BG108254A - ПРОИЗВОДНИ НА ДИХИДРО-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОН КАТО MGLUR2 АНТАГОНИСТИ II - Google Patents

ПРОИЗВОДНИ НА ДИХИДРО-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОН КАТО MGLUR2 АНТАГОНИСТИ II Download PDF

Info

Publication number
BG108254A
BG108254A BG108254A BG10825403A BG108254A BG 108254 A BG108254 A BG 108254A BG 108254 A BG108254 A BG 108254A BG 10825403 A BG10825403 A BG 10825403A BG 108254 A BG108254 A BG 108254A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
methyl
amino
butyl ester
acid tert
Prior art date
Application number
BG108254A
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Erwin Goetschi
Vincent Mutel
Juergen Wichmann
Johannes T. Woltering
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG108254A publication Critical patent/BG108254A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до съединения с обща формула I
където
X е единична връзка или етиндиилна група, при което, ако X е единична връзка, R1 е циано, халоген, нисш алкил, С3-Сб-циклоалкил, нисш алкокси, флуоро-нисш алкокси, флуоро-нисш алкил, или е пирол-1-ил, който е незаместен или заместен с един до три заместители, избрани от групата, състяща се от флуоро, хлоро, циано, (СН2)м-хидрокси, флуоро-нисш алкил, нисш алкил, (СН2)п-нисш алкокси (CH2)n-C(O)O-R, -(CH2)i-4-NR'R, хидрокси-нисш алкокси и (CH2)n-CONRR, или е фенил, който е незаместен или заместен с един или два заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, нисш алкил, флуоро-нисш алкил, нисш алкокси, флуоро-нисш алкокси или циано;
ако X е етиндиилна група,
R1 е фенил, който е незаместен или заместен с един до три заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, нисш алкил, флуоро-нисш алкил, С3-Сб-циклоалкил, нисш алкокси и флуоро-нисш алкокси;
R2 е NR'R, флуоро-нисш алкил, или З-оксо-пиперазин-1-ил, пиролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, чиито пръстени евентуално са субституирани с R;
R' е водород, нисш алкил, С3-Сб-циклоалкил, флуоро-нисш алкил, иди 2-нисш алкокси нисш алкил;
R е водород, нисш алкил, С3-С6-циклоалкил, флуоро-нисш алкил, 2-нисш алкокси нисш алкил, -(СЬУм-ДИ-нисш алкиламино, -(СН2)2-4-морфолинил, -(СНг^-г пиперидинил, или 3-хидрокси-нисш алкил;
Y е СН= или =N-;
R3 е халоген, нисш алкил, флуоро-нисш алкил, нисш алкокси, циано, -(СНг)п-С(О)OR, -(CH2)n-C(O)-NR'R, или представлява евентуално субституиран пет членен ароматен хетероцикъл, който може да бъде заместен с халоген, флуоро-нисш алкил, флуоро-нисш алкокси, циано, -(CH2)n-NR'R, -(CH2)n-C(O)-OR, -(CH2)n-C(O)NRR, -(CH2)n-SO2-NR'R, -(CH2)n-C(NH2)=NR, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, или с нисш алкил, който евентуално е субституиран с флуоро, хидрокси, нисш алкокси, циано или карбамоилокси;
η е 0,1,2,3 или 4; и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
Предшестващо състояние на техниката
Изненадващо беше намерено, че съединенията с обща формула I са метаботропни глутаматни рецепторни антагонисти. Съединенията с формула I се отличават със забележителни терапевтични свойства.
Пренасянето на сигнали в централната нервна система (ЦНС) се осъществява чрез взаимодействието на невротрансмитор, който се изпраща от неврона чрез неврорецептора.
L-Глутаминовата киселина, която представлява най-обикновеният невротрансмитор в централната нервна система, играе важна роля в голям брой физиологични процеси. Глутаматните зависими стимулаторни рецептори могат да се разделят на две основни групи. Първата основна група образува йонните канали, контролиращи лигандите. Метаботропните глутаматни рецептори (mGluR) образуват втората основна група и освен това принадлежат към фамилията на G-протеиново свързаните рецептори.
Понастящем са известни единадесет различни членове от тези mGluR и някои от тях дори имат имат и суб-видове. На основата на структурните параметри, на различните влияния върху синтеза на вторични метаболити и на различния
афинитет към химически съединения с ниско молекулно тегло, тези единадесет рецептори могат да бъдат подразделени на три суб-групи: mGluRl и mGluR5, които принадлежат към група I, mGluR2 и mGluR3, които принадлежат към група П и mGluR7 и mGluR8, които принадлежат към група Ш.
Лигандите на метаботропните глутаматни рецептори, принадлежащи към група II могат да се използват за лечение и профилактика на остри и/или хронични неврологични заболявания като психоза, шизофрения, болест на Алцхаймер, заболявания на сетивната система и загуба на паметта.
Други индикации, които могат да бъдат третирани в тази връзка са намалени функции на мозъка вследствие на байпас операции или трансплантати, слабо снабдяване с кръв до мозъка, увреждане на гръбначния мозък, увреждане на главата, хипоксия по време на бременност, спиране на сърдечната дейност и хипогликемия. Други индикации, които могат да бъдат третирани са хронична или остра болка, хореа на Huntington, амиотрофна латерална склероза (ALS), деменция, причинена от СПИН, увреждания на очите, ретинопатия, идиопатичен паркинсонизъм, или паркинсонзъм вследствие на лекарства, както и състоянията, които водят до функциите на глутаматна недостатъчност, каквито са например мускулни спазми, конвулсии, мигрена, уринарна инконтиненция, никотиново привикване, опиатна зависимост, безпокойство, гадене, повръщане, дискинезия и депресии.
Същност на изобретението
Предмет на настоящето изобретение са съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли per se и като фармацевтично активни субстанции, тяхното получаване, лекарствените средства на базата на съединение, съгласно изобретението и тяхното получаване, както и използването на съединенията съгласно изобретението за лечение или профилактика на заболявания от споменатия вид, и респективно за получаването на съответните лекарствени
средства.
Съединенията с формула I могат също да се използват под формата на техните продръгс. Примери са естери, N-оксиди, фосфатни естери, гликоамиди, глицериди, конюгати и подобни. Продръгс формите могат да допринасят за стойността на настоящите съединения с техните предимства в абсорбцията, фармакокинетиката при разпределяне и преноса до мозъка.
Всички тавтомерни форми на съединенията от изобретението също влизат в представения тук обхват на изобретението.
Предпочитани са съединенията с формула I, където X е единична връзка. Примерни предпочитани са съединенията, където R1 е трифлуорометил, и по-специално тези, при които R3 е циано, и например следните съединения:
4-(4-оксо-8-пиролидин-1-ил-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил 4-[8-(циклопропилметил-метил-амино)-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]-диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил 4-[8-(циклопропилметил-амино)-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]-диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил 4-[4-оксо-8-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]-диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил 4-[8-(изопропил-метил-амино)- 4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]-диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил.
Други предпочитани съединения са тези, при които X е единична връзка, R1 е трифлуорометил и R3 е евентуално субституиран пет членен ароматен хетероцикъл, който може да бъде субституиран с халоген, нисш алкокси, нисш алкилтио, или с нисш алкил, който евентуално е субституиран с флуоро, хидрокси, нисш алкокси, циано или карбамоилокси. Примери за тези съединения са следните: 7-диметиламино-4-[3-(3 -метил-изоксазол-5 -ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он 7-диметиламино-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ъ][ 1,4]диазепин-2-он
7-диметиламино-4-(3-имидазол-1 -ил-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ъ][ 1,4]диазепин-2-он
4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-8-трифлуорометил-
1.3- дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
7-(изобутил-метиламино)-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-
1.3- дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
7-(изопропил-метиламино)-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
7-(изобутил-метиламино)-4-(3-{5-[(изопропил-метил-амино)метил]-[1,2,3]-триазол1 -ил)-фенил)-8-трифлуоро-метил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
-(изопропил-метиламино)-4-(3 -{5 -пиролидин-1 -ил-метил]-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил)фенил)-8-трифлуоро-метил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 7-(метил-пропил-амино)-4-(3-[1,2,3]-триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуоро-метил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
7-(изобутил-метиламино)-4-(3-[ 1,2,3]-триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуоро-метил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
4-(3-имидазол-1 -ил)-фенил)-7-изобутиламидо-8-трифлуоро-метил-1,3 -дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
7-диметиламино-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил-фенил]-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
7- диметиламино-4-[3-(4-хидроксиметил-изоксазол-2-ил-фенил]-8-трифлуорометил-
1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он, и
4-[3 -(5-хидроксиметил-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он.
Също препочитани са съединенията, в които X е единична връзка, и R1 е хлоро, например следните съединения:
8- хлоро-7-изобутиламино-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
8-хлоро-7-(метил-пропил-амино-4-[3-(5-пиролидин-1 -ил метил )-[1,2,3]триазол-1 ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
8-хлоро-7-(изопропил-метил-амино-4-[3-(5-пиролидин-1 -илметил)-[1,2,3]триазол-1 ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
8-хлоро-7-(изобутил-метил-амино-4-[3-(5-пиролидин-1-илметил)-[1,2,3]триазол-1ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 8-хлоро-4-[3-(5-диметил-аминометил)-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобутилметил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
4-[3-(5-азетидин-1 -илметил)-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-8-хлоро-7-(изопроилметил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
4-[3-(5-азетидин-1 -илметил)-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-8-хлоро-7-(изобутилметил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 8-хлоро-7-(изобутил-метил-амино-4-[3-(5-пиперидин-1 -илметил)-[1,2,3]триазол-1 ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 8-хлоро-7-(изопроил-метил-амино-4-[3-[5-[(изопропил-метил-амино)- метил][ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 8-хлоро-4-[3-[5-[(изопропил-метил-амино)- метил ]-[1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]- 7(изопроил-метил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
8-хлоро-7-изопропиламино-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
8-хлоро-7-(изобугил-метил-амино-4-[3-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-1,3-дихидро бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
8-хлоро-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]- 7-изобутиламино-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
8-хлоро-7-(етил-метил-амино)-4-[3 -(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил )-фенил]-1,3 дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
8-хлоро-4-[3 -(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил )-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
8-хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино)-
1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
8-хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино)-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
8-хлоро-7-(етил-метил-амино)-4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
8-хлоро-4-[3 -(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил )-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
8-хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино)-
1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он, и 8-хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино)-
1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он.
Също предпочитани са съединенията, където X е единична връзка и R1 е циано.
Примери за такива съединения са следните: 8-диетиламино-2-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-4-оксо-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][1,4]диазепин-7-карбонитрил, и
2-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-4-оксо-8-пиперидин-1-ил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4] диазепин-7 -карбонитрил.
Предпочитани са също и съединенията с формула I, където R евентуално е . субституиран пет членен ароматен хетероцикъл, който може да бъде субституиран с халоген, флуоро-нисш алкил, флуоро-нисш алкокси, циано, -(CH2)n-HR'R, (CH2)n-C(O)-OR, -(CH2)n-C(O)-NR'R, -(CH2)n-SO2-NR'R, -(CH2)n-C(NH2)=NR, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, или с нисш алкил, който евентуално е субституиран с флуоро, хидрокси, нисш алкокси, циано или карбамоилокси. Специално предпочитани се тези съединения с формула I, където R представлява евентуално субституиран пет членен ароматен хетероцикъл от групата, съдържаща тиазолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, 2Н-пиразолил, [1,2,3]триазолил, [1,2,3]триазолил, [1,3,4]тиадиазолил, [1,3,4]оксадиазолил. Примери за такива съединения са следните:
7-диметиламино-8-фенилетинил-4-(3-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил)-1,3 -дихидро
бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
8-(2-флуоро-фенил )-4-(3-( 1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил )-7-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-
1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
7-(етил-метил-амино)-8-метил-4-[3 -(3 -метил-изоксазо л-5-ил)-фенил]-1,3 -дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
7-диметиламино-8-метил-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
7-(изобутил-метил-амино)-8-метил-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил}-1,3дихидро-бензо[Ъ][ 1,4]диазепин-2-он
7-(изобутил-метил-амино)- 8-метил-4-[3-(3-(5-пиролидин-1 -илметил-[ 1,2,3]триазол-1 -ил-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он, и
4-(3-[5-[(циклопропилметил-амино)-метил]-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил]-фенил )-7(изобутил-метил-амино)-8-метил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он. Предпочитани са съединенията, където R е -N(CH3)2, или пиролидин. Също предпочитани са съединенията, където R2 е изопропил-амино, изопропил-метиламино, изобутил-амино или изобутил-метил-амино.
Предпочитани съединения с формула I в обхвата на настоящето изобретение са също и тези, където R3 е циано или евентуално субституиран пет членен ароматен хетероцикъл, който може да бъде субституиран с —СН2ОН или -СН2Х(СНз)2 Терминът “нисш алкил” както е използван тук означава остатък на наситен въглевород с права или разклонена верига с 1 до 7 въглеродни атоми, за предпочитане 1-4 въглеродни атоми, например метил, етил, п-пропил, i-пропил и други подобни.
Терминът “нисш алкокси” означава нисш алкилов остатък в смисъла на горепосочената дефиниция, свързан чрез един кислороден атом. Примери за “нисш алкокси” остатък включват метокси, етокси, изопропокси и други подобни. Терминът “халоген” включва флуор, хлор, бром и йод.
Терминът “флуоро-нисш алкил” означава нисш алкилов остатък, където един или повече водородни атоми могат да бъдат заместени с флуоро.
Терминът “флуоро-нисш алкокси” означава нисш алкокси остатък в смисъла на горепосочената дефиниция, при което един или повече водородни атоми могат да бъдат заместени с флуоро.
Терминът “Сз-С6-циклолакил” означава циклоалкилна група, която съдържа 3 до 6 въглеродни атоми, като циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил. Терминът “нисш алкилтио” означава нисш алкилов остатък в смисълаша горепосочената дефиниция, който е свързан чрез серен атом, например метансулфанил.
Изразът “пет членен ароматен хетероцикъл” включва фуран, тиофен, тиазол, пирол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол и тетразол. Предпочитани хетероцикли са 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, изоксазол, 1,3-оксазол,
1,3-тиазол, 1,3,4-оксадиазол или имидазол.
“Евентуално субституиран” означава че групата може да бъде или да не бъде субституирана с един или повече, за предпочитане един или два заместители, независимо избрани от специфичната група.
Терминът “фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол” се отнася до всяка сол, получена от неорганична или органична киселина или основа. Съединенията с обща формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се получат съгласно методи, процедурите на които включват:
а) съединение с формула П
II реагира със съединение с формула IV или IVa
където R е алкил, за предпочитане етил или бутил, със съединение с формула Ш
което след това се подлага на депротекция на амино групата и циклизиране до получаване на съединение с формула I
3 където R, R , R , X и У имат значенията дефинирани по-горе, и по желание получените съединения се превръщат във фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
СХЕМА A
IV IVa Μ
R= Et, Bu
3
Съгласно схема А съединенията c обща формула I, в която X, У, R , R и R имат значенията, дефинирани по-горе, могат да се получат от съединения с обща формула II чрез последователност от операции на ацилиране, депротекция и циклизиране.
з Например съединенията с обща формула II реагират с диоксинон IV, в който У и R имат описаните по-горе значения, в среда от инертен разтворител като толуен или ксилен при повишени температури, за предпочитане между 80°С и 160°С и се получават съединенията с обща формула Ш.
Алтернативно съединенията с обща формула III могат също да се получат например чрез реакция на съединение с обща формула П с β-кетоестер (с формула IVa), където У и R3 имат по-горе описаните значения, като се използват същите реакционни условия, както е описано за реакцията с диоксинони.
След това отцепването на защитната група ВОС в съединенията с обща формула Ш и едновременното циклизиране на депротектираното съединение води до получаване на желаните съединения с обща формула I. Всяка друга подходяща амино защитна група, като Fmoc или бензилоксикарбонил (Z) може алтернативно да се използва вместо групата ВОС.
Стадият на депротекция и циклизиране може да се осъществи като се третират съединенията с обща формула Ш, например с киселина на Bronsted, каквато е трифлуорооцетната киселина в инертен разтворител като дихлорометан (DCM). За предпочитане реакцията се провежда при температура между 0°С и 50°С. Възможно е да бъде по-благоприятно също да се използва анизол или 1,3диметоксибензен, който да улавя въглеродния катион в реакционната смес.
КОАс, PdC12(PPh3)2
ΐχ Пг /NO2
R^ ^NHBOC
V
диоксан, 100°С после обща
Rl-I, Na2CO3 процедура D
PdC12(PPh3)2 или
RlB(OH)2Pd(II) -сол
РРИз основа
обща процедура J):
а) каталитично хидрогениране с Pd/С или Raney-Ni
б) SnC12* 2Н2О
в) Zn, NH4CI обща процедура Е
II
Съгласно схема В съединенията с обща формула П, в която R* 1 е фенил, евентуално субституиран както е описано по-горе за съединенията, където X е единична връзка, и R2 има значенията, дадени по-горе, могат да се получат чрез различни методи в зависимост от природата на заместителя R1 като се излиза от йодни-съединения с обща формула V, в която R има по-горе описаните значения. Както е показано на схема В, ключовият стадий е реакцията на свързване от вида Suzuki до получаване на съединенията с обща формула Via.
2
Съединенията с обща формула II, в която R , R и X имат значенията, посочени погоре, могат да се получат съгласно схема В, чрез редукция на нитро групата в
съединения с обща формула Via до амино групата. Редукцията може да се проведе например като се използва газообразен водород в присъствие на подходящ катализатор, например Raney-Nikel или паладий/въглерод. При друг възможен метод за редукция се използва оловен (П) хлорид (SnCl2· 2Н2О) в етанол при температура между 70°С и 80°С (както е описано в Tetrahedron ILett. 1984, 25, 839) или алтернативно в полярни апротични разтворители, като DMF, DMA и NMP и други подобни, при температура между 0°С и 80°С. Друг подходящ метод използва цинков прах в присъствието на амониев хлорид в полярен разтворител като вода или етанол при температура между 20°С и 80°С. Точно описаните условия за получаване на съответните съединения с обща формула П могат да се намерят в експерименталната част.
Съединенията с обща формула V, където R има описаните по-горе значения, могат да се получат чрез различни методи в зависимост от вида на остатъка К :
СХЕМА С
— Ύ А ^N02
NaOAc/ НОАс ЧШ2
обща процедура А А1
-------► обща процедура В
GP В, метод а: дифосген,ЕЮАс, 77°С; после t-BuOH
GP В, метод б:Вос2о, CsCO3, 2-бутанон, 52°С
GP В, метод в: i) ВосгО, DMAP, THF; п) TEA, DCM,QOC.
Както е показано на схема С съединение В1 може да се получи от търговски достъпния 5-хлоро-2-нитроанилин чрез реакция на йодиране до синтетичния междинен продукт Al, който на свой ред се защитава до получаване на съединение
В1.
Стадият на йодиране може да се проведе например като се използва йоден монохлорид в оцетна киселина в присъствието на натриев ацетат. Реакцията може да се осъществи например при температура между 20°С и 80°С.
Защитата на амино функцията може да се приложи при множество търговски достъпни изходни продукти или синтетични съединения, известни от нивото на техниката, при което ще се получат съответните 2-нитроанилини с обща формула VII, в която X е единична връзка и R1 е както е описан по-горе. Тази трансформация води до получаването на ключови междинни продукти с обща формула VI6, и точните условия за съответните съединения, които се използват в това изобретение могат да се намерят в експерименталната част.
Възможност за защита на амино функцията е например реакцията на съединения с обща формула VII с ди-трет-бутил-карбонат в присъствието на основа като цезиев карбонат. Реакцията може да се провежда в полярен разтворител като ацетон или бутанон и други подобни при температура между 20°С и 60°С.
Алтернативно защитата на амино групата може да се осъществи чрез получаването на междинния изоцианат чрез третиране на съединение с обща формула VII с дифосген, за предпочитане в апротичен разтворител като етил ацетат или 1,4диоксан при температура от 0°С до 100°С и следващо третиране на изоцианата с трет-бутанол в разтворители като дихлорометан или 1,2-дихлороетан и други подобни при температура между 20°С и 85°С до получаването ня желаните съсединения с обща формула VI6.
Друг подходящ метод за осъществяване на този стадий на защита е междинното образуване на ди-Вос съединение чрез третиране на съединения с обща формула VII с ди-трет-бутил-карбонат в присъствието на DMAP в апротичен разтворител като тетрахидрофуран и други подобни, последвано от селективно отцепване на единична Вос-група чрез обработване с киселина на Bronsted, например TFA в апротични разтворители като дихлорометан, хлороформ или 1,2-дихлороетан при температура между 0°С и 20°С до получаването на желаните съединения е обща формула VI6.
Съгласно схема D съединенията е обща формула УЦ в-която R- епропил-1-нл, евентуално субституиран както е ениеано-по-гере, ХссддаичнавръзкамЯ1^ хлорид, могат да се получат от известния 5-хлоро-2-нитро-1,4-фенилендиамин [CAS-No. 26196-45-2] чрез селективна кондензация на 4-амино-групата с подходящо субституиран 2,5-диметокситетрахидрофуран с обща формула УШ, както е описано в J. Heterocycl. Chem., 1988,25,1003.
СХЕМА D
Rb Rc
обща процедура F VII
За предпочитане реакцията се провежда в кисела среда, например в оцетна киселина или пропионова киселина и други подобни при температура между 40°С до 100°С. Конкретните условия за съответните съединения могат. да_се намерят в експерименталната част.
Съответните субституирани 2,5-диметокситетрахидрофурани с обща формула VIII, в която Ra и Rc имат значенията, които са дефинирани по-горе в основната претенция за пирол-1-илните съединения, или са търговски достъпни, или могат да се синтезират от подходящи субституирани фурани, както е показано на схема Е. Съответните субституенти могат евентуално да бъдат заместени с подходящи субституиращи групи, известни на специалиста в областта на техниката, или съответно могат да бъдат въведени след синтезирането на пироловия пръстен. Двустадийната последователност се състои в реакция на фуран с бром в среда от метанол при ниска температура, например -35°С, последвано от третиране с основа, например триетиламин и други подобни или калиев карбонат или натриев хидроген карбонат и други подобни. Полученият 2,5-диметоксидихидрофуран с обща формула VIII, в която Ra, Rb и Rc имат значенията, дефинирани по-горе, може да се редуцира чрез катапитично хидрогениране, за предпочитане в МеОН с катализатори, например паладий/ въглерод или Raney-Nickel и други подобни, за да се получат желаните 2,5-диметокситетрахидрофурани с обща формула VIII. Пример за тази последователност от реакции може да се намери в Tetrahedron 1971, 27,
1973-1996.
СХЕМА Е
IX
VIII
Конкретните условия за синтез на всяко отделно съединение могат да бъдат намерени в експерименталната част.
Както е показано на схема F съединенията с формула Vic, в която-R е прикачен чрез азотния атом и има значенията, както са дефинирани по-горе, може да се получат от междинните съединения с формула VI6, чийто конкретен метод на синтез може да се намери в експерименталната част, чрез реакция на нуклеофилна субституция със съответните амини, в присъствието на подходяща основа. СХЕМА F
ч R'RNH DMSO или R4 Г4 /N02
R NHBOC Et2O/DMSO R2^ \ NHBOC
VIb R = C1 Δ обща процедура С Vic R2 = NR;R
За предпочитане реакцията се провежда в полярен апротичен разтворител като диметилформамид, N-метил-пиролидон или диметил сулфоксид и други подобни. Основата може да бъде избрана измежду етерично запречени амини като триетиламин или основа на Hunig, алкоксиди като натриев метоксид и третбутоксид или хидриди като натриев хидрид. Реакцията може да се осъществи при температура между 20°С и 110°С, в зависимост от отделните съединения, които трябва да се синтезират.
СХЕМА G
Аг
PdCl2(PPh3)2, РРЬз Cui, Et3N
THF60OC обща процедура Н
гч /N02
R2^ ^NHBoc
Vid
Аг-Х п
SnC12*H2O
------►
EtOH 70OC
обща процедура! метод Ь
Me3Si----=PdC12(PPh3)2, PPh3
Cui, Et3N
THF, 50°C обща процедура
Η после NaOH, МеОН обща процедура
Η
PdC12(PPh3)2
PPh3, Cui, EtsN
THF 60OC
X
Съгласно схема G съединенията с обща формула II, в която R1 е както има описаните значения за съединенията, където X е етинилна група, и може да се получат чрез различни начини от йодни-съединения V, в зависимост от природата на R1 и R2. Както е показано на схема G трансформацията може да се проведе например по следните начини:
а) чрез директно прикачване на И^алкиндинл-субституент към съединение е обща формула V през свързване от типа Sonogashira, за да се получат съединения с обща формула Vid, последвано от редукция на нитро групата; или
б) чрез двустадийно свързване от типа Sonogashira, при което първо се свързва триметил-силил-ацетилен към съединение с обща формула V, за да се получи след десилилиране с натриев хидроксид в метанол, междинният продукт X, който после се трансформира чрез второ свързване от вида Sonogashira с подходящ реагент R’-I, R!-Br или R1-OSO2CF3 до съединение с обща формула Vid и редукция на нитро групата води до получаване на желаните съединения с обща формула II.
Конкретните условия за получаването на отделните съединения може да се намерят в експерименталната част.
СХЕМА Н
R= Cl, OH, ОМе, OEt
Y= CH, N
Ο
Ak/C°2R' κ+οметод a) R,= Et, But
MgC12, Et3N
CH3CN метод 6)
LDA, LiOBut ^^OBut THF, -78OC
R=H,Et,But
Y=CH, N метод c) Me3SiO2Cx^x-CO2SiMe l)LiBr,Et3N, CH3CN или 2) BuLi, Et2O
IVa
R-H, But
Y= CH, N обща процедура K метод а) изопропенилацетат kohij.H2SO4 метод 6) TFAA, TFA, ацетон обща процедура L
IV
Y= CH, N
Съгласно схема Н диоксиноните и β-кето естерни свързващи блокове с обща формула IV и IVa могат да се получат чрез известни от нивото на техниката методи, от съответните производни на карбоксилни киселини R -COR, например
свободни киселини, метилови или етилови естери и киселинни хлориди.
Конкретните условия за съответните съединения могат да се намерят в
I експерименталната част.
Фармацевтично приемливите соли могат да се получат лесно съгласно методи, които сами по себе си са известни, и като се има пред вид природата на съединението, което след това се превръща в сол. Неорганични или органични киселини, например хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина или лимонена киселина, мравчена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, янтарна киселина, винена киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова
киселина и други подобни са подходящи за образуване на фармацевтично приемливи соли на базични съединения с формула I.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли са метаботропни глутаматни рецепторни антагонисти и могат да се използват за лечение или профилактика на остри и/или хронични неврологични смущения, като психоза, шизофрения, болест на Алцхаймер, смущения на познователните способности и загуба на паметта. Други индикации, които може да бъдат третирани са ограничена мозъчна функция, причинена от байпас операция или трансплантати, бедно захранване с кръв до мозъка, увреждане на гръбначния мозък, увреждане на главата, хипоксия, причинена от бременност, спиране на сърдечната дейност или хипогликемия. Други заболявания, които могат да бъдат третирани са остра и хронична болка, хореа на Huntington, ALS, деменция вследствие на СПИН, увреждане на окото, ретинопатия, идиопатичен паркинсонизъм или паркинсонизъм, причинен от лекарства, както и състоянията, които могат да причинят функциите на глутаматна недостатъчност, каквито са например мускулни спазми, конвулсии, мигрена, уринарна инконтиненция, никотиново привикване, психоза, привикване към опиати, безпокойство, гадене, дискинезия и депресия.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат орално, например под форма на таблетки, обвити таблетки, драже, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Обаче приложението може също така да бъде и ректално, например под форма на супозитории, или парентерално например под форма на инжекционни разтвори.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се обработват с фармацевтично инертни, неорганични или органични носители за получаването на фармацевтични препарати. Лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина или нейни соли и други подобни могат да се използват например като такива носители за таблетки, обвити таблетки,
драже и твърди желатинови капсули. Подходящи носители за меки желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини, полу твърди и течни полиоли и други подобни; в зависимост от природата на активната субстанция за меки желатинови капсули не се изискват обичайнитеносители, които иначе са необходими за твърди желатинови капсули. Подходящи пълнители за получаване на разтвори и сиропи са например вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкози и други подобни. Адюванти като алкохоли, полиоли, глицероли, растителни масла и други подобни могат да се използват за водни инжекционни разтвори на водно разтворими соли на съединенията с формула I, но по принцип не са необходими. Подходящи пълнители за супозитории са например природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полу течни или течни полиоли и други подобни.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат и консерванти, разтворители, стабилизатори, умокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли за изменение на осмотичното налягане, буфери, маскиращи агенти или антиоксиданти. Те също могат да съдържат и други терапевтично активни субстанции.
Както беше споменато по-рано лекарствените средства, които съдържат съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и терапевтично инертни помощни вещества също са предмет на настоящето изобретение, както и методът за получаване на такива лекарствени средсва, който се състои в смесването на едно или повече съединения с формула I или негови фармацевтично приемливи солили по желание едно или повече терапевтично активни субстанции в галенична дозирана форма, заедно с един или повече терапевтично инертни пълнители. Дозировката може да варира в широки граници и естествено се ограничава от индивидуалните изисквания на всеки отделен случай. По принцип ефективната доза за орално или парентерално приложение е между 0.01 -20 mg/kg/ден, като дозировката от 0.1 -10 mg/kg/ден е за предпочитане във всички описани индикации. Дневната дозиравка за възрастен пациент с тегло около 70 kg съответно е между 0.7 до 1400 mg на ден, за предпочитане между 7 и 700 mg на ден.
Настоящето изобретение също се отнася до използването на съединения с-формула I и техните фармацевтично приемливи соли за приготвяне на лекарствени средства, по-специално за лечение и профилактика на остри и/или хронични неврологични смущения от горепосочения вид.
Съединенията от настоящето изобретение представляват mGlu рецепторни антагонисти от група II. Съединенията показват активност, както е определено в опита, описан по-долу, от 10 μΜ или по-малко, типично 1 μΜ или по-малко, и найдобре 0.3 μΜ или по-малко.
В таблицата по-долу са описани някои специфични стойности за Ki на предпочитани съединения.
Съединение KimGlu2 (μΜ)
3-(8-диметиламино-4-оксо-7-фенилетинил-4,5-дихидро- ЗН-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил 0.030
8-(2,3 -дифлуоро-фенил)-7-диметиламино-4-(3-[ 1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-1,3-дихидро- бензоГЬ] [ 1,4]диазепин-2-он 0.070
8-хлоро-7-[(2-метокси-етил)-метил-амино]-4-[3-(3метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 0.025
8-хлоро-7-диметиламино-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3- ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 0.023
8-хлоро-7-диметиламино-4-[3 -(4-хидроксиметил-тиазол- 2-ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 0.036
8-(2-флуоро-фенил)4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)фенил]-7-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 0.03
8-хлоро-7-диметиламино-4-[3-(4-хидроксиметилоксазол-2-ил)-фенил]-1,3-дихидро- бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 0.039
8-хлоро-7-(метил-пропил-амино)-4[3-(5-хидроксиметил- [1,2,3 триазол-1 -ил)-фенил]-1,3-дихидро- бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 0.030
8-хлоро-7-(диетил-амино)-4-[3-(5-хидроксиметил- [1,2,3]-триазол-1 -ил)-фенил]-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 0.044
8-хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]-триазол-1 -ил)фенил]-7-пиролидин-1 -ил-1,3-дихидро- бензо[ЪЦ 1,4]диазепин-2-он 0.019
8-хлоро-7-(циклопропил-метил-амино)-4-[3-(5хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-1,3дихидро-бензо[ЬЦ 1,4]диазепин-2-он 0.16
8-хлоро-7-диметиламино-4-(3-пиразол-1 -ил)-фенил]-1,3- дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 0.11
7-диметиламино-4-[3-(3-морфолин-4-илметилизоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 0.125
7-диметиламино-4-[3-(2-метилсулфанил-имидазол-1 ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 0.019
4-[8-(циклопропилметил-метил-амино)-4-оксо-7- трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][ 1,4]диазепин- 2-ил]-пиридин-2-карбонитрил 0.005
4-[3-(5-циклопропиламинометил-[1,2,3]триазол-1 -ил)фенил]-7-диметиламино-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он 0.049
4-[4-оксо-8-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил 0.004
3-[7-метил-8-(метил-пропиламино)-4-оксо-4,5-дихидро- ЗН-бензо[Ь1( 1,4]диазепин-2-ил]-бензони1рил 0.025
8-хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)фенил]-7 -(изобутил-метил-амино)-1,3 -дихидробензо|Ъ][ 1,4]диазепин-2-он 0.02
8-диетиламино-2-[3 -(3 -метил-изоксазол-5 -ил)-фенил]-4оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-ил]бензонитрил 0.009
4-[3-(5-азетидин-1 -илметил-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]8-хлоро-7-(метил-пропиламино)-1,3 -дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 0.015
8-хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)фенил]-7-(изобутил-метиламино)-1,3 -дихидро-бензо[b] [ 1,4]диазепин-2-он 0.089
7-(метил-пропил-амино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил)фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 0.027
7-(изобутил-метиламино)-4-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил)фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 0.012
8-хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-7- (изобутил-метиламино)-1,3 -дихидро- бензо[Ъ][ 1,4]диазепин-2-он 0.003
8-хлоро-7-диметиламино-4-[3-(2-етиламино-тиазол-4- ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 0.48
7-диметил амино-4-[3-(5-хидроксиметил-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо|Ъ]-[ 1,4]диазепин-2-он 0.017
7-диметил амино-4-[3-(2-метил-5-пропил-оксазол-4-ил)фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидро- бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он 0.046
4-[3 -(5-хидроксиметил-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-7(метилпропиламино)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь]-[ 1,4]диазепин-2-он 0.008
r3H]-LY354740 свързване на mGlu2 трансфектирани СНО клетъчни мембрани Трансфекция и култивиране на клетки к-ДНК, която кодира протеина на рецептора mGluR2 на плъх в pBluescript Неполучена от Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan) и се субклонира в еукариотния експресионен вектор рсДНК I-amp от Invitrogen (NV Leek, The Nederlands). Този векторен конструкт (pcDlmGluR2) се трансфектира заедно с плазмида psvNeo, който кодира гена на неомициновата резистентност в клетките СНО чрез модифициране на калциевия фосфатен метод, описан от Chen & Okayama (1988). Клетките се поддържат в модифицирана среда на Dulbecco’s Eagle с редуциран L-глутамин (крайна концентрация 2 тМ) и 10%-ов диализиран говежди зародишен серум от Gibco BRL (Basel, Switzerland). Селекционирането се прави в присъствието на G-418 (крайно 1000 ug/ml). Клоните се идентифицират чрез реферсивна транскрипция на 5 pg тотална РНК, последвано от PCR, като се използват специфичните mGlu2 рецепторни праймери 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' и 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' в 60 mM Tris НС1, (pH 10), 15 тМ (NH4)2SO4,2 тМ MgCl2,25 единици/ml Taq полимераза и 30 цикъла, свързващи се при 60°С за lmin, екстензия при 72°С за 30 s, и 1 min денатурация при 95°С.
Получаване на мембрани
Клетките, които са култивирани както по-горе, се събират и промиват три пъти с охладен PBS и се замразяват при -80°С. Пелетите се суспендират отново в 20 тМ охладен HEPES-NaOH буфер, съдържащ 10 тМ EDTA при pH 7.4 и се хомогенизират с политрон (Kinematica, AG, Littau, Switzerland) за 10 s при 10 000 об/min. След това се центрифугира за 30 min при 4°С, пелетите се промиват веднъж със същия буфер, и още един път с 20 тМ охладен HEPES-NaOH буфер, който съдържа 0.1 mM EDTA, (pH 7.4). Съдържанието на протеин се измерва като се използва метод на Pierce (Socochim, Lausanne, Switzerland), при което се използва говежди серумен албумин за стандарт.
Свързване на [3H]-LY354740
След това мембраните се размразяват и се суспендират отново в 50 тМ охладен Tris-HCl буфер, който съдържа 2 mM MgCl2 и 2 тМ СаС12 (pH 7) (свързващ буфер). Крайната концентрация на мембраните в изследването е 25 pg протеин/ml. Провеждат се експерименти на инхибиране с мембраните, които са инкубирани с 10 пМ [ HJ-LY354740 при стайна температура за 1 h в присъствието на различни концентрации от съединението, което се тества. След като се инкубират, мембраните се филтрират през Whatmann GF/С филтри от стъкловидни влакна и се промиват 5 пъти с охладен свързващ буфер. Неспецифичното свързване се измерва в присъствието на 10 цМ DCGIV. След това филтрите се пренасят в пластмасови съдове, съдържащи 10 ml сцинтилационна течност Ultima-gold (Packard, Zurich, Switzerland) и радиоактивността се измерва чрез течна сцинтилация в Tri-Carb 2500 TR брояч (Packard, Zurich, Switzerland).
Анализ на данните
Кривите на инхибиране са изготвени чрез четири параметъра на логистично уравнение, което дава стойностите на Ki и Hill коефициентите.
ПРИМЕРИ
ОБЩА ПРОЦЕДУРА А
Получаване на 4-йодо-2-нитроанилини чрез йодиране на 2-нитроанилин [ съгласно описаното в Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25] Към разбъркван разтвор на 1.0 mol 2-нитроанилин в 500 ml НО Ас, съдържащ 93103 g, 1.125-1.25 mol безводен NaOАс се прибавят за 60 min 59-66 mL, 1.125-1.25 mol йоден монохлорид в 300 mL НОАс. Реакционната смес се загрява до дадената температура докато чрез тънкослойна хроматография се докаже пълното превръщане на изходните материали, и се разбърква още 30 min при 23 °C, после се разрежда бавно с 1000 mL вода, което е причина за отделянето на кристален продукт. Разбъркването продължава още 1 h и продуктът се филтрира, промива се без наличието на НОАс и се суши под вакуум при 60°С.
ПРИМЕР А1
5-Хлоро-4-йодо-2-нитро-фениламин
Цитираното съединение се получава от 5-хлоро-2-нитроанилин чрез йодиране с йоден монохлорид в HOAc/NaOAc съгласно общата процедура А (80°С). Продуктът се получава като оранжево твърдо вещество.
MS (EI) 298 (М+) и 300 [(М+2)+]; т.т. 202-203°С (с разпадане)
Обща процедура Б
Получаване на (2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер от 2нитроанилини
Метод а (от 2- нитроанилини): Към разтвор на 4.1 mL, 34.1 mmol дифосген в 40 ml EtOAc при 0°С се прибавят 45.5 mmol разтвор на 2-нитроанилин в 200-500 ml EtOAc и сместа се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 18 h. Разтворителят се отделя под вакуум и се изолира кафяво твърдо вещество, което се тритурира с 200 ml горещ хексан. Твърдият продукт се филтрира и филтратът се концентрира под понижено налягане до отделяне на 2-нитрофенилизоцианат като жълто твърдо вещество. Този продукт се кипи на обратен хладник в смес от излишък на трет-бутанол в CH2CI2 за 2.5 h. Разтворителят се отделя и се получава
оранжево твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография на силика гел, като се използва хексан/ EtOAc и се получава (2-нитро-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер като жълто твърдо вещество.
Метод б: (от 2-нитроанилини): Към смес на 142 mmol 2-нитроанилин n55.5g, 170 mmol цезиев карбонат в 740 mL 2-бутанон се прибавя на капки 37.8 g, 173 mmol разтвор на Вос2О в 170 ml 2-бутанон и получената смес се разбърква при 50°С до 80°С докато се установи пълната конверсия чрез TLC. Разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се обработва със смес от 240 ml Н2О и 240 ml МеОН и се екстрахира с хексан (3 х 500 ml). Обединените хексанови слоеве се промиват и се сушат с 200 ml разсол и всички водни слоеве се екстрахират отново с 300 ml хексан. Обединените хексанови слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отделя под вакуум до получаване на оранжево твърдо вещество, което се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/EtOAc и се получава (2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер като жълто твърдо вещество.
Метод в: (от 2-нитроанилини): Към разтвор на 550 mmol 2-нитроанилин и 1.22 g, 10 mmol DMAP в 1000 ml THF при 23 °C за 70 min се прикапват 246 g, 1128 mmol Вос2О в 500 mL THF и разбъркването продължава при 23 °C още 75 min. Цялата смес се изпарява до сухо и се суши под дълбок вакуум до отделяне на кафяво твърдо вещество. Този материал се разтваря в 1100 mL DCM, охлажда се до 0°С и се прикапват 84 ml 1100 mmol TFA. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 2 h, излива се върху ледено охладен наситен разтвор на NaHCO3, екстрахира се с DCM, промива се с разсол и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум и се получава тъмно кафяво твърдо вещество, което се покрива със силика гел и се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан: EtOAc и се получава (2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер като жълто твърдо вещество.
Метод г (от 2-нитроацетанилиди): Към разтвор на 100 mmol 2-нитроацетанилид и 122 mg, 1 mmol DMAP в 100 mL THF при 23 °C се прибавят на капки за 15 min
разтвор на 22.92 g, 105 mmol Вос2О в 100 mL THF и разбъркването продължава при 23 °C докато TLC даде индикация за пълно осъществяване на превръщането. Цялата смес се изпарява до сухо и се суши под дълбок вакуум докато се отдели тъмно кафяво вещество. Този материал се разтваря в 200 mL THF и се прикапват 77 mL, 500 mmol 25% NH4OH. Сместа се разбърква при 23 °C докато TLC покаже пълна конверсия, излива се в 1N разтвор на НС1, екстрахира се с EtOAc, промива се органичният слой с наситен разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се над MgSO4. Разтворителят се отделя под вакуум и се получава жълтеникаво до кафяво вещество, което по принцип е достатъчно чисто да се използва в следваща трансформация, или- ако е необходимо- покрива се с силика гел и се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан/EtOAc и се получава (2-нитро-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер като жълто твърдо вещество.
ПРИМЕР В1 (5-хлоро-4-йодо-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава през изоцианата от 7.0 g, 23.45 mmol 5-хлоро-
4- йодо-2-нитро-фениламин (пример А1) с 2.12 mL, 17.6 mmol дифосген в 30 mL EtOAc, последвано от третиране с 100 mL t-BuOH в 100 mL CH2CI2 съгласно обща процедура Б (метод а). Получава се жълто твърдо вещество, добив 7.1 g. 76%. MS (EI) 398 (М+) и 400 [(М+2)+]; т.т. 82-84°С.
ПРИМЕР В2 (4.5 - дихл оро-2-нитро-фенил)-карбамииова киселина трет-бутилов- естер Цитираното съединение се получава през ди-Вос-съединение от търговски достъпния 4,5-дихлоро-2-нитроанилин (15g, 72.5 mmol) и 32.4 g, 148.5 mmol Вос2О, последвано от третиране с 2 еквивалента TFA в СН2С12 съгласно обща процедура В (метод с). Получава се кафяво твърдо вещество, добив 21.63g, 97%.
MS (ISN) 305 [(М-Н)-]; т.т. 68-73°С.
ПРИМЕР ВЗ
5- Флуоро-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от 5-флуоро-2-нитро-
4- трифлуорометил-фениламин; получен от търговски достъпен 5.21 g, 23.2 mmoL4амино-2-флуоробензотрифлуорид чрез ацетилиране с Ас2О в толуен при 23 °C, нитриране с 100%-на азотна киселина при 10-23 °C и деацетилиране с 2N NaOH в THF при 50°С и 10.63 g, 48.7 mmol Вос2О, последвано от третиране с 2 еквивалента TFA в СН2С12 съгласно обща процедура В (метод с). Получава се светло жълто твърдо вещество, добив 6.33 g, 84%. MS (ISN) 323 [(М-Н)']; т.т. 104°C.
