7,01 (1H, J=6,8 Hz), 2,66 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 418 (t=0,75 min).

Příprava 2-(4-chlor-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl) -7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitrilu:

MC nh₂

4-amino-3-methylbenzonitril:

K roztoku 3-methyl-4-nitrobenzonitrilu (20 g, 0,123 mol) v HOAc (200 ml) se přidá práškové železo (17,55 g, 0,309 mol). Po 10 minutách začne probíhat exotermní reakce a směs se zbarví tmavě. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 14 h a pak se zředí EtOAc (200 ml). Hnědá sraženina se odfiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje EtOAc. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku rychlou chromatografií (40 % EtOAc/hexan) se získá titulní sloučenina (15,3 g, 92 %). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,30-7,34 (2H, m) ,

6,64 (1H, d, J=8,7 Hz), 2,16 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 133 (t=0,93 min).

• ···

N-(4-kyan-2-methy1-6-nitrofenyl)-2,2,2-trifluoracetamid:

K ledem chlazenému anhydridu kyseliny trifluoroctové (60 ml) se po částech přidá 4-amino-3-methylbenzonitril (14,33 g, 0,108 mol). Získaná kaše se míchá 30 min při 0 °C. Pak se přidá dusičnan amonný (17,28 g, 0,216 mol). Reakční směs se pak míchá 1 h při 0 °C a 14 h při teplotě místnosti. Po odstranění většiny rozpouštědla se reakční směs ochladí ledem a převrství se ledem. Sraženina žluté barvy se odfiltruje, promyje se chladnou vodou a vysuší se za sníženého tlaku. Surový produkt (15,5 g,

52% výtěžek o přibližně 80% čistotě) se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,05 (1H, s),

7,74 (1H, s) 2,30 (3H, s). LRMS (neg.ESI, M-H)') m/z 272.

4-amino-3-methyl-5-nitrobenzonitril:

Směs N-(4-kyan-2-methyl-6-nitrofenyl)-2,2,2-trifluoracetamidu (5 g, 18,3 mmol) a amoniak 2 mol/1 v methanolu (80 ml) se zahřívá 14 h při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na teplotu místnosti. Po zahuštění za sníženého tlaku se přečištěním zbytku rychlou chromatografií (20 % EtOAc/hexan) získá titulní sloučenina (3,24 g, 100 %, asi 80% čistoty). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,40 (1H, s), 7,47 (1H, s), 6,6-6,8 (2H, široký s), 2,89 (3H, s).

NC

3,4-diamino-5-methylbenzonitril:

K roztoku 4-amino-3-methyl-5-nitrobenzonitrilu (3,24 g,

18,3 mmol) v ethanolu (80 ml) se přidá dihydrát chloridu cínatého (8,67 g, 49,75 mmol). Reakční směs se zahřívá 14 h při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se pak zředí ethylacetátem (100 ml) a zpracuje se s triethylaminem (20 ml).

Získaná kaše se zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje třemi podíly acetátu (50 ml). Filtrát se promyje nasyceným NaHCCg, vodou a solným roztokem, pak se vysuší Na₂SO₄ a zfiltruje se. Po odstranění rozpouštědla se přečištěním zbytku rychlou chromatografií na silikagelu (30% - 50 % EtOAc/hexan) získá ve formě světle žlutého tuhého produktu (2,17 g, 81 %) titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) , δ 6,94 (1H, s) ,

6,85 (1H, s), 2,16 (3H, s). LCMS (M+H) ⁺ m/z 148 (t=0,67 min).

NC

MeO

2-(4-j od-2-methoxypyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril:

K roztoku 3,4-diamino-5-methylbenzonitrilu (2,00 g, 13,6 mmol) v MeOH (40 ml) se přidá při 0 °C 4-jod-2-methoxypyridin-3-karbaldehyd (3,6 g, 13,6 mmol) v MeOH (20 ml). Vzniklá kaše se míchá 1 h při 0 °C. Pak se k reakční směsi při 0 °C přidá přidávací nálevkou po kapkách jod (1,73 g, 8,8 mmol) v MeOH ( « · · ·

ml). Reakční směs se potom míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění MeOH se zbytek zředí nasyceným Na₂S₂O₃ a extrahuje se EtOAc. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solným roztokem a vysuší se Na₂.SO4. Přečištěním surového produktu rychlou chromatografií na sloupci (3 % ΜθΟΗ/0Η₂01₂) se získá titulní sloučenina (1,81 g, 46 %). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃)

7,90 (1H, s), 7,49 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,46 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=5,3 Hz), 3,78 (3H, s), 2,68 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 391 (t=l,27 min).

o

NC.

2-(4-chlor-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzimidazol-5-karbonitril:

Suspenze 2-(4-jod-2-methoxypyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitrilu (1,8 g, 4,63 mmol) v HCl 4 mol/1 v dioxanu (40 ml) se zahřívá 6 h při 80 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje a vysuší se.

Surový produkt (1,08 g, 82 %) se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. LRMS (neg.ESI, (M-H)’) m/z 283.

Příprava (S)-4-(l-benzyl-2-trityloxyethylamino)-3-(6-brom-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-onu:

Br

5-brom-3-methylbenzen-l,2-diamin:

K suspenzi 4-brom-2-methyl-6-nitrofenylaminu (20 g, 0,086 • · ··« · • · • *

• « · · • » · « · <k · · · * o·« »· · · mol) v ethanolu (200 ml) se přidá chlorid cínatý - dihydrát (49,2 g, 0,258 mol). Reakční směs se zahřívá 14 h při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se pak zředí ethyl-acetátem (150 ml) a zpracuje se s triethylaminem (40 ml). Získaná kaše se zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje třemi podíly acetátu (50 ml). Filtrát se promyje nasyceným NaHCCb, vodou a solným roztokem, pak se vysuší Na₂SO₄ a zfiltruje se. Po odstranění rozpouštědla se přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci silikagelu (30%-50 %

EtOAc/hexan, potom 5 % MeOH/CH₂Cl₂) získá ve formě žlutého oleje (10,26 g, 59 %) titulní sloučenina. ^ΧΗ NMR (300 MHz,

CDC1₃) , δ 6,77 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,74 (1H, d, J=2,0 Hz), 2,16 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 201 (t=0,83 min).

6~brom-2-(4-jod-2-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol:

K roztoku 5-brom-3-methyl-l,2-fenylendiaminu (4 g, 19,9 mmol) v MeOH (80 ml) se přidá po kapkách při 0 °C 4-jod-2-methoxypyridin-3-karbaldehyd (5,23 g, 19,9 mmol) v MeOH (20 ml). Vzniklá kaše se míchá 30 min při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá přidávací nálevkou po kapkách jod (2,53 g, 9,95 mmol) v MeOH (20 ml). Po 14 hodinách se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, zředí se 5% Na₂S₂O₃ a extrahuje se ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solným roztokem a vysuší se Na₂SO₄. Po odstranění rozpouštědla se opatrným přečištěním surového produktu rychlou chromatografií (20 % EtOAc/hexan) získá ve formě žluté pěny titulní sloučenina (4,05 g, 46 %). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,86 (1H, d, J=5,31 Hz), 7,53 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,26 (2H, široký s), 3,91 (3H, s), 2,63 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 444 (t=l,39 min).

Cl

3-(6-brom-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-chlor-lH-pyridin-2-on:

Suspenze 6-brom-2-(4-jod-2-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazolu (4 g, 9,03 mmol) s HCl 4 mol/1 v dioxanu (60 ml) se zahřívá 6 h při 80 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje a vysušením se získá ve formě hnědého prášku titulní sloučenina (3,0 g, 100 %).

Surový produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. Ví NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,55 (1H, s) , 7,42 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,17 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=6,0 Hz), 2,55 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 338 (t = l,33 min).

(S)-4-(l-benzyl-2-hydroxyethylamino)-3-(6-brom-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

K roztoku 3-(6-brom-4-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-4«· ····

-chlor-lH-pyridin-2-onu (1,42 g, 3,78 mmol) v DMF (15 ml) se přidá (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (1,43 g, 9,45 mmol) a N-methylmorfolin (1,5 ml). Reakční směs se pak zahřívá 6 h při 80 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za vysoce sníženého tlaku a přečištěním zbytku rychlou chromatografií (5 % MeOH/CH₂Cl₂) se ve formě žluté pěny získá titulní sloučenina (1,26 g, 74 %). ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 6,9-7,2 (8H, m), 5,86 (1H, d, J=7,l Hz), 3,7-3,9 (3H, m), 2,9-3,1 (2H, m) , 2,57 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 453 (t=2,03 min)

O

Br.

(S)-4-(l-benzyl-2-trityloxyethylamino)-3-(6-brom-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

K roztoku (S)-4-(l-benzyl-2-hydroxyethylamino)-3-(6-brom-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-onu (0,9 g, 1,98 mmol) v THf (30 ml), přidá se Cs₂CO₃ (1,29 g, 3,96 mmol) a potom trifenylmethylchlorid (1,10 g, 3,96 mmol). Pak se reakční směs zahřívá 14 h v atmosféře dusíku při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na teplotu místnosti. Po odstranění rozpouštědla se zbytek zředí ethyl-acetátem a promyje se vodou. Vodná frakce se extrahuje ethyl-acetátem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solným roztokem a vysuší se Na₂SO₄. Po zahuštění za sníženého tlaku se přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (30 % EtOAc/hexan) získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (1 g, 73 %). ¹H NMR (300 MHz, DMSOd₆) δ 11,77 (1H, široký s), 11,73 (1H, d, J=5,2 Hz), 11,46 (1H, široký s), 7,13-7,54 (23H, m), 5,87 (1H, d, J=4,5 Hz), 4,094,14 (1H, m) , 3,07-3,42 (4H, m) , 2,54 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 695 (t=2,79 min) .

Příprava 3-[6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-methyl-1H71

-benzoimidazol-2-yl]-4-chlor-lH-pyridin-2-onu:

1-[4-(4-amino-3-methyl-5-nitrofenyl)piperazin-l-yl] ethanon:

Směs 4-brom-2-methyl-6-nitrofenylaminu (5 g, 21,64 mmol), 1-acetylpiperazinu (4,2 g, 32,46 mmol) palladium-acetátu (244 mg, 1,08 mmol), tri-terc-butylfosfinu (440 mg, 2,16 mmol) a natrium-terc-butoxidu (4,2 g, 43,29 mmol) v toluenu (70 ml) se zahřívá 14 h v atmosféře dusíku při 100 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethyl-acetátem. Po extrakci se spojené organické vrstvy promyji vodou, solným roztokem a vysuší se Na₂SO₄. Zahuštěním se získá nahnědlý zbytek jehož přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (10 % MeOH/CH₂Cl2) se získá titulní sloučenina (4,21 g, 70 %). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,42 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,23 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,71 (2H, t, J=5, 1 Hz), 3,67 (2H, t, J=5,l Hz), 3,04 (2H, t, J=5,2 Hz), 2,98 (2H, t, J=5,2 Hz), 2,24 (3H, s), 2,13 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 279 (t=l,46 min).

o

1-(4-(3,4-diamino-5-methylfenyl)piperazin-l-yl]ethanon:

K 1-(4-(4-amino-3-methyl-5-nitrofenyl)piperazin-l-yl]ethanonu (4,5 g, 16,2 mmol) a 10% palladiu na uhlíku (400 mg) se v atmosféře dusíku přidá methanol (50 ml) a kyselina octová (5 ml). Reakční směs se míchá v atmosféře vodíku (balon s vodíkem) 14 h. Tmavý roztok se zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje methanolem. Zahuštěním filtrátu se získá titulní sloučenina (4,00 g, 100 %), která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění. LCMS (M+H)⁺m/z 207 (t=0,41 min) .

1-{4-[2-(4-jod-2-methoxypyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl]piperazin-l-yl}ethanon.

K roztoku 1-[4-(3,4-diamino-5-methylfenyl)piperazin-1-yl]ethanonu (4,00 g, 16,18 mmol) v methanolu (100 ml) se přidá

4-jod-2-methoxypyridin-3-karbaldehyd (4,25 g, 16,18 mmol). Reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění se přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (10 % MeOH/CH₂Cl2) získá titulní sloučenina (5,25 g, 66 %) . *Η NMR (400 MHz, CD₃OD) 5 7,81 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,48 (1H,

d, J=	=5,	4 Hz) ,	7,26 (1H,	s) ,	6,85 (1H,	s) , 3,85	(3H, s),	3,78
(2H,	t,	J=5,0	Hz), 3,64	(2H,	t, J=5,0	Hz), 3,16	(2H, t,	J=5, 2
Hz) ,	3,	11 (2H,	t, J=5,2	Hz) ,	2,62 (3H,	s) , 2,13	(3H, s)	. LCMS

(M+H) ⁺ m/z 492 (t=l,71 min).

o

Cl • «« * ·* · · · · · • · · · # · ·« * ♦ «·· · ···♦ ^70 « · » *► · ♦ 0 * · /5 ·»♦♦·♦*· ««» «> ««· ···· ·· ·*

3-[6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH~benzoimidazol-2-yl]-4~chlor-lH-pyridin-2-on:

K roztoku 1-{4-[2-(4-jod-2-methoxypyridin~3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl]piperazin-l-yl}ethanonu (5,2 g, 10,6 mmol) v HC1 4 mol/1 v dioxanu (60 ml) se přidá voda (5 ml).

Reakční směs se pak míchá 14 h při teplotě místnosti.

Zahuštěním reakční směsi se získá titulní sloučenina (4,02 g,

100 %), která se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.

LCMS (M+H)⁺m/z 486 (t = l,55 min).

• i»

Příprava (S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

o

(S)-3-[6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-1H-pyridin-2-on:

K roztoku 3-[6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-chlor-lH-pyridin-2-onu (1 g, 2,6 mmol) v DMF (10 ml) se přidá (S)-(-)-2-amino-3-fenylpropanol (0,78 mg, 5,2 mmol) a N-methylmorfolin (2 ml). Reakční směs se pak zahřívá 12 h při 80 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za vysoce sníženého tlaku. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (10 % MeOH/CH₂Cl₂) se získá

titulní sloučenina (0,90 g, 69 %) . ¹H NMR (400 MHz, CD3OD) δ

7,36 (1H, s), 7,02-7,23 (6H, m), 6,80 (1H, s), 5,98 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,10-4,12 (3H, m) , 3, 67-3,78 (6H, m) , 3,06-3,11 (3H m) , 2,90 (1H, dd, J=7,8, 13,6 Hz), 2,54 (3H, s), 2,12 (3H, s). LCMS (M+H) ⁺ m/z 501 (t=l,30 min).

OH (S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamíno)-3-(4- -methyl-6piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

K roztoku (S)-3-[6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl ]-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-1H-pyridin-2-onu (900 mg, 18 mmol) v HC1 4 mol/1 v dioxanu (10 ml) se přidá voda (1 ml). Reakční směs se zahřívá 14 h při teplotě místnosti a pak se ochladí na teplotu místnosti. Zahuštěním za vysoce sníženého tlaku se získá titulní sloučenina (0,83 g, 100 %), která se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. LCMS (M+H)⁺m/z 459 (t=l,13 min).

Příprava 2-(4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)-6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzimidazolu:

Cl

4,6-dichlorpyrimidin-5-karbaldehyd:

«· *

K POC1₃ (21 ml, 0,23 mol) se při 0 °C přidá DMF (7 ml, 0,09 mol). Reakční směs se pak míchá 0,5 h při teplotě místnosti.

Pak se po malých podílech přidá 4,6-dihydroxypyrimidin-5karbaldehyd (5 g, 0,045 mol). Reakční směs se pak zahřívá 6 h při 90 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Pak se k reakční směsi umístěné v ledové lázni velmi pomalu přidá ve velkém přebytku drcený led. Směs se pak extrahuje CH2CI2.

Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, solným roztokem a vysuší se Na₂SO₄. Po zahuštění se přečištěním chromatografií na sloupci (20 % EtOAc/hexan) získá titulní sloučenina (4 g, 50 %). ⁴H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,91 (1H, s) , 7,87 (1H, s) . LRMS (M+H)⁺ m/z 177.

2-(4,6-dichlorpyrimidin-5~yl)-6-imidazol-l-yl-4-methyl-ΙΗ-benzoimidazolu:

K roztoku 5-imidazol-l-yl~3-methylbenzen-l,2-diaminu (180 mg, 0,96 mmol) v methanolu (4 ml) se přidá roztok 4,6-dichlorpyrimidin-5-karbaldehydu 183 mg, 0,96 mmol) v methanolu (1 ml). Reakční směs se pak míchá 14 h při teplotě místnosti. Po zahuštění se přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (5 % methanol/CH₂Cl₂) získá titulní sloučenina (180 mg, 55 %). LCMS (M+H)⁺m/z 344 (t=l,31 min).

Způsob přípravy 2-amino-4-fluor-6-methylnitrobenzenu:

» « · ··

Di-terc-butylester kyseliny 2-(3,5-difluor-2-nitrofenyl)malonové:

K suspenzi NaH (54,6 g, 60 %, 1,365 mol) v 600 ml DMF se při 0 °C přidá di-terc-butyl-malonát (118 g, 0,546 mol) a směs se míchá 30 min. Pak se přidá v průběhu 3 hodin roztok 2,4,6-trifluornitrobenzenu ve 400 ml DMF (75 g, 0,42 mol) a roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak extrahuje ethyl-acetátem (3krát). Ethyl-acetát se pak promyje vodou (třikrát) a solným roztokem, vysuší se MgSO₄ a zahuštěním se získá 62 g surového produktu. LCMS [M+Na]- 396; ^XH NMR (500

MHz, DMSO) δ 7,81 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 5,00 (s, 1H) , 1,41 (m, 18H) .

Di-terc-butylester kyseliny 2-(3-amino-5-fluor-2-nitrofenyl)malonové:

K surovému di-terc-butylesteru kyseliny 2-(3,5-difluor-2-nitrofenyl)malonové (62 g, 0,42 mol) se v tlakové baňce přidá 700 ml amoniaku 2 mol/1 v methanolu. Baňka se pak uzavře a zahřívá se 18 hodin při 85 °C. Pak se reakční směs ochladí, nádobka se opatrně otevře a zahuštěním methanolového roztoku se získá 140 g surového produktu. LCMS [M+Na]- 393; ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 6,76 (dd, J=10,8, 2,8 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=10,8,

2,8 Hz, 1H), 4,99 (br s, 2H), 4,80 (s, 1H), 1,40 (m, 18H).

·· ····

3-amino-5-fluor-2-nitrofenyloctová kyselina:

K di-terc-butylesteru kyseliny 2-(3-amino-5-fluor-2-nitrofenyl)malonové (140 g) v 500 ml HC1 4 mol/1 v dioxanu se přidá 50 ml vody a reakční směs se zahřívá 2 dny při 40 °C. Roztok se pak extrahuje ethyl-acetátem (3krát) a ethyl-acetát se pak promyje vodou (třikrát) a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSO₄ a zahuštěním se získá 78 g surového produktu (o čistotě zjištěné LC/MS 66 %). ¹H NMR (500 MHz,

DMSO) δ 12,40 (br s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,68 (dd, J=10,9, 2,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H).

vno₂

2-amino-4-fluor-6-methylnitrobenzen:

K surové 3-amino-5-fluor-2-nitrofenyloctové kyselině (3,6 g, 16,8 mmol) se přidá Cu₂O (10,1 g, 70,6 mmol) ve 120 ml acetonitrilu se 120 μΐ methanolu a suspenze se zahřívá 12 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se pak zfiltruje přes celit a vrstva celitu se pak promyje vodou a ethyl-acetátem. Filtrát se extrahuje ethyl-acetátem, promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se Na₂SO₄ a zahuštěním se získá 2,95 g produktu o čistotě zjištěné ^ΧΗ NMR 80 %. ESI-MS [M+Na]-193; ^XH NMR (500 MHz, DMSO) δ 6,67 (s, 2H), 6,56 (dd, J=ll, 2,8 Hz, 1H), 6,39 (dd, J=ll, 2,8 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).

Způsob přípravy 4-chlor-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-onu a 4-jod-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoímidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-onu.

0'

2-methyl-4-morfolin-4-yl-6-nitrofenylamin:

Do tlakové baňky objemu 800 ml se vnese tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (2,64 g, 2,88 mmol), 2-(di-terc-butylfosfino)bifenyl (1,42 g, 4,75 mmol) a natrium-terc-butoxid (17,5 g, 182 mmol). Pak se přidá suchý THF (500 ml),

4-brom-2-methyl-6-nitroanilin (30,0 g, 130 mmol) a morfolin (34 ml, 390 mmol). Roztokem se nechá po 1 minutu probublávat argon a pak se baňka uzavře. Reakční směs se míchá š dny při 85 °C. Pak se THF odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se nejprve absorbuje na oxid křemičitý který se převede na vrchol sloupce silikagelu. Elucí pomocí směsí hexan-(ethylacetát)(gradient 6:4 až 4:6 až 0:1) se po odpaření rozpouštědel získá titulní sloučenina (červenohnědý tuhý produkt, 49,3 %). LCMS (M+H)⁺m/z 238 (t=0,64 min). ^XH NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ

7,32 (1H, s), 7,22 (1H, s), 6,96 (2H, s), 3,72 (4H, široký s), 2,96 (4H, široký s), 2,21 (3H, s).

2-(4-jod-2-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-6-morfolin-4

-yl-lH-benzoimidazol:

·« ····

V Paarrově baňce se 2-methyl-4-morfolin-4-yl-6-nitrofenylamin (15,2 g, 64 mmol) uvede do suspenze s methanolem (200 ml). Pak se přidá palladium na uhlíku (1,0 g, 10 % Pd) a suspenze se protřepává přes noc při tlaku vodíku 60 psi (413,7 kPa. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu (v atmosféře argonu) do tříhrdlé baňky a celit se promyje methanolem tak, aby celkový objem fitrátu a methanolu činil 500 ml a roztok se ochladí na 0 °C. Pak se pomalu (během 3 hodin) přidá roztok 4-jod-2-methoxypyridin-3-karbaldehyd (14,6 g, 55,5 mmol). Po přídavku přídavku přibližně čtvrtinového množství výše uvedeného roztoku se systém otevře a přes víkend se míchá za dosažení teploty místnosti. Pak se reakční směs zahustí za sníženého tlaku, zfiltruje se přes vrstvu oxidu křemičitého (eluční prostředek: dichlormethan:ethyi-acetát:methanol, 55:40:5) roztok se nechá krystalizovat z ethyl-acetátu. Titulní sloučenina se izoluje ve formě hnědého tuhého produktu (12,68 g, 51 %). Rychlou chromatografií matečného roztoku se získá další podíl, 2,90 g (12 %) (nástřik pomocí dichlormethanu, eluce pomocí dichlormethanu:ethyl-acetátu 6:4 a potom dichlormethanu:ethyl-acetátu:methanolu, 58:40:2). LCMS (M+H)⁺m/z 451 (t=l,03 min). ^XH NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 7,76 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,42 (1H, d, J=5,3 Hz), 6,85 (1H, široký s), 6,82 (1H, s), 3,86 (4H, t, J=4,5 Hz), 3,79 (3H, s), 3,12 (4H, t, J=4,5 Hz), 2,60 (3H, s), 2,21 (3H, s).

4-chlor-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on a 4-jod-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

·< ····

2-(4-jod-2-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol (15,58 g, 34,6 mmol) se suspenduje v 1,4dioxanu (300 ml) a přidá se koncentrovaná vodná HC1 (50 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak 3 hodiny při 50 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do ledově chladného roztoku NaHCO₃ (67 g, 0,8 mol) a zfiltruje se. Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem. Tuhé složky se rozpustí v menším množství methanolu a pak se provede extrakce mezi vodu a CH2CI2. Spojené organické vrstvy se vysuší Na₂SO₄ a zahuštěním ve vakuu se získá neseparovatelná směs 4chlorované a 4-jodované titulní sloučeniny. Produkt se použije bez dalšího čištění. LCMS (M+H)⁺m/z 437 a m/z 345 (obě sloučeniny mají t=0,92 min).

Způsob přípravy terc-butylesteru 4-[2-(4-chlor-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl)-7-methyl~3H-benzoimidazol-5-yl]piperazin-l-karboxylové kyseliny a terc-butylesteru 4-[2-(4-j od-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl]piperazin-l-karboxylové kyseliny

Terc-butylester 4-(3-amino-5-methyl-4-nitrofenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny:

K míchanému roztoku 3-fluor-5-amino-6-nitrotoluenu (10 g, 58,79 mmol) v bezvodém NMP (160 ml) se v atmosféře dusíku přidá BOC-piperazin (39 g, 209,4 mmol) a 4-methylmorfolin (25,9 ml). Vzniklý tmavý roztok se zahřívá při 72 h při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethyl-acetátem (4000 ml). Organická vrstva se promyje ·* ·« *··« • ·

vodou (8x1500 ml), solným roztokem (1x1500 ml), vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Výsledný tmavý olej se rozpustí ve vroucím absolutním ethanolu (800 ml), pak se objem upraví zahuštěním na 400 ml a ponechá se přes noc při teplotě místnosti. Pak se roztok ještě více ochladí na teplotu -20 °C na 5 hodin a vzniklý tuhý produkt se odfiltruje a vysušením za sníženého tlaku se 16,3 g (83 %) světležlutého tuhého produktu. ^XH NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,16 (br s, 1H), 6,04 (br s, 1H) , 3,70-3, 60 (m, 4H), 3,38-3,25 (m, 4H), 2,53 (s, 3H) 1,48 (s, 9H) ; LCMS (M+H)⁺ m/z 337.

o

Terc-butylester 4-(3,4-diamino-5-methylfenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny:

K míchanému roztoku terc-butylesteru 4-(3-amino-5-methyl-4-nitrofenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny (15 g, 44,6 mmol) v methanolu (2200 ml) se přidá 20% Pd(OH)2/C (1,6 g), suspenze se důkladně promyje dusíkem a potom vodíkem. Získaná suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti v atmosféře vodíku (asi 1 atm tj.101,325 kPa). Pak se suspenze zfiltruje v atmoséře dusíku přes vrstvu Celitu a promyje se methanolem (400-500 ml). Získaný produkt se okamžitě použije v dalším stupni. LCMS (M+H)⁺m/z 307.

Terc-butylester 4-[2-(4-jod-2-methoxypyridin-3-yl)-782 ·· «>··« • · « ·· • ·

-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl]piperazin-l-karboxylové kyseliny:

K míchanému roztoku terc-butylesteru 4-(3,4-diamino-5-methylfenyl)piperazin-l-karboxylové kyseliny (44,6 mmol při předpokládané 100% konverzi v předchozím stupni) v methanolu (asi 2700 ml) se při 0 °C v atmosféře dusíku pomalu přidá (2 h) přidávací nálevkou roztok 4-jod-2-methoxypyridin-3-karbaldehydu (15,0 g, 57,1 mmol) v bezvodém methanolu (225 ml). Získaný roztok se pak míchá dalších 30 min při 0 °, pak se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá na vzduchu při teplotě místnosti 72 h. Výsledný roztok se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dichlormethanu (1500 ml) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu (postup se 3krát opakuje). Získaná tmavá tuhá pěna se vysuší za vysoce sníženého tlaku. ¹H NMR (500 MHz, CDC1₃) δ 7,82 (d, 1H, J=5,4 Hz), 7,50 (d, 1H,

J=5,4 Hz), 6,98 (br s, 1H), 6,90 (br s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,67-3,58 (m, 4H), 3,18-3,09 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); LCMS (M+H)⁺m/z 550.

NH •HCI

4-j od-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

K míchanému roztoku terc-butylesteru 4-[2-(4-jod-2-methoxypyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl]piperazin-l-karboxylové kyseliny (24 g, 43,7 mmol) se přidá 1,4-dioxan (750 ml) vodná HCI 6 mol/1 (30 ml) a směs se zahřívá přes noc při 75 °C. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti, supernatant se slije, a tmavý gumovitý zbytek se ·· • · • · • « · • · • ·· ·· ·« ···· • · · · · • · · * ·· ·· ·· promyje bezvodým diethyletherem (3x500 ml) a vysušením za sníženého tlaku se získá ve formě tmavé tuhé hmoty 17,7 g (93 %) titulní sloučeniny, která se použije k přípravě terc-butylesteru 4- [2- (4-chlor-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl]piperazin-l-karboxylové kyseliny a terc-butylesteru 4-[2-(4-jod-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl]piperazin-1-karboxylové kyseliny; LCMS (M+H)⁺m/z 436 (malý pík (4-chlorpyridin-2-on) v LC/MS má m/z 344, 346) .

o

Terc-butylester 4-[2- (4-chlor-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl]piperazin-l-karboxylové kyseliny a terc-butylester 4-[2-(4-jod-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl]piperazin-1-karboxylové kyseliny:

K míchané suspenzi 4-jod-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-onu (17,7 g, 40,7 mmol) v dichlormethanu (750 ml) se přidá di-(terc-butyl)-dikarbonát (9,8 g, 44,8 mmol) a triethylamin (67,4 ml, 483,6 mmol). Směs se míchá 30 min při teplotě místnosti a přečistí se rychlou chromatografií na silikagelu. Eluce se provede nejprve dichlormethanem a potom směsí 2,5 % methanol/ethyl-acetát, homogenní frakce se spojí a částečným odpařením ve vakuu se po filtraci získá žlutý tuhý produkt (8,9 g, asi 41 %, 2 podíly). ^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,25 (d, 1H, J=6,9 Hz), 6,97 (d, 1H, J=6,9 Hz), 6,97 (br s, 1H), 6,89 (br s, 1H), 3,65-3,56 (m, 4H), 3,16-3,07 (m, 4H) , 2,55 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 536 (malý pík (4-chlorpyridin-2-on) v LC/MS odpovídá m/z 444, 446).

