BG108487A - Заместени с триамид индоли, бензофурани и бензотиофени като инхибитори на микрозомния триглицерид пренасящ протеин (mtp) и/или секрецията на аполипопротеин б (аро в) - Google Patents

Заместени с триамид индоли, бензофурани и бензотиофени като инхибитори на микрозомния триглицерид пренасящ протеин (mtp) и/или секрецията на аполипопротеин б (аро в) Download PDF

Info

Publication number
BG108487A
BG108487A BG108487A BG10848703A BG108487A BG 108487 A BG108487 A BG 108487A BG 108487 A BG108487 A BG 108487A BG 10848703 A BG10848703 A BG 10848703A BG 108487 A BG108487 A BG 108487A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
independently
methyl
phenyl
compound
Prior art date
Application number
BG108487A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Bertinato
Alan BLIZE
Brian Bronk
Hengmiao Cheng
Hiep Huatan
Jin Li
Philip Mason
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG108487A publication Critical patent/BG108487A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до триамид МТР/Аро В инхибитори с формула, в която значенията на R1-R8 са посочени в описанието, както и до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до използването им. Изобретението се отнася и до методи за получаване на тези съединения, които са полезни за лечение на затлъстяване и липидни разстройства. а

Description

ЗАМЕСТЕНИ С ТРИАМИД ИНДОЛИ, БЕНЗОФУРАНИ И БЕНЗОТИОФЕНИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА МИКРОЗОМНИЯ ТРИГЛИЦЕРИД ПРЕНАСЯЩ ПРОТЕИН (МТР) И/ИЛИ СЕКРЕЦИЯТА НА АПОЛИПОПРОТЕИН Б (АРО В)
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до триамидзаместени хетероциклени съединения. Тези съединения са инхибитори на микрозомния триглицерид-пренасящ протеин (МТР) и/или на секрецията на аполипопротеин Б (апо Б) и са полезни за лечение на затлъстяване и родствени заболявания. Тези съединения са също полезни за предотвратяване и лечение на атеросклероза и клинични последствия от нея, за понижаване на серумните липиди и за превенция и лечение на родствени заболявания. Освен това, изобретението се отнася до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения и до методи за лечение на затлъстяване, атеросклероза и сродни заболявания и/или състояния, с посочените съединения, било самостоятелно или в комбинация с други лекарства, включително понижаващи липидите средства. Освен това, изобретението се отнася до някои методи и междинни съединения свързани с тях, които са полезни за получаване на съединенията съгласно настоящото изобретение.
Предшествуващо състояние на техниката
2663-03-РС
• · • ft • · ♦·
Микрозомният триглицерид пренасящ протеин катализира преноса на триглицерид, холестерилов естер и фосфолипиди и участвува като предполагаем медиатор в ансамбъла от апо-Б съдържащи липопротеини, биомолекули, които съдействат за образуването на атеросклеротичните увреждания. Специфично, субцелуларното (лумен на микрозомната фракция) и тъканното разпределение (черен дроб и тънките черва) на МТР водят до спекулация, че той играе роля в ансамбъла от плазмени липопротеини, тъй като те са местата на плазмения липопротеинов ансамбъл. Способността на МТР да катализира преноса на триглицерид между мембраните е в съгласие с тази спекулация и подсказва, че МТР може да катализира преноса на триглицерид от неговия сайт на синтеза в мембраната на ендоплазмения ретикулум към пораждащите се липопротеинови частици вътре в лумена на ендоплазмения ретикулум.
В съгласие с това, съединения, които инхибират МТР и/или по друг начин инхибират Апо Б секрецията са полезни за лечението на атеросклерозата и други състояния свързани с нея. Такива съединения са полезни също за лечение на други болести или състояния, при които чрез инхибиране на МТР и/или Апо Б секрецията, могат да се намалят нивата на серумния холестерол и на триглицеридите. Такива състояния могат да включват например хиперхолестеролемия, хиперглицеридемия, панкреатит, и затлъстяване; и хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия и хиперлипидемия свързани с панкреатит, затлъстяване и диабет. За подробно разглеждане виж например Wetterau et al., Science, 258, 999-1001, (1992), Wetterau et al., Biochem. Biophys. Acta, 875, 610617 (1986), European patent application publication № 0 584 446 Д2 и 0 643 057 Al, последната от които се отнася до някои
2663-03-РС • « · · · ·
съединения, които са полезни като инхибитори на МТР. Други примери за МТР инхибитори могат да бъдат намерени в US Patents №№ 5,712,279, 5,741,804, 5,968,950, 6,066, 653 и 6, 121,283; РСТ International Patent Application publications WO 96/40640, WO 97/43257, WO 98/27979, WO 99/33800 и WO 00/05201; и European patent application publications EP 584446 и EP 643,057.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула 1:
или фармацевтично приемлива сол на същото, в която
R1 е заместен в 5 или 6 място във формула 1 и има
структурата:
m е цяло число от 0 до 5;
η е цяло число от 0 до 3;
р е цяло число от 0 до 3;
L е -C(O)N(R9)- т.е. L има структурата:
2663-03-РС • · · · 9
ο
X е N или C(RC);
R2, R8, R11, R12, R13 и R16 са всеки независимо избрани
от халоген, циано, нитро, азидо, амино, хидрокси, (С1-С6)алкил, (С2-Сб)алкокси, метокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, моно-, диили три-халогено(С2-С6)алкил, перфлуоро(С2-С4)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С1-С5)алкил, моно-, ди- или три-халогено(С2-Сб)алкокси, трифлуорометил (С1-С5)алкокси, (Ci Сб)алкилтио, хидрокси(С1-Сб)алкил, (Cз-C8)циκлoaлκил(CRaRb)q. ,(С2-Сб)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С] -Сб)алкиламино, (С]С6)диалкиламино, амино(С1-С6)алкил, -(CRaRb)qNRaR14, C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR’4OR15, -CH=NOR15, NR14C(O)OR15, NR14S(O)R15, -C(O)R15, -C(S)R15,-C(O)OR15,OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 или -(CRaRb)qS(O)jR15;
всеки Ra и Rb е независимо H или (С1-Сб)алкил; ^еНили^1;
всеки q е независимо цяло число от 0 до 6;
Всеки j е независимо 0, 1 или 2;
R3 е Н, халоген, (С1-С6)алкил или моно-, ди- или трихалоген (С1-Сб)алкил;
R4 е Н, (С1-Сб)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -C(O)R15,C(S)R15, -(CRaRb)tO(Ci-C6anwLJi), - (CRaRb)tS(CrC^^), (CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15, -SO2R15 или -(CRaRb)q^eH^i, където фенилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R16;
всеки г е независимо цяло число от 2 до 5;
2663-03-РС всеки t е независимо цяло число от 1 до 6;
R5, R6 и R9 са независимо Н, (С]-Сб)алкил, (С3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(Cl-C6aлκил), (CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 или -SO2R15;
R7 е фенил, пиридил, фенил-Z1- или пиридил-Z1-, където фенилната или пиридилната част, в даден случай, е заместена с един до пет независимо избрани R12;
Z е -SO2- или -(CRaRb)v;
v е независимо цяло число от 0 до 6;
R10 е фенил, пиридил, фенил-Z2- или пиридил-Z2-, където фенилната или пиридилната част в даден случай е “J заместена с един до пет независимо избрани R ;
Z2 е -S(O)r, -0-, -(CR*Rb)„- или (O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-;
w е независимо цяло число от 1 до 6;
всеки к е независимо 0 или 1;
всеки R14 е независимо Н, (СгСб)алкил, (С3-
С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15,-(CRaRb)tO(Ci-C6anKHn), (CRaRb)tS(Ci-C6anKHn), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15 или -SO2R15;
всеки R15 е независимо H, (СгСб)алкил, (C3-C8) циклоалкил, трифлуорометил, трифлуорометил (С1-С5)алкил, където алкидните части на предходните R15 групи са независимо в даден случай заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от Ci-C6 алкил, Cj-C6 алкокси, амино, хидрокси, халоген, циано, нитро, трифлуорометил и трифлуорометокси;
и където всяка от горните алкидни, алкенилни или алкинилни части съдържащи СН3 (метилна), СН2 (метиленова) или СН (метинова) група, която не е заместена с халоген, SO или
S02 или свързана с N, О или S атом, в даден случай носят върху
2663-03-РС посочената метилна, метиленова или метинова група заместител избран от групата състояща се от халоген, -ORa, -SRa и -NRaRb.
В едно изпълнение на изобретението, L е свързан в положение 2 на R1 и в положение 5 на формула 1 т.е. съединението с формула 1 има структура с формулата 1а:
В друго изпълнение на изобретението, L е свързан на 2ро място в R1 и в положение 5 на формулата 1 и R10 е свързан в положение 3'.
В друго изпълнине на изобретението, L е свързан в положение 3 на R1 и в положение 5 на формула 1. В друго изпълнение на изобретението, L е свързан в положение 3 на R1 и положение 5 на формула 1 и X е N. В друго изпълнение на изобретението, L е свързан в положение 3 на R1 и в положение 5 на формула 1, X е N и R10 е свързан в положение 2 на R1. В друго изпълнение на изобретението, свързването на L към R1 е избрано от 3, 4 или 5 или 6 положение и свързването на L към съединението с формула 1 се избира от положение 5 или положение 6.
В друго изпълнение на изобретението X е C(Rc).
В друго изпълнение на изобретението X е C(RC), m е 0, η е 0 и р е 0 или 1.
В друго изпълнение на изобретението, X е C(RC), m е 0, η е 0 и р е 0 или 1 и R10 е фенил-Z2- свързан в положение 3 на R1,
2663-03-РС където фенилната част на R10 в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R .
В друго изпълнение на изобретението X е C(RC), m е 0, η е 0 и р е 0 или 1 и R10 е фенил свързан към положение 3 на R1, където фенилната част на R10 е в даден случай заместена с един до пет независимо избрани R13.
В друго изпълнение на изобретението, R е фенил-Z , където фенилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R12. В предпочитано изпълнение на изобретението Ζ1 е -(CRaRb)-, и в повече предпочитано изпълнение Z1 е метилен, т.е. -СН2-.
В друго изпълнение на изобретението, R4, R5, R6 и R9 са независимо избрани от Н, (С1-С6)алкил, -(СВаВь)чО(С1-С6алкил) или -(CRaRb)rR15.
В друго изпълнение на изобретението, всеки R12 е независимо избран от халоген, хидрокси, (СгСб)алкил, метокси, (С2-Сб)алкокси, (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил, моно-, ди- или трихалоген (С2-Сб)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил (CjС5)алкил, моно-, ди- или три- халоген(С2-Сб)алкокси, трифлуорометил(С!-С5)алкокси, (С1-Сб)алкилтио и хидрокси(Сг С6)алкил.
В друго изпълнение на изобретението, всеки R13 е независимо избран от халоген, хидрокси, амино, циано, (CiСб)алкил, (С2-Сб) алкенил, метокси, (С2-Сб)алкокси, (CiСб)алкокси (С1-Сб)алкил, моно-, ди- или три-халоген (С2-Сб)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил (С1-С5)алкил, моно-, ди- или три-халоген(С2-Сб)алкокси, трифлуорометил(С1-С5)алкокси, (CiС6)алкилтио, хидрокси(С1-Сб)алкил, -C(O)OR15 и -NR14C(O)R15,
2663-03-РС • · · · A · · ·· · • · A* · · · · • · ·· · · · · ···· ···· ··· ···· ·· ·· където R14 е H или (СгСб)алкил; и където R15 е Н или (Сг С6)алкил.
В друго изпълнение на изобретението, R10 е фенил, свързан в положение 3 на R1, където фенилната част на R10 е в даден случай заместена с един R13. В предпочитано изпълнение, R10 и R1 и двата са фенил, така че R1 и R10 заедно образуват 1,1' бифенилна група, където R10 обхваща Г-6' положенията на бифенилната група и R13 е заместен в положение 4’ на бифенила.
В друго изпълнение на изобретението, R4 е Н, (CiQ С6)алкил или -(CRaRb)qO(Ci-C6anKHn).
В друго изпълнение на изобретението,въглеродът означен а във формула 1 е в (8)-конфигурация.
В предпочитано изпълнение на изобретението R13 е трифлуорометил.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението, R3 е Н, халоген или (С1-Сб)алкил.
В повече предпочитано изпълнение на изобретението, R6 е метил.
СВ специално предпочитано изпълнение на изобретението, съединението с формула е 1 е (8)-1-етил-5-[(4’~ трифлуорометил-бифенил-2-карбонил)-амино]-1Н-индол-2карбоксилна киселина (2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1фенилетил}амид.
В друго специално предпочитано изпълнение на изобретението, съединението с формула 1 е (S)-N-{2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1 -фенилетил } -1 -метил-5-[4’(трифлуорометил)[1, Г-бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2карбоксамид.
2663-03-РС
• · ft ft ft ft ft ft
В друго повече предпочитано изпълнение на изобретението R3 е хлоро.
В друго специално предпочитано изпълнение на изобретението, съединението с формула 1 е избрано от групата състояща се от:
3-хлоро-5-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1 -фенилетил} амид;
3-хлоро-1-метил-5-[(4'-трифлуорометил-бифенил-2
карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1 -фенилетил} амид;
4’-трифлуорометил-бифенил-2-карбоксилна киселина [2({[(бензил-метил-карбамоил)-фенил-метил]-метил-амино]-метил)3-хлоро-1-метил-1Н-индол-5-ил]-амид, което алтернативно е наименовано 3-хлоро-1 -метил-5-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {N-[2(бензил(метил)амино)-2-оксо-1-фенилетил]метил)амид;
3-хлоро-1-метил-5-[метил-(4’-трифлуорометил-бифенил2-карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1 -фенилетил} амид; и
3-хлоро- 1-етил-5-[(4'-трифлуорометил-бифенил-2карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетил} амид.
В друго изпълнение на изобретението, X е C(RC), m е 0, η е 0 и р е 0 или 1 и R10 е фенил-Z2- свързан в положение 3, където фенилната част на R10 в даден случай е заместена с един до пет
Ί независимо избрани R и Ζ е О или S.
2663-03-РС
В друго изпълнение на изобретението, R7 е фенил-Z1, където фенилната част е в даден случай заместена с един до пет независимо избрани R и Z е О или S.
В друго изпълнение на изобретението, R7 е пиридил-Z1, където пиридилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R12. В предпочитано изпълнение на същото Z1 е -(СН2)-.
В друго изпълнение на изобретението, X е N и R10 е фенил, в даден случай заместен с един до пет независимо избрани © R13.
В друго изпълнение на изобретението, X е N и R10 е фенил, в даден случай заместен с един до пет независимо избрани R13, и R7 е фенил-Z1, където фенилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R12.
Настоящото изобретение се отнася също до съединение с формула lb:
или фармацевтично приемлива сол на същото, където:
R1 е заместен в положение 5 или 6 на формула lb и има структурата:
L--2663-03-РС • · • · ·
1:1 -, • · ··
Ί 11 или когато R е фенил, пиридил, фенил-Z - или пиридил-Z - в даден случай заместен с един до пет независимо избрани R12, R1 е (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-Сю)бициклоалкил, (CRaRb)tO(C1-C6anKHn), -CRaRb)tS(Ci-C6anKHn, -(CRaRb)rC(O)R15, -( CRaRb)rR15, SO2R15, (С4-Сю)хетероциклил, (С5-С]0)хетероарил, арил или -(CRaRb)q-apHH, където циклоалкилната, хетероциклилната, хетероарилната или арилната част е в даден случай заместена с един до пет независимо избрани R16,
m е цяло число от 0 до 5;
η е цяло число от 0 до 3;
р е цяло число от 0 до 3;
L е -C(O)N(R9)- както е описано по-горе;
X1 е N(R4), S или О;
X2 е N или C(Rc);
R2, R8, R11, R12, R13 и R16 са всеки независимо избрани от халоген, циано, нитро, азидо, амино, хидрокси, (С1-Сб)алкил, (С2-С6)алкокси, метокси, (Ci-C6) алкокси(С1-С6)алкил, моно-, диили три-халоген(С2-Сб)алкил, перфлуоро(С2-С4)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(О1-С5)алкил, моно-, ди- или три-халоген(С2-Сб)алкокси, трифлуорометил(С1-С5)алкокси, (CiС5)алкилтио, хидрокси(С1-Сб)алкил, (С3-С8)циклоалкил(СК^ь)ч-, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С1-С6)алкиламино-, (CjСб)диалкиламино, амино(С1-Сб)алкил-, -(CRaRb)qNRaR14, C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, NR14C(O)OR15, -NR14S(O)jR15, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15, OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 или -(CRaRb)qS(O)jR15;
всеки Ra и Rb е независимо H или (С1-С6)алкил;
Rc е H или R11;
всеко q е независимо цяло число от 0 до 6;
2663-03-РС ···· • · ft всяко j е независимо 0, 1 или 2;
R3 е Н, халоген, (С1-Сб)алкил или моно-, ди- или трихалоген(С ι -С6)алкил;
R4 е Н, (С]-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -C(O)R15, C(S)R15, -(CRaRb)tO(Ci-C^iooi), -(CRaRb)tS(Ci-C6anKnu), (CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15, -SO2R15 или -(CRaRb)q^eHHn, където фенилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R16;
всяко г е независимо цяло число от 2 до 5;
всяко t е независимо цяло число от 1 до 6;
R5 и R9 са всеки независимо Н, (С1-С6)алкил, (С3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(Ci-C6anKHn), (CRaRb)t вССгСбалкил, -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 или -SO2R15;
R6 е H, (С]-Сб)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -C(O)R15, C(S)R15, -(CRaRb)qO(Ci-C6anKHn),-(CRaRb)qS(C1-C6anKHn), (CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 или -SO2R15;
у е цяло число от 0 до 5;
R7 е (С1-С6)алкил, (С2-Сб)алкенил, (С2-С6)алкинил, (CRaRb)qO(C1-C6anKHn), -(СКаЯь)<18(С1-С6алкил); (С3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)rC(O)R15, (CRaRb)rC(S)R15, -(CRaRb)rR15 или -SO2R15;
11 или R е фенил, пиридил, фенил-Z - или пиридил-Z - в даден случай заместен с един до пет независимо избрани R12;
или R6 и R7 взети заедно с азотния атом, с който са сварзани, заедно образуват (С4-Сю)хетероциклил, където хетероциклилната част е еднопръстенна;
където алкидната, циклоалкилната и хетероциклилната части на предходните R6 и R7 групи са в даден случай заместени независимо с 1 до 3 заместители избрани независимо от халоген,
2663-03-РС • · ·* • · ·
циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -OR15, C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NRUC(O)R15, -C(O)NRaR14, NRaR14 и -NRI4OR15, С1-С5алкил, С2-С6алкенил и С2-С6алкинил и
R10 е фенил, пиридил, фенил-Z1- или пиридил-Z1, където фенилната или пиридилната част е в даден случай заместена с един до пет независимо избрани R13;
Z2 е -S(O)r, -Ο-, -(CRaRb)w-, или (O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-;
w е независимо цяло число от 1 до 6;
всяко к е независимо 0 или 1;
или R10 е OR17, където R17 е (С1-Сб)алкил, (CiСб)алкокси(С!-С6)алкил, моно-, ди- или три-халоген(С2-С6)алкил, перфлуоро(С2-Сб)алкил, трифлуорометил(С1-Сб)алкил, хидрокси(С1-Сб)алкил, (C3-C8)4HKnoanKHn(CRaRb)q-, (С2С6)алкенил или (С2-Сб)алкинил;
всеки R14 е независимо Н, (С1-С6)алкил, (С3С8)циклоалкил,-(С(О^15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(Ci-C6anKHn), (CRaRb)tS(CrC6anKHn), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15 или -SO2R15;
всеки R15 е независимо H, (С1-С6)алкил, (C3С8)циклоалкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С1-С5)алкил, където алкидните части на предходните R15 групи са, независимо, в даден случай заместени с 1 до 3 заместители, независимо избрани от С1-С6алкил, Ci-Сбалкокси, амино, хидрокси, халогено, циано, нитро, трифлуорометил и трифлуорометокси;
и където всяка от горните алкилна, алкенилна или алкинилна части, съдържащи СН3 (метилна), СНгСметиленова) или СН (метинова) група, която не е заместена с халоген, SO или
SO2 или свързана с Ν, О или S атом, в даден случай носи в споменатата метилна, метиленова или метинова група
2663-03-РС • * • · · ·
14' заместител, избран от групата състояща се от халоген, -ORa, SRa и-NRaRb.
В едно изпълнение на изобретението X2 е C(Rc).
В друго изпълнение на изобретението, X2 е C(RC) и L е
свързан в положение 2 на R1 и в положение 5 на формула lb.
В друго изпълнение на изобретението, X е C(R ) и L е свързан в положение 2 на R1 и в положение 5 на формула lb, R10 е OR17 и R7 е фенил-Z1, където фенилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R12. В предпочитано изпълнение на същото, Z1 е -(CRaRb)t-.
В друго изпълнение на изобретението, X2 е C(RC) и L е свързан в положение 2 на R1 и в положение 5 на формула lb и R10 е фенил свързан в положение 3 на R1, където фенилната част на R10 в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R13. В предпочитано изпълнение на изобретението, R6 във формула lb е Н или (С]-С4)алкил.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението,
въглеродният атом означен а във формула lb е в (S) абсолютна конфигурация.
В друго изпълнение на изобретението, R13 във формула b е Н или трифлуорометил.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението, R3 във формула lb е Н, халоген или (С1-Сб)алкил.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението, R във формула lb е (СгСб)алкил, (С2-Сб)алкенил или (С2С6)алкинил.
В особено предпочитано изпълнение на изобретението, съединението избрано от групата състояща се от:
2663-03-РС • a • · · ·
3-хлоро-1-метил-5-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина[2-оксо-1фенил-2-(проп-2-иниламино)етил]амид;
3-хлоро-1-метил-5-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2карбонил)-амино]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина[2(изопропиламино-2-оксо-1-фенилетил]амид;
3-хлоро-1-метил-5-[(4’-трифлуорометил-бифенил-2карбонил)амино]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина[2-оксо-1 фенил-2-(пропиламино)етил]амид;
3-хлоро-1-метил-5-[метил-(4'-трифлуорометил-бифенил2-карбонил)амино]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина[2(етиламино)-2-оксо-1 -фенилетил]амид;
3-хлоро-1 -метил-5-[метил-(4'-трифлуорометил-бифенил2-карбонил)-амино]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина[2(изопропиламино-2-оксо-1-фенилетил]амид;
5-[(бифенил-2-карбонил)-амино]-3-хлоро-1-метил-1Ниндол-2-карбоксилна киселина[2-оксо-1 -фенил-2(пропиламино)етил]амид; и
5-[(бифенил-2-карбонил)-амино]-3-хлоро-1-метил-1Ниндол-2-карбоксилна киселина[2-(изопропиламино-2-оксо-1 фенил етил]амид.
В едно изпълнение на изобретението, R6 и R7 във формула lb взети заедно с азотния атом, с който са свързани, заедно образуват (С4-Сю)хетероциклил, където хетероциклилът в даден случай е заместен независимо с 1 или 2 заместители независимо избрани от (СгСб)алкил, (С2-Сб)алкенил и (С2-С6) алкинил и трифлуорометил. В предпочитано изпълнение на същото, хетероциклилът е избран от пиролидинил, пиперидинил,
2663-03-РС • · · ·
морфолино и тиоморфолино. В особено предпочитано изпълнение на същото, хетероциклилът е пиролидинил или морфолино.
Настоящото изобретение се отнася също до съединения с формула 2:
или фармацевтично приемлива сол на същото, в която:
R1 е заместен в положение 5 или 6 на формула 1 и има структурата:
ш е цяло число от 0 до 5;
η е цяло число от 0 до 3;
р е цяло число от 0 до 3;
L е -C(O)N(R9)-;
X е N или C(RC);
R2, R8, R11 , R12 и R13 са всеки независимо избрани от халоген, циано, нитро, азидо, амино, хидрокси, (С1-Сб)алкил, (С2Сб)алкокси, метокси, (С1-Сб)алкокси(С]-Сб)алкил, моно-, ди- или три-халогено(С2-Сб)алкил, перфлуоро(С2-С4)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С1-С5)алкил, моно-, ди- или три-халогено(С2-С6)алкокси, трифлуорометил(С|-С5)алкокси, (CjСб)алкилтио, хидрокси(СгС6)алкил, (Cз-C8)циκлoaлκил(CRaRb)q-,
2663-03-РС • ft • · · · (С2-Сб)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С1-Сб)алкиламино-, (CjСб)диалкиламино, амино(С1-Сб)алкил-, -(CRaRb)qNRaR14, C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, NR14C(O)OR15, -NR14S(O)jR15, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15-,OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 или -(CRaRb)qS(O)jR15;
всеки Ra и Rb е независимо H или (С1-Сб)алкил;
ЯсеНилиЯп;
всяко q е независимо цяло число от 0 до 6;
всяко] е независимо 0, 1 или 2;
R3 е Н, халоген, (С)-Сб)алкил или моно-, ди- или трихалогено(С1-Сб)алкил;
всяко г е независимо цяло число от 2 до 5;
всяко t е независимо цяло число от 1 до 6;
R5 и R9 са всеки независимо Н, (С1-С6)алкил, (С3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(Ci-C6anKHn, (CRaRb)tS(Ci-C6an^, -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 или -SO2R15,
R6 е H, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -C(O)R15, C(S)R15, -(CRaRb)qO(Ci-C6an^, -CRaRb)qS(Cr^Kiw, (CRaRb)rC(O)R15, -(RaRb)rR15 или -SO2R15;
у е цяло число от 0 до 5;
R7 е (С]-Сб)алкил, (С2-Сб)алкенил, (С2-Сб)алкинил, (CRaRb)qO(Ci-C6 алкил), -(CRaRb)qS(Cl-C6aлκил; (С3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)rC(O)R15, (CRaRb)rC(S)R15, -(CRaRb)rR15 или -SO2R15;
или R7 е фенил, пиридил, фенил-Z1- или пиридил-Z1- в даден случай заместен с един до пет независимо избрани R12;
или R6 и R7 взети заедно с азотния атом, с който са свързани, заедно образуват (С4-С10)хетероциклил, където хетероциклилната част е еднопръстенна;
2663-03-РС • · • · · ·
където алкилната, циклоалкилната и хетероциклилната части на предходните R6 и R7 групи са в даден случай заместени независимо с 1 до 3 заместители независимо избрани от халоген, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -OR15, C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR14C(O)R15, -C(O)NRaR14, NRaR14 и -NR14OR15, Ci-Сбалкил, С2-Сбалкенил и С2-Сбалкинил; и
R е фенил, пиридил, пиридил-Z - или пиридил-Z където фенилната или пиридилната част е в даден случай заместена с един до пет независимо избрани R13;
Q Z2 е -S(O)j-, -Ο-, -(CRaRb)w- или -(O)k(CRaRb)q-;
w е независимо цяло число от 1 до 6;
всяко k е независимо 0 или 1;
или R10 е OR17, където R17 е (С1-С6)алкил, (CjСб)алкокси(С1-Сб)алкил, моно-, ди- или три-халоген(С2-С6)алкил, перфлуоро(С2-Сд)алкил, трифлуорометил(Сι-С5)алкил, хидрокси(С1-Сб)алкил, (C3-C8)4HKnoanKHn(CRaRb)q-, (С2С6)алкенил или (С2-Сб)алкинил;
всеки R14 е независимо Н, (С1-Сб)алкил, (СзС8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(Ci-C6anKHn), (CRaRb)tS(Ci-C^i«Dip -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15 или -SO2R15;
всеки R15 е независимо Н, (С1-Сб)алкил, (СзС8)циклоалкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С1-С5)алкил, където алкилните части на предходните R15 групи са в даден случай независимо заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от Ci-Сбалкил, £1-С6алкокси, амино, хидрокси, халоген, циано, нитро, трифлуорометил и трифлуорометокси;
и където всяка от горните алкилна, алкенилна или алкинилна части съдържащи СН3 (метилна), СН2(метиленова) или СН (метинова) група, която не е заместена с халоген, SO или
2663-03-РС
S02 или свързана с N,0 или S атом, в даден случай носи в посочената метилна, метиленова или метинова група заместител избран от групата състояща се от халоген, -0Ra, -SRa и -NRaRb.
В едно изпълнение на изобретението X във формула 2 е
C(RC).
В друго изпълнение на изобретението, L във формула 2 е свързан с положение 2 на R1 и в положение 5 на формула 2.
В друго изпълнение на изобретението у е 1 или 2.
В друго изпълнение на изобретението, R10 във формула
е фенил свързан в положение 3 на R1 където фенилната част на R10 е в даден случай заместена с един до пет независимо избрани
В друго изпълнение на изобретението, R7 във формула 2
е фенил-Z1, където фенилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R12. В предпочитано изпълнение на същото, Z1 е -(CRaRb)t-.
В друго изпълнение на изобретението R6 във формула 2 е Н или (С]-С4)алкил.
В друго изпълнение на изобретението, въглеродният атом означен ”а във формула 2 е в (S) абсолютна конфигурация.
В предпочитано изпълнение на изобретението R13 във формула 2 е трифлуорометил.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението R3 във формула 2 е Н, халоген или (С1-Сб)алкил.
Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединение с формула 1, който обхваща образуване на амидна връзка между съединение с формула АВ1:
2663-03-РС
АВ1;
и съединение с формула С:
където m е цяло число от 0 до 5; η е цяло число от 0 до 3; р е цяло число от 0 до 3;
амидният азотен атом на -C(O)N(R9)- по-горе е свързан в положение 5 или 6 на индола;
X е N или C(RC), където Rc е Н или R11;
R2, R8, R11, R12, R13 и R16 всеки независимо са избрани от халоген, циано, нитро, азидо, амино, хидрокси, (СгС6)алкил, (С2-Сб)алкокси, метокси, (С1-Сб)алкокси(С1-Сб)алкил, моно-, диили три-халогено(С2 -С6)алкил, перфлуоро(С2-С4)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С1 -С5)алкил, моно-, ди- или три- халогено(С2-С6)алкокси, трифлуорометил(С!-С5)алкокси, (CiС6)алкилтио, хидрокси(СгС6)алкил, (C3-C8)4HKnoanKHn(CRaRb)q-, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С1-С6)алкиламино~, (Сг Сб)диалкиламино, амино(С1-С6)алкил, -(CRaRb)qNRaR14, C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, -NR14S(O)R15,
2663-03-РС
C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15,-OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 или -(CRaRb)qS(O)jR15;
всеки Ra и Rb е независимо H или (С1-С6)алкил; всако q е независимо цяло число от 0 до 6; всяко j е независимо 0, 1 или 2;
R3 е Н, халогено, (С)-Сб)алкил или моно-, ди- или трихалогено(С1-С6)алкил;
R4 е Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -C(O)R15, -
C(S)R15, -(CRaRb)tO(C]-C6anKHn), -(CRaRb)tS(CrC6anKHn), (CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15, -SO2R15 или -(CRaRb)q-4>eHHn, където фенилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R16;
всяко г е независимо цяло число от 2 до 5; всяко t е независимо цяло число от 1 до 6;
R5, R6 и R9 са всеки независимо Н, (С]-С6)алкил, (С3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(Ci-C6anKHn), (CRaRb)tS(CrC6anKHn), -(CRaRb)rC(O)R15, (CRaRb)rR15 или -SO2R15;
R7 е фенил, пиридил, фенил-Z1, или пиридил-Z1, където
фенилната или пиридилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R12,
Z1 е -SO2- или -(CRaRb)v-;
v е независимо цяло число от 1 до 6;
R е фенил, пиридил, фенил-Z - или пиридил-Z -където w е независимо цяло число от 1 до 6;
всяко к е независимо 0 или 1;
фенилната или пиридилната части са в даден случай заместени с един до пет независимо избрани R13;
Z2 е -S(O)j-, -Ο-, -(CR*Rb)w-, или (O)k(CR*Rb)„(O)k(CR'Rb),-;
2663-03-РС • · · ·
всеки R14 е независимо Н, (С]-С6)алкил, (С3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15,-(CRaRb)tO(Ci-C6anKmi), (CRaRb)tS(CrC^^), -(CRaRb)rC(O)R15,-(CRaRb)tR15 или -SO2R15;
всеки R15 е независимо Н, (С1-С6)алкил, (С3С8)циклоалкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С!-С5)алкил, където алкидните части на предходните R15 групи са независимо в даден случай заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от С1-С6алкил, (С1-Сб)алкокси, амино, хидрокси, халогено, циано, нитро, трифлуорометил и трифлуорометокси;
и където която и да е от горните алкилна, алкенилна или алкинилна части съдържащи СН3 (метилна), СН2 (метиленова) или СН (метинова) група, която не е заместена с халоген, SO или SO2 или свързана с Ν, О или S атом, в даден случай носи в посочената метилна, метиленова или метинова група заместител, избран от групата състояща се от халогено-, ORa, -SRa и -NRaRb;
и Lc е избран от (i) карбоксилна киселина или сол на същата (ii) активирана форма на карбоксилна киселина или (iii) алдехид;
В едно изпълнение, карбоксилната киселина е в даден случай активирана in situ, като се използват методи добре известни в областта. Горният метод се приведен тук като Метод I е приложим и осигурява метод за получаване на всяко от изпълненията, предпочитаните изпълнения, повече предпочитаните изпълнения и специално предпочитаните изпълнения за съединенията с формула 1, подробно повтаряне на което е избегнато за краткост. Методите за образуване на амидна връзка са добре известни в областта, някои примери от които са дадени тук.
2663-03-РС •· • · •· • ··
В едно изпълнение, използваната форма на амина С може в даден случай да бъде сол с която и да е киселина, която е съвместима със последващите опции на метода и може допълнително или в даден случай да бъде разтвор в подобен съвместим разтворител или смес от разтворители.
В едно изпълнение, използваните форми на карбоксилна киселина (или сол на същата) АВ1 и аминът С (или сол на същия) включват солвати и хидрати.
В едно изпълнение на Метод I, амидното свързване
между АВ1 и С се образува чрез смесване на АВ1, С и РуВгоР (около 1 еквивалент ) в подходящ не-воден разтворител, последвано от прибавяне на диизопропилетиламин (2-3 еквивалента). В предпочитано изпълнение, подходящият разтворител е метиленхлорид или DMF. В повече предпочитано изпълнение на Метод I, разтворителят е метиленхлорид. В друго предпочитано изпълнение, метод I обхваща разбъркване или разклащане на получената смес, при стайна температура, за период от 30 min до около 24 h. В друго предпочитано изпълнение на същия метод I обхваща още отстраняване на разтворителя и пречистване на продукта чрез TLC или флаш-хроматография като се използва, като елуиращ разтворител, етилацетат/хексан.
В друго изпълнение на метод I, амидното свързване между АВ1, където Lc е алдехид, за предпочитане С(О)Н и С се образува по метод (тук алдехиден метод”), който обхваща а) взаимодействие на АВ1 алдехид с С в присъствието на киселина, за предпочитане оцетна киселина, в подходящ разтворител, за предпочитане метиленхлорид, последвано от Ь) прибавяне на
NaB(OAc)3H и хлороформ. В предпочитано изпълнение на алдехидния метод, съединението с формула 1 се пречиства из
2663-03-РС • · ··
органичния слой за предпочитане чрез флаш хроматография като се използва метанол/хлороформ. В друго изпълнение на алдехидния метод АВ1 алдехидът се получава чрез (i) смесване на съединението с формула АВ1, където Lc е карбоксилна киселина, за предпочитане -СООН, с Ν,Ο-диметил хидроксиламин хидрохлоридна сол и РуВгоР в подходящ разтворител, последвано от (ii) прибавяне на диизопропилетиламин и (iii) обработка на получения Ν,Ο-диметил хидроксиамид с DIBAL в подходящ разтворител, за да се получи съответния алдехид. В предпочитано изпълнение на алдехидния метод, подходящият разтворител в етап (i) е метиленхлорид. В друго предпочитано изпълнение на алдехидния процес, подходящият разтворител в етап (iii) е THF.
В предпочитано изпълнение на Метод I, наричан тук Метод IC поради използването в него на карбодиимид, амидното свързване между АВ1 и С, където Lc е карбоксилна киселина се получава чрез а) смесване на АВ1 с карбодиимид и катализатор напр. 1-хидроксибензотриазол хидрат (HOBt) в подходящ неводен разтворител и Ь) прибавяне на триетиламин и С към сместа от етап а). В повече предпочитано изпълнение на метод IC карбодиимидът е EDC т-е- 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и също повече предпочитано, разтворителят е метиленхлорид. В друго изпълнение, метод IC освен това обхваща поне още едно прибавяне на триетиламин. В друго изпълнение, метод IC освен това обхваща най-малко второ прибавяне на триетиламин, в даден случай с допълнително прибавяне на карбодиимид. В друго изпълнение на метод IC, сол на киселината АВ1 се използва в етап а). За предпочитане, солта е натриева сол т-е- Lc е -C(O)O’Na+ и повече за предпочитане солта е калиева сол т.е. Lc е -С(О)ОК+ и особено предпочитано солта е калиева сол
2663-03-РС
·« ♦· • · · · » ·
t · · · · · • · · · * ·
т.е. Lc е -С(О)О’К+, кристализираща като 2,5 мола хидрат. В още друго изпълнение на същия, киселинната сол АВ1 първо се обработва с водна киселина преди смесването с другите компоненти в етап а); в това изпълнение обработката с водна киселина е резултат от утаяването на свободната киселина като твърдо вещество, която се събира за използване в етап а). В предпочитано изпълнение на етапа с киселинно обработване киселинната сол АВ1 се обработва с водна киселина доведена до pH от около 3 до около 4, с нагряване. В повече предпочитано изпълнение, киселинната сол се обработва с инертна минерална киселина, най- за предпочитане концентрирана водна солна киселина или алтернативно инертна органична киселина за предпочитане безводна и най- за предпочитане метансулфонова киселина, преди етап а). В едно друго изпълнение, съединението с формула 1 се пречиства чраз а) промиване с наситен воден разтвор на натриев хдроген карбонат Ь) промиване с водна киселина, за предпочитане солна киселина и с) промиване с вода, за да се осигури пречистено съединение с формула 1, в неводен разтворител. В още едно друго изпълнение, неводният разтворител се заменя с амилацетат, амилов алкохол, смеси от метанол или ацетонитрил с диизопропилов етер или за предпочитане смеси на йропан-2-ол и трет-бутил метилов етер, чрез дестилация и разтворът се охлажда с оглед да се утаи твърдата форма, например полиморфи на съединението с формула 1. За предпочитане, разтворът на съединението с формула 1 в смеси от пропан-2-ол и трет-бутил метилов етер се засява с кристалчета от желаната твърда форма, за да се улесни утаяването на желаната твърда форма.
2663-03-РС * « ·« «е
В друго изпълнение на горния метод, амидното
свързване между АВ1 и С се образува чрез а) взаимодействие на киселината с Ι,Γ-карбонилдиимидазол за да се получи неговия ацилимидазолид т.е. като се получава Lc = -C(O)(1-C3H3N2) и b) взаимодействие на имидазолида на АВ1 с С, за предпочитане в присъствието на подходяща основа. В това изпълнение, се наблюдава известна рацемизация на хиралния център а в (S)фенилглицинови производни, така, когато е желателно запазване на стереохимията, използването на имидазолидната реакция е помалко предпочитано отколкото другото изпълнение описано погоре. Предпочитаните методи от изобретението запазват стереохимията на фенилглициновата група.
В предпочитано изпълнение на всяко от изпълненията на метод I и метод IC, R5 е водород, R6 е водород, R7 е бензил, ш, п, и р са 0 и въглеродния атом означен а във формула С е в (S) конфигурация. В друго предпочитано изпълнение на метод I, амидното свързване между АВ1 и С се образува както в пример 45, етап (g).
В предпочитано изпълнение на метод IC, R4 е метил, R5
А 7 е водород, R е метил, R е бензил, m е 0 и въглеродния атом означен а” във формула С е в (S) конфигурация и амидното свързване между АВ1 и С се образува както в пример 44, етап (f).
Допълнителни изпълнения на методите за образуване на амидното свързване в методите съгласно настоящото изобретение са описани в примерите и трябва да се разбира, че всяко от изпълненията дадени като пример, както са описани по-долу, са предвидени да бъдат включени в обхвата на методите от настоящото изобретение.
2663-03-РС • «
В друго изпълнение на горния метод, съединението с формула АВ1 се получава чрез метод, който обхваща образуване на амидно свързване между съединение с формула А:
и съединение с формула В1:
където Lc е карбоксилна киселина и Le е карбоксилна киселина (С1-Сб)алкйЛ0в естер и R2 - R11 са както е дефинирано по-горе.
В едно изпълнение, амидното свързване между А и В1 се образува чрез метод обхващащ а) смесване на А и В1 с подходяща основа, например DIEA, карбодиимид, например EDC.HC1, и катализатор например НОВТ, в органичен разтворител, напр. DMF, последван от Ь) дестилация на летливите съставки, с) разпределяне между органичен разтворител и разредена водна киселина, d) заменяне чрез дестилация на разтворителя с неразтворител напр. трет-бутил метилов етер, диизопропилов етер или пропан-1-ол и е) изолиране на продукта АВ1 чрез филтриране.
В друго изпълнение, амидното свързване между А и В1 се образува чрез метод обхващащ а) смесване на А с хлориращо средство напр. оксалилхлорид или за предпочитане тионилхйбрид, в съвместим разтворител, напр. толуен, ацетонитрил или 1/2дихлороетан, в присъствието на катализатор, за да се получи
2663-03-РС • · · · · · .- *28* .-
киселинния хлорид т.е. А, където Lc = -С(О)С1, Ь) в даден случай отстраняване на излишъка от реактив чрез дестилация, с) смесване на киселинния хлорид с В1 в присъствието на подходяща основа напр. DIEA, в съвместим разтворител напр. DCE, толуен, EtOAc, ацетонитрил и смеси от тях, последвано от d) изолиране на продукта АВ1-е както е описано в предходното изпълнение или за предпочитане чрез филтриране на суровия продукт от реакционната смес и повторно суспендиране на суровия продукт в подходящ не-разтворител, за предпочитане в смеси на воден пропан-2-ол, преди повторно филтриране.
Предпочитана характеристика на горното изпълнение е
използването на катализатор при получаването на киселинния хлорид т.е. А, където Lc = -С(О)С1, за да се предотврати образуване на съответния симетричен карбоксилен анхидрид. Предпочитани катализатори са третичните амиди напр. DMF и DMAC или пиридини напр. пиридин или DMAP или смеси от тях. Повече предпочитани катализатори са N-алкил лактамите напр. Nметилпиролидинон. Катализа чрез железни соли и чрез тетраалкилкарбамиди, напр. тетраметилуреа е известна в областта.
Изобретението се отнася също до съединение с формула
АВ1:
където R3 е Н, халоген или (С1-С6)алкил, R4 и R9 са всеки независимо Н или (С]-Сб)алкил; т, η и р са всичките 0, R10 е фенил, в даден случай заместен с една до пет групи R13 и Lc е
2663-03-РС • · · · · ·
карбоксилна киселина или сол на същата. В предпочитано изпълнение Lc е СООН. В друго предпочитано изпълнение Lc е сол на карбоксилна киселина, за предпочитане Lc е натриева сол на карбоксилната киселина т.е. -COONa+, повече за предпочитане Lc е калиевата сол на карбоксилната киселина т.е. -СООК+ кристализираща като 2,5 мола хидрат. В предпочитано изпълнение на съединението с формула АВ1, R3 е Н или халоген, R4 е метил, етил или пропил; m, η и р са 0 и R10 е фенил в даден случай заместен с една или две R13 групи. В повече предпочитано изпълнение на същото, R3 е Н и R4 е метил. В друго повече предпочитано изпълнение на същото R3 е Н, R4 е метил и R10 е фенил в даден случай заместен с една R13 група. В особено предпочитано изпълнение R3 е Н, R4 е метил и R10 е фенил заместен с една трифлуорометилна група. В особено предпочитано изпълнение на същото, трифлуорометилната група е в положение 4' на бифенилната група образувана между R10 и фенила към който е свързана.
Изобретението се отнася също до съединение с формула АВ1-е, в която R -R са както е дефинирано по-горе за съединението АВ1 и Le е естер на карбоксилна киселина. В едно изпълнение, естерът е алкилов естер, за предпочитане (CjСб)алкилов естер или заместен алкиден вариант на същия. В предпочитано изпълнение, Le е естер на етилкарбоксилната киселина т.е. С(О)ОСН2СНз. В друго предпочитано изпълнение, Le е естер на метилкарбоксилна киселина т.е -С(О)ОСН3.
Изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула С:
2663-03-РС • · · ·
3Ϊ)
NR6R7 или стереоизомер на същото, който обхваща взаимодействие на амин с формула HNR R със съединение с формула
в която Rp е Н или защитна група.
В едно изпълнение, защитната група е третбутоксикарбонил (ВОС). В друго изпълнение, методът обхваща смесване на С с катализатор напр. HOBt и карбодиимид в подходящ разтворител и прибавяне на амина HNR6R7. В предпочитано изпълнение, карбодиимидът е Ν,Ν’дициклохексилкарбодиимид. В друго предпочитано изпълнение, карбодиимидът е EDC. В друго предпочитано изпълнение, подходящият разтворител е дихлорометан. В предпочитано изпълнение, сместа на С, аминът HNR6R7, HOBt и карбодиимида се разбърква за около 30 min до 24 h преди по-нататъшна обработка. В едно изпълнение, по-нататъшната обработка обхваща дообработване във вода, за да се получи съединението с формула С. В предпочитано изпълнение, аминът HNR6R7 е Nметилбензиламин т.е. R е метил й R е бен^д^. В друго предпочитано изпълнение, Rp е QQp е Nметилбензиламин и в повече предпочитано изпълнение на същото,
2663-03-РС • · · · · ·
полученото съединение с формула С, (трет-бутил (RS)-2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетилкарбамат) се обработва с трифлуорооцетна киселина и триетилсилан в дихлорометан, последвано от водна дообработка, за получаване на (RS)-N-6eH3HnМ-метил-2-фенилглицинамид. В особено предпочитано изпълнение, Rp е ВОС и аминът е N-метилбензиламин и в повече
предпочитано изпълнение на същото, получаващото се оптично обогатено съединение с формула С, (трет-бутил(8)-2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетилкарбамат) се обработва с концентрирана солна киселина в пропан-2-ол, последвано от изгодно утаяване на (8)-М-бензил-М-метил-2-фенилглицинамид хидрохлорид монохидрат от смеси на пропан-2-ол и третбутилметилетер, водещо до полезно увеличаване на степента на оптично обогатяване.
Сол на фенилглицинамида може да се получи напр. чрез обработка на амида напр. (RS)-N-6eH3Hn-N-MeTHn-2фенилглицинамид с ди(о-толуоил)-Ь-винена киселина в подходящ разтворител, например етилацетат, за да се получи ди(о-толуоил)L-тартратна) сол т.е. ^8)-М-бензил-М-метил-2-фенилглицинамид. Тартратните соли на фенилглицинамидите могат да бъдат разцепени, за да се получи амидът, който може да се пречисти като хидрохлоридна сол.
В друго изпълнение, рацемичните съединения с формула С, могат да се разделят чрез селективно утаяване на един от енантиомерите като сол с оптично обогатена хирална киселина, от което много примери са известни в областта, из подходящи разтворители напр. метанол и етанол. Такива оптично обогатени хирални киселини могат да бъдат природно срещани или синтетични. Утаените соли могат да бъдат хидрати ил^ ^рлвати.
2663-03-РС • · · • · ·
В предпочитано изпълнение, (RS)-N-6eH3HH-N-MeTHn-2фенилглицинамидът се обработва с ди(о-толуоил)-Ь-винена киселина в метанол, при 20°С. Утаената сол се филтрира и се промива с метанол, след това се суши и се получава (8)-№-бензилМ-метил-2-фенилглицинамид до(о-толуоил)-Ь-тартрат с 92,7 % (хирална HPLC). Това вещество се суспендира отново в горещ метанол, филтрира се, промива се и се суши, като се получава (S)М-бензил-1Ч-метил-2-фенилглицинамид до(о-толуолуил)-Е-тартрат 99 %-ен. (37 % общ добив).
Диастереомерно обогатените соли, получени както е описано в предходното изпълнение, могат да бъдат разцепени за да се получат оптично обогатени свободни амини С, напр. (S)-Nбензил-1Ч-метил-2-фенилглицинамид, който може да бъде пречистен изгодно чрез кристализация както е получен или чрез образуване на сол с ахирална киселина, в присъствието на подходящи разтворители, напр. утаяване на (8)-К-бензил-1Ч-метил2-фенилглицинамид хидрохлорид от смеси от пропан-2-ол и третбутилметил етер.
В друго изпълнение, рацемично съединение & формула
С може да бъде разделено чрез селективна прекристализация на неговата сол, с оптически обогатена хирална киселина, напр. (RS)М-бензил-М-метил-2-фенилглицинамид ди(о-толуоил)-Е-тартрат, получен както е описано по-горе из подходящ разтворител, се получат диастереомерно обогатените соли, напр.
М-метил-2-фенилглицинамид ди(о-толуоил)-Е-тартрат. Разлепвана на тези соли дава оптично обогатен свободен амин с формула С, който може да бъде изгодно изолиран и използван като хидрохлоридна сол, напр.(8)-М-бензил-М-метил-2фенилглицинамид хидрохлорид.
2663-03-РС • · ····
В друго изпълнение където се предпочитат оптично
обогатени съединения С, нежеланият енантиомер на съединението С може да бъде рециклиран чрез рацемизация. В повече предпочитано изпълнение, рацемизацията се прилага към матерните течности от разделянето описано по-горе, чрез нагряване под обратен хладник, в присъствието на каталитично количество от карбонилно съединение, напр. 2-хлоробензалдехид, като по такъв начин се позволява изолирането на втори добив от диастереомерно обогатени соли, съдържащи желания енантиомер на съединението С, т.е. (8)-К[-бензил-М-метил-2-фенилглицинамид до(о-толуоил)-Ь- тартрат 92 % ,с приблизително 50 % добив от разтвореното в първоначалната етанолова матерна течност. В още едно предпочитано изпълнение, катализираното рацемизиране се извършва при подходяща температура и концентрация in situ, през врема на разделянето в подходящ разтворител, преди изолирането на първия добив от продукта; това динамично разделяне позволява първият добив от продукта да бъде значително по-голям от 50 % постиган по традиционните разделяния на соли. Динамични разделяниа са известни в областта, но са считани далеч от тривиалното и високо зависими от субстрата.
В още едно друго изпълнение на метода за получаване на оптично обогатено съединение с формула С, хомохирална аминокиселина напр. (8)-Ь-2-фенилглицин, се превръща в съответния N-карбоксианхидрид, напр. (8)-4-фенил-1,3оксазолидин-2,5-дион, като се използват методи добре известн^4в областта, които могат след това да бъдат смесени с амин напр. Nметилбензиламин. Получената смес, след това се подлага на водна дообработка като се получава оптично обогатен аминоамид налр.
2663-03-РС • · • · · ·
(8)-М-бензил-ЬГ-метил-2-фенилглицинамид. който може да бъде пречистен както е получен или като подходяща сол.
Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединение с формула 2, който обхваща а) образуване на амидна връзка между съединение с формула А и съединение с формула В2:
и Ь) образуване на амидно свързване между продукта от етап а) и съединение с формула С, където R2, R3, R9, Lc, у и А и С са както е дефинирано по-горе.
Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединение с формула 2, който обхваща образуване на амидно свързване между съединение с формула АВ2
и съединение с формула С, където R2, R3, R9, R10, R11 и у са както е дефинирано по-горе.
Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединение с формула lb, в която X1 е S или О, който обхваща: а) образуване на амидно свързване между съединение с формула АВЗ:
2663-03-РС • · · ·
r2)o
и съединение с формула С, в която X1 е S или О и Ь) образуване на амидно свързване между продукта от етап а) и съединение с формула С, където съединението с формула А и съединението с формула С са както е дефинирано по-горе.
Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединение с формула lb, в която X1 е S или О, който обхваща а)образуване на амидно свързване между съединение с формула ВЗ и съединение с формула С и Ь) образуване на амидно свързване между продукта от етап а) и съединение с формула А, където А, ВЗ и С са както е дефинирано по-горе.
Трябва да бъде разбирано, че методите за получаване на съединенията описани тук, включително съединенията с формули 1, lb, и 2, техните различни изпълнения и синтетични предшественици и междинни съединения не са ограничаващи, а са само за илюстрация.
Съединенията от настоящото изобретение са полезни като МТР/АроВ инхибитори.
Термините съединение(я) с формула 1 съединение(я) с формула lb, съединение(я) с формула 2” и т.н. включват съединение с формула 1 (или lb или 2 ,респективно) както е дефинирано тук и всички изпълнения, предпочитани изпълнения, повече предпочитани изпълнения и особено предпочитани изпълнения на такива съединения, включително съединенията назовани или посочени като пример тук, всяко от които е особено
2663-03-РС ·· ····
предпочитано изпълнение на съединенията дефинирани чрез формулите. Позоваването съединение съгласно изобретението се разбира, че обхваща всяко съединение с формула 1, формула lb или формула 2, както тези термини са дефинирани по-горе. Съгласно това, позоваването съединение от изобретението във връзка с което и да е от изпълненията, предпочитани изпълнения, повече предпочитани изпълнения или особено предпочитани изпълнения на съставите, методите и процесите от изобретението описани тук, както и изпълнения отнасящи се до соли, полиморфи, солвати, хидрати, пролекарства и изотопно-белязани производни на съединенията от изобретението, са предвидени да се отнасят до всяко от съединениата с формула 1, (или lb или 2 респективно) както е дефинирано по-горе т.е. до всяко от изпълненията, предпочитани изпълнения, повече предпочитани изпълнения или особено предпочитани изпълнения на съединенията специално съединенията назовани или дадени като пример тук в описанието.
Изобретението се отнася също до солите, полиморфите, солватите и хидратите на съединенията от изобретението, както и до солите, полиморфите, солватите и хидратите на синтетичните предшественици на всяко от съединенията от изобретението. Изобретението се отнася до полиморфите на съединението с формула 1, където R’-R8 са както е дефинирано по-горе, които имат образци на дифракция на Х-лъчи от прахова проба по същество еднакви, както е посочено на която и да е от фигурите 1, 3, 4 и 5. Трябва да се разбира, че известно ниво на шум е присъщо при пораждането на образец на дифракция т.е. пиковете по интензитет трябва да бъдат различавани от фона съгласно методи добре известни в областта. В предпочитано изпълнение, съединението е (8)-Ь1-[2-[бензил)метил)амино]-2-оксо-12663-03-РС
•· •· · • ·· •· · ·· ·· фенилетил}-1-метил-5-[4'-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамид и Х-лъчевата дифракция на прахова проба е по същество еднаква с с показаната на фигура 1. В повече предпочитано изпълнение съединението има дифракция в Х-лъчи на прахова проба притежаваща пикове при 2тета стойности, по същество същите както 2-тета стойностите за най-малко десет от пиковете с най-висок интензитет при дифракция на Х-лъчи от прахова проба показана на фигура 1.
В едно изпълнение, съединението от изобретението е полиморф на съединението с формула 1, имащо профил на диференциално сканираща калориметрия (DSC) по същество същия както този показан на фигура 2. В предпочитано изпълнение, съединението е (8)-М-[2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1фенилетил-1-метил-5-[4'-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамид. В повече предпочитано изпълнение съединението показва температура на настъпване на топлинна абсорбция, пик на температурата и характеристична форма по същество еднаква с тези показани на фигура 2.
Терминът фармацевтично приемливи соли както е използван тук, освен ако е указано друго, включва соли на кисели или основни групи, които могат да се намират в съединенията от изобретението. Например, фармацевтично приемливите соли включват натриева, калциева и калиева соли на карбоксилни групи и хидрохлоридни соли на аминогрупи. Други фармацевтично приемливи соли на аминогрупи са хидробромид, сулфат, хидрогенсулфат, фосфат, хидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, ацетат, сукцинат, цитрат, тартрат, лактат, манделат, метансулфонат (мезилат) и р-толуенсулфонат (тозилат)-ни соли. Получаването на такива соли е описано по-долу.
2663-03-РС ····
У // зВ А ·
Съединенията съгласно изобретението, които са основни по природа, са способни да образуват широко разнообразие от соли с различни неорганични и органични киселини. Киселините, които могат да се използват за получаване на фармацевтично приемливи присъединителни соли с киселини на такива основни съединения от изобретението, са тези които образуват нетоксични киселинни присъединителни соли т.е. соли съдържащи фармакологично приемливи аниони, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, с
кисел фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кисел цитрат, тартрат, пантотенат, битартарат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, захарат, формиат, бензоат, глутамат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и палмоат (т.е. 1,1'-метиленбис-(2-хидрокси-3-нафтоат)-на соли.
Съединенията от изобретението, които са кисели по природа, са способни да образуват основни соли с различни фармакологично приемливи катиони. Примери за такива соли ф включват алкално-металните или алкалоземнометалните соли и по-специално натриевите и калиевите соли. Изобретението също обхваща фармацевтични състави които ги съдържат и методи за лечение на пролиферативни разстройства или ненормален растеж на клетките чрез прилагане, пролекарства на съединения от изобретението. Съединения от изобретението притежаващи свободни амино, амидо, хидрокси или карбоксилни групи, могат да бъдат превръщани в пролекарства. Пролекарствата включват съединения, в които аминокиселинен остатък или полипептидна верига от два или повече (напр. два, три или четири) аминокиселинни остатъци е ковалентно свързана чрез амид или
2663-03-РС • · ··
естерна връзка със свободната амино, хидрокси или карбоксилна киселинна група на съединението от изобретението. Аминокиселинните остатъци включват, но не се ограничават само до 20-те природно срещани аминокиселини, обичайно означавани с три буквени символи и също включват 4-хидроксипролин, хидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилхистидин, норвалин, бета-аланин, гама-аминомаслена киселина, цитрулин хомоцистеин, хомосерин, орнитин и метионин сулфон. Допълнителни типове на пролекарства са също включени. Например, свободни карбоксилни групи могат да бъдат дериватизирани като амиди или алкидни естери. Свободни хидрокси групи могат да се дериватизират като се използват групи включващи, но без ограничение само до тях хемисукцинати, фосфатни естери , диметиламиноацетати и фосфорилоксиметилоксикарбонили, както е изложено в Advanced Drug Delivery Rviews, 1996, 19, 115. Карбаматни пролекарства на хидрокси и амино групи също се включват и са карбонатни пролекарства, сулфонатни естери и сулфатни естери на хидрокси групи. Дериватизация на хидрокси групи, като (ацилокси)метил и (ацилокси)етилови естери, където ацилната група може да бъде алкилов естер, в даден случай заместен с групи включващи, но без ограничение само до тях, етери, амини, и функционални групи на карбоксилни киселини или където ацилната група е естер на аминокиселина както е описано по-горе, също се обхващат от изобретението. Пролекарства от този тип са описани в
J.Med.Chem. 1996, 39, 10. Свободни амини също могат да се дериватизират като амиди, сулфонамиди или фосфонамиди. Всички тези пролекарствени части могат да включват групи включващи, но без ограничение само до тях, етер, амин и функционалности на карбоксилна киселина.
2663-03-РС ···· • · ·
4?)·
В някои комбинирани терапии с други понижаващи
липидите средства като тези описани тук по-надолу напр. HMG СоА редуктаза инхибитори, АСАТ инхибитори, инхибитори на сквален синтетазата, и пр., съединение от изобретението може още да обхваща пролекарство, което съдържа съединение с формула 1 в хидролизираща се връзка с друго противораково средство. Диестерни връзки например, често са полезни за тази цел, т.е. пролекарството е във формата A'-C(O)O-L -О(О)С-А , където А и А2 са двете средства, L1 е линкера като метиленова или друга (С1-Сб)алкиленова група (самостоятелна или съдържаща още фенилна или бензилна група). Двете средства могат да бъдат и двете съединение от изобретението или могат да бъдат друго средство полезно за лечение напр. на затлъстяване както е описано тук. Виж напр. USP 4,342,772-пеницилини в ди-естерно свързване с инхибитори на бета-лактамазата. Съгласно това, съединение съгласно изобретението притежаващо достъпна карбоксилнокиселинна група осигурява точно едно удобно средство за получаване комбинирани пролекарства на съединенията от изобретението, които се включват от това изобретение. Типично, киселите условия на стомашно-чревния път или ензими локализирани в клетките на същия, причиняват хидролизата на пролекарството, като освобождават и двете средства.