ПРИМЕР В4 Г4-Йодо-2-нитро-5-(2.2^-трифлуоро-етокси)-Фенил1-карбаминовакиселинатретбутилов естер = Цитираното съединение са получава чрез ди-Вос-съединение от 10.41 g, 29 mmol 4! йодо-2-нитро-5-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-фениламин, (получен чрез разбъркване на
8.95 g, 30 mmol 5-хлоро-4-йодо-2-нитрофениламин (пример А1), 30 mL 2,2,2трифлуороетанол и 4.36 g, 66 mmol КОН в 60 mL DMSO при 23°С в продължение на 35 дни, и 12.87 g, 59 mmol Вос2О, последвано от третиране с 2 еквивалента TFA СН2С12 съгласно обща процедура В (метод с). Получава се жълто твърдо вещество, добив 13.34g, 100%. MS (ISN) 461 [(М-Н)']
I ПРИМЕР В5 {
ί 5-Хлоро-2-нитро-4-трифдуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов.
ί естер j Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от търговски достъпен | продукт, 22.61 g, 94 mmol 5-хлоро-2-нитро-4-трифлуорометил-фениламин [CASI « No.35375-74-7] и 42.06 g, 193 mmol Boc2O, последвано от третиране c 2 еквивалента
I
I TFA в CH2C12 съгласно обща процедура В (метод с). Получава се жълто твърдо вещество, добив 31.82 g, 99%.
MS (ISN) 339.1 [(М-Н)*] и 341 [(М+2-Н)']; т.т. 113-115°С.
ПРИМЕР В6
5- Хлоро-4-флуоро-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от търговски достъпен продукт, 59 g, 254 mmol 3'-хлоро-4'-флуоро-6'-нитро-ацетанилид [CAS-No.8196258-5] и 58.13 g, 266 mmol Вос2О, последвано от третиране с 77.5 mL, 507 mmol 25%ов NH4OH съгласно обща процедура В (метод d). Получава се жълто твърдо вещество, добив 73.53 g, 100%.
MS (ISN) 289.1 [(М-Н)-] и 291 [(М+2-Н)-]; т.т. 73-74°С.
ПРИМЕР В7 [2-Нитро-5-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от търговски достъпен продукт, 22.61 g, 94 mmol 4-йодо-2-нитро-5-(2,2,2-трифлуороетокси)-фениламин (пример А1), 2,2,2-трифлуороетанол и КОН в DMSO при 23°С за 32.5 дни, и Вос2О, последвано от третиране с 2 еквивалента TFA в СН2С12 съгласно обща процедура В (метод с). Получава се жълто твърдо вещество, добив 18.955 g.
MS (ISN) 403 [(М-Н)']
ПРИМЕР В8
I j ί (5-Хлоро-4-метил-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от търговски достъпен 10.0 g, 53.6 mmol 5-хлоро-4-метил-2-нитроанилин и 23.9 g, 109 mmol Вос2О, последвано от третиране с 2 еквивалента TFA в СН2С12 съгласно обща процедура В (метод с). Получава се чрез колонна хроматография (толуен: етил ацетат 19:1) като жълто твърдо вещество, добив 14.6 g, 95%.
MS (ISN) 285.1 [(М-Н)·].
ПРИМЕР В9 (4-циано-5-флуоро-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава чрез ди-Вос-съединение от търговски достъпен
24.9 g, 137 mmol 4-циано-5-флуоро-2-нитроанилин [Ohmori et al. J. Med. Chem.
1994,37,467-475] и 61.5 g, 282 mmol Boc2O, последвано от третиране c 2 еквивалента TFA в CH2C12 съгласно обща процедура В (метод с). Получава се чрез колонна хроматография (хексан : етил ацетат 4:1) като бледо жълто твърдо вещество, добив 14.5 g, 39%. MS (ISN) 280.1 [(М-Н)'].
ОБЩА ПРОЦЕДУРА С
Получаване на 5-1Ч-субституирани-(2-нитро-фенил)-карбаминова киселина третбутилови естери (5-Хлоро- или флуоро-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер се разбърква с желания амин, евентуално с DMSO, DMF, DMA, NMP или THF и/или DIPEA или Et3N при температура 23°С до 130°С, докато TLC даде индикация за пълно усвояване на хлорида или флуорида. Реакционната смес се охлажда до 23 °C, излива се в ледена вода, утайката се филтрира, промива се с вода и се суши под вакуум. В сучай когато продуктът не се утаи, сместа се екстрахира с EtOAc, промива се с вода и разсол, суши се над натриев сулфат. Разтворителят се филтрира и отделя под вакуум и се получава суров продукт, и по желание ако е необходимо, той се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан: етил ацетат и се получава пречистено цитираното съединение.
ПРИМЕР С1
14-Хдоро-5-диметиламино-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.0 g, 9,77 mmol (4,5-дихлоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2) и 8.7ml, 48.8 mmol диметиламин (5.6 N в етанол), в 35 ml DMSO при 23°C съгласно обща процедура С. Получават се 2.81 g жълто твърдо вещество.
MS (ISN) 316 [(М-Н)-] и 318 [(М+2-Н)']; т.т. 136-138°С.
ПРИМЕР С2 (5-Диметиламино-4-йодо-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 399 m g, 1 mmol 5-хлоро-4-йодо-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В1) и 0.36ml, 2 mmol диметиламин (5.6 N в етанол), в 3 ml THF при 65°С в продължение на 18 h в запечатана колба съгласно обща процедура С. Получават се 386 mg жълта твърдо вещество. MS (EI) 407 [(М-Н)'], т.т. 120-122°С.
ПРИМЕР СЗ
14-Хлоро-5 -Г(2-метокси-етил)-метил-амино] -2-нитро-фенил } -карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.07 g, 10 mmol (4,5-дихлоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина (пример В2), 2.43 mL, 23 mmol Т<-(2-метоксиетил)метиламин и 4.2 mL, 30 mmol Et3N в 20 mL DMSO при 23°C съгласно обща процедура С. Получават се 3.57 g кафяво масло.
ф MS (ISP) 360 [(М+Н)+] и 362 [(М+2+Н)+].
ПРИМЕР С4 (5-Диметиламино-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил (-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.62 g, 5.0 mmol (5-флуоро-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример ВЗ) и 4.47 mL, 25.0 mmol диметиламин (5.6 N в EtOH) в 10 mL DMSO при 23°С съгласно обща процедура С. получават се 1.48 g жълто твърдо вещество.
MS (ISN) 348 [(М-Н)’], т.т. 110°С.
ПРИМЕР С5 ф [4-Хлоро-5 -(етил-метил амино)-2-нитро-фен ил 1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.0 g, 9.77 mmol (4,5-дихлоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2) и 2 89 g, 48.8 mmol N-етил-метиламин в 35 mL DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 3.21 g бледо жълто твърдо вещество.
MS (ISP) 330.3 [(М+Н)+], т.т. 94°С.
ПРИМЕР С6 [4-Хлоро-5-(диетил-амино)-2-нитро-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.0 g, 9.77 mmol (4,5-дихлоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2) и 2.50 g, 34..2 mmol N-метил-пропил-амин в 30 mL DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 3.58 g бледо жълто твърдо вещество.
MS (ISP) 344.3 [(М+Н)+1, т.т. 68°С.
ПРИМЕР С7
Г4-Хлоро-5-(диетил-амино)-2-нитро-фенилЕкарбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.0 g, 9.77 mmol (4,5-дихлоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2) и 3-57 g, 48.8 mmol диетиламин в 35 mL DMSO при 60°С съгласно обща процедура С. Получават се 2.63 g жълто твърдо вещество. MS (ISP) 344.3 [(М+Н)+], т.т. 95°С.
ПРИМЕР С8
Г4-Хлоро-2-нитро-5-пиролидин-1 -ил-фенил!-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава (4,5-дихлоро-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2) и пиролидин в DMSO при 23°C съгласно обща процедура С. Получават се 6.65 g жълто твърдо вещество.
MS (ISP) 342 [(М+Н)+] и 344 [(М+2+Н)+], т.т. 95°С.
ПРИМЕР С9
Г4-Хлоро-5-(циклопропил-метил-амино)-2-нитро-фенид)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.07 g, 10 mmol (4,5-дихлоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2) и 3.22 g, 30 mmol циклопропил-метиламин и 6.97 mL, 50 mmol Et3N в 30 mL DMSO при 23°C съгласно обща процедура С. Получават се 2.63 g жълто твърдо вещество.
MS (ISP) 342.2 [(М+Н)+] и 344 [(М+2+Н)+] т.т. 104-106°С.
ПРИМЕР С 10
(2-нитро-5-пиролидин-1 -ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 6.81 g, 20 mmol (5-хлоро-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В5) и
8.27 mL, 100 mmol пиролидин в 70 mL DMSO при 23°C съгласно обща процедура С. Получават се 7.35 g жълто твърдо вещество.
MS (ISN) 374 [(М-Η)'], т.т. 138-141°С.
ПРИМЕР С 11 (5-Диметиламино-4-флуоро-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 6.81 g, 20 mmol (5-хлоро-4-флуоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В6) и 10.9 mL, 86 mmol
7.9 Μ Me2NH (40% в НгО) в 35 mL DMSO при 23°C съгласно обща процедура С. Получават се 4.93 g жълто твърдо вещество.
MS (ISP) 303 [(М+Н)+], т.т. 144-148°С.
ПРИМЕР С 12 (4-хлоро-2-нитро-5-пиперидин-1 -ил-фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (4,5-дихлоро-2-нитро-фенил)-карбаминава киселина трет-бутилов естер (пример В2) и пиперидин в DMSO при 23°С съгласно обща процедура С. Получават се 1.173 g жълто твърдо вещество.
MS (ISP) 303 [(М+Н)+] и 358 [(М+2+Н)+], т.т. 132-133°С.
ПРИМЕР С 13 (4-Флуоро-2-нитро-5-пиролидин-1 -ил-фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.81 g, 20 mmol (5-хлоро-4-флуоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В6) и 8.27 mL, 100 mmol пиролидин в 40 mL DMSO при 23°C съгласно обща процедура С. Получават се 6.42 g жълто твърдо вещество. MS (ISP) 326 [(М+Н)+], т.т. 188-193°С.
ПРИМЕР С 14 (5-Азетидин-1 -ил-4-хлоро-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 6.14 g, 20 mmol (4,5-дихлоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2), 2.33 mL, 34 mmol азетидин и 8.4 mL, 60 mmol Et3N в 40 mL DMSO при 23°C съгласно обща процедура С. Получават се 1.173 g жълто твърдо вещество. MS (EI) 327 (М+) и 329 [(М+2)]. ПРИМЕР С 15 (5-Азетидин-1-ил-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от (5-хлоро-2-нитро-4-трифлуорометилфенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В5), азетидин и Et3N в DMSO при 23°С съгласно обща процедура С. Получават се 6.925 g жълто твърдо вещество. MS (ISN) 360 [(М-Н)']
ПРИМЕР С 16 [5-(Циклопропилметил-метил-амино)-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил1карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.11 g, 15 mmol (5-хлоро-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В5), 5.47 g, 45 mmol циклопропилметил-метил-амин хидрохлорид и 10,5 mL, 75 mmol Et3N в 50 ml DMSO при 23°C съгласно обща процедура С. Получават се 5.73 g жълто твърдо вещество. MS (ISN) 388 [(М-Н)’] т.т. 51 °C.
ПРИМЕР С 17 [5-(Циклопропил-метил-амино)-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.40 g, 10 mmol (5-хлоро-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В 5), 3.22 g, 30 mmol циклопропилметил-амин хидрохлорид и 6.97 mL, 50 mmol Et3N в 50
ml DMSO при 23°C съгласно обща процедура С. Получават се 3.74 g жълто твърдо вещество. MS (ISP) 374.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР С 18 (2-Диметиламино-2'-флуоро-5-нитро-бифенил-4-ил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 9.568 g, 26 mmol (2-хлоро-2'-флуоро-5нитро-бифенил-4-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример D3) и 12 mL Me2NH (60% във вода) в 87 mL DMSO при 23°С съгласно обща процедура С. Получават се 4.54 g жълто твърдо вещество. MS (ISP) 376.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР С 19 (2-Диметиламино-4-метил-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.5 g, 12.2 mmol (5-хлоро-4-метил-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В8) и 11 ml , 61 .Ommol 3% диметиламин в етанол, в 35 ml DMSO при 50°С съгласно обща процедура С. Получават се 3.50 g, 97% жълто вещество-MS (ISP) 296.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР С 20 (5-Циано-5 -диметиламино-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.0 g, 7.11 mmol (4-циано-5-флуоро-2нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В9) и 6.3 ml, 35 mmol 33% диметиламин (в етанол) в 30 mL DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 1.87 g, 86% жълто вещество.
MS (ISP) 307.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР С 21 [4-Метил-5-(метил-пропил-амино)-2-нитро-фенил1-каарбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.5 g, 12.2 mmol (5-хлоро-4-метил-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В8) и 6.5 ml, 61.0 mmol
'ί
I :·ί
N-метилпропиламин в 35 ml DMSO при 55°C съгласно обща процедура С. Получават се 3.89 g, 98% жълто масло. MS (ISP) 324.4 [(М+Н)+] ПРИМЕР С 22 [5-(Етил-метил-амино-4-метил-2-нитро-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 3.5 g, 12.2 mmol (5-хлоро-4-метил-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В 8) и 5.5 ml, 61.0 mmol N-етилметиламин в 35 ml DMSO при 55°С съгласно обща процедура С. Получават се 3.58 g, 95% жълто твърдо вещество. MS (ISP) 3-1 0:3- [(М+Н) ]
ПРИМЕР С 23
Г4-Хлоро-5 -(изопропил-метил-амино)-2-нитро-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.0 g, 16.3 mmol (4,5-дихлоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2) и 5.95 g, 81.4 mmol N-изопропил-метиламин в 50 mL DMSO при 75°С съгласно обща процедура С. Получават се 4.07 g, 73% жълто твърдо вещество. MS (ISP) 344.3 [(М+Н)+] ПРИМЕР С 24 [4-Хлоро-5-(изобутил-метил-амино)-2-нитро-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.0 g, 16.3 mmol (4,5-дихлоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2) и 7 .09 g, 81.4 mmol N-изобутил-метиламин в 50 mL DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С.Получават се 5.79 g, 99% жълто твърдо вещество.
MS (ISP) 358.2 [(М+Н)+)
ПРИМЕР С 25 (4-Циано-2-нитро-5-пиролидин-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.0 g, 7.11 mmol (4-циано-5-флуоро-2нитро-фенил)-карбаминова киселина (пример В9) и 2.94 ml, 35.6 mmol пиролидин в
ml DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се
1.97 g, 83% жълто вещество. MS (ISP) 331.2 [(M+H)+J
ПРИМЕР С 26 [4-Циано-5-(метил-пропил-амино)-2-нитро-фенил]-карбаминовакиселинатретбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.95 g, 6.93 mmol (4-циано-5-флуоро-2нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В9) и 3.72 ml, 34.7 mmol N-метил-пропиламин в 20 ml DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 1.75 g, 75% жълто вещество.
MS (ISP) 333.3 [(М-Н)']
ПРИМЕР С 27 (4-Циано-5-диетиламино-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 1.95 g, 6.93 mmol (4-циано-5.-флуоро-2нитро-фенил)-карбаминова киселинатрет-бутилов естер (пример В9)и 3.60 ml, 34.7 mmol Ν,Ν-диетиламин в 20 ml DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 1.78 g, 77% жълто вещество. MS (ISP) 333.2 [(М-Н)] ПРИМЕР С 28
Г4-Циано-5-(изопропил-метил-амино)-2-нитро-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитиланото съединение се получава 1.95 g, 6.93 mmol (4-циано-5-флуоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В9) и 3.60 ml, 34.7 mmol N-изопропил-М-метиламин в 30 ml DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 1.84 g, 79% жълто вещество. MS (1SP) 333.3 [(М--Н)2] ПРИМЕР С 29 [4-Циано-5-(изобутил-метил-амино)-2-нитро-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.95 g, 6.93 mmol (4-циано-5-флуоро-2нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (примерВ9) и 3.60 ml, 34.7 mmol Г<-изобутил-?4-метиламин в 20 ml DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 1.87 g, 77% жълто вещество.
MS (ISP) 347.4 [(М-Н)’]
ПРИМЕР С 30 (4-Циано-2-нитро-5-пиперидин-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов
естер
Цитираното съединение се получава от 2.0 g, 7.11 mmol (4-циано-5-флуоро-2нитро-фенил)-карбаминова киселинатрет-бутилов естер (примерВ9) и 3.51 πύ, 35.6 mmol пиперидин в 20 ml DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 1.94 g, 79% жълто вещество. MS (ISP) 345.3 [(М-Н) ]
ПРИМЕР С 31 (4-Хлоро-5-изобутиламино-2-яитро<4>енад)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.0 g, 9.77 mmol (4,5-дихлоро-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2) и 3.57 ml, 48.8 mmol изобутиламин в 20 ml DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 2.26 g, 67% жълто вещество. MS Ц5Р) 344б2-[(МЛ)’]_
ПРИМЕР С 32 [5-(Метил-пропил-амино)-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 4.0 g, 11.7 mmol (5-хлоро-4-метил-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В5) и 5.73 ml, 41.1 mmol N-метил-пропил-амин в 30 ml DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 4.04 g, 91% жълто твърдо вещество.
MS (ISP) 378.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР С 33 [5-(Изобутил-метил-амино)-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 4.0 g, 11.7 mmol (5-хлоро-4-метил-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В5), 1.54g, L7.6 mmol Nизобутил-метиламин и 5.73 ml, 41.1 mmol триетиламин в 30 ml DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 4.18 g, 91 % жълто твърдо вещество. MS (ISP) 390.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР С 34 [5-(Изопропил-метил-амино)-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 4.0 g, 11.7 mmol (5-хлоро-4-метил-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В5), 3.67g, 35.2 mmol Nизобутил-метил-амин и 5.73 ml, 41.1 mmol триетиламин в 30 ml DMSO при 50°С съгласно обща процедура С. Получават се 3.27 g, 74% жълто твърдо вещество. MS (ISP) 376.3 [(М-Н)’]
ПРИМЕР С 35 [5-(Изопропил-метил-амино)-4-метил-2-нитро-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава 3.01 g, 10.5 mmol (5-хлоро-4-метил-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В8), 4.33g, 52.3 mmolNизобутил-метиламин в 30 ml DMSO при 55°С съгласно обща процедура С. Получават се 1.84 g, 52% жълто твърдо вещество. MS (ISP) 336.3 [(М-Н)’] ПРИМЕР С 36 (4-Метил-2-нитро-5-пиролидин-1 -ил-фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 3.01 g, 10.5 mmol (5-хлоро-4-метил-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В8), 4.33g, 52.3 mmol пиролидин в 30 ml DMSO при 55°С съгласно обща процедура С. Получават се 3.27 g, 97% жълто твърдо вещество. MS (ISP) 320.3 [(М-Н)'], т.т. 145°С.
ПРИМЕР С 37
(4-Хлоро-5-изопропиламино-2-нитро-фенид)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава 5.0 g, 10.5 mmol (4,5-дихлоро-2-нитро-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В2), 7.0g, 81.4 mmol изопропиламин в 35 ml DMSO при 55°С съгласно обща процедура С. Получават се 3.95 g, 73% жълто твърдо вещество. MS (ISP) 330.2 RM+H)+],
ПРИМЕР С 38 (5-Изобутиламино-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.00 g, 14.7 mmol (5-хлоро-2-нитро-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В5), 1.54g, 17.6 mmol N-изобутил-метиламин и 7.36 ml,73.4 mmol изобутиламин в 35 ml DMSO при стайна температура съгласно обща процедура С. Получават се 5.39 g, 97% жълто твърдо вещество. MS (ISP) 376.3 [(М-Н)’]
ОБЩА ПРОЦЕДУРА D
Получаване на (4-арил-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер чрез директен синтез на Suzuki от (4-йодо-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер с арилборни киселини
Смес от 3.0 mmol (4-йодо-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер, 4.5 mmol арилборна киселина и 2 mol % PdC12(PPh3)2 се кипи на обратен хладник в 25 ml 1,4-диоксан и 7.5 mL 2М разтвор на Na2CO3 (или алтернативно с
7.5 mL 1М разтвор на NaHCO3), 6.0 mmol LiCl и 3 mol % (Ph3P)4Pd в 30 mL DME; също възможно е с 9.0 mmol Et3N, 3 mol % Pd(OAc)2, 6 mol % PPh3 в 10 mL DMF при 100°C] докато TLC даде индикация за пълното превръщане на йодида. Сместа се пренася в разделителна фуния, прибавят се 25 mL Н2О и продуктът се екстрахира с етер или етил ацетат (3 х 30 mL). Обединените органични слоеве се промиват с 50 mL разсол и се сушат над натриев сулфат. Разтворителят се отделя и се получава кафяв остатък, който се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с
циклохексан: етер или циклохексан: етил ацетат и се получава цитираното съединение.
ПРИМЕР Д1 (2-Диметиламино-2|.3|-дифлуоро-5-нитро-бифенил-4-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (5-диметиламино-4-йодо-2-нитро-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С2) и 2,3-дифлуорофенилборна киселина съгласно обща процедура Д. Получават се 3.096 g жълто твърдо вещество. MS (ISN) 392 [(М-Н)']
ПРИМЕР Д2 [2|-Флуоро-5-нитро-2-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от [4-йодо-2-нитро-5-(2,2,2-трифлуороетокси)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Н4) и 2флуорофенилборна киселина съгласно обща процедура Д. Получават се 1.39 g жълто твърдо вещество. MS (ISP) 491 [(М+Н)+]; т.т. 73-75°С
ПРИМЕР Д 3 (2-Хлоро-2-флуоро-5-нитро-бифенил-4-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 30 g, 75.3 mmol (5-хлоро-4-йодо-2-нитрофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В1) и 13.82 g, 98.8 mmol
2-флуорофенилборна киселина съгласно обща процедура Д. Получават се 1.39 g жълто свещества като смола.
MS (ISN) 365.0 [(M-H)l
ОБЩА ПРОЦЕДУРА Е
Получаване на (4-арил-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилови естери чрез свързване по Suzuki от (4-йодо-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер с бис(пинаколато)диборид и следваща реакция с арил халиди
Смес ос 2.0 mmol (4-йодо-2-нитро-фенил(-карбаминова киселина трет-бутилов естер, 2.2 mmol бис(пинаколато)диборид, 6.0 mmol КОАс 3mol %PdCl2(PPh3)2 в 25 mL 1,4-диоксан се разбърква при 110°С докато TLC даде индикация за пълното превръщане на йодида [Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844]. След прибавянето на 4.0 mmol арил халид, 3 mol % РбС12(РРЬз)2 и 7.5 mL 2 М разтвор на Na2CO3 сместа се разбърква при 100°С докато TLC дава индикация за пълното превръщане на междинния борен естер. Сместа се пренася в разделителна фуния, прибавят се 30 mL вода и продуктът се екстрахира с етер или етил ацетат (3 х 50 mL). Обединените органични слоеве се промиват с 100 mL разсол и се сушат над натриев сулфат. Разтворителят се отделя и се получава кафяв остатък, който се пречиства чрез силика гел хроматография с циклохексан: етер или циклохексан: етил ацетат и се получава цитираното съединение.
ОБЩА ПРОЦЕДУРА F
Получаване на 5-хлоро-4-пирол-1-ил-фениламини чрез кондензация на 5-хлоро-2нитро-1,4-Фенилендиамини с 2,5-диметокситетрахидрофурани [J. Heterocycl. Chem. 1988,25, 1003-1005]
Смес от 4.69 g, 25 mmol 5-хлоро-2-нитро-1,4-фенилендиамин, 26-32.5 mmol 2,5диметокситетрахидрофуран в 150 mL НО Ас се разбърква при 60-120°С докато TLC покаже индикация за пълното превръщане на фенилендиамина. След охлаждане до 23 °C сместа се излива в 500 mL разсол и се екстрахира с етил ацетат (3 х 200 mL). Обединените органични слоеве се промиват с 300 mL разсол и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя и се получава кафяв остатък, който се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с циклохексан: етил ацетат асе получава цитираното съединение.
ОБЩА ПРОЦЕДУРА G
Получаване на 2,5-диметоксидихидрофурани чрез бромиране на фурани с МеОН [Tetrahedron 1971,27,1973-1996]
Към разтвор на 177.5 mmol фуран в смес от 54 ml безводен етер и 79 ml абсолютен метанол, поддържана при -35°С, се прибавят постепенно 10.0 mL, 195 mmol бром в
105 ml. MeOH при разбъркване. Реакционната смес се разбърква още 30 min, насища се с газообразен NH3 до pH 8 и се оставя да се загрее до 23°C. Излива се в ледена вода, екстрахира се с етер (3 х 400 mL), промива се с разсол, суши се над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява и се получава остатъчна жълта течност, която се пречиства чрез вакуум дестилация до получаване на цитираното съединение.
ОБЩА ПРОЦЕДУРА Н
Получаване на (4-алкинил-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилови естери чрез свързване по Sonogashira на (4-йодо-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилови естери с ацетиленови съединения;
Също, свързване по Sonogashira на (4-етинил-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилови естери с арил халиди
Смес от 3.0- 4.5 mmol халид, 3.0- 4.5 mmol ацетиленово съединение, 13.5 mmol Et3N, 5 mol % PdC12(PPh3)2 и 2.5 mol % PPh3 в 12 mL THF (при много неразтворим материал може да се прибави до 12 mL DMF ) се разбърква за 20 min при 23 °C докато се прочиства с аргон. Прибавят се 1.2 mol % Cui и разбъркването продължава докато чрез TLC се получи индикация за пълното превръщане на второстепенния продукт [виж J. Org. Chern. 1998, 63, 8551]. Сместа се пренася в разделителна, прибавят се 50 mL 5% лимонена киселина и продуктът се екстрахира с етил ацетат (2 х 100 mL). Обединените органични слоеве се промиват с 50 ml наситен разтвор на NaHCO3 и 50 ml разсол, последвано от сушене над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя и се получава жълт остатък, който се пречиства чрез силика гел колонна хроматография с хексан: етил ацетат и/или се тритурира с хексан или воден етанол и се получава цитираното съединение.
ПРИМЕР Н1 (5-Хидроксиметил-2-нитро-4-фенилетинил-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 386 g, 0.97 mmol (5-диметиламино-4-йодо-
2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С2) и 149 mg,
1.46 mmol фенилацетилен съгласно обща процедура Н. Получават се 370 mg оранжево твърдо вещество. MS (EI) 381 (М+); т.т. 141-149°С.
ОБЩА ПРОЦЕДУРА J
Получаване на (2-амино-фенил)-каарбаминова киселина трет-бутилови естери чрез редукпия на (2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилови естери Метод А: каталитично хидрогениране
Смес от 1.0 mmol от нитро съединението в приблизително 20 mL метанол или етанол и THF (1:1) (или само етил ацетат за ароматни хлориди) и 20 mg 10% паладий/въглерод, 20 mg Raney-Nickel или 5% платина/въглерод се разбъркват енергично при 23°С под атмосфера от водород докато TLC покаже пълна конверсия. Катализаторът се отфилтрира, промива се с метанол или етанол и THF (1:1) (или етил ацетат), разтворителят се отделя под вакуум и се получава цитираното съединение, което по принцип е достатъчно чисто за следващи трансформации, но ако е необходимо би могло да се прекристализира от горещ хексан.
Метод б: Редукция с SnCl?* 2Н?О
Смес от 1.0 mmol от нитро съединението и 5.0 mmol SnCl2· 2Н2О се разбърква в 30 mL EtOH при 70-80°С или алтернативно в 3 ml пиридин и 12 ml DMF при 23°С под атмосфера от аргон, докато TLC даде индикация за пълно превращане ( Tetr. Lett.
1984,25, 839). Реакционната смес се нагласява до pH 8 чрез прибавяне на наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етил ацетат (2 х 100 mL). Обединените органични слоеве се промиват с разсол и се сушат над натриев сулфат. Разтворителят се отделя и се получава жълто твърдо вещество, което ако е необходимо може да се пречисти чрез силика гел колонна хроматография.
Метод с: редукция с Zn и NHUCl
Към смес на 1.0 mmol от нитро съединението в 30 mL EtOH/THF/ наситен разтвор на NH4CI (1:1:1) се прибавят 3.0 mmol цинков прах и сместа се разбърква при 70°С под атмосфера от аргон докато TLC даде индикация за пълно превръщане. Обработва се с водни разтворители както е описано в метод б.
ПРИМЕР JI (2-Амино-4-хлоро-5-диметиламино-фенилУкарбаминова киселина трет-бутилов. естер
Цитираното съединение се получава от 2.76 g, 8.74 mmol (4-хлоро-5-диметиламино-
2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С1) чрез редукция с SnC12’2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 2.3 g оранжево вещество.
MS (ISP) 286 [(М+Н)+] и 288 [(М+2+Н)+]; т.т. 96-101°С
ПРИМЕР J2 (2-Амино-5-диметиламино-4-фенилетинил-фенилУкарбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от (5-диметиламино-2-нитра-4-фенилетинилфенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Н1) чрез, редукция с SnC12*2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 1.927 g кафяво вещество. MS (ISP) 352 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J3 (5-Амино-2-диметиламино-2',3'-дифлуоро-бифенил-4-ил)-карбаминовакиселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-диметиламино-2',3'-дифлуоро-5-нитробифенил-4-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример D1) чрез редукция с SnC12«2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 2.206 g оранжево вещество. MS (ISP) 364 [(M+H)+J
ПРИМЕР J4 {2-Амино-4-хлоро-5-[(2-метокси-етил)-метиламино1-фенил I -карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.46 g, 9.62 mmol {4-хлоро-5-[(2-метоксиетил)-метил-амино]-2-нитро-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример СЗ) чрез редукция с SnC12*2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 2.25 g жълто вещество.
MS (ISP) 330 [(M+H)+] и 332 [(M+2+H)+J; т.т. 112°C.
ПРИМЕР J5 [5-Амино-2’-флуоро-2-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от [2-флуоро-5-нитро-2-(2,2,2-трифлуороетокси)-бифенил-4-ил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример D2) чрез хидрогениране с 10%-ов Pd/C съгласно обща процедура J (метод а). Получават се
1.17 g сиво вещество. MS (ISP) 401 [(М+Н)+].
ПРИМЕР J6 (2-Амино-5-диметиламино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от (5-диметиламино-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С4) чрез хидрогениране с 10%-ов Pd/C съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 1.34 g аморфно жълто вещество. MS (ISP) 320 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J 7
Г2-Амино-4-хлоро-5-(етил-метил-амино)-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.0 g, 9.09 mmol [4-хлоро-5-(етил-метиламино)-2-нитро-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С5) чрез редукция с SnCl2«2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 2.64 g бледо кафяво вещество. MS (ISP) 300.3 [(М+Н)+]; т.т. 81 °C.
ПРИМЕР J 8
Г 2-Амино-4-хлоро-5-(метил-пропил-амино)-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.15 g, 9.16 mmol [4-хлоро-5-(метил-пропиламино)-2-нитро-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С6) чрез редукция с SnCl2*2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 2.58 g бледо кафяво вещество. MS (ISP) 314.3 [(M+H)+J; т.т. 92°С.
ПРИМЕР J 9 [2-Амино-4-хдоро-5-(диетид-амино)-фенил]-карбаминовакиселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.25 g, 6.54 mmol [4-хлоро-5-(диетиламино)-2-нитро-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С7) чрез редукция с SnCl2«2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 1.55 g оранжево вещество. MS (ISP) 314.3 [(М+Н) ]; т.т. 110°С.
ПРИМЕРНО (2-Амино-4-хлоро-5-пиролидин-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (4-хлоро-2-нитро-5-пиролидин-1-ил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С8) чрез редукция с SnCl2*2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 4.80 g червено вещество. MS (ISP) 312 [(М+Н)+] и 314 [(М+2+Н)+]; т.т. 135-138°С.
ПРИМЕР J 11
Г 2-Амино-4-хлоро-5-(циклопропил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.2 g, 9.36 mmol [4-хлоро-5-(циклопропилметил-амино)-2-нитро-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С9) чрез редукция с SnCl2*2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 2.0 g червено вещество. MS (ISP) 312 [(М+Н)+] и 314 [(М+2+Н)+]
ПРИМЕР Л 2 (2-Амино-5-пиролидин-1 -ил-4-трифлуорометил-Фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 7.35 g, 19.75 mmol (2-нитро-5-пиролидин-1ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 10) чрез хидрогениране с 10%-ов Pd/C съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 6.75 g светло оранжево вещество.
MS (ISP) 346 [(М+Н)+]; т.т. 101-103°С.
ПРИМЕР ИЗ (2-Амино-5-диметиламино-4-флуоро-фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 4.88 g, 16 mmol (5-диметиламино-4-флуоро-
2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 11) чрез хидрогениране с 10%-ов Pd/C съгласно общата процедура J (метод а). Получават се 4.55 g зелено вещество. MS (ISP) 270 [(М+Н)+]; т.т. 120-123°С.
ПРИМЕР J 14 (2-Амино-4-хлоро-5-пиперидин-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от [4-хлоро-2-нитро-5-пиперидин-1-илфенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С12) чрез редукция с SnC12*2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 747 mg светло кафяво вещество. MS (ISP) 326 [(М+Н)+] и 328 [(М+2+Н)+]; т.т. 149-151 °C ПРИМЕР J 15 (2-Амино-4-флуоро-5-пиролидин-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 6.37 g, 20 mmol (4-флуоро-2-нитро-5пиролидин-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 13) чрез хидрогениране с 10%-ов Pd/C съгласно общата процедура J (метод а). Получават се 5.92 g зелено вещество. MS (ISP) 296 [(М+Н)+]; т.т. 75-76°С.
ПРИМЕР J 16 (2-Амино-5-азетидин-1 -ил-4-хлоро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (5-азетидин-1-ил-4-хлоро-2-нитро-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 14) чрез хидрогениране с 5% Pt/C съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 3.664 g бяло вещество. j MS (ISP) 298 [(М+НЦ-] и 300 [(М+2+Н)+]; т.т. 176-179°С
ПРИМЕР J 17
(2-Амино-5-азети л ин-1 -ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от (5-азетидин-1-ил-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 15) чрез хидрогениране с 5% Pt/C съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 5.173 g бяло вещество. MS (ISP) 332 [(М+Н)+]; т.т. 166-167°С.
ПРИМЕР J 18 [2-Амино-5-(циклопропилметил-метил-амино)-4-трифлуорометил-фенил]карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.66 g, 14.5 mmol [5-(циклопропилметилметил-амино)-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример С16) чрез редукция с SnCL^HjO съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 4.7 g жълто оцветено вещество.
MS (ISP) 360 [(М+Н)+]; т.т. 56°С.
ПРИМЕРИ 9
Г2-Амино-5-(циклопропил-метил-амино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.74 g, 9.96 mmol [5-(циклопропил-метиламино)-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С16) чрез редукция с 8ηθ2·2Η20 съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 2.0 g оранжево оцветено полутвърдо вещество.
MS (ISP) 346.4 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J 20 (5-Амино-2-диметиламино-2'-флуоро-бифенил-4-ил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 4.54 g, 12.1 mmol (2-диметиламино-2'флуоро-5-нитро-бифенил-4-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 18) чрез хидрогениране с 10%-ов Pd/C съгласно общата процедура J (метод а). Получават се 3.324 g светло кафяво вещество. MS (ISP) 346.4 [(М+Н) ]
ПРИМЕР J 21 [2-Амино-5(2,2,2-трифлуоро-етокси)-4-трифлуорометил-фенил1- карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-нитро-5-(2,2,2-трифлуоро-етокси4-трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример В 7) чрез хидрогениране с 5% Pt/C съгласно обща процедура J (метод а). Получават се 17.374 g бяло вещество. MS (ISP) 375 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J 22 (2-Амино-5-диметиламино-4-метил-Фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.22 g, 10.9 mmol (5-диметиламино-4-метил-
2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 19) чрез хидрогениране с 10%-ов Pd/C съгласно общата процедура J (метод а). Получават се 2.05 g, 58% сиво оцветено вещество. MS (ISP) 266.3 [(М+Н)+], т.т. 78°С
ПРИМЕР J23 (2-Амино-4-циано-5-диметиламино-фенил (-карбаминовакиселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.9 g, 12.7 mmol (4-циано-5-диметиламино)-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С20) чрез редукция с съгласно общата процедура J (метод б). Получават се
2.05 g, 58% бледо кафяво вещество. MS (ISP) 277.2 [(М+Н)+], т.т. 120°С
ПРИМЕР J 24 [2-Амино-4-метил-5-(метил-пропил-амино)-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.59 g, 11.1 mmol [4-метил-5-(метилпропил-амино)-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 21) чрез хидрогениране с 10%-ов Pd/C съгласно общата процедура J (метод а). Получават се 3.23 g, 99% пурпурно оцветено вещество.
MS (ISP) 294.4 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J25 |2-Амино-5-(етил-метил-амино')-4-метил-фенил]- карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.28 g, 10.6 mmol [5-етил-метил-амино)-4метил-2-нитро-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 22) чрез хидрогениране с 10%-ов Pd/C съгласно общата процедура J (метод а). Получават се 2.94 g, 99% пурпурно оцветено вещество. MS (ISP) 280.3 [(М+Н)+] ПРИМЕР J26
Г2-Амино-4-хлоро-5-(изопропил-метил-амино)-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 4.07 g, 11.8 mmol (4-хлоро-5-(изопропилметил-амино)-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С23) чрез редукция с SnCl2*2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 3.08 g, 83% бледо кафяво вещество.
MS (ISP) 314.3 [(М+Н)+], т.т. 116°С
ПРИМЕР J27 [2-Амино-4-хлоро-5-(изобутил-метил-амино)-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.55 g, 15.5 mmol (4-хлоро-5-(изобугилметил-амино)-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С24) чрез редукция с SnCl2«2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 3.98 g, 78% бледо кафяво вещество. MS (ISP) 328.3 [(M+H)+J ПРИМЕР J28 (2-Амино-4-циано-5-пиролидин-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.82 g, 5.48 mmol (4-циано-2-нитро-5пиролидин-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С25) чрез редукция с SnCl2*2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се
1.27 g, 77% бледо кафяво вещество. MS (ISP) 303.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J29
Г2-Амино-4-пиано-5-(метил-пропил-амино)-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.64 g, 4.90 mmol (4-циано-5-метил-пропиламино-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С26). чрез редукция с SnCl2*2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 1.24 g, 83% тъмно червено масло. MS (ISP) 305.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J30 естер
Цитираното съединение се получава от 1.66 g, 4.96 mmol (4-циано-5-диетиламино-
2-нитро-фенил)-карбаминова киселина третгбутилов естер (пример С27) чрез редукция с SnCl2«2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 1.38 g, 91% почти бяло вещество. MS (ISP) 305.3 [(М+Н)+], т.т. 151 °C
ПРИМЕР J31 [2-Амино-4-циано-5-(изопропил-метил-амино)-фенил1-карбаминова-киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.73 g, 5.17 mmol [4-циано-5-(изопропилметил-амино)-2-нитро-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С28) чрез редукция с SnCl2«2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 1.56 g, 99% почти бяло вещество.MS (ISP) 305.3 [(М+Н)+], т.т. 77°С ПРИМЕР J32
Г2-Амино-4-циано-5-(изобутил-метил-амино)-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.76 g, 5.05 mmol [4-циано-5-(изобутилметил-амино)-2-нитро-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С29) чрез редукция с SnCl2«2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 1.55 g, 96% светло кафяво вещество.
MS (ISP) 319.5 [(М+Н)1 т.т. 88°С
ПРИМЕР J33 (2-Амино-4-пиано-5 -пиперидин-1 -ил-фенил)- карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.08 g, 5.71 mmol (4-циано-2-нитро-5.пиперидин-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример СЗО) чрез редукция с SnC12*2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 1.67 g, 99% почти бяло вещество. MS (ISP) 317.2 [(М+Н)+], т.т. 86°С
ПРИМЕР J34 (2-Амино-4-хлоро-5-изобутиламино-фенил)- карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.93 g, 5.61 mmol (4-хлоро-5-изобутиламино-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример СЗ1) чрез редукция с SnC12*2H2O съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 1.30 g, 74% кафяво вещество. MS (ISP) 314.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J35
Г2-Амино-5-(метил-пропил-амино)-4-трифлуорометил-фенил1- карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.78 g, 10.0 mmol [5-(метил-пропил-амино)-
2-нитро-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С32) чрез хидрогениране с 10% Pd/C съгласно общата процедура J (метод
а). Получават се 3.40 g, 98% червено масло. MS (ISP) 248.4 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J36
Г2-Амино-5-(изобутил-метил-амино)-4-трифлуорометил-фенил]- карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.88 g, 9.91 mmol [5-(изобутил-метиламино)-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример СЗЗ) чрез хидрогениране с 10% Pd/C съгласно общата процедура J (метод а). Получават се 2.70 g, 75% оранжево масло. MS (ISP) 362.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J37 [2-Амино-5-(из€>пропил-метил-ами-но)--4-трифлуорометил-фенил]- карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.98 g, 7,90 mmol [5-(изопропил-метиламино)-2-нитро-4-трифлуорометил-фенил ^карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 34) чрез хидрогениране с 10% Pd/C съгласно общата процедура J (метод а). Получават се 2.42 g, 88% оранжево масло. MS (ISP) 348.5 [(М+Н)+] ПРИМЕР J38 [2-Амино-5-(изобутил-метил-амино)-4-метил-фенилГ карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.48 g, 4.39 mmol [5-(изобутил-метиламино)-4-метил-2-нитро-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 35) чрез хидрогениране с 10% Pd/C съгласно общата процедура J (метод а). Получават се 1.08 g, 80% бяло твърдо вещество. MS (ISP) 348.5 [(М+Н)+], т.т. 71 °C ПРИМЕР J39
(2-Амино-4-метил-5-пиролидин-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.27 g, 10.2 mmol (4-метил-2-нитро-5пиролиидин-1-ил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С36) чрез хидрогениране с 10% Pd/C съгласно общата процедура J (метод а). Получават се 2.48 g, 83% бледо кафяво вещество. MS (ISP) 292.3 [(М+Н)+], т.т. 115°С ПРИМЕР J40 (2-Амино-4-хлоро-5-изопропиламино-фенил4-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.75 g, 11.3 mmol (4-хлоро-5-изопропиламино-2-нитро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 37) чрез редукция с SnCh^HjO съгласно общата процедура J (метод б). Получават се 2.90 g, 86% кафяво вещество. MS (ISP) 303.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР J41 |2-Амино-5-(изобутил-амино)-4-трифлуоро-метил-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 5.28 g, 13.99 mmol [5-изобутид-амино)-2нитро-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример С 38) чрез хидрогениране с 10%-ов Pd/C съгласно общата процедура J (метод а). Получават се 3.69 g, 76% бледо жълто вещество.
