BG108230A

BG108230A - Бензимидазоли, използвани за лечение на сексуална дисфункция

Info

Publication number: BG108230A
Application number: BG108230A
Authority: BG
Inventors: Marlon Cowart; Pramila Bhatia; Jerome Daanen; Andrew Stewart; Teodozyj Kolasa; Jeffrey Rohde; Meena Patel; Jorge Brioni
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2001-03-09
Filing date: 2003-10-03
Publication date: 2005-04-30
Also published as: ES2287278T3; EP1373220A1; DE60220385T2; HUP0303413A3; DE60220385D1; HUP0303413A2; NO20033959L; CZ20032659A3; CN1516693A; PL371272A1; AU2002303128B2; JP2005507370A; MXPA03008151A; BR0205812A; CN100430383C; NO20033959D0; IL157457A0; EP1373220B1; SK12612003A3; NO326686B1

Abstract

Изобретението се отнася до използването на съединения с формула и до състави, които ги съдържат, за лечение на сексуална дисфункция. а

Description

Настоящото изобретение се отнася до използването на бензимидазоли и състави, съдържащи тези съединения, за лечение на сексуална дисфункция.

Предшестващо състояние на техниката

Предклинични данни показват, че допаминът (DA) играе роля в пенисната ерекция при бозайници. Сексуалната стимулация може да бъде предизвикана от сензорна (еротична) информация, достигаща мозъчната кора при бозайници. Мозъчната кора има мощни невронални връзки с лимбични структури като амигдалата, както и със структури в средния мозък като периакведукталното сиво вещество (PAG) и хипоталамуса. Две важни ядра в хипоталамуса са медиалната преоптична област (МРОА) и паравентрикуларното ядро (PVN). Ядрата МРОА и PVN играят основна роля в сексуалното поведение, като двустранни увреждания в тези области елиминират напълно мъжкото сексуално поведение. Инсерто-хипоталамичният допаминергичен път, който инервира PVN и МРОА, е свързан с предеректилния ефект на DA-средствата. Системното приложение на DAрецепторни агонисти като апоморфин ((6aR) (5,6,6а,7-тетрахидро-

6-метил-4Н-дибензо[de,g]xHHonHH-l 0,11-диод), квинпирол и (-)З(З-хидроксифенил)-М-пропилпиперидин (3-РРР) улеснява • · • · · ·

пенисната ерекция при плъхове - ефект, който се блокира от халоперидол - централен DA-антагонист. Тъй като еректогенният ефект не може да бъде блокиран от домперидон -периферен DAантагонист, счита се, че про - «ректилният ефект на DA-агонисти е централно медииран (Andersson К and Wagner G, Physiology of penile erection, Physiol Rev (1995) 75:191-236; deGroat^nd Booth A, Neural Control of Penile Erection, in: Nervous control of urogenital system, Vol. 3, (ed. Maggi, C) (1993) p. 467-524, Hardwood Academic Publishers, Chur, Switzerland; and Moreland RB, Nakane M, Hsieh G and Brioni JD, Prospectives for Pharmacotherapy of Male Erectile Dysfunction, Curr Opinion CPNS Invest Drugs (2000) 2:283-302).

⁴ Клиничните данни показват също така, че DA-системи в ЦНС играят роля в регулацията на мъжкото сексуално поведение, данни за което се намират в стимулиращия ефект на L-ДОПА при пациенти с болест на Parkinson и в про-еректилния ефект на апоморфин при хора (Morales A, Geaton J, Johnston В and Adams Μ, Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunction: present and future, in: Urologic Clinics of North America, (1995) Vol. 22, p. 879-886; Padma-Nathan H, Auerbach S, Lewis R, Lewand M and Perdok R, C Efficacy and safety of apomorphine SL vs. placebo for male erectile dysfunctions (MED), Urology (1999) 161:214 (abstarct 821); and Dula E, Keating W, Siami P, Edmonds A, O'Neil J, Efficacy and safety of fixed-dose and dose-optimization regimens of sublingual apomorphine versus placebo in men with erectile dysfunction, Urology (2000) 56:130-135).

DA-рецепторите спадат към суперсемейството на протеиновите рецептори, които предават сигнали през клетъчната мембрана чрез свързване към вътреклетъчните GTP-свързващи протеини. Идентифицирани са няколко G-протеина (включително

Gs, Gq и Gi), които водят до специфични вътреклетъчни събития (Milligan G and Rees S, Chimaeric G proteins: their potential use in drug discovery, Trends Pharamacol Sci (1999)20:118-124).

Известни са пет DA-рецептори, коит са класифицирани в две групи - D]-подобни и О₂-подобни. Di-подобните рецептори включват Dj и D₅. О₂-подобните рецептори включват D₂, D₃ и D4 (Missale С, Nash S, Robinson S, Jaber M and Caron M, Dopamine receptors: from structure to function, Physiol Rev (1998) 78: 189-225). Семейството Di-подобни рецепторни подвидове са Gs-свързани и могат да активират аденилат циклазата. Семейството О₂-подобни рецепторни подвидове са Gj-свързани и увеличават вътреклетъчното ниво на калция и инхибират аденилат циклазата.

Членовете на Dj-семейството са Gs-свързани рецептори, които могат да активират аденилат циклазата. Di-рецепторите са най-многобройните и широко разпространени рецептори в ЦНС, както при мРНК-експресия, така и при имунохистохимични изследвания (Vallone D, Picetti R and Borreli E, Structure and function of dopamine receptors, Neurosci Biobehav Rev (2000) 24:125-132). Установени са в стриатума, нуклеус акумбенс и олфакторното хълмче, както и в лимбичната система, хипоталамуса и таламуса. Di-рецепторна експресия е докладвана в сърцето и бъбрека и въпреки че функцията на тези териферни D_rрецептори остава да бъде изяснена, потвърдена е тяхната роля в контрола на хемодинамичните показатели. 0₅-рецепторът, който има по-висок афинитет към DA отколкото D_}-рецептора, е слабо разпространен в ЦНС и няма данни за експресия извън ЦНС.

Членовете на О₂-семейството са Gj-свързани рецептори, които инхибират аденилат циклазата и увеличават вътреклетъчните калциеви нива. О₂-рецепторът е най• · · · многобройният от В₂-подобните рецептори и се намира в мозъчни области като стриатума и черната субстанция и в периферни облсати като сърцето, хипофизата и бъбрека. О₃-рецепторът е открит в голямо количество в островите на Calleja с изразена клъстърова популация в областите на вентралния стриатум/нуклеус акумбенс, олфакторното хълмче, гирус дентатус и стриарната кора (Suzuki М, Hurd Y, Sokoloff Р, Schwartz J and Sedwall G, D₃ dopamine receptor mRNA is widely expressed in human brain, Brain Res (1998)779:58-74).

C , Експресията на О₄-рецептора е документирана чрез in situ мРНК-хибридизация и имунохистохимични изследвания. Напоследък изследванията са установили, че О₄-експресията е найголяма в енториналната кора, латералното септално ядро, хипокампа и медиалната предоптична област на хипоталамуса (Primus R, Thurkauf A, Xu J, Yevich E, Mcinerney S, Shaw K, Tailman J and Gallagher D, Localization and characterization of dopamine D₄ binding site in rat and human brain by use of the novel D₄receptor-selective ligand [³H]NGD 94-1, J Pharmacol Exp Ther (1997) 282: 1020-1027). Локализацията на D₄ е различна от ® разпределението на D₂ в мозъка, тъй като 0₂-рецепторите са наймногобройни в стриарната област. Експресията на О₄-рецепторите в МРОА на хипоталамуса е от значение за улесняването на пенисната ерекция от гледна точка на ролята на хипоталамуса като област на интеграция между кората и спиналните пътища. Не трябва да се изключва участието на О₂-рецепторите в други ЦНСобласти - таламични, субталамични и спинални.

U.S. Pat. No. 3,472,854, Sterling разкрива бензимидазолови съединения, които се използват като транквиланти, седативи, скелетно-мускулни релаксанти, адренолитични средства, • · • · · · • · хипотермични средства, антиконвулсанти, хипотензивни средства, и сърдечно-съдови средства.

Sule et al. описват 2-(№-заместени-№1-пиперазинил)метил-5(или 6)-заместени бензимидазоли като притежаващи потенциална противоглистна активност. По-специално, източникът описва синтеза на 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол, въпреки че съединението не е показано като ефективно като противоглистно средство. Bull. Haffkine Inst., 1978, 6(2), 62-64.

U.S. Pat. No. 5,792,768, Merck Sharp and Dome разкрива бензимидазолови съединения като D₄ антагонисти и като полезни ' антипсихотични средства.

U.S. Pat. No. 5,714,498, Merck Sharp and Dome разкрива бензимидазолови съединения като D₄ лиганди за разстройства на допаминовата система, включващи шизофрения, депресия, морска болест, болест на Parkinson, забавена дискинезия, разстройства на функциите на хипоталамуса-хипофизата, разстройства на горния стомашно-чревен тракт, лекарствена зависимост, психотични разстройства, както и сърдечно-съдови разстройства.

Настоящото изобретение определя терапевтичната употреба на бензимидазоли с формула (I) при лечението на сексуална дисфункция у бозайници. По-точно, тези съединения са полезни при лечението на сексуална дисфункция, в това число, но без да се ограничава до нея, мъжка еректилна дисфункция (MED).

Техническа същност на изобретението

Кратко описание на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция у бозайник, по-специално човек, който се • · · · • · · ·

състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I)

или негови фармацевтично приемливи

сол, естер, амид или пролекарство, където

А е избран от

HN-N

ИЛИ v4,'^N ά N ;

X е избран от NH, 0 или S;

L е избран от СН₂, СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂ или СН₂СН₂СН₂СН₂;

R_b R₂, R₃, R4 и R₅ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, • ♦ ···· халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZ]Z₂, (NZ]Z₂)Kap6oHmi или (Ж^₂)сулфонил, където Ζι и Z₂ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил или формил;

R_a, R_b, Rc и Rd са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZjZ₂ или (NZ]Z₂)Kap6oHmi;

R_e е избран от водород, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил или (NZ]Z₂)Kap6oHwi;

R_f е избран от водород или алкил;

Z е избран от N, С или СН; и — е връзка, когато Z е С и -— липсва, когато Z е N или СН. Подробно описание на изобретението

Всичките патенти, патентни заявки и литературни източници, цитирани в спецификацията, са включени като цитати в тяхната цялост.

В основното му изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, по-специално човек, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I)

(I) или негови фармацевтично приемливи сол, амид

9

9· •· •· •· • ·

999999

99

9 99

9999 естер, или пролекарство, където

А е избран от

Rs ,

X е избран от ΝΗ, 0 или S;

L е избран от СН₂,СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂ или СН₂СН₂СН₂СН₂;

R_b R₂, R₃, R4 и R₅ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZiZ₂ или (NZiZ₂)Kap6oHHn, където Zj и Z₂ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил или формил;

·♦··

R_a, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZiZ₂ или (NZiZ₂)Kap6oHHn;

R_e е избран от водород, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил или (№^₂)карбонил;

R_F е избран от водород или алкил;

Z е избран от N, С или СН; и — е връзка, когато Z е С и — липсва, когато Z е N или СН.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e е водород; Z е N; — липсва; и L и А са както са определени във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e е водород; Z е N; — липсва; А е ·· ···· •С ·♦··

; и L, Ri, R₂, R3, R4 и R5 са както са определени във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, Rb, Rc и Rd са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e и R_f са поотделно водород; L е СН₂; Z е N; — липсва; А е

Вг ^Rs ; R₂, R3 и R4 са поотделно водород; и Ri и R₅ са както са определени във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_a, Rb, Rc и Rd са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e и R_e са поотделно водород; L е СН₂; Z е N; — липсва; А е

⁵ ; Ri, R₂, R4 и R₅ са поотделно водород; и R₃ е както е определен във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e е водород; Z е N; — липсва; А е

; и L, R_b R₂, R3 и R4 са както са определени във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, R_c и Rd са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e и R_f са поотделно водород; L е СН₂; Z е N; — липсва; А е «2

; R₂, R₃ и R4 са поотделно водород; и Ri е както е определен във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, Rc, Rd, Re и R_f са поотделно водород; L e CH₂; Z e N; — липсва; A r₂ ; и Ri, R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e е водород; R_E е алкил; L е СН₂; Z е N; — липсва; А е ^R2

; R₂, R₃ и R4 са поотделно водород; и R_} е както е определен във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e е водород; R_F е алкил, където споменатият алкил е метил; L е СН₂; Z е N; — липсва; А е

R₂

; и Ri, R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e е водород; Z е N; — липсва; А е

R₂ ; Rj, R₂, R₃ и R4 са поотделно независимо избрани от водород или хидрокси; и L е както е определен във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e и R_f са поотделно водород; L е СН₂; Z е N; — липсва; А е

R₂

; Ri, R₂ и R4 са поотделно водород; и R₃ е хидрокси.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e е водород; Z е N; — липсва; А е и L, R₂, R₃ и R4 са както са определени във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e и R_f са поотделно водород; L е СН₂; Z е N; — липсва; А е

R₂ nYY

-ΥιΆ ; и R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B,

Rc, Rd, Re и R_f са поотделно водород; L е СН₂; Z е N; — липсва; А φ· ···· ··«·

; и R₂, R3 и R4 са поотделно водород.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; Re е водород; Z е N; — липсва; А е

; и X, L, R₂ и R₃ са както са определени във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, R_c и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e и R_f са поотделно водород; L е СН₂; Z е N; — липсва; А е

; R₂ и R₃ са поотделно водород; и X е S.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се ·· ♦·♦· • · • · · Λ ♦ · състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород и халоген; R_Eе избран от алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил или (NZiZ₂)Kap6oHnn; Z е N; — липсва; А е

; Zi, Z₂, L, R_b R₂, R₃ и R4 са както са определени във © формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_E е избран от алкоксикарбонил, алкилкарбонил, (№^₂)карбонил, или хетероциклокарбонил където хетероциклената част на споменатия хетероциклокарбонил е пиролидинил; R_F е водород; L е СН₂; Z е N; — липсва А е

; R₂, R₃ и R4 са поотделно водород; и Z_b Z₂ и Ri са както са определени във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e е водород; Z е СН; — липсва; А е

··	····	«	• ·
*	•	•	·· · ·	• ·	•
•	•	•	• · ·	• ·	•
•	•	• 4	• · ·	• * ·	•
•	*	• ·	• · ·	• ·	• ·
·«		• ·	♦ ·· · *	• «	• ·

и L, R_b R₂, R₃, R4 и R₅ са както са определени във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e и R_f са поотделно водород; L е СН₂; — липсва; Z е СН; А е *2

; R₂, R₃ и R4 са поотделно водород; и Rj и R₅ са както са определени във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e е водород; Z е СН; — липсва; А е r₂ ; и L, Ri, R₂, R₃ и R4 са както са определени във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично

·· ···· ···· ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e и R_f са поотделно водород; L е СН₂; — липсва; Z е СН; А е r₂ ; R₂, R₃ и R4 са поотделно водород; и R] е както е определен във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се

състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, R_c и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e е водород; Z е С; — е връзка; А е

R· ; и L, R], R₂, R₃, R4 и R5 са както са определени във

формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник, който се състои в прилагане на споменатия бозайник на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където R_A, R_B, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_e и R_f са поотделно водород; L е СН₂; Z е С; — е връзка; А е ^Ks ; R₂, R₃ и R4 са поотделно водород; и R_b и R₅ са както са определени във формула (I).

·· ···· ·· • · • ···· • · · «··

··

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където споменатото съединение с формула (I) е избрано от

2- {[4-(3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 и л] никотинонитрил;

5,7-дибромо-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол;

-флуоро-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол;

2- {[4-( 1,3 -тиазол-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

изобутилов 2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксилат;

2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1 -(пиролидин-1 илкарбонил)-1 Н-бензимидазол;

N,N-flHMeTHn-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

2- [(4-фенилпиперазин-1 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол;

2-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1ил]бензонитрил;

2- {[4-(2-хлорофенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол « · • · · ·

2- {[4-(2-флуорофенил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

4- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] фенол;

2-( {4-[2-(метилтио)фенил]пиперазин-1 -ил} метил)-1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-етоксифенил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

2-[4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]фенол;

2- {[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

2- [(4-пиридин-2-илпиперидин-1 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол;

2-[(4-фенил-3,6-дихидропиридин-1(2Н)-ил)метил]-1Нбензимидазол;

2-{ [4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил}-1Нбензимидазол;

2-[(2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол;

2- {[(28)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

2-{[(2К)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил]метил}-1Нбензимидазол;

N- {2- [4-( 1 Н-бензимидазо л-2-илметил)пиперазин-1 ил]пиридин-3-ил}метансулфонамид;

• · · · • · « «

·· ·· ··· *··* *_ββ*

2- {[4-(3 -флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол; или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 6-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

• · · ·

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

2- {[4-(3 -метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

2- [4-( 1 Н-бензимидазо л-2-илметил)пиперазин-1 и л] никотинонитри л;

5,7-дибромо-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол;

-ф луоро-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол;

2- {[4-( 1,3 -тиазол-2-ил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

изобутилов 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксилат;

2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1 -(пиролидин-1 илкарбонил)-1 Н-бензимидазол;

М,К-диметил-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

.... .::

·· .......

2-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;

2- {[4-(2-хлорофенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-флуорофенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

4-(4-(1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенол;

2-( {4- [2-(метилтио)фенил] пиперазин-1 -ил} метил)-1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-етоксифенил)пиперазин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол;

2-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенол;

2- {[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

2-[(4-пиридин-2-илпиперидин1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;

2- [(4-фенил-3,6-дихидропиридин-1 (2Н)-ил)метил] -1Нбензимидазол;

2- {[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

2- [(2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол;

• · • · · ·

2- {[(21<)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

N- {2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 ил]пиридин -3-ил}метансулфонамид;

2- {[4-(3-флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол; или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат) в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 6-[4-(1Н-бензимидазол-2илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с инхибитор на фосфодиестераза 5 в това число, но без да се ограничава до тях, силденафил или варденафил.