Způsob přípravy 3-[6-(4-aminopiperidin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-jod-lH-pyridin-2-onu a 3-[6-(4-aminopiperidin-l-yl )-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-chlor-lH-pyridin-2-onu.

Boc'

Terc-butylester [1-(3-amino-5-methyl-4-nitrofenyl)piperidin-4-yl]karbamové kyseliny:

5-fluor-3-methyl-2-nitrofenylamin (0,97 g, 5,7 mmol), se spojí s 4-N~B0C-aminopiperidinem (1,60 g, 8,0 mmol), díisopropylethylaminem (2,5 ml, 14 mmol) a s DMSO (10 ml) a spojené složky se míchají 3 hodiny při 85 °C. Pak se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a extrahuje se ethyl-acetátem. Organické vrstvy se promyjí vodou (3krát) a solným roztokem, vysuší se Na₂SO₄ a zahustí se. Rychlou chromatografií na oxidu křemičitém (eluce směsí hexany: ethyl-acetát:triethylamin, 50:50:1 a následně v poměru 33:66:1) se ve formě žlutého tuhého produktu získá titulní sloučenina (1,57 g, 79 %). LCMS (M+H)⁺m/z 351 (t=l,55 min). ^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 6,70 (1H, široký s) , 6,22 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,13 (1H, d, J=2,5 Hz), 3,88 (2H, d, J=13,3 Hz), 3,58 (1H, široký s), 2,98 (2H, t, J=ll,8 Hz), 2,48 (3H, s), 1,92 (2H, d, J=ll,3 Hz) , 1,48 (2H, m), 1,45 (9H, s) .

Boc

Terc-butylester {1-[2-(4-jod-2-methoxypyridin-3-yl)-785

-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl]piperidin-4-yl}karbamové kyseliny:

Terc-butylester [1-(3-amino-5-methyl-4-nitrofenyl)piperidin-4-yl]karbamové kyseliny (1,54 g, 4,4 mmol) se rozpustí v methanolu (100 ml). Pak se přidá palladium na uhlíku (0,3 g, 10 % Pd) a suspenze se intenzivně míchá v atmosféře vodíku při tlaku v balonu přes noc. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu (v atmosféře argonu) do tříhrdlé baňky, celit se promyje methanolem a filtrát se ochladí na 0 °C. Pak se pomalu (v průběhu 2 hodin) přidá roztok 4-jod-2-methoxypyridin-3-karbaldehydu (1,21 g, 4,6 mmol) v methanolu (50 ml). Směs se pak míchá přes noc za přístupu vzduchu při teplotě místnosti a pak se zahustí za sníženého tlaku. Rychlou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého (eluce směsí hexany:ethyl-acetát:methanol, 5:4:1) se získá titulní sloučenina (0,79 g, 32 %) . LCMS (M+H)⁺ m/z 564 (t=l,31 min).

3-[6-(4-amínopiperidin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-jod-lH-pyridin-2-on a 3-[6-(4-aminopiperidin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoímidazol-2-yl]-4-chlor-lH-pyridin-2-on:

Terc-butylester {1-[2-(4-jod-2-methoxypyrídin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl]piperidin-4-yl}karbamové kyseliny (330 mg, 0,59 mmol) se suspenduje v HC1 4 mol/1 v dioxanu (20 ml) a přidá se voda (3 ml) (exotermní průběh reakce). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahuštěním za sníženého tlaku se získá neseparovatelná směs

4-chlorované a 4-jodované titulní sloučeniny. Produkt se

• « · e · · • · · • · * » • · · · použije bez dalšího čištění. LCMS (M+H)⁺m/z 450 a m/z 358 (u obou t=0,69 min).

3-methyl-5-(2-morfolin-4-ethoxy)-2-nitrofenylamin:

K roztoku 2-morfolin-4-ylethanolu (5 g, v přebytku) v THF (30 ml) se přidá NaH (0,21 g, 8,82 mmol) v dávce chlazené v ledové lázni. Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá 5-fluor-3-methyl-2-nitrofenylamin. Reakční směs se pak zahřívá 6 h při teplotě zpětného toku, potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se. Zbytek se zředí vodou a extrahuje se EtOAc. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, solným roztokem a vysuší se Na2SO₄. Po zahuštění se zbytek přečistí chromatografií na sloupci (20 % EtOAc/hexan) za výtěžku titulní sloučeniny (0,70 g, 85 %). ^XH NM (400 MHz,

CD₃OD)	δ 6,10	(1H,	s), 6,09 (1H,	s), 4,38-4,42	(2H,	m) ,	3, 92-
4,08	(4H, m),	3,72	(1H, d, J=12	Hz), 3,53-3,56	(2H,	m) ,	3,05-
3,10	(2H, m),	2,48	(3H, s). LCMS	(M+H)⁺ m/z 282	(t=0	,73	min) .

(S)-7-brom-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]87

-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-3H-benzoimidazol-5-karbaldehyd:

K roztoku (S)-7-brom-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-3H-benzoimidazol-5-karbonitrilu (150 mg, 0,31 mmol) v THF (50 ml) se přidá při -78 °C DIBAL-H (roztok 1 mol/1 v toluenu, 1,55 ml, 1,55 mmol). Reakční směs se míchá 10 h při -40 °C a pak se ochladí na -78 °C. Potom se přidá EtOAc (0,5 ml). Reakční směs se pak míchá 30 min při -78 °C nacčež se přidá voda (1 ml). Pak se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a zahustí se. Zbytek se zfiltruje přes nízkou vrstvu celitu. Filtrát se zahustí a přečištěním preparativní HPLC se získá titulní sloučenina (67 mg, 43 %). ³H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9,45 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,56 (1H, úzký d, J=l,6 Hz), 7,44 (1H, úzký d, J=l,0 Hz), 7,327,42 (2H, m), 7,24-7,30 (3H, m), 6,24 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,01 (1H, m) , 3, 65-3,76 (2H, m) . LCMS (M+H)⁺m/z 487 (t=l,76 min) .

5-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-yl)-3-methyl-2-nitroanilin:

K míchanému roztoku 2,0 g (11,76 mmol) 5-fluor-3-methyl-2-nitroanilinu v 10 ml DMSO se přidá 1,2 g (14,11 mmol)

1,4,5,6-tetrahydropyrimidinu a 2,43 g (17,64 mmol) uhličitanu draselného a směs se zahřívá 10 h při 100 °C, pak se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se ethyl-acetátem obsahujícím 5 % methanolu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, solným

roztokem a vysuší se (Na₂SO₄) . Odpařením rozpouštědla se získá zbytek, jehož zpracováním chromatografií (20 % amoniaku 2 mol/1 v methanolu a dichlormethanu) se získá 1,85 g (67 %) produktu ve formě červené tuhé hmoty. ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,89 (1H, s), 6,53 (1H, d, J=2,57 Hz), 6,44 (1H, d, J=2,1

Hz), 7,04 (1H, d, J=2,l Hz), 3,70 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,41 (2H, t, J=5,65 Hz), 2,43 (3H, s), 2,05 (2H, m) . LCMS (M+H)⁺m/z 235 (t=0,78 min).

Příklad 1 (Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 1-21)

(S) -4-(2-hydroxy-l-fenylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

K roztoku 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-jod-lH-pyridin-2-onu (30 mg, 0,072 mmol) v DMF (1 ml) se přidá (S)-(-)-2-fenylglycinol (26 mg, 0,18 mmol) a

N-methylmorfolin (0,1 ml). Reakční směs se zahřívá 6 h při 80 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a přečištěním zbytku preparativní HPLC se získá titulní sloučenina (16 mg, 52 %). ^ΧΗ NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,07 (1H, úzký t, J=l,7 Hz), 7,76 (2H, s), 7,27-7,48 (7H, m), 7,21 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,11 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,92 (1H, m), 4,03 (1H, dd, J=4,5, 11,2 Hz), 3,95 (1H, dd, J=6,2,

11,2 Hz), 2,75 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 427 (t=l,44 min).

• · · · · · *·· ·· ·

Příklad 2

(±)-4-[2-hydroxy-2-(3-jodfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

(1H,

7,47 7,09 J=5,0 J=6, 0

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD)	δ 9,41 (1H, s)	, 8,06 (1H, s), 7,88
s), 7,76 (1H, s), 7,71	(1H, s), 7,59	(1H,	d, J=7,8	Hz) ,
(1H, d, J=7,8 Hz), 7,32	(1H, s), 7,29	' (1H	, d, J=7,6	Hz) ,
(1H, t, J=7,8 Hz), 6,24	1H, d, J=7,6	Hz) ,	4,97 (1H,	dd,
, 6,0 Hz), 3,75 (1H, dd	, J=5,0, 13,5	Hz) ,	3,67 (1H,	dd,
, 13,5 Hz), 2,68 (3H, s	). LCMS (M+H)⁺	m/z	553 (t=l,43 min).

Příklad 3

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,39 (1H, úzký t, J=l,4 Hz), 8,04 (1H, úzký t, J=l,7 Hz), 7,76 (1H, úzký t, J=l,7.Hz),. 7,69 (1H, úzký d, J=l, 9 Hz), 7,55 (1H, s), 7,23-7,42 (5H, m), 6,25 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,01 (1H, dd, J=4,8, 6,4 Hz), 3,76 (1H, dd,

J=4,8, 13,4 Hz), 3,66 (1H, dd, J=6,4, 13,4 Hz), 2,67 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 461 (t=l,46 min).

Příklad 4

(±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6- imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,38 (1H, s), 8,02 (1H, s) , 7,74 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,66 (1H, úzkýd, J=l,4 Hz), 7,20-7,48 (5H, m), 6,21 (1H, d, J-7,6 Hz), 4,99 (1H, dd, J=4,8, 6,3 Hz), 3,73 (1H, dd, J=4,8, 13,5 Hz), 3,64 (1H, dd, J=6,3, 13,5 Hz), 2,65 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 505 (t=l,47 min).

Příklad 5

(±)-N-(2-chlor-4-{l-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4• ·

-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid:

	^XH NMR (300 MHz,	CD₃OD)	δ 9,	39 (1H, s), 8,05 (1H, s)	, 7,76
(1H,	s), 7,86 (1H, s),	7,62	(1H,	úzký d, J=l,5 Hz), 7,52	(1H,
s) , 7	,42-7,49 (2H, m),	7,31	(1H,	s), 7,30 (1H, d, J=7,6	Hz) ,
6,26	(1H, d, J=7,6 Hz)	, 5,01	(1H	, dd, J=5,0, 5,6 Hz), 3,	76 (1H,
d, J=	5,0, 13,4 Hz), 3,	74 (1H	, dd	, J=5,6, 13,4 Hz) , 2,98	(3H,
s) , 2	,68 (3H, s). LCMS	(M+H)	⁺ m/z	554 (t=l,11 min).

Příklad 6

3-brombenzo-N¹ -[3- (6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)hydrazid:

	^XH NMR (300 MHz, CD₃OD)	9,40 (1H, úzký t,	J=l,4 Hz)	, 8,
(1H,	úzký t, J=l,7 Hz), 8,05	(1H, úzký t, J=l, 7	Hz), 7,95	(1H
d, J=	=7,9 Hz) , 7,81 (1H, d, J=	=7,9 Hz) , 7,74-7,77	(2H, m),	7,49
(1H,	t, J=7,9 Hz), 7,41 (1H,	d, J=7,4 Hz), 7,34	(1H, s),	6, 38
(1H,	d, J=7,4 Hz), 2,70 (3H,	s) . LCMS (M+H)⁺ m/z	504 (t=l,	44

min) .

Příklad 7

4-aminobenzo-N’ — [3 —(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl)hydrazid:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,41 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,767,79 (4H, m) , 7,39 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,36 (1H, s), 6,81 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,36 (1H, d, J=7,4 Hz), 2,70 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 441 (t=0,96 min).

Příklad 8

(S)-4-[2-(2-chlorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,41 (1H, s), 8,05 (1H, úzký t, J=l,7 Hz), 7,76 (1H, úzký t, J=l,7 Hz), 7,72 (1H, úzký d, J=l,9 Hz), 7,08-7,36 (6H, m), 6,10 (1H, d, J=7,7 Hz), 3,98-4,24 (1H, m), 3,84 (1H, dd, J=4,4, 11,2 Hz), 3,79 (1H, dd, J=4,8, 11,2 Hz), 3,35 (1H, dd, J=5,4, 13,6 Hz), 3,09 (1H, dd, J=7,8, 13,6 Hz), 2,72 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 475 (t=l,56 min).

• · ·· ··· ·

Příklad 9

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino] -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

		⁷H NMR	(300 MHz,	CD₃OD) δ	9,42 (1H,	s), 8,07	(1H,	úzký	t,
J=l,	7	Hz) ,	7,75-7,78	(2H, m),	7,14-7,37	(6H, m),	6,18	(1H,	d,
J=7,	7	Hz) ,	4,07-4,11	(1H, m) ,	3,76-3,77	(2H, m),	3,17	(1H,	dd,
J=5,	1	, 13,7	Hz), 2,98	(1H, dd,	J=8,2, 13	,7 Hz), 2	,71 ,	(3H, s
LCMS		(M+H)⁺	m/z 4 75 (t	= 1,57 min) .

Příklad 10

(S)-4-[2-(4-chlorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol~2-yl)-lH-pyridin-2-on:

• · • · ·« ··· ·

·· ·· ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,42 (1H, s), 8,07 (1H, Úzký t, J=l,6 Hz), 7,77 (1H, úzký t, J=l,6 Hz), 7,73 (1H, úzký d, J=l,9 Hz), 7,16-7,37 (6H, m) , 6,19 (1H, d, J=7,7 Hz),

4,06-4,10 (1H, m), 3,72-3,77 (2H, m) , 3,14 (1H, dd,

J=5,3, 13,8 Hz), 2,98 (1H, dd, J=7,8, 13,8 Hz), 2,69 (3H, s). LCMS (M+H)⁺ m/z 475 (t=l,61 min).

Příklad 11

(S)-4-[2-(2-bromfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,41 (1H, s), 8,06 (1H, s) , 7,757,77 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J=l,5, 7,5 Hz), 7,36 (1H, d, J=l,9 Hz), 7,34 (1H, s), 7,03-7,16 (3H, m), 6,09 (1H, d,

J=7,7 Hz), 4,15-4,27 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,35 (1H, dd,

J=5,0, 13,6 Hz), 3,10 (1H, dd, J=9,0, 13,6 Hz), 2,74 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 519 (t=l,56 min) .

Příklad 12

·· ·· ·· ···· * ♦ · · · • · · · • · · · · • · · · · • ···· ·· ·· (S)-4-[2-(3-bromfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,41 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,74 7,77 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,24-7,31 (4H, m) , 7,11 (1H, d,

J=7,7 Hz), 6,16 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,05-4,11 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J=5,0, 13,6 Hz), 2,96 (1H, dd, J=8,3, 13,6 Hz), 2,70 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 519 (t=l,54 min).

Příklad 13

(±)-4-(l-hydroxymethyl-2-pentafluorfenylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,40 (1H, s), 8,06 (1H, úzký t, J=l,8 Hz), 7,77 (1H, úzký t, J=l,7 Hz), 7,74 (1H, úzký d, J=l,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,29 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,22 (1H, d,

J=7,6 Hz), 4,24 (1H, m), 3,82 (2H, dd, J=2,6, 4,5 Hz), 3,23 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,70 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 531 (t=l, 61 min) .

Příklad 14

(S)-4-(l-hydroxymethyl-2-pyridin-4-ylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,42 (1H, s), 8,67 (2H, d, J=6,6

Hz) ,	8,07	(2H,	d,	J=6,6 Hz), 8,	06 (1H, s),	7,77	(2H,	s) , 7,	,36
(1H,	s) , 7	, 28	(1H,	d, J=7,6 Hz)	, 6,24 (1H,	d, J=	=7,6	Hz) ,
4,35	(1H,	m) ,	3,82	(2H, d, J=4,	4 Hz), 3,50	(1H,	dd,	J=4,4,	13, 6
Hz) ,	3, 40	(1H,	dd,	J=8,7, 13,6	Hz), 2,71 (3H, s)	. LC	:ms
(M+H)	⁺ m/z	442	(t=0	,96 min).

Příklad 15

(S)-4-(l-hydroxymethyl-2-naftalen-2-ylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,99 (1H, úzký t, J=l,7 Hz), 7,26-7,75 (11H, m), 7,15 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,19 (1H, d, J=7,6 ·· ··· · • · · • ♦ · • · · · • · · * ·· ··

Hz), 4,16-4,20 (1H, m), 3,75-3,86 (2H, m) , 3,30 (1H, dd, J=5,4, 13,6 Hz), 3,15 (1H, dd, J=7,6, 13,6 Hz), 2,60 (3H, s).

LCMS (M+H)⁺m/z 491 (t=l,71

Příklad 16

(S) -4-(2-cyklohexyl-l-hydroxymethylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,40 (1H, s), 8,06 (1H, úzký t, J=l,7 Hz), 7,76 (1H, úzký t, J=l,7 Hz), 7,73 (1H, úzký d, J=l,7 Hz), 7,34 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,33 (1H, s), 6,34 (1H, d, J=7,6

Hz), 3-89-3,94 (1H, m), 3,68 (2H, d, J=4,9 Hz), 2,68 (3H, s) ,

1,62-1,83 (7H, m) , 0,95-1,26 (6H, m) . LCMS (M+H)⁺m/z

447 (t=l,71 min).

Příklad 17 • ·· ·· ···» ·· ♦ · · · · ··· ···· • · * • · · · ·· ·· (3S,4R)-4-(3-hydroxy-2,2-dimethylchroman-4-ylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,36 (1H, s), 8,02 (1H, úzký t, J=l,7 Hz), 7,73 (1H, úzký t, J=l,7 Hz), 7,69 (1H, úzký d, J=2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,18-7,30 (3H, m), 6,89 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,61 (1H, d, J=7, 6 Hz), 4,93 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,80 (1H, d, J=8,2 Hz), 2,46 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,35 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 483 (t=l,70 min).

Příklad 18

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(2-thiofen-2-ylethylamino)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13,17 (1H, široký s), 11,32 (1H, široký s), 11,03 (1H, široký s), 9,59 (1H, široký s), 8,22 (1H, široký s), 7,91 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=2,0 Hz),

7,41 (1H, t, J=6,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J=l,0, 5,1 Hz), 7,30-7,40 (1H, m), 7,05 (1H, široký s), 7,01 (1H, t, J=4,2 Hz), 6,23 (1H, d, J=7,5 Hz), 3,74 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,25 (2H, t, J=6,5 Hz), 2,58 (3H, s) .

Příklad 19 ·· ·*·· ···

• ·· » · · * • · · · • · · · · • · · · ··* ·βο· ··

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(lH-indol-3-yl)-ethylamino]-lH-pyridin-2-on:

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d_s) δ 13,17 (1H, široký s), 11,27 (1H, široký s), 11,00 (1H, široký s), 10,89 (1H, s), 9,58 (1H, široký s), 8,30 (1H, široký s) , 7,91 (1H, s) , 7,80 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,40 (1H, t, J=6, 9 Hz), 7,34 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,30-7,40 (2H, m), 7,07 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,99 (1H, t, J=7,6 Hz), 6,23 (1H, dd, J=0,8, 7,2 Hz), 3,76 (2H, široký s), 3,17 (2H, t, J=6,7 Hz), 2,50 (3H, s).

Příklad 20

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-lH-pyridin-2-on:

K roztoku 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-jod-lH-pyridin-2-onu (25 mg, 0,06 mmol) v DMF se přidá pyridinmethanol (26 mg, 0,24 mmol) a fluorid česný (36

100

mg, 0,24 mmol). Reakční směs se pak zahřívá 14 h při 130 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti. Po zahuštění za sníženého tlaku se přečištěním zbytku preparativní HPLC získá titulní sloučenina (8,2 mg, 34 %). ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,58 (1H, úzký d, J=l,2 Hz), 8,92 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,19 (1H, úzký t, J=l,2 Hz), 8,12 (1H, s), 7,97-8,02 (2H, m), 7,85 (1H, úzký t, J=l,8 Hz), 7,81 (1H, úzký t, J=l,0 Hz), 7,63 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,54 (1H, t, J=6,2 Hz), 6,81 (1H, J=7,5 Hz), 5,86 (2H, s), 2,86 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 399 (t=l,07 min).

Příklad 21

(±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-fluorethylamino] - 3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

		^XH NMR	(300	MHz, CD₃OD)	δ 9,	40	(1H	, t,	J=l,4 Hz), 8,06 (1H
t,	J=	= 1, 9 Hz)	, 7,	76 (1H,	t, J	= 1,7	Hz	) ,	7,72	(1H, d, J=l, 9 Hz) ,
7,	66	(1H, s)	, 7,	27-7,50	(5H,	m) ,	6,	29	(1H,	d, J=7,6 Hz), 5,75-
5,	94	(1H, m)	, 3,	86-4,06	(2H,	m) ,	2,	64	(3H,	s) . LCMS (M+H)⁺m/z

507 (t=l,70 min).

Příklad 22 (Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 22-28)

(S)-2-[4- (l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril:

K roztoku 2-(4-chlor-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitrilu (0,7 g, 2,19 mmol) v DMF (15 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,66 g, 6,57 mmol) a (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (0,40 g, 2,63 mmol). Reakční směs se zahřívá 6 h při 80 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Po zahuštění za sníženého tlaku se přečištěním zbytku rychlou chromatografií (3 % MeOH/CH₂Cl₂) ve formě žluté pěný získá titulní sloučenina (0,59 g, 68 %). ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,74 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,12-7,27 (6H, m), 6,07 (1H, d, J=7,5 Hz), 3,97 (1H, m), 3,74 (2H, t, J=5 Hz), 3,14 (1H, dd, J=5,5, 14,0 Hz), 2,94 (1H, dd, J=7,9, 14,0 Hz), 2,60 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 400 (t=l,71 min).

Příklad 23

(±)—2—{4—[2—(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo102 *· ·«

-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril:

^XH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,92 (1H, s) , 7,59 (1H, s) , 7,28-7,47 (5H, m), 6,19 (1H, d, J=7,3 Hz), 4,92-4,96 (1H, m), 3,53-3,73 (2H, m) , 2,58 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 420 (t=l,99 min) .

Příklad 24

(S)—2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxymethylethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,86 (1H, s), 7,10-7,33 (6H, m) , 6,12 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,01-4,05 (1H, m), 3,75 (2H, d, J=4,9 Hz), 3,15 (1H, dd, J=4,9, 13,5 Hz), 2,86-3,00 (1H, m), 2,63 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 434 (t=l,81 min).

Příklad 25

(+)-2-{4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]103

-2-οχο-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril:

*· ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,86 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,28-7,40 (2H, m) , 6,95 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,24 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,93 (1H, m), 3,65-3,97 (2H, m), 3,82 (3H, s), 2,57 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 494 (t=2,10 min).

Příklad 26

(±)-2-{4-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,10 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,22 7,32 (4H, m), 6,92 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,17 (1H, d,

J=7,2 Hz), 4,92 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,66 (2H, d, J=5,9 Hz),

2,56 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 404 (t=l,65 min).

Příklad 27

(±)—2—{4—[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]104

-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril:

³H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,92 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,267,50 (5H, m) , 6,19 (1H, d, J=7,l Hz), 4,93 (1H, t,

J=4,3 Hz), 3,47-3,73 (2H, m) , 2,58 (3H, s). LCMS (M+H) ⁺ m/z 464 (t=2,00 min).

Příklad 28

(S)-2-[4-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril:

³H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,04 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,247,51 (6H, m), 6,22 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,00 (1H, m),

3, 64-3,74 (2H, m) , 2,60 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 386 (t=l,65 min) .

Příklad 29-35

Sloučeniny podle výše uvedených příkladů se připraví z obchodně dostupných nebo snadno dostupných diaminů které se pak kondenzují s 4-jod-2-methoxypyridin-3-karbaldehydem způsobem znázorněným ve schématu III.

Příklad 29

105 « · · · · ·«··

(±)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4,5,6-trifluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

⁴H NMR (500 MHz, CD₃COCD₃) δ 13,26 (1H, široký s), 10,93 (1H, široký s), 10,27 (1H, široký s), 7,76 (1H, s), 7,54-7,56 (2H, m), 7,41-7,42 (1H, m), 7,06 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,29 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,05-5,07 (1H, m), 3,87 (3H, s) , 3,74-3,79 (1H, m), 3,65-3,69 (1H, m) .

Příklad 30

(±)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4,6-dibrom-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^ΧΗ NMR (500 MHz, CD₃COCD₃) δ 13,18 (1H, široký s), 11,18 (1H, široký s), 10,20 (1H, široký s), 7,92 (1H, s), 7,78 (1H,

s), 7,52-7,55 (3H, m), 7,03 (1H, d, J=8,5Hz), 6,28 (1H, d,

J=7,4 Hz), 5,06-5,08 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,73-3,77 (1H, m)

3,66-3,70 (1H, m).

Příklad 31

(+)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(5,6-dichlor-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, CD₃COCD₃) δ 7,79 (3H, m) , 7,53 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,41-7,44 (1H, m) , 7,08 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,29 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,05-5,08 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,74-3,78 (1H, m) , 3,70-3,72 (1H, m) .

Příklad 32

(±)-3-(lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ 7,80 (1H, m), 7,60 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,46-7,48 (2H, J=7,8 Hz), 7,19-7,22 (2H, m), 6,59 (1H, d, (1H, m), 5,13 (1H, dd, J=4,5, 7,2 Hz), 3,82 13,6 Hz), 3,71 (1H, dd, J=7,2, 13,6 Hz).

s), 7,64-7,69 (2H, m) , 7,33 (1H, t, J=4,5 Hz), 5,12-5,14 (1H, dd, J=4,5,

107 «· « · ···»

Příklad 33

3-(lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, CD₃COCD₃) δ 8,96-8,98 (1H, m) , 8,03 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,93 (1H, 7,69-7,73 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,34 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,29 (2H, m).

(1H, m), 8,46-8,49 t, J=6,4 Hz), 7,28-7,32 (2H, s),

Příklad 34

(S)-3-(lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenyl ethylamino)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, CD₃COCD₃) 7,67-7,69 (2H, m) , 7,15-7,44 (8H, m), 6,31 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,10-4,13 (1H, m), 3,76-3,82 (2H, m) , 3,23 (1H, dd, J=5,6, 13,7 Hz), 3,04 (1H, dd, J=8,l, 13,7) .

····

Příklad 35

(±)-3-(lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, CD3COCD3) δ 7,78 (1H, s), 7,68 (2H, s) 7,50-7,55 (2H, m) , 7,21-7,24 (2H, m) , 7,06 (1H, d, J=8,4 Hz 6,44 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,08 (1H, dd, J=4,6, 7,2 Hz), 3,87 s), 3,79 (1H, dd, J=4,6, 13,4 Hz), 3,71 (1H, dd, J=7,2, 13, Hz) .

Příklad 36 až 43

Sloučeniny podle výše uvedených příkladů se připraví způsobem znázorněným ve schématu V.

Příklad 36 (Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 36 až 43).

O.

NH ) , (3H,

109 z

Isopropylamid (S)-4-{2-[4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl}piperazin-l-karboxylové kyseliny:

K roztoku (S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-onu (30 mg, 0,063 mmol) v methanolu (2 ml) se přidá isopropylisokyanát (2 kapky). Reakční směs se míchá 5 min při teplotě místnosti. Zahuštěním se získá zbytek, jehož přečištěním preparativní HPLC se získá titulní sloučenina (23,8 mg, 69 %) . ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,55 (1H, s), 7,14-7,28

(7H, m),	6,12 (1H, d, J=7,8 Hz)	i, 4,01-4,03 (1H, m),	3, 92
(kvintet,	J=6,6 Hz), 3,80 (4H,	m), 3,76 (1H, dd, J=4	,8, 11,2
Hz), 3,70	(1H, dd, J=5,2, 11,2	Hz), 3,61-3,64 (4H, m	.) , 3,09
(1H, dd,	J=5,6, 13,7 Hz), 2,91	(1H, dd, J=8,0, 13,7	Hz), 2,64
(3H, s),	1,19 (6H, d, J=6,8 Hz)	. LCMS (M+H)⁺ m/z 545	(t=l,99

min) .