MS (ISP) 348.5 [(М+Н)+], т.т. 141 °C
Слеедващите примери се отнасят до получаването на етилови или трет-бут-илови 3арил-3-оксо-пропионати (обща формула IVa), които служат като свързващи блокове в синтеза на съединенията, цел на изобретението (схема на синтез Н)
ОБЩА ПРОЦЕДУРА К
Метод а) Получаване на етил или трет-бутил З-арил-З-оксо-пропионати
Етил или трет-бутил З-арил-З-оксо-пропионатите се получават от арил киселинни хлориди и етил или трет-бутил малонат калиева сол [CAS-No.6148-64-7 и No.7548633-8] с Et3N и MgCl2 в CH3CN при 0°С до 23°С съгласно Synthesis., 1993,290. Ако в тази реакция се използва свободна арил карбоксилна киселина тя се активира чрез третиране с етил хлороформиат и Et3N и THF/CH3CN при 0°С преди реакцията с малоновата сол.
Метод б) Получаване на трет-бутилови З-арил-З-оксо-пропионати Трет-бутилови З-арил-З-оксо-пропионати алтернативно се получават от метил ици етил арилови естери чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат (получен чрез третиране на трет-бутил ацетат с литиев диизопропиламид в THF при -78°С) в присъствието на литиев трет-бутоксид съгласно Synthesis 1985,45. Ако след обработването продуктът съдържа остатъчен изходен материал, той би могъл да се отстрани чрез селективно осапунване с LiOH в THF/ МеОН/ Н2О при 23°С.
Метод в) Получаване на З-арил-З-оксо-пропионови киселини
З-арил-З-оксо-пропионовите киселини могат да се получат от арил киселинни хлориди и бис(триметилсилил)малонат с Et3N и LiBr в CH3CN при 0°С съгласно
Synthesis Commun. 1985, 15,1039 (метод cl) или cn-BuLi в етер при -60°С до О°С съгласно Synthesis 1979, 787 (метод с2).
ПРИМЕР К1
3-Оксо-3-(3-[1,2,31триазол-1-ил-фенил)-пропионова киселина етилов естер Цитираното съединение се получава от 3-[ 1,2,3]-триазол-1-ил-бензоена киселина, получена при кипене на обратен хладник на метил 3-азидобензоат [CAS-No.9306693-4] в триметилсилил-ацетилен, последвано от осапунване с водна NaOH в етанол при кипене на обратен хладник) като се активира с етил хлороформиат/Е^ и реакция с калиева сол на етил малонат с Et3N и MgCl2 в CH3CN съгласно обща процедура К (метод а). Получават се 2.22 g светло жълто вещество.
MS (EI) 259 (М+), т.т. 72-74°С.
ПРИМЕР К2
3-(3-Пиано-фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от метил 3-цианобензоат [CAS-No. 13531-48-1] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получава се светло кафяво полутвърдо масло. MS (EI) 245 (М+).
ПРИМЕР КЗ
3-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер цитираното съединение се получава от 2-циано-изоникотинова киселина етилов естер [CAS-No.58481-14-4] чрез третиране с литиев трет-бутилов ацетат съгласно обща процедура К метод б). Получават се 7.70 g светло кафяво твърдо вещество. MS (ISN) 245 [(М-Н)']
ПРИМЕР К4
3-[3-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-3 -оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от етилов 3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-бензоат (получен чрез реакция на етилов 3-етинилбензоат [CAS-No. 178742-95-5] със смес от NCS, ацеталдоксим, Et3N и каталитично количество пиридин в СНС13 при 50°С съгласно Tetrahedron 1984,40, 2985-2988) чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 2.54 ^жъдтатвърдо вещество. MS (ISP) 302 [(М+Н)+], т.т. 50-56°С.
ПРИМЕР К5 (К5)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[Е2,3]триазол-1-ил]фенил (-пропи онова киселина трет-бутилов.естер
Цитираното съединение се получава от (К8)-3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоена киселина метилов естер (получен чрез сведните последователности: i) 15.55 g, 88 mmol метил 3-азидобензоат [CASNo.93066-93-4] и 33.50 g, 132 mmol (К8)-трет-бутил-диметил-[3-(тетрахидропиран-2-илокси)-проп-1-инил]-силан [CAS-No. 135294-85-8] се загряват до 60°С за 10 дни, й) Полученият материал (48.2 g, около 88 mmol) се разбърква в 300 mL 1М TBAF в THF при 70°С за 6 дни и след това се кипи на обратен хладник в 400 mL IN НС1 за 2 h; iii) От получения материал 16. L5 gr 74 mmol се разбъркват в 4QQ mL МеОН и 30 mL концентрирана H2SO4 при 23°С за 11 дни. Част от получения материал (4.60 g, 19.7.mmol) реагира с 2.67 mL, 29.5 mmol 3,4-дихидро-2Н-пирани каталитично количество 6.20 g, 19.5 mmol p-TsOH«H2O в 38 mL DCM при 23°C в продължение на 20 h чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 8.47 g жълто масло. MS (ISP) 402 [(М+Н)+] ПРИМЕР К6
3-[2-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-пиридин-4-ил]-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2-(3-метил-изоксазол-5-ил)-изоникотинова киселина метилов естер ([получена чрез: i) реакция на 2-йодо-изоникотинова киселина метилов естер [CAS-No. 134579-47-8] с триметилсилилацетилен съгласно обща процедура Н; й) десилилиране чрез реакция с каталитично количество К2СО3 в МеОН при 0°С за 4 h; iii) циклокондензация със смес от NCS, ацеталдоксим, Et3N и каталитично количество пиридин в СНС13 при 50°С съгласно Tetrahedron 1984, 40,2985-2988), чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 5.17 g кафяво вещество. MS (EI) 302 (М+), т.т. 59-67°С.
ПРИМЕР К7
-[3 -(2-Метил-2Н-пиразол-3 -ил)-фенил ]-3-оксо-ш?опжшова киселина ^ет-бутмлов
I
I естер
Цитираното съединение се получава от 3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-бензоено киселина метилов естер (получена чрез I): реакция- на 1.-(3-бромо-фенил)-3диметиламино-пропенон [CAS-No. 163852-04-8] с метилхидразин в етанол при 23°С за 2.5 дни; ii) разделяне на получените изомеричрез хроматография; йЦтретиране на пречистения изомер с n-BuLi в THF при -78°С за 1 h, последвано ότ-рязко., охлаждане с поток от СОг и следващо естерифициране с МеОН и концентрирана Сярна киселина при 23 °C за 48 h), чрез третиране с литиев-трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 5.96 g жълто, масло.
MS (EI) 300 (М+)
ПРИМЕР К8
3-[3-(5-Диметиламинометил-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.14 g, 8.22 mmol 3-(5-диметиламинометиц- [1,2,3]триазол-1-ил)-бензоена киселина метилов естер (получен от метилов 3-азидобензоат последвано от стадия на синтез i) до iii) както е описано в получаването в пример К5, и след това полученият продукт реагира с SOCI2 в THF при 0°С до 23°С за 1 h, последвано от прибавяне на 7.9 М диметиламин във вода и разбъркване при 23 °с до 70°С за 1 h), чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 2.90 g жълто масло. MS (ISP) 345 [(М+Н)+] ПРИМЕР К9
3-[3-(3-Метоксиметил-изоксазол-5-ил)-фенил1-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от метилов 3-(3-метоксиметил-изоксазол-5ил)-бензоат [получен чрез реакция на етил 3-етинилбензоат [CAS-No.. 178742-95-5] със смес otNCS, 2-метоксиацеталдехидоксим [CAS-No.71494-93-4], Et3N и каталитично количество пиридин в СНС13 при 50°С съгласно Tetrahedron 1984,4Q,
2985-2988], чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 1.548 g бледо жълта течност. MS (EI) 331 (М+) ПРИМЕР К10 (RS)-3 -Оксо-3-{ 3 -[4-(тетрахидро-пиран-2-иилоксиметил)-тиазол-2-]-фенил }пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.5 g, 11 mmol (К8)-3-[4-(тетрахидро-пиран-
2-илокси-метил)-тиазол-2-ил]-бензоена киселинац (получена чрез следните последователни стадии: i) смес от 7.8 g метилов естер на 3-тиокарбамоил-бензоена киселина [CAS-No. 106748-27-0], 8.4 g 1,3-дихлоро-2-пропанон и 8.4 g натриев бикарбонат в 180 mL 1,4-диоксан се загрява при 60°С за 24 h. Реакционната смес се охлажда до 20°С и се прибавя към разбъркван разтвор на 5.4 g нетриев метоксид в 200 ml метанол. Разбъркването продължава още 0.5 h. Сместа се излива в 200 mL ледено охладена 2N НС1 и продуктът се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум - ’ Остатъкът кристализира от дихлорометан/ хексан и се получават 7.5 g 3-(4хидроксиметил-тиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер като светло кафяви кристали, т.т. 115-117°С. й) Смес от 7.5 g от този материал, 4.1 mL дихидропиран и 0.19 g р-толуенсулфонова киселина в 50 mL етил ацетат се разбърква при 20°С за 1 h. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на натриев бикарбонат и с разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматография върху силика гел като се използва етил ацетат/хексан (1:2) като елуент и се получават 9.6 g (RS)-3-[4(тетрахидро-пиран-2-ил]-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло), чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща схема К (метод б). Получават се 3.8 g бледо жълто масло. MS (ISP) 418.2 [(М+Н)+] =-
ПРИМЕР К11 (Р8)-3-Оксо-(3-Г4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-оксазол-2-ил]-фенил |пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от3.5 g, 11 mmol (й8)-3-[4-(тетрахидро-пиран-
2-илоксиметил)-оксазол-2-ил]-бензоена киселина метилов естер, [получен чрез следните последователни стадии: i) Смес от 17.9 g 3-карбамоил-бензоена киселина метилов естер [CAS-No. 106748-24-7] и 14.0 g 1,3-дихлоро-2-пропанон се загряват при 140°С за 1.5 h. Сместа се охлажда до 20°С и внимателно се прибавят 12 ml концентрирана сярна киселина. Сместа се разбърква за 10 min и после се излива в ледена вода. Продуктът се екстрахира с етил ацетат и органичният слой се промива с разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силика гел като се използва етил ацетат/хексан (1:1) като елуент и се получават 11.8 g 3-(4-хлорометил-оксазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло. MS (ISP) 252.2 [(M+H)+J; ii) Разтвор на 7.6 g от този материал и 5.0 g литиев хидроксид монохидрат в 30 mL DMSO се загряват при 60°С за 7 h. Охладената реакционна смес се излива в ледена вода и сместа се екстрахира с диетил етер. Водният слой се подкиселява до pH 1 чрез прибавяне на 6N НС1 и образуваната утайка се събира чрез филтриране и кристализация от дихлорометан/хексан. Получават се 55.5 g бледо жълти кристали, които се разтварят в 25 mL DMSO и след прибавяне на 4.4 mL Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилгванидин и 2.2 ml метил йодид сместа се разбърква при 20°С за 1 h. Прибавя се етил ацетат и сместа се промива последователно с вода, IN НС1 и разсол. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силика гел като за елуент се използва етил ацетат/ хексан (1:1) и пречистеният продукт кристализира от диетил етер/хексан и се получават 2,1 g 3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-бензоена. киселина, метилоъестер като бели кристали, т.т. 118-119°С. iii) Смес от 2.1 g от този материал, 1.2 mL дихидропиран и ' 0.1 g р-толуенсулфонова киселина хидрат в 15 mL етил ацетат се разбъркват при 20°С за 1 h. Разтворът се разлежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на натриев бикарбонат и с разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматография върху силика гел, като се използва смес от етил ацетат/хексан (1:2) като елуент и се получават 3.5 g (RS)-3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил-оксазол-2-ил]-бензаена киселина метилов естер като бледа жълто масло], чрез третиране е литиев, трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 3.8 g бледо жълто масло. MS (ISP) 402.5 [(М+Н)+]
ПРИМЕР К12 (К5)-3-Оксо-3-{3-ГЗ-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5-ип]-5фенил }пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.44 g, 7.7 mmol (К8)-3-[3-(тетрахидропиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5-ил]-бензоена киселина метилов естер, (получена чрез следните стадии: i) Кипят сена обратен хладник 7.55 g, 23 mmol 4-(3-бромофенил)-2,4-диоксо-бутанова киселина етилов естер [CAS-No. 151646-31 -0] и 4.74 g, 68 mmol хидроксиламин хидрохлорид в етанол за 1 h; ii) Редуцират се 5.94 g, 20 mmol от получения естер в 761 mg, 20 mmol LiAlH4 в THF за 1 h при -10°С; iii) От полученият акохол 4.90 g, 19 mmol реагират с 3,4-дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOH*H2O в DCM при 23 °C за 20 h. iv) Третират се 5.24 g, 15 mmol от получения ТНР-етер с n-BuLi при -78°С за 45 min, последвано от продухване с СО2. Получената сурова киселина се разбърква с 90 ml МеОН и 6.5 mL концентрирана H2SO4 при 50°С в продължение на 12 h. νΐ) Οτ получения продукт 2.01 g, 8.62 mmol реагират с 1.17 mL, 12.9 mmol 3,4-дихидро-2Н-пиран и с каталитично количество p-TsOH«H2O в 17 mL DCM при 23°С за 5 h)], чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 3.06 g жълто масло. MS (ISP) 402 [(М+Н)+]
ПРИМЕР К13 (RSI-З -{3 -[3 -Метил-4-(тетрахидро-пиран-2-ил оксиметил )-изоксазол-5-ил 1-фенил !-
3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (Р8)-3-[3-метил-4-(тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-изоксазол-5-ил]-бензоена киселина метилов естер [получен чрез следните етапи: i) (З-бромо-фенил)-З-оксо-пропионова киселина етилов естер [CAS-No.21575-91 -7], пиролидин и TMSOTf в бензен се кипят на обратен хладник
в продължение на 16 h (Org. Synth. 53,59); и) Полученият 3-(3-бромо-фенил)-3пиролидин-1-ил-акрилова киселина реагира с нитроетан, РОС13 и Et3N при 23°C; iii) Полученият 5-(3-бромо-фенил)-3-метил-изоксазол-4-карбоксилна киселина се редуцира с LiAlH4 в THF при -10°С за 1 h, iv) Полученият [5-(3-бромо-фенил)-3метил-изоксазол-4-ил]-метанол реагира с 3,4-дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOH»H2O в DCM при 23 °C в продължение на 20 h. iv) Полученият ТНР-етер се третира с n-BuLi при -7 8 °C за 45 min, последвано от продухване с CO2.v) Получената сурова киселина се разбърква в метанол и концентрирана H2SO4 при 50°С в продължение на 18 h; vi) Полученият 3-(4-хидроксиметил-3-метилизоксазол-5-ил)-бензоена киселина метилов естер реагира с 3,4-дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOH«H2O в DCM при 23 °C в продължение на 1 h)], чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 972 mg светло жълто масло. MS (EI) 416 [(М+Н)]
ПРИМЕР К14 (RS)-3 - [ 3 -[ 2-Метил-5 -(тетрахи дро-пиран-2-ил оксиметил)-2Н-пиразо л-3 -ил1фенил }-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 3.93 g, 11.9 mmol (RS)-3-[2-MeTWi-5(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3 -ил]-бензоена киселина метилов естер [(получен чрез следните етапи: i) Смес от 6.135 g, 21 mmol 4-(3-бромофенил)-2,4-диоксо-бутанова киселина етилов естер [CAS-No. 151646-31 -0], 1.296 mL, 25 mmol MeNHNH2 и 6.25 mL, 25 mol 4M HC1 в диоксан в 35 ml EtOH се кипи на обратен хладник за 1.5 h; iv) Редуцират се 7.02 g, 22.7 mmol от получения 5-(3бромо-фенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилна киселина етилов естер с 862 mg, 22.7 mmol LiAlIL в 60 mL THF при -10°C за 1 h; iii) Реагират 6.34 g, 24 mmol от получения [5-(3-бромо-фенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил]-метанол c 3.25 mL, 36 mmol 3,4-дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOH«H2O в 50 mL DCM при 23°C в продължение на 23 h. iv) Третират се 8.64 g, 25 mmol от получения (RS)[5-(3 -бромо-фенил)-1 -метил-3 -(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-1 Н-пиразол с пBuLi при -78°С за 45 min, последвано от пропускане на СО2. v) Получената сурова
киселина се разбърква в 90 ml МеОН и 6.5 ml концентрирана сярна киселина при 50°С в продължение на 5 h. vi) Реагират 3.41 g, 13.85 mmol от получения 3-(5хидрокси-метил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-бензоена киселина метилов естер с 1.75 ml, 20.77 mmol 3,4-дихидро-2Н-пиран и с каталитично количество p-TsOHHLO в 28 mL DCM при 23°С в продължение на 18 h.)] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 4.90 g жълто масло. MS(ISP)415 [(М+Н)+]
ПРИМЕР К 15 (К8)-3-Оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметал)-изоксазол-3-ил]-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (1<8)-3-[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-3-ил]-бензоена киселина метилов естер (получен от (Z)-3(хидрокси-имино-метил)-бензоена киселина метилов естер [CAS-No.91186-80-0] чрез третиране с NCS, каталитично количество пиридин в СНС13, последвано от прибавяне на (Я8)-тетрахидро-2-(2-пропинилокси)-2Н-пиран и бавно прибавяне на Et3N в СНС1з при 23°C)], чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 3.00 g жълто маело. MS (ISN) 400А {(М-Н).'} ПРИМЕР К 16
3-Оксо-3-(3-пиразол-1 -илфенилЧ-пропионова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от З-пиразол-1-ил-бензоена киселина метилов естер [CAS-No. 168618-35-7] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 5.00 g жълто масло.
MS (EI) 286 (М)+
ПРИМЕР К 17 (К8)-3-Оксо-3-{-3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-пиразол-1-ил]-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 14.18 g, 44.8 mmol (1<8)-3-[4-(тетрахидропиран-2-илокси-метил)-пиразол-1-ил]-бензоена киселина метилов естер [9 получен чрез следните стадии: I) Смес от 15.14 g, 75 mmol 3-хидразино-бензоена киселина
метилов естер хидрохлорид [CAS-No. 167626-26-8], 17.36 g, 75 mmol 2-циано-Зетокси-акрилова киселина бензилов естер [CAS-No.32016-27-6] и 10.5 mL, 75 mmol Et3N в 115 mL изопропанол се кипи на обратен хладник за 1.5 h. Смес от 29.0 g, 74 mmol 5-амино-1 -(3-метоксикарбонил-фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина бензилов естер се кипи на обратен хладник с 30 ml, 225 mmol изопентил нитрил, (10 ml) в 200 ml THF за 22 h. iii) Полученият 18.98 g, 56 mmol 1-(3-метокси-карбонилфенил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилна киселина бензилов естер се хидрогенира в присъствието на 600 mg 1 mol % 10% Pd/C в 350 ml EtOH и 250 ml THF при 23°C за 16 h. iv) Получените 13.70 g, 55.6 mmol 1-(3-метоксикарбонил-фенил)-1Н-пиразол-
4-карбоксилна киселина се редуцират с 28.46 mL, 278.2 mmol BH3»SMe2 в 364 mL THF при 5 до 23°С за 16 h. v) Получените 10.66 g, 45.9 mmol 3-(4-хидроксиметилпиразол-1-ил)-бензоена киселина метилов естер реагират с 6.24 mL, 68.9 mmol 3,4дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOH*H2O в 91 mL DCM при 23 °C в продължение на 22 h)], чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 15.87 g жълто масло. MS (ISN) 399 [(М-Н)'] ПРИМЕР К 18 (RS)-3 -Оксо-3 -(3 -[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-3 -ил 1-фенил) пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (Д8)-3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-3-ил]-бензоена киселина метилов естер (получен чрез следните последователни стадии: i) (7)-3-(хидрокси-имино-метил)-бензоена киселина метилов естер [CAS-No.91186-80-0] се обработва с NCS, и каталитично количество пиридин в СНС13, последвано от прибавяне на (Е)-3-пиролидин-1 -ил-акрилова киселина трет-бутилов естер [CAS-No.340257-76-3] и бавно прибавяне на Et3N в СНС13 при 23°C. ii) Полученият 3-(3-метоксикарбонил-фенил)-изоксазол-4карбоксилна киселина трет-бутилов естер се разбърква в мравчена киселина при 50°С в продължение на 18 h. iii) Полученият З-(З-метоксикарбонил-фенил)изоксазол-4-карбоксилна киселина се редуцира с BH3«SMe2 в THF при 5°С до 23°С в продължение на 16 h.iv) Полученият 3-(4-хидроксиметил-изоксазол-3-ил)65
бензоена киселина метилов естер реагира с 3,4-дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOH»H2O в DCM при 23 °C в продължение на 1 h)], чрез, третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 1.817 g жълто масло. MS (ISN) 400 [(М-Н]']
ПРИМЕР К 19 (RSI-З -{3 -[2-метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-2-ил]-фенил 1 -
3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от Щ8)-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)2Н-пиразол-3-ил]-бензоена киселина метилов естер (получен чрез следващите постепенни етапи: i) З-Бромо-бензоил хлорид и 3-изопропиламино-акрилова киселина метилов естер [CAS-No.89895-40-9] реагират в толуен и Et3N съгласно Synthesis 1982,318. ii) Полученият 2-(3-бромо-бензоил)-3-изопропиламино-акрилова киселина метилов естер реагира с метилхидразин в етер при 23 °C съгласно Synthesis 1982, 318. iii) Полученият 5-(3-бромо-фенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилна киселина метилов естер се редуцира с L1AIH4 в THF при -10°С за lh. iv) Полученият [5-(3-бромо-фенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-метанол реагира с 3,4-дихидро-2Нпиран и каталитично количество p-TsOH*H2O в DCM при 23 °C в продължение на 20 h. v) Полученият Щ8)-5-(3-бромо-фенил)-1 -метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-1Н-пиразол се третира с n-BuLi при -78 °C за 45 min, последвано от пропускане на поток от CO2.vi) Получената сурова киселина се разбърква в метанол и концентрирана сярна киселина при 50°С в продължение на 18 h. vii) полученият 3 -(4-метокси-метил-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил)-бензоена киселина метилов естер реагира с 1М разтвор на ВВт3 в DCM при -78°С до 23°С за 1 h. viii) Полученият суров бромид реагира с КОАс в DMF при 60°С за 30 min. ix) Полученият суров ацетат реагира с разтвор на NaOMe в метанол при 23°C за 20 min. х) полученият 3(4-хидроксиметил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-бензоена киселина метилов естер реагира с 3,4-дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOH«H2O в DCM при 23 °C за 1 h)], чрез третиране с литиев трет-бутил-ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 11.106 g жълто твърдо вещество. MS (ISN) 413 [(М-Н) ]
J
ПРИМЕР K 20 Щ8)-3-Оксо-3-(3-{2-[2-(тетрахидро-пиран-2-илюкси)-етил]-2Н-пиразол-3-ил}Фенил)-пропинова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 2.96 g, 8.96 mmol (К8)-3-{2-[2-(тетрахидропиран-2-ил-окси)-етил]-2Н-пиразол-3-ил}-бензоена киселина метилов естер (получен чрез: i) реакция на 1 -(З-бромо-фенил)-З-диметиламино-пропенон [CASNo. 163852-04-8] с 2-хидрокси-етилхидразин в етанол при 23°С за 2.5 дни, ii) Получената смес от 12.36 g, 35.19 mmol пиразол реагира с 4.79 mL, 52.8 mmol 3,4дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOH«H2O в 70 mL DCM при 23 °C в продължение на 20 h. iii) получените изомери се разделят хроматографски, iv) третират се 7.35 g, 73.7 mmol от чистия изомер с 13.08 mL, 20.9 mmol n-BuLi в 42 mL THF при -78°C за 45 min, последвано от пропускане на поток от СО2, v) От получените 4.56 g, 14.1 mmol (К8)-3-{2-[2-(тетрахидро-пиран-2-илокси)-етил]-2Нпиразол-3-ил}-бензоена киселина реагират с 2.89 g, 28.8 mmol КНСОз и 0.99 mL,
15.9 mmol Mel в 29 mL DMF при 23°C за 2 h)], чрез третиране с литиев трет-бутилацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 3.0 g жълто масло. MS (ISP) 415 [(М+Н)+]
ПРИМЕР К 21 (К8)-3-Оксо-3-(3-{5-[2-(тетрахидро-пиран-2-илокси)-етил1-[Е2,3]триазол-1 -ил )фенил )-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (К8)-3-{5-[2-(тетрахидро-пиран-2-илокси)етил]-[1,2,3]триазол-1 -ил }-бензоена киселина метилов естер (получен чрез следните последователни стадии: i) метил-3-азидобензоат [CAS-No.93066-93-4] и (RS)-TpeTбутил-диметил-[4-(тетрахидро-пиран-2-илокси)-бут-1 -инил]-силан [CAS-No. 198411-20-0] се загряват до 60°С в продължение на 10 дни; ii) Полученият продукт се разбърква в TBAF (1М в THF) при 70°С в продължение на 6 дни и след това се— кипи на обратен хладник в IN НС1 за 2 h; iii) Получената 3-[5-(2-хидрокси-етил)- [1,2,3]триазол-1-ил]-бензоена киселина се разбърква в метанол и концентрирана сярна киселина при 23°С в продължение на 11 дни. iv) Полученият 3-[5-(267
хидрокси-етил)-[1,2,3]триазол-1-ил ]-беизоена киселина метилов естер реагира с 3,4дихидро-2Н-пиран и каталитично количество р-Т&ОН^НгО в 7QmL DCM при23°С в продължение на 20 h)] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 6.748 g жълто масло. MS (ISP) 416 [(М+Н)+] ПРИМЕР К 22 (К5)-3-Оксо-3-13-Г5-(тетрахидро-липан-2-илокстштил)-липазол-1-Ш1ЕФензши пропионова киселина етилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.90 g, 6.3 mmol (Я8)-3-[5-(тетрахидропиран-2-илокси-метил)-пиразол-1-ил]-бензоена киселина (получена чрез следните последователни стадии: i) смес от 3-хидразино-бензоена киселина [CAS-No.3823571-1], 4-диметил-амино-2-оксо-бут-3-енова киселина етилов естер [CAS-No.6775.l14-8] в оцетна киселина се кипи на обратен хладник в продължение на 15.5 h; ii) полученият 2-(3-карбокси-фенил)-2Н-пиразол-3-карбоксилна киселина етилов естер се разбърква с DMF-ди-трет-бутил ацетал в толуен при 80°С за 45 h. iii) полученият
2-(3-трет-бутоксикарбонил-фенил)-2Н-пиразол-3-карбоксилна киселина етилов естер се осапунва с 3N NaOH в THF при 0°С до 23°С в продължение на 16 h; iv) полученият 2-(3-трет-бутокси-карбонил-фенил)-2Н-пиразол-3-карбоксилна киселина се редуцира с BH3«SMe2 в THF при 5 до 23°C в продължение на 18 h. v) получените 3.188 g, 11.62 mmol 3-(5-хидроксиметил-пиразол-1 -ил)-бензоена киселина трет-бутилов естер се разбъркват в 22 mL мравчена киселина при 50°С за 5 h. vi) получената сурова киселина се разбърква в 50 ml МеОН и 1.54 mL, 21.25 mmol SOC12 при 23°С в продължение на 6.5 h. νϋ) получените 2.84 g, 12.2 mmol 3(5-хидроксиметил-пиразил-1-ил)-бензоена киселина метилов естер реагират с 1.66 ml, 18.3 mmol 3,4-дихидро-2Н-пиран и каталитично количество p-TsOHiH2O в 25 mL DCM при 23°С в продължение на 3 дни. viii) получените 2.926 g, 9.25 mmol (RS)-3 -[5-(тетрахи дро-пиран-2-ил оксиметил)-пиразол-1 -ил]-бензоена киселина метилов естер се осапунва с 5 ml 6N NaOH в 20 ml THF при 23 °C в продължение на 3 h)] чрез активиране с 0.63 mL, 6.6 mmol ClCO2Et и 1 ml, 7.0 mmol Et3N в 9 ml THF/ 7 ml CH3CN при 0°C за 2 h, последвано от реакция c 2.15 g, 12.6 mmol калиев моно68
етил малонат, 1.5 g, 15.8 mmol MgCl2 и 2.9 mL, 20.8 mmol Et3N при 0°C до 23°C в продължение на 2 дни съгласно обща процедура К (метод а). Получават се 1.124 g светло жълто масло. MS (ISP) 373.4 [(М+Н)+]
ПРИМЕР К 23
3-Оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 10.0 g, 52.86 mmol 3-[1,2,3]триазол-1-ил бензоена киселина (получена при кипене на обратен хладник на метил 3-азидобензоат [CAS-No.93066-93-4] в триметилсилил-ацетилен, последвано от осапунване с водна NaOH при кипене на обратен хладник в етанол), чрез активиране с етил хлороформиат/ Et3N и реакция с калиев моно трет-бутил малонат с Et3N и MgCl2 в CH3CN съгласно обща процедура К (метод а). Получават се 11.55 g оранжево масло MS (ISP) 288 [(М+Н)+]
ПРИМЕР К 24 (RSI-З -Оксо-3-{ 3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,31триазол-1 -ил1фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 16.6 g, 52.3 mmol (Р8)-3-[5-(тетрахидропиран-2-илокси-метил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоена киселина метилов естер (получена чрез следните последователни етапи: i) 38.4 g, 194 mmol метилов 3-( 1Н1,2,4-триазол-1-ил)-бензоат [CAS-No. 167626-27-9] се загряват в 250 ml 36%-ов формалдехид/вода в автоклав в продължение на 41 h при 150°С. Продуктът кристализира от смес етил ацетат/хексан (1:1) и се получават 24.3 g, 54% светло кафяво твърдо вещество, т.т. 164°С; ii) 24.3 g, 104 mmol от получения продукт реагират с 29.3 mL, 320 mmol 3,4-дихидро-2Н-пиран и каталитично количество рTsOH«H2O в 360 mL дихлорометан и 300 mL THF при 23°C в продължение на 20 h. Пречистване чрез колонна хроматография върху силика гел (елуент толуен/етил ацетат 1:1) дава светло кафяво масло], чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 14.3 g 68% светло жълто масло. MS (ISP) 400.4 [(М-Н)']
ПРИМЕР К 25
3-Оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от метилов 3-[1,2,3]триазол-1-ил-бензоат [CAS-No. 167626-27-9] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получават се 2.41 g оранжева течност. MS (EI) 287 (М+) ПРИМЕР К 26
3-(3-Имидазол-1 -ил-фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от метилов 3-(1Н-имидазол-1-ил)-бензоат (получен от 3-(1Н-имидазол-1-ил)-бензоена киселина (J. Med. Chem. 1987, 30,1342; CAS-No. [108035-47-8] при кипене на обратен хладник в концентрирана H2SO4/ МеОН] чрез третиране с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б). Получава се оранжево-кафяво масло. MS (ISP) 287 [(М+Н)+) ПРИМЕР К 27
-оксо-3 - {3 - [4-(тетрахи дро-пиран-2-илоксиметил)-тиазо л-2-ил] -фенил} -пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер
Смес от 7.8 g 3-тиокарбамоил-бензоена киселина метилов естер, 8.4 g 1,3-дихлоро-
2-пропанон и 8.4 g NaHCO3 в 180 mL 1,4-диоксан се загрява до 60°С в продължение на 24 h. Реакционната смес се охлажда до 20°С и се прибавя към разбъркван разтвор на 5.4 g NaOMe в 200 mL МеОН. Сместа се излива в 200 mL ледено охладена 2N НС1 и продуктът се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се и се изпарява под вакуум. Остатъкът кристализира от СН2С12/ хексан и се получават 7.5 g 3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер като светло кафяви кристали, т.т. 115-117°С.
б) 3-14-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-бензоена киселина метилов естер
Смес от 7.5 g продукта получен в стадий а), 4.1 ml дихидропиран и 0.19 g р-толуенсулфонова киселина хидрат в 50 ml AcOEt серазбъркнапри20°С за 1 h. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на NaHCO3 и с разсол, суши се над натриев сулфат и се изпарява под вакуум. Остатъчното масло се пречиства
ΊΟ
чрез хроматография иърху силика-гел^ като елуент се. използва етил ацетат/ хексан (1:2) и се получават 9.6 g 3-[4-(тетрахидро*пиран-2-илоксиметил)-тиазод.-2-ил]бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
в) 3 -оксо-3 -[3 -[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-фенилТпропионова киселина трет-бутилов естер
Проба от 3.3 g от продукта, получен в стадий б) се обработва с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 3.25 g 3-оксо-3-[3-[4(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-фенил]-пропи0новакиселинатретбутилов естер като бледо жълто масло, MS (ISP) 418.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР К 28
3- Оксо-3-[3-(2-бромо-1.1 -диметокси-етил)-Фенил]-пропионова киселина третбутилов естер
а) 3-(2-бромо-1,1-диметокси-етил)-бензоена киселина метилов естер
Смес от 2.43 g 3-(2-бромо-ацетил)-бензоена киселина [CAS-No 62423-73-8], 0.38 g
4- толуенсулфонова киселина и 5.5 ml триметил ортоформиат в 40 mL МеОН се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 20 h. Охладеният разтвор се разрежда с 0.15 L AcOEt, промива се с 5% -ов разтвор на NaHCO3 и с разсол, суши се и се изпарява под вакуум, и се получават 3.0 g 3-(2-бромо-1,1-диметоксиетил)-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
б) 3-Оксо-3-[3-(2-бромо-1Д-диметокси-етил)-фенил]-пропионова киселина третбутилов естер
Обработват се 3.9 g 3-(2-бромо-1,1-диметокси-етил)-бензоена киселина метилов естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 2.8 g 3-оксо-3-[3-(2-бромо-1,1-диметокси-етил)-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер като жълто масло.
ПРИМЕР К 29
3-Оксо-3-[3-(2-метил-оксазол-4-ил)-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-(2-метил-оксазол-4-ил)-бензоена киселина
Смес от 2.43 g 3-(2-бромо-анетил)-бензоена киселина и1.77 g ацетамид се загрява при разбъркване до 130°С за 40 min. Сместа се охлажда и се разрежда с 30 ml вода и образуваната утайка се събира чрез филтриране и се получават 1.51 g 3-(2-метилоксазол-4-ил)-бензоена киселина като кафяво твърдо вещество.
б) 3-(2-метил-оксазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер
Разтвор на 1.42 g 3-(2-метил-оксазол-4-ил)-бензоена киселина в смес от 30 ml МеОН и 6 ml 4N НС1/ Et2O се загрява до 40°С в продължение на 4 h. Разтворът се изпарява под вакуум и остатъчното масло се разбърква с 30 ml вода, като сместа се нагласява до около pH 6 с прибавяне на наситен разтвор на NaHCO3. Образуваната утайка се изолира чрез филтриране и се получават 1.18 g 3-(2-метил-оксазол-4-ил)бензоена киселина метилов естер като светло кафяво твърдо вещество.
MS (ISP) 218.2 [(М+Н)+]
в) 3-Оксо-3-[3-(2-метил-оксазол-4-ил)-фенил1-пропионова киселина трет-бутилов естер
Обработват се 1.02 g 3-(2-метил-оксазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 1.50 g суров 3-оксо-3-[3-(2-метил-оксазол-4-ил)-фенил]-пропионова киселина третбутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 30
-Оксо-3-| 3 -Г 5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,3,41тиадиазол-2-ил]-фенил} пропионова киселина
а) 3-(Х'-трет-бутоксикарбонил-хидразинокарботиоил )-бензоена киселияаметилов естер
Смес от 1.47 g 3-(М'-трет-бутоксикарбонил-хидразинокарбонил)-бензоена киселина метилов естер 1.62 g реактив на Lawesson в 30 тЬтолуен се загряват до 70°С в продължение на 1.5 h. Сместа се концентрира под вакуум и се подлага на силика -1 гел хроматография като се използва за елуент смес от етил ацетат/ хексан 1:2 и се ,.полу.чават1..3.1^3-(.Жтрет-.бутоксикарбонил-хидразинокароотиоил)-оензоеиа киселина метилов естер като жълто твърдо вещество.
MS (ISP) 328.3 [(M+NH4)+]
6) З-Хидрозинотиокарбонил-беизоена. киселина, метилов естер трифлуороацетат Разтвор на 0.93 g 3-(№-трет-бутокси-карбонилгХидразин0карботиоил)-бенз.оена киселина метилов естер в 9 mL TFA/2 mL анизол се разбърква при 0°С за 1 h. Разтворителят се изпарява под вакуум и се получават 0.98 g суров 3-хидрозинотиокарбонил-бензоена киселина метилов естер трифлуороацетат като
кристализиращо масло.
в) 3-(5-хидрокси-метил-[1,3,41тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер Смес от 0.49 g 3-хидразинотиокарбонил-бензоена киселина метилов естер трифлуороацетат и 0.47 g 2-хлоро-ацетамидинова киселина етилов естер хидрохлорид в 6 ml EtOH се загрява до 80°С в продължение на 2.5 h. Сместа се разрежда с AcOEt и се промива с IN НС1 и с разсол. Органичният слой се суши и изпарява. Полученото остатъчно масло 0.8 g се разтваря в 5 mL МеОН, прибавят се 0.08 g MeONa и разтворът се загрява до 65°С за 0.5 h. Сместа се разрежда с AcOEt и се промива с IN НС1 и с разсол. Органичният слой се суши и изпарява и остатъкът кристализира от етил ацетат/хексан и се получават 0.15 g 3-(5-хидрокси-метил- [1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер като бяло твърдо вещество, MS(ISP) 251.2 [(М+Н)+]
г) 3-[5-(Тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,3,41тиадиазол-2-ил1-бензоена
киселина метилов естер
Смес от 7.8 g 3-(5-хидроксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоена киселина метилов естер, 5.6 mL дихидропиран и 0.59 g р-толуенсулфонова киселина в 80 mL
AcOEt се разбъркват при 20°С за 1 h. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на NaHCO3 и се разсол, суши се и се изпарява под вакуум.
Остатъчното масло се пречиства чрез хроматография върху силика гел като се използва за елуент смес етил ацетат/хексан (1:2) и се получават 5.85 g 3-[5(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
д) 3-Оксо-3-{3-(5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-Г 1,3,41тиадиазол-2-ил1фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер
Третират се 5.85 g 3-(5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-(1,3,4]тиадиазол-2-ил]бензоена киселина метилов естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 8.9 g суров 3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-
2- илоксиметил)-( 1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил }-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 31
3- Оксо-3-(3-{5-[2-(тетрахидро-пиран-2-илокси-етил1-[1\3,4]тиадиазол-2-ил}фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер
a) 3-(5-(2-хидрокси-етил)-( 1,3,4 ]тиадиазол-2-ил!-бензоена киселина метилов естер Смес от 0.45 g 3-хидразинотиокарбонил-бензоена киселина метилов естер трифлуороацетат и 0.35 g 3-хидрокси-пропиониимидова киселина етилов естер хидрохлорид в 5 mL пиридин се загрява до 100°С за 1.5 h. Органичният слой се суши и изпарява и остатъчното масло се хроматографира върху силика гел като за елуент се използва смес етил ацетат/хексан (1:1) и се получават 0.37 g 3-(5-(2хидрокси-етил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоена киселина метилов естер като бяло твърдо вещество, MS (ISP) 265.3 [(М+Н)+]
b) 3 - {5-(2-(тетрахидро-пиран-2-илокси)-етил]-( 1,3,41тиадиазол-2-ил } -бензоена киселина метилов естер
Смес от 1.86 g 3-[5-(2-хидрокси-етил) )-(1,3,4]тиадиазол-2-ил]-бензоена киселина метилов естер, 0.95 mL дихидропиран и 0.13 g р-толуенсулфонова киселина хидрат в 25 mL AcOEt се разбърква при 20°С за 1 h. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се и се изпарява под вакуум. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматография върху силика гел като за елуент се използва смес етил ацетат/хесан (1:2) и се получават 1.60 g 3-{5-[2(тетрахидро-пиран-2-илокси)-етил]-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил} -бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
в) 3-Оксо-3-(-3-|5-Г2-(тетрахидро-пиран-2-илокси)-етил1-Г 1,3,4]тиадиазол-2-ил 1фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер
Третират се 1.60 g 3-{5-[2-(тетрахидро-пиран-2-илокси)-етил]-[1,3,4]тиадиазол-2ил}-бензоена киселина_метилов естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 2.1 g 3-оксо-3-(-3-{5-[2-(тетрахидро-пиран-2илокси)-етил]-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил} -фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 32
3-Оксо-3-{3-Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил1-Г1,3,41тиадиазол-2-ил1-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-(5-хидроксиметил-[1,3.4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер Смес от 0.97 g 3-хидрозинокарбонил-бензоена киселина метил и 0.95 g 2-хлороацетимидинова киселина етилов естер хидрохлорид в 20 mL EtOH се загрява до 80°С за 1 h. Сместа се разрежда с етил ацетат и се промива с IN НС1 и с разсол. Органичният слой се суши и изпарява и полученото 1.1 g остатъчно масло се разтваря в 4 mL DMF. След прибавяне на 0.59 g АсОК и 0.07 g KI сместа се разбърква при 100°С за 0.5 h. След това се охлажда до 20°С, прибавят се 10 mL МеОН и 0.14 g NaOMe и разбъркването продължава още 0.5 h при 65°С. Сместа се разрежда с етил ацетат и се промива с IN НС1 и с разсол. Органичният слой се суши и изпарява и остатъкът кристализира от етил ацетат/хексан и се получават 0.72 g 3(5-хидрокси-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер като бяло твърдо вещество, MS (ISP) 235.3 [(М+Н)+]
б) 3-[5-(Тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,3.41тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер
Смес от 9.8 g 3-(5-хидрокси-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер, 7.7 mL дихидропиран и 0.80 g р-толуенсулфонова киселина хидрат в 100 mL AcOEt се разбърква при 20°С за 1 h. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на NaHCO3 и с разсол, суши се и се изпарява. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматография върху силика гел като за
елуент се използва етил ацетат/хексан (1:2) и се получават 12.6 g 3-[5-(тетрахидропиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
в) 3-Оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил]-[1,3,41тиадиазол-2-ил]фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер
Третират се 12.6 g 3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензоена киселина метилов естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 17.0 g суров 3-оксо-3-(3-[5-(тетрахидропиран-2-илоксиметил]-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил}-пропионова киселина третбутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 33
3-Оксо-3-{3-[2-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил1-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-Г5-(2-хидрокси-етил-Г1.3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер Смес от 2.90 g суров 3-хидразинокарбонил-бензоена киселина метил и 2.76 g 3хидрокси-пропионимидинова киселина етилов естер хидрохлорид в 10 mL пиридин се загрява до 100°С за 2 h. Сместа се разрежда с етил ацетат и се промива с IN НС1 и с разсол. Органичният слой се суши, изпарява и остатъчното масло кристализира от Et20 и се получават 2.5 g 3-[5-(2-хидрокси-етил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]бензоена киселина метилов естер като бяло твърдо вещество.
MS (ISP) 249.1 [(М+Н)+]
б) 3 - { 5-Г2-(Т етрахидро-пиран-2-илокси)-етил1-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил} -бензоена киселина
Смес от 7.45 g 3-[5-(2-хидрокси-етил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-бензоена киселина метилов естер, 4.1 mL дихидропиран и 0.57 g р-толуенсулфонова киселина хидрат в mL AcOEt се разбърква при 20°С за 2 h. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на NaHCO3 и с разсол, суши се и се изпарява под вакуум. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматография върху силика гел и като елуент се използва смес от етил ацетат/хексан (1:2). Получават се 8.2 g 3-{5-[276
(тетрахи дро-пиран-2-ил окси)-етил ]-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил } -бензоена киселина като бледо жълто масло.
