RS60906B1 - Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu - Google Patents

Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu

Info

Publication number
RS60906B1
RS60906B1 RS20201210A RSP20201210A RS60906B1 RS 60906 B1 RS60906 B1 RS 60906B1 RS 20201210 A RS20201210 A RS 20201210A RS P20201210 A RSP20201210 A RS P20201210A RS 60906 B1 RS60906 B1 RS 60906B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ring
independently
alkyl
heteroaryl
fluoroalkyl
Prior art date
Application number
RS20201210A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Thomas Miller
Corey Anderson
Vijayalaksmi Arumugam
Brian Richard Bear
Hayley Marie Binch
Jeremy J Clemens
Thomas Cleveland
Erica Conroy
Timothy Richard Coon
Bryan A Frieman
Peter Diederik Jan Grootenhuis
Raymond Stanley Gross
Sara Sabina Hadida-Ruah
Haripada Khatuya
Pramod Virupax Joshi
Paul John Krenitsky
Chun-Chieh Lin
Gulin Erdogan Marelius
Vito Melillo
Jason Mccartney
Georgia Mcgaughey Nicholls
Fabrice Jean Denis Pierre
Alina Silina
Andreas P Termin
Johnny Uy
Jinglan Zhou
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55631997&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60906(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS60906B1 publication Critical patent/RS60906B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/03—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for pills or tablets
    • A61J1/035—Blister-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C07D209/49—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide and having in the molecule an acyl radical containing a saturated three-membered ring, e.g. chrysanthemumic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNO POZIVANJE NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava zahteva prioritet prema 35 U.S.C. § 119 privremenih patentnih prijava iz Sjedinjenih Država sa serijskim brojem 62/060,182, podnete 6. oktobra, 2014; 62/114,767, podnete 11 februara, 2015; i 62/153,120, podnete 27 aprila, 2015.
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0002] Prikazani pronalazak prikazuje jedinjenja koja su modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu (engl. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)) i ova jedinjenja se upotrebljavaju u postupcima lečenja, farmaceutskim kompozicijama i njihovim kitovima.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0003] Cistična fibroza (CF) je recesivna genetska bolest koja napada približno 30,000 dece i odraslih u Sjedinjenjim Državama i približno 30,000 dece i odraslih u Evropi. Uprkos napredovanju u lečenju CF, ne postoji lek.
[0004] Kod pacijenata sa CF, mutacije u endogeno eksprimovanom CFTR u respiratornom epitelu vode do smanjenog apikalong lučenja anjona koje izaziva neravnotežu u transportu jona i fluida. Postignuti pad u transportu anjona doprinosi povećanoj akumulaciji mukusa u plućima i pratećim mikrobnim infekcijama koje na kraju izazivaju smrt kod pacijenata sa CF. Pored respiratornih bolesti, CF pacijenti tipično pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa koji, ukoliko se ne leče dovode do smrti. Pored toga, većina muškaraca sa cističnom fibrozom su neplodni, a plodnost je smanjena i kod žena sa cističnom fibrozom. Nasuprot ozbiljnim efektima dve kopije gena u vezi sa CF, pojedinici sa jednom kopijom gena u vezi sa CF pokazuju povećanu otpornost na koleru i dehidrataciju kao posledicu dijareje – što možda objašnjava relativno visoku učestalost CF gena među populacijom.
[0005] Analiza sekvence CFTR gena CF hromozoma je otkrila različite mutacije koje izazivaju bolest (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; i Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas, identifikovano je više od 1000 mutacija koje izazivaju bolest u CF genu (http://cftr2.org). Mutacija koje preovljađuje je brisanje fenilalanina u položaju 508 CFTR aminokiselinske sekvence, i uobičajeno je da se naziva F508del. Ova mutacija se javlja u približno 70% slučajeva cistične fibroze i povezana je sa teškom bolešću.
[0006] Brisanje ostataka 508 u F508del sprečava da se nascentni protein ispravno savija. Ovo dovodi do nesposobnosti mutiranog proteina da izađe iz ER, i prođe kroz plazminu membranu. Kao posledica, broj kanala prisutnih u membrani je mnogo manji od onog primećenog u ćelijama koje eksprimuju prirodni CFTR. Pored pogoršanog prolaza, mutacija dovodi do nepravilnog provođenja kroz kanale. Zajedno, smanjeni broj kanala u membrani i nepravilno provođenje dovode do smanjenog anjonskog transporta kroz kanale kroz epitel što dovodi do lošeg transprota jona i tečnosti. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J.4: 2709-2727). Međutim, ispitivanja su pokazala da je smanjeni broj F508del u membranama funkcionalan, iako manji od prirodnog CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond.354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk i Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pored F508del, mutacije u CFTR koje izazivaju bolesti koje dovode do pogoršanog prolaza, sinteze, i/ili provođenja kroz kanal mogu biti ushodno regulisane ili nishodno regulisane da bi izmenile sekreciju anjona i modifikovale napredovanje bolesti i/ili njenu težinu.
[0007] WO 2010/123822 opisuje derivate piridazin sulfonamida, i njihovu upotrebu u postupcima za lečenje bolesti koja reaguje na inhibiranje funkcionalnog CFTR, i naročito na lečenje dijareje i bolesti policističnih bubrega.
[0008] Prema tome, postoji potreba za novim postupcima za lečenje cistične fibroze.
SUŠTINA PRONALASKA
[0009] Pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-iii:
Ib-iii
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde prsten B, Prsten C, R1, R2, R3, n, p i q su definisani kao u zahtevima. Sve ostalo prisutno u opisu što nije obuhvaćeno zahtevima smatra se da je deo opisa i nije deo pronalaska, koji se samo odnosi na predmet patentnih zahteva.
[0010] Takođe ovde su opisana jedinjenja formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten A je C6-C10 aril prsten; C3-C10 cikloalkil prsten; ili C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten B je C3-C10 cikloalkil prsten; C6-C10 aril prsten; ili C4-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 aril prsten; C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, NR, O, ili S; ili C3-C10 cikloalkil prsten;
W je O, NR, ili S;
X je O ili NR;
Y je nezavisno CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
Z je NR ili CHR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice su opciono i nezavisno zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; OH; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH;CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
je jednostruka veza ili dvostruka veza;
uz uslov da delovi koje sadrže prsten B i prsten C su supstituisani na susednim položajima prstena A.
[0011] Prikazani pronalazak takođe predstavlja njihove farmaceutske kompozicije, koje mogu uključivati dodatna sredstva, i jedinjenja formule Ib-iii za upotrebu u postupcima lečenja cistične fibroze, koji obuhvataju davanje jedinjenja formule Ib-iii subjektu kome je to potrebbr. Prikazani pronalazak takođe predstavlja kitove koji sadrže jedinjenja formule Ib-iii.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0012] SLIKA 1 daje sliku CFTR mutacija po imenu, imenu proteina, i nasleđenom imenu koje u jednom aspektu pronalaska može pacijent posedovati i biti tretirano sa jedinjenjima i kompozicijama prema prikazanom pronalasku.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0011] Definicije
[0012] Kako je ovde korišćeno, “CFTR” označava regulator transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu .
[0013] Kako je ovde korišćeno, “mutacije” mogu da se odnose na CFTR gen ili CFTR protein. “CFTR mutacija” odnosi se na mutacije u CFTR genu, i “CFTR mutacija” odnosi se na mutaciju u CFTR proteinu. Genetički defekt ili mutacija, ili promena u nukleotidima u genu generalno dovodi do mutacije u proteinu CFTR translatiranog iz tog gena.
[0014] Kako je ovde korišćeno, “F508del mutacija” ili “F508del” je specifična mutacija u okviru CFTR proteina. Mutacija je brisanje tri nukleotida koji sadrže kodon za aminokiselinu fenilalanin u položaju 508, što dovodi do CFTR protein u kome nedostaje ovaj fenilalaninski ostatak.
[0015] Izraz “CFTR mutacija provođenja” (eng. gating mutation) kako je ovde korišćeno označava CFTR mutaciju koja dovodi dobijanja CFTR proteina za koji je preovlađujući nedostatak mala verovatnoća otvaranja kanala u poređenju sa normalnim CFTR (Van Goor, F., Hadida S. i Grootenhu je P., “Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis”, Top. Med. Chem.
3: 91-120 (2008)). Mutacije provođenja (eng. gating mutation) uključuju, ali bez ograničenja , G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, i G1349D.
[0016] Kako je ovde korišćeno, pacijent koji je “homozigotan” za određenu mutaciju, npr. F508del, ima istu mutaciju na svakom alelu.
[0017] Kako je ovde korišćeno, pacijent koji je “heterozigotan” za određenu mutaciju, npr. F508del, ima ovu mutaciju na jednom alelu, i različitu mutaciju na drugom alelu.
[0018] Kako je ovde korišćeno, izraz “modulator” odnosi se na jedinjenje koje povećava aktivnost biološkog jedinjenja kao što je protein. Na primer, CFTR modulator je jedinjenje koje povećava aktivnost CFTR. Porast aktivnost koja potiče od CFTR modulatora može biti preko korekcionog mehanizma ili mehanizma potenciranja kao što je dole opisano .
[0019] Kako je ovde korišćeno, izraz “CFTR korektor” odnosi se na jedinjenje koje povećava količinu funkcionalnog CFTR proteina na ćelijskoj površini, dovodeći do povećanog transporta jona.
[0020] Kako je ovde korišćeno, izraz “CFTR potencijator” odnosi se na jedinjenje koje povećava aktivnost kanala CFTR proteina smeštenog na ćelijskoj površini, dovodeći do povećanog jonskog tranprota.
[0021] Kako je ovde korišćeno, izraz “indukovanje,” kao u indukovanju CFTR aktivnosti, odnosi se na povećavanje CFTR aktivnosti, ili sa korektorom, potencijatorom ili drugim mehanizmom.
[0022] Kako je ovde korišćeno, izraz “aktivni farmaceutski sastojak” ili "API" odnosi se na biološki aktivno jedinjenje.
[0023] “Pacijent,” “subjekt” ili “pojedinac” su korišćeni zamenjivo i odnose se na ili nhumanuu ili nehumanu životinju.
[0024] Izrazi "efikasna doza" ili "efikasna količina" su ovde korišćeni zamenjivo i odnose se na količinu koja proizvodi željeni efekat za koji je davana (npr., poboljšanja u CF ili simptoma CF ili ublažavanje ozbiljnosti CF ili simptoma CF). Tačna količina će zavisisti od svrhe lečenja, i određena od strane stručnjaka iz ove oblasti korišćenjem poznatih tehnika (videti, npr., Lloyd (1999) The Art, Science i Technology of Pharmaceutical Jedinjenjeing).
[0025] Kako je ovde korišćeno, izrazi "lečenje," "tretman," i slično generalno označavaju poboljšanje CF ili njenih simptma ili ublažavanja ozbiljnosti CF ili njenih simptoma kod subjekta. “Lečenje,” kako je ovde korišćeno, obuhvata ali nije ograničeno, na sledeće: povećani rast subjekta, povećano dobijanje u telesnoj masi, smanjenje mukusa u plućima, povećanu funkciju pankreasa i jetre, smanjenje slučajeva infekcija u grudima, i/ili smanjenje slučajeva kašljanja ili nedostataka daha. Poboljšanja u ili smanjenje ozbiljnosti bilo kog od ovih stanja može biti lako procenjeno prema standarnim postupcima i poznatim tehnikama u stanju tehnike.
[0026] Kako je ovde korišćeno, izraz “u kombinaciji sa” kada se odnosi na dva ili više jedinjenja ili sredstava označava da redosled davanja uključuje jedinjenja ili sredstva koja se daju pre, zajedno sa, ili jedan nakon drugog pacijentu.
[0027] Kako je ovde korišćeno, fraza “opciono supstituisan” je korišćeno zamenjivo sa frazom “supstituisan ili nesusptituisan.”
[0028] Kako je ovde opisano, jedinjenja u okviru kompozicija prema pronalasku mogu biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata, kao što su generalno oni gore prikazani, ili kako je dato kao primer određenim klasama, podklasama i vrstama prema pronalasku (kao što su jedinjenja data u tabeli 1). Kako je ovde opisano u formuli I-Id-ii, promenjive R1-R4u formuli I-Id-ii obuhvataju specifične grupe, kao što su, na primer, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, i aril, itd. Osim ako nije drugačije zabeleženo, svaka od ovih specifičnih grupa za promenjive R1-R4može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranih uzmeđu halo, fosfo, OH, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, fluoroalkil, alkil, alkenil, alkinil, nitro, CN, hidroksil, i (C1-C9 alkilen)-E gde je do 4 CH2jedinice nezavisno zamenjeno sa O, S, SO2, SO, CO, NH, N-alkil, N-alkenil, ili N-alkinil, i E je H, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril, alkoksi,CN, ili CF3, dalje gde svaki od aril, cikloalkil, heterocikloalkil, i heteroaril je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih između halo, alkil, amino, CN, alkenil, alkinil, i alkoksi.
[0029] Prosečan stručnjak iz ove oblasti će znati, da kombinacije supstituenata koje se sreću u ovom pronalasku su one kombinacije koje dovode do obrazovanja pogodnih hemijskih izvodljivih jedinjenja. Izraz "stabilan", kako je ovde korišćeno, odnosi se na jedinjenja koja se suštinski ne menjaju kada se podvrgnu uslovima njihove proizvodnje, detekcije i poželjno njihovu regeneracije, prečišćavanja i upotrebe za jednu ili više ovde navedenih svrha. U nekim izvođenjima, stabilno jedinjenje ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje nije suštinski izmenjeno kada se drži na temperaturi od 40 ºC ili nižoj, u nedostataku vlage ili drugih hemijskih reaktivnih uslova u toku bar jedne nedelje. Kada bar dve alkoksi grupe su vezane za isti atom ili susedne atome, dve alkoksi grupe mogu obrazovati prsten zajedno sa atomom(ima) za koje su vezani.
[0030] Kako je ovde opisano, supstituenti ili promenjive (kao što su R i R1-R4u formuli I-Id-ii) mogu biti izabrane između više od jedne specifične grupe. Koraken u kome jedna specifičngrupa promenjive može uključivati ili preklapati se sa više specifičnih grupa iste promenjive, uža specifičngrupa je obezbeđena, iz šire specifične grupe. Drugim rečima, dvostruko uključivanje ne može postojati.
[0031] Generalno, izraz “supstituisan,” bez obzira da li mu prethodi izraz “opciono” ili ne, odnosi se na zamenu vodonikovih radikala u datoj strukturi sa radikalom specifičnog supstituenta. Specifični supstituentu su gore opisani u definicijama i dole u opisu jedinjenja i njihovim primerima. Osim ako nije drugačije navedeno, opciono supstituisangrupa može imati supstituent u svakom zamenjivom položaju grupe, i kada više od jednog položaja date stukture može biti supstituisano sa više od jednog supstituenta izabranog iz specifične grupe, supstituent može biti ili isti ili razičit u svakom položaju. Kako će prosečan stručnjak znati, kombinacije supstituenta predložene ovim pronalaskom su one kombinacije koje su posledica obrazovanja stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja.
[0032] Fraza "do", kako je ovde korišćeno, odnosi se na nulu ili bilo koji celi broj koji je jednak ili manji od broja koji prati izraz. Na primer, "do 3" označava bilo koji od 0, 1, 2, i 3.
[0033] Izrazi “oko” i “približno”, kada se koristi u vezi sa dozama, količinama ili masenim procentima, sastojaka kompozicije doznog oblika, označava dozu, količinu, ili maseni procenat koji je poznat prosečnom stručnjaku iz ove oblasti koji proizvodi farmakološki efekat ekvivalentan onome dobijenom iz navedene doze, količine ili masenog procenta. Posebno izraz “oko” ili “približno” označava prihvatljivu grešku za određenu vrednost kako je određeno od strane prosečnog stručnjaka iz ove oblasti, koja zavisi označava u okviru 1, 2, 3, ili 4 standardnih devijacija. U izvesnim izvođenjima, izraz “oko” ili “približno” označava u okviru 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, ili 0.05% date vrednosti ili opsega.
[0034] Izraz “susedan” kako je ovde korišćeno odnosi se na položaje na prstenu u kojima dva atoma prstena su vezana jedan za drugi. Dva atoma prstena sa atomom prstena koji se javlja između njih se ne smatraju susednim čak i kada atom koji se nalazi između njih ne dozvoljava supstituciju usled svoje valence.
[0035] Izraz "alifatični", "alifatičngrupa," kako je ovde korišćeno, označava prav (tj., nerazgranat) ili razgranat ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jedanu ili više nezasićenih jedinica. Osim ako nije drugačije navedeno, alifatične grupe sadrže 1-20 alifatičnih ugljenikovih atoma. U nekim izvođenjima, alifatične grupe sadrže 1-10 alifatičnih ugljenikovih atoma. U drugim izvođenjima, alifatične grupe sadrže 1-8 alifatičnih ugljenikovih atoma. U ostalim izvođenjima, alifatične grupe sadrže 1-6 alifatičnih ugljenikovih atoma, i još drugačijim izvođenjima alifatične grupe sadrže 1-4 alifatičnih ugljenikovih atoma. Pogodne alifatične grupe uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, linearne ili razgranate, supstituisane ili nesupstituisane alkil, alkenil, alkinil grupe.
[0036] Izraz “spiro” kako je ovde korišćeno, označava dva sistema prstena u kome oba prstena dele jedan zajednički atom.
[0037] Izraz "cikloalifatični" ili “cikloalkil” označava monociklični, biciklični (spojen ili spiro), triciklični (spojen ili spiro), ili propelanski ugljovodonik koji ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula, i koji je potpuno zasićen ili sadži jednu ili dve jedinice nezasićenja ali ni jedan od pojedinačnih prstenova od monocikličnog, bicikličnog, ili tricikličnog ugljovodonika nije aromatičan. Jedna tačka vezivanja može biti na zasićenom ili nezasićenom ugljeniku. U nekim izvođenjima, "cikloalifatični" ili “cikloalkil” odnosi se na monociklični C3-C8ugljovodonik ili biciklični C8-C12ugljovodonik koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali ni jedan od pojedinačnih prstena u monocikličnom C3-C8ugljovodoniku ili spojenom bicikličnom C8-C12ugljovodoniku nije aromatičan, i ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula u kome bilo koji pojedinačni prsten u pomenutom bicikličnom sistemu u ima 3-7 članova.
[0038] Kako je ovde korišćeno, “alkil” grupa odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja sadrži 1-20 (npr., 1-6 ili 1-12) ugljenivkovih atoma. Alkil grupa može biti prava ili razgranata. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, n-heptil, ili 2-etilheksil.
[0039] Kako je ovde korišćeno, "alkenil" grupa odnosi se na ugljovodoničnu grupu koja sadrži 2-20 (npr., 2-12, 2-6, ili 2-4) ugljenikovih atoma i bar jednu dvostruku vezu. Kao alkil grupa, alkenil grupa može biti prava ili razgranata. Tačka povezivanja može biti zasićeni ugljenik ili nezasićeni ugljenik. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, alil, izoprenil, 2-butenil, i 2-heksenil.
[0040] Kako je ovde korišćeno, "alkinil" grupa odnosi se na ugljovodoničnu grupu koja sadrži 2-20 (npr., 2-12, 2-6, ili 2-4) ugljenikovih atoma i ima bar jednu trostruku vezu. Alkinil grupa može biti prava ili razgranata. Tačkva vezivanja može biti zasićeni ugljenik ili nezasićeni ugljenik. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, propargil i butinil.
[0041] Kako je ovde korišćeno, “alkoksi” grupa odnosi se na -O-alkil, O-alkenil, ili O-alknil, gde alkil, alkenil, i alkinil su kao što je gore definisabr.
[0042] Kako je ovde korišćeno, “fluoroalkil” ili “fluoroalkoksi” odnosi se na alkil ili alkoksi u kome jedan ili više vodonika je zamenjeno sa fluoro.
[0043] Kako je ovde korišćeno, “amino” odnosi se na NH2koji je opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane izmešu alkil, cikloalkil, i heterocikloalkil.
[0044] Izraz “grupa koja privlači elektrone”, kako je ovde korišćeno označava atom ili grupu koja je elektronegativnija u odnosu na vodonik. Videti, npr., “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,” Jerry March, 4<th>Ed., John Wiley & Sons (1992), npr., pp.14-16, 18-19, itd. Primeri takvih supstituenata uključuju halo kao što su Cl, Br, ili F, CN, COOH, CF3, itd.
[0045] Osim ako nije drugačije navedeno, izraz "heterocikl", "heterociklil", "heterocikloalifatični", "heterocikloalkil" ili "heterocikl" kako je ovde korišćeno označava monociklični, biciklični (spojen ili spiro), triciklični (spojen ili spiro), ili propelanski sitem prstenova u kome jedan ili više atoma članova prstena je nezavisno izabrani heteroatom i ni jedan od pojedinačnih prstena u sistemu nije aromatičan. Heterociklični prsteni mogu biti zasićeni ili mogu sadržati jednu ili viđe nezasićenih veza. U nekim izvođenjima, "heterocikl", "heterociklil", "heterocikloalifatični", "heterocikloalkil" ili "heterociklična" grupa ima tri do četrnaest članova prstena u kojima jedan ili više članova prstena je heteroatom nezavisno izabran između kiseonika, sumpora, azota, ili fosfora, i svaki prsten u sistemu prstena sadrži 3 do 7 članova prstena. Tačka vezivanja može biti na ugljeniku ili heteroatomu.
[0046] Izraz "heteroatom" označava kiseonik, sumpor, azot, fosfor, ili silicijum (uključujući, bilo koji oksidovani oblik azota, sumpora, fosfora, ili silicijuma; kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota ili; azot heterocikličnog prsten koji se može zameniti, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinil) ili NR<+>(kao N-supstituisani pirolidinil)).
[0047] Izraz "nezasićeni", kako je ovde korišćeno, označva da ostatak ima jednu ili više jedinica nezasićenja, ali da nije aromatičan.
[0048] Izraz "alkoksi", ili "tioalkil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na alkil grupu, kako je ranije definisano, vezanu za glavni ugljenikov lanac preko kiseonikovog ("alkoksi") ili sumporovog ("tioalkil") atoma.
[0049] Izraz "aril" korišćen sam ili kao deo većeg ostataka kao u "aralkil", "aralkoksi", ili "ariloksialkil", odnosi se na monociklične, biciklične (spojen), i triciklične (spojen ili spiro) ugljovodonične sisteme prstena koji imaju ukupno od pet do četrnaest ugljenikovih atoma prstena, u kojima je bar jedan prsten u sistemu aromatičan i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 ugljenikovih atoma u prstenu. Izraz "aril" može biti korišćen zamenjivo sa "arilni prsten".
[0013] Izraz "heteroaril", korišćen sam ili kako deo većeg ostataka kao u "heteroaralkil" ili "heteroarilalkoksi", odnosi se na monociklične, biciklične (spojene), i triciklične (spojene ili spiro) sisteme prstena koji imaju ukupno pet do četrnaest članova prstena, u kojima bar jedan prsten u sistemu je aromatičan, bar jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma, i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena. Izraz "heteroaril" može biti korišćen zamenjivo sa izrazom "heteroarilni prsten" ili izrazom "heteroaromatični".
[0014] Izraz "alkilen" odnosi se na prav ili razgranati ugljovoodični lanac koji može biti poptupno zasićen ili imati jednu ili više jedinica nezasićenja i ima dve tačke vezivanja za ostatak molekula.
[0015] Izraz “prolek,” kako je ovde korišćeno, predstavlja jedinjenje koje je transformisano in vivo u jedinjenje prema bilo kojoj formuli koja je ovde data. Takva transformacija se može postići, na primer, hidrolizom u krvi ili enzimskom transformacijom oblika proleka do osnovnog oblika u krvi ili tkivu. Prolekovi jedinjenja prema pronalasku mogu biti na primer, amidi. Amidi koji mogu biti korišćeni kao prolekovi u prikazanom pronalasku su fenil amidi, alifatični (C1-C24) amidi, aciloksimetil amidi, uree, karbamati, i amidi amino kiselina. Na primer, jedinjenje prema pronalasku koje sadrži NH grupu može biti acilovano na ovom položaju u njegovom obliku proleka. Drugi oblici proleka uključuju estre, kao što su, na primer fenil estri, alifatični (C1-C24) estri, aciloksimetil estri, karbonati, karbamati, i aminokiselinski estri. Iscrpna diskusija o prolekovima je obezbeđena u T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and Judkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996. Takođe je opisan prolek bilo koje ovde navedenih formula ili jedinjenja.
[0016] Izraz “izosteri” ili “bioizosteri,” kako je ovde korišćeno, odnosi se na jedinjenja koja se dobijaju izmenom atoma ili grupa atoma da bi se stvorilo novo jedinjenje sa sličnim biološkim osobinama osnovnog jedinjenja. Bioizosterna zamena može biti fizičkohemijski ili topološki zasnovana. Na primer, izosterna zamena za karboksilnu kiselinu je CONHSO2(alkil ili aril)) kao što je CONHSO2Me. Dalja diskusija izosterizma je obezbeđena u n R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, second edition, Elsevier Academic Press, 2004. Takođe je opisan izoster bilo koje formule ili jedinjenja koje su ovde dati.
[0017] U formulama i nacrtima, linija koja prelazi prsten i vezana je za R grupu kao, na primer, R2u sledećoj formuli
označava da R grupa može biti vezana za bilo koji ugljenik, ili ako je primenjivo, heteroatom kao što je N, tog prstena uključujući spojeni prsten, kada valenca to dozvoljava.
[0018] U okviru definicije pojma, na primer, R1do R3kada CH2jedinica ili, naizmenično, metilenska jedinica može biti zamenjena sa O, CO, S, SO, SO2, ili NR; smatra se da obuhvata bilo koju CH2jedinicu, uključujući CH2između krajnje metil ili metilenske grupe. Na primer, –CH2CH2CH2SH je u okviru definicije C1-C9 alkilen-R4gde do četiri CH2jedinice nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2, ili NR je CH2jedinica krajnje metil grupe je zamenjana sa S. Analogno se primenjuje na takve definicije kao –CH2CH2OH, -CH2CH2CN, ili –CH2CH2NH2.
[0019] Osim ako nije drugačije navedeno, ovde prikazane strukture se takođe misli da uključuju sve izomerne (npr., enantiomerne, diastereomerne, i geometrijske (ili komformacione)) oblike struktura; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomere dvostruke veze, i (Z) i (E) konformacione izomere. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne, diastereoizomerne, i geometrijske (ili konformacione) smeše prikazanih jedinjenja su u okviru obima pronalaska. Kada su enantiomeri racemske smeše odvojeni, ali nije još određena apsolutna hemija, struktura jedinjenja je prikazana sa talasastom liniju.
[0020] Osim ako nije drugačije navedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja prema pronalasku su u okiru obima pronalaska. Prema tome, u obim pronalaska uključeni su tautomeri jedinjenja formula I do Id-ii.
[0021] U meri u kojoj se definicija u prikazanoj prijavi razlikuje od bilo koje definicije u prijavi koja je ovde data kao referenca, definicija u ovoj prijavi je zamenjuje.
[0022] CFTR je cAMP/ATP-posredovani anjonski kanal koji je eksprimovan u različitim ćelijskim tipovima, uključujući apsorptivne i sekretorne epitelijelne ćelije, gde reguliše anjonski fluks kroz membranu, kao i aktivnost ostalih jonskih kanala i proteina. U epitelnim ćelijama, normalno funkcionisanje CFTR je kritično za održavanje transporta elektrolita kroz telo, uključujući respiratorno i digestivno tikivo. CFTR je sastavljen od približno 1480 aminokiselina koje kodiraju protein sagrađen od tandemskih ponovaka trasmembranskih domena, od kojih svaki sadrži šest transmembranskih heliksa i nukleotidnih vezujućih domena. Dva transmembranska domena su povezana velikim, polarnim, regulatornim (R)-domenom sa višestrukim mestima fosforilacije koja regulišu aktivnost kanala i ćelijski prolaz.
[0023] Kod pacijenata sa cističnom fibrzom, mutacije u endogeno eksprivmovanim CFTR vode do smanjene apikalne anijonske sekrecije koja izazvia neravnotežu u transportu jona i fluida. Dobijeni pad u anjonskom transportu doprinosi povećajoj akumulaciji mukusa u plućima i pratećim mikrobiološkim infekcijama koje na kraju izazivaju smrt kod pacijenata sa CF. Pored resporatorne bolesti, CF pacijenti tipično pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa koja, ukoliko se ne leči dovodi do smrti. Pored toga, većina muškaraca sa cističnom fibrozom su neplodni, a plodnost je smanjena kod žena sa cističnom fibrozom. Nasuprot ozbiljnim efektima dve kopije CF vezanih gena, pojedinci sa jednom kopijom CF vezanog gena pokazuju povećano otpornost na koleru i dehidrataciju kao posledicu diareje -što verovatno objašnjava relativno visoku učestalost CF gena u populaciji.
[0024] Sekvencionalna analiza CFTR gena CF hromozoma je otkrila raziličite mutacije koje izazivaju bolest (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451).
Do danas, identifikovano je više od 1000 mutacija koje izazivaju bolest u CF genu što je zabeleženo u naučnoj i medicinskoj literaturi. Najzastupljenija mutacija je delecija fenilalanina u položaju 508 CFTR aminokiselinske sekvence i obeležava se kao F508del. Ova mutacija se javlja u približno 70 procenata slučajeva cistične fibroze i u vezi je ozbilnim stanjem bolesti. Potpunija lista identifikovanih mutacija može se naći u www.cftr2.org.
[0025] Ovi elementi zajedno kada rade zajedno postižu usmereni trsansport kroz epitelijum pomoću njihove selektivne ekspresije i lokalizacije u okviru ćelije. Apsorpcija hlorida se odvija koordinisanom aktivnošću ENaC i CFTR prisutnih na apikalnoj membrani i Na<+>-K<+>-ATPazne pumpe i Cl- kanalima eksprimovanim na bazolateralnoj površini ćelije. Sekundarni aktivni transport hlorida sa luminalne strane vodi do intraćelijske akumulacije hlorida, koji mogu zatim pasivno napustiti ćeliju preko Cl<->kanala, što dovodi do vektorskog transporta. Raspored Na<+>/2Cl-/K<+>ko-transportera, Na<+>-K<+>-ATPazne pumpe i bazolateralnih membranskih K<+>kanala na bazolateralnoj površini i CFTR na luminalnoj strani koordiniraju sekreciju hlorida pomoću CFTR na luminalnoj strani. Zbog toga što se voda verovatno nikada ne transportuje aktivno sama, njen protok kroz epitel zavisi od malog transpeitelijalnog osmotskog gradijenta koji je stvoren masovnim protokom natrijuma i hlorida.
Jedinjenja formule I
[0026] Opisano je jedinjenje formule I:
I,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten A je C6-C10 aril prsten; C3-C10 cikloalkil prsten; ili C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten B je C3-C10 cikloalkil prsten; C6-C10 aril prsten; ili C4-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 aril prsten; C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, NR, O, ili S; ili C3-C10 cikloalkil prsten;
W je O, NR, ili S;
X je O ili NR;
Y je nezavisno CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
Z je NR ili CHR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; OH; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil ; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
je prosta veza ili dvostruka veza;
uz uslov da delovi koje sadrže prsten B i prsten C su supstituisani na susednim položajima prstena A.
[0027] Takođe je opisano da su jedinjenja formule I i prateće definicije, pod uslovom da: i) kada je prsten A indol, n nije nula i prstenovi B i C su aril nesupstituisan sa CF3ili halo; ii) kada je prsten A pirazol, n nije nula; iii) kada je prsten A piridil, ostaci prstena B i prstena C su supstituisani u položajima 2- i 3-piridil prstena, naizmenično; i iv) kada je prsten A imidazol, ostatak prstena B je supstituisan u položaju 2- imidazol prstena.
[0028] Takođe je opisano da jedinjenja prikazanog pronalaska mogu postojati u obliku farmaceutski prihvatljivog proleka.
[0029] U nekim izvođenjima, prsten A je C6-C10 arilni prsten, kao što je fenil, indan, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen, ili naftalen. U nekim izvođenjima, prsten A je C3-C11 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR, kao što su piridil, indol, indolin, izoindolin, pirazol, pirimidin, 1,2,3,4-tetrahidrohinolin, hinolin, 5,6,7,8-tetrahidrohinolin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, pirolodin, aza-indol, pirol, oksazol, pirazin, triazol, indazol, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin, 1H-benzo[d]imidazol, ili imidazolni prsten.
[0030] U nekim izvođenjima, prsten A je grupa predstavljena odgovarajućim ostatacima prikazanim u jedinjanjima iz tabele 1. Na primer, prsten A je
[0031] U nekim izvođenjima, prsten B je cikloalkil prsten, kao što su ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ili cikloheksan. U nekim izvođenjima, prsten B je C6-C10 arilni prsten, kao što je fenil. U nekim izvođenjima, prsten B je heroarilni ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR, kao što su piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, indolin, tiofen, dihidrobenzofuran, tetrahidrofuran, furan, pirazin, indazol, tiazol, piridin-4(1H)-on, pirolidinon, 3-azabiciklo[3.1.0]heksan, (1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan, pirolidin, azetidin, piperidin, piperazin, ili hinolin.
[0071] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena sa odgovarajućim ostacima prikazanim
u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je , ,
[0072] U nekim izvođenjima, prsten C je C6-C10 aril prsten, kao što je fenil, indan, ili naftalen. U nekim izvođenjima, prsten C je C3-C10 cikloalkil prsten, kao što je ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, cikloheksan, cikloheksen, cikloheptan, ili (1s,4s)-biciklo[2.2.1]heptan. U nekim izvođenjima, prsten C je C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 prstena atoma su nezavisno N, NR, O, ili S, kao što su indol, izoindolin, indolin, piridil, pirolidin, 2,5-dihidro-1H-pirol, morfolin, tetrahidro-2H-piran, tetrahidrofuran, oksetan, piperidin, piperazin, azepan, azetidin, oktahidrociklopenta[c]pirol, oktahidrociklopenta[b]pirol, oktahidro-1H-indol, oktahidro-1H-ciklopenta[b]piridin, (1s,4s)-7-azabiciklo[2.2.1]heptan, 2-azabiciklo[4.1.0]heptan, (1S,4R)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan, (1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan, 3,6-dihidro-2H-piran, ili (1R,5S)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan.
[0073] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena sa odgovarajućim ostacima prikazanim
u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, Prsten C je , ,
[0074] U nekim izvođenjima, X je O. U nekim izvođenjima, X je NR. U nekim izvođenjima, X je NH.
[0075] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CRR, kao što je CH2, CH(C1-C6 alkil), CH(CH3), ili CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6 alkinil), ili N(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, (Y)oje veza, O, NH, (CH2)m,O-(CH2)m, gde m=1-4, CH(CH3), O-CH(CH3), O-CH(CH2CH3), O-CH(CH3)CH2, O-C(CH3)2CH2, O-CH2CH2CH(CH3), N(CH3), NH-CH2, N(CH3)-CH2, NCH(CH3)2-CH2, N(CH2CH2CH3)-CH2, NH-CH(CH3), N(CH3)-CH(CH3), ili N(CH2CCH)-CH2CH2.
[0076] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, azetidin, pirazol, ili tiofen prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisanii sa jednom ili više grupa izabranih između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[0077] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena sa odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
[0078] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 ugljenikovih atoma su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice su opciono i nezavisno zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[0079] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[0080] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[0081] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0082] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[0083] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
nekim izvođenjima, prsten U nekim izvođenjima, prsten A je
je 1, i R1je tBu. U nekim izvođenjima, prsten
izvođenjima, prsten fenil, i Y je O. U nekim izvođenjima, prsten A je
nekim izvođenjima, prsten , prsten B je piridil, i
prsten C je fenil. U nekim izvođenjima, R1je fenil, R2je amino, i R3
[0085] U nekim izvođenjima, prsten piridil. U nekim izvođenjima, prsten
piridil, i o je 0. U nekim izvođenjima, prsten A je , prsten B je
piridil, i prsten C je pirolidin.
[0086] U nekim izvođenjima, prsten pirazol. U nekim izvođenjima, prsten
pirazol, i o je 0.
[0087] U nekim izvođenjima, prsten cikloalkil. U nekim izvođenjima,
prsten cikloalkil, i Y je O. U nekim izvođenjima, prsten A je , prsten B je piridil, i prsten C je cikloalkil. U nekim izvođenjima, R1je cikloalkil, R2je alkoksi, i R3je CH3.
izvođenjima, prsten fenil, i Y je O. U nekim izvođenjima, prsten A je
, n je 1, R1je tBu, i Y je O. U jednom izvođenju, prsten prsten B je piridil, i
prsten C je fenil.
[0089] U nekim izvođenjima, prsten nekim izvođenjima, prsten A je
fenil. U nekim izvođenjima, prsten
U nekim izvođenjima, prsten fenil, i Y je O. U nekim izvođenjima, prsten
nekim izvođenjima, prsten A je , prsten
B je piridil, i prsten C je fenil.
[0090] U nekim izvođenjima, prsten nekim izvođenjima, prsten A je
fenil. U nekim izvođenjima, prsten
U nekim izvođenjima, prsten fenil, i Y je O. U nekim izvođenjima, prsten
jednom izvođenju, prsten , prsten
B je piridil, i prsten C je fenil.
[0032] Takođe je opisano jedinjenje formule I-i:
I-i,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten A je C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten B je C3-C10 heteroaril prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 aril prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su opciono N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
X je O ili NR;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
Z je NR ili CHR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil ; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
uz uslov da delovi koje sadrže prsten B i prsten C su supstituisani na susednim položajima prstena A.
[0033] Takođe je opisano da jednjenje formule I-i može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0034] U nekim izvođenjima, prsten A je piridil, indol, indolin, izoindolin, pirazol, pirimidin, hinolin, 5,6,7,8-tetrahidrohinolin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, pirolodin, aza-indol, pirol, oksazol, pirazin, triazol, indazol, ili imidazolni prsten.
[0035] U nekim izvođenjima, prsten A je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten A je
[0036] U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, tiazol, pirolidinon, ili hinolin.
[0037] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[0097] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, tetrahidro-2H-piran, azepan, tetrahidrofuran, pirolidin, naftalen, piperidin, azetidin, ili dihidroinden.
[0098] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je , ,
[0099] U nekim izvođenjima, X je O. U nekim izvođenjima, X je NR. U nekim izvođenjima, X je NH.
[00100] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00101] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, azetidin, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prsteni su opciono supstituisani sajednom ili više grupa izabranih između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00102] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00103] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena je opciono O, S, N, ili NR; i (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00104] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00105] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, C6-C10 aril, ili C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00106] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00107] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[00108] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[00109] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00038] Takođe je opisano da jedinjenje formule I je jedinjenje formule I-ii:
I-ii,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten A je C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten B je C6-C10 aril prsten;
prsten C je C6-C10 aril prsten , C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su opciono N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
X je O ili NR;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
Z je NR ili CHR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
uz uslov da delovi koje sadrže prsten B i prsten C su supstituisani na susednim položajima prstena A.
[00039] Takođe je opisano da jedinjenje formule I-ii može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[00040] U nekim izvođenjima, prsten A je piridil, indol, indolin, izoindolin, pirazol, pirimidin, hinolin, 5,6,7,8-tetrahidrohinolin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, pirolodin, aza-indol, pirol, oksazol, pirazin, triazol, indazol, ili imidazolni prsten.
[00113] U nekim izvođenjima, prsten A je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten
[00114] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil ili naftalen.
[00115] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, piperidin, azetidin, ili dihidroinden.
[00116] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je , ,
[00117] U nekim izvođenjima, X je O. U još jednom izvođenju, X je NR. U nekim izvođenjima, X je NH.
[00118] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6 alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00119] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, azetidin, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde su svi prstenovi opciono supstituisa sa jednom ili više grupa izabranih između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00120] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00121] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00122] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00123] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, C6-C10 aril, ili C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00124] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3,
[0041] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0042] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[0043] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[0044] Takođe je opisano jedinjenje formule Ia:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 aril prsten , C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
X je O ili NR;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil ; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH;CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, ili 2;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0045] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ia može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0046] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[00131] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, piperidin, ili dihidroinden.
[00132] U nekim izvođenjima, prsten C je je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim
u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je , ,
[00133] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što jeNH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00134] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00135] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00136] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00137] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00138] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00139] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
[00047] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0048] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[00049] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00050] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil. U nekim izvođenjima, prsten B i prsten C su fenil. U nekim izvođenjima, R1je tBu. U nekim izvođenjima, prsten B i prsten C su fenil i R1je tBu. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, prsten B i prsten C su fenil, R1je tBu, i Y je CH2. U nekim izvođenjima, prsten B, prsten C, i R1su fenil i Y je CH2.
[00051] Takođe je opisano jedinjenje formule Ia-i:
Ia-i
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C3-C10 heteroaril prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 aril prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
X je O ili NR;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil ; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil gde na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, ili 2;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0052] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ia-i može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0053] U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[0054] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je ,
[00148] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, piperidin, ili dihidroinden.
[00149] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je , ,
[00150] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00151] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00152] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00153] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00154] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[0055] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[0056] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
[0057] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0058] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0059] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[0060] Takođe je opisano jedinjenje formule Ia-ii:
Ia-ii
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten;
prsten C je C6-C10 aril prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
X je O ili NR;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, ili 2;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0061] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ia-ii može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0062] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil ili naftalen.
[0063] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, piperidin, ili dihidroindene.
[0064] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je
[00165] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00166] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00167] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00168] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00169] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
[00170] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00171] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[0065] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0066] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0067] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[0068] Takođe je opisano da jedinjenje formule I je jedinjenje formule Ib:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 aril prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 mono- ili biciklični cikloalkil prsten;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH;CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0069] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0070] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[0071] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[0072] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, naftalen, pirolidin, ili dihidroinden.
[00180] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je , ,
[00181] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00182] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00183] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00184] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten gde do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00185] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00186] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00187] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00188] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[00189] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[00190] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00191] U nekim izvođenjima, prsten B je piridil. U nekim izvođenjima, prsten B je fenil. U nekim izvođenjima, prsten B i prsten C su fenil. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil i prsten C je fenil. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je O.
[00192] U nekim izvođenjima, R1je aril. U nekim izvođenjima, prsten B, prsten C, i R1su fenil. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, prsten C je fenil, i R1je fenil. U nekim izvođenjima, prsten B, prsten C, i R1su fenil, i Y je CH2. U nekim izvođenjima, prsten B, prsten C, i R1su fenil, i Y je O. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, prsten C je fenil, R1je fenil, i Y je CH2. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, prsten C je fenil, R1je fenil, i Y je O.
[00193] U nekim izvođenjima, prsten C je heterocikl. U nekim izvođenjima, prsten C je pirolodin. U nekim izvođenjima, prsten C je piperidin. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, prsten C je heterocikl. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, prsten C je heterocikloalkil, i R1je fenil. U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, prsten C je heterocikloalkil, i R1je fenil.
[0073] U nekim izvođenjima, R1je heteroaril. U nekim izvođenjima, prsten C je pirolidin i R1je heteroaril. U nekim izvođenjima, prsten C je pirolidin i R1je pirozol. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, prsten C je pirolidin, i R1je heteroaril. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, prsten C je heterocikloalkil, i R1je piridil..
[0074] U nekim izvođenjima, R1je cikloalkil. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil i R1je cikloalkil.
[0075] Takođe je opisano jedinjenje formule Ib-i:
Ib-i
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C3-C10 heteroaril prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 aril prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil ; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0076] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-i može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0077] U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[0078] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[00200] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, naftalen, pirolidin, ili dihidroinden.
[00201] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je , , , ,
[00202] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00203] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00204] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00205] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00206] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00207] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00208] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00209] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0079] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[0080] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[0081] Takođe je opisano jedinjenje formule Ib-ii:
Ib-ii
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten;
prsten C je C6-C10 aril prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil ; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0082] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-ii može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0083] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil ili naftalen.
[0084] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, naftalen, pirolidin, ili dihidroinden.
[0085] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je
[00217] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00218] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00219] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00220] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00221] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00222] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00223] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[0086] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0087] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[0088] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[0089] Pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-iii:
Ib-iii
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 prsten atoma je nezavisno N, O, ili S, i gde jedan azot na prstenu C je tačka vezivanja sa piridinskim prstenom;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0090] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-iii može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[00229] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[00230] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je , , , ,
[00231] U nekim izvođenjima, prsten C je indol, piperidin, azepan, azetadin, indolin, izoindolin, ili pirolidin.
[00232] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
[00233] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00234] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00235] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00236] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00237] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00238] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00239] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[00240] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00241] U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, i n je 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00242] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-iii-1:
Ib-iii-1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je a C3-C10 heteroaril prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena je nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena je nezavisno N, O, ili S, i gde jedan azot na prstenu C je tačka vezivanja sa piridinskim prstenom;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH;CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0091] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-iii-1 može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0092] U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[0093] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[0094] U nekim izvođenjima, prsten C je indol, piperidin, azepan, azetadin, indolin, izoindolin, ili pirolidin.
[0095] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u j
i
[00248] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00249] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00250] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00251] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00252] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00253] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00254] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[00255] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00256] U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, i n je 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00257] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-iii-2:
Ib-iii-2
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten;
prsten C je C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena je nezavisno N, O, ili S, i gde jedan azot na prstenu C je tačka vezivanja sa piridinskim prstenom;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil ; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0096] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-iii-2 može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0097] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil ili naftalen.
[0098] U nekim izvođenjima, prsten C je indol, piperidin, azepan, azetadin, indolin, izoindolin, ili pirolidin.
[0099] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je
, , ,
nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00263] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00264] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00265] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00266] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00267] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00268] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[00269] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00270] U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, i n je 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00271] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-iv:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten gde na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena je nezavisno N, O, ili S, i gde jedan azot na prstenu C je tačka vezivanja sa piridinskim prstenom;
R1je C6-C10 aril ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[00101] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-iv može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[00102] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[00103] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[00275] U nekim izvođenjima, prsten C je indol, piperidin, azepan, azetadin, indolin, izoindolin, ili pirolidin.
[00276] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
[00277] U nekim izvođenjima, R1je fenil, tiofen, piridin, ili pirazol.
[00278] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
[00279] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten gde do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00280] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00281] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00282] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2,
[00283] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00284] U nekim izvođenjima, R1 je fenil, piridin, ili pirazol. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00285] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-iv-1:
Ib-iv-1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C3-C10 heteroarilni prsten gde na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena je nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena je nezavisno N, O, ili S, i gde jedan azot na prstenu C je tačka vezivanja sa piridinskim prstenom;
R1je C6-C10 aril ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[00104] U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[00105] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[00106] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-iv-1 može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[00107] U nekim izvođenjima, prsten C je indol, piperidin, azepan, azetadin, indolin, izoindolin, ili pirolidin.
[00290] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
[00291] U nekim izvođenjima, R1je fenil, tiofen, piridin, ili pirazol.
[00292] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
[00293] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00294] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00295] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00296] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00297] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00298] U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00299] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-iv-2:
Ib-iv-2
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten;
prsten C je C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena je nezavisno N, O, ili S, i gde jedan azot na prstenu C je tačka vezivanja sa piridinskim prstenom;
R1je C6-C10 aril ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0108] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-iv-2 može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0109] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil ili naftalen.
[0110] U nekim izvođenjima, prsten C je indol, piperidin, azepan, azetadin, indolin, izoindolin, ili pirolidin.
[0111] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je
, ,
i
[00304] U nekim izvođenjima, R1je fenil, tiofen, piridin, ili pirazol.
[00305] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
[00306] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00307] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00308] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00309] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00310] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00311] U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00312] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-v:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[00112] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-v može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[00113] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[00114] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[00316] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00317] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
[00318] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00319] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00320] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00321] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00322] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[00323] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00324] U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, i n je 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00325] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-v-1:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C3-C10 heteroaril prsten u kome na bilo kom mestu 1 do 4 atoma prstena je nezavisno O, S, N, ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[00115] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-v-1 može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[00116] U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[00328] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten
[00329] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00330] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00331] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00332] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00333] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00334] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00335] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[00336] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00337] U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, i n je 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00338] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-v-2:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[00117] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-v-2 može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0118] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil ili naftalen.
[0119] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00342] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00343] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00344] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00345] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00346] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00347] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, n je 1. U nekim izvođenjima, n je 2.
[00348] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00349] U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, i n je 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, n je 1, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00350] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-vi:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
R1je C6-C10 aril ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstene su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[00120] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-vi može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[00121] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[00122] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[00354] U nekim izvođenjima, R1je fenil, tiofen, piridin, ili pirazol.
[00355] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
[00356] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00357] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3,
[00358] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00359] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00360] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00361] U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00362] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-vi-1:
Ib-vi-1
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C3-C10 heteroaril prsten gde na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena je nezavisno O, S, N, ili NR;
R1je C6-C10 aril ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0123] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-vi-1 može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0124] U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[00125] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[0126] U nekim izvođenjima, R1je fenil, tiofen, piridin, ili pirazol.
[0127] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je
[00368] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00369] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00370] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00371] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2,
[00372] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00373] U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00374] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-vi-2:
Ib-vi-2
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten;
R1je C6-C10 aril ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0128] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-vi-2 može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0129] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil ili naftalen.
[0130] U nekim izvođenjima, R1je fenil, tiofen, piridin, ili pirazol.
[0131] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je
[00379] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00380] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00381] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00382] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2,
[00383] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00384] U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R2je amino ili alkil, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R1je fenil, piridin, ili pirazol, R3je alkil, kao što je metil, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00385] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-vii:
Ib-vii
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R5je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
p je 0, 1, 2, ili 3;
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; i
r je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0132] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-vii može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0133] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[00388] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je , , , ,
[00389] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00390] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00391] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00392] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00393] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00394] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00395] U nekim izvođenjima, R5je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R5je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00396] U nekim izvođenjima, r je 0. U nekim izvođenjima, r je 1. U nekim izvođenjima, r je 2. U nekim izvođenjima, r je 3. U nekim izvođenjima, r je 4. U nekim izvođenjima, r je 5.
[00397] U nekim izvođenjima, R5je halo ili alkoksi. U nekim izvođenjima, R2je amino ili alkil, R5je halo ili alkoksi, r je 1 ili 2, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R5je halo ili alkoksi, R3je alkil, kao što je metil, r je 1 ili 2, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00398] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-viii:
Ib-viii
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten gde bilo gde od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R5je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
p je 0, 1, 2, ili 3;
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; i
r je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0134] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-viii može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0135] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[0136] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[00402] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00403] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
[00404] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00405] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00406] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00407] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00408] U nekim izvođenjima, R5je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R5je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH2C(CH3)3OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH,
[00409] U nekim izvođenjima, r je 0. U nekim izvođenjima, r je 1. U nekim izvođenjima, r je 2. U nekim izvođenjima, r je 3. U nekim izvođenjima, r je 4. U nekim izvođenjima, r je 5.
[00410] U nekim izvođenjima, R5je halo ili alkoksi. U nekim izvođenjima, R2je amino ili alkil, R5je halo ili alkoksi, r je 1 ili 2, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R5je halo ili alkoksi, R3je alkil, kao što je metil, r je 1 ili 2, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[00411] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja jedinjenje formule Ib-ix:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten gde bilo koji od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R5je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
p je 0, 1, 2, ili 3;
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; i
r je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0137] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ib-ix može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[00413] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[00414] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je , , , ,
[00415] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00416] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00417] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00418] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[0138] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[0139] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[0140] U nekim izvođenjima, R5je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R5je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[0141] U nekim izvođenjima, r je 0. U nekim izvođenjima, r je 1. U nekim izvođenjima, r je 2. U nekim izvođenjima, r je 3. U nekim izvođenjima, r je 4. U nekim izvođenjima, r je 5.
[0142] U nekim izvođenjima, R5je halo ili alkoksi. U nekim izvođenjima, R2je amino ili alkil, R5je halo ili alkoksi, r je 1 ili 2, i p je 0 ili 1. U nekim izvođenjima, R5je halo ili alkoksi, R3je alkil, kao što je metil, r je 1 ili 2, i q je 1, 2, 3, ili 4.
[0143] Takođe je opisano jedinjenje formule Ic:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 aril prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0144] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ic može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0145] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[0146] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[00428] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, ili dihidroinden.
[00429] U nekim izvođenjima, prsten C grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je , , , ,
[00430] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00431] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00432] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00433] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00434] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer , R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00435] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00436] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00437] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[00438] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[00439] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[0147] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil. U nekim izvođenjima, prsten C je fenil. U nekim izvođenjima, prsten B i prsten C su fenil. U nekim izvođenjima, R1je halo. U nekim izvođenjima, R1je F. U nekim izvođenjima, R1je OCH3. U nekim izvođenjima R2je amibr. U nekim izvođenjima, R3je CH3. U nekim izvođenjima, R2je amino i R3je CH3. U nekim izvođenjima, Y je CH3. U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, R1je F, R2je amino, R3je CH3, i Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, R1je F, R2je amino, R3je CH3, i Y je O.
[00148] Takođe je opisano jedinjenje formule Ic-i:
Ic-i
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C3-C10 heteroaril prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 arilni prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil; R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH;CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0149] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ic-i može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0150] U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[0151] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je ,
[00445] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, ili dihidroinden.
[00446] U nekim izvođenjima, prsten C je je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim
u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je , , , ,
[00447] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00448] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00449] U nekim izvođenjima, R1je je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00450] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00451] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00452] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00453] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00454] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0152] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0153] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[0154] Takođe je opisano jedinjenje formule Ic-ii:
Ic-ii
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten;
prsten C je C6-C10 aril prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0155] Takođe je opisano da jedinjenje formule Ic-ii može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0156] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil ili naftalen.
[0157] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, ili dihidroinden.
[0158] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je
[00462] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00463] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00464] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
[00465] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00466] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00467] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00468] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[0159] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0160] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0161] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[0162] Takođe je opisano jedinjenje formule Id:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 arilni prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; and
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0163] Takođe je opisano da jedinjenje formule Id može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0164] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[0165] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[00166] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, ili dihidroinden.
[00167] U nekim izvođenjima, prsten C je je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je
[00478] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00479] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00480] U nekim izvođenjima, R1je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00481] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00482] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00483] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00484] U nekim izvođenjima, R3je je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[0168] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0169] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0170] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[0171] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil. U nekim izvođenjima, prsten C je fenil. U nekim izvođenjima, prsten B i prsten C su fenil. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil i prsten C je fenil. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, R2je amibr. U nekim izvođenjima, R2je OH. U nekim izvođenjima, R2je OCH3. U nekim izvođenjima, R3je CH3. U nekim izvođenjima, R2je amino i R3je CH3. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, prsten C je fenil, i Y je CH2. U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, prsten C je fenil, i Y je O.
[0172] Takođe je opisano jedinjenje formule Id-i:
Id-i
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C3-C10 heteroaril prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 arilni prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0173] Takođe je opisano da jedinjenje formule Id-i može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0174] U nekim izvođenjima, prsten B je piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin.
[0175] U nekim izvođenjima, prsten B je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten B je
[00493] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, ili dihidroinden.
[00494] U nekim izvođenjima, prsten C je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u
jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je , , , ,
[00495] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00496] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00497] U nekim izvođenjima, R1je je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00498] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00499] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[0176] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[0177] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[0178] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0179] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[0180] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[0181] Takođe je opisano jedinjenje formule Id-ii:
Id-ii
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten;
prsten C je C6-C10 aril prsten, C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S, ili C3-C10 cikloalkil prsten;
Y je CRR, CO, O, S, SO, SO2, S(O)NH ili NR;
R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R;
R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril;
C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
[0182] Takođe je opisano da jedinjenje formule Id-ii može postojati kao farmaceutski prihvatljiv prolek.
[0183] U nekim izvođenjima, prsten B je fenil ili naftalen.
[0184] U nekim izvođenjima, prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, ili dihidroinden.
[0185] U nekim izvođenjima, prsten C je je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, prsten C je
[00510] U nekim izvođenjima, Y je O. U nekim izvođenjima, Y je CH2. U nekim izvođenjima, Y je CH(C1-C6 alkil). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH3). U nekim izvođenjima, Y je CH(CH2CH3). U nekim izvođenjima, Y je NR, kao što je NH, N(C1-C6alkinil), ili N(C1-C6 alkil).
[00511] U nekim izvođenjima, R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi su opciono supstituisani sa jednom ili više grupa izabranom između halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, i C3-C10 heterocikloalkil.
[00512] U nekim izvođenjima, R1je je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R1je CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
[00513] U nekim izvođenjima, R2je halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
[00514] U nekim izvođenjima, R2je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R2je Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,
[00515] U nekim izvođenjima, R3je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR.
[00516] U nekim izvođenjima, R3je grupa predstavljena odgovarajućim ostatcima prikazanim u jedinjenjima iz tabele 1. Na primer, R3je Cl, I, deuterijum, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3,
[00517] U nekim izvođenjima, o je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[00518] U nekim izvođenjima, n je 0. U nekim izvođenjima, o je 1. U nekim izvođenjima, o je 2.
[00519] U nekim izvođenjima, p je 0. U nekim izvođenjima, p je 1. U nekim izvođenjima, p je 2.
[00520] U drugom izvođenju, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja formula I do Id-ii koja sadrže njegove oblike obeležene izotopom. Izotopski obleženi oblik jedinjenja formula I do Id-ii je identičan ovom jedinjenju osim činjenice da jedan ili više atoma jedinjenja je zamenjeno sa atomom ili atomima koji ima atomsku masu ili atomski broj koji se razlikuje od atomske mase ili atomskog boroja atoma koji se uglavnom javlja u većoj prirodnoj rasprostranjenosti. Primeri izotopa koji su lako komercijalno dostupni i koji mogu biti uneti u jedinjenja formula I do Id-ii dobro poznatim psotupcima uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, na primer<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl, respektivbr. Jedinjenje formula I do Id-ii, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so ili koje sadrži jedan ili više gore pomenutih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma je namera da budu deo prikazanog pronalaska. Izotopski obeležano jedinjenje I do Id-ii može biti korišćeno na mnogo korisnih načina. Na primer, izotopski obleženo jedinjenje formule I do In-i u koje je ugrađen, na primer, radioaktivni izotop, kao što je<3>H ili<14>C, pogodno je za medicinske testove i/ili testove raspoređenosti supstrata u tkivima. Ovi radioaktivni izotopi, tj. tricijium (<3>H) i ugljenik-14 (<14>C), su naročito poželjni zahvaljujući lakom dobijanju i odličnom detektovanju. Ugrađivanje težih izotopa, na primer deuterijuma (<2>H), u jedinjenje formula I do Id-ii ima terapautske prednosti zbog visoke metaboličke stabilnosti ovog izotopski obeleženog jedinjenja. Viša metabolička stabilnost se prevodi direktno u povećani poluživot in vivo ili niže doze, što u većini slučajeva će predstavljati poželjno izvođenje prikazanog pronalaska. Izotopski obeleženo jedinjenje formula I do Id-ii može uglavnom biti pripremljeno izvođenjem postupaka opisanih u šemama sinteze i opisom u vezi sa njima, u eksperimentalnom delu i u delu o dobijanju u ovom tekstu, zamenom neizotopski obeleženog reaktanta sa lako dostupnim izotpski obeleženim reaktantom.
[0186] Deuterijum (<2>H) može takođe biti ugrađen u jedinjenje formula I do Id-ii za te svrhe u cilju manipulacije oksidacionog metabolizma jedinjenja pomoću primarnog kinetičkog izotopskog efekta. Primarni kinetički izotopski efekat je promena brzine hemijske reakcije koja je rezultat zamene izotopskog jezgra, što je zauzvrat uzrokovano promenom osnovnog stanja u energiji neophodnoj za obrazvoanje kovalentne veze posle ove izotopske zamene. Zamena sa težim izotopom uglavnom dovodi do smanjenja energije osnovnog stanja hemijske veze i ovo izaziva smanjenje ograničenja brzine cepanja veze. Ukoliko dolazi do cepanja veze na ili u blizini regiona tačke “sedla” duž koordinata reakcije sa više proizvoda, odnosi raspoređenosti proizvoda se mogu suštinski menjanti. Za objašnjenje: ukoliko deuterijum je vezan za ugljenikov atom u položaju koji se ne može zameniti, razlike u brzini kM/kD= 2-7 su tipične. Ukoliko ove razlike u brzini su upsešno primenjene na jedinjenja formulaI do Id-ii koje je osetljivo na oksidaciju, profil ovog jedinjenja in vivo može biti drastično modifikovan i dovesti di poboljšanja u farmakokinetičkim osobinama. Za dalju diskusiju, pogledati S. L. Harbeson and R. D. Tung, Deuterijum In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem.2011, 46, 403-417.
[0187] Pri otkrivanju i razvijanju terapeutskih sredstava, osoba iz struke pokušava da optimizuje farmakokinetičke parametne dok se zadržavaju poželjne in vitro osobine. Racionalno je pretpostaviti da mnogo jedinjenja sa slabim farmakokinetičkin profilima je podložno oksidativnom metabolizmu. In vitro testovi mikrozoma jetre koji su trenutno dostupni obezbeđuju dragocene informacije o toku oksidativnog metabolima ovog tipa, koji zauzvrat dozvoljava racionalno planiranje deuterisnih jedinjenja formula I do Id-ii sa poboljšanom stabilnošću do otpornosti na takv oksidativni metabolizam. Tako su dobijena značajna poboljšanja u farmakokinetičkim profilima jedinjenja formula I do Id-ii, i mogu biti izražena kvantitativno u smislu povećanja poluživota in vivo (t1/2), koncentracije pri makismalnom terapeutskom efektu (Cmax), površine ispod krive odgovora na dozu (AUC), i biodostupnosti; i u smislu smanjenog kliransa, doze i materijalnih troškova.
[00523] Namera je da ono što sledi ilustruje gore pomenuto: jedinjenje formula I do Id-ii koje ima višestruka potencijalna mesta napada oksidativnog metabolizma, na primer benzilne vodonikove atome i vodonikove atome vezane za atom azota, je dobijeno kao serija analoga u kojima su različite kombinacije vodonikovih atoma zamenjene sa atomima deuterijuma. Određivanje poluživota omogućava pogodno i tačno određivanje korakena do koga se poboljšanje otpornosti prema oksidativnom mehanizmu poboljšalo. Na ovaj način, određeno je da poluživot osnovnog jedinjenja može biti produženo do 100% kao rezultat zamene ovog tipa deuterijum-vodonik.