2- {[4-(3 -метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол;

2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 ил]никотинонитрил;

5,7-дибромо-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол;

-флуоро-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)мети л] -1Нбензимидазол;

1Ч,М-диметил-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

2-[(4-фенилпиперазин-1 -ил)метил]-1 Н-бензимидазол;

2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 ил]бензонитрил;

2- {[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-етоксифенил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

·· ····

2-[(4-пиридин-2-илпиперидин 1 -ил)метил]-1 Н-бензимидазол;

2-[(4-фенил-3,6-дихидропиридин-1 (2Н)-ил)метил]- 1Нбензимидазол;

- [(2 -мети л-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол;

2- {[(2К)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

N- {2-(4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 ил] пиридин -3 -ил} метансулфонамид;

2- {[4-(3-флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол; или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с инхибитор на фосфодиестераза 5 в това число, но без да се ограничава до тях, силденафил или варденафил.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1 Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с инхибитор на

I

фосфодиестераза 5 в това число, но без да се ограничава до тях, силденафил или варденафил.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат в комбинация с инхибитор на фосфодиестераза 5 в това число, но без да се ограничава до тях, силденафил или варденафил.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с инхибитор на фосфодиестераза 5 в това число, но без да се ограничава до тях, силденафил или варденафил.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 6-[4-(1Н-бензимидазол-2илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с инхибитор на фосфодиестераза 5 в това число, но без да се ограничава до тях, силденафил или варденафил.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка ·· ····

сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с антагонист на адренергичния рецептор в това число, но без да се ограничава до тях, теразосин, празосин или тамсулосин.

2- {[4-(3 -метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

5,7-дибромо-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол;

-флуоро-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол;

2- {[4 - (1,3 -тиазол-2-ил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

изобутил ов 2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол-1 -карбоксилат;

Ν,Ν-диметил-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

,·· ···· · ·· ·- ···» ! ϊ .· «····. .

: ·.

.....ί·*··* %.·*..·

2- [(4-фенилпиперазин-1 -ил)метил]-1 Н-бензимидазол;

2-(4-( 1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1ил]бензонитрил;

4-(4-(1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] фенол;

2-({4-[2-(метилтио)фенил]пиперазин-1-ил}метил)-1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-етоксифенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

2-(4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенол;

2- {[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол;

2-[(4-пиридин-2-илпиперидин-1 -ил)метил]-1 Н-бензимидазол;

2-[(4-фенил-3,6-дихидропиридин-1 (2Н)-ил)метил]-1Нбензимидазол;

2- {[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

2-((2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол;

2- {((28)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил}-1Нбензимидазол;

2- {[(2К)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

2-{[4-(3-флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1Нбензимидазол; или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с антагонист на адренергичния рецептор в това число, но без да се ограничава до тях, теразосин, празосин или тамсулосин.

© В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с антагонист на адренергичния рецептор в това число, но без да се ограничава до тях, теразосин, празосин или тамсулосин.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат) в комбинация с антагонист на адренергичния рецептор в това число, но без да се ограничава до тях, теразосин, празосин или тамсулосин.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с антагонист на адренергичния рецептор в това число, но без да се ограничава до тях, теразосин, празосин или тамсулосин.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 6-[4-(1Н-бензимидазол-2илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с антагонист на адренергичния рецептор в това число, но без да се ограничава до тях, теразосин, празосин или тамсулосин.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с допаминов агонист в това число, но без да се ограничава до него, апоморфин.

2- {[4-(3 -метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

5-флуоро-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол;

2- {[4-( 1,3 -тиазол-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

изобутилов 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксилат;

М,Н-диметил-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

·· ···· • · ·· ··

2-( {4- [2-(метилтио)фенил]пиперазин-1 -ил} метил)-1Нбензимидазол;,

2-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин- 1-ил] фенол;

2- [(4-пиридин-2-илпиперидин 1 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол;

2- [(4-фенил-3,6-дихидропиридин-1 (2Н)-ил)метил]-1Нбензимидазол;

2- {[(28)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

2- {[4-(3 -флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол; или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с допаминов агонист в това число, но без да се ограничава до него, апоморфин.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично

ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с допаминов агонист в това число, но без да се ограничава до него, апоморфин.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат) в комбинация с допаминов агонист в това число, но без да се ограничава до него, апоморфин.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с допаминов агонист в това число, но без да се ограничава до него, апоморфин.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на сексуална дисфункция, включваща мъжка сексуална дисфункция и женска сексуална дисфункция у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек на терапевтично ефективно количество от 6-[4-(1Н-бензимидазол-2илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с допаминов агонист в това число, но без да се ограничава до него, апоморфин.

• · · ·

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на мъжка еректилна дисфункция при мъж, който се състои в прилагане на споменатия мъж, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на мъжка еректилна дисфункция при мъж, който се състои в прилагане на споменатия мъж, нуждаещ се от такова ф лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където споменатото съединение с формула (I) е избрано от

ф 5 -флуоро-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол;

изобутил ов 2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксилат;

2-[(4-фенилпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол;

2- {[4-(2-хлорофенил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

2-( {4- [2-(метилтио)фенил]пиперазин-1 -ил} метил)-1Нбензимидазол;

2-{[(28)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил]метил}-1Нбензимидазол;

• · *♦·· ·· ··

2- {[4-(3-флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол; или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на мъжка еректилна дисфункция при мъж, който се състои в прилагане на споменатия мъж, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на мъжка еректилна дисфункция при мъж, който се състои в прилагане на споменатия мъж, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на мъжка еректилна дисфункция при мъж, който се състои в прилагане на споменатия мъж, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 2-((4пиримидин-2-и лпиперазин-1 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на мъжка еректилна дисфункция при мъж, който се състои в прилагане на споменатия мъж, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 6-[4-(1Н·· ····

бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на женска аноргазмия, клиторна еректилна недостатъчност, вагинална хиперемия, диспареуния или вагинизъм при жена, който се състои в прилагане на споменатата жена, нуждаеща се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на женска аноргазмия, клиторна еректилна недостатъчност, вагинална хиперемия, диспареуния или вагинизъм при жена, който се състои в прилагане на споменатата жена, нуждаеща се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I), където споменатото съединение с формула (I) е избрано от

2- {[4-(3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

изобутилов 2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол-1 -карбоксилат;

·· ···· ·· • ·е •· · • · ·· • · ·· ···· • · • · · ·· ·· ··

НК1-диметил-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]- 1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] фенол;

2- [(4-пиридин-2-илпиперидин 1 -ил)метил]-1 Н-бензимидазол;

2- {[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

2- [(2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол;

2- {[(28)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил} - 1Нбензимидазол;

N- {2-[4-( 1 Н-бензимидазол-2“Илметил)пиперазин-1 ил]пиридин -3-ил}метансулфонамид;

2-{[4-(3-флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1Нбензимидазол; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, амиди или пролекарства.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на женска аноргазмия, клиторна еректилна недостатъчност, вагинална хиперемия, диспареуния или вагинизъм при жена, който се състои в прилагане на споменатата жена, нуждаеща се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на женска аноргазмия, клиторна еректилна недостатъчност, вагинална хиперемия, диспареуния или вагинизъм при жена, който се състои в прилагане на споменатата жена, нуждаеща се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол бис((Ь)тартарат).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на женска аноргазмия, клиторна еректилна недостатъчност, вагинална хиперемия, диспареуния или вагинизъм • · · · • · · · при жена, който се състои в прилагане на споменатата жена, нуждаеща се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на женска аноргазмия, клиторна еректилна недостатъчност, вагинална хиперемия, диспареуния или вагинизъм при жена, който се състои в прилагане на споменатата жена, нуждаеща се от такова лечение, на терапевтично ефективно © количество от 6-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1ил]пиридин-3-ол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, “ амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на разстройство, избрано от сърдечно-съдови разстройства, възпалителни разстройства, дефицит на внимание и хиперактивност, болест на Alzheimer, злоупотреба с лекарства, болест на Parkinson, безпокойство, афективни разстройства и депресия у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на разстройство, избрано от сърдечно-съдови разстройства, възпалителни разстройства, дефицит на внимание и хиперактивност, болест на Alzheimer, злоупотреба с лекарства, болест на Parkinson, безпокойство, афективни разстройства и депресия у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно • · · · · · • · • · · • · · · количество от съединение с формула (I), където “споменатото съединение с формула (I) е избрано от

2-{[4-(3-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1Нбензимидазол;

2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 ил] никотинонитрил;

5,7-дибромо-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Н- бензимидазол;

N,N-flHMeTHH-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

2- {[4-(2-хлорофенил)пиперазин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-флуорофенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол,

• ·· ·· ·· ·· е···

2-(4-( 1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенол;

2- {[(2К)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол;

N- {2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 ил]пиридин -3 -ил} метансулфонамид;

2- {[4-(3 -флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол; или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на разстройство, избрано от сърдечно-съдови ·· ···· • · ······ · ·· ······ • · · ······ · ···· · · · ···· ·· ·· ····· ·· ·· разстройства, възпалителни разстройства, дефицит на внимание и хиперактивност, болест на Alzheimer, злоупотреба с лекарства, болест на Parkinson, безпокойство, афективни разстройства и депресия у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на разстройство, избрано от сърдечно-съдови разстройства, възпалителни разстройства, дефицит на внимание и хиперактивност, болест на Alzheimer, злоупотреба с лекарства, болест на Parkinson, безпокойство, афективни разстройства и депресия у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол бис((Ь)тартарат).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на разстройство, избрано от сърдечно-съдови разстройства, възпалителни разстройства, дефицит на внимание и хиперактивност, болест на Alzheimer, злоупотреба с лекарства, болест на Parkinson, безпокойство, афективни разстройства и депресия у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на разстройство, избрано от сърдечно-съдови разстройства, възпалителни разстройства, дефицит на внимание и ··»· хиперактивност, болест на Alzheimer, злоупотреба с лекарства, болест на Parkinson, безпокойство, афективни разстройства и депресия у човек, който се състои в прилагане на споменатия човек, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от 6-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1ил]пиридин-3-ол или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (II)

(II) или тяхна фармацевтично приемлива сол, естер, амид или пролекарство, където

А е избран от

·· ···· • · 99

99 •· · · ·· 9 99 ·····

9 9 99

9 9 9 99

999 9999 χ-Ν

HN-N

ИЛИ ΛΑν ^Ν ;

X е избран от NH, О или S;

Ri, R₂, R₃, R4 и R₅ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -ΝΖιΖ₂ или (NZiZ₂)Kap6oHHn, където Ζι и Z₂ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил или формил;

R_e е избран от водород, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил или (№^₂)карбонил; и

R_f е избран от групата, състояща се от водород или алкил;

при условие, че когато А е , ? V.

AN ⁰ и X e S, тогава R₂ или R₃ е различен от водород.

:

•	··#·	•		•	····
•	•	·· · *	•	*	•
•	•	* · ·	•	9
•	• ·	• · ·	* ·	•	•
•	• ·	• · ♦	•	•	• ·
•	« ·	«·· · ·		9 9	• ·

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (II), където R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_E е водород; А е

R2

Λγ ; и L, R₂, R3 и R4 са както са определени във формула (П).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (II), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_E и R_F са поотделно водород; L е СН₂; А е

и R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (III)

или тяхна фармацевтично приемлива сол, естер, амид или пролекарство, където

Ri, R₂, R₃ и R4 са поотделно независимо избрани от водород, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфониламино, алкилтио или хидрокси;

• · • · · ·

R_a, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZjZ₂ или (NZiZ₂)Kap6oHwi, където Z_b и Z₂ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил или формил;

R_e е избран от водород, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил или (NZiZ₂)Kap6oHHn; и

при условие, че когато R_F е водород, най-малко единият от Ri, R₂, R₃ или R4 е различен от водород.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (III), където R_b R₂, R₃ и R4 са поотделно независимо избрани от водород или хидрокси при условие, че наймалко единият от R_b R₂, R₃ или R4 е хидрокси; R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_E е водород; и L е както е определен във формула (I).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (III), където R_b R₂ и R4 са поотделно водород; R₃ е хидрокси; L е СН₂; R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; и R_B и R_F са поотделно водород.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (III), където R_b R₂, R₃ и R4 са поотделно водород; L е СН₂; R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_E е водород; и R_F е алкил.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (III), където R_b R₂, R₃ и R4 са поотделно независимо избрани от водород или алкилсулфониламино при условие, че най-малко единият от R_b R₂, R₃ или R4 е алкилсулфониламино; R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_E е водород; и R_F е както е определен във формула (III).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (III), където R_b R₃ и R4 са поотделно водород; R₂ е алкилсулфониламино; L е СН₂; R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; и R_E и R_Fса поотделно водород.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (IV)

А е избран от • · • · · ·

или

X е избран от NH, О или S;

R_b R₂, R₃, R4 и R₅ са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZjZ₂ или (NZiZ₂)Kap6oHHH, където Ζι и Z₂ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил или формил;

R_a, R_B, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, • ···

халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -ΝΖιΖ₂ или (NZiZ₂)Kap6oHHn;

R_e е избран от водород, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил или (NZjZ₂)Kap6oHWi;

R_f е избран от водород или алкил;

Z е избран от С или СН; и — е връзка, когато Z е С и — липсва, когато Z е СН.

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (IV), където R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_E е водород; Z е СН; — липсва; А е

; и L, R_b R₂, R₃, R4 и R5 са както са определени във формула (IV).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (IV), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_B и R_F са поотделно водород; L е СН₂; Z е СН; — липсва; А е *2

⁰ ; R₂, R3 и R4 са поотделно водород; и Ri и R₅ са както са определени във формула (IV).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (IV), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно ·· ···· ·· ·· независимо избрани от водород или халоген; R_E е водород; Z е СН; — липсва; А е

R₂ ; и L, R_b R₂, R₃ и R4 са както са определени във формула (IV).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (IV), където R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_E и R_F са поотделно водород; L е СН₂; Z е СН; — липсва; А е ; R₂, R₃ и R4 са поотделно водород; и Ri е както е определен във формула (IV).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (IV), където R_A, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_E е водород; Z е С; — е връзка; и А е

; и L, Ri, R₂, R3, R4 и R₅ са както са определени във формула (IV).

В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (IV), където R_A, R_B, Rc и R_D са поотделно независимо избрани от водород или халоген; R_E и R_F са поотделно водород; L е СН₂; Z е С; — е връзка; А е ·« ·4 ·· ···· ; R₂, R₃ и R4 са поотделно водород; и Rj и R₅ са както са определени във формула (IV).

Дефиниции от настоящото изобретение

Както са използвани в спецификацията и в приложените претенции, следващите термини имат посочените значения:

Терминът алкенил, както е използван тук, се отнася до

правоверижен или разклонен въглеводороден радикал, съдържащ 2

до 10 въглеродни атома и съдържащ също най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка, получена от отстраняване на два водородни атома. Представителните примери за алкенил включват, но без да се ограничават до тях, етенил, 2-пропенис, 2метил-2-пропенис, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-хексенил, 2-хептенил, 2-метил-1-хептенил и 3-деценил.

Терминът алкокси, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез кислороден атом. Представителните примери за алкокси включват, но без да се ограничават до тях, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и хексилокси.

Терминът алкоксиалкокси, както е използван тук, се отнася до алкокси група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез друга алкокси група, както е дефинирана тук. Представителните примери за алкоксиалкокси включват, но без да се ограничават до тях, трет-бутоксиметокси, 2-етоксиетокси, 2-метоксиетокси и метоксиметокси.

Терминът алкоксиалкил, както е използван тук, се отнася до алкокси група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за алкоксиалкил включват, но без да се ограничават до тях, трет-бутоксиметил, 2-етоксиетил, 2метоксиетил и метоксиметил.

Терминът алкоксикарбонил, както е използван тук, се отнася до алкокси група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез карбонилна група, както е дефинирана тук. Представителните примери за алкоксикарбонил включват, но без да се ограничават до тях, метоксикарбонил, етоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.

Терминът алкоксикарбонилалкил, както е използван тук, се отнася до алкоксикарбонилна група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за алкоксикарбонилалкил включват, но без да се ограничават до тях,

3-метоксикарбонилпропил, 4-етоксикарбонилбутил и 2-третбутоксикарбонилетил.

Терминът алкоксисулфонил, както е използван тук, се отнася до алкокси група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез сулфонилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за алкоксисулфонил включват, но без да се ограничават до тях, метоксисулфонил, етоксисулфонил и пропоксисулфонил.

Терминът алкил, както е използван тук, се отнася до а правоверижен или разклонен въглеводороден радикал, съдържащ от 1 до 10 въглеродни атома. Представителните примери за алкил включват, но без да се ограничават до тях, метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, ·· ···· изопентил, неопентил, н-хексил, 3-метилхексил, 2,2диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-хептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Терминът алкилкарбонил, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез карбонилна група, както е дефинирана тук. Представителните примери за алкилкарбонил включват, но без да се ограничават до тях, ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутили 1-оксопентил.

Терминът алкилкарбонилалкил, както е използван тук, се отнася до алкилкарбонилна група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за алкилкарбонилалкил включват, но без да се ограничават до тях, 2оксопропил, 3,3-диметил-2-оксопропил, 3-оксобутил и 3оксопентил.

Терминът алкилкарбонилокси, както е използван тук, се отнася до алкилкарбонилна група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез кислороден атом. Представителните примери за алкилкарбонилокси включват, но без да се ограничават до тях, ацетилокси, етилкарбонилокси и трет-бутилкарбонилокси.

Терминът алкилсулфинил, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез сулфинилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за алкилсулфинил включват, но без да се ограничават до тях, метилсулфинил и етилсулфинил.

Терминът алкилсулфонил, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез сулфонилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за алкилсулфонил включват, но без да се ограничават до тях, метилсулфонил и етилсулфонил.

Терминът алкилсулфониламино, както е използван тук, се отнася до алкилсулфонилова група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез NH група. Представителните примери за алкилсулфониламино включват, но без да се ограничават до тях, метилсулфониламино и етилсулфониламино.

Терминът алкилтио, както е използван тук, се отнася до алкилова група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез серен атом. Представителните примери за алкилтио включват, но без да се ограничават до тях, метилсулфанил, етилсулфанил, трет-бутилсулфанил и хексилсулфанил.