Някои съединения от изобретението имат асиметрични центрове и поради това съществуват в различни енантиомерни форми. Всички оптични изомери и стереоизомери на съединенията от изобретението и смеси от тях се считат, че са в обхвата на изобретението.С оглед на съединенията съгласно изобретението, това изобретение включва използването на рацемат, една или
2663-03-РС
9 9 99 9 9 ·» 9999
99 повече енантиомерни форми, една или повече диастереомерни форми, или смеси от тях. Някои от съединенията от изобретението могат също да съществуват като тавтомери, включително напр. кето-енолни тавтомери. Настоящото изобретение се отнася до използването на всички такива тавтомери и смеси от тях.
Освен това, някои съединения могат да показват
полиморфизъм. Трябва да се разбира, че настоящото изобретение включва всяка и всички рацемични, оптично-активни, полиморфни и стереоизомерни форми или смеси от тях, която форма или форми притежават свойства, полезни за лечението на състояния отбелязани тук по-горе, като е добре известно в областта как се получават оптично активни форми ( например чрез разделяне на рацемична форма чрез техники на прекристализация, чрез синтез от оптично активни изходни вещества, чрез хирална синтеза или чрез хроматографско разделяне като се използва хирална стационарна фаза) и как да се определи ефикасността за лечението на състояния, отбелязани тук чрез стандартни тестове описани тук по-нататък.
Предмета на изобретението се отнася също до изотопно белязани съединения от изобретението, които са идентични е тези посочени във формула 1, формула lb и формула 2, но при факта, че един или повече атоми са заместени с атом, атомна маса или масово число различно от атомната маса или масовото число обичайно намирано в природата. Примери на изотопи, които могат да се включат в съединения от изобретението включват изотопи на водорода, въглерода, азота, кислорода, фосфора, флуора и хлора
респективно. Съединенията съгласно изобретението и фармацевтично приемливите соли на посочените съединения,
2663-03-РС ····
• · · • · · · • · 9 9 ·· ·· които съдържат гореспоменатите изотопи и/или други изотопи на други атоми са в обхвата на изобретението. Някои изотопно белязани съединения от настоящото изобретение, например тези в които са включени радиоактивни изотопи като 3Н и 14С са полезни при анализи на разпределението на субстрат в тъканите. Тритиев т.е. 3Н и въглерод-14 т.е. 14С, изотопи са особено предпочитани поради лекотата на получаване и откриване. Освен това заместване с по-тежки изотопи като деутерий т.е. 2Н може да позволи някои терапевтични предимства резултат от по-голямата метаболитна стабилност, например увеличен in vivo полуживот или изисквания за намалена дозировка и оттук могат да бъдат предпочитани при някои обстоятелства. Изотопно белязани съединения от това изобретение, най-общо могат да се получат чрез провеждане на методите описани в схемите и/или в примерите по-долу, чрез заместване на лесно достъпни изотопно белязани реактиви, за неизотопно белязан реактив.
Следващите избрани дефиниции на функционални групи и примери на същите се използват в настоящото описание и прилежащите патентни претенции и са предложени за илюстрация^ а не като ограничения.
Терминът алкил означава ниситени въглеводородни групи с права или разклонена верига. Някои примери за алкилни групи са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, пентил и хексил.
Терминът циклоалкил означава наситени въглеводородни групи с права или разклонена верига, съдържащи най-малко един пръстен или пръстенна структура и освен ако е указано друго, е еднопръстенна. Някои примери за циклоалкилни групи включват циклопропил, циклобутил, циклопентил и
2663-03-РС |з‘ • * ·е·· циклохексил. Някои примери за циклоалкилни групи включват циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклохексенил и циклохептенил.
Терминът бициклоалкил означава наситени въглеводородни групи, и с права, и с разклонена верига, в даден случай съдържащи една или повече двойни или тройни връзки, обхващащи най-малко два пръстена или пръстенни структури, които пръстенни структури могат да съдържат един или повече общи въглеродни атоми т.е. обхващат мостови двупръстенни и спиро-двупръстенни групи.. Бициклоалкилните групи за предпочитане съдържат от 5 до 12 члена, повече за предпочитане от 6 до 10 члена. За предпочитане, всеки пръстен на бициклоалкилна група съдържа от 3 до 6 члена. Пример за бициклоалкилни групи е спиро[4.5]децил. В тази заявка, терминът мостов” когато се отнася до която и да е двупръстенна група, означава, че двата пръстена разделят най-малко два общи атоми; разделените атоми са известни в областта като мостово свързани атоми. Спиробицикличните групи напротив са двупръстенни групи, чиито два пръстена делят само един мостово свързан атом. Някои други примери за бициклоалкилни групи са норборнил, норборненил, бицикло[3.1.0]хексил. Бициклоалкилните групи могат да бъдат във която и да е достъпна конформация нанрч цис, транс, ендо, екзо по отношение на тяхното свързване с $р_угц групи или по отношение на техните заместители.
Терминът алкенил означава ненаситени въглеводородни групи с права или разклонена верига, съдържащи най-малко два атома въглерод. Някои примери за алкенилни групи са етенил, пропенил и изобутенил.
2663-03-РС • « • · · · « ·
Терминът алкинил означава въглеводородни групи с права или разклонена верига, съдържаща най-малко една тройна връзка между два въглеродни атоми. Някои примери за алкинилни групи са етинил и пропинил, напр. пропин-1-ил и пропин2-ил и пропин-3-ил.
Терминът алкокси означава въглеводородни групи с
права или разклонена верига, свързани чрез кислороден атом. Някои примери за алкокси групи са метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, хексокси и хептокси.
Терминът ацил означава въглеводородна част с права или с разклонена верига, свързана чрез карбонилна група. Някои примери за ацилни групи са ацетил, пропионил, бутирил, и изобутирил.
Терминът халоген или хало означава флуоро, хлоро, бромо и йодо групи, освен ако не е указано друго.
Терминътхалогеналкил както е използван тук, освен ако не е указано друго, означава алкилна група заместена с една или повече халогенни групи, върху един или повече въглеродни атоми. За предпочитане, халогеналкилът съдържа 1 до 3 халогенни групи, като въглеводород съдържащ дихлорометилна група или монохалогензаместен въглеводород.
Терминът перфлуоро, когато е използван във връзка със специфична въглеводородна група, означава, че включва заместител, в който индивидуални водородни атоми на същия са заместени с флуорни атоми, за предпочитане е, когато всички индивидуални водородни атоми на същия са заместени с флуор. Някои примери за перфлуоро групи са трифлуорометил (перфлуорометил), пентафлуороетил (перфлуороетил) и хептафлуоропропил(перфлуоропропил).
2663-03-РС • · • » · · · ·
Терминът алкоксикарбонил означава алкоксигрупа свързана чрез карбонилна група. Някои примери за алкоксикарбонилни групи са метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и бутоксикарбонил.
Терминът алкилтио означава алкилна група свързана чрез серен атом. Някои примери за алкилтиогрупи са метилтио, етилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио и хексилтио.
Терминът алкиламино означава алкилна група ©
свързана чрез азотен атом, където азотния атом е незаместен т.е.групата е алкил-NH-. Някои примери за алкиламино групи са метиламино, етиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и изобутиламино.
Терминът диалкиламино означава алкиламино група, в която азотният атом е заместен с две независими алкидни групи Ra и R т.е. -N(R R ). Някои примери за диалкиламино групи са диметиламино, диетиламино, дипропиламино и диизопропиламино, както и №-метил-№-етиламино, Ν-βτΗπ-Ν’© пропиламино и Н-пропил-Н'-изопропиламино.
Някои примери за ацилокси групи включват ацетилокси, пропионилокси, бутилокси и също се включват такива радикали, които включват пръстенен заместител като бензилокси.
Терминът халогеналкокси както се използва тук, освен ако е посочено друго, означава -О-халогеналкилна група, в която халогеналкил е дефинирано по-горе. Пример за халогеналкокси група е трифлуорометокси.
Терминът арил както се използва тук, освен ако е указано друго, означава органичен радикал произлязъл от ароматен въглеводород чрез отнемане на един водороден атом,
2663-03-РС • · • · • ft ·«··
• · · ft като фенил или нафтил. Най-предпочитано арил е фенил. Трябва да се разбира, че нафтилната група може да бъде свързана във всяко положение т.е. нафт-1-ил, нафт-2-ил, нафт-3-ил, нафт-4-ил.
Терминът хетероциклил и хетероциклен както са използвани тук, освен ако е указано друго, означават неароматни (наситени или ненаситени) еднопръстенни или многопръстенни групи, съдържащи един или повече хетероатоми, всеки избран от О, S и N, където всеки пръстен на хетероциклена група има от 3 до 8 атоми. За предпочитане, хетероциклените групи от настоящото изобретение са еднопръстенни или двупръстенни.
Еднопръстенните хетероциклени групи включват пръстени имащи само 4 атоми; за предпочитане еднопръстенните хетероциклени групи съдържат от 4 до 8 члена и повече за предпочитане от 4 до 6 члена и най-за предпочитане 5 или 6 члена. Пример за 4-ри членна хетероциклена група е азетидинил (произлязла от азетидин), пример за 5-членна хетероциклена група е имидазолидинил и пример за 6-членна хетероциклена група е пиперидинил. Други примери за еднопръстенни хетероциклени групи са пиролидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиенил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, 1,2,3,6тетрахидропиридинил, пиролинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 1,4диоксанил, 1,3-диоксанил, 1,4-дитианил, пиразолинил, пиразолидинил, дихидропиранил, дихидротиенил, дихидрофуранил и имидазолинил. Други примери за еднопръстенни хетероциклени групи включват азациклохептан и азациклооктан. Предпочитани еднопръстенни хетероциклени групи са азетидинил, пиролидинил, пиперидинил и морфолино. Еднопръстенни хетероциклени групи могат да бъдат наричани тук като хетеромоноциклил.
2663-03-РС • « · ·
Двупръстенни хетероциклени групи могат да бъдат наричани тук хетеробициклични или хетеробициклилни”, като и двата както са използвани тук означават хетероциклени групи, съдържащи два пръстена и обхващат двупръстенни с кондензиран пръстен, мостови двупръстенни и спиро-двупръстенни групи. Хетеробициклените групи за предпочитане съдържат от 5 до 12 члена, повече за предпочитане от 6 до 10 члена. За предпочитане, всеки пръстен на хетеробициклена група съдържа от 3 до 6 члена. Пример за хетеробициклена група е 1,4-диоксаспиро[4.5]децил. Някои други примери за хетероциклени групи включват азабициклохексил напр. 3-азабицикло[3.1.0]хексил, азабициклохептил напр. 2-азабицикло[2.2.1]хептил и азабициклооктил.
Терминът хетероарил” както е използван тук означава ароматни хетероциклени групи обхващащи от 5 до 12 атоми и съдържащи един или повече хетероатоми избрани от О, S и N, в които всеки пръстен на хетероарилна група съдържа от 3 до 8 атоми. Хетероарилните групи от настоящото изобретение, освен ако е указано друго, могат да съдържат един пръстен или повече от един пръстен т.е. те могат да бъдат еднопръстенни или многопръстенни, например двупръстенни, дотолкова доколкото най-малко един пръстен в многопръстенната група е ароматен. За предпочитане, хетероарилните групи от настоящото изобретение са еднопръстенни или двупръстенни. За предпочитане, всеки пръстен на хетероарилна група съдържа един или два хетероатоми. Еднопръстенните хетероарилни групи за предпочитане съдържат от 5 до 8 члена, повече за предпочитане 5 или 6 члена. За предпочитане еднопръстенните хетероарилни групи, съдържащи два хетероатома, съдържат два азотни атоми, азотен атом и
2663-03-РС • · · · · ·
кислороден атом или азотен атом и серен атом. Някои примери за еднопръстенни хетероарилни групи са пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиопентил (наричан тук по-нататък тиенил), изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пиролил, оксадиазолил, тиадиазолил и фуразанил (т.е. 2,5-диаза-фуранил). Предпочитани между еднопръстенните хетероарилни групи са тиенил, фурил и пиридинил. Повече предпочитани еднопръстенни хетероарилни групи са тиен-2-ил, фур-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил т.е. свързани чрез 2- или 3- въглерод респективно. Особено предпочитана еднопръстенна хетероарилна група е пиридил. Терминът пиридил, както е използван в това описание, освен ако е указано друго, означава 2-пиридил, 3-пиридил или 4-придил т.е. пиридил свързан чрез всеки достъпен въглероден атом.
Многопръстенните хетероарилни групи са за предпочитане двупръстенни; двупръстенните хетероарилни групи за предпочитане съдържат 9 или 10 члена. Някои примери за хетероарилни групи са хинолинил, изохинолинил, индолил, ЗНиндолил, индолинил, бензимидазолил, бензофуранил, цинолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, пуринил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, птеридинил, бензотиадиазин, бензотиазинил, 2Н-1-бензопиранил, хроманил, бензоксазолил, хинозолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуро пиридинил.
Предходните хетероциклени и хетероарилни групи могат да бъдат С-свързани или N-свързани, където това е възможно. Например, пиролил може да бъде пирол-1-ил (Nсвързан) или пирол-3-ил (С-свързан). Хетероциклените групи от
2663-03-РС «· · · · · ♦ « · • « · ·
настоящото изобретение включват също пръстенни системи заместени с една или повече оксо-части.
Терминът третиране както е използван тук, освен ако е указано друго, означава обръщане, облегчаване, инхибиране развитието на или предотвратяване разстройството или състоянието, за което този термин се прилага, или един или повече симптоми на такова разстройство или състояние. Терминът лечение както е използван тук, освен ако е указано друго, се отнася до акта на лечение като третиране както е дефинирано непосредствено по-горе.
Изобретението се отнася освен това до фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула 1 и фармацевтично приемлив носител. Фармацевтичният състав може например да бъде във форма подходяща за орално приложение като таблета, капсула, пилула, прах, готова форма със забавено освобождаване, разтвор, суспензия, за парентерално приложение като стерилен разтвор, суспензия или емулсия за топично приложение като унгвент или крем или за ректално приложение като супозитОрия. Фармацевтичният състав може да бъде в единично дозирана форма, подходяща за единично приложение на точни дози. Фармацевтичният състав включва обичаен фармацевтичен носител или ексципиент и съединение съгласно изобретението като активна съставка. В допълнение, той може да съдържа други медицински или фармацевтични средства, носители, добавки и т.н.
Подходящите фармацевтични носители включват инертни разредители или пълнители, вода и различни органични разтворители. Фармацевтичните състави могат, ако е желателно, да съдържат допълнителни съставки като подобряващи вкуса, свързващи средства, ексципиенти и подобни. Така, за орално
2663-03-РС • * · · · ·
приложение, таблетите съдържат различни ексципиенти като напр. лимонена киселина, която може да бъде използвана заедно с различни разпадащи средства като нишесте, алгинова киселина и някои комплексни силикати и със свързващи средства като захароза, желатина и арабска гума. В допълнение, смазващи средства като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк често са полезни за процеса на таблетиране. Твърди състави от подобен тип също могат да се използват в меки и твърди напълнени желатинови капсули. Предпочитани материали за това включват лактоза или млечна захар и полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. Когато за орално приложение са желани водни суспензии или еликсири, активното съединение в тях може да бъде комбинирано с различни подслаждащи или подобряващи вкуса средства, оцветители или багрила и ако е желателно емулгатори или суспендиращи средства, заедно с разредители като вода, етанол, пропилея глекол, глицерол, или комбинации от тях.
Примерните форми за парентерално приложение включват разтвори или суспензии на активното съединение в стерилни водни разтвори, напримир, воден пропиленгликол или разтвор на декстроза. Такива дозирани форми могат да бъдат подходящо буферирани, ако е желателно. Водни състави от настоящото изобретение могат да съдържат други фармацевтично приемливи разтвори, включително добавки и други терапевтични средства доколкото е подходящо. Подходящи добавки са тези добре познати в областта включително, но без ограничение само до тях, атиокислители, антибактериални средства, повърхностно активни вещества, хелатиращи средства, захари и консерванти. Водни състави съгласно изобретението могат да бъдат прилагани чрез инжекция, която може да бъде мускулна, венозна или за
2663-03-РС • · ·· ····
предпочитане подкожна. Може да се използва доза от около 0,5 pg/kg/ден до около lOpg/kg/ден, за предпочитане от 1 pg/kg/ден до 5 pg/kg/ден.
Методите за приготвяне на различни фармацевтични състави със специфично количество от активното съединение са известни или са очевидни за специалистите от областта. Например виж Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore MD, 20th ed., 2000.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат самостоятелно, но най-общо се прилагат в смес с подходящи фармацевтични ексципиенти, разредители или носители известни в областта и избрани във връзка с предвидения път на приложение и стандартната фармацевтична практика. Ако е подходящо могат също да се прибавят помощни средства, които включват консерванти, антиоксиданти, подбрители на вкуса или оцветители. Съединението съгласно изобретението може да бъде преработено в готова форма за да се осигури незабавно-, отсрочено-, модифицирано-, забавено-, пулсиращо- или контролирано освобождаване, в зависимост от специфичния път на приложение и спецификата на профила на освобождаване, съответен на терапевтичната нужда.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат например, но без ограничение само до тях, по следните пътища: орално (включително букално, сублингвално и т.н.) във форми, които са добре известни в областта (лит.) за ветеринарни и фармацевтични приложения. Орален в този пример се отнася за орален начин на прилагане, в който формите са изрично създадени за животни за орално консумиране т.е. в храната, в течността за пиене, поставени директно в устната кухина или предлагани за
2663-03-РС • « « ·
консумация по свободен избор. В това изобретение терминът животно включва топлокръвно животно от животинския свят притежаващо хомеостатичен механизъм и включва бозайници и птици, за предпочитане домашни животни и добитък, и хора. Някои примери за домашни животни са кучета напр. кучета, котки напр. котки и коне; някои примери за добитък са свине, крави, овце и подобни. За предпочитане животното е бозайник, повече за предпочитане, бозайникът е домашно животно или животно от добитъка.
©
Типичните твърди орални форми могат да включват таблети, прахове, многочастичкови препарати (гранули), капсули, дъвки, таблети за смучене, филмтаблети, пластири и пр. типични орални течни (включително полутвърди и колоидни) форми могат да включват разтвори, еликсири, гелове, спрейове, напълнени с течност дъвки, и пр. Други орални форми, в които активното средство е суспендирано в течна или полутвърда фаза на носител, например суспензии, също могат да се използват.
Предпочитаните орални твърди, течни и суспензионни О форми за съединение съгласно изобретението са тези, които придават гъвкавост при дозирането на животните, при които методът на прилагане е лесен и дозата може да бъде точно и гъвкаво контролирана като се държи в съответствие с нуждата от лечение. Примери за такива форми включват таблетни препарати, разтвори ( и подобни форми на тях както е описано тук) и суспензии. В тези примери дозата може лесно да се контролира при орално приложение. По-специално за разтворите и суспензиите, ползата от подходяща измерваща система (т.е. калибрирани спринцовки и пр.) придава висока гъвкавост в контролирането на дозата, за да се улесни прилагането на
2663-03-РС • · · ·
животински видове с различни размери или на различни видове животни или породи животни с различни изисквания за дозата. В допълнение, полезността на средства за подобряване на вкуса и строежа в споменатите форми може да ускори приемането и отговора на животното, което може да бъде особено изгодно, когато се дозират хронично за животни.
Съединенията съгласно изобретението могат също да се прилагат по парентерален път. Терминът парентерален в този контекст се отнася до всеки път на прилагане на лекарственото средство, който не е през устната кухина. За предпочитане, за съединенията от изобретението парентералните пътища могат да включват топично и трасдермално, ректално, вагинално, назално, инхалационно и инжекционно (т.е. начин на прилагане който изисква проникване през кожната бариера посредством игла или безиглени методи, включително импланти и резервоари). Готови форми за тези пътища на приложение могат да бъдат приготвяни по конвенционален начин, в съгласие със стандартната фармацевтична и ветеринарна практики, илюстриращи примери за които са описани тук в описанието.
Особено предпочитани състави на съединения съгласно изобретението обхващащи орални твърди форми, примери за които са дадени по-долу, са таблети, прахове или гранули, които типично съдържат сам активното(ите) средство(а) или за предпочитане, в комбинация с добавки/ексципиенти.
В едно изпълнение на изобретението, фармацевтичният състав съдържа съединение от изобретението, тук наричано също активна в количество обикновенно по-малко от 50 % (тегловно) от готовата форма и за предпочитане по-малко от 10 %, повече за предпочитане около 2,5 тегловни % и фармацевтично приемлив
2663-03-РС • ·
носител. В предпочитано изпълнение, преобладаващата част от готовата форма съдържа пълнители, разредители, разпадащи средства, смазващи средства и в даден случай подобряващи вкуса средства. Съставът на тези ексципиенти е добре известен в областта. В едно изпълнение на изобретението, предпочитаните пълнители/разредители обхващат смеси от два или повече от следните компоненти: авицел, манитол, лактоза (всички типове), нишесте и дикалциев фосфат. В предпочитано изпълнение на съставите, смесите от пълнители/разредители типично обхващат по-малко от 98 тегловни процента от готовата форма и за предпочитане по-малко от 95 %, например 93,5 %. В предпочитано изпълнение, разпадащите средства включват Ac-di-sol, Explotab™, нишесте и натриев лаурил сулфат (SLS) известен също като омокрящо средство. В повече предпочитано изпълнение, количеството на сместа пълнители/разредители обикновенно обхваща по-малко от 10 % (по тегло) от състава и за предпочитане по-малко от 5 %; в специално предпочитано изпълнение, количеството е около 3 %. В специално предпочитано изпълнете, смазващото средство е магнезиев стеарат. В предпочитано изпълнение на същото, магнезиевият стеарат се намира в в количество по-малко от 5 % от готовата форма и за предпочитане по-малко от около 3 %, повече за предпочитане около 1 %. За предпочитане, смазващите средства обхващат по-малко от 60 % от готовата форма, за предпочитане по-малко от 40 % и най- за предпочитане, от около 10 % до около 20 %. Специално предпочитани изпълнения на таблетни форми за съединенията от изобретението са показани в таблица 10.
Съставите от изобретението включват таблети. В предпочитано изпълнение, таблетите се произвеждат по метод
2663-03-РС
избран от директна компресия или мокро, сухо или гранулиране в стопилка, замлазяване в стопилка и екструзия. В друго изпълнение, сърцевината на таблетата от състава от изобретението може да бъде едно- или много-слойна и може да бъде обвита със подходяща обвивка, известна в областта.
Орални течни форми за съединенията съгласно изобретението са за предпочитане разтвори, в които активното съединение е напълно разтворено. В едно изпълнение, разтворът съдържа активната съставка и фармацевтично приложими разтворители, подходящи за орално приемане. В едно предпочитано изпълнение, разтворителят е такъв, в който съединението от изобретението показва добра разтворимост. В повече предпочитано изпълнение, разтворът съдържа разтворител избран от полиетиленгликол, полипропилен гликол, хранителни масла и системи основани на глицерил- и глицерид. В повече предпочитани изпълнения, глицерил- и глицерид-базираните системи обхващат средства избрани от Captex 355 EP,Crodamol GTC/C или Labrafac СС, триацетин, Capmul СМС, Migyols (812, £ 829, 840), Labrafil M1944CS, Peceol и Maiine 35-1. Точният състав на тези средства и търговски източници са показани в таблица 11. Тези разтворители обикновено изграждат преобладаващата част на готовата форма т.е повече от 50 % (по тегло) и за предпочитане повече от 80 %, например 95 % и повече за предпочитане повече от 99 %. В прпедпочитани изпълнения, разтворът освен това съдържа адювант или добавки. В предпочитано изпълнение на същото, добавката или адюванта е маскиращо вкуса средство, вкусово средство, ароматизиращо средство, антиоксидант, стабилизатор, модифициращо строежа средство, модифициращо вискозитета средство или солубилизатор.
2663-03-РС
Друго изпълнение на метода за приготвяне на
предпочитана орална течна форма за съединенията съгласно изобретението (виж раздела Фармацевтични състави), е в което индивидуално предпочитаните компоненти се комбинират в даден случай с механично или ултразвуково разбъркване, в предпочитан обхват на температурата, по такъв начин, че е благоприятно за скоростта на разтваряне.
Съединенията от настоящото изобретение инхибират или намаляват АроВ секрецията, подобно чрез инхибирането на МТР, макар че може да е възможно да участват и други механизми. Съединенията са полезни за лечение на всяко от болестните състояния или условия при които са повишени Аро В, серумния холестерол и/или нивото на триглицериди. Така, съставите от настоящото изобретение са полезни за лечение на състояния включително атеросклероза, панкреатит, затлъстяване, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, хиперлипидемия и диабет. Съобразно това, настоящото изобретение осигурява фармацевтични състави съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение съгласно изобретението, включително стереоизомерите, фармацевтично приемливите соли и солвати на същите, в комбинация със фармацевтично приемлив носител или разредител.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за инхибиране или намаляване на Аро В секрецията у животно нуждаещо се от това, който обхваща прилагане на количество инхибиращо или намаляващо Аро В секрецията от съединение съгласно изобретението или на стереомзЪмер, фармацевтично приемлива сол или солват на същото. Освен това изобретението създава метод за лечение на състояния избрани от атеросклероза,
2663-03-РС
99
панкреатит, затлъстяване, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, хиперлипидемия и диабет, който обхваща прилагане към животното, нуждаещо се от това, на такова терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1 (или lb или 2) или на стереоизомер, фармацевтично приемлива сол или солват на същото. Предпочитана група от състояният описани тук по-горе е атеросклероза, затлъстяване, хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, хиперлипидемия и диабет.
В един аспект, настоящото изобретение се отнася до лечението на диабет, включително увредена поносимост към глюкоза, инсулинова резистентност, инсулин зависим захарен диабет (тип II). Също включени в лечението на диабет са диабетни усложнения като невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракти.
Диабет може да бъде третиран чрез прилагане на
животното имащо диабет (тип I или тип II) , инсулинова резистентност, увредена поносимост към глюкоза, или всяко от диабетните усложнения като невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракти, терапевтично ефективно количество от съединение от настоящото изобретение. Разглежда се също, че диабетът може да бъде третиран, чрез прилагане на съединение от изобретението заедно с други средства, които могат да се използват за лечение на диабет. За предпочитане, диабетът е тип II диабет. Повече за предпочитане, животното е от рода на котките, също повече предпочитано, животното е котка.
Съобразно това, настоящото изобретение освен това се отнася до метод за третиране на тип II диабет у животно, нуждаещо се от такова третиране, който обхваща прилагане на животното на терапевтично ефективно количество от съединение с
2663-03-РС • · ·· * 38 s формула 1 или стереоизомер, фармацевтично приемлива сол или солват на същото.
Изобретението създава също метод за третиране на тип
II диабет у животно, нуждаещо се от такова третиране, който обхваща прилагане към животното на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1 или стереоизомер, фармацевтично приемлива сол или солват на същото, в комбинация с едно или повече допълнителни средства способни за третиране на тип II диабет у животното.
Представителните средства, които могат да се използват за третиране на диабет, включват инсулин и инсулинови аналози (напр. LysPro инсулин); GLP-1 (7-37)(Insulinotropin) и GLP-1 (736)-NH2; сулфонилуреа и аналози: хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетохексамид, Glypizide®, глимепирид, репаглинид, меглитинид, бигуаниди: метформин, фенформин, буформин; а2-антагонисти и имидазолини: мидаглизол, исаглидол, дериглидол, идазоксан, ефароксан, флупароксан; други инсулин секретагози: линоглирид, А-4166; глитазони: циглитазон, пиоглитазон, енглитазон, троглитазон, дарглитазон, BRL49653; инхибитори на окислението на мастни киселини: кломоксир, етомоксир; инхибитори на α-глюкозидазата: акарбоза, миглитол, емиглитат, воглибоза, MDL-25637, камиглибоза, MDL-73945; βагонисти: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316243; инхибитори на фосфодиестеразата: L-386,389; понижаващи липидите средства: бенфлуорекс; средства против затлъстяване: фенфлурамин и орлистат; ванадат и ванадиеви комплекси (напр. Naglivan® и пероксованадиеви комплекси; амилин антагонисти; глюкагонови антагонисти; инхибитори на глюконеогенезата; соматостатинови аналози; антилипотични
2663-03-РС
средства: никотинова киселина, аципимокс, WAG 994; и инхибитори на глюкоген фосфорилазата като като тези описани в WO 96/39385 и WO 96/39384. Също разглеждани в комбинация със съединенията от изобретението са прамлинтид ацетат (Symlin ) и натеглинид. Всяка комбинация от средства може да бъде прилагана както е описано по-горе.
Изобретението се отнася също до метод за третиране на затлъстяване у животно, който обхваща прилагане към животното нуждаещо се от такова третиране на афективно количество от МТР-селективно за тънките черва съединение, в което ED2s на съединението за инхибиране на абсорбцията на мазнина в тънките черва е най-малко 5-пъти по-ниско от ED25 на съединението за понижаване на серумните триглицериди. В едно изпълнение, ED25 за инхибиране на абсорбцията на мазнина в тънките черва е наймалко 10 пъти по-ниско отколкото ED25 на съединението за понижаване на серумните триглицериди. В друго изпълнение, съединението показва ED25 за инхибиране на абсорбцията на мазнина в тънките черва, което е най-малко 50 пъти по-ниско от ED25 на съединението за понижаване на серумните триглицериди.
В друго изпълнение, МТР-селективното съединение за тънките черва е съединение с формула 1, lb или 2, или в изпълнение, предпочитано изпълнение, повече предпочитано изпълнение или специално предпочитано изпълнение на съединение с формула 1, lb или 2.
