BG108234A - 3,7-диазабицикло[ 3.3.1] състави включващи антиаритмични съединения - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтични състави с незабавно освобождаване, приложими за профилактика и/или лечение на сърдечна аритмия. Те включват като активен компонент 4-({3-[ 7-( 3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нон-3-ил] пропил}амино) бензонитрил, tert-бутил 2- {7-[3-(4-цианоанилино) пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нон-3-ил} етил-карбамат, tert-бутил 2-{7-[ 4-(4-цианофенил) бутил]-9-окса-3,7-диаза-бицикло[3.3.1] нон-3-ил}етилкарбамат или tert-бутил 2-{ 7-[ (2 S) 3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил ]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нон-3-ил} етилкарбамат или фармацевтично приемлива сол на което и да е от тези съединения и фармацевтично приемлив разредител или носител. Изобретението се отнася и до твърди фармацевтични състави, включващи посочените активни компоненти, като съставите могат да бъдат приготвени, например, чрез лиофилизация. а

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до нови фармацевтични състави, които се използват за доставка на конкретни лекарства, които лекарства са подходящи за лечение на сърдечна аритмия.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Често е желателно да се формулират фармацевтично активни съединения за незабавно освобождаване непосредствено след орално и/или парентерално прилагане с оглед осигуряване на достатъчна концентрация от лекарството в плазмата в периода време, необходимо да се предизвика желания терапевтичен отговор.

Незабавното освобождаване е особено желателно в случаите, когато например е необходим бърз терапевтичен отговор (например при лечение на акутни проблеми) или в случаите на парентерално прилагане, когато пероралното доставяне към стомашночревния тракт е невъзможно поради осигуряване на необходимото време за усвояване от целия организъм.

В този случая лечението или профилактикатана сърдечна аритмия, съставите с незабавно освобождаване са необходими за да се обезпечи достатъчно количество от лекарството в плазмата за относително къс период от време, за да позволи например бързо превръщане на тахиаритмичното

сърцебиене в синусов ритъм, или предпазване от повторно влошаване в тахиаритмично сърцебиене при чувсвителни пациенти.

Съставите с незабавно освобождаване са обикновено по-лесни за разработка от съставите с контролирано освобождаване, и осигуряват поголяма гъвкавост във връзка с изменение на дозите, които трябва да бъдат прилагани на пациентите.

Международна заявка за патент WO 01/28992 разкрива голям брой оксабиспидинови съединения, включително:

(а) 4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нон-3 -и л]пропи л } амино)бензонитрил:

NC което съединение се отбелязва оттук нататък като Съединение А. Съединение А е подробно описано в WO 01/28992, както във вид на свободна база, така и във вид на сол бензенсулфонат;

(б) tert-бутил (б) tert-бутил 2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]9-окса-3,7диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}етил-карбамат:

във вид на свободна база, което съединение се отбелязва оттук нататък

като Съединение В;

(в) 1еН-бутил2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил}етилкарбамат:

във вид на свободна база, което съединение се отбелязва оттук нататък като Съединение С;

(г) tert-бутил 2-{7-[(28)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нон-3 -ил } етилкарбамат:

във вид на свободна база, което съединение се отбелязва оттук нататък като Съединение D.

Съединенията от международна заявка за патент WO 01/28992 са посочени като подходящи при лечение на сърдечна аритмия.

Въпреки че, основната информация в WO 01/28992 е във връзка с това как съединенията, описани там да бъдат комбинирани и след това прилагани на пациенти, не са споменати фармацевтични състави за незабавно освобождаване, особено Съединения А, В, С или D, или соли на някои от тези съединения.

W

Беше установено, че е благоприятно осигуряването на Съединение А, Съединение В, Съединение С или Съединение D и техни фармацевтично приемливи соли в лекарствена форма за незабавно освобождаване.

Допълнително беше установено, че Съединение А, Съединение В, Съединение С или Съединение D и техни фармацевтично приемливи соли могат лесно да бъдат комбинирани във фармацевтични състави, както е описано по-нататък, които са стабилни по време на съхранение и лесни за прилагане, например за орално или парентерално прилагане.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Съгласно един първи аспект на изобретението има осигурен фармацевтичен състав за незабавно освобождаване, включващ:

(а)Активен компонент Съединение А, Съединение В, Съединение С или Съединение D или фармацевтично приемливи соли на което и да е от

тези съединения; и (б) фармацевтично приемлив разредител или носител които състави са отбелязани оттук нататък като “състави на изобретението”.

За специалиста в областта терминът фармацевтични състави с “незабавно освобождаване” е добре разбираем и включва всеки състав, при който началото и/или скоростта на освобождаване, и/или абсорбция на лекарството са нито забележимо, нито преднамерено забавени от галенични манипулации. В настоящия случай, незабавното освобождаване може да се осигури от подходящ фармацевтично приемлив разредител или носител, който разредител или носител не удължава в оценими граници началото и/или скоростта на освобождаване/абсорбция на лекарството. По този начин за специалиста в областта е разбираемо, че терминът изключва състави, които са пригодени да осигуряват “модифицирано” или “контролирано” освобождаване, включително “устойчиво”, “удължено”, “разширено” или “отложено” освобождаване на лекарството.

В този контекст, разбираемо е, че терминът “освобождаване” включва доставяне (или появяване) на лекарството от състава в стомашночревния тракт, в телесните тъкани и/или в кръвоносната система на организма.

По този начин, съставите на изобретението могат да освободят поне 70% (например 80%) от активния компонент за 4 часа, като например за 3 часа, за предпочитане за 2 часа, по предпочетено за 1.5 часа, и особено в рамките на 1 час (като например за 30 минути) от прилагането, в зависимост от това дали то е орално или парентерално.

Съставите на изобретението могат да бъдат формулирани в съответствие с многообразието на техниките, известни за специалиста в областта, например както са описани от М. Е. Aulton в “Pharmaceutics& The Science of Dosage Form Design” (1998) (Churchill Livingstone).

Съставите от изобретението могат да бъдат, или могат да бъдат приспособени към стандартните техники, подходящи за перорално прилагане, например под форма на таблети или капсули с незабавно освобождаване, или като течни дозажни форми, включващи активен компонент, като и двата типа са известни за специалиста в областта и могат да бъдат приготвени по начини, известни в областта (виж по-долу).

Подходящи разредители/носители (които могат да бъдат наречени “пълнители”), използвани при перорални състави от изобретението, например онези под формата на таблети с незабавно освобождаване, включват моноосновен калциев фосфат, двуосновен калциев фосфат (включително двуосновен калциев фосфат дихидрат и двуосновен калциев фосфат анхидрат), триосновен калциев фосфат, лактоза, микрокристална целулоза, силициева микрокристална целулоза, манитол, сорбитол, нишесте (царевично, картофено, оризово), глюкоза, калциев лактат, калциев карбонат и други подобни. Предпочетените разредители/носители включват двуосновен калциев фосфат и микрокристална целулоза.

Състави от изобретението под форма например на таблети за незабавно освобождаване могат допълнително да включват един или повече ексципиенти, известни на специалиста в областта, че се използват в такива състави за подобряване на физичните и/или химичните свойства на крайния състав, и/или за улесняване на метода за проиводство. Такива ексципиенти са конвенционални при състави с незабавно освобождаване за перорално

прилагане и включват един или повече от:

един или повече лубриканти: магнезиев стеарат, стеаринова киселина, калциев стеарат, стеарилов алкохол или за предпочитане натриев стеарил фумарат и други подобни;

глиданти: талк или колоиден силициев двуокис;

едно или повече от следните свързващи вещества: поливинилпиролидон, микрокристална целулоза, полиетилен гликол (ПЕГ), полиетиленов оксид, хидроксипропилметилцелулоза с ниска молекулна маса, метилцелулоза с ниска молекулна маса, хидроксипропилцелулоза с ниска молекулна маса, хидроксиетилцелулоза с ниска молекулна маса, нишесте (царевично, картофено или оризово), натриева карбоксиметил целулоза с ниска молекулна маса, и други подобни (за предпочитане поливинилпиролидон или хидроксипропилметилцелулоза е ниска молекулна маса);

едно или повече от следните средства за контролиране на pH: органични киселини (например лимонена киселина и други подобни) или техни соли с алкални метали (например натрий), магнезиеви оксиди, както и сулфати на алкални и алкалоземни метали (например натрий, калций, калий и други подобни), метабисулфати, пропионати и сорбати;

един или повече от следните дезинтегратори: натриев нишестен гликолат, омрежен поливинилпиролидон, омрежена натриева карбоксиметил целулоза, нишесте (царевично, картофено или оризово), алгинати и други подобни;

както и допълнителни ексципиенти, включително оцветители, ароматизатори, средства за тоничността, покривни вещества, консерванти и т.н.

Може да бъде използвана и комбинация от горепосочените ексципиенти. Допълнително от специалиста в областта може да бъде преценено, че някои от по-горе отбелязаните ексципиенти, който може да присъства в крайния орален състав от изобретението (например таблета) за незабавно освобождаване, може да притежава повече от една от изброените функции.

Алтернативно, състави от изобретението могат да бъдат, или за предпочитане могат да бъдат приспособени в съответствие със стандартните техники, подходящи за парентерално прилагане. За специалиста в областта е ясно, че терминът “парентерален” включва всеки начин на прилагане, който не включва перорално прилагане в стомашночревния тракт. В тази връзка е ясно, че терминът включва подкожно, интравенозно, интраартериално, трансдермално, интраназално, интрабукално, подкожно, мускулно, интралипоматозно, интраперитонално, ректално, сублингвално, местно, чрез инхалация или по друг парентерален начин.

Подходящи състави от изобретението, които се прилагат парентерално, включват онези, при които Съединение А, Съединение В, Съединение С, Съединение D или фармацевтично приемливи соли на Съединения А, В, С и D присъстват заедно с воден носител, като вода.

Състави от изобретението, които включват воден носител, могат допълнително да включват един или повече допълнителни ексципиенти, известни на специалиста в областта, че се използват във водни парентерални състави, като:

антимикробни консерванти;

средства за тоничността (като натриев хлорид, манитол, глюкоза и други подобни);

средства за коригиране на pH (като обикновени неорганични киселини и основи, включително солна киселина, натриева основа и други подобни);

средства за контролиране на pH (например буфери като винена киселина, оцетна киселина, лимонена киселина и други подобни);

повърхностно активни вещества (например Solutol ™);

разтворители, които могат да подобрят разтворимостта на активния компонент (като етанол, полиетиленгликоли, хидроксипропил-β-

циклодекстрин и други подобни; и/или антиоксиданти.

Количеството на допълнителните ексципиенти, които могат да се използват при перорални и парентерални състави от изобретението зависи от много фактори, включително природата и количеството на активния компонент, който е включен, както и от количеството на разредителя/носителя (воден разтворител или друг) който е включен, но може да бъде в съответствие с онези количества, които обикновено се

използват при фармацевтични състави за незабавно освобождаване, известни в областта, и/или могат да бъдат определени по обикновен начин от специалиста в областта.

Състави от изобретението, които могат да бъдат например подходящи за парентерално прилагане, могат да бъдат осигурени под формата на суспензии на активния компонент в комбинация е воден разтворител или, още по-добре, особено когато съставите се прилагат парентерално (в частност интравенозно) под формата на водни разтвори (например разтвор на активния компонент, включващ вода като разтворител). В този смисъл терминът “воден разтвор” включва състави, при които поне 99% от активния компонент е разтворен при температури над 5 °C и атмосферно налягане, а терминът “суспензия” трябва да бъде свързван съответно със състави, при които повече от 1% от активния компонент е неразтворен при същите условия.

Може да се отбележи, че състави от изобретението включват онези, при които когато съставът включва Съединение А, Съединение А, сол на рага-толуенсулфонова киселина, Съединение А, сол на бензенсулфонова киселина и воден носител, който състав или не включва никакви ексципиенти, както бяха дефинирани по-рано, или етанол като единствен допълнителен ексцепиент, съставът е под формата на суспензия на активния компонент в носителя, както беше дефинирано по-рано.

Може да се отбележи, че състави от изобретението включват онези, при които когато съставът включва* Съединение А, или сол на бензенсулфонова киселина и Съединение А, воден носител и етанол като единствен допълнителен ексципиент, тогава съдържанието на етанол не е повече от 10% тегл. от съдържанието на носителя.

Може да се отбележи, че състави от изобретението включват онези, при които когато съставът включва сол на бензенсулфонова киселина и Съединение А и воден носител, тогава съдържанието на вода е поне 90% тегл. от съдържанието на носителя.

В случаите, когато активният компонент е под формата на сол, предпочетените соли са присъединителните с киселини соли. За получаването на такива соли могат да се използват подходящи неорганични киселини като солна киселина, бромна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина. Подходящи органични киселини, които могат да се използват включват нисши алкилсулфонови киселини (такива като бензенсулфонови киселини, хидоксибензенсулфонова киселина, толуенсулфонова киселина, нафталенсулфонова киселина, нафталендисулфонова киселина, мезитиленсулфонова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина и 2-хидроксиетансулфонова киселина), карбоксилови киселини (като аспартамова киселина, малеинова киселина, сукцинова киселина, малонова киселина, оцетна киселина, фумарова киселина, бензоена киселина, терефталова киселина, хипурова киселина, 1 -хидрокси-2-нафтоена

киселина, памоева киселина и хидроксибензоена киселина), хидрокси киселини (като салицилова киселина, гликолова киселина, ябълчна киселина, аскорбинова киселина, лимонена киселина, глюконова киселина, млечна киселина и винена киселина) и аминокиселини (като L-лизин, L лизин хидрохлорид като монохидрохлорид). Могат да бъдат използвани както моно-, така и поливалентни киселини.

Предпочетени присъединителни с киселини соли на Съединение А могат да бъдат образувани с 1-хидрокси-2-нафтоена киселина, бензоена киселина, хидроксибензенсулфонова (например рага-хидроксибензенсулфонова) киселина, бензенсулфонова киселина, толуенсулфонова киселина (например, рага-толуенсулфонова) киселина, нафталенсулфонова (например 1,5-нафталенсулфонова) киселина, нафталендисулфонова (например 1,5- нафталендисулфонова) киселина и мезитиленсулфонова (например 2-мезетиленсулфонова) киселина, както и с метансулфонова киселина, винена киселина, сукцинова киселина, лимонена киселина, оцетна киселина, хипурова киселина и халогенни киселини като солна киселина и бромна киселина.

Предпочетени присъединителни е киселини соли на Съединение С могат да бъдат образувани с толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина, винена киселина, сукцинова киселина, лимонена киселина, оцетна

киселина, хипурова киселина и халогенни киселини като солна киселина и бромна киселина.

Предпочетени присъединителни с киселини соли на Съединение D могат да бъдат образувани е L-лизин монохидрохлорид, памоена киселина и терефталова киселина, както и с метансулфонова киселина, винена киселина, сукцинова киселина, лимонена киселина, оцетна киселина, хипурова киселина и халогенни киселини като солна киселина и бромна киселина.

Специалистът в областта може да прецени, че някои средства за контролиране на pH (буфери) и средства за коригиране на pH, посочени погоре, могат също да се използват за получаване на соли на Съединения А, В, С и D.

Предпочетени състави от изобретението са тези, при които активният компонент е водоразтворим.

Под “водоразтворим” се разбира, че разтворимостта на активният компонент във водни разтвори, например във вода, със или без наличие на какъвто и да е от ексципиентите, изброени по-горе, измерена по стандартните методи, е поне 1 мг/мл, за предпочитане поне 2 мг/мл, повече за предпочитане поне 5 мг/мл и особено поне 10 мг/мл.

Може да се отбележи, че фармацевтично приемливи соли на съединения А, В, С и D се получават с онези неорганични и органични киселини, които киселини образуват водоразтворими соли, когато са прибавени към Съединения А, В, С и D. Специалистът в областта е в състояние да прецени, че водоразтворимостта на солите, образувани между киселините и Съединение А, Съединение В, Съединение С и Съединение D зависи от физичните и химични свойства на киселините, включително между другото и от водоразтворимостта на киселините, липофилността на противоположния йон и константа на дисоциация на киселината.

Съединение А, Съединение В, Съединение С и Съединение D и фармацевтично приемливите соли на Съединение А, Съединение В, Съединение С и Съединение D могат да бъдат получени по стандартните методи от органичната химия, аналогично на методите, описани в WO 01/28992 и/или описани тук.