в) 3-Оксо-3-{3-[2-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил1-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил|фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер
Третират се 8.2 g 3-{5-[2-(тетрахидро-пиран-2-илокси)-етил]-[1,3,4]тиадиазол-2ил}-бензоена киселина с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 11.6 g 3-оксо-3-{3-[2-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил]- [1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 34
3-(3-Оксазол-4-ил-фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
а) З-оксазол-4-ил-бензоена киселина метилов естер
Смес от 1.94 g 3-(2-бромо-ацетил)-бензоена киселина и 1.08 g формамидин се загрява при разбъркване до 130°С за 3 h. Сместа се разпределя межда етил ацетат и разсол, органичният слой се суши и изпарява и остатъчното масло се разтваря в смес от 30 mL МеОН и 8 mL 4N НС1/ Et2O. След като се държи при 20°С в продължение на 18 h, разтворът се концентрира под вакуум, разрежда се с етил ацетат, промива се с наситен разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силика гел като се използва елуент смес от етил ацетат/хексан (1:3) и се получават 0.85 g З-оксазол-4-ил-бензоена киселина метилов естер като почти бяло твърдо вещество, MS (ISP) 204.1 [(М+Н)+]
б) 3-(3-Оксазол-4-ил-Фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер Третират се 0.85 g З-оксазол-4-ил-бензоена киселина метилов естер с литиев третбутил-ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 1.46 g 3-(3оксазол-4-ил-фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 35
3-Оксо-3-(3-тиазол-4-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер
а) З-тиазол-4-ил-бензоена киселина метилов естер
Разтвор на 1.22 g 3-(2-бромо-ацетил)-бензоена киселина и 0.46 g тиоформамид в 5 mL EtOH се загрява до 80°С за 1 h. Сместа се разпределя между етил ацетат и разсол и органичният слой се суши и изпарява. Остатъчното масло се разтваря в смес от 20 mL МеОН и 5 mL 4N HCl/Et2O. След като сместа се държи при 20°С в продължение на 18 h, разтворът се концентрира под вакуум, разрежда се с етил ацетат, промива се с наситен разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силика гел като за елуент се използва етил ацетат/ хексан (1:3) и се получават 0.98 g З-тиазол-4-ил-бензоена киселина метилов естер като почти бяло твърдо вещество, MS (ISP) 220.2 [(М+Н)+]
б) 3-Оксо-3-(3-тиазол-4-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер Третират се 0.91 g З-тиазол-4-ил-бензоена киселина метилов естер с литиев третбутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 1.54 g суров 3оксо-3-(3-тиазол-4-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 36
3-|3-(5-метил-оксазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-трет-бутоксикарбонил-ацетил-бензоена киселина метилов естер
Третират се 67.9 g диметил изофталат с естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 74.5 g суров 3- трет-бутоксикарбонилацетил-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
б) 3-пропионил-бензоена киселина метилов естер
Към разбъркван разтвор на 11.1 g 3- трет-бутоксикарбонил-ацетил-бензоена киселина метилов естер и 2.2 mL Mel в 40 mL DMF при 0°С се прибавят на порции
1.4 g NaH (55%-ова дисперсия в минерално масло). Разбъркването продължава при
0°С още 15 min и после при 20°С още 30 min. Сместа се разпределя между етил ацетат и разсол, чрез прибавяне на 3N НС1 се нагласява разтворът на pH 7.
Органичният слой се суши и изпарява. Остатъкът се разбърква в смес от 30 mL
CH2CI2 и 30 mL TFA за 40 min при 20°С. След изпаряването на разтворителите
остатъкът се разтваря в етил ацетат и се екстрахира с ледено охладен наситен разтвор на №2СО3 и водните екстракти веднага се подкиселяват с 3N НС1 и се екстрахират с етил ацетат. Разтворителят от този екстракт се изпарява и остатъкът се загрява в смес от 40 ml толуен и 3 mL 3N НС1 при 100°С за 1 h. Охладената смес се разрежда с етил ацетат, промива се с наситен разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се и се изпарява до получаване на 3.87 g 3-пропионил-бензоена киселина метилов естер като бяло твърдо вещество, MS (ISP) 193.2 [(М+Н) ]
в) рац-3-(2-бромо-пропионил)-бензоена киселина метилов естер
Смес от 3.6 g 3-пропионова киселина метилов естер и 7.45 g CuBr2 в 45 mL AcOEt се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 h. Неразтворимият материал се отфилтрира от охладената смес и бистрият разтвор се промива с разсол, суши се и се изпарява до получаване на 5.0 g суров рац-3-(2-бромо-пропионил)бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
г) 3-(5-метил-оксазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер
Смес от 5.42 g рац-3-(2-бромо-пропионил)-бензоена киселина метилов естер и 3.6 mL формамид се загрява до 130°С в продължение на 5 h. Сместа се разпределя между етил ацетат и разсол, органичният слой се суши и изпарява и остатъчното масло се хроматографира върху силика гел като за елуент се използва смес AcOEt/ хексан (1:4) и се получават 2.52 g 3-(5-метил-оксазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер като бяло твърдо вещество.
д) 3-[3-(5-метил-оксазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Третират се 0.87 g 3-(5-метил-оксазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 1.46 g 3-[3-(5-метил-оксазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 37
-[3 -(2-Метил-5-пропил-оксазол-4-ил )-фенил]-3 -оксо-пропионова киселина третбутилов естер
а) З-пент-4-еноил-бензоена киселина метилов естер
Към разбъркван разтвор на 11.1 g трет-бутоксикарбонил-бензоена киселина метилов естер и 3.0 mL алил бромид в 40 mL DMF се прибавят на порции при 0°С 1.44 g NaH (55% дисперсия в минерално масло). Разбъркването продължава при 0°С за 20 min и при 20°С още 30 min. Сместа се разпределя между етил ацетат и разсол, като чрез прибавяне ня 3N HCL се нагласява до pH 7. Органичният слой се суши и изпарява. Остатъчното масло се разбърква в смес от 30 mL CH2CI2 и 30 mL TFA за 40 min при 20°С. Разтворителите се изпаряват. Разтворът на остатъка в етил ацетат се екстрахира с ледено охладен наситен разтвор на Na2CO3 и водните екстракти веднага се подкиселяват с 3N НС1 и се екстрахират с AcOEt. Разтворителят на този екстракт се изпарява и остатъкът се загрява в смес от 40 ml толуен и 2 mL 3N НС1 при 100°С за 1 h. Охладената смес се разрежда с етил ацетат, промива се наситен разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се и се изпарява и се получават 5.11 g З-пент-4еноил-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
MS (ISP) 236.2 [(MNH4)]
б) рац-3-(2-бромо-пентаноил)-бензоена киселина метилов естер
Проба от 3.93 g З-пент-4-еноил-бензоена киселина метилов естер се хидрогенира в 50 mL етил ацетат в присъствието на 190 mg 5% Pd-C за 30 min при 20°С. Катализаторът се филтрира, към разтвора се прибавят 4.44 g CuBr2 и сместа се загрява при кипене на обратен хладник за 1 h. Неразтворимият материал се отфилтрира от охладената смес и бистрият разтвор се промива с IN НС1 и разсол, суши се и се изпарява и се получават 3.6 g суров рац-3-(2-бромо-пентаноил)бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
в) 3-(2-метил-5-пропил-оксазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер
Проба от 1.50 g рац-3-(2-бромо-пентаноил)-бензоена киселина метилов естер и 0.89 g ацетамид се загряват заедно при 130°С в продължение на 15 h. Сместа се разпределя между етил ацетат и разсол, органичният слой се суши и изпарява и остатъчното масло се хроматографира върху силика гел като за елуент се използва смес от AcOEt/ хексан (1:3) и се получават 0.47 g 3-(2-метил-5-пропил-оксазол-4ил)-бензоена киселина метилов естер като светло жълто масло.
г) 3-ГЗ-(2-Метил-5-пропил-оксазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер
Третират се 0.47 g 3-(2-метил-5-пропил-оксазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 0.58 g суров 3-[3-(2-метил-5-пропил-оксазол-4-ил)-фенил]-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер като светло кафяво масло.
ПРИМЕР К 38
3-[3-(5-Метил-тиазол-4-ил)-фенил1-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-(5-метил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер
Разтвор на 2.71 g суров 3-(2-бромо-пропионил)-бензоена киселина метилов естер и 1.83 g тиоформамид в 20 mL EtOH се загряват при кипене на обратен хладник за lh. Сместа се разпределя между етил ацетат и разсол, органичният слой се суши и изпарява и остатъчното масло се хроматографира върху силика гел като за елуент се използва AcOEt/ хексан (1:4 ) и се получават 2.41 g 3-(5-метил-тиазол-4-ил)бензоена киселина метилов естер като бяло твърдо вещество.
б) 3-[3-(5-метил-тиазол-4-ил)-фенил1-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Проба от 1.05 g 3-(5-метил-тиазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер се третира с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 1.9 g суров 3-[3-(5-метил-тиазол-4-ил)-фенил]-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 39
3-[3-(2.5-Диметил-тиазол-4-ил)-фенил1-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-(2,5-диметил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер
Смес от 6.78 g рац-3-(2-бромо-пропионил)-бензоена киселина метилов естер и 5.63 g тиоацетамид се загрява до 130°С за 20 min. Сместа се разпределя между AcOEt и
вода, органичният слой се суши и изпарява и остатъчното масло се хроматографира върху силика гел като за елуент се използва етил ацетат/хексан (1:4) и се получават 4.97 g 3-(2,5-диметил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер като жълто масло.
б) 3-[3-(2,5-диметил-тиазол-4-ил)-фенил1-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер
Проба от 0.99 g 3-(2,5-диметил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер се третира с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 1.12 g 3-(3-(2,5-диметил-тиазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 40
-Оксо-3 -[ 3 -(5-метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил1-фенил1пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-(2-хидроксиметил-5-метил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер Разтвор на 2.71 g рац-3-(2-бромо-пропионил)-бензоена киселина метилов естер и 2.1 g 2-(трет-бутилкарбонилокси)тиоацетамид в 20 mL EtOH се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 6 h. Сместа се разпределя между етил ацетат и разсол, органичният слой се суши и изпарява. Разтвор на остатъчното масло и 0.54 g NaOMe в 20 mL МеОН се разбъркват при 60°С за 1 h. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с IN НС1 и разсол, суши се и се изпарява, и се получават
1.17 g 3-(2-хидроксиметил-5-метил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер като бели кристали, MS (ISP) 264.1 [(М+Н)]
б) 3-[5-метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил1-бензоена киселина метилов естер
Смес от 1.05 g 3-(2-хидроксиметил-5-метил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер, 0.73 mL дихидропиран и 0.07 g р-толуенсулфонова киселина хидрат в 10 mL AcOEt се разбърква при 20°С за 1 h. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на NaHCO3 и с разсол, суши се и се изпарява. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматография върху силика гел като за
елуент се използва AcOEt/хексан (1:3) и се получават 1.45 g 3-[5-метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
в) 3-оксо-3-[3-[5-метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил1пропионова киселина трет-бутилов естер
Третират се 1.45 g 3-[5-метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]бензоена киселина метилов естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 2.13 g 3-оксо-3-[3-[5-метил-4-(тетрахидропиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 41
3-Оксо-3-[3-[5-пропил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил1-фенил1пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-(2-хидроксиметил-5-метил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер Проба от 0.60 g рац-3-(2-бромо-пентаноил)-бензоена киселина метилов естер и 0.36 g 2-(трет-бутилкарбонилокси)тиоацетамид в 4 mL EtOH се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се разпределя между етил ацетат и 5%-ов разтвор на NaHCO3, органичният слой се промива с разсол, суши се и се изпарява. Разтвор на остатъчното масло и на 0.13 g NaOMe в10 mL МеОН се разбърква при 60°С за 30 min. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 1N НС1 и разсол, суши се и се изпарява и се получават 0.44 g 3-(2-хидроксиметил-5метил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер като масло.
б) 3-Г5-Пропил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил1-бензоена киселина метилов естер
Смес от 0.38g 3-(2-хидроксиметил-5-метил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер, 0.73 mL дихидропиран и 0.07 g р-толуенсулфонова киселина хидрат в 10 mL AcOEt се разбърква при 20°С за lh. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се и се изпарява. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматография върху силика гел като за елуент се използва AcOEt/
хексан (1:3 ) и се получават 0.36 g 3-[5-пропил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
в) 3-Оксо-3-[3-[5-пропил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил1Фенил1-пропионова киселина трет-бутилов естер
Третират се 0.34 g 3-[5-пропил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]бензоена киселина метилов естер естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 0.42 g 3-оксо-3-[3-[5-пропил-4-(тетрахидропиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 42
3- Оксо-3-[3-[2-метил-5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил]пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-(5-бромо-метил)-2-менил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер Смес на 3.96 g 3-(2,5-диметил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер, 3.13 g N-бромосукцинимид, 0.02 g а,а'-бис(изобутиронитрил) в 60 mL CCL4 се загрява при кипене на обратен хладник за 30 min. Охладената смес се филтрира и разтворителят се изпарява. Получават 6.2 g 3-(5-бромо-метил)-2-менил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер под форма на масло.
б) 3-(5-хидроксиметил-2-метил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер Разбърква се 3-(5-бромо-метил)-2-менил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер в 16 mL DMF заедно с 2.35 g КОН при 20°С за 20 min. Прибавят се 32 mL МеОН и 0.86 g NaOMe и разбъркването продължава при 50°С още 30 min. Сместа се разпределя между етил ацетат и разсол и органичният слой се суши и изпарява. Остатъчното масло се хроматографира върху силика гел като елуент се използва етил ацетат/хексан (1:1) и се получават 2.93 g 3-(5-хидроксиметил-2-метил-тиазол-
4- ил)-бензоена киселина метилов естер като бяло твърдо вещество.
в) 3-[2-метил-5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил1-бензоена киселина метилов естер
Разбъркват се 0.38 g 3-(5-хидроксиметил-2-метил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер, 2.01 mL дихидропиран и 0.21 g р-толуенсулфонова киселина хидрат в 25 ml AcOEt при 20°С за 2 h. Разтворът се разрежда с етил ацетат промива се с 5%-ов разтвор на NaHCO3 и с разсол, суши се и се изпарява. Остатъчното масло се
пречиства чрез хроматография върху силика гел и като елуент се използва етил ацетат/хексан (1:3) и се получават 3.8 g 3-[2-метил-5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
г)3-Оксо-3-ГЗ-Г2-метил-5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил1-фенил1пропионова киселина трет-бутилов естер
Третира се 3-[2-метил-5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-тиазол-4-ил]-бензоена киселина метилов естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 5.45 g 3-оксо-3-[3-[2-метил-5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер под форма на бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 43
3-Оксо-3-Я5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил1-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер
а) 3-(5-бромометил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер
Смес от 2.40 g 3-(5-метил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер, 2.01 g Nбромосукцинимид и 0.02 g а,а'-бис(изобутиронитрил) в 40 mL ССЦ се загрява при кипене на обратен хладник за 30 min. Охладената смес се филтрира и разтворителят се изпарява до получаването на 3.36 g суров 3-(5-бромометил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер като масло.
б) 3-(5-хидроксиметил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер
Разбърква се 3-(5-бромометил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер в 10 mL DMF заедно с 1.52 g КОАс при 20°С за 30 min. Прибавят се 20 mL МеОН и 0.84 g NaOMe и разбъркването продължава при 50°С за 30 min. Сместа се разпределя между етил ацетат и разсол, и органичният слой се суши и изпарява. Остатъчното масло се хроматографира върху силика гел като се използва етил ацетат/хексан
(1:2) като елуент и се получават 1.43 g 3-(5-хидроксиметил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер като бяло твърдо вещество.
в) 3-Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил1-бензоена киселина метилов естер
Разбъркват се 1.25 g 3-(5-хидроксиметил-тиазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер, 0.84 mL дихидропиран и 0.10 g р-толуенсулфонова киселина хидрат в 12 mL AcOEt при 20°С в продължение на 3h. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с 5%-ов разтвор на NaHCO3 и разсол, суши се и се изпарява. Остатъчното масло се пречиства чрез хроматография върху силика гел като се използва етил ацетат/хексан (1:3) като елуент и се получават 1.60 g 3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
г) 3-Оксо-3-[Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил1пропионова киселина трет-бутилов естер
Третира се 3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-тиазол-4-ил]-бензоена киселина метилов естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 2.3 g суров 3-оксо-3-{[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
ПРИМЕР К 44
3-[3-(2-изопропил-ЗН-имидазол-4-ил)-фенил1-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер
а) 3-дихидроацетил-бензоена киселина метилов естер
Смес от 2.43 g 3-(2-бромоацетил)-бензоена киселина, 17 mL DMSO и 3.4 mL 48% НВг се загряват при 55°С за 30 min. Сместа се разпределя между етил ацетат и вода и органичният слой се промива с разсол, суши се и се изпарява до получаване на 1.06 g 3-дихидроацетил-бензоена киселина метилов естер като бяло твърдо вещество.
б) 3-(2-изопропил-ЗН-имидазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер
Разтвор на 0.36 g 3-дихидроацетил-бензоена киселина метилов естер и 0.24 mL 2метил-пропионалдехид в 6 mL 5%-ов воден NH3 се загрява до 100°С в продължение на 1 Ь.Сместа се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря в смес от 10 mL МеОН и 2 mL 4N НО/Е^О и се загрява при 40°С в продължение на 18 h. Разтворът се концентрира под вакуум, разрежда се с етил ацетат, промива се с наситен разтвор на Na2CO3 и разсол, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силика гел като се изпоолзва етил ацетат за елуент и се получават 0.37 g 3-(2-изопропил-ЗН-имидазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер като бледо жълто масло.
в) 3-|~3-(2-изопропил-ЗН-имидазол-4-ил)-сЬенил]-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер
Третира се 3-(2-изопропил-ЗН-имидазол-4-ил)-бензоена киселина метилов естер с литиев трет-бутил ацетат съгласно обща процедура К (метод б) и се получават 0.25 g суров 3-[3-(2-изопропил-ЗН-имидазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер като бледо жълто масло.
Следващите примери се отнасят до получаването на 6-арил-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-они (обща формула IV), които представляват свързващо звено в синтезата на желаните съединения (схема на синтез Н)
ОБЩА ПРОЦЕДУРА L
Получаване на 6-арил-2,2-диметил-Г1,3]-диоксин-4-они
Метод а)
Съединенията 6-арил-2,2-диметил-[1,3]-диоксин-4-они се получават от З-арил-Зоксо-пропионова киселина и каталитично количество H2SO4 или трифлуорооцетна киселина (TFA) в изопропенил ацетат при 23°C съгласно Chem.Pharm. Bull. 1983, 31,1896. Крайните продукти се пречистват чрез силика гел колонна хроматография с хексан/етил ацетат.
Метод б)
Съединенията 6-арил-2,2-диметил-[1,3]-диоксин-4-они се получават от трет-бутил З-арил-З-оксо-пропионати чрез третиране с трифлуорооцетен анхидрид (TFAA) в смес от TFA и ацетон при 23°с съгласно Tetrahedron Lett. 1998, S9,2253. Крайните продукти ако е необходимо се пречистват чрез силика гел колонна хроматография с хексан/етил ацетат.
ПРИМЕР L1
-(2.2-диметил-6-оксо-6Н-[ 1.3 ]диоксин-4-ил )-бензонитрил
Съединението 3-(3-циано-фенил)-3-оксо-пропионова киселина се получава от 828 mg, 5 mmol 3-цианобензоил хлорид и 2.56 mL, 10 mmol бис(триметилсилил)малонат с 1.6 М n-BuLi в етер при -60°С до 0°С съгласно обща процедура М (метод с2). Получават се 1.04 g суров материал, който се превръща в цитираното съединение чрез разбъркване в изопропенил ацетат и TFA съгласно обща процедура L (метод а). Получават се 0.8 g като светло жълто твърдо вещество.
MS (EI) 229 (М)+, т.т. 138°С (с разпадане)
ПРИМЕР L 2
4-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[ 1,31диоксин-4-ил)-пиридин-2-карбонитрил Цитираното съединение се получава от 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер (пример Μ 10) чрез разбъркване в TFA/ацетон с TFAA съгласно обща процедура L (метод б). Получават се 3.30 g кафяво твърдо вещество. MS (EI) 230 (М)+; т.т. 132°С (с разпадане)
ПРИМЕР L3
6-(3-имидазол-1 -ил-фенил)-2,2-диметил-[ 1,31диоксин-4-он
Съединението 3-(3-имидазол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропионова киселина се получава от 3-(1Н-имидазол-1-ил)-бензоил хлорид хидрохлорид [получен от 3-(1Н-имидазол1 -ил)-бензоена киселина (J. MedChem. 1987,30, 1342; CAS-No.[l08035-47-8] с SOCh] и бис(триметилсилил)малонат с Et2N и LiBr в CH3CN при 0°С съгласно обща процедура Н (метод cl). Суровият продукт се превръща в цитираното съединение чрез разбъркване в изопропенил ацетат и концентрирана сярна киселина съгласно обща процедура L (метод а). Получават се 617 mg полутвърдо оранжево вещество. MS (EI) 270 (М)+ ПРИМЕР L 4
2,2-диметил-6-(3-[1,2,31триазол-1 -ил-фенил)-[1,3]диоксин-4-он
Цитираното съединение се получава от 3-оксо-3-(3-[ 1,2,3 ]триазол-1-ил-фенил)пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К23) чрез разбъркване в TFA/ацетон с TFAA съгласно обща процедура L (метод б). Получават се 7.80 g бежово твърдо вещество.
MS (EI) 271 (М)+; т.т. 144-147°С (с разпадане)
ОБЩА ПРОЦЕДУРА М
Получаване на (2-[3-арил-3-оксо-пропиониламино-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов еестер чрез реакция на (2-амино-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер с етил или трет-бутилов З-арил-З-оксо-пропионати ири 6-арил-2,2диметил-Г 1,31диоксин-4-они:
Смес от 1.0-1.2 mmol (2-амино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер и 1.0-1.5 mmol етил или трет-бутилов З-арил-З-оксо-пропионат или 6-арил-2,2диметил-[1,3]диоксин-4-он се загрява в 4-8 ml толуен при 80 до 120°С докато TLC покаже пълно консумиране на изходните материали. Разтворът се оставя да се охлади до 23 °с, при което продуктът обикновено изкристалиризира (в случай когато кристализацията не се появява тя се предизвиква чрез прибавянето на хексан
или етер, алтернативно реакционната смес директно се подлага на силика гел колонна хроматография). Твърдото вещество се филтрира, промива се с етер или смеси от етер/ хексан и се суши под вакуум до получаване на {2-[3-арил-3-оксопропионил-амино]-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилови естери, които директно се използват в следващия стадий или- ако е необходимо- се пречистват чрез прекристализация или чрез силика гел колонна хроматография.
ПРИМЕР Ml {4-хлоро-2 -ГЗ -(3 -циано-фенил)-3 -ооксо-пропиониламино]-5 -диметиламино-фенил } карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 0.5 mmol (2-амино-4-хлоро-5-диметиламино-фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J1) и 0.55 mmol 3(З-циано-фенил)-З-оксо-пропионова киселина етилов естер [CAS-No.62088-23-5j
получен от 3 -цианобензоил хлорид съгласна обща процедура К, метод- а} съгласно обща процедура М. Получаават се 160 mg бяло твърдо вещество.
MS (ISP) 457 [(M+H)+J; т.т. 159-163°С.
ПРИМЕР M2 {4-хлоро-5-диметиламино-2-ГЗ-оксо-3-(3-[ 1,2,31-триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино!-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 143 mg, 0.5 mmol (2-амино-4-хлоро-5диметиламино-фенил)-карбаминова киселинатрет-бутилов естер (пример И) и 150 mg, 0.58 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)-пропионова киселина (пример К1) съгласно обща процедура М. Получават се 160 mg бежово твърдо вещество. MS (ISP) 499 [(М+Н)+] и 501 [(М+2+Н)+]; т.т. 136-137°С.
ПРИМЕР M3 (К.8)-Г4-хлоро-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-|3-Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметилН! ,2,3]триазол-1 -ил1-фенил)-пропионидамино)-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 143 mg, о.5 mmol (2-амино-4-хлоро-5диметиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л) и 250 mg, 0.62 mmol (118)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща схема М. Получават се 257 mg жълто масло.
MS (ISP) 613 [(М+Н)+] и 615 [(М+2+Н)+].
ПРИМЕР М4 {2- ГЗ -93 -Циано-фенил)-3 -оксо-пропиониламино!-5 -диметил амино-4-фенилетинилфенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-4-хлоро-5-диметиламино-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J2) и 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н- [1,3]-диоксин-4-ил)-бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М.
Получават се 108 mg оранжево твърдо вещество. MS (ISP) 523 [(М+Н) ]
ПРИМЕР М5 {5-Диметиламино-2~[3-оксо-3-(3-[ 1.2.31-триазол-1 -ил-фенил)-пропиоииламино]-4фенилетинил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-4-хлоро-5-диметиламино-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J2) и 3-оксо-3-(3-[1,2,3]-триазол-
1-ил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример К1) съгласно обща схема
М. Получават се 148 mg оранжево твърдо вещество. MS (ISP) 565 [(М+Н)+] ПРИМЕР М6
(4-хлоро-5-диметиламино-2-{3-[3-(3-метил-изокосазол-5-ил)-фенил1-3-оксопропионил-амино)-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 143 mg, 0.5 mmol (2-амино-4-хлоро-5диметиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (примерJ1) и 450 mg, 0.75 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 136 mg бяло твърдо вещество.
MS (ISP) 513 [(М+Н)+] и 515 [(М+2+Н)+]; т.т. 109-114°С.
ПРИМЕР М7 (К8)-Г2-диметиламино-2|,3|-дифлуоро-5-(3-оксо-3-13-Г5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметилН 1,2.31-триазол-1 -ил1-фенил} -пропиониламино)-бифенил-4-ил1карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (5-амино-2-диметиламино-2',3'-дифлуоробифенил-4-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J3) и (RS)-3-okco3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 253 mg жълто твърдо вещество. MS (ISP) 691 [(М+Н)+] ПРИМЕР М8 {2-Диметиламино-2|.3'-дифлуоро-5-[3-оксо-3 -[ 1.2.31триазол-1 -ил-фенил1пропионил-амино!-бифенил-4-ил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от (5-амино-2-диметиламино-2,3-дифлуоробифенил-4-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J3) и 3-оксо-3-(391
[1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина метилов естер (пример К1) съгласно обща процедура М. Получават се 253 mg жълто вещество.
MS (ISP) 577 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М9 {5-[3-(3-Пиано-Фенил)-3-оксо-пропиониламино1-2-диметиламино-2,3-дифлуоробифенил-4-ил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (5-амино-2-диметиламино-2,3-дифлуоробифенил-4-ил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J3) и 3-(2,2диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)-бензонитрил (пример L 1) съгласно обща порцедура М. Получават се 145 mg жълто вещество. MS (ISP) 535 [(М+Н)+] ПРИМЕР Ml 0 (4-Хлоро-5-диметиламино-2-{3-[2-(3-метил-изоксазол-5-ил)-пиридин-4-ил1-3-оксоприпиониламино)-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 143 mg, 0.5 mmol (2-амино-4-хлоро-5диметиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л) и 170 mg, 0.56 mmol 3-[2-(3-метил-изоксазол-5-ил)-пиридин-4-ил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К6 ) съгласно обща процедура. Получават се 206 mg кафяво вещество.
MS (ISP) 514 [(М+Н)+] и 516 [(М+2+Н)+]; т.т. 181-183°С.
ПРИМЕР Ml 1 (4-Хлоро-5-[(2-метокси-етил)-метил-амино1-2-{3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)фенил1-3-оксо-пропиониламино}-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 165 mg, 0.5 mmol {2-амино-4-хлоро-5-[(2метокси-етил)-метил-амино]-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J4 ) и 165 mg, 0.55 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 207 mg жълта аморфна субстанция.
MS (ISP) 557 [(М+Н)+] 559 [(М+2+Н)+]
ПРИМЕР Ml 2
(4-Хлоро-5 -[(2-метокси-етил)-метил-амино]-2- 13-Г2-(3 -метил-изоксазол-5 -ил)пирилин-4-ил1-3-оксо-пропиониламино}-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 165 mg, 0.5 mmol {2-амино-4-хлоро-5-[(2метокси-етил)-метил-амино]-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J4 ) и 151 mg, 0.5 mmol 3-[2-(3-метил-изоксазол-5-ил)-пиридин-4-ил]-3оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4 ) съгласно обща процедура М. Получават се 190 mg бяло вещество.
MS (ISP) 558 1(М+Н)+] и 560 [(М+2+Н)+]; т.т. 148°С.
ПРИМЕР Ml 3 (RS Н4-Хлоро-5-Г(2-метокс и-етил )-метиламино1-2-(3-оксо-3 - { 3 -[5-(тетрахидропиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3)-триазол-1 -ил1-фенил}-пропиониламино)-фенил1карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 165 mg, 0.5 mmol {2-амино-4-хлоро-5-[(2метокси-етил)-метил-амино]-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J4) и 200 mg, 0.5 mmol (Я8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 160 mg жълта аморфна субстанция. MS (ISP) 657 [(М+Н)+] и 659 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М4 { 4-Хлоро-5 - Г(2-метокси-етил )-метиламино!-2- [3 -оксо-3 -(3-)-(1.2.31-триазол-1 -ил ]фенил)-пропиониламино!-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 165 mg, 0.5 mmol {2-амино-4-хлоро-5-[(2метокси-етил)-метил-амино]-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J4) и 165 mg, 0.5 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,3]-триазол-1-ил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример К1) съгласно обща процедура М. Получават се 167 mg жълто аморфно вещество. MS (ISP) 543 [(М+Н)+] и 545 [(М+2+Н)+]
ПРИМЕР Ml 5
I j
{4-Хлоро-2-[3-(2-пиано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино1-5-диметиламинофенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 143 mg, 0.5 mmol (2-амино-4-хлоро-5диметиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J1) и 123 mg, 0.5 mmol 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример КЗ) съгласно обща процедура М. Получават се 155 mg жълто вещество. MS (ISP) 458 [(М+Н)+] и 460 [(М+Н)+]; т.т. 110°С
ПРИМЕР Ml 6 (4-Хдоро-5-диметиламино-2-[3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил]-3-оксопропиониламино}-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 143 mg, 0.5 mmol (2-амино-4-хлоро-5диметиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J1) и 180 mg, 0.6 mmol 3-[3-(2-метил-пиразол-3-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К7) съгласно обща процедура М. Получават се 160 mg жълто вещество. MS (ISP) 512 [(М+Н)+] и 514 [(М+2+Н)+]
ПРИМЕР Ml 7 (Р.8)-[5-Диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2.31-триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил1карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 160 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 201 mg, 0.5 mmol (Я8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 247 mg жълто аморфно вещество. MS (ISP) 647 [(М+Н)+]
ПРИМЕР Ml 8 (5-Диметил амино-2- [3-(3-(3 -метил-изоксазо л-5 -ил )-фенил1 -3 -оксо-пропиониламино}-4-трифлуорометил-Фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 160 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 151 mg, 0.5 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 94 mg жълто аморфно вещество. MS (ISP) 547 [(М+Н) ]
ПРИМЕР Ml 9
(4-Хлоро-5 -диметил амино-2- {3-13-(5 -дименил аминометил-)-! 1.2,3 ]-триазол-1 -ил]Фенил1-3-оксо-пропиониламино)-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 143 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-диметиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J1) и 172 mg, 0.5 mmol 3-(3-[3-(5-диметиламинометил-[ 1,2,3]-триазол-1 -ил-фенил]-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер (пример К8) съгласно обща процедура М. Получават се 176 mg жълто аморфно вещество.
MS (ISP) 556 1(М+Н)+] и 558 [(М+2+Н)+]
ПРИМЕР М 20 (4-Хлоро-5 -диметил амино-2- {3-13-(3 -метоксиметил-изоксазол-5 -ил )-фенил1-3 -оксопропиониламино}-фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-диметил-амино-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J1) и 3-(3-(3-метоксиметилизоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К9) съгласно обща процедура М. Получават се 205 mg жълто вещество.
MS (ISP) 543 [(М+Н)+] и 545 [(М+2+Н)+1
ПРИМЕР M21 {2-(3-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино1-5-диметиламино-4трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 319 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) 246 mg, 1.0 mmol 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова
киселина трет-бутилов естер (пример КЗ) съгласно обща процедура М. Получават се 297 mg жълто аморфно вещество. MS (ISP) 492 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М22 (2|-Флуоро-5-(3-(3-имидазол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропиониламино1-2-(2,2,2трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил!-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 200 mg, 0.5 mmol [5-амино-2'-флуоро-(2,2,2трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J5) и 160 mg, 0.5 mmol 6-(3-имидазол-1-ил-фенил)-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-он (пример L 3) съгласно обща процедура М. Получават се 167 mg кафяво аморфно вещество. MS (ISP) 492 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М23 [ 2'-Флуоро-5 -(3-(3-(3 -метил-изоксазо л-5 -ил-фенил]-3 -оксо-пропиониламино 1-2(2,2,2-трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 200 mg, 0.5 mmol [5-амино-2' флуоро-(2,2,2трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J5) и 160 mg, 0.53 mmol 6-(3-имидазол-1-ил-фенил)-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-он (пример L3) съгласно обща процедура М. Получават се 40 mg бяло вещество. MS (ISP) 626 [(М-Н)’];т.т. 121-123°С
ПРИМЕР М24 (2|-Флуоро-5-(3-оксо-3-(3-[1,2,31триазол-1-ил-фенил)-пропиониламино]-2-(2,2,2трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 200 mg, 0.5 mmol 2^флуоро-(2,2,2трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J5) и 150 mg, 0.57 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил)-пропионова киселина етилов естер (пример К1) съгласно обща процедура М. Получават се 110 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 614 [(M+H)+J; т.т. 54-56°С
ПРИМЕР М25 (К8)-!2|-Флуоро-5-[3-оксо-3-{3-!5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-!1,2,3]триазол-1 -ил-фенил } -пропиониламино] -2 -(2,2,2 -трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил1карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 200 mg, 0.5 mmol [5-амино-2' флуоро-(2,2,2трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J5) и 220 mg, 0.55 mmol (Я8)-3-оксо-3-{3-[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил}-пропионова киселина етилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 10 mg жълто масло.
ПРИМЕР М26
(К8)-!4-Хлоро-5-(етил-метил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-!5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметилМ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил]-фенил) -пропиониламино)-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 300 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-хлоро-5-(етилметил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J7) и 402 mg, 1.0 mmol (1<8)-3-оксо-3-{3-[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-
2-ил-фенил}-пропионова киселина етилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 500 mg жълта пяна. MS (ISP) 627.1 [(М+Н) ] ПРИМЕР М27
(К8)-Г4-Хлоро-5-(етил-метил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-! 1,2,31-триазол-1 -ил]-фенил)-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 310 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-хлоро-5(метил-пропил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 8) и 402 mg, 1.0 mmol (1<8)-3-оксо-3-{3-[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2,3]-триазол-2-ил-фенил}-пропионова киселина етилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 410 mg жълта пяна.
MS(ISP) 641.3 !(М+Н)+]
ПРИМЕР М28
(К8)-[4-Хлоро-5-(диетил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-Г 1,2,31-триазол-1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил!-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 310 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-хлоро-5(диетил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 9) и 310 mg, 1.0 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-2-ил-фенил}-пропионова киселина етилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 530 mg жълта пяна.
MS (ISP) 641.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М29 (К8)-[4-Хлоро-5-(диметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5-ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 143 mg, 0.5 mmol (2-амино-4-хлоро-5(диметиламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 1) и 143 mg, 0.5 mmol (1<8)-3-оксо-3-{3-[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол5-ил]-фенил}-пропионова киселина етилов естер (пример К12 ) съгласно обща процедура М. Получават се 530 mg жълта пяна.
MS (ISP) 613.1 [(М+Н)+] и 615 [(М+2+Н)+]
ПРИМЕР М30 (К8М4-Хлоро-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-[1,2,31триазол-1 -ил!-фенил 1 -пропиониламино)-5-пиролидин-1 -ил-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-4-хлоро-5-(пиролидин-1-илфенил] -карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 10) и 143 mg, 0.5 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5-ил]-фенил}пропионова киселина етилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 228 mg жълта пяна.
MS (ISP) 639 [(М+Н)+] и 641 [(М+2+Н)+]
ПРИМЕР M31 (5-Лиметиламино-2-{3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино] -4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 160 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-(диметиламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 6) и 150 mg, 0.5 mmol 3-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил]-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер (пример К7) съгласно обща процедура М. Получават се 90 mg жълта пяна.
MS (ISP) 546.2 [(M+H)+l
ПРИМЕР M3 2 (К8)-[4-Хлоро-5-(диметиламино)-2-3-{3-[3-метил-(4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5-ил]-фенил]-3-оксо-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-4-хлоро-5-(диметиламино)фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 1) и (RS)-3-{3-[3метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5-ил]-фенил]-3-оксопропионова киселина етилов естер (пример К13) съгласно обща процедура М. Получават се 187 mg светло жълто вещество.
MS (ISP) 626 [(М+Н)+] и 628 [(М+2+Н)+]
ПРИМЕР МЗЗ (К8)-[4-Хлоро-5-(диметиламино)-2-3 -{3 -[3 -метил-(4-(тетрахидро-пиран-2-ил оксиметил)-изоксазол-5-ил1-фенил)-3-оксо-пропионидамино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 156 mg, 0.5 mmol (2-амино-4-хлоро-5(циклопропил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 11) и 250 mg, 0.5 mmol ^8)-3-оксо-3-{3-[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]-фенил}-пропионова киселина етилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 215 mg жълто вещество.
MS (ISP) 637.1 [(М-Н)'] и 639 [(М+2-Н)’]; т.т. 47-49°С
ПРИМЕР М34 (Лиметиламино-2- {3 -[3-(5-диметиламинометил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-3-оксопропиониламино1-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 160 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-(диметиламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 6) и 172 mg, 0.5 mmol 3-[3-(5-диметиламинометил-[ 1,2,3]триазол-1 -илфенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К8) съгласно обща процедура М. Получават се 195 mg жълто вещество. MS (ISP) 588 [(М-Н)‘] ПРИМЕР M3 5 (К8)-[4-Хлоро-5-1диметиламино)-2-3-{3-[2-метил-(5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил1-фенил)-3-оксо-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 200 mg, 0.7 mmol (2-амино-4-хлоро-5(диметиламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 1) и 290 mg, 0.7 mmol (1<8)-3-{3-[3-метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-пиразол-
3-ил]-фенил}-3-оксо-пропионова киселина етилов естер (пример К14) съгласно обща процедура М. Получават се 329 mg жълто аморфно вещество.
MS (ISP) 624.0 [(М-Н)’] и 626 [(М+2-Н)']
ПРИМЕР М 36
12-[3-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3 -оксо-пропиониламино]-5-пиролидин-1 -ил-4трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-пиролидин-1 -ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л 2) и 150 mg,
0.61 mmol 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример КЗ) съгласно обща процедура М. Получават се 140 пщжълто вещество. MS (ISP) 518 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М37
100
(К8)-[2-(3-Оксо-3-{-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3]-триазол-1 -илфенил } -пропиониламино)-5 -пиролидин-1 -ил-4-трифлуорометил-фенил]карбаминова киселина
Цитираното съединение се получава от 173 mg, 0.5 mmol (2-амино-5-пиролидин-1ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J12) и 250 mg, 0.62 mmol (К8)-3-оксо-3-{-3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 168 mg оранжева пяна.
MS (ISP) 673 [(М+Н)+]
ПРИМЕР M3 8 (К8)-Г5-Диметиламино-4-флуоро-2-(3-оксо-3 -{3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2.31-триазол-1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 269 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-(диметиламино-4-флуоро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 13) и 401 mg, 1.0 mmol (Я.8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-ил-оксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 417 mg жълто аморфно вещество. MS (ISP) 595 [(М-Н)']
ПРИМЕР M3 9 (Я5)-[5-Диметиламино-2-13-[3-(5-диметиламино-метил)-[ 1,2,3]-триазол-1 -ил]фенил]-3-оксо-пропиониламино]-4-флуоро-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 269 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-(диметиламино-4-флуоро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 13) и
344 mg, 1.0 mmol 3-{3-[5-диметиламинометил-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил]-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К8) съгласно обща процедура М.
Получават се 211 mg жълто аморфно вещество. MS (ISP) 538 [(М-Н)’]
ПРИМЕР М40
101
(RS)-l 5 -Диметил амино-4-флу opo-2-(3 -оксо-3 -13-13 -(тетрахидро-пиран-2 -ил оксиметил)-изоксазол-5-ил1-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 269 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-(диметиламино-4-флуоро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 13) и 401 mg, 1.0 mmol (Д8)-3-оксо-3-{3-[3-(тетрахидро-пиран-2-ил-оксиметил)изоксазол-5-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К12) съгласно обща процедура М. Получават се 360 mg жълто аморфно вещество. MS (ISP) 595 [(М-Н)’]
ПРИМЕР М41 (Д8)-[5-Диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[3-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метид)изоксазол-5-ил1-фенил)-пропиониламино)-фенил1-карбаминова киселина третбутилов естер
Цитираното съединение се получава от 565 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-(диметиламино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 6) и 710 mg, 1.77 mmol (Д8)-3-оксо-3-{3-[3-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К12) съгласно обща процедура М. Получават се 360 mg жълто аморфно вещество. MS (ISP) 645 [(М-Н)']
ПРИМЕР М42 (Д8)-Г5-Диметиламино-4-флуоро-2-(3-оксо-3-{3-[3-(тетрахидро-пираш2-илоксиметил)-изоксазол-5-ил]-Фенил)-пропиониламино)-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 269 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-(диметиламино-4-флуоро-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 13) и
301 mg, 1.0 mmol (RS)-3-оксо-3-{3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К12) съгласно обща процедура М. Получават се 721 mg жълто аморфно вещество. MS (ISP) 497 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М43
102
Щ8)-[4-Хлоро-5-(диметиламино)-2-(3-оксо-3-{3-Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-3-ил1-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-4-хлоро-5-(диметиламино)фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 1) и (RS)-3-okco-3-{3[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-3-ил]-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К15) съгласно обща процедура М. Получават се 232 mg жълта пяна. MS (ISP) 611.1 [(М-Н)’] и 613 [(М+2-Н)']
ПРИМЕР М44
Щ5Н4-Хлоро-2-(3-оксо-3-!3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метшт)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил } -пропиониламино)-5-пиперидин-1 -ил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от(2-амино-4-хлоро-5-пиперидиЕг-1-илфенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 14) и (RS)-3-okco-3-{3[5-(тетрахи дро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 257 mg жълта пяна. MS (ISP) 653.2 [(М+Н)'] и 655 [(М+2+Н) ]
ПРИМЕР М45 (Р5)-15-Диметиламино-2-(3-оксо-3-|3-[3-(тет| о-пиран-2-j
-метил 1-
изоксазол-3-ил!-фенил }-пропиониламино}-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-(диметиламино)-4-трифлуоро метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 6) и (RS)-3оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-3-ил]-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К15) съгласно обща процедура
М. Получават се 224 mg светло жълта пяна.