В настоящото изобретение, терминът селективност” ое отнася до по-голям ефект на съединението в пръв опит, в сравнение с ефекта на същото съединение във втори опит. В горното изпълнение на изобретението, първият опит е за способността на съединението да инхибира мастната абсорбция в
2663-03-РС • · * · · · - ·&)· - * * · · • · · Μ47 · · · · · • · · · · · · · ···· ···« ··· ···♦ ·· ·♦ тънките черва и вторият опит е за способността на съединението да понижава серумните триглицериди. В предпочитано изпълнение, способността на съединението да инхибира мастната абсорбция в тънките черва се измерва чрез ED25 на съединението в опит за мастна абсорбция в тънките черва, така че по-голям ефект на съединението води до наблюдаване на по-ниска абсолютна (цифрова) стойност за ED25. В друго предпочитано изпълнение, способността на съединението да понижава серумните триглицериди се измерва чрез ED25 на съединението в опит за серумни триглицериди. Отново, по-голям ефект на съединението в опита за намаляване на серумни триглицериди води до наблюдаване на по-ниска абсолютна (цифрова) стойност за ED25. Илюстриращ пример за всеки опит е даден по-долу, но трябва да се разбира, че всеки опит способен да измерва ефективността на съединението за инхибиране на мастната абсорбция в тънките черва или способен за измерване ефективността на съединениета за понижаване на серумните триглицериди се включва в настоящото изобретение.
В специално предпочитано изпълнение, МТРселективното съединение за тънките черва е съединение с формула lb, в която X1 е N(R4) или Ο, X2 е С(Н); т, пирса всички 0; R3 е Н Cl; R4 е СН3; R5 R9 са и двата Н; R10 е фенил ( с въглеродни атоми нумерирани Г - 6') заместени в 4' положение с CF3, или R10 е (С1-Сб)алкокси^6 е Н или метил и R7 е (С]-Сб)алкил или бензил, където бензилът е в даден случай заместен с (С1-Сб)алкил или (С]С6)алкокси.
Съединенията от настоящото изобретение могат да се използват заедно с други фармацевтични средства, включително други липидопонижаващи средства. Такива средства включват
2663-03-РС • ft ··
6:1 ft • ft • ft ft ft ft например, инхибитори на биосинтезата на холестерола и инхибитори на абсорбцията на холестерола, специално инхибитори на HMG-CoA синтаза; инхибитори на генната експресия на HMGСоА-редуктаза; СЕТР инхибитори; средства усилващи жлъчната секреция; фибрати; инхибитори на абсорбцията на холестерола; АСАТ инхибитори, инхибитори на сквален синтетазата, йонообменни смоли, антиоксиданти и ниацин. В третиране за комбинирана терапия, съединението от настоящото изобретение и другите лекарствени средства могат да се прилагат на животните (напр. хора) по конвенционални методи.
Настоящото изобретение създава метод за третиране на атеросклероза; панкреатит вторичен спрямо хипертриглицеридемия; хипергликемия (1) чрез причиняване на намалена абсорбция на хранителна мазнина чрез МТР инхибиране, (2) чрез понижаване на триглицеридите чрез МТР инхибиране или (3) чрез намаляване на абсорбцията на свободни мастни киселини чрез инхибиране на МТР; у животно нуждаещо се от такова третиране, което обхваща прилагане към животното на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1, lb или 2.
Изобретението създава също фармацевтичен състав обхващащ: а) терапевтично ефективно количество от първо съединение, в който посоченото първо съединение е съединение съгласно претенция 1 или стереоизомер, фармацевтично приемлива сол или хидрат на същото; Ь) терапевтично ефективно количество от второ съединение, в който посоченото второ съединение е избрано от инхибитор на абсорбцията на холестерола, СЕТР инхибитор, инхибитор на HMG-CoA редуктазата, инхибитор на HMG-CoA синтазата, инхибитор на
2663-03-РС
• ft ft • · · • ft ft • · · ft • ft ·· ···· генната експресия на HMG-CoA редуктазата, ниацин, антиоксидант, АСАТ инхибитор или инхибитор на сквален синтетазата; и с) фармацевтично приемлив носител или разредител. В предпочитано изпълнение на изобретението, посоченото второ съединение се избира от ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или ривастатин. В повече предпочитано изпълнение на изобретението, посоченото второ съединение е аторвастатин.
Специфични инхибитори на холестероловата абсорбция и инхибитори на холестероловата биосинтеза са описани в подробности тук по-нататък. Допълнителни инхибитори на холестероловата абсорбция са известни на специалистите в областта и са описани например в РСТ WO 94/00480.
Всеки инхибитор на HMG-CoA редуктазата може да бъде използван като второ съединение в аспекта на комбинирана терапия от настоящото изобретение. Терминът инхибитор на HMGCoA редуктаза се отнася до съединение, което инхибира биотрансформацията на хидроксиметилглутарил-коензим А до мевалонова киселина, както е катализирана от ензима HMG-CoA редуктаза. Такова инхибиране може да бъде определено лесно от специалист в областта, съгласно стандартни анализи (напр. Methods of Enzymology, 1981; 71: 455-509 и литературата посочена там). По-долу са дадени и описани различни такива съединения. USP No 4,231,938 (описанието на който е посочено тук за справка) описва някои съединения изолирани след култивиране на микроорганизъм принадлужащ към род Aspergillus, като ловастатин. Също, USP No 4,444,784 ( описанието на който е включено тук за справка) описва синтетични производни на гореспоменатите съединения, като симвастатин. В допълнение,
2663-03-РС ·· ·· · • · • · · · · ·
USP No 4,739,073 (описанието на който е включено тук за справка) описва някои заместени индоли, като флувастатин. Освен това, USP No 4, 346, 227 (описанието на който е включено тук за справка) описва ML-236B производни, като правастатин). В допълнение ЕР 491,226 описва някои пиридилдихидроксихептенови киселини, като ривастатин. Също, USP No 4,647,576 (описанието на който е включено тук за справка) описва някои 6-[2-(заместени-пирол-1-ил)алкил]-пиран-2-они като аторвастатин. Други инхибитори на HMG-CoA редуктазата са известни на специалистите в областта.
Всеки инхибитор на HMG- СоА синтаза може да бъде използван като второ съединение в аспекта на комбинирана терапия съгласно настоящото изобретение. Терминът инхибитор на HMG-CoA синтаза се отнася до съединение което инхибира биосинтезата на хидроксиметилглутарил-коензим А от ацетилкоензим А и ацетоацетил-коензим А, катализирана от ензима HMG-CoA синтаза. Такова инхибиране може да бъде определено лесно от специалист от областта съгласно стандартни анализи (напр. Methods of Enzymology, 1975; 35: 156-160 и Methods of Enzymology 1985; 110: 19-26 и литературата цитирана там). Различни такива съединения са описани за справка тук понататък. USP.No 5,120,729 (описанието на който е включено тук за справка) описвц някои бета-лактамни производни. USP No 5,064,856 (описанието на който е включено тук за справка) описва някои спиролактонови производни, полудени чрез култивиране на микроорганизъм MF 5253. USP No 4,847,271 (описанието на който е включено тук за справка) описва някои оксетанови съединения като производни на 11-(3-хидрокси^отил-4-оксо-2-оксетаил)-3,5,72663-03-РС • · • · ··
триметил-2,4-ундеканова киселина. Други инхибитори на HMGСоА синтазата са известни на специалистите в областта.
Всяко съединение, което намалява генната експресия на HMG-CoA редуктаза, може да бъде използвано като второто съединение в аспекта на комбинирана терапия съгласно настоящото изобретение. Тези средства могат да бъдат инхибитори на транскрипцията на HMG-CoA редуктаза, които блокират транскрипцията на ДНК или инхибитори на транслацията, които предотвратяват транслацията на mRNA кодираща за HMG-CoA редуктаза в протеина.
Такива инхибитори могат да засегнат или транскрипцията или транслацията директно или могат да бъдат трансформирани в съединения, които имат горепосочените атрибути чрез един или повече ензими в биосинтетичната каскада на холестерола или могат да водят до натрупване на изопренови метаболити, които имат гореспоменатите активности. Такава регулация лесно се определя от специалистите в областта съгласно стандартни анализи (Methods of Enzymology, 1985; 110: 9-19.) Няколко такива съединения са описани и дадени по-долу, обаче и други инхибитори на генната експресия на HMG-CoA редуктаза са известни на специалистите в областта. USP No 5,041,432 (описанието на който е включено тук за справка) описва някои 15заместени ланостеролови производни. Други окислени стероли, които потискат биосинтезата на HMG-CoA редуктаза са описани от Е.I.Mercer (Prog. Up. Res.,1993; 32: 357-416).
Всяко съединение притежаващо активност като СЕТР инхибитор може да служи като второ съединение в аспекта на комбинирана терапия от настоящото изобретение. Терминът СЕТР инхибитор се отнася до съединения, които инхибират преноса на
2663-03-РС
протеина на холестериловия естерен пренос (СЕТР) с посредничеството на различни холестерилови естери и триглицериди от липопротеин с висока плътност (HDL) към липопротеин с ниска плътност (LDL) и липопротеин с много ниска плътност (VLDL). Различни такива съединения са дадени и описани тук по-долу, обаче други СЕТР инхибитори са известни на специалистите в областта. USP No 5,512,548 (описанието на който е дадено тук за справка) описва някои полипептидни производни притежаващи активност като СЕТР инхибитори, докато някои СЕТР инхибитори- розенонолактонови прозводни и фосфатсъдържащи аналози на холестериловия естер са описани в J.Antibiot., 1996; 49 (8): 815-816 и Bioorg. Med.Chem.Lett; 1996; 6:1951-1954 респективно.
Всеки АСАТ инхибитор може да служи като второ съединение в аспекта на комбинирана терапия от настоящото изобретение. Терминът АСАТ инхибитор се отнася до съединения, които инхибират вътреклетъчната естерификация на холестерола от храната чрез ензима ацил СоА:холестерол ацилтрансфераза. Такова инхибиране може да бъде определено лесно от специалистите в областта, съгласно стандартни анализи, като метода на Heider et al., описан в Journal of Lipid Research., 1983: 24: 1127. Различни от тези съединения са дадени и описани тук подолу, обаче други АСАТ инхибитори са известни на специалистите в областта.
USP No 5,510,379 (описанието на който е включено тук за справка) описва някои карбоксисулфонати, докато WO 96/26948 и WO 96/10559 и двата описват производни на урея, които имат АСАТ инхибираща активност.
2663-03-РС
Всяко съединение, което има активност като инхибитор на сквален синтетазата, може да служи като второ съединение в аспекта на комбинирана терапия, съгласно настоащото изобретение. Терминът инхибитор на сквален синтетазата се отнася до съединения, които инхибират кондензацията на две молекули фарнезилпирофосфат да образуват сквален, реакция която се катализира от ензима сквален синтетаза. Такова инхибиране се определя лесно от специалистите в областта, съгласно стандартна методология (Methods of Enzymology 1985;
© 110: 359-373 и литературата цитирана там). Направен е обзор на инхибиторите на сквален синтетаза (Curr.Op.Ther.Patents (1993) 861-4). European patent application publication No 0 567 026 Al описва някои 4,1-бензоксазепинови производни като инхибитори на сквален синтетазата и тяхното използване за лечение на хиперхолестеролемия и като фунгициди. European patent application publication No 0 645 378 Al описва някои седем- или осем-членни хетероцикли като инхибитори на сквален синтетазата и тяхното използване в лечението и превенцията на хиперхолестеролемията и гъбични инфекции. European patent application publication No 0 645 377 Al описва някои бензоксазепинови производни като инхибитори на сквален синтетазата полезни за третиране на хиперхолестеролемия или коронарна склероза. European patent application publication No 0 611 749 Al описва някои заместени аминокиселинни производна полезни за третиране на артериосклероза. European patent application publication No 0 705 607 A2 описва някои кондензирани седем- или осем-членни хетероциклени съединения, полезни като антихипертриглицеридемични средства. РСТ публикация WO 96/09827 описва някои комбинации на инхибитори на абсорпцията
2663-03-РС • ·
на холестерол и инхибитори на биосинтезата на холестерол, включително бензоксазепинови производни и бензотиазинови производни. European patent application publication No 0 71 725 Al описва метод за получаване на някои оптично-активни съединения, включително бензоксазепинови производни, които имат активности да понижават плазменият холестерол и триглицериди.
Настоящото изобретение създава също метод за лечение на затлъстяване у животно, който обхваща прилагане към ©
затлъстялото животно, на съединение от настоящото изобретение, в комбинация с друго средство против затлъстяване.
Другото средство против затлъстяване за предпочитане се избира от групата състояща се от агонист на р3-адренергичен рецептор, агонист на холецистокинин-А (ССК-А),инхибитор на повторното поемане на моноамин (като сибутрамин), симпатомиметично средство, серотонинергично средство ( като фенфурамин или дексфенфурамин), допаминов агонист (като бромокриптин), агонист на рецептора на меланоцит-стимулиращия © хормон или мимелик, рецепторен аналог на меланоцитстимулиращ хормон, антагонист на канабиноиден рецептор, антагонист на меланин концентриращ хормон, лептин, лептинов аналог, агонист на лептинов рецептор, галанин антагонист, инхибитор на липазата (като орлистат), бомбезинов агонист, невропептид-Y антагонист като NPY-1 или NPY-5, тиромиметично средство, дехидроепиандростерон или аналог на същия, агонист или антагонист на глюкокортикоидния рецептор, антагонист на орексинов рецептор, антагонист на урокортин свързващ протеин, агонист на глюкагон-подобен пептид-1 рецептор и цилиарен невротрофичен фактор като Axokine или човешки agouti-related
2663-03-РС • · • · • · · ·
протеин (AGRP) антагонист. Известни са на специалистите от областта също други средства против затлъстяване или ще се видят в светлината на това описание.
Специално предпочитани средства против затлъстяване обхващат тези съединения избрани от групата състояща се от сибутрамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин, бромокриптин, фентермин, ефедрин, лептин, фенилпропаноламин псевдоефедрин, {4-(2-(2-(6-аминопиридин-3-ил]-2^)хидроксиетиламино)етокси]фенил} оцетна киселина, {4-(2-(2-(6аминопиридин-3-ил]-2^)хидроксиетиламино)етокси]фенил)бензоена киселина, {4-(2-(2-(6аминопиридин-3-ил]-2^)хидроксиетиламино)етокси]фенил}пропионова киселина и {4-(2(2-(6-аминопиридин-3-ил]-2^)хидроксиетиламино)етокси]фенокси}оцетна киселина.
В предпочитано изпълнение, допълнителното средство против затлъстяване е друг МТР/АроВ инхибитор избран от групата състояща се от (i) BMS-197636, известно също като 9-[4[4-(2,3-дихидро-1 -оксо-1 Н-изоиндол-2-ил)-1 -пиперидинил]бутил]№-пропил-9Н-флуорен-9-карбоксамид; (ii)BMS-200150, също познат като 2-(1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2,3дихидро-1Н-изоиндол-1-он и (iii) BMS 201038, известен също като
9-(4-(4-(2-(4-трифлуорометилфенил)бензоиламино]пиперидин-1 ил)бутил]-М-2,2,2-трифлуороетил)-9Н-флуорен-9-карбоксамид; и фармацевтично приемливи соли на (i), (И) и (iii). В друго изпълнение, средството против затлъстяване се избира от средствата описани в European patent application publication Nos. 0 584 446 A2 и 0643 057 Al, последната от които, описва някои съединения с формула Obi
2663-03-РС
които са полезни като инхибитори на МТР, където заместителите изброени във формула Obi са както е дефинирано в ЕР 0 643 057 А1. В друго изпълнение, средството против затлъстяване се избира от средствата описани в European patent application Nos 1 099 439 A2, която описва някои съединения с формула ОЬ2
ОЬ2 където L във формула ОЬ2 е както е дефинирано в ЕР 1 099 439
С А2.
Предпочитани съединения от тези описани в 1 099 439 А2 са съединенията избрани от групата състояща се от 4'трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина-(2-бутил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил)-амид и 4'-трифлуорометилбифенил-2карбоксилна киселина-(2-(2-ацетиламиноетил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-6-ил)амид.
Методите за получаване на горните средства са достъпни за публиката; например фентерамин може да се получи както е описано в USP No 2,408,345; сибутрамин може да се ;получи както в USP No 4,929,629; орлистат може да се получи
2663-03-РС • ·
както в USP No 4,598,089; фенфлурамин и дексфенфлурамин могат да се получат както е описано в USP No 3,198,834; бромокриптин може да се получи както описано в USP Nos 3,752,814 и 3,752,888; и заместените аминопиридини изброени по-горе могат да се получат както е описано в РСТ International publication No WO 96/35671; описанията на всяка от тези публикации са включени тук за справка.
Ще бъде преценено от специалистите в областта, че
някои съединения от настоящото изобретение могат да съдържат асиметрично заместен въглероден атом и съобразно това могат да съществуват в, и/или да бъдат изолирани в, оптичноактивна и рацемична форма. Освен това някои съединения могат да показват полиморфизъм. Трябва да се разбира, че настоящото изобретение обхваща всяка и всички рацемични, оптично активни, полиморфни и стереоизомерни форми или смеси от тях, които форми притежават свойства полезни в лечението на състояния отбелязани тук по-горе, като е добре известно в областта как се получават оптичноактивни форми (например чрез разделяне на рацемична форма чрез техники на прекристализация, чрез синтеза от оптичноактивни изходни вещества, чрез хирална синтеза или чрез хроматографско разделяне като се използва хирална стационарна фаза) и как се определя ефикасността на третирането на състояния отбелязани тук чрез стандартни тестове описани тук по-нататък.
Настоящото изобретение може да бъде разбрано попълно чрез позоваване на подробното описание и илюстративните примери, които са предвидени да покажат с пример неограничаващи изпълнения на изобретението. Терминът съединение с формула 1, съединение с формула 2 както е използвано тук напр. фармацевтичен състав съдържащ
2663-03-РС ·· ·· • · съединение с формула 1... обхваща в допълнение към тяхното генерично описание на съединението, всички изпълнения, предпочитани изпълнения, повече предпочитани изпълнения и специално предпочитани изпълнения на съединанията, както и всеки от примерите описани по-долу.
Кратко описание на чертежите
Фигура 1 показва дифракцията на Х-лъчи от прахова
проба от предпочитана форма А от съединението от заглавието на пример 44. Подробни условия за приготвяне на пробата са дадени в пример 44. За изследването се използва Siemens D5000, Си анод, променлив процеп, обхват 2-55, размер на стъпката 0,02; стайна температура.
Фигура 2 показва резултатите от термичния анализ на
предпочитана форма А от съединението описано в пример 44, чрез диференциална сканираща калориметрия. пикът е 144,068°С; височина на пика 3,8001 mW; област на пика 108,368 mJ; Делта Н 37,485 J/g; Начало 133,524°С. Анализът се извършва под поток от газ азот; след държане при 40°С за 1 min, нагряване от 40,00°С до 200,00°С със скорост 20°C/min. Размерът на пробата е 2,891 mg.
Фигура 3 показва образец на дифракцията на Х-лъчи от прахова проба от предпочитана форма В от съединението от заглавието описано в пример 44. Образецът е получен на Siemens D5000, Си анод, променлив процеп, обхват 2-55, размер на стъпката: 0,02; стайна температура.
Фигура 4 показва образец на дифракцията на Х-лъчи от прахова проба от предпочитана форма G от съединението от заглавието, описано в пример 44. Подробни условия за приготвянето на пробата са дадени в пример 44. Образецът е
2663-03-РС ···♦
получен на Siemens D5000, Си анод, променлив процеп, обхват 255, размер на стъпката 0,02; стайна температура.
Фигура 5 показва образец на дифракцията на Х-лъчи от прахова проба от предпочитана форма F от съединението от заглавието, описано в пример 44. Подробни условия за приготвянето на пробата са дадени в пример 44. Образецът е получен на Siemens D5000, Си анод, променлив процеп, обхват 2 55, размер на стъпката 0,02; стайна температура.
Фигура 6 показва образец на дифракцията на Х-лъчи от прахова проба от междинното съединение 1-метил-5-[4'-( трифлуорометил) [ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2карбоксилна киселина, калиева сол, 2,6 хидрат, получен в пример 44, етап d,алтернатива С. Подробни условия за получаването на пробата са дадени в пример 44. Образецът е получен на Siemens D5000,Cu анод, променлив процеп, обхват 2-55, размер на стъпката 0,02; стайна температура.
Следващите примери илюстрират съставите и методите от настоящото изобретение. Трябва да се разбира, че настоящото изобретение не се ограничава до специфичните подробности в примерите дадени по-долу.
В разглеждането, което следва, са използвани някои общи химически и процедурни съкращения и акроними на същите, които включват: Ме (метил); Et (етил); ЕЮАс (етилацетат); Вп (бензил); THF (тетрахидрофуран); DMF (диметилформамид); ВОС (трет.-бутилоксикарбонил, защитна група); DMAP (1,1'диметиламинопиридин), Ms (метансулфонил,мезил); DIEA (диизопропилетиламин); TFA (трифлуорооцетна киселина); DIBAL (диизобутилалуминиев хидрид); РуВгоР (Бромо-триспиролидинофосфониев хексафлуорофосфат); DEAD
2663-03-РС • · ·· · · · · ········ ······· ·· ·· (диетилазодикарбоксилат); Ас (ацетил); eq (еквивалент); RP (обърната фаза); HPLC (високоефективна течна хроматография); TLC (тънкослойна хроматография); Освен ако е указано друго, вода в следващото описание означава вода, която е дейонизирана ( известна също като деминерализирана) или с висока чистота напр. дейонизирана-дестилирана или дейонизирана-многократно дестилирана вода. За предпочитане, всички вещества са най-малко с USP степен на чистота.
Съединенията с формула 1, 2 и 3 се синтезират найс удобно чрез използване на методи, аналогични на тези известни в областта на химията за производство на подобни съединения. Примерни методи за производство на съединения с формула 1, 2 и 3 както са дефинирани в подробности тук по-горе, са дадени като допълнителни характеристики на изобретението и са илюстрирани със следващите методики, в които значенията на генеричните радикали са както са дефинирани, освен ако е казано друго. Примери за методите за получаване на съединенията от настоящото изобретение, както е описано тук, са дадени на ф схемите 1-3 по-долу и описанието, което следва. В следващите схеми, освен ако е указано друго, заместителите R’-R15, Ra - Rc, L, X, Z и Z са както е дефинирано по-горе.
Съединенията c формули 1, 2 и 3 най-общо се получават чрез образуване на амидни връзки между групите А, В и С показани в таблица 1 по-долу, където в съединенията с формула 1 В е В1; в съединенията с формула 2, В е В2; и в съединенията с формула 3, В е ВЗ; където Lc е карбоксилна киселина или активирана форма на същата, както е описано по-нататък и амидните връзки са образувани между Lc групата на А и аминогрупата -NHR9, и между Lc групата и амина -NHR5 на С
2663-03-РС
респективно. Специалистите ще преценят, че има много добре известни методи за образуване на амидни връзки и че изобщо не е важно коя амидна връзка се формира първа. Също ще бъде преценено от специалистите в областта, че групите А, В и С са или търговско достъпни или могат лесно да се получат като се използват вещества и методи, които са добре известни в областта, както и чрез методи и методики описани тук. Например, съединения съдържащи групата А, в която X е C(RC) и R10 е фенил са търговски достъпни напр. 2-бифенилкарбоксилна киселина, 4'(метил)-2-бифенилкарбоксилна киселина и 4'-(трифлуорометил)-2бифенилкарбоксилна киселина. В допълнение, множество пиридил-фенилни (X е N и R10 е фенил) и бипиридилни (X е N и R10 е пиридил) съединения също се получават лесно. Съединения от групата В се образуват лесно от търговски достъпни индоли (Bl, В2), бензофурани (ВЗ) или бензо[Ь]тиофени (ВЗ), както и по методите и методиките описани тук. Съединения от групата С се получават лесно от търговски достъпни фенилглицини, където карбамоилната част C(O)NR6R7 се образува между карбоксилната киселинна група на фенилглицина и амина NR6R7. Примерни методики за образуване на всяка от тези групи и амидните връзки между тях са дадени в подробности по-долу. Схемите, които следват дават примери за различни методи за образуване на съединения с формули 1, 2 и 3, като се използват синтетичните предшественици разгледани по-горе.
Таблица 1
А В С
2663-03-РС • · • · · ·
Схема 1
АВ1
ή
Схема 2
2663-03-РС
• · • · · ·
Схема 3
2663-03-РС • · · ·
Схема 1 илюстрира метод за получаване на съединение с формула 1, който обхваща взаимодействие на съединение с формула АВ1 с амин с формула С или чрез взаимодействие на
2663-03-РС ссъединение с формула А с амин с формула В1С, където Lc е карбоксилна киселина, за предпочитане активирана карбоксилна киселина. В двата случая съединение с формула 1 се получава чрез образуване на амидна връзка.
Активирана карбоксилна киселина на съединението с
формула А и АВ1 се получава лесно чрез обичайни средства например където -Lc е -СООН, чрез взаимодействие на свободната киселина с карбодиимид напр. 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC) или 1,1'карбонилдиимидазол (CDI). EDC, ако се използва, може изгодно да бъде полимерно свързан както е описано в USP No 5,416,193.3а предпочитане, реакцията на амидно свързване се провежда в присъствието на подходяща основа. Пример за подходяща основа за използване в реакцията на свързване е полимерно свързан амин, като полимерно свързан морфолино-полистирен. За предпочитане, реакцията се извършва в присъствието на алкохол, напр. С1-С4 алкохол като метанол, етанол, пропанол, изопропанол, п-бутанол или трет.-бутанол. Алтернативно, карбоксилната киселина може да бъде активирана чрез превръщане в нейния съответен киселинен хлорид чрез напр. третиране с оксалилхлорид в метиленхлорид, в присъствието на каталитично количество от DMF. Съединенията A, С, АВ1 и В1С и техните синтетични предшественици и междинни съединения се получават всяко, лесно като се използват добре известни методи за образуване на амидни връзки и също по методите описани тук в описанието.
Друг пример за метод за образуване на амидна връзка между АВ1и С, от съединението АВ1, където Lc е карбоксилна киселина е чрез смесване на АВ1, С и РуВгоР (около 1 eq) в метилен хлорид, последвано от прибавяне на
2663-03-РС • · · ·
диизопропилетиламин (2-3 eq) и разбъркване при стайна температура от около 30 min до 24 h. Разтворителят може да бъде изпарен и продуктът да се пречисти чрез TLC или флашхроматография, като се използва като елуиращ разтворител етилацетат/хексан.
Още друг пример за метод за образуване на амидна връзка между АВ1 и С, където Lc е карбоксилна киселина е първо да се смеси киселината (АВ1) с Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлоридна сол и РуВгоР в метиленхлорид, последвано от прибавяне на диизопропилетиламин и разбъркване в продължение на няколко часа. Полученият в резултат Ν,Ο диметилхидроксиламид на киселината се пречиства чрез флашхроматография и след това се обработва с DIBAL в THF и се получава съответния алдехид(т.е. Lc е С(О)Н). АВ1 алдехидът след това се суспендира в метиленхлорид с С и оцетна киселина, и след разбъркване в продължение на около 30 min се прибавят NaB(OAc)3H и хлороформ и съединението с формула 1 се пречиства от органичния слой напр. чрез флаш-хроматография като се използва метанол/хлороформ.
Методът илюстриран в схема 1 обхващащ взаимодействие на съединение с формула А с амин с формула В1С е изгодно при използването на набор от А групи т.е. фенил или пиридил карбоксилни киселини, както в схема 1 или други карбоксилни киселини. В този случай, съединение с формула 1, формула lb или формула 2 може да се образува между съединение с формула В1С и А група или друга карбоксилна киселина, чрез взаимодействие на А или друга киселина със смес съдържаща В1С,
EDC и DT^AP в метиленхлорид, за предпочитане при стайна температура, последвано от прибавяне на Ν,Ν2663-03-РС
• « · · · · диметилетилендиамин и след това пречистване на съединението с формула 1.
Схема 2 илюстрира метод за получаване на съединения с формула АВ1. В схема 2, съединение с формула А взаимодейства с 5-амино- или 6-амино- индол с формула В1, където Lc е естер на карбоксилна киселина и се получава съединението АВ1-е, последвано от хидролиза на Le , за да се получи съединението АВ, носещо карбоксилна група Lc, което както е описано по-горе, може да се използва в метода от схема 1 директно или във формата на активирана киселина. Групата Le може благоприятно да бъде COORd, където Rd е (С1-Сб)алкилна група или заместен вариант на същата; за предпочитане Rd е метил или етил, повече за предпочитане етил. Когато -Lc е напр. -СОС1, т.е. киселинен хлорид, взаимодействието между А и В1 може да се проведе в метиленхлорид и пиридин или, в предпочитано изпълнение, както е описано в пример 44. АВ1-е може да бъде хидролизирано (или защитната група да се отстрани по друг начин), за да се получи АВ1 чрез всяко обичайно средство напр. чрез прибавяне на водна LiOH към разтвор на съединението в THF и метанол или в предпочитано изпълнение както е описано в пример 44, където съединението АВ1 има благоприятни свойства за филтриране, например където Lc е -СООН и подкисляването се извършва при повишена температура и за предпочитане, където Lc е -СООК+ кристализиращо като 2,5 мола хидрат.
Друго още изпълнение на метода за получаване на съединение с формула 1, в която R10 е с формула -OR17 е показан на схема 3. В този метод, се образува амидна връзка между А'В1 и С, където А' е аналогично на групата R1 с изключение, че R10 е напр. ацетил или тиоестер, както е показано с пример чрез
2663-03-РС • t · · · ·
съединение като ацетилсаликоилхлорид. В този метод, съединение с формула А’В1 се получава аналитично на метода показан в схема 2, чрез прибавяне към смес съдържаща около 1 еквивалент от В1 ( естерна форма т.е. имаща Le в положение 2) и диизопропилетиламин (2 eq) в метилен хлорид, около 1 квивалент от А', последвано от хидролиза на естерната група Le от А'В1 за да се получи карбоксилна киселинна група Lc и ( за предпочитане като част от същия етап) хидролиза на ацетилната група на А' за да се получи алкохол. След това алкохол/киселината А’В1 взаимодейства с С както е описано по-горе, в присъствието на РуВгоР, за да се получи хидрокси-заместено съединение A'BIC , чиято хидроксилна група може след това да бъде превърната в OR17 чрез реакция с алкохол R17OH.