Терминът алкилтиоалкил, както е използван тук, се отнася до алкилтио група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за алкилтиоалкил включват, но без да се ограничават до тях, метилсулфанилметил и 2-(етилсулфанил)етил.

Терминът алкинил, както е използван тук, се отнася до правоверижна или разклонена въглеводородна група, съдържаща от 2 до 10 въглеродни атома и най-малко една въглеродвъглеродна тройна връзка. Представителните примери за алкинил включват, но без да се ограничават до тях, ацетиленил, 1пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

· · 9 · · ·

Терминът арил, както е използван тук, се :о!наЪя· др : : · : :.

·..··.·* ....... ’ моноциклена пръстенна система или бициклена или трициклена’ кондензирана пръстенна система, където един или повече от кондензираните пръстени са ароматни. Представителните примери за арил включват, но без да се ограничават до тях, антраценил, азуленил, флуоренил, инданил, инденил, нафтил, фенил и тетрахидронафтил.

Ариловите групи от това изобретение могат да бъдат заместени с 1, 2, 3, 4 или 5 заместителя, независимо избрани от алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксисулфонил, • алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилтиоалкил, алкинил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, етилендиокси, формил, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, метилендиокси, нитро, -ΝΖιΖ₂ и (№^₂)карбонил.

Терминът арилкарбонил, както е използван тук, се отнася до арилова група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез карбонилна група, както е дефинирана тук. Представителните примери за арилкарбонил включват, но без да се ограничават до тях, бензоил и нафтоил.

Терминът карбонил, както е използван тук, се отнася до -С(О)- група.

Терминът карбокси, както е използван тук, се отнася до

-СО₂Н група.

Терминът карбоксиалкил, както е използван тук, се отнася до карбокси група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за карбоксиалкил ·· ···· ·· ·♦ ··

·· включват, но без да се ограничават до тях, карбоксиметил, 2карбоксиетил и 3-карбоксипропил.

Терминът циано, както е използван тук, се отнася до -CN група.

Терминът цианоалкил, както е използван тук, се отнася до циано група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за цианоалкил включват, но без да се ограничават до тях, цианометил, 2-цианоетил и 3-цианопропил.

Терминът циклоалкил, както е използван тук, се отнася до наситена циклична въглеводородна група, съдържаща от 3 до 8 въглеродни атома. Примерите за циклоалкил включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил.

Терминът циклоалкилкарбонил, както е използван тук, се отнася до циклоалкилова група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез карбонилна група, както е дефинирана тук. Представителните примери за циклоалкилкарбонил включват, но без да се ограничават до тях, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил и циклохексилкарбонил.

Терминът етилендиокси, както е използван тук, се отнася до -О(СН₂)₂О- група, където кислородните атоми на етилендиокси групата са прикачени към изходния молекулен остатък чрез един въглероден атом, образувайки 5-членен пръстен или кислородните атоми на етилендиокси групата са прикачени към изходния молекулен остатък чрез два съседни въглеродни атома, образувайки 6-членен пръстен.

·· ····

·..··./ ·:·

Терминът формил, както е използван тук, се отнася до -С(О)Н група.

Терминът хало или халоген, както е използван тук, се отнася до -Cl, -Br, -J или -F.

Терминът халоалкокси, както е използван тук, се отнася до най-малко един халоген, както е дефиниран тук, прикачен към изходния молекулен остатък чрез алкокси група, както е дефинирана тук. Представителните примери за халоалкокси включват, но без да се ограничават до тях, 2-флуоро-1хлороетокси, хлорометокси, 2-флуороетокси, трифлуорометокси и пентаф лу ороетокси.

Терминът халоалкил, както е използван тук, се отнася до най-малко един халоген, както е дефиниран тук, прикачен към изходния молекулен остатък чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за халоалкил включват, но без да се ограничават до тях, хлорометил, 2флуороетил, трифлуорометил, пентафлуороетил и 2-хлоро-Зфлуоропентил.

Терминът хетероцикъл или хетероциклен, както е използван тук, се отнася до моноциклена, бициклена или трициклена пръстенна система. Моноциклените пръстенни системи се илюстрират с всеки 3- или 4-членен пръстен, съдържащ хетероатом, независимо избран от кислород, азот и сяра; или 5-, 6или 7-членен пръстен, съдържащ един, два или три хетероатома, където хетероатомите са независимо избрани от азот, кислород и сяра. 5-членният пръстен има 0-2 двойни връзки, 6- и 7-членният пръстен има 0-3 двойни връзки. Представителните примери за моноциклени пръстенни системи включват, но без да се ограничават до тях, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепинил, 1,3-диоксоланил, диоханил, дитианил, фурил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиразолинил, пиперидинил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиразолидинил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиролил, пиролинил, пиролидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиенил, тетразинил, тетразолил,

тиадиазолил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, тиенил, тиоморфолинил, 1,1диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсулфон), тиопиранил, триазинил, триазолил и тритианил. Бициклените пръстенни системи се илюстрират с всяка от горните моноциклени пръстенни системи, кондензирани към арилова група, както е дефинирана тук, циклоалкилова група, както е дефинирана тук, или друга моноциклена пръстенна система. Представителните примери за бициклени пръстенни системи включват, но без да се ограничават до тях, например бензимидазолил, бензодиоксинил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, цинолинил, индазолил, индолил, 2,3-дихидроиндолил, индолизинил, нафтхиридинил, изобензофуранил, изобензотиенил, изоиндолил, изохинолинил, фталазинил, пиранопиридинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, хиназолинил, тетрахидроизохинолинил, тетрахидрохинолинил и тиопиранопиридинил. Трициклените пръстенни системи са илюстрирани с всяка от горните бициклени пръстенни системи, кондензирани към арилова група, както е дефинирана тук, циклоалкилова група, както е дефинирана тук, или моноциклена пръстенна система. Представителните примери за трициклени пръстенни системи включват, но без да се ограничават до тях, акридинил, карбазолил, карболинил, дибензо[Ь,с1]фуранил, дибензо[Ь,<1]тиенил, нафто[2,3Ь]фуран, нафто[2,3-Ь]тиенил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тиантренил, тиоксантенил и ксантенил.

Хетероциклите от това изобретение могат да бъдат заместени с 1, 2 или 3 заместителя, независимо избрани от алкенил, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксисулфонил, алкил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкилкарбонилокси, алкилтио, © алкилтиоалкил, алкинил, карбокси, карбоксиалкил, циано, цианоалкил, етилендиокси, формил, халоалкокси, халоалкил, халоген, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, метилендиокси, нитро, оксо, -NZiZ₂ и (NZiZ₂)Kap6oHHH.

Терминът хетероциклокарбонил, както е използван тук, се отнася до хетероцикъл, както е дефиниран тук, прикачен към изходния молекулен остатък чрез карбонилна група, както е дефинирана тук. Представителните примери за хетероциклокарбонил включват, но без да се ограничават до тях, пиридин-3-илкарбонил и хинолин-3-илкарбонил.

Терминът хидрокси, както е използван тук, се отнася до -ОН група.

Терминът хидроксиалкил, както е използван тук, се отнася до най-малко една хидрокси група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез алкилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за хидроксиалкил включват, но без да се ограничават до тях, хидроксиметил, 2-хидроксиетил, 3-хидроксипропил 2-етил-4хидроксихептил и 2,4-дихидроксибутил.

·· ♦···

Терминът хидрокси-защитна група или О-защитна група се отнася до заместител, който защитава хидроксилните групи срещу нежелани реакции по време на синтезните процедури. Примерите за хидрокси-защитни групи включват, но без да се ограничават до тях, заместени метилетери, например метоксиметил, бензилоксиметил, 2-метоксиетоксиметил, 2(триметилсилил)-етоксиметил, бензил и трифенилметил; тетрахидропиранилови етери; заместени етил етери, например

2,2,2-трихлороетил и трет-бутил; силилестери, например триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил; циклични ацетали и кетали, например метиленацетал, ацетонид и бензилиденацетал; циклични ортоестери, например метоксиметилен; циклични карбонати; и циклични боронати.

Терминът меркапто, както е използван тук, се отнася до -SH група.

Терминът метилендиокси, както е използван тук, се отнася до -ОСН₂О- група, в която кислородните атоми на метилендиокси са прикачени към изходния молекулен остатък чрез два съседни въглеродни атома.

Терминът нитро, както е използван тук, се отнася до -NO₂група.

Терминът азот-защитна група, както е използван тук, се отнася до групите, предназначени за защита на аминогрупата срещу нежелани реакции по време на синтезните процедури. Азотзащитните групи включват карбамати, амиди, N-бензилови производни и иминни производни. Предпочитаните азот-защитни групи са ацетил, бензоил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), формил, фенилсулфонил, пивалоил, трет-бутоксикарбонил (Вос), трет-бутилацетил, трифлуороацетил и трифенилметил (тритил).

·· • ·	··»· 9	9 ·· ·· · · • · *	« •	9 • •
• * 9 · 9 · « ·	• ♦ * • · • 9	• · · • · · ··· · ·	• · • • 9	• • ·

Терминът -NZ1Z2, както е използван тук, се отнася до две групи, Zi и Z₂, които са прикачени към изходния молекулен остатък чрез азотен атом. Zi и Z₂ са поотделно независимо избрани от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил и формил. Представителните примери за -NZjZ₂ включват, но без да се ограничават до тях, амино, метиламино, диметиламино, ацетиламино, (ацетил)(метил)амино и (метилсулфонил)амино.

Терминът (NZiZ₂)Kap6oHHH, както е използван тук, се отнася до -NZiZ₂ група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез карбонилна група, както е дефинирана тук. Представителните примери за (NZjZ₂)Kap6oHmi включват, но без да се ограничават до тях, аминокарбонил, (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил, ((ацетил)(метил)амино)карбонил и (етилметиламино)карбонил.

Терминът (Мг^Хулфонил, както е използван тук, се отнася до -NZ]Z₂ група, както е дефинирана тук, прикачена към изходния молекулен остатък чрез сулфонилова група, както е дефинирана тук. Представителните примери за (№^₂)сулфонил включват, но без да се ограничават до тях, аминосулфонил, (метиламино)сулфонил, (диметиламино)сулфонил, ((ацетил)(метил)амино)сулфонил и (етилметиламино)сулфонил.

Терминът оксо, както е използван тук, се отнася до =0 група.

Терминът сулфинил, както е използван тук, се отнася до -S(0)- група.

Терминът сулфонил, както е използван тук, се отнася до

-S(0)₂- група.

·· • · ♦· ···· •· •· •· • <·

Терминът сексуална дисфункция, както е използван тук се отнася до сексуална дисфункция у бозайници, в това число мъжка и женска сексуална дисфункция у хора.

Терминът мъжка сексуална дисфункция, както е използван тук включва, но без да се ограничава до тях, мъжка еректилна дисфункция и преждевременна еякулация.

Терминът женска сексуална дисфункция, както е използван тук включва, но без да се ограничава до тях, женска аноргазмия, клиторна еректилна недостатъчност, вагинална хиперемия,

диспареуния и вагинизъм.

Съединенията от настоящото изобретение могат да съществуват под формата на стереоизомери, в които участват асиметрични или хирални центрове. Тези стереоизомери са R или S в зависимост от конфигурацията на заместителите около хиралния въглероден атом. Термините R и S, използвани тук, са конфигурации, както са дефинирани в IUPAC 1974 Recommendations for Section Е, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. Настоящото изобретение предвижда редица изомери и смеси от тях и те се включват изрично в обхвата на изобретението. Стереоизомерите включват енантиомери и диастереомери и смеси от енантиомери и диастереомери. Отделни стереоизомери на съединения от настоящото изобретение могат да бъдат получени по изкуствен начин от търговски продукти изходни материали, които съдържат асиметрични или хирални центрове, или чрез получаване на рацемични смеси и следващото разделяне на получената смес от диастереомери чрез прекристализация или хроматография и освобождаване на им разделяне по известни на специалиста с ординерна квалификация начин. Тези методи на разделяне се илюстрират с (1) закрепване на смес от енантиомери към хирална добавка, • · · · · ·

оптически чистия продукт от добавката или (2) директно разделяне на сместа от оптични енантиомери в хирални хроматографски колони.

Предпочитаните съединения от настоящото изобретение включват:

2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] никотинонитрил;

М,К-диметил-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

2-(4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]бензонитрил;

• · · · ···· • · · · · · · ·· ·

® . 2-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенол;

2- {[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]метил } -1Нг бензимидазол;

и

2-[(4-фенил-3,6-дихидропиридин-1(2Н)-ил)метил]-1Нбензимидазол; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, амиди или пролекарства.

Повече предпочитани съединения от настоящото изобретение © са

6-[4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]пиридин-

3-ол и

2- [(4-пиримидин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол.

Най-предпочитаното съединение от настоящото изобретение . е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол. Съкращения

Съкращенията, използвани в описанията на схемите и примерите по-долу са: BF₃OEt₂ - за комплекса бор-трифлуорид диетилетер; BINAP - за 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил; Вос - трет-бутоксикарбонил; nBuLi - за н-бутиллитий; dba - за дибензилиденацетон; DME - за диметоксиетан; DMF - за Ν,Νдиметилформамид; DMSO - за диметилсулфоксид; EtOH - за етанол; МеОН - за метанол; TEA - триетиламин; TFA - за трифлуорооцетна киселина; THF - за тетрахидрофуран; ТНР тетрахидропиран; TLC - за тънкослойна хроматография.

Получаване на съединенията от настоящото изобретение

Съединенията от това изобретение могат да бъдат получени © по различни пътища на синтез. Представителните методи са описани в схеми 1-5.

Схема 1

HN—^Rp (3) хлорооцетна киселина

НС1

TEA в DMF или CH₃CN или

К₂СО₃ или CS₂CO₃ в DMF

Бензимидазоли с обща формула (4), в която R_A, Rb, Rc, Rd, Rf, A, Z и — са както са определени във формула (I), могат да бъдат получени, както е описано на Схема 1. Бензен-1,2-диамини с обща ’ формула (1) се третират с хлорооцетна киселина и киселина като 6N НС1 до получаване на 2-хлорометилбензимидазоли с обща формула (2). 2-Хлорометилбензимидазолите с обща формула (2) се третират със съединения с обща формула (3) в присъствието на • · · ·

база като триетиламин, калиев карбонат или цезиев карбонат в разтворител като ацетонитрил или Ν,Ν-диметилформамид до получаване на бензимидазоли с обща формула (4).

Схема 2

(8)

A-Y +

Y=C1, Br или J (6)

Cs₂CO₃, излишък от етанол (7), загряване или свързване с преходен метал

освобождаване от защита

-----------►

Бензимидазоли с обща формула (10), в която R_A, Rb, Rc, Rd, Rf и А са както са определени във формула (I), могат да бъдат получени, както е описано на Схема 2. Халохетероцикли е обща формула (6), в която Y е халоген, се третират с с излишък от Nзащитен пиперазин с обща формула (7), където Р е азот-защитна група като -С(О)ОС(СН₃)₃ или -C(O)OCH₂Ph, в разтворител като етанол или н-бутанол при загряване в присъствието на база като цезиев карбонат (или без база) до получаване на N-защитени пиперазини е обща формула (8). Алтернативно халохетероцикли с обща формула (6) и N-защитени пиперазини с обща формула (7) могат да бъдат третирани с катализатор преходен метал, както е описано в Wagaw and Buchwald, JOC 61 (1996) 7240-7241; Harris et al., JOC 64 (1999) 6019-6022; или Yang и and Buchwald, J. of Organometallic Chem. 576 (1999) 125-146 до получаване на Nзащитени пиперазини с обща формула (8). N-Защитените • · · ·

пиперазини с обща формула (8) могат да бъдат освободени от защита, като се използват условия, известни на специалиста в тази област. Например за отстраняване на -С(О)ОС(СН₃)₃ може да бъде използвана кисела среда, например като трифлуорооцетна киселина в метиленхлорид или 4N НС1 в 1,4-диоксан. За отстраняването на -C(O)OCH2Ph могат да бъдат използвани условия на хидрогениране, например като използване на паладий върху въглен при налягане на водорода 1 до 4 атмосфери в разтворител като метанол, етанол или етилацетат. Освободените от защита пиперазини с обща формула (9) могат да бъдат обработени, както е показано на Схема 1 до получаване на бензимидазоли с обща формула (10).

Схема 3

(13)

(12)

A-Y		t°^H
+ Y=C1, Вг	RM	Q Λ-Ήτ
или J	1<=алкил
(6)	M=Li или MgBr	Boc^z (13)

S(O)C1₂

---------►

А

(14)

Бензимидазоли с обща формула (15), в която R_A, R_B, Rc, Rd, R_f и А са както са определени във формула (I), могат да бъдат получени, както е описано на Схема 3. Трет-бутилов 4оксопиперидин-1-карбоксилат, закупен от Aldrich, се третира с халохетероцикъл с обща формула (6) и органометален реагент или гриняров реагент до получаване на алкохоли с обща формула (13).

• · · ·

Алкохолите с обща формула (13) се третират с тионилхлорид до получаване на тетрахидропиридини с обща формула (14).

Тетрахидропиридините с обща формула (14) могат да бъдат обработени както е описано на Схема 1 до получаване на бензимидазоли с обща формула (15).

• · · · · ·

Схема 4

A-Y	RM	έ,ΟΗ Q
+ Y=C1, Br или I	К=алкил M=Li
(6)	или MgBr	Cbz (18)

IZ.

Бензимидазоли с обща формула (21), където R_A, R_B, Rc, R_D, Rf и А са както са определени във формула (I), могат да бъдат получени, както е описано на Схема 4. Бензил 4-оксопиперидин-1карбоксилат, закупен от Aldrich, се третира с халохетероцикъл с обща формула (6) и органолитиев или гриняров реактив до получаване на алкохоли с обща формула (18). Алкохолите с обща формула (18) се третират с тионилхлорид до получаване на тетрахидропиридини с обща формула (19). Тетрахидропиридините с обща формула (19) се третират с катализатор преходен метал _f като паладий върху въглен във водородна атмосфера до получаване на пиперидини с обща формула (20). Пиперидините с обща формула (20) могат да бъдат обработени, както е описано на Схема 1 до получаване на бензимидазоли с обща формула (21).