Příklad 37

Ethylamid (S)—4—{2—[4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino) -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl}piperazin-l-karboxylové kyseliny:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,55 (1H, s) , 7,12-7,28 (7H,

m) , 6,12 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,01-4,05 (1H, m) , 3,62-3,81 (10H,

m), 3,24 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,08 (1H, dd, J=5,6, 13,7 Hz), 2,91 (1H, dd, J=8,0, 13,7 Hz), 2,65 (3H, s), 1,14 (3H, t, J=7,2 Hz). LCMS (M+H)⁺ m/z 531 (t=l,93 min).

Příklad 38 o

(S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-{4-methyl-6-[4-(1-fenylmethanoyl)piperazin-l-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

K roztoku (S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-onu (30 mg, 0,063 mmol) v methanolu (2 ml) se přidá benzoylchlorid (1 kapka). Reakční směs se pak míchá 5 min a zahustí se. Přečištěním zbytku preparativní HPLC se získá titulní sloučenina (11 mg, 33 %). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,48-7,54 (5H, m), 7,37 (1H, s), 7,13-7,26 (7H, m), 6,08 (1H, d, J=7,7 Hz), 3,79-4,02 ' (5H, m), 3,76 (1H, dd, J=4,7, 11,2 Hz), 3,67 (1H, dd, J=5,7, 11,2 Hz), 3,54 (4H, m), 3,03 (1H, dd, J=5,7, 13,7 Hz), 2,89 (1H, dd, J=8,0, 13,7 Hz), 2,62 (3H, s). LCMS (M+H)⁺ m/z 563 (t=2,19min).

Příklad 39 ·· ····

111 ··· ·· ···· ·· ··

(S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-[6-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

K roztoku (S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-onu (25 mg, 0,054 mmol) v methanolu (0,5 ml) se přidá aceton (0,5 ml) a NaCNBH3 1 mol/ v THF. Reakční směs se pak míchá 1 h při teplotě místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku preparativní HPLC se získá titulní sloučenina (12 mg, 44 %). ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,10-7,24 (6H, m), 7,08 (1H, s), 7,06 (1H, s), 6,06 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,58-4,0.1 (10H, m) , 3,34 (1H, m) , 3,13 (1H, m) , 2,98 (1H, dd, J=5,9, 13,7 Hz), 2,83 (1H, dd, J=7,9, 13,7 Hz),

2,60 (3H, s), 1,44 (6H, d, J-6,7 Hz). LCMS (M+H)⁺m/z 501 (t=l,80 min) .

Příklad 40

OH • » ·· ····

112

(S)-3-[6-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl ]-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-1H-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,50-7,57 (6H, m) , 7,04-7,27 (7H, m) , 6,07 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,22 (2H, s), 3,97-4,00 (1H, m), 3,34-3,77 (2H, m) , 2,82-3,04 (10H, m), 2,58 (3H, s). LCMS (M+H) m/z 54.9 (t=l,93’min).

Příklad 41

(±)-3-[6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-1H-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,50 (1H, s), 7,25-7,49 (5H, m), 7,20 (1H, s), 6,25 (1H, d, J=8,0 Hz), 4,94 (1H, dd, J=4,6, 7,1 Hz),' 3, 88-3, 92 (4H, m) , 3,50-3,65 (6H, m) , 2,62 (3H, s) , 2,20 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 521 (t=2,13 min).

Příklad 42

113 ·« «··· (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl -6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,47 (1H, s), 7,25-7,38 (4H, m) , 7,07 (2H, s), 6,25 (1H, d, J=7,6Hz), 4,90 (1H, m), 3,423,66 (10H, m) , 2,59 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 479 (t=l,90 min) .

Příklad 43

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[6—(4— -isopropylpiperazin-l-yl)-4-methyl--lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,47 (1H, s), 7,25-7,38 (4H, m), 7,06 (2H, s), 6,26 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,91-4,93 (1H, m), 3,89-3., 92 (2H, m) , 3,51-3,64 (5H, m) , 3,31-3,37 (2H, m) , 3,09 3,30 (2H, m), 2,59 (3H, s), 1,44 (6H, d, J=6,6 Hz).

LCMS (M+H) ⁺ m/z 521 (t=l,95 min).

Příklad 44

114

(S)-6-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-5-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-3-pyrimidin-4-on:

(S)—2 —[6-chlor-5-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)pyrimidin-4-ylamino]-3-fenylpropan-l-ol:

K roztoku 2-(4,6-dichlorpyrimidin-5-yl)-6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazolu (40 mg, 0,16 mmol) v isopropanolu (5 ml) se přidá (S)-(-)-2-amino-3-fenylpropanol (35 mg, 0,23 mmol) a triethylamin (0,5 ml). Reakční směs se zahřívá 4 h při 80 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za vysoce sníženého tlaku. Surový produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. LCMS (M+H)⁺m/z 460 (t=2,13 min).

K roztoku (S)-2-[6-chlor-5-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)pyrimidin-4-ylamino]-3-fenylpropan-l-olu v HCl 4 mol/1 (0,5 ml) a kyselině octové (0,5 ml) se přidají dvě kapky vody. Reakční směs se pak zahřívá 8 h při 100 °C, ochladí se na teplotu místnosti a zneutralizuje se amoniakem v methanolu. Po zahuštění se přečištěním zbytku preparativní HPLC získá titulní sloučenina (26 mg, 37 % v obou stupních).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9,41 (1H, úzký t, J=l,5 Hz), 8,06 (1H, úzký dd, J=l,6, 1,9 Hz), 7,93 (1H, s) , 7,77 (1H, úzký dd,

J=l,6, 1,8 Hz), 7,73 (1H, úzký d, J=l,9 Hz), 7,11-7,21 (6H, m) , 4,70-4,74 (1H, m), 3,74 (2H, d, J=4,7 Hz), 3,11 (1H, dd, J=6,l, 13,5 Hz), 3,00 (1H, dd, J=7,8, 13,5 Hz), 2,70 (3H, s).

LCMS (M+H)⁺m/z 442 (t=2,17 min).

• · i 1 f · · · · · · · ♦ · ·

113 ··· ♦ · · · · ♦ ·»· «· ··· «··· ·· ··

Příklad 45 až 383

Sloučeniny podle výše uvedených příkladů se připraví obecnými způsoby přípravy popsanými výše (schéma III).

Podmínky LCMS:

a) YMC C18 S5 4,6x50 mm; gradient 0-100 % během 4 min*; průtoková rychlost 4 ml/min

b) YMC ODS-A C18 S7 3,0x50 mm; gradient 0-100 % během 2 min*; průtoková rychlost 5 ml/min

c) YMC C18 S5 4,6x50 mm; gradient 0-100 % během 8 min*; průtoková rychlost 2,5 ml/min

d) YMC C18 S7 3,0x50 mm; gradient 0-100 % během 3 min*; průtoková rychlost 5 ml/min

e) YMC ODSA S3 6,0x150 mm; gradient 0-100 % během 5 min* průtoková rychlost 1,5 ml/min

f) PHS-PRIMESPHERE C18 4,6x30 mm; gradient 0-100 % během 2 min*; průtoková rychlost 5 ml/min

g) YMC C18 S7 3,0x50 mm; gradient 0-100 % během 4 min*; průtoková rychlost 5 ml/min

h) YMC ODS-A C18 S7 3,0x50 mm; gradient 0-100 % během 2 min*; průtoková rychlost 5 ml/min

i) YMC ODS-A C18 S7 3,0x50 mm; gradient 0-100 % během 1,5 min*; průtoková rychlost 5 ml/min

116 • ·

j) YMC Xterra C18 S7 3,0x50 mm; gradient 0-100 % během min*; průtoková rychlost 5 ml/min

k) YMC Pro-ODS C18 S5 4,6x33 mm; gradient 0-100 % během min*; průtoková rychlost 4 ml/min

l) YMC ODS-A C18 S7 3,0x50 mm; gradient 0-100 % během min*; průtoková rychlost 4 ml/min */ gradient začíná směsí 10 % methanol/90 % voda (0,1 % TFA) a končí směsí 90 % methanol/10 % voda (0,1 % TFA).

Př.č. Název Vzorec T (min) Hmotnost (M+H)⁺m/z

4-(2-fluorbenzylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

1.43(1)

415

4-(3,4 dimethoxybenzylamino)-3-(6-imidazol- yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

1.37(1)

457

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol

2.17 (a)

398

-2-yl)-4-[(pyridin-2-ylmethyl)amino-lH-pyridin-2-on

117 • 4 · ·· • ·· · · • · • ♦

• · (S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

(R)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

N-{2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}acetamid

/S _H 0. 1-NH V-v 1 HN l OH	1.48 (b) i	441
Λΐ _H 0 V- ^N ý-HH 1 HN ^X\ ,?	1.55 (1)	392
HN- 1

4-(3,4-dihydroxybenzylamino)-3-(6-imidazol-l—y1—4-methyl-lH-benzo— imidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

4-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

4-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-

N V-NH 1 HN HO OH	1.97 (1)	429
V- ^N N^ NH 1 HN	1.91 (a)	401

118

-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-lyl—4 — -methyl-lHbenzoimidazol-2-yl) -4-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-lyl-4- -methyl-lHbenzoimidazol-2yl)-4-(2-pyridin-2-ylethylamino) -lH-pyridin-2-on

Λη 0 1 HN N—^J	1.74 (a)	398
Ν~, z m o ý—nh HN >>	1.99 (a)	412

4-[benzyl-(2-hydroxyethyl)amino]3-(6-

-imidazol-l-yl-4-methyl- -lH-benzoimidazol-2-yl)- -lH-pyridin-2-on	Vk	H /-ΜΗ	1.86 (a)	441
(±)-4-[1-(4-chlorfenyl)-	Cl i	H z^-N V-NH JL ?	3.3 (a)	461
-2-hydroxyethylamino]-3-		\| HN
-(6-imidazol-l-yl-4-		d>
-methyl-lH-benzoimidazol-		Cl

119 > · · < • · ··

-2-yl)-lH-pyridin-2-on (±)-4-[(1-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)amino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2~on (IR,2S)-4-(2-hydroxy-l-methyl-2-fenylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (±)-4-(2-hydroxy-2-fenylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-lH-pyridin-2-on (S)-4-(2-hydroxy-2-fenylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

Λ / η m nh ý—V I HN	1.88 (a)	418
/^Nsl _H o 7- nh \| HN OH Od	3.01 (a)	441

/*1 H % lT HN OH	2.96 (a)	427
^N \ ^NHi—V 1 HN ' \ /*N	1.94 (a)	415

Ό-γ-^,Ν %-NH HN ^OH Έ	1.27 (b) ·	427

(R)-4-(2-hydroxy-2120

-fenylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (±)-4-(1-benzylpyrrolidin -3-ylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(5-nitropyridin-2-ylamino)ethylamino] -lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(2-morfolín-4-ylethylamino)-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(2-methyl-5-nitro-lH-imidazol-l-yl)ethylamino)-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-methyl-

/*1 H °A \| HN '-λ ,^N=\ KH —<x ň— n°a	1.37 (b)	472
/^N=3 U P ý-NH 1 JI 1 HN 0	0.98 (b)	420

Λι „ o. C+yyy y—nh 1 HN J OjN—%,N	1.31 (b)	1 1 460 ,1
NH *X-í^-N V I HN	0.97 (b)	415

121 « ·· 99 · • · « · • · · • · · · · • ·· ·· 9 9

9

9 9

9

999 9999 • e ···*

9 9

9 9 · ·· ··

-3H-imidazol-4-yl) ethylamino)-lH-pyridin-2-on (±)-4-(4-diethylamino-1-methylbutylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)-lH-pyridin-2-on (±)-4-(1,2-difenylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

4-benzylamino-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

4-(3-dimethylaminopropylamino)-3-6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

N-^ o %-nh αψ 1 HN _H—'	1.13 (b)	448
/S _H % I Jí v 1 HN 0	0.87 (b)	404
Λη h o /-nh I Jí j	1.72 (b)	487
V-nh \^^N V HN /=\	1.49 (b)	397

N~, >-NH \^~NV-V 1 HN J \	1.03 (b)	392

122

4-[(adamantan-l-ylmethyl) amino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

3- (6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(indan-2-ylamino)-lH-pyridin-2-on

4- (3,5-bis(trifluormethylbenzylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on (±)-4-(1,1-dioxotetrahydro-1 (lambda) ⁶-thiofen-3-ylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol -2-yl)-lH-pyridin-2-on

3- (6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzylamino)-lH-pyridin-2-on

4- [(furan-2-ylmethyl)amino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

• · · • « · · < • · · • · · • · · · ·	• ·· ·· ···· »· · · · · · • · * · · • · · * · · »······ ·· ·*
²γ^ΖΙ	1.87 (b)	455
/^Ν=ή _H 0 yzv NH č?	1.57 (b)	423
Y ^N νΎ \ / ^NH ce, A..	1.68 (b)	533

,γ °\ NH ύ 0 o	1.03 (b)	425
/Y u <> V NH oh. 1 HN /S=( yy°H. OM·	1.33 (b) S	487

N=» / μ V- ^N \ Y NH HN 0-^	1.34 (b)	387

123

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzcιimidazol-2-yl)-4-[(thiofen-2-ylmethyl)amino]-1H-pyridin-2-on

3- (6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propylamino]-1H-pyridin-2-on

4- [(lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)amino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

4-[2-(6-fluor-1H-indol-2-yl)ethylamino]-3-(6imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

• · * • · · · « 9 · · • · · · • · · •·· ·· <	« e« · · • · · · • · · • · « · • · · )>·«··· · ·	• · · · • · s ·. • · · ··
/=1 H °\\ Y-nh HN S- Mj	1.42 (b)	403 1
V- 1 HN °.	1.15 (b)	432
O^x^-N V-NH i HN H	0.98 (b)	437
VnH \| HN ^y-NH --—-----	1.53 (b)	468

benzylester {2—[3—(6—

-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}karbamové kyseliny

(1S,2R)—4—(2—hydroxy·· ·· · I

124

-1,2-difenylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2yl)-lH-pyridin-2-on (±)-4-(2-[1,3] dioxolan-2-ylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on methylester (±)—2—[3—(6— -imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]-3-fenylpropionové kyseliny

Z 1 h 4 y—NH XpCř-p·	1.42 (b)	503
i HN.	1.24 (b)	407
'd-' ^N 1 KN MeOOC --—-	1.44 (b)	469

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(2-2H-[l,2, 3] triazol-2-ylethylamino)-lH-pyridin-2-on (±)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[(1-fenyl-l-pyridin-2-ylmethyl)amino-lH-pyridin-2-on

(IR,2S)-4-(1-hydroxyindan-2-ylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-

125 • A ·· « ·· ·

-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(fenethylamino-lH-pyridin-2-on

(+)-4-[2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoímidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (S)-4-[l-hydroxymethyl-2-(4-hydroxyfenyl)ethylamino] -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzo imidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

(R) -4-(2-hydroxy-2-pyridin-2-yl-ethylamino) -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (S) -4-(2-hydroxy-2-pyridin-2-yl-ethylamino) -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

V™ I HN X>H	1.09 (a)	428
Nfi-, / d M Rv V-NM 1 HN «ρκ <3	1.09 (a)	428

126 (S)-4-(2-benzylsulfanyl-1-hydroxymethylethylamíno)-3-(6-imidazol-l-yl—4—methyl—lH-benzo— imidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

4-(2-hydroxyethylamino) -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-[methyl(2-pyridin-2-yl-ethylamino]-lH-pyridin-2-on

100 (S)-4-(1-hydroxymethyl-2-pyridin-2-ylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

101 (R)-4-(1-hydroxymethyl-2-pyridin-2-ylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

On ^h V V—NH \>^N V 1 HN ! 1	1-4 (b)	487

\| HN s OH	0.93 (b)	351
/h h A V-NH	0.43 (b)	426

^N=sl o Αγγ^-ΝΗ \Aii y 1 HN, 0-Z^OH	0.93 (f)	442
O η NH \A-n V 1 H(Z ^QH h=N	0.94 (f)	442

127 ·« · · · ·

102 dimethylamino-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

103 (1S,2S)-4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

104 ,(±)-4-[2-hydroxy-3-(naftalen-l-yloxy)propylamino]-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

105 (IR,2R)-4-(2-benzyloxy-l-hydroxymethylpropylamino)-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-ΙΗ-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

106 benzylester (S)-3-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]propionové kyseliny

/z ^ΖΎ^ΖΙ	0.70 (f)	335
VnH 1 HN, .OH	1.10 (b)	457
	1.53 (b)
V—MH 1 HH OH tP	507
/^Ν=η _H o >-NH tXhV 1 »%	3.14 (a)	485
1 hn <p°3 °	2.95 (a)	485

·· · ·

128 • « ·

107 methylester (S)—3—

-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]propionové kyseliny

108 (S)-2-[3-(6-imidazol -1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]-3-pyridin-2-yl-propionová kyselina

109 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(pyridin-3-ylamino)-lH-pyridin-2-on

110 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(pyridin-4-ylamino)-lH-pyridin-2-on

111 (S)-4-[2-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-lH-pyridin-2-on •»

129 • · · · * « · · i » » ·«·« * · * *

112

113 (S)-4-[1-hydroxymethyl-2-(3-methylbenzylsulfanyl)ethylamino]-3-(6-ímidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (S)-4-[1-hydroxymethyl-2-(4-methylbenzylsulfanyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

114

115 (±)-4-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl) ethylamino]-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

4-(2-hydroxy-2-naftalen-l-ylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

116 (S)-N-(l-karbamoyl-2fenylethyl)-3-hydroxy130 ··

-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1, 2-díhydropyridin-4-ylamino]propionamid

117 (±)-N-(4'-{l-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}bifenyl-2-yl)methansulfonamid

118 (±)-N-(4—{l-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-IH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo—1,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid

119 (±)-N-(3-{l-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid • · · * · * « · v · ♦ α<· ·· ··· ·-*«»

JVnh ý-NH, 0	1.07 (b)	• i· 541

Λ=ι _M % l JL -ř-A ? 1 HN HO—< O NHSOjCHj O	1.34 (b)	596
Λη _H 1 HN OH Q NHSOCH)	1.11 (b)	520

i LZ* V-HHSO,CH,	1.14 (b)	520

(±)-N-(5-{l-hydroxy-2 —[3—(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzo120 • v

131 imidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}-2-methoxyfenyl)methansulfonamid

121 (±)-N-(2-{l-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid

122 (±)-N-(3-{l-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl~ amino]ethyl}fenyl) - 4-methylbenzensulfonamid

V · · · · · C · ·· · • * « · « « ♦ <

• · « « · » * · · * « · « ·· · * · * *» « · · ··»«··» · * * ·

123 (±)-2,2,2-trifluor-N- (3-{l-hydroxy-2- [ 3 - ( 6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)acetamid

124 (±)-N-(2-chlor-5-{1-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-

132 • 9» ·«·»

-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid

125 (±)-N-(5—{l-hydroxy-2- [3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino] ethyl}-2-methylfenyl)methansulfonamid

126 (S)-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]-3-fenylpropionová kyselina

127 (S)-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]-N-methyl-3-fenylpropionamid

128 (S)-2-[3-(6-imidazol-l-y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]-3-fenyl-

133 propionamid

129 (S)-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]-N,N-dimethyl-3-fenylpropionamid

130 (R)-4-(2-hydroxy-l-fenylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

131 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(3-pyridin-2-ylpropylamino) -lH-pyridin-2-on

132 (S)-4-(l-benzyl-4-hydroxy-2-oxobutylamino) -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

133 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(4-pyridin-2-ylbutylamino)-lH-pyridin-2-on

^N=r, / 1	H
		NH
	LAry	)	1.48 (f)	482
	1 HN,	0
	yyy~	N—
		/
Na, K-N.	h	-NH	1.44 (f)	427
		J
	1 HH
		Λη
	u
Cy	ý-HH		1.0 (b)	426	—
	\| HN	N=\
		w
	H /“NH
	HN? í 1/	>	1.41 (f)	483
	zy/\
		OH

Vnh V-? I HN >>	1.06 (d)

I·»·

134 *

• ··*·

134 (S)-4-(l-aminomethyl-2-fenylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

135 (S)-3- (6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(1-methylaminomethyl-2-fenylethylamino)-lH-pyridin-2-on

NH XXz-p 1 HN,	1.27 (f)	440
1 HN, 0_Λ;_ν_	1.27 (i)	454

136 (S)-4-(1-dimethylaminomethyl-2-fenylethylamino) -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

137 4-(4-hydroxybutylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

138 (±)-4-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethylfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzo-

135 • · imidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

139 (±)-4-[2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

140 (S)-4-(l-benzyl-2-methoxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

141 4-(3-hydroxypropylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

142 (±)-4-[2-hydroxy-l(4-nitrobenzyl)ethylamino] -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

143 (±)-4-[1-(2-fluorbenzyl)136

-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

144 (±)-4-[1-(3-fluorbenzyl)

/^N=l _H o, V—NH TS/y? 1 HN q—^°^H F	1.57 (a)	459
Na?. Z Ί Μ °Λ /-ΜΗ 1 HN F	1.57 (a)	459

145 (S)-4-[2-hydroxy-l(4-methoxybenzyl)ethylamino] -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

146 (±)-4-[2-hydroxy-l(3-hydroxybenzyl)ethylamino] -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

147 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[ (isochinolin-3-yl-

137 » · methyl)amino]-lH-pyridin-2-on

148 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-{ [4- (3-fenylpropyl)pyridin-2-ylmethyl] amino}-lH-pyridin-2-on

149 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[4-(3-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on

V-KH /=.	1.31 (d)	516
^N N V-NH 1 HN N=\	1.00 (d) i	412

150 4-[ (3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-3- (6-imidazol-l-yl-

-4-methyl-lH-benzo- imidazol-2-yl)- -lH-pyridin-2-on	h ý-HH 1 HN N=S\	1.00 (d)	426
151 4-[ (3-hydroxymethyl- pyridin-2-ylmethyl)- amino]- -3-(6-imidazol-l-yl-	/^Ν=η _H o y-NH TIK? 1 HN N=\ hoh₂c	0.93 (d)	428

-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on ·* ····

138

152

153 (S)-4-[2-hydroxy-l-(4-hydroxy-3-nitrobenzyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (S)-4-[2-hydroxy-l-(4-jodbenzyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimldazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on ♦ « · * • * · · ·

9 9 9 9

9999 99 99

0-	H 1 1 HO— o₂n	0 V—NH -/-\h	1.47 (a)	486


	Vv		1.73 (a)	567
	1	HN,
	-o	—S OH		t

154

155 (S)-4-[2-hydroxy-l-(4-hydroxy-3-jodbenzyl) ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-. -4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4[(6-methylpyridin-2 -ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on

156 4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethylamino]• 4

139 • · 4 4 4 4 · · ·

4 * 4 4 4 4 • 4 4 4 «444 4 «4 44 4444

444 4444 44 44

-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

157 (±)-4-(2,3-dihydroxypropylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

158 (S)-4-[2-hydroxy-l-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

O H V Ϊ I )) 1 HN OH V-OH	1.11 (a)	381
^N NH 1 HN, HQ—on Me<3	1.29 (f)	491

159 (S)-4-[1-(4-fluorbenzyl) -2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (S)-4-[2-hydroxy-l-(naftalen-l-ylmethyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-

Οηργ-Ν *V-NH i h_N< ^f—°^h	1.57 (a)	459
O H V v^Ny-y,N y—nh V 1 HN, DH	1.71 (a)	491

160 ··

140

161

162

163

164

-lH-pyridin-2-on

4-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

4-(2-hydroxy-l,1-bis-hydroxymethylethylamino) -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-IH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on (±)-4-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (±)-4-[2-hydroxy-2-(3-methoxyfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l—yl —4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

165 (+)-4-[2-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)ethyl-

1.35 (b)

457

141

166 amino]-3-(6-imidazol-1—y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (±)-4-(2-hydroxy-3-fenylpropylamino)167

-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4[(3-trifluormethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on

168

4-[(6-ethoxypyridin-2-ylmethyl)amino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-ΙΗ-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

4-[(4-chlorpyridin-2-ylmethyl)amino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl—lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

4· «4·· ► 4 · » 4 ·

O Η V ^NN\ z~ HN OH	1.44 (b)	441
O H V Xj^N V 1 HN N=\	1.53 (d)	466

J j 1	Η V V— NH	1.51 (d)	442
	HN N=/
X		H ^.N V—NH
	U	HN N=\	1.38 (d)	432

		Cl

169

142

170

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4[(4-fenylpyridin-2-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on

171

172

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4[(4-benzyloxypyridin-2-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on benzylester (2S,3S)-{2-hydroxy-3-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]-4-fenylbutyl}karbamové kyseliny

173 (S)-4-[1-benzyloxybenzyl)-2-hydroxyethylamino] -3-(6-imidazol-l—yl-4—methyl—lH-benzo— imidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-

Oy%,N V- NH o-H ^T -<5	1.14 (d)	504
1 wj, .on i °	1.59 (f)	604

174

143 • ·« · ·· · A ·· • · · · • * · * · • · · · ··· ·· ··· ·· ·· A··· • · · · · • · · · • · · « · • · · « « ··»· ·· ·· [(4-methylpyridin-2-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on

175

176

3- (6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4[(4-methoxypyridin-2-ylmethyl)amino] -lH-pyridin-2-on

4- {[6-(3-hydroxypropyl)pyridin-2-ylmethyl]amino}-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

/S _H 0 v omo	0.92 (d)	428
ΐΧΛ-p J MH H=/	0.96 (d)	456 _

177

4-[(6-aminomethylpyridin-2-ylmethyl)amino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

178

N-(6-{[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimídazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]methyl}pyridin-2-ylmethyl)formamid

179 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzo-

1.16 (b)

448

144 • ·· ·· · · • · · · • ♦ « ··» ·· • ·· ·· ···· ·· · · · · · • · · · · • · · · · t • · · · · · ··· ···· ·· ·· imidazol-2-yl)-4[(chinolin-2-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on

180 4-(2-cyklohex-l-enylethylamino)-3-(6-imidazol-l—y1—4—methyl—lH—benzo— imidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

181 (S)-4-[2-(4-terc-butoxyfenyl)-1-hydroxymethylethyl amino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

182 (±)-4-[2-(2,3-dichlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

183 (±)-4-[2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

184 (S)-4-[2-(3,4-dichlor-

/=1 H 0, ^N\ y—^NH V HN OH	1.52 (b)	495
V·NH 1 HN OH F	1.34 (b)	463

• · · ·

145

509

185

186

187

fenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benžoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (S)-4-[1-hydroxymethyl-2-(4-hydroxy-2-trifluormethylfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4[ (isochinolin-l-ylmethyl) amino]-lH-pyridin-2-on (S)-4-[2-(3, 4-difluorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

4-[ (4-hydroxypyridin-2-ylmethyl)amino]-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

/^Ν=η _H o V-NH 1vJ* 1 hn, HO—OH cf₃	1.46 (f)	525 —-——1
CV y V» UCřy? ^HH\	1.14 (d)	448

1 HN, F—/ \)H F	1.52 (ť)	477
Λη _H o V-NH 1JL ? 1 HN N=y OH	0.91 (d)	414

188

146

189 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4(2-piperidin-1-ylethylamino)-lH-pyridin-2-on

190 (±)-4-(2-hydroxy-2-p-tolylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

191 4-[2-(3,5-bis-trifluor-methylfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

192 ( + )-4-[2-(3-chlorfenyl) -2-methoxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

193 4-[ (4-hydroxymethyl-pyridin-2-ylmethyl) amino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-1H-

\ NH 1 HN ''“λ O	0.92 (b)	418
/^Nb _H 0 y-NH i HN OH	5.74 (c)	441

147

-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

194 (±)-4-[2-(3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxyethyl-

amino]-3-(6-imidazol-	/^Η=η u V-NK
-1-yl-4-methyl-1H-	HN OH (	1.54 (b)	495
-benzoimidazol-2-yl)-	fA-c,
-lH-pyridin-2-on	cK
	/^N=l , o. >-NH
195 (±)-4-[(4-terc-butyl-l-
-hydroxycyklohexylmethyl)-	hCM-	3.82 (a)	475
amino]-3-(6-imidazol-
-l-yl-4-methyl-1H-	__	—.-

-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

196 terc-butylester (±)—{2— -hydroxy-3-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridir -4-ylamino]propyl}karbamové kyseliny

197 (±)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(3,3,3-trifluor-2-hydroxypropylamino)-1H-pyridin-2-on

Ογ^,ίί °y-tm TjXZy/ 1 HN OH NH	1.23 (b)	480
P-NH Ta/v 1 HN OH CFj	1.17 (b)	419

198 (±)-4-[2-(3-chlor-4-fluor148

199

200 fenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (+)-4-(2-hydroxy-2-m-tolylethylamino)-3- (6-imidazol-l-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on (S)-4-(1-hydroxymethyl-3-fenylpropylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