Съединенията с формула А са добре известни и лесно се получават търговски или се получават от търговски достпни бифенил, бипиридил или фенилпиридилни съединения, заместени с най-малко карбоксилна киселинна група или имащи най-малко един заместител податлив на дериватизиране в карбоксилна О киселинна група. Примери за подходящи групи А и методи за получаването им могат да бъдат намерени например в USP No 6,121,283, който е включен тук в неговата цялост, за справка. Особено предпочитана група с формула А е 4'-(трифлуорометил)2-бифенилкарбоксилна киселина, която е търговски достъпна; други А групи са търговски достъпни или лесно се получават от търговски достъпни аналози чрез начини, които са добре известни в областта.
Съединения с формула В1 лесно се получават от добре познати или търговски достъпни индоли, напр. етилов естер на 5нитро или 6-нитро-индол-2-карбоксилна киселина (индолов
2663-03-РС
- · · ♦ ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft
естер). За да се получи група В1, в която R4 е алкил или алкоксиалкил, индоловият естер в подходящ разтворител, напр. DMF, може да се обработи с около един еквивалент натриев хидрид, последвано от прибавяне на леко моларен излишък от алкилйодид или алкоксиалкилйодид, напр. метилйодид, йодометилметилов етер, етилйодид, 2-йодопропан и т.н., последвано от спиране на реакцията с киселина напр. НС1 и подходящо изолиране, за да се получи алкиловият или алкоксиалкилиндолов естер. Алтернативно алкилиращото средство може да бъде алкилсулфонатен естер напр. метилтозилат и основата може да бъде неорганична сол, например калиев карбонат и продуктът получен при подходящо изолиране, както е описано в пример 44. В друго още изпълнение, група В1 в която R4 е алкил или алкоксиалкил и Lc = R4, може да се получи чрез поставяне на търговски достъпна 5-нитро или 6-нитро-индол-2-карбоксилна киселина при аналогични условия с установена стехиометрия.
Независимо, или след алкилиране на индоловия естер, съединение В1, в което R3 е халоген т.е. хлоро, бромо или йодо, може да се получи чрез обработка на индоловия естер с Nхалогенсукцинимид в подходящ разтворител, напр. THF, последвано от неутрализиране и изолиране.
След халогениране и/или алкилиране ( или алкоксиалкилиране) 5-нитро или 6-нитро групата на всеки от получените индолови естери (т.е. R3 е Н или халоген и R4 е независимо Н, алкил или алкоксиалкил) може след това да се редуцира напр. с хидразинхидрат или Раней никел в подходящ разтворител, напр. метанол, за да се получи 5-амино- или б-амйЙОиндолов естер. Алтернативно нитрогрупата може да бъде хидрогенирана каталитично с катализатор на основата на паладий
2663-03-РС • · ····
напр. паладий върху въглен. Алтернативно, нитрогрупата може да бъде хидрогенирана каталитично с катализатор на основата на паладий. Алтернативно, нитрогрупата може да бъде подложена на каталитично преносно хидрогениране като се използва катализатор на основата на паладий и не-газообразен източник на водород напр. сол на амин с мравчена киселина като амониев формиат, последвано от подходящо изолиране, като както е описано в пример 44. 5-Амино- или 6-амино-индоловите естери В1 могат да бъдат изгодно изолирани като техни соли със силни киселини напр. солна киселина.Алтернативно, 5-амино или 6-аминоиндоловите естери могат да бъдат задържани в разтвор за използване директно в следващия етап на синтезата.
5-Амино- или 6-амино-индоловите естери могат след това да взаимодействат със съединение с формула А както в схема 2, за да се получи съединението АВ1-е, в което R9 е водород. Амидният азот на АВ1-е в даден случай се алкилира напр. използва се метилиране със свободен радикал, за да се получи R9= метил, за предпочитане преди хидролизата на естера на карбоксилната киселина до съответната 2-карбоксилна киселина или активираната киселинна форма на съединението с формула В1 използвано както в схема 1.
Съединения с формула В2 се получават лесно от добре известни или търговски достъпни индоли напр. 5-нитро или 6нитро-индол-1-оцетна киселина. Съединения с формула 2 след това се получават лесно чрез образуване на амидни връзки между A, В2 и С като се използват методите описани по-горе за свързване на В1 с А (или А') и С.
Съединения с формула ВЗ също се получават лесно от добре известни или търговски достъпни индоли, напр. 5-нитро или
2663-03-РС
- S5.-‘ • * ···· • · · · · ·· ···· ·· ··
6-нитро-бензофуран-2-карбоксилна киселина. Киселината първо се естерифицира и след това нитрогрупата се редуцира до амин, и двете като се използват конвенционални средства, както е описано тук и амидните връзки между А, ВЗ и С, за да се получи съединение с формула lb се създават лесно като се използват методите описани тук за свързване на Bl с А ( или А') и С.
Съединения с формула С се получават лесно по методи аналогични на тези описани по-горе, чрез образуване на амидни връзки между фенилглицинаминокиселинни аналози, напр. С’
и амин с формула HNR°R7, където Rp е Н или защитна група като трет-бутоксикарбонил (ВОС”). Различни изпълнения на метода за получаване на съединение с формула С са описани по-горе и илюстриращи примери са посочени по-долу.
Един пример за метод за получаване на съединение с
А формула С, в която напр. R е бензил и R е метил използва смесване на търговски достъпен (8)-Ь1-трет-бутоксикарбонил-2фенилглицин, 1-хидроксибензотриазол хидрат и Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид в дихлорометан и след смесване, прибавяне бавно, с разбъркване, N-метилбензиламин в дихлорометан, всичко при 0-5°С. Получената суспензия се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ преди да се филтрира и твърдите вещества се промиват с дихлорометан. Обединеният филтрат за предпочитане се подлага на допълнително промиване със слаба, водна основа и след това със слаба водна
2663-03-РС ····
• · · · · · • · г <>0 “* · · · · • · · · ···· ···· ···· ··· ···· ·· ·· киселина и накрая се промива с вода, като се получава дихлорометанов разтвор на амида на фенилглициновата киселина, където фенилглициновата аминогрупа (виж таблица 1, NHR5 на С) е защитена с трет-бутоксикарбонил. След пречистване, се отстранява защитната група на фенилглицинамида напр. чрез прибавяне на концентрирана солна киселина и монохидратната кристална форма на продукта утаен чрез прибавяне на третбутилметилов етер и посяване на кристалчета, последвано от промиване с трет-бутилметилов етер и сушене, дава продукта С с по-висока оптична чистота отколкото неговият N-защитен предшественик. Предпочитаната твърда форма на продукта С е охарактеризирана чрез данните от XRD (дифракция на Х-лъчи) показани на таблица 12, както е описано по-долу.
Таблица 12 показва 2-тета стойностите за симулиран образец на дифракция на Х-лъчи от прахова проба, от междинното съединение (8)-М-бензил-1Ч-метил-2-фенилглицинамид хидрохлорид монохидрат описан, в пример 44 етап (е). Данните са симулирани като се използват първичните данни получени от дифракция на Х-лъчи от единичен кристал.
2-тета ъглите и относителните интензитети са изчислени от структурата на единичен кристал, като се използва модул Дифракция-кристал [ревизионен № 99.0102] на Cerius 2 [версия 4.2 Mat.Sc.].Параметрите на постоянна симулация са: Дължина на вълната = 1,54178 А Поляризиращ фактор . 0,5
Размер на кристалита - 500 х 500 х 500 А
Форма на Лоренцовия пик
Таблица 12
2-Тета Интензитет 2-Тета Интензитет
2663-03-РС
Ъгъл (1°) (I %) Ъгъл (1°) (I %)
5,673 100,00 25,654 9,48
11,359 8,38 25,699 2,71
12,848 23,61 25,767 5,84
13,354 8,19 25,862 2,18
13,930 8,67 26,425 2,02
14,091 3,57 26,665 3,22
15,374 3,21 26,894 2,36
15,750 3,88 27,054 4,25
16,668 16,53 27,556 7,66
17,501 5,36 27,983 2,97
17,691 6,87 28,071 7,04
17,790 5,31 28,547 5,53
18,073 2,47 28,763 3,60
18,886 2,17 28,771 3,31
19,361 42,54 29,351 10,87
19,363 26,18 29,578 5,76
19,575 3,55 29,983 8,44
19,633 2,40 30,830 8,48
19,922 3,34 31,115 9,03
20,103 15,17 31,746 4,06
20,216 2,38 31,807 3,79
21,352 5,08 32,401 2,28
21,417 6,47 32,540 3,47
22,022 5,00 33,326 2,08
22,750 14,75 33,802 2,28
22,817 6,19 36,240 3,98
22,832 2,63 37,491 2,71
2663-03-РС ····
23,948 6,50 38,312 2,03
23,954 5,24 38,360 4,67
24,322 2,66 39,406 2,45
24,399 3,20 39,752 3,11
24,471 5,84 40,510 2,81
24,681 2,98 43,483 2,17
24,761 21,22
В друг пример за метод за получаване на съединение с формула С, където R6 е метил и R7 е бензил, (RS)-N-TpeTбутоксикарбонил-2-фенилглицин, търговски достъпен или получен от ^8)-фенилглицин, като се използват методи добре познати в областта, се смесва с 1-хидроксибензотриазол хидрат, търговски достъпен N-метилбензиламин и М-[3-(диметиламино)пропил-ЬГетилкарбодиимид хидрохлорид, в дихлорометан и получената смес се разбърква в продължение на 24 h. Получената смес се подлага на дообработка с вода подобно на тази описана по-горе, като се получава (трет-бутил ^8)-2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1фенилетилкарбамат, който може да бъде обработен с трифлуорооцетна киселина и триетилсилан в дихлорометан, последвано от дообработка с вода за да се получи (RS)-N-6eH3HHМ-метил-2-фенилглицинамид.
Сол на фенилглицинамида може да се получи напр. чрез третиране на амида напр. (^8)-К1-бензил-Ь1-метил-2фенилглицинамид) , с ди(о-толуоил)-Ь-винена киселина в подходящ разтворител, за да се получи ди(о-толуоил)-Ьтартаратна) сол. Тартратните соли на фенилглицинамидите могат да бъдат разцепени за да се получ амида, който може да бъде пречистен като негова хидрохлоридна сол.
2663-03-РС »· · · >· ····
В друго едно изпълнение на метода за получаване на
съединение с формула С, търговски достъпен (RS)-DL-2фенилглицин се превръща в (В8)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2,5дион като се използват методи добре известни в областта, който аналогично на горните примери, след това се смесва с търговски достъпен N-метилбензиламин. След това получената смес се подлага на дообработка с вода, като се получава фенилглицинамида, който може да бъде пречистен като негова хидрохлоридна сол, както е описано.
В друго изпълнение, рацемично съединение с формула
С може да бъде разделено чрез селективно утаяване на единият от енантиомерите, като негова сол с оптически обогатена хирална киселина, от което са известни в областта много примери, от подходящи разтворители напр. метанол и етанол. Такива оптически обогатени хирални киселини могат да бъдат природно срещащи се или синтетични. Утаените соли могат да бъдат хидрати или солвати. Разцепване на тези соли дава оптически обогатени свободни амини с формула С, които могат да се пречистят както са получени или като подходящи соли, като се използват подходящи разтворители.
В предпочитано изпълнение, (RS)-N-6eH3Hn-N-MeTHn-2фенилглицинамид (10,0 g) се обработва с ди(о-толуоил)-Ь-винена киселина (15,2 g) в метанол (167 ml) при 20°С. Утаената сол се филтрира и се промива с метанол, след това се суши и се получава (8)-М-бензил-М-метил-2-фенилглицинамид ди(о-толуоил)-Ьтартрат (11,73 g, 46 %) с 92,7 % d.e. (хирална HPLC). Това вещество (1,00 g) се суспендира повторно в горещ метанол (8,8 ml) и се получава (8)-М-бензил-М-метил-2-фенилглицинамид до(отолуоил)-Е-тартрат с 99 % d.e. (0,79 g, 79 % добив) след
2663-03-РС
• · · • · · • · ·· · · · · ··· ···· ··· ·· ·· ·«·· филтриране, промиване и сушене. Тартратните соли, получени както е описано, могат да се разцепят за да се получи свободния амин с формула С т.е. (8)-М-бензил-ЬГ-метил-2-фенилглицинамид, който може да бъде пречистен изгодно чрез образуване на сол с нехирална киселина, в присъствие на подходящи разтворители напр. утаяване на (8)-М-бензил-М-метил-2-фенилглицинамид хидрохлорид от смеси от пропан-2-ол и трет-бутилметилов етер, както е описано.
В друго изпълнение, рацемично съединение с формула С може да баде разделено чрез селективна прекристализация из подходящ разтворител, на негова сол с оптически обогатена хирално киселина напр. (RS)-N-6eH3Hn-N-MeTHn-2фенилглицинамид ди(о-толуоил)-Ь-тартрат получен както е описано по-горе, за да се получат диастереомерно обогатени соли напр. (8)-1М-бензил-М-метил-2-фенилглицинамид ди(о-толуоил)-Ьтартрат. Разцепване на тези соли дава оптически обогатени свободни амини с формула С, които могат да бъдат изгодно изолирани и използвани като хидрохлоридна сол, напр. (S)-Nбензил-1М-метил-2-фенилглицинамид хидрохлорид, както е описано.
В друго изпълнение, в което са предпочитани оптически обогатени съединения С, нежеланият енантиомер на съединението С може да бъде рециклиран чрез рацемизация. В повече предпочитано изпълнение, рацемизацията се прилага към матерните течности от разделянията, описани в предходните изпълнения, чрез а) в даден случай промяна на природата на разтворителя и Ь) кипене под обратен хладник в присъствието н^ каталитично количество от карбонилно съединение, напр. 2хлоробензалдехид, като по такъв начин се позволява изолирането
2663-03-РС
• ··· на втори добив от диастереомерно обогатени соли, съдържащи желания енантиомер на съединението С напр. (S)-N-6eH3Hn-Nметил-2-фенилглицинамид ди(о-толуоил)-Ь-тартрат с 92 % d.e. в приблизително 50% добив от разтвореното вещество в първоначалните етанолни матерни течности. Също в повече предпочитано изпълнение, катализираното рацемизиране се извършва при подходяща температура и концентрация in-situ през време на разделянето в подходящ разтворител, преди изолирането на първия добив от продукта; това динамично разделяне позволява първият добив от продукта да бъде значително по-голям от 50 % достъпен чрез традиционните разделяния на соли. Динамични разделяния са известни в областта, но подходящите условия най-общо са силно зависими от субстрата.
В друго едно изпълнение на метода за получаване на
оптически обогатено съединение с формула С, търговски достъпен хомохирален (8)-Ь-2-фенилглицин се превръща в (S)-4 -фенил-1,3оксазолидин-2,5-дион, като се използват методи добре известни в областта, който след това може да бъде смесен с търговски достъпен N-метилбензиламин. Получената смес след това се подлага на дообработка с вода, като се получава фенилглицинамида напр. (Б)-К-бензил-К-метил-2фенилглицинамид с 43 % е.е. с 49 % добив, който може да бъде пречистен като негова хидрохлоридна сол както е описано, или ди(о-толуоил)-Ь-тартратна сол.
Биологични опити
Селективността на инхибиторите на апо В /МТР секрецията се определя по следните протоколи.
Инхибиране на мастната абсорпция
2663-03-РС
·· ·· ··
Като субекти за опита се използват здрави, женски CF1 мишки (Charles River) с тегло 18-20 g след пристигането. Мишките се настаняват на групи по 10 в стандартни клетки и се оставят да
се аклиматизират в продължение на една седмица преди изпитването. Мишките се оставят да гладуват една нощ преди изпитването, в отделно процедурно пространство. Всяка група за третиране обикновено се състои от 5 мишки.
Изпитваните съединения се доставят за предпочитане като прах в стъклени фиолки. Дозираният разтвор (0,10 ml/25 g телесно тегло) прилаган чрез орална сонда се състои от емулсия в Miglyol 812 (20%), Cremaphor (5%), вода (75 %). Подходящ обем от Miglyol първо се прибавя към изпитваното съединение и фиолката се центрофугира в продължение на около 1 min. След това, се прибавя подходящ обем от Cremaphor и фиолката се центрофугира отново както преди. След това се прибавя подходящ обем вода и се получава емулсия чрез центофугиране и след това соникация за кратко време.
Приготвя се течна храна за хамстери (Bioserve F0739)(o6eM на дозата 0,5 ml/25 g телесно тегло) чрез прибавяне на (за всеки необходими 10 ml) 2,5 g прах за течна храна, 10 ml вода и 5 микрокюри глицерол-3Н-триолеат (Amersham TRA191) в лабораторен миксер. Сместа се смила при висока скорост в продължение на окло 1 min. Течната храна се съхранява при 4°С до използването.
Епруветките за пробите се претеглят (Falcon 15 ml, полипропилен, конични). След това към всяка епруветка се прибавят 3 ml 2,5 N КОН.
След гладуването една нощ, на всяка мишка се дава доза (виж горните обеми) от изпитваното съединение, последвана
2663-03-РС ·· ·· непосредствено от течната храна. Във всеки опит са включени положителни (известен мощен инхибитор на МТР) и отрицателни (носител) контролни групи. Една сцинтилационна фиолка се дозира симулативно на всеки 30 мишки, с оглед да се определи активността на първоначалния болус.
На два часа след дозата мишките се подлагат на евтаназия чрез инхалиране на въглероден диоксид, коремната кухина се отваря и тънките черва се изваждат и се поставят в КОН в коническите епруветки. Всяка епруветка след това се претегля.
След това, епруветките съдържащи тънки черва се поставят във водна баня с 75°С за 1,5-2 h. След осапунването, епруветките се центрофугират и 200 μΐ сапонат се поставя в 20 ml фиолка за течна сцинтилация. Пробите се обезцветяват ( за 30 min) чрез прибавяне на 200 μΐ 30 % (т/т) водороден пероксид. Всяка проба се неутрализира чрез прибавяне на 200 μΐ 3Ν НС1. Прибавят се 10 ml Ready Safe® (Beckman) течност за течна сцинтилация и пробите се отчитат на Beckman Counter LS 6500 сцинтилационна система.
Изчисленията се извършват както следва:
- тегло на сапонат = тегло на епруветката (КОН+тънки черва)-теглото на празна епруветка
-сапонатна фракция = 0,22/тегло на сапоната (плътност на сапоната =1,1 g/ml; следователно теглото на аликвотната част е равно на 0,22 g).
-Общ DPM за целите тънки черва = DPM на пробата/ сапонатната фракция.
-DPM на първоначалния болус се изчислява чрез усредняване на отчитанията от симулативно дозираната фиолка за сцинтилация.
2663-03-РС • ·
• · • · · · · · ·
- Фракция на събрания болус от тънките черва (процент на въстановяване)= общия DPM/отчетения болус
-Процента на въстановяване от всяка опитна група = средния процент на възстановяване от всяка мишка.
Интерпретация на резултатите:
За да се сравни ефикасността на изпитваните
съединения, се изчислява ED25 за абсорбцията в тънките черва. (Средният) процент на въстановяване на триглицеридите (процент на неабеорбиран и оставащ в тънките черва) на контролната група с носител се нагажда равно на 0% и (средния) процент на въстановяване на контролната група със съединението се нагажда равно на 100 %. Същите изчисления се прилагат към стойностите на процента на въстановяване получени за изпитваните съединения и се получава нагодения процент на въстановяване (% на въстановяване на опитната проба- % на въстановяване на контролната група с носител/ (% на въстановяване на положителната контролна група- % на въстановяване на контролната група с носител)). След това се изчислява ED25 чрез начертаване на графика на концентрациите на съединението спрямо нагодения процент на въстановяване.
Понижаване на серумните триглицериди
Като субекти за опита се използват здрави женски мишки CF1 (Charles River) с тегло 18-20 g след пристигането. Мишките се настаняват на групи по 10 в стандартни клетки и се оставят да се аклиматизират в продължение на една седмица преди изпитването. Преди опита, мишките се оставят да гладуват една нощ, в отделно процедурно пространство. Всяка третирана група обикновено се състои от 10 мишки.
2663-03-РС • · • · ···· ♦···
»· ··« ·
Изпитваното съединение за предпочитане се доставя като прах в стъклена фиолка. Дозираният разтвор (0,250 ml/25 g телесно тегло, даван чрез орална сонда се състои от емулсия от Miglyol 812 (40 %), Cremaphor (10 %), вода (50 %). Към изпитваното съединение първо се прибавя подходящ обем Miglyol и фиолката се центрофугира за около 1 min. След това, се прибавя подходящ обем Cremaphor и фиолката отново се центрофугира както преди. След това се прибавя подходящ обем вода и се получава емулсия чрез центрофугиране и соникация за кратко
време.
След гладуването една нощ, всяка мишка се дозира (виж обемите по-горе) с изпитваното съединение. Един час след дозата мишката се подлага на евтаназия чрез инхалиране на въглероден диоксид и се взема кръв за количествено определяне на триглицериди.
Стойностите на серумните триглицериди се определят
количествено, като се използва колориметричен анализ (Wako
Triglyceride Е kit #432-4021) на Spectra Max plate reader със
Softmax Pro софтуеър. Всички проби се дублират.
За сравняване на триглицеридните стойности се изчислява процентната промяна спрямо контрола. Средната триглицеридна стойност за изпитваната група с изпитвано съединение се разделя на средната триглицеридна стойност от групата с носител, умножава се по 100 и след това се изважда от 100 %. След това се изчислява ED25 стойността чрез начертаване на графика на концентрацията на съединението спрямо процента на промяна спрямо контрола.
Относителните стойности на ED25 за понижаването на триглицеридите и ED25 за инхибиране на мастната абсорбция в
2663-03-РС • ·
S>6 тънките черва се използват като средство за сравняване на селективността на изпитваните съединения.
Доколкото HPLC се използва в получаванията и примерите по-долу, използваните общи условия, освен ако е посочено друго, са както следва: използва се колона Phenomenex
T\/f
Luna С-8 (3,0 х 250 mm) и колоната се елуира като се използва градиент от 90 % А10%В до 100 %В в течение на 45 min, където разтворителят А е 0,1 % мравчена киселина във вода и разтворител В е ацетонитрил. Колоната се промива на Agilent 1100 MSD система.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 (8)-1-Етил-5-[(4'-трифлуорометил-бифенил-2 карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина{2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1 -фенилетил} амид:
а) Етилов естер на 1-етил-5-нитро-1Н-индол-2карбоксилна киселина
Етилов естер на 5-нитро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (5 g, 21,3 mol) се разтваря в DMF (50 ml).Реакционната смес се охлажда до 0°С. Към горният разтвор се прибавят на части за 10 min натриев хидрид (1,02, 25,2 mmol, 60% в минерално масло). Сместа се разбърква 30 min при стайна температура. Към горният разтвор се прибавя етилйодид (6,5 g, 42 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на една Нощ.
2663-03-РС
Прибавя се етанол (30 ml) към реакционната смес и сместа се излива в студена вода (800 ml). Суровият продукт се събира чрез филтриране и се използва директно в следващия етап без понататъшно пречистване (5 g).
b) Етилов естер на 5-амино-1-етил-1 Н-индол-2карбоксилна киселина
Етиловият естер на 1-етил-5-нитро-1Н-индол-2карбоксилна киселина (5 g, 19,1 mmol) от етап а) се разтваря в EtOH/n-PrOH (100 ml, 1/1).Към горния разтвор се прибавят паладиев хидроксид (1,14 g) и амониев формиат (3,92 g, 62,2 mmol). Сместа се нагрява 2 h под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и катализаторът се филтрира през Celite. Разтворителят се отстранява под намалено налягане. Суровият продукт се разтваря в дихлорометан (300 ml) и се промива с NaHCO3 (150 ml х 2). Органичният слой се събира, суши се (Na2SO4) и се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография и се получава желания продукт (4 g, 90 %).
c) Етилов естер на 1-етил-5-[(4’-трифлуорометилбифенил-2-карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
4'-Трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина (5,04 g, 18,95 mmol) и етилов естер на 1-етил-5-нитро-1Н-индол-2карбоксилна киселина (4,00 g, 17,23 mmol) се разтварят в DCM (100 ml).Към горната смес се прибавя DIEA (8 g, 61,8 mmol) и сместа се разбърква 5 min при стайна температура. Към горния разтвор се прибавя наведнъж РуВгоР (9,63 g, 20,67 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на още 3 h. Утайката се отфилтрира и се промива със студен DCM като се получава съединението съгласно заглавието (4,5 g, 54,4 %).
2663-03-РС • ·
d) 1 -Етил-5-[(4'-трифлуорометилбифенил-2-карбонил)амино]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
Етилов естер на 1-етил-5-[(4’трифлуорометилбифенил2-карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (4,5 g, 9,37 mmol) се прибавя към МеОН/Н2О (110 ml 10/1).Към горната смес се прибавя литиев хидроксид монохидрат (1,5 g, 35,7 mmol). Получената смес се нагрява една нощ под обратен хладник. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разтваря във Н2О (500 ml). Разтворът се подкислява с 6N НС1 до pH 2. Твърдото вещество се събира чрез филтриране и се суши под вакуум (4,0 g, 94,5 %).
e) Трет.-бутилов естер на (S)(бензилкарбамоилфенилметил)-карбаминова киселина (8)-Трет.-бутоксикарбониламинофенилоцетна киселина (1,00 g, 4 mmol) се разтваря в DCM (15 ml). Към горната смес се прибавят бензиламин (0,428 g, 4 mmol) и DIEA (0,65 g, 5 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура за няколко минути. Към разтвора се прибавя на една порция PyBroP (2,10 g,
4,5 mmol) и реакционната смес се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с DCM (150 ml) и се промива с ИаНСОз (50 ml х 2, наситен ). Органичният слой се събира и се суши (Na2SO4) и разтворителят се отстранява под намалено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография и се получава желания продукт (0,85 g, 62 %).
f) (8)-2-Амино-М-бензил-2-фенилацетамид хидрохлорид Трет.-бутилов естер на (S)- (бензилкарбамоилфенилметил)карбаминова киселина (0,85 g, 2,50 mmol) се разтваря в НС1/диоксац (10 ml, 4,0 М). Сместа се разбърква при стайна темцер^тура една нощ, Летливите вещества
2663-03-РС • ·
се отстраняват под намалено налягане и се получава желания продукт, в количествен добив.
g) (S)-1 -Етил-5-[(4'-трифлуорометилбифенил-2- карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина[2(бензиламино)-2-оксо-1 -фенилетил]амид
1-Етил-5-[(4'-трифлуорометилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0,05 g, 0,11 mmol) и (8)-2-амино-1Ч-бензил-2-фенилацетамид хидрхлорид (0,031 g, 0,11 mmol) се смесват в DCM (3 ml) и към горната смес се прибавя DIEA (1,1 ml). Към същата, на една порция се прибавя РуВгоР (0,077 g, 0,17 mmol). Получената смес се разбърква една нощ. След това суровата смес се пречиства чрез HPLC и се получава желания продукт (52,7 mg). Време на задържане при HPLC 16,892 min; Мол.тегло (изчисл.) 674,7; М8(намерено) 675,2.
Подобно на горния пример са получени примери 2 - 24.
Във всеки от примерите 2-24, А групата съдържа (4*трифлуорометил)-бифенил-2-карбонил свързан с 5-аминогрупата наВ1.
В примерите 6, 11 и 16, R6 и R7 заедно с азотния атом с който са свързани, обхващат изброените хетероциклилни групи. Бензилирането на индолния азот в пример 14 се извършва по подобен начин на пример 1, етап а). Всички изискващи се амини HNR6R7 са търговски достъпни или се получават лесно като се използват методите добре известни в областта.
Таблица 2
Ν' I н
2663-03-РС · 9 9 99
9 9 9 ijoo .-.
· • · · ··9·
Пример R4 R6 R7 Мол.тегло (изчисл.) MS (намерено) HPLC (min)
2 Метил Н 4-Метоксибензил 690,729 691,2 15,98
3 Пропил Метил Бензил 702,783 703,2 20,797
4 Пропил Н Бутал 654,739 655,2 18,478
5 Пропил Метил Бутил 668,766 669,2 21,237
6 Пропил Морфолин-4-ил 668,722 669,2 16,102
7 Н Етил Етил 612,658 613,2 15,158
8 Етил Н Изопропилметил 640,712 641,2 17,318
9 Етил Метил Бензил 688,756 689,2 19,712
10 Етил Метил Пропил 640,712 641,2 18,505
11 Етил П иролидин-1-ил 638,696 639,2 16,558
12 Н н Пропил 598,63 599,2 13,357
13 Н н Циклопропилметал 610,642 611,2 13,741
14 Бензил н Изопропилметил 702,783 703,2 19,25
15 Пропил н Бензил 688,756 689,2 24,897
16 Н п иролидин-1-ил 610,642 611,2 13,337
17 Н Метил Пиридин-3 -илметил 661,69 662,2 5,671
18 Метил Метил Пиридин-З-илметил 675,717 676,2 7,099
19 Бензил Метил Пиридин-З-илметил 751,816 752,2 16,229
20 Етил Н 3-метилбензил 688,756 689,2 18,511
21 Бензил Н 3-метилбензил 750,828 751,2 20,242
22 Бензил Н 2-фенилпроп-2-ил 764,855 765,2 21,217
23 Бензил Н 4-метилбензил 750,829 751,2 20,209
24 Метил Н 4-флуоробензил 678,693 679,2 16,585
Пример 25
1-Метил-5-[(6-метил-4’-трифлуорометилбифенил-2карбонил)-амино]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина(2метиламино-2-оксо-1 -фенилетил)амид:
2663-03-РС • ·
F f-4-f
/ Ν
а) Метилов естер на 6-метил-4'трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина се получава съгласно методи добре известни в областта (виж напр. WO 00/05201).