[00524] Zamena deuterijum-vodonik u jedinjenju formula I do Id-ii može takođe biti korišćena za postizanje korisnih modifikacija metaboličkog spektra polaznog jedinjenja u cilju smanjenja ili eliminisanja neželjenih toksičnih metabolita. Na primer, ukoliko toksični metaboliti potiču od oksidativnog cepanja ugljenik-vodonik (C-H) veze, racionalno se može pretpostaviti da će deuterisni analog u velikoj meri smanjiti ili eliminisati dobijanje neželjenog metabolita, čak iako određena oskidacija nije korak koji određuje brzinu. Dalje informacije o stanju tehnike u vezi sa zamenom deuterijum-vodnonik mogu se naći, na primer u Hanzlik et al., J. Org. Chem.55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem.52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res.14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, i Jarman et al. Carcinogenes je 16(4), 683-688, 1993.
[00525] U nekim izvođenjima, jedinjenje formule I je izabrano iz tabele 1:
Tabela 1.
591
675
951
1009 1010 1011
1117 1118 1119
[0188] Prikazani pronalazak je definisan patentim zahtevima. Takođe su opisana dole numerisana izvođenja.
1. U jednom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje formule I:
I,
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten A je C6-C10 mono- ili biciklični aril prsten, ili C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može bit zamenjeno sa O, S, N, ili NR;
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C5-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 mono- ili biciklični aril prsten, C4-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa N, O, ili S, ili C3-C10 mono- ili biciklični cikloalkil prsten;
X je O ili NR;
Y je CR2, O, S, SO, SO2, ili NR;
Z je NR ili CR2;
R1je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenje sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; ili C3-C8 cikloalkil, od kojih sva četiri mogu biti supstituisana sa halo, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, CN, CO2H, amino, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C5-C10 mono- ili biciklični heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri tri CH2jedinica može biti zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dva R1zajedno sa atomima za koji su vezani obrazuju C5-C8 cikl ili heterociklični prsten u kome do 2 ugljenikova atomamože biti zamenjeno sa O, S, ili NR;
R2je halo, OH, amino, azid, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C6-C10 monoili biciklićni aril, C5-C10 mono- ili biciklićni heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR, C3-C8 cikloalkil; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice može biti zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
R3je halo, CN, CO2R, C1-C6 alkil, alken, alkin, ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi, cikloalkoksi, ili fluoroalkoksi;
C6-C10 mono- ili biciklični aril ili C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR, od kojih oba mogu biti supstituisana sa halo, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, CN, CO2H, amino, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C5-C10 mono- ili biciklični heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; ili ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice može biti zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dva R3mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 mono- ili biciklčni aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, halo, ili SO2R;
R je H, OH, C1-C6 alkil, C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
uz uslov da delovi koje sadrže prsten B i prsten C su supstituisani na susednim položajima prsten A.
2. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 1, gde prsten A je piridil, indol, indolin, izoindolin, pirazol, pirimidin, fenil, hinolin, 5,6,7,8-tetrahidrohinolin, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, pirolidin, aza-indol, pirol, oksazol, pirazin, triazol, benzimidazol, indazol, ili imidazolni prsten.
3. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 1 ili 2, gde prsten A je izabran između
4. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 3, gde prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, tiofen, dihidrobenzofuran, pirazin, indazol, tiazol, piridin-4(1H)-on, pirolidinon, ili hinolin.
5. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 4, gde prsten B je izabran između
6. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 5, gde prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, piperidin, azetidin, ili dihidroinden.
7. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 6, gde prsten C je
8. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 7, gde Y je O.
9. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 7, gde Y je CH2.
10. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 7, gde Y je CH(C1-C6 alkil).
11. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 7, gde Y je CH(CH3).
12. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 7, gde Y je CH(CH2CH3).
13. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 7, gde Y je N(C1-C6 alkil).
14. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 7, gde Y je N(CH3).
15. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 14, gde R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, azetidin, ili tiofenski prsten, gde svi prstenovi mogu biti supstituisani sa halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C5-C10 heteroaril, C5-C10 heterocikloalkil, ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
16. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 15, gde R1je izabran između CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
, .
17. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 16, gde R2je izabran između halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C5-C10 mono- ili biciklični heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice može biti zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
18. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 17,
19. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 18, gde R3je izabran između halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR.
20. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 19, gde R3je izabran između Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, tBu, =CH2, =O,
21. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 20, gde o je 0.
22. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 20, gde o je 1.
23. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 20, gde o je 2.
24. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 23, gde n je 0.
25. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 23, gde n je 1.
26. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 23, gde n je 2.
27. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 26, gde p je 0.
28. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 26, gde p je 1.
29. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 26, gde p je 2.
30. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 1, gde je jedinjenje formule Ia:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C5-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 mono- ili biciklični aril prsten, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa N, O, ili S, ili C3-C10 mono- ili biciklični cikloalkil prsten;
X je O ili NR;
Y je CR2, O, S, SO, SO2, ili NR;
R1je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; ili C3-C8 cikloalkil, od kojih sva četiri mogu biti supstituisana sa halo, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, CN, CO2H, amino, C5-C10 mono- ili biciklčni heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C5-C10 mono- ili biciklični heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice može biti zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dva R1zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju C5-C8 cikl ili heterociklični prsten u kome do 2 ugljenikova atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR;
R2je halo, OH, amino, azid, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C6-C10 monoili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR, C3-C8 cikloalkil; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
R3je halo, CN, CO2R, C1-C6 alkil, alken, alkin, ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi, cikloalkoksi, ili fluoroalkoksi;
C6-C10 mono- ili biciklični aril ili C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR, od kojih oba mogu biti supstituisana sa halo, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, CN, CO2H, amino, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C5C10 mono- ili biciklični heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; ili ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dva R3mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, halo, ili SO2R;
R je H, OH, C1-C6 alkil, C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; and
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
31. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 30, gde prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, tiofen, dihidrobenzofuran, pirazin, indazol, tiazol, piridin-4(1H)-on, pirolidinon, ili hinolin.
32. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 30 ili 31, gde prsten B je izabran između
33. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 32, gde prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, piperidin, ili dihidroinden.
34. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 33, gde prsten C je
35. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 34, gde Y je O.
36. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 34, gde Y je CH2.
37. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 34, gde Y je CH(C1-C6 alkil).
38. Jedinjenje prema zahtevu 30, gde Y je CH(CH3).
39. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 34, gde Y je CH(CH2CH3).
40. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 39, gde R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, ili tiofenski prsten, gde svi prstenovi mogu biti susptituisani sa halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C5-C10 heteroaril, C5-C10 heterocikloalkil, ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice može biti zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
41. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 40, gde R1je izabran između CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
, .
42. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 41, gde R2je izabran između halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C5-C10 mono- ili biciklični heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
43. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 42, gde R2je izabran između Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCF3, OCHF2, OCH(CH3)2, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
ili CO2H.
44. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 43, gde R3je izabran izmešu halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C5-C10 mono- ili bicikličnog heteroarila gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR.
45. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 44, gde R3je izabran između Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, tBu, =CH2, =O,
,
46. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 45, gde o je 0.
47. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 45, gde o je 1.
48. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 47, gde n je 0.
49. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 47, gde n je 1.
50. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 47, gde n je 2.
51. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 50, gde p je 0.
52. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 50, gde p je 1.
53. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 50, gde p je 2.
54. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 53, gde prsten B je fenil.
55. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 30 do 54, gde prsten B i prsten C su fenil.
56. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 1, gde jedinjenje formule Ib:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C5-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 mono- ili biciklični aril prsten, C5-C10 mono- ili bicikliklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa N, O, ili S, ili C3-C10 mono- ili bicikliklični cikloalkil prsten;
Y je CR2, O, S, SO, SO2, ili NR;
R1je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; ili C3-C8 cikloalkil, od kojih sva četiri mogu biti supstituisana sa halo, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, CN, CO2H, amino, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C5-C10 mono- ili biciklični heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dva R1zajedno sa atomima za koja su vezani obrazuju C5-C8 cikl ili heterociklični prsten u kome do 2 ugljenikova atoma mogu biti zamenjena sa O, S, ili NR;
R2je halo, OH, amino, azid, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C6-C10 monoili biciklični aril, C5-C10 mono- ili bicikliklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR, C3-C8 cikloalkil; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
R3je halo, CN, CO2R, C1-C6 alkil, alken, alkin, ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi, cikloalkoksi, ili fluoroalkoksi;
C6-C10 mono- ili biciklični aril ili C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR, od kojih oba mogu biti supstituisana sa halo, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, CN, CO2H, amino, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C5-C10 mono- ili biciklični heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; ili ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice može biti zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R3mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, halo, ili SO2R;
R je H, OH, C1-C6 alkil, C6-C10 mono- ili bicikliklični aril, C5-C10 mono- ili bicikliciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
57. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 56, gde prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, tiofen, dihidrobenzofuran, pirazin, indazol, tiazol, piridin-4(1H)-on, pirolidinon, ili hinolin.
58. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 56 ili 57, gde prsten B je izabran između
59. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kojem od izvođenja 56 do 58, gde prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, ili dihidroinden.
60. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 59, gde prsten C je
61. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 60, gde Y je O.
62. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 60, gde Y je CH2.
63. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 60, gde Y je CH(C1-C6 alkil).
64. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 60, gde Y je CH(CH3).
65. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 60, gde Y je CH(CH2CH3).
66. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 65, gde R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, ili tiofenski prsten, gde svi prstenovi mogu biti supstituisani sa halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C5-C10 heteroaril, C5-C10 heterocikloalkil, ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
67. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 66, gde R1je izabran između CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
, .
68. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 67, gde R2je izabran između halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C5-C10 mono- ili biciklični heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
69. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 68,
70. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 69, gde R3je izabran između halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C5-C10 mono- ili bicikličnog heteroarila gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR.
71. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 70, gde R3je izabran između Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, tBu, =CH2, =O,
72. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 71, gde o je 0.
73. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 71, gde o je 1.
74. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 71, gde o je 2.
75. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 74, gde n je 0.
76. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 74, gde n je 1.
77. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 74, gde n je 2.
78. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 77, gde p je 0.
79. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 77, gde p je 1.
80. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 77, gde p je 2.
81. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 80, gde prsten B je piridil.
82. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 81, gde prsten B je fenil.
83. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 56 do 82, gde prsten B i prsten C su fenil.
84. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 1, gde jedinjenje je formula Ic:
Ic
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C5-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 mono- ili biciklični aril prsten, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa N, O, ili S, ili C3-C10 mono- ili biciklični cikloalkil prsten;
Y je CR2, O, S, SO, SO2, ili NR;
R1je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; ili C3-C8 cikloalkil, od kojih sva četiri mogu biti supstituisane sa halo, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, CN, CO2H, amino, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C5-C10 mono- ili biciklični heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dva R1zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju C5-C8 cikl ili heterociklični prsten u kome do 2 ugljenikova atoma mogu biti zamenjena sa O, S, ili NR;
R2je halo, OH, amino, azid, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C6-C10 monoili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR, C3-C8 cikloalkil; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
R3je halo, CN, CO2R, C1-C6 alkil, alken, alkin, ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi, cikloalkoksi, ili fluoroalkoksi;
C6-C10 mono- ili biciklični aril ili C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR, od kojih oba mogu biti supstituisani sa halo, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, CN, CO2H, amino, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C5-C10 mono- ili bicikliklični heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; ili ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R3mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, halo, ili SO2R;
R je H, OH, C1-C6 alkil, C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
85. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 84, gde prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, tiofen, dihidrobenzofuran, pirazin, indazol, tiazol, piridin-4(1H)-on, pirolidinon, ili hinolin.
86. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 84 ili 85, gde prsten B je izabran između
87. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 86, gde prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, ili dihidroinden.
88. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 87, gde prsten C je
89. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 88, gde Y je O.
90. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 88, gde Y je CH2.
91. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 88, gde Y je CH(C1-C6 alkil).
92. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 88, gde Y je CH(CH3).
93. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 88, gde Y je CH(CH2CH3).
94. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 93, gde R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, ili tiofensjki prsten, gde svi prstenovi mogu biti supstituisani sa halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C5-C10 heteroaril, C5-C10 heterocikloalkil, ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
95. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 94, gde R1je izabran između CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
, .
96. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 95, gde R2je izabran između halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C5-C10 mono- ili biciklični heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
97. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 96,
98. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 97, gde R3je izabran između halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR.
99. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 98, gde R3je izabran između Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, tBu, =CH2, =O,
, .
100. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 99, gde o je 0.
101. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 99, gde o je 1.
102. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 99, gde o je 2.
103. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 102, gde n je 0.
104. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 102, gde n je 1.
105. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 102, gde n je 2.
106. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 105, gde p je 0.
107. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 105, gde p je 1.
108. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 105, gde p je 2.
109. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 108, gde prsten B je fenil.
110. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 109, gde prsten C je fenil.
111. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 84 do 110, gde prsten B i prsten C su fenil.
112. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 1, gde je jedinjenje formula Id:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju:
prsten B je C6-C10 aril prsten ili C5-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR;
prsten C je C6-C10 mono- ili biciklični aril prsten, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa N, O, ili S, ili C3-C10 mono- ili biciklični cikloalkil prsten;
Y je CR2, O, S, SO, SO2, ili NR;
R1je halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; ili C3-C8 cikloalkil, od kojih sva četiri mogu biti supstituisana sa halo, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, CN, CO2H, amino, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C5-C10 mono- ili biciklični heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dva R1zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju C5-C8 cikl ili heterociklični prsten u kome do 2 ugljenikova atoma mogu biti zamenjena sa O, S, ili NR;
R2je halo, OH, amino, azid, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C6-C10 monoili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril ili heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR, C3-C8 cikloalkil; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR;
R3je halo, CN, CO2R, C1-C6 alkil, alken, alkin, ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi, cikloalkoksi, ili fluoroalkoksi;
C6-C10 mono- ili biciklični aril ili C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR, od kojih oba mogu biti supstituisana sa halo, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, CN, CO2H, amino, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C5-C10 mono- ili biciklični heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; ili ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dva R3mogu obrazovati =CH2ili =O grupu;
R4je H, CF3, CO2R, OH, C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR; N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, halo, ili SO2R;
R je H, OH, C1-C6 alkil, C6-C10 mono- ili biciklični aril, C5-C10 mono- ili biciklični heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; C3-C8 cikloalkil ili heterocikloalkil gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, ili NR;
n je 0, 1, 2 ili 3;
o je 0, 1, 2, ili 3;
p je 0, 1, 2, ili 3; i
q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5.
113. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 112, gde prsten B je fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, tiofen, dihidrobenzofuran, pirazin, indazol, tiazol, piridin-4(1H)-on, pirolidinon, ili hinolin.
114. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 112 ili 113, gde prsten B je izabran između
115. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 114, gde prsten C je fenil, indol, cikloalkil, piridil, pirolidin, naftalen, ili dihidroinden.
116. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 115, gde prsten C je
117. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 116, gde Y je O.
118. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 116, gde Y je CH2.
119. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 116, gde Y je CH(C1-C6 alkil).
120. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 116, gde Y je CH(CH3).
121. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 116, gde Y je CH(CH2CH3).
122. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 121, gde R1je halo, CN, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, ili tiofenski prsten, gde svi prstenovi mogu biti supstituisani sa halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalkil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C5-C10 heteroaril, C5-C10 heterocikloalkil, ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
123. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 122, gde R1je izabran između CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2,
, .
124. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 123, gde R2je izabran između halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C5-C10 mono- ili bicikličnog heterocikličnog prstena u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; ili (C1-C8 alkil)-R4gde do tri CH2jedinice mogu biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR.
125. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do
126. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 125, gde R3je izabran između halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C5-C10 mono- ili biciklični heteroarila gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR.
127. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 126, gde R3je izabran između Cl, F, CN, CH3, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CH3, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CO2CH3, tBu, =CH2, =O,
128. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 127, gde o je 0.
129. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 127, gde o je 1.
130. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 127, gde o je 2.
131. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 130, gde n je 0.
132. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 130, gde n je 1.
133. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 130, gde n je 2.
134. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 133, gde p je 0.
135. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 133, gde p je 1.
136. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 133, gde p je 2.
137. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 136, gde prsten B je fenil.
138. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 137, gde prsten B je piridil.
139. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 138, gde prsten C je fenil.
140. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 112 do 139, gde prsten B i prsten C su fenil.
141. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema bilo kom od izvođenja112 do 140, gde prsten B je piridil i prsten C je fenil.
142. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja jedinjenje prema izvođenju 1, gde jedinjenje je izabrano iz Tabele 1.
143. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 142 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
144. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju izvođenja 143, koja još obuhvata jedno ili više dodatnih terapeutskoih sredstava.
145. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutski kompoziciju prema izvođenju 144, gde dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, sredstva protiv infekcije, CFTR modulatora, ili antiinflamatornog sredstva.
146. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 144, gde je dodatno terapeutsko sredstvo CFTR modulator.
147. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 144, gde dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR korektor.
148. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 144, gde dodatno terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
149. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 144, gde dodatno terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
150. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 144, gde dodatno terapeutsko sredstvo je
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
151. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 144, gde dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR potencijator.
152. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 144, gde dodatno terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
153. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 144, gde dodatna terapeutska sredstva su CFTR korektor ili CFTR potencijator.
154. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 144, gde dodatna terepautsk sredstva su
ili
njihove farmaceutski privatljive soli.
155. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 144, gde dodatna terapeutska sredstva su
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
156. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema izvođenju 144, gde dodatna terapeutska sredstva su
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
157. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja postupak lečenja cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvata davanje pacijentu efikasne količine jedinja prema bilo kom od izvođenja 1 do 142 ili farmaceutske kompozicije prema bilo kom od izvođenja 143 do 156.
158. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja postupak prema izvođenju 157, koji dalje obuhvata davanje pacijenti jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava pre, zajedno sa, ili nakon jedinjenja prem bilo kom od izvođenja 1 do 137 ili farmaceutske kompozicije prema bilo komod izvođenja 138 do 151.
159. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja postupak prema izvođenju 158, gde dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, CFTR modulatora, ili anti-inflamatornog sredstva.
160. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja postupak prema izvođenju 158, gde dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR modulator.
161. U drugom izvođenju, prikazani korektor.
162. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja postupak prema izvođenju 158, terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
163. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja postupak prema izvođenju 158, gde dodatno terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
164. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja postupak prema izvođenju 158, gde dodatno terapeutsko sredstvo je
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
165. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja postupak prema izvođenju 158, gde dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR potencijator.
166. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja postupak prema izvođenju 158, gde dodatno terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
167. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja postupak prema bilo kom od izvođenja 157 do 166, gde pacijent je homozigotan u F508del CFTR mutaciji.
168. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja postupak prema bilo kom od izvođenja 157 do 166, gde pacijenat je heterozigotan u F508del CFTR mutaciji.
169. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 142 ili farmaceutske kompozicije prema bilo kom od izvođenja 143 do 156, i uputstva za njihovu upotrebu.
170. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju 169, koji dalje sadrži jedno ili više terapeutskih sredstava.
171. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju 170, gde dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, sredstva protiv infekcije, CFTR modulatora, ili antiinflamatornog sredstva.
172. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju170, gde dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR modulator.
173. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju170, gde dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR korektor.
174. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju 170, gde dodatno terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
175. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju 170, gde dodatno terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
176. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju 170, gde dodatno terapeutsko sredstvo je
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
177. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju 170, gde dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR potencijator.
178. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju 170, gde dodatno terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
179. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju170, gde dodatna terapeutska sredstva su CFTR korektor ili CFTR potencijator.
180. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju170, gde dodatna terapeutska sredstva su
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
181. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju 170, gde dodatna terapeutska sredstva su
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
182. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju 170, gde dodatna terapeutska sredstva su
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
183. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema bilo kom od izvođenja 169 do 182, gde jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 142 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od izvođenja 143 do 156 i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava su u odvojenim sudovima.
184. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema bilo kom od izvođenja 169 do 182, gde jedinjenje prema bilo kom od izvođenja 1 do 142 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od izvođenja 143 do 156 i jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava je u istom sudu.
185. U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja kit prema izvođenju 183 ili 184, gde je sud flaša, fiola, ili “blister” pakovanje, ili njihova kombinacija.
Postupci dobijanja jedinjenja formule I
[0189] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti pripremljena poznatim postupcima i kako je prikazano na Šemama I-XX1. Prsten A, B, C i R, R1, R2, R3, R4, X , Y, Z i n, o, p, q su kao što je definisano u opisu osim ako nije drugačije navedeno pored svake pojedinačne šeme.
Šema I
a) R5= OH, R6= NH2: HATU, Et3N ili (i-Pr)2NEt ili K2CO3ili Na2CO3, DMF ili CH2Cl2 iliNMP; R5= OH, R6= NH2: SOCl2, CH2Cl2 iDMF (katalitička količina), zatim Et3N, CH2Cl2; R5= NH2, R6= Cl: NaH ili Cs2CO3, DMF ili THF; ili piridin, CH2Cl2.
Šema II
a) R6= Br, CN ili CO2R’’: Cu(OAc)2, piridin, DCE; b) R6= Br ili nije prisutan: n-BuLi, THF, CO2.
Šema V
a) Cl2, voda, CHCl3; b) NH3ili NH4OH, MeOH ili CH2Cl2ili dioksan.
[00534] Šema VII
DMA.
Šema X
a) CSI, CH2Cl2,45 min,zatim Et3N, B=deo koji sadrži N.
Šema XI
a) R6= halogen (Cl), Y = veza ili Y = O, R8= B(OR’’)2: Pd(PPh3)4, Na2CO3, K2CO3ili K3PO4, DMF; R6= halogen (Cl), Y = veza, R8= H: CsF, DMSO, zatim R1= deo koji sadrži N; R6= B(OR’’)2, Y = C(R’)(R’’), R8= halogen (Br): Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, K2CO3, DMF; R6= halogen (Cl), R8= H ili R8je odsutan, R1= deo koji sadrži N: transdiaminocikloheksan, DMF, CuI; R6= halogen (Cl), Y = veza, R8= B(OR’’)2, R1= deo koji sadrži C3-C8 cikloalkil opciono supstituisan: PEPPSI<™>-IPr katalizator, K2CO3, dioksan.
Šema XII
a) R6= halogen (F, Cl), Y = veza ili Y = O, R2= NH2, p = 1, X= O: NH4OH; R6= NO2, Y = O, R2= NH2, p = 1, X = O: CH3COOH, Zn; R6= OMe, Y = C(R’)(R’’), R2je =O, p = 1, X = O: CH3COOH ili dioksan, HBr ili HCl; R6= NO2, R2= NH2, p = 1, X = NH: MeOH, Pd/C; R6= aldehid, X = O, Y = C(R’)(R’’), R2= hidroksialkil: NaBH4, MeOH.
Šema XIII
a) R6= halogen (I): (CH3)3CMgCl, CuCN, THF; b) 3-hlorobenzoperoksidna kiselina, CH2Cl2c) R7= CN: TMSCN, Et3N, CH3CN.
Šema XV
o = 1, R = alkil (npr., metil): metil N-aminokarbamat, K2CO3, DMF; b) R6= OH: dimetil but-2-indioat, MeOH, zatim NaOMe c) Piridin, toluen, triflik anhidrid; d)R1= boronski estar: Bis(pinakolato)dibor, KOAc, dioksan, Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2, DPPF e) Y = C(R’)(R’’), o = 1, R = alkil (npr., metil): R8= boronska kiselina, K2CO3, dioksan, Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2.
Šema XVI
a) R = alkil (metil, etil): 2-nitropropan, dioksan, benziltrimetilamonijum hidroksid b) R3= gem-dimetil grupa, q = 1, C = deo koji sadrži N: NiCl26H2O, voda, MeOH, NaBH4; c) R10= H ili D: LiAlH4, THF ili LiAlD4, THF.
Šema XVIII
a) NBS, DCE; b) R6= Cl: POCl3, PCl5; c) R6= Cl: KOH, voda,i-PrOH; d) CDI i DMF, zatim smeša koja sadrži željeni sulfonamid i NaH u DMF; e) C=deo koji sadrži N, Y ili o = 0: K2CO3,DMSO.
Šema XIX
a)Et3N, (CH3)3COH, DPPA; b) MTBE, (CH3)2CHMgCl u THF, zatim SO2; c) CH3COONa, H2NOSO3H.
Šema XXI
a) DMSO, SMOPS; b) THF/MeOH 1:1, NaOMe u MeOH; c) DMSO, H2NOSO3H, CH3COONa.
Farmaceutski prihvatljive soli i prolekovi jedinjenja formula I-Id
[0190] Takođe se zna da izvesna jedinjenja kompozicija prikazanog pronalakla mogu postojati u slobodnom obliku za lečenje, ili kada je pogodno, kao farmaceutski prihvatljivi derivati ili njihovi prolekovi. Prema prikazanom pronalasku, farmaceutski prihvatljiv derivat obuhvata farmaceutski prihvatljive soli.
[0191] Kako je ovde korišćeno, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na one soli koje su, u okviru dobrog medicinskog rasuđivanja, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez neželjene toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i srazmerni su racionalnom odnosu korist/rizik. “Farmaceutski prihvatljiva so” označava bilo koju netoksičnu so jedinjenja prema ovom pronalasku koja, posle davanja primaocu, je u stanju da obezbedi, ili direktno ili indirektno, jedinjenje prema pronalasku ili inhibitorno aktivni metabolit ili njegov ostatak.
[0192] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, S. M. Berge, et al. opisuje farmaceutski prihvatljive soli do detalja u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju one koje potiču iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina ili baza. Primeri farmaceutski prihvatljive netoksične kisele adicione soli soli su amino grupe obrazovane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumprona kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina ili korišćenjem drugih postupaka korišćenih u stanju tehnike kao što je izmena jona. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, formijat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat i sličbr. Soli koje su izvedene iz odgovarajučih baza uključuju alkalne metale, zemnoalkalne metale, amonijum i N<+>(C1-4alkil)4soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo koje grupe koja sadrži bazni azot jedinjenja koja su ovde opisana. Rastvorni u vodi ili ulju ili dispergovani proizvodi mogu biti dobijeni takvom kvaternizacijom. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala obuhvataju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i sličbr. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju, kada je pogodno netoksične amonijum, kvaterarne amonijum, i aminske katjone obrazovane pomoću suprotnih jona kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.
Farmaceutske kompozicije
Farmaceutski prihvatljivo sredstvo, adjuvant, ili nosač
[0193] U jednom aspektu, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutski kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule Ib-iii ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant ili nosač.
[0194] Kako je ovde opisano, farmaceutske kompozicije prikazanog pronalaska dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvant, ili sredstvo, koje, kako je ovde korišćeno, obuhvata bilo koje i sve rastvarače, razblaživače, ili druga tečna sredstva, pomoćna sredstva za disperzije ili supenzije, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulgovanje, sredstva za održavanje, čvrsta vezivna sredstva, lubrikanse i slično, kako odgovara određenom željenom doznom obliku. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Enciklopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, opisuje različite nosače korišćene u formulisanju farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznatih tehnika za njihovo dobijanje. Osimu u slučaju kada je bilo koji konvencionalni noseći medijum nekompatibilan sa jedinjenjima prema pronalasku, kao što je izazivanje bilo kog nepoželjnog biološkog efekata ili na drugi način reagovanje na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom(ama) farmaceutski prihvatljive kompozicije, njegov upotreba se smatra da je u okviru obima ovog pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu služiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači, uključuju, ali nije ograničeno samo na njih, jonske izmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, proteini seruma, kao što su humani albumin iz seruma, supstance za puferovanje kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, ili kalijum sorbat, smeše parcijalnih glicderida zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, soli ili elektrolita, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, kolodioksid dni silicijum, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, masnoća iz vune, šećeri kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi kao što su kukuruzni skob i skrob iz krompira; celuloza i njeni derivati kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; sprašeni tragakant; malt; želatin; talk; ekscipijenti kao što su kakaobuter i voskovi za supozitorije; ulja kao što su kikirikijevo ulje, ulje semena pamuka; ulje suncokreta; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukurzno ulje i sojino ulje; glikoli; kao što je propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; sredstva za puferovanje kao što su magnezijum hidroksid i aluminum hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena; izotonični rastvor soli; Ringerov rastvor; etil alkohol, i rastvori fosfatnog pufera, kao i ostali netoksični komatibilni lubrikansi kao što je natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i srestva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za prevlačenje, zaslađivači, sredstva za korekciju ukusa i sredstva za korekciju mirisa, sredstva za održavanje i antioksidansi mogu takođe biti prisutni u kompozicijama, prema odluci osobe koja pravi formulaciju.
Dodatna terapeutska sredstva
[0195] U drugom izvođenju, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku dalje sadrže jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR modulator. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR korektor. U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR potencijator. U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule Ib-iii i jedan ili više sledećih dodatnih terapeutskih sredstava.
[0196] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između:
3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli;
(R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ili
4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli.
[0197] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje formule Ib-iii, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0199] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje prema zahtevu 16, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0200] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje formule Ib-iii, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0201] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje prema zahtevu 16, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0202] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje formule Ib-iii, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0203] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje prema zahtevu 16, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0204] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje formule Ib-iii, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0205] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje prema zahtevu 16, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0206] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 233), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0207] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 238), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0208] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 318), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0209] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tercbutil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 228), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0210] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 196), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0211] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 337), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0212] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 368), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0213] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 182), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0214] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1356), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0215] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-metilcikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 172), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0216] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 639), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0217] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 300), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0218] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1660), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0219] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hlorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 234), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0220] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1975), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeva kiselina, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0221] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-terc-butil-N-[[6-(metilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 262), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0222] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2191), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0223] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 207), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0224] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 320), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0225] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 353), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0226] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 171), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0227] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-izopropil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 114), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0228] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 321), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0229] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-8,8-dimetil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 15), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0230] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(4-aminotiazol-2-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 265), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0231] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 164), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0232] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-terc-butil-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 214), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0233] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(7-fluoro-1,3-benzodioksol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 345), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan
karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0234] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 8), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan
karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0235] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 110), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0236] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izopropoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 281), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan
karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0237] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 351), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan
karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0238] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 197), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihoveih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0238] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 136), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0239] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži 2-(2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 307), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0240] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 279), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0241] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 72), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0242] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(3-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 125), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0243] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 45), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0244] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminofenil)sulfonil-4-izopropil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil] izoindolin-1-karboksamid (jedinjenje 299), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0245] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-6-(1-metilciklopropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 365), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0246] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 361), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0247] Takođe je opisano da gore navedene farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prikazanog pronalaska.
[0248] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje formule Ib-iii, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0249] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje prema zahtevu 16, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0250] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 233), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0251] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 238), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0252] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 318), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0253] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tercbutil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 228), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0254] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 196), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0255] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 337), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0256] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 368), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0257] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 182), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0258] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1356), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0259] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-metilcikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 172), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0260] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 639), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0261] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 300), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0262] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1660), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0263] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hlorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 234), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0264] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1975), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0265] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-terc-butil-N-[[6-(metilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 262), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0266] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 2191), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0267] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 207), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0268] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 320), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0269] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 353), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0270] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3karboksamid (jedinjenje 171), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0271] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-izopropil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 114), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0272] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 321), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0273] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-8,8-dimetil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 15), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0274] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(4-aminotiazol-2-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 265), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0275] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 164), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0276] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-terc-butil-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 214), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0277] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(7-fluoro-1,3-benzodioksol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 345), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0278] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 8), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0279] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 110), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0280] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izopropoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 281), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0281] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 351), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0282] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 197), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0283] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 136), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0284] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži 2-(2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 307), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0285] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 279), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0286] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 72), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0287] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(3-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 125), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0288] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 45), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0289] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminofenil)sulfonil-4-izopropil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil] izoindolin-1-karboksamid (jedinjenje 299), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0290] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-6-(1-metilciklopropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 365), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0291] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 361), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0292] Takođe je opisano da gore navedene farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0293] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje formule Ib-iii, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0294] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje prema zahtevu 16, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0295] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 233), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0296] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 238), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0297] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 318), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0298] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tercbutil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 228), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0299] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 196), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0300] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 337), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0301] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 368), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0302] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 182), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0303] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1356), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0304] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-metilcikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 172), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0305] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 639), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0306] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 300), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0307] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1660), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0308] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hlorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 234), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0309] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1975), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0310] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-terc-butil-N-[[6-(metilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 262), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[00311] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 2191), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0312] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 207), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0313] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 320), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0314] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 353), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0315] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 171), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0316] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-izopropil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 114), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0317] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 321), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0318] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-8,8-dimetil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 15), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0319] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(4-aminotiazol-2-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 265), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0320] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 164), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0321] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadržis 6-terc-butil-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 214), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0322] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(7-fluoro-1,3-benzodioksol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 345), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0323] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 8), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0324] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 110), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0325] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izopropoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 281), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0326] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 351), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0327] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 197), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0328] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija n koja sadrži 6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 136), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0329] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži 2-(2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 307), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0330] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 279), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0331] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 72), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0332] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(3-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 125), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0333] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 45), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0334] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminofenil)sulfonil-4-izopropil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil] izoindolin-1-karboksamid (jedinjenje 299), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0335] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-6-(1-metilciklopropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 365), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0336] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 361), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropan karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0337] Takođe je opisan oda gore navedene farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0338] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje formule Ib-iii, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0339] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži jedinjenje prema zahtevu 16, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0340] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 233), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0341] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 238), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0342] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 318), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0343] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tercbutil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 228), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[00344] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 196), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0345] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 337), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0346] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 368), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0347] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 182), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0348] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1356), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0349] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-metilcikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 172), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0350] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 639), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0351] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 300), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0352] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1660), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0353] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hlorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 234), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0354] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1975), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0355] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-terc-butil-N-[[6-(metilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 262), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0356] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 2191), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0357] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 207), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0358] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 320), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0359] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 353), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0360] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 171), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0361] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-izopropil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 114), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0362] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 321), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0363] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-8,8-dimetil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 15), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0364] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(4-aminotiazol-2-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 265), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0365] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 164), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0366] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-terc-butil-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 214), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0367] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(7-fluoro-1,3-benzodioksol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 345), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0368] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 8), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0369] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 110), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0370] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izopropoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 281), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0371] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 351), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0372] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 197), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0373] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 136), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0374] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži 2-(2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 307), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0375] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 279), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0376] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 72), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0377] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži 6-(3-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 125), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0378] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 45), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0379] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-(3-aminofenil)sulfonil-4-izopropil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil] izoindolin-1-karboksamid (jedinjenje 299), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0380] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-6-(1-metilciklopropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 365), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0381] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 361), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0382] Takođe je opisano da gore navedene farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prikazanog pronalaska.
[0383] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz sledeće tabele:
[0384] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz sledeće table:
[0385] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između
N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; ili
N-(4-(7-azabiciklo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-okso-5-(trifluorometil)-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0386] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline; i c) jedinjenje izabrano između N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida ili N-(4-(7-azabiciklo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-okso-5-(trifluorometil)-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida.
[0387] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline; i c) jedinjenja izabranog između N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida ili N-(4-(7-azabiciklo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-okso-5-(trifluorometil)-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida.
[0388] Takođe je opisano da gore navedene farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0389] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0390] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0391] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0392] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0393] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeva kiselina; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0394] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0394] Takođe je opisano da gore navedene farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0395] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz sledeće table:
[0397] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline; i c) jedinjenje izabrano između N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida ili N-(4-(7-azabiciklo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-okso-5-(trifluorometil)-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida.
[0398] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline; i c) jedinjenje izabrano između N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida ili N-(4-(7-azabiciklo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-okso-5-(trifluorometil)-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida.
[0399] Takođe je opisanao da gore navedene farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0400] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline; i c) jedinjenje izabrano između izvesnih flavona i izoflavona, kao što su genistein, koji su u stanju da stimulišu CFTR-posredovani transport hlorida u epitelijalnim tkivima na nezavisan način od cikličnog-AMP (videti U.S. Pat. Br. 6,329,422); fenilglicin-01 (2-[(2-1H-indol-3-il-acetil)-metilamino]-N-(4-izopropilfenil)-2-fenilacetamid); felodipin (Etil metil 4-(2,3-dihlorofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-3,5-piridindikarboksilat); sulfonamid SF-01 (cikloheptilamid 6-(etilfenilsulfamoil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline); i UCCF-152 (3-[2-(benziloksi)fenil]-5-(hlorometil)izoksazol).
[0401] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0402] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0403] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0404] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0405] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0406] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0407] Takođe je opisano da gore citirane farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0408] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 233), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0409] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 238), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0410] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 318), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0411] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tercbutil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 228), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0412] Takođe je opisan farmaceutik koji sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 196), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0413] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 337), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0414] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 368), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0415] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 182), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0416] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1356), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0417] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-metilcikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 172), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0418] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 639), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0419] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 300), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0420] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1660), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0421] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hlorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 234), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0422] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1975), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0423] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-terc-butil-N-[[6-(metilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 262), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0424] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 2191), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0425] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 207), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0426] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 320), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0427] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 353), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0428] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 171), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0429] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-izopropil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 114), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0430] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 321), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0431] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-8,8-dimetil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 15), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0432] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-(4-aminotiazol-2-il)sulfonil-6-tercbutil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 265), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0433] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 164), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0434] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-terc-butil-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 214), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0435] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(7-fluoro-1,3-benzodioksol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 345), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0436] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 8), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0437] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil] pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 110), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0438] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izopropoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 281), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0439] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 351), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0440] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 197), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0441] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 136), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0442] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) 2-(2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 307), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0443] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 279), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0444] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 72), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0445] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-(3-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 125), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0446] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 45), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0447] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-(3-aminofenil)sulfonil-4-izopropil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil] izoindolin-1-karboksamid (jedinjenje 299), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0448] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-6-(1-metilciklopropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 365), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0449] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 361), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0450] Takođe je opisano da pomenute farmacetske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prikazanog pronalaska.
[0451] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 233), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0452] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 238), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0453] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 318), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0454] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tercbutil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 228), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0455] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 196), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0456] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 337), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0457] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 368), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0458] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 182), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0459] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1356), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0460] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-metilcikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 172), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0461] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 639), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0462] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 300), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0463] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1660), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0464] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hlorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 234), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0465] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1975), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0466] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-terc-butil-N-[[6-(metilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 262), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0467] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 2191), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0468] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 207), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0469] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 320), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0470] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 353), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0471] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 171), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0472] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-izopropil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jJedinjenje 114), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0473] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 321), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0474] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-8,8-dimetil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 15), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0475] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-(4-aminotiazol-2-il)sulfonil-6-tercbutil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 265), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0476] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 164), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0477] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-terc-butil-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 214), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0478] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(7-fluoro-1,3-benzodioksol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 345), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0479] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 8), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0480] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil] pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 110), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0481] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izopropoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 281), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0482] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 351), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0483] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 197), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0484] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadržis a) 6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 136), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0485] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) 2-(2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 307), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0486] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 279), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0487] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 72), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0488] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) 6-(3-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 125), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0489] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (jedinjenje 45), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0490] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-(3-aminofenil)sulfonil-4-izopropil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil] izoindolin-1-karboksamid (jedinjenje 299), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0491] Takođe je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži a) N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-6-(1-metilciklopropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 365), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0492] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija prema prikazanom pronalasku sadrži a) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 361), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i c) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0493] Takođe je opisano sa gore navedene farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0494] U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline; i c) dodatnog CFTR korektora.
[0495] U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline; i c) dodatnog CFTR korektora.
[0496] Takođe je opisano da gore navedena farmaceutska kompozicija sadrži farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0497] U drugom izvođenju, gore navedeni dodatni CFTR korektor je (N-(2-(5-hloro-2-metoksifenilamino)-4’-metil-[4,5’]bitiazolil-2’-il)-benzamid (kor-4a). U drugom izvođenju, dodatni CFTR korektor je jedinjenje opisano u međunarodnoj patentnoj prijavi WO2014081820.
[0498] U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid ili N-(4-(7-azabiciklo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-okso-5-(trifluorometil)-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamid; i CFTR korektor izabran između (N-(2-(5-hloro-2-metoksi-fenilamino)-4’-metil-[4,5’]bitiazolil-2’-il)-benzamida (kor-4a), jedinjenje opisano u objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi WO2014081820, jedinjenje opisano u objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2014086687, ili jedinjenje opisano u US patentu br. 8,247,436 ili 8,476,269; US patentoj prijavi br. 13/923,349; ili objavljenoj međunarodnoj patentoj prijavi br.: WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, ili WO2013038390.
[0499] U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) jedinjenje izabrano između izvesnih flavona i izoflavona, kao što su genistein, koji su u stanju da stimulišu CFTR-posredovani transport hlorida u epitelnim tkivima na nezavisni način od cikličnog- AMP (videti U.S. Pat. br. 6,329,422,); fenilglicin-01 (2-[(2-1H-indol-3-il-acetil)-metilamino]-N-(4-izopropilfenil)-2-fenilacetamid); felodipin (Etil metil 4-(2,3-dihlorofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-3,5-piridindikarboksilat); sulfonamid SF-01 (cikloheptilamid 6-(etilfenilsulfamoil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline); i UCCF-152 (3-[2-(benziloksi)fenil]-5-(hlorometil)izoksazol); i c) CFTR korektor izabran između (N-(2-(5-hloro-2-metoksi-fenilamino)-4’-metil-[4,5’]bitiazolil-2’-il)-benzamida (kor-4a), jedinjenje opisano u obajavljenojmeđunarodnoj prijavi patenta WO2014081820, ili jedinjenje opisano u US patentu br.
8,247,436 ili 8,476,269; US patentna prijava br.13/923,349; ili objavljena međunarodna prijava patenta br. : WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, ili WO2013038390.
[0500] U drugom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja je gore opisana koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) jedinjenje izabrano između 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline, (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida, ili 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojeve kiseline; i c) dodatni CFTR korektor, kao što su oni, na primer, specifično gore navedeni; i dalje sadrži d) CFTR potencijator.
[0501] U drugom izvođenju, gore navedeni CFTR potencijator je N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid ili N-(4-(7-azabiciklo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-okso-5-(trifluorometil)-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamid. U drugom izvođenju, gore navedeni CFTR potencijator je N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0502] U drugom izvođenju, gore navedeni CFTR potencijator je izabran između izvesnih flavona i izoflavona, kao što su genistein, koji su u stanju da stimulišu CFTR-posredovani transport hlorida u epitelnom tkivu na način nezavisan od cikličnog-AMP (videti U.S. Pat. br.6,329,422); fenilglicin-01 (2-[(2-1H-indol-3-ilacetil)-metilamino]-N-(4-izopropilfenil)-2-fenilacetamid); felodipin (Etil metil 4-(2,3-dihlorofenil)-2,6-dimetil-1,4-dihidro-3,5-piridindikarboksilat); sulfonamid SF-01 (cikloheptilamid 6-(etilfenilsulfamoil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline ); i UCCF-152 (3-[2-(benziloksi)fenil]-5-(hlorometil)izoksazol).
[0503] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između jedinjenja opisanog u objavljenoj međunarodnoj prijavi patenta br. WO2014078842 ili WO2012158885, ili u objavljenoj prijavi Sjedinjenih Država br. US20140073667.
[0504] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između jedinjenje opisano u objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br.: WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; ili WO2012078902.
[0505] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između jedinjenja opisanog u US patentu br. 8,247,436 ili 8,476,269; US patentnoj prijavi br. 13/923,349; i objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, ili WO2013038390e.
[0506] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između jedinjenja opisanog u WO2014210159 ili WO2014152213.
[0507] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između jedinjenja opisanog u objavljenoj međunarodnoj prijavi patenta br..: WO2014210159 ili WO2014152213.
[0508] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između jedinjenja opisanog u objavljenoj međunarodnoj prijavi patenta br.: WO2015003083, WO2015007517, WO2015007519, ili WO2015007516.
[0509] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline; i c) jedinjenje opisano u US patentu br.8,247,436 ili 8,476,269; US patentnoj prijavi br.
13/923,349; i objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, ili WO2013038390.
[0510] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) jedinjenje opisano u US patentu br.
8,247,436 ili 8,476,269; US patentnoj prijavi br.13/923,349; i objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, ili WO2013038390.
[0511] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu; i c) jedinjenje opisano u US patentu br.8,247,436 ili 8,476,269; US patentnoj prijavi br.
13/923,349; i objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, ili WO2013038390.
[0512] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) jedinjenje opisano u US patentu br. 8,247,436 ili 8,476,269; US patentoj prijavi br.
13/923,349; i objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, ili WO2013038390; ; i c) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0513] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; c) jedinjenje opisano u US patentu br.8,247,436 ili 8,476,269; US patentnoj prijavi br.
13/923,349; i objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, ili WO2013038390; i d) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0514] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; c) jedinjenje opisano u US patentu br.
8,247,436 ili 8,476,269; US patentoj prijavi br.13/923,349; i objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, ili WO2013038390; i d) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0515] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu; c) jedinjenje opisano u US patentu br.8,247,436 ili 8,476,269; US patentnoj prijavi br.
13/923,349; i objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, ili WO2013038390; i d) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0516] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; i c) jedinjenje opisano u objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; ili WO2012078902
[0517] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) jedinjenje opisano u objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; ili WO2012078902.
[0518] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu; i c) jedinjenje opisano u objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; ili WO2012078902.
[0519] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; c) jedinjenje opisano u objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; ili WO2012078902; i d) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0520] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; c) jedinjenje opisano u objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; ili WO2012078902; i d) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0521] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu; c) jedinjenje opisano u objavljenoj međunarodnoj patentnoj prijavi br. WO2012078909; WO2012154880; WO2012154888; WO2012154967; WO2013112651; WO2013112699; ili WO2012078902; i d) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0522] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je jedinjenje opisano u objavljenoj međunarodnoj prijavi patenta br. WO2014099673, uključujući ali bez ograničenja samo na njih, sledeća jedinjenja :
P-1;
P-4;
P-7;
P-10;
P-13;
P-16.
[0523] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; i c) jedinjenje izabrano između gore opisanih P-1 do P-16.
[0524] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; i c) jedinjenje izabrano između gore opisanih P-1 do P-16.
[0525] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) jedinjenje izabrano između gore opisanih P-1 do P-16.
[0526] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) jedinjenje izabrano između gore opisanih P-1 do P-16.
[0527] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu; i c) jedinjenje izabrano između gore opisanih P-1 do P-16.
[0528] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu; i c) jedinjenje izabrano između gore opisanih P-1 do P-16.
[0529] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; c) jedinjenje izabrano između gore opisanih P-1 do P-16; i d) N-(5-hidroksi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0530] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; c) jedinjenje izabrano između gore opisanih P-1 do P-16; i d) N-(5-hidroksi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0531] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; c) jedinjenje izabrano između gore opisanih P-1 do P-16; i d) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0532] U drugom izvođenju, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu; c) jedinjenje izabrano između gore opisanih P-1 do P-16; i d) N-(5-hidroksi-2,4-ditercbutil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0533] Takođe je opisano da gore navedene farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0534] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; i b) jedinjenje opisano u Patentu Sjedinjenih Država br. 8,865,902. U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; i b) jedinjenje opisano u Patentu Sjedinjenih Država br. 8,865,902. U drugom izvođenju, jedinjenje opisano u patent Sjedinjenih Dražava br.8,865,902 ima sledeću strukturu:
gde jedinjenje opisano u patentu Sjedinjenih Država br. 8,865,902 je bilo koje od jedinjenja iz sledeće tabele:
.
[0535] U drugom izvođenju, jedinjenje opisano u patentu Sjedinjenih Država br.8,865,902 je je bilo koje od jedinjenja iz sledeće tabele:
[0536] U drugom izvođenju, jedinjenje opisano u patentu Sjedinjenih Država br.8,865,902 je bilo koje od jedinjenja iz sledeće tabele:
.
[0537] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; i b) e jedinjenje:
[0538] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; i b) jedinjenje:
.
[0539] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; i c) jedinjenje:
.
[0540] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; i c) e jedinjenje:
.
[0541] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje izabrano između jedinjenja 233, jedinjenja 337, jedinjenja 368, jedinjenja 1356, jedinjenja 1660, jedinjenja 1975, jedinjenja 2191, jedinjenja 353, jedinjenja 171, jedinjenja 114, jedinjenja 321, jedinjenja 307, ili jedinjenja 361; b) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinua; i c) jedinjenje:
[0542] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje formule Ib-iii; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) jedinjenje:
.
[0543] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje prema zahtevu 16; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) jedinjenje:
.
[0544] U nekim izvođenjima, pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja sadrži a) jedinjenje izabrano između jedinjenja 233, jedinjenja 337, jedinjenja 368, jedinjenja 1356, jedinjenja 1660, jedinjenja 1975, jedinjenja 2191, jedinjenja 353, jedinjenja 171, jedinjenja 114, jedinjenja 321, jedinjenja 307, ili jedinjenja 361; b) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i c) jedinjenje:
.
[0545] Takođe je opisano da gore navedene farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0546] U jednom izvođenju, bilo koje od dole navedenih terapeutskih sredstava može biti korišćeno samo sa jedinjenjem formule Ib-iii, ili u kombinaciji sa bilo kojom od gore navedenih farmaceutskih kompozicija, ili kao komponenta u bilo kojoj od gore navedenih farmaceutskih kompozicija.
[0547] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabran između mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, sredstva protiv infekcije, CFTR modulatora, ili antiinflamatronog sredstva.
[0548] U jednom izvođenju, bilo koje od dole navedenih terapeutskih sredstva, koje pretežno leči simptome CFTR posredovanih bolesti, kao što su cistična fibroza, pre nego njegov osnovni uzrok, mogu biti korišćeni sami sa jedinjenjem formule Ib-iii, ili u kombinaciji sa bilo kojom od gore opisanih farmaceutskih kompozicija , ili kao komponenta bilo koje od gore opisanih farmaceutskih kompozicija.
[0549] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antibiotik. Primeri antibiotika koji su ove korisni uključuju tobramicin, uključujući prah tobramicina za inhalaciju (TIP), azitromicin, caiston, aztreonam, uključujući aerosolizovani oblik aztreonama, amikacina, uključujući njihove lipozomalne formulacije, ciprofloksacin, uključujući njegove formulacije za davanje inhalacijom , levoflaksacin, uključujući njegove aerosolizovane oblike, i kombinacije dva antibiotoka, npr., fosfomicin i tobramicin.
[0550] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je mukolitik. Primeri mukolitika koji su ovde korisni uključuju Pulmozyme®.
[0551] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je bronhodilatator. Primeri bronhodilatatra uključuju albuterol, metaprotenerol sulfat, pirbuterol acetat, salmeterol, ili tetrabulin sulfat.
[0552] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je efikasno u obnavljanju površinske tečnosti disajnih puteva pluća. Takva sredsta poboljšavaju kretanje soli u i izvan ćelija. Dozvoljavajući mukusu u plućnim disajnim putevima da budu hidratisaniji, prema tome, da se lakše čiste. Primeri takvih sredstava uključuju hipertonični rastvor soli, denufosol tetranatrijum ([[(3S,5R)-5-(4-amino-2-oksopirimidin-1-il)-3-hidroksioksolan-2-il]metoksi-hidroksifosforil] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-3, 4-dihidroksioksolan-2-il]metoksi-hidroksifosforil]oksi-hidroksifosforil] hidrogen fosfat), ili broncitol (formulacija manitola za inhalaciju).
[0553] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antiinflamatrono sredstvo, tj., sredstvo koje može sanjiti zapaljenje u plućima. Primeri takvih sredstava koja su ovde korisna obuhvataju ibuprofen, dokozaheksansku kiselinu (DHA), sildenafil, glutation za inhalaciju, pioglitazon, hidroksihlorokin, ili simavastatin.
[0554] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je jedinjenje koje poboljšava i indukuje CFTR aktivnost koje je drugačije od jedinjenja formule I. Primeri takvih sredstava ukljućuju ataluren (“PTC124®”; 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzojevu kiselinu), sinapultid, lankovutid, depelestat (inhibitor humane rekombinantne neutrofil elastaze), i kobiproston (7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroksi-6-oksooktahidrociklopenta[b]piran-5-il}heptanska kiselina).
[0555] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je nutriciono sredstvo. Primeri nutricionih sredstva uključuju pankrelipaze (zamenu za enzime pankreasa), uključujući Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, ili Creon®, Liprotomase® (ranije Trizytek®), Aquadeks®, ili glutation za inhalaciju. U jednom izvođenju, dodatno nutricion sredstvo je pankrelipaza.
[0556] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je jedinjenje izabrano između gentamicina, kurkumina, ciklofosfamida, 4-fenilbutirata, miglustata, felodipina, nimodipina, Filoksina B, geniesteina, Apigenina, sredstva koje poboljšava ili indukuje cAMP/cGMP kao što su rolipram, sildenafil, milrinon, tadalafil, amrinon, izoproterenol, albuterol, i almeterol, deoksispergualin, HSP 90 inhibitori, HSP 70 inhibitori, inhibitori proteozoma kao što je epoksomicin, laktacistin, itd.
[0557] U drugim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je jedinjenje opisano u WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, ili WO 2006101740, čiji sadržaj je ovde uključeni kao referenca. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je benzo[c]hinolizinijum derivat koji indukuje ili poboljšava aktivnost CFTR ili derivate benzopirana koji indukuje ili poboljšava aktivnost CFTR. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u U.S. Pat. Br. 7,202,262, U.S. Pat. Br. 6,992,096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, ili WO2004091502. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, ili WO2007044560.
[0558] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je jedinjenje opisano u WO2014180562 ili US20140274933.
[0559] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između kategorija ENaC inhibitora, betamimetika, antiholinergika, kortikostaereoida, PDE4-inhibitora, LTD4-antagonista, EGFR-inhibitora, dopaminskih agonista, H1-antihistamini, PAF-antagonista, inhibitora MAP-kinaze inhibitora, MPR4-Inhibitora, iNOS-Inhibitora, ili SYK-Inhibitora, ili dvostrukih ili trostukih njihovih kombinacija .
[0560] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je ENaC inhibitor izabran između (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi -2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline
(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi -2-metil-propil)-amida 5-amino-6′-metil-3-trifluorometil-[2,3]bipiridinil-6-karboksilne kiseline;
3-amino-6-ciklopropil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)pikolinamida; 3-amino-6-metoksi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(trifluorometil)propil)-5-(trifluoro metil)pikolinamida;
((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi -2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(2,4-dihloro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(2,4-dihloro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(S)-3-amino-6-etoksi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluoro metil)pikolinamida;
((S)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((S)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0561] U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u patent Sjedinjenih Država br.
8,247,436 i međunarodnoj PCT objavi WO 2011113894.
[0562] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je betamimetik izabran između albuterola, arformoterola, bambuterola, bitolterola, broksaterola, karbuterola, klenbuterola, fenoterola, formoterola, heksoprenalina, ibuterola, izoetarina, izoprenalina, levosalbutamola, mabuterola, meluadrina, metaproterenola, milveterol, orciprenalina, pirbuterola, prokaterola, reproterola, rimiterola, ritodrina, salmefamola, salmeterola, soterenola, sulfonterola, terbutalina, tiaramida, tolubuterola, zinterola, nolomirola, i
1-(2-hloro-4-hidroksifenil)-t-butilaminoetanola;
(-)-2-[7(S)-[2(R)-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi]-N,N-dimetilacetamid hidrohlorid monohidrata;
3-(4-{6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]-heksil- oksi}-butil)-benzil-sulfonamida;
5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroksi-etil]-8-hidroksi-1H-hinolin-2-ona;
4-hidroksi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoksi)propil]sulfonil}etil]-amino}eti-l]-2(3H)-benzotiazolona;
1-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanola;
1-[3-(4-metoksibenzil-amino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-m- etil-2-butilamino]etanola;
[1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanola;
1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanola;
[1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanola; 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanola;
5-hidroksi-8-(1-hidroksi-2-izopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-ona;
1-(4-amino-3-hloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanola;
6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-metoksi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(etil estra 4-fenoksi-sirćetne kiseline)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona;
6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-fenoksi-sirćetne kiseline)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona;
8-{2-[1,1-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-hidroksi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-e-thil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-izopropil-fenil)-1,1dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona;
8-{2-[2-(4-etoksi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona;
4-(4-{2-[2-hidroksi-2-(6-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoksi)-buterne kiseline;
8-{2-[2-(3,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 1-(4-etoksi-karbonilamino-3-cijano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanola;
N-[2-hidroksi-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida; 8-hidroksi-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(6-metoksi-bifenil-3-ilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-1H-quinolin-2-on;
8-Hidroksi-5-[1-hidroksi-2-(6-fenetilamino-heksilamino)-etil]-1H-hinolin-2-ona;
5-[2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoksi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroksi-etil]-8-hidroksi-1H-hinolin-2-ona;
[3-(4-{6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]heksiloksi}-butil)-5-metil-fenil]-urea; 4-(2-{6-[2-(2,6-dihloro-benziloksi)-etoksi]-heksilamino}-1-hidroksi-etil)-2-hidroksimetil-fenola;
3-(4-{6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]-heksi oksi}-butil)-benzensulfonamida; 3-(3-{7-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]-heptiloksi}-propil)-benzensulfonamida; 4-(2-{6-[4-(3-ciklopentanesulfonil-fenil)-butoksi]-heksilamino}-1-hidroksi-etil)-2-hidroksimetil-fenola;
[N-adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)- etilamino]-propil}-fenil)-acetamida;
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenola;
(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenola; (R,S)-4-(2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksi-metil)fenola;
(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-difluoro-4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenola;
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-8-hidroksiquinolin-2(1H)-ona;
(R,S)-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metilfenil)etoksi]heksil}amino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenola;
4-(1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-2- (hidroksimetil)fenola;
(R,S)-2-(hidroksimetil)-4-(1-hidroksi-2-{[4,4,5l5-tetrafluoro-6-(3-fenilpropoksi)-heksil]amino}etil)fenola;
(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil-)-2-hidroksi-fenil]formamida;
(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-bromofenil)-2,2-difluoroetoksi]heksil}amino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenola;
(R,S)-N-[3-(1,1-Difluoro-2-{[6-({2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)- fenil]-etil}amino)heksil]oksi}etil)fenil]uree;
3-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil}-amino)heksil]oksi}etil) fenil]imidazolidin-2,4-diona;
(R,S)-4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metoksifenil)etoksi]heksil}amino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenola;
5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-ona;
4-((1R)-2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenola;
(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-difluoro-3-fenilpropoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil-)-2-(hidroksimetil)fenol;a
(R,S)-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)-4,4-difluoroheksil]amino}-1-hidroksietil)-2-(hidroksimetil)fenola; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-3-fenilpropoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-2-(hidroksi-metil)fenola;
3-[2-(3-hloro-fenil)-etoksi]-N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-propionamida;
N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-3-(2-naftalen-1-il-etoksi)-propionamida;
7-[2-(2-{3-[2-(2-hloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}-etilamino)-1-hidroksi-etil]-4-hidroksi-3H-benzotiazol-2-ona; ili
7-[(1R)-2-(2-{3-[2-(2-hloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}-etilamino)-1-hidroksietil]-4-hidroksi-3H-benzotiazol-2-ona; opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diastereoizmeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrookalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0563] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antiholinergik izabran između tiotropijum soli, poželjno bromidne soli, oksitropijum soli, poželjno bromidne soli, flutropijum soli, poželjno bromidne soli, ipratropijum soli, poželjno bromidne soli, aclidinijum soli, poželjno bromidne soli, glikopironijum soli, poželjno bromidne soli, trospijum soli, poželjno hloridne soli, tolterodin. Od gore pomenutih soli farmaceutski prihvatljiv deo je katjon, mogući anjoni su hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, sukcinat, benzoat ili p-toluensulfonat. Drugi primeri
poželjnih antiholinergika su izabrani između
metobromid tropenol estra 2,2-difenilpropionske kiseline; metobromid skopin estra 2,2-difenilpropionske kiseline; metobromid skopin estra- 2-fluor-2,2-difenilsirćetne kiseline; metobromid tropenol estra 2-fluor-2,2-difenilsirćetne kiseline; metobromid tropenol estra- 3,3',4,4'-tetrafluorbenzil kiseline; metobromid skopin estra 3,3',4,4'-tetrafluorbenzilne kiseline; metobromid tropenol estra 4,4'-difluorbenzilne kiseline; metobromid skopin estra 4,4'-difluorbenzilne kiseline;
metobromid tropenol estra 3,3'-difluorbenzilne kiseline; metobromid skopin estra 3,3'-difluorbenzilne kiseline;
metobromid tropenol estra 9-hidroksi-fluoren-9-ugljene kiseline; metobromid tropenol estra 9-fluor-fluoren-9-ugljene kiseline; metobromid skopin estra 9-hidroksi-fluoren-9-ugljene kiseline; metobromid skopin estra 9-fluor-fluoren-9-ugljene kiseline; metobromid tropenol estra 9-metil-fluoren-9-ugljene kiseline; metobromid skopin estra 9-metil-fluoren-9-ugljene kiseline; metobromid ciklopropil tropin estra benzilne kiseline;
metobromid ciklopropil tropin estra 2,2-difenilpropionske kiseline; metobromid ciklopropil tropine estra 9-hidroksi-ksanten-9-ugljene kiseline; metobromid ciklopropil tropin estra 9-metil-fluoren-9-ugljene kiseline; metobromid ciklopropil tropin estra 9-metil-ksanten-9-ugljene kiseline; metobromid ciklopropil tropin estra 9-hidroksi-fluoren-9-ugljene kiseline; metobromid metilestar ciklopropil tropin estra 4,4'-difluorbenzilne kiseline; metobromid tropenol estra 9-hidroksi-ksanten-9-ugljene kiseline; metobromid skopin estra 9-hidroksi-ksanten-9-ugljene kiseline; metobromid tropenol estra 9-metil-ksanten-9-ugljene kiseline metobromid skopin estra 9-metil-ksanten-9-ugljene kiseline; metobromid tropenol estra 9-etil-ksanten-9-ugljene kiseline; metobromid tropenol estra 9-difluormetil-ksanten-9-ugljene kiseline; ili
metobromid skopin estra 9-hidroksimetil-ksanten-9-ugljene kiseline.