Съставите от изобретението като парентерални състави, включващи соли, могат да се получат с прибавяне на разредител/носител към подходящо приготвената сол. Солите могат да се получат съгласно метод, който включва прибавяне на подходяща киселина към подходяща база (Съединение А, Съединение В, Съединение С или Съединение D). В този случай киселините и базите могат да взаимодействат например като или киселината, или базата е във вид на разтвор в подходящ разтворител, или чрез прибавяне на киселината директно към базата (която база по избор е във вид на разтвор), след което се извършва изолиране на солта или (ако е необходимо) прибавяне на подходящ разтворител за образуване на разтвор или суспензия на солта (ако и както е необходимо). При образуване на присъединителни с киселини соли, подходящите разтворителни системи могат да бъдат хетерогенни или хомогенни и по този начин включват един или повече органични разтворителя като алкил ацетати (например линейни или разклонени С^алкил ацетати, като етил ацетат, изопропил ацетат и бутил ацетат);

нисши (например линейни или разклонени С|.₆) алкилови алкохоли (например Смалкилови алкохоли като метанол, етанол, изопропанол и бутанол);

етери (като диетилов етер);

нисши алифатни алкани (например пентан, хептан); и/или за предпочитане водни разтворители, като вода.

Могат да се използват смеси от които и да са от горните разтворители.

Допълнително има осигурен метод за получаване на състави от изобретението, който метод включва въвеждане на Съединение А, Съединение В, Съединение С и Съединение D и фармацевтично приемливите соли на всяко от тези съединения в комбинация с фармацевтично приемлив разредител или носител. Терминът “включване в комбинация” означава например прибавянето на един компонент към друг по избор с ръчно и/или механично смесване.

Съставите от изобретението, които са под формата на таблети с незабавно освобождаване, могат да се получат чрез въвеждане на единия компонент в комбинация с разредител/носител като се използват стандартните методи и се използвата стандартно оборудване, известно на специалиста в областта, включително влажно и сухо гранулиране, директно пресоване/уплътняване, сушене смилане, смесване, таблетиране и нанасяне на покритие, както и комбинации от тези методи, както например са описани по-долу.

За парентерални състави от изобретението, предпочетено е съставите от изобретението, включващи активни компоненти под формата на свободна база, да се получават чрез прибавяне на свободната база (Съединение А, Съединение В, Съединение С или Съединение D) към подходящ разредител/носител (например разтворителна система, включваща вода). Предпочетено е състави от изобретението, включващи активни компоненти под формата на присъединителна с киселина сол, да се получават чрез прибавяне на киселина (или директно, или в комбинация с разредител/носител под формата на разтвор (например воден разтвор) на подходящата киселина) към база (Съединение А, Съединение В, Съединение

С или Съединение D), която база например може да бъде в комбинация с разредител/носител под формата на разтвор (например воден разтвор), след което ако е необходимо може да се прибави допълнително количество разредител/носител/разтворител.

Специалистът в областта е в състояние да прецени, че подходящите допълнителни ексципиенти могат да се прибавят на подходящ етап при получаването на съставите от изобретението (например преди, по време или след въвеждането на активния компонент в комбинация с разредителя/носителя). Например при парентерални състави от изобретението под формата на водни разтвори, pH на сместа от Съединение А, В, С или D или негова сол и разредител/носител, може да се контролира чрез прибавяне на подходящ буфер и/или да се коригира е помощта на средство за коригиране на pH, например както е описано по-долу.

За предпочитане, съставите от изобретението включват Съединение D или негова фармацевтично приемлива сол, или Съединение А, или негова фармацевтично приемлива сол. По-конкретно, предпочетените състави от изобретението включват Съединение D под формата на метенсулфонатна сол, сол е винената киселина, цитратна сол, ацетатна сол или във формата на

свободна база.

Съставите от изобретението (по-конкретно онези, които са подходящи за парентерално прилагане) под формата на суспензия или разтвор, като воден разтвор, могат да се осигурят във форма “готови за употреба”, в която са включени формите, подходящи за прилагане директно на пациента с помощта на подходящо средство за дозиране, без да са необходими каквито и да са допълнителни действия за приготвяне.

Освен това, такива състави (например онези във форма на суспензия или разтвор и по-конкретно воден разтвор) могат да се осигурят във формата на “концентрат” на активния компонент и разредител/носител. Състави в такава форма, но-нататък наричани “концентрирани състави от изобретението” или “концентрати”, могат по този начин да се използват при приготвянето на съответния състав от изобретението, подходящ за парентерално прилагане чрез прибавяне на допълнително количество разредител/носител (и ако е необходимо и допълнителни ексципиенти), непосредствено преди прилагане на пациента. Например, водни

концентрати, за употреба при парентерални състави, могат да се приготвят готови за прилагане в организма и/или разреждане (например е прибавяне на вода, физиологичен разтвор, глюкозен разтвор или с друг подходящ разтвор) непосредствено преди прилагане.

Концентрираните състави от изобретението могат да се приготвят директно чрез въвеждане на разредител или носител (и ако е необходимо на допълнителни ексципиенти) в комбинация с активния компонент, както беше описано по-горе. Концентратите могат да се приготвят също чрез получаването на състав от изобретението под формата например на воден разтвор, както беше описано по-горе, който може да включва допълнителни ексципиенти, с последващо отделяне на фармацевтично приемливия разредител или носител (например разтворител, такъв като воден разтворител). Разтворителите могат да се отделят по различни начини, известни на специалиста в областта, например изпаряване (при понижено налягане или по друг начин). По този начин, съставът от изобретението (например парентерален състав) във вид “готов за употреба” се получава чрез прибавяне на разредител или носител (и ако е необходимо и допълнителни ексципиенти) към концентрирания състав от изобретението.

Количеството на разредителя/носителя при орален (например таблета с незабавно освобождаване) състав от изобретението зависи от много фактори като например природата и количеството на използвания активен компонент, както и природата и количеството на другите компоненти (например допълнителни ексципиенти), които присъстват в състава и обикновено са до 40% тегл., за предпочитане 30% тегл., повече за предпочитане до 20 %, и специално до 10% тегл. от крайния състав.

Количеството на допълнителните ексципиенти при такъв орален състав от изобретението също зависи от фактори като природата и количеството на използвания активен компонент, както от природата и количеството на другите компоненти (например разредители/носители и/или други допълнителни ексципиенти, присъстващи в състава и обикновено за лубрикантите обикновено е до 5% тегл., а за свързващите вещества и дезинтегрантите е обикновено до 10% тегл. от крайния продукт.

Количеството на носителя / разредителя в парентерален състав от изобретението във вид “готов за употреба”, както беше дефиниран по-горе, зависи от много фактори като природата и количеството на използвания активен компонент, както от природата и количеството на всеки от другите компоненти (например допълнителни ексципиенти), присъстващи в състава и обикновено за лубрикантите обикновено е поне 50% тегл. от крайния състав. При концентрираните състави от изобретението, количеството на носителя / разредителя е обикновено поне 10% тегл. от концентрата. (Трябва да се отбележи, че въпреки ниските граници за съдържанието на разредителя/носителя, те не винаги са приложими, например в случаите, когато разтворимостта на активния компонент в съответния разредител/носител е особено висока).

Състави, включващи активни компоненти, могат да бъдат осигурени също и във твърда форма, подходяща за използване при приготвяне на състави от изобретението (например разтвори, като водни разтвори за парентерално приложение) ex tempore.

Такива състави могат да бъдат във вид на твърдо вещество, включващо активен компонент, по избор в присъствието на един или повече допълнителни ексипиенти, както беше дафинирано по-рано и по избор е до 10% тегл. разредител и/или носител, както беше дафинирано по-рано, които състави по-нататък се наричат “твърдите състави от изобретението”.

Твърдите състави от изобретението могат да се получат чрез отделяне на разредителя/носителя (например разтворителя) от състава на изобретението, или от концентрирания състав на изобретението, който например може да бъде във вид на разтвор, такъв като воден разтвор.

Има осигурен метод за получаване на твърд състав, подходящ за използване на състав от изобретението (например разтвор, като воден разтвор) ex tempore, който метод включваотделяне на разредителя/носителя (например разтворител) от състава от изобретението или от концентрирания състав на изобретението.

Разтворителят може да бъде отделен по различни начини, известни на специалиста в областта, например изпарение (при понижено налягане или по друг начин), лиофилизация или който и да е метод за отделяне на разтворителя (сушене), който отделя разтворителя (например вода), като се запазва целостта на активния компонент. Лиофилизацията е предпочетен метод.

В съответствие с един допълнителен аспект на изобретението, има осигурен лиофилизиран твърд състав от изобретението.

При получаването на твърди състави от изобретението, специалистът в областта може да прецени, че могат да се прибавят подходящи допълнителни ексцепиенти в един подходящ етап, предхождащ отделянето на разредителя/носителя. Например, в случая е водния разтвор, може да се котролира и/или коригира pH, както беше описано по-горе. Още повече, подходящият допълнителен ексципиент може да се прибави от гледна точка на образумане на твърд състав от изобретението по времето на процеса на

отделяне на разредителя/носителя (например манитол, сукроза, глюкоза, маноза или трехалоза).

Предпочетено е твърдите състави от изобретението, включващи Съединения А, В, С или D, всяко във вид на свободна база, или Съединение А във вид на сол е бензенсулфонова киселина, да се осигуряват във вид, при който един или повече от допълнителните ексципиенти, или до 10% тегл. от разредителя/носителя, също са включени в състава.

Твърдите състави на Съединения А, В, С или D или техни соли включват онези, при които съдържанието на разтворителя (например вода), освен кристализиращите разтворители, са не повече от 10%, като несвързаният разтворител, например вода е по-малко от 2%.

Съставите от изобретението могат да се стерилизират, например чрез стерилизиращо филтруване или обработка в автоклав и/или поставяни в основни опаковки като флакони, капсули и предварително напълнени спринцовки. Тези етапи на преработка, могат да се осъществят преди сушенето за получаване на твърд състав от изобретението.

Преди прилагане, изсушеният твърд състав може да се върне към първоначалното състояние и/или разреди например с вода, физиологичен разтвор, глюкозен разтвор или друг подходящ разтвор.

Съставите от изобретението са подходящи за прилагане на Съединение А, Съединение В, Съединение С и Съединение D и фармацевтично приемливи соли на тези съединения на пациенти. Тъй като Съединения А, В, С и D или техните фармацевтично приемливи соли са подходящи както за лечение, така и за профилактика на сърдечни аритмии, и по-конкретно на тахиаритмия и вентрикуларна аритмия (като например хаотично сърцебиене (тахикардично сърцебиене)), може да се очаква, че съставите от изобретението са подходящи при лечение на такива разстройства.

Съставите (разбира се и концентрираните състави и твърдите състави) от изобретението са наложителни при лечение или профилактика на сърдечни болести или при заболявания, свързани със сърдечни болести, за които се знае, че аритмията играе основна роля, включително исхемична болест на сърцето, внезапна сърдечна атака, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност, сърдечна хирургия и тромбоемболия. Такива състави/конценрирани състави/твърди състави са подходящи също при лечение, където например е необходим бърз терапевтичен отговор (например при лечение на акутни проблеми), или в случая на парентерално прилагане, когато пероралното въвеждане в стомашно чревния тракт не е в състояние да осигури достатъчно усвояване от организма в необходимия период от време.

Съгласно един допълнителен аспект на изобретението, има осигурен метод за лечение на аритмия, който метод включва прилагането на състав от изобретението на лица, страдащи от или предразположени към такива заболявания.

За да няма съмнение, в термина “лечение” е включено терапевтично лечение, както и профилактика на заболявания.

Съставите от изобретението имат предимството, че могат да осигурят незабавното освобождаване на Съединение А, Съединение В, Съединение С, Съединение D или фармацевтично приемлива сол на всяко от тези съединения, които съединения/соли са ефикасни срещу сърдечни аритмии.

Съставите от изобретението имат предимството също така, че могат да бъдат приготвени, като се използват известни фармацевтични методи за преработка и се използват материали, които са одобрени за използване в храни и лекарства, или имат подобен регулаторен статус.

Подходящите количества на активния компонент в съставите (орални или парентерални), концентрираните състави и твърдите състави от изобретението, зависят от много фактори като природата на този компонент (свободна база/сол и т.н.), дозата, която е необходима при един орален състав или при един краен парентерален състав “готов за употреба” която ©

^w съществува или трябва да бъде приготвена, както и от природата и количествата на другите компоненти от състава. Все пак, типични дневни дози от Съединение А, Съединение В, Съединение С, Съединение D или фармацевтично приемливи техни соли са в интервала от 10 до 2000 мг, например 30 до 1200 мг свободна база (в случая на сол, като се изключва всяко тегло, получено от противоположния йон), без оглед на броя на индивидуалните дневни дози, които се прилагат по време на курса. (Специалистът в областта може да прецени, че в случая на парентерални състави с незабавно освобождаване, като тези от изобретението, прилагането може да бъде непрекъснато (например чрез инфузия)). Предпочетените дневни дози са в интервала от 50 до 1000 мг.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се илюстрира със следните примери.

Препарат А

Получаване на Съединение А и негова бензенсулфонатна сол

(i) 4- [(3 -хи дроксипропил )амино] бензонитрил

Алтернатива 1 Смес от 4-флуорбензонитрил (12.0 г, 99.1 ммол) и 3амино-1-пропанол (59.6 г, 793 ммол) се бъркат при 80°С в инертна атмосфера в продължение на 3 часа, преди да се прибави вода (150 мл). Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и след това се екстрахира с диетилов етер. Органичният слой се отделя, суши се (Na₂SO₄), филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получават 17 г (97%) от посоченото съединение във вид на масло, което кристализира при стоене.

Алтернатива 2 4-флуорбензонитрил (24.6 г, 0.203 ммол, Aldrich 99%) се прибавя към 3-амино-1-пропанол (122.0 г, 1.625 мол, 8 еквивалента, Aldrich 99%) и сместа се нагрява при 80°С в продължение на 5 часа в азотна среда. Разтворът се оставя да се охлади до 22°С и се прибавя вода (300 мл). Мътният разтвор се екстрахира двукратно с метилен хлорид (300 мл и 200 мл) и обединените метиленхлоридни екстракти се промиват с вода (300 мл; анализът с газхроматограф на органичния слой показва « 1.0 % остатъчен аминопропанол).

Алтернатива 3 към 4-флуорбензонитрил (30.29 г, 247.7 ммол, 1.0 еквивалент) се прибавя 3-амино-1-пропанол (150 мл, 148.8 г, 1981.5 ммол, 8 еквивалента). Сместа се разбърква в азотна среда при стайна температура (27°С) докато цялото количество твърдо вещество се разтвори. Разтворът се загрява (на маслена баня) до 77 °C и се държи при тази температура в продължение на 7 часа, преди да се разбърква при обикновена температура още 14 часа. Прибавя се вода (365 мл) и полученият мътен разтвор се екстрахира с дихлорметан (365 мл, след което с 245 мл). Обединените органични слоеве се промиват с вода (365 мл). Разтворът на продукта в дихлорметан се суши чрез дестилация: отделят се 200 мл разтвор и се заместват със свеж дихлорметан (200 мл). Отделят се допълнително количество разтворител (250 мл), при което се получава общ обем на разтворителя 365 мл.

(ii) 3-(4-цианоанилино)пропил 4-метилбензенсул(Ьонат

Алтернатива I Изстуден до 0°С разтвор на 4-[(3 хидроксипропил)амино]бензонитрил (от етап (i) (Алтернатива 1) по-горе; 17 г, 96.5 ммол) в сух метилцианид (MeCN) (195 мл) се обработва с

триетиламин (9.8 г, 96.5 ммол) и след това с р-толуенсулфонил хлорид (20.2 г, 106 ммол). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 90 минути, преди да се концентрира под вакуум. Към остатъкът се прибавя вода (200 мл) и водният разтвор се екстрахира с дихлорметан. Органичната фаза се суши (Na₂SO₄), филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият остатък се пречиства чрез кристализация от изо-пропанол, като се получават 24.6 г (77%) от посоченото съединение.