Ь) 6-метил-4’-трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина
Метилов естер на 6-метил-4’трифлуорометилбифенил-2-
карбоксилна киселина (3,5 g, 11,9 mmol) се разтваря в МеОН/Н2О (60 ml, 5/1). Към горния разтвор се прибавя литиев хидроксид монохидрат (0,75 g, 17,8 mmol). Получената смес ре нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разтваря в Н2О (150 ml). Разтворът се подкислява с HCI (6N) до pH около 2. Твърдото вещество се събира чрез филтриране и се рунда, под вакуум (2,5 g, 75 %). MS: 280,2. H’NMR (DMSO-ДД;>2ζΜЗН),
7,40 (m, ЗН), 7,49 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J=7-,3 Hz), 7,75 (d, 2H, 8,3 Hz).
c) Етилов естер на 1-метил-5-[(6-метил-4'- трифлуорометилбифенил-2-карбонил)-амино]-1Н-индол-2карбоксилна киселина се получава по подобен начин на пример 1, етап с).
d) 1 -Метил-5-[(6-метил-4'-трифлуорометилбифенил-2- карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина се получгНЦ по подобен начин на пример 1, етап d).
2663-03-РС ·* ♦···
е) 1 -Метил-5-[(6-метил-4'-трифлуорометилбифенил-2карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина(2метиламино-2-оксо-1-фенилетил)амид се получава подобно на пример 1, етап g).
Съединенията в таблица 3 се получават по подобен начин на пример 25. В примерите 28 и 29, R6 и R7 заедно с азотния атом с който са свързани, обхващат изброените хетероциклилни групи.
Таблица 3
Пример R4 Rb R7 Мол.тегло (изчисл.) MS HPLC (min)
26 Метил Метил Бензил 688,756 689,9 19,563
27 Метил Н Циклопропилметил 638,696 639,8 16,245
28 Метил Морфолин-1-ил 654,695 655,7 14,74
29 Метил Пиролидин-1 -ил 638,696 639,4 16,269
30 Метил Н Пропил 626,685 627,8 15,959
31 Метил Метил Пиридин-3илметил 689,744 690,7 7,821
32 Метил Н 4-Метоксибензил 704,756 705,9 16,961
33 Метил Н Метилов естер на 4-карбоксилна киселина 732,766 733,9 16,564
34 Метил н Пропен-З-ил 624,6689 625,8 15,356
35 Метил н Метил 598,63 599,3 13,269
Пример 36
2663-03-РС
1-Метил-5-{[2-(4-трифлуорометилфенил)-пиридин-3карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоксилна киселина {2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетил}амид
а) Метилов естер на 2-(4-трифлуорометилфенил)С никотинова киселина се получава съгласно литературата (WO 00/05201).
Ь) 2-(4-Трифлуорометилфенил)никотинова киселина се получава по подобен начин на 6-метил-4'трифлуорометилбифенил-2-карбоксилна киселина, както е описано в пример 25.
с) Етилов естер на 1 -метил-5-{[2-(4трифлуорометилфенил)-пиридин-3-карбонил]-амино}-1Н-индол-2карбоксилна киселина се получава подобно на пример 1, етап с).
d) 1-Метил-5-{[2-(4-трифлуорометилфенил)-пиридин-3© карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоксилна киселина се получава подобно на пример 1, етап d).
е) 1-Метил-5-{[2-(4-трифлуорометилфенил)-пиридин-3карбонил]-амино}-1Н-индол-2-карбоксилна киселина{2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетил}амид се получава подобно на пример 1, етап g).
Съединенията в таблица 4 са получени подобно на пример 36. В примерите 40 и 41, R6 и R7 заедно с азотния атом с който са свързани обхващат изброените хетероциклилни групи.
Таблица 4
2663-03-РС • · · ·
Пример R4'........... Rft R7 Мол. тегло (изчисл) MS HPLC (min)
37 Метил Етил Етил
38 Метил Н Циклопропилметил 625,65 626,8 11,50
39 Метил Н Бензил 661,69 662,8 12,95
40 Метил Морфолин-4-ил 641,65 642,5 9,72
41 Метил Пиролидин-1-ил 625,65 626,5 11,44
42 Метил Метил Пиридин-З-ил 676,70 677,5 3,72
43 Метил Н метилов естер на 4карбоксилна киселина 719,73 720,8 12,10
Пример 44
Когато се съобщава за HPLC в етапите с), d), е) и f) в този пример по-долу, освен ако е казано друго, условията са както следва: използваната колона е Jones Genesis С-18 300 4μ колона (150 mm, part.No FM 15960E) и колоната се елуира като се използва градиент от 95 % А 5% В до 10 % А 90 % В в продължение на 12 min, където разтворителят А е 0,1% трифлуороцетна киселина във вода и разтворител В е 0,1 % трифлуороцетна киселина в ацетонитрил, със скорост на потока
1,5 ml/min. Колоната се задейства в система Hewlet Packard 1100.
(S)-N- {2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1 -фенилетил) -1 метил-5-[4'-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо-)-1Н’ индол-2-карбоксамид
а) Етил 1-метил-5-нитро-1Н-индол-2-ка$убоксилат се получава чрез метилиране на етил 5-нитро- 1Н-индол-2карбоксилат като се използват методи добре известни в областта
2663-03-РС ·· • · «« ·
(виж напр. E.F.V. Scriven et al., J.C.S., P.T.l, (1979) p. 53-59).
Например, метилирането може да се постигне като се използва която и да е съвместима комбинация на електрофилно метилиращо средство напр. H3C-LG, където LG е напускаща група и основа напр. като се използва диметилсулфат, метил йодид (пример 45, етап а)) или метилтозилат, с основи като натриев хидрид, калиев трет.-бутоксид или калиев карбонат. За предпочитане, използват се метил тозилат и калиев карбонат както следва:
Към смес, кипяща под обратен хладник, от етил 5© нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (420 g) и калиев карбонат (272,6 g) в ацетонитрил (3360 ml) се прибавя разтвор от метил ртолуенсулфонат (367,3 g) в ацетонитрил (630 ml) и получената смес се кипи под обратен хладник в продължение на 18 h. След това сместа се охлажда до 20°С за 3 h и се прибавя вода (4200 ml) за период от 3 h. Продуктът се гранулира, филтрира, промива се с 50/50 смес от деминерализирана вода и ацетонитрил (630 ml), деминерализирана вода (420 ml) и след това с етанол (420 ml) и се суши, като се получава продукта етил 1-метил-5-нитро-1Н-индол© 2-карбоксилат (436,1 g, 96 %).
b) Етил 5-амино-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилат Алтернатива А. Към смес от етил 1-метил-5-нитро-1Ниндол-2-карбоксилат (420 g) от етап а) или търговски източници и катализатор 10 % паладий върху въглен (50% влажен)(42 g) в етанол (4200 ml) се прибавя разтвор на амониев формиат (541,5 g) в деминерализирана вода (840 ml) при между 25-35°С за около 3 h. Сместа се разбърква в продължение на 18 h при 20°С и след това се филтрира, като твърдото вещество се промива с етанол (2100 ml). Обинените филтрат и промивни води се концентрират до 840 ml под вакуум, при около 20°С. Получената суспензия се
2663-03-РС
·· « ·
106/.
• · · ····
гранулира при 5°С, филтрира се, промива се с охладен етанол (420 ml) и се суши като се получава продукта етил 5-амино-1-етил-1-Ниндол-2-карбоксилат (316,5 g, 86 %).
Предпочитана алтернатива В. Смес от етил 1-метил-5нитро-1Н-индол-2-карбоксилат (150,0 g) от етап а) или търговски източници и катализатор 10 % паладий върху въглен (50 % влажен)(15,0 g) в етилацетат (1800 ml) се хидрогенира при 3 bar, при 30°С в продължение на 8 h. След това сместа се филтрира и твърдите вещества се промиват с етилацетат (300 ml). Обединените филтрат и промивни течности се сушат частично ацеотропно под обратен хладник и след това се концентрират до 800 ml като дават разтвор на продукта етил 5-амино-1-метил-1Ниндол-2-карбоксилат в етилацетат.
Киселинните соли на етил 5-амино-1-метил-1Н-индол-2карбоксилат също са лесно достъпни чрез методи добре известни в областта. Например, хидрохлоридната сол се получава лесно чрез обработка на етилацетатен разтвор на амина със солна киселина в пропан-2-ол.
с) Етил 1-метил-5-[4'-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2-карбоксилат
Алтернатива А. Търговски достъпна 4'(трифлуорометил)[1,1’-бифенил]-2-карбоксилна киселина (133 g), тионилхлорид (89 g) и каталитично количество от Ν,Ν'диметилбензамид (2,3 g) се смесват в толуен (665 ml) при 55-60°С за 2 h и сместа се нагрява при 80°С в продължение на lh. Излишният реактив се отстранява чрез атмосферна съ-дестил^Цйя с толуен (отстраняват се 600 ml дестилат), като се получава разтвор на 4'-(трифлуорометил)[1.1’-бифенил]-2-карбонил кжфяд, който се смесва с етил 5-амино-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилат
2663-03-РС
* · · ···· • · ·
107
(109 g) от предходния етап, етилацетат (4660 ml) и Ν,Νдиизопропилетиламин (131 ml) при 18-29°С. Получената суспензия се охлажда, филтрира се и твърдия суров продукт се промива с пропан-2-ол (2 х 1500 ml) и твърдото вещество се отфилтрува, промива се с пропан-2-ол (400 ml) и се суши, като се получава съединението от заглавието, етил 1-метил-5-[4'(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2карбоксилат (167 g, 71,8%).
Предпочитана алтернатива В. Разтвор на търговски достъпна 4'-(трифлуорометил)[1,1 '-бифенил]-2-карбоксилна киселина (150,0 g) в толуен (975 ml) и ацетонитрил (1275 ml) се прибавя към разтвор на тионилхлорид (100,4 g) и Nметилпиролидон (3,7 g) в толуен (750 ml) под обратен хладник. Получената смес се нагрява под обратен хладник 18 h, след това излишъкът от ацетонитрил и тионилхлорид се отдестилират чрез намаляване на обема до 900 ml. След това се прибавя допълнително количество толуен (2250 ml) преди повторно концентриране, за да се получи разтвор на междинния киселинен хлорид (4'-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2-карбонил хлорид (900 ml). Този разтвор след това се разрежда с етилацетат (2620 ml) и се прибавя Ν,Ν-диизопропилетиламин (109,5 g). След това, етилацетатен разтвор на 5-амино-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилат (1,07 молеквивалента) от етап Ь) (обем на разтвора 800 ml) се прибавят на две части при 20-25°С, като между двете части се поставят кристалчета от продукта (етил 1-метил-5-[4'(нрифлуорометил)[ 1,1 ’-бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2карбоксилат). Суровият продукт се гранулира една нощ, след това се изолира чрез филтриране и промиване с пропан-2-ол (2 х 180 ml) и твърдото вещество се филтрира, промива се с пропан-2-ол
2663-03-РС • ·
108 · • ·
(450 ml) и се суши, като се получава продукта (етил 1-метил-5-[4’(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2карбоксилат) (196 g, 74,5 %). Мол.тегло изчисл. 466,46; MS: 467,1 (МН+). *H-NMR (DMSO-d6): 1,31 (t, ЗН, J=7,2 Hz), 3,97 (s, ЗН), 4,30 (q,2H, J=7,2 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,46-7,74 (комплекс, 9H), 7,93 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); HPLC време за задържане 11,10 min.
d) Алтернатива А. 1-Метил-5-[4'-(трифлуорометил)[1,1'бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксилат (46,7 g) от предходния етап и воден разтвор на натриев хидроксид (8,0 g в 140 ml) се смесват в кипящ под обратен хладник етанол (280 ml) в продълшение на lh. Разтворът се охлажда, оставя се да гранулира една нощ и получената суспензия се филтрира. Твърдото вещество-продукт се промива със смес етанол-вода и се суши, като се получава съединението 1-метил-5-[4’-(трифлуорометил)[1,1'бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселинанатриева сол, хидрат (36,3 g, 79 % както е получена). Мол.тегло на безводната родствена киселина (изчисл.) 438,41, MS:439,2 (МН+), © 437,0 (М’). ’H-NMR (DMSO-d6): δ 4,00(s, ЗН), 6,55 (s, 1Н), 7,12-
7,75 (комплекс 1 Ш), 10,04 (s, 1Н); HPLC време на задържане 9,30 min.
Алтернатива В. 1-Метил-5-[4'-(трифлуорометил)[1,1’бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина хемихидрат
Натриева сол на 1-метил-5-[4'-(трифлуорометил)[1,1'бифеннл]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2-карбоксилна кцселина, хидрат (/),62 g) от предходната алтернатива и воден разтвор на солна кисрлйна (2 моларен) се смесват в кипящ под обратен хладник етайол (13 ml) и вода (1,3 ml). Сместа се охлажда,
2663-03-РС • ·
····
гранулира се една нощ, охлажда се с лед и получената суспензия се филтрира. Твърдото вещество продукт се суши, като се получава съединението от заглавието, 1-метил-5-[4'(трифлуорометил)[ 1,1 ’-бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2карбоксилна киселина, хидрат (0,5 g, 83 %, съдържаща 2 тегловни % вода). Мол.тегло на безводна к-на 438,41, MS: 439,35 (МН+),437,20 (M‘)?H-NMR (DMSO-d6): δ 3,97 (s, ЗН), 7,13 (s, 1H), 7,30-7,75 (комплекс, 10H), 7,92 (s,lH), 10,21 (s, 1H); HPLC време на задържане 9,29 min.
Предпочитана алтернатива С. Калиева сол на 1-метил-5[4'-(трифлуорометил)[ 1,1 ’-бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2карбоксилна киселина, 2,6 хидрат
Разтвор на калиев хидроксид (54,1 g) във вода (600 ml) се прибавя в течение на 15 min към суспензия от етил 1-метил-5[4'-(трифлуорометил)[ 1,1 ’-бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2карбоксилат (300 g) от предходния етап, в пропан-2-ол (4500 ml) при 60°С и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h. В разтвора се поставят кристалчета от продукта (калиева сол на 1-метил-5-[4'-(трифлуорометил)[1,Гбифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина) и сместа се гранулира при 60-70°С, в продължение на два часа. Сместа се охлажда бавно до 0-5°С и продуктът калиева сол се събира чрез филтриране, промиване с охладена смес 90/10 пропан2-ол и деминерализирана вода (общ обем 510 ml). Твърдото вещество продукт се суши, като се получава 1-метил-5-[4'(трифлуорометил)[ 1,1 ’-бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2карбоксилна киселина, калиева сол, 2,6 хидрат (287,4 g, 85 % с корекция за водно съдържание 9,1 тегловни %). Мол.тегло на безводната родствана киселина (изчисл) 431,41; MS: 439,3 (МН+),
2663-03-РС
437,3 (Μ’). ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 3,99 (s, ЗН), 6,53 (s, 1H), 7,127,76 (комплекс, 11H), 10,05 (широк), HPLC време на задържане 9,30 min. Предпочитаната твърда форма на продукта е охарактеризирана чрез pXRD (дифракция на Х-лъчи от прахова проба ) показана на фигура 7.
е) (8)-М-бензил-М-метил-2-фенилглицинамид хидрохлорид моноходрат (8)-Ь1-трет.-бутоксикарбонил-2-фенилглицин (250 g) и 1-хидроксибензотриазол хидрат (136,2 g) и Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид (205,1 g) се смесват в дихлорометан (3000 ml) при 0-5°С и сместа се разбърква в продължение на 15 min. Бавно се прибавя разтвор на N-метилбензиламин (128,1 ml) в дихлорометан (835 ml), като се поддържа 0-5°С. Получената суспензия се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ преди да се филтрира, като твърдите странични продукти се промиват с дихлорометан (500 ml). Обединеният филтрат се промива два пъти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 1500 ml), промиват се два пъти с 50 % наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 1500 ml), веднъж се промива с 2,5 % воден разтвор на лимонена киселина (1500 ml) и веднъж с деминерализирана вода (1500 ml), като се получава дихлорометанов разтвор на трет.-бутил (S)-2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетилкарбамат. Анализ чрез хирална HPLC показва, че 2% от погрешния енантиомер (трет.бутил^)-2-[бензил(метил)-2-оксо-1-фенилетилкарбамат) присъства на този етап.
Разтворителят се заменя с пропан-2-ол (240Q ml) чрез дестилация при 20-25°С и разтворът се охлажда и поддържа при 05°С през време на прибавянето на концентрирана солна киселина
2663-03-РС • ft ft
(1000 ml).Полученият разтвор се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ, преди да се отстранят излишния разтворител и странични продукти и вода чрез съ-дестилация с допълнително количество пропан-2-ол (8000 ml), като се получава концентриран разтвор на продукта при 50-60°С. Продуктът се утаява чрез прибавяне на трет.-бутилметилов етер (1875 ml) като се поддържа 50-60°С и се прибавят кристалчета от продукта. Получената суспензия се охлажда до 20°С, и твърдото вещество се отфилтрира, промива се с трет.-бутилметилов етер (500 ml) и се суши, като се получава продуктът (8)-Ь[-бензил-]Ч-метил-2фенилглицинамид хидрохлорид монохидрат (190,8 g, 62 % корегирано за водно съдържание от 6,35 тегловни %). Анализ чрез хирална СЕ показва, че 0,2 % от нежеланият енантиомер ((R)-Nбензил-М-метил-2-фенилглицинамид хидрохлорид монохидрат) присъства в този етап. Мол.тегло на безводен амин (изчисл.) 254,33; MS: 255,4 (МН+). JH- NMR (DMSO-d6): главен/второстепенен ротомери: δ 3,298 (s, ЗН), 4,46/4,55 (m=2 х dd,2H), 5,55/5,57 (2 х s, 1Н), 6,93-7,57 (комплекс, 10Н), 8,70 (s, широк, ЗН). HPLC време на задържане 5,87 min.
Предпочитаната твърда форма на продукта е охарактеризирана чрез XRD (дифракция на Х-лъчи)-данните са показани на фигура 6.
f) (8)-М-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенил етил}1 -метил-5-[4'-(трифлуорометил)[ 1,1 ’-бифенил-2-карбоксамидо]-1Ниндол-2-карбоксамид
Натриева сол на 1-метил-5-[4’-(трифлуорометил)[1,1'бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина (16,0 g) от етап d) алтернатива А, метансулфонова киселина (2,24 ml), 1-хидроксибензотриазол хидрат (5,32 g) и N-[32663-03-РС • ·
* 1:12.· • * е 9 9 (диметиламино)пропил-М'-етилкарбодиимид хидрохлорид (8,66 g) се смесват в дихлорометан (384 ml) при 0-5°С и сместа се разбърква в продължение на 1 h. Прибавя се триетиламин (4,78 ml) последван от суспензия от (8)-14-бензил-Ь1-метил-2фенилглицинамид хидрохлорид (11,1 g) от етап е) в дихлорометан (48 ml) която се прибавя бавно, като се поддържа 0-5°С. Получената суспензия се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ. При 0°С се прибавя още триетиламин (2,4 ml).След около 2 h сместа се промива два пъти с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 200 ml), промива се веднъж с 0,5 М воден разтвор на солна киселина (200 ml) и веднъж с деминерализирана вода (200 ml) като pH се довежда до 6 с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се получава дихлорометанов разтвор на (8)-М-(2-[бензил(метил)амино]-2-оксо1 -фенил етил } -1 -метил-5-[4’(трифлуорометил)[ 1,1 '-бифенил]-2ксарбоксамидо]-1 Н-индол-2-карбоксамид.
Като се използва дихлорометанов разтвор на
съединението съгласно заглавието, разтворителят се заменя с пропан-2-ол (32 ml) чрез дестилация, горещият разтвор се разрежда с трет-бутилметилов етер (170 ml), охлажда се и се засява с кристалчета. Продуктът се събира в три първоначални количества (77 %). Те се смесват с техните матерни течности в дихлорометан (75 ml) и се получава разтвор. Разтворителят отново се замества с пропан-2-ол (32 ml) чрез дестилация, горещият разтвор се разрежда с трет-бутилметилов етер (160 ml), охлажда се до стайна температура, концентрира се до половината обем и се гранулира една нощ. Получената суспензия се филтрира и утайката върху филтъра се промива с 1:1 смес от пропан-2-ол и третбутилметилов етер и се суши под вакуум, като се получава
2663-03-РС • 9 »·
113.• ·
продукта (8)-1Ч-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетил}-1метил-5-[4’-(трифлуорометил)[ 1,1 ’-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Ниндол-2-карбоксамид във форма А (16,3 g,69,5 %). MS: 675,1 (МН+). *H-NMR (DMSO-dg): главен/второстепенен ротомери δ 2,89/2,78 (s, ЗН), 3,94 (3,94/3,90 (s, ЗН), 4,57 (m=2 х dd, 2Н), 6,07/6,13 (d, IH, J=7,4/7,4 Hz), 7,11-7,76 (комплекс, 21H), 7,86 (s, IH), 8,79/8,84 (d, IH, J=7,4/7,4 Hz), 10,20 (s, IH). Мол.тегло (изчисл.) 674,73; MS 675,2. HPLC време на задържане 17,48 min като се използват стандартните условия посочени преди пример 1.
Предпочитаната твърда форма на продукта, форма А е охарактеризирана чрез pXRD (дифракция на Х-лъчи от прахова проба) показана на фигура 1 и DSC (диференциална сканираща калориметрия) показана на фигура 2.
Алтернативно и за предпочитане, съединението от
заглавието се получава както следва: разтвор от метансулфонова киселина (34,0 g) в дихлорометан (85 ml) се прибавя към смес от калиева сол на 1-метил-5-[4’-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина, хидрат (170 g), от етап d) алтернатива С и 1-хидроксибензотриазол хидрат (54,6 g) в дихлорометан (3400 ml) при 0°С. След това се прибавя в течение на 30 min М-[3-(диметиламино)пропил-М'-етилкарбодиимид хидрохлорид (88,4 g) в дихлорометан (680 ml) и получената смес се разбърква при 0°С, в продължение на 1 h. След това се прибавя в течение на 10 min триетиламин (53,9 g) в дихлорометан (170 ml) последван от разтвор на (8)-14-бензил-М-метил-2-фенилглицинамид хидрохлорид хидрат (120,6 g), от етап е), в дихлорометан (680 ml) и получената смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 min преди да се остави да се затопли до 20°С, в продължение на 16 h. Сместа се промива два пъти с наситен воден разтвор на натриев • •9 *
2663-03-РС ·· ·· • · · · • ·
• · хидрогенкарбонат (2 х 2040 ml), веднъж с 0,25 М воден разтвор на солна киселина (2040 ml) и веднъж се промива с деминерализирана вода (2040 ml). Полученият разтвор на продукта се концентрира до 595 ml под намалено налягане и концентратът се смесва с кисела йонообменна смола (240 g) в пропан-2-ол (595 ml). Сместа се разбърква 2 h преди да се филтрира, промиват се твърдите вещества с 50/50 смес от пропан-2-ол и дихлорометан (170 ml) и се концентрира до обем 595 ml. Разрежда се с трет.-бутилметилов етер (1700 ml). Полученият разтвор се охлажда до 20°С, поставят се кристалчета и сместа се разбърква в продължение на 18 h преди да се концентрира до обем от 920 ml, под намалено налягане. След това се гранулира при 20°С, в продължение на още 48 h и суспензията се филтрира и се промива със студен пропан-2-ол (340 ml). Твърдото вещество продукт се суши като се получава продуктът (8)-М-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетил}-1метил-5-[4'-(трифлуорометил)[ 1,1 ’-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Ниндол-2-карбоксамид във форма А (192 g, 80 %). HPLC време на задържане 11,50 min като се използват условията специфични за този пример (отбелязани по-горе).
Алтернативна твърда форма В от съединението съгласно заглавието се получава както следва: съединението съгласно заглавието получено по който и да е от описаните методи, се разтваря в ацетонитрил (350 ml) и се филтрира. Още от съединението съгласно заглавието (30,8 g) се прибавя като посявка и получената смес се разрежда с диизопропилов етер (3300 ml) и се гранулира при 20-25°С в продължение на 48 h. Твърдото вещество се отфилтрира, промива се с диизопропилов етер и се суши като се получава продукт във форма В (163,5 g, 90%). Форма • · « · · • *
2663-03-РС
В е охарактеризирана чрез pXRD (дифракция на Х-лъчи от прахова проба) показана във фигура 3.
Алтернативна твърда форма G от съединението
съгласно заглавието се получава както следва: съединението съгласно заглавието (13,5 g) получено по който и да е от описаните методи, се разтваря в етанол (100 ml) при повишена температура и полученият разтвор се оставя да се охлади и гранулира при 20-25°С в продължение на 48 h. След това се прибавя още етанол (150 ml) и получената смес гранулира при 2025°С в продължение на още 48 h. Част от тази смес се филтрира и твърдото вещество се промива с етанол, след което се разделя на две части. Едната част от твърдото вещество се суши при стайна температура и атмосферно налягане и се получава продукт във форма G (1,1 g). Форма G е охарактеризирана чрез pXRD (дифракция на Х-лъчи от прахообразна проба) показана на фигура
4.
Алтернативна твърда форма F на съединението
съгласно заглавието се получава както следва: съединението от заглавието (13,5 g) получено по който и да е от описаните методи се разтваря в етанол (100 ml) при повишена температура и полученият разтвор се оставя да се охлади и гранулира при 2025°С в продължение на 48 h. Част от тази смес се филтрира и твърдото вещество се промива с етанол преди да се раздели на две части. Една част от твърдото вещество се суши под вакуум при 50°С като дава продукт във форма F (1,2 g). Форма F е охарактеризирана чрез pXRD (дифракция на Х-лъчи от прахова проба) показана на фигура 5.
Алтернативна твърда форма F на съединението съгласно заглавието може да се получи също както следва: Съединението от
2663-03-РС заглавието във форма G (1,21 g) получена по някой от описаните методи се суши под вакуум при 50°С и се получава продукт във форма F (1,195 g). Форма F е охарактеризирана чрез pXRD (дифракция на Х-лъчи от прахова проба) показана на фигура 5.
Пример 45
Съединения с формула 1, в която R3 е халоген, за
предпочитане хлоро, се получават по следния начин:
а) Етилов естер на Ш-метил-5-нитроиндол-2карбоксилна киселина
Към разтвор на етилов естер на 5-нитроиндол-2карбоксилна киселина(30,45 g, 130 mmol) в DMF (200 ml) се прибавя 60 % NaH (6,4 g, 160 mmol) на няколко части и сместа се разбърква под азот, при стайна температура, в продължение на 30 min. След това към реакционната смес се прибавя бавно метилйодид (15,56 ml, 250 mmol) и разбъркването продължава 2 h. Реакцията се спира чрез разтвор на 0,5 N НС1 (400 ml) и се екстрахира с разтвор 2:1 етилацетат/бензен (600 ml). Органичния слой се промива с вода (500 ml), разтвор на натриев хлорид (500 ml), суши се над магнезиев сулфат и след това се концентрира под вакуум като се получават 26,7 g от съединението съгласно заглавието.
Ь) Етилов естер на 3-хлоро-Ш-метил-5-нитроиндол-2карбоксилна киселина
Продуктът от етап а) (24,8 g, 100 mmol) се разтваря в THF (500 ml), последвано от прибавяне на N-хлоросукцинимид (20 g, 150 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температур под азот в продължение на 60 h. Реакционният разтвор се концентрира под вакуум и остатъкът се смесва с EtOAc (750 ml). Органичният слой се промива с разтвор 0,5 N NaOH (4 х 750
2663-03-РС • · · ·
ml), разтвор на натриев хлорид (750 ml), суши се (MgSO4) и се концентрира под вакуум и се получава суровият продукт, който се пречиства чрез прекристализиране из етанол. Добив 13 g от съединението от заглавието.
с) Етилов естер на 3-хлоро-Ш-метил-5-аминоиндол-2карбоксилна киселина
Към нагрявана под обратен хладник смес от хидразинхидрат (10,8 ml, 222 mmol) и Раней никел (6 g) в МеОН (200 ml) бавно се прибавя продуктът от етап b) (12,6 g) и ©
нагряването под обратен хладник продължава 6 h. След охлаждане до стайна температура, Раней никелът се отстранява чрез филтриране през целит и разтворителят се отстранява под вакуум като се получава суровия продукт. Остатъкът се разтваря в толуен (100 ml) и се концентрира под вакуум. Остатъкът отново се разтваря в толуен (100 ml) и се концентрира под вакуум, остатъкът се суспендира в диетилов етер и продуктът се събира чрез филтриране като се получават 11,3 g от съединението съгласно заглавието.
ф d) Етилов естер на 3-хлоро-1-метил-5[(4'трифлуорометилбифенил-2-карбонил)-амино]-1 Н-индол-2карбоксилна киселина.
4’-Трифлуорометил-2-бифенилкарбоксилна киселина се превръща в съответния киселинен хлорид чрез третиране с оксалилхлорид в метиленхлорид, в присъствието на каталитично количество от DMF. Към разтвор на киселинния хлорид (10,8 g, 38 mmol) и пиридин (3,27 ml, 40 mmol) в метиленхлорид (200 ml) се прибавя продукта от етап с) (10,1 g, 40 mmol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Реакционният разтвор се разрежда до 600 ml с CH2CI2, промива се
2663-03-РС • ·
с 0,1 N разтвор на НС1 (2 х 500 ml) и с разтвор на натриев хлорид (500 ml) и след това се суши (MgSO4). Разтворителят се изпарява под вакуум и се получава суровия продукт, който се пречиства чрез прекристализиране из етилацетат/изооктан като се получават
13,8 g от съединението съгласно заглавието.
e) 3-Хлоро-1-метил-5-[(4'-трифлуорометилбифенил-2карбонил)-амино]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
Продуктът от етап d) може да бъде хидролизиран както следва: съединението (5,51 g) се разтваря в THF (120 ml) и метанол (40 ml). При разбъркване се прибавя LiOH (1,32 g) във вода (40 ml). Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. След това към реакционната смес се прибавя 1N разтвор на НС1 (60 ml) и водният слой се екстрахира с ЕЮАс (250 ml). Органичният слой се промива с разтвор на натриев хлорид (200 ml) и се суши (MgS)4. Разтворителят се изпарява под вакуум и се получава суровия продукт, който се пречиства чрез прекристализиране из 1:1 ЕЮАс/етер и се получават 4,4 g от съединението съгласно заглавието.
f) 3-Хлоро-1-метил-5-[метил-(4'трифлуорометилбифенил-2-карбонил)-амино]-1 Н-индол-2карбоксилна киселина
Като алтернатива на етап е), продуктът от етап d), в който R9 е водород, в даден случай може да се алкилира по метод известен в областта. Например, за да се получи съединение, в което R9 = метил, продуктът от етап d) се третира с Me2SO4 в присъствието на КОН, К2СО3 и BU4NHSO4 в подходящ разтворител като толуен, с нагряване до 70°С, с разбъркване в продължение на около 30 min. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разрежда с IN НС1 и-ое разбърква в
2663-03-РС • * • · · ·
продължение на 10 min. След това се прибавя етилацетат (100 ml) и органичния слой се промива с разтвор на натриев хлорид (MgSO4) и разтворителят се отстранява под вакуум като се получава продукта, в който R9 е метил, с подходящо пречистване напр. чрез прекристализиране от 1:2 етилацетат/изооктан.