[0564] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je kortikosteroid izabran između beklometazona, betametazona, budesonida, butiksokorta, ciklesonida, deflazakorta, deksametazona, etiprednola, flunisolida, flutikasona, loteprednola, mometazona, prednisolona, prednisona, rofleponida, triamcinolona, tipredana,
{20R-16alfa,17alfa-[butilidenbis(oksi)]-6alfa,9alfa-difluoro-11beta-hidroksi-17beta-(metiltio)androsta-4-en-3-ona};
9-fluoro-11beta,17,21-trihidroksi-16alfa-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion 21-cikloheksankarboksilat 17-ciklopropankarboksilata;
16,17-butilidendioksi-6,9-difluoro-11-hidroksi-17-(metiltio)androst-4-en-3-ona;
flunisolid-21-[4'-(nitrooksimetil)benzoata];
(S)-fluorometilestar 6,9-difluoro-17-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11-hidroksi-16-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17-karbotionske kiseline;
(S)-(2-okso-tetrahidro-furan-3S-il)estar 6,9-difluoro-11-hidroksi-16-metil-3-okso-17-propioniloksi-androsta-1,4-dien-17-karbotionske kiseline; ili
cijanometil estar 6alfa,9alfa-difluoro-11beta-hidroksi-16alfa-metil-3-okso-17alfa-(2,2,3,3-tertametilciklopropilkarbonil)oksi-androsta-1,4-dien-17beta-karboksilne kiseline; opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diastereomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Primeri poželjnih soli i derivata su alkalne soli, tj. natrijumove ili kalijumove soli, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, dihloroacetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati ili furoati.
[0565] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je PDE4-inhibitor izabran između enprofilina, teofilina, roflumilasta, arifloa (cilomilasta), tofimilasta, pumafentrina, lirimilasta, apremilasta, arofilina, atizorama, oglemilastum, tetomilasta;
5-[(N-(2,5-dihloro-3-piridinil)-karboksamid]-8-metoksi-hinolina;
5-[N-(3,5-dihloro-1-oksido-4-piridinil)-karboksamid]-8-metoksi-2-(trifluorometil)-hinolina;
amida N-(3,5-dihloropirid-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-indol-3-il]glioksilne kiseline);
9-[(2-fluorofenil)metil]-N-metil-2-(trifluorometil)-9H-purin-6-amina;
4-[(2R)-2-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-feniletil]-piridina;
N-[(3R)-3,4,6,7-tetrahidro-9-metil-4-okso-1-fenilpirolo[3,2,1-jk-][1,4]benzodiazepin-3-il]-4-piridinkarboksamida;
4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-1-naftalenil]-1-(2-metoksietil)-2(1H)-piridinona;
2-[4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-1-naftalenil]-2-piridinil]-4-(3-piridinil)-1 (2H)-ftalazinona;
(3-(3-ciklopeniloksi-4-metoksibenzil)-6-etilamino-8-izopropil-3H-purina;
beta-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamida;
9-etil-2-metoksi-7-metil-5-propil-imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6(-5H)-ona;
5-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3-[(3-metilfenil)metil](3S,5S)-2-piperidinona;
4-[1-[3,4-bis(difluorometoksi)fenil]-2-(3-metil-1-oksido-4-piridinil)etil]-alfa,alfa-bis(trifluorometil)-benzenmetanola;
N-(3,5-dihloro-1-okso-piridin-4-il)-4-difluorometoksi-3-ciklopropilmetoksi-benzamida;
(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-8-metoksi-2-metil-benzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diizopropilbenzamida;
(R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-pirolidona;
3-(ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-(4-N'-[N-2-cijano-S-metil-izotioureido]-benzil)-2-pirolidona;
cis[4-cijano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-ugljene kiseline];
2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)-cikloheksan-1-ona;
cis[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ola];
(R)-(+)-etil[4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pirolidin-2-iliden]acetata;
(S)-(-)-etil[4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pirolidin-2-iliden]acetata;
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina; ili
9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0566] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je LTD4-antagonist izabran između montelukasta, pranlukasta, zafirlukasta, masikulasta, L-733321 (videti jedinjenje 2ab u D. Guay et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.8 (1998) 453-458);
(E)-8-[2-[4-[4-(4-Fluorofenil)butoksi]fenil]etenil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-4-on;
4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfeniltio)propoksi]-2-propil- fenoksi]-buterne kiseline;
1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-hinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroksi-2-propil)fenil)tio)metilciklopropan-sirćetne kiseline;
1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dihlorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciklopropan sirćetne kiseline; ili
[2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oksimetil]fenil]sirćetne kiseline; opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diastereoizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosuckinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat. Drugi primeri za opciono poželjen soli i derivate su alkalne soli, tj. natrijumove ili kalijumove soli, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati ili furoati.
[0567] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je EGFR-inhibitor izabran između cetuksimaba, trastuzumaba, panitumumab gefitiniba, kanertiniba, erlotiniba, Mab ICR-62;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksihinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksihinazolina;
4-[(3-Hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksihinazolina;
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il- ]amino}-7-ciklopentiloksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oksi]-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoksimetil-6-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopentiloksihinazolina;
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoksi-etil)-amino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina;
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-etil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina;
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina;
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopentiloksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciklopropil-N-metil-amino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopentiloksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolina;
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin;
4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin;
3-cijano-4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-etoksihinolin;
4-{[3-hlor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil- etil)amino]metil}-furan-2-il)hinazolina; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksihinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoksi-etil)-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolina;
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-hinazolina; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{2-[4-(2-okso-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoksi}-7-metoksi-hinazolina; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metoksimetil)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(piperidin-3-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-etoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-hidroksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksihinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksihinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksihinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-acetil-amino-etoksi)-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metan- sulfonilamino-etoksi)-hinazolina; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-aminokarbonilmetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-ethansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-il-oksi]-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)- karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksihinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina;
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-izopropiloksikarbonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoksi-acetil)-N-metil-amino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)- karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksihinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksihinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]-hept-5-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoksietil-amino)- karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metoksietil)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoksipropil-amino)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksihinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksihinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-hinazolina; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksihinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)karboni-l]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolina;
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina; ili
4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-cijano-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolina; opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diastereoizometi ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0568] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antagonist dopamina izabran između bromokriptina, kabergolina, alfa-dihidroergokriptina, lisurida, pergolida, pramipeksola, roksindola, ropinirola, talipeksola, tergurida i viozana, opciono u racemskom obliku, kao enantiomera, diastereoizomera ili kao farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili hidrata. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartarat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0569] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antialergijsko sredstvo izabrano između epinastina, cetirizina, azelastina, feksofenadina, levokabastina, loratadina, mizolastina, ketotifena, emedastina, dimetindena, klemastina, bamipina, cekshlorfeniramina, feniramina, doksilamina, hlorfenoksamina, dimenhidrinata, difenhidramina, prometazina, ebastina, olopatadina, desloratidina i meklozina, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartarat hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0570] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je inhibitor MAP kinaze izabran između bentamapimoda, doramapimoda, 5-karbamoilindol, 6-[(aminokarbonil)(2,6-difluorofenil)amino]-2-(2,4-difluorofenil)-3-piridin karboksamida, alfa-[2-[[2-(3-piridinil)etil]amino]-4-pirimidinil]-2-benzotiazol acetonitrila, 9,12-epoksi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirolo[3,4-i][1,6]benzodiazo-cin-10-karboksilne kiseline, ili 4-[3-(4-hlorofenil)-5-(1-metil-4-piperidinil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidina, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartarat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0571] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je MRP4-inhibitor izabran između N-acetildinitrofenil-cisteina, cGMP, holata, diklofenaka, dehidroepiandrosteron 3-glukuronida, dehidroepiandrosteron 3-sulfata, dilazep, dinitrofenil-S-glutationa, estradiol 17-beta-glukuronida, estradiol 3,17-disulfata, estradiol 3-glukuronida, estradiol 3-sulfata, estron 3-sulfata, flurbiprofena, folata, N5-formiltetrahidrofolata, glikoholata, sulfata glikolitoholne, ibuprofena, indometacina, indoprofena, ketoprofena, sulfata litoholne kiseline, metotreksata, (E)-3-[[[3-[2-(7-hloro-2-hinolinil)etenil]fenil]-[3-dimetilamino)-3-oksopropil]tio]metil]tio]-propanske kiseline, alfa-Naftil-beta-D-glukuronida, nitrobenzil merkaptopurin ribozida, probenecid, valspodar, sildenafil, sulfinpirazona, taurohenodeoksiholata, tauroholata, taurodeoksiholata, taurolitoholata, sulfata taurolitoholne kiseline, topotekana, trekvinsina, zaprinasta ili dipiridamola, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diastereoizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartarat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0572] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je iNOS-inhibitor izabran između S-(2-aminoetil)izotio-uree, aminogvanidina, 2-aminometilpiridina, 5,6-dihidro-6-metil-4H-1,3-tiazin-2-amina (AMT), L-kanavanina, 2-Iminopiperidina, S-izopropilizotiouree, S-metilizotiouree, S-etilizotiouree, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (N<ω>-Nitro-L-arginina), L-NAME (N<ω>-Nitro-L-argininmetilestra), L-NMMA (N<ω>-Monometil-L-arginina), L-NIO (N<ω>-iminoetil-L-ornitina), L-NIL (N<ω>-iminoetil-lizina),
(1H-tetrazol-5-il)-amid (S)-6-acetimidoilamino-2-amino-heksanske kiseline;
N-[[3-(aminometil)fenil]metil]-etanimidamida;
(S)-4-(2-acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-amino-buterne kiseline;
2-[2-(4-metoksi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina;
2-((R)-3-amino-1-fenil-propoksi)-4-hlor-5-fluorbenzonitrila;
2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-6-trifluorometil-nikotinonitrila;
2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-4-hlor-benzonitrila;
2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-hlor-benzonitrila;
(2S,4R)-2-amino-4-(2-hlor-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butan-1-ola;
2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-hlor-nikotinonitrila;
4-((S)-3-amino-4-hidroksi-1-fenil-butilsulfanil)-6-metoksi-nikotinonitrila; ili supstituisan 3-fenil-3,4-dihidro-1-izohinolinamin kao na primer 1S,5S,6R)-7-hlor-5-metil-2-aza-biciklo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamin(4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenamin, (1S,5S,6R)-7-hlor-5-metil-2-aza-biciklo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamin, (4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenamin, (4R,5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenamin, 4-aminotetrahidrobiopterin, (E)-3-(4-hlor-fenil)-N-(1-{2-okso-2-[4-(6-trifluormetil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-il]-etilkarbamoil}-2-piridin-2-il-etil)-akrilamid, 3-(2,4-difluor-fenil)-6-[2-(4-imidazol-1-ilmetil-fenoksi)-etoksi]-2-fenil-piridin, metilestar 3-{[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-karbamoil]-metil}-4-(2-imidazol-1-ilpirimidin-4-il)-piperazin-1-ugljene kiseline ili (2-benzo[1,3]diokso1-5-il-etil)-amid (R)-1-(2-imidazol-1-il-6-metil-pirimidin-4-il)-pirolidin-2-ugljene kiseline, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartarat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat. Drugi primeri poželjnih iNOS-inhibitora koji se mogu pomenuti uključuju antisensoligonukleotide, naročito one antisens-oligonukleotide vezuju iNOS-kodirajuće nukleinske kiseline, prema tome primeru su opisani u WO 01/52902.
[0573] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je SYK-inhibitor izabran između
2-[(2-aminoetil)amino]-4-[(3-bromofenil)amino]-5-pirimidinkarboksamida;
2-[[7-(3,4-dimetoksifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]amino]-3-piridinkarboksamida; 6-[[5-fluoro-2-[3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oksazin-3(4H)-ona;
N-[3-bromo-7-(4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
[7-(4-metoksifenil)-N-metil-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-(4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(2-tienil)-1,6-naftiridin-5-il-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etandiamina;
N-[7-(4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(4-metoksifenil)-3-fenil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-(7-fenil-1,6-naftiridin-5-il)-1,3-propandiamina;
N-[7-(3-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(3-hlorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[3-(trifluorometoksi)fenil]-1,6-naftiridin-5il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(4-hlorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(4'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-1,3-propan-diamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-diamina;
N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina; N-[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(4-metilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-(metiltio)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-(1-metiletil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-metil-1,6-naftiridin-5-amina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N,N-dimetil-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butanediamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,5-pentanediamina;
3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oksi]-1-propanola;
4-[5-(4-aminobutoksi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamina;
4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-1-butanola;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N-metil-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N'-metil-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N,N'-dimetil-1,3-propandiamina;
1-amino-3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanola;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propandiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[(2-aminofenil)metil]-7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-[6-(dimetilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[3-hloro-4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoksifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-3-metil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etandiamina;
N-[7-(4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3-propandiamina;
N,N'-bis(3-aminopropil)-7-(4-metoksifenil)-2,5-diamina;
N-[7-(4-metoksifenil)-2-(fenilmetoksi)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3-propandiamina; N5-(3-aminopropil)-7-(4-metoksifenil)-N2-(fenilmetil)-2,5-diamina;
N-[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(3,4,5-trimetoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(3,4-dimetilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
1-amino-3-[[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanola;
1-amino-3-[[7-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanola;
1-amino-3-[[7-(4'-metoksi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanola;
1-amino-3-[[7-(3,4,5-trimetoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanola;
1-amino-3-[[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanola;
N-[7-(4'-metoksi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propandiamina;
1-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanola;
2-[[2-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-etil]tio]-etanola;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-metil-5-izoksazolil)-1,6-naftiridin-5-amina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-4-pirimidinil-1,6-naftiridin-5-amina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-cikloheksan diamina;
N,N-dimetil-4-[5-(1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamina;
4-[5-(2-metoksietoksi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamina;
1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidinola;
1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-3-pirolidinola;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2-furanilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-1,6-naftiridin-5-amina;
1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidin karboksamida;
1-[3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]propil]-2-pirolidinona; N-[3'-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]-3-il]-acetamida; N-[7-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[4'-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]-3-il]-acetamida; N-[7-[4-(1,3-benzodioksol-5-il)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-(2-tienil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-(3-piridinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(1,3-benzodioksol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(6-metoksi-2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amina;
3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]metilamino]-propannitrila;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,6-naftiridin-5-amina; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-cikloheksandiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-cikloheksandiamina, (1R,2S)-rel-; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-benzen dimetanamina;
N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butandiamina;
N-[7-[3',5'-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]-1,6-naftir- idin-5-il]-,3-propandiamina; N-[7-(3'-metoksi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-diamina;
N-[7-(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oksi]-1-butanola;
N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamina;
7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-1,6-naftiridin-5-amina; N-[7-[3-bromo-4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan- diamina;
N-[7-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-(3-bromo-4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamina;
N-[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamina;
N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamina;
N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoksifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamina;
N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamina;
N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksan-diamina;
4-[[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oksi]-cikloheksanola;
N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-diamina;
N,N-dimetil-4-[5-(4-metil-1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamin;
4-[[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oksi]-cikloheksanol;
N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butandiamin; ili
-1,1-dimetiletil estar [3-[[5-[(3-aminopropil)amino]-7-(4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-2-il]- amino]propil]-karbaminske kiseline, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diastereoizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartarat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0574] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je sredstvo koje inhibira interakcije između CAL (takođe poznat kao CFTR-vezani ligand) i mutantnih CFTR proteina. U jednom izvođenju, sredstvo koje inhibira interakcije između CAL i mutantnih CFTR proteina je peptid ili peptidomimetik (npr., dužine 6 do 20 ostataka). U drugom izvođenju, sredstvo koje. inhibira interakciju između CAL i mutantnih CFTR proteina je peptid ili peptidomimetik opisan u objavljenoj US patentnoj prijavi br. US2014/0100155 A1.
[0575] U drugom izvođenju, gore navedene farmaceutske kompozicije sadrže farmaceutski prihvatljiv prolek jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0576] U jednom aspektu, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti davane pacijentu jednom dnevno ili na svaka oko dvadesetčetiri časa. Alternativno, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti davane pacijentu dva puta dnevno. Alternativno, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti davane na oko dvanaest sati. Ove farmaceutske kompozicije su davane kao oralne formulacije koje sadrže oko 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, ili 400 mg jedinjenja formule I. U ovom aspektu, faremaceutske kompozivije dalje sadrže filter; sredstvo za dezintegraciju; površinski aktivno sredstvo; vezujuće sredstvo; ili lubricans, ili njegove kombinacije.
[0577] Takođe će biti jasno da farmaceutske kompozicije prema pronalasku, uključujući prethodno opisane farmaceutske kompozciije koje sadrže kombinacije, mogu biti korišćene u kombinovanim terapijama; tj, kompozicije mogu biti davne konkurentno sa, pre ili nakon, jednog ili više željenih terapeutskih sredstava ili medicinskih postupaka.
[0578] Ove kombinacije su korisne za lečenje ovde opisanih bolesti uključujući cističnu fibrozu. Ove kombinacije su takođe korisne u ovde opisanim kitovima.
[0579] Količina prisutnih dodatnih terapeutskih sredstava u ili sa kompozicijama prema ovom pronalasku neće biti veća od normalno davane količine u kompozciijama koje sadrže to terapeutsko sredstvo kao jedinu aktivnu materiju. Poželjno količina dodatnog terapeutskog sredstva u sada opisanim kompozicijama će biti u opsegu od oko 50% do 100% normalno prisutne količine u kompoziciji koja sadrži to sredstvo kao jedino terapeutsko sredstvo.
Terapeutske upotrebe jedinjenja formule I-Ij i njihove farmaceutske kompozicije
[0580] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku mogu biti korišćene u postupku lečenja, ublažavanja ozbiljnosti, ili simptomaskog lečenja bolesti kod pacijenata, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde je bolest izabrana između cistične fibroze, astme, pušenjem izazvanog COPD, hroničnog bronhitisa, rinosinuzitisa, konstipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa , muškog steriliteta izazvanog kogenitalnim bilateralnim odsustvom smenovoda (CBAVD), blage plućne bolesti, idiopatskog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonarne aspergiloze (ABPA), bolesti jetre, naslednog enfizema, nasledne hemohromatoze, nedostaka koagulacije – fibrinoliza , kao što je C deficijencija i nasledni angioedem tipa 1, nedostaci pri obradi lipida (kao što je familijarna hiperholesterolemija, hilomikronemija tipa 1 i abetalipoproteinemija), bolest nagomilavanja lipozoma (kao što je bolest I-ćelija/pseudo-Hurler), mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipa II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, dijabetes melitus, Laronov patuljasi rast, deficijencija mijeloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanozis CDG tipa 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenezis imperfekta, nasledna hipofibrinogenemija, ACT deficiijencija, dijabetes insipidus (DI), neurohipofizini DI, nefrogeni DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativna bolest (kao što je Alzhajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna sklerza, progresivna supranuklearna paraliza, i Pikova bolest), nekolikoneuroloških poremećaja poliglutamina (kao što je Huntington-ova, spinocerebelarna ataksija tipa I, spinalna i bulbarna muscularna atrofija, dentatorubralna palidoluzijalna atrofija, i miotonična distrofija), spongiformne encefalopatije (kao što je nasledni Creutzfeldt-Jakob-ova boelst (usled nedostataka obrade proteina)), Fabrijeva bolest, Gerstmann-Straussler-Scheinker sindrom, COPD, bolest suvog oka, ili Sjogrenova bolest, osteoporoza, osteopenija, zarastanje kostiju i rast kosti (uključujući obnavljanje kosti, regeneraciju kosti, smanjenje resorpcije kosti i povećanje koštanih naslaga), Gorham-ov sindrom, patije hloridnih kanala kao što je kogenitalna miotonija (Thomson-ovi i Becker-ovi oblicis), Bartter-ov sindrom tipa III, Dent-ova bolest, epilepsija, bolest nagomilavanja lipozama, Angelmanov sindrom, i primarna cilijarna diskinezija (PCD), izraz za nasledne poremećaje strukture i/ili funkcije cilja, uključujući PCD sa situs inversus (takođe poznat kao Kartagenerov sindrom ), PCD bez situs inversus i cilijarna aplazija .
[0581] U drugom izvođenju, postupak lečenja, ublažavanje ozbiljnosti, ili lečenje simptoma bolesti kod pacijenta prema pronalasku obuhva davanje efikasne količine farmaceutske kompozcije prema proanalasku, uz uslov da u formuli I i pratećim definicijama: i) kada je prsten A indol, n nije nula i prstenovi B i C su aril nesupstituisan sa CF3ili halo; ii) kada prsten A je pirazol, n nije nula; iii) kada prsten A je piridil, delovi prstena B i prstena C su supstituisani u položajima 2- i 3- piridil prstena, zamenjivo; i iv) kada prsten A je imidazol, dep prstena B je supstituisan u položaju 2- prstena imidazola .
[0582] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema pronalasku mogu biti korišćene u postupku lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili lečenju simptoma bolesti kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, pri ćemu je bolest izabrana između generalizovane epilepsije sa febrilnim napadima plus (GEFS+), generalizovane epilepsije sa febrilnim i afebrilnim napadima, miotonije, kogenitalne paramiotonije, kalijumom pogoršane miotonije, hiperkalemične periodične paralize, LQTS, LQTS/Brugada sindroma, autozomalno-dominantnog LQTS sa gluvoćom, autozomalno-recesivnog LQTS, LQTS sa dismornim karakterisitkama, kongenitalne i stečene LQTS, Timothy-ijevog sindrom, perzistentne hiperinsulinemije hipolglikemija odojčeta, proširene kardiomiopatije, autozomalno-dominantne LQTS, Dent-ove boelsti, osteopetroze, Bartter-ovog sindroma tipa III, bolesti centralnog jezgra, malignne hipertermije, i kateholaminrgične polimorfne tahikardije .
[0583] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prikazanog pronalaska mogu biti korišćene u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenata koji obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde paciejnt poseduje CFTR genetsku mutaciju N1303K, ΔI507, ili R560T.
[0584] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prikazanog pronalaska se odnose na ili mogu biti korišćene u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetičku mutaciju G551D. U drugom izvođenju, pacijent je homozigotan u G551D. U drugom izvođenju, pacijent je heterozigotan u G551D. U drugom izvođenju, pacijent je heterozigotan u G551D, gde druga CFTR genetska mutacija je bilo koja od F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 711+1G->T. U drugom izvođenju, pacijent je heterozigotan u G551D, gde druga CFTR genetska mutacija je F508del. U drugom izvođenju, pacijent je heterozigotan u G551D, gde druga CFTR genetska mutacija je R117H.
[0585] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prikazanog pronalaska mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetic mutacija F508del. U drugom izvođenju, pacijen je homozigotan u F508del. U drugom izvođenju, pacijent je heterozigotan u F508del. U drugom izvođenju, pacijent je heterozigotan u F508del, gde druga CFTR genetska mutacija je bilo koja od G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 711+1G->T. U drugom izvođenju, pacijent je heterozigotan u F508del, gde CFTR genetska mutacija je G551D. U drugom izvođenju, pacijent je heterozigotan u F508del, gde druga CFTR genetska mutacija je R117H.
[0586] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G.
[0587] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R. U jednom izvođenju ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja CFTR koji obuhvataju davanje jedinjenja 1 pacijentu koji imaju humanu CFTR mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanje ozbilljnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V i G1069R. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u transportu hlorida u odnosun a osnovnu liniju hloridnog transporta.
[0588] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak izaziva porast u transportu hlorida koji je veći ili jednak 10% iznad osnovne linije hloridnog transporta .
[0589] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0590] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između F508del, R117H, i G551D.
[0591] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između F508del, R117H, i G551D. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N, i humanu CFTR mutaciju izabranu između F508del, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja ozbiljnosti, ili lečenje simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između F508del, R117H, i G551D. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak izazva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na osnovnu liniju hloridnog transporta .
[0592] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H, i humanu CFTR mutaciju izabranu između F508del, R117H, i G551D. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak izaziva porast u transportu hlorida koji je veći ili jednak 10% iznad osnovne linije hloridnog transporta.
[0593] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prikazanog pronalaska mogu biti korišćene u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između F508del, R117H, i G551D. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T, i humanu CFTR mutaciju izabranu između F508del, R117H, i G551D. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između F508del, R117H.
[0594] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između F508del, R117H, i G551D.
[0595] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V i G1069R. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u trnsportu hlorida u odnosuna osnovnu liniju hloridnog transporta.
[0596] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak izaziva porast u transportu hlorida koji je veći ili jednak 10% iznad osnovne linije hloridnog transporta.
[0597] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbiljnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0598] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između F508del, R117H, i G551D, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između F508del, R117H, i G551D.
[0599] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R, i jedna ili više humanih CFTR mutacija izabranih između F508del, R117H, i G551D. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N, i jedne ili više humanih CFTR mutacija izabranih između F508del, R117H, i G551D. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V i G1069R, i jednu ili više CFTR mutacija izabranih između F508del, R117H, i G551D. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u transportu hlorida u odnosu na relativnu osnovnu liniju hloridnog transporta .
[0600] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između F508del, R117H, i G551D. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak izaziva porast u transportu hlorida koji je veći ili jednak 10% iznad osnovne linije hloridnog transporta.
[0601] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između F508del, R117H, i G551D. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između F508del, R117H, i G551D. U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između F508del, R117H, i G551D.
[0602] U jednom aspektu, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja, ublažavanja ozbilnosti, ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta koji obuhvataju davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između slike 1.
[0603] U izvesnim izvođenjima, kompozicija prema prikazanom pronalasku je korisna u lečenju, ublažavanju ozbiljnosti ili lečenju simptoma cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju zaostalu CFTR aktivnost u apikalnoj membrani respiratornog i nerespiratornog epitela . Prisutvo zaostale CFTR aktivnosti na epitelnoj površini može biti lako detektovana korišćenjem postupaka poznatih u stanju tehnike, npr., standardnim elektrofiziološkim, biohemijskim, ili histohemijskim tehnikama. Takvi postupci identifikuju CFTR aktivnost pomoću in vivo ili ex vivo elektrofizioloških tehnika, merenja koncetracije Cl<->u znoj ili pljuvački, ili ex vivo biohemijskim ili histohemijskim tehnikama praćenja gustine na površini ćelija. Korišćenje takvih postupaka, zaostala CFTR aktivnost može biti lako detektovana kod pacijenata heterozigotnih ili homozigotnih za raznovrsne različite mutacije, uključujući pacijente homozigotne ili heterozigotne za većinu uobičajenih mutacija , F508del, kao i za druge mutacije kao što je G551D mutacija, ili R117H mutacija. U izvesnim izvođenjima, kompozicije prikazanog pronalaska su korisne u lečenju, ublažavanju ozbiljnosti, ili lečenju simptoma cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju malo ili su bez zaostale CFTR aktivnosti. U izvesnim izvođenjima, kompozicije prikazanog pronalask su korisne za lečenje, ublažavanje siozbiljnosti, ili lečenje simptoma cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju malo ili su bez zaostale CFTR aktivnosti u apikalnoj membrani respiratornog epitela .
[0604] U drugom izvođenju, kompozicije prikazanog pronalaska su korisne u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuje zaostalu CFTR aktivnost korišćenjem farmakoloških postupaka. U drugom izvođenju, kompozicije prikazanog pronalaska su korisne u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata koji ima zaostalu CFTR aktivnost pomoću genske terapije. Takvi postupci povećavaju prisutnu količinu CFTR na ćelijskoj površini, tako indukujući, a dosad odsutnu CFTR aktivnost kod pacijenta ili povećavanje postojećih nivoa zaostale CFTR aktivnosti kod pacijenta.
[0605] U jednom izvođenju, kompozicije prikazanog pronalaska su korisne u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata u okviru izvesnih genotipova koji pokazuju zaostalu CFTR aktivnost, npr., mutaciju klase I (nije sintetisan), mutaciju klase II (pogrešno savijanje), mutaciju klase III (smanjenu regulaciju ili provođenje (eng. gating), mutaciju klase IV (izmenjenu provodljivost), ili mutaciju klase V (smanjenu sinteze).
[0606] U jednom izvođenju, kompozicije prikazanog pronalaska su korisne u lečenju, ublažavanju ozbiljnosti , ili lečenju simptoma cistične fibroze kod pacijenata u okviru izvesnih kliničkih fenotipova , npr., umerenih do blagih kliničkih fenotipova koji su tipično u korelaciji sa količinom zaostale CFTR aktivnosti u apikalnim membranama epitela. Takvi fenotipovi uključuju pacijente koji imaju suficijentnost pankreasa .
[0607] U jednom izvođenju, kompozicije prikazanog pronalaska su korisne u lečenju, ublažavanju ozbiljnosti, ili lečenju simptoma pacijenata kod kojih je dijagnozirana suficijentost pankreasa, idiopatski pankreatitis i kogenitalno bilateralno nepostojanje smenovoda, ili blage bolesti pluća gde pacijent pokazuje zaostalu CFTR aktivnost.
[0608] U jednom izvođenju, kompozicije prikazanog pronalaska su korisne u lečenju, ublažavanju ozbiljnosti ili lečenja simptoma pacijenta kod kojih je dijagnozirana suficijencija pankreasa, idipoatski pankreatitis i kogenitalno bilateralno nepostojanje semenovoda, ili blaga bolest pluća gde pacijent ima prirodni tip CFTR.
[0609] Pored cistične fibroze, modulacija aktivnosti CFTR može biti korisna za druge bolesti koje nisu direktno uzrokovane mutacijama CFTR, kao što su bolesti lučenja i druge bolesti savijanja proteina u kojima posreduje CFTR. Ovo uključuje, ali nije ograničeno samo na njih, hronične obstruktivne bolesti pluća (COPD), bolest suvog oka, i Sjögren-ov sindrom. COPD je karakterisana ograničenjem disanih puteva koji je progresivno i nije u potpunosti reverzibilabr. Ograničenje disajnih puteva je usled hipersekrecije mukusa, emfizema, i bronhiolitisa. Aktivatori mutantnog ili prirodnog CFTR nude potencijalni trerman hipersekrecije mukusa i pogoršanog mukocijlarnog klirensa koji je uobičajen u COPD. Specifično, povečanje sekrecije anjona duž CFTR može olakšati transport tečnosti u površinsku tečnost disajnih puteva da hidrira mukus i optimizira viskoznost pericilijarne tečnosti. Ovo će voditi povećanom mukocilijarnom klirensu i smanjenju u simptomima u vezi sa COPD. Bolest suvog oka je karakterisana smanjenjem u proizvodnji suza i abnormalnim profilima lipida, proteina i mucina suznog filma. Postoji mnogo uzroka suvog oka, od kojih neki uključuju starost, Lasikovu operaciju oka, artritis, lekove, hemijske/termičke opekotine, alergije, i bolesti, kao što su cistična fibroza i Sjögrens-ov sindrom. Povečano lučenje anjona pomoću CFTR bi pospešilo transport fluida iz endotelijalnih ćelija rožnjače i žlezda za lučenje koje okružuju oko da povećaju hidrataciju rožnjače. Ovo bi pomoglo u ublažavanju simptoma koji su u vezi sa bolešću suvog oka. Sjögrens-ov sindrom je autoimuna bolest u kojoj imuni sistem napada žlezde koje proizvode vlagu u celom telu, uključujući oko, usta, kožu, respiratorno tkivo, jetru, vaginu i crevo. Simptomi uključuju suvo oko, usta, i vaginu, kao i bolesti pluća. Bolest je takože u vezi sa reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom, sistemskom sklerozom, i polimipositisom/dermatomiozitisom. Neispravan transport proteina se veruje da izaziva bolest za koji su opcije za lečenje ograničene. Pojačivači ili induktori CFTR aktivnosti mogu hidratisati različite organe koji su napadnuti bolešću i pomoći ulažavanju sa njima vezanih simptoma.
[0610] U jednom izvođenju, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku pojačavanja ili izazvanja aktivnosti anjonskih kanala in vitro ili in vivo, koji obuhvata dovođenje u kontakt kanala sa kompozicijom prema prikazanom pronalasku. U drugom izvođenju, anjonski kanal je hloridni kanal ili bikarbonatni kanal. U drugom izvođenju, anjonski kanal je hloridni kanal.
[0611] Tačna potrebna količina će zavisisti od subjekta do subjekta, što će zavisisti od vrste, starosti i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, određenog sredstva, njegovog načina davanja i sličbr. Jedinjenja prema pronalasku su poželjno formulisana u dozni jednični oblik radi lakoće davanja i ujednačenosti doze. Izraz " jedinični dozni oblik " kako je ovde korišćeno odnosi se na fizički odvojene jedinice sredstva koje je pogodno za lečenje pacijenta. Međutim, zna se da ukupna dnevna doza za upotrebu jedinjenja i kompozicija prema pronalasku će biti određena od strane lekara u okviru dobre medicinske prakse. Nivo specifične efikane doze za bilo kog određenog pacijenta ili organizam će zavisiti od različitih faktora uključujući poremećaje koji se leče i ozbiljnost stanja poremećaja; aktivnost specifično korišćenih jedinjenja; specifične korišćene kompozicije; starosti, telesne mase, opšteg zdravlja, pola i ishrane pacijenta; vremena davanja, načina davanja, i brzine ekskrecije specifično korišćenog jedinjenja; trajanja lečenja; lekova korišćenih u kombinaciji ili slučajno sa specifično korišćenim jedinjenjima, i slični faktori dobro poznati u oblasti medicine. Izraz “pacijent”, kako je ovde korišćeno, označava životinju, poželjno sisaru, i najpoželjnije čoveka.
[0612] Poslednjih godina brojni pokušaji su učinjeni da se cistična fibroza leči genskom terapijom. Genska terapeija je umetanje, menjanje ili uklanjanje gena u ovkiru ćelija pojedinca i bioloških tkiva da bi se lečeila bolest. To je tehnika za korekciju defektnih gena koji su odgovorni za razvoj bolesti. Najuobičajeni oblik genske terpije uključuje umetanje funkcionalnih gena u nespecifikovane genomske lokacije u cilju zamene mutiranih gena, sa drugim oblicima, ali drugi oblici uključuju direktno korigovanje mutacije ili modifikovanje normalnih gena koji omogućavaju virusnu infekciju. Mada je tehnologija još uvek u razvoju, korišćena je sa izvesnim uspehom.
[0613] Cistična fibroza je dobar kandidat za gensku terapiju jer je primarno uzrokovana mutacijama u jednom genu . Normalna kopija gena može biti dostavljna pacijentima pomoću lokalnog davanja u pluća, koje ne zahteva invazivne tehnike ili operaciju. Prilaz komplementarnosti gena bi takođe direktno ciljao uzork bolesti i mogao bi ispraviti mnogo apsekata kompleksne patologije pluća.
[0614] Uskoro posle kloniranja CFTR gena, dokaz principa je ustanovljen kada je nedostatak provodljivosti Cl korigovan posle davanja funkcionalne kopije humanonog prirodnog - CFTR DNK ćelijama izolovanim od pacijenata sa cističnom fibrozom. Do danas, brojna ispitivanja za gensku terapiju cistične fibroze su testirana na ljudima. Ova rana ispitivanja se tiču uglavnom pitanja sigurnosti.
[0615] U jednom izvođenju, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćeni u postupku lečenja cistične fibroze koji obuhvata davanje pacijentu jedinjenja formule Ib-iii zajedno sa genskom terapijom. Genska terapija se može naći u objavljenoj međunarodnoj prijavi patenta br. WO2013061091. Davanje može bit pre, istovremeno ili nakon davanja jedinjenja formule Ib-iii, ili bilo koje farmaceutske kompozicije prikazanog pronalska.
[0616] U drugom izvođenju, genska terapija predstavlja davanje pacijentu 1 mL do manje od 10 mLs kompleksa (i) plazmida bez nevirusnog CpG dinukleotida koji sadrži nukleinsku kiselinu koja kodira CFTR polipeptid operativno vezan za hCEF1 promoter, gde je plazmid u koncentraciji od 2 mg/mL do 3 mg/mL, i (ii) GL67A lipidne smeše u koncentraciji od 10 mg/mL do 20 mg/mL.
[0617] U jednom izvođenju, genska terpaija je davana pacijentu sa cističnom fibrozom pre, istovremeno ili nakon davanja farmaceutske kompozicije koja sadrži (i) jedinjenje formule Ib-iii i (ii) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu.
[0618] U jednom izvođenju, genska terapija je davana pacijentu sa cističnom fibrozom, pre, istovremeno ili posle davanja farmaceutske kompozicije koja sadrži (i) jedinjenje formule Ib-iii i (ii) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid.
[0619] U jednom izvođenju, genska terapija je davana pacijentu sa cističnom fibrozom, pre, istovremeno ili posle davanja farmaceutske kompozicije koja sadrži (i) jedinjenje formule Ib-iii i (ii) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu.
[0620] U jednom izvođenju, genska terapija je davana pacijentu sa cističnom fibrozom, pre, istovremeno ili posle davanja farmaceutske kompozicije koja sadrži (i) jedinjenje formule Ib-iii; (ii) 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankaroksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu; i (iii) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0621] U jednom izvođenju, genska terapija je davana pacijentu sa cističnom fibrozom, pre, istovremeno ili posle davanja farmaceutske kompozicije koja sadrži (i) jedinjenje formule Ib-iii; (ii) (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid; i (iii) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0622] U jednom izvođenju, genska terapija je davana pacijentu sa cističnom fibrozom, pre, istovremeno ili posle davanja farmaceutske kompozicije koja sadrži (i) jedinjenje formule Ib-iii; (ii) 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankaroksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu; i (iii) N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
Kitovi
[0623] U još jednom aspektu, prikazani pronalazak predstavlja kit koji sadrži jedinjenje i/ili farmaceutski kompoziciju prema prikazanom pronalasku i instrukcije za njegovu upotrebu.
[0624] U drugom izvođenju, kitovi prema prikazanom pronalasku dalje sadrže jedno ili više dodatinih terapeutskih sredstava. U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodialatatora, antibiotika, anti-infektivnog sredstva, CFTR modulatora, ili anti-inflamatornog sredstva. U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR modulator. U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR korektor.
[0625] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0626] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0627] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je
,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0628] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je CFTR potencijator.
[0629] U drugom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0630] U drugom izvođenju, dodatna terapeutska sredstva su CFTR korektor i CFTR potencijator.
[0631] U drugom izvođenju, dodatna terapeutska sredstva su
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0632] U drugom izvođenju, dodatna terapeutska sredstva su
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0633] U drugom izvođenju, dodatna terapeutska sredstva su
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0634] U drugom izvođenju, kitovi prema prikazanom pronalasku su kitovi jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija prema prikazanom pronalasku i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava koja su u odvojenim sudovima.
[0635] U drugom izvođenju, kitovi prema prikazanom pronalasku su kitovi jedinjenja ili farmaceutskih kompozicija prema prikazanom pronalasku i jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava koji su u istom sudu.
[0636] U drugom izvođenju, sud je bočica, fiola ili blister pakovanje , ili njihova kombinacija.
[0637] Bilo gde u prikazanoj prijavi gde jedinejnja ne opisuje pravilno strukturu jedinjenja, strukture zamenjuju ime.
PRIMERI
PREPARAT 1: N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-3-karboksamid
(Jedinjenje 26)
[0638] Korak 1: 6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karbonitril
[0639] 2,2-Dimetilpropanska kiselina (50. mL, 870 mmol), 2-hloropiridin-3-karbonitril (30 g, 220 mmol) i AgNO3(9.2 g, 54 mmol) su suspendovani u 10% vod. H2SO4(300 mL). Rastvor amonijum peroksidisulfata (91 g, 430 mmol) i vode (480 mL) je dodat u smešu u kapima pomoću kapalice. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. pH reakcione smeše je podešen na ~8-9 sa 30% NH4OH (~250 mL) i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 300 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni preko natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-25% etil acetat/heksani) da bi se dobio 6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karbonitril (37 g, 83%) kao bistro ulje koje očvrsštava stajanjem.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač.194.1, nađeno 195.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.66 min (3 min ciklus).
[0640] Korak 2: 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-3-karbonitril
[0641] Smeša 6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karbonitrila (400. mg, 2.06 mmol), (2,4,6-trimetilfenil)boronske kiseline (506 mg, 3.08 mmol), Pd(dppf)2Cl2*CH2Cl2(75 mg, 0.10 mmol), NaHCO3(173 mg, 2.06 mmol) i DME (2 mL) je zagrevana na 120 °C u mikrotalasnom reaktoru u toku 30 min. Smeša je razdeljena između CH2Cl2i vode. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(2x). Spojeni organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-20% etil acetat/heksani) da bi se dobio 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-3-karbonitril (225 mg, 39%). ESI-MS m/z izrač.278.2, nađeno 279.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.84 min (3 min ciklus).
Korak 3: 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-3-karboksilna kiselina
[0642]
[0643] Smeša 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-3-karbonitrila (225 mg, 0.808 mmol), KOH (2.0 mL 4.0 M, 8.0 mmol) i EtOH (2.3 mL) je zagrevana na 90 °C u toku 2.5 d. Smeša je zakišeljena sa konc. HCl do ~pH 2 pre nego što je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobila 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-3-karboksilna kiselina (40 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.297.2, nađeno 298.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.77 min (3 min ciklus).
Korak 4: N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 26)
[0645] Natrijum (3-nitrofenil)sulfonilazanide (60. mg, 0.27 mmol) je dodat u smešu 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-3-karboksilne kiseline (40. mg, 0.13 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksida (51 mg, 0.13 mmol) i N,N-dimetilformamida (800.0 µL) na sobnoj temperaturi. Omogućeno je da se smeša meša na 70 °C u toku noći pre nego je proceđena i podvrgnuta preparativnoj -HPLC (10-99% acetonitril/vod sa 0.05% HCl ) da bi se dobio nitro intermedijer, 6-terc-butil-N-(3-nitrofenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-3-karboksamid. Nnitro intermedijer je sakupljen sa sirćetnom kiselinom (1 mL) pre dodavanja Zn (8.8 mg, 0.13 mmol) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min pre nego je proceđena. Filtrat je podvrgnut preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 26) (13 mg, 22%). ESI-MS m/z izrač. 451.2, nađeno 452.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.81 min (3 min ciklus).
PREPARAT 2: N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-hlorofenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 223)
Korak 1: 6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karboksamid
[0646]
[0647] U smešu 6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karbonitrila (6.81 g, 35.0 mmol) i NaOH (38.5 mL 1.0 M, 38.5 mmol) u EtOH (175 mL) polako je dodat vodonik peroksid (19.9 mL 30% mas/v, 175 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 45 min. pre dodavanja dodatnog vodonik peroksida (19.9 mL 30% mas./v, 175 mmol). Posle 1 h, smeša je polako zaustavljena sa zasićenim rastvorom natrijum bisulfita, razblažena sa vodom, i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni da bi se dobio 6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karboksamid (7.21 g, 97%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.212.1, nađeno 212.9 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.46 min (1 min ciklus).
Korak 2: 6-terc-butil-2-hloro-N-(3-nitrofenil)sulfonil-piridin-3-karboksamid
[0648]
[0649] U rastvor 6-(terc-butil)-2-hloronikotinamida (3.19 g, 15.0 mmol) i 3-nitrobenzensulfonil hlorida (3.32 g, 15.0 mmol) u THF (100.0 mL) polako je dodat NaH (1.80 g, 60%, mas/mas, 45.0 mmol) u porcijama. Smeša je omogućeno da se meša u toku 2h na sobnoj temperaturi pre nego što je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni. Ostatak je sakupljen sa dietil etrom. Čvrste supstance su proceđene, isprane sa dietil etrom, i osušene pod vakuumom. Filtrat je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (1-11% metanol/CH2Cl2). Dve frakcije (čvrste supstance iz etra i proizvoda iz kolone) su spojne da bi se dobio 6-(terc-butil)-2-hloro-N-((3-nitrofenil)sulfonil)nikotinamid (3.56 g, 60%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.397.1, nađeno 398.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.66 min (1 min ciklus).
Korak 3: N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karboksamid
[0650]
[0651] U rastvor 6-(terc-butil)-2-hloro-N-((3-nitrofenil)sulfonil)nikotinamida (1.40 g, 3.52 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (140 mL) dodat je cink (5.76 g, 88.0 mmol). Reakciona smeša je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h pre nego što je proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na koloni od silikagela (0-5% metanol/CH2Cl2) da bi se dobio N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karboksamid (1.12 g, 87%) kao narandžasta lepljiva pena. ESI-MS m/z izrač.367.1, nađeno 368.6 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.09 min (3 min ciklus).
Korak 4: N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-hlorofenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 223)
[0652]
[0653] U (4-hlorofenil)boronsku kiselinu (26 mg, 0.16 mmol) dodat je rastvor N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karboksamida (50. mg, 0.14 mmol) u DMA (0.5 mL). Na2CO3(136 µL, 2.0 M, 0.27 mmol) i adukt dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometana (5 mg, 0.007 mmol) su dodati i sud je zatopljen pod gasovitim azotom i zagrevan zračenjem mikrotalasima na 120 °C u toku 20 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, proceđena i podvrgnuta preparativnoj-HPLC (10-99% voda/CH3CN sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-hlorofenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 223) (15 mg, 25%). ESI-MS m/z izrač. 443.1, nađeno 444.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.81 min (3 min ciklus).
[0654] Sledeća jedinjenja su sintetizovana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-terc-butilfenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 252),
N-(3-aminofenil)sulfonil-8,8-dimetil-2-fenil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 685),
(3-aminofenil)sulfonil-[8,8-dimetil-2-(p-tolil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karbonil]azanid (Jedinjenje 1231), N-(4-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(cikloheksen-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 880),
N-(4-aminofenil)sulfonil-8,8-dimetil-2-fenil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 1190), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(4-fluorofenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 417),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-indan-5-il-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 308),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(3,4-dimetilfenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 274),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(3-terc-butilfenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 229),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 52),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-izopropilfenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 314),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-etilfenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 359),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-[4-(trifluorometil)fenil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 129), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(3-fluoro-5-metil-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 237), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 301),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-fluoro-3-metil-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 177), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(3-fluoro-4-metil-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 349), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4-dimetilfenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 5),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(m-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 282),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-fluorofenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 46),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2-fluoro-5-metil-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1350) (Jedinjenje 1350),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(3,4-difluorofenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1217),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(o-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1036),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-metoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 550),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2-fluoro-4-metil-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1331), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-fenil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 542), i
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(3,4-difluorofenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1217).
PREPARAT 3: N-(benzensulfonil)-6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 74)
Korak 1: 6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karboksilna kiselina
[0655]
[0656] Rastvor KOH (8.65 g, 154 mmol) u vodi (25 mL) je dodat u rastvor 6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karbonitrila (5.00 g, 25.7 mmol) u izopropanolu (25 mL). Reakciona smeša je omogućeno da se meša na 90 °C u toku noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (75 mL) i ekstrahovana je sa vodenim NaOH (1 N, 3×75 mL). Spojeni vodeni slojevi su zakišeljeni do pH 3 sa dodavanjem vodenog HCl (1 N, 200 mL) i ekstrahovani su sa etil acetatom (2×75 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani da bi se dobio 6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karboksilna kiselina (5.25 g, 96%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.213.1, nađeno 214.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.09 min (3 min ciklus).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
Korak 2: 6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksilna kiselina
[0657]
[0658] 6-terc-Butil-2-hloro-piridin-3-karboksilna kiselina (1.35 g, 6.32 mmol) i p-tolilboronska kiselina (1.03 g, 7.58 mmol) su suspendovane u DMA (14 mL). Vodeni natrijum karbonat (6.3 mL 2.0 M, 13 mmol) je dodat, a zatim adukt dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan (231 mg, 0.312 mmol). Reakcioni sud je zatvoren pod azotom i zagrejan do 140 °C u toku 1.5 h u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (50 mL) i isprana je sa vodenim NaOH (1 M, 4×50 mL). Spojeni vodeni slojevi su zakišeljeni do pH 3 sa 1 N HCl i zatim ekstrahovani sa etil acetatom (5×50 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-30% etil acetat/heksan) da bi se dobio 6-terc-butil-2-(ptolil)piridin-3-karboksilna kiselina (740 mg, 43%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.269.1, nađeno 270.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.53 min (3 min ciklus).
[0659] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetizovana pomoću gore opisanih postupaka :
8,8-dimetil-2-(p-tolil)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-karboksilna kiselina.
[0660] Korak 3: N-(benzensulfonil)-6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 74)
[0661] U benzensulfonamid (23 mg, 0.14 mmol) je dodat 6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksilna kiselina (35 mg, 0.13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (400 µL). Rastvor N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksida (54 mg, 0.14 mmol) u N,N-dimetilformamidu (125 µL) je dodat, a zatim čvrsti kalijum karbonat (54 mg, 0.39 mmol). Reakciona smeša je omogućeno da se meša na 80 °C u toku 1 h. Dodatni N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (0.5 ekv.) je dodat i reakciona smeša je omogućeno da se meša u toku noći nat 80 °C. Smeša je ohlađena, proceđena i podvrgnuta preparativnoj-HPLC (10-99% voda/acetonitril sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio N-(benzensulfonil)-6-terc-butil-2-(ptolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 74) (28 mg, 53%). ESI-MS m/z izrač. 408.2, nađeno 409.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.93 min (3 min ciklus).
[0662] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetizovana pomoću ovde opisanih postupaka :
6-terc-butil-N-(3-etilfenil)sulfonil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 50),
6-terc-butil-N-(3-metoksifenil)sulfonil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 327),
6-terc-butil-N-(4-metoksifenil)sulfonil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 206),
6-terc-butil-N-(4-cijanofenil)sulfonil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 288),
6-terc-butil-2-(p-tolil)-N-(2-piridilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 407),
6-terc-butil-2-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 632),
6-terc-butil-N-[(5-metil-2-piridil)sulfonil]-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1355),
6-terc-butil-N-(2-cijanofenil)sulfonil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 623),
6-terc-butil-N-(2-metoksifenil)sulfonil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1124),
N-(4-aminofenil)sulfonil-8,8-dimetil-2-(p-tolil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 1307),
6-terc-butil-N-(2-hidroksifenil)sulfonil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1175),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(p-tolil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 444), 8,8-dimetil-2-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 1292),
6-terc-butil-N-(4-hidroksifenil)sulfonil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 809),
6-terc-butil-N-(3-hidroksifenil)sulfonil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1265),
6-terc-butil-N-[(6-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 512),
N-[(6-amino-3-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(p-tolil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 635), 6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-2-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 849), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 722),
6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 798),
6-terc-butil-N-(1H-pirazol-4-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 401),
6-(4-fluorofenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 518), N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 423),
6-terc-butil-N-[[6-(difluorometil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 501),
N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2,6-bis(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 524),
6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 861),
6-terc-butil-N-[(6-metoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 75), and
N-(4-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 297).
PREPARAT 4: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 58)
[0663] Korak 1: 6-terc-butil-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid
[0664] N,N-diizopropil etil amin (104 µL, 0.5940 mmol) je dodat u smešu 6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksilne kiseline (80. mg, 0.30 mmol), 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (58 mg, 0.33 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksida (136 mg, 0.356 mmol) i N,N-dimetilformamida (800 µL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 70 °C u toku noći pre nego je ohlađena. Smeša je razdeljena između etil acetata i 1N HCl. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Spojene organske supstance su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad natrijum sulfata, proceđene, i koncentrovane. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-20% etil acetat/heksani) da bi se dobio 6-terc-butil-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (66 mg, 38%) kao žućkasta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.427.1, nađeno 428.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 min (1 min ciklus).
Korak 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 58)
[0665]
[0666] Smeša 6-terc-butil-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamida (55 mg, 0.13 mmol) i NH4OH (30%, 860 µL) je zagrevana na 150 °C u toku 30 min u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 58) (17 mg, 31%). ESI-MS m/z izrač.424.2, nađeno 425.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.63 min (3 min ciklus).
[0667] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetizovana pomoću ovde opisanih postupaka :
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(m-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 31),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(ciklopenten-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 529),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(cikloheksen-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 478),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksifenil)-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 409),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(4-fluorofenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 417),
i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-fenil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 334).
PREPARAT 5: 6-fenetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina
Korak 1: metil 6-hloro-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat
[0668]
[0669] NaH (60%, 2.13 g, 53.3 mmol) je dodat u rastvor 2,4,6-trimetilfenola (6.60 g, 48.5 mmol) i N,N-dimetilformamida (150 mL) na 0 °C. Smeša je mešana u toku 15 min pre nego je rastvor metil 2,6-dihloronikotinata (10.0 g, 48.5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (20 mL) dodat u kapima. Smeša je omogućeno da se meša u toku 1 h na sobnoj temperaturi pre nego što je dodata voda. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-50% CH2Cl2/heksani) da bi se dobio metil 6-hloro-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (3.58 g, 24%). ESI-MS m/z izrač.
305.1, nađeno 306.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.87 min (1 min ciklus).
Korak 2: metil 6-phenetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat
[0670]
[0671] Bromo-(2-feniletil)cink (3.9 mL 0.5 M, 2.0 mmol) i adukt dihloro[1,1'bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometana (36 mg, 0.049 mmol) su mešani na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u toku 20 min. Metil 6-hloro-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (150 mg, 0.49 mmol) je dodat u reakcionu smešu i zatim je zagrejan na 150 °C u toku 10 minuta u mikrotalasnom reaktoru . Zasićeni vodeni rastvor dinatrijumove soli etilendiamintetrasirćetne kiseline (2 mL) i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida su dodati u reakcionu smešu. Posle mešanja u toku 30 minuta, slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni organski slojevi su upareni do suvog i ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (20-80% acetonitril/voda sa 5 mM HCl) da bi se dobio metil 6-(2-feniletil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (56 mg, 31%). ESI-MS m/z izrač. 375.2, nađeno 376.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.87 min (1 min ciklus).
Korak 3: 6-fenetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina
[0672]
[0673] Metil 6-(2-feniletil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (56 mg, 0.15 mmol) je rastvoren u metanolu (5mL). NaOH (245 µL 4.0 M, 0.98 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač je uklonjen i pH ostatka je podešen na ~3 sa 1N HCl. Talog je proceđen, ispran sa vodom i osušen da bi se dobio 6-fenetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (21 mg, 36%). ESI-MS m/z izrač.361.2, nađeno 362.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.77 min (1 min ciklus).
[0674] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka : 6-benzil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina.
PREPARAT 6: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 228)
Korak 1: 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karbonitril
[0675]
[0676] 6-terc-Butil-2-hloro-piridin-3-karbonitril (5.00 g, 25.7 mmol), 2,4,6-trimetilfenol (3.50 g, 25.7 mmol), K2CO3(3.91 g, 28.3 mmol) i N,N-dimetilformamid (10 mL) su dodati u fiolu od 40 mL . Smeša je mešana u toku noći na 95 °C. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (10 mL) i ekstrahovana je sa etil acetatom (3 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-20% etil acetat/heksani) da bi se dobio 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karbonitril (6.70 g, 84%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.294.2, nađeno 295.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.31 min (3 min ciklus).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 6H), 1.07 (s, 9H).
Korak 2: 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina
[0677]
[0678] Smeša 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karbonitrila (4.50 g, 15.3 mmol), KOH (5.15 g, 91.7 mmol), EtOH (135 mL) i H2O (32 mL) je zagrevana na 90 °C u toku noći. Dodatni KOH (2.00 g, 35.6 mmol) je dodat i smeša je zagrevana na 90 °C u toku noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, koncentrovana i zakišeljena do pH ~2 sa 2N HCl. Čvrste supstance su zatim koncentrovane pomoću ceđenja i smeštne u vakuum sušnicu na 50 °C u toku noći da bi se dobila 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (4.64 g, 96%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.04 (s, 9H).
Korak 3: 6-terc-butil-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid [0679]
[0680] N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (560 µL, 3.19 mmol) je dodat u smešu 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilne kiseline (500. mg, 1.56 mmol), 6-fluoropiridin-2-sulfonamida (309 mg, 1.76 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1--N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksida (728 mg, 1.91 mmol) i N,N-dimetilformamida (5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 70 °C u toku noći pre nego što je ohlađena. Smeša je razdeljena između etil acetata i 1N HCl. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Spojena organaska supstanca je isrpana sa rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-20% etil acetat/heksani), zatim drugom prečišćavanju pomoću hromatografije na koloni od silika gela (0-10% etil acetat/heksani) da bi se dobio 6-terc-butil-N-[(6-fluoro-2piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (230 mg, 23%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.471.2, nađeno 472.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.32 min (3 min ciklus).
Korak 4: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 228)
[0681]
[0682] 6-terc-Butil-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (77 mg, 0.16 mmol) je rastvoren u amonijum hidroksidu (10 mL 30 %mas/mas) i ozračen u mikrotalasnom reaktoru u toku 1 h na 150 °C. Smeša je uparena i sirovi materijal je prečišćen preparativnom -HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 5 µM HCl). Materijal je dalje prečišćen pomoću hromatografije na silikagelu (0-100% etil acetat/heksani) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 228) (27 mg, 35%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.05 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač.468.2, nađeno 469.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.11 min (3 min ciklus).
[0683] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
6-terc-butil-N-(1H-indol-4-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 275),
N-(benzensulfonil)-6-terc-butil-2-(2-izopropilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 147),
6-terc-butil-N-[[6-(dimetilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 468),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 853),
N-(4-aminofenil)sulfonil-6-(1-metilciklopropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1297),
N-(2-aminotiazol-4-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1294), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-metilciklopropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1310),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(1-metilciklopropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 854),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-(1-metilciklopropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 826),
6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 914),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-prop-1-inil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1172), 6-terc-butil-N-(2-metilpirazol-3-il)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 911), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 841), N-[[6-(2-hidroksietilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 595),
N-[[6-(dimetilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 869),
N-[[6-(2-aminoetilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1027),
N-[[6-(metilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1032), N-[[6-(2-dimetilaminoetilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1122),
N-[(6-cijano-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 771),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-metil-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1102),
6-terc-butil-N-[[6-(2-hidroksietilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 916),
6-terc-butil-N-[[6-(2-dimetilaminoetilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 947),
6-[[6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karbonil]sulfamoil]piridin-2-karboksilna kiselina (Jedinjenje 461),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[[6-(hidroksimetil)-2-piridil]sulfonil]-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1340),
N-[[6-(2-aminoetilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1054),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1137), N-(2-azidofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid,
6-metil-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 670),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-phenetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1253), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 621),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-benzil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1233), N-[[6-(izopropilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 482),
N-[[6-(2-metoksietilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (jedinjenje 372),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 182),
N-(benzensulfonil)-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 341),
6-terc-butil-N-[3-(metilamino)fenil]sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 289), 6-terc-butil-N-[3-(dimetilamino)fenil]sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 311), 6-terc-butil-N-(2-cijanofenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 78),
N-(benzensulfonil)-6-terc-butil-2-(1-metilindol-7-il)oksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 326), 6-terc-butil-N-(1-metilindol-4-il)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 146), N-[(6-amino-5-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid,
6-terc-butil-N-[(6-metoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 34), 6-terc-butil-N-(4-piridilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 117),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 235), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 590),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 778),
6-terc-butil-N-(2-metoksifenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 115), 6-terc-butil-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 191), 6-terc-butil-N-(2-piridilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 222),
N-[(2-amino-4-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 283), 6-terc-butil-N-[(2-metoksi-4-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 217), 6-terc-butil-N-(3-piridilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 330),
6-terc-butil-N-(3-metoksifenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 56), N-(benzensulfonil)-6-(trifluorometil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 244), 6-terc-butil-N-[(3-metoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 92), N-(benzensulfonil)-2-benziloksi-6-terc-butil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 130),
6-terc-butil-2-(2,4-dimetilfenoksi)-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 89), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4-dimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 204), N-(4-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 11), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(1-feniletoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 219),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 285),
N-[(5-amino-3-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 163), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2-metilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 296),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-cijano-2,6-dimetil-fenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 111), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4-dimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 251),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetilciklopentoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 503),
N-(benzensulfonil)-6-terc-butil-2-(3-metoksifenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 101),
6-terc-butil-N-[(6-okso-1H-piridin-2-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 305),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2-cijano-4,6-dimetil-fenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 221), N-(3-aminofenil)sulfonil-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 243), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-(trifluorometil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 96), 6-terc-butil-N-[(4-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 107),
N-(benzensulfonil)-6-terc-butil-2-(2-piridilmetoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 154),
6-terc-butil-N-[(2-okso-1H-piridin-4-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 113),
6-terc-butil-2-(2,4-dimetilfenoksi)-N-[(2-hidroksi-3-piridil)sulfonil]piridin-3-karboksamid, N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(trifluorometil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 175),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 246),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-ciklopropil-4-(trifluorometil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 54),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-fenoksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 272),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 13),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-metilciklopentoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 452),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-fenoksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 376),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[1-(3-fluorofenil)etoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 562),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(3-etiloxetan-3-il)metoksi]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 618),
N-[[6-(3-aminopropilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 982),
N-[[6-(ciklopropilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 594),
6-metil-N-[[6-(metilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 646),
N-[[6-(2-aminoetilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 792),
6-metil-N-[(6-morfolino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 883),
6-metil-N-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1018),
N-[[6-(dimetilamino)-2-piridil]sulfonil]-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1250),
2-(2,4-dimetilfenoksi)-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 1347),
2-(2,4-dimetilfenoksi)-8,8-dimetil-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 1246),
6-terc-butil-N-[(2-metoksi-6-metil-3-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1153),
8,8-dimetil-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 715),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(oxetan-2-ilmetoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 640),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(cikloheksoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 649),
2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 671),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-fenoksi-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 679),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-tetrahidropiran-3-iloksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 706),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metilfenoksi)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 738),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metilfenoksi)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 758),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2-cijano-4,6-dimetil-fenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 767),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,2-difluorociklopropil)metoksi]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 769),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[1-(o-tolil)etoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 782),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3-metiloxetan-3-il)metoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 824),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 829),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[1-(4-fluorofenil)etoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 867),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(oxetan-3-iloksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 872),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(1-feniletoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 874),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,2-dimetilciklopropil)metoksi]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 894),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(tetrahidropiran-4-ilmetoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 933),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4,4-difluorocikloheksoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 961),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(1-metil-2-fenil-etoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 967),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilcikloheksoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 978),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2-izopropilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1031),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(1-fenilpropoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1045),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-fenoksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1046),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3-fluorooxetan-3-il)metoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1053),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(1-fenilpropoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1068),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(1-metilindol-7-il)oksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1071),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[[(1R,5S)-3-biciklo[3.1.0]heksanil]oksi]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1077),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(4-cijano-2,6-dimetil-fenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1089),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(4-fluoro-2-metil-fenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1104),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metilcikloheksoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1108),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(ciklobutoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1154),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1-ciklopropiletoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1165),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(1R,2R,4S)-norbornan-2-il]oksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1216),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-norbornan-2-iloksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1227),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(ciklopropilmetoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1229),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1-ciklobutiletoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1238),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,6-dimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1243),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(cikloheptoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1263),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(1-metil-2-fenil-etoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1314),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2-metilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1318), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-tetrahidropiran-4-iloksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1324),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-norbornan-2-iloksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1349),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-7,7-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,8-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 665),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,5-dimetilciklopentoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 416),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-tetrahidrofuran-3-iloksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 433),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metilcikloheksoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 438),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 985),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1461),
3-[[6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karbonil]sulfamoil]benzojeva kiselina (Jedinjenje 205), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 231),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-phenetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 268), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-benzil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1), N-(benzensulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 215),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-8-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 70), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 91),
N-(3-aminofenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 260),
N-(4-piridilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 240),
6-terc-butil-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 214), 6-terc-butil-N-[[6-(metilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 262), and
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-8,8-dimetil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 15).