‘.У

Схема 5

• · ♦ ·

или

P’=H или хидрокси защитна група

1) BF₃ OEt, tBuONO

CH₂C1₂/DME

2) оцетен анхидрид

K₂CO₃

MeOH

(22)

Бензимидазоли с обща формула (23), където R_A, R_B, Rc, R_D и R_f са както са определени във формула (I), могат да бъдат получени, както е описано на Схема 5. 5-Амино-2-хлоропиридин, закупен от Aldrich, може да бъде обработен, както е описано в Lynch et at., Tetrahedron Asymmetry 9 (1998) 2791-2794 и Koch и Schnatterer, Synthesis (1990) 499-501 до получаване на 6хлоропиридин-3-илацетат и 6-хлоропиридин-З-ол. 6-Хлоропиридин-3-олът или 6-хлоропиридин-З-илацетатът се обработват, както е описано на Схеми 1 и 2 до получаване на бензимидазоли с обща формула (23). Алтернативно, 6-хлоропиридин-З-олът може , да се третира с хидрокси-защитен реагент като бензилбромид или бензилхлорид в DMF и с база като цезиев карбонат до получаване на хидрокси защитени хлоропиридини с обща формула (22), където Р' е бензил. Хидрокси-защитените хлоропиридини с обща ·· ···· ·· · · формула (22) могат да бъдат обработени, както е описано на Схеми 1 и 2 до получаване на бензимидазоли с обща формула (23) и следващо освобождаване от хидрокси- защитната група при използване на стандартните методи на освобождаване от защита, известни на специалиста в тази област на техниката. Например, бензилхидрокси-защитната група може да бъде отстранена с катализатор преходен метал като паладий върху въглен във водородна атмосфера в разтворител като метанол, етанол или етилацетат.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1 Н-бензимидазол малеат

Пример 1А

2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол

Към бързо разбъркван разтвор на 1-(2-пиридил)пиперазин (5.9 g, 36 mmol) в DMF (15 mL) в голяма облодънна колба на водна баня при 20°С за 2 минути се прибавя 2-хлорометилбензимидазол на прах (6 g, 36 mmol). Прибавя се триетиламин (7.5 mL, 1.5 екв.) и реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа, когато TLC показва пълно изразходване на изходното вещество. След това реакционната смес се третира с 5 mL триетиламин, последван от бавно прибавяне на капки на вода (70 mL). След един час утайката се събира чрез вакуум-филтрация, измива се с 400 mL вода и се изсушава, давайки 9 g вещество. Твърдото вещество се прекристализира два пъти в кипящ н-бутанол, при което се получават 7.6 g (72% добив на пречистеното вещество) от съединението, посочено в заглавието, под формата на пухкав прах.

Температура на топене 220-221 °C. ^!Н NMR (06-DMSO, 300 ΜΗζ) δ • · • ·

2.55 (4Н, J=4.5 Hz), 3.52 (4H, J=4.5 Hz), 3.77 (s, 2H), 6.62 (1H, J=6.6,

4.5 Hz), 6.81 (1H, J=8.7 Hz), 7.14 (2H, m), 7.41-7.58 (3H, m), 8.09 (1H, J=4.5, 1.8 Hz) MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)⁺. Анализ: изчислено за C17H19N5: C, 69.60; Η, 6.53; Ν, 23.87. Получено: С, 69.47; Η, 6.58; Ν, 23.87.

Пример IB

2- Г(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол малеат

Продуктът от Пример 1А (1.66 g) и малеинова киселина (657 mg) се смесват при леко загряване в достатъчно количество етанол, така че да се получи разтваряне. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и полученото твърдо вещество се изолира чрез филтруване и се прекристализира в етанол, давайки малеатната сол под формата на бял прах. Температура на топене 189-190°С. Анализ: изчислено за C17H19N5.C4H4O4: С, 61.60; Н, 5.66; N, 17.10. Получено: С, 61.42; Н, 5.88; N, 17.12.

Пример 2

2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1 Н-бензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 1А със заместване на 1-(2пиридил)пиперазина с 1-(2-пиримидил)пиперазин и на DMF с CH₃CN като разтворител. Температура на топене 198-200°С. ^!Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.60 (t, J=6 Hz, 4H), 3.86 (t, J=6 Hz, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.58 (t, J=5 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.52 (brm, 2H), 8.30 (d, J=5 Hz, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)⁺. Анализ: изчислено ' за Ci₆Hi₈N₆. (0.25 хексани): C, 66.54; Η, 6.86; Ν, 26.60. Получено: С, 66.41; Η, 6.91; Ν, 26.41.

Пример 3

2- ([ 4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил!метил} -1Н• · ·· ·· ···· · ·· · • · · ······ ··· ······ бензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 2 със заместване на 1-(2пиримидил)пиперазина с 1-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин. ^!Н NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ 2.55 (s, ЗН), 2.86 (t, J=5 Hz, 4H), 3.83 (t, J=5 Hz, 4H), 4.22 (s, 2H), 6.84 (d, J=7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9 Hz, 1H),

7.59 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.92 (dd, J=7, 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 308 (M+H)⁺.

Пример 4

2- Г4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] никотинонитрил

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 2 със заместване на 1-(2пиримидил)пиперазина с 1-(3-цианопиридин-2-ил)пиперазин. Температура на топене 208-210°С. ^!Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 2.72 (t, J=6 Hz, 4H), 3.74 (t, J=6 Hz, 4H), 3.87 (s, 2H), 6.87 (dd, J=7, 6 Hz, 1H), 7.22 (2H, m), 7.54 (brm, 1H), 7.93 (dd, J=7, 3 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=6, 3 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)⁺· Анализ: изчислено за Ci8H]8N₆: C,: 67.68; H, 5.66; N, 26.22. Получено: C, 67.91; H, 5.70; N, 26.40.

Пример 5

5,7-дибромо-2- [ (4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следват процедурите от пример 6А и Пример 6В със заместване на

4-флуоро-1,2-фенилендиамина от Пример 6А с 4,6-дибромо-1,2фенилепедиамин. *Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 2.70 (t, J=6 Hz, 4H), 3.58 (t, J=6 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 6.67 (m, 2H), 7.53 (m, 2H,), 7.65 (brm, 1H), 8.18 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 450, 452, 454 (M+H)⁺Φ· ·ΦΦ· ффф

Анализ: изчислено за Ci7Hi7Br₂N₅: C, 45.26; H, 3.80; N, 15.52.

φ ΦФ φ ·>

φ φ φФ

Ф ♦ ·· • · · · φφ φ φ φ '· • · · * · · φ · φ · · ·· • φ φ φ φ ·· ··♦ φ· ·Φ φφ

Получено: C, 44.96; H, 3.87; N, 15.26.

Пример 6

5-флуоро-2-Г(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил1-1Нбензимидазол

Пример 6А

5-Флуоро-2-хлорометилбензимидазол

В 250-милилитрова облодънна колба се поставят 4-флуоро-

1,2-фенилендиамин (39.70 mmol, 5.0 g), хлорооцетна киселина (51.60 mmol, 4.87 g) и 6 N HCI (25 mL) и сместа се загрява при 95°С в продължение на 12 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се неутрализира с К₂СО₃, екстрахира се с етилацетат (5 х 500 mL), изсушава се (MgSO₄), филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Полученият продукт се пречиства върху SiO₂ при елуиране с 10%МеОН/СН₂С1₂, давайки кафява пяна (2.65 g) с добив 36%. Ή NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 4.87 (br s, 2H), 7.05 (td, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=3.0,9.0 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 185 (M+H)⁺·

Пример 6B

5-флуоро-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил1-1Н- бензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 1А със заместване на 2хлоробензимидазола с 5-флуоро-2-хлоробензимидазол. ^!Н NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2.62-2.69 (t, J=5.8Hz, 4H), 3.52-3.59 (t, J=6.0 ’ Hz, 4H), 3.84 (s, 2H), 6.77 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.0 Hz,

1H), 7.02 (dt, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.48-

7.59 (m, 2H), 8.05-8.Ю (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 312 (M+H)⁺.

	·· ····	< ··	•	··»·
		·· · f	• ·	*
	• · ·	• · ·	• ·	•
				•
76	• * · ·	• · ·	• ♦	• ·
·· ··	···	··	··

Анализ: изчислено за Ci7Hi₈N₅F«0.20 МеОН: С, 65.01; Н, 5.96; N, 22.04. Получено: С, 64.79; Н, 5.97; N, 22.17.

Пример 7

2- (Г4-( 1,3-тиазол-2-ил)пиперазин-1 -ил1метил} -1 Н-бензимидазол

Пример 7А

-(2-тиазоил)пиперазин

Към суспензия от трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат (2 g, 10.74 mmol) в толуен се прибавя 2-бромотиазол (1.75 g, 10.74 mmol), цезиев карбонат (6.65 g, 20.4 mmol), рацемичен BINAP (0.2 g, 0.32 mmol) и трис(дибензилиденацетон-дипаладий (0) (0.2 g, 0.2 mmol). Сместа се загрява при кипене в продължение на 16 часа и се охлажда. Реакционната смес се разделя между вода и етилацетат. Органичните слоеве се смесват, изсушават се (MgSO^ и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез използване на бърза колона със SiO₂ дава 0.45 g (16%) от желаното N-Boc пиперазиново производно под формата на жълто твърдо вещество. Вос-пиперазиновото производно (0.45 g, 1.68 mmol) се разбърква в продължение на 10 минути при стайна температура с концентрирана HCI (8 mL). Реакционната смес се разрежда с вода, неутрализира се до pH 8-9 с твърд Na₂CO₃ и се екстрахира с етилацетат. Органичните слоеве се смесват, измиват се с луга и се изсушават (Na₂CO₃), а филтратът се концентрира при понижено налягане до получаване на съединението, посочено в заглавието, под формата на жълто твърдо вещество (0.33 g), което се използва без допълнително пречистване.

Пример 7В

2- {[ 4-( 1,3-тиазол-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил} -1 Н-бензимидазол

Съединението, носочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 1А със заместване на 1-(2-

пиридил)пиперазина с 1-(2-тиазолил)пиперазин. Температура на топене 203-205°С. Ή NMR (d₆-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 2.58-2.62 (t, J=5.8Hz, 4H), 3.42-3.46 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.79 (s, 2H), 6.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.18 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.42-7-46 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 300 (M+H)⁺. Анализ: изчислено за €ΐ5Ηι₇Ν₅8·0.25 Η₂Ο: С, 59.31; Η, 5.77; Ν, 23.06. Получено: С, 59.60; Η, 5.97; Ν, 23.17

Пример 8 изобутилов 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил1-1Нбензимидазол-1 -карбоксилат

Към разбъркван разтвор на Пример 1А (0.77 g, 2.6 mmol) в дихлорометан (7 mL) се прибавя изобутилов хлороформат (0.375 mL, 2.9 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, концентрира се при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез бърза колона със SiO₂, елуирана с 1.3% метанол/дихлорометан, давайки 0.5 g (49%) от съединението, посочено в заглавието, под формата на масло. *Н NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 1.10 (d, J=6 Hz, 6H), 2.22 (m, 1H), 2.86 (bm, 4H), 3.67 (bm, 4H), 4.18 (bs, 2H), 4.33 (d, J=7 Hz, 2H), 6.66 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.19 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 3.94 (M+H)⁺.

Пример 9

2-Г(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1 -(пиролидин-1 илкарбонил)-1 Н-бензимидазол

Към разбъркван разтвор на Пример 1А (0.66 g, 2.2 mmol) в дихлорометан (7 mL) се прибавя 1-пиролидинкарбонилхлорид (0.28 mL, 2.2 mmol) и триетиламин (0.625 mL, 4.5 mmol). Сместа се загрява в плътно затворен флакон в продължение на 17 часа, оставя се да се охлади до стайна температура, разрежда се с • · • · · ·

.... ..... ...

дихлорометан, измива се с 5% NaHCO₃, изсушава се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колона със SiO₂, елуиран с 20% хексани/етилацетат, давайки 0.4 g (40%) от съединението, посочено в заглавието. Температура на топене 120-121°С. Ή NMR (CDC1₃, 300 ΜΗζ) δ 1.79-2.10 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 3.35-3.78 (bm, 8H), 4.32 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.28 (m, 1H). MS (DCI/NH₃) m/z 391 (M+H)⁺. Анализ: изчислено за

Ο₂₂Η₂₆Ν6Ο·1/2Η₂Ο: С, 66.14; Η, 6.81; Ν, 21.04. Получено: С 66.22, Η 6.68,N21.11.

Пример 10

Ν,Ν-д имети л-2- Г (4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил1 -1Нбензимидазол-1 -карбоксамид

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 9 със заместване на 1пиролидинекарбонилхлорида с Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид. Температура на топене 174-176°С. ^!Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.68 (bm, 4H), 2.93 (bm, ЗН), 3.21 (bm, ЗН), 3.48 (bm, 4H), 3.71 (bm, 1H), 4.25 (bm, 1H), 6.64 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.18 (m, 1H). MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)⁺. Анализ: изчислено за C20H₂₄N₆O: C, 65.91; H, 6.64; N, 23.06. Получено: C 65.28, H 6.56, N22.97.

Пример 11

2- [(4-фенилпиперазин-1 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 2 със заместване на 1-(2пиримидил)пиперазина с 1-фенилпиперазин. Температура на топене 285-260°С. ’H.NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ 7 3.01 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.31 (m, 2H),

7.57 (m, 2H), 7.78 (m, 2H). MS (DCI/NH₃) m/z 393 (M+H)⁺. Анализ: изчислено за Ci₈H₂₀N₄: C, 73.94; H, 6.89; N, 19.16. Получено: C, 73.76; H, 6.99; N, 19.23.

Пример 12

2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]бензонитрил

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 2 със заместване на 1-(2пиримидил)пиперазина с 1-(2-цианофенил)пиперазин. Температура на топене 236-237°С. ’Н NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ • - 2.77 (m, 4Н), 3.27 (m, 4Н), 3.89 (s, 2Н), 7.07 (m, 1Н), 7.15 (m, 1H),

7.23 (m, 2H), 7.56 (m, 4H). MS (DCI/NH₃) m/z 318 (M+H)⁺. Анализ: изчислено за Ci₉Hi₉N₅: C, 71.90; H, 6.03; N, 22.07. Получено: C, 71.76; H, 6.03; N, 22.16.

Пример 13

2- {[ 4-(2-хлорофенил)пиперазин-1 -ил1метил} -1 Н-бензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 2 със заместване на 1-(2пиримидил)пиперазина с 1-(2-хлорофенил)пиперазин. © Температура на топене 245-246°С. NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ 3.02 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.17 (dd, J-9, 2 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.47 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (m, 2H) MS (DCI/NH3) m/z 327 (M+H)⁺. Анализ: изчислено за Ci₈H₁₉C1N₄: C, 66.15; H, 5.86; N, 17.14. Получено: C, 66.07; H, 5.95; N, 17.15.

Пример 14

2- {[4-(2-флуорофенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1 Н-бензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата'от Пример 2 със заместване на 1-(2пиримидил)пиперазина с 1-(2-флуорофенил)пиперазин.

• · · ·

Температура на топене 262-264°С. *Н NMR (CD3OD, 300 MHz) δ

2.96 (m, 4Η), 3.24 (m, 4Н), 4.26 (s, 2Н), 7.06 (m, 4Н), 7.55 (m, 2Н),

7.66 (m, 2Н). MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)⁺. Анализ: изчислено за

C18H19FN4: С, 69.66; Н, 6.17; N, 18.05. Получено: С, 69.51; Н, 6.19;

N, 18.12.

Пример 15

- {Г 4-(2-нитрофенил)пиперазин-1 -ил] метил} -1 Н-бензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 2 със заместване на 1-(2пиримидил)пиперазина с 1-(2-нитрофенил)пиперазин. Пречистването се извършва при използване на ацетонитрил/TFA като елуент върху обратнофазова подложка, давайки съединението, посочено в заглавието, под формата на трифлуороацетатна сол. *Н NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ 2.89 (m, 4Н), 3.20 (m, 4Н), 4.22 (s, 2Н), 7.17 (m, 1Н), 7.24 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.77 (m, 3H). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)⁺.

Пример 16

2- ([4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1 Н-бензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 15 със заместване на 1-(2нитрофенил)пиперазина с 1-(2-метоксифенил)пиперазин. *Н NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 3.13 (m, 4Η), 3.46 (m, 4Н), 3.93 (s, ЗН), 4.33 (s, 2Н), 7.03 (m, 1Н), 7.12 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.76 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)⁺.

Пример 17

4- Г4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] фенол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата' от Пример 2 със заместване на 1-(2пиримидил)пиперазина с 1-(4-хидроксифенил)пиперазин.

Температура на топене 206-209°С. ^!Н NMR (CD₃OD, 300 ΜΗζ) δ

3.12 (m, 4Н), 3.55 (m, 4Н), 4.32 (s, 2Н), 6.93 (m, 2Н), 7.32 (m, 2Н),

7.60 (m, 2Н), 7.80 (m, 2Н). MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)⁺.

Пример 18

2-( { 4-12-(метилтио)фенил1пиперазин-1 -ил } метил)-1Нбензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 2 със заместване на 1-(2пиримидил)пиперазина с 1-(2-метилтиофенил)пиперазин. Температура на топене 214-216°С. ^!Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2.14 (s, ЗН), 2.77 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.59 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 339 (М+Н)^т. Анализ: изчислено за C19H22N4OI/4 H2O: С, 66.54; Н, 6.61; N, 16.34. Получено: С 66.23, Н 6.54, N 16.36.

Пример 19 2-{[4-(2-етоксифенил)пиперазин-1-ил]метил}-1Н-бензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 2 със заместване на 1-(2пиримидил)пиперазина с 1-(2-етоксифенил)пиперазин. Температура на топене 95-100°С. ^]Н NMR (CDC1₃, 300 ΜΗζ) δ 1.45 (t, J=6 Hz, ЗН), 2.39 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 4.07 (q, J=6 Hz, 2H), 6.83-7.03 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 7.60 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 337 (M+H)⁺. Анализ: изчислено за C20H24N4O: C, 71.40; Η, 7.19; Ν, 16.65. Получено: С 68.97, Η 6.90 Ν 16.01.