Алтернатива II Разтворът от суров 4-[(3-хидроксипропил) амино]бензонитрил (от етап (i) (Алтернатива 2) по-горе) се концентрира до обем 300 мл чрез дестилация, прибавят се допълнителни 200 мл метилен хлорид и се дестилира отново до 300 мл (съдържание на вода в разтворителя по Karl-Fischer 0.07%). Прибавят триетиламин (20.55 г, 0.203 мол), 4-(N,N24 диметиламино)пиридин (248 мг, 2.0 ммол) и разтворът се охлажда до 0°С. Прибавя се разтвор на тосил хлорид (38.70 г, 0.203 мол) в метилен хлорид (150 мл) за повече от 30 минути при охлаждане и интензивно разбъркване, като температурата се повишава до 5°C. Реакционната смес се разбърква в продължение на 23 часа при температура от 3 до 5 °C в азотна среда. (След 5 часа се наблюдава утаяване на триетиламин хидрохлорид. Данните от течната хроматография показват много малко или дори никакво превръщане на остатъчния циано алкохол след 20-23 часа). Прибавя се вода (300 мл и слоевете се разбъркват интензивно в продължение на 15 минути. Органичният слой се концентрира чрез дестилация при температура от 35 до 40°С до обем 60-70 мл. Прибавя се изопропанол (100 мл) за около 5 минути. (На този етап се наблюдава утаяване на гранули от продукта преди прибавянето на изопропанол. Кристализацията започва бързо непосредствено след прибавяне на изопропанол). Дестилацията продължава при понижено налягане за отделяне на последните количества метилен хлорид. (Отделят се допълнително 30 мл и дестилатът се проверява с газ хроматограф за наличие на метилен хлорид). Кристалната суспензия се охлажда до 0 - 5 °C за около 1 час при бавно разбъркване и се държи 1 час при 0-5°C. Кристалите се филтруват през средно сито и уплътнения филтрувален слой внимателно се промива със студен (0°С) изопропанол (80 мл). Филтрувалният слой се суши през нощта под вакуум и поток от азот. Добив 52.6 г, 78.4%мол; HPLC: 99.64%. Микроанализ: намерено (теоретично): %С: 61.60 (61.67); %Н: 5.41 (5.49); % N: 8.44 (8.47); %S: 9.71 (9.70).

(iii) Ь1,1Ч-(2-оксиранилметил)бензенсул(Ьонамид

Към бензенсулфонамид (250 г, 1 еквивалент) се прибавят вода (2.5л, обема) и епихлорхидрин (500 мл, 4 еквивалента). Реакционната смес се загрява до 40°С. Прибавя се воден разтвор на натриева основа (130 г в 275 мл вода) така, че температурата на реакцията да остане между 40°С и 43 °C. Това отнема приблизително 2 часа. ( Скоростта на прибавяне на натриева основа трябва да бъде по-бавна в началото на прибавянето отколкото в края, за да се запази посочения температурен интервал). След прибавяне на цялото количество натриева основа, реакционната смес се разбърква при 40°С в продължение на 2 часа, а след това при обикновена температура още

цяла нощ. Излишъкът от епихлорхидрин се отделя във вид на ацеотроп с вода чрез вакуум дестилация (приблизително 40 бара и вътрешна температура ЗО°С), докато се отдели всичкия епихлорхидрин. Прибавя се дихлорметан (1 л) и сместа се разбърква интензивно в продължение на 15 минути. Оставят се фазите да се разделят (това отнема 10 минути, въпреки че напълно чисти фази се получават след престояване през нощта). Фазите се разделят и дихлорметановият разтвор се използва в следващия етап.

'Н NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 2.55-2.65 (2Н, m), 2.79 (2Н, t, J4.4), 3.103.22 (4Н, m), 3.58-3.73 (2Н, ш), 7.50-7.56 (2Н, ш), 7.58-7.63 (1Н, т), 7.83-7.87 (2Н, т).

(iv) 5-бензил-3,7-дихидрокси-1-фенилсулфонил-1,5диазациклооктан

IMS (денатуриран спирт) (2.5 л, 10 обема) се прибавя към дихлорметановия разтвор от етап iii). Разтворът се дестилира, докато вътрешната температура достигне 70°С. Събират се приблизително 1250 мл разтворител. Прибавя се допълнително количество IMS (2.5 л, 10 обема), след което се прибавя бензиламен (120 мл, 0.7 еквивалента) наведнаж (не се наблюдава екзотермична реакция) и реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 6 часа (без промяна в пробата след втория час). Прибавя се допълнително количество бензиламин (15 мл) и разтворът се нагрява допълнително още 2 часа. IMS се дестилира (приблизително 3.25 л) и се прибавя толуен (1 л). Температурите на парите сега е 110°С. При температура 110°С се събират още 250 мл разтвор. Теоретично това трябва да остави продукта в приблизително 2.4 л толуен при 110°С. Този разтвор се използва в следващия етап.

‘Н NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7.83-7.80 (4Н, m, ArH), 7.63-7.51 (6Н, ш, АгН), 7.30-7.21 (10Н, АгН), 3.89-3.80 (4Н, ш, СН(а)+СН(Ь)), 3.73 (2Н, s, CH₂Ph(a)), 3.70 (2Н, s, CH₂Ph(b)), 3.59 (2Н, dd, CHHNSO₂Ar(a)), 3.54 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3.40 (2H, dd, CHHNSO₂Ar(b)), 3.23 (2H, dd,

CHHNSO₂Ar(a)), 3.09-2.97 (4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)), 2.83 (2H,dd, CHHNBn(b), 2.71 (2H, dd, CHHNBn(a)) (Данните са получени от пречистен продукт, включващ смес 1:1 от транс- (а) и цис-диол (Ь)) (ν) 3-бензил-7-(фенилсулфонил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан

Толуенният разтвор от предния етап (iv) по-горе се охлажда до 50°С. Прибавя се безводна метансулфонова киселина (0.2 л). Това предизвиква повишаване на температурата от 50°С до 60°С. 10 минути след това се прибавя метансулфонова киселина (1 л) и реакционната смес се нагрява при 110°С в продължение на 5 часа. След това толуенът се отдестилира от реакционната смес, като се събират 1.23 л. (Трябва да се отбележи, че вътрешната температура не трябва да се повишава над 110 °C на никой етап, тъй като добивът ще се намали). След това реакционната смес се охлажда до 50°С и се прилага вакуум, за да се отдестилира остатъкът от толуен. Нагряване до 110°С и налягане 650 милибара позволява да се отделят допълнителни 0.53 л. (Ако толуенът може да се отдели при по-ниски температура и налягане, това е предимство.) След това реакционната смес се охлажда до 30°С и се прибавя дейонизирана вода (250 мл). Това предизвиква повишение на температурата от 30°С до 45°С. Прибавя се още вода (2.150 л) за повече от 30 минути, така че температурата да не превиши 54°C. Разтворът се охлажда до 30°С и се прибавя дихлорметан (2 л). При външно охлаждане и бързо разбъркване, реакционната смес се алкализира чрез прибавяне на воден разтвор на натриева основа (10М, 2 л) с такава скорост, че да се запази вътрешната температура под 38°С. Това отнема 80 минути. Разбъркването се спира и фазите се разделят за 3 минути. Слоевете се разделят. Към дихлорметанния разтвор се прибавя IMS (2 л) и дестилацията започва. Преди температурата да достигне 70°С се събират 2.44 л разтворител. Теоретично това трябва да остави продукта в 1.56 л IMS. След

това разтворът се оставя да изстине до обикновена температура при бавно разбъркване през нощта. Твърдият продукт, който се утаява се филтрува и промива с IMS (0.5 л) като се получава светлобежово оцветен продукт, който при сушене при 50°С подвакуум, дава 50.8 г (8.9% за 3 етапа). 20 г от този продукт се разтварят в ацетонитрил (100 мл) и при нагряване на обратен хладник дава бледожълт разтвор. След охлаждане при стайна температура, образуваните кристали се събират чрез филтруване и се промиват с ацетонитрил (100 мл). Продуктът се суши под вакуум в продължение на 1 час като се получават 17.5 г (87%) от посоченото съединение.

'Н NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7.18-7.23 (10Н, m), 3.86-3.84 (2H, m), 3.67 (2H, d), 3.46 (2H, s), 2.91 (2H, d), 2.85 (2H, dd), 2.56 (2H, dd).

(vi) 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[]3.3.1нонан x 2 HCI

Към твърд 3-бензил-7-(фенилсулфонил)-9-окса-3,7диазабицикло[3.3.1] нонан (400 г, получен на ета (ν) по-горе) се прибавя концентрирана бромна киселина (1.2 л, 3 относителни обема) и сместа се нагрява до кипене на обратен хлодник в азотна среда. Твърдият продукт се разтваря в киселината при 95°С. След нагряване на реакционната смес в продължение на 8 часа, HPLC анализът показва, че взаимодействието е приключило. Съдържанието се охлажда до стайна температура. Прибавя се толуен (1.2 л, 3 относителни обема) и сместа се разбърква интензивно в продължение на 15 минути. Разбъркването се спира и фазите се разделят. Толуенната фаза се изоставя заедно е малко количество от материала от граничната повърхност. Киселата фаза се връща в оригиналната реакциона колба и на порции се прибавя натриева основа (10 М, 1.4 л, 3.5 относителни обема). Вътрешната температура нараства от 30 до 80°С. Проверява се pH, за да сме сигурни, че е над 14. Прибавя се толуен (1.6 л, 4 относителни обема) и температурата пада от 80°С до 60°С. След интензивно разбъркване в продължение на 30 минути, фазите се разделят. Водният слой се изоставя

заедно с малко количество от материала от граничната повърхност. Толуенната фаза се връща в оригиналната реакциона колба и се прибавя 2пропанол (4 л, 10 относителни обема). Температурата се поддържа между 40°С и 45°С. Прибавя се концентрирана солна киселина (200 мл) за над 45 минути, така че температурата да остане между 40°С и 45°С. Образува се бяла утайка. Сместа се разбърква 30 минути и след това се охлажда до 7 °C.

Продуктът се събира чрез филтруване, промива се с 2-пропанол (0.8 л, 2 относителни обема), суши се чрез изсмукване и след това допълнително във вакуум при 40°С. Добив 297 г (91%).

'Н NMR (CDC1₃ + 4 капки D₂O): δ 2.70 (уширен d, 2Н), 3.09 (d, 2Н),

3.47 (уширен s, 4Н), 3.60 (s, 2Н), 4.12 (уширен s, 2Н), 7.30-7.45 (m, 5Н) API MS: m/z=219 [C₁₃H₁₈N₂O⁺H]⁺ (vii) 3,3-диметил-1-[9-окса-7-(фенилметил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил]-2-бутанон

Към натриев бикарбонат (114л2 г, 4 еквивалента) се прибавят последователно вода (500 мл, 5 обема) и 1-хлорпинаколон (45.8 мл, 1 еквивалент. Разтвор на 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан х 2НС1 (100.0 г, получени на етап (vi) по-горе) във вода (300 мл, 3 обема) се прибавя бавно, така че да се контролира отделянето на въглероден диоксид (20 минути). Реакционната смес се нагрява при 65 до 70°C в продължение на часа. След охлаждане до обикновена температура се прибавя дихлорметан (400 мл, 4 обема) и след разбъркване в продължение на 15 минути, фазите се разделят. Водната фаза се промива с дихлорметан (400 мл, 4 обема) и органичните екстракти се обединяват. Разтворът се дестилира и разтворителят се събира (550 мл). Прибавя се етанол (1 л) и дестилацията продължава. Събира се допълнително разтворител (600 мл). Прибавя се етанол (1 л) и дестилацията продължава. Събира се още разтворител (500 мл) (температурата на парите е достигнала 77°C). Този разтвор (теоретично съдържащ 1150 мл етанол) се използва директно в следващия етап.

'Н NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1.21 (9Н, s), 2.01-2.59 (2Н, m), 2.61-2.65 (2Н, m), 2,87-2.98 (4Н, ш), 3.30 (2Н, s), 3.52 (2Н, s), 3.87 (2Н, уширен s), 7.26 © (2Н, d, J7.6), 7.33 (IH, dd, J 7.6, 7.6), 7.47 (2Н, d, J7.6).

(viii) 3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-бутанон

Към етанолния разтвор, получен в предишния етап (vii) се прибавя паладиев катализатор върху активен въглен (44 г, 0.4 тегловни еквивалента с 61% влажност, Johnson Matthey Type 440 L). Сместа се хидрогенира при налягане 4 бара. Смята се, че реакцията е приключила след 5 часа. Катализаторът се отделя с филтруване и се промива с етанол (200 мл). Обединените етанолни филтрати се/могат да бъдат използвани в следващия ф етап (ix). Анализът на разтвора показва наличие на 61.8 г от продукта в етанола (теоретично 1.35 л, измерено 1.65 л). Част от продукта се изолира и пречиства. Анализът е осъществен на пречистен продукт.

‘Н NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 1.17 (9Н, s), 2.69 (2Н, dt, J 11.4, 2.4), 2.93 (2Н, d, J 10.8), 3.02 (2H, d, J 13.8), 3.26 (2H, s), 3.32 (2H, dt, J 14.1), 3.61 (2H, уширен s).

Реакцията може да се осъществи като се използва по-ниско отношение на катализатора спрямо бензилирания изходен продукт. Това може да се постигне по няколко различни начина, например като се използват различни катализатори \като например Pd/C с метален носител, различен от използвания по-горе Type 440, или Rh/C) и/или чрез подобряване на масообменните свойства на реакционната смес (специалистът в областта може да прецени, че подобрен масообмен може да се получи например, чрез осъществяването на хидрогенирането в по-голям мащаб от този, описан в горната реакция). Използвайки подобни техники, тегловното отношение на катализатора към изходния продукт може да се намали под 4:10( например между 4 : 10 до 1 : 20).

(ix) Съединение А, бензенсулфонатна сол монохидрат

Метод 1

Към етанолния разтвор на 3,3-диметил-1-(9-окса-3,7диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)-2-бутанон от етап (viii) (61.8 г, от изследвани 1.65 л) се прибавят калиев карбонат (56.6 г, 1.5 еквивалента) и 3-(4цианоанилино)пропил-4-метилбензенсулфонат (получен в етап (й), 90.3 г, 1 еквивалент). Реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на 4 часа. Анализът показва, че някои от реагентите не са изчерпани и остават (8.3 г), така че се прибавя още 3-(4-цианоанилино)пропил-4метилбензенсулфонат (12.2 г) и получената смес се нагрява при 80°C в продължение на 4 часа. Разтворителят се дестилира (1.35 л), след което се прибавя изо-пропилов ацетат (2.5 л). Отделя се разтворител (0.725 л), при което вътрешната температура се повишава до 88°C. Отделя се допълнително количество разтворител (0.825 л), като продуктът остава във вид на изо-пропил ацетатен разтвор (теоретично в 2.04 л). След охлаждане до 34°С се прибавя вода (0.5 л). Получава се черна суспензия, навярно от Pd в сместа. pH на водната фаза е 11. Прибавя се натриева основа (1М, 0.31 л), така че температурата да бъде под 25°C и сместа се разбърква интензивно в продължение на 5 минути. pH на водната фаза е 12. Фазите се разделят и водната фаза се изоставя. Допълнително се прибавя вода (0.5 л) и фазите отново се разделят и водната фаза се изоставя. Останалият естерен разтвор се филтрува за отделяне на суспендираните частици и филтратът се допълва » точно до 2 л. Разтворът се разделя на две, по 1 л за всяка част.

(За да се избегне получаването на посоченото съединение е високо съдържание на раладий, може да се проведе следната обработка: Смола Deloxan® (12.5 г, 25 % тегл.) се прибавя към разтвора на свободната база (1 л) и сместа се нагрява на обратен хладник при интензивно разбъркване в продължение на 5 часа. След това разтворът се охлажда до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 дни. Смолата се отделя с филтруване.)

Необходимото количество бензенсулфонова киселина за получаване 0 на бензенсулфонатна сол се определя опитно.

Разтвор на бензенсуфонова киселина (20.04 г, 1 еквивалент, киселината е чист монохидрат) в изопропилов ацетат (200 мл) се прибавя за над 5 минути (по-добре е да се прибавя по-бавно ако е възможно) при интензивно разбъркване към разтвора на свободната база (1 л), при което се образува бледожълта утайка. Температурата нараства от 18°С до 22°С. След 10 минути сместа се охлажда до 10 °C и продуктът се събира чрез филтруване. Продуктът се промива с изопропилов ацетат (250 мл), изсмуква се до сухо на филтъра и след това се суши във вакуум при 40 °C в продължение на 2 дни, като се получава 59.0 г (61%) 3-бензил-9-окса-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан х 2 НС1.

(Суровата бензенсулфонатна сол алтернативно се получава чрез прибавяне на 70% тегл. воден разтвор на бензенсулфонова киселина към етанолен разтвор на свободната база.)

Посоченият продукт в суров вид се получава във вид на монохидрат.

Към суровия продукт се прибавят етанол (500 мл) и вода (250 мл).

Разтворът се загрява до 75°С. Продуктът се разтваря напълно при 55°С.

Разтворът се държи при 75°C в продължение на 5 минути, след което се

охлажда до 5°С за повече от 1 час. Утаяването започва при 18°C. Студеният разтвор се филтрува и филтратът се промива е етанол : вода (2:1, 150 мл), изсмуква се до сухо на филтъра и след това се суши във вакуум при 40°С като се получава посоченото съединение в чист вид (41.2 г, 82%).

(Тази рекристализация може да се проведе е по-големи количества разтворител, ако е необходимо да се запълни реакционния съд, например:

етанол : вода 2 : 1,45 обема (дава 62% възстановяване) етанол : вода 2 : 1, 35 обема (дава 70% възстановяване)

Посоченият продукт се изолира във вид на монохидрат по време на рекристализацията (както е определено чрез рентгенова дифрактограма на единичен кристал).