PREPARAT 7: 6-terc-butil-N-(2-hidroksifenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 131)
[0684]
[0685] 6-terc-Butil-N-(2-metoksifenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 115) (99 mg, 0.21 mmol) je sakupljeno sa CH2Cl2(10 mL). Smeša je ohlađena na -78 °C pre nego što je polako dodat BBr3(1.0 mL, 1M, 1.0 mmol) . Dozvoljeno je da se smeša zagreje do sobne temperature u toku noći. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim NaHCO3(10 mL) i ekstrahovana je sa etil acetatom (2 x 5 mL). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovnai. Ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (20-80% acetonitril/voda sa 5 mM HCl) da bi se dobio 6-terc-butil-N-(2-hidroksifenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 131) (63 mg, 66%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.04 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač. 468.2, nađeno 469.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.16 min (3 min ciklus).
[0686] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka: 6-terc-butil-N-(3-hidroksifenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 47)
i
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-hidroksifenil)sulfonil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 395).
PREPARAT 8: 6-terc-butil-2-(1-feniletil)piridin-3-karboksilna kiselina
Korak 1: 6-terc-butil-2-(1-feniletil)piridin-3-karbonitril
[0687]
[0688] Smeša bromo(1-feniletil)cinka (4.1 mL 0.5 M, 2.1 mmol) i adukta dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometana (38 mg, 0.051 mmol) je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi azota u toku 20 min. 6-terc-Butil-2-hloro-piridin-3-karbonitril (100 mg, 0.51 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 150 °C u toku 10 min u mikrotalasnom reaktoru. Smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-20% etil acetat/heksani) da bi se dobio 6-terc-butil-2-(1-feniletil)piridin-3-karbonitril (120 mg, 80.%). ESI-MS m/z izrač.264.2, nađeno 265.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.28 min (3 min ciklus).
Korak 2: 6-terc-butil-2-(1-feniletil)piridin-3-karboksilna kiselina
[0689]
[0690] Smeša 6-terc-butil-2-(1-feniletil)piridin-3-karbonitrila (120 mg, 0.45 mmol), KOH (1.1 mL 4.0 M, 4.4 mmol) i EtOH (1.2 mL) je zagrevana na 90 °C u toku noći. Smeša je koncentrovana i konc. HCl je dodat u ostatak. Čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom. Čvrste supstance su smeštene u vakuum sušnicu na 60 °C u toku noći da bi se dobio ~ 1:1 smeša 6-terc-butil-2-(1-feniletil)piridin-3-karboksilne kiseline [ESI-MS m/z izrač. 283.2, nađeno 284.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.78 min (1 min ciklus)] i 6-terc-butil-2-(1-feniletil)piridin-3-karboksamida [ESI-MS m/z izrač.282.2, nađeno 283.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 min (1 min ciklus)].
[0691] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
6-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]piridin-3-karboksilna kiselina,
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(1-feniletil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 271), i
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 346).
PREPARAT 9: 6-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]piridin-2-karboksilna kiselina
Korak 1: 5-bromo-2-terc-butilpiridin
[0692]
[0693] terc-Butilmagnezijum hlorid (60 mL 1.0 N rastvor u THF, 60 mmol) polako je dodat u zelenu suspenziju CuCN (2.7 g, 30 mmol) u THF (60 mL) ohlađenu do -78 ºC i dobijena siva smeša je mešana na -78 ºC u toku 1 h. Zatim je dodat rastvor 5-bromo-2-jodopiridina (4.3 g, 15 mmol) u THF-u (10 mL) . Reakciona smeša je mešana na -78 ºC u toku 1 h zatim na 0 ºC u toku 3 h pre nego je dozvoljeno da se zagreje postepeno do sobne temperature u toku noći. Amonijum hidroksid (80 mL 20%) je dodat i dobijena smeša je proceđena i isprana sa etil acetatom (100 mL). Filtrat je ispran sa rastvorom soli (40 mL), osušen iznad MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-10% etil acetat/ heptani) da bi se dobio 5-bromo-2-terc-butilpiridin (2.2 g, 68%; sadrže 20% heptana) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 7.23 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H). [M+H]<+>= 214.0.
Korak 2: 5-bromo-2-terc-butilpiridin-N-oksid
[0694]
[0695] 3-Hlorobenzoperoksidna kiselina (4.40 g čistoće 77% , 17.9 mmol) je dodata u rastvor 5-bromo-2-terc-butilpiridina (3.70 g, 13.8 mmol) u dihlorometanu (45 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Ca(OH)2(4.1 g, 44 mmol) je dodat i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min pre nego je proceđena preko sloja Celita. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% etil acetat/heptan) da bi se dobio 5-bromo-2-terc-butilpiridin-N-oksid (2.7 g, 85%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H). [M+H]<+>= 230.0.
Korak 3: 6-terc-butilpiridin-2-karbonitril
[0696]
[0697] Trimetilsilanekarbonitril (8.8 mL, 70 mmol) i Et3N (7.4 mL, 53 mmol) su dodati u rastvor 5-bromo-2-terc-butilpiridin-N-oksida (2.7 g, 12 mmol) u acetonitrilu (20 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim zagrejana na 100 ºC u toku noći. Dodati su dodatni trimetilsilankarbonitril (2.4 mL, 19 mmol) i Et3N (2.1 mL, 15 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na refluksu ponovo u toku noći. Većina acetonitrila je uklonjena pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u etil acetatu (100 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL), rastvorom soli (20 mL), osušen iznad MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-15% etil acetat/heptani) da bi se dobio 3-bromo-6-terc-butilpiridin-2-karbonitril (2.6 g, 93%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H). [M+H]<+>= 238.9.
Korak 4: 6-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]piridin-2-karbonitril
[0698]
[0699] Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (530 mg, 0.46 mmol) je dodat u rastvor 3-bromo-6-tercbutilpiridin-2-karbonitrila (1.1 g, 4.6 mmol) u THF (12 mL) u zatopljenoj epruveti. Smeša je evakuisana i ponovo napunjena sa azotom tri puta, i zatim je dodat štok rastvor (2,4,6-trimetilfenil)metilcink bromida (9.2 mL 1.0 M rastvora u THF, 9.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Narandžasti rastvor je mešan na 60 ºC u toku noći. Reakciona smeša je zaustavljena sa 5% limunskom kiselinom (20 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (2 x 15 mL), rastvorom soli (15 mL), osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (5-30% etil acetat/heptani) da bi se dobio 6-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]piridin-2-karbonitril (1.2 g, 89%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 2.17 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
[M+H]<+>= 293.2.
Korak 5: 6-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]piridin-2-karboksilna kiselina
[0700]
[0701] 6-terc-Butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]piridin-2-karbonitril (900. mg, 3.08 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (8 mL). Koncentrovana HCl (8 mL) je dodata i reakciona smeša je mešana na 120 ºC u toku 3 d. Dodata je dodatna sirećetna kiselina (2 mL) i koncentrovana HCl (2 mL) i reakciona smeša je mešana na 120 ºC u toku još 24 h. Većina sirćetne ksieline je uklonjena pod siženim pritiskom i dobijena heterogena smeša je zabažena sa 25% vodenim NaOH do pH od oko 8-10. Vodeni rastvor 5% limunske ksieline (20 mL) je zatim dodat i vodeni sloj je ekstrahovan sa metil terc-butil etrom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (2 x 20 mL), rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-50% etil acetat/heptan) da bi se dobila 6-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]piridin-2-karboksilna kiselina (660 mg, 68.8%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (s, 9H), 2.12 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 12.25 (br s, 1H). [M+H]<+>= 312.2.
[0702] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(benzensulfonil)-6-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 22), i
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 313).
PREPARAT 10: 6-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-2-karboksilna kiselina
Korak 1: 6-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-2-karbonitril
[0703]
[0704] Smeša 3-bromo-6-terc-butilpiridin-2-karbonitrila (1.0 g, 4.2 mmol), 2,4,6-trimetilfenola (0.57 g, 4.2 mmol) i Cs2CO3(2.0 g, 6.3 mmol) in DMSO (8 mL) je zagrevana na 100 ºC u toku noći. Kada je ohlađena do sobne temperature, etil acetat (70 mL) je dodat i organski sloj je ispran sa vodom (2 x 20 mL), rastvorom soli (20 mL), osušen iznad MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, (0-30% etil acetat/heptani da bi se dobio 6-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-2-karbonitril (1.0 g, 81%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H). [M+H]<+>= 295.1.
Korak 2: 6-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-2-karboksilna kiselina
[0705]
[0706] 6-terc-Butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-2-karbonitril (700 mg, 2.38 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini (9 mL). Koncentrovana HCl (9 mL) je dodata i reakciona smeša je zagrevana na 120 ºC u toku 2 d. Kada je ohlađena do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana do suvog pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u vodi (20 mL) i 2N NaOH (3 mL) je dodat da bi se dobio bistar vodeni rastvor . Vodeni sloj je ispran sa metil terc-butil etrom (2 x 10 mL), zakišeljen dodavanjem 5% limuske kiseline (20 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (2 x 20 mL), rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa heptanima (10 mL) na 0 ºC da bi se dobila 6-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-2-karboksilna kiselina (574 mg, 77%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 9H), 2.08 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 6.89 - 6.92 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 11.68 (br s, 1H). [M+H]<+>= 314.2.
[0707] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 106) i
N-(benzensulfonil)-6-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 350).
PREPARAT 11: N-(3-aminofenil)sulfonil-5-cijano-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 124)
Korak 1: etil 5-cijano-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat
[0708]
[0709] Etil 2-hloro-5-cijano-6-metil-piridin-3-karboksilat (518 mg, 2.31 mmol), 2,4,6-trimetilfenol (377 mg, 2.77 mmol), i cezijum karbonat (1.50 g, 4.61 mmol) su spojeni u N,N-dimetilformamidu (5 mL) i zagrevani na 90 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je ohlađena i razdeljena između etil acetata i 1N HCl. Organski slojevi su odvojeni , isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i upareni da bi se dobio etil 5-cijano-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat. ESI-MS m/z izrač. 324.2, nađeno 325.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.77 min (1 min ciklus).
Korak 2: 5-cijano-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina
[0710]
[0711] Sirovi etil 5-cijano-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat je rastvoren u metanolu (12 mL) pre dodavanja NaOH (12 mL 1.0 M, 12 mmol) . Smeša je zagrevana na 70 °C u toku 3 h. Smeša je ohlađena i napravljen kiselom dodavanjem 1 N HCl. Dobijeni talog je sakuplejen ceđenjem . Čvrsta supstanca je dalje osušena da bi se dobio 5-cijano-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (500 mg, 73% u 2 koraka). ESI-MS m/z izrač. 296.1, nađeno 297.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 min (1 min ciklus).
Korak 3: 5-cijano-6-metil-N-(3-nitrofenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[0712]
[0713] 5-Cijano-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (65 mg, 0.22 mmol), [(3-nitrofenil)sulfonilamino]natrijum (98 mg, 0.44 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (170 mg, 0.44 mmol) i N,N-dimetilformamid (1 mL) su spojeni i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (1 mL) i ekstrahovana je sa etil acetatom (2 x 5 mL). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (20-80% acetonitril/voda sa 5 mM HCl) da bi se dobio 5-cijano-6-metil-N-(3-nitrofenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid. ESI-MS m/z izrač.480.1, nađeno 481.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.73 min (1 min ciklus).
Korak 4: N-(3-aminofenil)sulfonil-5-cijano-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 124)
[0714]
[0715] 5-Cijano-6-metil-N-(3-nitrofenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (iz koraka 3) je rastvoren u metanolu (10 mL) pre dodavanja 10% Pd/C (12 mg, 0.011 mmol) . Smeša je mešana pod balonom vodonika na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Smeša je proceđena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (25-75% acetonitril/voda sa 5 mM HCl) da bi se dobio N-(3-aminofenil)sulfonil-5-cijano-6-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 124) (15 mg, 15% za 2 koraka). ESI-MS m/z izrač.450.1, nađeno 451.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.68 min (3 min ciklus).
PREPARAT 12: N-(2-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 322)
Korak 1: 6-terc-butil-N-(2-nitrofenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[0716]
[0717] 6-terc-Butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (50. mg, 0.16 mmol), 2-nitrobenzensulfonamid (32 mg, 0.16 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (91 mg, 0.24 mmol), etildiizopropilamin (56 µL, 0.32 mmol) i NMP (1 mL) su spojeni. Smeša je zagrevana na 75 °C u toku 16 h pre nego je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (1 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 5 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (30-90% acetonitril/voda sa 5 mM HCl) da bi se dobio 6-terc-butil-N-(2-nitrofenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid. ESI-MS m/z izrač. 497.2, nađeno 498.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.89 min (1 min ciklus).
[0718] Korak 2: N-(2-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 322)
[0719] 6-terc-Butil-N-(2-nitrofenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (23 mg, 0.046 mmol) je rastvoren u EtOH (5 mL) pre dodvanja 10% Pd/C (2 mg, 0.02 mmol) . Smeša je mešana pod balonom vodonika na sobnoj temperaturi u toku 2h. Smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (20-80% acetonitril/voda sa 5 mM HCl) da bi se dobio N-(2-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 322) (4.8 mg, 33%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.33 (s, 2H), 1.13 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač.467.2, nađeno 468.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.25 min (3 min ciklus).
[0720] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka: N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,6-dimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 286), N-(4-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-cikloheksil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 537), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 294) i N-(3-amino-1-metil-pirazol-4-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 41).
PREPARAT 13: 6-terc-butil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 51)
[0722] 6-terc-butil-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 191) (45 mg, 0.093 mmol) je rastvoren u dioksanu (1 mL) pre dodavanja vod. HCl (0.5 mL 4.0 M, 2.0 mmol) . Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C u toku 1 h pre nego je ohlađena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (20-80% acetonitril/voda sa 5 µM HCl) da bi se dobio 6-terc-butil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 51) (19 mg, 20.%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.57 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.46 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (s, 6H), 1.05 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač.469.2, nađeno 470.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.95 min (3 min ciklus).
[0723] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
6-terc-butil-2-(2,4-dimetilfenoksi)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 55),
7,7-dimetil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,8-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 1199),
2-(2,4-dimetilfenoksi)-8,8-dimetil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 634),
8,8-dimetil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 899),
6-(1-metilciklopropil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1226),
6-terc-butil-N-[(4-metil-2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1311),
6-(4-etoksi-3-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 901),
6-(4-metilcikloheksil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 743),
6-(4,4-dimetilcikloheksil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1091),
6-(4,4-difluorocikloheksil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1329), i
6-cikloheksil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje PREPARAT 14: 6-Fluoropiridin-2-sulfonamid
Korak 1: 2-(Benziltio)-6-fluoropiridin
[0724]
[0725] U rastvor BnSH (18.1 g, 146 mmol) u THF (1.12 L) je dodat 60% NaH (6.60 g, 165 mmol) u porcijama u toku 10 minuta. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta posle kog vremana je rastvor 2,6-difluoropiridina (13.7 mL, 150. mmol) u THF (100 mL) dodat u kapima u toku 10 minuta. Dobijeni bistar rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa H2O (250 mL) i dobijena smeša je ekstrahovana sa Et2O (800 mL). Organski sloj je ispran sa H2O (400 mL) i rastvorom soli (250 mL), osušen iznad Na2SO4i koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silikagela (100% heksani praćeno sa gradijentom 1-10% etil acetat u heksanima) da bi se dobio 2-(benziltio)-6-fluoropiridin (32.0 g, 100%).<1>H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.56 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H).
Korak 2: 6-Fluoropiridin-2-sulfonil hlorid
[0726]
[0727] 2-(Benziltio)-6-fluoropiridin (32.0 g, 146 mmol) je rastvoren u CHCl3(500 mL) i H2O (400 mL) je dodat. Hlor je polako uvođen kroz reakcionu smešu u obliku mehurića u toku 2 h. (Primedba: korišćen je 30% vod. NaOH trap (1-1.5L), a zatim zas. vod. Na2S2O3(1-1.5 L) trap da se neutrališe višak Cl2). Reakciona smeša je postala topla u toku dodavanja i obrazovana je žuta suspenzija . Reakcija je pažljivo zaustavljena (egzoterma i peni) sa rastvorom Na2S2O5(200 g) u H2O (450 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan jednom sa CHCl3(200 mL). Organski slojevi su spojeni i isprani sa H2O (300 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani do suvog da bi se dobio onečišćeni 6-fluoropiridin-2-sulfonil hlorid kao braonkasto ulje. Ovaj materijal je korišćen kao takav u sledećem koraku .
Korak 3: 6-Fluoropiridin-2-sulfonamid
[0728]
[0729] Sirov 6-fluoropiridin-2-sulfonil hlorid (iz koraka 2) je rastvoren u CH2Cl2(1 L) i rastvor je ohlađen na -78°C. Amonijak je uvođen u rastvor u obliku mehurića u toku 25 min. Smeša je mešana u toku 1 h na sobnoj temperaturi i staloženi proizvod je uklonjen ceđenjem i ispran sa CH2Cl2(2x). Filtrat i ostatci od ispiranja su kombinovani i koncentrovani do ~50 mL i proceđeni; čvrsta supsanca je isprana sa CH2Cl2/heksani (50/50 mL) i osušena da bi se dobio 6-fluoropiridin-2-sulfonamid (12.0 g, 46% prinos, čistoća ~90%) kao siva čvrsta supstanca .<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 8.27 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.48 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H).
PREPARAT 15: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-5-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1255)
Korak 1: 6-hloro-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina
[0730]
[0731] U rastvor 2,4,6-trimetilfenola (13.6 g, 100 mmol) u N,N-dimetilformamidu (300 mL) na 0-5 °C, pažljivo je dodata čvrsta supstanca NaH (60% u mineralnom ulju, 8.80 g, 220 mmol). Posle mešanja dobijene suspenzije na istoj temperaturi u toku 15 min, dodata je čvrsta 2,6-dihloro-nikotinska kiselina (19.2 g, 100 mmol) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 min i zatim na 80 °C u toku noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu pre nego što je sipana na hladni NaHSO4rastvor (24.0 g u 200 mL vode). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa vodom, zatim sa Et2O/heksanima (200/500 mL), i osušen na 40 °C pod vakuumom da bi se dobila 6-hloro-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina kao braonkasta čvrsta supstanca (19.2 g, 66%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (s, 6H). ESI-MS m/z izrač.291.1, nađeno 292.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.34 min (3 min ciklus).
Korak 2: 6-hloro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[0732]
[0733] 6-Hloro-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (23.7 g, 81.4 mmol) je dodata u smešu N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (35.0 g, 92.1 mmol), 6-fluoropiridin-2-sulfonamid (16.5 g, 93.8 mmol) i etildiizopropilamina (36 mL) u N,N-dimetilformamidu (400 mL) na 5 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći pre nego što je zaustavljena sa 1 N HCl (150 mL). Smeša je razblažena sa vodom (450 mL) i dobijene čvrste supstance su sakupljene ceđenjem i isprane sa vodom (500 mL), metanolom (200 mL) i Et2O (400 mL). Čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni od silikagela (0-4% metanol/CH2Cl2) da bi se dobio 6-hloro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (22.2 g, 60%).<1>H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.36 (dd, J=15.7, 7.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.94 (s, 6H).
Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[0734]
[0735] 6-Hloro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (12.0 g, 26.7 mmol) je pomešan sa NH4OH (28-30%, 250 mL) i DMSO (200 mL) u sudu od 1L pod pritiskom na 0 °C. Kontejner je zatopljen i zagrevan na 92 °C (uljano kupatilo) u toku 2 d, i na 85 °C u toku još 2 d. Rastvarači (voda i DMSO) su uklonjeni i ostatak je suspendovan u smeši rastvarača CH2Cl2/etil acetat/metanol (25/25/25 mL). Suspenzija je podvrgnuta ultrazvuku na sobnoj temperaturi u toku 15 min i proceđena je. Čvrste susptance su isprane sa CH2Cl2/etil acetat/metanol (10/10/10 mL) i osušene da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (6.8g, 57%).
<1>H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60 (br, s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.98 (s, 6H).
Korak 4: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-5-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1255)
[0736]
[0737] Fiola koja sadrži smešu N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-6-hloro-2-(mesitiloksi)-nikotinamida (30. mg, 0.067 mmol), 3-etoksi-5-fluoro-benzenboronske kiseline (25 mg, 0.13 mmol), Pd(PPh3)4(5.0 mg), K3PO4(2.0 M, 0.13 mL) i N,N-dimetilformamida (0.6 mL) je isprana sa azotom i zatvorena . Smeša je zatim zagrejana na 80 °C u toku noći pre nego što je ohlađena i razblažena sa DMSO (0.3 mL). Smeša je podvrgnuta preparativnoj-HPLC (30-90% acetonitril/voda sa 5 μM HCl) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3etoksi-5-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1255) (20 mg, 54%). ESI-MS m/z izrač.550.2, nađeno 551.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.15 min (5 min ciklus).
[0738] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-terc-butilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 364),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-ciklopropil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1050),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,4-dimetilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 399),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 639),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)benzamid (Jedinjenje 1549),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6-vinil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 430),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-hidroksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 505),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-metil-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 513),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-4-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 514),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metilindazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 451),
N-[[6-(aminometil)-2-piridil]sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 871),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 457),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 463),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1456),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-propilpirazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 469),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4,4-dimetilcikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 538),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4,4-difluorocikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje783),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-etil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 963),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-izopropil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1232),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-ciklopentil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1280),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-metoksipropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 791),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-pentil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 862),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksietil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 929),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-cikloheksil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1131),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-(1-piperidil)pirimidin-5-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 475),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-metoksi-4-metil-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 375),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoksi-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 387),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,4-difluorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 439),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksi-3-metil-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 450),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(morfolinometil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 465),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metoksi-3-metil-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 477),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 396),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 436),
6-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 374),
6-[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 391),
6-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 405),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(1-izobutilpirazol-4-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 381),
6-(4-izopropoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 494),
6-(1,3-benzodioksol-4-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 525),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-fluorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 93),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-metilindol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 386),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(cijanometil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 388),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-metoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 413),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metoksipirimidin-5-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 449),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-metoksi-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 531),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-fluoro-4-(izopropilkarbamoil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 543),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 599),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,6-dimetoksi-4-metil-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 629),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(cijanometil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 638),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-3-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 661),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(m-tolil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 672),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 673),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 682),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(1-piperidilmetil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 686),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3-piridil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 697),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 700),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,4-difluorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 725),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-fluoro-5-(hidroksimetil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 727),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-4-il-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 748),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 768),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 787),
6-[3-(aminometil)fenil]-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 801),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,5-difluorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 803),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(morfolinometil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 810),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,5-dimetoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 828),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 830),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-metil-2-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1272),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-metil-2-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 730),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-metil-2-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1290),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksi-2-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 602),
6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1044),
2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 610),
2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 892),
2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1213),
2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(4-etoksifenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 813),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 535),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-2-hidroksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 866),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(4-etoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 641),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1150),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1015),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-etilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1118),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izopropilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1016),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 709), (Jedinjenje 709)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 900),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 548),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 533),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-hloro-2-metoksi-4-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1284),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-metoksi-2-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1034),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-etoksi-2-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1133),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1138),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoksi-4-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1277),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 860),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-izopropilpirazol-3-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1317),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-hidroksi-4-metil-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 793),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-propoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 996),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksi-3-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1268),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-hlorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1221),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 937),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1000),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(ciklopenten-1-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1330),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-2-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 897), (Jedinjenje 897)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 875),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-izopropenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1211),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-hloro-2-metoksi-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 993),
6-(1-izobutilpirazol-4-il)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 577),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1278),
N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-6-(2-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1353),
6-(3-etoksi-5-fluoro-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 585),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1163),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1173),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-hlorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1295),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 570),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 622),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 976),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,5-difluorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1325),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,4-dimetoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 950),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 812),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-hloro-6-metoksi-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1332),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,6-dimetoksi-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 754),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-izopropoksi-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 909),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 582),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(dimetilaminometil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 962),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-cijano-2-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1111),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-6-metoksi-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 612),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksipirimidin-5-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1130),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 705),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-metoksi-2-metil-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1212),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksi-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 718),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 974),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,3-benzodioksol-5-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1207),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-benziloksi-2-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1113),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1409),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-izopropilpirazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 808),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-metoksi-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1115),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-etilpirazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1312),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,5-dimetilpirazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 584),
6-fenil-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 784),
6-(4-metoksifenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1033),
N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 939),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1H-indazol-5-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 856),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-cijanofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 886),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 919),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 920),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-cijano-3-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 923),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,5-dimetilpirazol-3-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 938),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 956),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1H-indol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 977),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 984),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(p-tolil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1035),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1084),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-metilindol-6-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1056),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metilpirazol-3-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1057),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(o-tolil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1120),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-(ciklopropilamino)pirimidin-5-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1126),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1139),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1140),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,4-dimetoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1146),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1147),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-izobutilpirazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1177),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1178),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-etoksi-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1185),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1204),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,5-dimetoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1225),
6-[4-(aminometil)fenil]-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1228),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,3-difluorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1244),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-hidroksi-4-metoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1251),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-5-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1255),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-pirolidin-1-ilpirimidin-5-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1275),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-metilindazol-5-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1276),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metilindazol-6-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1299),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metoksi-5-metil-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1320),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,6-dimetoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1326),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-izopentilpirazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1336),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1337),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hidroksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1344),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(hidroksimetil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 786),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-hidroksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 908),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(hidroksimetil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1183),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,3-dimetoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 485),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 499),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 203),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-metoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 17),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 61),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,6-dimetilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 97),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 250),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-furil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 284),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 132),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-cijanofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 216),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 14),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(metoksimetil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 66),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-fenil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 340),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(metoksimetil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 69),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-izopropilpirimidin-5-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 64),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-metil-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 513),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(hidroksimetil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 786),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-hidroksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 908),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(hidroksimetil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1183),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 599),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(dimetilkarbamoil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-fluoro-5-(metilkarbamoil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metilindazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 451),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,5-dimetoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 828),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,5-dimetoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1225),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-izopentilpirazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1336),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-propilpirazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 469),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-hidroksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 505),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-izobutilpirazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1177),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,4-difluorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 725),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(2-cijanoetilkarbamoil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-fluoro-4-(izopropilkarbamoil)fenil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 543),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(1-metil-2-tetrahidropiran-4-il-etoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1361),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1,1-dimetil-2-fenil-etoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1365),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1-ciklopentiletoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1374),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(cikloheksilmetoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1395),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metilciklobutoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 406),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-ciklobutiletoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1418),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-phenetiloksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1426),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[1-(3-piridil)etoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1434),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-ciklopentiletoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1440),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(ciklopropoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1446),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(ciklopentilmetoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1450),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(ciklopentoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1451),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-difluorociklobutoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1458),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1464),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-cikloheksiletoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1465),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(cikloheksoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1477),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(1-benzilciklobutoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1479),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1499),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-ciklopropilciklobutoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1530),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-benziloksiciklobutoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1559),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(tetrahidropiran-2-ilmetoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1570),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,4-dimetil-3-piridil)oksi]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1574),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-tetrahidropiran-4-iletoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1579),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(ciklobutoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1580),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]oksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1592),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-tetrahidrofuran-2-iletoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1604),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[2-(4-piridil)etoksi]piridin-3-karboksamid (jedinjenje 1605),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metoksicikloheksoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1622),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[2-(2-piridil)etoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1625),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilciklopentoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1629),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-(2,2-dimetilciklopropil)propoksi]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1639),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(1-metilciklobutoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1644),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[2-(3-piridil)etoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1654),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1661),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(1-metilciklopropil)metoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1668),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-tetrahidropiran-2-iletoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1680),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-ciklopropiletoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1685),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 8),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,6-dimetilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 97),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksi-3-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 161),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 164),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 196),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 207),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hlorofenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 234),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 238),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izopropoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 281),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izobutoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 320),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(7-fluoro-1,3-benzodioksol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 345),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 351),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-metilcikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 172),
6-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 300),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 318), i
6-(4-etoksifenil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 190).
PREPARAT 16: N-(3-aminofenil)sulfonil-5-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1321)
Korak 1: metil 5-bromo-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat
[0739]
[0740] 2,4,6-Trimetilfenol (2.68 g, 19.7 mmol) i 60% NaH (870 mg, 22 mmol) su spojeni u anhidrovanoj smeši N,N-dimetilformamida (24 mL) i THF (2.4 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta u atmosferi azota. Metil 5-bromo-2-hloro-piridin-3-karboksilat (4.93 g, 19.7 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C u toku 1 h. Zatim je omogućeno da se reakciona smeša ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Etil acetatni sloj je ispran tri puta sa vodom i zatim je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-50% etil acetat/heksani) da se dobije metil 5-bromo-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (5.50 g, 73%) kao slabo žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.349.0, nađeno 350.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.09 min (3 min ciklus).
Korak 2: metil 5-bromo-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat
[0741]
[0742] Metil 5-bromo-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (2.60 g, 6.76 mmol) je spojen sa smešom metanola (12.95 mL) i vode (17.27 mL) koja sadrži natrijum hidroksid (810 mg, 20.3 mmol). Dobijena susenzija je zagrevana na 60 °C u toku 3 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zakišeljena je sa 6 M hlorovodoničnom kiselinom. Dobijeni talog je proceđen, ispran sa vodom i osušen u vakumu na 60 °C u toku noći da bi se dobila 5-bromo-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (2.24 g, 98%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.335.0, nađeno 338.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.75 min (3 min ciklus).
Korak 3: metil 5-bromo-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat
[0743]
[0744] 5-Bromo-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (89 mg, 0.26 mmol), fenilboronska kiselina (39 mg, 0.32 mmol), Pd(PPh3)4(31 mg, 0.026 mmol), i K2CO3(530 µL 2.0 M, 1.1 mmol) su spojeni u DME (2.5 mL). Reakciona smeša je nakratko poprskana sa azotom, zatvorena, i zagrevana na 80 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je omogućeno da se ohladi do sobne temperature i slojevi su odvojeni. Organski sloje je podvrgnut preparativnoj -HPLC (1-99% acetonitril/voda sa 5 µM HCl) da bi se dobila 5-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (54 mg, 61%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.333.1, nađeno 334.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 min (1 min ciklus).
Korak 4: N-(3-nitrofenil)sulfonil-5-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-piridin-3-karboksamid
[0745]
[0746] 5-Fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (54 mg, 0.16 mmol), (3-nitrofenil)sulfonilazanide natrijum (73 mg, 0.32 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (62 mg, 0.16 mmol) i N,N-dimetilformamid (1 mL) su spojeni. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 72 h. Sirova smeša je podvrgnuta preparativnoj -HPLC (1-99% acetonitril/voda sa 5 µM HCl) da bi se dobio N-(3-nitrofenil)sulfonil-5-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (51 mg, 61%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.517.1, nađeno 518.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.04 min (3 min ciklus).
Korak 5: N-(3-aminofenil)sulfonil-5-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-piridin-3-karboksamid
[0747]
[0748] N-(3-nitrofenil)sulfonil-5-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (51 mg, 0.099 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (2 mL) koja sadrži cink (10 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 65 °C u toku 30 min. Vrela reakciona smeša je proceđena i zatim je omogućeno sa se ohladi do sobne temperature. Smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (1-99% acetonitril/voda sa 5 mM HCl) da bi se dobio N-(3-aminofenil)sulfonil-5-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1321) (18 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.487.2, nađeno 488.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.74 min (3 min ciklus).
[0749] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(2-propilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 429),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(2-izopropilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 865),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(2-terc-butilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 868),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-4-metoksi-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 959),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(o-tolil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 817), and
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(2-etilfenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 945).
PREPARAT 17: N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 193)
Korak 1: 6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)piridin-3-karbonitril
[0750]
[0751] Smeša 6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karbonitrila (100. mg, 0.514 mmol), N,2-dimetilanilina (76 µL, 0.62 mmol), KHMDS (1.2 mL 0.5 M, 0.62 mmol) i dioksana (1.5 mL) je zagrevana na 100 °C u toku 20 min. Smeša je razdeljena između etil acetata i 1N HCl. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Spojena organska supstanca je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-25% etil acetat/heksani) da bi se dobio 6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)piridin-3-karbonitril (40 mg, 26%). ESI-MS m/z izrač.279.2, nađeno 280.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.28 min (3 min ciklus).
Korak 2: 6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)piridin-3-karboksamid
[0752]
[0753] Smeša 6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)piridin-3-karbonitrila (40 mg, 0.14 mmol) i KOH (340 µL 4.0 M, 1.4 mmol) u EtOH (1.2 mL) je zagrevana na 90 °C u toku noći. Smeša je koncentrovana, zakišeljena sa 2N HCl i čvrsta supstanca je sakupljena da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je smeštena u vakuum sušnicu na 55 °C u toku noći da bi se dobio 6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)piridin-3-karboksamid (40 mg, 30%) kao beličasta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 297.2, nađeno 298.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 min (1 min ciklus).
Korak 3: 6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)-N-(3-nitrofenil)sulfonil-piridin-3-karboksamid
[0754]
[0755] Natrijum hidrid (16 mg, 60%, 0.40 mmol) je dodat u smešu 6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)piridin-3-karboksamida (40. mg, 0.13 mmol) i N,N-dimetilformamida (1 mL). Smeša je omogućeno da se meša u toku 15 min pre dodavanja 3-nitrobenzensulfonil hlorida (45 mg, 0.20 mmol). Smeša je omogućeno da se meša u toku 1H pre dodavanja dve kapi metsanola. Smeša je proceđena i podvrgnuta preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio 6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)-N-(3-nitrofenil)sulfonil-piridin-3-karboksamid. ESI-MS m/z izrač.482.2, nađeno 483.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.82 min (1 min ciklus).
Korak 4: N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 193)
[0756]
[0757] Cink (9.0 mg, 0.13 mmol) je dodat u smešu 6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)-N-(3-nitrofenil)sulfonil-piridin-3-karboksamida i sirćetne kiseline (1 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je omogućeno da se meša u toku 20 min pre nego što je proceđena i podvrgnuta preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mMHCl) da bi se dobio N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(N,2-dimetilanilino)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 193) (1.2 mg, 2% for 2 koraks). ESI-MS m/z izrač. 452.2, nađeno 453.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.90 minuta (3 min ciklus).
[0758] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(N-metilanilino)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 85).
PREPARAT 18: N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 110)
Korak 1: etil 5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilat
[0759]
[0760] U smešu etil 5-terc-butil-4H-pirazol-3-karboksilata (500. mg, 2.55 mmol) i N,N-dimetilformamida (5 mL) je dodat 2-(bromometil)-1,3,5-trimetil-benzen (543 mg, 2.55 mmol) i K2CO3(704 mg, 5.10 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u toku noći. Dodatni 2-(bromometil)-1,3,5-trimetil-benzen (200 mg, 1.02 mmol) i K2CO3(704 mg, 5.10 mmol) su dodati i smeša je zagrevana na 80 °C u toku još 18 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu pre dodavanja vode (20 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-50% etil acetat/heksani) da bi se dobio etil 5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilat (642 mg, 77%). ESI-MS m/z izrač.328.2, nađeno 329.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.99 min (1 min ciklus).
Korak 2: 5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina
[0761]
[0762] Etil 5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilat (5.00 g, 15.2 mmol) i NaOH (4.87 g, 122 mmol) su spojeni u THF (20 mL) i vodi (20 mL). Smeša je zagrevana na 60 °C u toku 3 h. Reakciona smeša je napravljena kiselom dodavanjem 6 M HCl i ekstrahovana je sa etil acetatom. Organske supstance su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad natrijum sulfata i uparene da bi se dobila 5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)-metil]pirazol-3-karboksilna kiselina (4.38 g, 96%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.23 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.15 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač.300.2, nađeno 301.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.21 min (3 min ciklus).
Korak 3: 5-terc-butil-N-(3-nitrofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil) metil]pirazol-3-karboksamid
[00763]
[0764] 5-terc-Butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina (108 mg, 0.356 mmol), 3-nitrobenzensulfonamid (109 mg, 0.539 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (137 mg, 0.356 mmol), i trietilamin (100 µL, 0.719 mmol) su spojeni u N,N-dimetilformamidu (2.3 mL) i zagrevani na 60 °C u toku 16 h. Reakciona smeša je proceđena i podvrgnuta preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mMHCl) da bi se dobio 5-terc-butil-N-(3-nitrofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)-metil]pirazol-3-karboksamid (105 mg, 60.9%). ESI-MS m/z izrač.484.2, nađeno 485.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.27 min (3 min ciklus).
4: N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-pirazol-3-karboksamid
[0765]
[0766] 5-terc-Butil-N-(3-nitrofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-pirazol-3-karboksamid (105 mg, 0.217 mmol) je rastvoren u metanolu (9 mL) sa Pd/C (38 mg, 0.036 mmol) pod balonom vodonika i smeša je mešana u toku 30 min. Reakciona smeša je proceđena, uparena, i ostatak je prečišćen sa LC/MS pomoću gradijenta 10-99% acetonitrila u 5 mM vodenoj HCl da bi se dobio N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 110) (72 mg, 44%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač.454.2, nađeno 455.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.06 min (3 min ciklus).
[0767] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
3-(terc-butil)-1-(1-mezitiletil)-N-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 201),
N-(3-aminofenil)sulfonil-3-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-4-karboksamid,
3-(terc-butil)-1-(2-fluoro-5-(trifluorometil)benzil)-N-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 35),
3-(terc-butil)-N-((3-(dimetilamino)fenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 270),
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,4,6-trihlorobenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 303),
3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-N-((1-metil-1H-indol-4-il)sulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 210),
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(4-(terc-butil)-2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 156),
3-(4-(difluorometil)fenil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-N-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 119),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-4-metoksi-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1305),
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2-hloro-6-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 189),
3-(terc-butil)-N-((3-(dimetilamino)-2-metilfenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 104),
N-((3-amino-2-metilfenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 123),
3-(terc-butil)-N-((1-metil-1H-indol-7-il)sulfonil)-1-(2-metil-3-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 276),
3-(terc-butil)-N-(m-tolilsulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 80),
N-((3-amino-4-fluorofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 150),
3-(terc-butil)-N-(quinolin-5-ilsulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 352),
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,3,5,6-tetrametilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 317),
3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-N-(tiophen-2-ilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 77), 3-(terc-butil)-N-(fenilsulfonil)-1-(2,4,6-trihlorobenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 145),
3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-N-((2-metoksi-3-metilfenil)sulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 59),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[2-(2,4,6-trimetilfenil)etil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 7), 3-(terc-butil)-N-(fenilsulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
3-(terc-butil)-1-(naftalen-1-ilmetil)-N-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 328),
3-(terc-butil)-N-((3-(metilamino)fenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 249),
3-(terc-butil)-N-((1-(2-hidroksietil)-1H-indol-4-il)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 188),
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-4-metil-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 20),
3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-N-((2-fluorofenil)sulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 57), 3-(terc-butil)-N-((2-cijanofenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 266), 3-(terc-butil)-N-((3-hidroksifenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 84), 3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-N-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 257),
N-((3-amino-4-metilfenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 312),
1-(3-(1H-pirol-1-il)benzil)-3-(terc-butil)-N-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 108), 3-(terc-butil)-1-(5-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-N-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 3), N-((3-acetilfenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 332), N-((1H-indol-4-il)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2-metil-3-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 60),
3-(terc-butil)-N-((2,6-difluorofenil)sulfonil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 170), N-((4-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 81), N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2-fluoro-6-(trifluorometil)benzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 239),
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(1-(o-tolil)etil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 342), N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-3-(terc-butil)-4-metil-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 356),
N-((2-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(1-cikloheksiletil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 287), N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(1-fenilpropil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 165), 3-(terc-butil)-N-((4-hidroksifenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 269), N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(1-metilciklopropil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 158),
3-(terc-butil)-1-(2-metil-3-(trifluorometil)benzil)-N-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 98), N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 185), N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-izobutil-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 167), 3-(terc-butil)-N-((2,3-dihidrobenzofuran-7-il)sulfonil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 211),
N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 173),
3-(terc-butil)-1-(2-metoksiphenetil)-N-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 157),
N-((1H-indazol-4-il)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 86), N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(1-metilindol-4-il)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 245),
3-(terc-butil)-N-((3-metoksipiridin-2-il)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 44),
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(naftalen-1-ilmetil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 295), N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-((1-metil-1H-indol-7-il)metil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
3-(terc-butil)-1-(2,6-dimetilbenzil)-N-((2-(metilamino)piridin-4-il)sulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid, 5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-(2-metoksifenil)sulfonil-pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1551), 1-((1H-indol-7-il)metil)-N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1106),
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-((1-metilcikloheksil)metil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
N-(4-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1653), 3-(terc-butil)-1-(4-(terc-butil)-2,6-dimetilbenzil)-N-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
3-(terc-butil)-N-((3-etilfenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
3-(terc-butil)-N-((3-hlorofenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-(1-feniletil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 799),
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-izopropil-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-[3-(2-metilpirimidin-4-il)fenil]sulfonil-pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1496),
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,4-dihlorobenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
3-(terc-butil)-N-((3-fluorofenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
3-(terc-butil)-N-((2-metoksifenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
3-(terc-butil)-N-((3-cijanofenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
N-((4-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
N-((2-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
3-(terc-butil)-N-(piridin-4-ilsulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
3-(terc-butil)-N-((3-metoksifenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
N-((3-aminofenil)sulfonil)-3-(terc-butil)-1-(2,4-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid,
5-terc-butil-N-(1H-indol-4-ilsulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 180), 3-(terc-butil)-1-(5-metil-2-(trifluorometil)benzil)-N-(fenilsulfonil)-1H-pirazol-5-karboksamid (Jedinjenje 304), N-((3-aminofenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamid (Jedinjenje 71), N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(1-metilindol-4-il)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 927), 5-terc-butil-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 759),
5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-(3-tienilsulfonil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 603),
N-(2-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 88), 5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-(1H-indol-7-ilsulfonil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1358), N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-(1H-indol-7-ilmetil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1256), N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(1-metilindol-7-il)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 755), 5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-[[2-(metilamino)-4-piridil]sulfonil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 821),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(1-metilcikloheksil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1152), N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(4-terc-butil-2,6-dimetil-fenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 443),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(1R)-1-feniletil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 540),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid,
5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-(3-tienilsulfonil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 603),
5-terc-butil-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 759),
5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-(2-furilsulfonil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1468),
N-[4-(aminometil)fenil]sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 5-terc-butil-N-(4-piridilsulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1585),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4-dihlorofenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 797),
5-terc-butil-N-(3-etilfenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 823),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-(1-feniletil)pirazol-3-karboksamid,
5-terc-butil-N-(3-hlorofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 472),
N-(2-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1167),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-izopropil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 566),
N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-4-karboksamid (Jedinjenje 628),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-4-karboksamid (Jedinjenje 662),
N-[(6-morfolino-2-piridil)sulfonil]-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-4-karboksamid (Jedinjenje 669),
N-[[6-(metilamino)-2-piridil]sulfonil]-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-4-karboksamid (Jedinjenje 747),
N-[[6-(2-hidroksietilamino)-2-piridil]sulfonil]-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-4-karboksamid (Jedinjenje 838),
N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-4-karboksamid (Jedinjenje 876),
N-[(6-metoksi-2-piridil)sulfonil]-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-4-karboksamid (Jedinjenje 948),
N-(benzensulfonil)-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-4-karboksamid (Jedinjenje 1039),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-4-karboksamid (Jedinjenje 1055),
N-(2-piridilsulfonil)-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-4-karboksamid (Jedinjenje 1093),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(1-metilindol-4-il)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 927), and
N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 45).
PREPARAT 19: 5-terc-butil-N-[3-(hidroksimetil)fenil]sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 39)
[0768]
[0769] Rastvor 3-(terc-Butil)-N-((3-formilfenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamida (pripremljen posle ovde opisanih postupaka, 50 mg, 0.11 mmol) i anhidrovani metanol (5 mL) su ohlađeni do 0 °C. Smeša je očišćena sa azotom pre dodavanja natrijum borohidrida (7.6 mg, 0.20 mmol). Smeša je omogućeno da se zagreje do sobne temperature i je mešana u toku noći. Reakciona smeša je ponovo ohlađena do 0 °C pre dodavanja dodatnog natrijum borohidrida (7.6 mg, 0.20 mmol). Smeša je zagrejana do sobne temperature i omogućeno je da se meša u toku 4 h. Rastvarači su uklonjeni i sirovi ostatak je sakupljen sa DMSO i podvrgnut preparativnoj HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio 5-tercbutil-N-[3-(hidroksimetil)fenil]sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 39) (28 mg, 56%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 15.3, 7.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač.469.2, nađeno 470.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.12 min (3 min ciklus).
PREPARAT 20: N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(2-metoksifenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 347)
Korak 1: metil N-[(2,6-dimetilfenil)metilamino]karbamat
[0770]
[0771] 2-(Hlorometil)-1,3-dimetil-benzen (25.0 g, 162 mmol), metil N-aminokarbamat (29.1 g, 323 mmol) i K2CO3(33.5 g, 243 mmol) su spojeni u N,N-dimetilformamid (150 mL) i zagrejani na 80 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi materijal je razdeljen između etil acetata i vode. Organske supstance su odvojene, isprane sa rastvorom soli i osušene iznad natrijum sulfata. Smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-60% etil acetat/heksani) da bi se dobio metil N-[(2,6-dimetilfenil)metilamino]karbamat (18.0 g, 53%). ESI-MS m/z izrač.208.3, nađeno 209.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.41 min (1 min ciklus).
Korak 2: metil 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-hidroksi-pirazol-3-karboksilat
[0772]
[0773] Metil N-[(2,6-dimetilfenil)metilamino]karbamat (18.0 g, 86.4 mmol) je suspendovan u metanolu (126 mL) i dodat je dimetil but-2-indioat (10.6 mL, 86.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu u toku 2 h i zatim je ohlađena do sobne temperature. Natrijum metoksid (20.5 mL 25 % mas./v, 95.1 mmol) je dodat i reakciona smeša je ponovo zagrejana do refluksa. Posle 1 h, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodata je u kapima u balon koji sadrži 1M vod. HCl (300 mL) u kupatilu led-voda. Dobijeni talog je sakupljen vakuum ceđenjem. Čavrsta supstanca je rastvorena u CH2Cl2i višak vode je odvojen i organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen da bi se dobio metil 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-hidroksi-pirazol-3-karboksilat (21.6 g, 96%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.05 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.24 (s, 6H). ESI-MS m/z izrač.260.1, nađeno 261.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.57 min (1 min ciklus).
Korak 3: 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(trifluorometilsulfoniloksi)-pirazol-3-karboksilat
[0774]
[0775] Metil 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-hidroksi-pirazol-3-karboksilat (8.40 g, 32.3 mmol) i piridin (3.13 mL, 38.7 mmol) su spojeni u toluenu (84.00 mL) i ohlađeniu kupatilu slana voda / led. Anhidrid triflične kiseline (5.98 mL, 35.5 mmol) je dodat u kapima održavajući teperaturu ispod 0 °C. Poošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana u toku 1 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom (30 mL) i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa toluenom (1 x 40 mL). Organska supstanca je spojena i isprana sa vodom (40 mL), osušena iznad natrijum sulfata, proceđena i uparena da bi se dobio metil 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(trifluorometilsulfoniloksi)-pirazol-3-karboksilat (12.4 g, 98%) ESI-MS m/z izrač.392.1, nađeno 393.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.82 min (1 min ciklus).
Korak 4: 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-3-karboksilat
[0776]
[0777] Suspenzija metil 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(trifluorometilsulfoniloksi)pirazol-3-karboksilata (12.1 g, 30.7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (8.59 g, 33.8 mmol) i KOAc (9.05 g, 92.2 mmol) u dioksanu (240 mL) je degasirana u toku 10 min. Adukt dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometana (1.26 g, 1.54 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (852 mg, 1.54 mmol) su dodati i reakcija je degasirana u toku dodatnih 10 min. Reakciona smeša je zagrevana na 100 °C u toku 4 h. Smeša je koncentrovana do ~100 mL ukupne zapremine i razblažena je sa toluenom (250 mL) i vodom (100 mL). Smeša je proceđena kroz sloj Celita da bi se uklonile male crne čestice. Organske supstance su odvojene, isprane sa vodom (100 mL) i osušene iznad natrijum sulfata. Organska supstanca je proceđena kroz čep silicijum dioksida (100 g) i silicijum dioksid je ispran sa još 1 L toluena. Toluen je uparen da bi se dobio metil 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-3-karboksilat (10.6 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.27 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.32 (s, 12H).
Korak 5: 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-3-karboksilna kiselina
[0778]
[0779] Metil 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-3-karboksilat (7.00 g, 14.2 mmol) je rastvoren u THF (53 mL) i NaOH (43 mL 1.0 M, 43 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C u toku 2 h i koncentrovana je. Dobijena čvrsta supstanca je razdeljena između etil acetata i 1 N HCl rastvora. Organske supstance su odvojene, isprane sa rastvorom soli, osušene iznad natrijum sulfata i uparene da bi se dobila 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-3-karboksilna kiselina (5.5 g, 98%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.44 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.24 (s, 12H). ESI-MS m/z izrač.356.2, nađeno 275.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.42 min (1 min ciklus). Primedba: nađena masa je [-pinakol+H].
Korak 6: N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-3-karboksamid
[0780]
[0781] 2-[(2,6-Dimetilfenil)metil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-3-karboksilna kiselina (4.14 g, 11.6 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (4.42 g, 11.6 mmol) i etildiizopropilamin (6.07 mL, 34.9 mmol) su sakupljeni u CH2Cl2(116 mL). Benzensulfonamid (2.19 g, 13.9 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku 16 h pre nego je razblažena sa CH2Cl2i isprana sa 1N HCl. Organska supstanca je dalje isprana sa rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata, proceđena i uparena. Sirovi material je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-100% etil acetat/heksani) da bi se dobio N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-3-karboksamid (4.14 g, 72%). ESI-MS m/z izrač. 495.2, nađeno 414.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 min (1 min ciklus). Primedba: nađena masa je minus pinakol estar.
Korak 7: N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(2-metoksifenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 347)
[00782]
[0783] N-(Benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-3-karboksamid (50 mg, 0.10 mmol), 1-bromo-2-metoksibenzen (19 mg, 0.10 mmol), adukt dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometana (4 mg, 0.005 mmol), i 2M vod. K2CO3(0.20 mL, 0.40 mmol) su spojeni u N,N-dimetilformamidu (0.6 mL) i zagrejani na 70 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je ohlađena, proceđena i podvrgnuta preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mMHCl) da bi se dobio N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(2-metoksifenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 347). ESI-MS m/z izrač.475.2, nađeno 476.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.08 min (3 min ciklus).
[0784] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-[2-(trifluorometoksi)fenil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 149),
N-(benzensulfonil)-5-(4-hloro-3-metoksi-fenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 37),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(3-izopropoksifenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 133), N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-[3-(trifluorometoksi)fenil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 225),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 316),
N-(benzensulfonil)-5-[3-(difluorometil)fenil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 315),
N-(benzensulfonil)-5-(2,4-dimetoksifenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 135), N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(1-metilindol-4-il)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 363), N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(2,6-dimetilfenil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 209),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(m-tolil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 202),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(2-fluoro-3-metil-fenil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil] pirazol-3-karboksamid, N-(3-aminofenil)sulfonil-5-fenil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 367), N-(benzensulfonil)-5-[3-(dimetilamino)fenil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 178),
N-(benzensulfonil)-5-[4-(dietilamino)fenil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 162), N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4-fluorofenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 333), N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(3-metoksifenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 176), N-(benzensulfonil)-5-(4-dimetilaminofenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 76), N-(benzensulfonil)-5-(2-cijanofenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 99), N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 43),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4-metoksifenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 49), N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 220),
N-(benzensulfonil)-5-(3-hlorofenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 83), N-(benzensulfonil)-5-(2-hlorofenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 339), N-(benzensulfonil)-5-(2,5-dimetoksifenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 100), N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-[4-(trifluorometoksi)fenil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 159),
etil 2-[4-[5-(benzensulfonilkarbamoil)-1-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-il]fenil]acetat (Jedinjenje 21), N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-[5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-tienil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 151),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(2-etoksifenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 152),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(2-metoksi-3-metil-fenil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 208),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(2-fluorofenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 109),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(2-izopropoksifenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 277),
N-(benzensulfonil)-5-(4-hlorofenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 28),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4-etoksifenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 29),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(3-etoksifenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 280),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(2-metoksifenil)-2-(1-feniletil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 40),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)pirazol-3-karboksamid,
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 369),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(p-tolil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 199),
N-(benzensulfonil)-5-[2-(dimetilamino)fenil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 128),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(3-fluorofenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 166),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(1-metilindol-5-il)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 263),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-[6-(1-piperidil)-3-piridil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 329),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 155),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-[3-(morfolinometil)fenil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 302),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(2-metoksi-3-piridil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 122),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(3-tienil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 357),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(4-metoksifenil)-2-(1-feniletil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1024),
3-[5-(benzensulfonilkarbamoil)-1-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-il]benzojeva kiselina (Jedinjenje 343),
N-(benzensulfonil)-5-(3-terc-butoksifenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 744),
N-(benzensulfonil)-5-(4H-1,3-benzodioksin-7-il)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1621),
N-(benzensulfonil)-5-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1678),
N-(benzensulfonil)-5-(5-hloro-3-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil] pirazol-3-karboksamid,
N-(benzensulfonil)-5-(5-hloro-3-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 379),
N-(benzensulfonil)-5-(3-terc-butoksifenil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 744),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4-izopropoksifenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1478),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(4-oksohromen-3-il)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1501),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(4-metoksifenil)-2-(1-feniletil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1024)
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(2-fluoro-3-metil-fenil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 293), i
N-(benzensulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 27).
PREPARAT 21: 5-Benziloksi-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina
Korak 1: metil 3-(benziloksi)-1-(2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilat
[0785]
[0786] U rastvor metil 5-hidroksi-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilata (250 mg, 0.911 mmol) i K2CO3(315 mg, 2.28 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat benzil bromid (130 µL, 1.09 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Smeša je koncentrovana i dobijene čvrste supstance su razdeljene između etil acetata i vode. Organska supstanca je odvojena, isprana sa rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i uparena da bi se dobio metil 3-(benziloksi)-1-(2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilat. ESI-MS m/z izrač. 364.2, nađeno 365.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.90 min (1 min ciklus).
Korak 2: 5-benziloksi-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina
[0787]
[0788] Metil 3-(benziloksi)-1-(2,6-dimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilat (iz koraka 1) je rastvoren u metanolu (3 mL) pre dodavanja 1N NaOH (3 mL). Reakciona smeša je zagrevana u toku 2 h na 60 °C i koncentrovana. Sirova smeša je razdeljena između etil acetata i 1 N HCl. Organske supstance su odvojene, isprane sa rastvorom soli, osušene iznad natrijum sulfata, i uparene da se dobije 5-benziloksi-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina (295 mg, 92% u toku 2 koraka) ESI-MS m/z izrač. 350.2, nađeno 351.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.79 min (1 min ciklus).
[0789] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
3-(1-feniletoksi)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina,
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-benziloksi-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 42), i
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(1-feniletoksi)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 278).
PREPARAT 22: N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(3,3-dimetilbutil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 323)
Korak 1: 5-[(E)-3,3-dimetilbut-1-enil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilat
[0790]
[0791] Metil 2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-(trifluorometilsulfoniloksi)pirazol-3-karboksilat (500. mg, 1.27 mmol), [(E)-3,3-dimetilbut-1-enil]boronska kiselina (196 mg, 1.53 mmol), dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan (52 mg, 0.064 mmol), i 2M K2CO3(1.9 mL 2.0 M, 3.8 mmol) su spojeni u dioksanu (10 mL) i ozračeni u mikrotalasnom reaktoru u toku 30 min na 120 °C. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i proceđena kroj sloj Celita. Filtrat je ispran sa vodom, rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (0-60% etil acetat/heksani) da bi se dobio metil 5-[(E)-3,3-dimetilbut-1-enil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilat (300. mg, 72%) ESI-MS m/z izrač. 326.2, nađeno 327.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.94 min (1 min ciklus).
Korak 2: 5-[(E)-3,3-dimetilbut-1-enil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilat
[0792]
[0793] Metil 5-[(E)-3,3-dimetilbut-1-enil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilat (300. mg, 0.919 mmol) je rastvoren u THF (3 mL) pre dodavanja NaOH (3.0 mL 1.0 M, 3.0 mmol). Reakciona smeša je zagrejana u toku 2 h na 60 °C i zatim koncentrovana. Dobijena čvrsta supstanca je razdeljena između etil acetata i vodenog rastvora 1 N HCl. Organska supstanca je odvojena, isprana sa rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio 5-[(E)-3,3-dimetilbut-1-enil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina (198 mg, 69%). ESI-MS m/z izrač.312.2, nađeno 313.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.77 min (1 min ciklus).
Korak 3: (E)-3-(3,3-dimetilbut-1-en-1-il)-N-((3-nitrofenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid
[0794]
[0795] 5-[(E)-3,3-dimetilbut-1-enil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina (50. mg, 0.16 mmol), 3-nitrobenzensulfonamid (32 mg, 0.16 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (61 mg, 0.16 mmol), i etildiizopropilamin (84 µL, 0.48 mmol) su spojeni u N,N-dimetilformamidu (1 mL) i mešani na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Reakciona smeša je proceđena i podvrgnuta preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mMHCl) da bi se dobio (E)-3-(3,3-dimetilbut-1-en-1-il)-N-((3-nitrofenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid (23 mg, 29%). ESI-MS m/z izrač.496.2, nađeno 497.2<+>; Retenciono vreme: 0.85 min (1 min ciklus).
[0796] Korak 4: N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(3,3-dimetilbutil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 323)
[0797] Smeša (E)-3-(3,3-dimetilbut-1-en-1-il)-N-((3-nitrofenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamida (23 mg, 0.046 mmol), metanola (2 mL) i 10% Pd/C (17 mg, 0.016 mmol) na sobnoj temperaturi je smeštena pod balon vodonika Smeša je mešana u toku 30 min pre nego što je proceđena. Filtrat je podvrgnut preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(3,3-dimetilbutil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 323) (4.0 mg, 17%). ESI-MS m/z izrač.468.2, nađeno 469.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.11 min (3 min ciklus).
[0798] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka: N-(3-aminofenil)sulfonil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-5-norbornan-2-il-pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 370), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-7-etil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1086), i N-(3-aminofenil)sulfonil-5-ciklopentil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 105).
PREPARAT 23: 1-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
Korak 1: (E)-1-terc-butil-2-[2-(2,4,6-trimetilfenil)etiliden]hidrazin
[0799]
[0800] Sirćetna kiselina (0.2 mL) je dodata u smešu 2-(2,4,6-trimetilfenil)acetaldehida (0.80 g, 4.9 mmol) i t-butilhidrazin hidrohlorid (0.73 g, 4.9 mmol) u metanolu (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je tretiran sa etrom (20 mL) da bi se dobio talog koji je sakupljen ceđenjem. Čvrsta supstanca je suspendovana u etil acetatu (150 mL), pH je podešen na >7 dodavanjem zasićenog NaHCO3, organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio (E)-1-terc-butil-2-[2-(2,4,6-trimetilfenil)etiliden]hidrazin (0.80 g, 70.%) kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 3.68 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 8.24 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 11.39 (br s, 1H). ESI-MS m/z izrač.
232.2, nađeno 233.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.75 min (5 min ciklus).
Korak 2: etil 1-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksilat
[0801]
[0802] Smeša (E)-1-terc-butil-2-[2-(2,4,6-trimetilfenil)etiliden]hidrazina (0.86 g, 3.7 mmol) i etilpropiolata (0.44 g, 4.5 mmol) u acetonitrilu (3 mL) i sirćetnoj kiselini (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 d. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak sakupljen sa etil acetatom (100 mL) pre nego je ispran sa zasićenim NaHCO3, rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu sa 30% etil acetata u heptanu da bi se dobio etil 1-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksilat (0.40 g, 33%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.328.2, nađeno 329.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.92 min (5 min ciklus).
Korak 4: 1-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0803]
[0804] Smeša etil 1-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksilata (0.34 g, 1.0 mmol) i LiOH·H2O (0.22 g, 5.2 mmol) u metanolu (4 mL) i vodi (4 mL) je zagrevana do refluksa u toku 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i pH vodenog sloja je podešen na ~3 sa 5% limunskom kiselinom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (150 mL), ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na C18koloni, eluiranjem sa 80% metanolom u vodi da bi se dobila 1-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (0.23 g, 74%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.300.2, nađeno 301.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.41 min (5 min ciklus).
[0805] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(benzensulfonil)-1-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 63) i
N-(3-aminofenil)sulfonil-1-terc-butil-3-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 324).
PREPARAT 24: 1-terc-Butil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
Korak 1: 4-bromo-1-terc-butil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0806]
[0807] Koncentrovana sumporna kiselina (0.24 mL, 4.3 mmol) je dodata u suspenziju 4-bromo-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (860 mg, 4.3 mmol) u t-BuOH (2.1 mL, 22 mmol). Reakciona smeša je mešana na 100 °C u toku 2 h. Većina rastvarača je uparena u toku zagrevanja i bela čvrsta supstanca je ostala u balonu. Posle hlađenja do sobne temperature, pH je podešen na ~4 dodavanjem zasićenog vod. NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila 4-bromo-1-terc-butil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (1.0 g, 89%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.52 (s, 9H), 8.23 (s, 1H), 12.92 (br s, 1H).
Korak 2: metil 4-bromo-1-terc-butil-1H-pirazol-3-karboksilat
[0808]
[0809] Kalijum karbonat (1.1 g, 8.0 mmol) i jodometan (0.3 mL, 4.8 mmol) su dodati u rastvor 4-bromo-1-terc-butil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (980 mg, 4.0 mmol) u N,N-dimetilformamidu (6 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvor 5% limunske kiseline (20 mL) je dodat i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (60 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (2 x 15 mL), rastvorom soli (15 mL), osušen iznad MgSO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (0-30% etil acetat/heksani) da bi se dobio metil 4-bromo-1-terc-butil-1H-pirazol-3-karboksilat (1.1 g, kvantitativno) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57 (s, 9H), 3.94 (s, 3H), 7.61 (s, 1H).