Пример 20

2-(4-(1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]фенол

Съединението, посочено в заглавието, се получава като се следва процедурата от Пример 2 със заместване на 1-(2пиримидил)пиперазина с 1-(2-хидроксифенил)пиперазин.

Температура на топене 208-216°С. *Н NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 2.78 (m, 4Η), 2.97 (m, 4Н), 3.93 (s, 2Н), 6.83-6.95 (m, 2Н),7.05 (m, 1Н), 7.14 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)⁺. Анализ: изчислено за Ci₈H₂oN₄*l/2H₂0: C, 68.12; H, 6.67; N, 17.65. Получено: C 68.34, H 6.53, N 17.28

Пример 21

2- ([4-(2-метоксифенил)пиперидин-1 -ил]метил} -1 Н-бензимидазол

Смес от 4-(2-метоксифенил)пиперидин (0.2 g, 1.06 mmol), 2хлорометил-бензимидазол (186, 1.1 mmol) и Cs₂CO₃ (0.36 g, 0.36 mmol) в DMF (8 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива във вода (30 mL) и се екстрахира с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с луга (2x30 mL) и се изсушава над MgSO₄, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография при елуиране с 5% метанол в дихлорометан, давайки съединението, посочено в заглавието, (82 mg, 25%). ^!Н NMR (CDC1₃, 300 ΜΗζ) δ 1.69 (m, 4Н), 2.19 (m, 2Н), 2.87(m, 1Н), 2.96 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.92 (m, 2H),7.15 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 12.26 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 322 (M+H)⁺.

Пример 22

2- Г (4-пиридин-2-илпиперидин-1 -ил)метил1-1 Н-бензимидазол

Пример 22А бензил 4-хидрокси-4-пиридин-2-илпиперидин-1 -карбоксилат

Разтвор на 2-бромопиридин (0.47 mL, 5 mmol) в THF (20 mL) се охлажда до -60°С и се третира на капки с nBuLi (1.6М в хексани,

5.2 ml, 5.2 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при -бО^С и след това към реакционната смес бавно се прибавя бензилов 4-оксо-1-пиперидин карбоксилат (1.14 g, 4.9

mmol) в THF (10 mL). Разбърква се в продължение на 15 минути при -60°С и се гаси с наситен разтвор на NH4CL Охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. Сместа се екстрахира с СН₂С1₂ и органичната фаза се изсушава (MgSO₄), филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография с използване на хексани:етилацетат (1:1) до получаване на съединението, посочено в заглавието, 400 mg (27%).Ή NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ 1.54 (m, 4H), 2.05 (m, 4 H), • 3.25 (m, 4H), 3.95 (tn, 4H), 5.11 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H),

7.35 (m, 5H), 7.68 (m, 1H),7.79 (m, 1H), 8.5 (m, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)⁺.

Пример 22B

4-(пирид-2-ил)пиперидин

Продуктът от Пример 22А (0.4 g, 1.28 mmol) в тионилхлорид (6 mL) се загрява при кипене в продължение на 3 часа, оставя се да се охлади до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се третира с лед и 40% NaOH и след това се ф екстрахира с СН₂С1₂. Органичните вещества се отделят, измиват се с луга, изсушават се (Na₂SO₄), филтруват се и филтратът се концентрира, давайки 332 mg от дехидратирания продукт.

Суровият дехидратиран продукт след това се хидрогенира в продължение на 40 часа при използване на 10% Pd/C (250 mg) при 60 psi и 50°С, давайки съединението, посочено в заглавието (150 mg, 88%). MS (DCI/NH3) m/z 163 (М+Н)⁺.

Пример 22С

2- Γ (4-пиридин-2-илпиперидин-1 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол

Продуктът от Пример 22В (0.6 g, 0.36 mmol), 2-хлорометилбензимидазол (0.62 g, 0.36 mmol) и CS2CO3 (0.12 g, 0.36 mmol) в

DMF (8 mL) се разбъркват при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива във вода (30 mL) и се екстрахира с етилацетат (20 mL). Органичният слой се измива с луга (2x30 mL), изсушава се над MgSO₄, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография при елуиране с 5% МеОН/СН₂С1₂, давайки съединението, посочено в заглавието (11.2 mg, 11%). Ή NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 2.0 (m, 5H), 2.51 (m, 2H), 2.79 (m, IH), 3.14 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.29 (m, IH), 7.55 (m, 3H), 8.49 (m, IH). MS (DCI/NH₃) m/z 293 (M+H)⁺.

Пример 23

2- [ (4-фенил-3,6-дихидропиридин-1 (2Н)-ил)метил1 -1Нбензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, се получава както е описано в Пример 22С с тази разлика, че 4-(пиридин-2ил)пиперидина се замества с 4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин хидрохлорид. ’Н NMR (CD₃OD + 1 капка CDCI3 + 1 капка TFA, 300 ΜΗζ) δ 2.90 (m, 2Н), 3.52 (t, 2Н), 3.92 (m, 2Н), 4.7 (s, 2Н), 6.14 (m, IH), 7.34 (m, ЗН), 7.46 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.78 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)⁺.

Пример 24

2- [ (2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил1-1Hбензимидазол

Пример 24А

3-метил-1 -пиридин-2-илпиперазин хидробромид

2-Метилпиперазин (1.0 g, 0.01 mol, рацемична смес) и 2бромопиридин (10 mL, 0.1 mol) се смесват и загряват при 120°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда до 23°С и се разделя между етилацетат и вода. Слоевете се разделят и водният слой се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разпрашава с етилацетат, с дихлорометан и с метанол, при което се получават 460 mg (26% добив) от съединението, посочено в заглавието, под формата на белезникаво твърдо вещество. ^!Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.27 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.90 (dd, J=10.5, 14.1 Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.77 (dd, J=4.8, 6.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.92 (bs, 1H); MS (APCI) m/e 178 (M+H)⁺·

Пример 24B

2-[(2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол

Продуктът от Пример 24А (0.50 g, 1.93 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (10 mL) се третира бавно при 0°С с разтвор на 2-хлорометил-1Н-бензимидазол (0.31 g, 1.83 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (10 mL). След 5 минути сместа се третира с цезиев карбонат (0.60 mmol, 1.83 mmol) и охлаждащата баня се отстранява. След 1 час реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с вода (Зх) и с луга, изсушава се над Na₂SO₄, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху бърз силикагел (2% метанол/дихлорометан), давайки 201 mg (36% добив) от съединението, посочено в заглавието. Температура на топене 207209°С; *Н NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.67 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.08 (d, J=14.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=5.1, 6.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 8.08 (m,lH), 12.22 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 308 (M+H)⁺; Анализ: изчислено за C₁₈H₂iN₅: C, 70.33; H, 6.89; N, 22.78. Получено: C, 70.15; H, 6.92; N, 22.46.

» · · · ·· ·♦

Пример 25

2- {Г (28)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил1метил} -1Нбензимидазол

Пример 25А (3 S )-3 -метил-1 -пиридин-2-илпиперазин (8)-(+)-2-Метилпиперазин (0.50 g, 0.005 mol, Aldrich) и 2бромопиридин (5 mL, 0.05 mol) се смесват и загряват при 120°С в продължение на 14 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до 23°C и се разделя между етилацетат и вода. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира два пъти с етилацетат. Водната фаза се довежда до pH ~11 с наситен разтвор на натриев бикарбонат и твърд натриев карбонат. Прибавя се натриев хлорид и наситеният воден разтвор се екстрахира с етилацетат (2х) и с дихлорометан (2х). Смесените органични екстракти се изсушават над Na₂SO₄, филтруват се и филтратът се концентрира при понижено налягане, давайки 0.6 g (67% добив) от съединението, посочено в заглавието. 'Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.02 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.27 (dd, J=10, 12 Hz, 1H), 2.67 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 6.58 (dd, J=6, 8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.08 (m, 1H); MS (ESI) m/e 178 (M+H)⁺.

Пример 25B

2-И(28)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил]метил}-1Нбензимидазол

Продуктът от Пример 25В (0.24 g, 1.33 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (10 mL) се третира с 2-хлорометил-1Нбензимидазол (0.21 g, 1.27 mmol) и цезиев карбонат (0.41 mmol, 1.27 mmol) при 23°С с разбъркване в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с вода (Зх) и с луга, изсушава се над Na₂SO₄, филтрува се и филтратът се ·· ···· · ·· · t ···· • · · ···· ·· · ·· ·· ······ · ···· ··· · · · · ·· ·· ····· ·· · · концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху бърз силикагел (градиент 1-3% метанол/ дихлорометан), давайки 178 mg (46% добив) от съединението, посочено в заглавието, под формата на бледожълто твърдо вещество. Температура на топене 149-151°С; *Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 (d, J=6 Hz, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.76 (dd, J=8, 11.2 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.69 (d, J=14 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.00 (m, 1H),4.O7 (d, J=14 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=4.8, 6.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H),7.60 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 12.22 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 308 (M+H)⁺; Анализ: изчислено за Ci₈H₂iN₅: C, 70.33; H, 6.89; N, 22.78. Получено: C, 70.21; H, 6.77; N, 22.62.

Пример 26

2- {Г(2Е)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил} -1Hбензимидазол

Пример 26А (ЗЕ)-3-метил-1 -пиридин-2-илпиперазин (Е)-(-)-2-Метилпиперазин (0.50 g, 0.005 mol, Aldrich) и 2бромопиридин (5 mL, 0.05 mol) се смесват и загряват при 120°С в продължение на 14 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до 23 °C и се разделя между голямо количество етилацетат и вода. Слоевете се разделят, след което към етилацетатния разтвор се добавя допълнително количество вода. Към водно/етилацетатната смес при енергично разбъркване се прибавят капки от 1 N разтвор на НС1. Слоевете се разделят и смесените водни фази се алкализират до pH ~11 с наситен разтвор на натриев бикарбонат и твърд натриев карбонат. Прибавя се натриев хлорид и наситеният воден разтвор се екстрахира с хлороформ, съдържащ няколко капки изопропилалкохол (5х). Смесените органични екстракти се • · изсушават над Na₂SO₄, филтруват се и филтратът се концентрира при понижено налягане, давайки 0.79 g (89% добив) от съединението, посочено в заглавието. ^!Н NMR (400 MHz, DMSOd₆) δ 1.02 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.27 (dd, J=10, 12 Hz, 1H), 2.67 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 6.58 (dd, J=6, 8Hz, 1H), 6.77 (d, J=8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 8.08 (m, 1H); MS (ESI) m/e 178 (M+H)⁺.

Пример 26B

2- {[ (2Ю-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил} -1Hбензимидазол

Продуктът от Пример 26А (0.79 g, 4.43 mmol) и Ν,Νдиметилформамид (15 mL) се третират при 0°С с разтвор на 2хлорометил-1Н-бензимидазола (0.70 g, 4.21 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (15 mL). След 10 минути сместа се третира с цезиев карбонат (1.37 mmol, 4.21 mmol) и охлаждащата баня се отстранява. След 1 час реакционната смес се разрежда с етилацетат и се измива с вода (Зх) и с луга, изсушава се над Na₂SO₄, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху бърз силикагел (градиент 1-3% метанол/дихлорометан), давайки 0.50 g (39% добив) от съединението, посочено в заглавието, под формата на светложълто твърдо вещество. Температура на топене 151 -153°С; *Н NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.18 (d, J=6 Hz, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.76 (dd, J=8, 11.2 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.69 (d, J=14 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.07 (d, J=14 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=4.8, 6.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), . 8.08 (m, 1H), 12.22 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 308 (M+H)⁺; Анализ: изчислено за Ci8H₂iN₅: C, 70.33; H, 6.89; N, 22.78. Получено: C, 70.10; H, 7.03; N,22.63.

Пример 27

Ν- {2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил1 пиридин-3 ил} метан сулфонамид

Пример 27А К-(2-хлоропиридин-3-ил)метансулфонамид

2-Хлоро-пиридин-З-иламин (1.00 g, 7.75 mmol) в дихлорометан (20 mL) се третира при 23 °C с метансулфонилхлорид (2.23 g, 19.4 mmol) и триетиламин (1.96 g, 19.4 mmol). След разбъркване в продължение на 48 часа реакционната смес се разрежда с вода, слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с дихлорометан (2х). Органичните слоеве се смесват, изсушават се над MgSO4, филтруват се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху бърз силикагел (20% етилацетат:хексани), концентрира се при понижено налягане и се прибавя към 10% воден разтвор на натриев хидроксид (32 mL). Разтворът се разбърква енергично около 0.5 часа, докато стане хомогенен. Разтворът след това се неутрализира до pH ~7 с 2N НС1, насища се с Na₂SO4 и се екстрахира с етилацетат (Зх). Смесените екстракти се изсушават над Na₂SO₄, филтруват се и филтратът се концентрира при понижено налягане, давайки 1.5 g (93% добив) от съединението, посочено в заглавието. Източници: Tetrahedron Letters 38, 26, 4667-4670, 1997; Eur. J. Org. Chem. 2000, 1263-1270. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.12 (s, 3H), 7.46 (dd, J=4.5, 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=1.5, 4.5 Hz, 1H), 9.27 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 205 (M)'.

Пример 27B

К-(2-пиперазин-1 -илпиридин-3-ил)метансулфонамид

Пиперазин (5.2 g, 60.2 mmol), продуктът от Пример 27А (1.24 g, 6.02 mmol) и н-бутанол (90 mL) се смесват и загряват на обратен хладник в продължение на 3 дни. Реакционната смес се оставя да се охлади до 23°C и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху бърз силикагел (33% метанол/ дихлорометан с 1% оцетна киселина), давайки 2.0 g (-88% добив) от съединението, посочено в заглавието. *Н NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.97 (s, СНз от СН₃СО₂Н), 3.13 (s, ЗН), 3.42 (m, 8Н), 7.13 (dd, J=4.5, 8.4 Hz, 1Н), 7.78 (dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=1.5,

4.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 257 (M+H)⁺.

Пример 27C

N- {2- Г4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3 ил} метансул фонамид

Продуктът от Пример 27В (0.066 g, 0.21 mmol) и цезиев карбонат (0.137 g, 0.42 mmol) се смесват при 23°С в Ν,Νдиметилформамид (2 mL) и се разбъркват в продължение на 5 минути. След това сместа се третира с 2-хлорометил-1Нбензимидазол (0.035 g, 0.21 mmol). След 1 час реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се нанася и се хроматографира върху бърз силикагел (10% метанол/ дихлорометан), давайки 22 mg (27% добив) от съединението, посочено в заглавието. *Н NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.64 (m, 4H), 3.12 (s, ЗН), 3.23 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 5.75 (s, 2H) 6.98 (dd, J=5,

8.5 Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.44 (bd, J=7.5 Hz, 1H), 7.57 (bd, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=1, 5 Hz, 1H), 8.76 (bs, 1H);

. MS (ESI) m/e 387 (M+H)⁺.

Пример 28

2- (Г4-(3-флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил1метил} -1Hбензимидазол

Пример 28 A

2-хлоро-З-флуоропиридин

1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан (5.78 g, 51.5 mmol) в диетилетер (130 mL) се третира при -78°С на капки с н-бутиллитий (32.2 mL, 51.5 mmol, 1.6М разтвор в хексани). Реакционната смес се затопля до -20°С в продължение на 1 час и след това се охлажда до -78°С. Охладената отново смес се третира на капки с 3флуоропиридин (5.0 g, 51.5 mmol) в диетилетер (5 mL). След разбъркване в продължение на 2 часа при -78 С сместа се третира с ф хексахлороетан (12.2 g, 51.5 mmol) в тетрахидрофуран (24 mL).

След разбъркване в продължение на един час при -78°С • реакционната смес се третира с разтвор от вода (15 mL) и тетрахидрофуран (25 mL). Реакционната смес се затопля до 0°С и след 30 минути към сместа се прибавя допълнително количество вода и диетилетер. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с диетилетер (2х). Смесените етерни слоеве се изсушават над Na₂SO₄, филтруват се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху бърз силикагел (10% етилацетат/хексани), давайки 3.5 g (52% добив) от ® съединението, посочено в заглавието. *Н NMR (300 MHz, DMSOde) δ 7.54 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.31 (m, 1H); MS (ESI) m/e 154 (M+Na)⁺.

Пример 28B

1-(3 -ф луоропиридин-2-ил)пиперазин

Продуктът от Пример 28А (3.3 g, 0.025 mol) в н-бутанол (150 mL) се третира при 23°С с пиперазин (21.5 g, 0.25 mol) и след това се загрява на обратен хладник в продължение на 3 дни.

Реакционната смес се оставя да се охлади до 23 °C и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разбърква с

вода и етилацетат. Етилацетатният разтвор се отделя, изсушава се над Na₂SO4, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане, давайки 3.3 g (73% добив) от съединението, посочено в заглавието. *Н NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.80 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 6.84 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.98 (m, 1H); MS (ESI) m/e 182 (M+H)⁺.

Пример 28C

2-{[4-(3-флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1-ил1метил}-1Нбензимидазол

Ф Продуктът от Пример 28В (0.50 g, 2.76 mmol), 2-хлорометил1 Н-бензимидазол (0.48 g, 2.90 mmol) и цезиев карбонат (1.8 g, 5.52 mmol) се смесват при 23°С в Ν,Ν-диметилформамид (28 mL) и се разбъркват в продължение на 1.25 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане и се изплаква с 10% метанол/дихлорометан. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се нанася и хроматографира върху бърз силикагел (10% метанол/ дихлорометан), давайки 311 mg (36% добив) от съединението, посочено в заглавието. Температура на топене 210-212°С; ^!Н NMR ® (300 MHz, DMSO-de) δ 2.62 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 8.00 (m, 1H); MS (APCI) m/e 312 (M+H)⁺; Анализ: изчислено за Ci7Hi₈FN₅0.4 H₂O: C, 64.10; Η, 5.95; Ν, 21.98. Получено: С, 64.16; Η, 5.86; Ν, 21.95.

