CZ20032659A3

CZ20032659A3 - Benzimidazoly, které jsou účinné při léčení sexuální dysfunkce

Info

Publication number: CZ20032659A3
Application number: CZ20032659A
Authority: CZ
Inventors: Jeffrey J. Rohde; Meena V. Patel; Jorge D. Brioni
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2001-03-09
Filing date: 2002-03-06
Publication date: 2004-01-14
Also published as: CN1516693A; HUP0303413A2; CN100430383C; ES2287278T3; JP2005507370A; BR0205812A; SK12612003A3; ATE363474T1; BG108230A; PL371272A1; NO20033959D0; HK1062174A1; EP1373220B1; US20020169166A1; DK1373220T3; EP1373220A1; AU2002303128B2; UY27203A1; MXPA03008151A; WO2002088093A1

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití benzimidazolů a přípravků je obsahujících pro léčení sexuální dysfunkce.

Dosavadní stav techniky

Data z preklinických stavů ukazují, že dopamin (DA) má určitou roli při penilní erekci u savců. Sexuální stimulace může být iniciována senzorickou (erotickou) informací zasahující mozkovou kůru savců. Mozková kůra má rozsáhlá neuronální spojení s limbickými strukturami podobnými amygdale, jakož i mezencefalickými strukturami jako periakvaduktální šeď (PAG) a hypothalamus. Mezi dvě důležitá jádra v hypothalamu patří střední preoptická oblast (MPOA) a paraventrikulámí jádro (PVN). MPOA a PVN jádra mají důležitou roli při sexuálním chování, přičemž bilaterální léze těchto oblastí zcela eliminuje mužské sexuální chování. Incerto-hypothalamická dopaminergní dráha, která inervuje PVN a MPOA jádra, byla spojena s proerektilním účinkem DA agens. Systémová podání agonistů dopaminového receptorů jako jsou apomorfm ((6aÁ)-5,6,6a,7-tetrahydro6-methyl-477-dibenzo[í/,g]chinolin-10,ll-diol), chinpirol a (-)-3-(3-hydroxyfenyl)-Vpropylpiperidin (3-PPP) usnadňují penilní erekci u krys, která je blokována haloperidolem, což je centrální antagonista dopaminu. Stejně jako erektogenní účinek nemůže být blokován domperidonem, což je periferní antagonista dopaminu, zdá se, že proerektilní účinek agonistů dopaminu je zprostředkován centrálně (Andersson K and Wagner G, Physiology of penile erection, Physiol Rev (1995) 75: 191-236 ; deGroat W and Booth A, Neural Control of Penile Erection, in: Nervous control of urogenital systém, Vol. 3, (ed. Maggi, C) (1993) p. 467-524, Hardwood Academie Publishers, Chur, Switzerland; and Moreland RB, Nakane M, Hsieh G and Brioni JD, Prospectives for Pharmacotherapy of Male Erectile Dysfunction, Curr Opinion CPNS Invest Drugs (2000) 2: 283-302).

Data z klinických studií ukazují, že dopaminové systémy v CNS mají určitou roli při regulaci mužského sexuálního chování, což je potvrzeno na sexuálním stimulačním • · · · účinku L-dopa na pacienty s Parkinsonovou nemocí a proerektilním účinkem apomorfinu u lidí (Morales A, Geaton J, Johnston B and Adams M, Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunction: present and future, in: Urologie Clinics of North America, (1995) Vol. 22, p. 879-886; Padma-Nathan H, Auerbach S, Lewis R, Lewand M and Perdok R, Efficacy and safety of apomorphine SL vs. placebo for male erectile dysfunction (MED), Urology (1999) 161 : 214 (abstract 821) ; and Dula E, Keating W, Siami P, Edmonds A, O'Neil J, Efficacy and safety of fixed-dose and dose-optimization regimens of sublingual apomorphine versus placebo in men with'erectile dysfunction, Urology (2000) 56: 130135).

Dopaminové receptory patří do nadskupiny proteinových receptorů, které přenášejí signál přes buněčnou membránu spojením s intracelulámími GTP-vázající proteiny. Bylo identifikováno několik G-proteinů (zahrnující Gs, Gq a Gi), které vedou ke specifickým intracelulámím dějům (Milligan G and Rees S, Chimaeric G proteins: their potential use in drug discovery, Trends Pharmacol Sci (1999) 20: 118-124).

Je známo pět dopaminových receptorů, které jsou rozděleny do dvou skupin, dopaminové] (Di) a dopaminověž (D2). Dopaminové] receptory zahrnují D] a D₅. Dopaminové2 receptory zahrnují D2, D3 a D4 (Missale C, Nash S, Robinson S, Jaber M and Caron M, Dopamine receptors: from structure to function, Physiol Rev (1998) 78: 189225). Podtypy rodiny dopaminových] receptorů jsou Gs-spřažené receptory a mohou aktivovat adenylátcyklázu. Podtypy rodiny dopaminových2 receptorů jsou Gj-spřažené receptory a zvyšují hladinu intracelulámího vápníku a inhibují adenylátcyklázu.

Mezi členy dopaminové] rodiny patří G_s-spřažené receptory, které mohou aktivovat adenylátcyklázu. D|-receptor je podle exprese mRNA i imunohistochemických studiích nejpočetnější a nej rozšířenější dopaminový receptor v CNS (Vallone D, Picetti R and Borreli E, Structure and function of dopamine receptors, Neurosci Biobehav Rev (2000) 24: 125132). Nalézá se v corpus striatum, nucleus accumbens a olfactoria tuber, jakož i vlimbickém systému, hypothalamu a thalamu. Byla publikována exprese Dj-receptorů v srdci a ledvinách, a přestože funkce těchto periferních Dj-receptorů zůstává neobjasněna, jejich úloha při regulaci hemodynamických změn byla potvrzena. D5-receptor, i když má vyšší afinitu kdopaminu než D]-receptor, je velmi řídce rozšířen v CNS, přičemž není důkaz o expresi vně CNS.

Členové dopaminové2 rodiny jsou Gj-spřažené receptory, které inhibují adenylátcyklázu a zvyšují hladiny intracelulámího vápníku. D2-receptor je ·· ···· ···· ·· corpus striatum a substaníia nigra, a v periferních oblastech, např. srdce, hypofýza a ledviny. D3-receptor je nejpočetněji zastoupen na ostrůvcích Calleja s rozdílnou klastrovou populací v oblastech ventral striatum!nucleus accumbens, olfactoria tuber, gyrus dendate a cortex striatum (Suzuki M, Hurd Y, Sokoloff P, Schwartz J and Sedwall G, D3 dopamine receptor mRNA is widely express in human brain, Brain Res (1998) 779: 58-74).

Exprese D4-receptoru byla popsány díky in šitu hybridizaci RNA a imunohistochemickým studiím. V současné době se ukazuje, že exprese D₄-receptorů je nejvyšší v entorhinálním kortexu, laterálním septálním jádře („lateral šeptal nucleus“), hippocampu a střední preoptické oblasti hypothalamu (Primus R, Thurkauf A, Xu J, Yevich E, Mcinemey S, Shaw K, Tallman J and Gallagher D, Localization and characterization of dopamine D4 binding sites in rat and human brain by use of the novel D4 receptor-selective ligand [3H] NGD 94-1, J Pharmacol Exp Ther (1997) 282: 10201027). Lokalizace D4-receptoru je jiná než distribuce D2-receptoru v mozku, protože D2-receptory jsou nejvíce rozšířeny v striatálních oblastech. Exprese D4-receptorů vMPOA hypothalamu je důležitá k usnadnění ztopoření penisu z hlediska úlohy hypothalamu jako oblasti integrace mezi kortexem a spinálními dráhami. Participace D₄receptorů v dalších oblastech CNS, thalamických, subthalamických a spinálních nemůže být opomenuta.

V patentu US č. 3,472,854 Sterlinga se popisují benzimidazolové sloučeniny použitelné jako trankvilizéry, sedativa, relaxans hladkého svalstva, adrenolytika, hypothermika, anti-konvulziva, hypotenziva a kardiovaskulární agens.

Sule et al. publikuje 2-(N4-substituované-Nl-piperazinyl)methyl-5-(nebo 6)substituované benzimidazoly jako látky s potenciální antihelmintikovou aktivitou. Konkrétně se v odkazu uvádí syntéza 2-[(4-pyridin-2-piperazin-l-yl)methyl]-lHbenzimidazolu, ačkoliv sloučenina nebyla účinná jako antihelmintikum. Bull. Haffkine Inst., 1978, 6(2), 62-64. V patentu US č. 5,792,768 Merck Sharp a Dome publikují benzimidazolové sloučeniny jako antagonisty D4-receptorů a účinná antipsychotika.

V patentu US č. 5,792,768 Merck Sharp a Dome publikují benzimidazolové sloučeniny jako ligandy D4-receptorů pro onemocnění dopaminového systému, včetně schizofrenie, deprese, nauzey, Parkinsonovy nemoci, opožděné diskineze, poruch hypotalamicko-pituitámí funkce, poruch horního gastrointestinálního traktu, zneužívání léčiv, antipsychotických poruch, jakož i kardiovaskulárních onemocnění.

»··· ·* ·· ··

Předložený vynález uvádí terapeutické použití benzimidazolů obecného vzorce (I) při léčení sexuální dysfunkce u savců. Konkrétněji jsou tyto sloučeniny použitelné k léčení sexuální dysfunkce, včetně, ale není to nikterak limitováno, mužské erektilní dysfunkce (MED).

Podstata vynálezu

Předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savců, zejména pak lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva, kde A je vybráno z

X je vybráno z NH, O nebo S;

L je vybráno z CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ nebo CH₂CH₂CH₂CH₂; substituenty Ri, R₂, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny,

alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2, (NZiZ2)karbonylu nebo (NZiZ2)sulfonylu, kde Zi a Z2 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu nebo formylu;

substituenty R_A, R_B, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfínylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2 nebo (NZiZ2)karbonylu;

substituent Re je vybrán z atomu vodíku, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu nebo (NZiZ₂)karbonylu;

substituent Rf je vybrán z atomu vodíku nebo alkylu;

Z je vybrán z N, C nebo CH; a — je vazba, pokud Z je C, a — není přítomné, pokud Z je N nebo CH.

Podrobný popis vynálezu

Všechny patenty, přihlášky vynálezu a odkazy na literaturu v předloženém vynálezu jsou zde uvedeny jako odkaz.

Ve svém základním provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, zejména pak lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva, kde A je vybráno z (I) • T»4 • 4 ·

4444 ♦ · ··· : :: 4 ·· ·

·.: : ·: : ··: *: ’·· · ·,.··». ........

R.

ι²

Ak.Xr, ^RU^{RZ R}1 Z^R2

Ri Rs Ri Rs

O Hv ^R2

S.C

V-n^zXr3 . xQ

M² -ⁿ

-^o

R5 5 R5

R1

r₅

X-N r₃ *-n

-X

Rs *'λ-. A,

Rg . A ^R3

R1 / R-k Rl.

¹y-x N-x y-x

1.JI ->N ---R ri 'X ''N 'VN , Α'Ν ^Ra > Rs , AU , Au nebo

H² ,N •Ύν ,

HN-N aV:

X je vybráno z NH, O nebo S;

L je vybráno z CH2,CH2CH2, CH2CH2CH2 nebo CH2CH2CH2CH2;

substituenty Rj, R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthio skupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ₂ nebo (NZiZ2)karbonylu, kde Zj a Z2 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu nebo formylu;

substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthio skupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2 nebo (NZiZ2)karbonylu;

substituent Re je vybrán z atomu vodíku, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu nebo (NZiZ2)karbonylu;

substituent Rf je vybrán z atomu vodíku nebo alkylu;

Z je vybrán z N, C nebo CH; a — je vazba, pokud Z je C, a - není přítomné, pokud Z je N nebo CH.

·' >*··* «4· t «··* ·*

9 · • · · «4 · • ♦ · · »· « * * • * · > » ♦ • » ··

» 9 9 · ·· 99

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Reje atom vodíku; Z je N; — není přítomné; a L a A mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Re je atom vodíku; Z je N; — není přítomné; A je

a L, Ri, R₂, R₃, R4 a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty Re a R_F jsou každý atom vodíku; L je CH₂; Z je N; — není přítomné; A je

substituenty R₂, R₃ a R4 jsou každý atom vodíku; a substituenty Ri a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty R_e a R_F jsou každý atom vodíku; L je CH₂; Z je N; — není přítomné; A je • · · · · · ···· ··

substituenty R_b R2, R4 a R5 jsou každý atom vodíku; a substituent R3 má význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Reje atom vodíku; Z je N; — není přítomné; A je l² ^R1\^A^^R3 a L, Ri, R2, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (I),

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty Re a Rf jsou každý atom vodíku; L je CH2; Z je N; — není přítomné; A je ^R2

Rd ^R3 |\r~^R4 substituenty R2, R3 a R4 jsou každý atom vodíku; a substituent Rj má význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc, Rd, Re a Rf jsou každý atom vodíku; L je CH2; Z je N; — není přítomné; A je ^R2 ^R1 r₃ ^r4 a substituenty Ri, R2, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.

• · · · ·· ···· • ·

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Re je atom vodíku; substituent Rf je alkyl; L je CH2; Z je N; — není přítomné; A je

R₂ substituenty R2, R3 a R4 jsou každý atom vodíku; a substituent Ri má význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Re je atom vodíku; subs tituent Rf je alkyl, kde uvedený alkyl je methyl; L je CH2; Z je N; — není přítomné; A je

R1

R₃

Α'Ν

R₄ a substituenty Rj, R2, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty Re je atom vodíku; Z je N; — není přítomné; A je

R₂ r₃

R4 substituenty Rj, R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo hydroxy skupiny; a L má význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a R_D jsou • · · · · · • φ ···· φφ každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty R_E a Rf jsou každý atom vodíku; L je CH2; Z je N; — není přítomné; A je

R₂

R1

Ra ^r4 substituenty Ri, R2 a R4 jsou každý atom vodíku; a substituent R3 je hydroxyskupina.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty R_A, R_B, Rc a R_B jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty R_E je atom vodíku; Z je N; — není přítomné; A je

R₂ r₃ a L, R₂, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty R_E a Rf jsou každý atom vodíku; L je CH2; Z je N; — není přítomné; A je

a substituenty R2, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty R_A, Rb, Rc, Rd, Re a Rf jsou každý atom vodíku; L je CH2; Z je N; — není přítomné; A je ^R2 r₃ \^an^zAR4 a substituenty R2, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.

• · · · · · • « ···· ··

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rdjsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Re je atom vodíku; Z je N; — není přítomné; A je

a X, L, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty Re a Rf jsou každý atom vodíku; L je CH2; Z je N; — není přítomné; A je ,^R2

r₃ substituenty R2 a R3 jsou každý atom vodíku; a X je S.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku a halogenu; substituent R_E je vybrán z alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu nebo (NZ^jkarbonylu; Z je N; — není přítomné; A je

T² ^Ri\/X/-^R3

XX

A N ^r4

Zi, Z2, L, Rj, R2, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Re je vybrán z alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, (NZ^jkarbonylu, nebo heterocyklokarbonylu, kde • 9 heterocyklická část uvedeného heterocyklokarbonylu je pyrrolidinyl; substituent Rf je atom vodíku; L je CH₂; Z je N; — není přítomné; A je

R₂

R₁

Rs substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku; a Zi, Z₂ a Ri mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Re je atom vodíku; Z je CH; — není přítomné; A je

Rs r₄

Rs

a L, Ri, R₂, R4, R4 a R₅ mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty Re a Rf jsou každý atom vodíku; L je CH₂; — není přítomné; Z je CH; A je

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Re je atom vodíku; Z jeCH; — není přítomné; A je

R₂

Ri r₃ ^R4.

a L, Ri, R2, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty Re a R_F jsou každý atom vodíku; L je CH₂; — není přítomné; Z je CH; A je

R2

Ri

R₃ substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku; a substituent Ri má význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Re je atom vodíku; Z je C; —je vazba; A je

a L, Ri, R₂, R4, R4 a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty Re a Rf jsou každý atom vodíku; L je CH₂; Z je C; —je vazba; A je

R2

R1

R₃

Vy^~r₄ r₅ ·· ···· substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku; a substituenty Ri a R₅ mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) danému lidskému subjektu, kde uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána z

2- {[4-(3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2- [4-( 1 77-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -177-benzimidazolu;

5-fluor-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-177-benzimidazolu;

2- {[4-( 1,3 -thiazoI-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

izobutyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-177-benzimidazol-1 -karboxylátu; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonylj-177-benzimidazolu; 7V,7V-dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-177-benzimidazol-l-karboxamidu; 2-[(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl]-177-benzimidazolu;

2- [4-( 177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]benzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 77-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2-{[4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

4- [4-( 1 77-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2-({4-[2-(methylthio)fenyl]piperazin-l-yl}methyl)-177-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yljfenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-l-ylmethyl]-177-benzimidazolu;

2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (277)-yl)methylj-177-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methylj-177-benzimidazolu;

2- {[(2.Sj-2-methy l-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2- {[(27?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

N- {2- [4-( 177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 -yl} methansulfonamidu;

·· ··♦·

2- {[4-(3 - fluorpy ridin-2-y ljpiperazin-1 -yl]methyl} -1 H-benzimidazol u; nebo j ej í farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva,

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyridin-2ylpiperazin-l-yl)methyl]-l/7-benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství bis((L)tartrátu) 2[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l/í-benzimidazolu danému lidskému subjektu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyrimidin-2ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 6-[4-(lHbenzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-olu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

2- {[4-(3 -methy lpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 /í-benzimidazolu;

2-[4-( 1 /í-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

4444

5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)niethyl]-l/7-benzimidazolu;

5-fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu;

2- {[4-(1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 /7-benzimidazolu;

izobutyl-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl)methyl]-1 77-benzimidazol-1 -karboxylátu; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl)methyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-1 /7-benzimidazolu;

N, ŤV-dimethy 1-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl)methyl]-177-benzimidazol -1 -karboxamidu; 2- [(4-fenylpiperazin-1 -yl)methyl] -1 /7-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]benzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl] methyl} -1 //-benzimidazolu;

4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2-( {4- [2-(methylthio)fenyl]piperazin-1 -yl} methyl)-1 /7-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 /7-benzimidazolu;

2-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyI)piperidin-1 -yl] methyl} -1 /7-benzimidazolu;

2- [(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yl)methyl] -1 /7-benzimidazolu;

2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2//)-yl)methyl]-1/7-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 /7-benzimidazolu;

2- [(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl)methyl] -1 /7-benzimidazolu;

2- {[(25)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl]methyl] -1 /7-benzimidazolu;

2- {[(2/?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl]methyl} -1 /7-benzimidazolu;

N-{2-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamidu;

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 /7-benzimidazolu; nebo j ej í farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyridin-2ylpiperazin-l-yl)methyl]-l/7-benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

• · ·· 9999 ··

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství bis((L)tartrátu) 2[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-l//-benzimidazolu danému lidskému subjektu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyrimidin-2ylpiperazin-1-yljmethyl]-l/Z-benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 6-[4-(l//benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-olu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinací $ inhibitorem fosfodiesterázy 5 včetně, ale není to nikterak limitováno, sildenafílu nebo vardenafilu.