479

201 (S)-4-(1-hydroxymethyl-2-p-tolylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on (S)-4-[2-(3-fluorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

N- O Η V 1 HN, -θ-^ΟΗ	1.57 (f)
θ' °v 1 HtJ, F	1.48 (f)

202

149

203

204 (1S,2R)-4-(1-benzyl-2,4-dihydroxybutylamino)-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (S)-4-[1-hydroxymethyl-2-(3-trifluormethylfenylamino)-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

N^. Λ / \ H V- NH o»	1.39 (f)	485
.o AyO V-NH 1 HN, OH f₃c	1.56 (f)	509

205

206

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimldazol-2-yl) -4[(pyrimidin-2-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on

3- (6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4[(pyrazin-2-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on (±) — 3 — (6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4(2-fenyl-l-pyridin-2-yl-ethylamino)-lH-pyridin-2-on

N^ On η V HN N=\ mQ	1.16 (b)	399
On η V \An 1 HN N=\ A)	1-14 (b)	399
Ον η V V—NH ^H>/ \^N=^	1.26 (b)	488

207

150

208 (+)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-IH-benzoimidazol-2-yl)-4(3-.fenyl-l-pyridin-2-yl-propylamino)-lH-pyridin-2-on

209 (±)-4-[2-(3-fluorfenyl)-1-pyridin-2-ylethylamino]-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

210 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-1-pyridin-2-ylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

211 4-[2-(2-fluorfenyl) -1-pyridin-2-ylethylamino]-3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

212 (+)-4-[2-(3-bromfenyl)-1-pyridin-2-ylethylamino]-3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-1H-

H °A ^HN? CA Cl	1.39 (d)	522
Λ=1 Η °A \—V Π^/ CA F	1.33 (d)	506

151

-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

213 (+)-4-[2-(2-bromfenyl)-l-pyridin-2-ylethylamino]-3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

214 (±)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4[2- (2-jodfenyl)-l-pyridin-2-yl-ethylamino] -lH-pyridin-2-on

Λη „ o J/- NH Br	1.45 (d)	566
Z i h R\ t-NH \| HN N=\ 1	1.47 (d)	614

215 (±)-4-[2-(2-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino] -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

216 4-[3-(4-cyklopentylamino-6-propoxy-[1,3,5]triazin-2-yloxy)propylamino]-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

217 (+)-3-{l-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-yl-4-

152 • ·

218

219

220

221

-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}benzonitrii (±)-4-(2-bifenyl-3-yl-2-hydroxyethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (S)-4-[1-hydroxymethyl-2-(2-methoxyfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-IH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (S)-4-[1-hydroxymethyl-2-(3-methoxyfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

222 (S)-4-[1-hydroxymethyl-2- (3-nitrofenyl)·♦ ··

M 1 HN OH CN	1.20 (b)	452
Oyíyl! Jy-NH* LAZ-yy \| HN OH	1.51 (b)	503

HN OH	1.35 (f)	447
O N 1 hn. ΟΜβ	1.52 (f) }	471 i 1

• ·

153 ethylamino]-3-(6-imidazol-l-y1-4-methyl-l.H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

223 (S)-4-[3-(2-benzothiazol-2-ylfenoxy)-2-hydroxypropylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

224 (±)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

/d H 0. V- ς 1^ HN -OH '-V. ob	1.47 (j)	590
^ν=ί ⁰ 1 HN OH Otte	1.35 (j)	535

225 (S)-4-(l-benzyl-2-hydroxy-2-methylpropylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

226 (R)-4-(l-benzyl-2-hydroxy-2-methylpropylamino)-3-(6-imídazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

154 • · ·· ··

227 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[(5-methylpyridin-2-ylmethyl)amino-lH-pyridin-2-on

228 (±)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(2-fenyl-2-pyridin-2-ylpent-4-enylamino-lH-pyridín-2-on

/Y _H o, HN Na=\ o-	0.99 (d)	412
	1.41 (d)	528

229 (±)—3—(6-imídazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(2-fenyl-2-pyridin-2-ylethylamino-lH-pyridin-2-on

230

6-{[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridín-4-ylamino]methyl}nikotinonitril

Na-, / m u V-NH O	1.22 (d)	488
Λη _H o. .RVnH 1 HN N=\ '-O^-™	1.22 (d)	423

231 (±)-4-[2-(5-brom-2-methoxyfenyl)-2hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-

155

·· • · · · · • · · · • · · · * • · · » · ·«·· ·· ·· ·· ····

-2-yl)-lH-pyridin-2-on

232 (±)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-iH-benzoimidazol-2-yl)-4-(1-pyridin-2-ylethylamino-lH-pyridin-2-on

233 (±)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(1-pyridin-2-ylpropylamino-lH-pyridin-2-on

234 (±)-4-[2-(3-brom-4-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

235 (±)-4-[2-(5-brom-2-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

236 (+)-4-[2-(3,5-dibromfenyl)-2-hydroxyethylamino] -3-(6-

v- TXzy/ \| HN M=\ y	1.17 (d)	426
0^8 V- 1 HN OH F	1.24 (i) í	523

156

237

238

239

240 ·« ·« ···* «· • · · · · 9 9 · ·

9·· ·

9 · 9 · • 99·· ·· ··

-imidazol-l-yl-4-methyl-ΙΗ-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imídazol-l-yl-4-methyl-ΙΗ-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (E)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyiminoethylamino]-3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (Z)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyiminoethylamino]-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

/4 h 0 T-NH HN I \_Loh	1.90 (d)	1 519 i
cn^! B	7.81 (e)	518
/=1 H V 1 HN HO ) O~^Br	7.91 (e)	518

(R)-4-(3-hydroxy-lfenylpropylamino)-3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

241 (S)-4-(3-hydroxy-l• ·

157 fenylpropylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

242 (S)-4-(3-hydroxy-l-(2-jodfenyl)propylamino)-3- (6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

243 (S)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamíno]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridín-2-on

	O	H (	O y—nh	1.48 (f)	441
	~OH

		H	0	-NH			1 1 1
	u	//	7	J	1.61 (f)	567
*			_HN
				\_OH
			—1
		H .N	0 y—·	JH
			HN		1.35 (b)	505
-				O-⁸'

244 (S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

245 (R)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

0 V-NH TX-Hj 1 HN	1.30 (b)	461
ΊΓ HN OH	1.37 (b)	461

158 • · · · • · · * ·

······· ·· ·»

246 (R)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

247 4-[2-(3-chlorfenyl)ethylamino]-3- (6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

248 (±)-4-[2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

249 (±)-4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

	H -N	O	—NH
v	^N	V	J
		HN			1.35 (b)	505
			'O-	*-Br
	H -N	0	-NH
v	-Z		J		1.53 (b)	445
		HN	K	-Cl

Z u l HN OH OH	1.15 (b)	477
ΟγγΒ V-N_H 1 HN OH ^Q-⁰¹ OM*	5 1.24 (b)	491

250 (±)-4-{2-[3-chlor-4-(2-methylallyloxy)fenyl]159

251

252

253

9 9

9 9 : : ι ·· ♦ · 9 .1 ♦♦

999 9999 99 9.9

-2-hydroxyethylamino}-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (±)—[2—(3-brombifenyl-3-yl-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (±)-4-(2-hydroxy-2- [ 1, 1' , 3 ' , 1' ')terfenyl-5'-ylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on (±)-4-[2-(3-chlor-4-propoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

3-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-

1 HN OH	1.46 (b)	531
i HN OH - -	1.44 (i)	581

Ο., 1	H 9.V V-NH /Ζψ I HN OH	1.48 (i)	579
/	K 5, /^NH
	I HN OH Q^ei 0-^	1.76 (b)	519

254

160

-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]-N-fenylpropionamid

255 (±)-4-[2-hydroxy-2-(3-nitrofenyl)ethylamino] -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

256 4-[2-(5-brom-2-methoxyfenyl)-ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

257

2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]-N-fenylacetamid (R)-N-{2-[3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]-2-fenylethyl}methansulfonamid

0 1 HN OH	1.20 (i)	472
/*1 „ o 7— NH 1 HN ď Br	1.51 (i)	519

Vhh 1 HN ,O do	1.25 (i)	440
Ο^ργΒ^ν-ΝΗ V-V 1 HN. «=/ NHSOjCHj W	1.35 (h)	504

258

161 • · · ·· ·

259 (S)-N-{2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]-1-fenylethyl}methansulfonamid

260 (±)-N-(2-chlor-4-{1-fluor-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)-2,2,2-trifluoracetamid

261 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[(piperidin-4-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on

262 (+)-4-[2-(3-brom-5-pyridin-3-ylfenyl)-2-hydroxyethylamino] · -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

V-	H y—NH “'O	0.90 (b)	404
cv 1	V-HM J ? y—'/ 1 HM OH	1.18 (a)	582
	Bf
	Ό

263 ethylester (+)-(2-chlor-4-{l-hydroxy-2-[3-(6-

-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)karbamové kyseliny

264 (±)-N-(2-chlor-4-{1-

265

266

-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)-2,2-dimethylpropionamid (S)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(l-hydroxymethyl-2-pyridin-3-yl-ethylamino)-lH-pyridin-2-on (S)-3-hydroxy—2 —[3 —(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]-N-naftalen-1-ylpropionamid (S)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-

u p z-^nh lx/av 1 HH OH Q-^C,o V	1.42 (b)	560
LíbV I HN, OH	0.78 (b)	442
Λη η HO—' HN—ά j)	1.41 (b)	520

267

163 •4 444·

-[1-(lH-indol-3-ylmethyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on

268 (S)-4-[3-hydroxy-l-(lH-imidazol-4-yl) propylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

269 (±)-4-[2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

y»« utřV HN, N-_ Ηθ'	0.75 (b)	431
Vnh 1 HN OH Cl	1.48 (b)	! 495

270 (±)-1-(2-chlorethyl) -3-(2-chlor-4-{1-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenylmočovina isopropylester (±)-(2-chlor -4-{l-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydro-

HN OH t;. HN—\ HN—. λ—a	1.26 (b)	581
1 HN OH Q-» dg	1.41 (b)	562

271

164 ·♦ • ·» * · · · 99 9

9 · 9

9» 99

9» *· ··· »-9 pyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)karbamové kyseliny

272 isobutyllester (±)-(2-chlor -4-{l-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)karbamové kyseliny

273 (S)-3-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]-N-naftalen-2-ylpropionamid

274

(S)-3-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]-N-(4-methoxynaftalen-2-yl) propionamid (S)-{2-[3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]-1-fenylethyl}ethansulfonamid

_N ----.. ' _y=\ OM·	1.45 (b)	550
Oyy» Vhh i HN NHSOjCHjCHj O	í 1.47 (b)	518

275

165 ·· £»·«

276

277 methylester ( + ) -(2-chlor-4-{l-hydroxy-2-[3(6- -imidazol-l-yl4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylaminoJ-ethyl}fenylkarbamové kyseliny (±)-4-[1-hydroxymethyl-2-(2-hydroxy-3-methylfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

278 (S)-4-[2-(5-brom-2-

-methoxyfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

4-(2S-hydroxy-l-indan-1-ylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

279

166 »» · ·» « • · · » · * • · « • » < · • * ·.»

280 (+)-4-[2-(3-brom-4-methylfenyl)-2-hydroxyethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

281 3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -4-[2-(lH-indol-5-yl)ethylamino]-1H-pyridin-2-on

282 (S)-3-(5-brom-2-methoxyfenyl)-2ethylethylamino]-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]propionová kyselina (S)-{2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]-1-fenylethyl}amid kyseliny propan-2-sulfonové

Na-* Z H °v\ X- ^N ý—NH I omJ^ Br	1.09 (b)	563 F
'>U·:J V»* V-nAv \| HN HN-S. \_A '0 O	1.34 (b)	532

283

167 ** ···»

284 (S)-{2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]-1-fenylethyl}amid kyseliny thiofen-2-sulfonové

285 (S)-N-{2-[3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimídazol-2-yl) -2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]-1-fenylethyl}-methansulfonylbenzensulfonamid

286 (S)-N-{2-[3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]-1-fenylethyl}benzensulfonamid

287 (S)-2-{3-hydroxy-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydro-

CN

168 • e • · · ·· · » · « · ♦ ♦ » » · • · · ·«· «..« «· « ·» · • ·

Φ * » · pyridin-4-ylamino] -propylJbenzonitril

288 (S)-4-(1-hydroxymethyl-2-o-tolylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

289 (S)-5-brom-3-[6-(2-bromimidazol-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-lH-pyridin-2-on

V—NH 1 HN,	1.33 (b)	455
Br V— NH 1 HN Br //. 33—^/Z°^h	1.36 (b)	597

290 (S)-4- [2-(2-chlor-6-fluorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (S)-4-[2-(2,5-difluor-fenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-1H-

-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

291

169

292 (S)-4-[1-hydroxymethyl-2-(2-methoxyfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

293 (S)-4-[2-(2,6-difluor-fenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-1-y1-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

294

295 (S)-4 - [2-(2,6-díchlor-fenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lfí-pyridin-2-on (S)-4-[1-hydroxymethyl-(2-trifluormethoxyfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

	a;4	—NH OH	1.42 (a)	509
	CIHN, / <5 Cl
Z^N;=1		.. O
		Η 'λ n y—	NH
		O-
	Λ	v/^-	OH	1.48 (a)	525

		OCF,

(S)-N-{2-[3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-

296

170

297

298

299

300

a· *♦·<»

-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]-1-fenylpropyl}methansulfonamid (S)—2 — {4 —[2-(2-chlorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril (S)-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-pyridin-3-ylethylamino)-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril

(S)-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-pyridin-4-ylethylamino)-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril (S)-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-thiofen-2-ylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril

171

301

302 (S)-2-[4-(2-benzo[b]thiofen-3-yl-l-hydroxymethylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril

7-methyl-2-{2-oxo-4[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-1,2-dihydropyridin-3-yl}-3H-benzoimidazol-5-karbonitril «· *··*

Η X +-nh (XAi ^H^5_ °^H	1.84 (b)	456
H V-nh HN N=\	1.30 (b)	357

303

304 (±)—2—{4—[2—(3-brom-4-methoxyfenyl)-2hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-chlor-3H-benzoimidazol-5-karbonitril (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-chlor-3H-benzoimidazol-5-karbonitril

(±)—2—{4—[2—(3-bromfenyl)-2hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-

305

172

• ·· »· ···· ·· ♦ · 9 9 * • 9 9 9 9

9 · 9 9 9 « 9 9 ♦ *

999 9-9 99 99 9 9'

-3-yl}-7-chlor-3H-benzoimidazol-5-karbonitril

306 (±)-2-{4-[2-(3-bromfenyl)-2hydroxyethylamíno]-2-oxo-1,2-dihydropyrídin-3-yl}-7-ethyl-3H-benzolmidazol-5-karbonitril

307 (±)-2-{4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-ethyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril

308

309

310 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-ethyl-3H-benzoimidazol-5-karbonůtrii isobutylester (±)-(2-chlor-4-{2-[3(6-kyan-4-methyl-lHbenzoimidazol-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylamino]-1-hydroxyethyl}fenyl)karbamové kyseliny (S)-7-ethyl-2-[4-(1-

173 • 9 ··*· • * · ♦ ♦ 9

-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-karbonitril

311 (S)-7-brom-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-karbonitril

312 (S)-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on

313 (S)-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3[4-methyl-6-(4-butylpiperazin-l-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on

314 (S)-3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino) -

·· ··*·

174

-lH-pyridin-2-on

315

316 (S)-3-[6-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-lH-pyridin-2-on (S)-3-[6-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-lH-pyridin-2-on

H V Μ'/Υ N ý-NH ^{1 Η}ϋ.	1.34 (f)	541
Vnh v?	1.93 (f)	549

317 (S)-4-{2-[4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino) -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl}piperazin-l-karboxamid

318 (S)-3-[6-(4-benzensulfonylpiperazin-l-yl) · -4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-lH-pyridin-2-on

O ΛΊ _h o	1.26 (f)	502
lOA.^ \| 1 h °x\ Μγ-W t-NH ¹	2.30 (k)	599

175

• 9 · ·· * · 9 9 9

9 9 9 9 • · · · ♦ » • 9 9 9 9 9 • 99 · · · · 9 9 9 9 *· ·*«·

319

320 (S)-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino) -3-[6-(4-methansulfonylpiperazin-1-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on (±)-4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxy-ethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-1-yl-lH-benzoimidazol -2-yl)-lH-pyridin-2-on

321 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxy^-ethylamino] -3- [6- (4-cyklopropylmethyl-

-piperazin-l-yl)- -4-methyl-lH- -benzoimidazol-2-yl]- -lH-pyridin-2-on	„ o ^-NM ΤΧφ 1 Hř/ OH O-	1.97 (k)	533
322 (±)-4-[2-(3-chlor- fenyl) -2-hydroxy-		2.06 (k)	549
-ethylamino]-3-{6-[4- -(2,2-dimethylpropyl)- -piperazin-l-yl]-	1 HN OH

-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on

176 ♦ ·· · ·· ·♦·· «··· ♦· · # « · · • · · · · · · · • · · ♦ · · · · · * • · · « » · · · · ·· »·«···« ·· ·»

323 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-[6-(4-cyklobutyl-piperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on

324 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxy-ethylamino]-3-[6-(4-ethylpiperazin-l-yl) · -4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl] -lH-pyridin-2-on

325 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxy-ethylamino]—3—{6—[4 —

-(2-hydroxyethyl) -piperazin-l-yl] -4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on

326 ethylester (±) — [4—(2—{4— [ 2— (3— -chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzo-

177 imidazol-5-yl) piperazin-l-yl]octové kyseliny

327

328 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl) -2-h.ydroxy-ethylamino]-3-{6-[4-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-piperazin-l-yl] -4-methyl-lH-benzoímidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-

-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

329 (±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

330 (±)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2hydroxy-ethylamino]

178

-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

331 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]—3—{4 — -methyl-6-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-l-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on

332 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-[6-(4-imidazol-2-ylmethyl-piperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on

333 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-[4-methyl-6-(4-propyl-piperazin-l-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl ] -lH-pyridin-2-on

NM ÍL JL J—if 1 HN OH Cl	1.19 (f)	563
1 HN OH	1.19 (f)	559

1.19 (f)

521

334 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy179

-ethylamino]— 3—{4 — -methyl-6-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-l-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on

335 (±)-4-[2-(3-brom-

336

337 fenyl)-2-hydroxy-ethylamino]—3—{6—[4—

-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on (±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-1-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on

(±)-4-[2-(3-brom-4methoxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-1-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

338 (±)-3-[6-(4-acetyl180

• ·· ♦ 4 · 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4

444 4444 44 44 • 4 4444 piperazin-l-yl) -4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4- [2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on

339 (±)-3-(6-amino-5-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4- [2- (3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on

340 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxy-ethylamino]-3-(6-pyrazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

341 (±)-3-(6-amino-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-[2- (3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on

342 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxy-ethylamino]-3-(6-[1,2,3]triazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)

181 • ·· ·· · · • · · • · · ··· ·· ·· • · ·· ···· • · · • · · ··*· • · · · ·· *>·

-lH-pyridin-2-on

343 (+)-N-(2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoímidazol-5-yl)acetamid

344 (±)-(2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)-močovina

345 (±)-l-(2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)-3-ethylmočovina

346 (±)-1-(2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)-3-isopropylmočovina

347 (S)-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-[4-methyl-6-(2-morfolin-4-ylethylamino)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on

348 (±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino] -3- (4,5,6-trifluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

• · · ·· · · · 182 : : : · • · · • · · · · ·	• · ·· ···· • · · · · • « · · • · · · · • · · · · ·· · ·
H ý-NH O	1.05 (f)	503
Η °A F HN OH O-	1.76 (d)	479

349 4-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-(4,5,6-trifluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

350 (S)-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-(4,5,6-trifluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

	d F	N Λ	Vhh HN N=\ yZ>	1.36 (d)	372
			0
F^		H	y—nh	1.73 (d)	415
F^X	O	N
	F		HN, -í
	/		-' OH

3-(4,6-dibrom-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-2-yl-

351

183 methyl)amino]-1H-pyridin-2-on

352 (±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4,6 — -dibrom-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

353 (S)-3-(4,6-dibrom-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-1H-pyridin-2-on

Η t y- NH HN OH ^θΓ \_/	1.95 (d)	581
VnH xxy? a,	1.92 (d)	517

354 (±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxy- . ethylamino]-3-(5,6-dichlor-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

355 3-(5,6-dichlor-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-1H-pyridin-2-on

356 (S)-3-(5, 6-dichlor-lH-benzoimidazol-2-yl)-4- (l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-1H-

184

-pyridin-2-on

357 (+)-3-(4,6-bistrif luormethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on

358 3-(4,6-bistrifluormethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4- [ (pyridin-2-ylmethyl)amino]-1H-pyridin-2-on

359 (S)-3- (4,β-bistrifluormethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(l-hydroxymethyl-2fenylethylamino)-1H-pyridin-2-on

360 (±)-3-(4, 6-bistrifluormethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -1H-pyridin-2-on

361 (+)-4-[2-(3-bromfenyl) -2-hydroxy> FjC

HN OH

1.54 (b)

527

185 • · · · ···· • · · · • · * * • » · · · ethylamino]-3-(4-chlor-6-trifluormethyl -ΙΗ-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

362

363

3-(4-chlor-6-trifluormethyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -4-[(pyridin-2-yl methyl)amino]-lH-pyridin-2-on (S)-3-(4-chlor-6-trifluormethyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -4- (1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-lH-pyridin-2-on

364 (±)—4—[2—(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-chlor-6-trifluormethyl -lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on (±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(5-trifluormethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-

H y—nh k^*~N i HN OH ^Cl \_/ Q-- OMe	1.50 (b)	557
H ý-NH HN OH	1.42 (b)	493

365

186

366

367

368

369

-lH-pyridin-2-on

4-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-3-(5-trifluormethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on (S) — 4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino) -3-(5-trifluormethyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on (±)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -3-(5-trifluormethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on (±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(5-fluor-6-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

370 3-(5-fluor-6-

187

-imidazol-l-yl-ΙΗ-benzoimidazol-2-yl) -4- [(pyridin-2 -ýlmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on • · 9 • « · *

371 3-(5-fluor-6-imidazol-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(1-hydroxymethyl-2-fenyl-ethylamino)-lH-pyridin-2-on

372 (±)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(5-fluor-6-imidazol-l-yl-IH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on

^F HN, °^h	1.04 (b) i	445
„ % 7~^NH HN OH OM·	1.05 (b)	539

373 (±)-3-(4-brom-6-trifIuormethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on

374 (±)-3-(4-brom-6-trifluormethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-

188

-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on

375

376 (±)-4-[2-(3-brom-fenyl)-2-hydroxyethylamino] -3-(4,6-difluor-lH-benzoimídazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on (+)[2-(3-chlor-fenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4,6-difluor-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on

H °s.\ y-NH 1 HN OH	1.72 (d)	461
0 Fs^x^n Vnh i HN OH L	1.70 (d)	417

377 (±)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4,6-difluor-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on (±)-4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(2-methylimidazol-l-yl]-1H-benzoimidazol-2yl)-lH-pyridin-2-on

378

379 (±)-4-[2-(3-brom-4methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -3- [4-methyl-6-(4-methylimidazol-l-yl]-1H-benzoimidazol-2yl)-lH-pyridin-2-on

380 (±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino] -3-(5,6-difluor-lH-benzoimidazol-l-yl)-1H-pyridin-2-on

381 3-(5,6-difluor-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-1H-pyridin-2-on

382 6-hydroxy-5-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-3H-pyrimidin-4-on

383 (+)-6-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino] -5-(6imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl) -

189	• 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9	9 9	9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999999 99	9 9 9 99
	H °Λ „N V- NH
U
	HN OH	1.35 (d)	549
	OM·
- H Xx>	0 V-NH “W	1.67 (b)	461
	HN OH

	1.18 (b)	354
	HN N=\

<0	H A V-NH	0.96 (f)	309
T	x. Ό4 // N V— N
L	HO^Z		—
	O V-NH
	y?
	HN OH	2.30 (f)	462

189

190

·*··

-3H-pyrimidin-4-on

Způsob přípravy meziproduktového imidátu (schéma IV, (13))

Ethylester (S)-2-[4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino) 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboximidové kyseliny:

Suspenze (S)-2-[4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitrilu (0,8 g, 2,0 mmol) v ethanolu (bezvodém, 80 ml) se probublává HC1 (bezvodým) při 0 °C až do nasycení. Po několika minutách probublávání dojde k vyčiření roztoku a roztok se pak míchá 14 h při teplotě místnosti. Po zahuštění za sníženého tlaku se surový produkt (0,89 g, 100 %) rovnou použije v dalším stupni bez dalšího čištění. LCMS (M+H)⁺m/z 446 (t=l,55 min).

EtO'

191 • ·

Ethylester (±)—2—{4 —[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboximidové kyseliny:

Titulní sloučenina se připraví obecným způsobem pro přípravu imidátu. LCMS (M+H) ⁺ m/z 466 (t=l,43 min).

Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 384-397 příprava imidazolinů (schéma IV (14))

Příklad 384

(S)-3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-lH-pyridin-2-on:

Surový imidátový ester (60 mg, 0,135 mmol) se zředí methanolem a potom se přidá ethylendiamin (24 mg, 0,40 mmol). Reakční směs se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku. Po zahuštění za sníženého tlaku se přečištěním zbytku preparativní HPLC získá titulní sloučenina (37 mg, 62 %). ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,94 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,12-7,30 (6H, m), 6,16 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,04-4,10 (5H, m), 3,75-3,77 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J=5,2, 13,6 Hz), 2,96 (1H, dd, J=8,l, 13,6 Hz), 2,67 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 443 (t=l,50 min).

Příklad 385

192 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2 [6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H -pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,93 (1H, s), 7,54 (1H, s) ,

7,23-7,45 (5H, m), 6,26 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,01 (1H, t, J=6,3 Hz), 4,01 (4H, s), 3,78 (1H, dd, J=4,7, 13,5 Hz), 3,67 (1H, dd, J=6,6, 13,5 Hz), 2,66 (3H, s) . LCMS (M+H) ⁺ m/z 463 (t=l, 54 min) .

Příklad 386

4-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(4S-methyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlorfenyl)-2S-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(4S-methyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,90 (2H, s) , 7,53 (2H, s) ,

7,22-7,47 (10H, m), 6,23 (2H, d, J=7,5 Hz), 5,00 (1H, t, J=6,4 Hz), 4,49-4,57 (2H, m), 4,21 (2H, t, J=ll,0 Hz), 3,67-3,78 (6H, m), 2,63 (6H, s), 1,48 (6H, d, J=6,3 Hz). LCMS (M+H)⁺m/z 477 (t=l,71 min).

Příklad 387

193

• 44 44 4444 • 4 · · 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4

444 4444 44 44 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(l-methyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,94 (1H, s), 7,57 (1H, s),

7,23-7,52 (5H, m) , 6,22 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,99 (1H, m), 4,00 4,15 (2H, m), 3,57-3,75 (4H, m) , 3,57-3,75 (4H, m), 2,77 (3H, s), 2,61 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 477 (t=l,60 min).

Příklad 388

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-lH-ímidazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,89 (1H, s), 7,52 (1H, s),

7,22-7,45 (5H, m), 6,19 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,99 (1H, t, J=6,2 Hz), 3,84 (2H, s), 3,78 (1H, dd, J=4,4, 13,4 Hz), 3,60 (1H, dd, J=6,7, 13,4 Hz), 2,61 (3H, s), 1,55 (6H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 491 (t=l,73 min).

2-(2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethylamino]-2-oxo194 • · ♦ · · · • * * ·» · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· »· ··· ···· ·· »··· • « ·

9 9

9 9 • 9 9 · ·· 99

-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-4S-karboxylová kyselina a 2—(2 —{4 — -[2-(3-chlorfenyl)-2S-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)-4, 5-dihydro-lH-imidazol-4S-karboxylová kyselina:

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,88 (2H, s) , 7,52 (2H, s) ,

7.22- 7,44 (10H, m) , 6,17 (2H, d, J=7,4 Hz), 5,05 (2H, m),

4.23- 4,38 (4H, m) , 3,56-3, 72 (6H, m), 2,58 (6H,

s) . LCMS (M+H)⁺m/z 507 (t=l,64 min).

Příklad 390

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,90 (1H, s) , 7,53 (1H, s) ,

7,22-7,47 (5H, m), 6,23 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,00 (1H, t, J=6,3 Hz), 4,49-4,57 (1H, m) , 3,60-3,77 (5H, m) , 3,24-3, 34 (2H, m) , 2,63 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 477 (t=l, 59 min) .

Příklad 391

OMe

195

(±)-4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-methoxyethylamino]-3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^ΧΗ NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,88 (1H, s) , 7,46 (1H, s) , 7,44 (1H, s), 7,31 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,28 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=6,4 Hz), 6,19 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,49 (1H, dd,

J=3,4, 5,0 Hz), 4,09 (4H, s), 3,82 (3H, s), 3,36 (3H, s),

3, 63-3,67 (2H, m) , 2,62 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 507 (t=l,72 min).