Korak 3: metil 1-terc-butil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[0810]
[0811] Paladijum acetat (45 mg, 0.20 mmol) i<t>Bu3P·HBF4(120 mg, 0.40 mmol) su dodati u rastvor metil 4-bromo-1-terc-butil-1H-pirazol-3-karboksilata (1.1 g, 4.2 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) u zatopljenoj epruveti. Reakcioni sud je evakuisan i ponovo napunjen sa azotom tri puta. Sveže pripremljeni rastvor (2,4,6-trimetilfenil)metil cink bromida (8.0 mL 1.0 M rastvora u THF, 8.0 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Narandžasto-crveni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku noći. Dobijena crna reakciona smeša je zaustavljena sa 5% ratvorom limunske kiseline (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (2 x 15 mL), rastvorom soli (15 mL), osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (5 do 30% etil acetat/heksani) da bi se dobio metil 1-terc-butil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-3-karboksilat (1.1 g, 87%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.19 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.87 (s, 2H).
Korak 4: 1-terc-butil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0812]
[0813] Smeša 1-terc-butil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-3-karboksilata (1.00 g, 3.18 mmol), LiOH·H2O (667 mg, 15.5 mmol), THF (10 mL) i vode (10 mL) je mešana u zatopljenoj epruveti na 60 ºC u toku 4 h. Smeša je zakišeljena dodavanjem 5% limunske ksieline (30 mL) i ekstrahovana je sa etil acetatom (2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (2 x 15 mL), rastvorom soli (15 mL), osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa smešom metil terc-butil etra (2 mL) i heptana (2 mL) da bi se dobila 1-terc-butil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-3-karboksilna (769 mg, 81%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.41 (s, 9H), 2.14 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 12.60 (s, 1H).
[0814] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-1-terc-butil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 366).
PREPARAT 25: 1-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
Korak 1: 1-terc-butil-1H-pirazol-3-ol
[0815]
[0816] terc-Butilhidrazin hidrohlorid (3.03 g, 24.3 mmol) je dodat u piridin (30 mL) i smeša je mešana u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša koja sadrži nerastvoran materijal je ohlađena na 5 °C zatim je dodat u kapima 3,3-dietoksipropanoil hlorid (3.27 g, 24.3 mmol). Smeša je zatim zagrevana na 80 °C u toku 48 h pre nego je ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je razblažena sa etil acetatom i organska faza je isprana sa 5% vod. NaHCO3i rastvorom soli pre nego je osušena iznad anhidrovanog Na2SO4. Čvrste supstance su proceđene i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (5-50% etil acetat/heptani) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je triturisana u heptanima (1 x 10 mL), proceđena i osušena da bi se dobio 1-terc-butil-1H-pirazol-3-ol (1.38 g, 44%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 9H), 5.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.11 (br. s, 1H). ESI-MS m/z izrač.140.1, nađeno 141.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.12 min (5 min ciklus).
Korak 2: 4-bromo-1-terc-butil-1H-pirazol-3-ol
[0817]
[0818] U 1-terc-butil-1H-pirazol-3-ol (1.30 g, 9.27 mmol) u dihlorometanu (20 mL) je dodat NaHCO3(0.97 g, 11. mmol). Smeša je ohlađena na 0 °C i rastvor broma (1.56 g, 9.74 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat u kapima. Smeša je mešana u toku 60 min na 0-10 °C pre nego je razblažena sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa 5% NaHCO3, 1% Na2S2O3, 5% NaHCO3,rastvorom soli i osušena iznad anhidrovanog Na2SO4. Ćvrsta supstanca je proceđena i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-bromo-1-terc-butil-1H-pirazol-3-ol (1.87 g, 92% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 9H), 7.31 (s, 1H), 11.58 (br. s, 1H). ESI-MS m/z izrač.218.0, nađeno 219.1/221.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.52 min (5 min ciklus).
Korak 3: 4-bromo-1-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1H-pirazol
[0819]
[0820] 1-2-Dihloroetan (125 mL) je dodat u 4Å molekulska sita (4.81 g) osušen na plamenu i vazduh je uvođen u obliku mehurića u smešu u toku 15 minuta. 4-Bromo-1-terc-butil-1H-pirazol-3-ol (1.75 g, 7.99 mmol) je dodat a zatim 2,4,6-trimetilfenilboronska kiselina (3.27 g, 20.0 mmol), piridin (1.94 mL, 24.0 mmol) i bakar (II) acetat (2.18 g, 12.0 mmol). Reakciona smeša je mešana u atmosferi vazduha u toku 72 h na sobnoj temperaturi pre nego što je razblažena sa etil acetatom. Organska faza je isprana sa 10% NH4OH, rastvorom soli i osušena iznad anhidrovanog Na2SO4. Čvrsta supstanca je proceđena i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hormatografijom na koloni od silikagela (5-75% dihlorometan/heptani) da bi se dobio 4-bromo-1-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1H-pirazol (1.35 g, 50%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 2.15 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 6.83 (s, 2H), 7.34 (s, 1H). ESI-MS m/z izrač.336.1, nađeno 337.1/339.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.54 min (5 min ciklus).
Korak 4: 1-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina
[0821]
[0822] U rastvor 4-bromo-1-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1H-pirazola (1.00 g, 2.96 mmol) u THF (8 mL) ohlađen na -78 °C je dodat u kapima 2.5 M rastvor n-butillitijuma u heksanima (1.36 mL, 3.41 mmol). Smeša je mešana u toku 30 minuta na -78 °C i zatim je CO2uvođen u obliku mehurića u rastvor u toku 45 min posle čega je komad suvog leda dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je omogućeno da se zagreje od -78 °C do -60 °C u toku 3 h. Reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem vode (5 mL) na 0 °C pre nego što je razblažena sa etil acetatom (50 mL). Limunska kiselina (5%, vod.) je dodata uz mešanje da bi se dobila pH 4. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa 5% vod. limunskom kiselinom, 3% HCl, H2O i rastvorom soli i osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4. Čvrsta supstanca je proceđena i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan dva puta u hepanima /metil terc-butil etru (8 mL/0.5 mL) zatim prečišćen hromatografijom na koloni silikagela 0-20% metanol/dihlorometan) da bi se dobila 1-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina (480 mg, 53% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 2.15 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 6.85 (s, 2H), 7.91 (s, 1H). ESI-MS m/z izrač.302.2, nađeno 303.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.94 min (5 min ciklus).
[0823] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-1-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 256) i N-(3-aminofenil)sulfonil-1-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)pirazol-4-karboksamid (Jedinjenje 325).
PREPARAT 26: N-(3-aminofenil)sulfonil-6-cijano-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 1082)
Korak 1: metil 6-cijano-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-indol-2-karboksilat
[0824]
[0825] Metil 6-cijano-1H-indol-2-karboksilat (467 mg, 2.33 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (25 mL) i ohlađen na ledenom kupatilu. NaH (60%, 112 mg, 2.80 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku 10 min. 2-(Hlorometil)-1,3,5-trimetil-benzen (472 mg, 2.80 mmol) je dodat i reakciona smeša je omogućeno da se zagreje do sobne temperature i mešana je u toku 12 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i napravljena je kiselom dodavanjem 1 N HCl. Dobijeni talog je sakupljen da bi se dobio metil 6-cijano-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-indol-2-karboksilat. ESI-MS m/z izrač. 332.2, nađeno 333.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.81 min (1 min ciklus).
Korak 2: 6-cijano-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksilna kiselina
[0826]
[0827] Metil 6-cijano-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-indol-2-karboksilat (from korak 1) je mešan u smeši metanola (20 mL), THF (10 mL) i NaOH (9.34 mL 1.0 M, 9.34 mmol) u toku 30 min. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i zakišeljena sa 6 M HCl do pH 1. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organska supstanca je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i uparena da bi se dobila 6-cijano-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksilna kiselina (740 mg, 99% preko dva koraka). ESI-MS m/z izrač.318.1, nađeno 319.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 min (1 min ciklus).
Korak 3: 6-cijano-N-((3-nitrofenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-indol-2-karboksamid
[0826]
[0827] 6-Cijano-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksilna kiselina (35 mg, 0.11 mmol), (3-nitrofenil)sulfonilazanide natrijum (37 mg, 0.16 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (42 mg, 0.11 mmol), i K2CO3(46 mg, 0.33 mmol) su spojeni u N,N-dimetilformamidu (1 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C u toku 2 h i koncentrovna je. Sirovi materijal je povdrgnut prepatativnoj -HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio 6-cijano-N-((3-nitrofenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-indol-2-karboksamid. ESI-MS m/z izrač. 502.1, nađeno 503.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.75 min (1 min ciklus).
Korak 4: N-(3-aminofenil)sulfonil-6-cijano-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 1082)
[0828]
[0829] 6-Cijano-N-((3-nitrofenil)sulfonil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-indol-2-karboksamid (iz koraka 3) je pomešan sa metanolom (2 mL) i 10% Pd/C (12 mg, 0.011 mmol) pod balonom vodonika . Posle 1 h, reakciona smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan. Ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mMHCl) da bi se dobio N-(3-aminofenil)sulfonil-6-cijano-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 1082) (6.8 mg, 13% u dva koraka) ESI-MS m/z izrač.472.2, nađeno 473.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.71 min (3 min ciklus).
[0830] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(benzensulfonil)-6-hloro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 10),
N-(benzensulfonil)-5-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 241),
N-(benzensulfonil)-4-hloro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 127),
N-(benzensulfonil)-4-fluoro-1-(1-feniletil)indol-2-karboksamid (Jedinjenje 160),
N-(benzensulfonil)-6-metil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 12),
N-(benzensulfonil)-5-hloro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 137),
N-(benzensulfonil)-4-fluoro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 87),
N-(benzensulfonil)-5-metil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 248),
N-(benzensulfonil)-4-metil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 143),
N-(benzensulfonil)-7-metil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 354),
N-(benzensulfonil)-5-fluoro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 33),
N-(3-aminofenil)sulfonil-4-hloro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 362),
N-(3-aminofenil)sulfonil-4-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 120), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-etil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 179), N-(benzensulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 264),
N-(benzensulfonil)-1-[(2,6-dimetilfenil)metil]-4-metoksi-indol-2-karboksamid (Jedinjenje 290),
N-(benzensulfonil)-4-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 348),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-hloro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 344),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-metil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 259),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-hloro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 9),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-fluoro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 142), N-(benzensulfonil)-6-fluoro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 212),
N-(3-aminofenil)sulfonil-4-fluoro-1-(1-feniletil)indol-2-karboksamid (Jedinjenje 186),
N-(3-aminofenil)sulfonil-4-metil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 144),
N-(3-aminofenil)sulfonil-1-[(2,6-dimetilfenil)metil]-4-metoksi-indol-2-karboksamid (Jedinjenje 168), N-(3-aminofenil)sulfonil-4-fluoro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 181), N-(3-metoksifenil)sulfonil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 335), N-(3-aminofenil)sulfonil-7-metil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 194), N-(3-aminofenil)sulfonil-5-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 336), N-(2-metoksifenil)sulfonil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 183),
N-[(6-metoksi-2-piridil)sulfonil]-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 253), N-(3-aminofenil)sulfonil-5-fluoro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 153), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-metil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 62), N-(benzensulfonil)-3-metil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 232),
N-(3-aminofenil)sulfonil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 148),
N-(2-hidroksifenil)sulfonil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 112),
N-(benzensulfonil)-5,6-dimetoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 198), N-(4-aminofenil)sulfonil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 134),
N-(benzensulfonil)-1-[(2,6-dimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 2),
N-(3-aminofenil)sulfonil-4-cijano-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 306), N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-5-metil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 267), 4-fluoro-1-(1-feniletil)-N-(4-piridilsulfonil)indol-2-karboksamid (Jedinjenje 192),
N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 18), N-(3-aminofenil)sulfonil-1-[(2,6-dimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 331),
N-(2-piridilsulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 247),
N-(2-cijanofenil)sulfonil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 358),
4-hloro-N-(4-piridilsulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 82),
6-metil-N-(4-piridilsulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 38),
4-metoksi-N-(4-piridilsulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 36),
4-fluoro-N-(4-piridilsulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 298),
N-(4-piridilsulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 227),
5-metil-N-(4-piridilsulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 25),
N-(3-aminofenil)sulfonil-3-metil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 118), N-(3-aminofenil)sulfonil-1-[(2,6-dimetilfenil)metil]-6-metoksi-indol-2-karboksamid (Jedinjenje 116), N-[(3-metoksi-2-piridil)sulfonil]-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 258), 5-hloro-N-(4-piridilsulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 65),
6-hloro-N-(4-piridilsulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 24), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-1-[(4-cijano-2,6-dimetil-fenil)metil]-5-metil-indol-2-karboksamid (Jedinjenje 67),
N-[(4-amino-2-piridil)sulfonil]-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 23),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-cijano-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 291), N-(3-aminofenil)sulfonil-5,6-dimetoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 598), N-(3-aminofenil)sulfonil-6-cijano-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 1082), N-[(2-amino-4-piridil)sulfonil]-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 627),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-izopropil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 404), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-metil-1-(p-tolil)indol-2-karboksamid (Jedinjenje 653),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5,6-dimetoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 598), N-(benzensulfonil)-1-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1291),
N-[(2-amino-4-piridil)sulfonil]-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 627),
(2R)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indolin-2-karboksamid (Jedinjenje 462), (2R)-N-(benzensulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indolin-2-karboksamid (Jedinjenje 918),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-propil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksamid (Jedinjenje 1158), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-etil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 816),
N-(3-aminofenil)sulfonil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 184), i N-(benzensulfonil)-1-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 1291).
PREPARAT 27: 4-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksilna kiselina Korak 1: metil 4-hloro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksilat
[0833]
[0834] NaH (60%, 62 mg, 1.5 mmol) je dodat u smešu metil 4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksilata (250. mg, 1.19 mmol) i N,N-dimetilformamida (5 mL) na 0 °C. Omogućeno je da se smeša meša u toku 15 min na 0 °C pre dodavanja u kapima rastvora 2-(hlorometil)-1,3,5-trimetil-benzena (260. mg, 1.54 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL). Smeša je omogućeno da se meša u toku 1H na sobnoj temperaturi, zatim 4h na 60 °C. Smeša je razdeljena između 1N HCl i etil acetata. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (2x), osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Bistar ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni od silikagela (0-20% etil acetat/heksani) da bi se dobio metil 4-hloro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksilat (370 mg, 91%). ESI-MS m/z izrač. 342.1, nađeno 343.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.09 min (3 min ciklus).
Korak 2: metil 4-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksilat
[0835]
[0836] Smeša metil 4-hloro-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksilata (130. mg, 0.379 mmol) i NaOMe (7.6 mL 0.50 M, 3.8 mmol) je zagrevana na 110 °C u toku 30 min u mikrotalasnoj. Smeša je koncentrovana da bi se dobio metil 4-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksilat (56 mg, 15%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.338.2, nađeno 339.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 min (1 min ciklus).
Korak 3: 4-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksilna kiselina
[0837]
[0838] Litijum hidroksid (160 µL 2.0 M, 0.32 mmol) je dodat u smešu metil 4-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksilata (50. mg, 0.15 mmol) i EtOH (1 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je razdeljen između 1N HCl i CH2Cl2. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2(3x). Spojena organska supstanca je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak je sakupljen sa N,N-dimetilformamidu i podvrgnut preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio 4-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksilna kiselina (39 mg, 81%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.324.2, nađeno 325.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.52 min (1 min ciklus).
[0839] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-4-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[3,2-c]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 943)
i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-metoksi-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksamid (Jedinjenje 539)
PREPARAT 28: 2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksilna kiselina hidrohlorid
[0840]
[0841] Suspenzija izoindolin-1-karboksilne kiseline (100 mg, 0.613 mmol) i KOH (103 mg, 1.84 mmol) u izopropanolu (600 µL) je mešana do obrazovanja rastvora. 2-(Hlorometil)-1,3,5-trimetil-benzena (114 mg, 0.674 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku 3 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobila 2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksilna kiselina hidrohlorid (99 mg, 49%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 6.87 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.34 - 3.94 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS m/z izrač.295.2, nađeno 296.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.43 min (1 min ciklus).
[0842] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 90),
N-(4-piridilsulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 94),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 73), N-(3-metoksifenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 16),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 6),
N-(3-hidroksifenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 254),
N-[(6-metoksi-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 174), N-[(6-okso-1H-piridin-2-il)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 319), N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 218), N-(2-metoksifenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 79),
N-(2-piridilsulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 48),
N-[(6-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 200), N-(3-aminofenil)sulfonil-2-(1-feniletil)izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 187),
N-(4-aminofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 121),
N-[(4-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 32),
N-(2-aminofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 230),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 95),
N-(3-aminofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 213),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-(2,4,6-trimetilfenil)etil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1186),
N-(benzensulfonil)-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-2-karboksamid (Jedinjenje 604),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 895),
N-[(3-hidroksi-2-piridil)sulfonil]-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 377),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-2-[(2-fluoro-6-metil-fenil)metil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1392),
N-(3-amino-4-propil-fenil)sulfonil-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1367),
N-(3-amino-4-izopropil-fenil)sulfonil-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1562),
N-(3-amino-4-etil-fenil)sulfonil-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1584),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-1-metil-2-(o-tolilmetil)izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1408)
4-etoksi-N-indolin-5-ilsulfonil-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1422)
N-(2-aminofenil)sulfonil-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1457)
N-(4-aminofenil)sulfonil-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1480)
4-etoksi-1-metil-N-[[6-[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1616)
N-[(6-acetamido-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1415)
N-[(6-amino-3-piridil)sulfonil]-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1413)
4-etoksi-N-(2-hidroksifenil)sulfonil-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 4-etoksi-N-(4-hidroksifenil)sulfonil-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1453)
4-etoksi-1-metil-N-(3-piridilsulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1669)
N-[(6-amino-5-hloro-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1596)
4-etoksi-N-(3-metoksifenil)sulfonil-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1470)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-2-[(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)metil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1681)
4-etoksi-1-metil-N-tiazol-5-ilsulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1606)
4-etoksi-N-(1H-indol-6-ilsulfonil)-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1393)
N-[[6-(difluorometil)-2-piridil]sulfonil]-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1597)
4-etoksi-N-[(3-hidroksi-2-piridil)sulfonil]-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1642) (Jedinjenje 377)
4-etoksi-1-metil-N-tiazol-4-ilsulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1542)
4-etoksi-1-metil-N-(4-piridilsulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1449)
4-etoksi-N-(1H-indol-4-ilsulfonil)-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1666)
N-(2-acetamidotiazol-5-il)sulfonil-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1555)
4-etoksi-N-(3-fluoro-2-metoksi-fenil)sulfonil-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1403)
4-etoksi-1-metil-N-(2-piridilsulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1474)
4-etoksi-1-metil-N-tiazol-2-ilsulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1546)
4-etoksi-N-(3-fluorofenil)sulfonil-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1425)
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1591)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-2-[(6-izopropoksi-3-piridil)metil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1662)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-4-etoksi-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1498)
2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-4-etoksi-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1676)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(6-hloro-3-piridil)metil]-4-etoksi-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1565)
N-(benzensulfonil)-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1539)
N-(3-aminofenil)sulfonil-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1454)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-2-[(4-izopropilfenil)metil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1576)
4-etoksi-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-2-[(4-izopropilfenil)metil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1655)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-2-[(4-fluorofenil)metil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1433)
4-etoksi-2-[(4-fluorofenil)metil]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1583)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-2-[(3-fluoro-5-metoksi-fenil)metil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1421)
4-etoksi-2-[(3-fluoro-5-metoksi-fenil)metil]-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1428)
(1S)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1372) (Jedinjenje 1346)
(1R)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1582) (Jedinjenje 1346)
(1S)-4-etoksi-1-metil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1541) (Jedinjenje 1237) (Jedinjenje 410)
(1R)-4-etoksi-1-metil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1476) (Jedinjenje 1237) (Jedinjenje 410)
N-(3-amino-4-hloro-fenil)sulfonil-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1587)
N-(3-amino-4-fluoro-fenil)sulfonil-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1394)
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 480),
1-metil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1237),
N-(3-aminofenil)sulfonil-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1273), N-(benzensulfonil)-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 873),
1-metil-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 378),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-1-metil-2-(o-tolilmetil)izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 666),
N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 765),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 790),
N-[(3-metoksi-2-piridil)sulfonil]-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 825),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,4-dimetilfenil)metil]-1-metil-izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1058),
N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-3,3-dimetil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1235),
4-etoksi-1-metil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1237) (Jedinjenje 410),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-7-metoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1075),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-metoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 474),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-metoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1161),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-metoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 406),
4-etoksi-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 765) (Jedinjenje 648),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-etoksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1346),
N-(3-amino-4-metil-fenil)sulfonil-3,3-dimetil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 448),
N-(5-amino-2-metil-fenil)sulfonil-3,3-dimetil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 840),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-7-hidroksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 394),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hidroksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 885),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-hidroksi-1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1338),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-3-karboksamid (Jedinjenje 855),
N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-3-karboksamid (Jedinjenje 1342),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-3-karboksamid (Jedinjenje 690),
3,3-dimetil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1085),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3,3-dimetil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 1101),
N-(benzensulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-1-karboksamid (Jedinjenje 674),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,3,4,5-tetrahidro-2-benzazepin-1-karboksamid (Jedinjenje 696),
N-(3-aminofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-1-karboksamid (Jedinjenje 309), i
(2S,4R)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil] pirolidin-2-karboksamid.
PREPARAT 29: 4-izopropil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 103)
Korak 1: 2,6-dibromobenzaldehid
[0843]
[0844] U rastvor iPr2NH (21.2 mL, 150 mmol) u THF (180 mL) na 0 °C polako je dodat n-BuLi (1.6 M, 94 mL, 150 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 30 min i zatim je ohlađena na -78 °C. 1,3-Dibromobenzena (17.6 g, 74.6 mmol) u THF (80 mL) polako je dodato u toku 20 min. Smeša je mešana na -78 °C u toku 30 min i dodat je N,N-dimetilformamid (11.6 mL, 150 mmol). Smeša je mešana u toku 1 h, zatim tretirana sa H2SO4(2.5 M, 350 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom/Et2O (50/50, 3 x 300 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad MgSO4i proceđeni. Filtrat je koncentrovana da bi se dobio 2,6-dibromobenzaldehid (17.6 g, 89%).<1>H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 10.3 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J= 8.1 Hz, 1H).
Korak 2: metil (2,6-dibromobenzil)glicinat
[0845]
[0846] U rastvor glicin metil estar hidrohlorida (21.0 g, 167 mmol), 2.6-dibromobenzaldehida (16.9 g, 64.4 mmol) i trietilamina (21.0 mL, 142 mmol) u dihloroetanu (380 mL) dodati su sirćetna kiselina (8.40 mL, 145 mmol) i NaBH(OAc)3(33.5 g, 158 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u atmosferi argona u toku 20 h. Dodatni glicin metil estar hidrohlorid (8.10 g, 64.4 mmol), trietilamin (9.52 g, 64.4 mmol), sirćetna kiselina (3.73 mL, 64.4 mmol) i NaBH(OAc)3(13.7 g, 64.4 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana u toku još 10 h. Reakciona smeša je zaustavljena dodavanjem 1N NaOH, i proizvod je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je prečišćen ceđenjem kroz čep preko sloja silikagela (0-50% etil acetat/heksani da bi se dobio metil metil (2,6-dibromobenzil)glicinat (13.3g, 62%) kao ulje.<1>H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J= 8.0, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (s, 2H).
Korak 3: metil N-(2,6-dibromobenzil)-N-(2,4,6-trimetilbenzil)glicinat
[0847]
[0848] Smeša metil (2,6-dibromobenzil)glicinata (13.3 g, 39.5 mmol), 2,4,6-trimetilbenzil bromida (7.32 g, 43.4 mmol), K2CO3(12.0 g, 86.8 mmol), i LiI (300 mg) u acetonitrilu (300 mL) je mešana na 60 °C u toku 24 h. Reakciona smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (0-20% etil acetat/heksan) da bi se dobio metil N-(2,6-dibromobenzil)-N-(2,4,6-trimetilbenzil)glicinat (18.0 g, 97%) kao ulje koje je očvrslo stajanjem.<1>H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.0, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 6H).
Korak 4: metil 4-bromo-2-(2,4,6-trimetilbenzil)izoindolin-1-karboksilat
[0849]
[0850] Smeša metil N-(2,6-dibromobenzil)-N-(2,4,6-trimetilbenzil)glicinata (16.0 g, 34.1 mmol), Cs2CO3(33.3 g, 102 mmol) i Pd(PPh3)4(2.0 g, 1.7 mmol) u THF (200 mL) je mešana na 110 °C u zatvorenom sudu u toku 60 h. Nešto THF (~50 mL) je uklonjeno ispiranjem sa N2pre dodavanja Cs2CO3(6.5 g, 20 mmol) i Pd(PPh3)4(400 mg, 0.34 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110 °C u toku 24 h. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana je sa Et2O. Organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (5-20% CH2Cl2/heksani) da bi se dobio metil 4-bromo-2-(2,4,6-trimetilbenzil)izoindolin-1-karboksilat (2.9 g, 22%). MS: 389 [M+1]<+>.
Korak 5: 4-bromo-2-(2,4,6-trimetilbenzil)izoindolin-1-karboksilna kiselina hidrohlorid
[0851]
[0852] Metil 4-bromo-2-(2,4,6-trimetilbenzil)izoindolin-1-karboksilat (2.9 g, 7.4 mmol) je spojen sa smešom metanola (45 mL) i vode (20 mL) koja je sadržala natrijum hidroksid (900. mg, 22.5 mmol). Dobijena suspenzija je zagrevana na 80 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio metanol. Voda (50 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana sa Et2O. Vodena faza je podešena na pH ~2 sa 6N HCl i i zatim je ekstrahovana sa CH2Cl2. Ekstrakt je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (0-5% metanol/CH2Cl2) i zatim podvrgnut preparativnoj -HPLC (10-100% acetonitril/voda sa 0.05 mM trifluorosirćetnom kiselinom) da bi se dobio željeni proizvod kao so trifluorosirćetne kiseline. Materijal je rastvoren u metanolu (30 mL) i tretiran je sa HCl (1M, 10 mL). Smeša je zatim koncentrovana do suvog. Čvrsta supstanca je suspendovana u CH2Cl2(15 mL), podvrgnuta ultra zvuku u toku 10 min i proceđena. Čvrsta supstanca je isprana sa Et2O i heksanima, i osušena da bi se dobila hidrohloridna kiselina 4-bromo-2-(2,4,6-trimetilbenzil)izoindolin-1-karboksilne kiseline (1.5 g, 49%).<1>H NMR (DMSO, 250 MHz) δ 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 7.8, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.26 (s, 3H). MS: 375 [M+1]<+>.
Korak 6: 4-izopropenil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksilna kiselina hidrohlorid
[0853]
[0854] Hidrohlorid 4-bromo-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksilne kiseline (374 mg, 0.914 mmol), 2-izopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (269 mg, 1.60 mmol) i cezijum karbonat (652 mg, 2.00 mmol) u dioksanu (9 mL) i vodi (900 µL) su degasirani u struji azota u toku 1 min pre dodavanja adukta dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometana (73 mg, 0.10 mmol). Reakciona smeša je degasirana u stuju azota u toku 1 min i smeša je mešana na 120 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je proceđena i podvrgnuta preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobila hidrohlorna kiselina 4-izopropenil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksilne kiseline (180 mg, 48%). ESI-MS m/z izrač.335.2, nađeno 336.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 min (1 min ciklus).
Korak 7: hidrohlorid 4-izopropil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksilne kiseline
[0855]
[0856] Smeša hidrohlorid 4-(prop-1-en-2-il)-2-(2,4,6-trimetilbenzil)izoindolin-1-karboksilne kiseline (43 mg, 0.12 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (5 mg, 0.005 mmol) u metanolu (3 mL) je mešana u atmosferi vodonika u toku 5 h. Reakciona smeša je proceđena i podvrgnuta preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio hidrohlorid 4-izopropil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksilne kiseline (28 mg, 65%) kao bezbojna čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.337.2, nađeno 338.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.55 min (1 min ciklus).
Korak 8: 4-izopropil-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 218)
[0857]
[0858] Smeša hidrohlorid 4-izopropil-2-(2,4,6-trimetilbenzil)izoindolin-1-karboksilne kiseline (28 mg, 0.075 mmol) i natrijum karbonata (24 mg, 0.22 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) je degasirana u struji azota u toku 1 min pre dodavanja N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksida (34 mg, 0.090 mmol). Smeša je degasirana u toku 1 min i 2-metoksipiridin-3-sulfonamida (21 mg, 0.11 mmol) je dodato u reakcionu smšu. Smeša je degasirana u toku 1 min pre nego je mešana na sobnoj temperaturi u toku 17 h. Reakciona smeša je proceđena i podvrgnuta preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio 4-izopropil-N-[(2-metoksi-3piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 218) (16 mg, 42%). ESI-MS m/z izrač.507.2, nađeno 508.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 min (1 min ciklus).
Korak 9: 4-izopropil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 103)
[0859]
[0860] Smeša 4-izopropil-N-((2-metoksipiridin-3-il)sulfonil)-2-(2,4,6-trimetilbenzil)izoindolin-1-karboksamida (16 mg, 0.032 mmol) u sirćetnoj kiselini (1 mL) i HBr (46 µL 33 %mas./v, 0.19 mmol) (u sirćetnoj kiselini) je mešana na 50 °C u toku 1 h. Rastvarač je uparen i ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio 4-izopropil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 103) (12 mg, 69%). ESI-MS m/z izrač.493.2, nađeno 494.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.44 min (3 min ciklus).
[0861] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-4-etil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 30),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-4-fenil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 508),
N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-4-fenil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 427),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-fenil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 554), i
N-(3-aminofenil)sulfonil-4-izopropil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 299).
PREPARAT 30: 2-(terc-butil)-4-(mezitiloksi)pirimidin-5-karboksilna kiselina
Korak 1: etil 2-(terc-butil)-4-hidroksipirimidin-5-karboksilat
[0862]
[0863] U EtOH (40 mL) je smešten t-butilkarbamidin hidrohlorid (3.71 g, 27.2 mmol). Rastvor NaOEt (21% u EtOH, 8.80 g, 27.2 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana 15 min na sobnoj temperaturi. Dietil etoksimetilenmalonat (5.87 g, 27.2 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je zagrevana na refluksu u toku 1 h i zatim je uklonjen rastvarač. Ostatak je rastvoren u vodi (100 mL) i pH podešen na 3-4 sa NaHSO4(1M). Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom (50 mL) i osušena. Filtrat i ostaci posle ispiranja su spojeni i ekstrahovani sa etil acetatom (2 x 150 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani. Ostatak plus čvrsta supstanca sakupljena u toku ceđenja je podvrgnuta hromatografiji na koloni od silikagela, eluirana sa CH2Cl2/heksani/metanol (50/50/0 do 45/45/10) da bi se dobio etil 2-(terc-butil)-4-hidroksipirimidin-5-karboksilat (2.85 g, 60%).<1>H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 2: etil 2-(terc-butil)-4-hloropirimidin-5-karboksilat
[0864]
[0865] Na 0 °C, Et3N (1.1 mL) je dodat u POCl3(32 mL), što je praćeno dodavanjem etil 2-terc-butil-4-hidroksipirimidin-5-karboksilata (3.70 g, 16.5 mmol). Smeša je mešana na 40 °C u toku 1 h i višak POCl3je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je pažljivo sipan na led (400 mL) i ekstrahovan je sa CH2Cl2. Ekstrakt je ispran sa NaHCO3i vodom, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Sirovi materijal je podvrgnut hromatografiji na koloni od silikagela (10-90% CH2Cl2/heksani) da bi se dobio etil 2-(terc-butil)-4-hloropirimidin-5-karboksilat (3.8 g, 95%) kao tečnost. (M+1)<+>= 243.4.
Korak 3: 2-terc-butil-4-(2,4,6-trimetilfenoksi)pirimidin-5-karboksilat
[0866]
[0867] 2,4,6-Trimetilfenol (2.10 g, 15.4 mmol) i natrijum hidrid (60%, 690 mg, 17.3 mmol) su spojeni u anhidrovanoj smeši N,N-dimetilformamida (20 mL) i tetrahidrofurana (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 min u atmosferi azota. Etil 2-terc-butil-4-hloropirimidin-5-karboksilat (3.80 g, 15.7 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je zatim omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Etil acetatni sloj je ispran tri puta sa vodom, osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan. sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-30% etil acetat/heksani) da bi se dobio etil 2-tercbutil-4-(2,4,6-trimetilfenoksi)pirimidin-5-karboksilat (3.1 g, 58%) kao tečna supstanca. ESI-MS m/z 351 (M+1)<+>;<1>H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 9H).
Korak 4: 2-terc-butil-4-(2,4,6-trimetilfenoksi)pirimidin-5-karboksilna kiselina
[0868]
[0689] Etil 2-terc-butil-4-(2,4,6-trimetilfenoksi)pirimidin-5-karboksilat (3.1 g, 9.1 mmol) je spojen sa smešom metanola (25 mL) i vode (30 mL) koja sadrži natrijum hidroksid (1.2 g, 30 mmol). Dobijena supsenzija je zagrevana na 60 °C u toku 3 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i učinjena je kiselom sa 6M hlorovodoničnom kiselonom. Dobijeni talog je proceđen, ispran sa vodom i osušen da bi dao 2-tercbutil-4-(2,4,6-trimetilfenoksi)pirimidin-5-karboksilnu kiselinu (2.2 g, 77%) kao belu čvrstu supstancu. ESI-MS m/z 315 (M+1)<+>;<1>H NMR (250 MHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.11 (s, 9H).
[0870] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-2-terc-butil-4-(2,4,6-trimetilfenoksi)pirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje 68).
PREPARAT 31: 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina
Korak 1: 4-terc-butil-1H-imidazol
[0871]
[0872] Smeša 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (2.00 g, 11.2 mmol) u formamidu (10 mL) je zagrejana između 160-180<o>C u zatopljenoj epruveti snabdevenoj sa sigurnosnim mehanizmom za otpuštanje pritiska 5 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u 10% vodeni natrijum bikarbonat (30 mL). Rastvor je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa 10% kalijum karbonatom, rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-terc-butil-1H-imidazol (1.37 g, 99%) kao ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 6.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 9.63 (br.s., 1H).
Korak 2: 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-imidazol
[0873]
[0874] U 4-terc-butil-1H-imidazol (1.37 g, 11.0 mmol ) i cezijum karbonat (7.20 g, 22.0 mmol ) u acetonitrilu (24 mL) je dodat 2-(bromometil)-1,3,5-trimetil benzen (1.58 g, 9.38 mmol). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Heptan (10 mL) je dodat u reakcionu smešu pre nego je proceđen kroz sloj silicijum dioksida i ispran sa smešom 1:1 etil acetat:heptan. Eluent je koncentrovan da obezbedi 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-imidazol (1.47g, 52%) kao ulje.<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.15 (s, 9H), 2.26 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 5.02 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.23 (s, 1H).
Korak 3: 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina
[0875]
[0876] U rastvor 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-imidazola (1.40 g, 5.46 mmol) u anhidrovanom THF (40 mL) dodat je n-BuLi (2.5 M, 2.62 mL, 6.55 mmol) na –78 °C. Reakciona smeša je mešana na –78 °C u toku 1H. Dodato je parče suvog leda u jednoj porciji na –78 °C. Rastvor je mešan u toku 20 min na –78 °C, i zatim reakciona smeša je omogućeno da dostigne sobnu temperaturu i mešana je u atmosferi CO2u toku 2 h. Smeša je zaustavljena sa vodom (50 mL) i 1N HCl (7 ml) i zatim mešan u toku 10 min. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL). Organski sloje je odvojen iz vodene faze i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je triturisan sa CH2Cl2, koncentrovan, i zatim ponovo triturisan sa metil terc-butil etrom. Čvrsta supstanca je isprana sa metil terc-butil eterom i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-imidazol (588 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 9H), 2.16 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 5.76 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.91 (s, 2H).
[0877] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]imidazol-2-karboksamid (Jedinjenje 255).
PREPARAT 32: 4,4-dimetil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,3-dihidroizohinolin-1-karboksilna kiselina
Korak 1: metil (2-metil-2-fenilpropil)karbamat
[0878]
[0879] Metil karbonohloridat (518 µL, 6.70 mmol) je dodat u rastvor 2-metil-2-fenil-propan-1-amina (1.00 g, 6.70 mmol) i piridina (813 µL, 10.1 mmol) u CH2Cl2(25 mL) na 0 °C. Smeša je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h pre nego što je zaustavljena sa 1N HCl. Smeša je isprana sa 1N HCl (2 x 25 mL), rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana da bi se dobio metil (2-metil-2-fenilpropil)karbamat (911 mg, 66%). ESI-MS m/z izrač. 207.1, nađeno 208.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.54 min (1 min ciklus).
Korak 2: 2-metoksikarbonil-4,4-dimetil-1,3-dihidroizohinolin-1-karboksilna kiselina
[0880]
[0881] Metil (2-metil-2-fenilpropil)karbamat (911 mg, 4.40 mmol) je suspendovan u sirćetnoj kiselini (15 mL) i H2SO4(5 mL). Smeša je ohlađena na 0 °C pre dodavanja hidrata oksaldehidne kiseline (679 mg, 7.37 mmol). Reakciona smeša je omogućeno da se zagreje do sobne temperature u toku 1H i mešana je na sobnoj temperaturi u toku dodatnih 2 h. Reakciona smeša je sipana preko leda koji i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani da bi se dobila 2-(metoksikarbonil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksilna kiselina (1.1 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.45 -7.17 (m, 3H), 5.66 (d, J = 35.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 94.9 Hz, 4H), 3.33 (s, 1H), 1.28 (d, J = 51.5 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač.263.1, nađeno 264.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.27 min (3 min ciklus).
Korak 3: 4,4-dimetil-2,3-dihidro-1H-izohinolin-1-karboksilna kiselina
[0882]
[0883] Jodo(trimetil)silan (254 µL, 1.78 mmol) je dodat u 2-metoksikarbonil-4,4-dimetil-1,3-dihidroizohinolin-1-karboksilnu kiselinu (412 mg, 1.49 mmol) u hloroformu (10 mL). Smeša je zagrevana na 65 °C u toku 2 h. Dodatni jodo(trimetil)silan (254 µL, 1.78 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 65 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobila 4,4-dimetil-2,3-dihidro-1H-izohinolin-1-karboksilna kiselina (261 mg, 85%). ESI-MS m/z izrač.205.1, nađeno 206.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.27 min (1 min ciklus).
Korak 4: 4,4-dimetil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,3-dihidroizohinolin-1-karboksilna kiselina
[0885] Suspenzija 4,4-dimetil-2,3-dihidro-1H-izohinolin-1-karboksilne kiseline (260 mg, 1.27 mmol) i KOH (213 mg, 3.80 mmol) u izopropanolu (1.6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 min. 2-(Hlorometil)-1,3,5-trimetilbenzen (235 mg, 1.39 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku 3 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobila 4,4-dimetil-2-(2,4,6-trimetilbenzil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-1-karboksilna kiselina. ESI-MS m/z izrač.337.2, nađeno 338.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.42 min (3 min ciklus).
[0886] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4,4-dimetil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,3-dihidroizohinolin-1-karboksamid (Jedinjenje 140).
PREPARAT 33: 4-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)benzojeva kiselina
[0887]
[0888] Smeša 2-bromo-4-terc-butil-benzojeve kiseline (500 mg, 1.95 mmol), 2,4,6-trimetilfenola (397 mg, 2.92 mmol), Cs2CO3(1.27 g, 3.89 mmol), Cu(OTf)2(49 mg, 0.097 mmol) i toluena (10 mL) su spojeni u mikrotalasnoj fioli pre nego što je zatvorena i zagrejani na 125 °C u toku 4 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razdeljena između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je napravljen kiselim dodavanjem 1N HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 30 mL). Spojena organska supstanca je osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-3% metanol/CH2Cl2) da bi se dobila 4-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)benzojeva kiselina (250 mg, 39%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.312.2, nađeno 313.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.14 min (3 min ciklus).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 1.10 (s, 9H).
[0889] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-4-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)benzamid (Jedinjenje 224) i N-[(6-amino-2piridil)sulfonil]-4-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)benzamid (Jedinjenje 102).
PREPARAT 34: 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirol-2-karboksilna kiselina
Korak 1: etil 5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilat
[0890]
[0891] U rastvor galijum trihlorida (4.00 g, 22.7 mmol) u ugljenik disulfidu (30 mL) na sobnoj temperaturi su dodati etil pirol-2-karboksilat (2.87 g, 20.6 mmol) i 2-hloro-2-metilpropan (2.50 mL, 23.0 mmol). Smeša je zatim zagrejana na refluksu u toku 45 min. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana je na smešu leda i 1N HCl. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa zasićenom NaHCO3, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-10% etil acetat/heptani) da bi se dobio 4-terc-butil-1H-pirol-2-karboksilat (260 mg, 7%), etil 5-terc-butil-1H-pirol-2-karboksilat (2.1 g, 52%) i etil 3,5-di-terc-butil-1H-pirol-2-karboksilat (352 mg, 7%) od kojih je svaki izolovan kao bela čvrsta supstanca. Etil 4-terc-butil-1H-pirol-2-karboksilat:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.3, 1.9 Hz, 1H), 8.83 (br. s, 1H).
Korak 2: etil 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirol-2-karboksilat
[0892]
[0893] Natrijum hidrid (24 mg kao 60% disperzija u mineralnom ulju, 0.60 mmol) je dodat u rastvor etil 4-terc-butil-1H-pirol-2-karboksilata (0.10g, 0.51 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) na 0 °C. Omogućeno je da se smeša meša na 0 °C u toku 5 min pre nego je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min. 2,4,6-Trimetilbenzil bromid (0.12 g, 0.55 mmol) je dodat u porcijama i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 h. Reakciona smeša je zaustavljena na 0 ºC sa vodenim zasićenim NH4Cl (4 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (80 mL) i organski sloj je ispran sa rastvorom soli (2 x 30 mL) i vodom (30 mL), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-15% etil acetat/heptani) da bi se dobio 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirol-2-karboksilat (161 mg, 98%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.92 (d, J = 2.1, 1H).
Korak 3: 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirol-2-karboksilna kiselina
[0895] U rastvor etil 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirol-2-karboksilata (97 mg, 0.29 mmol) u metanolu (6.3 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 1.0 N rastvor NaOH (5.5 mL) i smeša je zagrevana na refluksu u toku 4 sati. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i razblažena sa vodom (40 mL). pH je podešen na 4-5 pomoću 1.0 N HCl i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (120 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (2 x 40 mL), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je triturisana sa dietil etrom da bi se dobio 4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirol-2-karboksilna kiselina (74 mg, 84%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 (s, 9H), 2.21 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
[0896] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(benzensulfonil)-4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 242) i N-(3-aminofenil)sulfonil-4-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirol-2-karboksamid (Jedinjenje 195).
PREPARAT 35: 2-(terc-butil)-5-(2,4,6-trimetilbenzil)oksazol-4-karboksilna kiselina
Korak 1: etil 2-hidroksi-2-pivalamidoacetat
[0897]
[0898] Sirćetna kiselina (2.61 g, 44.5 mmol) je dodata u suspenziju trimetilacetamida (9.00 g, 89.1 mmol) i etil glioksilata (50% u toluenu, 27.6 g, 133 mmol) u THF (60 mL). Smeša je zagrevana do refluksa u toku 16 h pre nego je ohlađena i koncentrovana do suvog. Ostatak je tretiran sa heptanima i dietil etrom (10:1 odnos, 110 mL) da bi se dobio talog koji je uklonjen ceđenjem. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio etil 2-hidroksi-2-pivalamidoacetat (16.8 g) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (s, 9H), 2.27 - 1.35 (m, 3H), 3.63 - 3.75 (m, 1H), 4.20 - 4.36 (m, 2H), 5.50 - 5.60 (m, 1H), 6.65 (br s, 1H). LC-MS analiza: (M+1)<+>= 204.1.
Korak 2: etil 2-hloro-2-pivalamidoacetat
[0899]
[0900] Tionil hlorid (28.6 g, 242 mmol) je dodat u rastvor etil 2-hidroksi-2-pivalamidoacetata (18.6 g, 80.8 mmol) i N,N-dimetilformamida (1 mL) u CH2Cl2(100 mL) na 0<o>C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h pre nego što je koncentrovana do suvog da bi se dobio etil 2-hloro-2-pivalamidoacetat (20 g, 64%) kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 1.29 - 1.37 (m, 3H), 4.20 - 4.36 (m, 2H), 6.25 (d, J = 9.8, 1H), 6.85 (br s, 1H).
Korak 3: etil 5-amino-2-(terc-butil)oksazol-4-karboksilat
[0901]
[0902] Dietilaluminijum cijanid (1N u toluenu, 76.6 mL, 76.7 mmol) je dodat u rastvor etil 2-hloro-2-(2,2-dimetilpropanamido)acetata (11.3 g, 2.71 mmol) u THF (110 mL) na 0<o>C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h pre nego je zas. vodeni NH4Cl (4 mL) dodat u reakcionu smešu. Smeša je proceđena kroz Celite i filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (200 mL). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni od silikagela (50% etil acetat/heptan) da bi se dobio etil 5-amino-2-terc-butil-1,3-oksazol-4-karboksilat (3.21 g, 30%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 1.33 - 1.38 (m, 3H), 4.28 - 4.38 (m, 2H), 5.42 (br s, 2H). LC-MS analiza: [M+H]<+>= 213.1.
Korak 4: etil 5-bromo-2-(terc-butil)oksazol-4-karboksilat
[0903]
[0904] Smeša etil 5-amino-2-terc-butil-1,3-oksazol-4-karboksilata (1.50 g, 7.06 mmol) i CuBr2(1.59 g, 7.12 mmol) u acetonitrilu (25 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h praćeno dodavanjem terc-butil nitrita (0.94 g, 9.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, i zatim zagrejana na 65<o>C u toku 2.5 h. Dodat je rastvor soli u reakcionu smešu i ekstrahovana je sa dietil etrom (200 mL). Organski sloj ispran sa rastvorom soli u koji je predodređena količina od nekoliko kapi 1N HCl, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silikagela (15% etil acetat/heksani) da bi se dobio etil 5-bromo-2-terc-butil-1,3-oksazol-4-karboksilat (1.31 g, 56%) kao žuto ulje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 - 1.23 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H). LC-MS analiza: (M+1)<+>= 276.0.
Korak 5: etil 2-(terc-butil)-5-(2,4,6-trimetilbenzil)oksazol-4-karboksilat
[00905]
[0906] Smeša etil 5-bromo-2-terc-butil-1,3-oksazol-4-karboksilata (1.15 g, 4.18 mmol), Pd(OAc)2(0.09 g, 0.4 mmol) i<t>BuP-HBF4(0.24 g, 0.83 mmol) u THF (10 mL) je tri puta evakuisana i ponovo napunjena sa N2. Smeša je ohlađena na 0 °C i (2,4,6-trimetilbenzil)cink(II) bromid (1M in THF, 8.36 mL, 8.36 mmol) je polako dodat . Smeša je omogućeno da se zagreje do sobne temperature i mešana je u toku 16 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (15% etil acetat/heptani) da bi se dobio etil 2-terc-butil-5-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,3-oksazol-4-karboksilat (0.48 g, 31%) kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 4.35 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H). LC-MS analiza: (M+1)<+>= 300.2.
Korak 6: 2-(terc-butil)-5-(2,4,6-trimetilbenzil)oksazol-4-karboksilna kiselina
[0907]
[0908] Smeša etil 2-terc-butil-5-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,3-oksazol-4-karboksilata (0.48 g, 1.5 mmol) i LiOH.H2O (0.30 g, 7.3 mmol) u THF (4 mL) i vodi (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 h. Smeša je razblažena sa etil acetatom (150 mL) pH podeđen na ~4 pomoću 5% limunske kiseline. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan. Ostatak je triturisan sa dietil etrom i heksanima (8:1, 9 mL) da bi se dobila 2-terc-butil-5-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,3-oksazol-4-karboksilna kiselina (0.33 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 9H), 2.25 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 4.37 (s, 2H), 6.85 (s, 2H). LC-MS analiza: (M+1)<+>= 302.2.
[0909] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-2-terc-butil-5-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]oksazol-4-karboksamid (Jedinjenje 360).
PREPARAT 36: litijum 3-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-karboksilat
Korak 1: 2,2-dimetil-N’-[(1E)-2,4,6-trimetilfenil)metiliden]-propanhidrazid
[0910]
[0911] U rastvor 2,4,6-trimetilbenzaldehida (2.96 g, 20.0 mmol) u 1,2-dihloroetanu (16 mL) na sobnoj temperaturi je dodat hidrazid 2,2-dimetilpropionske kiseline (2.32 g, 20.0 mmol) i smeša je mešana u toku 2 h na sobnoj temperaturi za koje vreme je obrazovan beli talog . Dietil etar (30 mL) je dodat da olakša taloženje i mešanje je nastavljeno u toku 1 h. Ceđenje preko poroznog leka, praćenog ispiranjem čvrste susptance sa dietil etrom (30 mL) i sušenjem pod vakuumom dobijen je 2,2-dimetil-N’-[(1E)-2,4,6-trimetilfenil)metiliden]propanhidrazid (4.33 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 6.87 (s, 2H), 8.52 (br. s, 1H), 8.61 (br. s, 1H). (M+1)<+>= 247.2.
Korak 2: 2,2-dimetil-N’-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-propanhidrazid
[0912]
[0913] U rastvor 2,2-dimetil-N’-[(1E)-2,4,6-trimetilfenil)metiliden]-propanhidrazida (4.33 g, 17.6 mmol) u metanolu (90 mL) dodat je 10% paladijum na ugljeniku (na bazi suve mase, 230 mg, 0.21 mmol). Reakciona smeša je prečišćena sa vodonikom (3 ciklusa vakuum/vodonik) zatim mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h u atmosferi vodonika . Reakciona smeša je proceđena preko Celite, isprana sa metanolom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (0-35% etil acetat/heptani) da bi se dobio 2,2-dimetil-N’-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]propanhidrazid (3.76 g, 86%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 3.97 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 6.86 (s, 2H), 7.14 (br. s, 1H). (M+1)<+>= 249.2.
Korak 3: etil 3-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-karboksilat
[0914]
[0915] Trietiloksonijum tetrafluoroborat (3.42 g, 18.0 mmol) je dodat u porcijama u rastvor etil tiooksamata (2.28 g, 17.1 mmol) u CH2Cl2(35 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 20 h. Smeša je zatim ohlađena na 0 ºC, i rastvor 2,2-dimetil-N’-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]propanhidrazida (4.48 g, 18.0 mmol) i trietilamina (2.5 mL, 18 mmol) u CH2Cl2(20 mL) je polako dodat , praćeno sa dodatnom porcijom trietilamina (1.3 mL, 9.0 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana do refluksa u toku 20 h. Sirova smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeno žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu (0-40% etil acetat/heptani) da bi se dobila čvrsta supstanca. Hromatografskim odvajanjem na reverznoj fazi sa smešama 40% do 95% CH3CN u vodi koja sadrži 0.1% mravlje kiseline dobijen je etil 3-tercbutil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-karboksilat (620 mg, 11%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.86 (s, 2H). (M+1)<+>= 330.2.
Korak 4: litijum 3-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-karboksilat
[0916]
[0917] U balon koji sadrži etil 3-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-karboksilat (110 mg, 0.33 mmol) i LiOH monohidrat (17 mg, 0.40 mmol) sukcesivno su dodati THF (2 mL) i voda (1 mL) praćeni sa jednom kapi metanola. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Isparljive supstance (uglavnom THF i metanol) su uklonjene pod sniženim pritiskom, zatim je smeša zamrznuta u kupatilu suvom ledu / acetonu i osušena zamrzavanjem da bi se dobio litijum 3-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-karboksilat (98 mg , 95%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.24 (s, 9H), 2.24 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 5.73 (s, 2H), 6.82 (s, 2H).
[0918] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1,2,4-triazol-3-karboksamid (Jedinjenje 261).
PREPARAT 37: 5-(terc-butil)-3-(mezitiloksi)pirazin-2-karboksilna kiselina
Korak 1: 3,3-dimetilbutan-1,2-diamin dihidrohlorid
[0919]
[0920] Smeša 2-amino-3,3-dimetil-butironitril hidrohlorida (2.94 g, 20.0 mmol), HCl (zas. u EtOH, 10 mL), PtO2(600 mg) i metanola (200 mL) na sobnoj temperaturi je tretirana sa vodonikom (50 psi) u toku 18 h. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celita i filtrat je uparen da bi se dobio 3,3-dimetilbutan-1,2-diamin dihidrohlorida kao bela čvrsta supstance (3.9 g, 79%).
Korak 2: etil 5-(terc-butil)-3-hidroksipirazin-2-karboksilat
[0921]
[0922] Smeša 3,3-Dimetil-butan-1,2-diamin dihidrohlorida (3.9 g, 21 mmol), dietil estra 2-okso-malonske kiseline (3.45 mL, 22.7 mmol), Et3N (5.8 mL, 41 mmol) i EtOH (400 mL) je zagrevana do refluksa u toku 20 h. Sve isparljive supstance su uklonjene i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-30% etil acetat/heksani) (0/100 do 30/70) da bi se dobio etil 5-(terc-butil)-3-hidroksipirazin-2-karboksilat (0.59 g, 13%) kao lepljivo ulje, koje je očvrslo stajanjem.<1>H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
Korak 3: etil 5-(terc-butil)-3-hloropirazin-2-karboksilat
[0923]
[0924] Smeša etil 5-(terc-butil)-3-hidroksipirazin-2-karboksilata (590. mg, 2.63 mmol) i POCl3(10 mL) je zagrevana na refluksu u tokur 5 h. Višak POCl3je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između etil acetata i vod. NaHCO3(pH podešen na ~6 dodavanjem natrijum karbonata). Organska faza je odvojena, osušena iznad Na2SO4, proceđena i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu (0-30% etil acetat/heksani) da bi se dobio etil 5-(terc-butil)-3-hloropirazin-2-karboksilat (90 mg, 14%).<1>H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H).
Korak 4: 5-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)pirazin-2-karboksilna kiselina
[0925]
[0926] 2,4,6-Trimetilfenol (51 mg, 0.38 mmol) i natrijum hidrid (18 mg, 0.45 mmol) su spojeni u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 min u atmosferi azota. Etil 5-terc-butil-3-hloro-pirazin-2-karboksilat (90. mg, 0.37 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) je zatim dodat i reakciona smeša je zagrevana na 60 °C u toku 1 h. U ovu smešu je dodata voda (1 mL) i NaOH (120 mg). Dobijena smeša je mešana na 70 °C u toku 1 h i ohlađena je na sobnu temperaturu. Smeša je tretirana sa HCl (1 M) do pH 3 i smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Spojeni ekstrakti su koncentrovani do oko 1 mL (N,N-dimetilformamid present). Ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (1099% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio 5-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)pirazin-2-karboksilna kiselina (55 mg, 47%).<1>HNMR (250 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.11 (s, 9H).
[0927] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka: N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-3-(2,4,6-trimetilfenoksi)pirazin-2-karboksamid (Jedinjenje 141).
PREPARAT 38: 5-(terc-butil)-3-(mezitiloksi)pirazin-2-karboksilna kiselina
Korak 1: etil 6-(terc-butil)-4-hloronikotinat
[0928]
[09297] Rastvor etil 6-terc-butil-1,4-dihidro-4-oksopiridin-3-karboksilata (1.0 g, 4.5 mmol) i fosfor oksihlorida (10 mL) je zagrevan na 110 °C u toku 1.5 h. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je ohlađen do 0 °C pre pažljivog dodavanja vode (20 mL) i dovoljno zasićenog vodenog sa NaHCO3do dovođenja smeše do pH ~8. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, (3x). Spojena organska supstanca je osušena iznad MgSO4, proceđena, i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio etil 6-(terc-butil)-4-hloronikotinat (0.80 g, 73%) kao braon ulje.<1>H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8.99 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.41 (m, 2H), 1.36 (m, 12H). LC-MS: (M+1)<+>= 242.2.
Korak 2: 6-terc-butil-4-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat
[0930]
[0931] U rastvor 2,4,6-trimetilfenol (0.43 g, 3.1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (4 mL) i THF (1 mL) je dodat polako 60% NaH (0.15 g, 3.9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 25 min pre dodavanja etil etil 6-(terc-butil)-4-hloronikotinata (0.74 g, 3.1 mmol) . Reakciona smeša je mešana na 60 °C u toku 1 h pre nego je ohlađena na sobnu temperaturu i zaustavljena dodavanjem vode. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Spojeni ogranski ekstrakti su koncentrovani i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (0-20% etil acetat/heksani) da bi se dobio etil 6-terc-butil-4-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (0.45 g, 43%) kao svetlo žuto ulje. LC-MS: (M+1)<+>= 341.9.
Korak 3: 6-terc-butil-4-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina
[0932]
[0933] Rastvor 6-(terc-butil)-4-(mezitiloksi)nikotinata (0.74 g, 2.2 mmol) i natrijum hidroksida (0.21 g, 5.2 mmol) u EtOH (2 mL) i vode (1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 h. Reakcija je koncentrovana i ostatak je zakišeljen sa koncentrovanom HCl do oko pH 3. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na kolini od silikagela (etil acetat) da bi se dobio 6-terc-butil-4-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (0.38 g, 55%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 9.22 (s, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.22 (s, 9H). LC-MS: (M+1)<+>= 314.1.
[0934] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-4-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 338).
PREPARAT 39: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 368) i N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1289)
Korak 1: terc-butil 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilat
[0935]
terc-Butil 2,6-dihloropiridin-3-karboksilat (15.0 g, 60.5 mmol) i (3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)boronska kiselina (13.46 g, 63.48 mmol) su spojeni i potpuno rastvoreni u etanolu (150 mL) i toluenu (150 mL). Dodata je suspenzija natrijum karbonata (19.23 g, 181.4 mmol) u vodi (30 mL). Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (2.096 g, 1.814 mmol) je dodat pod azotom. Reakciona smeša je omogućeno da se meša na 60 °C u toku 16 sati. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Preostala čvrsta supstanca je razdeljena između vode (100 mL) i etil acetata (100 mL). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli (1× 100 mL), osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Materijal je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela, na koloni od 330 grama silikagela, 0 do 20% etil acetata u gradijentu heksana . Materijal je ponovo prečišćen na koloni od 220 grama silika gela, izokratski 100% heksan u toku 10 minuta, zatim gradijentom 0 do 5% etil acetata u heksanu dalo je terc-butil 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksilat (18.87 g, 49.68 mmol, 82.2%) koji je dobijen kao bezbojno ulje .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 2H), 6.99 (dt, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.3 Hz, 9H), 1.00 (t, J = 5.5 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač.379.13504, nađeno 380.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.57 minuta.
Korak 2: 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilna kiselina
[0936]
terc-Butil 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilat (18.57 g, 48.89 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (200 mL). Trifluorosirćetna kiselina (60 mL, 780 mmol) je dodata i reakciona smeša je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i sakupljena u etil acetatu (100 mL). Ona je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (1× 100 mL) i rastvorom soli (1× 100 mL), osušena iznad natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je suspendovan u etil acetatu (75 mL) i ispran sa vodenim HCl (1 N, 1× 75 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Preostala čvrsta supstanca (17.7 g) je mešana kao suspenzija u dihlorometanu (35 mL) na 40 °C u toku 30 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature , preostala suspenzija je proceđena , i zatim isprana sa hladnim dihlorometanom da bi se dobila 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilna kiselina (11.35 g, 35.06 mmol, 72%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.00 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač.323.1, nađeno 324.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.96 minuta.
Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid
[0937]
[0938] 2-Hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilna kiselina (3.00 g, 9.27 mmol) je rastvorena u N,N-dimetilformamidu (30.00 mL), i dodat je 1,1′-karbonildiimidazol (2.254 g, 13.90 mmol) u rastvor. Rastvor je omogućeno da se meša na 65 °C u toku 1 sata. U odvojenom balonu, natrijum hidrid (444.8 mg, 11.12 mmol) je dodat u rastvor 6-aminopiridin-2-sulfonamida (1.926 g, 11.12 mmol) u N,N-dimetilformamid (15.00 mL). Ova smeša je mešana u toku jednog sata pre dodavanja u prethodnu reakcionu smešu . Krajnja reakciona smeša je mešana na 65 °C u toku 15 minuta. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Preostalo ulje je sakupljeno sa etil acetatom i isprano sa vodenom HCl (1 N, 1× 75 mL) i rastvorom soli (3× 75 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Preostala bela čvrsta supstanca (4.7 g) je potpuno rastvorena u izpropanolu (120 mL) u vodenom kupatilu na 85 °C . Bezbojni rastvor je omogućeno da se polako ohladi do sobne temperature uz blago mešanje u toku 16 sati. Kristalne čvrste susptance koje su obrazovane su sakupljene vakuum filtracijom i zatim isprane sa hladnim izopropanolom (50 mL). Posle sušenja, N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (3.24 g, 6.765 mmol, 73%) je dobijen kao kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.05 (dp, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.02 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz, 6H).
Korak 4: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1289) i N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[0939]
[0940] N-[(6-Amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (309 mg, 0.645 mmol) je rastvoren u dimetilsulfoksidu (3.708 mL) i polako je dodat kalijum karbonat (445.9 mg, 3.226 mmol), praćeno sa 2,2,4-trimetilpirolidinom (146.0 mg, 1.290 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zagrejana na 150 °C u toku 72 sata. Reakcija je ohlađena , razblažena sa vodom (50 mL), ekstrahaovna 3 puta sa porcijama od 50 mL etil acetata, isprana sa rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata, proceđena i uparena do suvog. Sirovi material je rastvoren u 2 mL dihlorometana i prečišćen na silikagelom pomoću gradijenta 0 do 80% etil acetata u heksanima. Stereoizomeri su odvojeni pomoću superkritičnih tečnosti hromatografijom na ChiralPak AD-H (250 x 4.6 mm), 5μm koloni pomoću 25% izopropanola sa 1.0% dieilamina u CO2pri brzini protoka od 3.0 mL/min. Odvojeni enationmeri su odvojeno koncentrovani, razblaženi sa etil acetatom (3 mL) i isprani sa 1N vodenom hlorovodoničnom kiselinom . Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i upareni do suvog da bi se dobilo čisto jedinjenje kao beldo žuta čvrsta supstanca.
[0941] Prvo eluirano jedinjenje pri gore opisanim SFC uslovima je dalo N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1289) (hlorovodonična kiselina (1))<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (dt, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 (dq, J = 9.7, 4.9 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.06 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.555.2, nađeno 556.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.76 minuta.