2- {[4-(3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 /7-benzimidazolu;

2-[4-( 17/-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -177-benzimidazolu;

5-fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yljmethyl]-1/7-benzimidazolu;

2- {[4-( 1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 /7-benzimidazolu;

···· izobutyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yljmethyl]-l//-benzimidazol-l-karboxylátu;

2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl)methyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-1 //-benzimidazolů; YV,yV-dimethy(-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]- l//-benzimidazol-1 -karboxamidu;

2-[(4-fenylpiperazin-1 -yl)methyl] -1 //-benzimidazolů;

2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]benzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yl] methyl} -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolů;

4- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]fenolu;

2-( {4-[2-(methylthio)fenyl jpiperazin-1 -yl} methyl)-1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1//-benzimidazolů;

2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazolů;

2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu;

2- [(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2//)-yl)methylj -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

2- [(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl)methyl] -1 //-benzimidazolů;

2- {[(2S)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolů;

2- {[(27?)-2-methyl-4-pyridin-2-y lpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

N- {2-[4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl jpyridin-3 -yl} methansulfonamidu;

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů; nebo j ej í farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva v kombinaci s inhibitorem fosfodiesterázy 5 včetně, ale není to nikterak limitováno, sildenafilu nebo vardenafilu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyridin-2ylpiperazin-3-yljmethylj-1 //-benzimidazolů nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s inhibitorem fosfodiesterázy 5 včetně, ale není to nikterak limitováno, sildenafilu nebo vardenafilu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství bis((L)tartrátu 2·· ····

9 » · · • ♦ 9

9

9 ··♦· ·· • 9

9 [(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1//-benzimidazolu danému lidskému subjektu v kombinaci s inhibitorem fosfodiesterázy 5 včetně, ale není to nikterak limitováno, sildenafílu nebo vardenafilu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyrimidin-2ylpiperazin-1-yljmethyl]-1//-benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s inhibitorem fosfodiesterázy 5 včetně, ale není to nikterak limitováno, sildenafílu nebo vardenafilu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 6-(4-(1/-/benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-olu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s inhibitorem fosfodiesterázy 5 včetně, ale není to nikterak limitováno, sildenafílu nebo vardenafilu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s antagonistou adrenergního receptorů včetně, ale není to nikterak limitováno, terazosinu, prazosinu nebo tamsulosinu.

2- {[4-(3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [4 - (1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu;

5-fluor-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(l ,3-thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazolu;

izobutyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol-1 -karboxylátu;

2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-1 //-benzimidazolu;

0··

0 ► 0

0 • 0

000 0 0 « · • 0 0 ·· 00 /V,/V-dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-177-benzimidazol-l-karboxamidu; 2-[(4-fenylpiperazin-1 -yl)methyl] -1 //-benzimidazolu;

2-[4-( l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljbenzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 /7-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2-({4-[2-(methylthio)fenyl]piperazin-l-yl}methyl)-l//-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu; 2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]fenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu; 2-[(4-pyrídin-2-ylpiperidin-1 -yl)methyl]-1 //-benzimidazolu;

2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2//)-yl)methyl] -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl)methyl] -1 //-benzimidazolu;

2- {[(25)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl] methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[(2/?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

N- {2-[4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -y ljpyridin-3 -y 1} methansulfonamidu;

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu; nebo j ejí farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva v kombinaci s antagonistou adrenergního receptorů včetně, ale není to nikterak limitováno, terazosinu, prazosinu nebo tamsulosinu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyridin-2ylpiperazin-1-yljmethyl]-1//-benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s antagonistou adrenergního receptorů včetně, ale není to nikterak limitováno, terazosinu, prazosinu nebo tamsulosinu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství bis((L)tartrátu) 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu danému lidskému subjektu v

9

9 • ♦ · • · 9

9

9 9 9

9 9

99 • 9 9 9 ♦ 9 9 9 * · ··· 9 • · 9 ♦· 99 kombinaci s antagonistou adrenergního receptorů včetně, ale není to nikterak limitováno, terazosinu, prazosinu nebo tamsulosinu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyrimidin-2ylpiperazin-1-yljmethyl]-1//-benzimidazolů nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s antagonistou adrenergního receptorů včetně, ale není to nikterak limitováno, terazosinu, prazosinu nebo tamsulosinu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 6-[4-(l//benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-olu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s antagonistou adrenergního receptorů včetně, ale není to nikterak limitováno, terazosinu, prazosinu nebo tamsulosinu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s agonistou dopaminu včetně, ale není to nikterak limitováno, apomorfínu.

2- {[4-(3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]nikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu;

5-fluor-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolů;

2- {[4-( 1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

izobutyl-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol-1 -karboxylátu;

2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonylj- l//-benzimidazolu;

··*· «« • · • · • · ϊ i ’ ; ;’·:·· : ·

......... ·..··..·

N, A-dimethyl-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl)methyl] -1 //-benzimidazol-1 -karboxamidu;

2- [(4-fenylpiperazin-1 -yl)methyl]-1//-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljbenzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu:

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxy fenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

4- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2-( {4-[2-(methylthio)fenyl]piperazin-1-yl} methyl)-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu; 2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu;

2- [(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2//)-yl)methylJ-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methy lpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu;

2-{[(25)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazolu;

2- {[(2/?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

N- {2-[4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3-yl}methansulfonamidu;

2- {[4 - (3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu; nebo j ejí farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva v kombinaci s agonistou dopaminu včetně, ale není to nikterak limitováno, apomorfinu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyridin-2ylpiperazin-1-yljmethyl]-1//-benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s agonistou dopaminu včetně, ale není to nikterak limitováno, apomorfinu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství bis((L)tartrát) 2[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1//-benzimidazolu danému lidskému subjektu v kombinaci s agonistou dopaminu včetně, ale není to nikterak limitováno, apomorfinu.

»· ·«·♦

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyrimidin-2ylpiperazin-1-yljmethyl]-1/7-benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s agonistou dopaminu včetně, ale není to nikterak limitováno, apomorfinu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení sexuální dysfunkce, zahrnující mužskou sexuální dysfunkci a ženskou sexuální dysfunkci u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství 6-(4-(1//benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-olu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu v kombinaci s agonistou dopaminu včetně, ale není to nikterak limitováno, apomorfinu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení mužské erektilní dysfunkce u mužů, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému muži.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení mužské erektilní dysfunkce u mužů, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I)danému muži, kde uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána z

2- {[4 - (3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]nikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1//-benzimidazolu;

5-fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1//-benzimidazolu;

2- {[4-( 1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} -1//-benzimidazolu;

izobutyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol-1 -karboxylátu; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-1 //-benzimidazolu; A,ŤV-dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazol-l-karboxamidu; 2- [(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl] -1//-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljbenzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

«·«· ··«· · Λ * · • · • · • · ♦ • · ·

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -177-benzimidazolu;

4-[4-( 177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2-( {4-[2-(methylthio)fenyl]piperazin-1 -yl} methyl)-177-benzimidazolu;

2-{[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-l-yl]methyl}-177-benzimidazolu;

2- [4-( 1 77-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2- {[4-(2-methoxy fenyl)piperidin-1 -yl] methyl} -1 77-benzimidazolu;

2- [(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yl)methyl]-177-benzimidazolu;

2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-l(2/7)-yl)methyl]-l 77-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 - yl j m ethyl} -177-benzimidazolu;

2- [(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl)methyl] -1 77-benzimidazolu;

2- {[(2.S)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 77-benzimidazolu;

2- {[(27?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

N- {2- [4-( 177-benzimidazol-2-ylmethy l)piperazin-1 -yl]pyridin-3 -yl} methansulfonamidu;

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu; nebo j ej í farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení mužské erektilní dysfunkce u mužů, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methylJ-177benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému muži.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení mužské erektilní dysfunkce u mužů, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství bis((L)tartrátu) 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methylJ177-benzimidazolu danému muži.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení mužské erektilní dysfunkce u mužů, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-177benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému muži.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení mužské erektilní dysfunkce u mužů, vyznačující se tím, že zahrnuje podání, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství 6-[4-(177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-ylJpyridin3- olu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému muži.

·*»·

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení ženské anorgasmie, erektilní insuficience klitorisu, vaginálního městnání, dyspareunie nebo vaginismu u žen, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva dané ženě.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení ženské anorgasmie, erektilní insuficience klitorisu, vaginálního městnání, dyspareunie nebo vaginismu u žen, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) dané ženě, kde uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána z

2- {[4-(3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethy ljpiperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu;

5-fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazm-]-yl)methyl]-l H-benzimidazolu;

2- {[4-( 1,3-thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-1 //-benzimidazolu;

N, A-dimethy l-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazol-1 -karboxamidu; 2-[(4-fenylpiperazin-l-yljmethyl]-1//-benzimidazolu;

2-[4-( 1//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]benzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazo lu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

4-[4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2-( {4- [2-(methylthio)fenyl]piperazin-1 -yl} methyl)-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1//-benzimidazolu;

2-[4-(I//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu;

2- [(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2//)-yl)methyl]-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu;

• · · • 000 • 0 • « ¹ · · • 0 0

0· *000 ·· • 0 » • · 0 ♦ · · • · « 0 ·· ·«

2- {[(25')-2-methyl-4-pyridin-2-yl piperazin-1 -yl]methyl} -1 /7-benzim idazolu;

2- {|(2/?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 77-benzimidazolu;

N-{2-[4-(l 77-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 -yl} methansulfonamidu;

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl] methyl} -1 /7-benzi midazolu; nebo j ej í farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení ženské anorgasmie, erektilní insuficience klitorisu, vaginálního městnání, dyspareunie nebo vaginismu u žen, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-177benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva dané ženě.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení ženské anorgasmie, erektilní insuficience klitorisu, vaginálního městnání, dyspareunie nebo vaginismu u žen, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství bis((L)tartrátu) 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]177-benzimidazolu dané ženě.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení ženské anorgasmie, erektilní insuficience klitorisu, vaginálního městnání, dyspareunie nebo vaginismu u žen, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l/7benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva dané ženě.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení ženské anorgasmie, erektilní insuficience klitorisu, vaginálního městnání, dyspareunie nebo vaginismu u žen, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství sloučeniny 6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazinl-yl]pyridin-3-olu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva dané ženě.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení onemocnění vybraných z kardiovaskulárních nemocí, zánětlivých onemocnění, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, Alzheimerovy nemoci, zneužívání léčiv, Parkinsonovy nemoci, úzkosti, poruch nálady a deprese u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) ·· ··· · • · · . ; • I! ί * · · ··· · · · nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení onemocnění vybraných z kardiovaskulárních nemocí, zánětlivých onemocnění, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, Alzheimerovy nemoci, zneužívání léčiv, Parkinsonovy nemoci, úzkosti, poruch nálady a deprese u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce danému lidskému subjektu (I), kde uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána z 2- {[4-(3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 77-benzimidazolu;

2- [4-( 1 77-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 77-benzimidazolu;

5-fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l 77-benzimidazolu;

2-{[4-(l,3-thiazol-2-yl)piperazin-l-yl]methyl}-177-benzimidazolu;

izobutyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-177-benzimidazol-1 -karboxylátu; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-1 77-benzimidazolu;

N, A-dimethyl-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -177-benzimidazol -1 -karboxamidu;

2- [(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl] -177-benzimidazolu;

2-[4-( 177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljbenzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazo lu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 77-benzimidazolu;

4- [4-( 177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2-({4-[2-(methylthio)fenyl]piperazin-l-yl}methyl)-177-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2-[4-(177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yljmethyl} -1 77-benzimidazolu;

2- [(4-pyridin-2 -ylpiperidin-1 -yljmethyl] -177-benzimidazolu;

2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-l(277)-yl)methyl]-177-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2- [(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-177-benzimidazolu;

2- {[(25)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2- {[(27? j-2-methyl-4-pyridin-2-y lpiperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

···· ··

N-{2-[4-(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-yl}methansulfonamidu;

2- {[4-(3-fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 H-benzimidazolu; nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva,

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení onemocnění vybraných z kardiovaskulárních nemocí, zánětlivých onemocnění, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, Alzheimerovy nemoci, zneužívání léčiv, Parkinsonovy nemoci, úzkosti, poruch nálady a deprese u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-lyl)metliyl]-17Y-benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení onemocnění vybraných z kardiovaskulárních nemocí, zánětlivých onemocnění, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, Alzheimerovy nemoci, zneužívání léčiv, Parkinsonovy nemoci, úzkosti, poruch nálady a deprese u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství danému lidskému subjektu bis((L)tartrátu) 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1 H-benzimidazolu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení onemocnění vybraných z kardiovaskulárních nemocí, zánětlivých onemocnění, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, Alzheimerovy nemoci, zneužívání léčiv, Parkinsonovy nemoci, úzkosti, poruch nálady a deprese u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin1-yljmethyl]-1/Z-benzimidazolu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu.

V dalším provedení předložený vynález poskytuje způsob léčení onemocnění vybraných z kardiovaskulárních nemocí, zánětlivých onemocnění, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, Alzheimerovy nemoci, zneužívání léčiv, Parkinsonovy nemoci, úzkosti, poruch nálady a deprese u lidí, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství 6-[4-(l/ř-benzimidazol-2ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3-olu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému lidskému subjektu.

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (II)

·· ····

^RK

V* , N nebo hn-n

XV;

X je vybráno z NH, O nebo S;

L je vybráno z CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ nebo CH₂CH₂CH₂CH₂; substituenty Rj, R₂, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ₂ nebo (NZiZ₂)karbonylu, kde Zi a Z₂ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu nebo formylu;

substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ₂ nebo (NZiZ₂)karbonylu;

···· ·« • · « substituent Reje vybrán z atomu vodíku, alkoxy karbony lu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonyl nebo (NZiZ2)karbonylu; a substituent Rf je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku nebo alkylu; za předpokladu, že pokud A je

a X je S, pak substituenty R2 nebo R3 jsou jiné než atom vodíku.

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (II), kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Reje atom vodíku; A je

T² \^_N^R₄.

a L, R2, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (II).

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (II) kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty Re a Rf jsou každý atom vodíku; L je CH2; A je

R₂

N

N r₃ ^R4.

a substituenty R2, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (III)

nebo jejich farmaceuticky přijatelná soli, esteru, amidu nebo proléčiva, kde ·· ·

substituenty R_b R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkyísulfinylu, alkylsulfonylu, alkylsulfonylaminoskupiny, alkylthioskupiny nebo hydroxyskupiny;

L je vybráno z CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ nebo CH₂CH₂CH₂CH₂; substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkyísulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ₂ nebo (NZ]Z₂)karbonylu, kde Zi a Z₂ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu nebo formylu;

substituent Re je vybrán z atomu vodíku, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu nebo (NZiZ₂)karbonylu; a substituent Rf je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku nebo alkylu; za předpokladu, že pokud substituent Rf je atom vodíku, pak alespoň jeden ze substituentů Ri, R₂, R3 nebo R4 je jiný než atom vodíku.

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (III), kde substituenty R_b R₂, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo hydroxyskupiny za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R_b R₂, R3 nebo R4 je hydroxyskupina; substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Re je atom vodíku; a L má význam definovaný u obecného vzorce (I).

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (III), kde substituenty R_b R₂ a R4 jsou každý atom vodíku; substituent R3 je hydroxyskupina; L je CH₂; substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; a substituenty Re a Rf jsou každý atom vodíku.

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (III), kde substituenty R_b R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku; L je CH₂; substituenty R_A, Rb, Rc a R_d jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent R_E je atom vodíku; a substituent Rp je alkyl.

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (III), kde substituenty R_b R₂, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo alkylsulfonylaminoskupina za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R_b R₂, R₃ ·· · · • · • ·· · nebo R4 je alkylsulfonylaminoskupina; substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Reje atom vodíku; a substituent R_F má význam definovaný u obecného vzorce (III).

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (III), kde substituenty Ri, R3 a R4 jsou každý atom vodíku; substituent Ri je alkylsulfonylaminoskupina; L je CH₂; substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; a substituenty Rg a Rf jsou každý atom vodíku.

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (IV)

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva, kde A je vybráno z

X je vybráno z NH, O nebo S;

L je vybráno z CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ nebo CH₂CH₂CH₂CH₂; substituenty Ri, R₂, R3, R4 a R₅ jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, ·· ··· · « « ·· hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2 nebo (NZ|Z₂)karbonylu, kde Zj a Z2 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu nebo formylu;

substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2 nebo (NZ[Z₂)karbonylu;

substituent Rf je vybrán z atomu vodíku nebo alkylu;

Z je vybrán z C nebo CH; a — je vazba, pokud Z je C, a — není přítomné, pokud Z je CH.

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (IV), kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Reje atom vodíku; Z je CH; — není přítomné; A je

R₂ r₅ a L, Ri, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (IV).

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (IV), kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty Re a Rf jsou každý atom vodíku; L je CH2; Z je CH; — není přítomné; A je

substituenty R2, R3 a R4 jsou každý atom vodíku; a substituenty Ri a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (IV).

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (IV), kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Reje atom vodíku; Z je CH; — není přítomné; A je ·· ··*·

a L, Ri, R2, R3 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce (IV).

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (IV), kde substituenty R_A, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty Re a Rf jsou každý atom vodíku; L je CH2; Z je CH; — není přítomné; A je

R₂ ^R1\,X^Lx-^R3 řX.

substituenty R2, R3 a R4 jsou každý atom vodíku; a substituent R, má význam definovaný u obecného vzorce (IV).

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (IV), kde substituenty R_A, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituent Re je atom vodíku; Z je C; —je vazba; a A je

a L, Ri, R2, R3, R4 a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (IV).

V dalším provedení se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (IV), kde substituenty R_A, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku nebo halogenu; substituenty Re a Rp jsou každý atom vodíku; L je CH2; Z je C; —je vazba; A je

substituenty R2, R3 a R4 jsou každý atom vodíku; a substituenty R_f a R5 mají význam definovaný u obecného vzorce (IV).