Метод 2 (а) 3-(4-цианоанилино)пропил бензенсулфонат

Към разтвор на 4-[(3-хидроксипропил)амино]бензонитрил (получени в етап (i), Алтернатива 3, по-горе, 43.65 г, 247.7 ммол, 1.0 еквивалент) в дихлорметан (общ обем на разтвора 360 мл) се прибавят последователно триетиламин (52 мл, 37.60 г, 371.55 ммол, 1.5 еквивалента) и триметиламин хидрохлорид (11.89 г, 123.85 ммол, 0.5 еквивалента) в една порция. Жълтият разтвор се охлажда до -20°С (като се използва баня ацетон/сух лед) и се обработва с бензенсулфонил хлорид (32 мл, 43.74 г, 247.7 ммол, 1.0 еквивалент) в дихлорметан (220 мл, 5 обема по отношение на циано алкохола) през делително фуния е изравняване на налягането. Разтворът се подава на порции, така че вътрешната температура да не превишава -14°С. Прибавянето отнема 25 минути. След това сместа се бърка при температура -15 и -10 °C в продължение на 35 минути. Прибавя се вода (365 мл) и температурата се покачва до 10°С. Сместа се охлажда отново до 0°С и се разбърква интензивно в продължение на 15 минути. Органичният слой (570 мл) се събира и дестилира при атмосферно налягане до отделянето на дихлорметан (450 мл, температура на течността 40-42°С, температура на парите 38-39°С). Прибавя се етанол (250 мл) и разтворът се оставя да изстине до под ЗО°С преди да се включи вакуума. Отделя се още разтворител (събират се 40 мл, налягане 5.2 kPa (52 милибара), температура на течността

и парите 21-23°С) и продуктът постепенно започва да се утаява. Дестилацията се спира в този момент и се прибавя още етанол (50 мл). Сместа се загрява (на водна баня 50°С) до 40°С до пълното разтваряне на твърдата фаза, и бавно се прибавя вода (90 мл) през делителна фуния. Разтворът се разбърква бавно при стайна температура (20 °C) през нощта (15 часа), през което време част от продукта кристализира. Сместа се охлажда до -5°С (баня лед/метанол) и разбърква 20 минути при тази температура преди филтруването на бледожълтата утайка. Твърдият продукт се промива със смес етанол/вода (42 мл етанол, 8 мл вода), изсмуква до сухо за 30 минути преди сушенето до постоянно тегло във вакуум сушилня (40°С, 72 часа). Масата на получения суров продукт е 47.72 г (149.9 ммол, 60%). Към суровия продукт (20 г, 63.22 ммол, 1.0 еквивалент) се прибавя етанол (160 мл, 8 обема). Сместа се разбърква в азотна среда и се загрява до 40 °C с баня с гореща вода. При достигането на тази температура, цялият твърд продукт се разтваря и се получава бистър жълт разтвор. На капки, за повече от 10 минути се прибавя вода (60 мл, 3 обема), като вътрешната температура се поддържа в интервала 38-4ГС. Водната баня се отстранява и разтворът се оставя да се охлади до 25 °C за повече от 40 минути, през което време кристализацията е започнала. Сместа се охлажда до -5°С за окло 10 минути, след което се държи при тази температура още 10 минути. При филтруване се събира бледожълт продукт, който се суши чрез всмукване 10 минути, а след това до постоянно тегло във вакуум сушилня (40°C, 15 часа). Теглото на посочения продукт, получен по метода е 18.51 г (58.51 ммол, 93% (от суровия продукт)).

(б) Съединение А, бензенсулфонатна сол монохидрат

Към етанолен разтвор (общ обем 770 мл, приблизително 20 обема по отношение на амина) на 3,3-диметил-1-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-

3-ил)-2-бутанон (34.97 г, 154.5 ммол, 1 еквивалент, получен и анализиран в етап (viii) по-горе) се прибавя на порции 3-(4-цианоанилино)пропил бензенсулфонат (49.05 г, 154.52 ммол, 1.0 еквивалент; от етап (а) по-горе). Получената смес се нагрява при 74°С в продължение на 6 часа, след което се разбърква при стайна температура (20°С) в продължение на 65 часа (през уикенда; специалистът в областта може да прецени, че реакцията протича успешно и без това продължително разбъркване при стайна температура). Етанолът се отделя (370 мл) и се прибавя вода (200 мл), което осигурява смес етанол:вода 2:1, общ обем 600 мл). При прибавянето на водата температурата на сместа пада от 80°С на 61 °C. Разтворът се нагрява отново до 70°С, след което се оставя да изстине от самосебе си до стайна температура (19 часа), при което се разбърква бавно. В този етап се забелязва появата на твърд продукт. Сместа се охлажда до 0°С, след което се разбърква при тази температура в продължение на 15 минути, преди филтруването на твърдия продукт. Продуктът се промива със студена смес етанол:вода (150 мл), всмуква се до сухо в продължение на 1.25 часа и накрая във вакуум сушилня (40°С, 20 часа). Масата на получения суров продукт е 57.91 г (103.3 ммол, 60%).

Установено е, че продуктът има 98.47% чистота (определена с HPLC анализ) и се прекристализира (по-процедурата, описана по-долу) като се получава посоченото съединение е чистота 99.75% (84% възстановяване).

Процедура за рекристализация:

Етанол (562 мл) и вода (281 мл) се прибавят към суровия продукт, получен по-горе (56.2 г). Разтворът се загрява до 75°C. Целият продукт се разтваря при 55°С. Разтворът се държи при 75°С в продължение на 5 минути, преди да се охлади до 5°С за 1.5 часа. Утаяването започва при 35°С.

Студеният разтвор се филтрува и събраната утайка се промива е етано:нода (2:1, 168 мл). Твърдият продукт се всмуква до сухо върху филтъра, преди да се изсуши под вакуум при 40°С, като се получава продукт (47.1 г, 84%).

(х) Съединение А (свободна база)

Метод I

Сурова бензенсулфонатна сол (50.0 г, 1.0 еквивалент), (получена на етап (ix), Метод 1) се прибавя към воден разтвор на натриева основа (1М, 500 мл) и се промива е дихлорметан (1.0 л, 20 обема). Общата смес се разбърква в продължение на 15 минути. След това слоевете се разделят и малко количество от продукта от граничния слой се изоставя заедно е горния воден слой. Към разтвора в дихлорметан се прибавя етанол (500 мл, 10 обема), след което разтворителят се отделя чрез дестилация (1.25 л) като температурата на парите достигне 78°C. Разтворът се оставя да изстине до под температурата на кипене на обратен хладник и се прибавя етанол (250 мл, 5 обема). Разтворителят се отделя (250 мл). Полученият горещ разтвор се разрежда е етанол до 890 мл, 17.8 обема (25 обема за 100% конверсия в свободна база). След нагряване до кипене на обратен хлодник, разтворът се охлажда бавно. При температура 5°C се прибавят зародиши от посоченото съединение. Кристализацията започва и сместа се разбърква при 5°С в продължение на 30 минути. Продуктът се изолира чрез филтруване и се промива с етанол (2 х 50 мл, 2 х 1 обем). След това продуктът се суши във вакуум сушилня при 40°С като се получава светлосив прах (26.3 г, 74%).

'Н NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7.86-7.82 (2Н, m), 7.39-7.32 (ЗН, m), 7.30-

7.26 (2Н, m), 6.47 (2Н, m), 4.11-4.07 (4Н, m), 3.70 (2Н, s), 3.36-3.33 (4Н, m),

3.26 (2Н, t), 3.12 (2Н, d), 2.90 (2Н, d), 2.28-2.21 (2Н, m), 1.06 (9Н, s).

^I3C NMR (CDC1₃): δ 24.07, 26.38,41.52,43.52, 56.17, 56.47, 63.17, 68.46,

96.61, 111.64, 121.03, 133.43.

MS (ES): m/z=385=l (M+H)⁺

Метод II

Смес от 4-{[3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил] амино}-бензонитрил (виж Препарат B(I)(vi) по-долу; 5.73 г, 0.02 мол), К₂СО₃ (11.05 г, 0.08 мол) в MeCN (300 мл) се обработва е 1-хлорпинаколон (4.44 г, 0.032 мол). Сместа се разбърква при 50°С през нощта, преди да се прибави дихлорметан и сместа да се филтрува. Продуктът върху филтъра се промива със смес от MeCN и дихлорметан преди разтворителят да се изпари от филтрата. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира с промяна на етилацетат:метанол:амонячен метанол (95:5:0 до 95:0:5) като се получава посоченото съединение (5.8 г, 73.9%).

Препарат В(1)

Получаване на съединение В (Метод I)

i) tert—бутил 2-брометилкарбамат

Натриев бикарбонат (6.15 г, 0.073 мол) и ди-Ьбутил бикарбонат (11.8 г, 0.051 мол) се разтварят в смес от вода (50 мл) и дихлорметан (150 мл), след което се охлаждат до 0°С. Бавно се прибавя 2-брометиламин нидробромид (Юг, 0.049 мол) във вид на твърдо вещество и реакционната смес се разбърква през нощта при 25°С. Слоят дихлорметан се отделя, промива се с вода (200 мл), а след това се промива и е разтвор на калиев бисулфат (150 мл, рН=3.5). Органичният слой се суши (Na₂SO₄) и се концентрира под вакуум. Суровото масло се хроматографира през силикагел с елуент дихлорметан като се получават 7.87 г (72%) от посоченото съединение във вид на бистро, безцветно масло.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 4.98 (уширен s, 1H), 3.45-3.57 (m, 4H), 1.47 (s,

9H)

ΑΡΙ-MS: (Μ + 1-C₅H₈O₂) 126 m/z.

ii) 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан x 2 HCI

Това е алтернативен продукт на описания в Препарат A (vi) по-горе. Трилитрова тригърлена колба се оборудва с магнитна бъркалка, термометър и обратен хладник. Към твърд 3-бензил-7-(фенилсулфонил)-9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1] нонан (190 г, 0.53 мол, виж Препарат A(v) по-горе) се прибавя воден разтвор на солна киселина (48%, 0.76 л, 4.51 мол) и сместа се нагрява до температура на кипене на обратен хладник в среда от азот. Твърдият продукт се разтваря при 90°С. След нагряване на сместа в продължение на 12 часа, газ хроматографският анализ показва, че взаимодействието е приключило. Съдържанието се охлажда до стайна температура. Прибавя се толуен (0.6 л) и сместа се разбърква за няколко минути. Фазите се разделят. Водната фаза се връща в реакционната колба и на порции се прибавя воден разтвор на натриева основа (10М, 0.85 л, 8.5 мол). Вътрешната температура нараства до 80°С, а сместа е силно алкална. Прибавя се толуен (0.8 л) и вътрешната температура пада до 55 °C. След интензивно разбъркване в продължение на 30 минути, фазата е толуен се отделя и се връща в реакционната колба. Прибавя се 2-пропанол (1.9 л) и вътрешната температура се поддържа между 40°С и 50°С. Прибавя се концентрирана солна киселина (до подкисляване) като температура се поддържа между 40°С и 50°С. Образува се бяла утайка. Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, след което се охлажда до 7°С. Белият прах се изолира чрез филтруване, промива се е 2-пропанол (0.4 л), суши се чрез изсмукване на въздух през продукта в продължение на 10 минути, след което се суши допълнително при 40°С във вакуум сушилня. Добив 130 г (84%).

iii)tert-6yTHJi 7-бензил-9-окса-3,7-диазабициклоГ3.3.1]нонан-3-карбоксилат хидрохлорид

5-литрова тригърлена колба се оборудва с външна бъркалка, термометър и тръбичка за барбутиране на азот. В колбата се зареждат вода (1.4 л), дихлорметан (1.4 л), натриев бикарбонат (150 г, 1.79 мол) и З-бензил-9-окса3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан х 2 НС1 (130 г, 0.447 мол, от етап ii) по-горе). Сместа се бърка интензивно в продължение на 10 минути, след което бавно се прибавя дийей-бутил дикарбонат (0.113 л, 0.491 мол). Сместа се бърка интензивно в продължение на 3 часа при стайна температура. Органичният слой се отделя, суши се с магнезиев сулфат, филтрува се и концентрира като се получават 160 г светлосив твърд продукт. Светлосивият твърд продукт се зарежда в трилитрова, тригърлена колба, оборудвана с външна бъркалка, термометър и фуния за зареждане. Подава се етил ацетат (0 6 л) и бистрият разтвор се охлажда до -10°С. На капки се добавя разтвор на НС1 в диоксан (4М) докато pH стане по-ниско от 4. Хидрохлоридната сол се утаява и сместа се разбърква допълнително 1 час. Продуктът се изолира чрез филтруване, промива се с етилацетат (0.1 л) и се суши във вакуум сушилня. Получава се бял кристален продукт (146 г, 92% добив).

1уНей-бутил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат хидрохлорид

Хидрохлоридната сол от етап (iii) по-горе (146 г, 0.411 мол) и 20% Pd(OH)₂-C (7.5 г) се зареждат в бутилка хидрогенатор на Parr. Прибавя се метанол (0.5 л) и бутилката се разклаща енергично в азотна атмосфера при налягане 3.5 бара. Реакцията се следи с газ хроматографски анализ, като е установено че тя завършва след 1 час. Катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира, при което се получава бял кристален продукт. Суровият продукт се разтваря в горещ ацетонитрил (1.2 л) и се филтрува докато е горещ. Филтратът се разрежда с етил ацетат (1.2 л). Бистрият разтвор се оставя да престои през нощта при стайна температура. Появява се първия добив кристали, които се изолират и сушат като се получават 52 г от посоченото съединение във вид на бял продукт. Филтратът се концентрира почти до сухо, след което се разтваря в горещ ацетонитрил (0.4 л) и се разрежда с етил ацетат (0.4 л). Вторият добив кристали (38 г) се получава след охлаждане на разтвора до 10°С. Установено е, че двата добива са сравними по газхроматографски анализи и 'Н NMR анализ. Общ добив: 90 г (83%).

(ν) tert-бутил 7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонане-3-карбоксилат

Хидрохлоридната сол от tert-бутил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нонан-3-карбоксилат (от етап (iv) по-горе; 1.1 г, 4.15 ммол) се смесва с MeCN (46 мл), вода (2.5 мл) и К₂СО₃ (3.5 г, 25 ммол). Сместа се разбърква в продължение на 4 часа преди да се прибави СНС1₃ и сместа се филтрува през Celite®. Филтратът се концентрира под вакуум като се получава 0.933 г от свободната база. След това тя се смесва е 3-(4-цианоанилино)пропил 4метилбензенсулфонат (Препарат А(п) по-горе; 2.1 г, 6.2 ммол) и К₂СО₃ (0.86 г, 6.2 ммол) в MeCN (18 мл). Получената смес се разбърква през нощта при 60°Спреди да бъде концентрирана под вакуум. Остатъкът се обработва е дихлорметан (250 мл) и 1 М NaOH (50 мл). Слоевете се разделят и слоят е дихлорметан се промива двукратно е воден NaHCO₃, след което се суши (Na₂SO₄) и се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез флаш хроматография с градиент на елуента толуен:етил ацетат:триетиламин (от 2:1:0 до 1000:1000:1) като се получават 1.47 г (91%) от посоченото съединение.

(vi) 4-{[3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензонитрил

Посоченото съединение се получава с 96% добив като се използва процедура, аналогична на описаната в Препарат C(v) и D(iii) по-долу, като се използва tert-бутил 7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]-нонане-3-карбоксилат (от етап (v) по-горе).

(vii) Съединение В

Към разтвор на tert-бутил 20брометилкарбамат (4.21 г, 0.019 мол; получен на етап (i) по-горе) в диметилформамид (65 мл) се прибавят 4-{[3(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)пропил]амино}бензо-нитрил (получен на етап (vi) по-горе; 4.48 г, 0.016 мол) и триетиламин (3.27 мл, 0.024 мол). Сместа се разбърква през нощта при 35°С и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (80 мл) и се промива с наситен разтвор на натриев хлорид. Водният слой се екстрахира с дихлорметан (1 х 150 мл). Обединените органични екстракти се сушат (Na₂SO₄) и се концентрират под вакуум. Суровият продукт във вид на червено-кафяво масло се хроматографира през силикагел с елуент хлороформ:метанол:концентриран NH₄OH (9:1:0.02) като се получават 3.75 г (56%) от посоченото съединение.

'Н NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.37-7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64-6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.94 (уширен s, 2H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.01 (уширен s, 4H), 2.47-2.59 (m, 8H), 1,90 (уширен s, 2H), 1.39 (уширен s, 9H).

¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) δ 158.5, 134.7, 121.9, 113.2, 97.7, 80.3, 69.2, 58.8, 58.1, 57.5, 57.3, 41.9, 38.3, 28.9, 26.2.

API-MS: (M+l)= 430 m/z.

Препарат В (II)

Получаване на Съединение (Метод II) (i) [2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикл о [3.3.1 ]нон-3 -ил)етил] карбаматна киселина tert-бутилов естер

Алтернатива 1 (а) 2-(1еП-бутилоксикарбониламино)етил тозилат

Разтвор на р-толуенсулфонил хлорид (28.40 г, 148 ммол) в дихлорметан (100 мл) се прибавя на капки за около 30 минути при 0°С към смес от tert-бутил М-(2-хидроксиетил)карбамат (20 г, 120 ммол), триетиламин (18.80 г, 186 ммол) триетиламониев хлорид 1.18 г, 12.4 ммол) в дихлорметан (120 мл). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 час, след което се филтрува и промива с дихлорметан (100 мл). Филтратът се промива с 10% лимонена киселина (3 х 100 мл) и солеви разтвор (100 мл). Органичният слой се суши с магнезиев сулфат и след това се филтрува. Филтратът се концентрира при понижено налягане като се получава масло. Маслото се разтваря в етил ацетат (40 мл), след което бавно се прибавя изохексан (160 мл). Получената суспензия се разбърква при стайна температура в продължение на 17 часа и след това се филтрува. Полученият твърд продукт с изо-хексан (240 мл) като се получава посоченото съединение във вид на безцветен прах (25 г, 64%).

Температура на топене 64-66°С.

'Н NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.40 (9Н, s), 2.45 (ЗН, s), 3.38 (2Н, q), 4.07 (2Н, t), 4.83 (1Н, уширен s), 7.34 (2Н, d), 7.87 (2Н, d).

MS : m/z = 216 (MH⁺(316)-Boc.).

(б) [2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)етил] карбаматна киселина tert-бутилов естер

Разтвор на 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан дихидрохлорид (съгласно Препарат A (vi) по-горе; 10 г, 34 ммол) във вода (25 мл) се прибавя бавно към разтвор на натриев бикарбонат (Юг, 119 ммол) във вода (10 мл). Прибавя се допълнително количество вода (5 мл) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути. Прибавя се разтвор на 2-(1ег1-бутилоксикарбониламино)етил тозилат (от етап (а) погоре; 11.92 г, 37 ммол) в толуен. Получената смес след това се нагрява до 6570°С в продължение на 7 часа, след което се разбърква грез нощта при стайна температура. Реакционната смес се загрява отново до 50°С и фазите се разделят. Водният слой се екстрахира с толуен (40 мл) при 50°C. Обединените органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат (25 мл). Разтворителите се изпаряват при понижено налягане като се получава смес от масло и твърд продукт (13 г, >100%). Към част от продукта масло-твърд продукт (5г, 138 ммол) се прибавят етил ацетат (50 мл) и лимонена киселина (10%, 25 мл). Водният слой се отделя, а органичният слой се промива отново с лимонена киселина (10%, 20 мл). Водните фази се обединяват и се обработват с твърд натриев бикарбонат до достигане на неутрална реакция. Водната фаза се обработва с етил ацетат (2 х 50 мл), суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се изпарява до сухо при понижено налягане като се получава посоченото съединение във вид на безцветен полу-твърд продукт, който се втвърдява напълно при съхранение в хладилник (4.68 г, 93%).

Температура на топене 58-60°С.

‘Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.46 (9Н, s), 2.38-2.57 (4Н, m), 2.6-2.68 (2Н, ш), 2.75-2.85 (4Н, ш), 3.22 (2Н, q), 3.26 (2Н, s), 3.83 (2Н, уширен s), 6.17 (2Н, уширен s), 7.2 - 7.4 (5Н, т).

MS : m/z = 362 (МН⁺).

Алтернатива 2 (а) [3-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.11нон-3-ил)етил]-пропион амид

Към разтвор на 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан дихидрохлорид (съгласно Препарат A (vi) по-горе; 5 г, 17 ммол) в етанол (50 мл) бавно се прибавя триетиламин (3.60 г, 35.7 ммол). Към сместа се прибавя акриламид (1.34 г, 18 ммол) и след това се нагрява при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 7 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Към остатъка се прибавят вода (50 мл) и натриева основа (1 М, 150 мл) и сместа се екстрахира е етил ацетат (2 х 200 мл). Обединените оранични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане като се получава безцветен твърд продукт. Той се прекристализира от етил ацетат (50 мл) като се получава посоченото съединение (3.80 г, 76%).

Температура на топене 157 - 159°С.

'Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2.39 (2Н, t), 2.42-2.61 (6Н, m), 2.82-2.95 (4Н, m), 3.39 (2Н, s), 3.91 (2Н, уширен s), 5.07 (1Н, уширен s), 7.18-7.21 (2Н, ш), 7.25 - 7.39 (ЗН, т), 9.5 (1Н, уширен s).

MS : m/z = 290 (МН⁺).

(б) [2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нон-3 -ил)етил] карбаматна киселина tert-бутилов естер

Към разтвор на [3-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил) етил]-пропион амид (от етап (а) по-горе; 5 г, 12 ммол) в калиев tert-бутоксид в tert-бутанол (1 М, 81 мл) и tert-бутанол (20 мл) се прибавя на порции за около 1 минута N-бромсукцинимид (6.0 г, 33 ммол). След това сместа се нагрява при 60-65°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се оставя да изстине до стайна температура, след което се прибавя вода (100 мл). Сместа се екстрахира е етил ацетат (2 х 50 мл). Обединените органични екстракти се промиват със солеви разтвор (50 мл), сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се (като остатъкът върху филтъра се промива с етил ацетат (50 мл)), а накрая филтратът се концентрира при понижено налягане като се получава посоченото съединение във вид на кафяво масло (6.5 г, > 100%).

'н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.46 (9Н, s), 2.4-2.58 (4Н, m), 2.58-2.7 (2Н, m), 2.75-2.91 (4Н, m), 3.22 (2Н, q), 3.26 (2Н, s), 3.83 (2Н, уширен s), 6.19 (1Н, уширен s), 7.2 - 7.42 (5Н, m).

MS : m/z = 316 (МН⁺).

Алтернатива 3 (а) 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан

Всички обеми и еквиваленти са определени по отношение на използваното количество 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан дихидрохлорид (виж Препарат A(vi) по горе). Към 3-бензил-9-окса-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан дихидрохлорид (60.07 г, 206.03 ммол, 1.0 еквивалент, съгласно Препарат A(vi) по горе) се прибавят толуен (420 мл, 7 обема) и воден разтвор на натриева основа (2М, 420 мл, 7 обема, 4.0 еквивалента). Сместа се разбърква в азотна среда, нагрява се до 60°C и се държи при тази температура в продължение на 30 минути, при което се образуват два бистри слоя. П-ниският воден слой се отделя и слоят с разтвор на посоченото съединение (свободна база) в толуен се подлага на ацеотропно подсушаване при атмосферно налягане (общ обем на отделения разтворител 430 мл; общ обем на прибавения толуен 430 мл), след което се концентрира до обем 240 мл (4 обема). Анализът с Karl Fischer на този етап показва 0.06% съдържание на вода в разтвора. Сухият разтвор на посоченото съединение (теоретично 44.98 г, 206.03 ммол, 1.0 еквивалент) се използва като такъв в следващ етап.

(б)2-(1еП-бутилоксикарбониламено)етил 2,4,6-триметилбензенсулфонат

Към разтвор на tert-бутил М-(2-хидроксиетил)карбамат (50.11 г, 310.2 ммол, 1.0 еквивалент) в дихлорметан (250 мл, 5 обема) се прибавя триетиламин (65 мл, 465.3 ммол, 1.5 еквивалента). Разтворът се охлажда до 10°С и се прибавя наведнъжтриетиламин хидрохлорид (14.84 г, 155.1 ммол, 0.5 еквивалента). Получената смес се охлажда допълнително до -15°С, разбърква се 5 минути, след което се обработва с разтвор на метиленсулфонил хлорид (74.74 г, 341.2 ммол, 1.1 еквивалента) в дихлорметан (250 мл, 5 обема) около 28 минути, така че вътрешната температура остава под -10°С. Непоследствено след завършване на добавянето се образува утайка и сместа се разбърква при -10°С в продължение на още 30 минути. Добавя се вода (400 мл, 8 обема) и цялата утайка се разтваря. Сместа се разбърква интензивно в продължение на 5 минути и двата слоя се разделят. Смяната на разтворителя дихлорметан с изо-пропанол се осъществява чрез дестилация при понижено налягане. Разтворителят се отделя (450 мл) и се заменя с изо-пропанол (450 мл) (началното налягане е 450 милибара, температура на кипене 24°С; крайно налягане 110 милибара, температура на кипене 36°С). В края на дестилацията разтворителят (150 мл) се отделя като се получава обем под А 350 мл (7 обема по отношение на използваното количество tert-бутил N-(2хидроксиетил)арбамат). Разтворът се охлажда до 25°С, бавно и при разбъркване се прибавя вода (175 мл), което предизвиква постепенно помътняване на разтвора. На този етап не се наблюдава утаяване на твърд продукт. Прибавя се допълнително количество вода (125 мл) и след прибавяне на около 75 мл, започва утаяване на твърд продукт. Вътрешната температура нараства от 25 °C до 31 °C. Сместа се разбърква бавно и се охлажда до 7°С. Твърдият продукт се изолира чрез филтруване, промива се изо-пропанол:вода (1:1, 150 мл) и се суши под вакуум при 40°С в продължение на 21 часа като се получава посоченото съединение във вид на кристален твърд продукт (92.54 г, 87%).

Температура на топене 73.5°С.

‘Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.42 (9Н, s), 2.31 (ЗН, s), 2.62 (6Н, s), 3.40 (2Н, q), 4.01 (2Н, t), 4.83 (1Н, уширен s), 6.98 (2Н, s).

(в) [2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабициклоГ3.3.11нон-3-ил)етил1карбаматна киселина tert-бутилов естер, 2,4,6-триметилбензенсулфонат

Топъл (28°С) разтвор на 2-ДегСбутилоксикарбониламино)етил 2,4,6триметилбензенсулфонат (70.93 г, 206.03 ммол, 1.0 еквивалент, съгласно етап (б) по-горе) в толуен (240 мл, 4 обема) се прибавя към разтвор на 3бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (44.98 г, 206.03 ммол, 1.0 j еквивалент) в толуен (240 мл, 4 обема) (съгласно етап (а) по-горе). Полученият разтвор се разбърква интензивно в среда от азот е нагряване при 68°С в продължение на 8 часа. Реакционната смес се разбърква при обикновена температура в продължение на 84 часа. В бледо жълтия разтвор се образува плътна бяла твърда утайка. Сместа се охлажда до +9°С и посоченото съединение се изолира чрез филтруване. Реакционната колба се промива е толуен (100 мл) и се добавя към филтъра. Филтуваният продукт се промива е толуен (150 мл). Белият твърд продукт се подсушава чрез всмукване в продължение на 15 минути, след което се суши до постоянно тегло във вакуум при 40°С в продължение на 23 часа. Добивът от посоченото съединение е 79.61 г, 141.7 ммол, 69%. Обединените филтрати се промиват е воден разтвор на натриева основа (2М, 200 мл, 3.3 обема). Сместа се загрява до 60°С и се държи при тази температура в продължение на 20 минути при интензивно разбъркване. След това двата слоя се разделят. Толуенният разтвор се концентрира до 200 мл чрез вакуум дестилация (температура на кипене 50-54°С при налягане 650-700 милибара; температура на кипене 46°С при налягане 120 милибара в края). В хода на дестилацията разтворът помътнява поради образуването на посоченото съединение. Изчислено е че

20% от общото количество 3-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан остава във филтрата, така че допълнително 2-(4ег1:-бутилоксикарбониламино) етил 2,4,6-триметилбензенсулфонат (14.20 г, 41.21 ммол, 0.2 еквивалента) се прибавят на една порция (зарежда се по-скоро като твърд продукт отколкото като разтвор в толуен). Мътният разтворсе нагрява при 67°С в продължение на 8 часа и интензивно разбъркване а след това се разбърва при обикновена температура в продължение на 11 часа. Сместа се охлажда до +8°С и посоченото съединение се изолира чрез филтруване. Реакционната колба се промива е още толуен (2 х 30 мл) и се добавя към филтъра. Белият твърд продукт се подсушава чрез всмукване в продължение на 15 минути, след което се суши до постоянно тегло във вакуум при 40°C в продължение на 7 часа. Добивът от посоченото съединение е 23.25 г, 41.39 ммол, 20%. Обединеният добив от посоченото съединение (бял твърд продукт) е 102.86 г, 183.11 ммол, 89%.

‘Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.43 (9Н, s), 2.17 (ЗН, s), 2.51 (6Н, s), 2.732.80 (2Н, m), 2.90-2.94 (4Н, m), 3.14-3.22 (2Н, m), 3.37 (2Н, уширен т), 3.89 (2Н, уширен s) 4.13 (2Н, уширен s), 6.74 (2Н, s), 7.12 (1Н, уширен t), 7.427.46 (5Н, т).

(ii) [2-(9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)етил]карбаматна киселина tert-бутилов естер

Метод 1: Към разтвор на [2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нон-3-ил)етил]карбаматна киселина tert-бутилов естер (виж етап (i), Алтернатива 1 по-горе; 1 г, 2.77 ммол) в етанол (10 мл) се прибавят натриев бикарбонат (0.058 г, 0.069 ммол) и 5% Pd/C (0.250 г, Johnson Matthey Type 440 paste). След това сместа се хидрогенира при налягане 500 кРа (5 бара) в продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува през Celite® и след това се промива е етанол (20 мл). Разтворът се концентрира при понижено налягане като се получава масло. То се разтваря в дихлорметан (20 мл) и се промива с натриева основа (1М, 10 мл). Органичната фаза се отделя, суши се над магнезиев сулфат и след това се филтрува. Филтратът се концентрира при понижено налягане като се получава посоченото съединение във вид на жълт твърд продукт. (0.67 г, 87%).

Температура на топене 91 -93°С.

'Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.46 (9Н, s), 2.25 (2Н, t), 2.58-2.65 (2Н, m), 2.95-3.06 (4Н, m), 3.2-3.38 (4Н, ш), 3.64 (2Н, уширен s), 4.65 (1Н, уширен s).

MS:m/z = 272(МН⁺).

Метод 2: [2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)етил] «ц. карбаматна киселина tert-бутилов естер 2,4,6-триметилбензенсулфонат (320 г, 1.0 мол еквивалент, 1.0 отношение обем/тегло, виж етап (i), Алтернатива 3 по-горе), толуен (640 мл, 2.0 обема) и воден разтвор на натриева основа (1 М, 1.6 л, 5.0 обема) се разбъркват заедно в продължение на 15 минути , след което слоевете се разделят. Органичният слой, съдържащ [2-(7-бензил-9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)етил]карбаматна киселина tertбутилов естер се разрежда с етанол (690 мл, 2.16 обема) и вода (130 мл, 0.4 обема). Прибавят се лимонена киселина (32.38 г, 0.3 мол еквивалента) и 5% Pd/C (20.8 г, 0.065 тегловни еквивалента на 61% овлажнен с вода катализатор Johnson Matthey Type 440L). Обединената смес след това се

Λ хидрогенира при налягане на водорода 4 бара в продължение на 24 часа. Реакцията се следи с тънкослойна хроматография, като се използва плоча силикагел с подвижна фаза Х:дихлорметан (1:1 обемно; X е хлороформ:метанол:концентрирана амонячна вода 80:18:2 обемно). Визуализацията се осъществява чрез ултравиолетова светлина (254 нанометра) и чрез оцветяване с воден разтвор на калиев перманганат. Анализът показва пълно изчерпване на изходните материали и образуване на посоченото съединение. Реакционната смес се филтрува през кизелгур и се промива с етанол (590 мл, 1.84 обема). Полученият разтвор на посоченото съединение (общо 154.85 г, 100%) се използва директно в един следващ етап.