MS (ISP) 611.1 [(М-Н)'] и 613 [(М+2-Н)·]
ПРИМЕР М46
103
{4-Хлоро-5-диметиламино-2-ГЗ-оксо-3-(3-пиразол-1-ил-фенил)-пропиониламино]фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-4-хлоро-5-диметиламино-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 6) и 3-оксо-3-{3-[3-пиразол-1ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К16) съгласно обща процедура М. Получават се 135 mg светло жълто вещество.
MS (ISP) 498 [(М+Н)+] и 500 [(М+2+Н)+]; т.т. 148-149°С
ПРИМЕР М47 {2-[3-(2-Циано-пиридин-4-ил/)-3-оксо-пропиониламино]-4-флуоро-5-пиролидин-1ил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-4-флуоро-5-пиролидин-1-илфенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 15) и 3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример КЗ) съгласно обща процедура М. Получават се 193 mg жълто вещество.
MS (ISP) 468 [(М+Н)+]; т.т. 231°С (с разпадане)
ПРИМЕР М 48 (4-Флуоро-2-{ 3 -[3 -(З-метил-изоксазол-5 -ил )-Фен ил]-3 -оксо-пропиониламин} -5 пиролидин-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-4-флуоро-5-пиролидин-1-илфенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 15) и 3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)-фенил])-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 126 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 468 [(М+Н)+];т.т. 186°С
ПРИМЕР М49 (RS)-[4-Onyop 0-2-(3 -оксо-3 - { 3-Г5-(тетрахидро-пиран-2-ил окси метил )-Г 1,2.3]триазол-1 -ил1-фенил}-пропиониламино)-5-пиролидин-1 -ил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-4-флуоро-5-пиролидин-1-илфенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 15) и (RS)-3-okco-3-{3104 [5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил} -фенил} -пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М Получават се 268 mg оранжево вискозно масло. MS (ISP) 623 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М50
{5-Азетидин-1 -ил-4-хлоро-2-13-пиано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламиш> Jфенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-азетидин-1-ил-4-хлоро-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 16) и 3-(2-циано-пиридин-4ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К13) съгласно обща процедура М. Получават се 142 mg жълто вещество.
MS (ISP) 470 [(М+Н)+] и 472 [(М+2+Н)+]; т.т. 168°С (с разпадане)
ПРИМЕР М 51 (RS )-2-(3 -оксо-3 - {3 -Г5 -(тетрахидро-пиран-2-илоксиматил)-изоксазол-3 -ил]-фенил } пропиониламино)-5-пиролидин-1 -ил-4-трифлуорометил-фенил!-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-пиролидин-1-ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л2)и (RS)-3оксо-3 - {3 -[5 -(тетрахидро-пиран-2-илокси метил )-изоксазол-3 -ил ]-фенил} пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 15) съгласно обща процедура
М. Получават се 522 mg жълта пяна. MS (ISP) 671.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М 52
15-Азетидин-1 -ил-2-ГЗ -циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино1-4трифлуоро-метил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-азетидин-1-ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л 7) и 3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 3) съгласно обща схема М. Получават се 522 mg светло жълто вещество.
MS (ISP) 470 [(М+Н)+1; т.т. 166-167°С
ПРИМЕР М53
105
(5-Азстидин-1-ил-2-(3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил')-фенил1-3-оксо-пропиониламино}-4-трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-азетидин-1 -ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J17) и 3-[3-(3метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се218 mg светложълта пяна. MS (ISP) 557.2 [(М-Н)’]; т.т. 83-84°С
ПРИМЕР М 54 (ИБИб-Азетидин-!-ил-2-(3-оксо-3-(3-|5-(тетрахидро-ггиран-2-илоксиметилН1.2,3|триазол-1-ил]-фенил(-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение сеполучаваот(2-амино-5-азетидин-1-ил-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J17) и (RS)-3 -оксо-3 - { 3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил]фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 5) съгласно обща схема
М. Получават се 450 mg жълта пяна. MS (ISP) 657.1 [(М+Н)+]; т.т. 76-77°С ПРИМЕР М55 {5-Диметиламино-2-[3-оксо-3 -(3-пиразол-1-ил-фенил)-пропиоииламино]-4трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 319 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 286 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-пиразол-1 -ил-фенил)-прошгонова кисеилна трет-бутилов естер (пример К16) съгласно обща процедура М. Получават се 485 mg жълта аморфна субстанция. MS (ISP) 530 [(М-Н)']
ПРИМЕР М56 15-Диметиламино-2-ГЗ-оксо-3-(3-[1,2,41-триазол-4-ил-фенил)-пропиониламино]-4трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 383 mg, 1.2 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
106
(пример J6) и 259 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,4]-триазол-4-ил-фенил)-пропионова киселина етилов естер [CAS-No.335255-97-5] съгласно обща процедура М. Получават се 290 mg жълто вещество. MS (ISP) 533.3 [(M+H)+J; т.т. 58-62°С ПРИМЕР М57 (5-Диметиламино-2-[3-имидазол-1-ил-фенил)-3-оксо-пропиониламино1-4трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 6-(3имидазол-1-ил-фенил)-2,2-диметил-[1,3]диоксин-4-он (пример L3) съгласно обща процедура М. Получават се 238 mg оранжево масло.
MS (ISP) 432 [(M+H)+J
ПРИМЕР М58 (1<5)-[4-Хлоро-5-диметиламино-2-(3 -оксо-3 -{ 3 -[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-пиразол-1-ил1-фенил}-пропиониламино)-фенил!-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 429 mg, 1.5 mmol (2-амино-4-хлоро-5диметил-амино-4-трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л) и 601 mg, 1.5 mmol (1<8)-3-оксо-3-{3-[4-(тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-пиразол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К17) съгласно обща процедура М. Получават се 710 mg аморфно жълто вещество. MS (ISP) 610 [(М-Н)’] и 612 [(М+2-Н)’]
ПРИМЕР М59 (К8)-15-Диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)пиразол-1-ил1-фенил)-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 479 mg, 1.5 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 601 mg, 1.5 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[4-(тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-пиразол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер
107
(пример KI 7) съгласно обща процедура М. Получават се 641 mg аморфно розово вещество. MS (ISP) 644 [(М-Н)']
ПРИМЕР М60 (К8)-[5-Диметиламино-2-(3-{3-[3-метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил]-фенил}-3-оксо-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил1карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-диметил-амино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и (RS)-3-{3[3 -метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5 -ил]-фенил} -пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К13) съгласно обща процедура М. Получават се 424 mg червено масло, MS (ISP) 626 [(М-Н)']
ПРИМЕР М61 (К5)-[5-Диметиламино-2-(3-оксо-3-13-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)изоксазол-5-ил1-фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-диметил-амино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6)h (RS)-3-okco{3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К18) съгласно обща процедура М. Получават се 145 mg жълто вещество, MS (ISP) 647 [(М+Н) ]
ПРИМЕР М62 (К8)-[5-Диметиламино-2-[3-(3-(2- метилсулфанил-имидазол-1-илУФенил1-3-оксопропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил!-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 319 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 432 mg, 1.3 mmol 3-[3-(2-метилсулфанил-имидазол-1-ил)-фенил]-3оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер [CAS-No.335256-01-4] съгласно обща процедура М. Получават се 493 mg светло кафяво аморфно вещество.
108
MS (ISP) 333.2 [(M+H)+]
ПРИМЕР M63 (К8)-[5-Диметиламино-2-(3-13-[2-метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-2Нпиразол-3 -ил]-фенил } -3 -оксо-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и (RS)-3-{3-[2метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К19) съгласно обща процедура М. Получават се 576 mg светло червено вещество. MS (ISP) 658 [(М-Н)’]
ПРИМЕР М64 (4-Хлоро-5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[ 1,2,4]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино1-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-4-хлоро-5-диметиламино-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 1) и 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-
1-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер [CAS-No.335255-88-4] съгласно обща процедура М. Получават се 427 mg светло жълто вещество.
MS (ISP) 497 [(М-Н)’] и 499 [(М+2-Н)']
ПРИМЕР М 65 [5-Диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-[ 1,2,41триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино1-4трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и и З-оксо-З(3-[1,2,4]триазол-1-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер [CAS-No. 335255-88-4] съгласно обща процедура М. Получават се 502 mg светло червено вещество. MS (ISP) 531 [(М-Н)’] ПРИМЕР М66 [ 2-[3-(3 -Циано-фенил)-3 -оксо-пропиониламино]-5-диметиламино-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
109
Цитираното съединение се получава от 320 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 275 mg, 1.2 mmol 3-(2,2-диметил-6-оксо-6Н-[1,3]диоксин-4-ил)бензонитрил (пример L1) съгласно обща процедура М. Получават се 196 mg червено вискозно масло. MS (ISP) 489.1 [(М-Н)']
ПРИМЕР М67 (К8)-[5-(Циклопропилметил-метил-амино)-2-(3-оксо-3-[3-[5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-[1,2,31триазол-1-ил]-фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометилфенил!-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 719 mg, 2.0 mmol [2-амино-5-циклопропилметил-метиламино-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л 8) и 803 mg, 2.0 mmol (1<8)-3-оксо-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-[ 1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 985 mg жълто аморфно вещество. MS (ISP) 687 f(M+H)+]
ПРИМЕР М68 [2-[3-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино1-5-(циклоироиидметидметиламино)-4-трифлуорометил-фенил!-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 180 mg, 0.5 mmol [2-аминс-5-циклопропилметиламино-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л 8) и 123 mg, 0.5 mmol 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример КЗ) съгласно обща процедура М. Получават се 206 mg жълто аморфно вещество. MS (ISP) 532 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М69 [5-Диметиламино-2-[3-оксо-3-[1,2.41триазол-1-ил-фенил)-пропиониламино1-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 639 mg, 2.0 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 829 mg, 2.0 mmol (Д8)-3-оксо-(3-{2-[2-(тетрахидро-пиран-2-илокси110 етил]-2Н-пиразол-3-ил}-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К20) съгласно обща процедура М. Получават се 272 mg розово аморфно вещество. MS (ISP) 658 [(М-Н)']
ПРИМЕР М70 [2-[3-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино1-5-(циклопропил-метиламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 259 mg, 0.75 mmol [2-амино-5-(циклопропил-метиламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример И 9) и 192 mg, 0.78 mmol 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер (пример КЗ) съгласно обща процедура М. Получават се 228 mg жълто вещество. MS (ISP) 516.2 [(М-Н)']; т.т. 114-116°С ПРИМЕР М71 { 2-Диметил амино-2|-флуоро-5-(-3 -оксо-З -( 3 -(1.2.3 ]-триазол- 1-ил-фенил)пропиониламино]-бифенил-4-ил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 691 mg, 2.0 mmol (5-амино-2-диметиламино-2’-флуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J20) и 691 mg, 2.0 mmol 2,2-диметил-6-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил-[1г,3]диоксин-4он (пример L 4) съгласно обща процедура М. Получават се 820 mg жълто вещество.
Т.т. 125-135°С.
ПРИМЕР М72 ('И8)-Г5-Диметиламино-2-|3-оксо-3-(3-15илокси
Г1,2,3]триазол-1 -ил1-фенил]-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил[карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и (RS)-3-okco3 -(3 - { 5 -[2 -(тетрахи дро-пиран-2-ил оксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил ]-фенил } пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К21) съгласно обща процедура
М. Получават се 527 mg светло червено масло. MS (ISP) 577 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М73
Ill
(RSH 5 - Диметил амино-2-(3 -оксо-3 -13 -[5-(тетрахидро-пиран-2-штоксиметил1пиразол-1 -ил } -фенил} -пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбам инова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и (RS)-3-okco3 -{3 -[5-(тетрахи дро-пиран-2-ил оксиметил)-пиразол-1 -ил]-фенил } -пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 22) съгласно обща процедура М. Получават се 179 mg кафяво масло. MS (ISP) 646 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М74 {5-Диметиламино-2-ГЗ-оксо-3-(3-[1.2,3 ]-триазол-1-ил-фенил )-пропиониламино!-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 639 mg, 2.0 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 6) и 543 mg, 2.0 mmol 2,2-диметил-6-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)-[1,3]диоксин-4-он (пример L 4) съгласно обща процедура М. Получават се 915 mg червено вещество. MS (ISP) 533.3 [(М+Н)+]; т.т. 79-81 °C
ПРИМЕР М75 [2-[3-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино]-5-(2,2,2-т] о-етокси)-
4-трифлуорометил-фенил1-карбаминова кисел ина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от [2-амино-5-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-4 трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J21) и 3 -(2-циано-пиридин-4-ил)-3 -оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример КЗ) съгласно обща процедура М. Получават се 262 mg светло кафяво вещество.
MS (ISN) 545.0 [(М-Н).]; т.т. 158°С (с разпадане)
ПРИМЕР М76
12- [3 -(3 -Циано-фенил)-3 -оксо-пропиониламино]-4-диметил амино-5 -метил-фенил} карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 300 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J22) и
112
245 mg, 1.0 mmol 3-(3-циано-фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К2) съгласно обща процедура М. Получават се 250 mg светло кафява пяна. MS (ISP) 437.4 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М77 (К5)-Г5-Диметиламино-4-метил-2-[3-оксо-3--}3-15-(тетрахидро-пиран-2-илоксиетил]-[1,2,3]триазол-1 -иЛ(--фенил1-пропиониламино)-фенил!--карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 300 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J22) и 402 mg, 1.0 mmol (1<8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 420 mg, 71% жълта пяна.
MS (ISP) 593.5 [(М+Н) ]
ПРИМЕР М78 { 5-Циано-2-[3 -(3 -Циано-фенил)-3 -оксо-пропиониламино!-4-диметил амино-5-метилфенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 276 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-циано-5диметиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J23) и 245 mg, 1.0 mmol 3-(3-циано-фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К2) съгласно обща процедура М. Получават се 290 mg, 65% кафява пяна. MS (ISP) 448.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М 79 [2-[3-(3-Циано-фенил)-3-оксо-пропиониламино1-5-метил-4-(метил-пропил-амино)фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 293 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-метил-5(метил-пропил-амино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J24) и 245 mg, 1.0 mmol 3-3-(циано-фенил)-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер (пример К2) съгласно обща процедура М. Получават се 170 mg, 37% светло кафяво масло. MS (ISP) 463.3 [(М-Н)']
113
ПРИМЕР М80 (К8)-Г4-метил-5-(метил-пропил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-тетрахидро-пиран-2илоксиметилН 1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил 1-пропиониламино)-фенидЬкарбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 293 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-метил-5(метил-пропил-амино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J24) и 402 mg, 1.0 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М.Получават се 350 mg, 56% жълта пяна..
MS(ISP) 621.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М81 (RSH5-( Етил-метил-амино)-4-метил-2-(3-оксо-3 - f 3 -[5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-Г 1,2,3]триазол-1 -ил1-фенил}-пропиониламино)-фенил!-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 279 mg, 1.0 mmol [2-амино-5-(етил-метиламино)-4-метил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J25) и 402 mg, 1.0 mmol (Р8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5 ) съгласно обща процедура М. Получават се 400 mg, 66% жълта пяна.
MS (ISP) 607.1 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М82 (К8)-Г4-Циано-5-диметиламино-2-(3-оксо-3-(3-Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2.3]триазол-1 -ил]-фенил} -пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 276 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-циано-5диметиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J23) и 402 mg, 1.0 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 360 mg, 59% светло кафява пяна.
114
MS (ISP) 602.1 f(M+H)+]
ПРИМЕР M83 (К.8)-[4-Хлоро-5-(изопропил-метил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметилН 1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 300 mg, 0.96 mmol (2-амино-4-хлоро-5(изопропил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J26) и 383 mg, 0.96 mmol (К£)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-[1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 530 mg, 86% светло кафява пяна. MS (ISP) 639.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М84 [4-Метил-2-{ -3 -[3 -(3 -метил-изоксазол-5-ил )-фенил!-3 -оксо-пропиониламино }-5(метил-пропил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 293 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-метил-5(метил-пропил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример 124)и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М.Получават се 340 mg, 65% жълта пяна. MS (ISP) 519.3 [(М-Н)']
ПРИМЕР М85 (4-Циано-5-диметиламино-2-{3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-Фенил1-3-оксопропиониламино}-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 276 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-циано-5диметиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 23) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 340 mg, 65% жълта пяна. MS (ISP) 504.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М86
115
(5-(Етил-метил-амино)-4-метил-2-(3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-3-оксопропиониламино)-фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 279 mg, 1.0 mmol [2-амино-5-(етил-метиамино)-4-метил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J25) и 402 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-пропионова киселина третбутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 390 mg, 77% кафява пяна. MS (ISP) 505.3 [(М-Н)’]
ПРИМЕР М87 (5-Диметиламино-4-метил-2-!3-[3-(3-метил-изоксазол--5-ил)-фенил]-3-оксопропиониламино}-фенил 1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 265 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-диметиламино-4-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J22) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-пропионова киселина третбутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 330 mg, 67% кафява пяна. MS (ISP) 491.3 [(М-Н)’]
ПРИМЕР М88 (RSl-14-Хл оро-5-( изобутил-метил-аминоЕ2-(3 -оксо-3 -13 -[5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-! 1,2,3 ]триазол-1 -ил]-фенил} -пропиониламиноЕфенил) -карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 328 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-хлоро-5(изобутил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример 127)и401 mg, 1.0 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 330 mg, 50% светло кафява пяна. MS (ISP) 655.1 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М89 (4-Хлоро-5-(изобутил-метил-амино)-2-13-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-3оксо-пропиониламино}-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
116
Цитираното съединение се получава от 328 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-хлоро-5(изобутил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J27) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 360 mg, 65% светло жълта пяна. MS (ISP) 555.1 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М90 (RS)-[4-nHaHO-2-3-OKCo-3-l 3 -Г5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,31триазол1 -ил1-фенил)-пропиониламино)-5-пиролидин-1 -ил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 302 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-циано-5пиролидин-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J28) ц 401 mg, 1.0 mmol Щ8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил )-(1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 330mg, 50% светло оранжева пяна MS (ISP) 630.1 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М91 (4-Циано-2-13-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенилфЗ-окср-пропиониламино}-5пиролидин-1-ил-фенил 1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 302 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-циано-5пиролидин-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J28) и 401 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-шг|-фенил}-пропионова киселина третбутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 420 mg, 79% светло кафява пяна. MS (ISP) 530.2 ((М+Н)+]
ПРИМЕР М92
Щ8)-[4-Циано-5-(метил-пропил-амино)-2-(3 -оксо-3 -{3 -[5-тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-Г 1,2,31триазол-1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 304 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-циано-5-(изобутил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J29)
117
и 401 mg, 1.0 mmol (К.8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 440 mg, 70% светло червена пяна. MS (ISP) 630.1 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М93 [4-Циано-2 3 -13-(3 -метил-изокс азо л-5 -ил )-фенил!-3 -оксо-пропиониламино } -5 (метил-пропил-амино)-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 304 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-циано-5-(изобутил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J29) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 370 mg, 70% светло кафява пяна. MS (ISP) 532.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М94 (4-Циано-5 - диетил амино-2-ί 3 -[ 3 -(3 -метил-изоксазол-5-ил)-фенил!-3 -оксопропионил-амино}-фенил|-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 304 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-циано-5диетил-амино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J30) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 360 mg, 68% светло кафява пяна. MS (ISP) 530.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М95 (4-Циано-5 -(изопропил-метил-амино)-2- f 3-13-(3 -метил-изоксазо л-5 -ил )-5 -фенил]-3 оксо-пропиониламино }-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 304 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-циано-5-(изопропил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J31) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 380 mg, 71% светло кафява пяна. MS (ISP) 530.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М96
118
(Я8)-(4-Циано-5-(изоггрогтил-метил-амино)-2-(3-оксо-3-13-Г5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-[1 ,2,31триазол-1 -ил]-фенил[-пропиониламино)-фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 304 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-циано-5-(изопропил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J31)h301 mg, 1.0 mmol (Я8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 460 mg, 73% светло жълта пяна. MS (ISP) 630.1 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М97 (4-Циано-5-(изобутил-метил-амино)-2-{3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-5-фенил]-3оксо-пропиониламино}-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 318 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-циано-5-(изобутил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J32) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 400 mg, 73% светло кафява пяна. MS (ISP) 544.3 [(М-Н)']
ПРИМЕР М98 (К8)-(4-Циано-5-(изобутил-метил-амино)-2-{3-Г5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметил)-[ 1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил|-пропиониламино ί-фенил фкарбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 318 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-циано-5-(изобутил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 3 2) и 401 mg, 1.0 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 470 mg, 73% жълта пяна.
MS (ISP) 644.2 [(М-Н)']
ПРИМЕР М99
119
(4-Циано-2-13-[3-(3-мети1г-изоксазол-5-ил)-фенил1-3-оксо-пропиониламино}-5пиперидин-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 316 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-циано-5пиперидин-1-ил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J33) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 420 mg, 77% светло кафява пяна. MS (ISP) 544.2 [(М+Н) ]
ПРИМЕР Ml 00 (4-Хлоро-5 -изобутиламино-2- {3 -[3 -(3 -метил-изоксазол-5-ил)-5 -фенил]-3 -оксопропиониламино)-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 314 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-хлоро-5-изобутиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J34) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 340 mg, 63% почти бяла пяна. MS (ISP) 542.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР Ml 01 (1<8)-(4-Хлоро-5-изобутиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметилН 1,2,3 ]триазол-1 -илЕФенил 1 -пропиониламино} -фенил 1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 314 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-хлоро-5-изобутиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J34) и 401 mg, 1.0 mmol (118)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 180 mg, 28% червено масло.
MS (ISP) 640.2 [(М-Н)']
ПРИМЕР Ml 02 (К8)-[5-(Метил-пропил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметилН 1,2,31-триазол-1 -ил1-фенил1-пропиониламино')-4-трифлуорометил-фенил]карбаминова киселина трет-бутилов естер
120
Цитираното съединение се получава от 380 mg, 1.09 mmol [2-амино-5-метилпропил-амино-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J35) и 439 mg, 1.09 mmol (Я8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 150 mg, 2% червена пяна. MS (ISP) 675.4 [(М-Н)']
ПРИМЕР Ml 03 [2-{3-[3-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-прапиониламино}-5-(метилпропил-амино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 360 mg, 1.04 mmol [2-амино-5-метилпропил-амино-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J35) и 312 mg, 1.04 mmol mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4 ) съгласно обща процедура М. Получават се 270 mg, 45% светло червена пяна.
MS (ISP) 573.2 [(М-Н)']
ПРИМЕР Ml 04 (И5)-[5-(Изобутил-метил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметилМ 1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил!-пропиониламино)-4-трифлуорометилфенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 370 mg, 1.02 mmol (2-амино-5-(изобутилметил-амино)-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J36) и 411 mg, 1.02 mmol (К8)-3-оксо-3-[3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 520 mg, 74% светло кафява пяна. MS (ISP) 687. 2 [(М-Н)’]
ПРИМЕР Ml 05 (5-(Изобутил-метил-амино)-2-{3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксопропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина
121
Цитираното съединение се получава от 360 mg, 1.0 mmol (2-амино-5-(изобутилметил-ами но)-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J36) и 302 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 430 mg, 73% светло червена пяна. MS (ISP) 587.3 [(М-Н)']
ПРИМЕР Ml 06 (Я8')-[5-(Изопропил-метил-амино)-2-(3-оксо-3-13-[5-(тетрахидро-пирац-2илоксиметилН 1,2,3]триазол-1 -ил1-фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометилфенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 340 mg, 0.98 mmol [2-амино-5-(изопро1Щлметил-амино)-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминовакиселина трет-бутилов. естер (пример J37) и 393 mg, 0.98 mmol (Д8)-3-оксо-3-[3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М Получават се 510 mg, 77% светло жълта пяна. MS (ISP) 673.3 [(М-Н)']
ПРИМЕР Ml 07 (5-(Изопропил-метил-амино)-2- {З-ГЗ -(3 -метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-3 -оксопропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов
естер
Цитираното съединение се получава от 350 mg, 1.01 mmol (2-амино-5-(изопропилметил-амино)-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J37) и 304 mg, 1.01 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 380 mg, 66% светло кафява пяна. MS (ISP) 573.2 [(M-H)'J
ПРИМЕР Ml 08 (RSI-Г 5 -(Изобутил-метил-амино)-4-метил-2-(3 -оксо-3 -13 -15 -(тетрахидро-пгиран-2ило кси метил Η1.2.3 ]триазол-1 -ил1-фенил} -пропиониламино)-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
122
Цитираното съединение се получава от 307 mg, 1,0 mmol [2-амино-5-(изобутилметил-амино)-4-метил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J38) и 401 mg, 1.0 mmol (Я8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)- [1,2,3]-триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5 ) съгласно обща процедура М. Получават се 330 mg, 52% светло кафява пяна. MS (ISP) 635.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР Ml 09 (5-(Изобутил-метил-амино)-4-метил-2-13-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3оксо-пропиониламино)-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 307 mg, 1.0 mmol [2-амино-5-(изобутилметил-амино)-4-метил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J38) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 330 mg, 62% светло жълта пяна. MS (ISP) 535.4 [(М+Н)+]
ПРИМЕР Ml 10 (RS )-[М ети л-2-( 3 -оксо-3 -53-15 -тетрахидро-пиран-2-ил оксиметилН 1,2,31триазол-1 ил]-фенил} -пропиониламино)-5-пиролидин-1 -ил-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 307 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-метил-5пиролидин-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 39) и 401 mg, 1.0 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 410 mg, 66% светло жълта пяна. MS (ISP) 619.3 [(M+H)+J
ПРИМЕР Ml 11 ('4-Метил-2-13-|3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино1-5пиролидин-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 291 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-метил-5пиролидин-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 39) и
123
301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 330 mg, 64% светло кафява пяна. MS (ISP) 517.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР М 112 (4-Хлоро-5-изопропиламино-2-!3-13-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксопропиониламино}-5-пиролидин-1-ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов
естер
Цитираното съединение се получава от 300 mg, 1.0 mmol (2-амино-4-хлоро-5изопропиламино-фенил)-карбаминовакиселинатрет-бутилов естер (пример J 40) и 301 mg, 1.0 mmol 3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Получават се 169 mg, 32% светло кафява пяна. MS (ISP) 525.2 [(М-Н)’]
ПРИМЕР Ml 13 (К8)-[4-Хлоро-5-изопропил-амино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2илоксиметилН 1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил)-пропиониламино)-4-трифлуорометилфенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 300 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-хлоро-5изопропил-амино)-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J40) и 401 mg, 1.0 mmol (1<8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2илокси-метил)-[1,2,3]-триазол-1 -ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К5) съгласно обща процедура М. Получават се 375 mg, 60% светло жълта пяна.. MS (ISP) 625.1 [(М-Н)’]
ПРИМЕР Ml 14S (К8)-[4-Хлоро-5-(метил-пропил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиранг2-| илоксиметил)-[ 1,2,4]триазол-1 -ил]-фенил)-пропиониламино)-фенил1-карбаминоваj киселина трет-бутилов естерi
Цитираното съединение се получава от 1,0g, 3.19 mmol [2-амино-4-хлоро-5-(метил-f
I пропил-амино]-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J8) и|
124
1.28 g, 3.19 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример.К24) съгласно обща процедура М. Получават се 1.48 g жълта пяна.
MS (ISP) 641.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР Ml 15 (К8)-[4-Хлоро-5-(изобутил-метил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2ил оксиметил )-Г 1,2.41триазол-1 -ил]-фенил} -пропиониламино)-фенил1-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.0 mg, 3.05 mmol [2-амино-4-хлоро-5(изобутил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J24) и 1.22 g, 3.05 mmol (К8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2,4]триазол-1 -ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К24) съгласно обща процедура М. Получават се 620 mg, 31% светло кафява пяна. MS (ISP) 655.1 [(М+Н)+]
ПРИМЕР Ml 16
(К8)-[5-(Изобутил-метил-амино)-4-метил-2-(3-оксо-3-(3-[5-(тетрахидро-пиран-2ил оксиметил)-! 1,2.41триазол-1 -ил 1-фенил } -пропионил амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 1.0 mg, 3.25 mmol [2-амино-4-хлоро-5(изобутил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J38) и 1.31 g, 3.25 mmol (1<8)-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2,4]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К24) съгласно обща процедура М. Получават се 970mg, 47% светло кафява пада. MS (ISP) 635.2-[(М+Н)+]
ПРИМЕР Ml 17 {5-(Метил-пропил-амино)-2-[3-оксо-3-(3-Г1,2,41триазол-1-ил-фенил)-пропиониламино1-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 347 mg, 1.0 mmol [2-амино-5-метил-пропиламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
125
(пример J35) и 287 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[ 1,2,4]триазол-1-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К25) съгласно обща процедураМ. Получават се 320 mg, 57 % светло жълта пяна. MS (ISP) 561.4 [(М+Н)+]
ПРИМЕР Ml 18 [5-(Метил-пропил-амино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,31триазол-1-ил-фенилУпропиониламино1-4-трифлуорометил-фенил} -карбаминова- кисел и на трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 347 mg, 1.0 mmol [2-амино-5-(метилпропил-амино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J35) и 287 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К23) съгласно обща процедура
М. Получават се 340 mg, 61 % светло жълта пяна. MS (ISP) 561.3 [(М+Н)+] ПРИМЕР Ml 19 {5-(Изобутил-метил-амино)-2-[3-оксо-3-(3-пиразол-1-ил-фенил)-пропиониламино]-
4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 361 mg, 1.0 mmol [2-амино-5-(изобутил- метил-амино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J40) и 286 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-пиразол-1 -ил-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К16) съгласно обща процедура М. Получават се 500 mg, 87% светло кафява пяна. MS (ISP) 574.2 [(М+Н)+]
ПРИМЕР Ml 20 [2-[3-(2-Циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропиониламино]-5-(изопропил-метиламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 500 mg, 1.44 mmol [2-амино-5-(изопропилметил-амино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J37) и 355 mg, 1.44 mmol 3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример КЗ) съгласно общапроцедураМ Получават се 670 mg, 90% светло оранжево масло. MS (ISP) 518.1 [(М-Н)']
ПРИМЕР Ml 21
126
14-Хлоро-5-(изобутил-метил-амино1-2-[3-оксо-3-(3-[1,2.41триазол-1-ил-фенил)П1 фенип ф-карбаминовя киселина
Цитираното съединение се получава от 500 mg, 1.53 mmol [2-амино-4-хлоро-5(изобутил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J27) n 1.34 g, 225 тто13-оксо.-3-(3-[1,2,4)триазол-1-ш1]-фенил}-прапианова киселина.трет-бутилов естер (пример К25) съгласно обща процедура М. Получават се 700 mg, 85% светло оранжева пяна. MS (ISP) 539.2 [(М-Н)']
ПРИМЕР Ml 22 {5-(Изобутил-метил-амино)-2-[3-оксо-3 -(3-( 1.2,4]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов. естер Цитираното съединение се получава от 361 mg, 1.0 mmol [2-амино-5-(изобутилметил-амино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J27) и 287 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-ил]-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К25) съгласно обща.процедура М. Получават се 490 mg, 85% светло оранжева пяна. MS (ISP) 575.2 [(М+Н)+] ПРИМЕР Ml 23 {4-Хлоро-5-(изобутил-метил-амино)-2-[3-оксо-3-(3-[1.2.11триазол-1-ил-фенил)7 пропиониламино]-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 328 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-хлоро-5(изобутил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J27) и 287 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К23) съгласно обща процедура М. Получават се 250 mg, 46% светло оранжева пяна. MS (ISP) 539.2 [(М-Н)']
ПРИМЕР Ml 24 {5-(Изобутил-метил-амино)-2-ГЗ-оксо-3-(3-( 1,2,3]триазол-1 -ил-ФенилУ-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер Цитираното съединение се получава от 460 mg, 1.27 mmol [2-амино-5-(изобутилметил-амино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J41) и 460 mg, 1.27 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}
127 пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К23) съгласно обща процедура М. Получават се 480 mg, 69% светло оранжева пяна. MS (ISP) 573.1 [(М-Н)’] ПРИМЕР Ml 25 {2-(3-(3 -Имидазол-1 -ил-фенил)-3 -оксо-пропиониламино]-5-изобутиламино-4трифлуорометид-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 347 mg, 1.0 mmol [2-амино-5-(изобутиламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J41) и 286 mg, 1.0 mmol 3-(3-имидазол-1-ил-фенил )-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К26) съгласно обща процедура М. Получават ф се 430 mg, 77% светло жълта пяна. MS (ISP) 558.2 [(М-Н)']
ПРИМЕР Ml 26 (4-Хлоро-2-[3-(3-имидазол-1-ил-фенил)-3-оксо-щ)опиониламино1-5-изобутиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 313 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-хлоро-5(изобутил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J34) и j 286 mg, 1.0 mmol 3-(3-имидазол-1 -ил-фенил)-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер (пример К 26) съгласно обща процедура М. Получават се 330 mg, ] 63% светло жълта пяна. MS (ISP) 524.1 [(М-Н)'] | ПРИМЕР Ml 27 j { 4-Хлоро-5-изобутил-метил-амино)-2-[3 -оксо-3 -(3 -11,2,3 ]триазод-1 -ил-фенил)0 j пропиониламино]-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер ί
| Цитираното съединение се получава от 313 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-хлоро-5| (изобутил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J34) и j 287 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-пропионова киселина третj бутилов естер (пример К23) съгласно обща процедура М. Получават се 220 mg, 42%
I светло оранжева пяна. MS (ISP) 525.1 [(М-Н)']
I ПРИМЕР Ml 28
I
15-(Изобутил-амино)-2-[3 -оксо-3 -(3-( 1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-
4-трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер
128
Цитираното съединение се получава от 34-7 mg, 1.0 mmol [2-амино-5-(изобутиламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 41) и 287 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[ 1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К23) съгласно обща процедура М. Получават се 340 mg, 60% светло жълта пяна. MS (ISP) 559.2 [(М-Н)'] ПРИМЕР Ml 29 {4-Хлоро-5-изобутил-метил-амино)-2-[3-оксо-3-(3-[ 1,2,4]триазол-1 -ил-фенил)пропиониламино]-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 313 mg, 1.0 mmol [2-амино-4-хлоро-5(изобутил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J34) и 287 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-ил-фенил)-пропионова киселина третбутилов естер (пример К25) съгласно обща процедура М. Получават се 390 mg, 74% светло жълта пяна. MS (ISP) 525.1 [(М-Н)']
ПРИМЕР Ml 30 {5-(Изобутил-амино)-2-[3 -оксо-3 -(З-Г 1.2,4]триазол-1 -ил-фенил)-нрониониламино1-
4-трифлуорометил-фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер
Цитираното съединение се получава от 347 mg, 1.0 mmol [2-амино-5-(изобутил- амино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J41) и 287 mg, 1.0 mmol 3-оксо-3-(341,2,4]триазол-1 -ил-фенил)-нропионова киселина трет-бутилов естер (пример К25) съгласно обща процедура М. Получават се 430 mg, 77% светло жълта пяна. MS (ISP) 559.2 [(М+Н)+]
ОБЩА ПРОЦЕДУРА N
Получаване на 4-арил-1.3-дихидро-бензо[Ъ][1.41диазепин-2-они
Разтвор или суспензия на 10 mmol ]2-[3-арил-3-оксо-пропиониламино]-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер или {2-[3-3-оксо-пропиолиламино]фенил}-карбаминова киселиан трет-бутилов естер в 5 ml СН2С12 (ако е необходимо може да се прибавят 5 до 15 mmol анизол или 1,3-диметоксибензен), се третират в
0.5 до 5.0 mL TFA при 0°с и се разбърква при 23°С продължително докато чрез TLC започне да се наблюдава пълно консумиране на изходния материал.
129
Процедура на обработване а: Разтворителят се отделя под вакуум, остатъкът се третира с малко етер, при което той кристализира. Полученото твърдо вещество се разбърква с наситен разтвор на NaHCO3 или 1 М разтвор на Na2CO3, филтрира се, промива се с вода и етер или смес от етер/ THF/ МеОН и след сушене се получава цитираното съединение, което ако е необходимо може да се пречисти чрез кристализация от 1,4-диоксан или чрез силика тел колонна хроматография с циклохексан/ EtOAc или етил ацетат/етанол.
Процедура на обработване б: реакционната смес се разрежда с DCM или EtOAc, промива се с наситен разтвор на NaHCO3 или 1М разтвор на Na2CO3, разсол и се суши над MgSO4 или Na2SO4. Разтворителят се отделя под вакуум и се получава материал, който може да се тритурира с етер или смес от етер/THF/MeOH и се получава цитираното съединение, или ако е необходимо то може да се пречисти чрез кристализация от 1,4-диоксан или чрез силика гел колонна хроматография с циклохексан/EtOAc или етил ацетат/етанол.
ПРИМЕР 1
-(7 -Хлоро-8-диметиламино-4-ооксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо1Ь11 1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил
Цитираното съединение се получава от {4-хлоро-2-[3-(3-циано-фенил)-3-оксопропиониламино]-5-диметиламино-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml) чрез обработване с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 85 mg жълто вещество.
MS (ISP) 339 [(М+Н)+] и 341 [(М+2+Н)+1;т.т> 250°С
ПРИМЕР 2
8-Хлоро-7-диметиламино-5-(3-Г 1,2,3]триазол-1 -ил-фенил )-1,3-дихидробензо[Ь1Г1,41диазепин-2-он
Цитираното съединени се получава от [4-хлоро-5-диметиламино-3-[3-оксо-3-(3- [1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-фенил}-карбаминова киселина третбутилов естер (пример M2) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 87 mg светло жълто вещество.
130
MS (ISP) 381 [(М+НУ+-] И 383 [(M+2+H)+J; т.т. 222-225°C
ПРИМЕР 3
8-Хлоро-7-диметил амин o-4-[ 3 -(5 -хидроксиметил-11,2,3 Зтриазод? 1 -ил -фенил 1-1,3 дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединени се получава от (И8)-[4-хлоро-5-диметиламино-3-[3-оксо-3{ 3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (примерM3).чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 60 mg бежово вещество. MS (ISP) 411 [(М+Н)+] и 413 [(М+2+Н)+]; т.т. 210-214°С ПРИМЕР 4
3-(8-Диметиламино-4-оксо-7-фенилетинил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь1П ,4]лиазепин-
2-ил)-бензонитрил
Цитираното съединение се получава от {2-[3-(3-циано-фенил)-3-оксо-пропиониламино]-5-дим етил амин о-4-фенилетинил-фенидф-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М4) третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 65 mg оранжево вещество. MS (ISP) 405 [(М+Н)+]; т.т. 215-216°С ПРИМЕР 5
7- Диметиламино-8-фенилетинил-4-(3-(1,2,31триазол-1-ид-фенилУ1,3-дихидробензо[Ь]11,41 диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4-фенилетинил-фенил }-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М5) третиране е TFА в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 76 mg оранжево вещество.
MS (ISP) 447 [(M+H)'J; т.т. 185-186°С
ПРИМЕР 6
8- Хлоро-7-диметиламино-4-(3-(3-метил-изоксазол-5-ил-фенил]-1,3-дихцдробензоГЬ! Г1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 4-хлоро-диметиламино-2-|5-[3-3-(3-метилизоксазол-5-ил-фенил)-3-оксо-пропиониламино}-фени.п)г.карбаминова киселина
131
трет-бутилов естер (пример М6) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 68 mg светло жълто вещество.
MS <ISP) 394 (М+) и 396 [(М+2)+]; т.т. 212-215°С
ПРИМЕР 7
8-(2,3-Дафлуора^фенилХ-7-диметиламино-4т[1-(5-хидвоксиметил-[Ц2Д]триазод-1ил-фенил)-12-дихидпо-бензо[Ь][ 1 А1диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (К8)-[2-диметиламино-2',3'-дифлуоро-5-(3оксо-3 - {3 -[5-(тетрахи дро-пиран-2-ил-оксиметил- [1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил} пропиониламино)-бифенил-4-ил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М7) чрез третиране с ТЕАв СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 26 mg жълто вещество. MS (ISP) 489 [(М+Н)+]
ПРИМЕР 8
8-(2,3-Дифлуоро-4)енид)-7.-диметидамино-4-[3-[1ДЛ1триазол-1-ил7фенил)-1,3дихидро-бензо[Ь1Г 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от {2-диметиламино-2',3'-дифлуоро-5-[3-оксо-
3-( 1,2,3]триазол-1 -ил-фенил }-пропиониламино]-бифенил-4-ил } -карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М7) чрез третиранес TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 47 mg жълто вещество.
MS (ISP) 459 [(М+Н)Ц; т.т. 197-199°С
ПРИМЕР 9
3-Г7-(2,3-Дифлуоро-Фенил)-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дихидро-ЗНбензо-lbll 1,4]диазепин-2-ил 1-бензонитрил
Цитираното съединение се получава от {5-[3-(3-циано-фенил)-3-оксо-пропиониламино]-2-диметиламино-2,3-дифлуоро-бифенил-4-ил}-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М9) чрез третиране е TEA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 75 mg жълто вещество.
MS (ISP) 417 [(М+Н)+]; т.т. 228-229°С
ПРИМЕР 10
132
8-Хлоро-7-диметиламино-4-[2-(3-метил-изоксазол-5-ил)-пиридин-4-ил]-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 4-хлоро-5-диметиламино-2-{3-[2-(3-метилизоксазол-5-ил)-пиридин-4-ил]-3 -оксо-пропиониламино} -фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М10) чрез третиране с TFAb CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 111 mg жълто вещество.
MS (ISP) 396 [(М+Н)+] и 398 [(М+Н+2)+]; т.т. > 250°С
ПРИМЕРИ
8-Хлоро-7-[(2-метокси-етил)-метиламино]-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенилф
1,3-дихидро-бензоГЬ111,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (4-хлоро-5-[(2-метокси-етил)-метил-амино]~ -
2-{3-[3-(3 -метил-изоксазо л-5 -ил )-фенил]-3 -оксо-пропиониламино } -фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Mil) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се L15 mg жълто вещество.
MS (ISP) 438 (М+) и 440 [(М+2)+]; т.т. 182°С
ПРИМЕР 12
8-Хлоро-7-1(2-метокси-етил)-метил-амино]-4-[2-(3-метил-изоксазол-5-ил)-пиридин-
4-ил1-1,3-дихидро-бензо[Ь1Г 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (4-хлоро-5-[(2-метокси-етил)-метил-амино]-—
2-{3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-пиридин-4-ил]-3-оксо-пропиониламино}-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 12) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 106 пщжълто вещество.
MS (ISP) 440 1(М+Н)+] и 442 [(М+2+Н)+); т.т. 213°С
ПРИМЕР 13
8-Хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[ 1,231-триазол-1 -ил)-фенил1-7-И2-метокси-етилУметил-амино!-1,3-дихидро-бензоГЬ1Г 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (1<8)-(4-хлоро-5-[(2-метокси-етил)-метил- амино]-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]-триазол-1-ил)фенил }-пропиониламино)-фенил]-карбаминовд киселина трет-бутилов естер
133
(пример Ml 3) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 50 mg бежово вещество.
MS (ISP) 455 [(М+Н)+] и 457 [(М+Н+2)+]; т.т. 185°С ПРИМЕР 14
8-Хлоро-7-Г(2-метокси-етил)-метил-амино]-4-(3-[ 1,2.3]-триазол-1 -ил-фенил)-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (4-хлоро-5-[(2-метокси-етил)-метил-амино]-
2-[3 -оксо-3 -(3-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино} -фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml4) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N-Получават се 69 mg жълто вещество.