·· ΦΦΦΦ » Φ Φ • · φ ·

Μ ··

Definice termínů

V celé této přihlášce vynálezu a připojených nárocích mají termíny následující význam:

Termín alkenyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající 2 až 10 uhlíků a obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík-uhlík vzniklou odstraněním dvou atomů vodíku. Názorné příklady alkenylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, 2-propenyl, 2-methyl2- propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-methyl-l-heptenyl a

3- decenyl.

Termín alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes atom kyslíku. Názorné příklady alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, 2-propoxyskupinu, butoxyskupinu, Zerc-butoxyskupinu, pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.

Termín alkoxyalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkoxy skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes další shora definovanou alkoxyskupinu. Názorné příklady alkoxyalkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fórc-butoxymethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu a methoxymethoxyskupinu.

Termín alkoxyalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou alkylovou skupinu. Názorné příklady alkoxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, řerc-butoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxyethyl a methoxy methyl.

Termín alkoxykarbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou karbonylovou skupinu. Názorné příklady alkoxykarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a Zď/v-butoxykarbon y 1.

Termín alkoxykarbonylalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkoxykarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou alkylovou skupinu. Názorné příklady ···· ·· ···· alkoxy karbonylalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno,

3-methoxykarbonylpropyl, 4-ethoxykarbonylbutyl a 2-fórc-butoxykarbonylethyl.

Termín alkoxysulfonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkoxy skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou sulfonylovou skupinu. Názorné příklady alkoxysulfonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl a propoxysulfonyl.

Termín alkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající 1 až 10 atomů uhlíku. Názorné příklady alkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methyl, ethyl, «-propyl, zzo-propyl, «-butyl, .vec-butyl, ζ'ζο-butyl, fórc-butyl, «-pentyl, izopentyl, neopentyl, «-hexyl,

3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, «-heptyl, «-oktyl, «-nonyl, a «-decyl.

Termín alkylkařbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou karbonylovou skupinu. Názorné příklady alkylkarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-l-oxopropyl,

1-oxobutyl a 1-oxopentyl.

Termín alkylkarbonylalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkylkarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou alkylovou skupinu. Názorné příklady alkylkarbonylalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 2-oxopropyl, 3,3-dimethyl-2-oxopropyl,

3-oxobutyl a 3-oxopentyl.

Termín alkylkarbonyloxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkylkarbonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes atom kyslíku. Názorné příklady alkylkarbonyloxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyloxyskupinu, ethylkarbonyloxyskupinu a fórc-butylkarbonyloxyskupinu.

Termín alkylsulfinyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou sulfinylovou skupinu. Názorné příklady alkylsulfinylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methylsulfinyl a ethylsulfinyl.

Termín alkylsulfonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora ••91 ·«

9

9 • 9 _λ ·· ·« ·· • 9 9 9 9 9

9 9 9 · 9 · · · • · · · · ·· ·· 99 definovanou sulfonylovou skupinu. Názorné příklady alkylsulfonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methylsulfonyl a ethylsulfonyl.

Termín alkylsulfonylaminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkylsulfonylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes skupinu NH. Názorné příklady alkylsulfonylaminoskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methylsulfonylaminoskupinu a ethylsulfonylaminoskupinu.

Termín alkylthioskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes atom síry. Názorné příklady alkylthioskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, /erc-butylsulfanyl a hexylsulfanyl.

Termín alkylthioalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou alkylthioskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou alkylovou skupinu. Názorné příklady alkylthioalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methylsulfanylmethyl a 2-(ethylsulfanyl)ethyl.

Termín alkynyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lineární nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec mající 2 až 10 atomů uhlíku a obsahující alespoň jednu trojnou vazbu typu uhlík-uhlík. Názorné příklady alkynylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl,

2-pentynyl a 1-butynyl.

Termín aryl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický kruhový systém nebo bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde jeden nebo více z kondenzovaných kruhů je aromatických. Názorné příklady arylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, anthracenyl, azulenyl, fluorenyl, indanyl, indenyl, nafityl, fenyl a tetrahydronafityl.

Arylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty nezávisle vybranými z alkenylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxysulfonylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonyloxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylthioalkylu, alkynylu, karboxyskupiny, karboxyalkylu, kyanoskupiny, kyanoalkylu, ethylendioxyskupiny, formylu, halogenalkoxyskupíny, halogenalkylu, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, methylendioxyskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2 a (NZiZ2)karbonylu.

·· 9999

> 9	99	» 9	9«
9	9 9 9 9	9 9 9 9	• 9 9 9
9	9 9	• 9 ·	99 9
9	9 9 99	9 9 9 9	9 99

• 9 9 • 9 9 • 9 9 • 9 9 9

99

Termín arylkarbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou arylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou karbonylovou skupinu. Názorné příklady arylkarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, benzoyl a naftoyl.

Termín karbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)-.

Termín karboxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CO2H.

Termín karboxyalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou karboxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou alkylovou skupinu. Názorné příklady karboxyalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, karboxymethyl, 2-karboxyethyl a 3-karboxypropyl.

Termín kyanoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -CN.

Termín kyanoalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou kyanoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou alkylovou skupinu. Názorné příklady kyanoalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kyanomethyl, 2-kyanoethyl a 3-kyanopropyl.

Termín cykloalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu nasyceného cyklického uhlovodíku mající 3 až 8 uhlíků. Příklady cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.

Termín cykloalkylkarbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou cykloalkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou karbonylovou skupinu. Názorné příklady cykloalkylkarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl a cyklohexylkarbonyl.

Termín ethylendioxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -OíCíbhO-, kde atomy kyslíku ethylendioxy skupiny jsou připojeny k mateřské molekulové části přes jeden atom uhlíku, čímž se vytvoří 5-ti členný kruh, nebo atomy kyslíku ethylendioxyskupiny jsou připojeny k mateřské molekulové části přes dva přilehlé atomy uhlíku, čímž se vytvoří 6-ti členný kruh.

• ·· · ··· · · ···· ·· ,,

9 9 9 9

9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 •9 ·· ·'

Termín formyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)H.

Termín halo nebo halogen, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -Cl, -Br, -I nebo -F.

Termín halogenalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden shora definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes shora definovanou alkoxyskupinu. Názorné příklady halogenalkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, 2-fluor-l-chlorethoxyskupinu, chlormethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu a pentafluorethoxyskupinu.

Termín halogenalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alespoň jeden shora definovaný halogen připojený k mateřské molekulové části přes shora definovanou alkylovou skupinu. Názorné příklady halogenalkylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, chlormethyl, 2-fluorethyl, trifluormethyl, pentafluorethyl a 2-chlor-3-fluorpentyl.

Termín heterocykl nebo heterocyklický,, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický, bicyklický nebo tricyklický kruhový systém. Monocyklické kruhové systémy jsou příkladně doloženy kterýmkoliv 3 nebo 4 členným kruhem obsahujícím heteroatom nezávisle vybraný z kyslíku, dusíku a síry; nebo 5-ti, 6-ti nebo 7 členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, kde heteroatomy jsou nezávisle vybrány z dusíku, kyslíku a síry. 5-Ti členný kruh má 0-2 dvojné vazby a 6-ti a 7 členný kruh má 0-3 dvojné vazby. Názorné příklady monocyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, azetidinyl, azepanyl, aziridinyl, diazepinyl, 1,3dioxolanyl, dioxanyl, dithianyl, furyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, izothiazolyl, izothiazolinyl, izothiazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolinyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, oxadiazolyl, oxadiazolinyl, oxadiazolidinyl, oxazolyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiadiazolinyl, thiadiazolidinyl, thiazolyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, thienyl, thiomorfolinyl, 1,1-dioxidothiomorfolinyl (thiomorfolin-sulfon), thiopyranyl, triazinyl, triazolyl a trithianyl. Bicyklické kruhové systémy jsou příkladně doloženy kterýmkoliv zvýše uvedených monocyklických kruhových systémů kondenzovaných s arylovou skupinu definovanou podle předloženého • · • · 9 ► ♦· • 4 •♦4 · « • 4 4 • · 4 • · 4 • · 4 4 •4 «· vynálezu, cykloalkylovou skupinou definovanou podle předloženého vynálezu nebo dalším monocyklickým kruhovým systémem. Názorné příklady bicyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, např. benzimidazolyl, benzodioxinyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, 2,3-dihydroindolyl, indolizinyl, naftyridinyl, izobenzofuranyl, izobenzothienyl, izoindolyl, izochinolinyl, ftalazinyl, pyranopyridinyl, chinolinyl, chinolizinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl a thiopyranopyridinyl. Tricyklické kruhové systémy jsou příkladně doloženy jakýmkoliv z výše uvedených bicyklických kruhových systémů kondenzovaných s arylovou skupinu definovanou podle předloženého vynálezu, cykloalkylovou skupinu definovanou podle předloženého vynálezu nebo monocyklickým kruhovým systémem. Názorné příklady tricyklických kruhových systémů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, akridinyl, karbazolyl, karbolinyl, dibenzo[ů,ó/]furanyl, dibenzo[ů,í/]thienyl, nafto[2,3-ů]furan, nafto[2,3-ů]thienyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxazinyl, thianthrenyl, thioxanthenyl a xanthenyl.

Heterocykly podle předloženého vynálezu mohou být substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z alkenylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylu, alkoxysulfonylu, alkylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkylu, alkylkarbonyloxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylthioalkylu, alkynylu, karboxyskupiny, karboxyalkylu, kyanoskupiny, kyanoalkylu, ethylendioxyskupiny, formylu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, methylendioxyskupiny, nitroskupiny, oxo, -NZ1Z2 a (NZiZ2)karbonylu.

Termín heterocyklokarbonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovaný heterocykl připojený k mateřské molekulové části přes shora definovanou karbonylovou skupinu. Názorné příklady heterocyklokarbonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, pyridin-3-ylkarbonyl a chinolin-3-ylkarbonyl.

Termín hydroxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -OH.

Termín hydroxyalkyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje alespoň na jednu shora definovanou hydroxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou alkylovou skupinu. Názorné příklady hydroxyalkylové •9*9 «« • 9 ·· 99 • · 9 9 9 • · 9 9 9 • · · 9 9 9 9 • · · 9 ·· 99 • 9

9 9 «

···· skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl,

3-hydroxypropyl, 2-ethyl-4-hydroxyheptyl a 2,4-dihydroxybutyl.

Termín hydroxy-chránicí skupina nebo O-chránicí skupina, se vztahuje na substituent, který chrání hydroxylové skupiny před nežádoucími reakcemi během syntézy. Příklady hydroxy-chránicích skupin zahrnují, ale není to nikterak limitováno, substituované methylethery, např. methoxy methyl, benzyloxymethyl,

2-methoxyethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethyl, benzyl a trifeny lmethyl; tetrahydropyranylethery; substituované ethylethery, např. 2,2,2-trichlorethyl a /-butyl; silylethery např. trimethylsilyl, Z-butyldimethylsilyl a /-butyldifenylsilyl; cyklické acetaly a ketaly, např. methylenacetal, acetonid a benzylidenacetal; cyklické ortho-estery, např. methoxymethylen; cyklické karbonáty; a cyklické boronáty.

Termín merkaptoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SH.

Termín methylendioxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -OCH2O-, kde atomy kyslíku methylendioxyskupiny jsou připojeny k mateřské molekulové části přes dva přiléhající atomy uhlíku.

Termín nitroskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -NO2.

Termín skupina chránící dusík , jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ty skupiny, které mají chránit aminoskupinu před nežádoucími reakcemi během syntézy. Skupiny chránící dusík zahrnují karbamáty, amidy, A-benzylderiváty a iminové deriváty. Mezi výhodné skupiny chránící dusík patří acetyl, benzoyl, benzyl, benzyloxykarbonyl (Cbz), formyl, fenylsulfonyl, pivaloyl, férc-butoxykarbonyl (Boc), Zm-butylacetyl, trifluoracetyl a trifenylmethyl (trityl).

Termín -NZ1Z2,, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na dvě skupiny, Zi a Z2, které jsou připojeny k mateřské molekulové části přes atom dusíku, Zi a Z2 jsou každý nezávisle vybrány z atomu vodíku, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu a formylu. Názorné příklady -NZ1Z2 zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminoskupiny, methylaminoskupiny, dimethylaminoskupiny, acetylaminoskupiny, (acetyl)(methyl)aminoskupiny a (methylsulfonyl)aminoskupiny.

Termín (NZ(Z2)karbonyT‘, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou -NZ1Z2 skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou karbonylovou skupinu. Názorné příklady (NZiZ2)karbonylové skupiny • » • · · · • · · · • *·· · · ·· ·· ···« ···· *· • · · · • · · · • · · · · • · · · · ·· ·♦ »

zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminokarbonyl, (methylamino)karbonyl, (dimethylamino)karbonyl, ((acetyl)(methyl)amino)karbonyl (ethylmethylamino)karbonyl.

Termín (NZ[Z₂)sulfonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na shora definovanou -NZjZ₂ skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes shora definovanou sulfonylovou skupinu. Názorné příklady (NZiZ₂)sulfonylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aminosulfonyl, (methylamino)sulfonyl, (dimethylamino)sulfonyl, ((acetyl)(methyl)amino)sulfonyl a (ethylmethylamino)sulfonyl.

Termín oxo, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na část =0.

Termín sulfinyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu

Termín sulfonyl“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu

-S(0)₂-.

Termín sexuální dysfunkce, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sexuální dysfunkci u savců, zahrnující mužskou a ženskou sexuální dysfunkci.

Termín mužská sexuální dysfunkce, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje, ale není to nikterak limitováno, na mužskou erektilní dysfunkci a předčasnou ejakulaci.

Termín ženská sexuální dysfunkce, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje, ale není to nikterak limitováno, na ženskou anorgasmii, erektilní insuficienci klitorisu, vaginální městnání, dyspareunii a vaginismus.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, pokud se v nich nacházejí asymetrická nebo chirální centra, mohou existovat jako stereoizomery. Tyto stereoizomery jsou označovány jako „R“ nebo „S“ v závislosti na konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Termíny „R“ a „S“ používané v předloženém vynálezu jsou definovány v IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. Do předloženého vynálezu spadají různé stereoizmery a jejich směsi a jsou specificky zahrnuty do rámce předloženého vynálezu. Stereoizomery zahrnují enentiomery a diastereoizomery a směsi enantiomerů a diastereoizomerů. Konkrétní stereoizomery sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra, nebo přípravou racemických směsí a jejich rozdělení, jak je jistě známo odborníkům v oboru. Tyto metody rozdělení stereoizomerů zahrnují např. (1) připojení směsi ·· ·»♦ • · · • · · »9 * • · · · ·· ·· ·* • · · · • · · ♦ • Φ * · · • * · ·· ··

·· ·· enantiomerů na chirální pomocnou látku, separaci výsledné směsi diastereoizomerů rekrystalizací nebo chromatografií a uvolněním opticky čistého produktu z pomocné látky nebo (2) přímou separací směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují:

2- {[4-(3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu;

5- fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-( 1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

izobuty 1-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol-1 -karboxylátu; 2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-1Hbenzimidazolu;

N, AMimethy 1-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyí]-1 //-benzimidazol-1 karboxamidu;

2- [(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl jpiperazin-1 -yljbenzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu; 2-({4-[2-(methylthio)fenyl]piperazin-l-yl}methyl)-l//-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]fenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazolu;

2- [(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu; a 2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-l(2Z/)-yl)methyl]-lZ/-benzimidazolu; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ester, amid nebo proléčivo.

Výhodnější sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují:

6- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 -ol a 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu.

•9·· • · • 9 • 9 • 9 9 • 9 * 9 9

9 9

9 • 9

9« · 9

999

9 «99 9 9

9 9

99

99 ^W/

Nej výhodnější sloučeninou podle předloženého vynálezce 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazol.

Zkratky:

V popisech schématech a v příkladech byly použity následující zkratky: BF3»OEt2 pro komplex diethyletheru a fluoridu boritého; BINAP pro 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'binaftyl; Boc pro terc-butoxykarbonyl; «-BuLi pro «-butyllithium; dba pro dibenzylidenaceton; DME pro dimethoxyethan; DMF pro Άζλ-dimethylforrnarnid; DMSO pro dimethylsulfoxid; EtOH pro ethanol; MeOH pro methanol; TEA pro triethylamin; TFA pro trifluoroctovou kyselinu; THF pro tetrahydrofuran; THP pro tetrahydropyran; TLC pro chromatografu na tenké vrstvě.

Příprava sloučeniny podle předloženého vynálezu

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny různými syntetickými způsoby. Reprezentativní způsoby jsou popsány na schématech 1-5.

Schéma 1

N Cl

X⁷

N

Rd Rd ^H (1) (2)

Podle schéma 1 mohou být připraveny benzimidazoly obecného vzorce (4), kde substituenty R_A, Rb, Rc, Rd, Rf, A, Z a —mají význam definovaný u obecného vzorce (I). Benzen- 1,2-diaminy obecného vzorce (1) se mohou nechat reagovat s chloroctovou kyselinou, např. 6N HCl, čímž se získají 2-chlormethylbenzimidazoly obecného vzorce φφ •

φ φφφ φ

φφ

ΦΦΦΦ • φ • · • · • φ · φφ φφ ··

Φ · <1 φ φ « φ · φ φ φ φφ φ

φ φ

φ •φ φφφ φ φ φ φ φ φ ·· φφ

ΦΦ ΦΦ (2). 2-Chlormethylbenzimidazoly obecného vzorce (2) se mohou nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce (3) v přítomnosti báze, např, triethylaminu, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, v rozpouštědle, např. acetonitrilu nebo N, A-dimethylformamidu, čímž se získají benzimidazoly obecného vzorce (4).

Schéma 2 (8)

A-Y 4 Y=CI, Br nebo I (6) odstranění chránící skupiny

HN— (9) (7)

Rf

Cs₂CO₃, ethanol přebytek (7), zahřívání ->.