Пример 29

6-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил1пиридин-3-ол

Пример 29А

5-(бензилокси)-2-хлоропиридин

2-Хлоро-5-хидроксипиридин (2.6 g, 20 mmol) и цезиев карбонат (7.2 g, 22 mmol) в 8 mL DMF се третират с бензилбромид ·· *··· · ·· ····· • · · ······ · ··· ······ ···· ··· · · · «· ·· ··· ·· ·· ·· (2.6 mL). След разбъркване в продължение на 6 часа при 23°C реакционната смес се разрежда с вода, довежда се до pH 7 с наситен воден разтвор на NaH₂PO₄ и се екстрахира с дихлорометан. Органичният екстракт се изсушава над Na₂SO₄, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с СН₂С1₂) до получаване на съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (3.44 g, 79%). Температура на топене < 50°С; R_F=0.4 (СН₂С1₂); MS 220 (М+Н)⁺; *Н NMR (300 ф MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=9, 2.7 Hz),

7.3-7.5 (m,6H), 5.19 (s,2H).

Пример 29B трет-бутил 4-[5-(бензилокси)пиридин-2-ил]пиперазин-1 карбоксилат

Продуктът от Пример 29А (2.63 g), Pd₂(dba)₃ (0.33 g), рацемичен BINAP (0.45 g), натриев трет-бутоксид (2.3 g) и третбутилпиперазин-1-карбоксилат (4.46 g) се смесват в толуен (80 mL) и се загряват при 95°С в продължение на 3 часа. Реакционната _А смес се третира с толуен (50 mL) и диетилетер (200 mL). Сместа се измива с вода и органичната фаза се изсушава над Na₂SO₄, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография при елуиране с 1:4 етилацетат/хексани, при което се получава съединението, посочено в заглавието (4.06 g, 92%). Температура на топене 93-94° С; R_F=0.21 (1:4 етилацетат/хексани); MS 370 (М+Н)⁺.

Пример 29С

- [5 -(бензилокси)пиридин-2-ил1 пиперазин

Продуктът от _ Пример 29В (1.96 g) се третира с трифлуорооцетна киселина (3.5 mL) с разбъркване при 23°C в ··· продължение на 2 часа. Сместа се разделя между СН₂С1₂ (100 mL) / н-бутанол (5 mL) и вода (400 mL) / NH4OH (5 mL). Органичната фаза се отделя, изсушава се над Na₂SO₄, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане, при което се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на бял прах което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

Пример 29D

2-( {4- [5 -(бензилокси)пиридин-2-ил1пиперазин-1 -ил} метил)-1Нбензимидазол

Продуктът от Пример 29С и 2-хлорометил-1Нбензоимидазол (0.88 mg) се смесват и разтварят в DMF (7 mL) / триетиламин (1.5 mL). След разбъркване в продължение на 2 часа при 23°C сместа се третира с ацетонитрил (20 mL) и се оставя на разбъркване в продължение на 24 часа. Реакционната смес се разделя между СН₂С1₂ (100 mL) / н-бутанол (5 mL) и вода (800 mL) / NH4OH (5 mL). Органичната фаза се отделя, изсушава се над Na₂SO₄, филтрува се и филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография, при което се получава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество (1.169 g (55%). Температура на топене 62-64°С;

R_F=0.26 (95:5 СН₂С1₂:метанол:- 0.1% NH4OH); MS 400 (М+Н)⁺; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.3 (bs, NH, 1H), 7.90 (d, 1H, J=3 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 8H),7.15 (m, 2H), 6.80 (d, 1H, J=9 Hz), 5.05 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (t, 4H, J=5.1 Hz), 2.57 (t, 4H J=5.1 Hz).

Пример 29E

6- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3 -ол

Продуктът от Пример 29D (800 mg) в етилацетат (35 mL) се третира с 10% паладий върху въглен (85 mg) под възглавница от водороден газ при 23°С, докато TLC покаже изчерпване на ···· · • ··

изходното вещество. Сместа се филтрува и утайката на филтъра се измива с метанол и СН₂С1₂. Филтратите се смесват и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (елуиране с 90:10:0.1 СН₂С1₂:метанол: NH₄OH) до получаване на чистото съединението, посочено в заглавието, под формата на бяло твърдо вещество (566 mg, 92%). Температура на топене 144-145°С; R_F=0.08; (95:5

СН₂С1₂:метанол:0.1% NH₄OH); MS 310 (М+Н)⁺; Ή NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.72 (d, IH, J=2.7 Hz), 7.53 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.12 (dd, IH, J=9, 3Hz), 6.75 (d, IH, J=9Hz), 3.85 (s, 2H), 3.40 (t, 4H, J=5.1 Hz), 2.69 (t, 4H, J=5.1 Hz); Анализ: изчислено за C17H19N5O (1.0 екв. метанол, 0.1 екв. дихлорометан): С 62.13; Н 6.68; N 20.01. Получено: С 62.04; Н 6.57; N 19.67.

Пример 30

2- {Г4-(3-метил пиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил1метил} -1Нбензимидазол

Съединението, посочено в заглавието, може да бъде получено като се следва процедурата от Пример 2 със заместване на 1-(2-пиримидил)пиперазина с 1-(3-метилпиридин-2-ил)пиперазин.

Данни, получени in vivo

Модел на пенисна ерекция у плъх

Използвани са плъхове Wistar като първичен животински модел за изследване на пенисната ерекция in vivo. Всичките експерименти са проведени между 9 и 15 часа в дифузно осветявана с червена светлина опитна стая. Животните са претеглени и са оставени да се адаптират към опитната стая в продължение на 60 минути преди началото на експеримента. След инжектиране на лекарството плъховете са поставени поотделно в • · ····

прозрачни кафези (20x30x30 cm). Записван е броят на пенисните ерекции при директно наблюдение за период от 60 минути след дозиране с лекарството и броят на животните, показващи 1 или повече ерекции, е определен като честота (%).

ТАБЛИЦА 1

Предизвикана пенисна ерекция у плъхове с

Доза ( pmol/kg)	Въздействие (%)
вехикулум	25
0.003	25
0.01	50
0.03	83
0.10	58

Като вехикулум е използвана (Ь)-аскорбинова киселина във физиологичен разтвор (1 mg/mL). Използвани са 12 животни за доза. Използван е апоморфин под формата на положителна контрола при доза 0.1 pmol/kg, което води до 83% честота на пенисна ерекция при плъховете.

Данните в Таблица 1 показват, че 2-[(4-пиридин-2илпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-бензимидазолът предизвиква статистически значими пенисни ерекции у плъх след подкожно прилагане на дози от 0.01 pmol/kg до 0.10 pmol/kg.

ТАБЛИЦА 2

Пенисна ерекция у плъхове, предизвикана с 6-[4-(1Нбензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол • ·

Доза ( pmol/kg)	Повлияване (%)
вехикулум	25
0.01	42
0.03	58
0.1	58
0.3	33

Като вехикулум е използвана (Ь)-аскорбинова киселина във физиологичен разтвор (1 mg/mL). Използвани са дванадесет животни за доза. Като положителна контрола е използван апоморфин при доза от 0.1 pmol/kg, което води до 93% честота на на пенисните ерекции у плъх.

Данните в Таблица 2 показват, че 6-[4-(1Н-бензимидазол-2илметил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3 -олът предизвиква статистически значими пенисни ерекции у плъх след подкожно прилагане на дози от 0.01 pmol/kg до 0.10 pmol/kg.

Предпочитаните съединения от настоящото изобретение предизвикват най-малко 50% честота на пенисните ерекции у плъхове при дози от около 0.003 pmol/kg до около 1.0 pmol/kg.

Модел на повръщане при полупитомни порове

Мъжки полупитомни порове Fitch (телесно тегло 1.0-1.5 kg) са получени от Marshall Farms. Поровете са оставени гладни в продължение на една нощ преди изследването. Подкожно е приложен апоморфин или съединение от настоящото изобретение; животните са поставени поотделно в кафези за наблюдение на предизвиканото от лекарството повръщане и признаците на гадене (чрез директно наблюдение) за период от 90 минути след инжектирането. Гаденето се е характеризирало с близане, отваряне на устата, изгърбване, навеждане на главата и силно чесане по ·· ··

корема. Повръщането винаги е предхождано от това поведение и се е характеризирало с ритмични коремни контракции, които са били свързани с движения на повръщане или гадене.

ТАБЛИЦА 3

Повръщане у плъхове, предизвикано с 2-[(4-пиридин-2ил пиперазин-1 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол

Доза ( pmol/kg)	Повлияване (%)
вехикулум	0
0.03	0
0.3	0
3.0	0

Като вехикулум е използван стерилен физиологичен разтвор. Използвани са 6 животни за доза. Като положителна контрола в Таблица 3 е използван апоморфин при доза 0.3 μηιοΐ/kg, което води до 100% честота на феретките, показващи повръщане.

Както е показано в Таблица 3, 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол не предизвиква повръщане във феретките след подкожното му прилагане.

Като положителна контрола при тези изследвания е използван апоморфин. Данните показват, че 2-[(4-пиридин-2илпиперазин-1 -ил)метил]-1 Н-бензимидазол предлага значително предимство пред апоморфина, като облекчава пенисната ерекция без да предизвиква повръщане.

Съединения от настоящото изобретение, по-специално 2-[(4пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол, могат да бъдат използвани в комбинация с инхибитори на фосфодиестераза в това число, но без да се ограничава до тях, силденафил или ···· варденафил, като метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник.

Съединения от настоящото изобретение, по-специално 2-[(4пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол, могат да бъдат използвани в комбинация с антагонист на адренергичния рецептор в това число, но без да се ограничава до тях, теразосин, празосин или тамсулосин, като метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник.

Съединения от настоящото изобретение, по-специално 2-[(4

пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол, могат да бъдат използвани в комбинация с допаминов агонист в това число, но без да се ограничава до него, апоморфин, като метод за лечение на сексуална дисфункция при бозайник.

Съединенията от настоящото изобретение, по-специално 2[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол,

са допаминови агонисти и следователно са полезни за лечение на женска сексуална дисфункция, дефицит на внимание и хиперактивност, болест на Alzheimer, злоупотреба с лекарства, болест на Parkinson, безпокойство, шизофрения, афективни разстройства и депресия както е описано в: The Dopamine D₄receptor: a controversial therapeutic target. N.J. Hrib. Drugs of the future 25:587-611 (2000); Dopamine and sexual behavior. M. Melis and A. Argiolas. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 19:19-38 (1995); и Dopamine receptors: from structure to function. C. Missale, S. R. Nash, S. Robinson, M. Jabber and M. Caron. Physiological Reviews 78: 189-225 (1998).

Съединения от настоящото изобретение, по-специално 2-[(4пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол, са допаминови агонисти и следователно са полезни за лечение на сърдечно-съдови разстройства. Докладвано е, че допамин и

100

	• ·· ·	• ··	•	»···
*	•	•	·· · ·	<» ·	•
•	•	•	• · ·	• ·	•
•	9				•
•	•	• ·	• · ·	• ·	• ·
• ·		9 ·	··· · >	··	··

допаминергични средства проявяват фармакологично значими сърдечно-съдови ефекти върху кръвното налягане и сърдечния пулс и могат да бъдат полезни при лечението на сърдечно-съдови разстройства (Chen FF, and Lin MT, Effects of Dopamine, apomorphine gamma-hydroxybutyric acid, haloperidol, and pimozide on reflex bradycardia in rats, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1980) 214: 427-432), а също e докладвано, че първоначалните данни са в подкрепа на потенциалната клинична полза от агонисти на допаминовия рецептор при лечението на сърдечно-съдова болест (Hahn, RA and MacDonald BR, Primate cardiovascular responses m^ntated by dopamineine receptors: effects of Ν,Ν-dipropildopamine and LY171555, Journal of Phamacology and Experimental Therapeutics (1984) 229: 132-138.

Съединенията от настоящото изобретение, по-специално 2[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол, са допаминови агонисти и следователно са полезни за лечение на възпаление. Допаминергичните средства моат да проявяват противовъзпалителни ефекти и да бъдат полезни за лечение на болести, при които възпалението играе вредна роля (Bendele А М, Spaethe S М, Benslay D N, and Bryant Н U, Anti-inflammatory activity of pergolide, a dopamine receptor agonist, in Journal of Pharmacology of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1991) 259: 169-175. Допаминергичните средства моат също да бъдат полезни при лечението на рак (Lissoni Р. Mandala М, Giani L, Malugani F, Бесопдипо S, Zonato S, Rocco F, Gardani G, Efficacy of Brormocriptine in the Treatment of Metastatic Breast Cancer and Prostate Cancer-related Hyperprolactinemia, Neuroendocrinology Letters (2000)21:405-408).

Терминът агонист, както е използван тук, се отнася до ··«·

··	··· · • •	• ·· · • ·	·· • е	9 9 9 9 9
• •	• •
•	•	• «	• ·	•	9 9
··		··	···	99	99

¹⁰¹съединение, което взаимодейства с един или повече подвидове на допаминовия рецептор и предизвиква забележим вътреклетъчен биохимичен отговор. Отговорът се измерва спрямо пълен агонист като допамин.

Терминът фармацевтично приемлив носител, както е използван тук, означава нетоксичен, инертен твърд, полутвърд или течен пълнител, разредител, капсулиращ материал или добавки към рецептурата от всякакъв вид. Някои примери за вещества, които могат да служат като фармацевтично приемливи носители са захари като лактоза, глюкоза и захароза; нишестета като царевично нишесте и картофено нишесте; целулоза и нейните производни като натриева карбоксиметилцелулоза, етилцелулоза и целулозен ацетат; трагакант на прах; малц; желатин; талк; ексципиенти като какаово масло и восъци за супозитории; масла като фъстъчено масло, масло от памучни семена, шафраново масло, сусамово масло, маслинено масло, царевично масло и соево масло; гликоли като пропиленгликол; естери като етилолеат и етиллаурат; агар; буфериращи средства като магнезиев хидроксид и алуминиев хидроксид; алгинова киселина; непирогенна вода; изотоничен физиологичен разтвор; рингеров разтвор; етилов алкохол и фосфатни буферни разтвори, както и други нетоксични съвместими смазващи средства като натриев лаурилсулфат и магнезиев стеарат, както и оцветяващи средства, освобождаващи средства, покривни вещества, подсладители, променящи вкуса и аломатизиращи вещества, консерванти и антиоксиданти, които също могат да участват в състава по преценка на на производителя.

Настоящото изобретение осигурява фармацевтични състави, които съдържат съединения от настоящето изобретение, формулирани заедно с един или повече фармацевтично приемливи • с

102

вехикулуми. Фармацевтичните състави могат да бъдат формулирани за орално приложение в твърда или течна форма, за парентерални инжекции или за ректално приложение.

Допълнително включени в обхвата на настоящото изобретение са фармацевтични състави, съдържащи един или повече допаминови агонисти, изготвени или формулирани в комбинация с един или повече нетоксични фармацевтичноприемливи състави. Фармацевтичните състави могат да бъдат формулирани за орално приложение в твърда или течна форма, за парентерално инжектиране или за ректално приложение.

Фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат прилагани на хора и други бозайници орално, сублингвално, ректално, парентерално, интрацистернално, интрауретрално, интравагинално, интраперитонеално, локално (като прахове, помади или капки), букално или като орален или назален спрей. Терминът парентерално, както е използван тук, се отнася до начини на приложение, които мускулно, интраперитонеално, инжектиране или инфузия.

Предпочитаното прилагане сублингвалното.

Фармацевтичните състави включват интравенозно, подкожно, вътреставно на хора е оралното и от това изобретение за парантерално инжектиране съдържат фармацевтично-приемливи стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии, и стерилни прахове за разтваряне в стерилни инжектируеми разтвори или дисперсии. Примери за подходящи водни или неводни вехикулуми, разредители и разтворители включват вода, - етанол, полиоли (пропиленгликол, полиетиленгликол, глицерил и подобни), подходящи смеси от • €

103 ···· тях, растителни масла (като маслинено масло) и инжектируеми органични естери като етилолеат. Подходящата течливост може да бъде поддържана например, чрез използването на покривни вещества като лецитин, чрез поддържане на необходимата големина на частиците при дисперсиите и чрез използването на повърхностно активни вещества.

Тези състави могат да съдържат също адюванти като консерванти, овлажняващи средства, емулгиращи средства и диспергиращи вещества. Предотвратяването на действието на микроорганизми може да бъде подсигурено чрез различни антибактериални и антигъбични средства, например, парабенс, хлорбутанол, фенол, cop6vwX>киселина и други. Може също така да бъде желано включването на изотонични средства, като например захари, натриев хлорид и подобни. Удължената абсорбция на инжектируемата фармацевтична форма може да бъде постигната чрез използването на средства, забавящи абсорбцията, например алуминиев моностеарат и желатин.

В някои случаи, с цел удължаване ефекта на лекарството е желателно да се забави абсорбцията на лекарството от подкожна или мускулна инжекция. Това може да бъде извършено чрез използване на течна суспензия на кристален или аморфен материал с лоша водоразтворимост. Скоростта на абсорбция на лекарството зависи от неговата скорост на разтваряне, която от своя страна може да зависи от кристалния размер и кристалната форма. Алтернативно, забавена абсорбция на парентерално прилагана лекарствена форма се осъществява чрез разтваряне или суспендиране на лекарството в маслен вехикулум.

Суспензиите, в допълнение към активните съединения, могат да съдържат суспендиращи вещества, като например етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетилен-сорбитол и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар, трагакант и смеси от тях.

Ако е необходимо, както и за по-ефективно разпределяне, съединения от настоящето изобретение могат да бъдат включени в системи със забавено освобождаване или с прицелно доставяне, като например полимерни матрикси, липозоми и микросфери. Те могат да бъдат стерилизирани например чрез филтруване през задържащ бактерии филтър или чрез включване на стерилизиращи средства под формата на твърди стерилни състави, които могат да бъдат разтворени в стерилна вода или друга стерилна инжекционна среда непосредствено преди употреба.

Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат също в микрокапсулирана форма, ако е удачно, с един или повече ексципиенти, както бе посочено по-горе. Твърдите дозирани форми като таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули могат да бъдат изготвени с покрития и обвивки като ентеросолвентни покрития, покрития с контролирано освобождаване и други покрития, известни в областта на фармацевтичното производство. В такива твърди дозирани форми активната съставка може да бъде смесена с поне един инертен разредител като захароза, лактоза или нишесте. Такива дозирани форми могат също да съдържат, както е в нормалната практика, допълнителни субстанции, различни от инертните разредители, например мазилни средства за таблетиране и други помощни средства за таблетиране като магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. В случаите на капсули, таблетки и хапчета, дозираните форми могат също да съдържат буфериращи средства. Те могат евентуално да съдържат помътняващи средства и да са с такъв състав, че да освобождават активната съставка(и)

105 само или предимно в определена част от чревния тракт при забавяне във времето. Примерите за включващи състави, които могат да бъдат използвани, обхващат полимерни вещества и смоли.