MS (ISP) 425 [(М+Н)+] и 427 [(М+2+Н)+]; т.т. 156°С
ПРИМЕР 15
4-17-Хлоро-8-диметиламино-4-оксо-4.5-дихидоо-ЗН-бензо[Ь1[1.4]диазепин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от {4-хлоро-2-[3-(2-циано-пиридин-4-ил]-3оксо- пропиониламино]-5-диметиламина-фенил.(-карбаминова киселина третбутилов естер (пример Ml 5) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N.Получават се 50 mg жълто вещество.
MS (ISP) 340 [(М+Н)+] и 342 [(М+2+Н}Ц; т.т. 216°С
ПРИМЕР 16
8-Хл оро-7-диметиламино-4-(2-(3 -метил-изоксазо л-5 -ил У-пир и л и н-4-ил1-1.3дихидро-бензоГЬИ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (4-хлоро-5-диметиламино-2-{3-[2-(3-метил2Н-пиразол-3-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино}-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 6) чрез третиране с TFAb СН2С12 съгласно обща процедура N.Получават се 67 mg почти бяло вещество.
MS (ISP) 394 (М+Н)+) и 396 [(М+2+Н)+]; т.т. 225°С
ПРИМЕР 17
134
7-Диметиламино-4-[3-(5-хидроксиметил-[ 1,2,3]-триазол-1 -ил-фенил)-8-
трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (Я8)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-{3-[5(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]-триазол-1-ил-фенил}-пропиониламино)-
4- трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 7) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N-Получават се 62 mg почти бяло вещество. MS (ISP) 445 [(М+Н) )]; т.т. 210°С
ПРИМЕР 18
7- Диметиламино-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо(Ь1Г 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (5-диметиламино-2-{3-(3-метил-изоксазол-
5- ил)-фенил]-(3-оксо-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 8) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N.Получават се 28 mg почти бяло вещество.
MS (ISP) 429 [(М+Н)+)]; т.т. 223°С
ПРИМЕР 19
8- Хлоро-7-диметиламино-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил1-1,3-дихидробензо[Ь1[ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 3-(7-хлоро-8-диметиламино-4-оксо-4,5дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-тиабензамид [получен от 0.71 g, 1.9 mmol 3(7-хлоро-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)бензонитрил (пример 1) както следва: към разтвор на 0.55 ml 2.6.mmol хексаметилдисилазан в 26 ml 1,3-диметил-2-имидазолидинон се прибавят 0.13 g, 2.5 mmol натриев метоксид при 20°С. Сместа се разбърква за 15 min и образуваният тъмен разтвор се прибавя към разтвор на 0.34 g, 1.0 mmol 3-(7-хлоро-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-бензонитрил (пример 1) в 2 mL 1,3-диметил-2-имидазолидинон. Сместа се разбърква при 20°С в продължение на 3 h и после се излива във вода. Утайката се изолира чрез филтриране и се тритурира с ацетон и се получават 0.35 g 3-(7-хлоро-8-диметил135
амино-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-ил)-тиобензамид като жълто вещество, т.т. 234°С (с разпадане), MS (ISP) 373.2 [(М+Н) ]]. Загряват се 0.36 g, 2.85 mmol 1,3-дихлоро-2-пропанон и 0.24 g, 2.85 mmol натриев бикарбонат в 15 mL 1,4диоксан при 60°С в продължение на 48 h. Бистрият разтвор се изпарява под вакуум. Към разтвор на утайката в 5 mL 1,4-диоксан се прибавят 3.8 mL 2N КОН и сместа се разбърква при 20°С за 1 h. Прибавят се 100 mL вода и сместа се разбърква за 0.5 h. Образуваната утайка се събира чрез филтриране и кристализация от дихлорометан и се получават 0.69 g от цитираното съединение като бледо жълто твърдо вещество. MS (ISP) 427.2 [(М+Н)+]; т.т. 134°С (с разпадане)
ПРИМЕР 20
8-Хлоро-7-диметиламино-4-[3-(5-диметиламинометил-11,2,3]-триазол-1 -ил)-фенил1-
1,3- дихидро-бензоГЬИ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (4-хлоро-5-диметиламино-2-{3-(5-диметиламинометил)-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил )-фенил]-(3 -оксо-пропиониламино} -фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 9) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N . Получават се 34 mg бежово вещество.
MS (ISP) 438 [(М+Н)+)] и 440 [(М+2+Н)+)]; т.т. 145-160°С
ПРИМЕР 21
8-Хлоро-7-диметиламино-4-ГЗ -(3 -метоксиметил-изоксазол-5-ил )-фенил1-L3 дихидро-бензо!Ь]( 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (4-хлоро-5-диметиламино-2-{3-(3-метоксиметил)-изоксазол-5-ил)-фенил]-(3-оксо-пропиониламин}-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М20) чрез третиране с TEA в СН2С12 съгласно обща процедура N.Получават се 157 mg светло жълто вещество.
MS (ISP) 425 [(М+Н)+)] и 427 [(М+2+Н)+]; т.т. 191°С
ПРИМЕР 22
4-(8-Диметиламино-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензоГЬ1П,4]диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил
136
Цитираното съединение се получава от {2-(3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5 -диметил амино]-4-трифлуорометил-фенил } -карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М21) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N.Получават се 158 mg жълто вещество.
MS (ISP) 374 [(М+Н)+]; т.т. 248°С
ПРИМЕР 23
8-(2-Флуоро-Фенил)-4-(3 -имидазол-1 -ил-фенил)-7 -(2.2.2-трифлуоро-етокси)-1,3дихидро-бензо(Ь1( 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от [2'-флуоро-5-[3-(3-имидазол-1-ил-фенил)-3оксо-пропиониламино]-2-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил]- карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М22) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N.Получават се 50 mg кафяво вещество.
MS (ISP) 494 [(М+Н)+]; т.т. 208-210°С
ПРИМЕР 24
8-(2-Флуоро-фенил )-4-(3-(3 -метил-имидазол-5 -ил-Фенил)-7-(2,2,2-трифл уороетокси)-! ,3- дихидро-бензоГЬК 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от [2'-флуоро-5-[3-(3-метил-имидазол-1-илфенил)-3-оксо-пропиониламино]-2-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил]карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М23 ) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N-Получават се 21 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 509 [(M+H)+J; т.т. 218-220°С
ПРИМЕР 25
8-(2-Флуоро-фенил)-4-(3-Г1.2,3 ]-триазол-1-ил-фенил )-7-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-
1,3- дихидро-бензо(ЬК 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от [2'-флуоро-5-(3-оксо-3-(3-[1,2,3]-триазол-1ил-фенил)-пропиониламино]-2-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил]карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М24) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N.Получават се 45 mg оранжево вещество. MS (ISP) 495 (М+)
137
ПРИМЕР 26 8-(2-Флуоро-фенил)-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]-триазол-1-ил-фенил)-7-(2,2,2трифлуоро-етокси)-! ,3- дихидро-бензоГЬК 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (1<8)-[2'-флуоро-5-(3-оксо-3-{3-[5(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил) -[1,2,3 ]-триазол-1 -ил]-фенил } -пропиониламино)-2-(2,2г2-трифлуоро-етокси)-бифенил-4-ил]- карбаминова киселина третбутилов естер (пример М25) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 10 mg почти бяло вещество.
MS (ISP) 526 [(М+Н)+); т.т. 232-234°С _
ПРИМЕР 27
I
8-Хлоро-7-диметиламино-4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 170 mg (2-амино-4-хлоро-5-диметиламинофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J2) и 270 mg (RS)-3оксо-3 - { 3 -[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-оксазол-2-ил]-фенил } -пролионова киселина трет-бутилов естер (пример KI 1) съгласно обща ппоцедура М. Полученият материал се депротектира и се циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 110 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 411.2 [(М+Н)+); т.т. 193-195°С
ПРИМЕР 28
8-Хлоро-7-(етил-метил-амино-4-[3 -(5-хидрокси-метил-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил)-фенил1-
1,3- дихидро-бензо[Ь1[ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.5 g, 0.8 mmol (RS)-(4-xnopo-5-(eTiuiметиламино-2-(3 -оксо-3 - { 3 -(5 -(тетрахи дро-пиран-2-ил оксиметил)- [1,2,3 ]-триазол-1 ил)-фенил} -пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М26) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура
N. Получават се 60 mg почти бяло вещество.
MS (ISP) 425.4 [(М+Н)+]; т.т. 206°С (с разпадане)
ПРИМЕР 29
138
8-Хлоро-7-(метил-пропил-амино-4-[3 -(5-хидрокси-метил-[1,2,31-триазол-1 -ил)фенил]-1,3- дихидро-бензо[Ь1[1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.41 g, 0.64 mmol (1<8)-(4-хлоро-5-(метилпропил-амино)-2-(3-оксо-3 -{3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1-ил )-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример M2 7) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N.Получават се 110 mg бледо жълто вещество.
MS (ISP) 439.3 [(М+Н)+); т.т. 178°С (с разпадане) _
ПРИМЕР 30
8-Хлоро-7-( диетил-ами но-4-[3 -(5 -хидрокси-метил-Г 1,2,31-триазол-1 -ил)-фенил1-1,3дихидро-бензоПЯГ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.53 g, 0.827 mmol (К8)-[4-хлоро-5-(диетиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-[1,2,3]-триазол-1-ил)фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М28) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N-Получават се 210 mg почти бяло вещество.
MS (ISP) 439.3 [(M+H)+J; т.т. 208°С (е разпадане)
ПРИМЕР 31
8-Хлоро-7-(диметиламино-4-[3-(3-хидроксиметил-изоксазол-5-ил)-фенил1-1,3дихидро-бензо[Ь1Г 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.81 g, 0.13 mmol (Р5>)-[4-хлоро-5-(диметиламино)-2-(3-оксо-3 -{ 3-[3-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил)фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М28) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 38 mg жълто вещество.
MS (ISP) 411 [(М+Н)+) и 413 [(М+2+Н)+]; т.т. 132°С (с разпадане)
ПРИМЕР 32
8-Хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[ 1,2,31-триазол-1 -ил)-фенил]-7 -пиролидин-1 -ил-1,3дихидро-бензоГЬ]! 1,41диазепин-2-он
139
Цитираното съединение се получава от (РЗ^^-хлоро^фЗ-оксо-З-Р-^фетрахидро-пиран^-илокси-метилЩ ,2,3]-триазол-1 -ил)-фенил}-пропиониламино)-5-пиролидин-1-ил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример МЗО) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 58 mg жълто вещество.
MS (ISP) 437 [(М+Н)+] и 439 [(М+2+Н)+]; т.т. 193-197°С
ПРИМЕР 33
7- Диметиламино-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил1-8-трифлуорометил-4,5дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 78 mg, 0.14 mmol (5-диметиламино-2-{3-[3(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино}-4-трифлуорометилфенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М31) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N.Получават се 48 mg почти бяло вещество. MS (ISP) 428 [(М+Н)+]; т.т. 225°С
ПРИМЕР 34
4-[7-Хлоро-8-циклопропил-метил-амино)-4-оксо-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-ил]-бензонитрил
Цитираното съединение се получава от 150 mg, 0.5 mmol [2-4-хлоро-5-(циклопропил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 11) съгласно обща процедура М. Полученият материал се депротектираи циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 69 mg жълто вещество. MS (ISN) 364.1 [(М-Н)'] и 366 [(М+2-Н)']; т.т. 199-201°С ПРИМЕР 35
8- Хлоро-7-(диметиламино-4-[ 3 -(3 -хидроксиметил-3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-
1,3- дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он ,
Цитираното съединение се получава от ^8)-[4-хлоро-5-диметиламино)-2-(3-{3-[3метил-4-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-изоксазол-5-ил)-фенил}-3-оксопропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М32)
140
чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 60 mg жълто вещество. MS (ISP) 425 [(М+Н)+] и 427 [(М+2+Н)+]; т.т. 232-233°С ПРИМЕР 36 8-Хлоро-7-(циклопропил-метиламино-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-1,3лихи дро-бензо[Ь111,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 156 mg, 0.5 mmol [2-амино-4-хлоро-5(циклопропил-метил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Л1) и 170 mg 0.56 mmol 3-[3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксопропионова киселина трет-бутилов естер (пример К4) съгласно обща процедура М. Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 49 mg жълто вещество.
MS (ISP) 421.3 [(М+Н)+]и433 [(M+2+H)+J; т.т. 195-197°С
ПРИМЕР 37
8-Хлоро-7-(циклопропил-метиламино-4-ГЗ -(5-хидроксиметил-[ 1,2,31триазол-1 -ил)фенил!-! ,3- дихидро-бензоПУИ! ,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 200 mg, 0.313 mmol (RS)-[4-xnopo-5(циклопропил-метил-амино)-2-(3-оксо-4-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)- [1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример МЗЗ) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 54 mg светло жълто вещество.
MS (ISP) 437.3 [(М+Н)+] и 439 [(М+2+Н) ]
ПРИМЕР 38
7-Диметиламино-4-[3-(5-диметиламинометил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил1-8трифлуорометил-1,3- дихидро-бензо[ЬЦ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 126 mg, 0.214 mmol (5-диметиламино-2-{3[5-диметил амино-метил)-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил)-фенил} -3 -оксо-пропиониламино } -4трифлуорометил-фенил-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М34) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 23 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 472 [(М+Н)+]; т.т. 200°С
141
ПРИМЕР 39 8-Хлоро-7-диметиламино-4-[3-(5-хидроксиметил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)сЬенил!-1,3-дихидро-бензоГЬН 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 278 mg, 0.44 mmol (RS)-[4-xnopo-(5диметиламино-2-(3-{3-[2-метил-(5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-2Н-пиразол3 -ил)-фенил } -3 -оксо-пропиониламино)-фенил-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М35) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 129 mg светло жълто вещество.
MS (ISP) 424 [(М+Н)+] и 426 [(М+2+Н)+]; т.т. 184°С
ПРИМЕР 40
4-(4-Оксо-8-пиролидин-1-ил-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензоГЬЦ 1,4]диазепин-2-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от {2-[3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-пиролидин-1-ил-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселинатрет-бутилов естер (пример М36) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 65 mg оранжево вещество.
MS (ISP) 400.4 [(М+Н)+1; т.т. 188°С (с разпадане)
ПРИМЕР 41
4-[3-(5-Хидроксиметил-[1,2.31триазол-1 -ил)-фенил1-7-пиролидин-1 -ил-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензоГЬН 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (К8)-[2-(3-оксо-3-{3-[5-тетрахидро-пиран-2идоксиметил)-[ 1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил }-пропиониламино)-5-пиролидин-1 -ил-4трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример M37) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 33 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 471.2 [(M+H)+J; т.т. 134°С
ПРИМЕР 42
7-Диметиламино-8-флуоро-4-[3-(5-хидроксиметил-Г1,2,31триазол-1 -ил)-фенил1-1,3дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
142
Цитираното съединение се получава от 375 mg, 0.63 mmol (К8)-[5-диметиламино-4флуоро-2-(3-оксо-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-[1,23]триазол-1-ил)фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М38) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 115 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 395 [(M+H)+J; т.т. 75°С . ПРИМЕР 43
7-Диметиламино-4-[3-(5-диметиламинометил-[ 1 Д,3]триазол-1 -ил)-фенил]-8-флуоро -1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 375 mg, 0.63 mmol (5-диметиламино-2-{3[3-(5-диметил-аминометил)-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино}-
4-флуоро-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М39) чрез третиране с TFA в СН2С1г съгласно обща процедура N. Получават се 34 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 422 [(М+Н)+]; т.т. 181 °C
ПРИМЕР 44
7- Диметиламино-8-флуоро-4-(3-(5-хидроксиметил-изоксазол-5-ил)-фенил]-1.3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 375 mg, 0.63 mmol (1<8)-[5-диметиламино-4флуоро-2-(3-оксо- {3 -[3 -(тетрахидро-пиран-2-ил окси-метил )-изоксазол-5-ил)фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М38) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 95 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 395 [(М+Н) ]; т.т. 187°С ПРИМЕР 45
8- Хлоро-7-диметиламино-4-[3-(5-пиролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1-ил)фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь1Г 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 123 mg, 0.3 mmol 8-хлоро-7-диметиламино-
4-[3-(5-хидрокси-метил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он (приимер 3) чрез третиране с 0.044 mL, 0.6 mmol SOCI2 в 2 mL СН2С12 при 23 °C до кипене на обратен хладник за 15 min, последвано от изпаряване до сухо. Суровият хлорид се разтваря в 2 mL DMF и се разбърква с каталитично
143
количество Nal и 0.248 mL, 3.0 mmol пиролидин при 23°С докато TLC покаже пълно превръщане на хлорида. Реакционната смес се извлича с етил ацетат, промива се с вода и разсол, суши се над натриев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум и се получава жълто полутвърдо вещество, което се пречиства чрез силика гел колонна хроматография. Получават се 101 mg жълто твърдо вещество. MS (ISP) 464 [(М+Н)+] и 466 [(М+2+Н)+]; т.т. 180-182°С
ПРИМЕР 46
7-Диметиламино-4-(3-13-хидроксиметил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензоГЬЦ1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 680 mg, 1.05 mmol (RS )-[5-диметил амино-2(3 -оксо- { 3 - [3 -(тетрахи дро-пиран-2-ил окси-метил )-из оксазо л-5 -ил )-фенил } пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М41) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 294 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 455 [(М+Н) ]; т.т. 219°С ПРИМЕР 47
7-Диметил амино-8-флуоро-4-[3 -(3 -метил-изоксазол-5-ил 1-фенил1-1,3 -дихидробензо[Ь1Г 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 233 mg, 0.47 mmol (5-диметиламино-4флуоро-2-{3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил}-3-оксо-пропиониламино)-фенил]карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М42) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 59 mg жълто кафяво вещество. MS (ISP) 379 [(М+Н)+1; т.т. 124°С
ПРИМЕР 48
4-ГЗ -(5-Азетидин-1 -илметил-f 1.2.3 Тгриазол-1 -ил)-Фенил1-8-хлоро-7-диметиламино-
1,3- дихидро-бензоГЬ1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 123 mg, 0.3 mmol 8-хлоро-7-диметиламино-
4-[3-(5-хидрокси-метил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-1,3- дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 3) чрез третиране с 3 еквивалента SOC12 и 10 еквивалента
144
триметилен имин както е описано в пример 45. Получават се 17 mg жълто вещество. MS (ISP) 450 [(М+Н)+]; т.т. 153°С
ПРИМЕР 49
8-Хлоро-7 - диметиламино-4- [3 -(5 -хидроксиметил-изоксазол-3 -ил )-фенил1 -1.3дихидро-бензо[Ъ11 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (1<8)-[4-хлоро-5-диметиламино-2-3-оксо-3{ 3 -{5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-3 -ил)-фенил} -пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М43) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 113 mg жълто вещество. MS (ISP) 411.3 [(М+Н)+] и 413 [(М+2+Н)+]; т.т. 211°С (с разпадане) ПРИМЕР 50
8-Хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[Е2,3]триазол-1-ил)-фенил]-7-пиперидин-1-ил-
1,3- дихидро-бензоГЬК 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (К8)-[4-хлоро-2-3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидропцран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил )-фенил } -пропионил-амино)-5пиперидин-1-ил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М44) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 113 mg светло жълто вещество.
MS (ISP) 451.3 [(М+Н)+] и 453 [(М+2+Н)+]; т.т. 246°С (с разпадане)
ПРИМЕР 51
7-Диметиламино-4-[3-(5-хидроксиметил-изоксазол-3-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3- дихидро-бензо[Ь1[1.41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (1<8)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изокосазол-3 -ил)-фенил} -цропиониламино)-4- трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер-(при.мер.М45) чрез третирана с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 103 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 445.3 [(M+H)+J; т.т. 211°С (с разпадане)
ПРИМЕР 52
145
8-Хлоро-7-диметиламино-4-(3 -пиразол-1 -ил )-фенил)-1,3- дихидробензо[Ь1[1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от {4-хлоро-5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3пиразол-1 -ил)-фенил}-пропиониламино]-фенил}-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М46) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 75 mg жълто вещество.
MS (ISP)38O{(M+H)+] и 382 [(M+2+H)+J; т.т. 231-234°С
ПРИМЕР 53
7-Ди метил амино-4-f 3-(3-пиролидин-метил-изоксазол-3 -ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1.3- дихидро-бензо[ЬН 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 111 mg, 0.25 mmol 7-диметиламино-4-[3-(3хидроксиметил-изоксазол-5-ил-фенил]-пропиониламино)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример М 46) чрез третиране с 3 еквивалента SoCl2 и 10 еквивалента пиролидин както е описано в пример 45. Получават се 28 mg жълто вещество. MS (ISP) 498 [(М+Н)+]; т.т. 160°С
ПРИМЕР 54
7-Диметиламино-4-13-(3-морфолин-4-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-8-трифлуорометил-1,3- дихидро-бензоГЬК 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 53 mg, 0.12 mmol 7-диметиламино-4-[3-(3хидроксиметил-изоксазол-5-ил-фенил]-пропиониламино)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример М46) чрез третиране еЗ еквивалента S0CI2 и 10 еквивалента морфолин както е описано в пример 45. Получават се 33 mg жълто вещество. MS (ISP) 514 [(M+H)+J; т.т. 165°С
ПРИМЕР 55
7-Диметиламино-4-ГЗ-(3-диметиламино-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-8трифлуоро-метил-1.3- дихидро-бензо[Ь1Г 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 53 mg, 0.12 mmol 7-диметиламино-4-[3-(3хидроксиметил-изоксазол-5-ил-фенил]-пропиониламино)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример М46) чрез третиране с 3 еквивалента.
146
S0CI2 и 10 еквивалента 40%-ов воден разтвор на Me2NH, както е описано в пример 45. Получават се 21 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 472 [(М+Н)+]; т.т. 160°С ПРИМЕР 56
4-(7-Флуоро-4-оксо-8-пиролидин-1 -ил-4,5- дихидро-ЗН-бензо(Ь1( 1,4]диазепин-2ил )-пиридин-2 -карбонитрил
Цитираното съединение се получава от (2-(3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-4-флу оро-5 -пиролидин-1 -ил-фенил } -карбаминова киселина третбутилов естер (пример М47) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 54 mg оранжево вещество.
MS (ISP) 350 [(М+Н) ]; т.т. 278-279°С
ПРИМЕР 57
8-Флуоро-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-7-пиролидин-1-ил-1,3- дихидробензо[Ь]( 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (4-флуоро-2-{3-(3-(3-метил-изоксазол-5-ил )фенил]-3-оксо-пропиониламино} -5-пиролидин-1 -ил-фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М48) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 86 mg кафяво вещество.
MS (ISP) 405 ((М+Н)+1; т.т. 236°С
ПРИМЕР 58
8-Флуоро-4-(3-(5-хидроксиметил-(1^.31триазол-1-ил-фенил]-7-пиролидин-1-ил-13дихидро-бензо(Ь1( 1,4] диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (И5)-[4-флуоро-2-(3-оксо-{3-[5-(тетрахидропиран-2-илоксиметил)-(1,2,3]триазол-1-ил)-фенил}-пропиониламино}-5пиролидин-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М49) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 72 mg оранжево вещество. MS (ISP) 421 [(М+Н)+]; т.т. 184-185°С
ПРИМЕР 59
4-(8-Азетидин-1-ил-7-хлоро-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь](1.41диазепин-2-ил)пириидин-2-карбонитрил
147
Цитираното съединение се получава от {5-азетидин-1-ил-4-хлоро-2-[3-(2-цианопиридин-4-ил)-3-ооксо-пропиониламино]-фенил} -карбаминова киселина третбутилов естер (пример М50) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 66 mg оранжево вещество.
MS (ISP) 352 [<М+Н)+]; и 354 [<М+2+Н)+]; т.т. 276°С
ПРИМЕР 60
4-[3-(5-Хидроксиметил-изоксазол-3-ил)-фенил]-7-пиролидин-1-ил-8-трифлуорометил-1,3- дихидро-бензо1Ъ1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (К8)-[2-(3-оксо-3-(3-[5-(тетрахидро-пиран-
2-илоксиметил)-изооксазол-3-ил]-фенил} -пропиониламино |-5-пиролидин-1 -ил-4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М51) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 224 mg жълто вещество. MS (ISP) 471.2 [(М+Н)+]; т.т. 206-208°С
ПРИМЕР 61
4-(8-Азетидин-1-ил-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от {5-азетидин-1-ил-2-[3-(2-циано-пиридин-4ид)-3-оксо-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М52) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 51 mg оранжево вещество.
MS (ISP) 484.2 [(М-Н)’]; т.т. 241 °C
ПРИМЕР 62
7-Азетидин-1 -ил-4-[3-(3-метил-изоксазол-5 -ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3 дихидро-бензо[Ь] [ 1,4] диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от {5-азетидин-1-ил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)-3-оксо-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М53) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 93 mg жълто вещество.
MS (ISP) 441.3 [(М+Н)+]; т.т. 239°С (с разпадане)
148
ПРИМЕР 63
7-Азетидин-1 -ил-4-[3-(5-хидроксиметил-[1.2.3]триазол-1 -ил-фенил1-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (Я8)-[5-азетидин-1-ил-2-(3-оксо-3-{3-[5(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил]-фенил }-пропиониламино)-
4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М54) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 182 mg жълто вещество. MS (ISP) 457.4 [(M+H)+J; т.т. 202°С (с разпадане)
ПРИМЕР 64
7-Диметиламино-4-(3-пиразол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуорометил-1,3- дихидробензо[Ь][ 1,41 диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 438 mg, 0.82 mmol {5-диметиламино-2-[3оксо-(3-пиразол-1-ил-фенил]-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М55) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 238 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 414 [(M+H)+J; т.т. 176°С
ПРИМЕР 65
7-диметиламино-4-(3-[ 12.3 ]триазол-1 -ил-фенил1-8-трифлуорометил-1.3 -дихидробензоПЯГ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 280 mg, 0.526 mmol {5-диметиламино-2-[3оксо-(триазол-4-ил-фенил]-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М56) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 121 mg жълто вещество.
MS (ISP) 415.3 [(М+Н) ]; т.т. 247-250°С
ПРИМЕР 66
7-Диметиламино-4-(3 -имидазол-1 -ил)-Фенил)-8-трифлуоро-метил-1,3 - дихидробензо[Ь111,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от {5-диметиламино-2-[3-(3-имидзол-1-илфенил)-3 -оксо-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил } - карбаминовакиселина
149
трет-бутилов естер (пример М57) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 132mg жълто вещество.
MS (ISP) 414 [(M+H)+J; т.т. 203-205°С
ПРИМЕР 67
8-Хлоро-7-диметиламино-4-Г 3 -(4-хидроксиметил-пиразол-1 -ил)-фенил1- 1,3дихидро-бензо[Ь1Г 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 642 mg, 1.05 mmol (RS)-[4-xnopo-5диметил амино-2-(3 -оксо-3-{3 - [4-(тетрахи дро-пиран-2-ил окси-метил )-пиразол-1 -ил]фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М58) чрез третиране с TFA в СНгС12 съгласно обща процедура N. Получават се 365 mg жълто вещество. MS (ISP) 410 [(М+Н)+]; т.т. 211°С
ПРИМЕР 68
7-Диметиламино-4-Г 3 -(4-хидроксиметил-пиразол-1 -ил)-фенил1-8-трифлуорометил-
1,3- дихидро-бензоПЯ! 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 590 mg, 0.91 mmol (Р8)-[5-диметиламино-2(З-оксо-З -{ 3 -[4-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-пиразол-1 -ил]-фенил} пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М59) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 299 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 444 [(М+Н)+]; т.т. 175°С
ПРИМЕР 69
7-Диметиламино-4-(3-(4-хидроксиметил-3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-8трифлуорометил-1,3- дихидро-бензоГЬН 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 590 mg, 0.91 mmol (Я8)-[5-диметиламино-2(З-оксо-З - {3 -[3 -метил-4-(тетрахидро-пиран-2-ил окси-метил )-изоксазол-ил]-фенил } -
3-оксо-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М60) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 64 mg светло жълто вещество.
MS<ISP) 459 [(М+Н) ]; т т.207-208°С
ПРИМЕР 70
150
7-Диметиламино-4-ГЗ-(4-хидроксиметил-изоксазол-5-ил)-фенил1-8-трифлуорометил-1,3- дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (Я8)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[4(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-изоксазол-5 -ил ]-фенил } -пропиониламино)-4трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М61) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 50 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 445 [(М+Н)]; т.т. 217-219°С
ПРИМЕР 71 7-Диметиламино-4-ГЗ-(2-метилсулфанил-имидазол-1-ил)-фенил1-8-трифлуорометил-1,3- дихидро-бензо[Ь1[1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 450 mg, 0.78 mmol [5-диметиламино-2-{3[3-(2-метилсулфанил-имидазол-1 -ил)-фенил]-3 -оксо-пропиониламино} -4трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 50 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 460 [(М+Н)+]; т.т. 192°С
ПРИМЕР 72
7- Диметиламино-4-Г 3 -(4-хидроксиметил-2-метил-2Н-пиразол-3 -ил )-фенил1-8трифлуорометил-1,3- дихидро-бензо[Ь1П ,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (К8)-[5-диметиламино-2-(3-{3-[2-метил-4(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]-фенил}-3-оксо-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М63) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 50 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 458 [(М+Н)+]; т.т.243-244°С ПРИМЕР 73
8- Хлоро-7-диметиламино-4-(3-Ц .2.3]тциазол-1 -ил-фенил)-1,3-дихидробензоГЬН 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от [4-хлоро-5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3- [1,2,4]триазол-1 -ил-фенил)-пропионил-амино]-фенил}-карбаминова киселина трет151 бутилов естер (пример М64) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 316 mg жълто вещество.
MS (ISP) 381 [(М+Н)+] и 383 [(М+2+Н)+]; т.т. 239-241 °C
ПРИМЕР 74
7-Диметиламино-4-[3-[ 1.2.4]триазол-1 -ил-фенил)-8-трифлуорометил-1.3 -дихидро бензо[Ь]П ,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от {5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3[1Д4]триазол-1-ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М65) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 269 mg жълто вещество. MS (ISP) 415 [(M+H)+J; т.т. 228-230°С
ПРИМЕР 75
3-(8-Диметиламино-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензоГЬИ 1,41диазепин-2-ил (-бензонитрил
Цитираното съединение се получава от 180 mg, 1.0 mmol {2-[3-(3-циано-фенил)-3оксо-пропиониламино]-5-диметиламино-4-трифлуоро-метил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М66) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 41 mg жълто вещество.
MS (ISP) 371 [(М+Н)]; т.т. 224-227QC
ЦРИМЕР 76
7-Диметиламино-4-(3 - {5-Г(2,2,2-трифлуоро-етиламино)-метил1-Г 1,2,31-триазол-1 ил}-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензоГЬ1Г1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 133 mg, 0.3 mmol 7-диметиламино-4-[3-|5хидроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил )-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 17) чрез третиране с 3 еквивалента SOC12 и 10 еквивалента 2,2,2,-трифлуороетиламин както е описано в пример 45. Получават се 19 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 526 [(M+H)+J; т.т. 168-170°С
ПРИМЕР 77
152
-(Циклопропилметил-метил-амино)-4-ГЗ -(5-хидроксиметил-Г 1,2,3 ]триазол-1 -ил )фенил1-8-трифлуорометил-13-дихидро-бензо[Ь1[1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 939 mg, 1.37 mmol (Я8)-[5-(циклопропилметил-метил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил} -пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М67) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 544 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 4831(М+Н)+]; т.т. 212°С
ПРИМЕР 78
4-Г8-(Циклопропилметил-метил-амино)-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь1Г 1,4]диазепин-2-ил]-пиридин-2-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 173 mg, 033 mmol [2-[3-(2-циано-пиридин-
4-ил)-3-оксо-пропиониламино]-5-(циклопропилметил-метиламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М68) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 81 mg жълто вещество. MS (ISP) 412 [(M+H)+J; т.т. 155°С
ПРИМЕР 79
4-Г 3 -(4-Циклопропиламинометил-пиразол-1 -ил )-фенил!-7 -диметиламино-8трифлуорометил-1,3 -дихидро-бензоГЬ]! 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 133 mg, 0.3 mmol 7-диметиламино-4-[3-(4хцдроксиметил-пиразол-1 -ил )-фенил]-8-трифлуорометил-1,3- дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 68) чрез третиране с 3 еквивалентаSOC12 и L0 еквивалента циклопропил амин както е описано в пример 45. Получават се 45 mg жълто вещество. MS (ISP) 483 [(М+Н)]; т.т. 135°С
ПРИМЕР 80 4-[3-(5-Циклопропиламинометил-Г1,23]триазол-1-ил)-фенил1-7-(циклопропилметил-метил-амино)-8-трифлуорометил-13 -дихидро-бензо ГЬ J Г 1,4] лиазепин-2-он Цитираното съединение се получава от 145 mg, 0.3 mmol 7-(циклопропилметилметил-амино)-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-8-трифлуоро153
метил-1,3- дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 78) чрез третиране с 3 еквивалента SOC12 и 10 еквивалента циклопропил амин както е описано в пример 45. Получават се 97 mg жълто вещество. MS (ISP) 524 [(М+Н)+]; т.т. 35-46°С ПРИМЕР 81
7-Диметиламино-4- (3 -[2-(2-хидрокси-етил)-2Н-пиразол-3 -ил1-фенил) -8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь1Г 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 237 mg, 0.36 mmol (К8)-(5-димениламино-
2-3-оксо-3-(3-{2-[2-(тетрахидро-пиран-2-илокси-етил]-2Н-пиразол-3-ил}-фенил)пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М69) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 48 mg почти бяло вещество. MS (ISP) 458 [(M+H)+J; т.т. 138°С ПРИМЕР 82
4-[3-(5-Циклопропиламинометил-[ 1,2,31триазол-1 -ил)-фенил!-7-диметиламино-8трифлуорометил-1,3 -дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 444 mg, 1.0 mmol 7-диметиламино-4-[3-(5хцдроксиметил-[ 1,2,3]-триазол-1 -ил-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 17) чрез третиране с 3 еквивалента SOC12 и 10 еквивалента циклопропил амин както е описано в пример 45. Получават се 248 mg жълто вещество, т.т. 35-46°С
ПРИМЕР 83
4-Г8-Циклопропил-метил-амино)-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[bl [ 1,4] диазепин-2-ил!-пиридин-2-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 444 mg, 1.0 mmol [2-[3-(2-циано-пиридин-4ил)-3-оксо-пропиониламино]-5-(циклопропил-метил-амино)-4-трифлуорометилфенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М7О) чрез третирано с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 87 mg жълто вещество. MS (ISP) 400.4 [(М+Н)+]; т.т. 200-205°С
ПРИМЕР 84
154
7-Диметил амино-8-(2-флуоро-Фенил)-4-(3-Г 1,2,3 Тгриазол-1 -ил-фенил)-1,3-дихидробензо[Ь11 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 810 mg, 1.45 mmol (2-диметиламино-2'флуоро-5 -[3 -оксо-3 -(3 -[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил-фенил )-пропиониламино]-бифенил-4ил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М71) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 61 mg жълто вещество.
MS (ISP) 400.4 [(М+Н)]; т.т. 225-230°С
ПРИМЕР 85
7-Диметиламино-4-{3 -[5-(2-хидрокси-етил)-[ 1 ,2.3 (триазол-1 -ил1-фенил] -8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензоПЯГ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (И8)-[5-диметиламино-2-[3-оксо-3-(3-{5-[2(тетрахидро-пиран-2-илокси-етил]-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил }-фенил]-пропиониламино)4-трифлуорометил-фенил } -карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М72) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 179 mg жълто вещество. MS (ISP) 459 [(М+Н)]; т.т. 172-175°С
ПРИМЕР 86
7-Диметиламино-4-[3-(5-хидроксиметил-пиразол-1-ил-фенил]-8-трифлуорометил-
1,3-дихидро-бензо[Ь111,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от (Д8)-[5-диметиламино-2-(3-оксо-3-{3-[5(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил]-пиразол-1 -ил} -фенил} -пропиониламино)-4трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М73) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 109 mg светло жълто вещество. MS (ISP) 444 [(М+Н)+]; т.т. 228-229°С
ПРИМЕР 87
7-Диметил амино-4-(3-11.2,3]триазол-1 -ил]-фенил)-8-трифлуорометил-1.3-дихидообензоГЬЦ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 905 mg, 1.7 mmol [5-диметиламино-2-[3оксо-3-(3-[1,2,3]-триазол-1 -ил-фенил )-пропиониламино]-4-трифлуорометил155
фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М74) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 566 mg жълто вещество. MS (1SN) 413.2 [(М-Н)']; т.т. 210-212°С
ПРИМЕР 88
4-[4-Оксо-8-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь1[1,41диазепин-2-ил]-пиридин-2-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от [2-[3-(2-циано-пиридин-4-ил)-3-оксопропиониламино]-5-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-4-трифлуорометил-фенил]карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М75) чрез третиране с TFAb СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 566 mg жълто вещество.
MS (EI) 428.2 [(М+Н)+]; т.т. 252-255°С
ПРИМЕР 89
3-(8-Диметиламино-7-метил-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН- бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил1пиридин-2-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.24 g, 0.55 mmol £2-[3-(3-циано-фенил)-3оксо-пропиониламино]-4-диметил амино-5-метил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М76) чрез третиране с TFA в CH2C12 съгласно обща процедура N. Получават се 114 mg, 59% светло жълто вещество.
MS (Щ) 319.3 [(М+Н)+]; т.т. 257°С
ПРИМЕР 90
7-Диметиламино-4-[3-(5-хидроксиметил-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-8-метил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.42 g, 0.71 mmol (К8)-[5-диметиламино-4метил-2-[3 -оксо-3 - { 3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-етил]-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил} фенил]-пропиониламино)-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М77) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 200 mg, 72% светло жълто вещество.
MS (EI) 391.3 [<М+Н)+]; т.т. 190°С
ПРИМЕР 91
156
2-(3-Циано-фенил )-8-диметил амино-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензоГЬ1Г 1,4]диазепин7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.28 g, 0.63 mmol {5-циано-2-[3-(3-цианофенил)-3-оксо-пропиониламино]-4-дим етил амино-5-метил-фенил J-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М78) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 36 mg, 59% жълто вещество.
MS (ISP) 328.3 [(М-Н)']; т.т. 251 °C
ПРИМЕР 92
-[7-Метил-8-(метил-пропил-амино)-4-оксо-4,5-дихи дро-3 Н- бензо[Ь][ 1,4] диазепин2-ил]-бензонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.17 g, 0.37 mmol [2-(3-(3-циано-фенил)-3оксо-пропиониламино]-5-метил-4-(метил-пропил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 79) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 74 mg, 58% жълто вещество.
MS (ISP) 347.4 [(М+Н)+]; т.т. 195°С
ПРИМЕР 93
4-[ 3 -(5-хидроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-8-метил-7-(метил-пропиламино)- 1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.42 g, 0.71 mmol (К8)-[4-метил-5-(метилпропил-амино)-2-(3 -оксо-3 -{3 -[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М80) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N.
Получават се 200 mg, 72% бледо жълто вещество.
MS (ISP) 419.4 [(М+Н)+]; т.т. 186°С
ПРИМЕР 94
7-(Етил-метил-амино)-4-[ 3 -(5-хидроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-8-метил-
1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.39 g, 0.64 mmol (Я8)-[5-(етил-метиламино)-4-метил-2-(3 -оксо-3 - {3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3]157
триазол-1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М81) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 159 mg, 61% почти бяло вещество.
MS (ISP) 405.5 [(M+H)+J; т.т. 207°С ПРИМЕР 95
8-Диметиламино-2-[~3-(5-хидроксиметил-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил!-4-оксо-4,5дихидро-ЗН- бензо[Ь1[ 1,41диазепин-7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.35 g, 0.58 mmol (Д8)-[4-циано-5-диметиламино-2-(3 -оксо-3 - {3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил]фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М82) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 149 mg, 64% жълто вещество. MS (ISP) 402.5 [(М+Н)+]; т.т. 234°С ПРИМЕР 96
8-Хлоро-4-ГЗ-(5-хидроксиметил-Г 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метиламино-1,3-дихидро-бензо[Ь1Г1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.53 g, 0.83 mmol (RS)-[4-xnopo-5(изопропил-метил-амино)-2-(3 -оксо-3 - {3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М83) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 120 mg, 33% почти бяло вещество.
MS (ISP) 439.5 [(М+Н)+]; т.т. 207°С
ПРИМЕР 97
8-Метил-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-7-(метил-пропил-амино)-1.3дихидро-бензоГЬИ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.33 g, 0.63 mmol [4-метил-2-{-3-[3-(3метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино}-5-(метил-пропил-амино)фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М84) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 163 mg, 64% бледо жълто вещество. MS (ISP) 403.4 [(М+Н)+]; т.т. 194°С
158
ПРИМЕР 98
8-Диметиламино-2-13-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-4-оксо-4,5-дихидро-ЗНбензоПЯГ 1,41диазепин-7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.31 g, 0.62 mmol (4-циано-5-диметиламино2-{3 -[3 -(3 -метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3 -оксо-пропиониламино }-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М85 ) чрез третиране с TEA и CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 171 mg, 72% бледо жълто вещество. MS (ISP) 386.3 [(M+H)+J; т.т. 248°С
ПРИМЕР 99 7ЧЕтил-метил-амино)-8-метил-4-Г343-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-1,3-дихидробензоГЬК 1.4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.38 g, 0.75 mmol (5-(етил-метил-амино)-4метил-2-{3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино)-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М86) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 160 mg, 55% бледо жълто вещество MS (ISP) 389.5 [(M+H)+J; т.т. 198qC
ПРИМЕР 100
7- Диметил амино-8-метил-4-ГЗ-(3-метил-изоксазол-5-ил)-Фенил]-1.3-дихидробензо[Ь1Г 1,41 диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.33 g, 0.65 mmol (5-диметиламино-4-метил2-{3-[3-(3 -метил-изоксазо л-5 -ил )-фенил]-3 -оксо-пропиониламино } -фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М87) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 140 mg, 57% бледо жълто вещество. MS (ISP) 375.4 [(M+H)+J; т.т. 204°С
ПРИМЕР 101
8- Хлоро-4-ГЗ-(5-хидроксиметил-Г 1,2,3]триазол-1 -ил1-фенил]-7-(изобутил-метиламино)-1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.33 g, 0.65 mmol (RS)-[4-xnopo-5(изобутил-метил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)159
[ 1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил)-пропиониламино)-фенил}-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М88) чрез третиране с TFA в СН2О2 съгласно общата процедура N. Получават се 107 mg, 48% почти бяло вещество.
MS (ISP) 453.4 [(М+Н)+]; т.т. 201 °C
ПРИМЕР 102
8-Хлоро-7 -(изобутил-метил-амино)-4-[ 3 -(3 -метид-изоксазол-5 -ил)-фенил1 -1,3дихи дро-бензо(Ь]Г 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.35 g, 0.63 mmol (4-хлоро-5-(изобутилметил-амино)-2-{3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино}фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М89) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 114 mg, 41% бледо жълто вещество. MS (ISP) 437.4 [(М+Н)+]; т.т. 194°С
ПРИМЕР 103
3-ГЗ-(5-Хидроксиметил-М1.2,31триазол-1-ил1-фенил1-4-оксо-8-пиролидин-1-ил-4^5дихидро-ЗН- бензо[Ь1Г 1,41диазепин-7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.37 g, 0.59 mmol (К8)-[4-циано-2-3-оксо-3{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-пропиониламино)-5-пиролидин-1 -ил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М90) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно общата процедура N. Получават се 140 mg, 56% жълто вещество. MS (ISP) 437.4 [(М+Н)+]; т.т. 194°С ПРИМЕР 104 2-ГЗ-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-Фенил1-4-оксо-8-пиролидин-1-ил-4,5-дихидро-ЗНбензоГЬИ 1,41диазепин-7 -карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.41 g, 0.77 mmol (4-циано-2-{3-[3-(3метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3 -оксо-пропиониламино} -5-пиролидин-1 -ил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М91) чрез третиране с TFA в
CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 90 mg, 28% жълто вещество.