Rf ,^N Rf P (8)

OR kopulace s tranzitním kovem

Schéma 1

(10)

Podle schématu 2 mohou být připraveny benzimidazoly obecného vzorce (10), kde substituenty Ra, Rb, Rc, Rd, Rf a A mají význam definovaný u obecného vzorce (I). Halogenheterocykly obecného vzorce (6), kde Y je halogen, se mohou nechat reagovat s přebytkem A-chráněného piperazinu obecného vzorce (7), kde P je dusík chránící skupina, např. -C(O)OC(CH3)3 nebo -C(O)OCH2Ph, v rozpouštědle, např. ethanolu nebo n-butanolu, za zahřívání v přítomnosti báze, např. uhličitanu česného (nebo bez báze), čímž se získají A-chráněné piperaziny obecného vzorce (8). Alternativně se halogenheterocykly obecného vzorce (6) a A-chráněné piperaziny obecného vzorce (7) mohou nechat reagovat s katalyzátorem na bázi tranzitního kovu podle Wagaw a Buchwald, JOC 61 (1996) 7240-7241; Harris et al., JOC 64 (1999) 6019-6022; nebo Yang a Buchwald, J. of Organometallic Chem. 576 (1999) 125-146, čímž se získají A-chráněné piperaziny obecného vzorce (8). Chránící skupina z A-chráněných piperazinů obecného vzorce (8) může být odstraněna za podmínek, které jsou odborníkům v oboru jistě známy. K odstranění -C(O)OC(CH3)3 mohou být používány kyselé podmínky, např. trifluoroctová kyselina v methylenchloridu nebo 4N HCI v 1,4-dioxanu. K odstranění -C(O)OCH2Ph mohou být používány hydrogenační podmínky, např. palladium na aktivním uhlí za 1 až 4 atmosfér vodíku v rozpouštědle, např. methanol, ethanol nebo ethylacetát. Piperaziny obecného vzorce (9) s odstraněnými chránícími skupinami mohou být zpracovávány podle schématu 1, čímž se získají benzimidazoly obecného vzorce (10).

Schéma 3

(12)

A-Y

Y=CI, Br nebol.

RM fcoH

O (6)

R=alkyl

M=Li nebo MgBr Boc

S(O)CI, (13)-

Podle schématu 3 mohou být připraveny benzimidazoly obecného vzorce (15), kde substituenty Ra, Rb, Rc, Rd, Rf a A mají význam definovaný u obecného vzorce (I). Tercbutyl-4-oxopiperidin-l -karboxylát, zakoupený u Aldrich, se může nechat reagovat s halogenheterocyklem obecného vzorce (6) a organolithiovým činidlem nebo Grignardovým činidlem, čímž se získají alkoholy obecného vzorce (13). Alkoholy obecného vzorce (13) se mohou nechat reagovat s thionylchloridem, čímž se získají tetrahydropyridiny obecného vzorce (14). Tetrahydropyridiny obecného vzorce (14) se mohou zpracovávat podle Schématu 1, čímž se získají benzimidazoly obecného vzorce (15).

• ·

Schéma 4 ř-OH (18)

Cbz

RM

R=alkyl ’

M=Li nebo MgBr

NX,

Cbz

Rf

Podle schématu 4 mohou být připraveny benzimidazoly obecného vzorce (21), kde substituenty R_A, Rb, Rc, Rd, Rf a A mají význam definovaný u obecného vzorce (I). Benzyl-4-oxopiperidin-l-karboxylát, zakoupený u Aldrich, se může nechat reagovat s halogenheterocyklem obecného vzorce (6) a organolithiovým činidlem nebo Grignardovým činidlem, čímž se získají alkoholy obecného vzorce (18). Alkoholy obecného vzorce (18) se mohou nechat reagovat s thionylchloridem, čímž se získají tetrahydropyridiny obecného vzorce (19). Tetrahydropyridiny obecného vzorce (19) se mohou nechat reagovat s katalyzátorem na bázi tranzitního kovu, např. palladium na aktivním uhlí za atmosféry vodíku, čímž se získají piperidiny obecného vzorce (20). Piperidiny obecného vzorce (20) mohou být zpracovávány podle Schématu 1, čímž se získají benzimidazoly obecného vzorce (21).

Schéma 5

Podle schématu 5 mohou být připraveny benzimidazoly obecného vzorce (23), kde substituenty Ra, Rb, Rc, Rd a Rp mají význam definovaný u obecného vzorce (I).

5-Amino-2-chlorpyridin, zakoupený u Aldrich, může být zpracováván podle Lynch et al., Tetrahedron Asymmetry 9 (1998) 2791-2794, a Koch a Schnatterer, Synthesis (1990) 499501, čímž se získá 6-chlorpyridin-3-ylacetát a 6-chlorpyridin-3-ol. 6-Chlorpyridin-3-ol nebo 6-chlorpyridin-3-ylacetát mohou být zpracovávány podle Schématu 1 a 2, čímž se získají benzimidazoly obecného vzorce (23). Alternativně se 6-chlorpyridin-3-ol může nechat reagovat s hydroxy-chránicím činidlem, např. benzylbromid nebo benzylchlorid, v DMF s bází, např. uhličitanem česným, čímž se získají hydroxy-chráněné chlorpyridiny obecného vzorce (22), kde P' je benzyl. Hydroxy-chráněné chlorpyridiny obecného vzorce (22) mohou být zpracovávány podle Schémat 1 a 2, čímž se po odstranění hydroxy-chránicí skupiny za standardních podmínek, které jsou jistě odborníkům v oboru známy, získají benzimidazoly obecného vzorce (23). Například benzylová hydroxychránicí skupina může být odstraněna katalyzátorem na bázi tranzitního kovu, např. palladium na aktivním uhlí za atmosféry vodíku v rozpouštědle, např. methanolu, ethanolu nebo ethylacetátu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 H-benzimidazol-maleát

Příklad IA

2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazol

Do intenzivně míchaného roztoku l-(2-pyridyl)piperazinu (5,9 g, 36 mmol) v DMF (15 ml) ve větší baňce s kruhovým dnem umístněné ve vodní lázni o teplotě 20°C se přidává práškový 2-chlormethylbenzimidazol (6 g, 36 mmol) v průběhu 2 minut. Přidá se triethylamin (7,5 ml, 1,5 ekviv.) a reakce se míchá po dobu 16 hodin, dokud podle TLC nevymizí výchozí látka. Do reakce se pak přidá 5 ml triethylaminu, poté se po malých kapkách přidá voda (70 ml). Po jedné hodině se precipitát spojí vakuovou filtrací a promyje 400 ml vody a suší, čímž se získá 9 gramů produktu. Pevný podíl se dvakrát ·· · · • ·· · • · • * 4 » · · I ·· · · rekrystalizuje z horkého «-butanolu, čímž se získá 7,6 gramů (72% výtěžek puntíkovaného produktu) požadované sloučeniny ve formě bleděžlutého prášku. Teplota tání 220-221°C. ‘H NMR (dg-DMSO, 300 MHz) δ 2,55 (4H, J=4,5 Hz), 3,52 (4H, J=4,5 Hz), 3,77 (s, 2H), 6,62 (1H, J=6,6, 4,5 Hz), 6,81 (1H, J=8,7 Hz), 7,14 (2H, m), 7,41-7,58 (3H, m), 8,09 (1H, J=4,5, 1,8 Hz) MS (DCI/NH3) m/z 294 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C17H19N5: C, 69,60; H, 6,53; N, 23,87. Naměřeno: C, 69,47; H, 6,58; N, 23,87.

Příklad 1B

2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1//-benzimidazol-maleát

Produkt podle příkladu IA (1,66 g) a kyselina maleinová (657 mg) se za normálního míchání smíchají v dostatečném množství ethanolu k rozpuštění. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a výsledná pevná látka se spojí filtrací a krystalizací z ethanolu, čímž se získá maleát ve formě bílého prášku. Teplota tání 189190°C. Analyticky vypočteno pro CnH^Ns^RO^ C, 61,60; H, 5,66; N, 17,10. Naměřeno: C, 61,42; H, 5,88; N, 17,12.

Příklad 2

2- [(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu IA nahrazením l-(2pyrimidyljpiperazinu za 1-(2-pyridyl)piperazin a výměnou DMF za CH3CN. Teplota tání 198-200°C. ’H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,60 (t, J=6 Hz, 4H), 3,86 (t, >6 Hz, 4H), 3,85 (s, 2H), 6,58 (t, J=5 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,52 (brm, 2H), 8,30 (d, J=5 Hz, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 295 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C|6H|8N6«(O,25 hexany): C, 66,54; H, 6,86; N, 26,60. Naměřeno: C, 66,41; H, 6,91; N, 26,41.

Příklad 3

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2 nahrazením l-(6methylpyridin-2-yl)piperazinu za 1 -(2-pyrimidyl)piperazin. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,55 (s, 3H), 2,86 (t, >5 Hz, 4H), 3,83 (t, J=5 Hz, 4H), 4,22 (s, 2H), 6,84 (d, J=7 Hz, • · · · · · ···· ·· · · ·· • · · * · · · • · · · · · · ·· · · · · ···' • · · · · · · ·· · · ·· »·

IH), 7,17 (d, J=9 Hz, IH), 7,59 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,92 (dd, J=7, 9 Hz, IH), MS (DCI/NHj) m/z 308 (M+H)⁺.

Příklad 4

2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]nikotinonitril

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2 nahrazením l-(3-kyanopyridin2-yl)piperazinu za l-(2-pyrimidyl)piperazin. Teplota tání 208-210°C. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,72 (t, J=6 Hz, 4H), 3,74 (t, J=6 Hz, 4H), 3,87 (s, 2H), 6,87 (dd, J=7, 6 Hz, IH), 7,22 (2H, m), 7,54 (brm, IH), 7,93 (dd, J=7, 3 Hz, IH), 8,35 (dd, J=6, 3 Hz, IH), MS (DCI/NH3) m/z 319 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro Ci₈Hi8N₆: C,: 67,68; H, 5,66; N, 26,22. Naměřeno: C, 67,91; H, 5,70; N, 26,40.

Příklad 5

5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -ylmethyl]-l/Z-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 6A a příkladu 6B nahrazením

4,6-dibrom-l,2-fenylendiaminu za 4-fluor-l,2-fenylendiamin v příkladu 6A. ^!H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,70 (t, J=6 Hz, 4H), 3,58 (t, J=6 Hz, 4H), 3,90 (s, 2H), 6,67 (m, 2H), 7,53 (m, 2H,), 7,65 (brm, IH), 8,18 (m, IH). MS (DCI/NH3) m/z 450, 452, 454 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro (ΖιγΗπΒ^Ν^: C, 45,26; H, 3,80; N, 15,52. Naměřeno: C, 44,96; H, 3,87; N, 15,26.

Příklad 6

5-fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazol

Příklad 6A

5-Fluor-2-choromethylbenzimidazol

Do 250 ml kruhové baňky se přidá 4-fluor-l,2-fenylendiamin (39,70 mmol, 5,0 g), chloroctová kyselina (51,60 mmol, 4,87 g) a 6 N HC1 (25 ml) a směs se zahřívá při teplotě 95°C po dobu 12 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a neutralizuje K2CO3, extrahuje ethylacetátem (5 x 500 ml), suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje za sníženého ·· ···· • · · · · · · · · · ··· · · · 9 9 · 9 • · ··· 9 9 9 9 9 9 9 *· ♦··· ·· 9 9 9 9 9 ·· ·9 9· 99 99 99 tlaku. Produkt se čistí na sloupci silikagelu a eluuje W/oMeOH/CHžCh, čímž se získá hnědá pěna (2,65 g) v 36% výtěžku. ^]H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 4,87 (br s, 2H), 7,05 (td, >3,0, 9,0 Hz, IH), 7,27 (dd, >3,0, 9,0 Hz, IH), 7,51-7,55 (m, IH), MS (DCI/NH₃) m/z 185 (M+H)⁺.

Příklad 6B

5-fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu IA nahrazením 5-fluor-2chlorbenzimidazolu za 2-chlorbenzimidazol. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,62-2,69 (t, >5,8Hz, 4H), 3,52-3,59 (t, 3=6,0 Hz, 4H), 3,84 (s, 2H), 6,77 (dd, >2,0, 6,0 Hz, IH), 6,82 (d, >9,0 Hz, IH), 7,02 (dt, >3,0, 9,0 Hz, IH), 7,24 (dd, >2,0, 9,0 Hz, IH), 7,48-7,59 (m,

2H), 8,05-8,10 (m, IH), MS (DCI/NH3) m/z 312 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro Ci₇Hi₈N₅F*0,20MeOH: C, 65,01; H, 5,96; N, 22,04. Naměřeno: C, 64,79; H, 5,97; N,

22,17.

Příklad 7

2- {[4-( 1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazol

Příklad 7A

-(2-thiazoyl)piperazin

Do suspenze /-butyl-1-piperazinkarboxylátu (2 g, 10,74 mmol) v toluenu se přidá 2-bromthiazol (1,75 g, 10,74 mmol), uhličitan česný (6,65 g, 20,4 mmol), racemický BINAP (0,2 g, 0,32 mmol) a tris(dibenzylidenaceton-dipalladium (0,2 g, 0,2 mmol). Směs se zahřívá k refluxu po dobu 16 hodin a ochladí. Reakční směs se vytřepe mezi vodu a ethylacetát. Organické vrstvy se spojí, suší (MgSO^ a koncentrují za sníženého tlaku. Purifikací zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu se získá 0,45 g (16%) požadovaného /V-Boc-piperazinového derivátM ve formě žluté pevné látky. Bocpiperazinový derivát (0,45 g, 1,68 mmol) se míchá s koncentrovanou HC1 (8 ml) po dobu 10 minut při pokojové teplotě. Reakční směs se zředí vodou, neutralizuje na pH 8-9 pevným Na₂CO3 a extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí solankou a • · ·44 4 44444 4 4 ···· ·· · *444 suší (Na₂CO3) a filtrují, koncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě žluté pevné látky (0,33 g), která se použije bez další purifikace.

Příklad 7B

2- {[4-( 1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl}-1 ZZ-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 1A nahrazením l-(2thiazolyljpiperazinu za l-(2-pyridyl)piperazin. Teplota tání 203-205°C. 'H NMR (dgDMSO, 300 MHz) δ 2,58-2,62 (t, J=5,8Hz, 4H), 3,42-3,46 (t, J=6,0 Hz, 4H), 3,79 (s, 2H),

6,84 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 6,18 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,42-7-46 (m, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C₁₅Hi₇N₅S«0,25H₂O.· C, 59,31; H, 5,77; N, 23,06. Naměřeno: C, 59,60; H, 5,97; N, 23,17.

Příklad 8 izobutyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1/7-benzimidazol-l-karboxylát

Do míchaného roztoku sloučeniny podle příkladu 1A (0,77 g, 2,6 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se přidá izobutylchlorformiát (0,375 ml, 2,9 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 1,3% methanol/dichlormethanu, čímž se získá 0,5 g (49%) požadované sloučeniny ve formě oleje. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,10 (d, J=6 Hz, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,86 (bm, 4H), 3,67 (bm, 4H), 4,18 (bs, 2H), 4,33 (d, >7 Hz, 2H), 6,66 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 3,94 (M+H)⁺.

Příklad 9

2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonylj- 177-benzimidazol

Do míchaného roztoku sloučeniny podle příkladu 1A (0,66 g, 2,2 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se přidá 1-pyrrolidinkarbonylchlorid (0,28 ml, 2,2 mmol) a triethylamin (0,625 ml, 4,5 mmol). Směs se zahřívá v uzavřené nádobě po dobu 17 hodin, nechá vychladnou na pokojovou teplotu, zředí dichlormethanem, promyje 5% NalICCb, suší a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází 20% hexanů/ethylacetátu, čímž se získá 0,4 g (40%) požadované sloučeniny. Teplota tání 120-121°C. ^!H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,79-2,10 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 3,35-3,78 (bm, 8H), 4,32 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C22H26N6OU/2H2O: C, 66,14; H, 6,81; N, 21,04. Naměřeno: C 66,22, H 6,68, N 21,11.

Příklad 10

N, A-dimethyl-2-|(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -177-benzimidazol-1 -karboxamid

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 9 nahrazením

AA-dimethylkarbamoylchloridu za 1-pyrrolidinkarbonylchlorid. Teplota tání 174-176°C. ’H NMR (CDCb, 300 MHz) δ 2,68 (bm, 4H), 2,93 (bm, 3H), 3,21 (bm, 3H), 3,48 (bm, 4H), 3,71 (bm, 1H), 4,25 (bm, 1H), 6,64 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 365 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C₂oH24N₆0.· C, 65,91; H, 6,64; N, 23,06. Naměřeno: C 65,28, H 6,56, N 22,97.

Příklad 11

2-[(4-fenylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2 nahrazením 1-fenylpiperazinu za l-(2-pyrimidyl)piperazin. Teplota tání 285-260°C. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) 67 3,01 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 4,28 (s, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 393 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C,₈H₂oN₄: C, 73,94; H, 6,89; N, 19,16. Naměřeno: C, 73,76; H, 6,99; N, 19,23.

Příklad 12

2- [4-( 177-benzimidazol -2-ylmethy ljpiperazin-1 -yl ] benzonitril

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2 nahrazením l-(2-kyanofenyl)piperazinu za l-(2-pyrimidyl)piperazin. Teplota tání 236-237°C. 'HNMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,77 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,56 (m, 4H), MS (DCI/NH3) m/z 318 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro Ci₉H,9N₅: C, 71,90; H, 6,03; N, 22,07. Naměřeno: C, 71,76; H, 6,03; N, 22,16.

···· ·· • · ·* ·« ···· • * · · · · • · · · · · • 999 9 9 9 9 * · · ♦ · ·

Příklad 13

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -177-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2 nahrazením

1- (2-chlorfenyl)piperazinu za l-(2-pyrimidyl)piperazin. Teplota tání 245-246°C. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,02 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 7,04 (m, IH), 7,17 (dd, J=9, 2 Hz, IH), 7,28 (m, IH), 7,47 (dd, J=9, 2 Hz, IH), 7,55 (m, 2H), 7,75 (m, 2H) MS (DCI/NH3) m/z 327 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C18H19CIN4: C, 66,15; H, 5,86; N, 17,14. Naměřeno: C, 66,07; H, 5,95; N, 17,15.

Příklad 14

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzi midazo I

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2 nahrazením l-(2-fluorfenyl)piperazinu za l-(2-pyrimidyl)piperazin. Teplota tání 262-264°C. 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,96 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 7,06 (m, 4H), 7,55 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro Ci₈Hi₉FN₄: C, 69,66; H, 6,17; N, 18,05. Naměřeno: C, 69,51; H, 6,19; N, 18,12.

Příklad 15

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2 nahrazením

1- (2-nitrofenyl)piperazinu za 1 -(2-pyrimidyl)piperazin. Purifikací na reverzní fázi v mobilní fázi acetonitril/TFA se získá požadovaná sloučenina ve formě TFA soli. ^lH NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 2,89 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,22 (s, 2H), 7,17 (m, IH), 7,24 (m, IH), 7,57 (m, 3H), 7,77 (m, 3H), MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)⁺.