Инжекционни депо-форми се изготвят чрез получаване на микрокапсулирани матрикси от съединения от настоящото изобретение в биоразграждащи се полимери като полилактидполигликолид. В зависимост от съотношението на съединението от настоящото изобретение спрямо полимера и природата на О отделния полимер, скоростта на освобождаването на съединението от настоящото изобретение може да бъде контролирана. Примерите за други биоразграждащи се полимери включват поли(ортоестери) и поли(анхидриди). Инжекционните депо-форми също се изготвят чрез включване на лекарството в липозоми или микроемулсии, които са съвместими с телесните тъкани.

Инжекционните препарати могат да бъдат стерилизирани например чрез филтруване през задържащ бактерии филтър или чрез включване на стерилизиращи средства под формата на твърди 0 стерилни състави, които могат да бъдат разтворени в стерилна вода или друга стерилна инжекционна среда, непосредствено преди употреба.

Инжекционните препарати например и стерилните инжекционни водни или маслени суспензии могат да бъдат формулирани съгласно познатата техника при използване на диспергиращи или овлажняващи средства и суспендиращи ’ средства. Стерилният инжекционен препарат може също да бъде стерилен инжекционен разтвор, суспензия или емулсия в нетоксичен, парентерално-приемлив разредител или разтворител като разтвор на 1,3-бутандиол. Между приемливите вехикулуми и

106 разтворители, които могат да бъдат използвани, са вода, рингеров разтвор, U.S.P. и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение също като разтварящи или суспендираща среда често са използвани стерилни нелетливи масла. За тази цел може да бъде използвано всяко меко нелетливо масло, включително синтетични моно- и диглицериди. В допълнение при изготвянето на инжекционни форми се използват мастни киселини като маслена киселина.

Твърдите дозирани форми за орално приложение включват © капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. В такива твърди дозирани форми съединението или съединенията от настоящото изобретение се смесват с поне с един инертен, фармацевтично приемлив ексципиент или вехикулум като натриев цитрат или двукалциев фосфат и/или а) пълнители или разредители като нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина; Ь) свързващи вещества като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза и акация; с) овлажнители като глицерол; d) дезинтегратори като агар-агар, калциев карбонат, картофено нищесте или нишесте от тапиока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; е) средства, забавящи разтварянето като парафин; f) ускорители на абсорбцията като четвъртични амониеви съединения; g) омокрящи средства като цетилов алкохол и глицерол-моностеарат; h) абсорбенти като каолинова и бентонитова глина; и i) мазилни средства като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат и смеси от тях. В случаите на капсули, таблетки и хапчета дозираната форма може да съдържа също буфериращи средства.

Твърди състави от подобен вид могат също да бъдат ····

107 ·· ····

използвани като пълнители в меки и твърди желатинови капсули, като се използват ексципиенти като лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли и др.

Твърдите дозирани форми като таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули могат да бъдат изготвени с покрития и обвивки като ентеросолвентни покрития и друти такива, добре известни в областта на фармацевтичното производство. Те могат евентуално да съдържат помътняващи средства и могат също да са с такъв състав, че да освобождават активната съставка(и) само или предимно в определена част от чревния тракт при забавяне във времето. Примерите за включващи състави, които могат да бъдат използвани, обхващат полимерни вещества и смоли.

Течните дозирани форми за орално приложение включват фармацевтично приемливи емулсии, микроемулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири. В допълнение към съединенията от настоящото изобретение течните форми могат да съдържат разредители, често изолзвани в практиката, като например вода или други разтворители, солубилизиращи средства и емулгатори като етилов алкохол, изопропилов алкохол, етил-карбонат, етилацетат, бензилов алкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла (по-специално памучено масло, фъстъчено, царевично, пшенично, маслинено, рициново и сусамово масло), глицерол, тетрахидрофурфурилов алкохол, полиетиленгликоли и сорбитанови естери на мастни киселини и смеси от тях.

Освен инертни разредители оралните състави могат също да включват допълнителни вещества като омокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства, подсладители, променящи вкуса и ароматизиращи средства.

·· ·· ·· ····

Дозираните форми за локално или трансдермално приложение на съединение от това изобретение включват мехлеми, пасти, кремове, лосиони, гелове, прахове, разтвори, спрейове, инхалируеми форми и лепенки. Активният компонент се смесва при стерилни условия с фармацевтично приемлив вехикулум и всички необходими консерванти или буфери. Офталмичните препарати, очни капки, очни мазила, прахове и разтвори също се считат включени в обхвата на изобретението.

Мехлемите, пастите, кремовете и теловете могат да съдържат в допълнение към съединенията от настоящото изобретение ексципиенти като животински и растителни мазнини, масла, восъци, парафини, нишесте, трагакант, целулозни производни, полиетиленгликоли, силикони, бентонити, силициева киселина, талк и цинков оксид, или смеси от тях.

Праховете и аерозолите могат да съдържат в допълнение към съединенията от настоящото изобретение ексципиенти като лактоза, талк, силициева киселина, алуминиев хидроксид, калциеви силикати и полиамидни прахове, или смеси от тези вещества. Аерозолите могат допълнително да съдържат обичайни пропеленти като хлорофлуоровъглводороди.

Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат използвани под формата на фармацевтично приемливи соли, получени от неорганични и органични киселини. Като фармацевтично приемлива сол се считат тези соли, които по медицинска преценка са подходящи за използване в контакт с тъканите на хора и нисши животни, без да предизвикват прекомерна токсичност, дразнене, алергичен отговор и други такива реакции и съответстват на разумното съотношение полза/риск. Фармацевтично приемливите соли са добре познати в ····

109

тази област на техниката. Например, S. М. Berge et al. описват подробно фармацевтично приемливи соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 и нататък. Солите могат да бъдат получени in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията от изобретението или отделно, чрез взаимодействие на свободна основна група с подходяща органична киселина. Представителните киселинно присъединителни соли включват, но без да са ограничен до тях, ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, битурат, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, дихидрохлорид, трихидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат (изетионат), лактат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталенсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сулфат, бис(тартарат), тартарат, (L) тартарат, бис((Ь) тартарат), (D) тартарат, 6hc((D) тартарат), (DL) тартарат, 6hc((DL) тартарат) мезо-тартарат, бис((мезо-тартарат)), тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, р-толуенсулфонат и ундеканоат.

Предпочитани фармацевтично приемливи соли от настоящото изобретение са бис((О)тартарат), бис((ОЬ)тартарат), бис(бромид), бис(сулфат), бис(фосфат), фумарат и трис(хидрохлорид).

Най-предпочитаната фармацевтично приемлива сол от настоящото изобретение е бис((Ь)тартаратът).

Терминът фармацевтично приемливо пролекарство или пролекарство, както е използван тук, представлява тези съединения от настоящото изобретение които по медицинска преценка са подходящи за използване в контакт с тъканите на ···· • ·

110 хора и нисши животни, без да предизвикват прекомерна токсичност, дразнене, алергичен отговор и други такива реакции, съответстват на разумното съотношение полза/риск и са ефективни за предвидената употреба. Пролекарствата на съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат трансформирани in vivo в съединения от настоящото изобретение, например чрез хидролиза в кръвта. Подробно обсъждане е представено от Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Edward B Roche, ed., Bioreversible Carriers in _лk Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon

W

Press (1987)). Например съединенията c формула (I), заместени при R_e c алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил или (NZ]Z₂)карбонил, са пролекарства. По-специално, изобутилов 2-[(4-пиридин-2илпиперазин-1 -ил)метил]-1 Н-бензимидазол-1 -карбоксилат; 2-[(4пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1 -(пиролидин-1 -илкарбонил)1 Н-бензимидазол; и Н№диметил-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1 Н-бензимидазол-1 -карбоксамид са представителните примери за пролекарства на съединения с формула (I).

© Терминът фармацевтично приемлив естер или естер, както е използван тук, се отнася до естери на съединения от настоящото изобретение, които се хидролизират in vivo и включват тези, които се разпадат лесно в човешкото тяло, освобождавайки изходното съединение или негова сол. Примерите за фармацевтично приемливи нетоксични естери от настоящото изобретение включват С]-до-С_б алкилестери и С5-ДО-С7 циклоалкилестери, въпреки че предпочитани са С1-ДО-С4 алкилестери. Естери на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени съгласно конвенционалните методи.

Ill

Терминът фармацевтично приемлив амид или амид, както е използван тук, се отнася до нетоксични амиди от настоящото изобретение, получени от амоняк, първични С_гдо-Сб алкиламини и вторични С1-до-С₆ диалкиламини. В случая на вторични амини аминът може също да бъде под формата на 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ един азотен атом. Предпочитани са амидите, получени от амоняк, Ci-до-Сз алкиловите първични амиди и Сгдо-Сг диалкиловите вторични амиди. Амиди на съединенията с формула (I) могат да бъдат получени съгласно конвенционалните методи.

Дозираните форми за локално приложение на съединенията от настоящото изобретение включват прахове, аерозоли, мехлеми и инхалационни форми. Активното съединение се смесва при стерилни условия с фармацевтично приемлив вехикулум и всички необходими консерванти, буфери и пропеленти. Офталмичните препарати, очните мазила, прахове и разтвори също се считат включени в обхвата на изобретението.

Действителните нива на дозиране на активните съставки във фармацевтичните състави от това изобретение могат да варират така, че да се получи количество от съединение или съединения от настоящото изобретение, което е ефективно за постигане на желания терапевтичен отговор при отделния пациент, състав и начин на приложение. Избраното ниво на дозиране ще зависи от активността на отделното съединение, пътя на въвеждане, остротата на състоянието, което се лекува, и състоянието и предисторията на заболяването на пациента, който се лекува. На специалиста в тази област обаче е известно, че се започва с дози от съединенията от настоящото изобретение при нива, по-ниски от необходимите за постигане на желания терапевтичен ефект и

112 дозата се увеличава постепенно до настъпване на желания терапевтичен ефект.

Настоящото изобретение обсъжда съединенията от настоящото изобретение, които или са синтезирани по химичен път или са получени чрез въвеждане на пролекарство и следваща биотрансформация in vivo до съединение от настоящото изобретение.

Когато се използва в горните или други видове лечения, терапевтично ефективно количество от съединения от настоящото изобретение може да бъде прилагано в чиста форма или, когато съществуват такива форми, като фармацевтично приемлива сол или пролекарствена форма. Алтернативно, съединения от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани като фармацевтичен състав, съдържащ съединение или съединения от настоящото изобретение в комбинация с един или повече фармацевтично приемливи ексципиенти. Фразата терапевтично ефективно количество от съединението от настоящото изобретение означава достатъчно количество от съединението или съединенията от настоящото изобретение за лечение на сексуална дисфункция при разумно съотношение полза/риск, приложимо за всяко медикаментозно лечение. Въпреки това е разбираемо, че общата дневна доза от съединение или съединения от настоящото изобретение и техните състави ще бъде преценена от лекуващия лекар в рамките на правилната медицинска преценка. Специфичното ниво на терапевтично-ефективна доза за всеки • отделен пациент ще зависи от множество фактори, включително сексуалната дисфункция, която се лекува, и остротата й; активността на използваното съединение или съединения от настоящото изобретение; специфичния използван състав;

113

• · • ·	• •фф •	• фф фф ф · φ φ ф	• ф ф	• ф	• ФФ· ф •
• ·	•	• · ф	φ ф	ф	ф
• ·	• ф	• φ ф	ф ·	ф ·
• ·	• · •	• · φ · ф	фф	е ·

възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола и храненето на пациента; времето нза въвеждане, пътя на въвеждане и скоростта на екскреция на специфичното съединение или съединения от настоящото изобретение; продължителността на лечението; лекарствата, използвани в комбинация или едновременно със съединението или съединенията от настоящото изобретение; и други такива фактори, добре известни в медицинската практика. На специалиста например е известно, че се започва с дози на агониста при нива, по-ниски от необходимите за постигане на желания терапевтичен ефект и дозата се увеличава постепенно до настъпване на желания терапевтичен ефект.

Общата дневна доза на съединенията от настоящото изобретение, прилагана при човек или друг бозайник, е в интервала от 0.001 до 30 mg/kg на ден. За целите на оралното прилагане повече предпочитаните дози могат да бъдат в областта от около 0.01 до 10 mg/kg на ден. За целите на сублингвалното прилагане повече предпочитаните дози могат да бъдат в областта от около 0.001 до 15 mg/kg на ден. Ако е желателно, за целите на въвеждането ефективната дневна доза може да бъде разпределена на кратни дози; следователно единичната доза от състава може да съдържа такива количества или кратни субдози от тях, които да попълнят дневната доза.

Claims

1. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство, където

А е избран от групата, състояща се от

X е избран от групата, състояща се от NH, 0 и S;

L е избран от групата, състояща се от СН₂, СН₂СН₂,

СН₂СН₂СН₂ и СН₂СН₂СН₂СН₂;

115

Ri, R₂, R3, R4 и R₅ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZjZ₂, (NZiZ₂)Kap6oHHn и (ΝΖιΖ₂^πφθΗΗΠ, където Zj и Z₂ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил и формил;

Ra, R_b, Rc и Rd са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -NZ]Z₂ и (NZiZ₂)Kap6oHHn;

R_e е избран от групата, състояща се от водород, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил и (NZiZ₂)Kap6oHHn;

Rf е избран от групата, състояща се от водород и алкил;

Z е избран от групата, състояща се от N, С и СН; и — е връзка, когато Z е С и — липсва, когато Z е N или СН за лечение на сексуална дисфункция при бозайник.

2. Използване съгласно претенция 1, където

R_a, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород и халоген;

Re е водород;

ZeN;n — липсва.

• · · · • · · ·

116

3. Използване съгласно претенция 1, където

Ra, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород и халоген;

Re е водород;

ZeN;

— липсва; и

R.

4. Използване съгласно претенция 1, където

L е СН₂;

R_e е водород;

R_F е водород;

ZeN;

— липсва;

R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

5. Използване съгласно претенция 4, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от

• · · ·

117

2- {(4-(2-флуорофенил)пиперазин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол;

2- {(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

2-( {4- (2-(метилтио)фенил]пиперазин-1 -ил} метил)-1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-етоксифенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол; и

2-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенол.

6. Използване съгласно претенция 1, където

L е СН₂;

R_a, R_b, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород и халоген;

R_e е водород;

R_f е водород;

ZeN;

— липсва;

118

Ri, R₂, R4 и R₅ са поотделно водород.

7. Използване съгласно претенция 6, където споменатото съединение с формула (I) е 4-[4-(1Н-бензимидазол-2илметил)пиперазин-1 -ил] фенол.

8. Използване съгласно претенция 1, където

Re е водород;

ZeN;

— липсва; и

А е

9. Използване съгласно претенция 1, където

L е СН₂;

R_e е водород;

Rf е водород;

ZeN;

— липсва;

А е ; и

R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

·· ···· ·· · ·

119

10. Използване съгласно претенция 9, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от

2- {[4 - (3 -метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

2-(4-(1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 и л] никотинонитрил;

5-флуоро-2-((4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол;

N- {2-(4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 ил]пиридин-3-ил}метансулфонамид; и

2- {[4-(3 -флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол.

11. Използване съгласно претенция 9, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

12. Използване съгласно претенция 1, където

L е СН₂;

R_e е водород;

R_f е алкил;

ZeN;

— липсва;

А е .<>· ·· ···· • · ····

120

R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

13. Използване съгласно претенция 12, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от 2-[(2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол;

2- {[(28)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол; и

2- {[(2R)-2-MeTHn-4-nnpHflHH-2-winHnepa3HH-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол.

14. Използване съгласно претенция 1, където

R_e е водород;

ZeN;

— липсва;

А е

Ri, R₂, R₃ и R4 са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород и хидрокси.

15. Използване съгласно претенция 1, където

121

Re е водород; R_F е водород; L е СН₂;

ZeN;

— липсва;

R_b R₂ и R4 са поотделно водород; и

R3 е хидрокси.

16. Използване съгласно претенция 15, където споменатото съединение с формула (I) е 6-[4-(1Н-бензимидазол-2илметил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3 -ол.

17. Използване съгласно претенция 1, където

Ra, Rb, Rc и Rd са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород и халоген;

Re е водород;

ZeN;

— липсва; и

А е

18. Използване съгласно претенция 1, където

L е СН₂;

•9 9999

122 ·· ·· 999 Λ

R_e е водород;

R_f е водород;

ZeN;

— липсва;

А е

R₂, R3 и R4 са поотделно водород.

19. Използване съгласно претенция 18, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

20. Използване съгласно претенция 1, където

R_e е водород;

ZeN;

— липсва; и

А е

21. Използване съгласно претенция 1, където

L е СН₂;

R_a, Rb, Rc и R_D-ca поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород и халоген;

• · · ·

123

Re е водород;

R_f е водород;

ZeN;

— липсва;

х ’’An «з.

R₂ и R₃ са поотделно водород; и

X е S.

22. Използване съгласно претенция 21, където споменатото съединение с формула (I) е 2-{[4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперазин-1ил]метил} -1 Н-бензимидазол.

23. Използване съгласно претенция 1, където

R_e е избран от групата, състояща се от алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил и (NZiZ₂)Kap6oHwi;

ZeN;

— липсва; и

А е

24. Използване съгласно претенция 1, където

LeCH₂;

·· ····

124

Re е избран от групата, състояща се от алкоксикарбонил, алкилкарбонил, (NZ^карбонил и хетероциклокарбонил, където хетероциклената част на споменатия хетероциклокарбонил е пиролидинил;

R_F е водород;

ZeN;

— липсва;

А е

R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

25. Използване съгласно претенция 24, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от изобутил ов 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксилат;

2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1 -(пиролидин-1 илкарбонил)-1 Н-бензимидазол; и

Ν,Ν-диметил-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол-1 -карбоксамид.