Метод 3: [2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)етил] карбаматна киселина tert-бутилов естер 2,4,6-триметилбензенсулфонат (50 г, 1.0 мол еквивалент, 1.0 отношение обем тегло, виж етап (i), Алтернатива 3 по-горе), толуен (100 мл, 2.0 обема) и воден разтвор на натриева основа (1М, 100 мл, 2.0 обема) се разбъркат заедно в продължение на 20 минути, след това при 30°С в продължение на 10 минути, а след това слоевете се разделят. Органичният слой, съдържащ [2-(7-бензил-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нон-3-ил)етил]карбаматна киселина tert-бутилов естер се разрежда с етанол (100 мл, 2.0 обема). Към него се прибавя разтвор на лимонена киселина (5.14 г, 0.3 мол еквивалента) във вода (5 мл, 0.1 обем), след което се прибавя и 5% Pd/C (1.50 г, 0.03 тегловни еквивалента на 61% овлажнен е вода катализатор Johnson Matthey Type 440L). Обединената смес след това се хидрогенира при налягане на водорода 4 бара в продължение на 24 часа. Реакцията се следи е тънкослойна хроматография, като се използва плоча силикагел е подвижна фаза Х:дихлорметан (1:1 обемно; X е хлороформ:метанол:концентрирана амонячна вода 80:18:2 обемно). Визуализацията се осъществява чрез ултравиолетова светлина (254 нанометра) и чрез оцветяване е воден разтвор на калиев перманганат. Анализът показва пълно изчерпване на изходните материали и образуване на посоченото съединение. Реакционната смес се алкализира е воден разтвор на натриева основа (10 М, 8 мл, 0.9 мол еквивалента), след което се филтрува през кизелгур. Продуктът върху филтъра се промива е етанол (100 мл, 2.0 обема). Полученият разтвор на посоченото съединение (общо 24.15 г, 100%) се използва директно в един следващ етап.

(iii) Съединение В

Метод I

3-(4-цианоанилино)пропил-4-метилбензенсулфонат (виж Препарат А(п) по-горе; 0.30 г, 0.92 ммол) и калиев карбонат (0.2 г, 1.38 ммол) се прибавят към разтвор на [2-(9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)етил] карбаматна киселина tert-бутилов естер (веж етап (ii), Метод 1 по-горе; 0.250 г, 0.92 ммол) в етанол (5 мл). Реакционната смес се нагрява до 70°С в продължение на 10 часа, след което сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етил ацетат (20 мл) и натриева основа (1 М, 10 мл). Водната фаза се реекстрахира с етил ацетат (20 мл). Обединените органични фази се концентрират при понижено налягане като се получава жълт твърд продукт (0.290 г). Твърдият продукт се разтваря в етил ацетат (10 мл) и този разтвор се промива с разтвор на лимонена киселина (0.250 г) във вода (10 мл). Водната фаза се отделя, алкализира се с натриева основа (1 М, 10 мл) и се екстрахира с етил ацетат (2 х 10 мл). Всички органични фази се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат и след това се филтруват (продуктът върху филтъра се промива с етил ацетат (10 мл)). Филтратът се концентрира при понижено налягане като се получава жълт твърд продукт (0.160 г). Последният се суспендира в етил ацетат (0.2 мл) и след това се филтрува като се получава посоченото съединение (0.050 г, 12%).

*4 Температура на топене 113-115°С.

'Н NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ 1.32 (9Н, s), 1.7 (2Н, qt), 2.20 (2Н, t), 2.22-2.3 (4Н, m), 2.38-3.1 (2Н, m), 2.8-2.85 (4Н, m), 3.05 (2Н, q), 3.19 (2Н, q), 3.79 (2Н, уширен s) 6.47 (1Н, t), 6.66 (2H, d), 6.69 (1H, t), 7.41 (2H, d).

MS:m/z=430(MH⁺)

Метод II

Към разтвор на [2-(9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)етил] карбаматна киселина tert-бутилов естер (веж етап (ii), Метод 3 по-горе общо

24.15 г, 1.0 мол еквивалент, 1.0 тегло/обем) в смес от толуен (приблизително 100 мл), етанол (приблизително 200 мл) и вода (приблизително 14 мл) се прибавя безводен калиев карбонат (18.58 г, 1.5 мол еквивалента). Прибавя се твърд 3-(4-цианоанилино)пропил бензенсулфонат (28.17 г, 1.0 мол еквивалент, виж Препарат A(ix), Метод 2, етап (а) по-горе) и обединената смес се нагрява при 70°С в продължение на 6 часа. Реакцията се следи с тънкослойна хроматография, като се използва плоча силикагел е подвижна фаза X:дихлорметан (1:1 обемно; X е хлороформ:метанол:концентрирана амонячна вода 80:18:2 обемно). Визуализацията се осъществява чрез ултравиолетова светлина (254 нанометра) и чрез оцветяване с воден разтвор на калиев перманганат. Анализът показва пълно изчерпване на изходните материали и образуване на посоченото съединение. Реакционната смес се охлажда и разтворът се концентрира под вакуум. Остатъкат се разпределя между толуен (200 мл) и вода (200 мл). Слоевете се разделят и органичната фаза се концентрира под вакуум като се получава жълт твърд продукт. (38.6 г). Този суров продукт се разтваря в изо-пропанол (190 мл, 5.0 относителни обема) при 60 °C и горещият разтвор се филтрува и промива с изо-пропанол (50 мл, 2.0 обема). Влажният продукт се суши под вакуум при 40°C до постоянно тегло като се получава посоченото съединение във вид на бяло кристално вещество (30.96 г, 81%).

Температура на топене 113.5°С.

'Н NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.40 (9Н, s), 1.81-1.90 (2Н, m), t), 2.352.54 (8Н, m), 2.93 (4Н, t), 3.18-3.27 (4Н, m), 3.87 (2Н, уширен s) 6.66 (2Н, d), 7.39 (2Н, d).

MS:m/z= (МН⁺, 430)

Препарат С

Получаване на Съединение С (i) 4-(4-цианофенил)бут-3-ин-1 -ол

Калиев карбонат (376.7 г, 2.5 мол еквивалента) се разтварят в смес от 1,2-диметоксиетан (1.2 л, 6 обема) и вода 1.2 л, 6 обема). Прибавят се паладий върху активен въглен (20 г, 0.01 мол еквивалента, 10%Johnson Matthey type 87L, 60% вода), трифенилфосфин (11.5 г, 0.04 мол еквивалента) и меден (I) йодид (4.2 г, 0.02 мол еквивалента). Тази смес се бърка интензивно в азотна среда най-малко тридесет минути. На капки, за около 5 минути се прибавят разтвор на бут-З-ин-1-ол (92.1 мл, 1.1 мол еквивалента ) в 1,2-диметоксиетан (200 мл, 1 обем) и вода (200 мл, 1 обем). Обединената смес се нагрява при 80°С в продължение на три часа. Реакцията се следи с HPLC като се следи изчерпването на арилбромида и образуването на посоченото съединение. Веднага след изчерпване на изходния материал, реакционната смес се охлажда до 25 °C и се филтрува през кизелгур. Продуктът върху филтъра се промива отделно с толуен (1.6 л, 8 обема). Сместа 1,2-диметоксиетан:вода частично се концентрира под вакуум, за да се отдели основната част 1,2-диметоксиетан. След това сместа се екстрахира с промивния толуен. Слоят с толуен се концентрира под вакуум като се получава посоченият алкин във вид на жълт твърд продукт, който се суши във вакуум сушилня през нощта при 40°С. Добив 182.88 г, 97%.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.599-7.575 (d, J=7.2 Hz, 2H, CH), 7.5017.476 (d, J=7.5 Hz, 2H, CH), 3.880-3.813 (q, 2H, CH₂), 2.751-2.705 (t, 2H, CH₂), 1.791-1.746 (t, 1H, OH).

Температура на топене 79.6-80.5 °C.

(ii) 4-(4-хидроксибутил)бензонитрил

4-(4-цианофенил)бут-3-ин-1-ол (40 г, 1 тегловен еквивалент, виж етап (i) по-горе) в етанол (200 мл, 5 обема) и паладий върху активен въглен (20 г,

0.5 тегловни еквивалента, 10% Johnson Matthey type 487, 60% вода) се разбъркват интензивно в продължение на пет часа при налягане на водорода пет бара. Реакцията се следи с HPLC като се следи изчерпването на А арилбромида и образуването на посоченото съединение.Реакционната смес » се филтрува през кизелгур и се промива с етанол (80 мл, 2 обема). Етанолият разтвор се концентрира под вакуум като се получава посоченият във вид на жълто-кафяво масло. Добив 36.2 г, 88.5%.

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.550-7.578 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.271-7.298 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.646-3.688 (t, 2H), 2.683-2.733 (t, 2H), 1.553-1.752 (m, 4H).

^,3C NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 148.04 (C), 132.16 (C), 119.1 (C), 109.64 (C), 62.46 (C), 35.77 (C), 32.08 (C), 27.12 (C).

(iii) 4-(4-циано(Ьенил)бутил толуенсулфонат з

Посоченото съединение се получава чрез прибавяне на толуенсулфонил хлорид към 4-(4-хидроксибутил)бензонитрил (виж етап (п) по-горе).

\ (iv) tert-бутил 7-[4-(4-цианофенил)бутил1-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат

Двулитрова тригърлена колба се оборудва с магнитна бъркалка, термометър и обратен хладник. Колбата се зарежда с разтвор 4-(4цианофенил)бутил толуенсулфонат (72 г, 0.218 мол, виж етап (iii) по-горе) в диметилформамид (0.55 л). Прибавя се tert-бутил 9-окса-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат хидрохлорид (48.2 г, 0.182 мол, виж Препарат В (I) (iv) по-горе) след което се прибавя и калиев карбонат (62.9 г, 0.455 мол). Хетерогенната смес се разбърква 22 часа при 85°C. Изследването с тънкослойна хроматография показва пълно изчерпване на изходния продукт. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с вода (0.5 л). Сместа се екстрахира с етил ацетат (3 х 0.4 л) и органичните фракции се обединяват. След промиване с вода (2 х 200 мл) и солеви разтвор (200 мл) органичният слой се суши с магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт във вид на кафяво масло се пречиства с хроматография през силикагел и елуент хексан/етил ацетат 3:2 като се получават 34 г (48% добив) от посоченото съединение във вид на твърд светло сев продукт.

(ν) 4-[4-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)бутил]бензонитрил

Двулитрова тригърлена колба се оборудва с магнитна бъркалка, термометър и фуния за дозиране. Колбата се зарежда с tert-бутил 7-[4-(4цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-3-карбоксилат (34 г, 88 ммол, от етап (iv) по-горе) и дихлорметан (440 мл). Бавно при стайна температура се прибавя трифлуороцетна киселина (132 мл). Разтворът се разбърква в продължение на три часа, за което време анализът е тънкослойна хроматография показва пълно изчерпване на изходния материал. Съдържанието се прехвърля в едногърлена колба и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (500 мл) и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой се отделя и се екстрахира е дихлорметан (2 х 200 мл). Обединените органични фази се промиват със солеви разтвор (200 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум като се получават 25.8 г (100% добив) от посоченота съединение във вид на бледо сиво твърдо вещество. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване.

(vi) Съединение С

Трилитрова, тригърлена колба се оборудва е магнитна бъркалка, термометър и обратен хладник. Колбата се зарежда с непречистен 4-[4-(9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил)бутил]бензонитрил (25.8 г, 88 ммол, от етап (ν) по-горе), дихлорметан (0.88 л) и tert-бутил 2-бромоетилкарбамат (Виж Препарат В (I) (i) по-горе, 27.7 г, 123 ммол). След това се прибавя триетиламин (0.0197 л, 0.141 мол). Бистрият разтвор кипи на обратен

хладник в продължение на 12 часа в азотна атмосфера и след това се охлажда до стайна температура. Протичането на взаимодействието се следи с тънкослойна хроматография, като е установено, че завършва за това време. Реакционната смес се прехвърля в делителна фуния и се промива последователно с вода (200 мл), 15% воден разтвор на натриева основа (200 мл), вода (200 мл) и солеви разтвор (200 мл). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Полученото жълто вискозно масло се хроматографира през силикагел е елуент най-напред с дихлорметан: метанол (9 : 1), а след това дихлорметан:метанол:28%амонячна вода (9:1:0.02) като се получава посоченото съединение (25.1 г, 66% добив) във вид на светло сиво твърдо вещество. Установено е (чрез тънкослойна хроматография), че при елуиране с дихлорметан:метанол:28% амонячна вода (9:1:0.05) по-ранните фракции (5.1 г) съдържат малки количества нискополярни онечиствания, докато късните фракции имат едно петно на тънкослойната хроматограма. Ранните фракции (5.1 г) се обединяват е друга партида от посоченото съединение (7.1 г, съдържащо незначителни онечиствания) и се хроматографира през силикагел като се елуира най-напред с елуент дихлорметан:метанол (19:1), а след това е дихлорметан:метанол (9:1), като се получава бледо жълт прах (5.5 г). Прахообразният продукт се разтваря в дихлорметан (200 мл). Полученият разтвор се промива последователно е 25% воден разтвор на натриева основа (50 мл), вода (50 мл) и солеви разтвор (40 мл). След това продуктът се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум като се получава посоченото съединение вав вид на светло сив прах (5 г). Фракцията (20 г) се разтваря в дихлорметан (500 мл). Органичният слой се промива последователно с 25% воден разтвор на натриева основа (100 мл), вода (100 мл) и солеви разтвор (100 мл). След това продуктът се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум като се получава посоченото съединение във вид на светло сив прах (19 г). Партидите се смесват заедно.

Препарат D

Получаване на Съединение D

(i) 4-[(28)-оксиранилметокси]бензонитрил

Калиев карбонат (414 г) и (К)-(-)-епихлорхидрин (800 мл) се прибавят при непрекъснато разбъркване към разтвор на р-цианофенол (238 г) в 2.0 л MeCN и реакционната смес кипи на обратен хладник в инертна атмосфера в продължение на 2 часа. Горещият разтвор се филтрува и филтратът се концентрира, като се получава бистър маслообразен продукт, който кристализира от ди-изо-пропилов етер, като се получава продукт с 90% добив.

(й) tert-бутил 7-[(25)-3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил1-9-окса-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилат

Трилитрова, тригърлена колба, снабдена с магнитна бъркалка и термометър се зарежда с tert-бутил 9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3карбоксилат във вид на свободна база (53.7 г, 0.235 мол, получени от хидрохлоридната сол, виж Препарат В (I) (iv) по-горе), 4-[(2S)оксиранилметокси]бензонитрил (41.2 г, 0.235 мол, виж етап (i) по-горе) и 10:1 (обем/обем) разтвор на 2-пропанол / вода (0.94 л). Сместа се разбърква при 60°С в продължение на 20 часа, през което време изходните продукти постепенно се изразходват (установено чрез тънкослойна хроматография). Сместа се охлажда и концентрира под вакуум като се получават 100 г (>100% добив) от посоченото съединение във вид на твърд бял продукт. Непречистеният продукт се използва директно в следващия етап.

(iii) 4-{[(25)-2-хидрокси-3-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил)пропил]-окси} бензонитрил

Трилитрова, тригърлена колба, снабдена с магнитна бъркалка, термометър и фуния за дозиране се зарежда с непречистен tert-бутил 7-[(2S)3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нонан-3-карбоксилат (100 г, от етап (и) по-горе) и дихлорметан 1.15 л). Бавно при стайна температура се прибавя трифлуороцетна киселина (0.352 л) и полученият разтвор се разбърква в продължение на три часа, за което време завършва реакцията, както показва анализът с тънкослойна хроматография. Къдържанието се прехвърля в едногърлена колба и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (1.2 л) и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой се отделя и екстрахира с дихлорметан (2 х 0.2 л). Обединените органични слоеве се промиват със солеви разтвор (0.25 л), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум като се получават 73 г (>100% добив) от посоченото съединение във вид на светло сив твърд продукт. Непречистеният продукт се използва директно в следващия етап.

(iv) Съединение D

Метод I: Двулитрова тригърлена колба се оборудва с магнитна бъркалка, термометър и обратен хладник. Колбата се зарежда с непречистен 4- {[(28)-2-хидрокси-3 -(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нон-3-ил)пропил] окси}бензонитрил (73 г, от етап (iii) по-горе), дихлорметан (0.7 л) и tertбутил 2-брометилкарбамат (виж Препарат В (I) (i) по-горе, 74 г, 0.330 мол). След това се прибавя триетиламин (52 мл, 0.359 мол). Бистрият разтвор кипи на обратен хладник в продължение на 16 часа, след което се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се прехвърля в делителна фуния и се промива последователно с вода (100 мл) и солеви разтвор (100 мл). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият продукт във вид на жълто вискозно масло се пречиства чрез хроматография през силикагел, като се елуира найнапред с дихлорметан: метанол (9:1), а след това с дихлорметан:метанол:28%амонячна вода (9:1:0.02) като се получава светло сив пенообразен твърд продукт (40 г). Продуктът се разтваря в дихлорметан 200 мл) и се промива последователно с 20% воден разтьор на натриева основа (100 мл) и вода (100 мл). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум като се получава посоченото съединение във вид на светло сив продукт (35.4 г, 67% добив на три етапа).