Příklad 392

(±)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

Titulní sloučenina se připraví hydrolýzou benzylchloridu na hydroxylovou skupinu. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,90 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz), 7,31 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,26 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,94 (1H, m) , 4,10 (4H, s), 3,80 (3H, s)., 3,62-3,74 (2H, m) , 2,62 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 537 (t=l,49 min).

196 • ·· ······ • · · · · · · • · · ♦ * • · · · · · ··· ··♦· ·· ♦ ·

Příklad 393

(S) -3-[6-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino) -lH-pyrídin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) 7,12-7,30 (6H, m), 6,15 3,85 (2H, s), 3,75-3,77 s), 1,56 (6H, s). LCMS δ 7, 94 (1H, s) , 7-, 50 (1H, s) , (1H, dd, J=7,7 Hz), 4,02-4,10 (1H, m) , (2H, m) , 2,96-3,17 (2H, m) , 2,67 (3H, (M+H)⁺ m/z 471 (t=l,62 min).

Příklad 394

(S)—2—{2—[4-(lS-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl}-4,5-dihydro-lH-imidazol-4S-karboxylová kyselina:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,03 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,11-7,29 (6H, m), 6,15 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,07 (1H, dd, J=6,9, 11,8 Hz), 4,25-4,41 (2H, m) , 4,05-4,07 (1H, m), 3,703,82 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J=5,5, 13,6 Hz), 2,95 (1H, dd, J=8,0, 13,6 Hz), 2,69 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 487

197 (t=l,35 min).

Příklad 395

(S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-[4-methyl-6-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,76 (1H, s), 7,32 (1H, s), 7,09-7,29 (6H, m), 6,15 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,02-4,07 (1H, m), 3,71-3,79 (2H, m), 3,61 (4H, t, J=5,6 Hz), 3,14 (1H, dd, J=5,3, 13,6 Hz), 2,95 (1H, dd, J=8,l, 13,6 Hz), 2,65 (3H, s) , 2,09-2,16 (2H, m) . LCMS (M+H)⁺m/z 457 (t=l,49 min) .

Příklad 396

(S)-4-(1-hydroxymethy1-2-fenylethylamino)-3-[4-methyl-6-(1-methyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,77 (1H, s), 7,10-7,30 (7H, m), 6,16 (1H, d, J=7,6 Hz), 3,97-4,20 (5H, m), 3,73-3,77 (2H,

198

m), 3,26 (3H, s), 3,15 (1H, dd, J=5,3, 13,6 Hz), 2,96 (1H, dd, J=8,0, 13,6 Hz), 2,68 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 457 (t=l,53 min).

Příklad 397

(S)-3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-1H-pyridin-2-on:

^TH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,91 (1H, s) , 7,50 (1H, s) , 7,48 (2H, s), 7,24-7,35 (4H, m), 6,25 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,01 (1H, dd, J=4,6, 7,0 Hz), 4,10 (4H, s), 3,65-3,76 (2H, m), 2,64 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 429 (t=l,48).

Příklad 398

(S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-[6-(1H-imidazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

199

K roztoku imidát-esteru (150 mg, 0,31 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá aminoacetaldehyd-diethylacetal (97 mg, 0,93 mmol). Směs se míchá 14 h při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje při teplotě místnosti po 14 h s 60% HC1O₄ (5 ml). Potom se reakční směs zneutralizuje s hydroxidem amonným (koncentrovaným). Anorganická sůl se odfiltruje. Filtrát se zahustí a přečištěním preparativní HPLC se získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (37 mg, 27 %). ^ΧΗ NMR (300 MHz,

CD₃OD) 5 7,94	(1H, úzký d, J=l,3 Hz)	, 7,58	(2H, s),	7,53 (1H
úzký d, J=0,6	Hz), 7,12-7,31 (6H, m)	1, 6,16	(1H, d,	J=7,7 Hz)
4,04-4,08 (1H,	m) , 3,76-3,79 (2H, m)	P 3,16	(1H, dd,	J=5,4,
13,6 Hz) , 3,97	(1H, dd, J=8,l, 13,6	Hz), 2,	69 (3H,	s). LCMS
(M+H)⁺ m/z 441	(t=l,60 min).

Obecný způsob přípravy amidinů, sloučenin podle příkladů 399-412 (schéma IV (16))

Příklad 399

(S)-2-[4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin:

Surový imidát-ester (60 mg, 0,135 mmol) se zředí v methanolu (10 ml) a pak se k roztoku přidá methylamin (2,0 • ·

200 mol/1 v methanolu, přebytek 0,5 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny, pak se zahustí a přečištěním preparativní HPLC se získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (32 mg, 55 %) . ^LH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,82 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,10-7,30 (6H, m), 6,15 (1H, J=7,7 Hz), 4,03-4,07 (1H, m), 4,72-4,76 (2H, m) , 3,06-3,18 (1H, m), 3,12 (3H, s), 2,96 (1H, dd, J=8,0, 13,5 Hz), 2,67 (3H, s). LCMS (M+H) ⁺ m/z 431 (t=l,34 min).

Příklad 400

(±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamldln:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,81 (1H, s) , 7,54 (1H, s),

7,23-7,54	(5H,	m) ,	6,26	(1H,	d,	J=7,6 Hz), 5,01 (1H,
Hz), 3,77	(1H,	dd,	J=4,5	, 13,	4	Hz), 3,67 (1H, dd, J=
Hz), 3,12	(3H,	s) ,	2,66	(3H,	s)	. LCMS (M+H)⁺ m/z 451

(t=l,32 min).

Příklad 401

HN

201 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol~5-karboxamidin:

	¹H	NMR (300 MHz, CD₃OD)	δ 7, 90	(1H, s), 7,26-7,	57
(6H,	m)	, 6,25 (1H, d, J=7,6	Hz), 5,	01 (1H, t, J=6,4	Hz) ,	3,75
(1H,	dd	, J=4,8, 13,4 Hz), 3,	66 (1H,	dd, J=6,7, 13,4	Hz) ,	2,62
(3H,	s)	. LCMS (M+H) ⁺ m/z 437	(t=l, 59	min) .

Příklad 402

(±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7,N,N-trimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,63 (1H, s) , 7,54 (1H, s),

7,18-	-7,41	(5H,	m) ,	6,26	(1H,	d.	J=7,6	Hz), 5,01	(1H, t, J=6,3
Hz) ,	3,77	(1H,	dd,	J=4,7	, 13,	,5	Hz), 3,	67 (1H, dd	, J= 6,6, 13,5
Hz) ,	3,34	(6H,	s) ,	2, 66	(3H,	s)	. LCMS	(M+H) ⁺ m/z	465

(t=l,57 min).

Příklad 403

HO

HN

Q-O, • · • · · · · ·

202

(±)—2—{4—[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-cyklopropyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,78 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,22-7,41 (5H, m) , 6,25 (1H, d, J=7,6Hz), 5,01 (1H, t, J=6, 4 Hz), 3,76 (1H, dd, J=4,7, 13,5 Hz), 3,67 (1H, dd, J=6,6, 13,5 Hz), 2,77-2,83 (1H, m) , 2,65 (3H, s), 1,03-1,10 (2H, m), 0,860,92 (2H, m) . LCMS (M+H) ⁺ m/z 477 (t=l,43 min).

Příklad 404

(±)-2-{4-[2- (3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-methoxyethyl-amino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7,N-dimethyl-3Hbenzoimidazol-5-karboxamidin:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,79 (1H, úzký d, J=l,0 Hz),

7,45	(1H,	úzký d, J=l,5	Hz), 7,38 (1H, s),	7,28-7,31	(2H,	m) ,
7,02	(1H,	d, J=6,4 Hz),	6,22 (1H, d, J=5,7	Hz), 4,52	(1H,	t,
J=5, 9	Hz) ,	, 3,83 (3H, s),	. 3,60-3,71 (2H, m),	, 3,36 (3H,	s) ,	3,13

(3H, s), 2,65 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 495 (t=l,64 min).

Příklad 405

OMe • · ·· ····

203 (+)-2-{4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl-amino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7,N-dimethyl-3Hbenzoimidazol-5-karboxamidin:

K roztoku 2-{4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-methoxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7,N-dimethyl-3Hbenzoimidazol-5-karboxamidínu (40 mg, 0,08 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá NaOH 2 mol/1 (0,5 ml) a reakční směs se míchá 14 h při teplotě místnosti. Po zahuštění za sníženého tlaku se přečištěním zbytku preparativní HPLC získá ve formě oleje titulní sloučenina (7,2 mg, 19 %). NMR (300 MHz, CD₃OD) δ

7,78	(1H,	úzký	d, J=l,6	Hz), 7,52	(1H,	úzký d, J=2,1	Hz) ,
7,30-	-7,36	(3H,	m) , 6,99	(1H, d, J=	=8,5	Hz), 6,27 (1H,	d, J=7,6
Hz) ,	4,94	(1H,	t, J=5,9	Hz), 3,82	(3H,	s), 3,68-3,72	(2H, m) ,
3,13	(3H,	s), 2	,63 (3H,	s). LCMS	(M+H)	⁺ m/z 481 (t=l,	44 min).

Příklad 406

(+)-2-{4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethyl-amino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7,N-dimethyl-3Hbenzoimidazol-5-karboxamidin:

X NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,77 (1H, s) , 7,67 (1H, s) , 7,29-7,39 (3H, m), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,23 (1H, d, J=4,4 Hz), 4,92 (1H, m) , 3,80 (3H, s), 3,69 (2H, m) , 3,13 (3H, s) , 2,61 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 525 (t=l,44 min).

4· ··« ·

204

Příklad 407

(S)-N-cyklopropyl-2-[4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,81 (1H, s), 7,37 (1H, s) , 7,10-7,30 (6H, m), 6,16 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,03-4,08 (1H, m), 3,74-3,76 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J=5,3, 13,6 Hz), 2,96 (1H, dd, J=8,l, 13,6 Hz), 2,78-2,84 (1H, m), 2,67 (3H, s), 1,031,10 (2H, m) , 0,87-0,92 (2H, m) . LCMS (M+H)⁺m/z 457 (t=l,51 min).

Příklad 408

(S)-N-ethyl-2-[4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin:

^ΧΗ NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,82 (1H, s), 7,38 (1H, s) , 7,12-7,30 (6H, m), 6,15 (1H, d, J=7,8 Hz), 4,04-4,07 (1H, m), ·· ····

205

3,75-3,77 (2H, m) , 3,51 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,15 (1H, dd, J=5,4, 13,7 Hz), 2,96 (1H, dd, J=8,l, 13,7 Hz), 2,67 (3H, s), 1,40 (3H, t, J=7,3 Hz). LCMS (M+H) ⁺ m/z 445 (t=l,44 min).

Příklad 409

(S)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,83 (1H, s), 7,38 (1H, s) ,

7,31 (1H, s), 7,10-7,24 (4H, m), 6,16 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,06-4,09 (1H, m), 3,72-3,77 (2H, m), 3,16 (3H, s), 3,15 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J=8,2, 13,7 Hz), 2,67 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 465 (t=l,49 min).

Příklad 410

(S)-2-{4-[2-(2-chlorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin:

206 »· • · • · • ♦ · • 4

9999 » 9 9 <

99 ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,84 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,32-7,35 (2H, s), 7,06-7,18 (3H, m), 6,10 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,20-4,24 (1H, m), 3,76-3,85 (2H, m), 3,30-3,34 (1H, m), 3,063,14 (1H, m), 3,13 (3H, s), 2,64 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 465 (t=l,48 min).

Příklad 411

(±)-2-{4-[2- (2-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin:

^τΗ NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,80 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,20-7,45 (5H, m), 6,25 (1H, d, J=7,3 Hz), 5,00 (1H, t, J=5,9 Hz), 3,64-3,80 (2H, m), 3,12 (3H, s), 2,66 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 495 (t=l,49 min).

Příklad 412

HOll'·

207 ·

• · • 9 • * • *

99 9999

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 « 9 · 9 · ···· ·· ·· (S)-2-[4-(2-hydroxy-2-fenylethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl ] -7, N-dirrLethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,78 (1H, s)., 7,24-7,49 (7H, m) ,

6,21 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,00-5,05 (1H, m) , 3,61-3,74 (2H, m) , 3,12 (3H, s) , 2,63 (2H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 417 (t=l,28 min).

Př.č. Název Vzorec T (min) Hmotnost (M+H)⁺m/z

413 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[6-(1-imino-l-morfolin-4-ylmethyl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on

414 (+)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3 - [ 6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-methyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on

415 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl-

208 amino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-N- (2,2-diethoxyethyl) -7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

416 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[6-(1H-imidazol-2-yl)-4-

methyl-lH-benzo- imidazol-2-yl]-1H- -pyridin-2-on	fř H V—NH 1 HN OH A“	1.71 (0	461
417 (+)-4-[2-(3-chlor-	ΑχΙΦ	1.82 (b)	511
fenyl)-2-hydroxyethyl- amino]-3-(7'-methyl-

1H, 3Ή- [2,5'] -bibenzoimidazol-2'-yl)-lH-pyridin-2-on

418 (±)-cis-4-[2-(3-chlor-	Q~í„ V ) Z ^w
fenyl)-2-hydroxyethyl-
amino]-3-(7'-methyl-	HN OH	1.75 (b)	517

-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H, 3Ή- [2,5'] -bibenzoimidazol-2'-yl)-lH-pyridin-2-on

419 (±)-trans-4-[2-(3-chlor- fenyl)-2-hydroxyethyl-	Ql ^R 1	ý-H I v,“	1.75	517
amino]-3-(7'-methyl-		O-'	(b)
-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-

209 benzoimidazol-2¹ -yl)-lH-pyridin-2-on

420 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-

-dihydropyridin-3-yl}- -N-cyklopentyl-7- -methyl-3H-benzo- -imidazol-5- -karboxamidin	í 1 HN OH	1.55 (b)	505
421 (±)-2-{4-[2-(3-chlor- fenyl) -2-hydroxyethyl- amino]-2-oxo-l,2- -dihydropyridin-3-yl}-	1 HN OH	1.61 (b)	519

-N-cyklohexyl-7-methyl-3H-benzo-imidazol-5-karboxamidin

422 (±)—2—{4—[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-N-propyl-3H-benzoimidazolyl-5-karboxamidin

423 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-

210

-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-N,N'-dipropyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

424 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-N-isopropyl-7-methyl-3H-benzo-imidazol-5-karboxamidin

425

426 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-N,N¹-bis-(2-morfolin-4-ylethyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

427 (±)-2-{4-[2-(3-chlor211 *

fenyl)-2-hydroxyethyl- amino]-2-oxo-l,2- -dihydropyridin-3-yl}- -N-(2-hydroxyethyl)- -7-methyl-	NH, _o LAry/ ] HN OH Jí-	1.38 (b)	481
-3H-benzoimidazol-

-5-karboxamidin

428 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(5-methyl-lH-imidazol-2-yl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on

429 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-4-methyl-lH-benzoimidazol-6-karboximidamidhydrazid

430 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-4-methyl-lH-benzoimidazol-6-karboximidamid-(N-formyl)hydrazid

-Tř h 1 \| HN OH	1.62 (b)	475
J-NH LAryy 1 HN OH	1.44 (0	452

• * • · · ·

212

462

431 .(1)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(4H-[1,2,4]triazol-3-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on

432 (!)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-N-hydroxy-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

433 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-N-methoxy-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

434 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-N-hydroxy-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

435 (±)—2—{4—[2-(3-chlor• · · · · ·

213

465 fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-N-ethyl-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

436 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

437 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7,N,N'-trimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

438 (±)-2-{4-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

439 (±)-3-[6-(4,5214 »· a a a a · • · · · • · · a»· »♦ •aa a* a·

-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4- [2 - (3-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -lH-pyridin-2-on

440 (±)-3-[6-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4- [2- (3-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on

441 (S)-3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) -4-fenyl-lH-benzoimídazol-2-yl]-4-(1-hydroxymethy1-2-fenylethylamino) -lH-pyridin-2-on

442 (S)-3-[4-brom-6-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino) -lH-pyridin-2-on

443 isobutyl ester (±)-[2-chlor-4-(1hydroxy-2-{3-[4-methyl-6-(N-methyl-

215

karbamimidoyl)-1H-benzoimidazol-2-yl ] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino}ethyl)fenyl]karbamové kyseliny

444 (S)-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-N-(2-morfolin-4-ylethyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

445 (S)-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-N-(2-thiofen-2-ylethyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

446 (S)-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l, 2-dlhydropyridin-3-yl]-7-methyl-N-(2-pyridin-2-ylethyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

447 (S)-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethyl216 amino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-N-(2-pyridin-3-ylethyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

448 (S)-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-feny1ethylamino)-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-N-(2-pyridin-4-ylethyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

449 (S)-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-N,N'bis-(2-pyridin-3-ylethyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

450 (S)-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-N,N'bis-(2-pyridin-4-ylethyl)-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

451 (S)-4-[2-(2-chlorfenyl)217

-1-hydroxymethylethylamino]-3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on

452 (S)-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-pyridin-3-yl-ethylamino)-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl]-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

453 (S)—3-[6—(4,5-dihydro— -lH-imidazol-2-yl)-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(l-hydroxymethyl-2-pyridin-3-ylethylamino) -lH-pyridin-2-on

/NH o Ury 'V — ^^oH Cl	1.53 Φ)	477

NHj ₀ I HN V 5-' OH	0.80 (b)	432
/NH ₀ Αχφ T OH	0.98 (b)	444

454 (S)-2-[4-(1-hydroxymethy1-2-pyridin-4-yl-ethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

455 (S)-3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-

218 • · · ··· ·«

-(l-hydroxymethyl-2-pyridin-4-ylethylamino)-lH-pyridin-2-on

456 (S)-2-[4-(1-hydroxym.ethyl-2-thif en-2-yl-ethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

457 (S)-3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(l-hydroxymethyl-2-thiofen-2-ylethylamino)-lH-pyridin-2-on

458 (S)-2-[4-(2-benzo[bj-2-thifen-3-yl-l-hydroxymethyl-ethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

459 7,N-dimethyl-2-[2-oxo-4-(2-pyridin-2-ylethylamino)-1,2-dihydropyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

3 X z /	1.24 (b)	437
CT H v μ A ff 1 HN, ^λOH 1 1	1.46 (b)	449

l' H t ( OH	1.47 (b)		487
7^H’ M 1 Lao-/ 1 HN	0.86 (b)	402

219

460 3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(2-pyridin-2-ylethylamino)-lH-pyridin-2-on

461 (S)-7-brom-2-[4(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

462 (±)—2—{4—[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-ethyl-N-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

463 7,N-dimethyl-2-[2-oxo-4-(2-pyridin-2ylmethylamino)-1,2-dihydropyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-

-karboxamidin

220

464

465

66

467

3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-lH-pyridin-2-on

7,N-dimethyl-2-[2-oxo-4-(2-thiofen-2ylmethylamino)-1,2-dihydropyridin-3-yl]-3H-benzoímídazol-5-karboxamidin

3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(2-thiofen-2-ylmethylamino)-lH-pyridin-2-on (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl) ethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7,N-dimethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl) ethylamino]-3-[6-(4,5-dihydro-lH-

468

221 ·« ····

9·· I • · · · • ···♦ ·· ··

-imidazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyridin-2-on

469 (±)-3-[4-chlor-6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4- [2- (3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -lH-pyridin-2-on

470 (±)-3-[4-chlor-6-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4- [2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -lH-pyridin-2-on

471 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[6-(5,5-dimethyl,4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-ethyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyridin-2-on

····

222

472

473

474 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino]-3-[6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4-ethyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-1Hpyridin-2-on (S)-3-[6-(4,5-dihydro-lH-irrLÍdazol-2-yl) -4ethyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethamino)-lH-pyridin-2-on (S)-7-ethyl-2-[4-(1-hydroxymethy1-2-fenylethylamino) -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-N-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamidin

223 • · • · · 9 ·

Příprava amidu

Příprava meziproduktu

Ethylester (±)—2—{4—[2—(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny

Roztok ethylesteru (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboximidové kyseliny (400 mg, 0,90 mmol) se zředí roztokem HC1 2 mol/1 (20 ml) a směs se míchá 14 h při teplotě místnosti. Po zahuštění do sucha se surový produkt (419 mg,

100 %) použije v dalším stupni bez dalšího čištění. Malé množství produktu bylo přečiětěno preparativní HPLC k získání titulní sloučeniny. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,11 (1H, s),

7,74 (1H, s), 7,25-7,54 (5H, m), 6,25 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,99 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,l Hz), 3,61-3,76 (2H, m),

2,61 (3H, s), 1,42 (3H, q, J=7,l Hz). LCMS (M+H)⁺m/z 467 (t=2,23 min).

HOOC

224 (±)—2 — {4—[2—(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxylová kyselina ·· ····

Ethylester (419 mg, 0,90 mmol) připravený výše uvedeným způsobem se zředí methanolem (15 ml) a vodou (5 ml) a pak se přidá hydroxid sodný (180 mg, 4,5 mmol). Směs se míchá 14 h při tepltoě místnosti. Po odstranění methanolu se zbytek zneutralizuje roztokem HC1 2 mol/1. Výsledná kaše se zfiltruje a promyje se ledově chladnou vodou. Tuhý podíl se oddělí a vysuší se za vysoce sníženého tlaku. Surový produkt (395 mg, 100% výtěžek, 80% čistota) se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,20 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,27-7,47 (5H, m), 6,27 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,85 (1H, m) , 3,63 (2H, m) , 2,67 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 439 (t=l,88 min) .

Příklad 475

Ethylester (S)-2-[4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethyl- amino)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny

Imidátester (30 mg, 0,067 mmol) se zředí methanolem (10 ml) a přidají se dvě kapky vody. Reakční směs se pak míchá 20 h při teplotě místnosti. Po zahuštění za sníženého tlaku se přečištěním preparativní HPLC získá ve formě bílé tuhé hmoty titulní sloučenina. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,74 (1H, s), 7,11-7,30 (7H, m), 6,10 (1H, d, J=6,9 Hz), 4,37 (2H, q, J=6,6 Hz), 4,02 (1H, široký s), 3,69-3,81 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J=4,8, 13,5 Hz), 2,93 (1H, dd, J=7,8, 13,5 Hz), 2,62 (3H, s), 1,41 (3H, t, J=6, 6 Hz). LCMS (M+H)⁺m/z 447 (t=l,95 min).

225 ·· ···· • · · « • · · • · · · • · · ···· ·· ··

Příprava amidů s použitím (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny jako výchozí složky, příklady 476-504, schéma IV (15).

Příklad 476

(±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbox-N-methylamíd:

K roztoku uvedené kyseliny (50 mg, 0,11 mmol) v DMF (5 ml) se přidá difenylfosforylazid (38 mg, 0,14 mmol). Směs se míchá 5 min. Pak se přidá roztok methylaminu (2,0 mol/1 v THF) (0,11 ml, 0,22 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 14 h. Po odstranění DMF za vysoce sníženého tlaku se přečištěním zbytku preparativní HPLC získá ve formě bílého tuhého produktu titulní sloučenina (18 mg, 36 %) . ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,89 (1H, s), 7,18-7,53 (6H, m), 6,23 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,98 (1H, m), 3,70 (1H, dd, J=4,7, 13,5 Hz), 3,61 (1H, dd, J=7,0, 13,5 Hz), 2,94 (3H, s), 2,61 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 452 (t=l,57 min).

Příklad 477

HO ci

226 • · (±)—2 —{4 —[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbox-N-dimethylamid:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,52 (1H, s), 7,24-7,40 (5H,

m), 7,15 (1H,	s) , 6,25	(1H, d, J=7,	6 Hz) ,	4,98 (1H, dd,	J=5,0,
6,9 Hz), 3,70	(1H, dd,	J=4,8, 13,5	Hz), 3,	62 (1H, dd, J=	=7,0,
13,5 Hz), 3,3	(3H, s),	3,08 (3H, s)	, 2,62	(3H, s). LCMS
(M+H) ⁺ m/z 4 66	(t=l,84	min) .

Příklad 478

(±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbox-N-(terc-butyl)amid:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,82 (1H, s), 7,53 (1H, s) , 7,48 (1H, s), 7,24-7,40 (4H, m), 6,25 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,00 (1H, m), 3,64-3,70 (2H, m), 2,62 (3H, s), 1,49 (9H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 494 (t=l,79 min).

Příklad 479

o,

N 't—NH

227 • · (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbox-N-butyl(methyl)amid:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,51 (1H, s), 7,48 (1H, s),

7,24	-7,	39 (4H, m),	7,13	(1H,	s) ,	6,22	(1H, d, J=7,6 Hz)	, 4,95
(1H,	m)	, 3,55-3,70	(3H,	m) ,	3,34	(1H,	m), 3,05 (3H, s),	2,62
(3H,	s)	, 0,79-1,69	(7H,	m) .	LCMS	(M+H)	⁺ m/z 508 (t=l,88	min) .

Příklad 480

( + )-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbox-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)amid:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,58 (1H, s), 7,52 (1H, s) , 7,05-7,42 (5H, m), 6,22 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,97 (1H, dd, J=4,9, 6,7 Hz), 2,60-4,07 (14H, m), 2,61 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 551 (t=l,49 min).

Příklad 481

Terc-butylester (±)—4—[1—(2—{4—[2-(3-chlorfenyl)-2

228

-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)methanoyl]piperazin-1karboxylové kyseliny:

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,52 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,24-7,38 (4H, m), 7,18 (1H, m), 6,22 (1H, d, J=7,6 Hz),

4,97 (1H, m), 3,49-3,69 (10H, m), 2,62 (3H, s), 1,47 (9H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 607 (t=l,90 min).

Přiklad 482

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(1-piperazin-l-ylmethanoyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on:

K roztoku terc-butylesteru (±)-4-[1-(2-{4-[2-(3-chlorfenyl )-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)methanoyl]piperazin-1-karboxylové kyseliny 40 mg, 0,06 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá roztok HC1 4 mol/1 v dioxanu (0,1 ml, v přebytku). Reakční směs se pak míchá 14 h při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku preparativní HPLC se ve formě bílé pěny získá titulní sloučenina (16 mg, 63 %) . ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,56 (1H,

s) ,	7,53	(1H,	s) , 7,23-7,41 (	4H, m), 7,17 (1H, m), 6,26 (1H,
d,	J=7,6	Hz) ,	4,99 (1H, dd, J	=4,7, 6,4 Hz), 3,91 (4H, široký
s) ,	3,74	(1H,	dd, J=4,7, 13,5	Hz), 3,65 (1H, dd, J=6,4, 13,5
Hz)	, 3,31	(4H,	široký s, 2,63	(3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 507

229

(t=l,38 min).

Příklad 483

(±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbox-N-cyklopropylamid:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,80 (1H, s), 7,21-7,53 (6H, m), 6,22 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,99 (1H, t, J=6,4 Hz), 3,59-3,76 (2H, m), 2,83-2,90 (1H, m), 2,60 (3H, s), 0,81-0,89 (2H, m) , 0, 64-0,73 (2H, m) . LCMS (M+H)⁺m/z 478 (t=l,60 min).

Příklad 484

(±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbox-N-cyklopentylamid:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,97 (1H, s) , 7,16-7,60 (6H,

m) , 6,22 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,35 (1H, m), 3,58-3, 68 (2H, m) ,

230

2,62 (3H, s) , 1,29-2,07 (9H, m) . LCMS (M+H)⁺m/z

506 (t=l,86 min).

Příklad 485

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(1-piperidin-l-ylmethanoyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,53 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,18-7,41 (4H, m), 7,07 (1H, s), 6,23 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,98 (1H, dd, J=4,8, 6,6 Hz), 3,60-3, 74 (5H, m) , 3,18-3,24 (1H, m) , 2,60 (3H, m) , 1,43-1,7 (6H, m) . LCMS (M+H)⁺m/z 506 (t=l,78 min).

Příklad 486

(±)—2—{4—[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbox-N-cyklohexylamid:

• · t9 · ·

231 • ·» ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,88 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,16-7,40 (4H, m), 6,22 (1H, d, J=7,6 Hz),

4,97 (1H, dd, J=4,7, 6,9 Hz), 3,89 (H, m), 3,69 (1H, dd,

J=4,7, 13,5 Hz), 3,61 (1H, dd, J=6,9, 13,5 Hz), 2,61 (3H, s), 1,19-2,00 (10H, m) , LCMS (M+H)⁺m/z 520 (t=l,93 min) .