[0942] Drugo eluirano jedinjenje pri gore opisanim SFC uslovima je dalo N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (hlorovodonična kiselina (1))<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 15.49 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 3H), 7.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač.555.2, nađeno 556.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.77 minuta. Apsolutna stereohemija je potvrđena kristalografijom sa X-zracima.
[0943] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-izopropil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 114),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 946),
N-[(6-amino-4-metil-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1472),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-fenilbutoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1686),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-(1-naftil)etilamino]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1769),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2-(o-tolil)azepan-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1772),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[3-(ciklopropilmetil)-2,2-dimetil-pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1794),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-benzil-2,2-dimetil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2275),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-[2-(trifluorometil)fenil]etoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2501),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2-(1,3-benzoksazol-2-il)fenoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2544),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2-cikloheksilcikloheksil)amino]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2599),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-fenil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2615),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(6-metoksi-4-metil-2-piridil)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1482),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-tetrahidrofuran-3-ilsulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1640),
N-ciklopropilsulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1525),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-4-metoksipiridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1254),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 171),
N-[(6-Amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(3R)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 233),
2-(2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 307),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 321),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-[(2,4-dimetil-3-piridil)oksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 460),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 353),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 355),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1354),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3,3,4-trimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 435),
6-(4-etoksifenil)-2-(4-metil-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 445),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,3R)-2,3-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 441),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[4-(4-piridil)butoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1687),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-4-okso-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-3-okso-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[4-(3-piridil)butoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1690),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[4-(2-piridil)butoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1688),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-pirazol-1-ilpropoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1692),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-fenilbutoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1689),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[3-(2-piridil)propoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1693),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[3-(3-piridil)propoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1691),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-fenilpropoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1694),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2,2,3-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 464),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1R,4S)-3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 476),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[3-(2-piridil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 489),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(trifluorometil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1556),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1635),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(trifluorometil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1550),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-metil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1420),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-metoksi-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1536),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fluoro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1607),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1386),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropilmetil(propil)amino]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 500),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2-metil-4-fenil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 502),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 509),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3,3,5-trimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 520),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 521),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-propil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 522),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R,4S)-4-fluoro-2-metil-pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1362)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(3S)-2,2,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 557),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[3-(3,4-difluorofenil)-1-piperidil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 558),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 567),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[2-(metoksimetil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 574),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-azaspiro[2.5]oktan-6-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 578),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-indolin-1-il-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 588),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il)-5-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1638),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1658),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6,6-dimetil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 596),
N-[(6-amino-5-hidroksi-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1563),
N-[(6-amino-5-hidroksi-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1375),
N-[(6-amino-5-benziloksi-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1588),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid,
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1593),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1444),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-terc-butilpirolidin-1-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 597),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,5-dimetil-3-fenil-pirolidin-1-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 601),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[4-(metoksimetil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 606),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-etil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 619),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2-metil-3-fenil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 625),
N-[(6-amino-5-benziloksi-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1429),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-benzilpirolidin-1-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 647),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 656),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-benzil-2-metil-pirolidin-1-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 658),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidroindol-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 675),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-6-terc-butil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1401),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(6-metoksi-2-piridil)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1483),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[2-(3-metildiazirin-3-il)etil-prop-2-inilamino]piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 687),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilpirolidin-1-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 689),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-metoksifenil)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1452),
N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1396),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azaspiro[2.5]oktan-7-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 703),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2-izopropilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 724),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-oksa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 729),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2-fenil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 731),
2-(3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-2H-ciklopenta[b]pirol-1-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 732),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 733),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 736),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropilmetil(metil)amino]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 740),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(4-fenil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 742),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-fluoro-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 745),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(3R)-3-metil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 757),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,3S)-2,3-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 764),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(1-feniletilamino)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 766),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-metoksifenil)sulfonil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1171),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(6-okso-1H-piridin-2-il)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1308),
N-(3-aminofenil)sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1184),
N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 620),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(2-piridilsulfonil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1063),
N-(3-aminofenil)sulfonil-2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1014),
2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-metoksifenil)sulfonil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 510),
N-(benzensulfonil)-2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 583),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(6-metoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2430),
2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(6-okso-1H-piridin-2-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 775),
2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(2-piridilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1069),
2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(6-metoksi-2-piridil)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1090),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 811),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-spiro[1H-izobenzofuran-3,4'-piperidin]-1'-ilpiridin-3-karboksamid (Jedinjenje 818),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 834),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(3S)-3-metil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 836),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[3-(ciklopropilmetoksi)-1-piperidil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 858),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(3S)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 864),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[4-(ciklopropilmetoksi)-1-piperidil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 884),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 889),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 903),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-fluoro-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 913),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 915),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1S,4R)-3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 921),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2,3,5-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 925),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-ciklopropilpirolidin-1-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 928),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(indan-1-ilamino)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 935),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(azepan-1-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 940),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 949),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-ethinil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 954),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-etoksi-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 960),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dietil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 971),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,4-dimetil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 979),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 987),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(3R)-2,2,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 992),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-benzilpirolidin-1-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 994),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-benziloksi-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1012),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-etil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1023),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopentil(metil)amino]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1025),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(benzilamino)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1026),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2,2,5-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1040),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[4-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1043),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-izoindolin-2-il-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1072),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(4-fenoksi-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1080),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(3S)-3-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1081),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etilpirolidin-1-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1087),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-fenoksipirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1092),
2-(3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-1H-ciklopenta[c]pirol-2-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1107),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(3-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1112),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[3-(metoksimetil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1116),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-ciklopropil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1132),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1134),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(3S,5S)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1136),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1145),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1182),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1198),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-terc-butilpirolidin-1-il)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1206),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(3R)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-etoksi-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1214),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(2R)-2-(trifluorometil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1230),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1247),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(2S)-2-(trifluorometil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1248),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2-metilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1271),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[3-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1274),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1283),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(3R)-3-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1322),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(2,3,3-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1327),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[3-(3-hlorofenil)-1-piperidil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1339),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-etil-3-metil-1-piperidil)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1341),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azaspiro[2.4]heptan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1333),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 371),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 380),
2-(3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-2H-ciklopenta[b]pirol-1-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 383),
metil (2S)-1-[3-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-piridil]pirolidin-2-karboksilat (Jedinjenje 385),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-(trifluorometil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 398),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-3-metil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 408),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(azepan-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 418),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[3-(metoksimetil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 419),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 420),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 421),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(8-oksa-4-azaspiro[4.4]nonan-4-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 424),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 425),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-fenilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 447),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,5-dihidropirol-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 453),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 458),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-benzilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 473),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 479),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metil-4-fenil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 488),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[4-(trifluorometil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 490),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2-(1,1-dimetilpropil)pirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 493),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,5-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 496),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-ciklopropiletil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 516),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 527),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-etil-3-metil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 530),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-2,2,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 547),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 555),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,5-trimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 560),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,4-trimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 575),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1R,5S)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 581),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 587),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-pirolidin-1-il-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 592),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-ciklopropilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 593),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6,6-dimetil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 609),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-terc-butilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 611),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-terc-butilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 613),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-etil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 615),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 651),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-ciklopropil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 655),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-2,2,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 657),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[2-(2-piridil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 659),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-benzil-2-metil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 663),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-3-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 678),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 680),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklobutil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 683),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 684),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 694),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,5-dimetil-3-fenil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 711),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 719),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 720),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 735),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 751),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-benzilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 772),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-dimetil-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 780),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 837),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 845),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 850),
2-(3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-1H-ciklopenta[c]pirol-2-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 857),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 859),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropilmetil(propil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 881),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 887),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-azabiciklo[3.1.0]heksan-4-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 906),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1S,4R)-3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 924),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(9-azaspiro[4.4]nonan-9-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 926),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-etilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 931),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 934),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azaspiro[2.5]oktan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 953),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-benzil-2-metil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 969),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-azaspiro[2.5]oktan-6-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 973),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 991),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1004),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[metil-[(1-metilciklopropil)metil]amino]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1009),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropilmetil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1010),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,5-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1013),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-3-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1051),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1061),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2,3,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1065),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-4-okso-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S)-2-terc-butilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1097),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-izopropil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1098),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1117),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,3-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1121),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2,3,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1144),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1149),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,3,3-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1156),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropilmetil(izopropil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1157),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metilen-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1162),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(5R)-2,2,5-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1166),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R)-2-terc-butilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1170),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1R,4S)-3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1180),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-3-okso-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-3-metil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1193),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-(3-hlorofenil)etil-metil-amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1205),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(3S,5S)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1210),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1218),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etil-5-metil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1222),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(5S)-2,2,5-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1241),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-izopropilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1258),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-fenilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1260),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(8-azaspiro[3.5]nonan-8-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1264),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1267),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1279),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1289),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1303),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-(trifluorometil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1304),
2-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahidrociklopenta[b]piridin-1-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1313),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metil-3-fenil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1319) N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azaspiro[2.4]heptan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1333),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 371),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 380),
2-(3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-2H-ciklopenta[b]pirol-1-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 383),
metil (2S)-1-[3-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-piridil]pirolidin-2-karboksilat (Jedinjenje 385),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-(trifluorometil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 398),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-3-metil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 408),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(azepan-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 418),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[3-(metoksimetil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 419),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 420),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 421),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(8-oksa-4-azaspiro[4.4]nonan-4-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 424),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 425),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-fenilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 447),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,5-dihidropirol-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 453),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 458),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-benzilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 473),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 479),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metil-4-fenil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 488),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[4-(trifluorometil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 490),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2-(1,1-dimetilpropil)pirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 493),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,5-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 496),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-ciklopropiletil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 516),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 527),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-etil-3-metil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 530),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-2,2,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 547),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 555),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,5-trimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 560),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,4-trimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 575),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1R,5S)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 581),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 587),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-pirolidin-1-il-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 592),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-ciklopropilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 593),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6,6-dimetil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 609),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-terc-butilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 611),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-terc-butilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 613),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-etil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 615),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 651),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-ciklopropil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 655),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-2,2,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 657),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[2-(2-piridil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 659),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-benzil-2-metil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 663),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-3-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 678),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 680),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklobutil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 683),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 684),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 694),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,5-dimetil-3-fenil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 711),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 719),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 720),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 735),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 751),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-benzilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 772),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-dimetil-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 780),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 837),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 845),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 850),
2-(3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-1H-ciklopenta[c]pirol-2-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 857),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 859),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropilmetil(propil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 881),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 887),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-azabiciklo[3.1.0]heksan-4-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 906),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1S,4R)-3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 924),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(9-azaspiro[4.4]nonan-9-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 926),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-etilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 931),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 934),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azaspiro[2.5]oktan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 953),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-benzil-2-metil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 969),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-azaspiro[2.5]oktan-6-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 973),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 991),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1004),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[metil-[(1-metilciklopropil)metil]amino]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1009),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropilmetil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1010),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,5-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1013),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-3-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1051),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1061),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2,3,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1065),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-4-okso-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S)-2-terc-butilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1097),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-izopropil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1098),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1117),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,3-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1121),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2,3,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1144),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1149),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,3,3-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1156),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropilmetil(izopropil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1157),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metilen-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1162),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(5R)-2,2,5-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1166),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R)-2-terc-butilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1170),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1R,4S)-3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1180),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-3-okso-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-3-metil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1193),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-(3-hlorofenil)etil-metil-amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1205),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(3S,5S)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1210),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1218),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etil-5-metil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1222),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(5S)-2,2,5-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1241),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-izopropilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1258),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-fenilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1260),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(8-azaspiro[3.5]nonan-8-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1264),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1267),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1279),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1289),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1303),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-(trifluorometil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1304),
2-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahidrociklopenta[b]piridin-1-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1313),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metil-3-fenil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1319),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-metil-1-piperidil)-6-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 802),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 863),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksifenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 910),
6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1042),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azaspiro[2.4]heptan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1333),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 371),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 380),
2-(3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-2H-ciklopenta[b]pirol-1-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 383),
metil (2S)-1-[3-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-piridil]pirolidin-2-karboksilat (Jedinjenje 385),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-(trifluorometil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 398),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-3-metil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 408),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(azepan-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 418),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[3-(metoksimetil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 419),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 420),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 421),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(8-oksa-4-azaspiro[4.4]nonan-4-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 424),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 425),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-fenilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 447),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,5-dihidropirol-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 453),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 458),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-benzilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 473),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 479),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metil-4-fenil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 488),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[4-(trifluorometil)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 490),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2-(1,1-dimetilpropil)pirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 493),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,5-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 496),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-ciklopropiletil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 516),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 527),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-etil-3-metil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 530),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-2,2,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 547),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 555),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,5-trimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 560),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,4-trimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 575),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1R,5S)-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 581),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 587),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-pirolidin-1-il-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 592),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-ciklopropilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 593),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6,6-dimetil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 609),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-terc-butilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 611),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-terc-butilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 613),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-etil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 615),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 651),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-ciklopropil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 655),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-2,2,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 657),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[2-(2-piridil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 659),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-benzil-2-metil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 663),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-3-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 678),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 680),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklobutil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 683),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 684),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 694),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,5-dimetil-3-fenil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 711),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 719),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 720),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 735),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 751),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-benzilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 772),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-dimetil-3-(trifluorometil)pirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 780),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,3-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 837),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 845),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 850),
2-(3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-1H-ciklopenta[c]pirol-2-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 857),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 859),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropilmetil(propil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 881),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 887),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-azabiciklo[3.1.0]heksan-4-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 906),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1S,4R)-3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 924),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(9-azaspiro[4.4]nonan-9-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 926),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-etilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 931),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1R,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 934),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azaspiro[2.5]oktan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 953),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-benzil-2-metil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 969),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-azaspiro[2.5]oktan-6-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 973),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 991),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1004),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[metil-[(1-metilciklopropil)metil]amino]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1009),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropilmetil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1010),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,5-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1013),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-3-metilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1051),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1061),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2,3,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1065),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-4-okso-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S)-2-terc-butilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1097),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-izopropil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1098),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1117),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,3-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1121),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2,3,3-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1144),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1149),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,3,3-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1156),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[ciklopropilmetil(izopropil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1157),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metilen-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1162),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(5R)-2,2,5-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1166),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R)-2-terc-butilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1170),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(1R,4S)-3-azabiciklo[2.2.1]heptan-3-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1180),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-3-okso-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-1,2-dihidropiridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-3-metil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1193),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[1-(3-hlorofenil)etil-metil-amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1205),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(3S,5S)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1210),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1218),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etil-5-metil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1222),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(5S)-2,2,5-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1241),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-izopropilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1258),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-fenilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1260),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(8-azaspiro[3.5]nonan-8-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1264),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1267),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1279),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1289),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1303),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-(trifluorometil)pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1304),
2-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahidrociklopenta[b]piridin-1-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1313),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metil-3-fenil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1319),
2-(2,5-dimetil-3-fenil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1348),
2-[(3,3-difluorociklobutil)metilamino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 393),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 415),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-[4-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 426),
2-(3-ethinil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 431),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metil-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 442),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-izopropil-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 498),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-spiro[1H-izobenzofuran-3,4'-piperidin]-1'-ilpiridin-3-karboksamid (Jedinjenje 506),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-oksa-8-azaspiro[3.5]nonan-8-il)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 519),
2-(3,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 528),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-izopropil-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 553),
2-[4-(cijanometil)-1-piperidil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 556),
2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 565),
2-(2-etilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 591),
2-[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 642),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3R)-3-metil-1-piperidil]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 668),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-[3-(2-piridil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 677),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2S)-2-fenilpirolidin-1-il]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 716),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-fluoro-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 728),
2-(azepan-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 734),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-indolin-1-il-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 739),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-metoksi-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 749),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-metil-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 756),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metoksi-4-metil-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 774),
2-(3-etoksi-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 843),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-fluoro-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 878),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 904),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-[3-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 907),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(3S)-3-fenil-1-piperidil]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 912),
2-[(3R,5R)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 942),
2-(7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 944),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,3,3-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 952),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[4-(metoksimetil)-1-piperidil]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 975),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-izoindolin-2-il-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 981),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,2,3-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 997),
2-(3,3-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1005),
2-(4,4-difluoro-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1006),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[3-(metoksimetil)-1-piperidil]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1028),
2-(4-etil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1030),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1041),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(2R)-2-fenilpirolidin-1-il]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1060),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1083),
2-[4-(ciklopropilmetoksi)-1-piperidil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1088),
2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1110),
2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1119),
2-(6-azaspiro[2.5]oktan-6-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1127),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metilpirolidin-1-il)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1142),
2-(4-etoksi-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1155),
2-(2,3-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1169),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(3,3,4-trimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1174),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1176),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metoksi-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1245),
2-(2-benzilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1257),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-[[3-(trifluorometil)cikloheksil]amino]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1281),
2-(8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1282),
6-(6-izopropoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1352),
2-(3-ciklopropil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1286),
2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1302),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-fenil-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1315),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 600),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 972),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1123),
N-(4-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 753),
N-(4-aminofenil)sulfonil-2-(benzilamino)-6-terc-butil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1064),
N-(4-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-metoksi-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1298),
N-(4-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-[(4-metiltetrahidropiran-4-il)metilamino]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 752),
N-(4-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1037),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 794), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(3,3-dimetilbutoksi)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(3-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1008),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-[4-(metoksimetil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 986),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(3,5-dimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 617),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1038),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(4-metoksi-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1164),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(4-etoksi-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1200),
2-[(4-metiltetrahidropiran-4-il)metilamino]-6-(p-tolil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 879)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(4-metiltetrahidropiran-4-il)metilamino]-6-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1196),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 373),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-[(3S)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1261),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1316),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1240),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1159),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-metil-2-[(3S)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 532),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-[(3R)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 626),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1074),
6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(3R)-3-fenil-1-piperidil]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 741),
6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(3S)-3-fenil-1-piperidil]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 776),
2-[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 446),
2-[(3R,5R)-3,5-dimetil-1-piperidil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 990),
6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-(4-metil-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 534),
N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-azabiciklo[2.2.2]oktan-3-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1657),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(3S)-2,2-dideuterio-3,5,5-trimetil-pirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1400),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1529),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,5,5-trimetilmorfolin-4-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1548),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(5,7-dimetilindolin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1572),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(4R)-4-etil-2,2-dimetil-pirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1611),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(4S)-4-etil-2,2-dimetil-pirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1612),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,5,5-tetrametilmorfolin-4-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1675),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,5-diizopropilpirazol-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1387),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2155),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-metilazetidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1840),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2128),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6,6-dimetil-7-azaspiro[3.4]oktan-7-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2589),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(5-azabiciklo[4.1.0]heptan-5-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2376),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(6-metil-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2224),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)ciklopropil]metilamino]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1723),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(6-metil-8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2552),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilazetidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1928),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2532) (Izomer 1) (Jedinjenje 2178) (Izomer 2) (Jedinjenje 2062) (Izomer 3) (Jedinjenje 1863) (Izomer 4),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,5-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2451) (Izomer 1) (Jedinjenje 1993) (Izomer 2) (Jedinjenje 1864) (Izomer 3) (Jedinjenje 1855) (Izomer 4),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-hidroksi-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2323),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[cikloheksilmetil(metil)amino]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2289),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,5-trimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1995),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-izopropil-2,2-dimetil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2201),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-BLAHil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1821),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(5-metil-7-azaspiro[2.4]heptan-7-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1754),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-terc-butil-2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2538),
terc-butil (2R)-1-[3-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-piridil]pirolidin-2-karboksilat (Jedinjenje 2216),
terc-butil (2S)-1-[3-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-piridil]pirolidin-2-karboksilat (Jedinjenje 2204),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2581),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4,4-difluoro-2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2631),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(5,5-dimetil-6-azaspiro[2.4]heptan-6-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1746),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-metilazetidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2117),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[2,2-dimetil-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1788),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[2-metil-5-(trifluorometil)-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1835),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,5-dimetilazepan-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2479),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4,4-dimetilazepan-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2171),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,3-dimetilazepan-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1901),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(cikloheksilmetilamino)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2375),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 571),
and
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 361).
PREPARAT 40: 2-(Benzensulfonil)-3-[5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-il]-3-okso-propanoat (Jedinjenje 4)
[0944]
[0945] 5-terc-Butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina (100 mg, 0.35 mmol) je rastvorena u tionil hloridu (26 µL, 0.35 mmol) i dodata je kap N,N-dimetilformamida. Smeša je mešana u toku 1h i uparena da bi se dobio kiselinski hlorid.
[0946] Smeša kiselinskog hlorida (40 mg, 0.13 mmol), metil 2-(benzensulfonil)acetata (28 mg, 0.13 mmol) i NaH (60%, 5.3 mg, 0.13 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 min. Smeša je proceđena i prečišćena preparativnom –HPLC sa reverznom fazom (10-99% CH3CN/H2O, HCl modifier) da bi se dobio 2-(benzensulfonil)-3-[5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-il]-3-oksopropanoat (Jedinjenje 4). ESI-MS m/z izrač.482.6, nađeno 483.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.41 min (3 min ciklus).
PREPARAT 41: 6-(3-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 125)
Korak 1: 6-hloro-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[0948] 6-Hloro-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (5.09 g, 17.5 mmol) je rastvorena u tionil hloridu (6.36 mL, 87.3 mmol), CH2Cl2(1 mL) i N,N-dimetilformamidu (jedna kap). Reakciona smeša je mešana u toku 30 min pre nego je koncentrovana da bi se dobio kiselinski hlorid.
[0949] Kiselinski hlorid je rastvoren u CH2Cl2(1 mL) i dodat je u rastvor 2-metoksipiridin-3-sulfonamida (3.69 g, 17.5 mmol) u CH2Cl2(1 mL) koji sadrži trietilamin (7.30 mL, 52.4 mmol) na 0 °C. Smeša je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku noći pre nego je razblažena sa CH2Cl2i isprana sa 1N HCl, zasićenim NaHCO3, i zatim rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan je da bi se dobio 6-hloro-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (6.20 g, 77%) ESI-MS m/z izrač.461.1, nađeno 462.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 min (1 min ciklus).
Korak 2: 6-hloro-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[0950]
[0951] Smeša 6-hloro-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamida (500 mg, 1.08 mmol), 1,4-dioksana (10 mL) i HCl (2.71 mL 4 M, 10.8 mmol) je zagrevana na 90 °C u toku 3.5 h. Isparljive supstance su uklonjene da bi se dobio 6-hloro-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (372 mg, 77%) ESI-MS m/z izrač. 447.1, nađeno 448.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 min (1 min ciklus).
Korak 3: 6-(3-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 125)
[0952]
[0953] Smeša 6-hloro-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamida (56 mmol, 0.10 mmol), 3-izobutoksifenil boronske kiseline (39 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh3)4(7 mg, 0.006 mmol), K2CO3( 2 M, 200 μL, 0.4 mmol) i N,N-dimetilformamida (1 mL) je isprana sa azotom i zatvorena. Smeša je zatim mešana na 80 °C u toku 18h. Dobijena čvrsta supstanca je razblažena sa vodom i proceđena. Zatim je sakupljena čvrsta supstanca sa etil acetatom, proceđena i koncentrovana da bi se dobio 6-(3-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 125). ESI-MS m/z izrač.561.2, nađeno 562.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.23 min (3 min ciklus).
[0954] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 72),
2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(4-etoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 517),
6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 136),
6-(2,5-difluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 545),
6-(3,4-difluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 546),
6-(2-fluoro-5-propoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 552),
6-(4-fluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 561),
6-(4,4-dimetilcikloheksen-1-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 573),
6-(4-hlorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 579),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-indol-4-ilsulfonil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 549),
2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-hidroksifenil)sulfonil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1309),
2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-indol-4-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1323),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-metoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 726),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,5-dimetoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1471),
izopropil 4-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-2-piridil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (Jedinjenje 1366),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etilcikloheksen-1-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1370),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-benzil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1389),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,2-dimetilprop-1-enil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1390),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)cikloheksen-1-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1402),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4,7,7-trimetil-3-biciklo[2.2.1]hept-2-enil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1410),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,3-dihidrofuran-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1412),
etil 4-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-(2,4,6-trimetilfenoksi)-2-piridil]cikloheks-3-ene-1-karboksilat (Jedinjenje 1432),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-en-9-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1437),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6,6-dimetil-2,3-dihidropiran-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1460),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(ciklohepten-1-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1513),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-biciklo[2.2.1]hept-2-enil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1518),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5,5-dimetil-3-okso-cikloheksen-1-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1528),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5,5-dimetil-2-okso-cikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1427),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-cikloheptil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1376), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,2-dimetiltetrahidropiran-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1466),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etilcikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1475),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,2-dimetilpropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1486),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,3-dimetil-5-okso-cikloheksil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1492),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1517),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)cikloheksil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1519),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilcikloheksen-1-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1630),
6-(4-acetilcikloheksil)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1631),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,7,7-trimetilnorbornan-2-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1650),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[1-(2-metilpropanoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1540),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-en-8-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1558),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,3-dimetil-6-okso-cikloheksen-1-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1598),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,2,5,5-tetrametil-3-furil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1609),
6-(4-acetilcikloheksen-1-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1615),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1643),
6-(1-acetil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1649),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-izopropoksi-5-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1674),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1488),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-etoksi-5-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1569),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izopropoksi-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1671),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksi-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1646),
N-(2-azidofenil)sulfonil-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid,
N-(2-azidofenil)sulfonil-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-cikloheksil-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 704),
6-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 608),
6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 624),
6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 645),
6-(3-fluoro-5-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 652),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 654),
6-(2-fluoro-5-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 762),
6-(2-fluoro-3-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 804),
6-(3,5-difluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 815),
6-(4-etilfenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 831),
6-(3-etoksi-5-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 835),
6-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 839),
6-(2-hlorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 877),
6-(cikloheksen-1-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 882),
6-(2,5-dimetoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 888),
6-(3-etoksi-4-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 917),
6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 930),
6-(6-etoksi-3-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 932),
6-(1-metilindol-6-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 936),
6-(2-hloro-3-propoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 955),
6-(3-butoksi-2-hloro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 964),
6-(4-metoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 980),
6-(3-hloro-4-propoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 999),
6-(4-izopropilfenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1002),
6-[4-(ciklopropilmetoksi)fenil]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1007),
6-(3-fluoro-4-propoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1022),
6-(4-metilcikloheksen-1-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1052),
6-(4-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1079),
6-(3-hlorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1095),
6-[3-(ciklopropilmetoksi)fenil]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1105),
2-(2,4-dimetilfenoksi)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1129),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-(3-propoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1143),
6-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1151),
6-(4-etoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1179),
6-(4-butoksi-3-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1187),
6-(3-izopropoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1188),
6-(2-hloro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1201),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-(4-propoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1202),
6-(2,3-difluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1296),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-(p-tolil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1300),
6-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1301),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 169),
2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 392),
6-(6-izopropoksi-3-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 403),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 487),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 492),
6-(6-izopropoksi-3-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 497),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 511),
6-[3-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-fenil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 541),
6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)-5-fluoro-fenil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 572),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(4-izopropilfenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 589),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 605),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-fenil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 660),
6-[3-(ciklopropilmetoksi)-5-fluoro-fenil]-2-(4-metil-1-piperidil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 664),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izopentiloksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 688),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 721),
6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 737),
6-(4-hlorofenil)-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 760),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 770),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-metoksi-2-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 781),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(4-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 891),
6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 902),
6-[3-(ciklobutilmetoksi)-5-fluoro-fenil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 922),
6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 941),
6-(3-izobutoksifenil)-2-(4-metil-1-piperidil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 958),
6-(4-hloro-3-izopropoksi-fenil)-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1001),
6-(4-izobutoksifenil)-2-(4-metil-1-piperidil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1017),
2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-etoksi-5-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1096),
8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 1195),
6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1293),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(3S)-3-fenil-1-piperidil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 481),
6-(2-metoksi-5-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2530),
6-(3-etoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2235),
6-(4-metoksi-2-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2469),
6-(4-etoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2207),
6-(2-metoksi-3-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1880),
6-izobutil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2467),
6-(3-metoksi-4-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2440),
6-(3-izopropoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2549),
6-(4-izopropoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1774),
6-(2-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2629),
6-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2219),
6-(3-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2267),
6-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2422),
6-(4-izobutoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2153),
6-(2-fluoro-3-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2222),
6-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1830),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-[3-(trifluorometoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1934),
6-(2-fluoro-5-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2606),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2234),
6-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2356),
6-(3-fluoro-5-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2527),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2144),
6-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1858),
6-(3-fluoro-2-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1779),
6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1780),
6-(2-naftil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1803),
6-(1-naftil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2007),
6-(2,4-dimetilfenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2037),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-(2,3,5-trifluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1837),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-(2,4,5-trifluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1981),
6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2516),
6-(2-hidroksi-3-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2300),
6-(3-etoksi-5-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2512),
6-(2,3-dimetilfenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2073),
6-(2-hidroksi-5-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2174),
6-(5-fluoro-2-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2067),
6-(2-etoksi-5-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2410),
6-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2575),
6-[3-(hidroksimetil)-5-metoksi-fenil]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2247),
6-(2,3-dimetoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1786),
6-(2,5-dimetoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1752),
6-(2-hidroksi-4-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2148),
6-(3,5-dimetoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1878),
6-(2-etoksi-5-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2051),
6-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2138),
6-(3-etoksi-2-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1802),
6-(2-etoksi-4-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1867),
6-(3,5-dimetilfenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2626),
6-(3-etoksi-5-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2278),
6-(3-etoksi-4-fluoro-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2459),
6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2154),
6-(4-metil-1-naftil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1811),
6-(2-izopropilfenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2635),
6-(4,5-difluoro-2-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1904),
6-(3,5-difluoro-2-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2496),
6-(2,3-difluoro-4-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2567),
6-(3,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1801),
6-(3,4-difluoro-5-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1914),
6-(2,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1913),
6-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2556),
6-(1H-indol-5-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1982),
6-(1H-indol-4-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2636),
6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1745),
6-(3-fluoro-4-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2084),
6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2000),
6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2491),
6-(2-hlorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1784),
6-(3-fluoro-5-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2348),
6-(2-fluoro-5-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1946),
6-(3-hlorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1791),
6-(3,4-difluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2284),
6-(4-hlorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2028),
6-(2,4-difluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2159),
6-(2,3-difluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2162),
6-(3,5-difluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2652),
6-(2,5-difluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1954),
6-(2-fluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2542),
6-(2-izopropoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2541),
6-(3-cijanofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2185),
6-(3-fluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1925),
6-(4-fluorofenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1807),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1960),
6-(2-metoksi-3-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2454),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)cikloheksil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2315),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)cikloheksil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1710),
6-(2,5-dimetilfenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1990),
6-(o-tolil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2176),
6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2456),
6-(5-fluoro-6-metoksi-3-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2444),
6-(6-metoksi-2-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2101),
6-(2,6-dimetoksi-3-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1853),
6-(3-izopropilfenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2498),
6-(4-izopropilfenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2483),
6-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2295),
6-(2-metoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2485),
6-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2583),
6-(4-metoksi-3-metil-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2369),
6-(2-etoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1848),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 422), i
6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 279).
PREPARAT 42: N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 197)
Korak 1: 8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karbonitril
[0955]
[0956] Smeša 2-hloro-8,8-dimetil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karbonitrila (1.00 g, 4.51 mmol) i 4-metilpiperidina (4.29 mL, 36.3 mmol) je mešana na 100 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa etil acetatom (3x). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu sa 0-5% etil acetata u heksanima da bi se dobio 8,8-dimetil-2-(4-metilpiperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-karbonitril (1.00 g, 78%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izrač.283.2, nađeno 284.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.94 min (1 min ciklus).
Korak 2: 8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksilna kiselina
[0957]
[0958] Rastvor 8,8-dimetil-2-(4-metilpiperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-karbonitrila (0.80 g, 2.8 mmol) i KOH (1.6 g, 28 mmol) u etanolu (5.6 mL) je zagrevan do refluksa u toku 4 d. Reakciona smeša je neutralisana sa 1 M HCl, i čvrste supstanca je proceđena, isprana sa vodom, i osušena pod vakuumom da bi se dobila 8,8-dimetil-2-(4-metilpiperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-karboksilna kiselina (0.71 g, 83%) kao tamna čvrsta supsanca. ESI-MS m/z izrač.302.2, nađeno 303.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.58 min (1 min ciklus).
Korak 3: N-(3-hloropirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid
[0959]
[0960] Rastvor 8,8-dimetil-2-(4-metilpiperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-karboksilne kiseline (0.11 g, 0.36 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksida (170 mg, 0.44 mmol) i natrijum karbonata (77 mg, 0.73 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1.8 mL) je mešan u toku 5 min pre dodavanja 3-hloropirazin-2-sulfonamida (110 mg, 0.55 mmol) . Reakciona smeša je mešana u toku 20 h, proceđena, i podvrgnuta preparativnoj-HPLC (1-99% CH3CN/voda) da bi se dobio N-(3-hloropirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (75mg, 43%). ESI-MS m/z izrač.477.2, nađeno 478.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.65 min (1 min ciklus).
Korak 4: N-(3-Aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid
[0961]
N-(3-Hloropirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (35 mg, 0.073 mmol) i amonijum hidroksid (1 mL, 26 mmol) su zagrejani u zatopljenoj fioli u mikroatalasnom reaktoru na 120 °C u toku 20 min. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je sakupljen sa DMSO i podvrgnut prepartivnoj-HPLC (1-99% CH3CN/voda) da bi se dobio N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 197) (8.7 mg, 26%). ESI-MS m/z izrač.458.2, nađeno 459.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.67 min (3 min ciklus).
[0962] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(p-tolil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 707),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(4-etoksifenil)-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 819),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1351),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-2,6-bis(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 820),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(p-tolil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 707),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(4-etoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 434),
N-[(6-amino-3-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 702),
N-(6-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 586),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-8,8-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 1223),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-2-(2,4-dimetilfenoksi)-8,8-dimetil-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 1239),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1208),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 559),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 607),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(1-izobutilpirazol-4-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 713),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-2-(2,4-dimetilfenoksi)-6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 893),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 989),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(4-etoksifenil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1019),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(p-tolil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1047),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(1-izobutilpirazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1103),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1249),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-2-[(4-metiltetrahidropiran-4-il)metilamino]-6-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1066),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(4-etoksifenil)-2-[(4-metiltetrahidropiran-4-il)metilamino]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1203),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(1-izobutilpirazol-4-il)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1288),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1191),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-2-(4-metil-1-piperidil)-6-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1084),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 699),
N-(3-aminopirazin-2-il)sulfonil-6-(4-etoksifenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 507),
8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 800),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(4-metil-1-piperidil)-6,7-dihidro-5H-hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 750), and
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 636).
PREPARAT 43: N-[(3-Aminofenil)sulfonimidoil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 292)
Korak 1: natrijum 3-nitrobenzen-1-sulfinat
[0963]
[0964] U bezbojni rastvor natrijum sulfita (6.26 g, 49.6 mmol) u vodi (50 mL) at 80 °C, dodati su 3-nitrobenzensulfonil hlorid (5.00 g, 22.6 mmol) i natrijum karbonat (4.30 g, 40.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku 2h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je suspendovan u etanolu (45 mL) i zagrejan na 80 °C u toku 1H. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i proceđena da bi se uklonila većina soli. Filtrat je koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio natrijum 3-nitrobenzen-1-sulfinat (4.20g, 89% prinos, koji sadrži nešt soli).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.21 – 8.28 (m, 1H), 8.47 – 8.51 (m, 1H). [M+H]<+>= 188.0.
Korak 2: metil 3-nitrobenzen-1-sulfinat
[0965]
[0966] Tionil hlorid (3.27 mL, 45.0 mmol) je dodat u rastvor natrijum 3-nitrobenzen-1-sulfinata (3.14 g, 15.0 mmol) u dihlorometanu (21 mL) na 0<o>C. Posle 20 minuta na 0<o>C, omogućeno je da se reakciona smeša zagreje do sobne temperature i meša u toku 3h. Reakciona smeša je koncentrovana i osušena pod vakuumom da bi se dobio ostatak (3.08 g, 15 mmol). U ostatak je dodat dihlorometan (5 mL) i metanol (100 mL) na 0<o>C. Posle 10 minuta na ovoj temperaturi, trietilamin (6.27 mL, 45.0 mmol) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (50 mL), ispran sa vodom (25 mL), rastvorom soli (25 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan da bi se dobio metil 3-nitrobenzen-1-sulfinat (1.40 g, 46% prinos).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.52 (s, 3H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.21 – 8.28 (m, 1H), 8.47 – 8.51 (m, 1H). [M+H]<+>= 202.0.
Korak 3: 6-terc-butil-N-(3-nitrobenzensulfinil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-piridin-3-karboksamid
[0967]
[0968] U rastvor metil 3-nitrobenzen-1-sulfinata (1.35 g, 6.70 mmol) u dimetilformamidu (8.0 mL) je dodat metil 3-nitrobenzen-1-sulfinat (697 mg, 2.68 mmol), a zatim cezijum karbonat (2.18 g, 6.69 mmol). Smeša je mešana u toku noći na 60<o>C. Smeša je razblažena sa etil acetatom (60 mL), isprana sa vodom (30 mL), rastvorom soli (30 mL), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena, i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen sa hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa 10 – 20% etil acetatom u heptanu da bi se dobio 6-terc-butil-N-(3-nitrobenzensulfinil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-piridin-3-karboksamid (725 mg, impure). Ovaj material je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja . [M+H]<+>= 482.1.
Korak 4: 6-terc-butil-N-[imino(3-nitrofenil)okso- λ<6>-sulfanil]-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)piridin-3-karboksamid
[0969]
[0970] U rastvor 6-terc-butil-N-(3-nitrobenzensulfinil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-piridin-3-karboksamida (724 mg, 1.50 mmol) i kalijum terc-butoksida (337 mg, 3.00 mmol) u acetonitrilu (7.5 mL) je dodat heksametildisilazan (0.94 mL, 4.5 mmol), praćeno sa N-hlorosukcinimidom (0.60 g, 4.5 mmol). Posle mešanja u toku 15 min, dodati su dodatni heksametildisilazan (0.94 mL, 4.5 mmol), a zatim N-hlorosukcinimid (0.60 g, 4.5 mmol). Smeša je mešana dok TLC nije pokazao da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa fleš hromatografijom , eluiranjem sa 20 – 50% etil acetata u hepatnu da bi se dobio 6-tercbutil-N-[imino(3-nitrofenil)okso- λ<6>-sulfanil]-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)piridin-3-karboksamid (95 mg, 3% u dva koraka).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07 (s, 9H), 2.03 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 6.87 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 – 8.53 (m, 2H), 8.95 (s, 1H). [M+H]<+>= 497.2.
Korak 5: N-[(3-aminofenil)sulfonimidoil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[0971]
[0972] U rastvor 6-terc-butil-N-[imino(3-nitrofenil)okso-λ<6>-sulfanil]-2-(2,4,6-trimetil-fenoksi)piridin-3-karboksamida (90 mg, 0.18 mmol) u metanolu (2.6 mL) je dodat 10% Pd/C (19 mg, 0.018 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i sirovi materijal je prečišćen sa fleš hromatografijom eluiranjem sa 20 – 50% etil acetat / heptan da bi se dobio N-[(3-aminofenil)sulfonimidoil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (52 mg, 62% prinos).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.01 (s, 9H), 1.92 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 5.57 (br. s, 2H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.56 (br. s, 2H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H). [M+H]<+>= 467.2.
Korak 6: N-[(3-aminofenil)sulfonimidoil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 19 i Jedinjenje 53)
[0973]
[0974] N-[(3-Aminofenil)sulfonimidoil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (30 mg, 0.064 mmol) je sakupljen sa metanolom (1.8 mL) i CH2Cl2(0.4 mL). Rastvor je podvrgnut hiralnoj SFC (30 μL injekcija; kolona: Chiralpak AS-H (250 x 10 mm),5μm; mobilna faza: 25% metanol mas./20mM NH3, 75% CO2; protok: 10 mL/min) da bi se dobio N-[(3-aminofenil)sulfonimidoil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-piridin-3-karboksamid [frakcija 1, enantiomer 1, 97.9% ee,<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.06 (s, 9H)] i N-[(3-aminofenil)sulfonimidoil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid [frakcija 2, enantiomer 2, 96% ee,<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.06 (s, 9H)].
[0975] Sledeća jedinjenja mogu btiti pripremljena pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[S-(3-aminofenil)-N-metil-sulfonimidoil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 568),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[1-feniletil]pirazol-3-karboksamid can be separated da bi se dobio N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(1S)-1-feniletil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 138) i N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(1R)-1-feniletil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 540) using Chiralcel OJ-H (250 x 10mm), 5μm column;
N-(3-aminofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid može biti odvojen da bi se dobio (1S)-N-(3-aminofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 126) (Jedinjenje 126) i (1R)-N-(3-aminofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (Jedinjenje 310) pomoću Chiralpak AD-H (250 x 10mm), 5μm kolona.
PREPARAT 44: N-[(6-Amino-3-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 226)
Korak 1: 2-(benziltio)-3,6-difluoropiridin
[0976]
[0977] U rastvor 2,3,6-trifluoropiridina (532 mg, 4.00 mmol) i fenilmetanetiola (470 µL, 4.00 mmol) u THF (20 mL) je dodat NaH (60%, 176 mg, 4.40 mmol) u porcijama.
[0978] Posle 1 h, smeša je zaustavljena sa vodenim amonijum hloridom i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu sa 0-20% etil acetatom u heksanima da bi se dobio 2-(benziltio)-3,6difluoropiridin (0.63 g, 66%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izrač. 237.0, nađeno 237.9 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 min (1 min ciklus).
Korak 2: 3,6-difluoropiridin-2-sulfonil hlorid
[0979]
[0980] Hlor je uvođen u rastvor koji se intenzivno meša 2-(benziltio)-3,6-difluoropiridina (0.27 g, 1.1 mmol) u hloroformu i vodi u toku min, i reakciona smeša je mešana u toku 1 h. Hlor je unošen u obliku mehurića kroz smešu u toku još 15 min, i reakciona smeša je mešana u toku 2 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum metabisulfita i ekstrahovana sa dihlorometanom (3x). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni da bi se dobio sirovi 3,6-difluoropiridin-2-sulfonil hlorid (50% čist, 0.49 g) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izrač. 213.0, nađeno 213.8 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.47 min (1 min ciklus).
Korak 3: 3,6-difluoropiridin-2-sulfonamid
[0981]
[0982] Rastvor 5,6-difluoropiridin-2-sulfonil hlorida (0.35 g, 1.6 mmol) u dioksanu (4 mL) je ohlađen u lednom kupatilu pre nego što je dodat amonijak (6.6 mL 0.5 M in dioksan, 3.3 mmol) . Reakcija je mešana u toku 3 h i rastvarač je uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu sa 0-50% etil acetata u heksanima da bi se dobio 3,6-difluoropiridin-2-sulfonamid (72 mg, 23%) kao bezbojna čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.194.0, nađeno 194.8 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.15 min (1 min ciklus).
[0983] Korak 4: 6-terc-butil-N-[(3,6-difluoro-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[0984] Rastvor 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilne kiseline (107 mg, 0.340 mmol), 3,6-difluoropiridin-2-sulfonamida (66 mg, 0.34 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksida (194 mg, 0.510 mmol) i natrijum karbonata (72 mg, 0.68 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u toku 18 h. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (3x). Spojeni ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu sa 0-5% metanola u dihlorometanu da bi se dobio 6-(terc-butil)-N-((3,6-difluoropiridin-2-il)sulfonil)-2-(mezitiloksi)nikotinamid (33 mg, 18%) kao bezbojna čvrsta supstanca . ESI-MS m/z izrač.489.2, nađeno 490.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.85 min (1 min ciklus).
Korak 5: N-[(6-amino-3-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[0985]
[0986] Smeša 6-terc-butil-N-[(5,6-difluoro-2-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamida (15 mg, 0.028 mmol) i amonijum hidroksida (1.0 mL 30 %mas./v, 8.6 mmol) je zagrejana u zatvorenom sudu u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C u toku 30 min i 150 °C u toku 60 min. Rastvarač je uparen i ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC (30%–99% acetonitril/ voda (5 mM HCl)) da bi se dobio N-[(6-amino-3-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (0.7 mg, 5%). ESI-MS m/z izrač.486.2, nađeno 487.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.15 min (3 min ciklus).
PREPARAT 45: (2S,4R)-N-[(6-Amino-2-piridil)sulfonil]-4-fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolidin-2-karboksamid (Jedinjenje 236)
Korak 1: Trifluorosirćetna so (2S,4R)-4-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline
[0987]
[0988] (2S,4R)-1-(Boc)-4-Fenilpirolidin-2-karboksilna kiselina (1.01 g, 3.47 mmol) je rastvorena u trifluorosirčetnoj kiselini (20 ml) i mešana je u toku 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je ostavljen pod vakuumom u toku 18 h. Ostatak je triturisan u minimalnoj količini dietil eta i smešten je u ultrazvučno kupatilo u toku 1 sata, proceđen i zatim osušen pod vakuumom da bi se dobila trifluorsirćetna so (2S,4R)-4-fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (999 mg, 99%) kao čvrsta supstanca. [M+H]<+>= 192.2.<1>H NMR (300MHz,CDCl3) δ 1.94-2.11 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 1H), 3.09-3.22 (m, 1H), 3.42-3.59 (m, 1H), 3.59-3.73 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 8.52 - 10.23 (br. s.2H).
Korak 2: (2S,4R)-4-fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolidin-2-karboksilna kiselina
[0990] Trifluorosirćetne soli (2S-4R)-4-Fenilpirolidin-2-karboksilne kiseline (999 mg, 3.47 mmol) i kalijum hidroksid (1.17g, 20.8 mmol) su rastvorene u izopropanolu (25 mL) i zagrejane na 40 °C. Rastvor 2-(bromometil)-1,3,5-trimetilbenzena (849 mg, 3.99 mmol) u izo-propanolu (20 mL) je dodat u toku 60 min pomoću šprica. Reakcija je mešana u toku dodatna 2h na ovoj temperaturu. Reakciona smeša je tretirana sa koncentrovanom HCl dok je pH bio između 3 i 4. Dobijena čvrsta supstanca je proceđena i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu i prečišćena je na silikaglu (0-10% metanol u etil acetatu). Posle razblaživanja ostataka sa dihlorometanom, silicijum dioksid je proceđen i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila (2S-4R)-4-fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolidin-2-karboksilna kiselina (1.1g, 98%) kao čvrsta supstanca. [M+H]<+>= 324.2.<1>H NMR (300MHz,CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 2.27-2.34 (m, 1H), 2.38(s, 6H), 2.59-2.94 (m, 1H), 2.96-3.30 (m, 1H) , 3.36 (t, J=11.2Hz, 1H), 3.47-3.80 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.20 (d, J=13.4Hz,1H), 4.35 (d, J=13.4Hz,1H), 6.83 (s, 2H), 7.05-7.33(m, 5H).
Korak 3: (2S,4R)-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-4-fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolidin-2-karboksamid
[0991]
[0992] (2S,4R)-4-Fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolidin-2-karboksilna kiselina (75 mg, 0.23 mmol), 6-fluoropiridin-2-sulfonamid (192 mg, 1.09 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksid (497 mg, 1.31 mmol), i etildiizopropilamin (380 µL, 2.18 mmol) su spojeni u N,N-dimetilformamidu (1.440 mL) i zagrejani na 60°C u toku 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (1 mL) i ekstrahovana je sa etil acetatom (2 x 5mL). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani. Ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC korišćenjem gradijenta 30-90% acetonitrila u 5 mM vod. HCl da bi se dobio (2S,4R)-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-4-fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolidin-2-karboksamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 7H), 6.88 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.33 – 3.21 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (s, 1H).
Korak 4: (2S,4R)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolidin-2karboksamid
[0992]
[0993] (2S,4R)-N-[(6-Fluoro-2-piridil)sulfonil]-4-fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolidin-2-karboksamid (iz koraka 3) je suspendovan u NH4OH (2 mL 30 %mas./v, 17 mmol). Smeša je zagrejana u mikrotalasnoj na 150 °C. Reakciona smeša je koncentrovana, ponovo rastvorena u DMSO i podvrgnuta preparativnoj-HPLC korišćenjem gradijenta od 1-60% acetonitrila u 5 mM vod HCl da bi se dobio (2S,4R)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolidin-2-karboksamid (Jedinjenje 236) (7.5 mg, 7% u dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (s, 1H), 7.33 (s, 7H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 4.60 (d, J = 35.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 2.90 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 14.1 Hz, 7H), 2.24 (s, 4H). ESI-MS m/z izrač.478.2, nađeno 479.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.41 min (3 min ciklus).
[0994] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
(2R,4S)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolidin-2-karboksamid (Jedinjenje 467) i
(2S,4S)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-fenil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolidin-2-karboksamid (Jedinjenje 870)
[0995] PREPARAT 46: N-(4-Aminotiazol-2-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 265)
Korak 1: terc-butil tiazol-4-ilkarbamat
[0996]
[0997] Smeša tiazol-4-karboksilne kiseline (8.16 g, 63.2 mmol) i trietilamina (9.7 mL, 70 mmol) u tercbutanolu (320 mL) je tretirana sa difenil fosforil azidom (15 mL, 70 mmol) i zagrejana polako na uljanom kupatilu do 100 ºC i mešana u toku 17 h. Kada je ohlađena, sirova reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila veća količina isparljivih supstanci. Ostatak premešten u levak za odvajanje od 1.0-L sa etil acetatom (300 mL) i organski sloj je ispran sa vodom (2 x 200 mL) i rastvorom soli (2 x 100 mL). Organski sloj je zatim osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hroamtografijom na silikagelu, eluiranjem od 0% do 50% etil acetata u heptanima. Dobijena gumasta čvrsta supstanca je triturisana sa heptanima, proceđena, isprana sa heptanima i osušena pod vakuumom da bi se dobio terc-butil tiazol-4-ilkarbamat (3.42 g, 27%) kao bela čvrsta supstanca.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 9 H), 7.30 (br. s, 1 H), 8.33 (br. s, 1 H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H). [M-C4H8+H]<+>= 145.1.
Korak 2: terc-butil N-(2-sulfamoil-1,3-tiazol-4-il)karbamat
[0998]
[0999] Rastvor terc-butil tiazol-4-ilkarbamata (1.50 g, 7.49 mmol) u metil terc-butil etru (35 mL) je ohlađen u ledenom kupatilu i tretiran je polako sa izo-propilmagnezijum hloridom (11 mL 2.0 M rastvora u THF, 22 mmol). Pojavila se bela voluminozna čvrsta supstanca. Posle 20 minuta u ledenom kupatilu, polako je uvođen ugljen dioksid u obliku mehurića sumpor dioksida u reakcionu smešu u toku 5 minuta i zatim reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Sirova reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonila većina isparljivih supstanci i dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u vodi (80 mL) i ohlađena u ledenom kupatilu. Natrijum acetat (3.40 g, 41.5 mmol) i hidroksilamin-O-sulfonska kiselina (3.39 g.30.0 mmol) su sukcesivno dodati. Uklonjeno je ledeno kupatilo i reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi u toku 45 h. Reakciona smeša je premeštena u levak za odvajanje i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa 5% vodenim natrijum bikarbonatom (30 mL), rastvorom soli (30 mL), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluranjem od 0% do 75% etil acetatom u heptanima, da bi se dobilo 1.2 g čvrste supstance koja je kontaminirana sa izopropilsulfonamidom. Čvrsta supstanca rastvorena u metanolu (3 mL) i vodi (2 mL) je dodata u kapima uz mešanje. Talog je proceđen, ispran sa vodom i osušen u visokom vakuumu da bi se dobio terc-butil N-(2-sulfamoil-1,3-tiazol-4-il)karbamat (0.90 g, 43%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (s, 9 H), 7.56 (s, 2 H), 9.12 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H). [M-C4H8+H]<+>= 224.0.
Korak 3: N-[2-[[6-terc-Butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karbonil]sulfamoil]tiazol-4-il]karbamat
[1000]
[1001] K2CO3(45 mg, 0.35 mmol) je dodat u smešu 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilne kiseline (44 mg, 0.14 mmol), terc-butil N-(2-sulfamoiltiazol-4-il)karbamata (39 mg, 0.14 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksida (64 mg, 0.17 mmol) i N,N-dimetilformamida (1 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 60 °C u toku 3 h pre nego je ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je razdeljena između etil acetata i 1N HCl.
Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Spojena organska supstanca je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela (0-50% etil acetat/heksani), zatim podvrgnuta preparativnoj -HPLC(10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio terc-butil N-[2-[[6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karbonil]sulfamoil]tiazol-4-il]karbamat kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.574.2, nađeno 575.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.48 min (3 min ciklus).
Korak 4: N-(4-Aminotiazol-2-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[1002]
[1003] Trifluorosirćetna kiselina (11 µL, 0.14 mmol) je dodata u smešu terc-butil N-[2-[[6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karbonil]sulfamoil]tiazol-4-il]karbamata (from korak 3) i CH2Cl2(5 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je omogućeno da se meša u toku 1H pre nego je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut preparativnoj-HPLC(10-99% acetonitril/voda sa 0.05 mM HCl) da bi se dobio N-(4-aminotiazol-2-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 265). ESI-MS m/z izrač.474.1, nađeno 475.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.11 min (3 min ciklus).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.81 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.04 (s, 9H).
[1004] Sledeća jedinjenja mogu biti pripremljena pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(4-aminotiazol-2-il)sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 842) i
N-(4-aminotiazol-2-il)sulfonil-2-(4,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1168)
PREPARAT 47: N-[(6-Amino-2-piridil)sulfonil]-6-(terc-butilamino)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 273)
Korak 1: metil 6-(terc-butilamino)-2-(mezitiloksi)piridin-3-karboksilat
[1005]
[1006] Smeša metil 6-hloro-2-(mezitiloksi)piridin-3-karboksilata (170 mg, 0.58 mmol) i t-butilamina (4.0 mL, 38 mmol) u mL dimetilacetamidu je zagrejana u mikrotalasnoj na 150 °C u toku 4 h. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silikagelu Sirova smeša je prečišćena hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa gradijentom 0-40% etil acetat/heksani da bi se dobio metil 6-(terc-butilamino)-2-(mezitiloksi)piridin-3-karboksilat (76 mg, 38% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. LC-MS: (M+H)<+>= 342.5.
Korak 2: 6-(terc-butilamino)-2-(mezitiloksi)piridin-3-karboksilna kiselina
[1007]
[1008] Smeša metil 6-(terc-butilamino)-2-(mezitiloksi)piridin-3-karboksilata (76 mg, 0.22 mmol) i natrijum hidroksida (14 mg, 0.34 mmol) u metanolu (1.0 mL), THF (1.0 mL), i vodi (0.50 mL) je zagrevana na 60 °C u toku 7 h. Dodato je nekoliko kapi koncentrovane HCl, obrazovana je čvrsta supstanca, sve je upareno na rotacionom uparivaču, i osušeno pod vakuumom da bi se dobila sirova 6-(terc-butilamino)-2-(mezitiloksi)piridin-3-karboksilna kiselina (98 mg) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS: (M+H)<+>= 329.3.
Korak 3: 6-(terc-butilamino)-2-(mezitiloksi)-N-((6-nitropiridin-2-il)sulfonil)nikotinamid
[1009]
[1010] Smeša sirove 6-(terc-butilamino)-2-(mezitiloksi)piridin-3-karboksilne kiseline (0.22 mmol), 6-nitropiridin-2-sulfonamida (58 mg, 0.29 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1ilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat N-oksida (0.12 g, 0.33 mmol), etildiizopropilamina (0.16 mL, 0.92 mmol) i N,N-dimetilformamida (1 mL) je mešana u zatvorenoj fioli na 70 °C u toku 6 h i zatim na sobnoj temperaturi u toku 18 h. LC-MS na toj tački je pokazana uglavnom aktivirana kiselina. Dodato je dodatnih 70 mg 6-nitropiridin-2-sulfonamida i 0.080 mL etildiizopropilamina. Smeša je mešana na 70 °C u toku 4 h i sirova supstanca je prečišćena dva puta hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa gradijentom 0-20% metanol/dihlorometan da bi se dobio 6-(terc-butilamino)-2-(mezitiloksi)-N-((6-nitropiridin-2-il)sulfonil)nikotinamid (34 mg, 30% prisnos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS: (M+H)<+>= 514.5.
Korak 4: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(terc-butilamino)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[1011]
[1012] Smeša 6-(terc-butilamino)-2-(mezitiloksi)-N-((6-nitropiridin-2-il)sulfonil)nikotinamida (34 mg, 0.064 mmol) i metalanog gvožđa (48 mg, 0.86 mmol) u THF (0.7 mL), EtOH (0.35 mL), konc. HCl (0.06 mL) i vodi (0.06 mL) je zagrevana na 60 °C u toku 50 min. Smeša je vrela proceđena i isprana sa metanolom. Filtrat je uparen na rotacionom uparivaču da bi se dobilo 120 mg sirovog materijala koji je prečišćan sa HPLC sa reverznom fazom da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(terc-butilamino)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 273) (7.2 mg, 23%). LC-MS: (M+H)<+>= 484.5.
PREPARAT 48: 6-(terc-butoksi)-2-(mezitiloksi)nikotinska kiselina
[1013]
[1014] U rastvor t-butanola (0.70 mL, 7.3 mmol, 11 ekv.) u 1.0 mL N,N-dimetilformamidu je dodato u porcijama 60% NaH (320 mg, 8.0 mmol, 12 vod). Posle prestanka uvođenja u obliku mehurića, oko 10 min, dodata je6-hloro-2-(mezitiloksi)piridin-3-karboksilna kiselina 7 (0.20 g, 0.69 mmol, 1.0 ekv.) u reakcionu smešu. Smeša je zagrejana u poklopljenu fiolu na 100 °C u toku 22 h. Posle hlađenja do sobne temperature, nekoliko kapi koncentrovane hlorovodonične kiseline je dodato i reakciona smeša je uparena do suvog. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni pomoću 25 g silikagela i eluiranjem sa gradijentom od 0-30% metanola u dihlorometanu u toku 15 minuta. Frakcije koje sadrže proizvod su spojene i koncentrovane da bi se dobio 6-terc-butoksi-2-(mezitiloksi)piridin-3-karboksilna kiselina (109 mg, 48% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS: (M+H)+ = 330.1.
[1015] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(izopropilamino)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 650),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metilpirolidin-1-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1553),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-pirolidin-1-il-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 746),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-piperidil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 785),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-morfolino-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 966),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(metilamino)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 983),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(etilamino)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1128),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(dimetilamino)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1306),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-etoksi-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 637),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-metoksi-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 806),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-8,8-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)-5,7-dihidropirano[4,3-b]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 714),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[izobutil(metil)amino]-5-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1416),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1494),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-metil-6-(2-metilpirolidin-1-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1516),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fluoro-2,6-bis[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1673),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-izopropoksi-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1573),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-5-metil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1589),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-izopropoksi-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 968), i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butoksi-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1070).
PREPARAT 49: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-ciklopentil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1219)
Korak 1: 6-(terc-Butil)-2-(cikloheks-1-en-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nikotinamid
[1016]
[1017] 6-terc-butil-2-hloro-N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]piridin-3-karboksamid (75 mg, 0.20 mmol), 1-cikloheksenilboronska kiselina (25.41 mg, 0.2017 mmol), natrijum karbonat (201.7 µL 2 M, 0.4034 mmol), adukt dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometana (7.376 mg, 0.01008 mmol) u dioksanu (900.0 µL) su dodati u mikrotalasnu fiolu. Fiola je prečišćavana sa azotom, zatvorena i zagrevana do 120 °C u toku 30 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 10 mL). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćeni sa HPLC koristeći gradijent 0-70% acetonitrila u 5 mM vod, HCl da bi se dobio proizvod (19.7 mg, 23%) ESI-MS m/z izrač.417.5, nađeno 418.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.64 min (1 min ciklus).
Korak 2: 6-(terc-butil)-2-cikloheksil-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nikotinamid
[1018]
[1019] 6-(terc-Butil)-2-(cikloheks-1-en-1-il)-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nikotinamid (19.7 mg, 0.047 mmol) je rastvoren u metanolu (10 mL) i dodat je paladijum na ugljeniku (12.64 mg, 0.01188 mmol) . Smeša je mešana pod balonom vodonika na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Sirovi materijal je proceđen, koncentrovan, i prečišćen sa HPLC korišćenjem gradijenta 20-80% acetonitrila u 5 mM vod HCl da bi se dobio 6-(terc-butil)-2-cikloheksil-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nikotinamid.
[1020] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(4-aminofenil)sulfonil-6-terc-butil-2-ciklopentil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1003),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1502),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[4-(trifluorometil)cikloheksen-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1667),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,6,6-tetrametil-3H-piran-4-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1368),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4,4-dimetilcikloheksen-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1493),
i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,5,5-tetrametil-3-furil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1531).
Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-cikloheksil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 411)
[1021]
[1022] 6-(terc-butil)-2-cikloheksil-N-((6-fluoropiridin-2-il)sulfonil)nikotinamid je suspendovan u amonijum hidroksidu (1mL 28 %mas./v, 8.56 mmol). Smeša je mešana u mikrotalasnom reaktoru u toku 0.5 h na 150 °C. Reakciona smeša je koncentrovana, ponovo rastvorena u DMSO i prečišćena sa HPLC korišćenjem gradijenta 10-65% acetonitrila u 5 mM vod. HCl da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(cikloheksen-1-il)piridin-3-karboksamid<1>H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.20 (s, 2H), 1.69 (d, J = 17.3 Hz, 4H), 1.53 (s, 9H). ESI-MS m/z izrač.414.17255, nađeno 415.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.48 minuta.
[1023] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-ciklopentil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1219).
PREPARAT 50: 6-terc-butil-N-[(1-metil-2-okso-3-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 667)
[1024]
[1025] 6-terc-butil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (28 mg, 0.060 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu sa kalijum karbonatom (24.72 mg, 0.1789 mmol) i u kapima je dodat rastvor jodometana (8.464 mg, 3.712 µL, 0.05963 mmol). Rastvor je mešan u toku 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je proceđena i prečišćena sa LC/MS korišćenjem gradijenta 10-99% acetonitrila u 5 mM vod. HCl da bi se dobio 6-terc-butil-N-[(1-metil-2-okso-3-piridil)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 667) (2 mg, 0.004 mmol, 7%) ESI-MS m/z izrač. 483.1828, nađeno 484.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.13 minuta.