ф Метод II: Към [2-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил)етил]карбаматна киселина tert-бутилов естер (виж Препарат В (II) (й), Метод 1 по-горе; 0.43 г, 1.6 ммол) се прибавят изо-пропанол (5 мл) и вода (0.5 мл), след което се прибавя 4-[(28)-оксиранилметокси]бензонитрил (0.280 г, 1.6 ммол, виж етап (i) по-горе). Сместа се нагрява до 66°С в продължение на 19 часа (взаимодействието завършва в рамките на 2 часа). Разтворителят се изпарява до сухо при понижено налягане, като се получава посоченото съединение във вид на светло сив твърд продукт (0.71 г, 100%).

'Н NMR (300 MHz, CDCI-) δ 1.41 (9Н, s), 2.3-2.75 (6Н, m), 2.75-3.0 (5Н, m), 3.1-3.38 (ЗН, m), 3.88 (2Н, s), 3.95-4.19 (ЗН, m), 5.85 (1Н, уширен s), 6.99 © (2H, d), 7.6 (2H, d).

H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.35 (9H, s), 2.12-2.59 (7H, m), 2.632.78 (1H, m), 2.78-2.9 (4H, m), 3.2 (2H, q), 3.78 (2H, m), 4-4.1 (2H, m), 4.124.19 (1H, m), 5.3 (1H, уширен s), 6.61 (1H, t), 7.15 (2H, d), 7.76 (2H, d).

MS:m/z = 447 (MH⁺).

Метод III: Разтворът на [2-(9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил)етил]карбаматна киселина tert-бутилов естер, получен в Препарат В (II)

(ii), Метод 2 по-горе (общо 154.85 г, 1.0 мол еквивалент, 1.0 тегло/обем) в смес от толуен (приблизително 640 мл), етанол (приблизително 1280 мл) и вода (приблизително 130 мл) се алкализира с воден разтвор на натриева основа (10М, 51 мл, 0.9 мол еквивалента). Прибавя се твърд 4-[(2S)оксиранилметокси]бензонитрил (99.80 г, 1.0 мол еквивалент; виж етап (i) погоре) и обединената смес се нагрява при 70 °C в продължение на 4 часа. Взаимодействието се контролира с тънкослойна хроматография като се използва плоча със силикагел с мобилна фаза Х:дихлорметан 1:1 обем/обем (в която X е хлороформ:метанол:концентрирана амонячна вода 80:18:2 обем/обем). Визуализацията се осъществява с ултравиолетова светлина (254 нанометра) и чрез оцветяване с воден разтвор на калиев перманганат. Изследването показва пълното изчерпване на изходните материали и образуването на посоченото съединение. Реакционната смес се охлажда, филтрува се през кизелгур и се промива с етанол (620 мл, 4.0 обема). Получава се разтвор от посоченото съединение (общо 254.38 г, 100% теоретично, 2.4 л, 1.0 тегло/обем). Разтворът се зарежда в колба, която е приспособена за дестилация при понижено налягане. Отстрани на колбата се отбелязва нивото. Разтворителят (1250 мл) се отделя при температури между 50°С и 35°С и налягане между 320 милибара и 100 милибара. След това се прибавя 4-метилпентан-2-ол (1500 мл), за да се достигне отбелязаната линия. Отделя се разтворител (1250 мл) при температури между 35°С и 80°С и налягане между 220 милибара и 40 милибара. Прибавя се допълнително 4-метилпентан-2-ол (1500 мл), за да се достигне отбелязаната линия. Отделя се разтворител (1250 мл) при температури между 62°С и 76°С и налягане между 100 милибара и 90 милибара. Обединената смес се охлажда до под 25 °C и се прибавя воден разтвор на натриева основа (2М, 1.27 л, 5.0 обема). Слоевете се разделят и органичният слой се филтрува през кизелгур като се получава бистър разтвор (1.2 л). Полученият разтвор се зарежда в чиста колба, която приспособена за дестилация при понижено налягане. Разтворителят (450 мл) се отделя при температура между 52°С и 55 °C и налягане 90 милибара и 35 милибара. Теоретично продуктът в този момент е останал в два обема 4-метилпентан-2ол. Прибавя се ди-п-бутилов етер (1.27 л, 5 обема) и разтворът се оставя да

изстине бавно до стайна температура, което предизвиква образуването на утайка. Сместа се охлажда от стайна температура до приблизително 10°C. Продуктът се изолира е филтруване и се промива е предварително смесен разтвор на ди-п-бутилов етер (320 мл, 1.25 обема) и 4-метилпентан-2-ол (130 мл, 0.50 обема). Влажният продукт се суши под вакуум при 55 °C до постоянно тегло като се получава посоченото съединение във вид на бял твърд продукт (193.6 г, 76%).

Температура на топене 99-10ГС.

'Н NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.41 (9Н, s), 2.3-2.75 (6Н, m), 2.75-3.0 (5Н,

m), 3.1-3.38 (ЗН, m), 3.88 (2Н, s), 3.95-4.19 (ЗН, m), 5.85 (1Н, уширен s), 6.99 (2Н, d), 7.6 (2Н, d).

Кристализация на Съединение D

Смес от Съединение D (получено аналогично на процедурите, описани по-рано (виж особено Препарат D(iv), Метод III по-горе; 14.29 г), изо-пропанол (28 мл) и ди-изо-пропилов етер (140 мл) се загрява до 80°С. Разтворът се филтрува горещ за избистряне и след това се загрява отново до 80°С. След това разтворът се оставя да изстине до стайна температура, при което започва да се образува утайка. След разбъркване в продължение на два часа утайката се изолира чрез филтруване, промива се с изо-пропилов алкохол:изо-пропилов етер (1:6, 70 мл) и се подсушава чрез изсмукване върху филтъра. Влажният продукт се суши под вакуум при 70°С през нощта като се получава кристално Съединение D във вид на твърд продукт (10.1 г, 70%).

*H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 1.41 (9H, s), 2.3-2.75 (6Н, m), 2.75-3.0 (5Н,

m), 3.1-3.38 (ЗН, m), 3.88 (2Н, s), 3.95-4.19 (ЗН, m), 5.85 (1Н, уширен s), 6.99 (2Н, d), 7.6 (2Н, d).

Получаване на сол на метансулфоновата киселина и Съединение D

Посочената сол се получава чрез:

(а) разтваряне на Съединение D (получено аналогично на процедурите, описани по-рано) в метанол и прибавяне на метансулфонова киселина; и (б) разтваряне на Съединение D в етил ацетат и прибавяне на метансулфонова киселина като разтвор в етил ацетат е последващо пречистване, и след това и в двата случая стандартни процедури и изолиране.

Примери от 1 до 10

Водни състави

Пример 1

Съединение А	60 цмол
Винена киселина	60 цмол
Натриева основа до pH 4	q.s.
Вода	до 10 мл

Съставът се приготвя чрез разтваряне на Съединение А в еквивалентно моларно количество винена киселина. Прибавя се вода до около 90% от крайния обем. pH се проверява и коригира чрез прибавяне на воден разтвор на натриева основа. Долива се вода до крайния обем.

Този състав е прилаган орално на плъхове в продължение на 14 дни за изследване на токсичността. Дозата от 420 рмол/кг дава плазмена концентрация в интервала 5.4-8.4 μΜ (=цмол/л) след 1 час.

Пример 2

Съединение А 10.4 цмол

Винена киселина 15.4 μмoл

Натриев хлорид 9 мг

Натриева основа до pH 4 q.s.

Вода до 1.0 мл

Съставът се приготвя чрез разтваряне на Съединение А в еквивалентно моларно количество винена киселина. Приготвя се буфер от винена киселина чрез прибавяне на остатъка от винената киселина заедно е натриевият хлорид към вода. pH на буфера се проверява и се коригира до 4 чрез прибавяне на воден разтвор на натриева основа. (Тази процедура за приготвяне на буфери се прилага в някои примери по-долу; конкретни подробности не са описани.) Буферът (5 тМ) се прибавя до около 90% от крайния обем. pH се проверява и коригира до 4 е прибавяне на воден разтвор на натриева основа. Допълнително количество буфер е винена киселина (5 mM, pH 4) се прибавя за достигане на крайния обем.

Този състав е прилаган подкожно на кучета в продължение на 5 дни при изследване на раздразнимостта на съдовете и тъканите.

Пример 3

Съединение А

Оцетна киселина

Натриев хлорид рмол цмол мг

Натриева основа до pH 4

Вода

q.s.

до 1.0 мл

Съставът се приготвя чрез разтваряне на съединение А в еквивалентно маларно количество оцетна киселина. Прибавя се ацетатен буфер (5 mM, pH 5, съдържащ натриев хлорид) до около 90% от крайния обем. pH се проверява и коригира до 5 чрез прибавяне на воден разтвор на натриева основа. Прибавя се допълнително количество ацетатен буфер (5 mM, pH 5) за достигане на крайния обем.

Пример 4

Съединение А, бензенсулфонатна сол

Хидроксипропилметилцелулоза

Вода цмол мг до 1.0 мл

Суспензията на активното съединение се получава чрез диспергирането и във воден разтвор на хидроксипропилметилцелулоза е концентрация 5 мг/мл е последващо смесване.

Този състав е прилаган орално на плъхове в продължение на 14 дни за изследване на токсичността. Дозата от 450 цмол/кг дава плазмена концентрация в интервала 8-12 μΜ (=цмол/л) след 1 час.

Пример 5

Съединение А, бензенсулфонатна сол μмoл

Хидроксипропил-Р-циклодекстрин/вода (40/60 об/об%) до 1.0 мл

Солта се разтваря в 40/60 (об/об%) в хидроксипропил-βциклодекстрин/вода носител.

Разтворимостта на солта е почти 40 пъти по-висока в носителя в сравнение с разтворимостта във водата самостоятелно.

Пример 6

Съединение А, бензенсулфонатна сол рмол

Полиетиленгликол 400/Етанол/5о1йо1™/Вода (40/10/5/45 об/об%) до 1.0 мл

Солта се разтваря в полиетиленгликол 400, етанол и повърхностно активното вещество Solitol™ (BASF; включващо естери на полиетиленгликол с 12-ОН-стеаринова киселина). Водътъ се добавя за достигане на крайния обем. Разтворимостта на бензенсулфонатната сол е почти 4 пъти по-висока в този носител в сравнение с разтворимостта във водата самостоятелно.

Пример 7

Съединение D рмол

Винена киселина рмол

Натриева основа до pH 4

q.s.

Вода до 1.0 мл

Съставът се приготвя чрез разтваряне на Съединение D в еквивалентно моларно количество винена киселина. Буферът с винена киселина (5 mM, pH 4) се прибавя до около 90% от крайния обем. pH се проверява и коригира до 4 чрез прибавяне на воден разтвор на натриева основа. Прибавя се допълнително количество буфер с винена киселина (5 mM, pH 4) за достигане на крайния обем.

Този състав е прилаган орално на кучета в 5-дневно изследване за определяне на дозата. Доза от 40 цмол/кг дава плазмена концентрация в интервала 4.8-8.7 μΜ (=рмол/л) след 30 минути.

Пример 8

Съединение D

10.4 рмол

Лимонена киселина

15.4 цмол

Натриев хлорид	9.0 мг
Натриева основа до pH 6	q.s.
Вода	до 1.0 мл

Съставът се приготвя чрез разтваряне на Съединение D в еквивалентно моларно количество лимонена киселина. Буферът с лимонена киселина (5 mM, pH 6) се прибавя до около 90% от крайния обем. pH се проверява и коригира до 6 чрез прибавяне на воден разтвор на натриева основа. Прибавя се допълнително количество буфер е лимонена киселина (5 mM, pH 6) за достигане на крайния обем.

Този състав е прилаган орално на кучета в 5-дневно изследване за определяне на раздразнимостта на съдовете и тъканите.

©

Пример 9

Съединение D	10 цмол
Лимонена киселина	15 рмол
Натриев хлорид	9.0 мг

Натриева основа до pH 5

Вода

q.s.

до 1.0 мл

Съставът се приготвя чрез разтваряне на Съединение D в еквивалентно моларно количество лимонена киселина. Буферът с лимонена киселина (5 mM, pH 5) се прибавя до около 90% от крайния обем. pH се проверява и коригира до 5 чрез прибавяне на воден разтвор на натриева основа. Прибавя се допълнително количество буфер с лимонена киселина (5 mM, pH 5) за достигане на крайния обем.

Пример 10

Съединение D, метансулфонатна сол	10 рмол
Натриев хлорид	9.0 мг
Вода	до 1.0 мл

Съставът се приготвя като най-напред във водага се разтваря натриевият хлорид, а след това се прибавя метансулфонатната сол на Съединение D в получения физиологичен разтвор.

Пример 11 Лиофилизирани състави
(а)
Съединение А	10 мг
Винена киселина	3.9 мг
Манитол	10 мг
Натриева основа до pH 4	q.s.
Вода	до 1 мл
(б)
Съединение А	10 мг
Солна киселина	0.95 мг

Манитол	10 мг
Натриева основа до pH 4	q.s.
Вода	до 1 мл
(в)
Съединение D	10 мг
Оцетна киселина	1.34 мг
Манитол	10 мг
Натриева основа до pH 5	q.s.
Вода	до 1 мл
(г)
Съединение D	10 мг
Лимонена киселина	4.3 мг
Манитол	10 мг
Натриева основа до pH 6	q.s.
Вода	до 1 мл

(д)

Съединение D, метансулфонатна сол	10 мг
Манитол	10 мг
Вода	до 1 мл

Манитолът се прибавя преди образуването на солта. Разтворите могат по избор да се филтруват стерилно, например през 0.22 μιη мембранен филтър. Разтворът (стерилен или нестерилен) се поставя в подходящи съдове (например стъкленици) и съставите се лиофилизират като се използва стандартно оборудване. Стъклениците могат да бъдат запечатани в инсталацията за лиофилизация в среда от азот.

Водните състави и лиофилизираните състави, включващи Съединение В, Съединение С и техни соли се получават в съответствие е процедурите, описани в Примерите по-горе.

Примери от 12 до 16

Таблети с незабавно освобождаване

Производство на таблети

Таблетите се произвеждат като се използват стандартни таблетиращи машини (Kilian SP300) в съответствие със стандартните процедури. Ако са подходящи, смесите от лекарството и другите ексципиенти могат да се смесват на сухо (например в хаван) чрез влажно или сухо гранулиране, като се използват стандартни процедури.

Методи за изпитване

Времето за разпадане на таблетите се определя като се използва методът за изследване на разпадането по United States Pharmacopoeia (както е описан на страница 1941). Времето за разпадане се измерва като времето за което таблетата се е разпаднала във вода.

Пример 12

96.3 мг двуосновен калциев фосфат, 7.7 мг натриев нишестен глюколат, 7.7 мг хидроксипропилметилцелулоза 6 cps и 3.8 мг натриев стеарил фумарат се смесват на сухо заедно е 250 мг от Съединение D (свободна база). Таблетите (диаметър на пуансона 10 мм) се пресоват е преса е единичен пуансон (Kilian SP300). Получената таблета тежи около 365 мг. Времето за разпадане е 90 секунди във вода (37°С).

Пример 13

100 мг микрокристална целулоза РН 102 SCG (special course grade; FMC International), 100 мг 100 мг микрокристална целулоза РН 101 (FMC International), 30 мг натриев нишестен глюколат, 10 мг поливинил пиролидон К90 (приблизително молекулно тегло 1,000,000; BASF) и 10 мг натриев стеарил фумарат се смесват на сухо заедно е 250 мг от Съединение D (свободна база). Таблетите (диаметър на пуансона 10 мм) се пресоват с преса с единичен пуансон (Kilian SP300). Получената таблета тежи около 500 мг. Времето за разпадане е 6 минути и 15 секунди във вода (37°C).

Пример 14

43.75 мг микрокристална целулоза РН 102 (FMC International), 15.63 мг поливинил пиролидон (омрежен) и 3.13 мг натриев стеарил фумарат се смесват на сухо заедно с 250 мг от Съединение D (свободна база). Таблетите (диаметър на пуансона 10 мм) се пресоват с преса е единичен пуансон (Kilian SP300). Получената таблета тежи около 312 мг. Времето за разпадане е под 20 секунди във вода (37°С).

Пример 15

28.13 мг двуосновен калциев фосфат, 15.63 мг микрокристална целулоза РН 102 (FMC International), 15.63 мг поливинил пиролидон (омрежен) и 3.13 мг натриев стеарил фумарат се смесват на сухо заедно с 250 мг от Съединение D (свободна база). Таблетите (диаметър на пуансона 10 мм) се пресоват с преса с единичен пуансон (Kilian SP300). Получената таблета тежи около 312 мг. Времето за разпадане е под 20 секунди във вода (37°С).