Příklad 16

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 15 nahrazením l-(2-methoxyfenyl)piperazinu za l-(2-nitrofenyl)piperazin. ’H NMR (CD3OD, 300 MHz) ···· ··

4 4

4 4 • · 4 4 • 4 44

4· 4 4 • 4 4 • 4 4 ·« 4 44

4 «4 4 4

444 4 • 4 4 • 4 4 4 • 4 44 δ 3,13 (m, 4H), 3,46 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)⁺.

Příklad 17

4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2 nahrazením

1- (4-hydroxyfenyl)piperazinu za l-(2-pyrimidyl)piperazin. Teplota tání 206-209°C. *H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 3,12 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 309 (M+H)⁺.

Příklad 18

2- ( {4- [2-(methylthio)fenyl]piperazin-1 -yl} methyl)-1 //-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2 nahrazením

1- (2-methylthiofenyl)piperazinu za l-(2-pyrimidyl)píperazin. Teplota tání 214-216°C. *H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,14 (s, 3H), 2,77 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 339 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C19H22N4OI/4 H2O: C, 66,54; H, 6,61; N, 16,34. Naměřeno: C 66,23, H 6,54, N 16,36.

Příklad 19

2- {[4-(2-ethoxy fenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2 nahrazením l-(2-ethoxyfenyl)piperazinu za l-(2-pyrimidyl)piperazin. Teplota tání 95-100°C. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,45 (t, J=6 Hz, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 4,03 (s, 2H), 4,07 (q, J=6 Hz, 2H), 6,83-7,03 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/z 337 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C20H24N4O: C, 71,40; H, 7,19; N, 16,65. Naměřeno: C 68,97, H 6,90 N 16,01.

Příklad 20

2-(4-(1 //-benzimi dazol -2-ylmethyl)piperazin-1 -yl] fenol ·· ··· ·

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 2 nahrazením

1- (2-hydroxyfenyl)piperazinu za l-(2-pyrimidyl)piperazin. Teplota tání 208-216°C. ’H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,78 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 6,83-6,95 (m, 2H),7,05 (m, 1H), 7,14 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), MS (DCI/NH₃) m/z 309 (M+H)⁺. Analyticky vypočteno pro C18H20N4CM/2H2O: C, 68,12; H, 6,67; N, 17,65. Naměřeno: C 68,34, H 6,53, N 17,28

Příklad 21

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazol

Směs 4-(2-methoxyfenyl)piperidinu (0,2 g, 1,06 mmol), 2-chlormethylbenzimidazolu (186, 1,1 mmol) a CS2CO3 (0,36 g, 0,36 mmol) v DMF (8 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se nalije do vody (30 ml) a extrahuje ethylacetátem (20 ml). Organická vrstva se promyje solankou (2 x 30 ml) a suší nad MgSO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s mobilní fází 5% methanolu v dichlormethanu, čímž se získá požadovaná sloučenina (82 mg, 25%). ‘H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,69 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,87(m, 1H), 2,96 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,92 (m, 2H),7,15 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 12,26 (s, 1H), MS (DCI-NH3) m/z 322 (M+H)⁺.

Příklad 22

2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yljmethyl]-lH-benzimidazol

Příklad 22A

Benzyl-4-hydroxy-4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -karboxylát

Roztok 2-brompyridinu (0,47 ml, 5 mmol) v THF (20 ml) se ochladí na teplotu

-60°C, nechá po kapkách reagovat s n-BuLi (1,6M v hexany, 5,2 ml, 5,2 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě -60°C, pak se pomalu do reakční směsi přidá benzyl-4-oxo-l-piperidinkarboxylát (1,14 g, 4,9 mmol) v THF (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě -60°C po dobu 15 minut, pak rychle zchladí nasyceným NH₄C1. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Směs se extrahuje CH2CI2 a organické podíly se suší (MgSO₄), filtrují a filtrát koncentruje za sníženého tlaku.

• 999 ··

9

9999

9 9 9

Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s mobilní fází hexamethylacetát (1:1), čímž se získá požadovaná sloučenina, 400 mg (27%). ^JH NMR (d₆-DMSO, 300 MHz) δ 1,54 (m, 4H), 2,05 (m, 4 H), 3,25 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,68 (m, 1H),7,79 (m, 1H), 8,5 (m, 1H); MS (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)⁺.

Příklad 22B

4-(pyrid-2-yl)piperidin

Produkt podle příkladu 22A (0,4 g, 1,28 mmol) v thionylchloridu (6 ml) se refluxuje po dobu 3 hodin, nechá vychladnout na pokojovou teplotu a koncentruje za sníženého tlaku. Do zbytku se nalije led a 40% NaOH. Látka se pak extrahuje CH2CI2. Organické podíly se separují, promyj i solankou, suší (Na₂SO4), filtrují a filtrát se koncentruje, čímž se získá 332 mg dehydratovaného produktu. Surový dehydratovaný produkt se pak hydrogenuje s 10% Pd/C (250 mg) za tlaku 60 psi a 50°C po dobu 40 hodin, čímž se získá požadovaná sloučenina (150 mg, 88%), MS (DCI/NH3) m/z 163 (M+H)⁺.

Příklad 22C

2- [(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yl)methyl] -177-benzimidazol

Produkt podle příkladu 22B (0,6 g, 0,36 mmol), 2-chlormethyl-benzimidazol (0,62 g, 0,36 mmol) a CS2CO3 (0,12 g, 0,36 mmol) v DMF (8 ml) se míchají při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se nalije do vody (30 ml) a extrahuje ethylacetátem (20 ml). Organická vrstva se promyje solankou (2 x 30 ml), suší nad MgSO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií mobilní fází 5% MeOH/CH₂Cl₂, čímž se získá požadovaná sloučenina (11,2 mg, 11%). ^!H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 2,0 (m, 5H), 2,51 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 3,14 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 8,49 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 293 (M+H)⁺.

Příklad 23

2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-l(277)-yl)methyl]-l//-benzimidazol

Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 22C kromě nahrazení 4-fenyl1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochloridu za 4-(pyridin-2-yl)piperidin. ^!H NMR (CD3OD+I kapka CDCb+l kapka TFA, 300 MHz) δ 2,90 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,7 (s, ·· ··*·

2H), 6,14 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), MS (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

Příklad 24

2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazol

Příklad 24A

3-methyl-1 -pyridin-2-ylpiperazin-hydrobromid

2-Methylpiperazin (1,0 g, 0,01 mol, racemická směs) a 2-brompyridin (10 ml, 0,1 mol) se spojí a zahřívají při teplotě 120°C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 23°C a vytřepe mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se separují a vodná vrstva se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje ethylacetátem, dichlormethanem a methanolem, čímž se získá 460 mg (26 % výtěžku) požadované sloučeniny ve formě bělavé pevné látky. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (d, >6,6 Hz, 3H), 2,90 (dd, >10,5, 14,1 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 6,77 (dd, J=4,8, 6,9 Hz, 1H), 6,98 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,63 (bs, 1H), 8,92 (bs, 1H); MS (APCI) m/e 178 (M+H)⁺.

Příklad 24B

2- [(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl)methyl] - 1/7-benzimidazol

Produkt podle příkladu 24A (0,50 g, 1,93 mmol) v Λ/V-dimethylformamidu (10 ml) při teplotě 0°C se pomalu nechá reagovat s roztokem 2-chlormethyl-177-benzimidazolu (0,31 g, 1,83 mmol) v Λ/A-dimethylformamidu (10 ml). Po 5 minutách se směs nechá reagovat s uhličitanem česným (0,60 mmol, 1,83 mmol) a chladící lázeň se odstraní. Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje vodou (3x) a solankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje zrychlenou chromatografíí na sloupci silikagelu (2% methanol/dichlormethan), čímž se získá 201 mg (36% výtěžek) požadované sloučeniny. Teplota tání 207-209°C; *H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 1,18 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,67 (d, >14,4 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,08 (d, >14,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, >5,1, 6,9 Hz, 1H), 6,81 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 8,08 (m,lH), 12,22 • · ··· · (bs, 1H); MS (ESI) m/e 308 (M+H); Analyticky vypočteno pro C18H21N5: C, 70,33; H, 6,89; N, 22,78. Naměřeno: C, 70,15; H, 6,92; N, 22,46.

Příklad 25

2- {[(2<S)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl]methyl} -177-benzimidazol

Příklad 25A (3S)-3-methyl-1 -pyridin-2-ylpiperazin (S)-(+)-2-Methylpiperazin (0,50 g, 0,005 mol, Aldrich) a 2-brompyridin (5 ml, 0,05 mol) se smíchají a zahřívají při teplotě 120°C po dobu 14 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu 23°C a vytřepe mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se separují a vodná vrstva extrahuje ethylacetátem (2x). Vodná fáze se zalkalizuje na pH ~ 11 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pevným uhličitanem sodným. Přidá se chlorid sodný a nasycený vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (2x) a dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se suší nad Na2SC>4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 0,6 g (67% výtěžek) požadované sloučeniny. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 1,02 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,27 (dd, >10, 12 Hz, 1), 2,67 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 6,58 (dd, >6, 8 Hz, 1H), 6,77 (d, >8 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 8,08 (m, 1H); MS (ESI) m/e 178 (M+H)⁺.

Příklad 25B

2- {[(2ó)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazol

Produkt podle příkladu 25B (0,24 g, 1,33 mmol) v VV-dimethylformamidu (10 ml) se nechá za míchání reagovat s 2-chlormethyl-177-benzimidazolem (0,21 g, 1,27 mmol) a uhličitanem česným (0,41 mmol, 1,27 mmol) při teplotě 23°C po dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodou(3x) a solankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 1-3% methanol/dichlormethan), čímž se získá 178 mg (46% výtěžku) požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. Teplota tání 149-151°C; *H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,18 (d, J=6 Hz, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,76 (dd, >8, 11,2 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,69 (d, >14 «« ·· • · · · 9 9 « ······ ··· · 9 9 · ···· · · · 9 9 · » ·· ·· ·♦ 9« ·· ··

Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,00 (m, 1H),4,O7 (d, J=14 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=4,8, 6,4 Hz, 1H),

6,80 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H),7,60 (m, 3H), 8,08 (m, 1H), 12,22 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 308 (M+H); Analyticky vypočteno pro C18H21N5: C, 70,33; H, 6,89; N, 22,78. Naměřeno: C, 70,21; H, 6,77; N, 22,62.

Příklad 26

2- {[(2Á)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazol

Příklad 26A (3/?)-3 -methyl-1 -pyridin-2-ylpiperazin (/?)-(-)-2-Methylpiperazin (0,50 g, 0,005 mol, Aldrich) a 2-brompyridin (5 ml, 0,05 mol) se smíchají a zahřívají při teplotě 120°C po dobu 14 hodin. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu 23°C a vytřepává ve velkém objemu ethylacetátu a vody. Vrstvy se spojí a do ethylacetátového roztoku se přidá další voda. Za intenzivního míchání se do směsi voda/ethylaceát přidá pár kapek IN HCI. Vrstvy se separují, spojené vodné fáze alkalizují na pH ~ 11 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pevného uhličitanu sodného. Přidá se chlorid sodný a nasycený vodný roztok se extrahuje chloroformem obsahujícím pár kapek izopropylalkoholu (5x). Spojené organické extrakty se suší nad Na2SO₄, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 0,79 g (89% výtěžku) požadované sloučeniny. *H NMR (400 MHz, DMSO-df,) δ 1,02 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,27 (dd, >10, 12 Hz, 1), 2,67 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 6,58 (dd, >6, 8Hz, 1H), 6,77 (d, >8 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 8,08 (m, 1H); MS (ESI) m/e 178 (M+H)⁺.

Příklad 26B

2- {[(2/?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazol

Produkt podle příkladu 26A (0,79 g, 4,43 mmol) a V V-dimethylformamid (15 ml) při teplotě 0°C se nechají reagovat s roztokem 2-chlormethyl-l//-benzimidazolu (0,70 g,

4,21 mmol) v Αζ A-dimethylformamidu (15 ml). Po 10 minutách se směs nechá reagovat s uhličitanem česným (1,37 mmol, 4,21 mmol) a chladící lázeň se odstraní. Po 1 hodině se reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodou (3x) a solankou, suší nad Na2SO₄, ·· 99·· fcfc fcfcfc· filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 1-3% methanol/dichlormethan), čímž se získá 0,50 g (39% výtěžek) požadované sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. Teplota tání 151-153°C; *H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,18 (d, J=6 Hz, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,76 (dd, >8, 11,2 Hz, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,69 (d, >14 Hz, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 4,07 (d, >14 Hz, 1H), 6,60 (dd, >4,8, 6,4 Hz, 1H), 6,80 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,08 (m, 1H), 12,22 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 308 (M+H); Analyticky vypočteno pro C18H21N5: C, 70,33; H, 6,89; N, 22,78. Naměřeno: C, 70,10; H, 7,03; N, 22,63.

Příklad 27

N- {2- [4-( 17/-benzimidazol-2-y lmethyljpiperazin-1 -yl]pyridin-3 -yl} methansulfonamid

Příklad 27A yV-(2-chlorpyridin-3-yl)methansulfonamid

2-Chlor-pyridin-3-ylamin (1,00 g, 7,75 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě

23°C se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (2,23 g, 19,4 mmol) a triethylaminem (1,96 g, 19,4 mmol). Po 48 hodinovém míchání se reakční směs zředí vodou, vrstvy se separují a vodná fáze extrahuje dichlormethanem (2x). Organické vrstvy se spojí, suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (20% ethylacetát:hexany), koncentruje za sníženého tlaku a přidá k 10% vodnéhomu roztoku hydroxidu sodného (32 ml). Roztok se intenzivně míchá po dobu asi 0,5 hodiny, dokud není homogenní, pak se neutralizuje na pH ~ 7 pomocí 2N HCI, sytí roztokem Na2SC>4 a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené extrakty se suší nad Na2SO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 1,5 g (93% výtěžku) požadované sloučeniny. Odkazy: Tetrahedron Letters 38, 26, 4667-4670, 1997; Eur. J. Org. Chem. 2000, 1263-1270. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3,12 (s, 3H), 7,46 (dd, >4,5, 8,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, >1,5, 8,4 Hz, 1H), 8,27 (dd, >1,5, 4,5 Hz, 1H), 9,27 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 205 (M).

•t ···«

AAAA ·· ·« 94 • · · · « · • * · · · · • · · A » · ·«.

> · · · A A

AA AA AA AA

Příklad 27B

7V-(2-piperazin-1 -ylpyridin-3 -yl)methansulfonamid

Piperazin (5,2 g, 60,2 mmol), produkt podle příkladu 27A (1,24 g, 6,02 mmol) a «-butanol (90 ml) se smíchají a refluxují po dobu 3 dnů. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu 23°C a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (33% methanol/dichlormethan s 1% octovou kyselinou), čímž se získá 2,0 g (~ 88% výtěžek) požadované sloučeniny. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1,97 (s, CH3 from CH3KO2H), 3,13 (s, 3H), 3,42 (m, 8H), 7,13 (dd, J=4,5, 8,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=l,5, 8,4 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=l,5, 4,5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 257 (M+H)⁺.

Příklad 27C

A- {2- [4-( 177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 -yl} methansulfonamid

Produkt podle příkladu 27B (0,066 g, 0,21 mmol) a uhličitan česný (0,137 g, 0,42 mmol) se smíchají v A,A-dimethylformamidu (2 ml) při teplotě 23°C a míchají po dobu 5 minut. Směs se pak nechá reagovat s 2-chlormethyl-lA-benzimidazolem (0,035 g, 0,21 mmol). Po 1 hodině se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku, zbytek se nanese na silikagel a chromatografuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (10% methanol/dichlormethan), čímž se získá 22 mg (27% výtěžek) požadované sloučeniny. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,64 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 5,75 (s, 2H) 6,98 (dd, >5, 8,5 Hz, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,44 (bd, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (bd, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=l, 7 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=l, 5 Hz, 1H), 8,76 (bs, 1H); MS (ESI) m/e 387 (M+H)⁺.

Příklad 28

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl] methyl} -1 A-benzimidazol

Příklad 28A

2-chlor-3 -fluorpyridin ····

1,4-Diazabicyklo[2,2,2]oktan (5,78 g, 51,5 mmol) v diethyletheru (130 ml) se nechá po kapkách reagovat s n-butyllithiem (32,2 ml, 51,5 mmol, 1,6M roztok v hexanech) při teplotě -78°C. Reakční směs se ohřeje na teplotu -20°C během 1 hodiny, pak znovu ochladí na teplotu -78°C. Do znovu ochlazené směsi se po kapkách přidá 3-fluorpyridin (5,0 g, 51,5 mmol) v diethyletheru (5 ml). Po 2 hodinách při teplotě -78°C se směs nechá reagovat s hexachlorethanem (12,2 g, 51,5 mmol) v tetrahydrofuranu (24 ml). Po 1 hodinovém míchání při teplotě -78°C se do reakční směsi nalije voda (15 ml) a tetrahydrofuran (25 ml). Reakční směs se ohřeje na teplotu 0°C a po 30 minutách se do reakční směsi přidá další voda a diethylether. Vrstvy se separují a vodná fáze extrahuje diethyletherem (2x). Spojené etherové vrstvy se suší nad Na₂SC>4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (10% ethylacetát/hexany), čímž se získá 3,5 g (52% výtěžek) požadované sloučeniny. 'li NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 7,54 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,31 (m, 1H); MS (ESI) m/e 154 (M+Na)⁺.

Příklad 28B

-(3-fluorpyridin-2-yl)piperazin

Produkt podle příkladu 28A (3,3 g, 0,025 mol) v n-butanolu (150 ml) při teplotě 23°C se nechá reagovat s piperazinem (21,5 g, 0,25 mol), pak refluxuje po dobu 3 dnů. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu 23°C a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zkašovití vodou a ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se separuje, suší nad Na₂SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 3,3 g (73% výtěžek) požadované sloučeniny. ^lH NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 2,80 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 6,84 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,98 (m, 1H); MS (ESI) m/e 182 (M+H)⁺.

Příklad 28C

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazol

Produkt podle příkladu 28B (0,50 g, 2,76 mmol), 2-chlormethyl-l//-benzimidazol (0,48 g, 2,90 mmol) a uhličitan česný (1,8 g, 5,52 mmol) se smíchají v VV-dimethylforrnamidu (28 ml) při teplotě 23°C a míchají po dobu 1,25 hodiny. Směs se koncentruje za sníženého tlaku a promyje směsí 10% methanol/dichlormethanu. Pevný • · · · · · ··· · · · • · · · ·· · ··· • · »· · · ·» ·· · · podíl se odfiltruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se nanese na silikagel a chromatografuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu (10% methanol/dichlormethan), čímž se získá 311 mg (36% výtěžku) požadované sloučeniny. Teplota tání 210-212°C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2,62 (m, 4H), 3,43 (m, 4H),

3,78 (s, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 8,00 (m, 1H); MS (APCI) m/e 312 (M+H); Analyticky vypočteno pro Ci7Hi8FN5*0,4H₂O: C, 64,10; H, 5,95; N, 21,98. Naměřeno: C, 64,16; H, 5,86; N, 21,95.