Příklad 487

(±)—4 — [2 —(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{4-methyl-6-[1-(4-methylpiperidin-l-yl)methanoyl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,51 (1H, s), 7,49 (1H, s) ,

7,21-7,39	(4H,	m)	, 7
4,96 (1H,	dd,	J=4	,7,
3,60 (1H,	dd,	J=7	,0,
m) , 1,00	(3H,	d,	J=6
Příklad 488

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[6232

-(4,5-dihydrothiazol-2-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

K roztoku (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitrilu (100 mg, 0,24 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá 2-aminoethanolthiol-hydrochlorid (41 mg, 0,36 mmol) a triethylamin (0,1 ml, přebytek). Reakční směs se zahřívá 14 h při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na teplotu místnosti. Po zahuštění se přečištěním preparativní HPLC ve fromě žlutého tuhého produktu získá titulní sloučenina (76 mg, 66 %) . ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) , δ 8,10 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,25-7,53 (4H, m), 6,33 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,01 (1H, dd, J=4,2, 7,0 Hz), 4,58 (2H, t, J=8,6 Hz),

3,91 (2H, t, J=8,6 Hz), 3,73 (1H, dd, J=4,2, 13,7 Hz), 3,63 (1H, dd, J=7,0, 13,7 Hz), 2,64 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 480 (t=l,70 min).

Příklad 489

(±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbaldehyd:

K suspenzi (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitrilu (76 mg, 0,18 mmol) v toluenu (bezvodý,

233 » · » · » · · · • · · · • ·· ·>* ml) se přidá při teúplotě -78 °C v atmosféře dusíku diisobutylaluminium (roztok v toluenu 1,4 mol/1) (0,65 ml,

0,97 mmol). Směs se míchá 6 h při -78 °c. Pak se přidá ethylacetát (1 ml) a potom voda (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 20 minut. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zahustí. Přečištěním surového produktu preparativní HPLC se ve formě hnědého tuhého produktu získá titulní sloučenina (4 mg, 2,5 %). ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,65 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,24-7,50 (5H, m), 6,26 (1H, d, J=7,6 Hz),

5,49 (1H, s), 4,96 (1H, m), 3,53-3,79 (2H, m), 2,62 (3H, s).

LCMS (M+H)⁺m/z 423 (t=l,79 min) .

Příklad 490

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[6-(1-hydroxy-l-methylethyl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

K roztoku ethylesteru (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny (40 mg, 0,08 mmol) v THF (5 ml) se při -78 °C v atmosféře dusíku přidá methyllithium (roztok v THF 1,4 mol/1, 0,57 ml, 0,8 mmol). Reakční směs se postupně přes noc ohřeje na teplotu místnosti. Po zalití vodou se reakční směs rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se Na2SO₄ a zahustí se ve vakuu. Přečištěním zbytku preparativní

234

HPLC se ve formě bezbarvého oleje získá titulní sloučenina (13 mg, 36 %). ^:LH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,66 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,26-7,41 (5H, m), 6,26 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,92 (1H, m) , 3,54-3,61 (2H, m) , 2,62 (3H, s), 1,60 (6H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 453 (t=l,46 min).

Příklad 491

(±)-3-(6-aminomethyl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on:

K roztoku (±)—2—{4—[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5karboxamidu (20 mg, 0,046 mmol) v THF (1 ml) se přidá komplex boran-tetrahydrofuran (1 mol/1) (0,45 ml, 0,45 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 10 h a pak se reakce přeruší přídavkem kyseliny octové (2 kapky). Po odstranění většiny rozpouštědla se zbytek extrahuje EtOAc, promyje se solným roztokem a vysuší se Na₂SO₄. Po zahuštění se přečištěním surového produktu preparativní HPLC získá titulní sloučenina (11,5 mg, 60 %). ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,53 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,24-7,32 (3H, m), 7,13 (1H, s), 6,26 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,99 (1H, dd, J=4,8, 6,8 Hz), 4,19 (2H, s), 3,72 (1H, dd, J=4,8, 13,6 Hz), 3,64 (1H, dd, J=6,8, 13,6 Hz), 2,62 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 424 (t=2,10 min).

Příklad 492

235

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-hydroxymethyl-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

K roztoku ethylesteru (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamíno]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny (25 mg, 0,054 mmol) v methanolu (2 ml) a kyselině octové (1 ml) se při -20 °C přidá NaBH₄ (10 mg, 0,27 mmol). Reakční směs se míchá 30 min při -20 °C a pak se zalije isopropanolem (5 kapek). Po odstranění většiny rozpouštědla se zbytek extrahuje EtOAc, promyje se vodou a solným roztokem a vysuší se Na2SO₄. Po zahuštění se přečištěním surového produktu preparativní HPLC získá titulní sloučenina (18 mg, 62 %). ^XH NMR (300 MHz, δ

CD₃OD) 7,50 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,25-7,38 (4H, m), 7,22 (1H, s), 6,25 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,89-4,94 (1H, m), 4,76 (2H,

s), 3,51-3,62 (2H, m) , 2,62 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 425 (t—1,64 min).

236

Př.č. Název

Vzorec (BMS č.)

T (min) Hmotnost (M+H)⁺m/z

493 (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-

-yl}-7-methyl-3H-	Η,νΆτΑ-!! y-MH
-benzoimidazol-5- -karboxamid	\| HN OH Cj-^c'	1.68 (f)	437
494 ethylester
(+)-2-{4-[2-(3-	Wy
-fluorfenyl)-2-	1 HN OH	1.90 (b)	451
-hydroxyethyl- aminol-2-oxo-l,2-			______

-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny

495 ethylester (±)-7-chlor-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny

496 (±)-7-chlor-2-{4-[2237

497

498

499

-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-3H-benzoimidazol-5-karboxamid

( + )- 7-chlor-2-{4 - [2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-3H-benzoimidazol-5-karboxylová kyselina ethylester (±)-2-{4-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-ethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny (±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-7-ethyl-3H-benzoimidazol-5-karboxamid

0 o, v*? ^H0 L HH 0«	1.69 (d)	459
Λνφ		481
\| HH OH	1.98 (d)
-		L

452

238

9* 99·· •

9999

500 ethylester (S)-7-brom-2-[4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny

501 ethylester (±)-2-{4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny

502 ethylester (S)-2-{4-[2-(2-chlorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny

503 ethylester (S)-2-[4-(2-hydroxy-2fenylethylamino)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-

♦♦ ··♦·

239 ··· ···· • · · • · · • » · • 9 9 9 ·* ··

-benzoimidazol-5-karboxylové kyseliny

504 (±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(lH-tetrazol-5-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on

Obecný způsob provedení kondenzací podle Suzukiho, příklady 505-509 (schéma V, (18))

Příklad 505

(S)-4-(l-benzyl-2-hydroxyethylamino)-3-(4-methyl-6-fenyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

K roztoku (S)-4-(l-benzyl-2-trityloxyethylamino)-3-[6-brom-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-onu (50 mg, 0,072 mmol), kyseliny fenylboronové (dihydroxyfenylboran) (13 mg, 0,11 mmol) a K2CO3 2 mol/1 (0,108 ml, 0,22 mmol) v THF (5 ml) se přidá Pd(PPh₃)₄ (8,3 mg, 0,007 mmol). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 1 h. Při chlazení se reakční směs zředí CH₂C1₂, promyje se nasyceným NaHCO₃, vysuší se Na₂SO₄ a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se použije v dalším

240 •e ···* ř · ♦ « • e ·· stupni bez dalšího čištění. LCMS (M+H)⁺m/z 693 (t=2,82 min). Surový produkt se při teplotě místnosti po 6 h zpracuje s roztokem HCl 4 mol/1 v dioxanu (5 ml). Po zahuštění za sníženého tlaku se přečištěním zbytku preparativní HPLC ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (17 mg, 34 %). ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,13-7,67 (13H, m), 6,15 (1H, d, J=7,4 Hz), 3,99-4,11 (1H, m), 3,74-3,77 (2H, m) , 3,16 (1H, dd, J=5,4, 13,6 Hz), 2,97 (1H, dd, J=7,8, 13,6 Hz), 2,69 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 451 (t=2,04 min).

Příklad 506

(S)-4-(1-benzyl-2-hydroxyethylamino)-3-(4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 6, 98-7,46 (9H, m) , 6,15 (1H, d, J=7,5 Hz), 3,99-4,04 (1H, m), 3,75 (1H, d, J=5,l Hz),

3,16 (1H, dd, J=5,l, 13,6 Hz), 2,95 (1H, dd, J=8,l, 13,6 Hz), 2,61 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 375 (t=l,72 min).

Příklad 507

(S)-4-(l-benzyl-2-hydroxyethylamino)-3-[6-(2-methoxy ·· ···· fenyl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

X NMR	(300	MHz,	CD₃OD) δ	6, 99	-7,59 (12H, m)	, 6,16	(1H, d,
J=7,5 Hz),	4,04	(1H,	m) , 3,81	(3H,	s), 3,76 (2H,	d,
J=4,1 Hz),	2,96-	3,20	(2H, m),	2,66	(3H, s). LCMS	(M+H)⁺	m/z

481 (t=2,00 min).

Příklad 508

(S)-4-(l-benzyl-2-hydroxyethylamino)-3-[6-(4-fluorfenyl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,10-7,66 (12H, m) , 6,13 (1H, d, J=7,6 Hz), 3,99-4,04 (1H, m), 3,76 (2H, d, J=5,0 Hz), 3,16 (1H, dd, J=5,0, 13,6 Hz), 2,96 (1H, dd, J=8,l, 13,6 Hz), 2,65 (3H, s) . LCMS (M+H) ⁺ m/z 469 (t=2,07 min).

Příklad 509

(S)-4-(l-benzyl-2-hydroxyethylamino)-3-[6-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-ΙΗ-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ J=7,6 Hz), 4,00-4,04 (1H, m), J=5,0 Hz), 2,95-3,19 (2H, m) ,

6,97-7,65 3,83 (3H, 2,67 (3H, (12H, m), 6,14 (1H, s), 3,76 (2H, d, s). LCMS (M+H)⁺m/z d,

242

9999

9 99 9 9 9 9 9

9 4 · 9 · ·

9 9 · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 9999 99 99

481 (t=2,01 min).

Obecný způsob kondenzace podle Buchwalda, příklady 510-516 (schéma V, (19))

Příklad 510

(S)-4-(l-benzyl-2-hydroxyethylamino)-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

Směs (S)-4-(l-benzyl-2-trityloxyethylamino)-3-[6- -brom4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-onu (150 mg, 0,216 mmol), morfolinu (28,2 mg, 0,324 mmol), palladiumacetátu (2,4 mg, 0,01 mmol), tri-(terc-butyl)fosfinu (4,4 mg, 0,02 mmol) a natrium-terc-butoxidu (104 mg, 1,08 mmol) v toluenu se zahřívá v atmosféře dusíku 14 h při 100 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zředí se EtOAc. Po extrakci se spojené organické vrstvy promyjí vodou, solným roztokem a vysuší se Na₂SO₄. Zahuštěním se získá nahnědlý zbytek, který se zpracuje po 6 hodin s roztokem HC1 4 mol/1 v dioxanu (3 ml). Po odstranění rozpouštědla se přečištěním zbytku preparativní HPLC získá titulní sloučenina (18 mg, 18 %). ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,59 (1H, s), 7,12-7,28 (7H, m), 6,12 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,01-4,08 (5H, m), 3,76 (1H, dd,

J=4,8, 11,1 Hz), 3,71 (ÍH, dd, J=5,2, 11,1 Hz), 3,32-3,10 (4H, m), 3,09 (1H, dd, J=5,6, 13,7 Hz), 2,92 (1H, dd, J=8,0, 13,7 Hz), 2,65 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 460 (t=l,30 min).

243 ·· ···· • · 9 9 9 9 ··· ···· 99 99

Příklad 511

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-lH-b.enzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,17-7,64 (8H, m) , 6,23 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,94 (1H, m), 3,61 (1H, dd, J=4,8, 13,8 Hz), 3,54 (1H, dd, J=7,4, 13,8 Hz), 2,61 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 395 (t=l,65 min).

Příklad 512

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-pyridin-3-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 9,14 (1H, s) , 8,88 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,72 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,08 (1H, dd, J=5,8, 8,2 Hz),

7,82 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,24-7,45 (5H, m), 6,25 (1H, d, J=7,6 Hz), 5,02 (1H, dd, J=5,0, 6,5 Hz), 3,77 J=5,0, 13,5 Hz), 3,68 (1H, dd, J=6,5, 13,5 Hz), 2,68 (1H, dd,

244 • e *«··

·· • · • · * 9 · ···· (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 472 (t=l,66min).

Př.č. Název Vzorec T (min) Hmotnost (M+H)⁺m/z

513 (±)-3-(6-brom-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4- [2- (3-chlorfenyl)-

-2-hydroxyethyl-	Br ^H V.
amino]-1H- -pyridin-2-on	1 HN OH Έ-»	2.08 (0	473
514 (±)-4-[2-(3-chlor- fenyl) -2-hydroxyethylamino] -3- [ 6-	'yP) O iXku 1 HN OK	1.96 (f)	501
-(4-methoxyfenyl) -			_

-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on

515 (±)-4-(2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino]-3-(4-

-methyl-lH-benzo-	I ζ --	---
imidazol-2-yl]- -lH-pyridin-2-on	ΊΓ HN OH	1.65 (f)	395
516 (S)-4-(l-benzyl-2- -hydroxyethylamino)-	CpJ Vnh 1 HN	1.39 (b)	458
-3-(4-methyl-6-
-piperidin-l-yl-	“ -

245

• · ··> ···· • ·· ·· · · · · · • · · · · • * · · » · • · · · · · • •e ··#· ·· ··

-lH-benzoimidazol-2-yl] -lH-pyridin-2-on

Sloučeniny podle příkladů 517-519 se připraví způsoby znázorněnými ve schématech VII a III.

Příklad 517

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,54 (br s, 1H) , 7,40-7,20 (m, 4H), 7,03 (br s, 1H), 6,84 (br s, 1H), 6,25 (d, 1H, J=7,60 Hz), 5,01-4,91 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,453,25 (m, 8H) , 2,56 (s, 3H) ; LCMS (M+H) ⁺ m/z 479, 481.

Příklad 518

(±)-4-[2-(3-chlor-methylsulfanylfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

246

^XH NMR (500 MHz,CD₃OD) δ 7,47 2H), 7,19 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,03 6,26 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,90-4,81 2,56 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); LCMS

Příklad 519

(br	s,	1H), 7,38-7,29	(m,
(br	s,	1H), 6,98 (br s	, 1H),
(m,	1H)	, 3,65-3,35 (m,	10H) ,

(M+H)⁺ m/z 525, 527.

(S)-4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on:

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,61 (dd, 1H, J=2,l, 7,2 Hz), 7,40 (ddd, 1H), 7,28 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,17 (dd, 1H, J-8,9, 8,8 Hz), 7,02 (br s, 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,25 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,99-4,90 (m, 1H), 3,73-3,60 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 8H), 2,54 (s, 3H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 497, 499.

K přípravě sloučenin podle níže uvedených příkladů 520-522 se použije způsob znázorněný ve schématu VII a uvedené příklady znázorňují alkylaci derivátů piperazinu.

Příklad 520 (obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 520-522)

• HCI HOlh

247 (S)-3-[4-(2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-yl]propionitrii:

K míchanému roztoku 4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-onu (17 mg, 0,021 mmol) v bezvodém methanolu (1 ml) se přidá Hunigova baze (36 μΐ). Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a po částech se přidává akrylonitril (5 μΐ) dokud podle výsledků LCMS reakce neproběhne kvantitativně. Reakční směs se pak ohřeje na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí preparativní HPLC na reverzní fázi s použitím gradientově eluce fází methanol/voda/O,1 % kyselina trifluoroctové. Odpařením frakcí se získá titulní sloučenina ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou: ^XH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,49 (br s, 1H), 7,39-7,23 (m, 4H), 7,15 (br s, 1H), 7,06 (br s, 1H), 6,25 (d, 1H, J-7,7 Hz), 4,97-4,88 (m, 1H), 3,70-3,40 (m, 12H), 3,06 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,59 (s, 3H); LCMS (M+H)⁺ m/z 532, 534. Získaná sůl čisté titulní sloučeniny s kyselinou trifluoroctovou se rozpustí v methanolu a nanese se na kolonku Varian Mega BondElute SCX. Elucí methanolem a potom NH3 2,0 mol/l/MeOH se získá volná baze. Získaný produkt se suspenduje v MeOH a přidá vodná HCI 1,00 mol/1 (2 ekv.). Získaný roztok se zfiltruje přes filtr 45 pm a odpařením se získá bis-HCl sůl titulní sloučeniny: ^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,50-7,25 (m, 5H), 7,16 (br s, 1H) , 7,13 (br s, 1H), 6,27 (d, 1H, J=7,7 Hz),

4,95-4,87 (m, 1H), 3,70-3,40 (m, 12H), 3,13 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,62 (s, 3H); LCMS (M+H)⁺m/z 532, 534.

Příklad 521

248 ·· · · · · · ·

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-methansulfonylethyl)piperazin-l-yl]-4—methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,53 (br s, 1H) , 7,41-7,20 (m, 4H), 7,13 (br s, 1H), 6,92 (br s, 1H), 6,24 (d, 1H, J=7,6Hz), 45,00-4,92 (m, 1H), 3,80-3,25 (m, 14H), 3,13 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 585, 587.

Příklad 522

(S)-3-[4-(2-{4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-yl]propionitrii:

^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,59 (br s, 1H) , 7,41 (d, 1H,

J=7,5 Hz), 7,34 (dd, 1H, J=2,0, 8,5 Hz), 7,17 (br s, 1H), 7,12 (br s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,25 (d, 1H, J=7,5 Hz), 4,85-4,76 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,30 (m, 12H), 3,16 (t, 2H, J=7,0 Hz), 2,55 (s, 3H) ; LCMS (M+H) ⁺ m/z 606, 608.

249

Sloučeniny podle příkladů 523-528 se připraví způsobem znázorněným ve schématech VII a III a uvedené příklady znázorňují karbamoylaci piperazinových derivátů.

Příklad 523 (Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 523-528)

Ethylester (S)—4 — (2—{4—[2—(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny:

K míchanému roztoku 4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-onu (sůl s asi 2 TFA, 80 mg, asi 0,1 mmol) v methanolu (2 ml) se při 0 °C přidá N,N-diisopropylethylamin (170 μΐ) a 2-fluorethyl-chlorformiát (37 mg). Pak se odstraní chladící lázeň a roztok se míchá při teplotě místnosti 30 minut, kde po uvedené době podle výsledků LC/MS dochází k úplnému proběhnutí reakce. Reakční směs se potom přečistí preparativní HPLC na reverzní fázi s použitím gradientově eluce mobilní fází methanol/voda/0,1 % kyseliny trifluoroctové. Odpařením frakcí se získá titulní sloučenina ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou která se rozpustí v methanolu a nanese se na kolonku Varian Mega Bond-Elute SCX. Elucí methanolem a potom NH₃ 2,0 mol/l/MeOH se získá volná ····

250 baze (46,2 g). Získaný produkt se suspenduje v MeOH a přidá vodná HC1 1,00 mol/1 (1 ekv.). Získaný roztok se zfiltruje přes filtr 45 pm a odpařením se získá mono-HCl sůl titulní sloučeniny (46 mg): ^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,50 (br s, 1H), 7,45-7,20 (m, 6H), 6,26 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,64 (dm, 2H, J=47,9 Hz), 4,39 (dm, 2H, J=29 Hz), 3,95-3,50 (m, 10H), 2,63 (s, 3H); LCMS (M+H)⁺ m/z 569, 571.

Příklad 524

2-methoxyethylester (S)-4- (2-{4—(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny:

^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,53-7,22 (m, 7H), 6,26 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,96 (dd, 1H, J=7,0, 4,6 Hz), 4,31-4,27 (m, 2H), 4,05-3,55 (m, 12H) , 3,39 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 581, 583.

Příklad 525

•HCl

HO]···

251

Terc-butylester (S)-4-(2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7~methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny:

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,51 (br s, 1H), 7,40-7,22 (m, 6H), 6,26 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,96-4,90 (m, 1H), 3,90-3,30 (m, 10H) , 2,64 (s, 3H) , 1,51 (s, 9H) ; LCMS (M+H) ⁺ m/z 579, 581.

Příklad 526

Prop-2-ynylester (S) -4- (2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny:

^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,50 (br s, 1H), 7,43-7,20 (m, 5H), 7,19 (br s, 1H), 6,25 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,78 (d, 2H, J=2,5 Hz), 3,95-3,30 (m, 10H), 2,97 (t, 1H, J=2,5 Hz), 2,62 (s, 3H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 561, 563.

Příklad 527

O· ·*

252

Terc-butylester (S)—4—(2 — {4—[2—(3-brom-4-methoxyfenyl) -2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny:

⁷H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,65 (br s, 1Η) , 7,48-7,28 (m, 6H), 7,25 (br s, 1H), 6,97 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,25 (d, 1H,

J=7,7 Hz), 4,94-4,86 (m, 1H), 3,90-3,45 (m, 10H), 3,82 (s,

3H) , 2,61 (s, 3H), 1,52 (s, 9H) ; LCMS (M+H) ⁺ m/z 653, 655.

Příklad 528

Ethylester (S)—4—(2—{4—[2—(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny:

^τΗ NMR (4 00	MHz, CD₃OD) δ 7,80	(1H, s)	, 7,63	(1H,	úzký	d,
J=l,8 Hz),	7,52	(1H, s), 7,42 (1H,	d, J=7,	5 Hz) ,	7,37	(1H,	dd,
J=l,8, 8,4	Hz) ,	7,00 (1H, d, J=8,4	Hz), 6,	31 (d,	1H,	J=7,5
Hz), 4,89	(1H, m	), 4,22 (2H, q, J=7	,1 Hz),	3,98 1	:4h,	br s) ,

3,84 (3H, s), 3, 70-3, 72 (4H, m) , 3,59-3,60 (2H, m), 2,67 (3H, s), 1,31 (3H, t, J=7,l Hz). LCMS (M+H)⁺m/z 625 (t=l,45 min).

Sloučeniny podle následujících příkladů (529-540) se připraví způsoby znázorněnými ve schématech VII a III a uvedené příklady znázorňují alternativní způsob alkylace piperazinových derivátů.

·· ·· ····

Příklad 529 (Obecný.způsob přípravy sloučenin podle příkladů 529-540)

(S)-4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(3-fluorpropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

K míchanému roztoku 4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-onu (100 mg, 0,162 mmol) v 1,4-dioxanu (4,0 ml), ethanolu (0,8 ml), methanolu (0,8 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,30 ml) a l-brom-3-fluor-propan (85 μΐ). Reakční směs se pak zahřívá 12 h při 80 °C. Reakční směs se potom přečistí preparativní HPLC na reverzní fázi s použitím gradientově eluce mobilní fází methanol/voda/0,1 % kyseliny trifluoroctové. Odpařením frakcí se získá titulní sloučenina ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou která se rozpustí v methanolu a nanese se na kolonku Varian Mega Bond-Elute SCX. Elucí methanolem a potom NH₃ 2,0 mol/l/MeOH se získá volná baze (39,3 mg). Získaný produkt se suspenduje v MeOH a přidá vodná HCl 1,00 mol/1 (2 ekv.). Získaný roztok se zfiltruje přes filtr 45 pm a odpařením se získá bis-HCl sůl titulní sloučeniny (43,5 mg): ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,43-7,37 (m, 2H), 7,28 (dd, 1H, J=2,0, 8,6 Hz), 7,16 (br s, 1H), 7,08 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,24 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,84-4,78 (m, 1H), 4,60 (dt, 2H, J=5,7, 47,1 Hz), 3,95-3,88 • ·

254 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,53-3,14 (m, 8H), 2,59 (s, 3H), 2,31-2,16 (m, 2H) ; LCMS (M+H) ⁺ m/z 569, 571.

Příklad 530

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]—3—{6—[4—(2-fluorethyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,45-7,20 (m, 5H) , 7,16 (br s, 1H), 7,09 (br s, 1H), 6,25 (d, 1H, J=7,6 Hz), 5,00-4,92 (m,

1H), 4,92-4,78 (m, 2H), 3,98-3,15 (m, 12H), 2,60 (s, 3H); LCMS (M+H) ⁺ m/z 525, 527.

Příklad 531

(S)-4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(3-fluorpropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

• · ·· ····

255 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 6 7,52 (dd, 1H, J=2,1, 7,2 Hz), 7,40 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,35-7,12 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J=l,7 Hz), 6,25 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,60 (dt, 2H, J=5,4, 47,1 Hz), 3,96-3,10 (m, 12H), 2,60 (s, 3H) , 2,28-2,13 (m, 2H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 557, 559.

Příklad 532

(S)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(3-fluorpropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

	^XH NMR (400 MHz, CD₃OD)	δ 7,	58	(d,	1H,	J=2,0 Hz),	7,43 (d,
1H,	J=7,6 Hz), 7,34 (dd,	1H,	J=2	,0,	8,5	Hz)	, 7,19 (br	s, 1H),
7,11	(br s, 1H), 7,00 (d,	1H	, J=	8,5	Hz)	, 6,	26 (d, 1H,
J=7,	7 Hz), 5,90-4,82 (m,	1H)	. 4,	61	(dt,	2H,	J=5,4, 47,	1 Hz) ,
3, 95	-3,12 (m, 12H), 3,85	(s,	3H)	, 2	, 62	(s,	3H), 2,30-2	,14 (m,
2H) ;	LCMS (M+H) ⁺ m/z 613.
Pří k	lad 533

F

•2 HCl

HOll

Cl

256

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{4-methyl-6-[4-(3,3,3-trifluorpropyl)piperazin-l-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,50-7,10 (m, 7H) , 6,26 (d, 1H, J=7,5Hz), 4,96-4,88 (m, 1H), 4,00-3,15 (m, 12H), 3,00-2,82 (m, 2H), 2,61 (s, 3H); LCMS (M+H)⁺m/z 575, 577.

Příklad 534

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(3-fluorpropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,46-7,25 (m, 5H) , 7,19 (br s, 1H), 7,11 (br s, 1H), 6,27 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,95-4,86 (m, 1H), 4,62 (dt, 2H, J=5,4, 47,1 Hz), 3,98-3,15 (m, 12H), 2,62 (s, 3H), 2,35-2,12 (m, 2H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 539, 541.

Příklad 535

257 (S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{4-methyl-6-[4-(3,4,4-trifluorbut-3-enyl)piperazin-l-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

LCMS (M+H)⁺m/z 587, 589.

Příklad 536 ·♦ ····

4-[2-(3-chlorfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(3-fluor-2-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

LCMS (M+H)⁺m/z 555, 553

Příklad 537

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,44-7,22 (m, 5H) , 7,15 (br s, ·· ···«

258

1H), 7,08 (br s, 1H), 6,25 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,88-4,80 (m,

1H), 3,86-3,81 (m, 4H), 3,55-3, 32 (m, 6H), 3,28 (s, 2H) , 2,60 (s, 3H), 1,38 (s, 6H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 551, 553.

Příklad 538

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,50 (1H, s), 7,25-7,35 (4H, m),

7,04 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,22 (1H, 4,93-4,95 (1H, m)·, 3,21-3,96 (14H, m) (M+H)⁺ m/z 523 (t=l,ll min).	d, J=6,8 Hz), , 2,57 (3H, s); LCMS
Příklad 539

(S)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{ 6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

·· ·*♦·

259 ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,60 (1H, úzký d, J=2,0 Hz),

7,40 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz), 7,13 (1H, s), 7,09 (1H, s), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,25 (1H, d,

J=7,6 Hz), 4,82-4,87 (1H, m) , 3,76-3, 97 (6H, m) , 3,84 (3H, s), 3,24-3,52 (8H, m) , 2,60 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 597 (t=l,09 min) .

Příklad 540

(S)—4—[2—{4—[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimimdazol-5-yl)piperazin-l-yl]acetonitril:

^XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,50-7,25 (m, 7H) , 6,28 (d, 1H, J=8,0 Hz), 4,95-4,88 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,75-3,62 (m, 4H), 3, 60-3,35 (m, 6H), 2,63 (s, 3H); LCMS (M+H) ⁺ m/z 518, 520.

Sloučeniny podle níže uvedených příkladů 541-553 se připraví způsoby znázorněnými ve schématech VII a III a uvedené příklady znázorňují acylaci piperazinových derivátů.

Příklad 541 (Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 541-553) ·· ·»··

260 * »· • · · · ·· ··

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(4-fluorbutyryl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

K míchanému roztoku 4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-onu (70 mg, 0,136 mmol) v bezvodém N,Ndimethylformamidu (750 μΐ) se přidá 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (112 mg, 0,584 mmol), hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (59 mg, 0,438 mmol), Nmethylmorfolin (0,048 ml, 0,438 mmol) a kyselina 4fluormáselná (31 mg, 0,291 mmol); (viz O'Hagan D., J.Fluorine Chem., 43, (1989), 371-377) a směs se zahřívá 3 h při 80 °C.