26. Използване съгласно претенция 1, където

R_e е водород;

Z е СН, — липсва; и

125

27. Използване съгласно претенция 1, където

L е СН₂;

Re е водород;

R_F е водород;

Z е СН;

— липсва;

ф R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

28. Използване съгласно претенция 27, където споменатото съединение с формула (I) е 2-{[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1ил]метил} -1 Н-бензимидазол.

29. Използване съгласно претенция 1, където

R_a, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от групата, , състояща се от водород и халоген;

R_e е водород;

Z е СН;

— липсва; и

126

30. Използване съгласно претенция 1, където

L е СН₂;

R_e е водород;

Rf е водород;

Z е СН;

— липсва;

А е

R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

31. Използване съгласно претенция 30, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперидин-1ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

32. Използване съгласно претенция 1, където

R_e е водород;

Z е С;

— е връзка; и

А е

127

·· • ·« в ···· • • • ·· · · • · · • • • • • · • е · 9 · · · • · • · ··· ·· • · 9 ·

33. Използване съгласно претенция 1, където

L е СН₂;

R_e е водород;

R_f е водород;

Z е С;

— е връзка;

А е

R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

34. Използване съгласно претенция 33, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-фенил-3,6-дихидропиридин1 (2Н)-ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

35. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с фармацевтично приемлив носител за лечение на сексуална дисфункция при бозайник.

36. Използване съгласно претенция 35, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от ·· ····

128 • ·· • ♦ · • ·· • · ·· ··«4 • ·* · ··♦· ·· · ft « 4 ft • · · ft · ft • · · ft · ft ft ft·· е· ·· ··

5,7-дибромо-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Н- бензимидазол;

5 -флуоро-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол;

М,Н-диметил-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

2- {[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Н. бензимидазол;

4-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенол;

129

2-(4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]фенол;

2- {[(2 8)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

2- {[(21<)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

2-{[4-(3-флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метил}-1Нбензимидазол.

37. Използване съгласно претенция 35, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

38. Използване съгласно претенция 35, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1 Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат).

130 ·· ···· · ·· ·· ···· • · · ···· ·· · ··· ······ • · · · ··· ···· ·· · · ····· ·· ··

39. Използване съгласно претенция 35, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метил] -1 Н-бензимидазол.

40. Използване съгласно претенция 35, където споменатото съединение с формула (I) е 6-[4-(1Н-бензимидазол-2илмети л)пиперазин-1 -ил] пиридин-3 -ол.

41. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с инхибитор на фосфодиестераза 5 за лечение на сексуална дисфункция при бозайник.

42. Използване съгласно претенция 41, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от

131

Ь1,М-диметил-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

2-(4-(1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]бензонитрил;

2- {[4-(2-ф луорофенил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

4-(4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] фенол;

2-(4-(1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] фенол;

2-((4-пиридин-2-илпиперидин-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол;

2-[(2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол;

132

N- {2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] пиридин-3-ил}метансулфонамид; и

43. Използване съгласно претенция 41, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил] -1 Н-бензимидазол.

44. Използване съгласно претенция 41, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил] -1 Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат).

45. Използване съгласно претенция 41, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

46. Използване съгласно претенция 41, където споменатото съединение с формула (I) е 6-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол.

47. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с антагонист на адренергичния рецептор за лечение на сексуална дисфункция при бозайник.

48. Използване съгласно претенция 47, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от

·· ····

133 ··· · · ·· ··

2-(4-(1 Н-бензимидазо л-2-илметил)пиперазин-1 -ил] никотинонитрил;

5,7-дибромо-2- ((4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол;

5 -ф луоро-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол;

изобутилов 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбокси лат;

2-(4-(1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] бензонитрил;

2- {[4-(2-хлорофенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Н- бензимидазол;

2- {[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Н. бензимидазол;

···· ······ · ·· · ' • · · ······ · • · · ♦♦····

134 ····* ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·· ··

2- {[(21<)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол;

N- {2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 ил]пиридин-3-ил}метансулфонамид; и

2-{[4-(3 -ф лу оропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол.

49. Използване съгласно претенция 47, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

50. Използване съгласно претенция 47, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1 Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат).

• · ····

135 • · · · ·· ·· ··

51. Използване съгласно претенция 47, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1ил)метил] -1 Н-бензимидазол.

52. Използване съгласно претенция 47, където споменатото съединение с формула (I) е 6-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ол.

53. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство в комбинация с допаминов агонист за лечение на сексуална дисфункция при бозайник.

54. Използване съгласно претенция 53, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от

2-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил;

5,7-дибромо-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол;

5 -флуоро-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Н бензимидазол;

2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1 -(пиролидин-1 илкарбонил)-1 Н-бензимидазол;

М,М-диметил-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

• · · · ······ · ·· · ·· · ······ ··· ······

136 · · ♦ · · · · ···

2- {[4-(2-хлорофенил)пиперазин-1 -ил]метил}-1Нбензимидазол;

2- {[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол;

137

фф фффф ф · • ···· • • ф фф ф ф φ ф « • • • • · • • · • • • • · • ф • • · • · • · ф · φ ф · • ф • ф • ф

N- {2- [4-( 1 Н-бензимид азол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] пиридин-3-ил}метансулфонамид; и

55. Използване съгласно претенция 53, където споменатото съединение с формула (I) е 2-((4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

56. Използване съгласно претенция 53, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат).

57. Използване съгласно претенция 53, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

58. Използване съгласно претенция 53, където споменатото съединение с формула (I) е 6-[4-(1Н-бензимидазол-2илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол.

59. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство за лечение на мъжка еректилна дисфункция.

60. Използване съгласно претенция 59, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от

2-(4-(1 Н-бензимид азол-2-илметил)пиперазин-1-ил]никотинонитрил;

138 ·· ···· • ·· •· •· • · ·· • ·· · ···· ·· · е · · · • · · · · · ······ · • · · · · · · ··· · · · · · ·

5 -флуоро-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол;

2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] бензонитрил;

139 ·· ···· · ·· · ···· • · · · · · · ·· · ···· ··· · t · · ·· ·· ·· · · · ·· ··

2- {[(21<)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

N- {2-[4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил}метансулфонамид; и

61. Използване съгласно претенция 59, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)метил]-1 Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол или пролекарство.

62. Използване съгласно претенция 59, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил] -1 Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат).

63. Използване съгласно претенция 59, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)140

·· • ·« · ♦ · • ♦ 4*4« • • • ·· · • • · • • • • • · • • · • * • • · • · • • · • · • · • 4 ♦ · 4 · • • · • ·

метил]-1 Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол или пролекарство.

64. Използване съгласно претенция 59, където споменатото съединение с формула (I) е 6-[4-(1Н-бензимидазол-2илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол или негови фармацевтично приемливи сол или пролекарство.

65. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство за лечение на женска сексуална © дисфункция при жена.

«

66. Използване съгласно претенция 65, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от

2-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1ил]никотинонитрил;

Н,К-диметил-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

141

·· ·«·· • · • ···· а · • • · • · • · • • · • · • · • · · · ·· ··· • · • · • ·

2-(4-(1 Н-бензимид азол-2-и лметил)пиперазин-1 -ил] бензонитрил;

2- {(4-(2-хлорофенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

2- {(4-(2-флуорофенил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

2- {(4-(2-нитрофенил)пиперазин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол;

4-(4-( 1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]фенол;

2- ((4-фенил-3,6-дихидропиридин-1 (2Н)-ил)метил]-1Нбензимидазол;

2- {((28)-2-метил--4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

142

·· • • ···· 9 ·· · • · е • • • · • · ···· • • • • е • • • • · • · • t · • · • · ·· ··· tе ♦ · ··

2- {[(2К)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

2- {[4-(3 -флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол.

67. Използване съгласно претенция 65, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол или пролекарство.

68. Използване съгласно претенция 65, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат).

69. Използване съгласно претенция 65, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол или негови фармацевтично приемливи сол или пролекарство.

70. Използване съгласно претенция 65, където споменатото съединение с формула (I) е 6-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол или негови фармацевтично приемливи сол или пролекарство.

71. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство за лечение на разстройство, избрано от групата, състояща се от дефицит на внимание и хиперактивност, болест на Alzheimer, злоупотреба с лекарства, болест на Parkinson, шизофрения, безпокойство, афективни разстройства и депресия при бозайник.

143

• · ···· • · · • · ·· ·· • • · • · · • • • • • • · • · • • • • • • · · • · • • • • · • · • · • · · · · • · • ·

72. Използване съгласно претенция 71, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от

5-флуоро-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол;

К,М-диметил-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]бензонитрил;

2- {[4 - (2 - ф лу орофенил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Н. бензимидазол;

·· ···· · ·· ·· ···· • · · · · · · ·· · • · · ft·····

144 ···· · · · · · · · ·· ·· ····· · · ··

2- {[4-(6-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил] метил } -1Нбензимидазол;

2- {[4-(3 -флуоропиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол.

73. Използване съгласно претенция 71, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от

и

145

2-[(4-фенил-3,6-дихидропиридин-1(2Н)-ил)метил]-1Нбензимидазол.

74. Използване съгласно претенция 71, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)мети л] -1 Н-бензимидазол.

75. Използване съгласно претенция 71, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1и л)мети л ] -1 Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат).

76. Използване съгласно претенция 71, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метил] -1 Н-бензимидазол.

77. Използване съгласно претенция 71, където споменатото съединение с формула (I) е 6-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ол.

78. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство за лечение на сърдечно-съдови разстройства при бозайник.

79. Използване съгласно претенция 78, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от

5 -ф лу оро-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол;

146 ···· ··· ···· • · ·· ····· ·· ··

2- {[4-(1,3 -тиазол-2-ил)пиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол;

НМ-диметил-2- [(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1Нбензимидазол-1 -карбоксамид;

2-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]бензонитрил;

2- {[4-(2-флуорофенил)пиперазин-1 -ил] метил} -1Нбензимидазол;

2-[4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] фенол;

2- [(4-пири дин-2-и лпиперидин-1 -и л)мети л] -1 Н-бензимидазол;

147 ·· ···· · ·· ·· ···· • · · ···· ·· · ··· ······ • · · · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·· _а ··

I

N- {2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 ‘ ил]пиридин-3-ил}метансулфонамид; и

80. Използване съгласно претенция 78, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

81. Използване съгласно претенция 78, където споменатото ф съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил] -1 Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат).

82. Използване съгласно претенция 78, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метил] -1 Н-бензимидазол.

83. Използване съгласно претенция 78, където споменатото съединение с формула (I) е 6-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол.

84. Използване на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи

148 ·· ···· · ·· ·· ···· • · · ···· ·· · ···· ··· ···· ·· ·· ····· ·· ·· сол, естер, амид или пролекарство за лечение на възпалителни разстройства при бозайник.

85. Използване съгласно претенция 84, където споменатото съединение с формула (I) е избрано от групата, състояща се от

5,7-дибромо-2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1Н- бензимидазол;

2- ((4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил]-1 -(пиролидин-1 илкарбонил)-1 Н-бензимидазол;

2- {(4-(2-хлорофенил)пиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол;

149

• · ···· • · · • · · · · · • • · • · · · • · · • • • · · • · · • · · · • · • · • · · · · ·· ··

2- {[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -и л] метил } -1Нбензимидазол;

4-[4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]фенол;

2- [(2-мети л-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1Нбензимидазол;

N- {2- [4-( 1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3-ил}метансулфонамид; и

86. Използване съгласно претенция 84, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

• ·

150

87. Използване съгласно претенция 84, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-бензимидазол бис((Ь)тартарат).

88. Използване съгласно претенция 84, където споменатото съединение с формула (I) е 2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)метил] -1 Н-бензимидазол.

89. Използване съгласно претенция 84, където споменатото съединение с формула (I) е 6-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол.

90. Съединение с формула (II) приемливи сол, или негови фармацевтично пролекарство, където

А е избран от групата, състояща се от естер, амид или

151

X е избран от групата, състояща се от NH, О и S;

L е избран от групата, състояща се от СН₂, СН₂СН₂, СН₂СН₂СН₂ и СН₂СН₂СН₂СН₂;

Ri, R₂, R₃, R4 и R₅ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -ΝΖιΖ₂ и (NZiZ₂)Kap6oHmi, където Z] и Z₂ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил и формил;

R_a, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -ΝΖιΖ₂ и (NZiZ₂)Kap6oHnn;

Re е избран от групата, състояща се от водород, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил и (ΝΖι/Цкарбонил; и

при условие, че когато А е

152 ·· ···· • · · · • · · • · · · ·· ·<- ···· (· · · · • · · * • 9 · · · · • · · · · · · и X е S, тогава R₂ или R₃ е различен от водород.

91. Съединение съгласно претенция 90, където

R_e е водород; и

92. Съединение съгласно претенция 90, където

Re е водород;

Rf е водород;

L е СН₂;

R₂

N^x^f^R3 _и

R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

93. Съединение съгласно претенция 92, което е 2-((4пиримидин-2-илпиперазин-1 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол.

94. Съединение с формула (III)

153 или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство, където

Ri, R₂, R₃ и R4 са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилсулфониламино, алкилтио и хидрокси;

Ra, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -ΝΖιΖ₂ и (Ж^₂)карбонил, където Ζι и Z₂ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил и формил;

Re е избран от групата, състояща се от водород, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил и (NZjZ₂)Kap6oHHn; и

R_f е избран от групата, състояща се от водород и алкил;

при условие, че когато Rf е водород, тогава най-малко единият от Ri, R₂, R₃, или R4 е различен от водород;

154 ···· · · · ···· • · · · ····· ·· · ·

95. Съединение съгласно претенция 94, където

Ri, R₂, R₃ и R4 са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород и хидрокси;

R_a, R_b, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород и халоген; и

R_e е водород.

96. Съединение съгласно претенция 94, където R_b R₂ и R4 са поотделно водород;

R₃ е хидрокси;

L е СН₂;

R_e е водород; и

R_f е водород.

97. Съединение съгласно претенция 96, което е 6-(4-(1 Нбензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ол.

98. Съединение съгласно претенция 94, където

R_b R₂, R₃ и R4 са поотделно водород;

L е СН₂;

Re е водород; и

R_f е алкил.

99. Съединение съгласно претенция 98, избрано от групата, състояща се от

А' ^>

155

·· ·♦·· 9 99 ♦ - ···· • · • 99 9 9 • · · • · • 9 • · 9 9 9 • · · · ·· ·· 999 99 ·· ··

2- {[(28)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил } -1Нбензимидазол; и

2- {[(2К)-2-метил-4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил]метил} -1Нбензимидазол.

100. Съединение съгласно претенция 94, където

R_b R₂, R₃ и R4 са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород и алкилсулфониламино;

R_a, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород и халоген; и

R_e е водород.

101. Съединение съгласно претенция 94, където

R₂, R3 и R4 са поотделно водород;

Ri е алкилсулфониламино;

L е СН₂;

Re е водород; и

R_F е водород.

102. Съединение съгласно претенция 101, което е N-{2-[4(1 Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]пиридин-3 -ил} метансулфонамид.

103. Съединение с формула (IV)

156

·· ···♦ • ·· * * ···· • • • ·· · · • • 9 • • • • · · • • • • • • · • · · • • • · ·· ·· • · · · · • · ··

(IV) или негови фармацевтично приемливи сол, естер, амид или пролекарство, където

А е избран от групата, състояща се от

X е избран от групата, състояща се от NH, О и S;

Ri, R₂, R₃, R4 и R₅ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил,

157

·· ···· ·· • - ···· • • • • · • · • · • • • • • • • · • · • · • · ·· • · ··· • · ·· ··

алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -ΝΖιΖ₂ и (NZiZ₂)Kap6oHHn, където Zj и Z₂ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил и формил;

Ra, R_b, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкокси, алкенил, алкил, алкилсулфинил, алкилсулфонил, алкилтио, алкинил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкилкарбонилокси, карбокси, циано, формил, халоген, халоалкокси, халоалкил, хидрокси, хидроксиалкил, меркапто, нитро, -ΝΖιΖ₂ и (NZiZ₂)Kap6oHwi, където Ζι и Ζ₂ са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкилкарбонил, алкилсулфонил и формил;

Re е избран от групата, състояща се от водород, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, циклоалкилкарбонил, хетероциклокарбонил и (NZiZ₂)Kap6oHHn;

Z е избран от групата, състояща се от С и СН; и — е връзка, когато Z е С и — липсва, когато Z е СН.

104. Съединение съгласно претенция 103, където

Re е водород;

Z е СН;

— липсва, когато Z е СН; и

158

•ν ···· • · · • • · ·· • · ♦ ·♦· • · • · · · • • · » · · ·« ·· • · · • · ·· ··

105. Съединение съгласно претенция 103, където

Ra, Rb, Rc и R_d са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от водород и халоген,

R_e е водород,

R_F е водород;

L е СН₂;

ZeCH;

— липсва, когато Z е СН;

R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

106. Съединение съгласно претенция 105, което е 2-{[4-(2метоксифенил)пиперидин-1 -ил]метил} -1 Н-бензимидазол.

107. Съединение съгласно претенция 103, където

R_E е водород;

ZeCH;

159

·· • · ···· • • • · • · ♦ • · • • · • · • • · • · • · ·· • · ··· • · е· • ·

— липсва, когато Z е СН; и

108. Съединение съгласно претенция 103, където

• R_E е водород;

А

R_f е водород;

L е СН₂;

Z е СН;

— липсва, когато Z е СН;

А е

R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

109. Съединение съгласно претенция 108, което е 2-[(4пиридин-2-илпиперидин-1 -ил)метил]-1 Н-бензимидазол.

110. Съединение съгласно претенция 103, където

R_e е водород;

Z е С;

·· ···· • ·· • ···· • • • ·· · • • · • • • • • · 9 • · • • • 9 • • • · 9 · 9 • · 9 · ·· • · ·· · 9 9 ··

160 — е връзка; и

111. Съединение съгласно претенция 103, където

R_e е водород;

Rf е водород;

L е СН₂;

Z е С;

— е връзка;

А е

R₂, R₃ и R4 са поотделно водород.

112. Съединение съгласно претенция 111, което е 2-((4фенил-3,6-дихидропиридин-1 (2Н)-ил)метил] -1 Н-бензимидазол.