PREPARAT 51: metil 2-(mezitiloksi)-6-(prop-1-in-1-il)nikotinat
[1026]
[1027] Prop-1-in (25.78 µL, 0.4543 mmol) je uvođen u obliku mehurića u rastvor N,N-dimetilformamida (2mL) i trietilamina (409.6 µL, 2.939 mmol) i zatim je dodata smeša metil 6-hloro-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilata (150. mg, 0.491 mmol), dihloropaladijuma; trifenilfosfana (34.44 mg, 0.04907 mmol), bakar (I) jodida (14.02 mg, 0.07362 mmol) i trifenil fosfina (17.05 µL, 0.07359 mmol) u deoksigenovanom N,N-dimetilformamidu (2 mL) pod kontinualnim protokom azota. Dobijeni rastvor je prečišćen sa propinom i zatvoren. Reakcija je mešana na 105 °C u toku 16 sati. Ohlađena smeša je razblažena sa etil acetatom i propuštena kroz sloj celita, isprana sa etil acetatom (10 mL). Voda (7.5 mL) je dodata u filtrat i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 10 mL). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (10 mL) i osušeni iznad natrijum sulfata. Posle ceđenja rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio tamno braon ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem 0-100 % etil acetatom u heksanima da bi se dobio metil 6-prop-1-inil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (102.4 mg, 0.331 mmol, 72.9%) ESI-MS m/z izrač.309.1365, nađeno 310.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.76 minuta.
PREPARAT 52: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 676)
[1028]
[1029] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (30. mg, 0.067 mmol), 5-(trifluorometil)-1H-pirazol (27.41 mg, 0.2014 mmol), kalijum karbonat (19.49 mg, 0.1410 mmol) i trans-diaminocikloheksan (1.534 mg, 1.613 µL, 0.01343 mmol) su spojeni u N,N-dimetilformamidu. U ovoj tački dodat je bakar(I) jodid (0.6393 mg, 0.003357 mmol) i reakcija je zagrevana na 150 °C u mikroatalsnoj u toku 2 sata. Reakcija je proceđena i prečišćena sa LC/MS korišćenjem gradijenta sa 10-99% acetonitrila u 5 mM vod HCl da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 676) (8 mg, 0.01 mmol, 20%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.6, 1.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.03 (s, 6H). ESI-MS m/z izrač.546.1297, nađeno 547.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.1 minuta.
[1030] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-pirazol-1-il-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 564),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 633),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)pirazol-1-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 691), i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-metilpirazol-1-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1220).
PREPARAT 53: metil 2-(mezitiloksi)-6-(1-metilciklopropil)nikotinat
[1031]
[1032] U mikrotalasnoj fioli, trimetilsulfoksonijum jodid (5.2 g, 23 mmol), je suspendovan u anhidrovanom DMSO (26 mL) pod azotom. Natrijum hidrid 60% u ulju (1.0 g, 26 mmol) je dodat i dobijeni rastvor je ostavljen da se meša u toku 10 min. na sobnoj temperaturi. Metil 6-(prop-1-en-2-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (2.6 g, 8.4 mmol) je dodat rastvoren u anhidrovanom THF (8 mL) i ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je razdeljena između vode (100 mL) i etil acetata (3 x 100 mL), odvojena, zatim organska faza je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen na silikagalu korišćenjem 0 do 10% etil acetata u heptanu da bi se dobio željeni proizvod metil 6-(1-metilciklopropil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilata (1.59 g, 58% ) kao ulja. ESI-MS m/z izrač.325.2, nađeno 326.2 (M+1)<+>;<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 0.60 (m, 2 H), 0.84 (m, 2 H), 1.36 (s, 3 H), 2.01 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.83 (s, 2 H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1 H).
PREPARAT 54: etil 2-(mezitiloksi)-6-(1-(trifluorometil) ciklopropil)nikotinat
Korak 1: etil 2-(mezitiloksi)-6-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-3H-pirazol-3-il)nikotinat
[1033]
[1034] Dobijanje rastvora diazometana u etil etru: N-nitrizo-N-metilurea (1.87 g, 15.8 mmol) je dodat u bifaznu smešu 40% vodenog KOH (6.7 mL) i dietil etra (20 mL) ohlađenu u ledenom kupatilu. Smeša je mešana u ledenom kupatilu u toku 20 min (postala je žuta), i zatim ohlađena u kupatilu suvi led/aceton. Jednom kada je vodeni sloj zamrznut, etarski sloje je odliven i žuti rastvor je držan pod azotom do upotrebe.
[1035] Gornji rastvor diazometana (15.8 mmol) je dodat u kapima u rastvor etil 6-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilata (1.5 g, 3.95 mmol) u etil etru (20 mL) na 0<o>C. Žuta boja diazometana sponatano je izčezla posle dodavanja. Reakcija je mešana na 0<o>C u toku 30 min, i TLC je pokazao da je polazni materijal potpuno iskorišćen. Sirćetna kiselina (1 mL) je dodata da zaustavi višak diazometana do bezbojnog rastvora i prestanka razvijanja gasa. Smeša je zatim razblažena sa etil acetatom (50 mL), isprana zasičenim vodenim natrijum bikarbonatom (20 mL), rastvorom soli (20 mL), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana da bi se dobio etil 2-(mezitiloksi)-6-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-3H-pirazol-3-il)nikotinat kao bledo žuto ulje (1.7 g).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm, 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.68 – 1.92 (m, 2 H), 1.98 (br s, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 3.90 – 4.10 (m, 1 H), 4.43 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.64 (ddd, J = 18.1, 9.5, 4.2 Hz, 1 H), 6.87 (s, 2 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). LCMS: [M+H]<+>=422.2.
Korak 2: etil 2-(mezitiloksi)-6-(1-(trifluorometil)ciklopropil)nikotinat
[1036]
[1037] Etil 2-(mezitiloksi)-6-(3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-3H-pirazol-3-il)nikotinat (1.7 g, sirov 3.9 mmol) je rastvoren u m-ksilen (25 mL). Rastvor je polako refluktovan u toku 2 sata. TLC pokazuje da li je reakcija završena. Rastvarač je uklonjen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa smešom etil acetata i heptana (0-10%), da bi se dobio 1.6 g, sirovi (kvantitativan prisnos). kao neodvojiva smeša (1:1) etil 6-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilata, i etil 6-[-1,1,1-trifluorobut-2-en-2-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilata (nedefinisane sterohemije olefina). U cilju Iuklanjanja alkena, smeša 6-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilata i etil 6-[(2Z ili 2E)-1,1,1-trifluorobut-2-en-2-il]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilata (1.5 g, 3.81 mmol, 1:1) je rastvorena u terc-butanolu (5 mL). Voda (3 mL) je dodata a zatim limunska kiselina (549 mg, 2.86 mmol) i kalijum osmijum(VI) oksid dehidrat (1.4 mg). Na kraju, dodat je 4- metilmorfolin N-oksid monohidrat (568 mg, 4.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. LCMS je pokazao pretvaranje od 50%. Kalijum osmijum(VI) oksid dehidrat (1.4 mg) je dodat i reakcija je kontinualno mešana dok HPLC nije pokazao da je reakcija završena (približno 40 sati). Reakcija je koncentrovana da se ukloni većina terc-butanola.Dobijena vodena smeša je razblažena sa etil acetatom (60 mL) i isprana sa vodom (10 mL), rastvorom soli (10 mL), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa smešom etil acetata i heptana (0-10% zatim 50%), da bi se dobio etil 6-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (600 mg, 40% ) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 0.96 – 1.05 (m, 2 H), 1.15 – 1.23 (m, 2 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.01 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.85 (s, 2 H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H). LCMS: [M+H]<+>= 394.0.
PREPARAT 55: etil 2-(mezitiloksi)-6-(perfluoroetil)nikotinat
[1038]
[1039] U zatopljenoj epruveti, 3-(etoksikarbonil)-2-(mezitiloksi)piridin 1-oksid (1.85 g, 6.14 mmol) je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (18.5 mL) sa cezijum fluoridom osušenim na plamenu (pod vakuumom) (93 mg, 0.05 mmol) zatim je dodat trimetil(pentafluoroetil)silan (3.53 g, 18.4 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom u toku 5 dana. Destilovana voda (10 mL) i etil acetat (50 mL) su dodati u sirovi materijal. Organska faza je odvojena, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen na silikagelu pomoću 0-10% etil acetata u heptanu da se dobije etil 6-(pentafluoroetil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (480 mg, 25%) kao ulje. [M H]<+>= 404.1<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm: 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.03 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 2 H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 7.8Hz, 1 H).
PREPARAT 56: terc-butil (4-sulfamoiltiazol-2-il)karbamat
Korak 1: litijum (terc-butoksikarbonil)(4-sulfinatotiazol-2-il)amid
[1040]
[1041] Metillitijum (0.70 mL, 1.6 M u dietil etru, 1.1 mmol) je dodat u rastvor terc-butil N-(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)karbamata (279 mg, 1.00 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (2 mL) i anhidrovanom dietil etru (2 mL) na -78 °C. Posle 5 min, terc-butil litijum (1.2 mL, 1.7 M u pentanu, 2 mmol) je dodat na -78 °C. Svetlo žuta suspenzija je zagrejana. Posle 20 min, sumpor dioksid (gas) je uveden u mehurićima u reakciju na -78 °C u toku 5 min. Žut bistar rastvor je dobijen. Reakcija je dozvoljeno sa se polako zagreje do sobne temperature i meša u toku noći. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je triturisan sa dietil etrom (10 mL) da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca (390 mg), koja je smeša litijum (tercbutoksikarbonil)(4-sulfinatotiazol-2-il)amida i litijum bromida. [M+Na]<+>= 287.0.
Korak 2: terc-butil (4-sulfamoiltiazol-2-il)karbamat
[1042]
[1043] Hidroksilamin-O-sulfonska kiselina (147 mg, 1.2 mmol) je dodata u rastvor litijum 2-{[(tercbutoksi)karbonil]amino}-1,3-tiazol-4-sulfinata (330 mg, koji sadrži litijum bromid, 0.91 mmol) i natrijum acetat (148 mg, 1.8 mmol) u vodi (4 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Obilna količina čvrste supstance je staložena. HPLC je pokazao potpunu konverziju. Smeša je mešana na 0 °C u toku 5 min. Čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa hladnom vodom (1 mL) i osušena pod vakuumom da bi se dobio terc-butil N-(4-karbamoil-1,3-tiazol-2-il)karbamat (130 mg, 51%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 9 H), 7.43 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 11.84 (br. s, 1 H). [M+Na]<+>= 302.0.
PREPARAT 57: terc-butil ((6-sulfamoilpiridin-2-il)metil)karbamat
[1044]
[1045] Rastvor 6-cijanopiridin-2-sulfonamida (1.00 g, 5.46 mmol) u metanolu (25 mL) i amonijaka (5 mL 7.0 N rastvora u metanolu, 35 mmol) je tretiran sa špatulom Renej-nikla (2800, suspenzija u vodi). Balon je prečišćen tri puta sa vodonikom i zatim je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika u toku 18 sati. Sirova reakciona smeša je proceđena preko sloja celita, isprana sa metanolom, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen sa dihlorometanom (25 mL) i tretiran uspešno sa trietilaminom (1.52 mL, 10.9 mmol) i di-terc-butil dikarbonatom (1.55 g, 7.10 mmol). Posle oko 1 sata, tetrahidrofuran (10 mL) je dodat u cilju pospešivanja rastvaranja reakcione smeše. Posle još jednog sata, reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, premeštena u levak za odvajanje od 250-mL sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (50 mL), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen na 40g silikagela korišćenjem gradijenta od 50% do 100% etil acetata u heptanima da bi se dobio terc-butil ((6-sulfamoilpiridin-2-il)metil)karbamat (217 mg, 14%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, Acetoned6) ppm 1.43 (s, 9 H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 6.48 - 6.77 (m, 3 H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.97 - 8.10 (m, 1 H). [M+Na]<+>= 310.1.
PREPARAT 58: N-(2-aminotiazol-5-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1148)
[1046]
[1047] U fioli od 4mL rastvor N-(2-acetamidotiazol-5-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamida (14.6 mg, 0.0269 mmol) i vodene hlorovodonične kiseline (268.5 µL 4 M, 1.074 mmol) u dioksanu (277.4 µL) je mešana na 90 °C u toku 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena i prečišćena direktno preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom pomoću C18 kolone i gradijenta 30-99 acetonitrila u vodi koji sadrži 5 mM hlorovodoničnu kiselinu da bi se dobio N-(2-aminotiazol-5-il)sulfonil-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1148) (5.9 mg, 0.012 mmol, 45%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (s, 7H), 1.04 (s, 10H). ESI-MS m/z izrač.
474.1, nađeno 475.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.11 minuta.
PREPARAT 59: 6-(terc-butil)-2-(mezitiloksi)-4-metoksi-N-((3-nitrofenil)sulfonil)nikotinamid
[1048]
[1049] U mikrotalasni sud od 10 mL dodat je 6-terc-butil-N-(3-nitrofenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (85 mg, 0.17 mmol) rastvoren u anhidrovanom metanolu (684.1 mg, 864.9 µL, 21.35 mmol) i ksilenu (850.0 µL) i u to je dodat diacetoksipaladijum (3.835 mg, 0.01708 mmol), (diacetoksiiodo)benzen (165.0 mg, 0.5124 mmol), i molekulska sita od 4 Angstrema. Smeša je zagrejana u uljanom kupatilu do 100 °C u toku 18 sati. Drugi alikvot diacetoksipaladijuma (3.835 mg, 0.01708 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrejana u uljanom kupatilu do 100 °C u toku dodatnih 48 sati. Smeša je omogućeno da se ohladi i smeša je proceđena i dobijeni rastvor je prečišćen preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom korišćenjem C18 kolone i gradijenta 30-99 acetonitrila u vodi koji sadrži 5 mM hlorovodonične kiseline da bi se dobio 6-terc-butil-4-metoksi-N-(3-nitrofenil)sulfonil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (20.7 mg, 0.0388 mmol, 23%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.03 (s, 10H). ESI-MS m/z izrač.527.1726, nađeno 528.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.2 minuta.
PREPARAT 60: 2-hloro-8,8-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-karbonitril
Korak 1: 5-(hidroksimetilen)-3,3-dimetiltetrahidro-4H-piran-4-on
[1050]
[1051] U rastvor 3,3-dimetiltetrahidropiran-4-ona (1.8 g, 14 mmol) u etru (50 mL) je dodat etil formijat (1.040 g, 1.134 mL, 14.04 mmol). Smeša je ohlađena do 0 °C. Natrijum etoksid (1.051 g, 15.44 mmol) je dodat na 0 °C. Smeša je omogućeno da se zagreje do sobne temperature, mešana u toku noći i zatim uparena do suvog. Sirovi materijal je korišćen direktno u sledećem kroaku bez daljeg prečišćavanja.
[1052] Korak 2: 2-hidroksi-8,8-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-karbonitril
[1053] U suspenziju 5-(hidroksimetilen)-3,3-dimetil-tetrahidropiran-4-on (2.2 g, 14 mmol) u piridinu (100 mL) je dodat 2-cijanoacetamid (1.177 g, 14.00 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa u toku noći. Reakciona smeša je uparena do suvog i ostatak je razdeljen između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom, i zatim tri puta sa smešom 2:1 dihlorometana i izopropanola. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni, i upareni do suvog. Ostatak je ispran sa metanolom da bi se dobio proizvod (205 mg, 1.00 mmol,7.1%).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.55 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 1.42 (s, 6H).
Korak 3: 2-hloro-8,8-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-karbonitril
[1054]
[1055] Smeša 2-hidroksi-8,8-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-karbonitrila (240. mg, 1.17 mmol) u fosfornom oksihloridu (2.5 mL, 26.82 mmol) je zagrejana do 105 °C u toku 6 sati. Reakciona smeša je uparena do suvog. Ostatak je dodat u kapima u vodu, i zatim esktrahovan tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani do suvog. Sirovi materijal je prečišćen hromatogafijom na koloni od silikagela (0-10% etil acetat u heksanima) da bi se dobio 2-hloro-8,8-dimetil-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-karbonitril (240. mg, 1.08 mmol, 92.3%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.57 (s, 1H), 4.78 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.33 (s, 6H).
PREPARAT 61: 6-(terc-butil)-2-(mezitiloksi)-N-(N-metil-3-nitrofenilsulfonimidoil)nikotinamid
[1056]
[1057] U rastvor rac-6-terc-butil-N-(3-nitrobenzensulfinil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamida (253 mg, 0.525 mmol) u acetonitrilu (4.1 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (217 mg, 1.63 mmol) na 0 ºC. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi do iskorišćenja polaznog materijala (oko 1 sat). Metilamin (0.79 mL 2.0 M rastvora u THF, 1.6 mmol) je dodat u reakciju na 0 ºC i smeša je mešana u toku 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim zaustavljena dodavanjem vode (3 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 10 mL), organski slojevi su spojeni, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečiščen na 25 g silikagela korišćenjem gradijenta 0% do 45% etil acetata u heptanima da bi se dobio 6-(terc-butil)-2-(mezitiloksi)-N-(N-metil-3-nitrofenilsulfonimidoil)nikotinamid (170 mg, 63% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.06 (s, 9 H), 2.02 (s, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 6.83 (s, 2 H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.83 – 8.87 (m, 1 H). [M+H]<+>= 511.1.
PREPARAT 62: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-metoksi-2-metil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 470)
Korak 1: N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-2,6-dihloronikotinamid
[1058]
[1059] 2,6-dihloro-piridin-3-karboksilna kiselina (20.2 g, 105 mmol) je rastvorena u N,N-dimetilformamidu (200 mL) i mešana pod azotom i CDI (25.5 g, 158 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakcija je zagrejana do 65 °C i grejana u toku 1 h. U odvojenom sudu, 6-aminopiridin-2-sulfonamid (18.2 g, 105 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (100 mL) pod azotom i dodat je NaH (4.40 g, 60%, 110 mmol) u porcijama da ublaži razvijanje gasa i reakcija je mešana u toku 1 h. Dve reakcije su spojene u jednoj porciji na 65 °C. Reakcija je mešana u toku 30 min i uparena da se ukloni većina N,N-dimetilformamida. Ostatak je sipan preko leda i i učinjen kiselim (pH=~3) dodavanjem 6M HCl. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i isprana sa vodom (100 mL) i metanolom (30 mL) i spojena sa sledećim sirovim materijalom posle sušenja. Filtrat i ostaci posle ispiranja su spojeni i ekstrahovani etil acetatom (3 x 500 mL). Organska supstanca je isprana jednom sa rastvorom soli (500 mL), osušena iznad natrijum sulfata i uparena. Sirovi materijal je suspendovan u smeši rastvarača dihlorometan/etil acetat/metanol (30/30/30 mL), suspenzija je podvrgnuta ultrzvuku 30 min, i proceđena. Čvrsta supstanca je isprana sa etrom (2 x 150 mL) i osušena da bi se dobilo 19.8 g bele čvrste susptance (54%). Filtrat je dalje koncentrovan da bi se dobio 6.0 g (16%) proizvoda. LCMS: 347 [M+H]+;<1>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80-7.55 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H) ppm
Korak 2: N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-6-hloro-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)nikotinamid
[1060]
[1061] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,6-dihloro-piridin-3-karboksamid (1.02 g, 2.94 mmol), 2,2,4-trimetilpirolidin (hlorovodonična kiselina (1)) (1.319 g, 8.814 mmol), i kalijum karbonat (2.030 g, 14.69 mmol) su kombinovani u dimetilsulfoksidu (8.160 mL) i zagrejani na 100 °C u toku 16 h. Reakcija je razblažena sa vodom i pH je podešen na 7. Vodena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Organska supstanca je spojena, isprana sa rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i uparena. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanima da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (700. mg, 1.65 mmol, 56.2%) ESI-MS m/z izrač.423.1132, nađeno 424.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.63 minuta.
Korak 3:
[1062]
[1063] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (42 mg, 0.10 mmol), (5-metoksi-2-metil-fenil)boronska kiselina (25 mg, 0.15 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (11 mg, 0.010 mmol), i 2M vodeni kalijum karbonat (0.2 mL, 4 mmol) su spojeni u N,N-dimetilformamidu (1 mL) i ozračeni u mikrotalasnom reaktoru u toku 20 min na 120 °C. Reakcija je proceđena i prečišćena sa LC/MS korišćenjem gradijenta 10-99% acetonitrila u 5 mM vod HCl da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-metoksi-2-metil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 470) kao hidorhloridna so n (12 mg, 0.022 mmol, 22%). ESI-MS m/z izrač. 509.21, nađeno 510.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.42 minuta.
[1064] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(o-tolil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 761),
N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-hidroksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1538),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-ciklopropil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1627),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-hidroksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1636)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 630),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 890),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 852),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 946),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,4-dimetilfenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 614),
terc-butil 5-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]-2-piridil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (Jedinjenje 1371),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-5-(6-izopropoksi-3-piridil)pirazin-2-karboksamid (Jedinjenje 1651),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-3-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]pirazin-2-karboksamid (Jedinjenje 1526),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-norbornan-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1378),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-izopropenil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1423),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6,6-dimetil-2,3-dihidropiran-4-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1369),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1438),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,3-dihidrofuran-4-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1455),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,2-dimetilpropil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1489),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1500),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-tetrahidropiran-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1503),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,2-dimetilprop-1-enil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1510),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,4-dihidro-2H-piran-5-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1524),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tetrahidrofuran-3-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1534),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-3-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1632),
6-(1-acetil-4-piperidil)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1634) (Jedinjenje 946),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)cikloheksen-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1664),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-ciklopropiletil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1677),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)cikloheksil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1672),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksi-5,5-dimetil-cikloheksil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1439),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,3-dimetil-6-okso-cikloheksen-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1462),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-izopropil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1505),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-etil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1507),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1594),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-4-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1595),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-izobutil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1599),
terc-butil 4-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]-2-piridil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (Jedinjenje 1624),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metilprop-1-enil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1683),
terc-butil 4-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]-2-piridil]-2,3-dihidropirol-1-karboksilat (Jedinjenje 1684),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 822),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-fenil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1334),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-fluorofenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 712),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-5-fluoro-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1099),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(p-tolil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 456),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 695),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1194),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 644),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1021),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izobutoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 440),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 693),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izopropoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 504),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1020),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hlorofenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1100),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 847),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1109),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izobutoksifenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1094),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1266),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 692),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksifenil)-2-(4-metil-1-piperidil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 777),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-fenil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 805),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(4-fluorofenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1029),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(4-metoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1215),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-etoksi-5-fluoro-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 551),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hlorofenil)-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 459),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1197),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(4-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 563),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(4-izopropilfenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1343),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-izopropoksi-fenil)-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 788),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 773),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 807),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 957),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-metoksi-2-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1141),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(p-tolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1078),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2472),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2587),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1967),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2199),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(m-tolil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2339),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1819),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2016),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(2-metoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2666),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-metoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2240),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3,4-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2229),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(4-metoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2327),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(2,4-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1947),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(2-etoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2050),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(2,3-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2110),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-etoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2570),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3,5-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1716),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(4-etoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2525),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(2,5-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2489),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(2-izopropoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1897),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-izopropoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2156),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(4-izopropoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2120),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-[2-(trifluorometoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2070),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-fenil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1725),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-[3-(trifluorometoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2029),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(2-fluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2045),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1763),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2414),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-[3-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2220),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1900),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3,5-dimetilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1839),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3,4-dimetilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2605),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(2,3-dimetilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2225),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(2,5-dimetilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1736),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2490),
2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-etoksi-5-fluoro-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 382),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-izobutoksifenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 710),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(2-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 681),
6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 832),
6-(4-hloro-3-izobutoksi-fenil)-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1234),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-metoksi-2-piridil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1236),
6-(4-hloro-3-izopropoksi-fenil)-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 701),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izopropoksi-fenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1285),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(4-izobutoksifenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1335),
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(4-izopropilfenil)-N-(1H-pirazol-5-ilsulfonil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 414),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-5-metil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1269),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-5-metil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 995),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksifenil)-5-metil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 455),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-metoksifenil)-5-metil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 833),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-fluorofenil)-5-metil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 763),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-5-metilpiridin-3-karboksamid (Jedinjenje 483),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-5-metil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 486),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-metoksi-2-metil-fenil)-5-metil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1287),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-4-metoksipiridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1254),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 643),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropil-3-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 896),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-izopropil-4-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1262),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-izopropilpirazol-4-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1067),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-izobutilpirazol-4-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 631),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-izopropilpirazol-3-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1242),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-[izobutil(metil)amino]-4-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 898),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-etoksipirazin-2-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1252),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-izopropoksipirazin-2-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 965)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-izopropoksipirimidin-5-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 844),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izobutoksi-2-metil-3-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 616),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-fluoro-5-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1424),
N-(benzensulfonil)-6-[3-fluoro-5-(3-hidroksi-2-metil-propoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1515),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-fluoro-5-(3-hidroksi-2-metil-propoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1567),
N-(benzensulfonil)-6-[3-fluoro-5-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1581),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(5-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 400),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[5-(ciklopentoksi)-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 495),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metoksi-3-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 526),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(5-izobutoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1224),,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[(E)-2-ciklopropilvinil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1379),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,3-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2291),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1822),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,5-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2105),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksi-3-fluoro-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2403),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,4-dimetilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1871),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2205),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-izopropoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2623),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(5-etoksi-2-fluoro-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2149),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-2-fluoro-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1847),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksi-4-fluoro-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1808),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-5-fluoro-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2018),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-4-fluoro-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2665),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-hlorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2183),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-metil-1-naftil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2126),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[2-(trifluorometoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2539),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(trifluorometoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2245),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2223),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[2-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2040),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4,5-difluoro-2-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2334),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2593),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,5-difluoro-2-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2006),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(o-tolil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1766),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2048),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,3-difluoro-4-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2302),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2457),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,4-difluoro-5-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1998),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-metoksi-2,3-dimetil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2450),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,4-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2447),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-metoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2164),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(1H-indol-6-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2054),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2241),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(1-metilindol-6-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2401),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-cijanofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2437),
terc-butil 2-[5-[(2-amino-3-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]-2-piridil]indol-1-karboksilat (Jedinjenje 2657),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-fluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1790),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1945),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1873),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-cijanofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1824),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-fluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2435),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-cijanofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2096),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksi-4-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1731),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-2-hidroksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2446),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1714),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(1-izopropilpirazol-4-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2290),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-metoksi-2,6-dimetil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2607),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(1-izobutilpirazol-4-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2231),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-metoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2244),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-metoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1980),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-metoksi-4-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2646),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2319),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-metoksi-2-metil-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1866),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(hidroksimetil)-5-metoksi-fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2065),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2564),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-izohinolil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2418),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-6-metoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2628),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,4-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1854),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-metoksi-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2268),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,6-dimetoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2091),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,5-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2272),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,3-dimetilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1713),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-hlorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2367),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2215),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1999),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[4-(difluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2644),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(m-tolil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1829),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(p-tolil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2132),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-fluoro-2-hidroksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2653),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-hidroksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2046),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-hidroksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2349),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,5-dimetilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1951),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2163),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-metoksi-3-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1747),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksi-3-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2592),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksi-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2426),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-metoksi-3-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2380),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(hidroksimetil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1738),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-metoksi-4-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2379),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2660),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2158),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-metoksi-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2413),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1851),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-izobutil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2150),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-6-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2033),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-3-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2562),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,4-dimetoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2664),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2189),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2052),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2474),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2482),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1869),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1818),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-2-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2355),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[4-(hidroksimetil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2590),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-fluoro-3-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2124),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2345),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-naftil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2280),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(1-naftil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1857),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-fenil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1958),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-hlorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2066),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,5-dimetilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2127),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,4,5-trifluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2035),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2613),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2522),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-izopropilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2172),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-metoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2667),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksi-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1964),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izopropoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2515),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,4-dimetilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2017),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1903),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1944),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-izobutoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2448),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izopropilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1991),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,6-dimetoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1994),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2368),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,3-dimetoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2436),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2257),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,5-dimetoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2195),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-hidroksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1820),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[2-(hidroksimetil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1706),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-hidroksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1712),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,4-dimetoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1705),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2505),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-metoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1962),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,5-dimetoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1825),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-metoksi-2-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2494),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[2-(hidroksimetil)-4-metoksi-fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1707),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,4-dimetoksipirimidin-5-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2008),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-fluoro-3-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1930),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-4-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1922),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksi-2,5-dimetil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2227),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1910),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2616),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izopropoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2658),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2638),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2104),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-hidroksi-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2232),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,4-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2372),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,5-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2236),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksi-3-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2203),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksi-5-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2034),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2566),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-2-hidroksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2386),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2555),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksi-4-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2043),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,4-difluorofenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2559),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksifenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1969),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1785),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,5-difluoro-4-izopropoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2608),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-4,5-dimetil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1931),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2392),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3,5-dimetilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1771),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-metil-2-propoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2085),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2296),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,3-dimetilfenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2287),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-izobutilpirazol-3-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2114),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(trifluorometoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2366),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(difluorometoksi)-3-metil-fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2543),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2394),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksi-2-metil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 536), and
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-metoksi-2,5-dimetil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1259).
PREPARAT 63: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 789)
[1065]
[1066] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-fluoro-3-piridil)piridin-3-karboksamid (50. mg, 0.11 mmol) i ciklopropilmetanol (77 mg, 1.1 mmol) su spojeni u DMSO (1 mL), ohlađeni do 0 ° C i dodat je NaH (12.75 mg, 0.5315 mmol) u reakcionu smeđu. Smeša je zagrejana do 90 °C u toku 3h. Reakciona smeša je proceđena i zatim je prečišćena pomoću HPLC-MS postupka sa reverznom fazom korišćenjem Luna C18 kolone (50 × 21.2 mm, 5 µm veličine čestica) koju prodaje Phenomenex (pn: 00B-4252-P0-AX), i ciklusa dvostrukog gradijenta od 1-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta. Mobilna faza A = H2O (koja sadrži 5 mM HCl). Mobilna faza B = CH3CN. Brzina protoka = 35 mL/min, injekciona zapremina = 950 μL, i temperatura kolone = 25 °C. UV apsorpcija na 254nm je korišćena za sakuplajnje frakcija. Željene frakcije su sakupljene, neutralizvoane sa 20mL NaHCO3, ekstrahovane sa etil acetatom, isprane sa rastvorom soli, osušene iznad natrijum sulfata, proceđene, i koncentrovane da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(ciklopropilmetoksi)-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 789) (24 mg, 0.046 mmol, 42%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 2H), 7.01 (bs, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.23 (bs, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.86 (bs, 2H), 1.56 (bs, 2H), 1.25 (dddd, J = 11.9, 7.3, 5.4, 2.6 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.59 - 0.49 (m, 2H), 0.36 - 0.26 (m, 2H). ESI-MS m/z izrač. 522.2049, nađeno 523.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.96 minuta
[1067] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2,2-dimetilpropoksi)-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1270),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izobutoksi-4-metil-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1656),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1512),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-4-metil-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1637),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(difluorometoksi)-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1679),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izobutoksi-2-metil-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1537),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[2-(2-etoksietoksi)etil-metil-amino]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2684),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[2-etoksietil(metil)amino]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2685),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2-etoksietilamino)-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2686),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-2-metil-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1623),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-4-metil-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1514),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-[6-(izobutilamino)-3-piridil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1398),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[[(1S)-1,3-dimetilbutil]amino]-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1463),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-[6-[izobutil(metil)amino]-3-piridil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1506),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-[6-(1-etilpropilamino)-3-piridil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1397),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[[(1S)-1,2-dimetilpropil]amino]-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1399),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[izopropil(metil)amino]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2687),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(izopropilamino)-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2688),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[etil(metil)amino]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2689),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[[(1R)-1,2-dimetilpropil]amino]-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1442),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[[(1R)-1,3-dimetilbutil]amino]-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1527),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(4-izobutoksi-2-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 389),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izobutoksi-2-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 397),
metil 2-[[5-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-2-piridil]-2-piridil]oksi]propanoate (Jedinjenje 723),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izobutoksipirazin-2-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1523),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[izobutil(metil)amino]-3-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 412),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izobutoksi-2-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 432),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(izopropilamino)-3-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 437),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izobutoksi-3-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 471),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izobutoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 544),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(izobutilamino)-3-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 569),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(1-etilpropoksi)-2-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 580),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-2-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 708),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(1,2-dimetilpropoksi)-2-piridil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 717),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2,2-dimetilpropoksi)pirazin-2-il]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 779),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(dietilamino)-3-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 796),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-2-metil-3-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 814),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[izobutil(metil)amino]-2-metil-3-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 827),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(1,3-dimetilbutoksi)-2-piridil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 846),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopentiloksi-3-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 848),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izobutoksi-4-metil-3-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 851),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-4-metil-3-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 905),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(izopropilamino)-2-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 951),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izobutoksipirazin-2-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 988),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)-6-(6-izobutoksi-2-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1011),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(izobutilamino)-2-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1059),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2,2-dimetilpropoksi)-2-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1062),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(1-etilpropoksi)-3-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1076),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopentiloksi-2-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1135),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2,2-dimetilpropoksi)-4-metil-3-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1160),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2,2-dimetilpropoksi)-3-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1181),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2,2-dimetilpropoksi)-2-piridil]-2-(2,2-dimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1328),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(dietilamino)-2-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1345),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-(1,3-dimetilbutoksi)-4-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 384),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-(izobutilamino)-4-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 523),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-propoksi-4-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 491),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-izobutoksi-4-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1192),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-izopropoksi-4-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 402),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-izobutoksi-4-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1618),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2,2-dimetilpropoksi)-3-metil-2-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1645),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izobutoksi-3-metil-2-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1659),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2,2-dimetilpropoksi)-2-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1663),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2,2-dimetilpropoksi)-5-metil-2-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1610),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-etoksi-5-metil-2-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1363),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(dietilamino)-3-metil-2-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1383),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(izobutilamino)-3-metil-2-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1417),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2,2-dimetilpropoksi)-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1504),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(ciklobutoksi)-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 428),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-[6-(2-hidroksi-1-metil-etoksi)-3-piridil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 998),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[(1R)-2-benziloksi-1-metil-etoksi]-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 576),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-etoksi-5-metil-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1727),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(dietilamino)-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1915),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[2-[2-(2-azidoetoksi)etoksi]etoksi]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izobutoksi-5-metil-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1741),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[izobutil(metil)amino]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2279),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[5-metil-6-[(1R)-1-metilpropoksi]-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2576),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-5-metil-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2170),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[2-(2-etoksietoksi)etoksi]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1715),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[5-metil-6-[(1S)-1-metilpropoksi]-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1728),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[2-[2-(2-izopropoksietoksi)etoksi]etoksi]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1787),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[2-(3-but-3-inildiazirin-3-il)etoksi]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2-etoksietoksi)-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2404),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2-izopropoksietoksi)-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1973),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2-metoksietoksi)-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2582),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-(2-etoksietoksi)-6-metil-4-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1948),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-(2-izopropoksietoksi)-6-metil-4-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2079),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-(dietilamino)-6-metil-4-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1739),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-izobutoksi-6-metil-4-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2010),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[2-[2-(2-etoksietoksi)etoksi]-6-metil-4-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1812),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksi-6-metil-4-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2364),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-izopropoksi-6-metil-4-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2306),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-metoksi-6-metil-4-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1748),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-5-metil-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1702),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[6-(2-etoksietoksi)-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2497),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-etoksi-5-metil-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2651),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[6-[2-(2-etoksietoksi)etoksi]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1783),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[6-(2-izopropoksietoksi)-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1695),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-[6-[(1-metilciklopropil)metoksi]-3-piridil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 454), i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(ciklopropoksi)-3-piridil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1125).
PREPARAT 64: 1-Metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksilna kiselina
[1068] Korak 1: 2-Benzil 1-(terc-butil) 1-metilizoindolin-1,2-dikarboksilat
[1069] Rastvor terc-butil 2-[benziloksikarbonil-[(2-bromofenil)metil]amino]propanoata (2.69 g, 6.00 mmol) u dioksanu (30 mL) je prelišćen sa azotom u toku 2 minuta.2-(2-Difenilfosfanilfenil)-N,N-dimetil-anilin (228.9 mg, 0.6000 mmol) je dodat pod azotom praćeno dodavanjem tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (274.7 mg, 0.3000 mmol). Litijum terc-butoksid (960.7 mg, 12.00 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Smeša je zagrejana do 90 °C u toku 16 sati, razblažena sa etil acetatom i proceđena. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni silikagela (0-10% etil acetat u heksanima) da bi se dobio 2-benzil 1-(terc-butil) 1-metilizoindolin-1,2-dikarboksilat (1.4 g, 3.8 mmol, 63%). ESI-MS m/z izrač.367.17834, nađeno 368.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.75 minuta.
Korak 2: terc-butil 1-metilizoindolin-1-karboksilat
[1070]
[1071] Rastvor 2-benzil 1-(terc-butil) 1-metilizoindolin-1,2-dikarboksilata (718 mg, 1.95 mmol) u metanolu (50 mL) je prečišćen sa azotom u toku 2 minuta. Dodat je paladijum na ugljeniku (10% mas/mas, 104.0 mg, 0.09770 mmol) i smeša je smeštena u atmosferu vodonika u toku 16 sati. Katalizator je uklonjen pomoću ceđenja preko celita i filtrat je koncentrovan do suvog da bi se dobio terc-butil 1-metilizoindolin-1-karboksilata (400. mg, 1.71 mmol, 87.7%). Sirovi materijal je korišćen direktno u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak 3: 1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksilna kiselina
[1072]
[1073] U rastvor terc-butil 1-metilizoindolin-1-karboksilata (1.5 g, 6.4 mmol) u acetonitrilu (75.00 mL) je dodat 2-(hlorometil)-1,3,5-trimetil-benzen (1.084 g, 6.429 mmol) i cezijum karbonat (4.190 g, 12.86 mmol). Smeša je zagrevana na 90 °C u toku noći, i zatim razdeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovana do suvog. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni od silicijum dioksida korišćenjem gradijenta 0-5% etil acetata u heksanima da bi se dobio terc-butil 1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksilat. Ovaj material je zatim rastvoren u dioksanu (3.2 mL) i dodata je hlorovodonična kiselina u dioksanu (5 mL 4 M, 20.00 mmol) u smešu. Smeša je mešana u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim mešana na 70 °C u toku 1 sat. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, talog je proceđen i ispran sa dioksanom da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca. 1-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksilna kiselina (0.98 g, 3.2 mmol, 49%) ESI-MS m/z izrač.
309.17288, nađeno 310.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.18 minuta (3 min ciklus).
PREPARAT 65: Etil 5-metil-1-(p-tolil)-1H-indol-2-karboksilat
[1074]
[1075] Smeša etil 5-metil-1H-indol-2-karboksilata (2.032 g, 10.00 mmol), 1-jodo-4-metil-benzena (2.180 g, 10.00 mmol), jodobakra (95.22 mg, 0.5000 mmol), N1,N2-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (284.5 mg, 315.4 µL, 2.000 mmol), i kalijum fosfata (4.458 g, 21.00 mmol) u toluenu (50.00 mL) je zagrejana do refluksa u toku 22 sata Ohlađena reakcija je proceđena i uparena. Zeleni ostatak je prečišćen hromatografijom na slikagelu sa 0-15% etil acetatom u heksanima da bi se dobio etil 5-metil-1-(p-tolil)-1H-indol-2-karboksilat (1.43 g, 4.875 mmol, 48.74%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izrač.293.14, nađeno 294.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.83 minuta (1 minute ciklus).
PREPARAT 66: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-bromo-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 390)
[1076]
[1077] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (147.4 mg, 0.2887 mmol) u sirćetnoj kiselini (1.5mL) je tretran sa bromom (69.20 mg, 22.31 µL, 0.4330 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u toku 1 sat. Dobiejna žuta suspenzija je razblažena sa vodom (20 mL), zaustavljena do pH 2-3 dodavanjem zasićenog vodenog natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlorometanom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom preko silikagela (12g) sa linearnim gradijentom 0 do 5% metanola u dihlorometanu da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-bromo-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 390) (90. mg, 0.14 mmol, 50.%) kao žuta pena.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 5.32 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač. 588.1154, nađeno 589.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.25 minuta.
PREPARAT 67: 3-(terc-butil)-4-metoksi-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina
Korak 1: 3-(terc-butil)-N-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid
[1078]
[1079] U zatvoren balon od 20 mL koji sadrži 5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilnu kiselinu 1 (500. mg, 1.66 mmol) je dodat N-metilpirolidinon (5.000 mL) i diizopropilamin (537.7 mg, 724.7 µL, 4.160 mmol) praćeno sa rastvorom anhidrida propilfosfonske kiseline (2.118 mL 50 %mas./v, 3.328 mmol) i 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)anilina (426.5 mg, 1.830 mmol) i dobijena smeša je mešana na 80 °C u toku 16 sati. Materijal je razblažen sa etil acetatom (10 mL), ispran sa vodom i organski sloj je ekstrahovan. Organski sloj je ispran dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, praćeno sa rastvorom soli. Materijal je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen, i koncentrovana pod vakuumom. Dobijeni čvrsti materijal je apsorbovan na celitom i prečišćen na koloni od silikagela ((40 g ) pomoću gradijenta od 0 do 50% etil acetata) da bi se dobio 5-terc-butil-N-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (748 mg, 1.44 mmol, 86.4%). ESI-MS m/z izrač. 515.1808, nađeno 516.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.58 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).
[Korak 2: 3-(terc-butil)-4-metoksi-N-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksamid
[1080]
[1081] 5-terc-Butil-N-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (200. mg, 0.388 mmol), anhidrovani metanol (1.554 g, 1.965 mL, 48.50 mmol), ksilen (2.000 mL), diacetoksipaladijum (8.711 mg, 0.03880 mmol), (diacetoksiiodo)benzen (374.9 mg, 1.164 mmol), i 4A molekulska sita su spojena u zatvorenoj fioli od 10 mL vial. Smeša je zagrejana u uljanom kupatilu do 100 °C u toku 40 sati. Omogućeno je da se smeša ohladi i razblažena je sa vodom, ekstrahovana tri puta sa dihlorometanom (10 mL), i spojena organska supstanca je isprana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatnim rastvorom i zatim zasićena vodenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i zatim prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (24 g) korišćenjem gradijenta 0 do 50% etil acetata u heksanima da bi se dobio 5-terc-butil-4-metoksi-N-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (161 mg, 0.295 mmol, 76.1%) kao beličasta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 545.19135, nađeno 546.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.4 minuta.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.25 (s, 9 H).
Korak 3: Metil 3-(terc-butil)-4-metoksi-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilat
[1082]
[1083] 5-terc-butil-4-metoksi-N-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (161 mg, 0.295 mmol) je rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3.220 mL) i u smešu je dodat (bis(trimetilsilul)amino)litijum (442.7 µL 1 M u tetrahidrofuran, 0.4427 mmol) na 0 °C i dobijena smeša je omogućeno da se meša u toku 10 minuta. Zatim je dodat metil hloroformijat (83.66 mg, 68.41 µL, 0.8853 mmol) i reakciona smeša je omogućeno da se meša u toku jednog sata, i zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u anhidrovanom tetrahidrofuranu (3.220 mL) i zatim je smeša ohlađena na 0 °C kupatilu led voda. Natrijum metoksid (319.0 µL 25 %mas./v in metanol, 1.476 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku 10 minuta. Smeša je razblažena sa vodom, ekstrahovana tri puta sa etil acetatom (10mL) i spojena organska supstanca je isprana sa rastvorom soli. Smeša je osušena iznad natrijum sulfata, i zatim prečišćena sa preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta od 10 do 99% acetonitrila u vodi koja sadrži 5 mM vodene hlorovodonične. kiseline da bi se dobio metil 3-(terc-butil)-4-metoksi-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilat (25.8 mg, 0.0749 mmol, 25.4%) kao beličasta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.344.21, nađeno 345.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.92 minuta.
Korak 4: 3-(terc-butil)-4-metoksi-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina
[1084]
[1085] U metil 3-(terc-butil)-4-metoksi-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilat (30. mg, 0.087 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (600.0 µL) je dodat natrijum hidroksid (108.9 µL 4 M, 0.4355 mmol), smeša je zagrejana do 70 °, C i mešana u toku 3 sata. Smeša je omogućeno da se ohladi i zatim je direktno prečišćena preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta od 10 do 99% acetonitrila u vodi koja sadrži 5 mM vodene hlorovodonične kiseline da bi se dobio 3-(terc-butil)-4-metoksi-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina (27.3 mg, 0.0826 mmol, 95%) akao beličasta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.330.19434, nađeno 331.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.08 minuta.
PREPARAT 68: N-[amino-(6-amino-2-piridil)-okso-$l^{6}-sulfaniliden]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1602) (Jedinjenje 1481) (Jedinjenje 515)
Korak 1: 2-fluoro-6-[(6-fluoropiridin-2-il)disulfanil]piridin
[1086]
[1087] Smeša 2-fluoro-6-hidroksipiridina (1.13 g, 10.0 mmol) i fosfor pentasulfida (4.44 g, 20.0 mmol) u toluenu (50 mL) je refluktovana u toku 18 sati. Jednom ohlađen, balon je smešten u ledeno kupatilo i zaustavljena sa vodom (50 mL) i zatim razblažena do pH oko 8-9 sa 25% NaOH. Smeša je proceđena preko celita da se ukloni nešto čvrste supstance koje je još prisutno i isprano sa vodom (50 mL) i etil acetatom (200 mL). Bifazna smeša je premeštena u levak za odvajanje od 1.0-L, ekstrahovana i slojevi su odvojeni. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL), i organski slojevi su zatim spojeni, isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela, eluiranjem iz 0% do 10% etil acetata u heptanima da bi se dobio 2-fluoro-6-[(6-fluoropiridin-2-il)disulfanil]piridin (304 mg, 23.7% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 6.75 (ddd, J = 8.0, 2.7, 0.5 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J = 7.7, 2.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.72 (q, J = 7.9 Hz, 1 H). [M+H]<+>= 257.0.
Korak 2: 6-terc-butil-N-[(6-fluoropiridin-2-il)sulfinil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid
[1088]
[1089] U rastvor 2-fluoro-6-[(6-fluoropiridin-2-il)disulfanil]piridina (744 mg, 2.90 mmol) i 6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamida (906 mg, 2.90 mmol) u piridinu (10 mL) i acetonitrilu (10 mL) je dodat brom (0.172 mL, 3.36 mmol) u kapima na 0 ºC. Posle završenog dodavanja, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Dodat je dodatnil brom (0.087 mL, 1.7 mmol) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana još dodatni sat. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom i piridin je dalje zajedno uparen sa toluenom (10 mL) dva puta pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (24g), eluiranjem sa 0% do 25% etil acetata u heptanu da bi se dobio 6-terc-butil-N-[(6-fluoropiridin-2-il)sulfinil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (850 mg, 64% prinos) kao beličasta čvrsta supsatanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.08 (s, 9 H), 2.00 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 6.86 (s, 2 H), 7.03 – 7.89 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0, 1 H), 7.99 – 8.11 (m, 2 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3): ppm -64.8 (s, 1 F). [M+H]<+>= 456.1.
Korak 3: 6-(terc-butil)-N-(6-fluoropiridin-2-sulfonimidoil)-2-(mezitiloksi)nikotinamid
[1090]
[1091] U rastvor 6-terc-butil-N-[(6-fluoropiridin-2-il)sulfinil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamida (419 mg, 0.920 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je dodat terc-butil hipohlorit (94.8 µL, 0.87 mmol) na 0 ºC. Smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 2 dana. Rastvarač je zatim uklonjen pod sniženim pritiskom na ispod 21 ºC. Sirovi proizvod je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (11 mL) zatim je dodat heksametildisilazan (1.09 mL, 5.22 mmol) na 0 ºC. Smeša je mešana u toku 1 sat na sobnoj temperaturi zatim zaustavljena dodavanjem vode (3 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 20 mL), osušena iznad natrijum sulfata, proceđena, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom ma koloni od silikagela (24g), eluiranjem sa od 0% do 5% metanola u dihlorometanu, da bi se dobio 6-(terc-butil)-N-(6-fluoropiridin-2-sulfonimidoil)-2-(mezitiloksi)nikotinamid (286 mg, 70% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.08 (s, 9 H), 2.03 (s, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 6.84 (s, 2 H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J = 8.0, 2.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.94 – 8.11 (m, 2 H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).<19>F NMR (282 MHz, CDCl3): ppm -64.1 (s, 1 F). [M+H]<+>= 471.1.
Korak 4: 6-(terc-butil)-N-(6-((2,4-dimetoksibenzil)amino)piridin-2-sulfonimidoil)-2-(mezitiloksi)nikotinamid
[1092]
[1093] Smeša 6-(terc-butil)-N-(6-((2,4-dimetoksibenzil)amino)piridin-2-sulfonimidoil)-2-(mezitiloksi)nikotinamida (400. mg, 0.850 mmol), 2,4-dimetoksibenzilamina (0.25 mL, 1.7 mmol) i trietilamina (0.24 mL, 1.7 mmol) u dimetilsulfoksidu (10 mL) je mešana na 100 ºC u toku noći. Pošto je reakcija završena, smeša je razblažena sa etil acetatom (20 mL), isprana sa rastvorom soli (2 x 10 mL), osušena iznad natrijum sulfata, proceđena, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa reverznom fazom na koloni od 25g , eluiranjem od 0% do 100% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1% mravlje kiseline da bi se dobio 6-(terc-butil)-N-(6-((2,4-dimetoksibenzil)amino)piridin-2-sulfonimidoil)-2-(mezitiloksi)nikotinamid (426 mg, 81.1% prinos) kao žuta pena.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.07 (s, 9 H), 2.03 (s, 6 H), 2.27 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 5.18 – 5.35 (br. s., 1 H), 6.36 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1 H). [M+H]<+>= 618.2.
Korak 5: N-(6-aminopiridin-2-sulfonimidoil)-6-(terc-butil)-2-(mezitiloksi)nikotinamid
[1094]
[1095] U rastvor koji se meša N-[amino(6-{[(2,4-dimetoksifenil)metil]amino}piridin-2-il)okso-λ<6>-sulfaniliden]-6-terc-butil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamida (420 mg, 0.68 mmol) u dihlorometanu (50 mL) je dodata trifluorosirćetna kiselina (12 mL) i smeša je mešana dok LCMS nije pokazao završetak. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (20 mL) i vodom (20 mL) i pH je podešen na više od 6 dodavanjem čvrste supstance NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa dihlorometanom (2 x 20 mL) i spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa reverznom fazom na koloni od 25g , eluiranjem od 0% do 100% acetonitrila u vodi koja sadrži 0.1% mravlje kiseline da bi se dobio N-(6-aminopiridin-2-sulfonimidoil)-6-(terc-butil)-2-(mezitiloksi)nikotinamid (90. mg, 28% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3+ 5 drops DMSO-d6) ppm 0.96 (s, 9 H), 1.90 (s, 6 H), 2.17 (s, 3 H), 5.78 (br. s., 2 H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.36 - 7.47 (m, 1 H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).
[M+H]<+>= 468.1.
Korak 6: N‐[(S)‐amino(6‐aminopiridin‐2-il)okso‐λ⁶‐sulfaniliden]‐6oksobutil‐2‐(2,4,6‐trimetilfenoksi)piridin-3‐karboksamid i N‐[(R)‐amino(6‐aminopiridin‐2-il)okso‐λ⁶‐sulfaniliden]‐6oksobutil‐2‐(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin‐3‐karboksamid
[1096]
[1097] N-(6-aminopiridin-2-sulfonimidoil)-6-(terc-butil)-2-(mezitiloksi)nikotinamid je rastvoren u smeši metanola i dimetilsulfoksida (4:1 (v/v)) do približne koncentracije od 16 mg/mL. Rastvor je podvrgnut hiralnoj SFC (70 μL injekcije; kolona: Chiralpak OD-H (250 x 21.2 mm),5μm; mobilna faza: 20% metanol, 80% CO2; protok: 10.0 mL/min) da bi se dobio N‐[(S)‐amino(6‐aminopiridin‐2-il)okso‐λ⁶‐sulfaniliden]‐6‐terc‐butil‐2-(2,4,6‐trimetilfenoksi)piridin‐3‐karboksamid (frakcija 1, enantiomer 1, 98% ee), i N‐[(R)‐amino(6-aminopiridin‐2-il)okso‐λ⁶‐sulfaniliden]‐6-oksobutil‐2‐(2,4,6‐trimetilfenoksi)piridin‐3‐karboksamid (frakcija 2, enantiomer 2, 97.3% ee). Apsolutna stereohemija je nepoznata.
PREPARAT 69: (R)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)indolin-2-karboksilna kiselina
[1098]
[1099] Suspenzija (R)-indolin-2-karboksilne kiseline (300. mg, 1.84 mmol) i kalijum hidroksida (309.5 mg, 5.517 mmol) je mešana u izopropanolu (2.010 mL) u toku 20 minuta. Reakciona smeša je mešana u toku 20 minuta i tretriana je sa 2-(hlorometil)-1,3,5-trimetil-benzenom (341.2 mg, 2.023 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i vodom. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom i vodeni sloj je zakišeljen do pH 5 i ekstrahovan ponovo sa etil acetatom. Spojene organske materije su isprane sa vodom, rastvorom soli, osušene iznad natrijum sulfata, proceđene i koncentrovane da bi se dobila (R)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)indolin-2-karboksilna kiselina (220. mg, 0.745 mmol, 40.5%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.295.15723, nađeno 296.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.79 minuta.
PREPARAT 70: terc-butil 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-karboksilat
Korak 1: 3-(2-bromofenil)propan-1-ol
[1100]
[1101] Rastvor 3-(2-bromofenil)propanske kiseline (1.0 g, 4.4 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (5.0 mL) je tretiran sa boran-tetrahidrofuranskim kompleksom u tetrahidrofuranu (1.0 M, 7.0 mL, 7.0 mmol) nA 0 ºC u toku perioda od 15 minuta. Smeša je mešana na 0 ºC u toku dodatnih 1 sat. Posle završetka, zaostali boran je zaustavljen pažljivim dodavanjem vode (1 mL) i rastvarač je uklonjen pod vakuumom . Dobijeni ostatak je rastvoren u etru20 mL) i organski sloj je ispran sa vodom (20 mL), rastvorom soli (20 mL), osušen iznad natrijum sulfata, proceđen, i koncentrovana pod pritiskom da bi se dobio 3-(2-bromofenil)propan-1-ol kao bezbojno ulje (938 mg, kvantitativni prinos). Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2: Sinteza 1-bromo-2-(3-bromopropil)benzena
[1102]
[1103] U rastvor 3-(2-bromofenil)propan-1-ola (938 mg, 4.36 mmol) i trifenilfosfina (2.29 g, 8.72 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (25 mL) je dodat N-bromosukcinimid (1.63 g, 9.16 mmol) na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Pošto je zaustavljena, reakcija je zaustavljena dodavanjem vode (20 mL) i organski sloj je odvojen i osušeni iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (40 g), eluiranjem od 0% do 10% etil acetata u hepatanima da bi se dobio 1-bromo-2-(3-bromopropil)benzen kao žuto ulje (830 mg, 68.5% prinos).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.13 – 2.24 (m, 2 H), 2.90 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.04 – 7.12 (m, 1H), 7.20 – 7.28 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1 H). [M+H]<+>= 279.1.
Korak 3: terc-butil 2-amino-5-(2-bromofenil)pentanoat
[1104]
[1105] U suspenziju kalijum hidroksida (1.27 g, 22.6 mmol) u dimetilsulfoksidu (10 mL) ohlađenu u hladnom vodenom kuptatilu dodat je N-(difenilmetilen)glicin terc-butil estar (2.23 g, 7.55 mmol). Zatim, 1-bromo-2-(3-bromopropil)benzen (938 mg, 4.36 mmol) u dimetil sulfoksidu (10 mL) je dodat u kapima i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Posle završteka, smeša je razblažena sa etil acetatom (100 mL) i rastvor je proceđen. Smeša je isprana sa vodom (3 x 50 mL), rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata, proceđena, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Posle sušenja pod visokim vakuumom, ostatak je rastvoren u tetrahidrofuran (78 mL). U ovaj rastvor je dodat 1 N HCl (75.7 mL, 75.7 mmol) u kapima na 0 ºC i smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku dodatna 2 sata. Dobijena smeša je zatim neutralizovana dodavanjem čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa dihlorometanom (100 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (80 g) eluiranjem od 0% do 10% etil acetata u heptanima da bi se dobio terc-butil 2-amino-5-(2-bromofenil)pentanoat kao žuto ulje (2.21 g, 86.4% prinos u dva koraka ).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.45 (s, 9 H), 1.60 – 1.81 (m, 2 H), 2.70 – 2.78 (m, 2 H), 3.33 – 3.39 (m, 2 H), 7.00 – 7.09 (m, 1 H), 7.18 – 7.24 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1 H). [M+H]<+>= 328.1.
Korak 4: terc-butil 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-karboksilat
[1106]
[1107] Smeša terc-butil 2-amino-5-(2-bromofenil)pentanoat (1.7 g, 5.2 mmol), paladijum acetat (116 mg, 0.518 mmol), trifenilfosfin (408 mg, 1.55 mmol), i cezijum karbonat (3.4 g, 10. mmol) u toluenu (80 mL) je mešan na 110 ºC u toku noći. Posle završteka, smeša je razblažena sa etil acetatom (100 mL) i isprana sa vodom (50 mL), rastvorom soli (50 mL), osušena iznad natrijum sulfata, proceđena, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (80 g) eluiranjem od 0% do 20% etil acetatom u heptanima da bi se dobio terc-butil 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-2-karboksilat kao žuto ulje (527 mg, 41.0%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.46-1.57 (m, 10 H), 1.66-1.82 (m, 1 H), 1.94-2.08 (m, 1 H), 2.24-2.36 (m, 1 H), 2.65-2.77 (m, 1 H), 2.78-2.91 (m, 1 H), 3.44 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1 H), 4.50 (br. s, 1 H), 6.79-6.88 (m,2 H), 7.01-7.11 (m, 2 H). [M+H]<+>= 248.2
PREPARAT 71: 5-etil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilat
[1108]
[1109] Rastvor metil 5-bromo-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilata (150. mg, 0.387 mmol),1,2-dimetoksietana (1.35 mL) 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (119.3 mg, 0.7746 mmol), i kalijum karbonata (187.4 mg, 1.356 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (1.35 mL) i voda (0.45 mL) su degasirani i stavljeni pod azot. Reakciona smeša je tretirana sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0) (44.75 mg, 0.03873 mmol) i ozračena u mirkotalasnom reaktoru na 120 °C u toku 30 minuta. Smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Spojena organska supstanca je isprana sa rastvorom soli, osušena preko natrijum sulfata, proceđena, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca metil 1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-5-vinil-pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilata je rastvorena u metanolu (12.45 mL) i stavljena u atmosferu azota pre nego što je tretirana sa vlažnim 10% paladijumom na ugljeniku (41.22 mg, 0.03873 mmol). Smeša je evakuisana i smeštena u atmosferu vodonika u toku 16 sati. Reakciona smeša je stavljena u atmosferu azota i proceđena je kroz celit da bi se dobio sirovi proizvod koji je pročišćen na 12 g silikagela korišćenjem gradijenta 0-40% etil acetata u heksanima da bi se dobio metil 5-etil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirolo[2,3-b]piridin-2-karboksilat ESI-MS m/z izrač.336.18378, nađeno 337.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.24 minuta.
PREPARAT 72:
Korak 1: Sinteza 2-(2-bromofenil)propan-2-amina
[1110]
[1111] Metilmagnezijum bromid (54.9 mL, 164.8 mmol, 3M u dietil etru) je dodat u rastvor 2-bromobenzonitrila (10.0 g, 54.9 mmol) u dietil etru (200 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod azotom. Posle 30 minuta, titanium izopropoksid (16.3 mL, 54.9 mmol) je dodat i dobijena smeša je refluktovana u toku noći. Kada je ohlađena do 0 °C, dodat je 2N NaOH (400 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Rastvor je razblažen sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (400 mL), ekstrahovan korišćenjem metil terc-butil etra (3 x 200 mL). Organski slojevi su spojeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 1N hlorovodoničnoj kiselini (75 mL) i ispran sa metil terc-butil etrom (150 mL). Vodeni sloj je zabažen do pH 10-11 pomoću 2N natrijum hidroksida i dobijeni rastvor je ekstrahovan sa metil terc-butil etrom (3 x 200 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-(2-bromofenil)propan-2-amin (9.0 g, 77% prinos) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.66 (s, 6 H), 7.02 – 7.10 (m, 1 H), 7.13 – 7.43 (m, 1 H), 7.55 – 7.61 (m, 2 H). [M+H]<+>= 214.0.
Korak 2: Sinteza terc-butil 2-{[2-(2-bromofenil)propan-2-il]amino}acetat
[1112]
[1113] terc-Butil 2-bromoacetat (6.24 mL, 42.2 mmol) polako je dodat do rastvor 2-(2-bromofenil)propan-2-amina (9.04 g, 42.22 mmol) i kalijum karbonata (14.6 g, 105.6 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (100 mL) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na 50-55 °C u toku 16 sati. Kada je ohlađena do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa rastvorom soli (100 mL) i ekstrahovan pomoću etil acetata (3 x 100 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem od 0% do 20% etil acetata u heptanima da bi se dobio terc-butil 2-{[2-(2-bromofenil)propan-2-il]amino}acetat (4.5 g, 32% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.43 (s, 9 H), 1.63 (s, 6 H), 2.94 (s, 2 H), 7.09 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.22 – 7.31 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1 H). [M+H]<+>= 328.1.
Korak 3: terc-butil 2-{[(benziloksi)karbonil][2-(2-bromofenil)propan-2-il]amino}acetat
[1114]
[1115] Diizopropiletilamin (5.48 mL, 31.4 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 2-{[2-(2-bromofenil)propan-2-il]amino}acetata (4.48 g, 13.7 mmol) u dihlorometanu (50 mL) i rastvor je ohlađen na 0 °C. Benzil hloroformijat (3.51 mL, 24.6 mmol) je dodat u kapima na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (50 mL) i isprana sa 5% vodenom limunskom kiselinom (2 x 50 mL) i rastvorom soli (50 mL). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog magnezijum sulfata i koncentrovan je pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem od 0% do 10% etil acetata u heptanu da bi se dobio terc-butil 2-{[(benziloksi)karbonil][2-(2-bromofenil)propan-2-il]amino}acetat (4.2 g, 67% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.41 (s, 6 H), 1.55 (s, 3 H), 1.78 (s, 2 H), 1.84 (s, 4 H), 4.21 (s, 1.3 H), 4.32 (s, 0.7 H), 4.83 (s, 0.7 H), 4.99 (s, 1.3 H), 6.70 – 7.62 (m, 9 H). [M+H]<+>= 484.1.