Reakční směs se potom přečistí preparativní HPLC na reverzní fázi s použitím gradientově eluce mobilní fází methanol/voda/0,1 % kyseliny trifluoroctové. Odpařením frakcí se získá titulní sloučenina ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou která se rozpustí v methanolu a nanese se na kolonku Varian Mega Bond-Elute SCX. Elucí methanolem a potom NH₃ 2,0 mol/l/MeOH se získá volná baze (35,9 mg). Získaný produkt se suspenduje v MeOH a přidá vodná HC1 1,00 mol/1 (2 ekv.). Získaný roztok se zfiltruje přes filtr 45 pm a odpařením se získá bis-HCl sůl titulní sloučeniny (37,6 mg): ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,61 (br s,

1H), 7,47 (br s, 1H), 7,44-7,20 (m, 5H), 6,27 (d, 1H, J=7,6

261

Hz), 4,92 (dd, 1H, J=4,4, 7,3 Hz), 4,50 (dt, 2H, J=5,9, 47,3 Hz), 4,05-3,40 (m, 10H), 2,64 (s, 3H), 2,63 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,09-1,95 (m, 2H);LCMS (M+H)⁺m/z 567, 569.

Příklad 542

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2,2-difluoracetyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on: LCMS (M+H)⁺m/z 557, 559.

Příklad 543

(S) -4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-methansulfonylacetyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on: LCMS (M+H)⁺m/z 599, 601.

Příklad 544

• 2 HCl

HOlH'

Cl

262 (S)-3-[6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-1H-pyridin-2-on:

	^XH NMR (500 MHz,	CD₃OD) , 7,57	(br s,	1H) ,	7,49 (br s,
1H) ,	7,40-7,20 (m, 5H	), 6,29 (d, 1H,	J=7,6	Hz) ,	4,98-4,90 (m,
1H) ,	4,02-3,91 (m, 4H	) , 3, 70-3, 50 (m,	• 6H),	2, 66	(s, 3H), 2,21
( (s,	3H); LCMS (M+H)⁺	m/z 521, 523.

Příklad 545

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl— 6—{4—[2—(1-oxo-1-thiomorfolin-4-yl)acetyl]piperazin-l-yl}-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on: LCMS (M+H)⁺m/z 638, 640.

Příklad 546

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-{4-[2-(1,1-dioxo-1-thiomorfolin-4-yl)acetyl]piperazin-l-yl}-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on: LCMS (M+H)⁺

263

m/z 654, 656.

Příklad 547

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]— 3—{4 — -methyl-6-[4-(2-thiomorfolin-4-ylacetyl)piperazin-l-yl]-1H-lH-benzoimidazoi-2-yl}-lH-pyridin-2-on: LCMS (M+H)⁺m/z 622, 624.

Příklad 548

4-[2-(3-chlorfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-methansulfinylacetyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on: LCMS (M+H)⁺m/z 583, 585.

Příklad 549 o

HOlli· • HCI

Cl

264 (S)—4 — [2 — (3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino] -3-{6-[4-(2-methoxyacetyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) 6H), 6,26 (d, 1H, J=7,7 Hz), 3,95-3,46 (m, 10H), 3,44 (s,

7,49 (br s, 1H), 7,40-7,18 (m, 4,98-4,90 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3H), 2,63 (s, 3H); LCMS (M+H)⁺ m/z 551, 553.

Příklad 550

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{4-methyl-6-[4-(2-methylsulfanylacetyl)piperazin-l-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

X NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,49 (br s, 1H), 7,45-7,20 (m, 6H), 6,26 (d, 1H, J=7,60 Hz), 4,98-4,90 (m, 1H), 3,97-3,40 (m, 12H), 2,63 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 567, 569.

Příklad 551

• 2 TFA

HOll'·

Cl

265 (S) -3-{6-[4-(2-chloracetyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,49 (br s, 1H) , 7,38-7,20 (m, 5H), 7,15 (br s, 1H), 6,25 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,98-4,90 (m, 1H) , 4,35 (s, 2H), 3,90-3,80 (m, 4H), 3,66-3, 30 (m, 6H), 2,61 (s, 3H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 555, 557.

(S)—4—(2—{4—[2—(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin~3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-1-karbaldehyd:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,18 (1H, s) , 7,65 (1H, s) , 7,61 (1H, úzký d, J=2,0 Hz), 7,46 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,32 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,86-4,89 (1H, m) , 3,91-3,96 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,57-3,67 (7H, m), 2,66 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 581 (t=l,24 min).

Příklad 553

H

266 (S)—4—(2—{4—[2—(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karbaldehyd:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,12 (1H, s), 7,50 (1H, s) , 7,24-7,38 (6H, m), 6,23 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,93-4,96 (1H, m), 3,54-3,79 (10H, m) , 2,58 (3H, s). LCMS (M+H) ⁺ m/z 507 (t=l,29 min).

Sloučeniny popsané v níže uvedených příkladech (554-575) se připraví způsoby znázorněnými ve schématech VII a III

Příklad 554

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

K suspenzi 4-chlor-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-onu a odpovídajícího jodovaného derivátu, 4-jod-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH- benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-onu (4,43 g, přibližně 11 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se přidá triethylamin (7,0 ml, mmol) a 2-(S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamin-hydrochlorid (2,55 g, 12,2 mmol). Směs se míchá při 85 °C přes noc. Po této době analýza LCMS stále ještě prokazuje podíl výchozích pyridonu v reakční směsi. Přidá se 2- (S)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamin-hydrochlorid (0,22 g, 1,06

267

mmol) a směs se míchá při 85 °c dalších 24 hodin. Po odpaření těkavých složek se přidá vodný roztok CS2CO3 (200 ml, 10 %) a suspenze se podrobí zpracování ultrazvukem po 5 minut a pak se míchá přes noc. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a rekrystalizuje se z methanolu-chloroformu. Titulní sloučenina se izoluje ve formě žlutých krystalů (3,951 g, 75 %). LCMS (M+H)* m/z 480 (t=l,31 min). HPLC t=4,93 min, YMC-Pack ODS-A 3,0x50 mm; gradientově eluce 0-100 % během 8 min; průtoková rychlost 2,5 ml/min. ¹H NMR mono-HCl soli (500 MHz, DMSO-d₆)ó 13,3 (1H, široký s), 11,22 (1H, s), 10,9 (1H, široký s), 7,65 (1H, široký s), 7,60 (1H, s), 7,45 (d, J=7,6 Hz), 7,38-7,30 (4H, m), 6,19 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,92 (1H, t, J=5,3 Hz), 4,00 (6H, široký), 3,67 (1H, m), 3,52 (5H, m), 2,58 (3H, s).

Obecný způsob přípravy mono- a bis-HCl solí:

Roztok nebo suspenze volné baze v methanolu se zpracuje s 1,00 (nebo v druhém případě s 2,00) ekvivalentem vodné HCl 1,00 mol/1. Jestliže významné množství sloučeniny zůstane nerozpuštěno, přidá se ke zlepšení rozpustnosti stejný objem dichlorethanu. Směs se pak zfíltruje a zahustí se ve vakuu. Malé podíly připravených sloučenin se získají zahuštěním do sucha, při přípravě ve větších množstvích, jako pro studie in vivo, se provede zahuštění až na objem při kterém dochází ke krystalizaci a sloučeniny se izolují filtrací.

Příklad 555

o— ·· ····

268

(S)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,68-7,60 (m, 2H), 7,43-7,28 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J=8,50 Hz), 6,26 (d, 1H, J=7,7 Hz), 4,974,89 (m, 1H), 4,18-4,04 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,73-3,55 (m, 6H) , 2,63 (s, 3H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 554, 556.

Příklad 556

(S)-4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on:

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,65-7,50 (m, 2H), 7,43-7,20 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H, J=8,9, 8,8 Hz), 6,27 (d, 1H, J=7,6Hz), 5,00-4,91 (m, 1H), 4,15-4,02 (m, 4H), 3,75-3,60 (m, 6H), 2,64 (s, 3H) ; LCMS (M+H)⁺ m/z 498, 500.

Příklad 557

o— • ·

269 • · · · · • · · · ♦ ···· ·· ·· (S)-4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,67 (br s, 1H) , 7,45 (br s,

1H), 7,40-7,28 (m, 3H), 7,00 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,27 (d, 1H, J=7,6Hz), 4,95-4,84 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3, 75-3,55 (m, 6H) , 2,64 (s, 3H) ; LCMS (M+H)⁺m/z 510, 512.

Příklad 558

(S)-4-[2-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-hydroxyethylamino] -3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on:

^]Ή NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,54 (br s, 1H), 7,35-7,30 (m,

2H), 7,27	(br s,	1H), 7,22	(br s,	1H), 6,27 (d, 1H, J=7,6 Hz)
4,95-4,87	(m,	1H)	, 4,60-4,	50 (m,	2H) ,	4,10-4,00 (m, 4H),
3,75-3,60	(m,	6H)	, 3,25-3,	13 (m,	2H) ,	2,62 (s, 3H; LCMS (M+H)
m/z 566,	568.

Příklad 559

·· ····

270 • · · • · · · • · · · * • · · · · ···· ·· ··

4-[2-(3-chlorfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-[2(S),6(R)-dimethylmorfolin-4-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,23-7,57 (7H, m), 6,22 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,97 (m, 1H) , 4,06 (2H, m) , 3,62-3, 68 (4H, m) , 3,20-3,34 (2H, m), 2,63 (3H, s), 1,30 (6H, d, J=6,28 Hz). LCMS (M+H)⁺m/z 508 (t=2,12 min).

Příklad 560

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-[2(S),6(R)-dimethylmorfolin-4-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,73 (1H, s), 7,63 (1H, s) , 7,42 (1H, s), 7,34 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=8,48 Hz), 6,21 (1H, d, J=7,48 Hz), 4,87 (1H, m), 4,23 (2H, m), 3,57-3,67 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,30-3,32 (2H, m), 2,60 (1H, s), 1,30 (6H, d, J=6,2 Hz). LCMS (M+H)⁺m/z 582 (t=2,03 min).

Příklad 561

N

271 ·· ·><·

4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,47 (6H, m), 6,22 (d, 1H,

J=7,2 Hz), 4,87-4,94 (1H, m), 4,60 (1H, d, J=3,4 Hz), 4,48 (1H, d, J=3,4 Hz), 4,04-4,15 (3H, m), 3,28-3, 62 (6H, m) , 2,56 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 512 (t=l,35 min).

Příklad 562

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S) -2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,60 (1H, úzký d, J=2,0 Hz),

7,56 (1H, s), 7,39 (1H, br s), 7,34 (1H, dd, J=2,0, 8,4 Hz),

6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,27 (d, 1H, J=6,4 Hz), 4,86 (1H, m),

4,61 (1H, m), 4,50 (1H, m), 4,77-4,19 (3H, m), 3,82 (3H, s),

3,38-3, 74 (8H, m) , 2,63 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 586 (t=l,31 min) .

·· ···*

Příklad 563

4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a

4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6[(S)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,45 (1H, s), 7,28-7,30 (3H, m),

7,	10 (1H,	s) ,	6, 97	(1H,	d, J=8,0	Hz) ,	6,20 (d,	1H,	J=6, 4	Hz) ,
4,	85 (1H,	m) ,	4,85	(1H,	m), 4,58	(1H,	br s), 4,	.46 (	1H, br	s) ,
3,	93-4,10	(3H,	m) ,	3,80	(3H, s),	3,59	(4H, m),	3,07	-3,29	(2H,
m)	, 2,55	(3H,	s) .	LCMS	(M+H)⁺ m/z	542	(t=l,28

min) ,

Příklad 564

,o

273 • · ···· · · · ·

4-[2-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-(S)-2-hydroxyethylamino] -3-{6-[(R)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S) -2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-ΙΗ-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,26-7,40 (4H, m), 7,19 (1H, s) 6,24 (1H, d, J-7,6 Hz), 4,81-4,82 (1H, m) , 4,49-4,61 (4H, m) , 3,18-4,18 (11H, m) , 2,59 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 598 (t=l,32 min) .

Příklad 565

4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2 -hydroxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-hydroxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,49 (1H, s), 7,23-7,37 (6H, m) 7,10 (1H, s), 6,24 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,95-4,96 (1H, m),

4,19 (1H, m), 3,94-4,80 (2H, m), 3,59-3,71 (8H, m),

2,63 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 510 (t=l,21 min).

274

Příklad 566

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3- { 6-[(R)-2-hydroxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-IH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-hydroxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,62 (1H, úzký d, J=2,0 Hz),

7,54 (1H, s), 7,29-7,36 (3H, m), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,23 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,88-4,89 (1H, m), 3,56-4,19 (11H, m), 3,80 (3H, s), 2,60 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 584 (t=l,16 min).

Příklad 567

4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-hydroxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlor-4-methoxy275 :::. : ..::.

... · · ···*,· •·· ·· ···©··· ·· ·· fenyl) (S)-2-hydroxyethylamino]— 3 —{6—[(S)-2-hydroxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,68 (1H, s), 7,54 (1H, s) ,

7,45 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,30-7,32 (2H, m) , 6,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,22 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,89 (1H, m) , 4,11-4,19 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,49-3,72 (8H, m), 2,60 (3H, s).

LCMS (M+H)⁺ m/z 540 (t=l,09 min).

Příklad 568

4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino] -3-{6-[(S)-2-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

⁴H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,75 (1H, s), 7,48 (1H, s) , 7,42 (1H, s), 7,23-7,37 (4H, m), 6,24 (d, 1H, J=7,2 Hz),

4,94-4,97 (1H, m) , 4,11-4,16 (3H, m), 3,61-4,68 (5H, m), 3,38 (1H, m) , 2,64 (3H, s) , 1,29 (3H, d, J=6,4 Hz). LCMS (M+H)⁺m/z

494 (t=l,32 min).

4» ·

276 * «

Příklad 569 • · · e «· «·

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl) -(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl-ΙΗ-benzoimídazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,63 (1H, s), 7,62 (1H, s),

7,30-7,61	(3H,	m) ,	6, 95	(1H,	d, J=	=8,4 Hz	), 6,22	(1H, d,	J=7,6
Hz), 4,88	-4,90	(1H,	m) ,	4,08-	4,18	(3H, m	), 3,80	(3H, s),
3,61-3,67	(5H,	m) ,	3, 32-	3,34	(1H,	m) , 2,'	60 (3H,	s), 1,28	(3H,
d, J=6,0	Hz) .	LCMS	(M+H)	⁺ m/z	568	(t=l,31	min) .

Příklad 570

4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3 -{6-[(R)-2-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2277 ·»

-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

⁷H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,48 (1H, úzký d, J=2,0 Hz), 7,40 (1H, br s), 7,31 (1H, úzký d, J=2,0 Hz), 7,29 (1H, úzký d, J=2,0 Hz), 6,97 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,22 (d, 1H, J=7,6 Hz), 4,87-4,90 (1H, m), 4,11 (1H, m), 3,95-4,01 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,47 (4H, m), 3,32 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,57 (3H, s), 1,27 (3H, d, J=6,4 Hz). LCMS (M+H)⁺m/z 525 (t=l,27 min).

Příklad 571

4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]—3—{6—[(R)— -2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino] -3-{6-[(S)-2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^τΗ NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,49 (1H, úzký d, J=2,0 Hz), 7,23-7,36 (.6H, m) , 6,22 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,93-4,96 (1H, m) , 4,08-4,21 (11H, m), 3,38 (3H, s), 2,60 (3H, s), 1,27 (3H, d, J=6,4 Hz). LCMS (M+H)⁺m/z 524 (t=l,35 min).

Příklad 572 ·· · »

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,63 (1H, úzký d, J=2,0 Hz), 7,40 (1H, br s), 7,30-7,36 (3H, m), 7,19 (1H br s), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,23 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,87-4,89 (1H, m),

4,18 (1H, m), 3,97-4,03 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,54-3,66 (7H, m) , 3,39 (3H, s), 2,59 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 598 (t=l,31 min).

Příklad 573

4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3279

—{6—[(R)-2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlor-4methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) 6 7,52 (1H, s), 7,46 (1H, úzký d, J=l,6 Hz), 7,29-7,34 (3H, m), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,24 (d, 1H, J=7,2 Hz), 4,89 (1H, m), 4,06-4,17 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3,54-3, 68 (8H, m) , 3,38 (3H, s), 2,60 (3H, s) . LCMS (M+H)⁺m/z 554 (t=l,28 min).

Příklad 574

4-[2-(3-chlorfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,46 (1H, s), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,04 (2H, s), 6,22 (1H, d, J=7,64 Hz), 4,89 (1H, m),

3,30-3,82 (10H, m), 2,97 (3H, s), 2,57 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 493 (t=l,56 min).

Příklad 575

OMe «9 ···»

280

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,61 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,32-

7,	37	(2H,	m) ,	7,05	(2H,	s) ,	6, 97	(1H,	d, J=	^;8,52	Hz), 6,24 (1H,
d,	J=	7, 64	Hz)	, 4,82	(1H,	m)	, 3,82	(3H,	s) ,	3,30-	-3, 64 (10H, m) ,
2,	98	(3H,	s) ,	2,56	(3H,	s) .	LCMS	(M+H)	⁺ m/z	567	(t=l,53 min).

Sloučeniny podle příkladů 576-581 se připraví způsoby znázorněnými ve schématech VII a III a uvedené příklady znázorňují acylaci 4-aminopiperidinových derivátů.

Příklad 576 (Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 576-581)

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(acetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

Roztok 4-aminopiperidinového derivátu (asi 50-100 pmol) v 5 ml MeOH se ochladí na 0 °C. Pak se přidá přibližně 10 ekvivalentů Huenigovy baze a asi 3 ekvivalenty acylchloridu. Lahvička se protřepe a ponechá se v klidu 1 hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření těkavých složek se

281 • · * · · · · · • V · * • · · · • · 9 9 · ·«*·«·» ·» * · přečištěním preparativní HPLC získá požadovaný

4-acylaminopiperidinový derivát. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,06 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,49 (1H, s) , 7,44 (1H, d, J=7,6), 7,27-7,38 (4H, m) , 6,33 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,96 (1H, dd,

J=4,l, 7,6 Hz), 4,17 (1H, m), 3,87 (4H, m), 3,65 (1H, dd, J=4,2, 14 Hz), 3,58 (1H, dd, J=7,8, 13,8 Hz), 2,72 (3H, s), 2,31 (2H, m) , 2,19 (2H, m) , 2,02 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 535 (t=l,03 min, YMC Xterra C18 S7 3,0x50 mm; gradientově eluce 0100 % během 1,5 min; průtoková rychlost 5 ml/min).

Příklad 577

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-hydroxyacetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

LCMS (M+H)⁺ m/z 551 (t=l,27 min). HPLC t=5,01 min, Waters Xterra C18 S5 4,6x30 mm; gradientově eluce 0-100 % během 12 min; průtoková rychlost 5 ml/min).

Příklad 578

•HCI

282 *· ····

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2—fluoracetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyrídin-2-on:

LCMS (M+H)⁺ m/z 597 (t=l,31 min). HPLC t=6,90 min, YMCPack ODS-A 3,0x50 mm; gradientově eluce 0-100 % během 12 min; průtoková rychlost 2,5 ml/min).

Příklad 579

4- [2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -3-{6-[4-(acetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

LCMS (M+H)⁺ m/z 609 (t=l,27 min). HPLC t=5,00 min, Waters Xterra C18 S5 4,6x30 mm; gradientově eluce 0-100 % během 12 min; průtoková rychlost 5 ml/min).

Příklad 580

•HCI

HOII

283

9 • « »« • · ·« · • · · » • · · · * • · 9 9 · «β · · » · *·

4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-hydroxyacetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoímidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

LCMS (M+H)⁺ m/z 595 (t=l,30 min). HPLC t=5,09 min, Waters Xterra C18 S5 4,6x30 mm; gradientově eluce 0-100 % během 12 min; průtoková rychlost 5 ml/min).

Příklad 581

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-fluoracetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyrídin-2-on:

LCMS (M+H)⁺ m/z 553 (t=l,35 min). HPLC t=5,90 min, YMCPack ODS-A 3,0x50 mm; gradientová eluce 0-100 % během 12 min; průtoková rychlost 2,5 ml/min).

Sloučeniny podle příkladů 582-584 se připraví způsoby znázorněnými ve schématech VII a III a uvedené příklady znázorňují karbamoylaci 4-aminopiperidinových derivátů.

Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 582-584

Roztok 4-aminopiperidinového derivátu (asi 50-100 pmol) v 5 ml MeOH se ochladí na 0 °C. Pak se přidá přibližně 10 ekvivalentů Huenigovy baze a asi 3 ekvivalenty karbamoylchlorídu. Lahvička se protřepe a ponechá se v klidu

284 ··· ·*·» přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření těkavých složek se přečištěním preparativní HPLC získá požadovaný 4-karbamoyl derivát aminopiperidinu.

Příklad 582

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-methoxyethoxykarbamoyl)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,90 (1H, s), 7,26-7,52 (6H, m)

6,29	(1H, d, J=7,5	Hz), 4,97 (1H,	dd, J=4,	-1, 7,	0 Hz)	, 4,20
(2H,	m) , 3,93 (1H,	m), 3,60-3,84	(8H, m),	3,37	(3H,	s) , 2,69
(3H,	s), 2,33 (2H,	m), 2,13 (2H,	m). LCMS	(M+H)	⁺ m/z	595

(t=l,09 min, YMC Xterra C18 S7 3,0x50 mm; gradientově eluce 0 100 % během 1,5 min; průtoková rychlost 5 ml/min).

Příklad 583

•HCI

HOH

Cl

285

999

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(methoxykarbamoyl)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,00 (1H, s), 7,63 (1H, s) , 7,26-7,49 (5H, m), 6,32 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,96 (1H, dd, J=4,2, 7,6 Hz), 3,93 (1H, m), 3,79-3,88 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,56-3,65 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,32 (2H, m), 2,17 (2H, m) . LCMS (M+H)⁺ m/z 551 (t=l,07 min, YMC Xterra C18 S7 3,0x50 mm; gradientová eluce 0-100 % během 1,5 min; průtoková rychlost 5 ml/min).

Příklad 584

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4- (2-f.luorethoxykarbamoyl)piperidin-l-yl] -4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,92 (1H, s), 7,26-7,54 (6H, m), 6,3 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,97 (1H, dd, J=4,5, 7,5 Hz), 4,63 (1H, široký s), 4,53 (1H, d, J=2,5 Hz), 4,32 (1H, široký s), 4,27 (1H, široký s), 3,93 (1H, m), 3, 79-3,85 (4H, m) , 3,58-3,72 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,33 (2H, m), 2,15 (2H, m) . LCMS (M+H)⁺ m/z 583 (t=l,29 min, YMC Xterra C18 S7 3,0x50 mm; gradientová eluce 0-100 % během 2 min; průtoková rychlost 5 ml/min).

286 ·· ·· ···· • 999 9 • 999

9 9 9 · • 9 9 9 9

9999 99 ·9

Sloučeniny podle níže uvedených příkladů 585-590 se připraví způsoby znázorněnými ve schématech VII a III a uvedené příklady znázorňují použití alkoholu jako nukleoflíního prostředku podle schématu VII

Příklad 585 (Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 585-590)

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(2-morfolin-4-ylethoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl] -1H-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,53 (1H, s), 7,37-7,39 (1H, m), 7,23-7,30 (3H, m), 7,01 (1H, s), 6,75 (1H, s) , 6,21 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,98 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,40 (2H, br s), 3,97 (4H, br s), 3,45-3,73 (8H, m), 2,54 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 524 (t=l,24 min).

Příklad 586

OMe *· ····

287 (S)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(2-morfolin-4-ylethoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,67 (1H, úzký d, J-1,6 Hz),

• · · • · · • * · • » · * • · ·»

7,36 (1H,	dd,	J=l,6, 8,4 Hz) , 7,25	(1H, d, J=7,2 Hz)	, 6,98
(1H, s),	6, 92	(1H, d, J=8,4 Hz) , 6,	75 (1H, s), 6,22	(1H,
d, J=7,2	Hz) ,	4,89-4,92 (1H, m), 4,	41 (2H, br s), 3,	97 (4H,
s), 3,79	(3H,	s), 3,34-3,66 (8H, m)	, 2,51 (3H,
s). LCMS	(M+H)	⁺m/z 598 (t=l,22 min)

Příklad 587

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(2-methoxyethoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,48 (1H, s) , 7,25-7,36 (4H, m), 6,96 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,20 (1H, d, J=7,4 Hz), 4,904,93 (1H, m), 4,13-4,14 (2H, m) , 3, 76-3, 77 (2H, m), 3,50-3,61 (2H, m), 3,43 (3H, s), 2,53 (3H, s). LCMS (M+H)⁺ m/z 469 (t=l,52 min).

Příklad 588

288 ·

···

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3- [4-methyl-6-(2-hydroxyethoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,43-7,45 (2H, m) , 7,27-7,34

(3H, m),	7,08	(1H, s), 7,04 (1H,	úzký d, J=1,0 Hz),	6,28	(1H,
d, J=7,6	Hz) ,	4,87 (1H, m), 4,13	(2H,	t, J=4,	6	Hz) ,	3, 92	(2H,
t, J=4,6	Hz) ,	3,45-3,54 (2H, m),	2,60	(3H, s)	•	LCMS	(M+H)	+
m/z 455	(t=l,	35 min).

Příklad 589

(S) -4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,66 (1H, s), 7,35 (1H, dd,

289 • 9 • ·

J=l,6, 7,9 Hz), 7,25 (1H, br s), 6,93 (1H, s), 6,91 (1H, s),

6,68 (1H, s), 6,19 (1H, br s), 4,86 (1H, m), 4,05-4,10 (4H, br

s), 3,79 (3H, s), 3,17-3,73 (12H, m), 2,50 (3H, s). LCMS (M+H)⁺ m/z 612 (t=l,16 min).

Příklad 590

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(3-morfolin-4-ylpropoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,36-7,38 (1H, m) , 7,23-7,30 (3H, m), 6,92 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,18 (1H, d, J=6,9 Hz), 4,96 (1H, t, J=5,9 Hz), 4,04-4,08 (4H, m), 3,82 (2H, m), 3,563,65 (8H, m), 3,15-3,18 (2H, m), 2,52 (3H, s). LCMS (M+H)⁺ m/z 538 (t=l,19 min).

Sloučeniny podle níže uvedených příkladů se připraví způsoby popsanými ve schématech VII a III, kde kyanová skupina (schéma IV) se převede na aldehyd který se podrobí reduktivní aminaci s aminem.

Příklad 591 (Obecný způsob přípravy sloučenin podle příkladů 591-593)

290 • · * · ·

999 9999

(S)-3-(4-brom-6-morfolin-4-ylmethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on:

K roztoku (S)-7-brom-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-3H-benzoimidazol-5-karbaldehydu (130 mg, 0,27 mmol) v methanolu (60 ml)se přidá morfolin (0,2 ml, v přebytku). Reakční směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Pak se přidá NaCNBH₃ (roztok 1 mol/1 v THF, 1,35 ml, 1,35 mmol). Reakční směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku preparativní HPLC se získá titulní sloučenina (68 mg,

%) . ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,83 (1H, s) , 7,69 (1H, s) , 7,68 (1H, s), 7,24-7,54 (4H, m), 6,30 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,895,02 (1H, m), 4,50 (2H, s), 3,66-3,71 (4H, m), 3,17-3,43 (6H, m) . LCMS (M+H)⁺m/z 558 (t=l,41 min).

Příklad 592

291 ·· • ·

9 • 9

999 9 9 (S)-3-[4-brom-6-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-benzoimidazol-2-yl ]-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-1H-pyridin-2-on:

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,70 (1H, s), 7,55 (2H, s), 7,42 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,24-7,32 (3H, m), 6,22 (1H, d,

J-7,6 Hz), 5,01 (1H, t, J=6,2 Hz), 4,35 (2H, br s), 3,48-3,71 (10H, m) , 2,98 (3H, s). LCMS (M+H)⁺m/z 571 (t=l,37 min).

Příklad 593

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

Směs obsahující (S)-3-[4-brom-6-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -lH-pyridin-2-on (80 mg, 0,14 mmol), tetramethylcín (2,5 ml, přebytek), PdCl2(PPh₃)₄ (10 mg, 0,014 mmol) a KF (40 mg, 0,7 mmol) v DMF (2 ml) se v lahvičce probublá dusíkem, pak se lahvička uzavře a zahřívá se dva dny při 100 °C. Pak se reakční směs nechá projít vrstvičkou celitu. Po zahuštění se přečištěním zbytku preparativní HPLC získá titulní sloučenina (34 mg, 48 %). ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) 7,53 (1H, s) , 7,45 (1H, s), 7,24-7,40 (4H, m), 7,09 (1H, s), 6,22 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,99 (1H, t, J=6,4 Hz), 4,04 (2H, br s) , 3,61-3,74 (2H, m) , 2,98-3,34 (8H, m), 2,80 (3H, s), 2,58 (3H, s). LCMS (M+H)⁺ • « ·· ···*

292 • ·· ·· m/z 507 (t=l,29 min).