Пример 16

54.9 мг микрокристална целулоза РН 102 SCG, 30.5 мг натриева кроскармелоза (омрежена натриева карбоксиметил целулоза; FMC International), 30.5 мг поливинил пиролидон КЗО (приблизително молекулно тегло 50,000; BASF) и 6.1 мг натриев стеарил фумарат се смесват на сухо заедно е 500 мг от Съединение D (свободна база). Таблетите (диаметър на пуансона 12 мм) се пресоват е преса с единичен пуансон (Kilian SP300). Получената таблета тежи около 610 мг. Времето за разпадане е 60 секунди във вода (37°С).

Съкращения

API	atmospheric pressure ionization (йонизация при атмосферно налягане) (във връзка с MS)
br	broad (уширен) (във връзка с NMR)
d	doublet (дублет) (във връзка е NMR)
DCM	dichloromethane (дихлорметан)
DMF	Ν,Ν-dimethylformamide (диметилформамид)
DMSO dd	dimethylsulfoxide (диметилсулфоксид) doublet of doublets (двоен дублет) (във връзка е

NMR)

Et	ethyl (етил)
Eq.	equivalents (еквивалента)
GC	gas chromatography (газ хроматография)
h	hours (часа)
HCI	hydrochloric acid (солна киселина)
HPLC	high performance liquid chromatography

IMS

IPA

KF m

Me

MeCN min.

m.p.

MS

Pd/C q

rt s

t

TLC

UV (високо разрешителна течна хроматография) industrial methylated spirit (денатуриран спирт) iso-propyl alcohol (изо-пропилов алкохол) Karl-Fischer multiplet (мултиплет) (във връзка с NMR) methyl (метил) acetonitrile (ацетонитрил) minutes (минути) melting point (температура на топене) mass spectroscopy (мас спектроскопия) palladium on carbon (паладий върху въглерод) quarter (квартет) (във връзка с NMR) room temperature (стайна температура) singlet (синглет) (във връзка с NMR) triplet (триплет) (във връзка с NMR) thin layer chromatography (тънкослойна хроматография) ultraviolet (ултравиолет)

Представките η-, s-, i-, t- и tert- имат своите обикновени значения: нормален, вторичен, изо и четвъртичен.

Claims (79)

1. Фармацевтичен състав е незабавно освобождаване включващ като активен компонент 4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил, tert-бутил 2{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил} етилкарбамат, tert-бутил 2- { 7- [4-(4-цианофенил)бутил] -9-окса-3,7 - диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}етилкарбамат или tert-бутил 2-{7-[(2S)3-(4цианофенокси)-2-хидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}етилкарбамат или фармацевтично приемлива сол на което и да е от тези съединения; и фармацевтично приемлив разредител и носител.

2. Състав съгласно Претенция 1, при който се освобождават поне 70% от активния компонент в рамките на 4 часа от прилагането.

3. Състав съгласно Претенция 2, при който се освобождават поне 80% от активния компонент.

4. Състав съгласно Претенция 2 или Претенция 3, при който освобождаването е в рамките на 1 час.

5. Състав съгласно Претенция 4, при който освобождаването е в рамките на 30 минути.

6. Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 5, който е адаптиран за перорално прилагане.

7. Състав съгласно Претенция 6, който е под формата на таблета, капсула или течна форма за дозиране.

8. Състав съгласно Претенция 7, който е под формата на таблета за незабавно освобождаване, включващ активен компонент, разредител или носител и по избор един или повече допълнителни ексципиенти.

9. Състав съгласно Претенция 8, при който разредителят или носителят и моноосновен калциев фосфат, двуосновен калциев фосфат (дихидрат или анхидрат), триосновен калциев фосфат, лактоза, микрокристална целулоза, силилирана микрокристална целулоза, манитол, сорбитол, царевично нишесте, картофено нишесте, нишесте от ориз, глюкоза, калциев лактат или калциев карбонат.

10. Състав съгласно Претенция 9, при който разредителят или носителят е двуосновен калциев фосфат (дихидрат, или анхидрат) или микрокристална целулоза.

11. Състав съгласно Претенции от 8 до 10, при който възможният(те) допълнителен(ни) ексципиент(и) включва(т) лубрикант, глидант, свързващо вещество и/или дезинтегрант.

12.Състав съгласно Претенция 11, при който лубрикантът е магнезиев стеарат, стеаринова киселина, калциев стеарат, стеарилов алкохол или натриев стеарил фумарат.

13.Състав съгласно Претенция 12, при който лубрикантът е магнезиев стеарат или натриев стеарил фумарат.

14.Състав съгласно която и да е от Претенции от 11 до 13, при който лубрикантът е талк или колоиден силициев двуокис.

15.Състав съгласно която и да е от Претенции от 11 до 14, при който свързващото вещество е поливинилпиролидон, микрокристална целулоза, полиетилен гликол, полиетилен оксид, хидроксипропилметилцелулоза с ниска молекулна маса, метилцелулоза с ниска молекулна маса, хидроксипропилцелулоза с ниска молекулна маса, хидроксиетилцелулоза с ниска молекулна маса, царевично нишесте, картофено нишесте, нишесте от ориз или натрий карбоксиметил целулоза е ниска молекулна маса.

16.Състав съгласно Претенция 15, при който свързващото вещество е поливинилпиролидон или ходроксипропилметилцелулоза с ниска молекулна маса.

17.Състав съгласно която и да е от Претенции от 11 до 16, при който дезинтегрантът е натриев нишестен гликолат, омрежен поливинилпиролидон, омрежена натрий карбоксиметил целулоза, царевично нишесте, картофено нишесте, нишесте от ориз или алгинат.

18.Състав съгласно Претенция 17, при който дезинтегрантът е натриев нишестен гликолат, омрежен поливинилпиролидон или омрежена натрий карбоксиметил целулоза.

19.Състав съгласно която и да е от Претенция от 8 до 18, при който количеството на разредителя/носителя е до 40% (тегловни) от крайния състав.

20. Състав съгласно Претенция 19, при който количеството на разредителя/носителя е до 30% (тегловни).

21. Състав съгласно Претенция 20, при който количеството на разредителя/носителя е до 20% (тегловни).

22. Състав съгласно Претенция 21, при който количеството на разредителя/носителя е до 10% (тегловни).

23.Състав съгласно която и да е от Претенции от 8 до 22, при който количеството на допълнителния(те) ексципиент(и) е до 5%(тегловни) от крайния състав, когато ексципиентът(ите) е/са лубрикант и/или глидант.

24.Състав съгласно която и да е от Претенции от 8 до 22, при който количеството на допълнителния(те) ексципиент(и) е до 10%(тегловни) от крайния състав, когато ексципиентът(ите) е/са свързващо вещество и/или дезинтегрант.

25.Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 5, който е адаптиран за парентерално прилагане.

26.Състав съгласно Претенция 25, при който прилагането е подкожно, интравенозно, интраартериално, трансдермално, интраназално, интрабукално, през кожата, мускулно, интралипоматозно, интраперитонално, ректално, сублингвално, местно или чрез инхалация.

27.Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 5, 25 или 26, при който разредителят или носителят е воден носител.

28.Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 5 или от 25 до 27, при който съставът включва един или повече ексципиенти.

29. Състав съгласно Претенция 28 (като зависима на Претенция 27), при който ексципиентът(ите)е/са избрани от групата на антимикробиалните консерванти, модификатори на тоничността, средства за коригиране на pH, средства за контролиране на pH, повърхностно активни вещества, съразтворители и/или антиоксиданти.

30. Състав съгласно Претенция 29, при който модификаторът на тоничността е избран от натриев хлорид, манитол или глюкоза.

31. Състав съгласно Претения 29 или Претенция 30, при който средството за коригиране на pH е солна киселина или натриева основа.

32. Състав съгласно която и да е от претенции от 29 до 31, при който средството за контролиране на pH е винена киселина, оцетна киселина или лимонена киселина.

33. Състав съгласно която и да е от Претенции от 29 до 32, при който разтворителят е етанол, полиетилен гликол или хидроксипропил-βциклодекстрин.

34.Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 33, при който активният компонент е осигурен под формата на сол на метансулфоновата киселина, винената киселина, сукциновата киселина, лимонената киселина, оцетната киселина, хипуровата киселина, солната киселина или бромово До РсД НА KbicetUV#

35.Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 34, при който активният компонент е 4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,777 диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил или tert-бутил 2-{7-[(28)3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-9-окса-3,7диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}етилкарбамат или фармацевтично приемлива сол на което и да е от тези съединения.

36.Състав съгласно Претенция 35, при който активният компонент е 4-({3[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил] пропил}амино)бензонитрил или фармацевтично приемлива негова сол.

37.Състав съгласно Претенция 36, при който когато активният компонент е

4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3ил]пропил}амино)бензонитрил, той е сол на 1-хидрокси-2-нафтоената киселина, бензоената киселина, хидроксибензенсулфоновата киселина, бензенсулфоновата киселина, толуенсулфоновата киселина, нафталенсулфоновата киселина, нафталендисулфоновата киселина, мезитиленсулфоновата киселина, метансулфоновата киселина, винената киселина, сукциновата киселина, лимонената киселина, оцетната киселина, хипуровата киселина, бензоената киселина, солната киселина или бром о В D4D Род ия КИСеЛ И 44 ·

38.Състав съгласно Претенция 35, при който активният компонент е tertбутил 2-{7-[(28)3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-9-окса-3,7диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}етилкарбамат или негова фармацевтично приемлива сол.

39.Състав съгласно Претенция 35, при който активният компонент е tertбутил 2-{7-[(28)3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-9-окса-3,7диазабицикло[3.3.1 ] нон-3 -ил } етилкарбамат.

40. Състав съгласно Претенция 38, при който когато активният компонент е tert-бутил 2-{7-[(25)3-(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-9-окса-3,7диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}етилкарбамат, той е сол на L-лизин монохидрохлорида, памоената киселина, терефталовата киселина, метансулфоновата киселина, винената киселина, сукциновата киселина, лимонената киселина, оцетната киселина, хипуровата киселина, бензоената киселина, солната киселина или бромобсДорсД4й Д

41. Състав съгласно Претенция 40, при който солта е сол на метансулфоновата киселина, винената киселина, лимонената киселина и оцетната киселина.

42. Състав съгласно Претенция 41, при който солта е сол на метансулфоновата киселина.

43. Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 5, или от 25 до 37, при който когато съставът на изобретението включва 4-({3-[7-(3,3-диметил-2оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино) бензонитрил, или във вид на свободна база или като сол паратолуенсулфоновата киселина или на бензенсулфоновата киселина и воден носител, заедно с етанол като единствен допълнителен ексципиент, то съдържанието на етанол не е повече от 10%(тегловни) от съдържанието на носителя.

44. Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 5 или от 25 до 43, който представлява воден разтвор.

45. Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 44, при който активният компонент е водоразтворим.

*

46. Състав съгласно Претенция 45, при който разтворимостта на активния компонент във водни разтвори е поне 1 мг/мл.

47. Състав съгласно Претенция 46, при който разтворимостта е поне 2 мг/мл.

48. Метод за получаване на състав, както е дефиниран в която и да е от Претенция от 1 до 47, характеризиращ се с това, че включва въвеждането на активния компонент в комбинация с фармацевтично приемлив

W разредител или носител.

49.Метод съгласно Претенция 48 за формиране на състав съгласно която и да е от Претенции от 6 до 24, който допълнително включва влажно или сухо гранулиране и/или директно пресоване/уплътняване на активния компонент и разтворителя/носителя.

50.Метод съгласно Претенция 48 за формиране на състав съгласно която и да е от Претенции от 25 до 47, при който когато активният компонент е под формата на присъединителна с киселина сол, методът допълнително включва прибавяне на киселина към 4-({3-[7-(3,3-диметил-2-оксобутил)9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил, tertбутил 2- { 7- [3 -(4-цианоани лино)пропи л ] -9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1] нон-3-ил} етилкарбамат, tert-бутил 2-{7-[4-(4-цианофенил)бутил]-9-окса3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}етилкарбамат или tert-бутил 2-{7-[(2S)3(4-цианофенокси)-2-хидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон3-ил [етилкарбамат.

51. Метод съгласно Претенция 50, при който едната или двете от киселината и базата се осигурява в комбинация с разредител или носител.

52. Метод съгласно Претенция 50, при който разредителят или носителят се прибавят към смес от киселина и база.

53.Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 5 и от 25 до 47, характеризиращ се с това, че е готов за директно прилагане на пациенти.

54.Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 5 и от 25 до 47, характеризиращ се с това че е осигурен под формата на концентрат на активния компонент и разредител или носител, който концентрат е подходящ за приготвяне на състав както е дефиниран в Претенция 53 чрез прибавяне на допълнително количество разредител или носител преди прилагане.

55.Метод за получаване на състав съгласно Претенция 54, който включва метод съгласно която и да е от Претенции 48 или от 50 до 52 с последващо, ако е уместно, концентриране на получения състав чрез отделяне на разтворител или носител.

56.Метод съгласно Претенция 55, при който процесът на отделяне на разредител или носител включва изпаряване (при понижено налягане или по друг начин).

57.Метод за получаване на състав съглесно Претенция 53, който включва прибавяне на разредител или носител към състав както е дефиниран в

Претенция 54.

58. Твърд фармацевтичен състав, подходящ за използване при приготвяне на състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 5, от 25 до 47, 53 или 54 ex tempore, който състав включва активен компонент както е дефиниран в Претенция 1.

59. Състав съгласно Претенция 58, който включва активен компонент, един или повече възможни допълнителни ексципиенти, както са дефинирани в която и да е от Претенции от 28 до 33 и/или по избор до 10%(тегловни) фармацевтично приемлив разредител или носител.

60.Състав съгласно Претенция 58 или Претенция 59, при който когато активният компонент е под формата на 4-({3-[7-(3,3-диметил-2оксобутил)-9-окса-3,7-диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино) бензонитрил, 4-({3-[7-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-9-окса-3,7- диазабицикло [3.3.1]нон-3-ил]пропил}амино)бензонитрил бензенсулфонатна сол, tert-бутил 2-{7-[3-(4-цианоанилино)пропил]-9окса-3,7-диазабицикло[3.3.1] нон-3-ил}етилкарбамат, tert-бутил 2-{7-[4(4-цианофенил)бутил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3ил}етилкарбамат или tert-бутил 2-{7-[(25)3-(4-цианофенокси)-2хидроксипропил]-9-окса-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-3-ил}етилкарбамат, тогава съставът включва един или повече допълнителни ексципиенти, или до 10%(тегловни) разредител или носител.

61. Състав съгласно която и да е от Претенции от 58 до 60, който състав е подходящ за приготвяне на фармацевтично приемлив разтвор ex tempore.

62.Състав съгласно Претенция 61, при който разтворът е воден разтвор.

63. Състав съгласно която и да е от Претенции от 58 до 62, в който съществува допълнителен ексципиент, който подпомага образуването на » твърдия състав по време на процеса на отделяне на разредителя или носителя.

64. Състав съгласно Претенция 63, при който допълнителният ексципиент е манитол.

65.Метод за получаване на състав съгласно която и да е от Претенции от 58 до 64, който включва отделяне на разредителя или носителя от състава, както е дефиниран в която и да е от Претенции от 1 до 5, от 25 до 47, 53

66.Метод съгласно Претенция 65, при който разредителят или носителят се отделят чрез изпаряване (при понижено налягане или по друг начин), чрез сушене в струя или чрез лиофилизация.

67.Метод съгласно Претенция 66, при който разредителят или носителят се отделят чрез лиофилизация.

68.Състав, който може да се получи по метод съгласно която и да е от Претеции от 65 до 67.

69. Лиофилизиран състав съгласно която и да е от Претенции от 58 до 64.

70.Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 47, 53 или 54, или състав съгласно която и да е от Претенции от 58 до 64, 68 или 69 за използване в медицината.

71. Състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 47, 53 или 54, или състав съгласно която и да е от Претенции от 58 до 64, 68 или 69 за » използване при профилактика или лечение на аритмия.

72. Използване на състав съгласно която и да е от Претенции от 1 до 47, 53 или 54, или състав съгласно която и да е от Претенции от 58 до 64, 68 или 69 за производство на лекарствено средство за използване при профилактика или лечение на аритмия.

73. Използване съгласно Претенция 72, при което аритмията е атриална или вентрикуларна аритмия.

74. Използване съгласно Претенция 72, при което аритмията е хаотично сърцебиене.

75.Използване съгласно Претенция 72, при което аритмията е регулирано сърцебиене.

76. Използване на състави съгласно която и да е от Претенция от 1 до 47 или

53 за производство на лекарствени средства за профилактика или лечение на аритмия при пациенти страдащи от, или предразположени към такива състояния.

77. Използване съгласно Претенция 76, при който аритмията е атриална или вентрикуларна аритмия.

78. Използване съгласно Претенция 76, при който аритмията е хаотично сърцебиене.

79. Използване съгласно Претенция 76, при което аритмията е регулирано сърцебиене.