Příklad 29

6-[4-( l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 -ol

Příklad 29A

5-(benzyloxy)-2-chlorpyridin

2-Chlor-5-hydroxypyridin (2,6 g, 20 mmol) a uhličitan česný (7,2 g, 22 mmol) v 8 ml DMF se nechají reagovat s benzylbromidem (2,6 ml). Po 6 hodinách míchání při teplotě 23°C se reakční směs zředí vodou, pH se upraví na 7 nasyceným vodným roztokem NaH₂PO4 a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se suší nad Na₂SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (mobilní fází CH₂C1₂), čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (3,44 g, 79%). Teplota tání <50°C; R_f = 0,4 (CH₂C1₂); MS 220 (M+H); 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=9, 2,7 Hz), 7,3-7,5 (m, 6H), 5,19 (s, 2H).

Příklad 29B fórc-buty 1 4- [5 -(benzyloxy)pyridin-2-yl]piperazin-1 -karboxy lát

Produkt podle příkladu 29A (2,63 g), Pd₂(dba)3 (0,33 g), racemický BINAP (0,45 g), fórc-butoxid sodný (2,3 g) a férc-butyl-piperazin-l-karboxylát (4,46 g) se smíchají v toluenu (80 ml) a zahřívají při teplotě 95°C po dobu 3 hodin. Reakční směs se smíchají s toluenem (50 ml) a diethyletherem (200 ml). Směs se promyje vodou a organická fáze se suší nad Na₂SO4, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií s mobilní fází 1:4 ethylacetát/hexany, čímž se získá požadovaná ·· · · ·· ··9 · sloučenina (4,06 g, 92%). Teplota tání 93-94°C; Rf = 0,21 (1:4 ethylacetát/hexany); MS 370 (M+H)⁺.

Příklad 29C

- [5 -(benzyloxy)pyridin-2-yl]piperazin

Produkt podle příkladu 29B (1,96 g) se za míchání při teplotě 23°C nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou (3,5 ml) po dobu 2 hodin. Směs se vytřepe mezi CH2CI2 (100 ml)/n-butanol (5 ml) a vodu (400 ml)/NH₄0H (5 ml). Organická fáze se separuje, suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílého prášku, který se použije v dalším kroku bez purifikace.

Příklad 29D

2-( {4- [5 -(benzyloxy)pyridin-2-yl]piperazin-1 -yl} methyl)-1 //-benzimidazol

Produkt podle příkladu 29C a 2-chlormethyl-l//-benzoimidazol (0,88 mg) se spojí a rozpustí ve směsi DMF (7 ml) a triethylaminu (1,5 ml). Po 2 hodinovém míchání při teplotě 23°C se do směsi přidá acetonitril (20 ml) a vmíchání se pokračuje 24 hodin. Reakční směs se vytřepe mezi CH2CI2 (100 ml)/n-butanol (5 ml) a vodu (800 ml)/NH₄0H (5 ml). Organická fáze se separuje, suší nad Na₂SO₄, filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií, čímž se získá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (1,169 g (55%). Teplota tání 62-64°C; Rf = 0,26 (95:5 CH₂Cl₂:methanol:0,l% NH₄OH); MS 400 (M+H); ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12,3 (bs, NH, 1H), 7,90 (d, 1H, J=3 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 8H),7,15 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J=9 Hz), 5,05 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,39 (t, 4H, J=5,l Hz), 2,57 (t, 4H >5,1 Hz).

Příklad 29E

6- [4-( 1 Z/-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 -ol

Produkt podle příkladu 29D (800 mg) v ethylacetátu (35 ml) se nechá reagovat s

10% palladiem na aktivní/uhlí (85 mg) pod atmosférou vodíku při teplotě 23°C, dokud podle TLC nezreaguje výchozí látka. Směs se filtruje a filtrační koláč se promyje methanolem a CH2CI2. Filtráty se spojí a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií (mobilní fází 90:10:0,1 CH₂Cl₂:niethanol:NH4OH), čímž se • ·

získá čistá požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky (566 mg, 92%). Teplota tání 144-145°C; R_f - 0,08; (95:5 CH₂Cl2:methanol:0,l% NH₄0H); MS 310 (M+H); ^JH NMR (300 MHz, MeOD) δ 7,72 (d, IH, J=2,7 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,12 (dd, IH, J=9, 3Hz), 6,75 (d, IH, J=9Hz), 3,85 (s, 2H), 3,40 (t, 4H, J=5,l Hz), 2,69 (t, 4H, J=5,l Hz); Analyticky vypočteno pro Ci7Hi₉N₅O(l,0 ekviv. methanolu, 0,1 ekviv. dichlormethanu): C 62,13; H 6,68; N 20,01. Naměřeno: C 62,04; H 6,57; N 19,67.

Příklad 30

2- {[4-(3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazol

Požadovaná sloučenina může být připravena podle příkladu 2 nahrazením l-(3methylpyridin-2-yl)piperazinu za l-(2-pyrimidyl)piperazin.

In vivo data

Model krysí penilní erekce

Wistarské krysy byly používány jako primární zvířecí modely ke studiu penilní erekce in vivo. Všechny experimenty byly provedeny mezi 9:00 a 15:00 hodinou v difúzně osvětlené testovací komoře s červeným světlem. Zvířata byla zvážena a 60 minut před začátkem experimentů se nechala zadaptovat na testovací komoru. Krysy byly jednotlivě umístněny do průsvitné klece (20 x 30 x 30 cm) po injekci léčiva. Míra penilní ch erekcí byla zaznamenávána přímým pozorováním po dobu 60 minut po podání léčiva a počet zvířat vykazujících jednu nebo více erekcí byl vyjádřen jako incidence (%).

« · • · • · • ·

Tabulka 1

Penilní erekce u krys indukovaná 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l/7benzimidazolem

Dávka (pmol/kg)	Incidence (%)
Nosič	25
0,003	25
0,01	50
0,03	83
0,10	58

Jako nosič byla používána (L)-askorbová kyselina v roztoku (1 mg/ml). Na dávku bylo používáno dvanáct zvířat. Jako pozitivní kontrola byl používán apomorfin v dávce 0,1 pmol/kg, který způsobil 83% incidenci krysích penilních erekcí.

Data z tabulky 1 ukazují, že 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l/7benzimidazol indukoval statisticky významné penilní erekce u krys po subkutánním podání dávek od 0,01 pmol/kg do 0,10 pmol/kg.

Tabulka 2

Penilní erekce u krys indukovaná 6-[4-(l/í-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-lyl]pyridin-3-olem

Dávka (pmol/kg)	Incidence (%)
Nosič	25
0,01	42
0,03	58
0,1	58
0,3	33

·· ···· «· ·· ·· ··· · · · · ·· · • · ··· ······ · · ···· · » · · · · · ·· ·· · · ·· · · · ·

Data z tabulky 2. ukazují, že 6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-lyl]pyridin-3-ol indukoval statisticky významné penilní erekce u krys po subkutánním podání dávek od 0,01 pmol/kg do 0,10 pmol/kg.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu indukovaly alespoň 50% incidence penilních erekcí u krys při dávkách od asi 0,003 pmol/kg do asi 1,0 pmol/kg.

Model emese u fretek

Samčí fretky (tělesná hmotnost 1,0-1,5 kg) byly zakoupeny u firmy Marshall Farms. Před experimentem se fretky nechaly přes noc vyhladovět. Apomorfin nebo sloučenina podle předloženého vynálezu byla podávána subkutánně; Zvířata byla umístněna individuálně v pozorovacích klecích a byla sledována emese indukovaná léčivem a příznaky nauzey (přímým pozorováním) po dobu 90 minut po injekci léčiva. Nauzea byla charakterizována podle chování, např. lízání, dávení, skrýváním hlavy, couváním a intenzivním abdominálním ošetřováním. Uvedenému chování obvykle předcházela emese a byla charakterizována rytmickými abdominálními kontrakcemi, které souvisely se zvracením a pocitem zvracení.

Tabulka 3

Emese u krys indukovaná 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-17/-benzimidazolem

Dávka (pmol/kg)	Incidence (%)
Nosič	0
0,03	0
0,3	0
3,0	0

Jako nosič byl používán sterilní fyziologický roztok. Na dávku bylo používáno šest zvířat. Jako pozitivní kontrola v tabulce 3 byl používán apomorfin v dávce 0,3 pmol/kg, který způsobil 100% incidenci emese u fretek.

Data z tabulky 3 ukazují, že 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1/7benzimidazol po subkutánním podání neindukoval emesi u fretek.

·· ···· ♦ ·· · · · · · · 9 • · · · · · ····· · 9 • · · · · · · <«·· 99 9 9 99 99 99 99

Do těchto studií byl jako pozitivní kontrola zahrnut apomorfin. Tato data ukazují, že 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1//-benzimidazol poskytuje výraznou výhodu nad apomorfinem, jelikož lze dosáhnout penilní erekce bez vyvolání emese.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, zejména pak 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin1-yljmethyl]-1//-benzimidazol, mohou být používány v kombinaci s inhibitory fosfodiesterázy 5, zahrnující, ale není to nikterak limitováno, sildenafil nebo vardenafil jako metoda léčení sexuální dysfunkce u savců.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, zejména pak 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin1-yljmethyl]-1//-benzimidazol, mohou být používány v kombinaci antagonisty adrenergního receptorů, zahrnuj ícícho, ale není to nikterak limitováno, terazosin, prazosin nebo tamsulosin jako metoda léčení sexuální dysfunkce u savců.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, zejména pak 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin1-yljmethyl]-1//-benzimidazol, mohou být používány v kombinaci s agonistou dopaminu, zahmujícícho, ale není to nikterak limitováno, apomorfin, jako metoda léčení sexuální dysfunkce u savců.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, zejména pak 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin1-yljmethyl]-1//-benzimidazol, jsou agonisté dopaminu a tudíž jsou použitelné pro léčení ženské sexuální dysfunkce, lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, Alzheimerovy nemoci, zneužívání léčiv, Parkinsonovy nemoci, úzkosti, schizofrenie, poruch nálady a deprese, jak je popsáno v The Dopamin D4 receptor: a controversial therapeutic target. N.J.

Hřib. Drugs of the future 25:587-611 (2000); Dopamine and sexual behavior. M. Melis and A. Argiolas. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 19:19-38 (1995); and Dopamine receptors: from structure to function. C. Missale, S. R. Nash, S. Robinson, M. Jahber and M. Caron. Physiological Reviews 78: 189-225 (1998).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, zejména pak 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazinl-yl)methyl]-l//-benzimidazol, jsou agonisté dopaminu a tudíž jsou použitelné pro léčení kardiovaskulárních onemocnění. Bylo publikováno, že dopamin a dopaminergní agens mají farmakologicky významné kardiovaskulární účinky na krevní tlak a tepovou frekvenci a mohou být použitelné při léčení kardiovaskulárních poruch (Chen FF, and Lin MT,

Effects of dopamine, apomorphine gamma-hydroxybutyric acid, haloperidol, and pimozide on reflex bradycardia in rats, Journal of Pharmacology a Experimental Therapeutics (1980)

214: 427-432). Dále bylo publikováno, že data shromážděná od primátů podporují ·· ··· · • · potenciální klinickou použitelnost agonistů dopaminového receptorů při léčení kardiovaskulárních nemocí (Hahn, RA a MacDonald BR, Primáte cardiovascular responses meditated by dopaminin receptors: effects of Ν,Ν-dipropyldopamine and LY171555, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1984) 229: 132-138.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, zejména pak 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin1-yljmethyl]-177-benzimidazol, jsou agonisté dopaminu a tudíž jsou použitelné pro léčení zánětu. Dopaminergní agens mohou mít protizánětlivé účinky a mohou být použitelné pro léčení onemocnění, při kterých je zánět škodlivý (Bendele AM, Spaethe SM, Benslay DN, a Bryant HU, Anti-inflammatory activity of pergolide, a dopamine receptor agonist, in Journal of Pharmacology of Pharmacology a Experimental Therapeutics (1991) 259: 169175. Dopaminergní agens mohou mít také použitelnost při léčení rakovin (Lissoni P, Mandala M, Giani L, Malugani F, Secondino S, Zonato S, Rocco F, Gardani G, Efficacy of Bromocriptine in the Treatment of Metastatic Breast Cancer a Prostatě Cancer-related Hyperprolactinmia, Neuroendocrinology Letters (2000) 21: 405-408).

Termín „agonista“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sloučeninu, která interaguje s jedním nebo více podtypy dopaminového receptorů a vyvolává pozorovatelnou intracelulámí biochemickou odpověď. Odpověď je měřena ve vztahu k totálnímu antagonistovi jako dopaminu.

Termín „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na netoxickou, inertní pevnou látku, polopevnou látku nebo tekuté plnidlo, ředící roztok, zapouzdřovací látku nebo pomocnou látku jakéhokoliv typu při formulaci. Některé příklady materiálů, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče, zahrnují cukry, např. laktosu, glukosu a sacharosu; škroby, např. kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulosu a její deriváty, např. karboxymethylcelulosa sodná, ethyl celulosa a acetát celulosy; práškový tragant; slad; želatinu; talek; excipienty, např. kakaové máslo a tuhé vosky; oleje, např. podzemnicový olej, bavlníkový olej, světlicový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a sojový olej; glykoly, např. propylenglykol; estery, např. ethyl-oleát a ethyl-laurát; agar; pufry, např. hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; kyselinu alginovou; vodu bez pyrogenu; izotonický fyziologický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol a fosfátové pufrovací roztoky, jakož i další netoxické kompatibilní lubrikans, např. laurylsulfát sodný a stearát hořečnatý, jakož i barviva, uvolňovací agens, potahovací agents, sladidla, ochucovadla a parfumační prostředky, konzervační prostředky ·· *·· · ···· «· • · • · · · · · · · · · • · · · · · ····· · • · · · « * · · * * «* · « · · β · · · · * a antioxidanty mohou být také přítomné v přípravku podle rozhodnutí toho, kdo přípravek připravuje.

Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu připravené společně s jedním nebo více netoxických, farmaceuticky přijatelných nosičů. Farmaceutické přípravky mohou být připraveny pro perorální podání v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekci nebo pro rektální podání.

Dále do rozsahu předloženého vynálezu spadají farmaceutické přípravky obsahující jeden nebo více agonistů dopaminu připravených a vpravených do formulace v kombinaci s jedním nebo více netoxických, farmaceuticky přijatelných přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být připraveny pro perorální podání v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekci nebo pro rektální podání.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být podávány lidem a jiným savcům perorálně, sublingválně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intrauretrálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (prášky, mastmi nebo kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální sprej. Termín „parenterálně“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na způsoby podání, které zahrnují intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní, intraartikulámí injekci a infúzi.

Výhodné podání lidem je perorální nebo sublingvální.

Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu pro parenterální injekci zahrnují farmaceuticky přijatelné sterilní vodné nebo ne vodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředících roztoků, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol, atd.), jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (např. olivový olej) a injikovatelné organické estery, např. ethyloleát. Vlastní tekutost může být udržována použitím například potahovacích látek, např. lecitin, udržováním požadované velikosti částic v případě disperzí a použitím surfaktantů.

Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. konzervační látky, smáčecí látky, emulgátory a dispergátory. Prevence proti účinkům mikroorganizmů může být dosažena různými antibakteriálními a antifungálními prostředky, např. parabeny, chlorobutanol, fenol, kyselina sorbová, atd. Dále může být žádoucí zahrnout izotonické agens, např. cukry, chlorid sodný, atd. Prodloužené absorpce injikovatelné farmaceutické • 444 ·· 44 ·· ·· ····

9 · 4·*4 4 4 4

444 44·· 44 4

444 44444· 4 4

4444 44 4 4 4 4 4

4» 44 44 44 44 formy může být dosaženo použitím prostředků zpožďujících absorpci, např. monostearát hořečnatý a želatin.

V některých případech za účelem prodloužení účinku léčiva je často žádoucí zpomalit absorpci léčiva při subkutánní nebo intramuskulámí injekci. Tohoto zpomalení může být dosaženo použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léčiva závisí na míře rozpouštění, které zase může záviset na krystalické velikosti a formě. Alternativně může být dosaženo zpomalené absorpce parenterálně podávané formy léčiva rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olej ovitém nosiči.

Suspenze kromě aktivních sloučenin může obsahovat suspendační prostředky, např. ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar, tragant a jejich směsi.

Pokud je třeba, a také pro účinnější distribuci, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu inkorporovány do pomalu uvolňujících se nebo na cíl zaměřených systémů, např. polymerní matrice, liposomy a mikrosféry. Mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriální filtr nebo inkorporací sterilizačních agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být rozpuštěny ve sterilní vodě nebo v některém jiném sterilním injikovatelném médiu ihned před použitím.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být, pokud je třeba, také v mikrozapouzdřené formě s jedním nebo více shora uvedených excipientů. Formy pevné dávky v podobě tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahy a ochrannými vrstvami, např. enterické potahy, potahy s regulovaným uvolňováním a jiné potahy dobře známé v oboru farmaceutických formulací. V takových formách pevné dávky může být aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním ředícím roztokem, např. sacharosa, laktosa nebo škrob. Tyto dávkovači formy mohou také zahrnovat, což je běžné, další látky jiné než inertní ředící roztoky, např. tabletovací lubrikans a jiné pomocné tabletovací látky, např. stearát hořečnatý a mikrokrystalická celulosa, V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkovači formy také zahrnovat pufrovací agens. Mohou také případně obsahovat zakalující agens a přípravky, které uvolňují aktivní složku(y) pouze, nebo převážně, v určité části intestinálního traktu pomaleji. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.

• 9 9999 ···· · • 9 · · · • · 9 9 9 *9 ·· • 9 9

9 · • 999

9

Injikovatelné depotní formy jsou připraveny vytvořením mikrozapouzdřováných matricí sloučenin podle předloženého vynálezu v biodegradovatelných polymerech, např. polylaktid-polyglykolid. V závislosti na poměru sloučenin podle předloženého vynálezu k polymeru a charakteru jednotlivých používaných polymerů, může být míra sloučenin podle předloženého vynálezu regulována. Příklady jiných biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné formulace jsou také připraveny zachycením léčiva v liposomech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi.

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány, např. filtrací, přes bakteriální filtr nebo inkorporací sterilizačních agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány těsně před použitím ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu.