Полученият индолов естер след това може да се хидролизира в етап е) напр. както следва: съединението се разтваря в 3:1 THF: метанол, при разбъркване се прибавя LiOH във вода и реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура. След това, към реакционната смес се прибавя разтвор на IN НС1 и водният слой се екстрахира с етилацетат ( около 2 обема). Органичният слой се промива с разтвор на натриев хлорид и се суши (MgSO4). Разтворителят се изпарява под вакуум и се получава суров продукт, който може да бъде пречистен чрез прекристализиране из 1:1 етилацетат/етер като се получава индолкарбоксилна киселина с формула АВ1.
Продуктите от етап е) и f) т.е. съединения с формула АВ1, може да бъдат амидно свързани със съединенията с формула С по методи, които са добре известни в областта, пример за които е описан по-долу в етап g).
g) 3-Хлоро-1-метил-5-[(4'-трифлуорометилбифенил-2карбонил)-амино]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина[2(изопропиламино)-2-оксо-1 -фенилетил]амид
Продуктът от етап е)(292,5 mg, 0,619 mmol), (S)-Nизопропил-2-фенилглицинамид хидрохлоридна сол (182,1 mg, 0,797 mmol), РуВгоР (415,8 mg, 0,865 mmol) се суспендират в безводен СЩСЦ (6 ml), последвано от прибавяне на DIEA (0,36 ml, 2,07 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3,5 h. Продуктът се пречиства чрез
2663-03-РС
флаш-хроматография като се използва 30:70 хексан:етилацетат и се получават 345,5 mg от съединението съгласно заглавието.
Примерите 46-65 се получават подобно на пример 45 по-горе, а примерите 65b-f се получават подобно на пример 65а по-долу.
Таблица 5
Цииер R* R5 R6 Rv R’ RD Мотало (hmci) MS (ншфею) ние W
46 Мети Н Мпт Бенмп Н Триф^срмяил 70937 D92 20385
47 Мпип Н Н ЦтмЗнп Н Трф^орсмлт 6СД7 «32 15244
48 Мит Н Н Ипрлп Н Трифдермяил «7,10 6472 16567
49 Мемп Н Мпип ГЦвдЗт Н Трфофмпил 71Q16 71Q2 фб!3
50 Мемп Н Н Цхпп Н Трифгуросшп 64730 «72 1667
51 Мемп Н Ешп Бензил Н Трф^срмпил 72320 7232 2Ц82
52 Мит Н МЛИН Зздробнмл Н Трфдохьсшп 74361 7442 2Q578
53 Мит Н Мит Бошп Мпт Трфздхмсшп 72320 7232 21202
54 Мемп Н Н Ешп Мпт Трфдомешп 64730 6472 15615
55 Мит Н Н Ипргип Мемп Трфздхмешп 661,1 66Ц 17361
56 Мпип Н Мпип ГЦвд-Зт Мешп Трфодсмпт 72438 7242 9,154
57 Н Н Мемп Бави Н Трффцхмиип ®5Д4 6952 19331
58 Егт Н Мпип Бгижл Н Трф^цхмешл 72320 7232 22172
59 Ешп Н Н Фмпоо&вп Н Трзфурмемл 73920 7392 18345
60 Млип Мпип кешп Бмип Н Трф^срсмлт 1)922 7092 8966
61 кекюмпт Н Мят Бзвпп Н Трфздхмешп 73920 7392 W
62 Мпип Н Н Цпмп Н Η 57930 5792 14Д88
63 Мемп Н Н Изордмп Н Η 57930 5792 14327
« Мпип Н Мемп ПфизЗ-ип Н Η 64Ц6 6422 11308
65 Мпип Н Мит ГкфтЗт Н Η «2,16 6422 6322
65Ь Мпип Н Мпип Ешп Н Трфоормешп 633,12 6332 4318
65с Мгмп Н Н 4*юипбени1 Н Трф^сраешп 69539 6952 11347
65d Мят Н н Цамп Н Трифдерсмаип 63312 6332 6923
65е Мемп Н Ешп Ешп Н Трифг^орсмлт «7,15 «72 5071
65Г Мпип Н Н Мпип Н Трффсросшп 605,06 6062 5,433
2663-03-РС • 9
Пример 65а: 3-Хлоро-1-метил-5-[(4'трифлуорометилбифенил-2-карбонил)-амино]-1Н-индол-2карбоксилна киселина[2-(етиламино)-2-оксо-1 -фенилетил]амид
a) 3-Хлоро-1-метил-5-[(4'-трифлуорометилбифенил-2карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (3,41 g, 6,6 mmol), Ν,Ο-диметил хидроксиламин хидрохлоридна сол (0,938 g, 9,4 mmol), PyBroP (4,50 g, 9,4 mmol) се суспендират в СН2С12 (60 ml), последвано от прибавяне на диизопропилетиламин и получената реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на няколко часа. Реакционният разтвор се концентрира до ~ 25 ml и след това директно се нанася за флашхроматография, като се използва 30:70 етилацетат/хексан и се получават 2,86 g от съединението съгласно заглавието.
b) 4'-Трифлуорометилбифинил-2-карбоксилна киселина (3-хлоро-2-формил-1-метил-1Н-индол-5-ил)амид:
Към разтвор на продукта от етап а) (1,56 g, 3,02 mmol) в THF (25 ml) при -78°С се прибавя DIBAL в THF (1,0 М, 12 ml) и реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 6 h. Реакционната смес се разрежда с NaHSO4 (0,25 М, 86 ml) и EtOAc (115 ml) и водния слой се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml). Обединените органични слоеве се сушат (MgSO4) и се концентрират под вакуум до около 30 ml обем. Продуктът се пречиства чрез флаш-хроматография като се използва 1:1
2663-03-РС
122 етилацетат/хексан и се получават 0,706 g от съединението съгласно заглавието.
с) 3-Хлоро-1-метил-5-[(4'-трифлуорометилбифенил-2карбонил)-амино]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина[2(етиламино)-2-оксо-1 -фенилетил]амид
Продуктът от етап (b) (407,5 mg, 0,892 mmol), (S)-N-
етил-2-фенилглицинамид хидрохлоридна сол (316,3 mg, 1,47 mmol) и оцетна киселина (10 капки) се суспендират в СН2С12 (25 ml) и реакционната смес се разбърква 20 min при стайна температура. След това се прибавя NaB(OAc)3H (2,1 eq) и реакционната смес се разбърква при 50°С в продължение на 5 h. След това се прибавят наситен NaHCO3 (8 ml) и СНС13 (12 ml) и органичният слой се промива с вода (6 ml) и след това се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез флаш-хроматография като се използва 30:70 хексан:етилацетат и се получават 441,4 mg от съединението съгласно заглавието.
Примери 66 - 85
Като се използва съединение с формула В1С,
заместените бифенилна А групи се свързват амидно за да се получат съединенията показани в таблица 6 съгласно следния метод:
Съхраняван разтвор съдържащ съединение В1С (20,4 mg, 0,0478 mmol), EDC (19,6 mg, 0,102 mmol) и DMAP (2,47 mg,
0,020 mmol) в CH2C12 (0,8 ml) се прибавя към 1,8 ml реакционна фиолка съдържаща киселината (1,2 eq) и получената смес се разклаща при стайна температура една нощ. След това към реакционната смес се прибавя 0,5 ml Ν,Ν-диметилетилендиамин и реакционната смес след това се разклаща в продължение на' 18 h.
Продуктът се пречиства чрез хроматография на силикагел като се
2663-03-РС
12?
···· използва СНгСЬ/ЕЮАс. Добивите са в границите от около 70 % до около 95 %.
Таблица 6
Пример Други R13 (ако има) Молекулно тегло
66 3'-флуоро 5’-флуоро 642,712
67 2'-флуоро 4’-флуоро 642,712
68 3'-трифлуорометил 5'-трифлуорометил 742,728
69 4’-хлоро - 641,176
70 3'-метил - 620,758
71 3'-карбоксилна киселина 650,741
72 3'-хлоро 4’-флуоро 659,166
73 4'-метил - 652,822
74 3*-амино - 621,746
75 3’-метокси - 636,757
76 3'-карбоксиметил - 648,768
77 3’-карбамоилметил - 663,783
78 4’-етенил - 632,769
79 2’-метокси 4’-метокси 666,7841
80 4’-хидроксиметил - 636,757
81 2'-метокси 5'-хлоро 671,202
82 4'-циано - 631,741
2663-03-РС ·*··
83 4-трет.-бутил - 662,839
84 3'-метокси 4'-метокси 666,7841
85 3'-флуоро 4'-флуоро 642,712
Пример 86: (8)-5-(2-Бутоксибензоиламино)-1-метил-1Ниндол-2-карбоксилна киселина{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1фенилетил}амид
a) Етилов естер на 5-(2-ацетоксибензоиламино)-1метил-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина
Към разтвор от етилов естер на 5-амино-1-метилиндол2-карбоксилна киселина (12,86 g, 58,92 mM) и диизопропилетиламин (20,5 ml, 117,84 mM) в СН2С12 при 0°С се прибавя разтвор от ацетил салицилоилхлорид в СН2С12 в течение на 30 min. След като завърши прибавянето, охлаждащата баня се отстранява и сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква при тази температура в продължение на 2 h. Сместа се прехвърля в делителна фуния и разтворът се промива с IN НС1 (150 ml) и воден разтвор на NaHCO3. Органичната фракция се суши над MgSO4 и се филтрира. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и се получава съединението от заглавието.
b) 5-(2-хидроксибензоиламино)-1 -метил-1 Н-индол-2карбоксилна киселина
Продуктът от етап а) (2,0 g, 5,26 mM) се разтваря в THF (30 ml), метанол (10 ml) и вода (10 ml). Сместа се третира с литиев хидроксид (882 mg, 21,04 mM) и сместа се разбърква 3 h при стайна температура. Сместа се концентрира до 15 ml и pH се довежда до около 3,0 с IN НС1. Сместа се екстрахира 3 пъти с етилацетат (25 ml). Етилацетатните фракции се обединяват, сушат
2663-03-РС
Λ Λ
·· ··
се над MgS04, филтрират се и се концентрират, като се получава съединението от заглавието.
c) (8)-5-(2-Хидроксибензоиламино)-1 -метил-1 Н-индол2-карбоксилна киселина{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1фенилетил}амид
Продуктът от етап b) (1,36 g, 4,38 mM), РуВгоР (2,45 g, 5,26 тМ) и (8)-14-бензил-М-метил-2-фенилглицинамид (1,91 g, 6,57 тМ) се поставят в 50 ml облодънна колба. Прибавя се DMF (20 ml) и сместа се охлажда до 0°С и се обработва с диизопропилетиламин ©
(3 ml, 17,52 mM). След като завърши прибавянето, охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Сместа се разрежда с етилацетат (120 ml) и се промива с IN НС1 (20 ml), вода 920 ml) и разтвор на натриев хлорид (20 ml). Етилацетатът се суши с MgSO4, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флашколонна хроматография на силикагел, като се елуира с 5 % диетилов етер в СН2С12.
d) (8)-5-(2-Бутоксибензоиламино)-1 -метил-1 Н-индол-2© карбоксилна киселина{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1- фенилетил}амид
Към разтвор от продукта от етап с) (120 mg, 0,22 mM), трифенилфосфин (68 mg, 0,26 mM) и алкохол (0,29 тМ) в THF (2 ml) при 0°С се прибавя DEAD (41 ul, 0,26 тМ). Охлаждащата бащя, се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h. Сместа се концентрира до около 200 ul и се нанася на плака за препаративна TLC (silicagel 60 F254, 1,0 mm, 20 cm x 20 cm). Плаката се елуира с 5 % диетилов етер в СН2С12. Ивицата отговаряща на продукта се изстъргва от плаката. Продуктът се отмива от силикагела с етилацетат. Етилацетатът се
2663-03-РС • · · ·
концентрира и се получава съединението съгласно заглавието, мол.тегло (изчисл.) 602,74 ; MS 603; HPLC 19,7 min.
Примери 87-98 показани в таблица 7 се получават подобно на пример 86.
Таблица 7
Пример R17 Мол.тегло (изчисл.) MS HPLC (min)
87 2-пропил 588,71 589 18,0
88 4-трифлуорометилбутил 656,71 657 18,0
89 2-метилпропил 602,74 603 19,7
90 2-метилбутил 616,77 617 21,1
91 2-етилбутил 630,79 631 22,3
92 алил 586,7 587 17,1
93 циклопентил 614,75 615 20,0
94 метилциклохексил 642,8 643 22,7
95 метилциклопропил 600,72 601 18,5
96 2-феноксиетил 666,78 667 18,8
97 2-етоксиетил 618,74 619 16,7
98 Н 546,63 547 15,3
Пример 99
5-[(4’-Трифлуорометилбифенил-2-карбонил)-амино]- бензофуран-2-карбоксилна киселина[2-оксо-1 -фенил-2(пропиламино)етил]амид
2663-03-РС • · • · • *
a) метилов естер на 5-нитрофуран-2-карбоксилна киселина
5-Нитробензофуран-2-карбоксилна киселина(10 g) се разтваря в метанол 9200 ml) и хлороформ (100 ml) и сместа се охлажда до 0°С. При разбъркване се барботира HCl-газ докато разтворът се насити. Реакционната смес се разбърква една нощ при стайна температура и се образува бяло, твърдо вещество. Утайката се събира чрез филтриране, като се получават 9,5 g от съединението съгласно заглавието.
b) Метилов естер на 5-аминобензофуран-2-карбоксилна киселина
Продуктът от етап а) (6,9 g) се разтваря в THF (200 ml),
последвано от прибавяне на 10 % Pd/C (1 g) и получената реакционна смес се хидрогенира при 50 psi водород, в продължение на 2 h. Катализаторът се отстранява чрез филтрц^це през целит и разтворителят се отстранява под вакуум, при коеодсе получават 5,9 g от съединението съгласно заглавието.
с) Метилов естер на 5-[(4'-трифлуорометилбифенил-2карбонил)-амино]-бензофуран-2-карбоксилна киселина
4’-Трифлуорометил-2-бифенилкарбоксилна киселина (9,14 g) се разтваря в CH2CI2, последвано от прибавяне на оксалилхлорид (4,49 ml). При разбъркване се прибавя DMF (0,5 ml) и разбъркването продължава 1 h. Разтворителят и излишният оксалилхлорид се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря
2663-03-РС
• · · « · · · · в СН2С12, последвано от прибавяне на продукта от етап b) (5,8 g) и пиридин (7,36 ml). Реакционният разтвор се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат (500 ml), промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 50 ml), вода (50 ml), IN разтвор на НС1 (2 х 50 ml) и разтвор на натриев хлорид (50 ml). След сушене над MgSO4, разтворителят се отстранява под вакуум и се получава суров продукт, който се пречиства чрез прекристализиране из EtOAc/хексан и се получават 8,4 g от съединението съгласно заглавието.
d) 5-[(4'-Трифлуорометилбифенил-2-карбонил)амино]бензофуран-2-карбоксилна киселина
Продуктът от етап с) (8,1 g) се разтваря в THF (100 ml) и метанол (100 ml). При разбъркване се прибавя LiOH (2 g) във вода (100 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min. След това реакционният разтвор се концентрира под вакуум, подкислява се чрез прибавяне на разтвор от IN НС1. Продуктът се екстрахира с етер (2 х 300 ml) и обединените органични слоеве се промиват с разтвор на натриев хлорид (2 х 50 ml) и след това се сушат над MgSO4. След това органичният слой се концентрира под вакуум и се получава суров продукт, който се пречиства чрез прекристализация из етер/хексан, като се получават 7,1 g от съединението от заглавието.
e) 5-[(4'-Трифлуорометилбифенил-2-карбонил)-амино]бензофуран-2-карбоксилна киселина[2-оксо-1 -фенил-2(пропиламино)етил]амид
Продуктът от етап d) (100 mg, 0,235 mmol), (S)-Nпропил-2-фенилглицинамид хидрохлоридна сол (1 eq) и PyBroP
2663-03-РС
1ϊ2$..:: ·:
• · · · · (1,1 eq) се разтварят в CH2CI2 (2 ml), последвано от прибавяне на диизопропилетиламино (3 eq) и реакционната смес се разбърква при стайна температура около 2 h. След това разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез препаративна TLC като се използва за елуиращ разтворител етилацетат/хексан 2:1 и добивът е 79 mg.
Примерите 100 - 112 са получени подобно на пример 99. В примерите 102, 103 и 108, R6 и R7 заедно с азотния атом, с който са свързани образуват посочените хетероциклилни групи.
Прииер R6 R7 Маллегло (ютисл.) MS (намерено) HPLC (пял)
100 Н П^клотропипмегил 611Д26 6122 15311
101 Н циклогропил 587,599 5982 13X39
102 ЛипгрединиЛ-ил 625,653 6262 17,696
108 МсрфодинФил 627J626 6282 13,755
104 Н даклопентил 625,653 6262 16677
106 Н З-фтодюбавил 665^65 6662 16705
106 Н 2-мепш6/г-1-ил 627^6689 6282 17X25
107 метил метил 585X88 5862 1426
108 атепдаит 597X99 5982 1331
109 Н 4-метасибешил 677^586 6782 16075
110 Н 3,4-дафтуробеяял 683^6409 6842 16955
111 Н 23-дафлуоробензил 683,6409 6842 16961
112 Н 2ч]тлуроЛтрифпуароме1ил^екзил 733,6189 7332 18X99
Таблица 9 по-долу дава примери за допълнителна, съединения съгласно изобретението, получени съгласно методите
2663-03-РС
1:30 / • · * · · ·
описани по-горе, по-специално както е описано за примерите 6685.
Таблица 9
Прииер R1 Мандало (изчиал.) MS (намерено) HPLC (mh)
113 изогропилмепет 524568 5252 14,958
114 2-метокифенип 560558 5612 15,07
115 2-метт-5-хлорофашл 579,104 5792 16583
116 1-пцхжеицдеюцхп-1-ю1 552,679 5532 13,013
117 2-мешл4-хпорофаш11 579,104 5792 16(,651
118 (норборн-2-ил)мепш 562,718 5632 17288
119 ииклобумл 508625 5092 11,734
120 фенжоЕпимепи 588,712 5892 17,118
121 5-бромофур-2-ип 599,489 6002 14551
122 1-фенилицююпенг-1-ил 598,751 5992 18913
123 нафт-1-ил 580692 5812 15995
124 З-хгюрспиен-2-ил 571,102 5712 15,847
125 герфлузроетип 572539 5732 16,771
126 2-{пцхп-1-ил)феяип 595,707 5962 15,497
127 изахинолин-1-ил 58158 5822 16,432
Фармацевтични състави
Орални твърди форми със съединенията съгласно изобретението, примери за които са дадени по-горе, са таблети, прахове или гранули, които обикновено съдържат само активното средство(а) или за предпочитане в комбинация с добавки/ексципиенти за да се подобрят технологичните характеристики на активната съставка.
2663-03-РС
За таблетите, активната съставка е обикновено по-малко
от 50% (тегловно) от готовата форма и за предпочитане по-малко от 10%, например 2,5 тегловни процента. Преобладаващата част от готовата форма съдържа пълнители, разредители, разпадащи средства, смазващи средства и в даден случай подобрители на вкуса. Съставът на тези ексципиенти е добре известен в областта. Съгласно настоящото изобретение, предпочитаните пълнители/разредители обхващат смес от две или повече от следните компоненти: авицел, манитол, лактоза (всички типове),нишесте и дикалциев фосфат. Сместа пълнител/разредител обикновено обхваща по-малко от 98 % от готовата форма и за предпочитане по-малко от 95 %, например 93,5 %. Предпочитаните разпадащи средства включват Ac-di-sol, Explotab™, нишесте и натриев лаурилсулфат (SLS)- известен също като омокрящо средство. Когато се съдържат тези компоненти, обикновено обхващат по-малко от 10 % от готовата форма и за предпочитане по-малко от 5%, например 3%. Предпочитано смазващо средство е магнезиев стеарат. Когато се съдържа това средство, обикновено обхваща по-малко от 5 % от готовата форма и за предпочитане помалко от 3%, например 1%. Когато се съдържат тези средства обхващат по-малко от 60 % от готовата форма, за предпочитане по-малко от 40 %, например 10-20 %. Повече подробни примери за таблетни готови форми със съединенията от изобретението са показани в таблица 10.
Примерите показани в таблица 10 могат да бъдат произведени по стандартни методи за таблетиране, например директна компресия или влажно, сухо или гранулиране в стопилка, метод на втвърдяване на стопилка и екструзия. Таблетните ядра
2663-03-РС
• · <'
1-32 J • · • <'
могат да бъдат едно или многослойни и могат да бъдат обвити с подходящо покрития известни в областта.
Таблица 10. Примери за таблетни готови форми със съединения с формула 1, 2,5 % за всички готови форми по-долу.
Пълнител/Разредител Разпадащо/Омокрящо средство Вкусово средство Смазващо средство
Avicel/Mannitol 1:2 (93,5 %) Ac-di-sol 3% Магнезиев стеарат 1%
Mannitol/Dcp 2:1 (93,5 %) Ac-di-sol 3 % Магнез. стеарат 1%
Avicel/Dcp 2:1 (93,5 %) Ac-di-sol 3 % Магнез. стеарат 1%
Avicel/Fast Flo Lactose 1:2 (93,5 %) Ac-di-sol 3 % Магнез. стеарат 1%
Avicel/Mannitol 1:2 (73,5 %) Ac-di-sol 3 % Бирени дрожди Магнез. стеарат 1%
Mannitol/Dcp 2:1 (73,5 %) Ac-di-sol 3 % Бирени дрожди Магнезиев стеарат
Avicel/Mannitol 1:2 (92,5 %) Ac-di-sol 3% + Sls 1 % Магнез. стеарат 1%.
Avicel/Mannitol 1:2 <72,5 %) Ac-di-sol 3 % + Sls 1% Бирени дрожди Магнез. стеарат
2663-03-РС
1%
Avicel/Mannitol 1:2 (92,5 %) Explotab 4 % Магнез. стеарат 1%
Avicel/Mannitol 1:2 (93,5 %) Ac-di-sol 3 % Натриев стеарилфумарат 1%
Avicel/Dcp 2:1 (62,5) Ac-d-sol 3 % Sis = 1% Дрожден екстракт 10 % Бирени дрожди 20 % Магнез. стеарат 1 %
Орални течни форми със съединенията от изобретението са за предпочитане разтвори, в които активното съединение е напълно разтворено. Примерите за разтворители включват всички фармацевтично използвани разтворители подходящи за орално приложение и за предпочитане тези, в които съединението от изобретението показва добра разтворимост т.е. полиетиленгликол, полипропиленгликол, хранителни масла и системи основаващи се на глицерил- и глицерид. Глицерил- и глицерид-базираните системи могат за предпочитане да включват следните средства (и подобни на тях химически вещества) например: Captex 355ЕР, Crodamol GTC/C или Labrafac СС, триацетин, Capmul СМС, Miglyol (812, 829, 840), Labrafil М 1944CS, Peceol и Maisine 35-1. Точният състав на тези средства и търговските източнц^й сд посочени на таблица И. Тези разтворители обикновено заемат
2663-03-РС
преобладаващата част от готовата форма т.е повече от 50 % и за предпочитане повече от 80 % например 95 % и повече за предпочитане повече от 99 %.Добавки и помощни вещества също могат да бъдат включени с разтворителите главно като маскиращи вкуса средства, средства за подобряване на аромата и вкуса, антиоксиданти, стабилизатори, променящи структурата и вискозитета и солубилизатори.
Таблица 11. Търговска марка, химически състав и
търговски източник за някои глицерил- и глицеридбазирани системи
Търговска марка Химически състав Търговски източник
Triacetin Глицерил триацетат Abitec
Capmul СМС Глицерил каприлат/капрат Abitec
Miglyol 812 Триглицерид капрат/сукцинат Condea
Miglyol 829 Триглицерид априлат/капрат/сукцинат Condea
Miglyol 840 Пропиленгликол дикаприлат/дикапрат Condea
Labrafil M1944CS Олеоил макрогол-6глицериди Gattefosse
Maisine 35-1 Глицерил моноолеат Gattefosse
Peceol Глицерил моноолеат Gattefosse
Captex 355 EP Средноверижен триглицерид Abitec
Crodamol GTC/C Средноверижен триглицерид Croda
2663-03-РС
• · ··
Labrafac СС Средноверижен Gattefosse
триглицерид
Предпочитан орален разтвор за активни съединения от изобретението съдържа до 1 % по тегло от активната съставка, разтворена в средноверижни триглицеридни масла Pharm.Eur. или подобни разтворители (виж таблица 11).
Повече предпочитан разтвор съдържа активното съединение (8)-Ь1-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетил}1 -метил-5-[(4’-(трифлуорометил)[ 1,1 ’-бифенил]-2-карбоксамидо]Ш-индол-2-карбоксамид, съгласно изобретението, виж пример 44, в концентрация до 0,6 mg / ml, в средноверижно триглицеридно масло Pharm.Eur.
Специално предпочитан разтвор съдържа активно съединение (8)-К-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетил}1 -метил-5-[(4’-(трифлуорометил)[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамидо]1Н-индол-2-карбоксамид съгласно изобретението, виж пример 44, в концентрация до 0,6 mg/ml в Captex 355 EP, Crodamol GTC/C или Labrafac СС.
Също повече предпочитан разтвор съдържа активно съединение (8)-М-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетил}1-метил-5-[4'-(трифлуорометил)[1,Г-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н -индол-2-карбоксамид, съгласно изобретението, виж пример 44, в концентрация 0,5 mg/ml в Captex 355 ЕР или Crodamol GTC/C.
Предпочитаните по-горе разтвори могат да се приготвят по метод включващ смесване на съставките с механично или ултразвуково разбъркване, при температура по такъв начин, че да бъде благоприятен за скоростта на разтваряне.
2663-03-РС • ••ft
• · ft • · · ft ft ft ·
Повече предпочитан метод включва смесване на съставките с механично разбъркване при температура до 70°С, последвано от филтриране, за да се осигури бистрота на разтвора.
Специално предпочитан метод включва прибавяне на
активната съставка (8)-Ь1-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1фенилетил}-1-метил-5-[4'-(трифлуорометил)[1,1'-бифенил]-2карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамид съгласно изобретението, виж пример 44, с механично разбъркване, в Captex 355 ЕР, Crodamol GTC/C или Labrafac СС който е предварително загрят до температура до 70°С, последвано от охлаждане и филтриране за да се осигури бистрота на разтвора.
Също повече предпочитан метод включва прибавяне на
активната съставка (8)-Ь1-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1фенилетил}-1-метил-5-[4'-(трифлуорометил)[1,1’-бифенил]-2карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамид съгласно изобретението, виж пример 44, с механическо разбъркване, в Captex 355 ЕР, Crodamol GTC/C, който е предварително загрят до температура 50°-70°С, последвано от охлаждане и филтриране за да се осигури бистрота на разтвора.
Изобретението не трябва да бъде ограничавано в обхвата на описаните специфични изпълнения, които са предвидени като единични илюстрации на индивидуалните аспекти на изобретението и функционално еквивалентни методи и компоненти са в обхвата на изобретението. Наистина, различни модификации на изобретението, в допълнение на тези показани и описани в него са очевидни за специалистите от областта, дт предходното описание и следващите го примерй. Такива модификации са предвидени да попадат в обхвата на приложените претенции.
2663-03-РС ·· ·· 1 17 ·· * ···· • · · ·- Ю /·-··· · • · ft · · ft ft
Всички литературни източници цитирани тук са включени за справка в тяхната цялост, за всички цели.