MS (ISP) 412.3 [(M+H)+J; т.т. 267°С
ПРИМЕР 105
160
2-[3-(5-Хидроксиметил-Г 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил1-8-(метил-пропил-амино)-4оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь1[1,41диазепин-7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.43 g, 0.68 mmol (К8)-[4-циано-5-(метилпропил-амино)-2-(3-оксо-3-{ 3 -[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М92) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно общата процедура N. Получават се 100 mg, 34% жълто вещество. MS (ISP) 430.5 [(M+H)+J; т.т. 221°С ПРИМЕР 106 2-ГЗ-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-8-(метил-пропил-амино)-4-оксо-4.5-дихидроЗН-бензо[Ь111,41диазепин-7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.36 g, 0.68 mmol [4-циано-2-{3-[3-(3метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино}-5-(метил-пропил-амино)фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М93) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 94 mg, 34% жълто вещество. MS (ISP) 414.4 [(М+Н)+]; т.т. 133°С
ПРИМЕР 107 8-Диетиламино-2-ГЗ-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-4-оксо-4Л-дихидро-ЗНбензо[Ь1[ 1,41диазепин-7 -карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.35 g, 0.66 mmol (4-циано-5-диетиламино2-{ 3 -[3 -(3 -метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3 -оксо-пропионил-амино} -фенил |карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М94) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 209 mg, 77% жълто вещество. MS (ISP) 414.4 [(М+Н)]; т.т. 191°С
ПРИМЕР 108 8-(Изопропил-метил-амино)-2-ГЗ-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]- 4-оксо-4,5дихидро-3 Н-бензоГЬ1[ 1,41 диазепин-7 -карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.37 g, 0.70 mmol (4-циано-5-(изопропилметил-амино)-2- {3 -[3 -(3-метил-изоксазол-5-ил)-5-фенил]-3 -оксо-пропиониламино } - _ фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М95) чрез третиране с
161
TFA в CH2C12 съгласно общата процедура N. Получават се 219 mg, 76% жълто вещество. MS (ISP) 414.4 [(М+Н) ]; т.т. 197°С
ПРИМЕР 109
2-(3-(5-Хидроксиметил-( 1.2,3 1триазол-1 -ил)-фенил1 8-(изопропил-метил-амино)-4оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо(Ь]( 1,4]диазепин-7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.45 g, 0.71 mmol (Р5)-(4-циано-5(изопропил-метил-амино )-2-(3 -оксо-3 - { 3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)- [1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил)-карбаминова киселина третбутилов естер (пример М96) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 236 mg, 77% жълто вещество.
MS (ISP) 430.5 ((M+H)+J; т.т. 206°С
ПРИМЕР 110
8-(Изобутил-метил-амино)-2-(3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1- 4-оксо-4,5дихидро-ЗН-бензоГЬ111,41диазепин-7 -карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.39 g, 0.71 mmol (4-циано-5-(изобутил- . метил-амино)-2-{ 3 -[3 -(3 -метил-изоксазол-5-ил)-5-фенил ]-3-оксо-пропиониламино } фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М 97) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 236 mg, 77% жълто вещество. MS (ISP) 428.5 [(М+Н)+]; т.т. 170°С
ПРИМЕР 111
2-(3-(5-Хидроксиметил-( 1,23]триазол-1 -ил)-фенил] 8-(изобутил-метил-амино)-4оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо(Ь1( 1,41диазепин-7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.46 g, 0.71 mmol (RS)-(4-ipiaHO-5- (и^обутил-метил-амино)-2-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил )-[1,2,3]триазол1-ил]-фенил}-пропиониламино}-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М98) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 180 mg, 57% жълто вещество. MS (ISP) 444.4 [(М+Н)+]; т.т. 199°С
ПРИМЕР 112
162
2-13-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-фенил1- 4-оксо-8-пиперидин-1-ил-4,5-дихидро-ЗНбензо [Ь1Г1,4] диазепин-7 -карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 0.41 g, 0.75 mmol (4-циано-2-{3-[3-(3метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3 -оксо-пропиониламино }-5-пиперидин-1 -ил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М99) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 180 mg, 57% жълто вещество. MS (ISP) 444.4 [(М+Н)+); т.т. 199°С
ПРИМЕР 113 8-Хлоро-7-изобутиламино-4-13-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-1,3-дихидробензо[Ь11 1,4] диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.34 g, 0.63 mmol (4-хлоро-5-изобутиламино-2- { 3 -[3 -(3 -метил-изоксазо л-5 -ил )-5 -фенил] -3 -оксо-пропиониламино } -фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml00) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 216 mg, 81% жълто вещество. MS (ISP) 423.3 [(M+H)+J; т.т. 249°С
ПРИМЕР 114
8-Хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-Г 1,2,31триазол-1 -ил1-фенил]-7-изобутиламино-1,3 дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.17 g, 0.27 mmol (RS)-(4-xnopo-5изобутиламино-2-(3 -оксо-3 -{3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол1-ил]-фенил}-пропиониламино}-фенил )-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 01) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 41 mg, 35% жълто вещество. MS (ISP) 439.4 [(М+Н)+ ]; т.т. 214°С ПРИМЕР 115 4-13-(5-Хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил1-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензоГЬ1Г 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.15 g, 0.22 mmol (Я8)-[5-(метил-пропиламино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илокси-метил)-[1,2,3]-триазол-1-ил]фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет163
бутилов естер (пример Ml 02) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно общата процедура N. Получават се 31 mg, 30% почти бяло вещество.
MS (ISP) 473.2 [(M+H)+J; т.т. 230°С
ПРИМЕР 116
2-[3-(3-Метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-8-трифлуорометил-
1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.26 g, 0.45 mmol [2-{3-(3-(3-метилизоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино}-5-(метил-пропил-амино)-4трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример M1Q3) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 127 mg, 61% бледо жълто вещество. MS (ISP) 457.4 [(M+H)+J; т.т. 193°С
ПРИМЕР 117
4-[3-(5-Хидроксиметил-[1.2,3]триазол-1-ил)-Фенил1-7-(изобутил-метил-амино)-8трифлуорометил-1 ,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.51 g, 0.74 mmol (1<8)-[5-(Изобутил-метиламино)-2-(3 -оксо-3 - {3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил]фенил} -пропиониламино)-4-трифлу орометил-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример Ml04) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 127 mg, 61% почти бяло вещество.
MS (ISP) 487.3 [(М+Н)+]; т.т. 230°С
ПРИМЕР 118
7-(Изобутил-метил-амино)-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-Фенил1-8трифлуорометил-1.3-дихидро-бензоГЬИ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.42 g, 0.71 mmol (5-(изобутил-метиламино)-2- {3 -[3-(3 -метил-изоксазол-5 -ил )-фенил]-3 -оксо-пропиониламино)-4трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина (пример Ml05) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 161 mg, 48% жълто вещество. MS (ISP) 471.2 [(M+H)+J; т.т. 195°С
ПРИМЕР 119
164
4-[3-(5-Хидроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил1-7-(изопропил-метил-амино1-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь1( 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.50 g, 0.74 mmol (1<8)-[5-(изопропил-метиламино)-2-(3 -оксо-3 -{ 3 -[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил]фенил}-пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример Ml 06) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 156 mg, 45% почти бяло вещество.
MS (ISP) 473.3 [(М+Н) ]; т.т234°С
ПРИМЕР 120
7- (Изопропил-метил-амино)-4-13-(3-метил-изоксазол-5-ил)-Фенил]-8трифлуорометил-1,3 -дихидро-бензоГЬ] 11,4] диазеп и н-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.37 g, 0.64 mmol (5-(изопропил-метиламино)-2- { 3 -[3-(3 -метил-изоксазол-5 -ил)-фенил]-3 -оксо-пропиониламино } -4трифлуорометил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов есте(пример Ml 07) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 74 mg, 25% жълто вещество. MS (ISP) 457.4 [(М+Н)+]; т.т.199°С
ПРИМЕР 121
8- Хлоро-7-(метил-цропид-амино)-4-ГЗ-(5-пиролидин-1 -илметил-11,2,3]триазол-1 ил)-фенил1-1.3-дихидро-бензо1Ь111,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 220 g, 0.50 mmol 8-хлоро-7-(метил-пропиламино-4-[3-(5-хидроксиметил-[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 29) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 63 mg, 26% жълта пяна.
MS (ISP) 492.3 [(М+Н)+]
ПРИМЕР 122
4-(3-(5-Азетидин-1 -илметил-11.2.31триазол-1 -ил)-фенил]-8-хлоро-7-(метил-пропиламино)-1,3-дихидро-бензо1Ь111,41диазепин-2-он
165
Цитираното съединение се получава от 118 g, 0.27 mmol 8-хлоро-7-(метил-пропиламино-4-[3-(5-хидрокси-метил-[ 1,2,3]-триазол-1 -ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[ЬЦ1,4]диазепин-2-он (пример 29) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 65 mg, 50% жълто вещество.
MS (ISP) 478.3 [(M+H)+J; т.т. 169°С
ПРИМЕР 123
8-(Хлоро-4-[3-(5-диетиламинометил-11,2,31триазол-1 -ил)-Фенил]-7-(метил-ппопиламино)-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 219 g, 0.50 mmol 8-хлоро-7-(метил-пропиламино-4-[3-(5-хидрокси-метил-[1,2,3]-триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 29) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с диетиламин в DMC съгласно метода, оцисан в пример 45. Получават се 123 mg, 50% жълто вещество.
MS (ISP) 494.3 [(M+H)+J; т.т. 151 °C
ПРИМЕР 124
8-(Хлоро-4-(3-|5-Г(изопропил-метил-амино)-метил]-Г1,2,3]триазол-1-ил}-фенил]-7(метил-пропил-амино)-1.3 -дихидро-бензоГЬЦ 1.41 диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 219 g, 0.50 mmol 8-хлоро-7-(метил-пропиламино-4-[3-(5-хидрокси-метил-[ 1,2,3]-триазол-1 -ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 29) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с N-изопропил-метиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 129 mg, 52% жълто вещество. MS (ISP) 494.3 1(М+Н)+]; т.т. 148°С
ПРИМЕР 125
8-(Хлоро-7-(изопропил-метил-амино)-метил]-4-13-(5-пиролидин-1-илметил[ 1,2,31триазол-1 -ил)-фенил1-1,3- дихидро-бензо[ЬЦ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 219 g, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино-1,3-дихидро-бензо166
[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 96) чрез реакция е тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 157 mg, 64% жълто вещество.
MS (ISP) 492.3 [(M+H)+J; т.т. 172°С
ПРИМЕР 126
8-(Хлоро-7-(изобутил-метил-амино)-метил1-4-[3-(5-пиролилин-1-илметил[ 1,2,31триазол-1 -ил)-фенил]-1,3- дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 226 g, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 101) чрез реакция с тионилхлоридв дихлорометани последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 163 mg ,64% бледо жълто вещество.
MS (ISP) 506.3 [(М+Н) ]; т.т. 190°С
ПРИМЕР 127
8-(Хлоро-4-[3-(5-диметиламинометил-[12.31триазол-1-ил)-Фенил1-7-(изопропилметил-амино)-1,3- дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 219 g, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 99) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с диметиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 143 mg, 61% светло кафяво вещество. MS (ISP) 566.3 [(М+Н)+]; т.т. 225°С
ПРИМЕР 128
8-(Хлоро-4-[3-(5-диметиламинометил-Г1.2.31триазол-1-ил)-Фенил1-7-(изобутилметил-амино)-1,3-дихидро-бензо [bl [ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 226 g, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 101) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и
167
последващо третиране на съответния хлорид с диметиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 134 mg, 56% бледо кафяво вещество. MS (ISP) 480.3 [(М+Н)+]; т.т. 199°С
ПРИМЕР 129
4-[3-(5-Азетидин-1 -илметил-Г 1,2,3 Тгриазол-1 -ил)-Фенил1-8-хлоро-7-(изопропилметил-амино)-1,3 -дихидро-бензо [bl [ 1,4] диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 219 g, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-[ 1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 99) чрез реакция с тионилхлоридв дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с триметилен-имин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 102 mg, 43% бледо кафяво вещество. MS (ISP) 478.3 [(М+Н)]; т.т. 177°С
ПРИМЕР 130
4-[3-(5-Азетидин-1 -илметил-Г 1,2,31триазол-1 -ил )-фенил!-8-хлоро-7-(изобугилметил-амино)-1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 220 g, 0.49 mmol 8-хлоро-4-[3-(5-хидроксимртил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 101) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с триметилен-имин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 125 mg, 52% бледо кафяво вещество. MS (ISP) 492.3 [(М+Н)+]; т.т. 191 °C
ПРИМЕР 131
8-(Хлоро-4-[3-(5-диметиламинометил-[ 1,2,31триазол-1 -ил)-фенил1-7-(изобутилметил-амино)-1,3 -дихидро-бензо [bl [ 1,41 диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 230 g, 0.52 mmol 8-хлоро-7-(метил-пропиламино-4-[3-(5-хидрокси-метил-[1,2,3]-триазол-1-ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 29) чрез реакция с тионилхлорвд в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с метиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 122 mg, 52% бледо жълто вещество.
168
MS (ISP) 452.4 [(М+Н)+];т.т. 185°C
ЦРИМЕР 132
4-ГЗ-(5-Хидроксиметил-[1,2,31триазол-1-ил)-фенил1-7-(изобутил-метил-амино)-8метил-1.3-дихидро-бензо[Ь1[1.41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.33 g, 0.52 mmol (К5)-[5-(изобутил-метиламино)-4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример Ml08) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 188 mg, 79% бледо кафяво вещество.
M.S (ISP) 431.4 [(М+Н) ]; т.т. 198°С
ПРИМЕР 133
4-[3 -(5-Хидроксиметил-11.2.31триазол-1 -ил )-фенил1-8-метил-7 -пиролидин-1 -ил-8метил-1,3-дихидро-бензоГЬЦ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.41 g, 0.66 mmol (К8)-[метил-2-(3-оксо-3{ 3-[5-тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил]-фенил} -пропиониламино)-5-пиролидин-1 -ил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 10) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 239 mg, 86% бледо жълто вещество.
MS (ISP) 417.3 [(МЕН) ]; т.т.202°С
ПРИМЕР 134
-(Изобутил-метил-амино)-8-метил-4-[3 -(3 -метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-1,3 дихидро-бензо[Ь1Г 1.41 диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.33 g, 0.62 mmol (5-(изобутил-метиламино)-4-метил-2-(3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино)фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 09) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 136 mg, 53% бледо кафяво вещество. MS(ISP)417.3 [(М+Н)+];т.т. 187°С
ПРИМЕР 135
169
8-Метил-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-7-пиролидин-1-ил-1,3-дихидробензоГЬ]! 1.4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.33 g, 0.64 mmol (4-метил-2-{3-[3-(3-метилизоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропиониламино}-5-пиролидин-1-ил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Mill) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 223 mg, 87% почти бяло вещество. MS (ISP) 401.5 [(М+Н)+]; т.т. 211°С
ПРИМЕР 136
4-ГЗ -(5-Диметиламинометил-11.2.31триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобутил-метиламино)-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензоГЬН 1.41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 300 mg, 0.62 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил[ 1 Д,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 117) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с диметиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 110 mg, 35% бледо кафяво вещество. MS (ISP) 514.3 [(М+Н)+]; т.т. 182°С
ПРИМЕР 137
8-(Изобутил-метил-амино)-4-оксо-2-ГЗ-(пиролидин-1 -илметил-11,2.31триазол-1 -ил)фенил1-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь1[ 1.4]диазепин-7-карбонитрил
Цитираното съединение се получава от 200 mg, 0.45 mmol 2-[3-(5-хидроксиметил[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил] 8-(изобутил-метил-амино)-4-оксо-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][1,4]диазепин-7-карбонитрил (пример 111) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиридин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 140 mg, 63% бледо жълто вещество. MS (ISP) 497.3 [(M+H)+J; т.т. 174°С
ПРИМЕР 138
-(Изобутил-метил-амино)-4-[3 -(5-пиролидин-1 -илметил-1.2.31триазол-1 -ил)Фенил1- 8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
170
Цитираното съединение се получава от 300 mg, 0.62 mmol 4-[3-(5-хидроксиметилfl ,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 117) чрез реакция с тионилхлорид в дцхлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 80 mg, 24% бледо жълто вещество. MS (ISP) 540.5 [(M+H)+J
ПРИМЕР 139
7- (Изобутил-метил-амино)-8-метил-4-[ 3-(5-пиролидин-1 -илметил-1,2,3]триазол-1 ил)-фенил!-1.3-дихидро-бензо[Ь1Г 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 200 mg, 0.46 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил[ 1 ДЗ ]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино)-8-метил-1,3 -дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 132) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 50 mg, 22% бледо жълто вещество. MS (ISP)486.4 [(M+H)+J; т.т. 177°С
ПРИМЕР 140
8- (Изобутил-метил-амино)-2-(3 - {5-Г (изобутил-метил-амино)-метил1-[ 1,2,3 Тгриазол-
-ил1-фенил)-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензо[ЬН 1,4]диазепин-7-карбонитрил Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 mmol 2-[3-(5-хидроксиметил[1^2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил] 8-(изобутил-метил-амино)-4-оксо-4,5-дихидро-3 Нбензо[Ь][1,4]диазепин-7-карбонитрил (пример 111) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с N-изобутилметиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 100 mg, 39% бледо жълто вещество. MS (ISP) 513.4 [(М+Н)+]; т.т. 169°С
ПРИМЕР 141
7-(Изобутил-метил-амино)-4-(3-15-[(изопропил-метил-амино)-метил]-[1,2,31триазол-1 -ил}-фенил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,41диазепин-2-он Цитираното съединение се получава от 260 mg, 0.53 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил[1,2,3 }триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино)-8-трифлуорометил-1,3171
дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 117) чрез реакция е тионил хлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с N-изопропилметиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 70 mg, 24% бледо кафяво вещество. MS (ISP) 542.3 [(М+Н)+]; т.т. 157°С
ПРИМЕР 142
8-Хлоро-4-[3-(5-циклопентиламинометил-[1,2.31триазол-1-ил)-фенил1-7-(изопропил -метил-амино)-1.3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5хидрокси-метил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 96) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с N-изопропилмртиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 170 mg, 67% бледо жълто вещество. MS (ISP) 506.3 [(М+Н)+]; т.т. 174°С
ПРИМЕР 143
4-(3 - {5-Г(Пиклопропилметил-амино)-метил1-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил } -фенил)-7 (изобугил-метил-амино)-8-метил-1,3-дихидро-бензо|Ъ1Г 1,4]диазепин-2-он Цитираното съединение се получава от 250 mg, 0.58 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил- [1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобугил-метил-амино)-8-метил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 132) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с циклопропилметиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 50 mg, 18% бледо жълто вещество. MS (ISP) 506.3 [(М+Н)]; т.т. 174°С
ПРИМЕР 144
8-Хлоро-7-(изобутил-метил-амино)-4-[3-(5-пиперидин-1 -илметил-[ 1,2,31триазол-1 ил}-фенил!-1,3-дихидро-бензоГЬ111,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.49 mmol 8-хлоро-4-[3-(5хидроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил]-фенил]-7-(изобутил-метил-амино)-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 101) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиперидин в DMC
172
съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 250 mg, 99% светло кафяво вещество. MS (ISP) 520.3 [(М+Н)+]; т.т. 169°С ПРИМЕР 145 8-Хлоро-4-[3-(5-(изопропил-амино-метил)-[1.2.31триазол-1-ил}-фенил1-7(изопропил-метил-амино)-1,3-дихидро-бензо(Ь1Г 1,4]диазепин-2-он Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5хидроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 96) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с изопропиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 160 mg, 67% светло жълто вещество. MS (ISP) 480.3 [(M+H)+J; т.т. 208°С
ПРИМЕР 146
8-Хлоро-7-(изопропил-метил-амино)-4-(3-(5-И(2-метокси-етил)-метил-амино1метил}-! 1,2,31триазол-1 -ил}-фенил!-1,3-дихидро-бензо!Ь]!1,41диазепин-2-он Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5хидроксиметил-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино-1,3дихидро-бензо(Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 96) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с М-(2-метоксиетил)метиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 120 mg, 47% светло жълто вещество. MS (ISP) 510.4 [(М+Н)+]; т.т. 119°С
ПРИМЕР 147
8-Хлоро-4-[3-( { 5-Г(циклопропилметил-амино)-метил1-1 1,2,3 Тгриазол-1 -ил }-фенил]7 -(изопропил-метил-амино)-1,3-дихидро-бензо!Ь1! 1,41диазепин-2-он Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5хидроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил )-фенил]-7-(изопропил-метил-амино-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 96) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с аминометилциклопропан в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 150 mg, 61% светло жълто вещество. MS (ISP) 592.2 [(М+Н)+]; т.т. 15ГС
173
ПРИМЕР 148
8-Хлоро-7-(изопропил-амино-метил)- 4-[3- { 5 -1(изопропил-метил-амино)-метил1 Г1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил)-1,3-дихидро-бензоГЬ1Г 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5хидроксиметил-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 96) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с N-изопропилметиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 120 mg, 49% светло жълто вещество. MS (ISP) 494.3 [(М+Н) ]; т.т. 180°С
ПРИМЕР 149
8-Хлоро-4-ГЗ-((5-Г(изобутил-метил-амино)-метил]-Г 1,2,31триазол-1 -ил )-фенил!-7(изопропил-метил-амино)-1,3-дихидро-бензо[Ь111,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 тто18-хлоро-4-[3-(5хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 96) чрез реакция с тионилхлорид jb дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с N-изобутилметиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 190 mg, 75% светло жълто вещество. MS (ISP) 508.4 [(Μ+Ή) ]; т.т. 182°С
ПРИМЕР 150
4-[3-(5-Диметиламинометил-[1,2,31триазол-1тил)-фенил]-7-(изопропил-метиламино)-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензоГЬ1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 200 mg, 0.42 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил- [1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 119) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с диметиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 80 mg, 38% почти бяло вещество. MS (ISP) 500.4 [(M+H)+J; т.т. 197°С
ПРИМЕР 151
174
7-(Изопропил-метил-амино)-4-[3-(5-пиролидин-1 -илметил-1,2,3]триазол-1 -ил)фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 200 mg, 0.42 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил[1 Д,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 119) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 140 mg, 63% светло кафяво вещество. MS (ISP) 526.2 [(М+Н) ]; т.т. 175°С
ПРИМЕР 152
7-(Изопропил-метил-амино)-4-[3-(5-[(изопропил-метил-амино)-метил]-[172,31триазол-1 -ил}-фенил!-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.47 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил[ 1 ДЗ ]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 119) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с N-изопропилметиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 110 mg, 45% бледо жълто вещество. MS (ISP) 528.4 [(М+Н)+]; т.т. 182°С
ПРИМЕР 153
4-(3-(5-[(Циклопропилметил-амино)-метил]-[ 1.2.3]триазол-1 -ил }-Фенил]-7(изопропил-метил-амино)-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2он
Цитираното съединение се получава от 210 mg, 0.44 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он (пример 119) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с аминометилциклопропан в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 110 mg, 47% светло кафяво вещество. MS (ISP) 526.2 [(М+Н)]; т.т. 152°С
ПРИМЕР 154
175
8-Хл оро-4-ГЗ-(5-ци клопропил аминометил-11.2 Д Ттриааол-1 -ил)-фенил]-7(изопропил-метил-амино)-1,3-дихидро-бензо[Ь1[1,41диазепин-2-он Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5хидрокси-метил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-7 -(изопропил-метил-амино-1,3 дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 96) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с циклопропиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 40 mg, 17% светло жълто вещество. MS (ISP)478.4 {(M+H)+J; т.т. 144°С
ПРИМЕР 155
4- { 3 -[5-(Изопропил амино-метилН 1,2,3 Тгриазол-1 -ил )-фенил 1-7 -(изопропил-метиламино)-8-трифлуорометил-1,3 -дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 236 mg, 0.50 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил[1 Д,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 119) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с изопропиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 100 mg, 39% светло жълто вещество. MS (ISP) 514.4 [(М+Н)+]; т.т. 191 °C
ПРИМЕР 156
8-Хлоро-4- {3-[5-изобутил-аминометил-Г 1,2,31триазол-1 -ил1-фенил } -7 -(изопропилметил-амино)-!,3-дихидро-бензоГЬ1[1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 mmol 8-хлоро-4-[3-(5хидрокси-метил-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 96) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с циклопропиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 160 mg, 65% светло жълто вещество. MS (ISP) 494.4 [(М+Н)+]; т.т. 182°С
ПРИМЕР 157
4-ГЗ-(5-Циклопропиламинометил-Г 1,2,3]триазол-1-ил1-фенил}-7-(изопропил-метиламино)-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензоГЬ111,41диазепин-2-он
176
Цитираното съединение се получава от 236 mg, 0.50 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил- [1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 119) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с циклопропиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 70 mg, 27% светло жълто вещество. MS (ISP) 512.4 [(M+H)+J; т.т. 178°С
ЦРИМЕР 158
7-(Изобутид-метил-амино)-8-метил-4-[3-(5-пиролидин-1 -илметил-1 1,2.3 ]триазол-1 ил1-фенил } -1.3-дихидро-бензо[Ь1Г 1.41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 180 mg, 0.42 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил[1 Д,3]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино)-8-метил-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он (пример 132) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съцласно метода, описан в пример 45. Получават се 106 mg, 52% светло жълто вещество. MS (ISP) 486.5 [(М+Н)+]; т.т. 164°С
ПРИМЕР 159
4-[ 3 -(5-Цикл опропиламинометил-Г 1,2,31триазол-1 -ил ]-фенид 1-7 -(изопропил-метиламино)-1.3-дихидро-бензо[Ь111.41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 180 mg, 0.42 mmol 4-[3-(5-хидроксиметил[ 1 ^2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино)-8-метил-1,3-дихидро-бензо[b][ 1,4]диазепин-2-он (пример 132) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с циклопропиламин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 108 mg, 55% светло жълто вещество. MS (ISP) 472.4 [(M+H)+J; т.т. 114°С .
ПРИМЕР 160
8-Хлоро-7-изопропиламино-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил1-1.3-дихидробензоГЬН 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g, 0.31 mmol (4-хлоро-5-изопропиламино-2-(3-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-3-оксо-пропионил-амино}-5177
пиролидин-1 -ил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Μ 112) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 120 mg, 93% светло кафяво вещество. MS (ISP) 409.4 [(М+Н) ]; т.т. 225°С
ПРИМЕР 161 8-Хлоро-4-ГЗ-(5-хидроксиметил-11,2,31триазол-1-ил1-фенил}-7-(изопропил-амино)-
1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.37 g, 0.60 mmol (RS)-[4-xnopo-5изопропил-амино-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил} -пропиониламино)-4-трифлуорометил-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 13) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 209 mg, 82% светло жълто вещество. MS (ISP) 425.4 [(М+Н)+]; т.т. 250°С
ПРИМЕР 162
8-Хлоро-7-(метил-пропил-амино)-4-[3-(5-хидроксиметил-[1.2.31триазол-1-ил1фенил)-1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 1.47 g, 2.29 mmol (К8)-[4-хлоро-5-(метилпропил-амино)-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил )-(1,2,4 ]триазол1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 14) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 1.0 g, 99% светло жълто вещество. MS (ISP) 439.5 [(М+Н)+]; т.т.192°С ПРИМЕР 163
8-Хлоро-4-[3-(5-хидроксиметил-Г1.2.31триазол-1 -ил1-фенил 1 -7 -(изобутил-амино)-
1.3-дихидро-бензо[Ь1( 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.61 g, 0.93 mmol (RS)-[4-xnopo-5(изобутил-метил-амино)-2-(3-оксо-3 - {3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)[ 1,2,4]триазол-1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример Ml 15) чрез третиране с TFA в СН2О2 съгласно общата процедура N. Получават се 290 mg, 69% светло жълто вещество.
MS (ISP) 453.5 [(М+Н)+]; т.т. 195°С
178
ПРИМЕР 164
8-Хлоро-7-(метил-пропил-амино)-4-13-(5-пиролидин-1 -илметил-П ,2,31триазол-1 ил1-фенил!-1,3-дихидро-бензо[Ь1Г 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 mmol 8-хлоро-7-(метилпропил-амино)-4-[3-(5-хидроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил]-фенил }-1,3-дихидробензо- [Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 162) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 114 mg, 46% светло жълто вещество. MS (ISP) 492.3 [(М+Н)+]; т.т. 183 °C
ПРИМЕР 165
8-Хлоро-7-(изобутил-метил-амино)-4-[3-(5-пиролидин-1 -илметил-Г 1,2,31триазол-1 ил!-фенил}-1,3-дихидро-бензо[ЬЦ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 200 mg, 0.44 mmol 8-хлоро-4-[3-(5хцдроксиметил-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил]-фенил}-7-(изобутил-амино)-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 163) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 99 mg, 44% светло жълто вещество. MS (ISP) 506.4 [(М+Н)+]; т.т. 164°С
ПРИМЕР 166
8-Хлоро-4-[3-(5-диметиламинометил-11,2,31триазол-1-ил]-фенид1-7-(метил-пропиламино)-1.3-дихидро-бензо[Ь1[1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 mmol 8-хлоро-7-(метилпропил-амино)-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил}-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 162) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 93 mg, 54% светло жълто вещество; MS (ISP)466.4 [(М+Н)+]; т.т: 170QC
ПРИМЕР 167
179
8-Хлоро-4-ГЗ-(5-диметиламинометил-(к2,3]триазол-1-ил]-фенил]-7-(метил-пропиламино)-1,3-дихидро-бензо[Ь1[1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 220 mg, 0.50 mmol 8-хлоро-7-(метилпропил-амино)-4-[3-(5-хидроксиметил-[1,2,3]триазол-1 -ил]-фенил}-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 162) чрез реакция с тионилхлорид в дихлорометан и последващо третиране на съответния хлорид с пиролидин в DMC съгласно метода, описан в пример 45. Получават се 95 mg, 40% светло жълто вещество. MS (ISP)478.4 [(М+Н)+]; т.т. 123°С
ПРИМЕР 168
4-{3-[5-(Хидроксиметил)-Г1.2.31триазол-1-ил)-фенил}-7-(изобутил-метил-амино)-8метил-1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.96 g, 1.51 mmol (1<8)-[5-(изобутил-метиламино)-4-метил-2-(3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,2,4]триазол-1 -ил]-фенил}-пропиониламино)-фенил]-карбаминова киселина третбутилов естер (пример Ml 16) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно общата процедура N. Получават се 480 mg, 73% светло кафяво вещество.
MS(ISP) 433.6 1(М+Н)+]; т.т. 191°С
ПРИМЕР 169
7-(Метил-пропиламино)- 4-ГЗ -Г1.2.31триазол-1 -ил 1-фенил)-8-трифлуорометид-1,3 дихидро-бензоГЬН 1.41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.31 g, 0.55 mmol {5-(метил-пропил-амино)2-(3 -оксо-3 -(3 -[ 1,2,4]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуоро-метилфенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 17) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 192 mg, 78% светло жълто вещество. MS (ISP) 443.4 [(M+H)+J; т.т. 185°С
ПРИМЕР 170
7- Метил-пропил-амино|-4-(3-Г 1.2.3]триазол-1 -ил]-фенил)-8-трифлуорометил-1.3дихидро-бензо[Ь1Г 1,41диазепин-2-он
180
Цитираното съединение се получава от 0.33 g, 0.59 тто1_{5-(метил-пропил-амино)2-[3-оксо-3-(3-[1,2,3]триазол-1-ил-фенил)-пропионил-амино]-4-трифлуорометилфенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 18) чрез третиране с TEA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 115 mg, 44% светло жълто вещество. MS (ISP) 443.4 [(М+Н)+]; т.т. 147°С
ПРИМЕР 171
7- (Изобутил-метил-амино)-4-(3-пиразол-1-ил)-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.49 g, 0.85 тто1_{5-(изобутил-метиламино)-2-[3 -оксо-3 -(3 -пиразол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуорометилфенил}-карбаминова киселинатрет-бутилов естер (пример Ml 19) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 324 mg, 83% светло жълто вещество. MS (ISP) 454.4 [(М-Н)']; т.т. 182°С
ПРИМЕР 172
4-[8-(Изопропил-метил-амино)-4-оксо-7 -трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.67 g, 1.29 mmol [2-[3-(2-циано-пиридин-4ил)-3-оксо-пропиониламино]-5-(изопропил-метил-амино)-4-трифлуорометилфенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М120) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 210 mg, 41% светло жълто вещество. MS (ISP) 400.3 [(М-Н)']; т.т. 189°С
ПРИМЕР 173
8- Хлоро-7-(изобутил-метил-амино)- 4-(3-[1,2Д]триазол-1-ил]-фенил)-1,3-дихидробензо[Ь1[1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.76 g, 1.41 mmol {4-хлоро-5-(изобутилметил-амино)-2 -[3 -оксо-3 -(3 -[ 1,2,4]триазол-1 -ил-фенил )-пропиониламино]-фенил } карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М121) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 530 mg, 89% светло оранжево вещество. MS (ISP) 423.4 [(М+Н)+]; т.т. 213°€
181
ПРИМЕР 174
7- (Изобутил-метил-амино)- 4-(341,2,41триазол-1 -ил]-фенил)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо(Ь1( 1,41диазепин-2-он
Получава се от 0.50 g, 0.87 mmol {5-(изобутил-метил-амино)-2-[3-оксо-3-(3[ 1,2,4]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино-4-трифлуорометил-фенил } карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml2) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 350 mg, 88% светло кафяво вещество. MS (ISP) 457.5 [(M+H)+J; т.т. 198°С
ПРИМЕР 175
8- Хлоро-7-(изобутил-метил-амино)- 4-(3-(1,2,31триазол-1 -ил1-фенил)-1,3-дихидробензо(Ь1( 1,41 диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.17 g, 0.31 mmol {4-хлоро-5-(изобутилметил-амино)-2-[3-оксо-3-(3-[ 1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml23) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 350 mg, 88% светло жълто вещество. MS (ISP) 423.5 [(М+Н)+]; т.т. 85°С
ПРИМЕР 176
7-(Изобутил-метил-амино)- 4-(3-(1,2,3 ]триазол-1-ил1-Фенил)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо(Ь1( 1,41 диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.44 g, 0.77 mmol {5-(изобутил-метиламино)-2-[3-оксо-3-(3-[ 1,2,3 ]триазол-1-ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил}-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М124 ) чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 170 mg, 49% светло кафяво вещество. MS (ISP) 457.5 [(М+Н)+ ]; т.т. 202°С
ПРИМЕР 177
4-(3-Имидазол-1-ил-фенил)-7-изобугиламино-8-трифлуорометил-1,3-дихидробензо(Ь1( 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.43 g, 0.77 mmol {2-[3-(3-имидазол-1-илфенил)-3 -оксо-пропиониламино]-5-изобутиламино-4-трифлуорометил-фенил} 182
карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М125) чрез третиране с TFAb CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 260 mg, 76% светло жълто вещество. MS (ISP) 442.4 ((М+Н)]; т.т. 221 °C
ПРИМЕР 178
8-Хлоро-4-(3-имидазол-1-ил-фенил )-7-изобут иламино-13-дихидробензоГЬК 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.33 g, 0.63 mmol (4-хлоро-2-(3-(3имидазол-1 -ил-фенил)-3-оксо-пропиониламино]-5-изобутил-амино-фенил } карбаминова киселинатрет-бутилов естер (пример Ml26) чрез третиране с TFA в СН2О2 съгласно обща процедура N. Получават се 240 mg, 94% светло жълто вещество. MS (ISP) 404.4 [(M+H)+J; т.т. 212°С
ПРИМЕР 179
8-Хлоро-7-(изобутил амино)- 4-(3-1 1,2,3]триазол-1 -ил]-ф)енил)-1,3-дихидробензоГЬК 1,41 диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.22 g, 0.42 mmol {4-хлоро-5-изобутилметил-амино)-2-[3 -оксо-3 -(3-(1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил )-пропиониламино]-фенил } карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 27) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 90 mg, 53% светло жълто вещество. MS (ISP) 407.3 ((M+H)+J; т.т. 249°С
ПРИМЕР 180
7-(Изобутил-амино)- 4-(3-(1,2,3 ]триазол-1-ил1-фенил)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо(Ь]( 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.34 g, 0.61 mmol {5-(изобутил-амино)-2-[3оксо-3-(3-( 1,2,3]триазол-1 -ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил }карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример М128) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 150 mg, 56% светло кафяво вещество. MS (ISP) 443.4 [(М+Н)+]; т.т. 212°С
ПРИМЕР 181
183
8-Хлоро-7-(изобутил-амино)- 4-(3-11,2,3]триазол-1 -ил]-Фенил)-8-трифлуорометил-
1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.39 g, 0.74 mmol {4-хлоро-5-изобутилметил-амино)-2-[3-оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-ил-фенил)-пропиониламино]-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml29) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 270 mg, 89% светло оранжево вещество. MS (ISP) 407.3 [(М-Н)’]; т.т. 222°С
ПРИМЕР 182
7- (Изобутил-амино)-4-(3-11,2,4]триазол-1-ил ]-фенил)-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.43 g, 0.77 mmol [5-(изобутил-амино)-2-[3оксо-3-(3-[1,2,4]триазол-1-ил-фенил)-пропиониламино]-4-трифлуорометил-фенил}карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример Ml 30) чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 270 mg, 61% светло кафяво вещество. MS (ISP) 441.3 [(М-Н)’]; т.т. 191 °C
ПРИМЕР 183
8- Хлоро-7-(етил-метил-амино)-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-13дихидро-бензо[Ь][ 1,41 диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.15 g [2-амино-4-хлоро-5-(етил-метиламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J7)H0.15g 3оксо-3 - {3 -[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-фенил} -пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К27) съгласно общата процедура М. Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 0.14 g жълто вещество.
MS<ISP) 429.2 [(М-Н)’]; т.т. 126-137°С
ПРИМЕР 184
8-Хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил )-фенил]-7 -(метил-пропил-амино)-1,3дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
184
Цитираната съединение се получава от 0.17 g [2-амино-4-хлоро-5-(метил-пропиламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 8) и 0.23 g 3оксо-3-{3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 27) съгласно общата процедура М. Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 0.10 g жълто вещество.
MS (ISP) 453.2 [(М-Н)']; т.т. 211-213°С
ПРИМЕР 185 8-Хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил1-7-(изопропил-метиламино)-
1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1.41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.17 g [2-амино-4-хлоро-5-(изопропилметил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J26) и
0.23 g 3-оксо-3-{3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 27) съгласно обща процедура М, Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 0.05 g бледо кафяво вещество. MS (ISP) 455.2 [(М+Н)+1; т.т. 193-195°С
ПРИМЕР 186 8-Хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-(изобутил-метиламино)-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.23 g [2-амино-4-хлоро-5-(изобутил-метиламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J27) и 0.32 g 3оксо-3 - { 3 -[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазо л-2-ил]-фенил } -цропионова киселина трет-бутилов естер (пример К27) съгласно обща процедура М. Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 0.06 g жълто вещество.
MS(ISP)469.1 [(М+Н)+1; т.т. 135-136°С
ПРИМЕР 187
185
8-Хлоро-7 -(етил-метил-ам и но)-4-[ 3 -(4-хи дрокси метил -оксазол-2-ил )-фен ил 1-1,3дихидро-бензоПЯГ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g [2-амино-4-хлоро-5-(етил-метиламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 7) и 0.22 g (К8)-3-оксо-{3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-оксазол-2-ил]-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер (пример KI 1) съгласно обща процедура М. Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 0.10 g жълто вещество. MS (ISP) 423.1 [(M+H)+J; т.т. 165-166°С
ПРИМЕР 188
8-Хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-1.3дихидро-бензоМГ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g [2-амино-4-хлоро-5-(метил-пропиламино)-феншт]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 8) и 0.22 g 3оксо-{3-[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-оксазол-2-ил]-фенил|-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 11) съгласно общата процедура М. Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 0.10 g жълто вещество.
MS (ISP) 437.2 [(M+H)+J; т.т. 166-167°С ПРИМЕР 189
8-Хлоро-4-13-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино)-
1,3-дихидро-бензо[ЬК 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.17 g [2-амино-4-хлоро-5-(изопропилметил-амино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 26) и 0.22 g 3 -оксо- { 3 -[4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-оксазол-2-ил]-фенил } пропионова киселина трет-бутилов естер (пример KI 1) съгласно обща процедура М. Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 0.05 g жълто вещество. MS (ISP) 439.3 [(М+Н)+]; т.т. 143-145°С
186
ПРИМЕР 190
8-Хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино)-
1.3- дихидро-бензоГЬ]! 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.23 g [2-амино-4-хлоро-5-(изобутил-метиламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J27) и 0.31 g 3оксо-{ 3 -[4-(тетрахидро-пиран-2-ил оксиметил)-оксазол-2-ил]-фенил } -пропионова киселина трет-бутилов естер (пример KI 1) съгласно общата процедура М. Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 0.18 g жълто вещество.
MS (ISP) 453.3 [(М+Н)+];т.т. 166-167°С
ПРИМЕР 191 8-Хлоро-7-диметиламино-4-ГЗ-(4-метиламинометил-тиазол-2-ил)-фенил]- 1,3дихидро-бензо[Ь1[ 1,41 диазепин-2-он
а) 8-Хлоро-4-[3-(4-хлорометил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-диметиламино-1,3-дихидробензоГЬК 1,41 диазепин-2-он
Смес от 0.38 g 8-хлоро-7-диметиламино-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 19) и 0.1 mL тионил хлорид в CH2CI2 се загрява пир 40°С в продължение на 2 h. Получената хетерогенна смес се изпарява под вакуум и остатъкът се тритурира с етил ацетат и се получават 0.44 g от цитираното съединение като светло кафяво вещество.
MS(ISP) 445.1 [(M+H)+J
б) 8-Хлоро-7-диметиламино-4-ГЗ-(4-метиламинометил-тиазол-2-ил)-фенил1-1,3дихидро-бензоГЬН 1,41диазепин-2-он
Смес от 89 mg 8-хлоро-4-[3-(4-хлорометил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-диметиламино-
1.3- дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он и 3 mg KI в 8 М разтвор на метиламин в 1 mL EtOH се разбърква при 20°С в продължение на 20 h. Прибавят се 25 ml Н2О и сместа се нагласява до pH 11 чрез прибавянето на 2N NaOH. Образуваната утайка се събира чрез филтриране и се пречиства чрез силика гел колонна хроматография като се използва метанол за елуент. Продуктът се разбърква с 10 mL 20%-ов воден
187
разтвор на метанол и твърдото вещество се изолира чрез филтриране и се получават 49 mg жълт прах. MS (ISP) 440.2 [(М+Н)+];т.т. 129-130°С.