Injikovatelné preparáty, např. sterilní injikovatelné vodné nebo olejovité suspenze mohou být připraveny podle dosavadní techniky za použití disperguj ících nebo smáčecích agens a suspendačních prostředků. Sterilní injikovatelný preparát může být také sterilní injikovatelný roztok, suspenze nebo emulze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředícím roztoku nebo rozpouštědle, např. roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelné nosiče a rozpouštědla, která mohou být používána, patří voda, Ringerův roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc sterilní, netuhnoucí oleje jsou standardně používány jako rozpouštědlo nebo suspendační médium. Pro tyto účely může být používán kterýkoliv nedráždivý netuhnoucí olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Při přípravě injikovatelných přípravků jsou navíc používány mastné kyseliny, např. kyselina olejová.

Formy pevné dávky pro perorální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových formách pevné dávky jsou sloučenina nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu smíchány s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrát sodný nebo fosforečnan vápenatý, a/nebo a) plnidly nebo nastavovadly, např. škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina křemičitá; b) pojivý, např. karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharosa a arabská guma; c) zvlhčovadly, např. glycerol; d) dezintegrátory, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový a manihotový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný; e) retardéry v roztoku, např. parafín; f) akcelerátory absorpce, např. kvartemí amonné sloučeniny; g) smáčecí agens, např. monostearáty cetylalkoholu a glycerolalkoholu;) absorbenty, např. kaolin a jílovitý • ·· 99 99 99 9999

9 9 »99« 9 9 * • 9 9 φ··· 9 9 9

9 9 9 · 9 999 9 9 9 9

9999 99 9 9999

99 99 9· 99 99 bentonit; a i) lubrikans, např. talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsulfát sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulí mohou dávkovači formy také obsahovat pufry.

Pevné přípravky podobného typu mohou být také používány jako plnidla v slabě nebo hustě plněných želatinových kapslích pomocí takových excipientů jako jsou například laktosa nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti, atd.

Pevné dávkovači formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahy a ochrannými vrstvami, např. enterické potahy a jiné potahy, které jsou dobře známé v oboru farmaceutických formulací. Mohou případně obsahovat zakalující agens a přípravky, které uvolňují aktivní složku(y) pouze, nebo převážně, v určité části intestinálního traktu pomaleji. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.

Tekuté dávkovači formy pro perorální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě sloučenin podle předloženého vynálezu mohou tekuté dávkovači formy obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru, např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační agens a emulgátory, např. ethylalkohol, izopropylalkohol, ethyl-karbonát, ethyl-acetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (konkrétně bavlníkový, arašídový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin se sorbitaném a jejich směsi.

Kromě inertních ředících roztoků mohou perorální přípravky také zahrnovat adjuvans, např. smáčecí agens, emulgátory a suspendační agens, sladidla, ochucovadla a parfumační látky.

Dávkovači formy pro místní nebo transdermální podání sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují masti, pasty, krémy, lotion, gely, prášky, roztoky, spreje, inhalanty nebo náplasti. Aktivní složka je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a kterýmikoliv konzervačními látkami nebo pufry podle potřeby. Oftalmické formulace, ušní kapky, oční masti, prášky a roztoky patří rovněž do předloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat kromě sloučenin podle předloženého vynálezu excipienty, např. zvířecí a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škrob, tragant,

9999 99 99 99 ·· ·♦·· • «9 9999 99 · · 9 9999 99 9

999 9 999 999 9 • 999 99 9 9999 • 9 99 99 99 ♦ * *· deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, talek nebo oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

Prášky a spreje mohou obsahovat kromě sloučenin podle předloženého vynálezu excipienty, např. laktosu, talek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitany vápenaté a polyamidový prášek, nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat běžné propellanty, např. chlorofluorouhlovodíky.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ se vztahuje na soli, které jsou v rámci lékařského posouzení vhodné pro použití při kontaktu s tkání zvířat, zejména lidí, bez způsobení toxicity, iritace, alergických odpovědí, atd. a mají rozumný poměr prospěch/riziko. Například S. M. Berge et al. popisuje farmaceuticky přijatelné soli detailněji v J. Pharmaceutical Sciences, 19ΊΊ, 66:1 et seq. Soli mohou být připraveny in šitu během finální izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu nebo separátně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Reprezentativní adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, dihydrochlorid, trihydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (isethionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát,

3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, sulfát, bis(tartrát), tartrát, (L)-tartrát, bis((L)-tartrát), (D)-tartrát, bis((L)-tartrát), (DL)-tartrát, bis((DL)-tartrát), meso-tartrát, bis(meso-tartrát), thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluensulfonát a undekanoát.

Výhodné farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu jsou bis((D)-tartrát), bis((DL)-tartrát), bis(bromid), bis(sulfát), bis(fosfát), fumarát a tris(hydrochlorid).

Termín „farmaceuticky přijatelné proléčivo“ nebo „proléčivo“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na pro léčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou v rámci lékařského posouzení, vhodné pro použití při kontaktu s tkání savců, zejména lidí, bez způsobení toxicity, iritace, alergických odpovědí, atd., a mají rozumný poměr prospěch/riziko a jsou účinné pro zamýšlené použití. Proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být transformovány in vivo na sloučeniny podle předloženého vynálezu, např. hydrolýzou v krvi. Další diskuze viz T. Higuchi and V.

···· ·4 ·· ·· ·· ····

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9

999 9 999 999 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9· ·· ·· ·· ·· ··

Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). Například mezi proléčiva patří sloučeniny obecného vzorce (I) substituované na Re alkoxykarbonylem, alkylem, alkylkarbonylem, arylkarbonylem, cykloalkylkarbonylem, heterocyklokarbonylem nebo (NZ^jkarbonylem, zejména pak, izobutyl-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 H-benzimidazol -1 karboxylát; 2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-1Hbenzimidazol; a N, V-dimethyl-2-[(4-pyridin-2-y lpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol1-karboxamid patří mezi reprezentativní příklady proléčiv sloučenin obecného vzorce (I).

Termín „farmaceuticky přijatelný ester“ nebo „ester“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sloučeniny podle předloženého vynálezu, které se hydrolyzují in vivo, a zahrnují takové sloučeniny, které se snadno odštěpí v lidském těle, čímž vznikne mateřská sloučenina nebo její sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických esterů podle předloženého vynálezu zahrnují Ci-Cóalkylestery a Cs-Cycykloalkylestery, ačkoliv Ci^alkylestery jsou výhodné. Estery sloučenin obecného vzorce (I) mohou být připraveny standardními způsoby.

Termín „farmaceuticky přijatelný amid“ nebo „amid, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na netoxické amidy podle předloženého vynálezu odvozené od amoniaku, na primární Ci-C6alkylaminy a sekundární Ci-Cedialkylaminy.

V případě sekundárních aminů může být také amin ve formě 5-ti nebo 6-ti členného heterocyklu obsahujícího jeden atom dusíku. Preferovány jsou amidy odvozené od amoniaku, primární Ci-C3alkylamidy a sekundární Ci-C2dialkylamidy. Amidy sloučenin obecného vzorce (I) mohou být připraveny podle standardních metod.

Dávkovači formy pro místní podání sloučenin podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat prášky, spreje, masti a inhalanty. Aktivní sloučenina je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a kterýmikoliv potřebnými konzervačními látkami, pufry nebo propellanty. Oftalmické formulace, oční masti, prášky a roztoky spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.

Hladiny skutečných dávek aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu se lišit v závislosti na získání množství aktivní sloučenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odpovědi u konkrétního pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě konkrétní sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, který je ošetřován a stavu předcházející lékařskou anamnézi

4444 «4 44 44 44 1444

444 4444 44 4

444 4 4 4 4 ·· 4

444 4 444 444 4

4444 4 4 4 4444 · 4 44 44 44 44 pacienta, který je ošetřován. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinku se začíná nejprve s nižšími dávkami sloučeniny než je třeba a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Předložený vynález zahrnuje sloučeniny podle předloženého vynálezu buď chemicky připravené nebo připravené např. podáním proléčiva a následně in vivo biotransformací na sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu používány shora uvedeným způsobem nebo pro jiná léčení, mohou být používána terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin předloženého vynálezu v čisté formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva. Alternativně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány jako farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu nebo sloučeniny podle předloženého vynálezu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů. Termín „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle předloženého vynálezu se vztahuje na množství sloučeniny nebo sloučenin podle předloženého vynálezu, které je dostačující, k léčení sexuální dysfunkce v rozumném poměru prospěch/riziko aplikovatelné na kterékoliv lékařské ošetření. Celková denní dávka sloučeniny nebo sloučenin podle předloženého vynálezu a jejich přípravků bude záviset na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv konkrétního pacienta bude záležet na různých faktorech, zahrnujících sexuální dysfunkci, která je léčena a závažnosti této sexuální dysfunkce; aktivitě používané specifické sloučeniny nebo sloučenin podle předloženého vynálezu; používání specifického přípravku; věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny nebo sloučenin podle předloženého vynálezu; době trvání ošetření; léků používaných v kombinaci nebo společně s používanou specifickou sloučeninou nebo sloučeninami podle předloženého vynálezu; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi.

Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinku se začíná nejprve s nižšími dávkami sloučeniny než je třeba a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.

Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu podávaná lidem nebo savcům se může pohybovat v rozsahu od asi 0,001 do 30 mg/kg/denně. Pro perorální podání se výhodnější dávky pohybují v rozmezí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg/denně. Pro sublingvální podání se výhodnější dávky pohybují v rozmezí od asi 0,001 do asi 0,15 •00« «« «0 0000 « «

0 0

0 ·

0 0 « «0 «« ··«· 00 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 000 0 « 0 0 0 0 0 0 00 00 0« ·· mg/kg/denně. Pokud je potřeba, může být účinná denní dávka rozdělena do několika dávek, v důsledku čehož může jednotlivá dávka obsahovat taková množství nebo jejich podíly k vytvoření až celkové denní dávky.

• «9 9

9«

9 9 9

9 999

9 9

99

9999 «9

9 9

9 9 · · ·

9· · 9 · 9

9 · 9 · 9 ·

99

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznač uj ící se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva, kde A je vybráno ze skupiny sestávající z

X je vybráno ze skupiny sestávající z NH, O nebo S;

L je vybráno ze skupiny sestávající z CH2,CH2CH2, CH2CH2CH2 nebo CH2CH2CH2CH2;

substituenty Ri, R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2, • 000 00

0 «

0«

0 «

0 0 1 «0 0 · • 0 00 •0 0*00 (NZiZ2)karbonylu a (NZiZ2)sulfonylu, kde Zj a Z2 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu nebo formylu;

substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfínylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2 nebo (NZ i Z2)karbony lu;

substituent Re je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxykarbonylu, «/ alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonyl/nebo (NZ]Z2)karbonylu;

substituent Rf je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku nebo alkylu;

Z je vybrán z N, C nebo CH; a — je vazba, pokud Z je C, a - není přítomné, pokud Z je N nebo CH.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu;

substituent Re je atom vodíku;

Z je N; a — není přítomné.

Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že substituenty Ra, Rb, Rc a R_D jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku;

ZjeN;

— není přítomné; a »· ··*· ««·« 99 99 · · · · · ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 · ··* • · » · · · · ·« 99 9* 9·
4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že LjeCH₂;

substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku; substituent Rf je atom vodíku;

ZjeN;

— není přítomné;

substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z 2-[(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl]-1//-benzimidazolů;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljbenzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

2-( {4- [2-(methylthio)fenyl]piperazin-1 -yl} methyl)-1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů; a 2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že LjeCH₂;

substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku;

··*·

9 999 « 999 9 9 9 9

9**9 9 9 « 9*9* • 9 99 99 99 99 99 substituent Rp je atom vodíku; ZjeN;

— není přítomné;

substituenty R_b R₂, R4 a R5 jsou každý atom vodíku.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenol.
8. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j i c i se tím, že substituenty R_A, Rb, Rc a R_D jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku;

ZjeN;

— není přítomné; a
9. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že LjeCH₂;

substituenty R_A, R_B, R_c a R_D jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku; substituent Rp je atom vodíku;

ZjeN;

— není přítomné;

Aje ···· ·· • · • · • ·
10.

10.
11.

11.
12.

12.

• v ·* • β · · · · ♦ · · · · · • t · · ··· · ♦ • · · · · ·· ·· substituenty R₂, R₃ a R4 jsou každý atom vodíku.

Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z

2- {[4 - (3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu; 5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu;

5-fluor-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

N- {2 - [4-(1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 yljmethansulfonamidu; a

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu.

Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazol.

Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že

LjeCH₂;

substituenty R_A, Rb, Rc a R_D jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku; substituent Rf je alkyl;

ZjeN;

— není přítomné; A je

R₂ ; a substituent R₂, R₃ a R4 jsou každý atom vodíku.

···· ·· ·« 00 ·· 0··· • · · 0 · « 0 · · · • · ··· ······ · 0 • •00 00 0 · · · · ·· » · ·· · · 00 00
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z

2- [(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -177-benzimidazolu;

2- {[(2S)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl}-177-benzimidazolu; a 2- {[(27ř)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu.
14. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Reje atom vodíku;

ZjeN;

— není přítomné;

substituent Ri, R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a hydroxyskupiny.
15. Způsob podle nároku 1, vyznačuj í cí se tím, že substituent Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu;

substituent Re je atom vodíku; substituent Rf je atom vodíku;

LjeCH₂;

ZjeN;

— není přítomné;

Aje !²

Xa

Λ N ^R4.

substituenty Ri, R2 a R4 jsou každý atom vodíku; a substituent R3 je hydroxyskupinů.

······ · · • · · · · » ·· ·· ·· ··
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 6-[4-(17/-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3ol.
17. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že substituenty R_A, Rb, Rc a R_D jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku;

ZjeN;

— není přítomné; a Aje
18. Způsob podle nároku 1, vy značuj í cí se tím, že Lje CH₂;

substituenty R_A, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Reje atom vodíku; substituent Rf je atom vodíku;

ZjeN;

— není přítomné;

substituent R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l/7benzimidazol.

• ·
20. Způsob podle nároku 1, vyznačuj í cí se tím, že substituenty Ra, Rb, Rc a R_D jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu;

substituent Re je atom vodíku;

ZjeN;

— není přítomné; a Aje
21. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že Lje CH₂;

substituenty Ra, Rb, Rc a R_D jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku; substituent Rf je atom vodíku;

ZjeN;

— není přítomné;

Aje substituenty R₂ a R3 jsou každý atom vodíku; a XjeS.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-{[4-(l,3-thiazol-2-yl)piperazin-l-yl]methyl}-lHbenzimidazol.
23. Způsob podle nároku 1, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu;

4 4 4 · · 4 4 ·· • · 4 4 4 444444 4 · • 444 44 4 4444 substituent R_E je vybrán ze skupiny sestávající z alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu a (NZ i Z₂)karbony lu;

ZjeN;

— není přítomné; a
24. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že LjeCH₂;

substituenty R_A, Rb, Rc a R_D jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu;

substituent Re je vybrán ze skupiny sestávající z alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, (NZiZ₂)karbonylu a heterocyklokarbonylu, kde heterocyklická část uvedeného heterocyklokarbonylu je pyrrolidinyl;

substituent Rf je atom vodíku;

ZjeN;

— není přítomné;

substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z izobutyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l -yljmethyl]-177-benzimidazol-1 -karboxylátu; 2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-177benzimidazolu; a

A( A^r-dimethy 1-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 /7-benzimidazol-1 karboxamidu.
26. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu;

substituent R_E je atom vodíku;

ZjeCH, — není přítomné; a
27. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že LjeCH₂;

substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Reje atom vodíku; substituent Rf je atom vodíku;

ZjeCH;

— není přítomné;

substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.
28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-{[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l -yljmethyl}-\Hbenzimidazol.
29. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že • · · · substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu;

substituent Reje atom vodíku;

ZjeCH;

— není přítomné; a • · · · · ······ · · • · · · · · · · · · ·
30. Způsob podle nároku 1, vyznačuj í cí se tím, že Lje CH₂;

substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Reje atom vodíku; substituent Rf je atom vodíku;

Z je CH;

— není přítomné;

substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-l-yljmethyl]-1/7-benzimidazol.
32. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Reje atom vodíku;

ZjeC;

— je vazba; a ♦ · ··· · • · · · · · · · · · ··· · · · · · · · • · ♦ · · ······ · · tt · « * 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99
33. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že LjeCH₂;

substituenty R_A, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku; substituent Rf je atom vodíku;

Z je C;

— je vazba;

substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-l(2//)-yl)methyl]-l/7benzimidazol.
35. Způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznač uj ící se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z

2- {[4-(3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 A-benzimidazolu;

• · fc • ·

2-[4-( 1 77-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2- [(4-pyridin-2-y lpiperazin-1 -yljmethyl] -177-benzimidazolu;

5-fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-177-benzimidazolu;

2-{[4-( 1,3-thiazol-2-yl)piperazin-1-yljmethyl}-177-benzimidazolu; izobutyl-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-177-benzimidazol-1 -karboxylátu; 2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-177benzimidazolu;

N, /V-dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpi perazin-1 -yljmethyl] -177-benzimidazol-1 karboxamidu;

2- [(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl] -177-benzimidazolu;

2- [4-( 177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]benzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfeny ljpiperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -177-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

4- [4-( 177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]fenolu;

2-( {4- [2-(methylthio)fenyl]piperazin-1 -yl} methyl)-177-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxy feny ljpiperazin-1 -yl]methyl} -177-benzimidazolu;

2-[4-( 177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]fenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yl]methyl} -177-benzimidazolu;

2- [(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yljmethyl] -177-benzimidazolu;

2- [(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (277)-yl)methyl] -177-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu; 2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-177-benzimidazolu;

2- {[(25)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl]methyl} -177-benzimidazolu;

2- {[(27?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

N- {2- [4-( 177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 yl}methansulfonamidu; a

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu.
37. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-177-benzimidazol.

·44· ·· ·· ·· 44 4444 • · · · 4 « 4 4 4 4

444 4444 4 4 4

444 444444 4 4

4444 44 4 4444

44 44 44 44 44
38. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je bis((L)tartrát)2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1//benzimidazolu.
39. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1/7benzimidazol.
40. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3ol.
41. Způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) uvedenému savci nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva v kombinaci s inhibitorem fosfodiesterázy 5.
42. Způsob podle nároku 41, kde uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z

2- {[4-(3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu; 2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]nikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1//-benzimidazolu;

5-fluor-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-( 1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

izobutyl-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol-1 -karboxy látu;

2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonylj-1Hbenzimidazolu;

N, A-dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazol-1 karboxamidu;

2- [(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu;

2-[4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]benzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfeny ljpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

9999

9 9

9

9 9

9 • · 9 • · 9

999

9 9

9 9

9 9 9

9 99

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

4-[4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2-( {4-[2-(methylthio)fenyl jpiperazin-1 -yl }methyl)-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxy fenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu; 2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu; 2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2//)-yl)methylj-1//-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu; 2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methylj-l//-benzimidazolu;

2- {[(25)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazolu;

2- {[(2/?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

N- {2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 yl}methansulfonamidu; a

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu.
43. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazol.
44. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je bis((L)tartrát)2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//benzimidazolu.
45. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l -yljmethyl]-1Hbenzimidazol.
46. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3ol.