Sloučeniny podle níže uvedených příkladů 594-595 se připraví způsoby znázorněnými ve schématech VII a III a uvedené příklady znázorňují použití tetrahydropyrimidinového nukleofilního prostředku podle schématu VII

Příklad 594

4-[2-(3-chlorfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(1,4,5,6-tetrahydropyrímidín-l-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on:

^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,38 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,21-7,41 (5H, m), 7,04 (1H, d, J=l,2 Hz), 6,21 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,97 (1H, t, J=4,9 Hz), 3,97 (2H, m), 3,60-3,73 (2H, m), 3,52 (2H, t, J=5,74 Hz), 2,60 (3H, s), 2,25 (2H, m). LCMS (M+H)⁺m/z 477 (t=l,79 min).

Příklad 595

o—

293 *· ·»··

• · · · · • · · · • · · · · • · · · · ·*»· ·· ··

4-[2-(4-methoxy-3-chlorfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-yl)-lH-benzoimida.zol-2-yl] -lH-pyridin-2-on :

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8,37 (1H, s) , 7,52 (1H, s) , 7,04-7,52 (5H, m), 7,04 (1H, d, J=l,2 Hz), 6,21 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,98 (1H, t, J=4,92 Hz), 3,97 (5H, m), 3,60-3,73 (2H, m), 3,52 (2H, t, J=5,74 Hz), 2,60 (3H, s), 2,26 (2H, m) . LCMS (M+H)⁺ m/z 507 (t=l,67 min).

Je nutné si uvědomit, že příklady popsané výše jsou uvedené pouze pro znázorněné vynálezu a rozsah vynálezu nijak neomezují. Všechny citace uvedené v tomto popisu jsou do výše uvedeného textu plně včleněné odkazem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (I):

a její enantiomery, diastereomery, přijatelné sole, hydráty, proléčiva, a farmaceuticky solváty, kde

X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující N, C, C_xC₃alkyl, Ci-C₃alkyl substituovaný jedním nebo více susbtituenty R⁷ a přímou vazbu;

Y znamená 0 nebo S;

W má význam zvolený ze skupiny zahrnující N, C, 0 a S s tou výhradou, že když W znamená 0 nebo S, R⁹ nemá žádný význam;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ každý nezávisle znamená skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogen, amino, OR⁶⁰, N02, OH, SR⁶⁰, NR⁶⁰R⁶¹, CN, CO₂R⁶⁰, CONR⁶⁰R⁶¹,

OCONR⁶⁰R⁶¹, nr⁶²conr⁶⁰r⁶¹, NR⁶⁰SO2R⁶¹, SO2NR^s0R⁶¹, C (NR⁶²) nr⁶⁰r⁶¹, aryl, heteroaryl, (CH2)nOR⁶⁰, (CH2) _nNR⁶⁰R⁶¹, • 4

295 (CH₂)_nSR⁶⁰, (CH₂)_naryl, (CH₂) nheteroaryl, (CH₂) _nheterocykloalkyl, NH-Z-aryl a NH-Z-heteroaryl;

kde n znamená 1 až 3; a

Z znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C_xC₄alkyl, alkenyl a alkynyl; Z skupinu obsahující jednu nebo více skupin zvolených ze skupiny zahrnující hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, NR⁶⁰SO2R⁶¹; Z skupinu s případně včleněnou jednou nebo více skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující CO, CNOH, CNOR⁶⁰, CNNR⁶⁰, CNNCOR⁶⁰ a CNNSO2R⁶⁰; a

R⁶⁰ a R⁶¹ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, hydroxy, alkoxy, aryl, heteroaryl, heteroarylalkyl a alkyl-R²⁵, kde

R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl, heteroaryl, kyan, halogen, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹, —C (0) NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a

R³⁰ a R³¹ každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde

R¹, R⁷, R⁸ a R⁹ znamená H;

R² a R⁴ znamená H nebo F;

296 « · · · · 9 · · · · • · · · · ······· ·· ··

Y znamená Ο;

X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující N a CH;

W znamená N;

R⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, isopropyl·, sek-butyl, cyklopropyl, F a CF₃;

R⁶ se zvolí ze skupiny zahrnující H, 2-aminomethylpyridin, NHCH₂CH (OH) Ph, NHCH₂CH(OH)(3-Cl-Ph),

NHCH₂CH(OH)(3-Br-Ph), NHCH₂CH(OH)(3-Br-4-0Me-Ph),

NHCH(CH₂OH)CH₂Ph, NHCH₂CH(OH)aryl, a NHCH(CH₂OH)CH₂aryl; a

R³ se zvolí ze skupiny zahrnující OR⁶⁰, C(NH)NHR⁶⁰,

C(O)NHR⁶⁰, imidazol, imidazolin, tetrahydropyrimidin, piperazin, morfolin, homomorfolin, piperidin, pyrrolidin, homopiperazin a amino; kde

R⁶⁰ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, alkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a alkyl-R²⁵, kde R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, thioalkoxy, alkoxy, thioalkoxy, halogen, kyan, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹,

-NR³⁰SO₂R³¹, -C (0) NR³⁰R³¹, nebo heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a každý z

R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.
3. Sloučenina podle nároku 2 kde R³ znamená -OR⁶⁰ a R⁶⁰ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl nebo -alkyl-R²⁵, kde R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny « · • · · ·

297 zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, on o i amino, halogen, kyan, sulfoxy, sulfonyl, -NR COOR ,

-NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹, -C (O)NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a každý z

R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde R⁶⁰ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl, -(CH₂)_nCH₂OH nebo

- (CH₂) _nCH₂N (CH₂CH₂) ₂0 a n znamená 0, 1 nebo 2.
5. Sloučenina podle nároku 3 kde R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující morfolin,

O O kde R³³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl nebo substituovaný alkyl.
6. Sloučenina podle nároku 2 kde R³ se zvolí ze skupiny zahrnující piperazin, homopiperazin, 3-methylpiperazin nebo 3,5-dimethylpiperazin případně substituovaný v poloze 4-N skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkyl-R²⁵, -C (O)-R¹⁵ nebo CO₂R¹⁵, kde R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl, alkyl-R²⁵, amino nebo aryl; a

298

R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, kyan, halogen, sulfoxy, sulfonyl, arylsulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹,

-C (0) NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a každý z

R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.
7. Sloučenina podle nároku 6 kde uvedený piperazin je substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, CH₂-cyklopropyl, hydroxyethyl, 2-dimethylaminoethyl,

2-diethylaminoethyl, 2-aminoethyl, 2methylaminoethyl, 2-ethylaminoethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, morfolin a morfolinylethyl.
8. Sloučenina podle nároku 2 kde R³ znamená aminoskupinu zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxyalkylamino, aminoalkylamino, dialkylaminoaikylamino a heterocykloalkylalkylamino.
9. Sloučenina podle nároku 8 kde uvedená aminoskupina znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující NHCH₂CH₂OH,

NMeCH₂CH₂OH, NEtCH₂CH₂OH, NHCH₂CH₂NH₂, NMeCH₂CH₂NH₂,

NEtCH₂CH₂NH₂, NHCH₂CH₂NMe₂, NMeCH₂CH₂NMe₂, NEtCH₂CH₂NMe₂, NHCH₂CH₂NEt₂, NMeCH₂CH₂NEt₂, NEtCH₂CH₂NEt₂,

NHCH₂CH₂N (CH₂CH₂) ₂0, NMeCH₂CH₂N (CH₂CH₂) ₂0, a

NEtCH₂CH₂N (CH₂CH₂) ₂0.
10. Sloučenina podle nároku 2 kde R³ znamená piperidin případně substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy, thiol, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, thioalkoxy,

1,3-dioxolan, 1,3-dioxan, -NHC(O)R¹⁵, -NHCO₂R¹⁵,

299 kde R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl nebo alkyl-R²⁵, kde R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, kyan, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹, -C(O)NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a každý z

R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.
11. Sloučenina podle nároku 2 kde R³ znamená morfolin, thiomorfolin, sulfoxymorfolin, sulfonylmorfolin nebo homomorfolin nebo substituovaný morfolin, thiomorfolin, sulfoxymorfolin, sulfonylmorfolin nebo homomorfolin.
12. Sloučenina podle nároku 11 kde uvedený morfolin, thiomorfolin, sulfoxymorfolin, sulfonylmorfolin nebo homomorfolin je substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující hydroxy, thiol, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, thioalkoxy, alkyl-R²⁵, -NHC(O)R¹⁵, NHCO2R¹⁵, kde R¹⁵znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl nebo alkyl-R²⁵, kde R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkenyl, hydroxy, thiol, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, kyan, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO2R³¹, —C (O)NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl; a každý z

R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.
13. Sloučenina podle nároku 2 kde R³ znamená (CH₂) „-morfolin nebo (CH₂) „-piperazin, kde n znamená 1 až 3.

300
14. Sloučenina podle nároku 2 kde R³ znamená případně substituovaný N-tetrahydropyrímidín nebo N-imidazolin.
15. Sloučenina podle nároku 14 kde nejméně jedna z uvedených substitučních skupin je ze skupiny zahrnující alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, halogenalkyl, kyanalkyl, karboxylovou skupinu, nebo karboxamid.
16. Sloučenina podle nároku 2 kde R³ je pyrrolidin.
17. Sloučenina podle nároku 2 kde uvedený pyrrolidin je zvolený ze skupiny zahrnující 3-hydroxypyrrolídín,

3-alkoxypyrrolídin a 3-alkylaminopyrrolidin a 3dialkylaminopyrrolidin.
18. Sloučenina podle nároku 2 kde R⁶ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, 2-aminomethylpyridin, NHCH₂CH (OH) aryl a NHCH(CH₂OH)CH₂aryl.
19. Sloučenina podle nároku 18 kde uvedená arylová skupina je případně susbtituovaná fenylová skupina.
20. Sloučenina podle nároku 19 kde uvedená fenylová skupina je substituovaná skupinou zvolenou ze skupiny zahrnující Br, Cl, F, alkoxy nebo -NHSO₂CH₃.
21. Sloučenina podle nároku 19 kde uvedená substituční skupina je 3-Br, 3-C1 nebo 3-F.
22. Sloučenina podle nároku 19 kde uvedená substituční skupina je 4-F nebo 4-methoxy.
23. Sloučenina podle nároku 19 kde R⁶ znamená kde R¹⁷ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Br, Cl nebo F a R⁴⁰ znamená H nebo alkylovou skupinu.
24. Sloučenina obecného vzorce kde R¹² a R¹³ vzájemně nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl nebo alkyl-R²⁵, kde

R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, thiol, alkenyl, amino, alkoxy, thioalkoxy, halogen,

302 kyan, sulfoxy, sulfonyl, -CO₂H, -C (O) NR³⁰R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹,

-NR³⁰C (O) R³¹, -NR³⁰C (O) OR³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ vzájemně nezávisle každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen a alkoxy, nebo R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří heterocykloalkylovou nebo heteroarylovou skupinu; a

R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě zvolenou ze skupiny zahrnující
25. Sloučenina podle nároku 24 skupinu, každý znamená skupinu vodík, alkyl, nebo alkyl-R²⁵.

* kde R²⁵ znamená morfolinovou

O O kde R³³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, a alkyl nebo substituovaný alkyl.
26. Sloučenina podle nároku 24 kde R¹² znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, methyl, hydroxymethyl, methoxymethyl, CH₂F, CH₂CN, CO₂H nebo -CONR³⁰R³¹, kde R³⁰ a

R³¹ nezávisle na sobě každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a alkyl-R²⁵.
27. Sloučenina podle nároku 24 obsahující postranní řetězec zvolený ze skupiny zahrnující

99·· kde R⁴⁰ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a R⁷⁰ znamená vodík nebo halogen.
28. Sloučenina podle nároku 24 kde R^lz a R¹³ znamenají H; R¹⁷znamená Br, F, nebo Cl; R¹⁸ znamená methoxylovou skupinu nebo fluor; R¹⁹ znamená H; nebo R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří

4-0,5-dihydrofuranyl.
29. Sloučenina podle nároku 24 kde R¹² a R¹³ znamenají methylovou skupinu; R¹⁷ znamená Br, F nebo Cl, R¹⁸ znamená vodík nebo methoxylovou skupinu; a R¹⁹ znamená H.
30. Sloučenina obecného vzorce • 9

304 ·· 99 ·· ·· kde R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl nebo -alkyl-R²⁵, kde

R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, thiol, alkenyl, amino, alkoxy, thioalkoxy, halogen, kyan, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹, —C (0) NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;

každý R¹⁶ nezávisle znamená vodík nebo methylovou skupinu;

R¹⁷, r18 _a p_i9 _vzájemně nezávisle každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen a alkoxy; nebo R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří heterocykloalkylovou nebo heteroarylovou skupinu; a

R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, nebo alkyl-R²⁵.
31. Sloučenina podle nároku 30 kde R²⁵ znamená morfolin, thiomorfolin,

O O
32. Sloučenina podle nároku 30 jejíž postranní řetězec má níže uvedenou strukturu:

305 • · ·· ·* ·»

NH

HO. J ^R17

NH kde R⁴⁰ znamená vodík nebo R¹⁷ znamená vodík nebo halogen.

alkylovou skupinu a
33. Sloučenina podle nároku 30 kde R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl nebo (CH₂) _nCH₂-R²⁵, kde R²⁵ znamená OH, OMe, F, CN, CF₃, SOCH₃ nebo SO₂CH₃, kde n znamená 0 nebo 1.
34. Sloučenina podle nároku 30 kde R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující kyanethyl, hydroxyethyl, CH₂CH₂SOCH₃, CH₂CH₂CH₂F, CH₂CH₂CH₂CN nebo CH₂CH₂CF₃; R¹⁶ a R¹⁹ znamenají H; R¹⁷znamená Br nebo Cl; a R¹⁸ znamená vodík nebo methoxylovou skupinu.
35. Sloučenina obecného vzorce

306 • * • · ♦ ·· »· kde

R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl nebo -alkyl-R²⁵;

R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, thiol, alkenyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, kyan, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (O) R³¹, -NR³⁰SO2R³¹, C(O)NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;

každý R¹⁶ nezávisle znamená vodík nebo methylovou skupinu;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ vzájemně nezávisle každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen a alkoxy; nebo R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří heterocykloalkylovou nebo heteroarylovou skupinu; a

R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě každý znamená skupinu

2 5 zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, nebo alkyl-R .
36. Sloučenina podle nároku 35, kde R²⁵ znamená morfolin, thiomorfolin,

307 • ♦ • ·*·· • · · · ·· ·· kde R³³ znamená vodík, alkylovou nebo substituovanou alkylovou skupinu.
37. Sloučenina podle nároku 35 která obsahuje postranní řetězec níže uvedené struktury:

kde R⁴⁰ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a R¹⁷ znamená vodík nebo halogen.
38. Sloučenina podle nároku 35 kde R¹⁵ znamená vodík nebo methylovou skupinu; R znamená brom, chlor nebo fluor; R znamená vodík nebo methoxylovou skupinu; a R¹⁹ znamená vodík.
39. Sloučenina obecného vzorce

308 ·· ♦··· kde

R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl nebo -alkyl-R²⁵;

R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, thiol, alkenyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, kyan, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (O) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹, -C (O) NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;

každý R¹⁶ nezávisle znamená vodík nebo methylovou skupinu;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ vzájemně nezávisle každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen a alkoxy; nebo R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinu; a

R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě každý znamená skupinu

2 5 zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, nebo alkyl-R .
40. Sloučenina podle nároku 39 která obsahuje postranní řetězec níže uvedené struktury:

····

309 kde R⁴⁰ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a R¹⁷ znamená vodík nebo halogen.
41. Sloučenina podle nároku 39 kde R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, methyl, ethyl nebo - (CH2) nCH2~R²⁵, kde n znamená 0, 1 nebo 2; a R²⁵ znamená OH, OMe, F, CN, CF3, SOCH₃ nebo SO2CH3, -NR³⁰COR³¹, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰SO₂R³¹,

-C (O) NR³⁰R³¹, nebo má níže uvedený strukturní vzorec:

kde R³³ znamená vodík, alkylovou nebo substituovanou alkylovou skupinu.
42. Sloučenina podle nároku 39 kde R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující ethyl, methoxyethyl, CH₂CH₂F a CH₂CH₂CN; R¹⁷ znamená brom nebo chlor; R¹⁸ znamená methoxylovou skupinu nebo vodík; a R¹⁹ znamená vodík.
43. Sloučenina obecného vzorce ·· ·· ·· ····

310 ···· ·· ··

R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl nebo -alkyl-R²⁵;

R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, thiol, alkenyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, kyan,' sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (O) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹, C(O)NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ vzájemně nezávisle každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen a alkoxy; nebo R¹⁸ a R¹⁹ společně tvoří heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinu; a

R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.
44. Sloučenina podle nároku 43 kde R¹⁵ znamená - (CH2) nCH2R²⁵, n znamená 0, 1, 2 nebo 3 a R²⁵ znamená OH, OMe, F, CN, CF3,

SOCH₃ nebo SO₂CH₃, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (O) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹,

-C (O) NR³⁰R³¹, nebo má níže uvedený strukturní vzorec:

·· ···· kde R³⁷ znamená vodík, alkylovou nebo substituovanou alkylovou skupinu.
45. Sloučenina podle nároku 43 kde R¹⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující methyl, ethyl, CH₂F, methoxyethyl, CH₂CH₂F nebo CH₂CH₂CH₂SOCH₃; R¹⁷ znamená brom; R¹⁸znamená vodík, methoxylovou skupinu nebo fluor; R¹⁹ znamená H.
46. Sloučenina podle nároku 45 která obsahuje postranní řetězec níže uvedené struktury:

kde R⁴⁰ znamená vodík nebo alkylovou skupinu a R¹⁷ znamená vodík nebo halogen.

43. Sloučenina obecného vzorce

312 • ·· • ···· kde každý R¹⁵ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, aryl nebo -alkyl-R²⁵;

R²⁵ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy, thiol, alkenyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, halogen, kyan, sulfoxy, sulfonyl, -NR³⁰COOR³¹, -NR³⁰C (0) R³¹, -NR³⁰SO₂R³¹, —C (0) NR³⁰R³¹, heteroaryl nebo heterocykloalkyl;

17 18 19

R , R a R vzájemně nezávisle každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen a alkoxy; nebo 18 19

R a R společně tvoří heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinu; a

R³⁰ a R³¹ nezávisle na sobě každý znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, cykloalkyl nebo alkyl-R²⁵.
48. Sloučenina podle nároku 1 kterou je sloučenina zvolená ze skupiny sloučenin zahrnujících:

313 sloučeninu podle nároku 1 vzorce:

(S)-4-(2-hydroxy-l-fenylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-hydroxy-2-(3-jodfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-IH-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(2-chlorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(4-chlorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(2-bromfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-bromfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(±)-4-(l-hydroxymethyl-2-pentafluorfenylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-(l-hydroxymethyl-2-pyridin-4-ylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

• · *· ····

314 (S)-4-[l-hydroxymethyl-2-(2-naftyl)ethylamino]-3-(6- imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(pyridin-2-ylmethoxy)-lH-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-fluorethylamino]-3-(6-imidazol-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S)-2-[4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril;

(±)-2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril;

( + )—2—{4—[2-(3-chlorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril;

(±)-2-{4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril;

(±)—2—{4—[2—(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril;

(±)-2-{4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo- 1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril;

(S)-2-[4-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-2-oxo- -1,2dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-karbonitril;

(±)-3-(lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on;

(S)-3-(lH-benzoimidazol-2-yl)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-lH-pyridin-2-on;

(±)-3-(lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-brom-4-methoxy• · • · • · · ·

315 • · ·· • · · • · e · • · » ·· ··· fenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on;

(S)—4—{2—[4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl}piperazin-karbox(isopropyl)amid;

(S)—4—{2—[4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoímidazol-5-yl}piperazin-karbox(ethyl)amid;

(S)-4-(ΙΗ-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-{4-methyl-6-[4-(1-fenylmethanoyl)piperazin-l-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-[6-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on;

(S)-3-[6-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-1H-pyridin-2-on;

(±)-3-[6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-1H-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(+)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[6-(4-isopropylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on;

(S)-6-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-5-(6-imidazol~

-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-3H-pyrimidin-4-on;

(S)-2-[6-chlor-5-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)pyrimidin-4-ylamino]-3-fenylpropan-l-ol;

(S) — 4 —(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(R)-4-(2-hydroxy-2-fenylethylamino)-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(1S,2R)-4-(1-hydroxyindan-2-ylamino)-3-(6-imidazol316

-1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-hydroxy-2-(3-hydroxyfenyl)ethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-(2-hydroxy-2-pyridin-ylethylamino)-3-(6-imidazol- 1-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(±)-N-(3-{l-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)methansulfonamid;

(±)-4-[2-(3-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-fluorfenyl)-1-hydroxymethylethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(R)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

317 (±)-4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

Methylester (±)- (2-chlor-4-{l-hydroxy-2-[3-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-ylamino]ethyl}fenyl)karbamové kyseliny;

(S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on;

(S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-[4-methyl-6-(4-butylpiperazin-l-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on;

(S)—3—{6—[4—(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-4-(1-hydroxymethy1-2-fenylethylamino) -lH-pyridin-2-on;

(S)— 4 — {2 —[4-(1-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl}piperazin-1-karboxamid;

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[6-(4-ethylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-;

(+)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3318 ·*

-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6—[(4—

-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol2-yl}-lH-pyridin-2-on;

(±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin2-on;

(±)-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin2-on;

(+)-3-[6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-(l-hydroxymethyl-2-fenylethylamino)-3-[4-methyl-6(2-morfolin-4-ylethylamino)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on;

(±)-6-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-5-(6-imidazol-l-yl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-3H-pyrimidin-4-on;

(+)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[6-(1-hydroxy-l-methylethyl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on;

(±)-3-(6-aminomethyl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on;

(+)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-hydroxymethyl-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

(S) -4-(l-benzyl-2-hydroxyethylamino)-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on; a (S)-4-(l-benzyl-2-hydroxyethylamino)-3-(4-methyl-6-piperidin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on.

319
49. Sloučenina podle nároku 2 zvolená ze skupiny sloučenin zahrnující:

(S)-4-(l-benzyl-2-hydroxyethylamino)-3-(4-methyl-6-piperidin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlor-4-methansulfanylfenyl)-2-hydroxyethylamino,] -3- (4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl) -lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-piperazin-l-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

3- [4-(2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-yl]propionitril;

4- [2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-methansulfonylethyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

3—[4—(2—{4—[2—(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-3H-benzoimidazol-5-yl)-7-methylpiperazin-l-yl]propionitril;

2-fluorethylester 4-(2— {4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny;

2-methoxyethylester 4-{2— {4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny;

Terc-butylester 4-(2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny;

Prop-2-ynylester 4-(2-{4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny;

Terc-butylester 4-(2-{4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2320

-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny;

Ethylester (S)—4 — (2—{4—[2—(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karboxylové kyseliny;

4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(3-fluorpropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-fluorethyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(3-fluorpropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(3-fluorpropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{4-methyl-6—[4—(3,3,3-trifluorpropyl)piperazin-l-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(3-fluorpropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{4-methyl-6—[4—(3,4,4-trifluorbut-3-enyl)piperazin-l-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(3-fluor-2-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6321 ·· ·· * · *·

-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

[4—(2—{4 —[2—(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin~3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-yl]acetonitril;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(4-fluorbutyryl)piperazin-l-yl]-4-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2,2-difluoracetyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2- (3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-methansulfonylacetyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzbimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

3- [6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl]-4-(2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamini]-IH-pyridin-2-on;

4- [2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-{4-[2-(1-oxo-114-thiomorfolin-4-yl)acetyl]piperazin-l-yl}-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(6-{4-[2-(1,l-dioxo-116-thiomorfolin-4-yl)acetyl]piperazin-1-yl}-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{4-methyl-6-[4-(2-thiomorfolin-4-ylacetyl)piperazin-1-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-methansulfinylacetyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3• ·

322

-{6-[4-(2-methoxyacetyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{4-methyl-6-[4-(2-methylsulfanylacetyl)piperazin-l-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

3- {6-[4-(2-chloracetyl)piperazin-l-yl]-4-methyl-lH-benz'oimidazol-2-yl}-4- [2- (3-chlorfenyl) -2-hydroxyethylamino] -lH-pyridin-2-on;

(S)-4-(2-{4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karbaldehyd;

(S)-4-(2—{4—[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}-7-methyl-3H-benzoimidazol-5-yl)piperazin-l-karbaldehyd;

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

4- [2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-on;

4-[2-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-hydroxyethylamino]-3-(4-methyl-6-morfolin-4-yl-lH-benzoimidazol-2-yl)-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]—3—[4 — -methyl-6-[2(S),6(R)-dimethylmorfolin-4-yl]-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3323

-[4-methyl-6-[2(S),6(R)-dimethylmorfolin-4-yl]-1H-benzoimídazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino] -3-{6-[(S)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl) -(S)-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-fluormethylmorfolin-4-yl] -4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-(S)-2-hydroxyethylamino] -3-{6-[(R)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(7-brom-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-fluormethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]—3—{6—[(R)-2-hydroxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-hydroxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3—{6—[(R)-2-hydroxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl) -(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-hydroxymethylmorfolin324

-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3 -{6-[(R)-2-hydroxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-hydroxy-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2on;

4 — [ 2 — (3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-1H-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamíno]3-{6-[(S)-2-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl -lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3 -{6-[(R)-2-methylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-methylmorfolin-4~yl]-4-methyl -lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(R)-2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlorfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino] -3-{6-[(S)-2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3—{6—[(R)-2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl) -(S)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[(S)-2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-(S)-2-hydroxyethylamino]-3325 ·· ··»·

9 » ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9 ·

99 99

-{6-[(R)-2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on a 4-[2-(3-chlor-4-methoxyfenyl.) - (S) -2-hydroxyethylamino] -3-{ 6- [ (S) -2-methoxymethylmorfolin-4-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin -2-on;

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(acetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-hydroxyacetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-fluoracetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(acetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-bromfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-hydroxyacetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-fluoracetamido)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4-(2-methoxyethoxykarbamoyl)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-{6-[4*· ····

326

-(2-methoxykarbamoyl)piperidín-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl}-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyéthylamino]-3-{6-[4-(2-fluorethoxykarbamoyl)piperidin-l-yl]-4-methyl-lH-benzoimidazol-2-yl} -lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(2-morfolin-4-ylethoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(2-morfolin-4-ylethoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl] -lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(2-methoxyethoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino)-3-[4-methyl-6-(2-hydroxyethoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl]-1H-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(2-morfolin-4-ylpropoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(2-morfolin-4-ylpropoxy)-lH-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on;

(S)-3-(4-brom-6-morfolin-4-ylmethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-lH-pyridin-2-on;

(S)-3-(4-brom-6-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl-lH-benzoimidazol-2-yl)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-1H-pyridin-2-on;

(S)-4-[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on;

4-[2-(3-chlorfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]• 4

32Ί

4444

-3-[4-methyl-6-(1,4,5,β-tetrahydropyrimidin-l-yl) -1H-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on; a

4-[2-(4-methoxy-3-chlorfenyl)-2(S)-hydroxyethylamino]-3-[4-methyl-6-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-l-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-lH-pyridin-2-on.
50. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
51. Farmaceutická kompozice podle nároku 50 vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jeden další antikancerogenní prostředek ve zvolené dávce.
52. Farmaceutická kompozice podle nároku 51 vyznačující se tím, že uvedený antikancerogenogenní prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující: tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen, megestrol-acetát, anastrazol, letrazol, borazol, exemestan, flutamid, nilutamid, bikalutamid, cyproteronacetát, goserelin-acetát, luprolid, finasterid, herceptin, methotrexat, 5-fluorouracil, cytosin-arabinosid, doxorubicín, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, daktinomycin, mithramycin, cisplatinu, melfalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifofosfamid, nitrosomočoviny, thiotefan, vinkristin, taxol, taxoter, etoposid, teniposid, amsakrin, irinotekan, topotekan, epothilon, Iressa, OSI-774, inhibitory angiogenese, inhibitory EGF, inhibitory VEGF, inhibitory CDK, inhibitory Herl a Her2 a monoklonální protilátky.
53. Způsob léčby stavu spojeného s nejméně jedním enzymem ze skupiny tyrosinkinas vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny

328

99 99 9999

9 9 9 9 ·

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 < 9999 99 99 podle vynálezu savci které je potřebné léčit.
54. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že uvedená tyrosinkinasa je ze skupiny enzymů zahrnujících Abl, skupinu CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, HER-2, IGF1R, IR, LCK, MET, PDGF, Src nebo VEGF.
55. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že uvedenému savci se podává v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu nejméně jeden další antikancerogenní prostředek.
56. Způsob podle nároku 53 vyznačující se tím, že uvedený stav je rakovina.
57. Způsob léčení rakoviny vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství kompozice podle nároku 50 nebo 51 savci kterého je potřebné léčit.
58. Způsob léčení proliferativní choroby vyznačuj ící se t 1 m , že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství kompozice podle nároku 50 nebo 51 savci kterého je potřebné léčit.