ПРИМЕР 192
8-Хлоро-7-диметил амино-4-f 3 -(4-морфолин-4-ил-метил-тиазол-2-ил )-фенил] -1,3дихидро-бензоГЬН 1,41диазепин-2-он
Смес от 89 mg 8-хлоро-4-[3-(4-хлорометил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-диметиламино-
1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он, 0.17 mL морфолин и 3 mg KI в 5 mL EtOH се разбърква при 60°с в продължение на 3 h. Към охладения разтвор се прибавят 25 mL Н2О и получената утайка се събира чрез филтрилане и се пречиства чрез хроматография върху силика гел като за елуент се използва смес етил ацетат/ацетон (LI). Полученият продукт се разбърква с 20 mL 20%-ов воден разтвор на метанол. Сместа се нагласява до pH 11 чрез прибавяне на IN NaOH и твърдото вещество след това се изолира чрез филтриране и се получават 55 mg жълт прах.
MS (ISP) 496.2 [(М+Н)+];т.т. 138-143°С.
ПРИМЕР 193 8-Хлоро-7-диметиламино-4-[3-(2-хидроксиметил-тиазол-4-ил)-(Ьенил]-1,3-дихидробензоГЬ1[ 1,41 диазепин-2-он
а) 4-(3-Бромоацетил-фенил)-8-хлоро-7-диметиламино-1,3 -дихидробензоГЬК 1,4]диазепин-2-он
Разтвор на 2.34 g 3-оксо-3-[3-(2-бромо-1,1-диметокси-етил)-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 28) и 1.57 g (2-амино-4-хлоро-5-диметиламино-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 2) в 16 mL толуен се загрява при 100°С в продължение на 5 h. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел като за елуент се използва смес QLCh/AcOEt (1:20). Разтвор на 2.4 g от пречистения материал в 30 mL CH2CI2/ TFA (1:1) се разбърква при 20°С за 15 min и после се изпарява. Остатъчното масло се разтваря в AcOEt и разтворът се промива с IN НС1 и с разсол, суши се и се изпарява. Остатъкът прекристализира от AcOEt/ Et2O и се
188
получава 4-(3-бромоацетил-фен ил )-8-хл оро-7-диметиламино- 1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он като светло кафяво вещество.
б) 8-Хлоро-7-диметил амино-4-ГЗ-(2-хидроксиметил-тиазол-4-ил )-фенил]-1,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
Смес на 0.22 § 4-(3-бромоацетил-фенил)-8-хлоро-7-диметиламино-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он и 0.11 g 2-(трет-бутилкарбонил-окси)тиоацетамид в 3 mL EtOH се загрява при 80°С за 0.5 h. Разтворът се разрежда с AcOEt, промива се с наситен разтвор на NaHCO3 и с разсол, суши се и се изпарява. Остатъкът се разбърква в смес от 8 mL МеОН и 8 mL 1.5 N КОН при 20°С за 20 min. Прибавят се 30 mL Н2О и утаеният продукт се събира чрез филтриране и се получават 0.9 g от цитираното съединение като жълт прах.
MS (ISP) 427.3 [(М+Н)+]; т.т. 176-178°С.
ПРИМЕР 194
4-[3-(2-Амино-тиазол-4-ил)-фенил]-8-хлоро-7-диметиламино-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
Смес от 0.73 g 4-(3-бромоацетил-фенил)-8-хлоро-7-диметиламино-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 193а) и 0.13 g тиокарбамид в 10 mL TFA се загрява до 60°С за 15 min. Сместа се разрежда с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на NaHCO3 и се разсол. Органичният слой се суши и изпарява и остатъкът се разбърква с СН2С12 и се получават 0.14 g от цитираното съединение като жълто вещество. MS (ISP) 410.2 [(М-Н)']; т.т. 247-248°С.
ПРИМЕР 195
8-Хлоро-7-диметиламино-4-[3-(2-етиламино-тиазол-4-ил)-фенил]-1,3 -дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Смес от 130 mg 4-(3-бромоацетил-фенил)-8-хлоро-7-диметиламино-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 193а) и 31 mg N-етил-тиокарбамид в 3 mL THF се загрява при 60°С за 15 min. Сместа се разрежда с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на NaHCO3 и с разсол. Органичният слой се суши и изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел като за елуент се
189 използва смес етил ацетат/хексан (1:1). Пречистеният продукт се тритурира с Et2O и се получават 24 mg от цитираното съединение като жълто вещество.
MS (ISP>440.3 [(М+Н)+];т.т. 122-123°С.
ПРИМЕР 196
Х-!4-[3-(7-Хлоро-8-диметиламино-4-оксо-4,5-дихидро-ЗН-бензоГЬ]Г1.4]диазепин-2ил)-фенил]-тиазол-2-ил } -гванидин
Смес от 1301Щ>4-(3-бромоацетил-фенил)-8-хлоро-7-диметиламино-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 193а) и 35 mg N-амидино-тиокарбамид в 3 mL THF се загрява до 60°С за 1 h. Сместа се разлежда с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на NaHCO3 и с разсол. Органичният слой се суши и изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел, като за елуент се използва смес от етил ацетат/метанол (20:1). Пречистеният продукт кристализира от ацетон и се получават 22 mg от цитираното съединение като жълто вещество. MS (ISP) 454.2 [(М+Н)+]; т.т. 221 °C (с разлагане)
ПРИМЕР 197 8-Хлоро-7-диметиламино-4-(3-(2-пиридин-4-иламино)тиазол-4-ил1-Фенил}-1,3дихидро-бензоПЯГ 1.4] диазепин-2-он
Смес от 130 mg 4-(3-бромоацетил-фенил)-8-хлоро-7-диметиламино-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 193а) и 46 mg 1-(4-пиридил)-2-тиокарбамид в 3 mL THF се загрява до 60°С за 45 min. Сместа се разлежда с етил ацетат и се промива с наситен разтвор на NaHCO3 и с разсол. Органичният слой се суши и изпарява и остатъкът се тритурира с Et2O и се получават 55 mg от цитираното съединение като жълто вещество. MS (ISP) 489.2 [(М+Н) ];т.т. 231-234°С. ПРИМЕР 198
8-Хлоро-4-[3-(2-метил-оксазол-4-ил)-фенил1-7 -(метил-пропил-амино)-1,3-дихидробензоГЬИ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g [2-амино-4-хлоро-5-(метил-пропиламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 8) и 0.17 g 3оксо-3-[3-(2-метил-оксазол-4-ил)-фенил]-пропионова киселина (пример К 29)
190
съгласна обща процедура М Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 0.07 g жълто вещество. MS (ISP) 423.2 [(М+Н)]; т.т. 163-164°С.
ПРИМЕР 199 4-ГЗ-(4-Хидроксиметил-тиазол-2-ил)-Фенил]-8-метил-7-(метил-пропил-амино)-1,3дихидро-бензоГЬ]! 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.21 g [2-амино-4-метил-5-(метил-пропиламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J24) и 0.31 g 3оксо-3-[3-(4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К27) съгласно обща процедура М.
Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 0.09 g жълто вещество.
MS (ISP) 435.3 [(М+Н)+]; т.т. 222-224°С.
ПРИМЕР 200
4-ГЗ-(4-Хидооксиметил-оксазол-2-ил)-фенил1-8-метил-7-(метил-пропил-амино)-1,3 дихидро-бензоГЬК 1 Д1диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.21 g [2-амино-4-метил-5-(метил-пропиламино)-фенил]-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J24) и 0.31 g 3оксо-3-[3-(4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-оксазол-2-ил]-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример KI 1) съгласно обща процедура М.
Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 0.16 g жълто вещество.
MS (ISP) 419.3 [(М+Н)+1; т.т. 200-202°С.
ПРИМЕР 201
7-Диметиламино-4-f 3 -(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил )-фенил]-8-триФлуорометил -
1,3-дихидро-бензо[Ь1Г 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6)
191 и 0.23 g 3-оксо-3-[3-(4-(тетрахидро-1тиран-2-илок-симетил)-тиазол-2-ил]-фе1гил]пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 27) съгласно обща процедура М, Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2съгласно общата процедура N. Получават се 0.12 g жълто вещество. MS (ISP) 461.2 [(М+Н)+]; т.т. 198-199°С.
ПРИМЕР 202 7-Диметиламино-4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-Фенил]-8-трифлуорометил -
1,3-дихидро-бензоГЬК 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.21 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 0.22 g 3 -оксо-3 - [3 -(4-(тетрахидро-пиран-2-ил оксиметил)-оксазол-2-ил] -фенил ]пропионова киселина трет-бутилов естер (пример KI 1) съгласно обща процедура М. Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно общата процедура N. Получават се 0.11 g жълто вещество. MS (ISP) 445.0 [(М+Н)+]; т.т. 197-198°С.
ПРИМЕР 203 4-[3-(4-Хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил1-8-метил-7-(метил-пропил-амино)-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо1Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.21 g [2-амино-5-(метил-пропил-амино)-4трифлуорометил-фенил]- карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J35) и 0.23 g 3-оксо-3-[3-(4-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-2-ил]-фенил]пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К27) съгласно обща процедура М, Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно общата процедура N. Получават се 0.06 g жълто вещество.
MS (ISP) 489.2 [(М+Н)+]; т.т. 177-180°С.
ПРИМЕР 204 7-Диметиламино-4-[3-(4-хидроксиметил-[1.3.41тиадиазол-2-ил)-фенил1-8трифлуорометил -1,3-дихидро-бензо[Ь1[1,4]диазепин-2-он
192
Цитираното съединение се получава от 0.16 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 0.23 g_3-OKCo-3-{3-[5-(TerpaxHnpo-nHpaH-2-HJiOKCHMeTHn)-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил }-пропионова киселина (пример КЗО) съгласно обща процедура М.
Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно общата процедура N. Получават се 0.06 g почти бяло вещество.
MS (ISP) 462.1 [(M+H)+J; т.т. 242-246°С.
ПРИМЕР 205
7-Диметиламино-4-[3-(4-хидрокси-етил-[ 1,3.4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо(Ь111,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и
3-оксо-3-(3-{5-[2-(тетрахидро-пиран-2-илокси-етил]-[1,3,4]тиадиазол-2-ил}-фенил)- пропионова киселина трет-бутилов естер (пример КЗ1) съгласно обща процедура
М. Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в
CH2CI2 съгласно общата процедура N. Получават се 0.06 g почти бяло вещество.
MS (ISP) 474.2 [(M+H)+J; т.т. 234-237°С.
ПРИМЕР 206
7-Диметиламино-4-ГЗ-(4-хидроксиметил-[ЕЗ,4]оксадиазол-2-ил)-фенил1-8трифлуорометил -1,3-дихидро-бензо[Ь1Г 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 1.44 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и
2.17 g 3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил]-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К32) съгласно обща процедура М. Полученият материал се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 0.88 g почти бяло вещество. MS (ISP) 463.2 [(M+NH4)+J
ПРИМЕР 207
193
7-Диметиламино-4-{3-('4-хидрокси-етил41.3,4]оксадиазол-2-ил)-фенил!-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[ЬД 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 0.16 g 3-оксо-3-{3-[2-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил]-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример КЗЗ) съгласно общата процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 0.88 g почти бяло вещество. MS (ISP) 460.2 [(М+Н)+]; т.т. 237°С (с разпадане)
ЦРИМЕР 208
7-Диметиламино-4-(3-оксазол-4-ил-фенил)-8-трифлуорометил -1.3-дихидробензоГЬЦ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 96 mg (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 103 mg 3-(3-оксазол-4-ил-фенил)-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К34) съгласно обща процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 50 mg жълто вещество. MS (ISP) 415.2 [(М+Н)+]; т.т. 218-219°С (с разпадане) ПРИМЕР 209
7-Диметиламино-4-(3 -оксазол-4-ил-фенил)-8-трифлуорометил -1,3 -дихидробензо[Ь]11.4] диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 96 mg (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 109 mg 3-оксо-3-(3-тиазол-4-ил-фенил)-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К35) съгласно общата процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 61 mg почти бяло вещество.
MS (ISP) 431.2 [(М+Н) ]; т.т. 200°С (с разпадане)
ПРИМЕР 210
194
7-Диметиламино-4-(3-2-метил-оксазол-4-ил-фенил)-8-трифлуогюметил-1,3дихидро-бензоГЬН 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и
3-оксо-3-[3-(2-метил-оксазол-4-ил)-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К29) съгласно общата процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СЩСЕ съгласно обща процедура
N. Получават се 0.04 g жълто вещество. MS (ISP) 429.3 [(М+Н)+]; т. т. 192-193°С ПРИМЕР 211
7-Диметиламино-4-13 -(5-метил-оксазол-4-ил-фенил1-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и
O. 18 g 3-[3-(5-метил-оксазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер (пример К36) съгласно общата процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура
N. Получават се 0.13 g жълто вещество. MS (ISP) 429.3 [(M+H)+J; т. т. 238-239°С ПРИМЕР 212 7-Диметиламино-4-ГЗ-(2-метил-5-пропил-оксазол-4-ил-фенил1-8-триФлуорометил-
1,3-дихидро-бензоГЬ][ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 103 mg 3-[3-(2-метил-5-пропил-оксазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К37) съгласно обща процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 20 mg бледо жълто вещество
MS (ISP) 471.2 [(M+H)+J; т.т. 211-212°С
ПРИМЕР 213
195
7-Д и метил ами но-4-Г 3 -(5-метил-тиазо л-4-ил-фенил 1-8 -трифлуорометил-13-дихидробензо(Ь]( 1,4] диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и
0.19 g 3-(3-(5-метил-тиазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер (пример К38) съгласно общата процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура
N. Получават се 0.06 g жълто вещество. MS (ISP) 445.2 ((М+Н)]; т. т. 214-215°С ПРИМЕР 214
7-Диметиламино-4-[3-(2,5-диметил-тиазол-4-ил-фенил 1-8-трифлуорометил-13 дихидро-бензо[Ь1(1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 48 mg (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 50 mg 3-(3-(2,5-диметил-тиазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина третбутилов естер (пример К39) съгласно общата процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура
N. Получават се 38 mg жълто вещество. MS (ISP) 459.2 [{М+Н)+}; тд. 208-209°С . ПРИМЕР 215 7-Диметашамино-4-[3-(2-хидроксиметил-тиазол-4-ил-фенил1-8-трифлуорометил13-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
а) 4-(3-Бромо-ацетил-фенил)-7 - диметил амино-8 -тр ифлуорометил -13 - дихидробеизо[Ь]( 1,4]диазепин-2-он
Разтвор на 0.32 g (2-амино-5-диметиламино-4-трифлуорометил-фенил)карбаминова киселина трет-бутилов естер (примерJ6) и 0.43 g З-оксо-З-(3-(2бромо-1,1 -диметокси-етил)-фенил]-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К 28) в 3 mL толуен се загрява до 100°С в продължение на 2 h. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силика гел, като се използва за елуент смес от етил ацетат/ хексан (1.3). Разтвор на 0.57 g пречистен материал в 7 mL CH2C12/TFA (1:1) се
196
разбърква при 20°С за 15 min и после се изпарява. Остатъчното масло се разтваря в етил ацетат и разтворът се промива с IN НС1 и с разсол, суши се и се изпарява и се получават 0.22 g 4-(3-бромо-ацетил-фенил)-7-диметиламино-8-трифлуорометил-
1.3- дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он като светло жълто твърдо вещество
б) 7-Диметиламино-4-[3-(2-хидроксиметил-тиазол-4-ил-фенил]-8-триФлуорометил-
1.3- дихидро-бензо[Ь][1,41диазепин-2-он
Смес от 0.40 g4-(3-бpoмo-aцeτил-φeнил)-7-димeτилaминo-8-τpиφлyopoмeτил-l,3дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он и 0.21 g 2-(трет-бутилсарбонилокси)тиоацетамид в 5 mL етанол се загрява при 80°с за 0.5h. Разтворът се разрежда с етил ацетат, промива се с наситен разтвор на NaHCO3 и с разсол, суши се и се изпарява. Остатъкът се разбърква в смес от 5 mL МеОН и 5 mL 1 5N КОН при 20°С за 20 min. Прибавя се вода и утаеният продукт се събира чрез филтриране и пречистване чрез хроматография върху силика гел като за елуент се използва етил ацетат и се получават 0.01 g от цитираното съединение като жълто твърдо вещество.
MS (ISP) 461.1 [(М+Н)4]
ПРИМЕР 216
7-Диметиламино-4-[3-(2-хидроксиметил-5-метил-тиазол-4-ил-Фенил]-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь1[ 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и
0.26 g 3-{3-[5-метил-2-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил} пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К40) съгласно обща процедура М, Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно обща процедура N. Получават се 0.11 g светло жълто вещество MS (ISP>475.2 [(M+H)+J; т. т. 190-193°С
ПРИМЕР 217
7-Диметиламино-4-[3-(2-хидроксиметил-5-пропил-тиазол-4-ил-Фенил1-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо|Ъ1[ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 79 mg (2-амино-5-диметиламино-4197 трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример 16) и
138 mg 3-{3-[5-пропил-2-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил} пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К41) съгласно обща процедура ML Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно общата процедура N. Получават се 45 mg жълто вещество MS (ISP) 503.2 [(M+H)+J; т.т. 112-114°С
ПРИМЕР 218 7-Диметиламино-4-[3-(5-хидроксиметил-2-метил-тиазол-4-ил-фенил]-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и
0.26 g 3-{3-[2-метил-5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил} пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К42) съгласно обща процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура N. Получават се 0.11 g светло жълто вещество MS (ISP) 473.0 [(M+H)+J; т.т. 226-227°С
ПРИМЕР 219
7- Диметиламино-4-[3-(5-хидроксиметил-тиазол-4-ил-фенил1-8-трифлуорометил-
1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1.41диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.16 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 0.25 g 3-оксо-3-{[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-тиазол-4-ил]-фенил}пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К43) съгласно обща процедура М, Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 0.08 g почти бяло вещество MS (ISP) 459.3 [(М-Н)']
ПРИМЕР 220
4-(3-(5-[(Циклопропилметил-амино)-метил]-тиазол-4-ил}-фенил)-7-диметиламино-
8- трифлуорометил-1,3 -дихидро-бензо[Ь]Г 1,4]диазепин-2-он
198
Смес от 65 mg 7-диметиламино-4-[3-(5-хидроксиметил-тиазол-4-ил)-фенил]-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он (пример 219) и 0.015 mL тионил хлорид в 0.3 mL СН2С12 се разбърква при 20°с за 1 h. Хетерогенната смес се изпарява под вакуум и остатъкът се суспендира в 0.5 mL EtOH. Прибавят се 0.12 mL аминометил-циклопропан и 3 ml KI и сместа се разбърква при 80°С в продължение на 5h. Смееста се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел, като за елуент се използва смес AcOEt/MeOH (50:1). Полученият продукт се разбърква с 10 mL 20%-ов воден метанол, а сместа се нагласява до pH 1 чрез прибавяне на IN НС1 и твърдото вещество се изолира чрез филтриране и се получават 44 mg почти бяло вещество.
MS (ISP) 514.3 [(М+Н)+]; т.т. 157-158°С
ПРИМЕР 221
7-Диметиламино-4-[3-(2-изощ)опил-1Н-имидазол-4-ил)-фенилТ-8-трифлуорометил-
1,3-дихидро-бензоГЬ1Г 1,4~|диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.13 g (2-амино-5-диметиламино-4трифлуоро-метил-фенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J6) и 0.20 g 3-[3-(2-изопропил-ЗН-имидазол-4-ил)-фенил]-3-оксо-пропионова киселина трет-бутилов естер (пример К44) съгласно общата процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в СН2С12 съгласно общата процедура N. Получават се 0.10 g почти бяло вещество.
MS (ISP) 456.4 [(М+Н) ]; т.т. 150°С (с разлагане)
ПРИМЕР 222
4-[3 -(5-Хидроксиметил-Г 1.3.4]тиадиазол-2-ил)-фенил1-7 -(метил-пропил-амино)-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо!Ь~1Г 1,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.17 g [2-амино-5-(метил-пропил-амино)-4трифлуорометил-фенил]- карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J35) и 0.23 g 3-оксо-3-{3-[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]фенил}-пропионова киселина (пример КЗО ) съгласно обща процедура М.
199
Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно общата процедура N. Получават се 0.02 g жълто вещество MS (ISP) 456.4 [(М+Н>+1; т.т. 193-194°С
ПРИМЕР 223
8-Хлоро-7-диметиламино-4- { 3 -Г5-(2-хидрокси-етил)-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил1-Фенил 1- -
1,3-дихидро-бензо [bill,4]диазепин-2-он
Цитираното съединение се получава от 0.17 g (2-амино-4-хлоро-5-диметиламинофенил)-карбаминова киселина трет-бутилов естер (пример J 1) и 0.24 g 3-оксо-3-{3[5-(тетрахидро-пиран-2-илоксиметил)-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил]-фенил} -пропионова киселина (пример КЗО) съгласно общата процедура М. Полученият продукт се депротектира и циклизира чрез третиране с TFA в CH2CI2 съгласно обща процедура
N. Получават се 0.10 g жълто вещество.
MS (1SP) 440.2 [(М-Н)’]; т.т. 198-200°С
ПРИМЕР I
Таблетки със следния състав са получени по известни методи mg/таблетка
Активен компонент 100
Лактоза на прах 95
Бяло царевично нишесте 35
Поливинилпиролидон 8
Натриева карбоксиметилцелулоза 10
Магнезиев стеарат 2
Таблетно тегло 250
200
ПРИМЕР Π
Таблетки със следния състав са получени по известни методи mg/таблетка
Активен компонент200
Лактоза на прах100
Бяло царевично нишесте64
Поливинилпиролидон12
Натриева карбоксиметилцелулоза20
Магнезиев стеарат4
Таблетно тегло400
ПРИМЕР Ш
Капсули със следния състав са получени mg/капсула
Активен компонент50
Кристална лактоза60
Микрокристална целулоза34
Талк5
Магнезиев стеарат1
Тегло на пълнежа на капсулата15 0
Активният инградиент с подходящи размери на частиците, кристалната лактоза и микрокристалната целулоза се смесват до хомогенизиране един с друг, след това се смесват с талк и магнезиев стеарат. Крайната смес се пълни в твърди желатинови капсули с подходящ размер.

Claims (20)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с обща формула където
    X е единична връзка или етиндиилна група, при което, ако X е единична връзка, R1 е циано, халоген, нисш алкил, С3-Сб-циклоалкил, нисш алкокси, флуоро-нисш алкокси, флуоро-нисш алкил, или е пирол-1-ил, който е незаместен или заместен с един до три заместители, избрани от групата, състяща се от флуоро, хлоро, циано, (СНгфд-хидрокси, флуоро-нисш алкил, нисш алкил, (СН2)п-нисш алкокси (CH2)n-C(O)O-R, -(CH2)i_4-NR'R, хидрокси-нисш алкокси и (CH2)n-CONR'R, или е фенил, който е незаместен или заместен с един или два заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, нисш алкил, флуоро-нисш алкил, нисш алкокси, флуоро-нисш алкокси или циано;
    ако X е етиндиилна група,
    R1 е фенил, който е незаместен или заместен с един до три заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, нисш алкил, флуоро-нисш алкил, С3-Сб-циклоалкил, нисш алкокси и флуоро-нисш алкокси;
    R2e NR'R, флуоро-нисш алкил, или З-оксо-пиперазин-1-ил, пиролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, чиито пръстени евентуално са субституирани с R;
    R' е водород, нисш алкил, С3-Сб-циклоалкил, флуоро-нисш алкил, или 2-нисш алкокси нисш алкил;
    R е водород, нисш алкил, С3-С<5-циклоалкил, флуоро-нисш алкил, 2-нисш алкокси нисш алкил, -(СН2)2_4-Ди-нисш алкиламино, -(СН2)2.4-морфолинил, -(СН2)2.4пиперидинил, или 3-хидрокси-нисш алкил;
    ¥ е СН= или =N-;
    202
    R3 е халоген, нисш алкил, флуоро-нисш алкил, нисш алкокси, циано, -(СН2)п-С(О)OR, -(CH2)n-C(O)-NR’R, или представлява евентуално субституиран пет членен ароматен хетероцикъл, който може да бъде заместен с халоген, флуоро-нисш алкил, флуоро-нисш алкокси, циано, -(CH2)n-NR'R, -(CH2)n-C(O)-OR, -(CH2)n-C(O)NR’R, -(CH2)n-SO2-NR'R, -(CH2)n-C(NH2)=NR, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, или с нисш алкил, който евентуално е субституиран с флуоро, хидрокси, нисш алкокси, циано или карбамоилокси;
    η е 0,1,2,3 или 4; и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че X е единична връзка.
  3. 3. Съединения съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че R1 е трифлу орометил.
  4. 4. Съединения съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че R е циано.
  5. 5. Съединения съгласно претенция 4, характеризиращи се с това, че са избрани от групата, която се състои от.
    4-(4-оксо-8-пиролидин-1 -ил )-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил;
    4-[8-(циклопропилметил-метил-амино)-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-ил]-пиридин-2-карбонитрил;
    4-[8-(циклопропилметил-амино)-4-оксо-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[b][ 1,4]диазепин-2-ил]-пиридин-2-карбонитрил;
    4-[4-оксо-8-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-7-трифлуорометил-4,5-дихидро-ЗН-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-ил]-пиридин-2-карбонитрил; и
    4-[8 -(изопропилметил-метил-амино)-4-оксо-7 -трифлуорометил-4,5 -дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-ил]-пиридин-2-карбонитрил;
  6. 6. Съединения съгласно претенция 3, характеризиращи се с това, че R е евентуално субституиран пет членен ароматен хетероцикъл, който може да бъде субституиран с халоген, флуоро-нисш алкокси, циано, -(CH2)n-NR'R, -(CH2)n-C(O)-OR,
    203
    -(CH2)n-C(O)-NR'R, -(CH2)n-SO2-NR'R, -(CH2)n-C(NH2)=NR, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, или с нисш алкил, който евентуално е субституиран с флуоро, хидрокси, нисш алкокси, циано или карбамоилокси.
  7. 7. Съединения съгласно претенция 6, характеризиращи се с това, че са избрани от групата, която се състои от:
    7-диметил амино-4-[3-(3 -метил-изоксазол-5 -ил )-фенил]-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
    7-диметил амино-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    7-диметиламино-4-(3-имидазол-1 -ил-фенил)-8-трифлуорометил-1,3 -дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-8-трифлуорометил-
    1.3- дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
    7-(.изобутил-метиламино)-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-
    1.3- дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    7-(изопропил-метиламино)-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-8-трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    7-(изобутил-метиламино)-4-(3 - {5 -[(изопропил-метил-амино)метил]-[ 1,2,3 ]-триазол1 -ил)-фенил)-8-трифлуоро-метил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    7-(изопропил-метиламино)-4-(3-{5-пиролидин1-ил-метил]-[1,2,3]-триазол-1-ил)фенил)-8-трифлуоро-метил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 7-(метил-пропил-амино)-4-(3-[1,2,3]-триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуоро-метил-1,3дихидро-бензо[Ь] [ 1,4] диазепин-2-он
    7-(изобутил-метиламино)-4-(3 -[ 1,2,3 ]-триазол-1 -ил)-фенил)-8-трифлуоро-метил-1,3 дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    4-(3-имидазол-1 -ил)-фенил)-7-изобутиламидо-8-трифлуоро-метил-1,3-дихидробецзо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    7-диметил амино-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил-фенил]-8-трифлуорометил-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    204
    7- диметиламино-4-[3-(4-хидроксиметил-изоксазол-2-ил-фенил]-8-трифлуорометил-
    1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он, и 4-[3-(5-хидроксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-8трифлуорометил-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он.
  8. 8. Съединения съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че R1 е хлоро.
  9. 9. ^Съединения съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че са избрани от групата, състояща се от:
    8- хлоро-7-изобутиламино-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-7 -(метил-пропил-амино-4-[3-(5-пиролидин-1 -илметил)-[ 1,2,3]триазол-1 ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-7-(изопропил-метил-амино-4-[3-(5-пиролидин-1-илметил )-[1,2,3]триазол-1ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-7-(изобутил-метил-амино-4-[3-(5-пиролидин-1 -илметил )-[1,2,3]триазол-1 ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-4-[3-(5-диметил-аминометил)-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-7-(изобутилметил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    4-[3 -(5-азетидин-1 -илметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-8-хлоро-7 -(изопроилметил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    4-[3 -(5-азетидин-1 -илметил)-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил)-фенил]-8-хлоро-7-(изобутилметил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-7-(изобутил-м етип-амино-4-[3-(5-пиперидин-1-илметил )-[1,2,3]триазол-1ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-7-(изопроил-метил-амино-4-[3-[5-[(изопропил-метил-амино)-метил][(.Д^триазол-! -ил)-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он 8-хлоро-4-[3-[5-[(изопропил-метил-амино)- метил]-[1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]- Ί(изопроил-метил-амино-1,3-дихидро-бензо[Ъ][ 1,4]диазепин-2-он
    205
    8-хлоро-7-изопропиламино-4-[3-(3-метил-изок'сазол-5-ил)-фенил]-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
    8-хлоро-7-(изобутил-метил-амино-4-[3-[ 1,2,3]триазол-1 -ил)-фенил]-1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]- 7-изобутиламино-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-7-(етил-метил-амино)-4-[3 -(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-4-[3 -(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
    8-хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-(изопропил-метил-амино)-
    1.3- дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-4-[3 -(4-хидроксиметил-тиазол-2-ил)-фенил]-7-(изобугил-метил-амино)-1,3дцхидро-бензо[Ь][ 1,4] диазепин-2-он
    8-хлоро-7-(етил-метил-амино)-4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-4-[3 -(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил )-фенил]-7-(метил-пропил-амино)-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    8-хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-7-|(изопропил-метил-амино)-
    1.3- дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он, и
    8-хлоро-4-[3-(4-хидроксиметил-оксазол-2-ил)-фенил]-7-(изобутил-метил-амино)-
    1.3- дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он.
  10. 10. Съединения съгласно претенция 2, характеризиращи се с това, че R1 е циано. .
  11. 11. Съединения съгласно претенция 10, характеризиращи се с това, че са избрани от групата, която се състои от:
    8-диетиламино-2-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-4-оксо-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][1,4]диазепин-7-карбонитрил, и
    2-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-4-оксо-8-пиперидин-1-ил-4,5-дихидро-ЗНбензо[Ь][ 1,4]диазепин-7-карбонитрил.
    206
  12. 12. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R1 е евентуално субституиран пет членен ароматен хетероцикъл, който може да бъде субституиран с халоген, флуоро-нисш алкил, флуоро-нисш алкокси, циано, -(СН2)пNR’R, -(CH2)n-C(O)-OR, -(CH2)n-C(O)-NR'R, -(CH2)n-SO2-NR'R, -(CH2)nC(NH2)=NR, хидрокси, нисш алкокси, нисш алкилтио, или с нисш алкил, който евентуално е субституиран с флуоро, хидрокси, нисш алкокси, циано или карбамоилокси.
  13. 13. Съединения съгласно претенция 12, характеризиращи се с това, че R е евентуално субституиран пет членен ароматен хетероцикъл, избран от групата, съртояща се от тиазолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, 2Н-пиразолил, [1,2,3]триазолил, [1,2,3]триазолил, [1,3,4]тиадиазолил и [1,3,4]оксадиазолил.
  14. 14. Съединения съгласно претенция 13, характеризиращи се с това, че са избрани от групата, състояща се от:
    7- диметиламино-8-фенилетинил-4-(3-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил)- 1,3-дихидробензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    8- (2-флуоро-фенил)-4-(3-[ 1,2,3 ]триазол-1 -ил-фенил )-7-(2,2,2-трифлуоро-етокси)-
    1,3-дихидро-бензо[Ъ][1,4]диазепин-2-он
    7-(етил-метил-амино)-8-метил-4-[3 -(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-1,3-дихидробрнзо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    7-диметиламино-8-метил-4-[3 -(3 -метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-1,3-дихидробензо[Ь][1,4]диазепин-2-он
    7-(изобутил-метил-амино)-8-метил-4-[3-(3-метил-изоксазол-5-ил)-фенил]-1,3дихидро-бензо[Ь][ 1,4]диазепин-2-он
    7-(изобутил-метил-амино)- 8-метил-4-[3-(3-(5-пиролидин-1-илметил-[1,2,3]триазол-1 -ил-фенил]-1,3-дихидро-бензо[Ь][1,4]диазепин-2-он, и 4-(3-[5-[(циклопропилметил-амино)-метил]-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил)-7(изобутил-метил-амино)-8-метил-1,3-дихидро-бензо [b][ 1,4]диазепин-2-он.
    207
  15. 15. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече съединения съгласно претенция 1 до 14 и фармацевтично приемливи помощни вещества.
  16. 16. Лекарствено средство съгласно претенция 15 за лечение или профилактика на остри и/или хронични неврологични смущения, включително психоза, шизофрения, болест на Алцхаймер, смущения на сетивните способности и загуба на паметта.
  17. 17. Метод за получаване на съединения с формула I както са дефинирани в претенция 1, характеризиращ се с това, че
    а) съединение с формула II
    NH2
    NIIBoc 11 реагира със съединение с формула IV или IVa където R е алкил, за предпочитане етил или бутил, до съединение с формула III което непосредствано се подлага на депротекция на амино групата и циклизация, за да се получи съединение с формула I
    20« където R1, R2, R3, X и У имат значенията, дефинирани по-горе, и по желание полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
  18. 18- Съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 14, характеризиращо се с това, че се получава чрез метод, както е описан в претенция 17 или всеки друг еквивалентен метод.
  19. 19. Съединение съгласно коя да е претенция от 1 до 14 за използване при лечение иди профилактика на заболявания.
  20. 20. Използване на едно или повече съединения съгласно претенции от 1 до 14 и/или едиа или повече техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли за получаване на лекарствени средства за третиране или профилактика на остри и/или хронични неврологични смущения, включително психоза, шизофрения, болест на Алцхаймер, смущения на познавателните способности и загуба на паметта.
BG108254A 2001-04-12 2003-10-10 ПРОИЗВОДНИ НА ДИХИДРО-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОН КАТО MGLUR2 АНТАГОНИСТИ II BG108254A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01109125 2001-04-12
PCT/EP2002/003644 WO2002083652A1 (en) 2001-04-12 2002-04-02 DIHYDRO-BENZO [b] [1, 4] DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS II

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108254A true BG108254A (bg) 2004-09-30

Family

ID=8177126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108254A BG108254A (bg) 2001-04-12 2003-10-10 ПРОИЗВОДНИ НА ДИХИДРО-БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОН КАТО MGLUR2 АНТАГОНИСТИ II

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6544985B2 (bg)
EP (1) EP1379511B1 (bg)
JP (1) JP4071115B2 (bg)
KR (1) KR100566171B1 (bg)
CN (1) CN1264825C (bg)
AR (1) AR035816A1 (bg)
AT (1) ATE299868T1 (bg)
AU (1) AU2002312788B2 (bg)
BG (1) BG108254A (bg)
BR (1) BR0208891A (bg)
CA (1) CA2442557C (bg)
CZ (1) CZ20033003A3 (bg)
DE (1) DE60205100T2 (bg)
DK (1) DK1379511T3 (bg)
EC (1) ECSP034797A (bg)
ES (1) ES2246012T3 (bg)
GT (1) GT200200073A (bg)
HR (1) HRP20030792A2 (bg)
HU (1) HUP0400851A3 (bg)
IL (2) IL157873A0 (bg)
JO (1) JO2285B1 (bg)
MA (1) MA27012A1 (bg)
MX (1) MXPA03009311A (bg)
MY (1) MY140271A (bg)
NO (1) NO20034576L (bg)
NZ (1) NZ528315A (bg)
PA (1) PA8543301A1 (bg)
PE (1) PE20021041A1 (bg)
PL (1) PL367064A1 (bg)
PT (1) PT1379511E (bg)
RU (1) RU2263112C2 (bg)
SI (1) SI1379511T1 (bg)
SK (1) SK13682003A3 (bg)
UY (1) UY27258A1 (bg)
WO (1) WO2002083652A1 (bg)
YU (1) YU79003A (bg)
ZA (1) ZA200307243B (bg)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02003740A (es) * 1999-10-15 2002-09-30 Hoffmann La Roche Derivados de benzodiazepina.
ATE405289T1 (de) * 2001-12-27 2008-09-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluorobicyclo 3.1.0 hexan-derivate
BR0308918A (pt) 2002-03-28 2005-01-04 Wisys Technology Found Inc Agentes ansiolìticos com efeitos sedativos e atáxicos reduzidos
EP1925614A1 (en) * 2002-03-28 2008-05-28 Wisys Technology Foundation, Inc. Anxiolytic agents with reduced sedative and ataxic effects
KR100764330B1 (ko) * 2003-07-25 2007-10-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료를 위한ｍＧｌｕＲ2 길항제 및 ＡＣｈＥ 억제제의 조합물
US7329662B2 (en) 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
US20060160823A1 (en) * 2004-05-28 2006-07-20 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole
WO2005123738A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrazolo-pyrimidine derivatives
CN101115755B (zh) * 2005-02-11 2013-01-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的吡唑并-嘧啶衍生物
RU2412943C2 (ru) 2005-03-23 2011-02-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ АЦЕТИЛЕНИЛ-ПИРАЗОЛО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR2
CN101248060B (zh) * 2005-06-23 2014-09-10 阵列生物制药公司 用于制备苯并咪唑化合物的方法
ES2340321T3 (es) 2005-09-27 2010-06-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2.
GB0600228D0 (en) * 2006-01-06 2006-02-15 Fermentas Uab Inactivation method
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200808751A (en) * 2006-04-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
CN101516859B (zh) 2006-09-20 2012-07-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂*衍生物
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP2010524879A (ja) 2007-04-19 2010-07-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−オンスルホンアミド誘導体
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
CA2696948C (en) 2007-09-14 2013-04-30 Jose Maria Cid-Nunez 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
KR20100080597A (ko) * 2007-09-14 2010-07-09 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된-４-페닐-1ｈ-피리딘-2-온
EP2220083B1 (en) 2007-11-14 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009304293B2 (en) 2008-10-16 2012-04-26 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
BRPI0921333A2 (pt) 2008-11-28 2015-12-29 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
NZ596078A (en) 2009-05-12 2013-06-28 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
BR112013000925A2 (pt) 2010-07-15 2020-12-01 Bayer Intellectual Property Gmbh compostos heterocíclicos como pesticidas
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN103298810B (zh) 2010-11-08 2016-03-16 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
EP2701699B1 (en) * 2011-04-28 2019-10-16 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP5790195B2 (ja) * 2011-06-22 2015-10-07 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法
CA2847247C (en) 2011-08-29 2019-10-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Benzodiazepinones as modulators of metabotropic glutamate receptor functions and neurological uses thereof
JP6337255B2 (ja) 2012-07-27 2018-06-06 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
KR20150070187A (ko) 2012-10-23 2015-06-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 자폐 장애의 치료를 위한 ｍｇｌｕ２／３ 길항제
US9914717B2 (en) 2012-12-20 2018-03-13 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
ES2696700T3 (es) 2012-12-28 2019-01-17 Crystalgenomics Inc Derivado de 2,3-dihidro-isoindol-1-on como supresor de quinasa BTK y composición farmacéutica que incluye el mismo
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR102414246B1 (ko) 2014-01-21 2022-06-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
LT3431106T (lt) 2014-01-21 2021-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
LT3113772T (lt) 2014-03-07 2020-12-28 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Trifluormetilo pakeistieji pirazolai kaip žmogaus plazmos kalikreino inhibitoriai
EP3134089A2 (en) 2014-04-23 2017-03-01 F. Hoffmann-La Roche AG Mglu2/3 antagonists for the treatment of intellectual disabilities
JP6552061B2 (ja) * 2014-06-10 2019-07-31 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター（ｎａｍｓ）とその使用
CN108727345B (zh) * 2017-04-25 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 一种咪唑环中间体的制备方法
JP2021510733A (ja) 2018-01-12 2021-04-30 ケーディーエーシー セラピューティクス，インコーポレーテッドＫｄａｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． がんの処置のための選択的ヒストンデアセチラーゼ３（ｈｄａｃ３）インヒビターと免疫治療剤との組み合わせ
CN108586447B (zh) * 2018-01-19 2021-01-29 中国人民解放军第四军医大学 一种苯二氮杂卓化合物及其制备方法和应用
AU2020289465B2 (en) * 2019-06-06 2025-12-11 Arcus Biosciences, Inc. Processes for preparing aminopyrimidine compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK283859B6 (sk) * 1995-02-09 2004-03-02 Egis Gy�Gyszergy�R Rt. 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie
HU224435B1 (hu) * 1995-02-09 2005-10-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP1210338A2 (en) * 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
TR200201023T2 (tr) * 1999-10-15 2002-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepin türevleri.
MXPA02003740A (es) * 1999-10-15 2002-09-30 Hoffmann La Roche Derivados de benzodiazepina.

Also Published As

Publication number Publication date
SK13682003A3 (sk) 2004-07-07
UY27258A1 (es) 2002-10-31
CA2442557A1 (en) 2002-10-24
NZ528315A (en) 2005-04-29
RU2263112C2 (ru) 2005-10-27
CA2442557C (en) 2008-12-23
JP2004529925A (ja) 2004-09-30
PE20021041A1 (es) 2002-11-19
MA27012A1 (fr) 2004-12-20
AU2002312788B2 (en) 2005-11-10
JP4071115B2 (ja) 2008-04-02
EP1379511B1 (en) 2005-07-20
SI1379511T1 (en) 2005-10-31
RU2003130637A (ru) 2005-04-10
PA8543301A1 (es) 2003-01-24
ECSP034797A (es) 2003-12-01
IL157873A (en) 2008-11-26
EP1379511A1 (en) 2004-01-14
JO2285B1 (en) 2005-09-12
HUP0400851A2 (hu) 2004-07-28
ATE299868T1 (de) 2005-08-15
US6544985B2 (en) 2003-04-08
KR20030087076A (ko) 2003-11-12
NO20034576D0 (no) 2003-10-10
MY140271A (en) 2009-12-31
MXPA03009311A (es) 2004-02-12
PT1379511E (pt) 2005-10-31
KR100566171B1 (ko) 2006-03-29
ES2246012T3 (es) 2006-02-01
CZ20033003A3 (cs) 2004-05-12
IL157873A0 (en) 2004-03-28
BR0208891A (pt) 2004-04-20
AR035816A1 (es) 2004-07-14
HRP20030792A2 (en) 2005-10-31
WO2002083652A1 (en) 2002-10-24
CN1264825C (zh) 2006-07-19
US20020193367A1 (en) 2002-12-19
HUP0400851A3 (en) 2010-03-29
CN1535266A (zh) 2004-10-06
DE60205100D1 (de) 2005-08-25
PL367064A1 (en) 2005-02-21
YU79003A (sh) 2006-05-25
ZA200307243B (en) 2004-12-16
HK1068888A1 (en) 2005-05-06
DK1379511T3 (da) 2005-11-07
DE60205100T2 (de) 2006-06-01
GT200200073A (es) 2002-11-07
NO20034576L (no) 2003-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6544985B2 (en) Dihydro-benzo [b][1,4]diazepin-2-one derivatives
AU2002312788A1 (en) Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
EP1379522B1 (en) DIHYDRO-BENZO(b)(1,4)DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS I
US6960578B2 (en) Glutamate receptor antagonists
AU2002310912A1 (en) Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists I
JP2013538806A (ja) 置換ｎ−フェネチルトリアゾロンアセトアミドおよびその使用
RU45093U1 (ru) Пылеуловитель