9999 «9 99 ·· ·· 9999

9 · · · · 9 99 9

999 999999 9 9

9999 99 9 9999

99 99 99 99 99
47. Způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva v kombinaci s antagonistou adrenergního receptorů uvedenému savci.
48. Způsob podle nároku 47, kde uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z

2- {[4-(3 -methy lpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolů;

5-fluor-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolů;

2- {[4-( 1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

izobutyl-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol-1 -karboxylátu;

2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonylj-1Hbenzimidazolu;

N, /V-dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol-1 karboxamidu;

2- [(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolů;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljbenzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -y l]methyl} -1 //-benzimidazolů; 4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2-( {4- [2-(methy lthio)fenyl]piperazin-1 -yl} methyl)-1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-ethoxy fenyljpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů; 2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolů; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolů;

2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2//)-yl)methyl] -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů; 2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu;

2- {[(25)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazolů;

···· *9 9· 9· 99 9999 • · · · · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 999999 · 9 • 9 9 9 9 9 · 9999

99 99 99 99 99

2- {[(2Á)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 77-benzimidazolu; /V-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)pÍperazin-l-yl]pyridin-3yl}methansulfonamidu; a

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazol.
49. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazol.
50. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-177benzimidazolu.
51. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1/7benzimidazol.
52. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 6-[4-(177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3ol.
53. Způsob léčení sexuální dysfunkce u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva v kombinaci s agonistou dopaminu uvedenému savci.
54. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z

2- {[4-(3 -methy lpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

2- [4-( 1 77-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-177-benzimidazolu;

5-fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l/7-benzimidazolu;

2- {[4-( 1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

izobuty 1-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1/7-benzimidazol-1 -karboxy látu;

fcfcfcfc fc· fcfc ·· fcfc fcfcfcfc • fcfc fcfcfcfc fcfc fc •fc fcfc· ······ · fc fcfcfcfc fcfc · fcfcfcfc fcfc fcfc fcfc ·· fcfc fcfc

2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonylj-1Hbenzimidazolu;

N, Ά-dimethy 1-2-[(4-pyridi n-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazol-1 karboxamidu;

2-[(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljbenzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

4- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyljpiperazin-1 -yljfenolu;

2-({ 4- [2-(methylthio)fenyl]piperazin-1 -yl} methyl)-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2-[4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]fenolu;

2- {[4-(2-methoxy fenyljpiperidin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu;

2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2/Z)-yl)methyl] -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methy lpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu; 2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-lZ/-benzimidazolu;

2- {[(2S)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[(27?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

N- {2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 yl}methansulfonamidu; a

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu.
55. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1 //-benzimidazol.
56. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-lZ/benzimidazolu.
57. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1//benzimidazol.
58. Způsob podle nároku 53, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3ol.
59. Způsob léčení mužské erektilní dysfunkce umužů, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva danému muži.
60. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z

2- {[4 - (3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu;

-fluor-2- [(4-pyridin-2 -y lpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-( 1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu; izobutyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]- l//-benzimidazol-1 -karboxylátu; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-1/7benzimidazolu;

Αζ V-dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazol-1 karboxamidu;

2-[(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu; 2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]benzonitrilu;

- {[4-(2 -chlorfenyljpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu; 2-{[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl]methyl}-l//-benzimidazolu;

4- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2-( {4- [2-(methylthio)fenyl]piperazin-1 -yl [methyl)-1 //-benzimidazolu;

·· · · · · ···« ·« • 00 · · * · ·· · • · ··· ···«*· · · • · « · · · · · · · · ·· ·· ·· «· · · · ·

2-{[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-l-yl]methyl}-l//-benzimidazolu;

2- [4-( 1/7-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl] fenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yljmethyl]-l/Z-benzimidazolu;

2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2//)-yl)methyl]-1//-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} - l//-benzimidazolu; 2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu;

2- {[(25)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} - l//-benzimidazolu;

2- {[(2R)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} - l//-benzimidazolu;

A-{2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3yl} methansulfonamidu; a

2- {[4-(3-fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} - l//-benzimidazolu.
61. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-lZ/-benzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo.
62. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1//benzimidazolu.
63. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//benzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo.
64. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo.
65. Způsob léčení ženské sexuální dysfunkce u žen, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva dané ženě.

999 9

9*99 «9 • 9

9«

9 9 9 9 • · 9 · 9

9 9 9 ·« 9

9 9 9

9 9·

9

9 9

9»

9 · 9

9 9 9

9 9 9
66. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z 2- {[4 - (3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [4-( 1 H-benzimidazol-2-ylmethyl jpiperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol u;

5-fluor-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-( 1,3-thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu; izobutyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazol-l-karboxylátu; 2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonylj-1Hbenzimidazolu;

A/#-dimethyl-2-[(4-pyridm-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazol-lkarboxamidu;

2- [(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu; 2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]benzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu; 4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2-( {4-[2-(methylthio)fenyl]piperazin-1 -yl} methyl)-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxy fenyljpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu; 2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazolu;

2- [(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu; 2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-l(2//)-yl)methyl]-l//-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazolu; 2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu;

2- {[(25')-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazolu;

2- {[(27?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

N- {2-[4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 yl}methansulfonamidu; a

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu.

···· ·· ·· • · * · · · · t · · • · * · · · · «9 » • · 9 9 9 · ··· 9 · · 9

9 9 9 19 9 9 9 9 9 '«· ·*> ·· 19 99

100
67. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-l//-benzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo.
68. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//benzimidazolu.
69. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//benzimidazol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo.
70. Způsob podle nároku 65, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yljpyridin-3ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo proléčivo.
71. Způsob léčení onemocnění vybraného ze skupiny sestávající z lehké mozkové dysfunkce s hyperaktivitou, Alzheimerovy nemoci, zneužívání léčiv, Parkinsonovy nemoci, schizofrenie, úzkosti, poruch nálady a deprese u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva.
72. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z

2- {[4-(3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [4-( l //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl j -1 //-benzimidazolu;

5-fluor-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-( l ,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

izobuty l-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazol-1 -karboxylátu;

• · · ·

I · · · · · • ·

101

2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonyl)-\Hbenzimidazolu;

A A-dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 A-benzimidazol-1 karboxamidu;

2-[(4-fenylpiperazin-1 -yl)methyl]-1 A-benzimidazolu;

2-[4-(lA-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]benzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 A-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 A-benzimidazolu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 A-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 A-benzimidazolu; 4-[4-(lA-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2-( {4-[2-(methylthio)fenyl]piperazin-1 -yl}methyl)-l A-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 A-benzimidazolu;

2-[4-( 1 A-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl] fenolu;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin- l-yl]methyl] -1 A-benzimidazolu; 2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-lA-benzimidazolu;

2- {[(25)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl]methyl} -1 A-benzimidazolu; 2- {[(27?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yl]methyl} -1 A-benzimidazolu; A- {2-[4-(l A-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l -yl]pyridin-3yl}methansulfonamidu; a

2- {[4-(3 -fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 A-benzimidazolu.
73. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z 2-{[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-l-yl]methyl}-l A-benzimidazolu; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-l-yl)methyl]-lA-benzimidazolu; a 2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2A)-yl)methyl]-1 A-benzimidazolu.
74. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-lA-benzimidazol.

102
75. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-177benzimidazolu.
76. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-177benzimidazol.
77. Způsob podle nároku 71, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 6-[4-(177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3ol.
78. Způsob léčení kardiovaskulárních nemocí u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva uvedenému savci.
79. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z

2- {[4-(3-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} - 177-benzimidazolu;

2-[4-( 177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]nikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]- 177-benzimidazolu; 5-fluor-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-lT/-benzimidazolu;

2- {[4-(l ,3-thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} - 177-benzimidazolu; izobutyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] - 1/7-benzimidazol-1 -karboxylátu; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonylj- 177benzimidazolu;

Αζ A-dimethyl-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] - 1/7-benzimidazol-1 karboxamidu;

2- [(4-fenylpiperazin-1 -yljmethyl]- 177-benzimidazolu; 2-[4-(l/7-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]benzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} - 177-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} - 177-benzimidazolu;

• · • · ··· · · 4 • · 4 ·· ··

103

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů;

4-[4-( 1 Z/-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2-( {4- [2-(methylthio)fenyl]piperazin-1 -yl} methyl)-1 //-benzimidazolů;

2- {[4-(2-ethoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů; 2-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]fenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-1 -yljmethyl j-1//-benzimidazolů;

2- [(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2//)-yl)methylj -1//-benzimidazolů;

2- {[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů; 2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl j-1 //-benzimidazolů;

2- {[(2S)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů; 2- {[(2Á)-2-methyl-4-pyridin-2-y lpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolů; N- {2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl jpyridin-3 yl}methansulfonamidu; a

2- {[4-(3-fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1//-benzimidazolů.
80. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazol.
81. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]-l//benzimidazolu.
82. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)methylj-l//benzimidazol.
83. Způsob podle nároku 78, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 6-[4-(lZ/-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]pyridin-3ol.

• · • · • · · · · ·····« · φ • · · · ·· 9 9 9 9 · ·· ·· ·· 9 9 · 99

104
84. Způsob léčení zánětlivých onemocnění u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru, amidu nebo proléčiva uvedenému savci.
85. Způsob podle nároku 84, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je vybrána ze skupiny sestávající z

2- {[4-(3 -methylpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-y lmethyljpiperazin-1 -yljnikotinonitrilu;

5,7-dibrom-2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-1//-benzimidazolu;

5-fluor-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-( 1,3 -thiazol-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu; izobutyl-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-177-benzimidazol-1 -karboxylátu; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 -(pyrrolidin-1 -ylkarbonylj-1/7benzimidazolu;

N, ÝV-dimethyl-2- [(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-177-benzimidazol-1 karboxamidu;

2- [(4-feny lpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu; 2-[4-(17/-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yl]benzonitrilu;

2- {[4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-nitrofenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

4-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yljfenolu;

2-({4-[2 -(methylthio)fenyl] piperazin-1 -yl} methyl)-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(2-ethoxy fenyljpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

2- [4-( 1 //-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yljfenolu;

2- {[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-1 -yl]methyl} -1//-benzimidazolu; 2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-l-yl)methyl]-l//-benzimidazolu;

2- [(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1 (2//)-yl)methyl]-1 //-benzimidazolu;

2- {[4-(6-methy lpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl]methyl} -1 //-benzimidazolu; 2-[(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl]-1 //-benzimidazolu;

2- {[(2S)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu;

• · · · · · • · •000 · · · • · · · 0 0« • · 0 · 0 ······ · · • · · · 0« 0 0000 ·· ·· 0· 00 9 9 9 9

105

2- {[(27?)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu;

N- {2- [4-( 1 77-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3 yl}methansulfonamidu; a

2- {[4-(3-fluorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yljmethyl} -177-benzimidazolu.
86. Způsob podle nároku 84, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-177-benzimidazol.
87. Způsob podle nároku 84, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je bis((L)tartrát) 2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-177benzimidazolu.
88. Způsob podle nároku 84, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yljmethyl]-177benzimidazol.
89. Způsob podle nároku 84, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce (I) je 6-[4-(177-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin-l-yiJpyridin-3ol.
90. Sloučenina obecného vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid nebo proléčivo, kde Aje vybráno ze skupiny sestávající z • · • · · ·

99 • 9 9 9 9 9 •• 9 9 9 9 ·· ·· 99

106

X je vybráno ze skupiny sestávající z NH, O a S;

L je vybráno ze skupiny sestávající z CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂ a

CH₂CH₂CH₂CH₂;

substituenty Ri, R₂, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZiZ₂ a (NZiZ₂)karbonylu, kde Zj a Z₂ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu a formylu;

substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ|Z₂ a (NZ]Z₂)karbonylu;

substituent Re je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu a (NZiZ₂)karbonylu; a substituent Rf je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylu; za předpokladu, že pokud A je ···· ·· • · • 4 • 4

107 a X je S, pak substituent R2 nebo substituent R3 jsou jiné než atom vodíku.
91. Sloučenina podle nároku 90, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku; a Aje
92. Sloučenina podle nároku 90, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku; substituent Rf je atom vodíku;

Lje CH₂;

Aje substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.
93. Sloučenina podle nároku 92, která je 2-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-yl)methyl]1/7-benzimidazol.
94. Sloučenina obecného vzorce (III) ···· • · ··· * 44444 4 4 • 4 4 4 44 4 4 444 ·· ·· ·· 44 44 44

108 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid nebo pro léčivo, kde substituenty R_b R₂, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylsulfínylu, alkylsulfonylu, alkylsulfonylaminoskupiny, alkylthioskupiny a hydroxyskupiny;

L je vybráno ze skupiny sestávající z CH₂, CH2CH2, CH2CH2CH2 a CH₂CH₂CH₂CH₂;

substituenty R_A, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfínylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxy alkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZjZ₂ a (NZiZ₂)karbonylu, kde Zi a Z₂ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu a formylu;

substituent Re je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu a (NZ]Z₂)karbonylu; a substituent Rf je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylu; za předpokladu, že pokud substituent Rf je atom vodíku, pak alespoň jeden ze substituentů Ri, R₂, R3, nebo R4 je jiný než atom vodíku.
95. Sloučenina podle nároku 94, kde substituenty R_b R₂, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a hydroxyskupiny;

substituenty R_A, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; a substituent Re je atom vodíku.

···· ·· » · ·· ····

109
96. Sloučenina podle nároku 94, kde substituenty Ri, R₂ a R4 jsou každý atom vodíku; substituent R₃ je hydroxy skupina;

LjeCH₂;

substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku; a substituent Rp je atom vodíku.
97. Sloučenina podle nároku 96, která je 6-[4-(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)piperazin1- yl]pyridin-3-ol.
98. Sloučenina podle nároku 94, kde substituenty Rj, R₂, R₃ a R4 jsou každý atom vodíku;

Lje CH₂;

substituenty R_A, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku; a substituent Rf je alkyl.
99. Sloučenina podle nároku 98 vybraná ze skupiny sestávající z

2- [(2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl] -1 //-benzimidazolu;

2- {[(25)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu; a 2- {l(2Á)-2-methyl-4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yljmethyl} -1 //-benzimidazolu.
100. Sloučenina podle nároku 94, kde substituenty Ri, R₂, R₃ a R4 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylsulfonylaminoskupíny;

substituenty R_A, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; a substituent Rg je atom vodíku.

• ·· ·

444 4 4

4444 44

4 4 • 4 4

4 4 • 4 4 4

44

110
101. Sloučenina podle nároku 94, kde substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku; substituent Ri je alkylsulfonylaminoskupina;

Lje CH₂;

substituenty R_A, Rb, Rc a R_D jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku; a substituent Rr je atom vodíku.
102. Sloučenina podle nároku 101, která je V-{2-[4-(177-benzimidazol-2ylmethyljpiperazin-1 -yl]pyridin-3 -yl} methansulfonamid.
103. Sloučenina obecného vzorce (IV) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester, amid nebo proléčivo, kde Aje vybráno ze skupiny sestávající z

X je vybráno ze skupiny sestávající z NH, O a S;

·· ·

111

L je vybráno ze skupiny sestávající z CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2 a CH2CH2CH2CH2;

substituenty Rj, R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2 a (NZiZ2)karbonylu, kde Zi a Z2 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu a formylu;

substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkenylu, alkylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, alkylthioskupiny, alkynylu, alkoxykarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, -NZ1Z2 a (NZiZ2)karbonylu, kde Zi a Z₂ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkylu, alkylkarbonylu, alkylsulfonylu a formylu;

substituent Re je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylkarbonylu, arylkarbonylu, cykloalkylkarbonylu, heterocyklokarbonylu a (NZ1 Z2)karbonylu;

substituent R_F je vybrán ze skupiny sestávající z atomu vodíku a alkylu;

Z je vybráno ze skupiny sestávající z C a CH; a — je vazba, pokud Z je C, a — není přítomné, pokud Z je CH.
104. Sloučenina podle nároku 103, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku;

ZjeCH;

— není přítomné, pokud Z je CH; a

Aje •••9 99

9 ·

9 9

9 9 · · ·

99

99

9999

9 9

9 9

99 9

9

9 9 · · •9 9

9 9 9

99

112
105.

Sloučenina podle nároku 103, kde substituenty R_A, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Re je atom vodíku, substituent Rp je atom vodíku;

LjeCH₂;

ZjeCH;

— není přítomné, pokud Z je CH;
106.
107.

substituenty R?, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.

Sloučenina podle nároku 105, která je 2-{[4-(2-methoxyfenyl)piperidin-lyljmethyl}-1//-benzimidazol.

Sloučenina podle nároku 103, kde substituenty R_A, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Reje atom vodíku;

ZjeCH;

— není přítomné, pokud Z je CH; a ···· *« ♦ · • · ·· «·« · φ

• · · • · · • · * • · · · φ φ Φ·

113
108. Sloučenina podle nároku 103, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent R_E je atom vodíku; substituent Rp je atom vodíku;

Lje CH₂;

ZjeCH;

— není přítomné, pokud Z je CH;

substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.
109. Sloučenina podle nároku 108, která je 2-[(4-pyridin-2-ylpiperidin-l -yljmethyl]-1/7benzimidazol.
110. Sloučenina podle nároku 103, kde substituenty R_A, Rb, Rc a R_D jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; substituent Reje atom vodíku;

ZjeC;

— je vazba; a
111. Sloučenina podle nároku 103, kde substituenty Ra, Rb, Rc a Rd jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu;

114 • fcfcfc fcfc fcfc* fc • fcfc fc fcfc fcfcfc • fcfcfc · fcfc fcfc fcfc • fc · • · ♦ • «fcfcfc • · fcfc fcfc·· fcfc fc • fcfc • · · • fcfc · substituent Re je atom vodíku; substituent Rp je atom vodíku; Lje CH₂;

Z je C;

— je vazba;

substituenty R₂, R3 a R4 jsou každý atom vodíku.
112. Sloučenina podle nároku 111, která je 2-[(4-fenyl-3,6-dihydropyridin-l(277)yljmethyl] -177-benzimidazol.