Claims (15)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула lb или фармацевтично приемлива сол на същото, в която:
    R1 е заместен в положение 5 или 6 във формула lb и има структура:
    7 11 или когато R е фенил, пиридил, фенил-Z - или пиридил-Z - в даден случай заместен с един до пет независимо избрани R12, R1 е (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-Сю)бициклоалкил, (CRaRb)tO(C1-C6anKHn), -CRaRb)tS(Ci-C6anKHn, -(CRaRb)rC(O)R15, -( CRaRb)rRl5,-SO2R15, (С4-С]0)хетероциклил, (С5-С|0)хетероарил, арил или -(CRaRb)q-apHn, където циклоалкилната, хетероциклилната, хетероарилната или арилната част е в даден случай заместена с един до пет независимо избрани R16, m е цяло число от 0 до 5; η е цяло число от 0 до 3; р е цяло число от 0 до 3;
    L е -C(O)N(R7 * 9)X1 е N(R4), S или О;
    2663-03-РС • · · w 139
    X2 е N или C(Rc);
    7 ft 11 17 11 1 A
    R\ R , R , R , R,J и R са всеки независимо избрани от халоген, циано, нитро, азидо, амино, хидрокси, (С1-Сб)алкил, (С2-Сб)алкокси, метокси, (СГС6) алкокси(С1-С6)алкил, моно-, диили три-халоген(С2-С6)алкил, перфлуоро(С2-С4)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С1-С5)алкил, моно-, ди- или три-халоген(С2-Сб)алкокси, трифлуорометил(С1-С5)алкокси, (CjС6)алкилтио, хидрокси(С1-С6)алкил, (C3-C8)циκлoaлκил(CRaRb)q-, (С2-Сб)алкенил, (С2-Сб)алкинил, (С]-Сб)алкиламино-, (CjС6)диалкиламино, амино(С1-С6)алкил-, -(CRaRb)qNRaR14, C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, NR14C(O)OR15, -NR,4S(O)jR15, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15, OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 или -(CRaRb)qS(O)jR15;
    всеки Ra и Rb е независимо H или (С1-Сб)алкил;
    Rc е H или Rn;
    всяко q е независимо цяло число от 0 до 6;
    всяко] е независимо 0, 1 или 2;
    RJ еН, халоген, (С1-С6)алкил или моно-, ди- или трихалоген(С1-Сб)алкил;
    R4 е Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -C(O)R15, C(S)R15, -(CRaRb)tO(Ci-C6anKHn), -(CRaRb)tS(Ci-C6anKHn), (CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15, -SO2R15 или -(CRaRb)q^eHHn, където фенилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R16;
    всяко г е независимо цяло число от 2 до 5;
    всяко t е независимо цяло число от 1 до 6;
    R5 и R9 са всеки независимо Н, (С1-С6)алкил,ХС3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15, -^^ь)1О(СгС6алкил), (CRaRb)t 8(С]-С6алкил, -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 или -SO2R15;
    2663-03-РС • 4 ··
    R6 е Н, (С]-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -C(O)R15, C(S)R15, -(CRaRb)qO(C1-C6anKHn),-(CRaRb)qS(Ci-C6anKHn), (CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 или -SO2R15;
    R7 е (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (CRaRb)qO(Ci-C6anKHn), -(CRaRb)qS(Ci-C^ioui); (C3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)rC(O)R15, (CRaRb)rC(S)R15, -(CRaRb)rR15 или -SO2R15;
    или R7 е фенил, пиридил, фенил-Z1 - или пиридил-Z1- в даден случай заместен с един до пет независимо избрани R12;
    © Z1 е -SO2- или -(CRaRb)v-;
    v е независимо цяло число от 1 до 6;
    или R6 и R7 взети заедно с азотния атом, с който са сварзани, заедно образуват (С4-Сю)хетероциклил, където хетероциклилната част е еднопръстенна;
    където алкидната, циклоалкилната и хетероциклилната части на предходните R6 и R7 групи са в даден случай заместени независимо с 1 до 3 заместители избрани независимо от халоген, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -OR15, ф C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR14C(O)R15, -C(O)NRaR14, NRaR14 и -NR14OR15, С1-С5алкил, С2-Сбалкенил и С2-Сбалкинил и
    R10 е фенил, пиридил, фенил-Z2- или пиридил-Z2, където фенилната или пиридилната част е в даден случай заместена с един до пет независимо избрани R13;
    Z2 е -S(O)j-, -Ο-, -(CRaRb)w-, или (O)it(CR,Rb)w(O)k(CR,Rb)q-;
    w е независимо цяло число от 1 до 6;
    всяко к е независимо 0 или 1;
    или R10 е OR17, където R17 d (С1-С6)алки^^1С6)алкокси(С1-Сб)алкил, моно-, ди- или Тра-халргрн(£2^Сб)алкил,
    2663-03-РС ·♦·· • · · · • · • · « • · • ·· • · · • · ·· • · ·· ·· «· перфлуоро(С2-Сб)алкил, трифлуорометил(С1-С6)алкил, хидрокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил(СКаКь)ч-, (С2Сб)алкенил или (С2-С6)алкинил;
    всеки R14 е независимо Н, (С]-Сб)алкил, (С3С8)циклоалкил,-(С(ОЩ15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(Ci-C6anKHn), (CRaRb)tS(Cj-C6anKHn), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15 или -SO2R15;
    всеки R15 е независимо H, (С1-Сб)алкил, (C3С8)циклоалкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С]-С5)алкил, където алкилните части на предходните R15 групи са, независимо, w в даден случай заместени с 1 до 3 заместители, независимо избрани от Ci-Сбалкил, С1-С6алкокси, амино, хидрокси, халогено, циано, нитро, трифлуорометил и трифлуорометокси;
    и където всяка от горните алкилна, алкенилна или алкинилна” части, съдържащи СН3 (метилна), СН2(метиленова) или СН (метинова) група, която не е заместена с халоген, SO или SO2 или свързана с N, О или S атом, в даден случай носи в споменатата метилна, метиленова или метинова група заместител, избран от групата състояща се от халоген, -ORa, С SRa и -NRaRb.
  2. 2. Съединение, съгласно претенция 1, и^ащо формула 1:
    или фармацевтично приемлива сол на същото, в която:
    2663-03-РС
    1*42'
    Rl е заместен в положение 5 или 6 на формула 1 и има структурата:
    m е цяло число от 0 до 5;
    η е цяло число от 0 до 3;
    р е цяло число от 0 до 3;
    L е -C(O)N(R9)X е N или C(RC);
    R2, R8, R”, R12, R13 и R16 са всеки независимо избрани от халоген, циано, нитро, азидо, амино, хидрокси, (С!-С6)алкил, (С2-Сб)алкокси, метокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, моно-, диили три-халогено(С2-Сб)алкил, перфлуоро(С2-С4)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С1-С5)алкил, моно-, ди- или три-халогено(С2-Сб)алкокси, трифлуорометил (С1-С5)алкокси, (Ci Сб)алкилтио, хидрокси(С1-С6)алкил, (C3-C8)nHKnoanKHn(CRaRb)q. >(С2-Сб)алкенил, (С2-Сб)алкинил, (Ci -С6)алкиламино, (CiСб)диалкиламино, амино(С1-Сб)алкил, -(CRaRb)qNRaR14, C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, NR14C(O)OR15, NR14S(O)jR15, -C(O)R15, -C(S)R15,-C(O)0R^,OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 или -(CRaRb)qS(O)jR15;
    всеки Ra и Rb е независимо H или (С1-Сб)алкил;
    ^еНили^1;
    всеки q е независимо цяло число от 0 до 6;
    Всеки j е независимо 0, 1 или 2;
    RJ е Н, халоген, (С]-Сб)алкил или моно-, ди- или трихалоген (СгСб)алкил;
    2663-03-РС
    R4 е Н, (С1-Сб)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -C(O)R15,C(S)R15, -(CRaRb)tO(CI-C6anKHn), - (CRaRb)tS(Ci-C6anKmi), (CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15, -SO2R15 или -(CRaRb)q-4>eHHn, където фенилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R16;
    всеки г е независимо цяло число от 2 до 5;
    всеки t е независимо цяло число от 1 до 6;
    R5, R6 и R9 са независимо Н, (С]-Сб)алкил, (С3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(Ci-C6anKHn), ® (CRaRb)tS(C1-C6 алкил), (CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 или -SO2R15;
    R7 е фенил, пиридил, фенил-Z1- или пиридил-Z1-, където фенилната или пиридилната част, в даден случай, е заместена с един до пет независимо избрани R12;
    Z1 е -SO2- или -(CRaRb)v;
    ν е независимо цяло число от 0 до 6;
    R е фенил, пиридил, фенил-Z - или пиридил-Z -, където фенилната или пиридилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R13;
    С Ζ2 е -S(O)r, -0-, -(CR*Rb)w- или (O)k(CRaRb)w(O)t(CRaRb)q-;
    w е независимо цяло число от 1 до 6;
    всеки к е независимо 0 или 1;
    всеки R14 е независимо Н, (С!-Сб)алкил, (С3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15,-(CRaRb)tO(CrC6anKHn), (CRaRb)tS(Ci-C6anKHH), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15 или -SO2R15;
    всеки R15 е независимо H, (СгСб)алкил, (C3-C8) циклоалкил, трифлуорометил, трифлуорометил (Сд-С^алкил, където алкидните части на предходните R15 групи са независимо в даден случай заместени с 1 до 3 заместители независияю лзбрани
    2663-03-РС от С[-С6 алкил, Ci-Сб алкокси, амино, хидрокси, халоген, циано, нитро, трифлуорометил и трифлуорометокси;
    и където всяка от горните алкилни”, алкенилни” или алкинилни части съдържащи СНз (метилна), СН2 (метиленова) или СН (метинова) група, която не е заместена с халоген, SO или SO2 или свързана с N, О или S атом, в даден случай носят върху посочената метилна, метиленова или метинова група заместител избран от групата състояща се от халоген, -ORa, -SRa и -NRaRb.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, в което L е свързан в положение 2 на R1 и в положение 5 във формула 1, където X е C(RC) и където m е 0, η е 0 и р е 0 или 1.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, където R10 е фенил свързан в положение 3 на R1, където фенилната част на R10 в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R .
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, където R7 е фенилΖ1, при което фенилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R12, където Ζ1 е -(CRaRb)v-.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, в което R4, R5, R6 и R9 са всеки независимо избрани от Н, (С]-С6)алкил, (CRaRb)qO(Ci-C6anKHn) или -(CRaRb)rR15;
    където всеки R12 е независимо избран от халоген, хидрокси, (С1-Сб)алкил,метокси, (С2-Сб)алкокси, (CjСб)алкокси(С1-Сб)алкил, моно-, ди- или три- халоген(С2-Сб)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С1-С5)алкил, моно-, ди- или три- халоген(С2-Сб)алкокси, трифлуорометил(С1-Сз)алкокси, (CjСб)алкилтио и хидрокси(С1-С6)алкил; и където всеки R13 е независимо избран от халогеня хидрокси, амино, циано, (С]-Сб)алкил, (С2-Сб)алкен^д, метокси, (С2-Сб)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-Сб)алкил, моно-, д^· илй три2663-03-РС халоген(С2-С6)алкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С1С5)алкил, моно-, ди- или три- халоген(С2-С6)алкокси, трифлуорометил(С1-С5)алкокси, (С1-Сб)алкилтио, хидрокси(С]Сб)алкил, -(C(O)OR15 и -NR14C(O)R15; където R14 е Н или (CiСб)алкил; и където R15 е Н или (С]-Сб)алкил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, където R10 е фенил свързан в положение 3 на R1, където фенилната част на R10 в даден случай е заместена с един R13.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 7, където Z1 е -
    СН2- и където R4 е Н, (С1-С6)алкил или -(CRaRb)qO(Ci-C6anKHn).
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, където въглеродният атом означен с а във формула 1 е в (S) конфигурация; където R3 е Н, халоген или (С1-С6)алкил и където R6 е метил.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 9, което е (S)-N{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилетил}-1-метил-5-[(4'(трифлуорометил)[ 1,1 '-бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2карбоксамид.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата състояща се от:
    1-Метил-5-[(6-метил-4'-трифлуорометилбифенил-2карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (2метиламино-2-оксо-1-фенилетил)амид;
    3-хлоро-1-метил-5-[(4'-трифлуорометил-бифенил-2карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2-оксо-1фенил-2-(проп-2-иниламино)етил]амид;
    3-Хлоро-1-метил-5-[(4'-трифлуорометилбифенил-2карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина [2(изопропиламино-2-оксо-1-фенилетил]амид;
    2663-03-РС
    Г46·
    З-Хлоро-1 -метил-5-[(4'-трифлуорометилбифенил-2карбонил)-амино]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина[2-оксо-1фенил-2-(пропиламино)етил]амид;
    3-Хлоро-1-метил-5-[метил-(4'-трифлуорометилбифенил-
    2-карбонил)-амино]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина[2(етиламино)-2-оксо-1-фенилетил]амид;
    3-Хлоро-1-метил-5-[метил-(4'-трифлуорометилбифенил2-карбонил)-амино]-1 Н-индол-2-карбоксилна киселина[2(изопропиламино-2-оксо-1 -фенилетил]амид;
    5-[(Бифенил-2-карбонил)-амино]-3-хлоро-1 -метил-1Ниндол-2-карбоксилна киселина [2-оксо-1-фенил-2(пропиламино)етил]амид;
    5-[(Бифенил-2-карбонил)-амино]-3-хлоро-1 -метил-1Ниндол-2-карбоксилна киселина[2-(изопропиламино-2-оксо-1 фенилетил)амид и
    Изопропилов естер на 4-({метил-[({1-метил-5-[(4'трифлуорометилбифенил-2-карбонил)-амино]-1 Н-индол-2карбонил}амино)-фенилацетил]амино}-метил)бензоена киселина.
  12. 12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно някоя от претенциите 1-10 или стереоизомер, фармацевтично приемлива сол или хидрат на същото в комбинация със фармацевтично приемлив носител или разредител.
  13. 13. Метод за лечение на затлъстяване у животни, неждаещи се от такова лечение, което обхваща прилагане към животното на терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно някоя от претенциите 1-10.
    2663-03-РС • < *· • · >|7· •· fc
  14. 14. Метод за получаване на съединение с формула 1, характеризиращ се с това, че обхваща образуване на амидна връзка между съединение с формула АВ1:
    ΔΒ1;
    и съединение с формула С:
    където:
    m е цяло число от 0 до 5; η е цяло число от 0 до 3; р е цяло число от 0 до 3;
    амидният азотен атом на -C(O)N(R9)- по-горе е свързан в положение 5 или 6 на индола;
    X е N или C(RC), където Rc е Н или R11;
    R2, R8, R11, R12, R13 и R16 всеки независимо са избрани от халоген, циано, нитро, азидо, амино, хидрокси, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкокси, метокси, (С1-С6)алкокси(С]-Сб)алкил, моно-, диили три-халогено(С2 -С6)алкил, перфлуоро(С2-С4)алкил, 1ф«флуорометил, трифлуорометиЛ(С1 -С5)^лкй^ моно-, дй^дли три- халогено(С2-С6)алкокси, трифл^оро^етиЛХС1-С5)алкок^, (CjС6)алкилтио, хидрокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил(СЯ'5&ь)ч-, (С2-Сб)алкенил, (С2-Сб)алкинил^ (С1-Сб)алкиламино-, (CjСб)диалкиламино, амино(С]-С6)алкил, -(CJRLaRb)qNRaR14, 2663-03-РС
    148 ·♦
    C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, -NR14C(O)R15, -NR14S(O)R15, - C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15,-OC(O)R15, SO2NRaR14, -S(O)jR15 или -(CRaRb)qS(O)jR15;
    всеки Ra и Rb е независимо H или (С1-С6)алкил; всако q е независимо цяло число от 0 до 6; всяко j е независимо 0, 1 или 2;
    R3 е Н, халогено, (С1-Сб)алкил или моно-, ди- или трихалогено(С1-Сб)алкил;
    R4 е Н, (С1-Сб)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -C(O)R15, C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6aHKHH), -(CRaRb)tS(Ci-C6anKHn), (CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15, -SO2R15 или -(CRaRb)q-4>eHHn, където фенилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R16;
    всяко г е независимо цяло число от 2 до 5; всяко t е независимо цяло число от 1 до 6;
    R5, R6 и R9 са всеки независимо Н, (С1-Сб)алкил, (С3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(Ci-C6anKHn), (CRaRb)tS(Ci-C6anKHn), -(CRaRb)rC(O)R15, (CRaRb)rR15 или -SO2R15;
    R7 е фенил, пиридил, фенил-Z1, или пиридил-Z1, където фенилната или пиридилната част в даден случай е заместена с един до пет независимо избрани R12,
    Z1 е -SO2- или -(CRaRb)v-;
    ν е независимо цяло число от 1 до 6;
    R10 е фенил, пиридил, фенил-Z2- или пиридил-г2-където фенилната или пиридилната части са в даден случай заместени с един до пет независимо избрани R13;
    Z2 е -S(O)r, -Ο-, -(CRaRb)w-, или (O)k(CRaRb)w(O)k(CR*Rb)q-;
    w е независимо цяло число от 1 до 6;
    2663-03-РС • ♦ всяко к е независимо 0 или 1;
    всеки R14 е независимо Н, (С1-С6)алкил, (С3С8)циклоалкил, -C(O)R15, -C(S)R15,-(CRaRb)tO(Ci-C6aHKHn), (CRaRb)tS(Ci-C^^), -(CRaRb)rC(O)R15,-(CRaRb)tR15 или -SO2R15;
    всеки R15 е независимо Н, (С1-Сб)алкил, (С3С8)циклоалкил, трифлуорометил, трифлуорометил(С1-С5)алкил, където алкидните части на предходните R15 групи са независимо в даден случай заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от С1-С6алкил, (С1-С6)алкокси, амино, хидрокси, халогено, циано, нитро, трифлуорометил и трифлуорометокси;
    и където която и да е от горните ’’алкилна”, алкенилна или ’’алкинилна части съдържащи СН3 (метилна), СН2 (метиленова) или СН (метинова) група, която не е заместена с халоген, SO или SO2 или свързана с Ν, О или S атом, в даден случай носи в посочената метилна, метиленова или метинова група заместител, избран от групата състояща се от халогено-, ORa, -SRa и -NRaRb;
    и Lc е избран от (i) карбоксилна киселина или сол на същата (ii) активирана форма на карбоксилна киселина или (iii) алдехид;
  15. 15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че групата Lc се получава чрез хидролиза на съединение с формула АВ1-е:
    L
    2663-03-РС където съединението с формула АВ1-е се получава по метод, който обхваща образуване на амидна връзка между съединение с формула А: и съединение с формула В1:
    в които Lc е карбоксилна киселина и Le е (С1-Сб)алкилов естер на карбоксилна киселина.
BG108487A 2001-06-28 2003-12-22 Заместени с триамид индоли, бензофурани и бензотиофени като инхибитори на микрозомния триглицерид пренасящ протеин (mtp) и/или секрецията на аполипопротеин б (аро в) BG108487A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30164401P 2001-06-28 2001-06-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108487A true BG108487A (bg) 2005-04-30

Family

ID=23164253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108487A BG108487A (bg) 2001-06-28 2003-12-22 Заместени с триамид индоли, бензофурани и бензотиофени като инхибитори на микрозомния триглицерид пренасящ протеин (mtp) и/или секрецията на аполипопротеин б (аро в)

Country Status (46)

Country Link
US (5) US6720351B2 (bg)
EP (1) EP1404653B1 (bg)
JP (1) JP4139325B2 (bg)
KR (2) KR100575919B1 (bg)
CN (2) CN1880304B (bg)
AP (1) AP1649A (bg)
AR (1) AR036158A1 (bg)
AT (1) ATE405548T1 (bg)
AU (1) AU2002307839B2 (bg)
BG (1) BG108487A (bg)
BR (1) BR0210616A (bg)
CA (1) CA2451474C (bg)
CR (1) CR7151A (bg)
CY (1) CY1108407T1 (bg)
CZ (1) CZ20033558A3 (bg)
DE (1) DE60228447D1 (bg)
DK (1) DK1404653T3 (bg)
EA (1) EA007008B1 (bg)
EC (1) ECSP034925A (bg)
EE (1) EE05452B1 (bg)
ES (1) ES2307799T3 (bg)
GE (2) GEP20053720B (bg)
GT (1) GT200200136A (bg)
HR (1) HRP20031051B1 (bg)
HU (1) HU229551B1 (bg)
IL (1) IL158516A0 (bg)
IS (1) IS2603B (bg)
MA (1) MA27045A1 (bg)
MX (1) MXPA03011707A (bg)
MY (1) MY129328A (bg)
NO (1) NO326700B1 (bg)
NZ (1) NZ528752A (bg)
OA (1) OA12626A (bg)
PA (1) PA8549301A1 (bg)
PE (1) PE20030135A1 (bg)
PL (1) PL367680A1 (bg)
PT (1) PT1404653E (bg)
RS (1) RS50712B (bg)
SI (1) SI1404653T1 (bg)
SK (1) SK287806B6 (bg)
TN (1) TNSN03146A1 (bg)
TW (2) TWI313264B (bg)
UA (1) UA75660C2 (bg)
UY (1) UY27360A1 (bg)
WO (1) WO2003002533A1 (bg)
ZA (1) ZA200307818B (bg)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
CN1880304B (zh) * 2001-06-28 2010-11-24 辉瑞产品公司 三酰胺取代的吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩
AU2003207438A1 (en) * 2002-01-02 2003-07-24 Visen Medical, Inc. Amine functionalized superparamagnetic nanoparticles for the synthesis of bioconjugates and uses therefor
JP2006519229A (ja) * 2003-02-13 2006-08-24 アルバート・アインシュタイン・カレッジ・オヴ・メディシン・オヴ・イェシヴァ・ユニヴァーシティ 視床下部内の長鎖脂肪アシルＣｏＡレベルの変調による摂食量およびグルコース産生量の調節
EP1631269A4 (en) * 2003-05-20 2007-09-12 Erimos Pharmaceutical Llp METHOD AND COMPOSITIONS FOR DISTRIBUTING CATECHOLIC BUTANESE FOR THE TREATMENT OF ADIPOSITAS
JP5133561B2 (ja) 2003-06-19 2013-01-30 メルク セローノ ソシエテ アノニム プリオン変換を調節する因子の使用
EP1696887A1 (en) * 2003-11-14 2006-09-06 Pfizer Products Inc. Solid amorphous dispersions of an mtp inhibitor for treatment of obesity
EA010369B1 (ru) 2004-02-04 2008-08-29 Пфайзер Продактс Инк. Замещенные хинолиновые соединения
NZ549721A (en) 2004-03-05 2010-08-27 Univ Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects
FR2873694B1 (fr) * 2004-07-27 2006-12-08 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
US20070026079A1 (en) * 2005-02-14 2007-02-01 Louis Herlands Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels
JP2008542255A (ja) * 2005-05-27 2008-11-27 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満症の治療または体重減量の維持のためのカンナビノイド−１受容体アンタゴニストおよびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害物質の併用
US7417066B2 (en) 2005-06-08 2008-08-26 Schering Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase
DE102005027274A1 (de) * 2005-06-08 2006-12-14 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
WO2007015162A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
JP2009511635A (ja) * 2005-10-18 2009-03-19 エージェリオン ファーマシューティカルズ 哺乳動物における高脂血症に関連する障害を治療するための方法
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP1954137A4 (en) * 2005-11-18 2008-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv 2-KETO-OXAZOLE AS MODULATORS OF FATTY ACID AMIDHYDROLASE
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
EP1973575B1 (en) 2005-12-22 2019-07-24 Visen Medical, Inc. Biocompatible fluorescent metal oxide nanoparticles
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7776905B2 (en) * 2006-04-07 2010-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
CA2669311C (en) 2006-11-13 2011-09-20 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
US20080161279A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wisler Gerald L Methods of Treating Obesity
DK2118206T3 (en) 2007-02-09 2018-06-18 Visen Medical Inc POLYCYCLOF COLORS AND APPLICATION THEREOF
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
CA2963784A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Mannkind Corporation Ire-1.alpha. inhibitors
WO2009014674A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylamides as gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
US20100286200A1 (en) * 2008-01-16 2010-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of metformin and an mtp inhibitor
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
US8642770B2 (en) * 2010-01-06 2014-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole derivative
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN105130948A (zh) 2010-04-22 2015-12-09 弗特克斯药品有限公司 制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法
EP2665708A4 (en) * 2011-01-20 2014-07-09 Univ Colorado Regents MODULATORS OF THE TLR3 / DSRNA COMPLEX AND APPLICATIONS THEREOF
CN102108070B (zh) * 2011-01-26 2013-05-22 上海优贝德生物医药有限公司 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法
CA2878057A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Rossitza Gueorguieva Alargova Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US9890119B2 (en) 2013-02-27 2018-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Indole and azaindole derivative having AMPK-activating activity
WO2015121877A2 (en) * 2014-02-17 2015-08-20 Hetero Research Foundation Polymorphs of lomitapide and its salts
CN103880797B (zh) * 2014-03-26 2015-12-02 沈阳大学 苯并呋喃类化合物及其医药用途
JP6543268B2 (ja) 2014-04-15 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が媒介する疾患を処置するための医薬組成物
RS60906B1 (sr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
PT3551622T (pt) 2016-12-09 2020-11-12 Vertex Pharma Modulador do regulador da condutância transmembrana da fibrose quística, composições farmacêuticas, métodos de tratamento e processo de fabrico do modulador
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
CA3085006A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
EP4188372A1 (en) 2020-07-29 2023-06-07 Amryt Pharmaceuticals Inc. Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients
US12029718B2 (en) 2021-11-09 2024-07-09 Cct Sciences, Llc Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol
CN112608271A (zh) * 2020-11-26 2021-04-06 安润医药科技（苏州）有限公司 酰胺衍生物及其在制备ep4受体拮抗剂中的应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US4397855A (en) 1981-06-26 1983-08-09 Warner-Lambert Company 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5416009A (en) 1991-01-23 1995-05-16 The United States Of America Nucleotide molecule encoding a specific Onchocerca volvulus antigen for the immunodiagnosis of onchocerciasis
ZA931601B (en) 1992-03-06 1993-10-05 Squibb & Sons Inc Microsomal triglyceride transfer protein
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
DK0832069T3 (da) 1995-06-07 2003-04-22 Pfizer Biphenyl-2-carboxylsyre-tetrahydroisoquinolin-6-ylamidderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som inhibitorer af sekretion af mikrosomalt triglyceridoverførselsprotein og/eller apolipoprotein B (Apo B)
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
EP1181954A3 (en) 1995-06-07 2002-08-21 Pfizer Inc. Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
JP2000505360A (ja) 1996-02-02 2000-05-09 ブリギッテ メリット 塑性的な材料から成るストランドを加工するための装置
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TR199901180T2 (xx) 1996-11-27 1999-08-23 Pfizer Inc. Apo B-Salg�lama/MTP inhibit�r amidler.
AU5513298A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
PT1042287E (pt) 1997-12-24 2005-08-31 Aventis Pharma Gmbh Derivados de indole como inibidores do factor xa
AU3170699A (en) 1998-05-22 1999-12-13 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Mtp activity-lowering compositions
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
CO5090829A1 (es) * 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
US6855715B1 (en) * 1999-06-14 2005-02-15 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945594A1 (de) 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2325358C (en) * 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
DE19963234A1 (de) 1999-12-27 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19963235A1 (de) 1999-12-27 2001-07-05 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6878707B2 (en) 2000-01-18 2005-04-12 Novartis Ag Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
AU2001262185A1 (en) 2000-04-10 2001-10-23 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
US20020032238A1 (en) 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
GB0109287D0 (en) 2001-04-12 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
CN1880304B (zh) * 2001-06-28 2010-11-24 辉瑞产品公司 三酰胺取代的吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩
CN1630629B (zh) 2002-02-28 2010-05-05 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
NO20035607D0 (no) 2003-12-16
US20050288335A1 (en) 2005-12-29
MY129328A (en) 2007-03-30
US20050080108A1 (en) 2005-04-14
EA007008B1 (ru) 2006-06-30
AU2002307839B2 (en) 2006-03-16
PT1404653E (pt) 2008-09-23
NO326700B1 (no) 2009-02-02
KR20060006107A (ko) 2006-01-18
US20040087625A1 (en) 2004-05-06
WO2003002533A1 (en) 2003-01-09
KR20040013006A (ko) 2004-02-11
GEP20053720B (en) 2006-01-10
CN1522246B (zh) 2010-04-21
HRP20031051A2 (en) 2005-08-31
US7348355B2 (en) 2008-03-25
ECSP034925A (es) 2004-02-26
TNSN03146A1 (fr) 2005-12-23
AP2002002567A0 (en) 2002-06-30
KR100575944B1 (ko) 2006-05-02
CN1880304A (zh) 2006-12-20
DE60228447D1 (de) 2008-10-02
ES2307799T3 (es) 2008-12-01
SK16102003A3 (sk) 2004-08-03
HRP20031051B1 (en) 2012-01-31
US7482368B2 (en) 2009-01-27
EE05452B1 (et) 2011-08-15
PA8549301A1 (es) 2003-02-14
EA200301310A1 (ru) 2004-06-24
GT200200136A (es) 2003-05-15
BR0210616A (pt) 2004-09-28
CA2451474A1 (en) 2003-01-09
DK1404653T3 (da) 2008-10-06
OA12626A (en) 2006-06-13
AP1649A (en) 2006-08-07
RS100403A (sr) 2007-02-05
PL367680A1 (en) 2005-03-07
CN1880304B (zh) 2010-11-24
NZ528752A (en) 2006-06-30
US6949572B2 (en) 2005-09-27
CY1108407T1 (el) 2014-02-12
HK1064369A1 (zh) 2005-01-28
SK287806B6 (sk) 2011-10-04
EP1404653A1 (en) 2004-04-07
HK1096665A1 (en) 2007-06-08
US20060194772A1 (en) 2006-08-31
HU229551B1 (hu) 2014-01-28
HUP0400348A2 (hu) 2004-12-28
JP4139325B2 (ja) 2008-08-27
RS50712B (sr) 2010-06-30
US6979692B2 (en) 2005-12-27
GEP20063720B (en) 2006-01-10
CN1522246A (zh) 2004-08-18
HUP0400348A3 (en) 2011-07-28
MA27045A1 (fr) 2004-12-20
SI1404653T1 (sl) 2008-12-31
UY27360A1 (es) 2003-01-31
PE20030135A1 (es) 2003-03-03
EP1404653B1 (en) 2008-08-20
IS2603B (is) 2010-04-15
US6720351B2 (en) 2004-04-13
UA75660C2 (en) 2006-05-15
TWI313264B (en) 2009-08-11
MXPA03011707A (es) 2004-03-19
EE200400040A (et) 2004-06-15
IL158516A0 (en) 2004-05-12
CA2451474C (en) 2009-06-16
JP2004537541A (ja) 2004-12-16
AR036158A1 (es) 2004-08-18
US20030187053A1 (en) 2003-10-02
CR7151A (es) 2004-02-23
TW200628447A (en) 2006-08-16
IS6988A (is) 2003-10-09
CZ20033558A3 (cs) 2004-04-14
KR100575919B1 (ko) 2006-05-02
ATE405548T1 (de) 2008-09-15
ZA200307818B (en) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6720351B2 (en) Triamide-substituted heterobicyclic compounds
AU2002307839A1 (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
TW201625533A (zh) Ｋｃｎｑ ２至５通道活化劑
JP2013516458A (ja) ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのスルホン化合物
JP2025512815A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾール誘導体化合物およびその用途
CN111548313A (zh) 预防和治疗慢性疼痛药物的胍类化合物
TW201818964A (zh) 使用色胺酸羥化酶抑制劑之方法
KR102926914B1 (ko) 신규한 타이로신 유도체
HK1064369B (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes
HK1096665B (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes
JP2000191664A (ja) 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途