Korak 4: 2-benzil 1-terc-butil 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,2-dikarboksilat
[1116]
[1117] Tris(dibenzilidenacetone)dipaladijum(0) (87 mg, 0.10 mmol), 2′-(difenilfosfino)-N,N′-dimetil-(1,1′-bifenil)-2-amin (PhDavePhos) (73 mg, 0.19 mmol) i litijum terc-butoksid (0.31 g, 3.81 mmol) su dodati redom u rastvor terc-butil 2-{[(benziloksi)karbonil][2-(2-bromofenil)propan-2-il]amino}acetata (0.88 g, 1.90 mmol) u dioksanu (10 mL) prethodno degasiranom i prečišćavanom sa azotom. Reakciona smeša je mešana na 90 °C u toku noći. Jednom ohlađena na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (20 mL), proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiran od 0% do 10% etil acetata u heptanu da bi se dobio 2-benzil 1-terc-butil 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-izoindol-1,2-dikarboksilat (0.31 g, 43% prinos) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): ppm 1.31 (s, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.76 (s, 2H), 1.81 (s, 2H), 5.11-5.47 (m, 3H), 7.12-7.48 (m, 9H).
[M+Na]<+>= 404.2.
PREPARAT 73: 6-hidroksi-1-metil-N-((6-nitropiridin-2-il)sulfonil)-2-(2,4,6-trimetilbenzil)izoindolin-1-karboksamid
[1118]
[1119] U atmosferi azota, 6-metoksi-1-metil-N-[(6-nitro-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (333 mg, 0.635 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (30 mL). Smeša je ohlađena do -78 °C, i tribromoboran (5.046 g, 1.904 mL 1 M, 1.904 mmol) je dodat u reakcionu smešu u kapima . Smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana u toku 16 sati. Reakciona smeša je dodata u približno 50 mL leda. Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (3 x 5 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćeni na koloni od silikagla korišćenjem gradijenta 0 do 100% etil acetata u heksanima da bi se dobio 6-hidroksi-1-metil-N-[(6-nitro-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]izoindolin-1-karboksamid (90.7 mg, 0.178 mmol, 28.0%) ESI-MS m/z izrač.510.15732, nađeno 511.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.56 minuta
PREPARAT 74: terc-butil 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-3-karboksilat
[01120] Korak 1: 3, 4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-on
[1121] U rastvor izohromana (15.0 g, 112 mmol) u dihlorometanu (1.4 L) mešanom na sobnoj temperaturi je dodata, u toku 15 minuta, homogena smeša kalijum permanganata (106 g, 672 mmol) i mangan dioksida (58.0 g, 672 mmol), pripremljena mlevenjem kalijum permanganata i zatim mešanjem sa mangan dioksid pomoću tučka u avanu. Suspenzija je intenzivno mešana u toku 4 dana na sobnoj temperaturi, i zatim proceđena kroz sloj Celita. Filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu, eluiranjem sa smešom heptana i etil acetata (0 do 20%) da bi se dobilo 3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-ona (8.2 g, 49% prinos) kao bezbojnog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) ppm 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.20 – 7.30 (m, 1 H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
Korak 2: etil 2-(2-bromoetil)benzoat
[1122]
[1123] Fosfor tribromid (1.05 mL, 11.0 mmol) i brom (0.62 mL, 12 mmol) su polako dodati u rastvor 3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-1-ona (1.5 g, 10. mmol) u ugljenik tetrahloridu (15 mL) ohlađenom u kupatilu led -voda. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Dobijena narandžasta suspenzija je mešana na 60 ºC u toku 3 sata. Crvena smeša je zatim ohlađena i polako je dodat etanol (10 mL) na 0 °C (egzotermno!).Reakciona smeša (narandžasti rastvor) je mešana u toku jednog sata. Reakciona smeša je razdeljena između dihlorometana (50 mL) i vode (20 mL). Organska faza je odvojena i isprana sa rastvorom soli (10 mL), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioskidu, eluiranjem sa smešom etil acetat i heptani (0 do 10%) da bi se dobio etil 2-(2-bromoetil)benzoat (2.0 g, 78% prinos) kao beldo žuto ulje .<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 3.50 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.38 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.27 – 7.39 (m, 2 H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
Korak 3: etil 2-(3-amino-4-etoksi-4-oksobutil)benzoat
[1124]
[1125] Reakcija je izvedena u dve odvojene partije .
[1126] N-(Difenilmetilen)glicin etil estar (4.17 g, 15.6 mmol) je dodat u suspenziju fino sprašenog kalijum hidroksida (2.63 g, 46.8 mmol) u dimetilsulfoksidu (20 ml) ohlađenu sa kupatilom led-voda (dobijena je narandžasta smeša). Zatim je dodat etil 2-(2-bromoetil)benzoat (4.0 g, 15.6 mmol) u kapima. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 60 minuta i zatim razblažena sa etil acetatom (150 mL). Rastvor je dekantovan u levak za odvajanje i odbačena je čvrsta supstanca (KOH) . Organska faza je isprana sa vodom (3 x 50 mL,) rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Druga partija je izvednena na sličan način: etil 2-(2-bromoetil) benzoat (9.3 g, 36.1 mmol), N-(difenilmetilen)glicin etil estar (9.65 g, 36.1 mmol), kalijum hidroksid (6.08 g, 108.3 mmol) i dimetilsulfoksid (50 mL).
[1127] Sirovi proizvodi dve frakcije su spojeni (19 g) i rastvoreni u tetrahidrofuranu (50 mL). Rastvor je ohlađen u kupatilu led -voda i dodat je1 N HCl vodeni rastvor (60 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Voda (50 mL) i etil acetat (50 mL) su dodati, bifazna smeša je ekstrahovana i dve faze su odvojene. Vodena faza je zatim zabažena sa 2 N NaOH vodenim rastvorom (30 mL) na 0 °C i dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 50 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani sa rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 ikoncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu , eluiranjem sa smešom metanol i dihlorometan (0-7%) da bi se dobio etil 2-(3-amino-4-etoksi-4-oksobutil)benzoat (6.6 g, 46% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.75 - 1.93 (m, 1 H), 1.97 - 2.14 (m, 1 H), 2.95 - 3.15 (m, 2 H), 3.42 -3.54 (m, 1 H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1 H). LCMS: [M+H]<+>= 280.2.
Korak 4: Sinteza etil 1-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-3-karboksilata
[1128]
[1129] Metalni natrijum (823 mg, 35.8 mmol) je dodat u anhidrovani etanol (270 mL, osušen sa 3 Å molekulskm sitima) u balonu na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi dok nije sav natrijum izčezao. Zatim rastvor etil 2-(3-amino-4-etoksi-4-oksobutil)benzoata (5.0 g, 18 mmol) u anhidrovanom etanolu (30 mL) je dodat na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku dva dana i zatim ohlađena na kupatilu led-voda . Polako je dodat tionil hlorid (10 mL) (intenzivno reaguje) i reakcija je refluktovana u toku 2 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je sakupljen sa etil acetatom (100 mL), ispran sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (30 mL), rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu, eluiranjem sa smešom etil acetat i heptani (10 do 100%) da bi se dobio etil 1-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-3-karboksilat (2.9 g, 69% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.24 (t, J = 6.7 Hz, 3 H), 2.07 – 2.25 (m, 1 H), 2.26 – 2.43 (m, 1 H), 2.70 – 2.84 (m, 1 H), 2.89 – 3.08 (m, 1 H), 3.80 – 3.95 (m, 1 H), 4.20 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1 H). LCMS: [M+H]<+>= 234.1.
Korak 5: terc-butil 1-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-3-karboksilat
[1130]
[1131] Butil litijum (17.4 mL 2.5 M u heksanim, 43.4 mmol) je dodat u rastvor anhidrovanog terc-butanola (4.7 mL, 50. mmol, destilovan i zatim osušen iznad kalijum karbonata) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (40 mL) na -78 ºC u epruveti pod pritiskom azota . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 min, zatim rastvor etil 1-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-3-karboksilata (2.9 g, 12 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (10 mL) je dodat i smeša je mešana na 30 °C u toku noći. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je sakupljen sa smešom vode (40 mL) i dihlorometana (100 mL). Dve faze su odvojene i organska faza je osušena iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu, eluiranjem sa smešom etil acetat i heptani (0 do 30%) da bi se dobio terc-butil 1-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-3-karboksilat (1.4 g, 43% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.44 (s, 9 H), 1.99 - 2.23 (m, 1 H), 2.32 (tt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J = 13.7, 6.3 Hz, 1 H), 2.89 - 3.11 (m, 1 H), 3.68 - 3.88 (m, 1 H), 6.64 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.49 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1 H). [M+H]<+>= 262.1.
Korak 6: terc-butil 1-metoksi-4,5-dihidro- H-2-benzazepin-3-karboksilat
[1132]
[1133] Reakcija je izvedena u dve identične partije . Molekulska sita od 4 Å su dodata u zatvorenu epruvetu . Epruveta je osušena plamenom pod vakuumom i zatim isprana sa azotom. Pošto je epruveta ohlađena na sobnu temperaturu, terc-butil 1-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-3-karboksilat (522 mg, 2.00 mmol) je dodat praćen sa anhidrovanim dihlorometanom (9 mL) i trimetiloksonijum tetrafluoroboratom (296 mg, 2.00 mmol). Smeša je mešana na 30 °C u toku 16 sati. Smeša je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 40 mL). Organske faze su sakupljene i isprane sa rastvorom soli (20 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak dve frakcije je spojen i prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu, eluiranjem sa smešom etil acetat i heptani (0 do 30%) da bi se dobio terc-butil 1-metoksi-4,5-dihidro-3H-2-benzazepin-3-karboksilat (900. mg, 3.27 mmol, 81.7% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.43 (s, 9 H), 2.33-2.49 (m, 2 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 3.50 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H). LCMS: [M+H]<+>=276.1.
Korak 7: terc-butil 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-3-karboksilat
[1134]
[1135] Natrijum cijanoborohidrid (821 mg, 13.1 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 1-metoksi-4,5-dihidro-3H-2-benzazepin-3-karboksilata (900. mg, 3.27 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 mL) na 0 ºC. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom (40 mL) i ohlađena na kupatilu led-voda . Vodeni rastvor NaOH (25% mas./v) polako je dodat da se prilagodi pH do oko 8. Dve faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (40 mL). Organske faze su spojene , isprane sa rastvorom soli (10 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu , eluiranjem sa smešom etil acetat i dihlorometan (0 do 50%) da bi se dobio terc-butil 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-3-karboksilat (610. mg, 2.47 mmol, 75.5% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.46 (s, 9 H), 1.53 - 1.66 (m, 1 H), 2.17 - 2.37 (m, 1 H), 2.79 - 2.99 (m, 1 H), 2.99 - 3.18 (m, 1 H), 3.65 (dd, J = 10.6, 2.9 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 7.06 - 7.21 (m, 4 H). [M+H]<+>= 248.1.
PREPARAT 75: 1-[(4-metoksifenil)metil]-2-oksopirolidin-3-sulfonamid
Korak 1: 2,4-dibromo-N-[(4-metoksifenil)metil]butanamid
[1136]
[1137] U rastvor 2,4-dibromobutanoil hlorida (5.00 g, 18.9 mmol) u dihlorometanu (250 mL) na 0 ºC je dodat trietilamin (2.38 g, 23.6 mmol) a zatim 4-metoksibenzilamin (2.59 g, 18.9 mmol) i smeša je mešana na 0 ºC u toku 2 sata. Reakcija je zatim sipana na 0 ºC u rastvor 5% limunske kiseline (80 mL) na pH = 3-4 i razblažena sa dihlorometanom (100 mL) i vodom (50 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni igrač je ekstrahovan ponovo sa dihlorometanom (50 mL). Spojeni organski sloj je osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi 2,4-dibromo-N-[(4-metoksifenil)metil]butanamid (7.09 g, 103%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.41 – 2.55 (m, 1 H), 2.64 – 2.84 (m, 1 H), 3.52 – 3.61 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.36 – 4.44 (m, 2 H), 4.55 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1 H), 6.54 (br. s, 1 H), 6.85 – 6.91 (m, 2 H), 7.19 – 7.23 (m, 2 H). [M+H]<+>= 366.0.
Korak 2: 3-bromo-1-[(4-metoksifenil)metil]pirolidin-2-on
[1138]
[1139] U rastvor 2,4-dibromo-N-[(4-metoksifenil)metil]butanamida (3.25 g, 8.90 mmol) u tetrahidrofuranu (120 mL) i N,N-dimetilformamida (12 mL) dodat je natrijum hidrid (427 mg 60% disperzija u mineralnom ulju, 17.8 mmol) u porcijama na 0 ºC i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2.5 sata. Reakciona smeša je ponovo ohlađena do 0 ºC i pažljivo zaustavljena sa vodenim rastvorom 5% limunske kiseline (10 mL). Isparljive supstance su zatim uklonjene pod sniženim pritiskom. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i dihlorometanom i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni, koncentrovani pod sniženim pritiskom i zajedno upareni sa heptanima kao korastavaračem (dva puta) da bi se dobio sirovi 3-bromo-1-[(4-metoksifenil)metil]pirolidin-2-on (2.5 g, 99%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.22 – 2.32 (m, 1 H), 2.47 – 2.60 (m, 1 H), 3.14 – 3.21 (m, 1 H), 3.35 – 3.44 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.33 – 4.52 (m, 3 H), 6.84 – 6.87 (m, 2 H), 7.15 – 7.20 (m, 2 H). [M+H]<+>= 284.0.
Korak 3: metil 3-({1-[(4-metoksifenil)metil]-2-oksopirolidin-3-il}sulfonil)propanoat
[1140]
[1141] U rastvor 3-bromo-1-[(4-metoksifenil)metil]pirolidin-2-ona (2.50 g, 8.80 mmol) u dimetilsulfoksidu (50 mL) je dodat natrijum 1-metil 3-sulfinopropanoat (1.53 g, 8.80 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku tri dana. Ratvor je razblažen sa vodom (400 mL) i ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 250 mL). Spojeni organski sloj je ispran sa vodom (150 mL), rastvorom soli (100 mL), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi metil 3-({1-[(4-metoksifenil)metil]-2-oksopirolidin-3-il}sulfonil)propanoat (2.5 g, 80.% prinos).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 2.31 – 2.45 (m, 1 H), 2.65 – 2.75 (m, 1 H), 2.85 – 3.05 (m, 2 H), 3.26 (dt, J = 9.4, 3.8 Hz, 1 H), 3.41 – 3.50 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.77 – 3.92 (m, 2 H), 4.01 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2 H). [M+H]<+>= 356.1.
Korak 4: natrijum 1-[(4-metoksifenil)metil]-2-oksopirolidin-3-sulfinat
[1142]
[1143] U rastvor metil 3-({1-[(4-metoksifenil)metil]-2-oksopirolidin-3-il}sulfonil)propanoata (2.50 g, 7.03 mmol) u smeši 1:1 (v/v) tetrahidrofurana i metanola (40 mL) je dodat natrijum metoksid (3.39 mL 25 mas. % u metanolu, 14.8 mmol) i reackija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da se ukloni metil akrilat i održi pod sniženim pritiskom da se obezbedi sirovi natrijum 1-[(4-metoksifenil)metil]-2-oksopirolidin-3-sulfinat koji je kroiršćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja [M+H]<+>= 270.0 (sulfinska kiselina).
Korak 5: Sinteza 1-[(4-metoksifenil)metil]-2-oksopirolidin-3-sulfonamid
[1144]
[1145] U rastvor sirovog natrijum 1-[(4-metoksifenil)metil]-2-oksopirolidin-3-sulfinata (2.05 g, 7.03mmol) u dimetilsulfoksidu (20 ml) je dodat rastvor hidroksilamin-O-sulfonske kiseline (3.98 g, 35.2 mmol) i natrijum acetata (2.19 g, 26.7 mmol) u vodi (7 mL) na 0 ºC. Reakcija je mešana u toku 16 sati na sobnoj temperaturi zatim razblažena sa etil acetatom i vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 100 mL). Spojeni organski sloj je ispran sa rastvorom soli (75 mL), osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu pomoću 0% do 10% metanola u dihlorometanu (koji sadrži 1% NH4OH) da bi se dobio 1-[(4-metoksifenil)metil]-2-oksopirolidin-3-sulfonamid (1.3 g, 63% prinos) kao bledo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (300MHz, CDCl3) ppm 2.29 – 2.73 (m, 2 H), 3.14 – 3.34 (m, 1 H), 3.34 – 3.51 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.89 – 4.11 (m, 1 H), 4.30 – 4.61 (m, 2 H), 5.25 (br. s., 2 H), 6.75 – 6.98 (m, 2 H), 7.10 – 7.22 (m, 2 H). [M+H]<+>= 285.1.
PREPARAT 76: 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(2-oksopirolidin-3-il)sulfonil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 466)
[1146]
[1147] 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[1-[(4-metoksifenil)metil]-2-okso-pirolidin-3-il]sulfonil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (32.7 mg, 0.0490 mmol) je rastvoren u smeši trifluorosirćetne kiseline (0.9319 mL) i dihlorometana (0.9319 mL). Trifluorometansulfonska kiselina (25.75 mg, 15.18 µL, 0.1716 mmol) je zatim dodata u i smešu i mešana na temperaturi okoline u toku 20 sati. Reakciona smeša je koncentrovana, zatim rastvorena sa dimetilsulfoksidom i prečišćena hromatografijom sa reverznom fazom pomoću C18 kolone i gradijenta 1-99% acetonitrila u 5 mM vod HCl da bi se dobio 6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)-N-(2-oksopirolidin-3-il)sulfonil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 466)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.40 - 2.86 (m, 4H), 2.16 - 1.91 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 7H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.16 (s, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 10H). ESI-MS m/z izrač. 546.2312, nađeno 547.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.87 minuta
PREPARAT 77: 5-izopropil-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina i 5-propil-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-indol-2-karboksilna kiselina
[1149] Korak 1: 5-bromo-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]indol-2-karboksilna kiselina (0.7000 g, 1.880 mmol), [1,1′-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (68.78 mg, 0.09400 mmol), vodeni natrijum karbonat (1.880 mL 2 M, 3.760 mmol), i 2-izopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (315.9 mg, 1.880 mmol) u dioksanu (5 mL) su dodati u fiolu mikrotalasnog reaktora. Fiola je prečišćena sa azotom, poklopljena i zagrejana do 120 °C u toku 45 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 10 mL). Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćeni hromatografijom sa reverznom fazom pomoću C18 kolone i gradijenta 30-90% acetonitrila u 5 mM vod. HCl da bi se dobila smeša proizvoda koja ne može biti odvojena pod ovim specifičnim uslovima. Ovaj material je rastvoren u metanolu (10 mL) i dodat je paladijum ne ugljeniku (20.01 mg, 0.01880 mmol) u reakciona smešu. Smeša je mešana u atmosferi vodonika u toku 4 sata. Smeša sirovih proizvoda je proceđena, kroz sloj silikagela sa 100 mL 15% metanola u dihlorometanu i korišćena za sledeći korak bez daljeg obrađivanja. ESI-MS m/z izrač.335.19, nađeno 336.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.84 minuta.
PREPARAT 78: (4R)-2,2,4-trimetilpirolidin
Korak 1: Metil 2,4-dimetil-4-nitropentanoat
[1150]
[1151] Trogrli balon od 1-L je snabdeven sa kapalicom, i termometrom. Rastvor 2-nitropropana (178 g, 2.00 mol) u dioksanu (100 mL) i 40% vodenog rastvora benziltrimetilamonijum hidroksida (Triton B, 20.0 mL, 420. mmol) su dodati u balon. Balon je zagrejan do 70 °C u uljanom kupatilu i dodat je metil metakrilat (200. g, 212.3 mL, 2.00 mol) pomoću kapalice u toku 45 minuta. Temperatura je narasla do oko 100 °C u toku dodavanja i zatim spala na ~ 90 °C. Smeša je zatim zagrejana na 100 °C u toku 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodata je 1 N hlorovodonična kiselina (80 mL). Voda (500 mL) i dietil etar (1000 mL) su dodati u reakcioni balon. Smeša je sipana u levak za odvajanje i organski sloj ispran sa vodom (2 x 400 mL), rastvorom soli (400 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila žuta tečnost. Proizvod je destilovan preko male aparature za destialciju da bi se dobila bledo žuta tečnost (356 g, 94%) (temperatura uljanog kupatila 150 °C, uljana pumpa, temperatura sakupljanja 100 do 108 °C).<1>H NMR (CDCl3, 250 MHz): δ 3.67 (s, 3H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.10 – 1.90 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.18 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Korak 2: (R)-3,5,5-trimetilpirolidin-2-on i (S)-3,5,5-trimetilpirolidin-2-on
[1152]
[1153] Rastvor metil 2,4-dimetil-4-nitro-pentanoata (100. g, 528.5 mmol), nikl(II) hlorid heksahidrata (25.12 g, 105.7 mmol), vode (28.57 g, 28.57 mL, 1.586 mol) i metanola (1.200 L) je ohlađen do 0 do 5 °C. Natrijum borohidrid (49.98 g, 1.321 mol) polako je dodat u reakcionu smešu dok je reakciona temperatura održavana ispod 20 °C. Dodavanje je bilo egozetrmno sa ravnomernim i produženim razvijanjem gasa. Reakciona smeša je dozvoljeno da stoji u toku 14 dana. Rastvor kalijum karbonata (146.1 g, 1.057 mol) u vodi (1.000 L) dodat je polako u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zatim proceđena kroz sloj celita. Sloj je zatim ispran sa tri porcije od 100 mL metanola. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio metanol. Dodat je metil terc-butil etar (1 L). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa porcijama od 400 mL metil terc-butil etra. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i upareni do suvog. Ovaj materijal je zatim razdeljen između metil terc-butil etra vodenog rastvora natrijum hlorida. Organski sloj je odvojen, osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen, i zatim uparen do suvog da bi se dobilo 41.5 g (61.7%) beličaste čvrste supstance. Stereoizoemti su odvojeni korišćenjem hromatografije superkritičnih fluida na ChiralPak AS-H (250 x 4.6 mm), 5 μm koloni pomoću 10% metanola u CO2pri brzini protoka od 3.0 mL/min.
[1154] Korak 3: (4R)-2,2,4-trimetilpirolidin
[1155] Rastvor (3R)-3,5,5-trimetilpirolidin-2-ona (20.0 g, 157 mmol) u tetrahidrofuranu (200.0 mL) je ohlađen do 0 do 5 °C. Litijum aluminum hidrid (8.006 g, 236.0 mmol) je dodat u porcijama u toku 10 minuta dok je temperatura reakcione smeše održavana ispod 20 °C. Dodavanje je bilo donekle egzotermno i primećeno je degasiranje. Suspenzija je zagrejana do refluksa u toku 9.5 sati. Posle hlađenja do sobne temperature dodata je dodatna porcija litijum aluminum hidrida (1.601 g, 1.746 mL, 47.19 mmol) u reakcionu smešu. Smeša je zatim zagrejana do refluksa u toku 2.5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do 7 °C i vodeni rastvor natrijum sulfata (27.93 mL 20 % mas./v, 39.32 mmol) polako je dodat u reakcionu smešu. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 200 mL metil terc-butil etra i proceđena preko sloja celita. Filtrat je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen, i koncentrovan na pritisku okoline da bi se uklonili etri. Sirovi materijal je prečišćen destilacijom (28 °C/50 tora) da bi se dobilo 10. g (56%) bezbojne tečnosti. 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 3.11 (dd, J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 2.32 – 2.15 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.17 – 1.08 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). Apsolutna sterohemija je određena sa kristalografijom sa X-zracima soli (2R)-2-(2-hlorofenil)-2-hidroksi-sirćetne kiseline.
[1156] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka (S)-4-etil-2,2-dimetilpirolidin, i
(R)-4-etil-2,2-dimetilpirolidin
[1157] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka pomoću litijum alumijnum dueterohidrid:
(S)-2,2,4-trimetilpirolidin-5,5-d2i,
(R)-2,2,4-trimetilpirolidin-5,5-d2
PREPARAT 79: 3-Izobutoksi-1H-pirazol
Korak 1: 1-(3-izobutoksi-1H-pirazol-1-il)ethan-1-on
[1158]
[1159] Fiola od 4 mL je napunjena sa 1-(3-hidroksipirazol-1-il)etanona (100. mg, 0.793 mmol), kalijum karbonata (164.3 mg, 1.189 mmol) i anhidrovanog DMF (1.000 mL). Dodat je 1-bromo-2-metil-propan (119.5 mg, 94.84 µL, 0.8722 mmol), fiola je zatvorena i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 16 sati. Reakcija je mešana na 80°C u toku jednog sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom (50 ml) i vodom (25 mL) i odvojene su dve faze. Vodena faza (pH = 9-10) je dalje ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i rastvarači su upareni da bi se dobio 100 mg sirovog ulja. Proizvod je rastvoren u dihlorometanu i prečišćen sa fleš hromatografijom na silikagelu (4 g kolona) korišćenjem gradijenta etil acetata (0 do 50 % u toku 15 minuta) u heksanima. Čiste frakcije su spojene i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio 1-(3-izobutoksipirazol-1-il)etanon (78 mg, 0.43 mmol, 54%) kao bezbojno ulje.
[1160] ESI-MS m/z izrač. 182.10553, nađeno 183.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.34 minuta.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.09 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Korak 2: 3-Izobutoksi-1H-pirazol
[1161]
1-(3-Izobutoksi-1H-pirazol-1-il)etan-1-on (72 mg, 0.40 mmol) je tretiran sa metanolom (1 mL) i NaOH (65.85 µL 6 M, 0.3951 mmol) na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen sa etil acetatom (25 mL) i rastvorom soli (20 mL) i dve faze su odvojene. Vodena faza je dalje ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL) i spojeni ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata. Posle uparavanja rastvarača, 3-izobutoksi-1H-pirazol (55 mg, 0.39 mmol, 99%) je izolovan kao bezbojno viskozno ulje. ESI-MS m/z izrač.140.09496, nađeno 141.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.86 minuta.
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[1162] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka
3-izobutoksi-5-metil-1H-pirazol,
4-izobutoksi-1H-pirazol, i
3-izobutoksi-4-metil-1H-pirazol
PREPARAT 80: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1620)
Korak 1: terc-Butil 2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksilat
[1163]
[1164] Fiola od 4 mL je napunjena pod azotom sa sa 3-izobutoksi-1H-pirazolom (131.5 mg, 0.9383 mmol) i anhidrovanim DMF (1 mL). Natrijum hidrid (37.48 mg, 0.9370 mmol, 60% u mineralnom ulju) je dodat i smeša je mešana do prestanka razvijanja gasa. terc-Butil 2,6-dihloropiridin-3-karboksilat (155 mg, 0.625 mmol) je dodat. Fiola je zatvorena i smeša je mešana na 100 °C u toku 4 sata. LCMS je pokazao prisustvo dva mono adicona izomera (odnos približbr.60:40) i glavni proizvod je bio dvostruki adicioni proizvod. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (30 mL) i vodom (20 mL) i odvojene su dve vodene faze. Vodena faza je dalje ekstrahovana sa etil acetatom (25 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 247 mg sirove čvrste supstance. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i podvrgnut fleš hromatografiji na silikagelu (40 g kolona ) korišćenjem gradijenta etil acetata (0 do 20% u toku 20 minuta) u heksanima da bi se dobio terc-butil 2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksilat (58 mg, 0.1649 mmol, 26.39%) (beličasta čvrsta supstanca). ESI-MS m/z izrač. 351.13498, nađeno 352.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.25 minuta.
Korak 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksamid
[1165]
[1166] Balon sa okruglim dnom od 100 mL koji sadrži terc-butil 2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksilat (58 mg, 0.16 mmol) tretiran je sa dihlorometanom (600 µL) i trifluorsirćetnom kiselinom (180 µL, 2.336 mmol). Smeša je mešana na 45°C u toku 1.5 sata. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Anhidrovani DMF (500 µL) je zatim dodat u balon od 100 mL koji sadrži kiselinu u atmosferi azota i smeša je mešana na 40°C. 1,1′-Karbonildiimidazol (32.09 mg, 0.1979 mmol) je dodat i smeša je mešana na 40 °C u toku 1 sat. Posebna fiola od 4 mL pod azotom je napunjena sa 6-aminopiridin-2-sulfonamidom(34.27 mg, 0.1979 mmol) i anhidrovanim DMF (500 µL).
[1167] NaH (7.915 mg, 0.1979 mmol, 60% uljana disperzija) je dodat. Posle prestanka razvijanja gasa, fiola je zatvorena i mešana je na 40°C u toku 1 sat. Ova smeša je dodata u prvi balon i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakcija je zaustavljena sa ledom i voda neutralizovana sa sirćetnom kiselinom (148.6 mg, 140.7 µL, 2.474 mmol, na kraju pH = 4). Dobijena bela čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom i osušena pod sniženim pritiskom. N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksamid (57 mg, 0.13 mmol, 77%) je izolovan kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.
450.0877, nađeno 451.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.54 minuta
Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1620)
[1168]
[1169] Fiola od 4 mL je napunjena pod azotom pod N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksamidom (57 mg, 0.13 mmol), CsF (96.00 mg, 0.6320 mmol), kalijum karbonatom (87.35 mg, 0.6320 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidinom (47.64 mg, 0.3792 mmol) i anhidrovanim dimetilsulfoksidom (200 µL). Fiola je zatvorena i sadržaj je mešana na 150°C u toku 4 sata. Smeša je razblažena sa vodom (200 uL), N-metilpirolidinonom (600 uL) i smeša je proceđena. Jedinjenje je prečišćeno preparativnom HPLC sa reverznom fazom pomoću gradijenta acetonitrila u vodi (1 do 99% u toku 15 minuta) u 5 mM vodenog amonijum formijata. Sirove frakcije su spojene, dodato je nekoliko kapi rastvora soli i organski rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je pala je ekstrahovana sa dihlorometanom (3 x 20 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom da bi se dobio 28 mg materijala koji je još uvek sadržao nečistoće. Materijal je prečišćen drugi put preparativnom HPLC pomoću gradijenta acetonitrila u vodi (1 do 99% u toku 15 minuta) u vodenoj 5 mM hlorovodoničnoj kiselini. Proizvod je izolovan pomoću istog ekstrakcionog postupka. Posle koncentrovanja dihlorometana, čvrsta supstanca je dobijena dodavanjem heksana. Uparavanje rastvarača je dalo N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1620) (18 mg, 0.03394 mmol, 26.86%) kao beličastu čvrstu supstancu. ESI-MS m/z izrač.527.23145, nađeno 528.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.77 minuta.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 13.87 (široki s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.80 (široki s, 2H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.50 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 12.3, 9.7 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[1170] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksi-5-metil-pirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1407),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(ciklobutilmetoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2694),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(ciklopropilmetoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2695),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)-4-metil-pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2699),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutilpirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1411),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(5-izobutilpirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1431),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1443),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-5-metil-pirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1473), and
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksi-4-metil-pirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1532)
PREPARAT 81: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(3,4-dihidro-2H-piran-5-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1487)
Korak 1: 5-bromo-6-terc-butil-2-hidroksipiridin-3-karbonitril
[1171]
[1172] N-Bromosukcinimid (10.3 g, 57.9 mmol) je dodat u 6-terc-butil-2-hidroksipiridin-3-karbonitril (6.8 g, 38.6 mmol) u 1,2-dihloroetanu (50 mL) i reakciona smeša je refluktovana u toku 3h. Voda je dodata i ekstrahovan je dva puta sa dihlorometanom (2 x 50 mL). Organska faza je isprana sa vodom, osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (100% dihlorometan do 10% metanol/90% dihlorometan) da bi se dobio 5-bromo-6-tercbutil-2-hidroksipiridin-3-karbonitril u 65% prinosu (6.4 g) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1.43 (s, 9H), 8.36 (s, 1H). [M+H]<+>= 255.0, 257.0.
Korak 2: 5-bromo-6-terc-butil-2-hloropiridin-3-karbonitril
[1173]
[1174] Fosfor oksihlorid (30.3 mL, 325 mmol) i fosfor pentahlorid (20.3 g, 97.6 mmol) su dodati u 5-bromo-6-terc-butil-2-hidroksipiridin-3-karbonitril (8.30 g, 32.5 mmol) i reakciona smeša je refluktovana u toku 2 dana. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Voda je dodata u ostatak, ekstrahovana 3 puta etil acetatom (75-mL porcije), isprana sa rastvorom soli (75 mL), osušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (100% heptani do 50% etil acetat/50% heptani) da bi se dobio 5-bromo-6-terc-butil-2-hloroksipiridin-3-karbonitril u 39% prinosu (3.5 g) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.52 (s, 9H), 8.08 (s, 1H). [M+H]<+>= 273.0, 275.0.
Korak 3: 5-bromo-6-terc-butil-2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina
[1175]
[1176] Kalijum hidroksid (4.3 g, 77 mmol) u vodi (15 mL) je dodat u 5-bromo-6-terc-butil-2-hloroksipiridin-3-karbonitril in 2-propanol (15 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 90 °C u toku 16 sati. Etil acetat (50 mL) je dodat i ekstrahovan 3 puta sa 1N natrijum hidroksidom (3 x 50 mL). Vodena faza je zakišeljena do pH ~4 sa 10% hlorovodoničnom kiselinom i vodena faza je ekstrahovana 3 puta sa etil acetatom (3 x 75 mL), i isprana sa rastvorom soli (100 mL). Željeno jedinjenje je bilo prisutno u svim organskim fazama tako da su one spojene, osušene sa anhidrovanim natrijum sulfatom, proceđene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom sa reverznom fazom (metanol/voda, 0 do 100%) da bi se dobio 5-bromo-6-terc-butil-2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina (2.3 g, 61% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.53 (s, 9H), 8.46 (s, 1H). [M+H]<+>= 292.0, 294.0.
Korak 4: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-bromo-6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karboksamid
[1177]
[1178] U rastvor koji se meša 5-bromo-6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karboksilne kiseline (500.0 mg, 1.709 mmol) u suvom DMF (3.5 mL) u balonu sa okruglim dnom od 50 mL dodat je 1,1′-karbonildiimidazol (346.3 mg, 2.136 mmol) u jednoj porciji pod azotom na sobnoj temepraturi. Reakcija je zagrejana do 45 °C i mešana u toku 1.5 h. U posebnom balonu sa okruglim dnom od 50 mL, 6-aminopiridin-2-sulfonamid (369.9 mg, 2.136 mmol) je rastvoren u suvom DMF (2.5 mL) pod azotom i dodat je natrijum hidrid (60 % u mineralnom ulju) (85.43 mg, 2.136 mmol) u porcijama da ublaži razvijanje gasa na temperaturi okoline. Heterogena smeša je zagrejana do 40 °C i mešana u toku 1 sata. Ova smeša je dodata u smešu aktivirane kiseline koja je mešana u jednoj porciji na 45 °C. Zagrevanje je završeno i reakcija je mešana još dodatni sat. Reakciona smeša je polako dodata (u toku 2 minuta) u ledeno hladnu vodu (50 mL) u balon sa okruglim dnom od 100 mL, i smeštena u ledeno kupatilo. Zatim je dodata sirćetna kiselina (528.5 mg, 500.5 µL, 8.801 mmol) i smeša je intenzivno mešana u toku 10 minuta i čvrste supstance su proceđene i isprane sa vodom (3 x 20 mL). Čvrste supstance su suspenovane u heksanima (20 mL) i proceđene. Čvrsta supstanca je dalje i osušena da bi se dobilo žečjeni kuplovani proizvod kao bela čvrsta supstanca. N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-bromo-6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karboksamid (585 mg, 1.31 mmol, 76.5%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 1.46 (s, 9H) ESI-MS m/z izrač. 445.9815, nađeno 449.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.52 minuta
Korak 5: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-bromo-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1628)
[1179]
[1180] 2,2,4-Trimetilpirolidin (252.9 mg, 2.234 mmol) i kalijum karbonat (617.5 mg, 4.468 mmol) su dodati u rastvor N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-bromo-6-terc-butil-2-hloro-piridin-3-karboksamida (500.0 mg, 1.117 mmol) u anhidrovanom DMSO (4.0 mL) u reakcionoj fioli od 20 mL. Fiola je zatvorena u atmosferi azota i zagrejana u prethodno zagrejanom uljanom kupatilu na 145 °C u toku 24 h. Reakcioni sud je uklonjen i omogućeno je da se ohladi so temperature okoline. Reakciona smeša je sipana u smešu leda i vode (50 mL) uz mešanje. pH dobijene reakcione smeše je zatim podenšen na oko 6.0 sa 1 M vodenom HCl. Smeša je intenzivno mešana u toku 15 minuta. Čvrsta supstanca je proceđen, isprana sa vodom (4 x 20 mL), i osušena pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca.
[1181] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-bromo-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1628) (495 mg, 0.944 mmol, 84.5%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.37 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.523.12524, nađeno 526.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.43 minuta
Korak 6: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(3,4-dihidro-2H-piran-5-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1487)
[1182]
[1183] Fiola od 4 mL je snabdevena sa mešalicom, N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-bromo-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamidom (Jedinjenje 1628) (29 mg, 0.055 mmol) i vinilboronskom kiselinom 34.85 mg, 0.1659 mmol ). Zatim su dodati DMF (0.5 mL) i voda (0.1 mL), a zatim kalijum karbonat (30.57 mg, 0.2212 mmol). Azot je uvođen u mehurovima kroz fiolu u toku 1 min. Zatim je dodat tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (6.389 mg, 0.005529 mmol) i azot je uvođen u mehurovima kroz rastvor u toku još 1 min, zatvoreno sa zatvaračen pod azotom i zagrejan na 130 ºC (spoljašnja temperatura) u toku 13 h. Reakciona smeša je proceđena kroz filter disk za špric, i prečišćena HPLC/om sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta 10 do 99 percenta acetonitrila u vodi koja sadrži 5 mM HCl da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(3,4-dihidro-2H-piran-5-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1487) (3.3 mg, 0.0058 mmol, 11%) kao so hlorvodonične kiseline. ESI-MS m/z izrač.
527.26, nađeno 528.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.21 minuta
[1184] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[4-(trifluorometil)cikloheksen-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1380),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-3,3-dimetilbut-1-enil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1613),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-cikloheksilvinil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1484),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-heks-1-enil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1377),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-5-metilheks-1-enil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1682),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-ciklopentilvinil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1633),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1566),
(E)-3-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-2-terc-butil-6-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]-3-piridil]prop-2-enoic acid (Jedinjenje 1547),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-biciklo[2.2.1]hept-2-enil)-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-fenil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1364),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fenil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1384),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(4,7,7-trimetil-3-biciklo[2.2.1]hept-2-enil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1544),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[(E)-2-ciklopropilvinil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1571),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(1,2-dimetilprop-1-enil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1590),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-(4-metoksifenil)vinil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-pent-1-enil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-biciklo[2.2.1]hept-2-enil)-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid,
etil (E)-3-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-2-terc-butil-6-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-3-piridil]prop-2-enoate,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-etoksivinil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-5-vinil-piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-ciklopropilvinil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-pent-1-enil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-(4-metoksifenil)vinil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-ciklopropilvinil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-5-vinil-piridin-3-karboksamid, N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-etoksivinil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid,
etil (E)-3-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-2-terc-butil-6-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-3-piridil]prop-2-enoate,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(2-metilprop-1-enil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1561),
benzil 4-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-2-terc-butil-6-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-3-piridil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (Jedinjenje 1404),
terc-butil 3-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-2-terc-butil-6-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-3-piridil]-8-azabiciklo[3.2.1]oct-3-ene-8-karboksilat (Jedinjenje 1388),
5-(4-acetilcikloheksen-1-il)-N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1461),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-en-8-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1459),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-bromo-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1628),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(2,2,6,6-tetrametil-3H-piran-4-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1647),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(4,7,7-trimetil-3-biciklo[2.2.1]hept-2-enil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1578),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1485),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(5,5-dimetil-3-okso-cikloheksen-1-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1405),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-en-9-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1469),
terc-butil 4-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-2-terc-butil-6-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-3-piridil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (Jedinjenje 1522),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1382),
4-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-2-terc-butil-6-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-3-piridil]cikloheks-3-ene-1-karboksilna kiselina (Jedinjenje 1381),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-cijano-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1419),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1495),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-metoksi-5-metil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2499),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[(E)-heks-1-enil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1916),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-izobutoksi-5-metil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2558),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1921),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-hlorofenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2429),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-cijanofenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1849),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(4-metoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1792),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-terc-butil-5-metil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2322),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[4-[1-(hidroksimetil)ciklopropil]fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2112),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(4-terc-butilfenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2463),
etil 3-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-3-piridil]-4-metoksi-benzoat (Jedinjenje 2134),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(4-hlorofenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2399),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-hloro-5-metoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2545),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(2-metoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1735),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(4-cijanofenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2304),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(4-izopropilfenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1809),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(2-izopropoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2283),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[3-(2-metoksietoksimetil)fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1943),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-izobutoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2089),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(4-izobutilfenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2395),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(1H-indazol-4-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2157),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[4-(1-hidroksi-1-metil-etil)fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2547),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[(E)-2-[4-(trifluorometil)fenil]vinil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2014),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[3-(ciklopentoksi)fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1918),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(6-etoksi-3-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2384),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(o-tolil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1701),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[4-(1-cijano-1-metil-etil)fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2521),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(6-metoksi-3-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1886),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[3-(ciklopentoksi)-5-metil-fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2313),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(4-dimetilaminofenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2288),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(1-izobutilpirazol-3-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2303),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(4-metoksicikloheksen-1-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1920),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(2-cijanofenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2584),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-hloro-5-metil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1963),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[4-(trifluorometoksi)fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2649),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(2-etoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2557),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3,5-dimetilfenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2093),
terc-butil 4-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-3-piridil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (Jedinjenje 2129),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(4-metilcikloheksen-1-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2361),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-izopentiloksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1894),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1950),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[(E)-5-metilheks-1-enil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2647),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(6-metoksi-2-piridil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1861),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[3-izopropoksi-5-(trifluorometil)fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1815),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-fluoro-5-metoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2431),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(1,1,4,4,7-pentametiltetralin-6-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1759),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-izopropoksi-5-metil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1889),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3,5-dihlorofenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1721),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(2-izobutoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1979),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(5-benziloksi-2-metil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2588),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-izopropoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1804),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3,5-difluorofenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2259),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[4-(hidroksimetil)fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2088),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[4-(trifluorometil)cikloheksen-1-il]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2510),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(m-tolil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2184),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(2-hlorofenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2312),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2337),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(2-hloro-5-izopropoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2210),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-metoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2031),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-terc-butilfenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2180),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[(E)-2-(4-metoksifenil)vinil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1726),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-biciklo[2.2.1]hept-2-enil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1888),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-etoksi-5-metil-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1843),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-metil-4-propoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2095),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-[(E)-2-cikloheksilvinil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2063),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(cikloheksen-1-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1601), i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(1-metilpirazol-4-il)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1441)
[001950] PREPARAT 82: terc-butil N-[1-[[6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-3-metil-3-piperidil]karbamat (Jedinjenje 1520)
[001951]
[001952] Rastvor 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksilne kiseline (40.45 mg, 0.1000 mmol) i hlorosulfonil izocijanata (16.98 mg, 10.44 µL, 0.1200 mmol) u dihlorometanu (1.000 mL) je mešan u toku 45 minuta. Trietilamin (15.18 mg, 20.91 µL, 0.1500 mmol) i terc-butil-N-(3-metil-3-piperidil)karbamat (32.15 mg, 0.1500 mmol) su dodati, i reakcija je mešana u toku tri dana. Reakcija je prečišćena hromatografijom na silikagelu sa 0-5% metanola u dihlorometanu da bi se dobio terc-butil (1-(N-(6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)nikotinoil)sulfamoil)-3-metilpiperidin-3-il)karbamat (34 mg, 0.050 mmol, 50.%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[001953] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka
N-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1360),
N-(3-acetamidopirolidin-1-il)sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1391),
N-[[3-(dimetilamino)-1-piperidil]sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1414),
N-[[(3S)-3-amino-1-piperidil]sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1435),
N-[(3-amino-3-metil-1-piperidil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1445),
N-[(3-amino-1-piperidil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1447)
N-(3-aminopirolidin-1-il)sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1467),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[[3-(metilamino)-1-piperidil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1508),
N-[(5-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-il)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1521),
N-[3-[acetil(metil)amino]pirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1533),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(3-metoksi-1-piperidil)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1545),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[3-(metilamino)pirolidin-1-il]sulfonil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1554),
N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1557),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-metilsulfonilpirolidin-1-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1560),
N-[(3-acetamido-1-piperidil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1586),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[[3-(metanesulfonamido)-1-piperidil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1600),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(3-hidroksi-1-piperidil)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1608),
N-[[(3R)-3-amino-1-piperidil]sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1614),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-pirolidin-1-ilsulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1619), i
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-hidroksipirolidin-1-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1648),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-hidroksi-3-metil-azetidin-1-il)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2398),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(2-piridilsulfamoil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid,
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[[(4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1789),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[[(3R)-3-piperidil]sulfamoil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2677),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfamoil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid,
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-piridilsulfamoil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1448),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfamoil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1359),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[[(1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il]sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2347),
N-(3,3-difluoropirolidin-1-il)sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1956),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)sulfamoil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid,
N-(3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-ilsulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2237),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-il]sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2427),
N-[(3R,4R)-3,4-dihidroksipirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2534),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[[(3S)-pirolidin-3-il]sulfamoil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1935),
N-[(5-amino-3,3-difluoro-1-piperidil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2209),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(6-metoksi-2-piridil)sulfamoil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid,
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[[(3R)-pirolidin-3-il]sulfamoil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid,
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2228),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(3R)-3-metoksipirolidin-1-il]sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1893),
N-[(3,3-difluoro-5-hidroksi-1-piperidil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2508),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[[(3S)-3-piperidil]sulfamoil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid,
N-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-2-(2-benzil-2-metil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2325) (Izomer 1, R ili S stereoizomer)
N-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2477) (Izomer 2, R ili S stereoizomer)
[001954] PREPARAT 83: 1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-2-metilpropan-2-ol
[001955] Korak 1: 1-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-propan-2-ol
[001956] U 3-bromo-5-fluoro-fenola (9.0 g, 47 mmol), i 1-hloro-2-metil-propan-2-ola (5.116 g, 47.12 mmol), dodat je vodeni natrijum hidroksid (37.69 g, 94.24 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 120 °C u toku 5 dana u sudu pod pritiskom. Reakcija je ohlađena i zatim esktrahvoana tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na 220 g silikagela korišćenjem gradijenta 0 do 10% etil acetata u dihlorometanu. Nečist proizvod je ponovo prečišćen na 220 g zlatnog silikagela korišćenjem gradijenta 0 do 10% etil acetata u dihlorometanu do prinosa 1-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-propan-2-ola (4.75 g, 18.0 mmol, 38%). ESI-MS m/z izrač.262.00046, nađeno 263.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.57 minuta (3 min ciklus).
[001957] Korak 2: 1-[3-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-2-metil-propan-2-ol
[001958] U 1-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-propan-2-ol (5.250 g, 19.95 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (7.598 g, 29.92 mmol) u balonu je dodat kalijum acetat (4.894 g, 49.87 mmol) i adukt [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid dihlorometana (729.9 mg, 0.9975 mmol) praćen sa dioksanom (32.58 mL). Suspenzija je degasirana u toku 10 minuta prskanjem sa azotom i zatim je reakcija zagrejana u uljanom kupatilu na 85 °C u toku 3 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom, proceđena, i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen na 330 g silikagela korišćenjem gradijenta 0 do 50% etil acetata u heksanu da bi se dobio 1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-2-metil-propan-2-ol (5.23 g, 16.86 mmol, 84.52%). Proizvod nije bio čist i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z izrač. 310.17517, nađeno 311.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.895 minuta (3 min ciklus).
[001959] PREPARAT 84: 3-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-2-metilpropan-1-ol
[001960] Korak 1: 3-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-propan-1-ol
[001961] U rastvor koji se meša 3-bromo-5-fluoro-fenola (2.270 g, 11.88 mmol), 2-metilpropan-1,3-diola (1.071 g, 11.88 mmol) i trifenilfosfana (3.428 g, 3.028 mL, 13.07 mmol) u tetrahidrofuranu (71.82 mL) na 0 °C je dodat diizopropil azodikarboksilat (2.643 g, 2.532 mL, 13.07 mmol). Uklonjeno je ledeno kupatilo i reakcija je mešana na 55 °C u toku 18 h. Reakcija je razblažena sa etilacetatom i isprana dva puta sa natrijum bikarbonatom i dva puta sa rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen na 220 g silikagela korišćenjem gradijenta 0 do 15% etil acetata u dihlorometanu da bi se dobio 3-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-propan-1-ol (1.73 g, 6.57 mmol, 55.3%) kao bezbojana tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.87 (dt, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač. 262.00046, nađeno 265.0 (M+1)+; Retenciono vreme: 1.58 minuta (3 min ciklus).
[001962] Korak 2: 3-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-2-metil-propan-1-ol
[001963] U 3-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-propan-1-ol (1.7 g, 6.5 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (2.461 g, 9.692 mmol) u balonu su kalijum acetat (1.585 g, 16.15 mmol) i adukt [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid dihlorometan t (236.3 mg, 0.3230 mmol) praćeni sa dioksanom (10.55 mL). Suspenzija je degasirana u toku 10 min uvođenjem mehurića azot kroz reakcionu smešu i zatim reakcija je zagrejana u uljanom kupatilu na 85 °C u toku 2.5 h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom, proceđena, i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen na 220 g silikagela korišćenjem gradijenta 0 do 50% etil acetata u heksanu da bi se dobio 3-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-2-metil-propan-1-ol (1.77 g, 5.71 mmol, 88%) kao narandžasta viskozna tečnost. Proizvod je sadržao nešto nečistoće. Korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. ESI-MS m/z izrač. 310.17517, nađeno 311.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.81 minuta (3 min ciklus).
[001964] PREPARAT 85: 5-(Benziloksi)-6-nitropiridin-2-sulfonamid
[001965] Korak 1: 3-Benziloksi-6-bromo-2-nitro-piridin
[001966] U rastvor 6-bromo-2-nitro-piridin-3-ola (1.36 g, 6.21 mmol) u N,N-dimetilformamidu (15 mL) je dodat kalijum karbonat (1.717 g, 12.42 mmol) praćeno dodavanjem bromometilbenzena (1.115 g, 775.4 µL, 6.520 mmol). Smeša je zagrevana na 60 °C u toku noći, i razdeljena između etil acetata i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani tri puta sa vodom, rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani do suvog. Sirovi materijal je suspendovan u heksanu, sakupljen ceđenjem i osušen na vazduhu da bi se dobio 3-benziloksi-6-bromo-2-nitro-piridin (1.61 g, 5.21 mmol, 83.8%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 6H), 5.25 (s, 2H).
[001967] Korak 2: Metil 3-[(5-benziloksi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoate
[001968] Smeša 3-benziloksi-6-bromo-2-nitro-piridina (585 mg, 1.89 mmol) i (3-metoksi-3-oksopropil)sulfiniloksinatrijuma (329.5 mg, 1.892 mmol) u dimetilsulfoksidu (5 mL) je prečišćena sa azotom u toku 2 minuta. Jodobakar (720.7 mg, 3.784 mmol) je dodat u reakcionu smešu. Smeša je zagrevana na 80 °C u toku noći, razdeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Dobijeni talog je uklonjen ceđenjem i ispran sa etil acetatom. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani tri puta sa vodom, rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni i koncentrovani do suvog. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni (40-60% etil acetat u heksanima) da bi se dobio metil 3-[(5-benziloksi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoat (210. mg, 0.552 mmol, 29.2%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 5H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
[001969] Korak 3: 5-(Benziloksi)-6-nitropiridin-2-sulfonamid
[001970] Tetrahidrofuran (10 mL) je dodat u suspenziju metil 3-[(5-benziloksi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoata (1.141 g, 3.000 mmol) u metanolu (20 mL). Dobijeni rastvor je ohlađen do 0 °C. Natrijum metoksid (6.000 mL 0.5 M u metanolu, 3.000 mmol) je dodat u kapima. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta. Smeša je uparena do suvog da bi se dobila svetlo braon čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je zatim suspendovana u dihlorometanu (30 mL) i dodat je N-hlorosukcinimid (400.6 mg, 3.000 mmol) u reakcionu smešu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 minuta. Reakcija je ponovo dopunjena sa N-hlorosukcinimidom (80.12 mg, 0.6000 mmol). Smeša se izbistrila. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 minuta. Dobijeni rastvor je dodat u amonijak (36 mL 0.5 M, 18.00 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, i zatim razdeljena između dihlorometana i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan tri puta sa dihlorometanom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani do suvog da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (342 mg). Sirovi materijal je korišćen direktno u sledećem kroaku bez daljeg prečišćavanja . ESI-MS m/z izrač.309.04, nađeno 310.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.10 minuta (3 min ciklus).
[001971] PREPARAT 86: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3-fluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)benzamid (Jedinjenje 1497)
[001972] Korak 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-bromo-2,3-difluoro-benzamid
[001973] U 4-bromo-2,3-difluoro-benzojevu kiselinu (2.66 g, 11.2 mmol) u N, N-dimetilformamidu (2.3 mL) je dodat na sobnoj temperaturi di(imidazol-1-il)metanon (2.7 g, 17 mmol) i reakcija je zagrevana na 65 ºC u toku 1 sata. Posebno od 6-aminopiridin-2-sulfonamida (2.4 g, 14.0 mmol) u N, N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat natrijum hidrid (561 mg, 14.0 mmol) na 0 ºC i mešan u toku 10 minuta u toku 1 sata. Reakcija je ohlađena na 0 ºC i gornji adukt je dodat i reakcija je zagrevana na 65 ºC u toku 1.5 sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa etil acetatom i isprana sa rastvorom soli. Organska supstanca je odvojena, proceđena i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prečišćen na silikagelu eluiranjem sa 0 do 100% etil acetata u heksanima da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-bromo-2,3-difluoro-benzamid (3.8 g, 9.7 mmol, 86%) kao proizvod.ESI-MS m/z izrač 390.94 , nađeno 392.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.1 minuta (3 min ciklus)
[001974] Korak 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,3-difluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)benzamid
[001975] U smešu N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-bromo-2,3-difluoro-benzamida (700. mg, 1.79 mmol), (3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)boronske kiseline (568 mg, 2.68 mmol), i kalijum karbonata (740 mg, 5.4 mmol) u fioli je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid (130.6 mg, 0.1785 mmol) i N, N-dimetilformamid (4.8 mL) i voda (1.2 mL) i reakciona smeša je mešana pod azotom na 100 ºC u toku 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena, proceđena preko sloja celita i filtrat je razblažen sa etil acetatom i rastvorom soli . Organska supstanca je odvojena, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio ostatak koji je prečišćen sa silikagelom pomoću 5 do 100% etil acetata u dihlorometanu da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,3-difluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)benzamid (174 mg, 0.363 mmol, 20.3%)<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.73 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač 479.11 , nađeno 480.2 (M+1)<+>; LCMS retenciono vreme: 1.8 minuta (3 min ciklus).
[001976] Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3-fluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)benzamid (Jedinjenje 1497)
[001977] U smešu 2,2,4-trimetilpirolidina (35.41 mg, 0.3128 mmol) i N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,3-difluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)benzamida (30.00 mg, 0.06257 mmol) je dodat 1-metilpirolidin-2-on (0.3 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 190 °C u toku 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena i prečišćena sa HPLC-om sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta 10 do 99 percenta acetonitrila u vodi koja sadrži 5 mM amonijum formijata da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3-fluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)benzamid (Jedinjenje 1497) (7.6 mg, 0.013 mmol, 4.2%)<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.03 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.93 – 6.82 (m, 2H), 6.82 – 6.74 (m, 2H), 3.92 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 – 2.72 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 12.6, 7.3 Hz, 1H), 2.12 – 2.02 (m, 1H), 1.87 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač.572.23, nađeno 573.1 (M+1)<+>; LCMS retenciono vreme: 1.77 minuta (3 min ciklus).
[001978] PREPARAT 87: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1641)
[001979] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (56.79 mg, 0.1022 mmol) i N-hlorosukcinimid (13.65 mg, 0.1022 mmol) u dihlorometanu (400 µL) je mešan na refluksu u toku noći. Dihlorometan je uparen u struji azota, i ostatak je rastvoren u dimetil sulfoksidu i prečišćen je sa preparativom HPLC hromatografijom korišćenjem gradijenta 10 do 99 procenta acetonitrila u vodi da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1641) (18 mg, 0.030 mmol, 29.5%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.27 -7.18 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (dt, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 2H), 2.22 (dt, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 12.0 , 5.6 Hz, 1H), 1.57 - 1.33 (m, 7H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.589.19257, nađeno 590.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.06 minuta.
[001980] PREPARAT 88: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1603)
[001981] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 946) (40.0 mg, 0.102 mmol) i N-hlorosukcinimid (13.65 mg, 0.1022 mmol) u dihlorometanu (400 µL) je mešan pri refluksu toku 3 dana. Reakciona smeša je direktno prečišćena hromatografijom preko silikagela (4g) sa linearnim gradijentom od 0 do 5% metanola u dihlorometanu da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1603) (25 mg, 0.058 mmol, 57%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 8.27 - 8.00 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.17 (dq, J = 13.0, 7.1, 6.7 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.423.1132, nađeno 424.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.75 minuta.
[001982] PREPARAT 89: N-[(6-acetamido-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1652)
[001983] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (56.78 mg, 0.1022 mmol) u piridinu (161.7 mg, 165.3 µL, 2.044 mmol) je tretiran sa acetanhidridom (104.3 mg, 96.40 µL, 1.022 mmol) i zagrevan do 45 °C u toku 2.5 sata. Reakciona smeša je razblažena sa smešom 9:1 (v/v) dimetil sulfoksida u vodi i prečišćena sa preparativnom HPLC hromatografijom da bi se dobio N-[(6-acetamido-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1652) (22 mg, 0.036 mmol, 35%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.51 -7.45 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 10.2, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.14 (s, 4H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.77 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.597.2421, nađeno 598.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.83 minuta.
[001984] PREPARAT 90: N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-6-hloro-2-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)nikotinamid
[001985] Smeša N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-2,6-dihloronikotinamida (2.6 g, 7.4 mmol) i 2-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (2.3 g, 7.7 mmol) u 12 mL N,N-dimetilformamida i 3 mL vode je zagrevana pod azotom do 70 °C u toku 30 minuta i zatim su dodati tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.20 g, 0.17 mmol) i natrijum karbonat (4.8 g, 45 mmol) u reakcionu smešu. Smeša je mešana na 70 °C u toku 18 sati i zatim prečišćena hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa gradientom 40 do 100% etil acetat u heksanima. Proizvod je dalje prečišćen HPLC-om sa reverznom fazom i bela čvrsta supstanca je izolovana kao N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-6-hloro-2-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)nikotinamid (0.37 g, 0.77 mmol, 14%).<1>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): δ 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ppm. LC-MS: (M+H)<+>= 479.1
[001986] PREPARAT 91: N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-6-hloro-6'-izopropoksi-[2,3'-bipiridin]-3-karboksamid
[001987] Smeša sulfonamid N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-2,6-dihloronikotinamida (2.1 g, 6.0 mmol) i 2-izopropoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (1.7 g, 6.6 mmol) u 12 mL N,N-dimetilformamida i 3 mL vode je zagrevana pod azotom na 70 °C u toku 20 minuta i dodati su tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.15 g, 0.13 mmol) i natrijum karbonat (1.9 g, 18 mmol). Smeša je mešana na 70 °C u toku 19 sati. Reakciona smeša je uparena do suvog, i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu korišćenjem gradijenta 40 do 100% etil acetata u heksanima. Proizvod je dalje prečišćen na HPLC sa reverznom fazom i bela čvrsta supstanca je izolovana kao N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-6-hloro-6'-izopropoksi-[2,3'-bipiridin]-3-karboksamid (0.72 g, 1.6 mmol, 27%).<1>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm.
[001988] PREPARAT 92: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-izopropoksi-3-piridil)-6-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1436)
[001989] N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-6-hloro-6'-izopropoksi-[2,3'-bipiridin]-3-karboksamid (0.050 g, 0.11mmol) i cezijum florid (0.085 g, 0.56 mmol) su spojeni u dimetil sulfoksidu (0.5 mL). Reakciona smeša je mešana na 150 °C u toku 16 sati. (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (0.0379 g, 0.335 mmol) je dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana na 150 °C u toku 10 sati. Sirovi proizvod je prečišćen HPLC-om sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta 10 do 99% acetonitrila u vodi do prinosa N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6izopropoksi-3-piridil)-6-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamida (Jedinjenje 1436) (0.0026 g, 0.0050 mmol, 4.5%). ESI-MS m/z izrač.424.2, nađeno 525.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.89 minuta.
[001990] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka
[001991] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-6-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1409),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-6-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1385),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(6-izopropoksi-3-piridil)-6-[(4R)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1491).
[001992] PREPARAT 93: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-cijano-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1564)
[001993] [(2-Di-terc-butilfosfino-2′,4′,6′-triizopropil-1,1′-bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)] paladijum(II) metanesulfonat (4.186 mg, 0.005270 mmol) , di-terc-butil-[2-(2,4,6-triizopropilfenil)fenil]fosfan (2.238 mg, 0.005270 mmol), kalijum heksacijanoferat (II) trihidrat (22.26 mg, 0.05270 mmol), i N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 852) (44.7 mg, 0.1054 mmol) su dodati u fiolu i fiola je prečišćena sa azotom. Deoksigenirani dioksan (500 µL) i rastvor kalijum karbonata (263.6 µL 0.05 M, 0.01318 mmol) je dodat u reakcionu smešu, prostor iznad je prečišćen sa azotom i zatvorena fiola je mešana na 100 °C u toku 1 sati. Sirovi proizvod je prečišćen HPLC-om sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta 10 do 99% acetonitrila u vodi da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-cijano-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1564) (1.8 mg, 0.0043 mmol, 4.1%) ESI-MS m/z izrač.414.1474, nađeno 415.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.49 minuta.
[001994] PREPARAT 94: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-4-hidroksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1430)
[001995] U balon prečišćen azotom, N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-4-metoksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1254) (17.5 mg, 0.0306 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (1.577 mL). Smeša je ohlađena do -78°C, i tribromoboran (811.2 mg, 306.1 µL 1 M, 0.3061 mmol) je dodat u reakciona smešu u kapima. Smeša je polako zagrejana do sobne temperature.
Smeša je mešana u toku noći na temperaturi okolone. Reakciona smeša je dodata u led (~ 5 mL). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani, i prečišćeni HPLC-om sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta 1-99% acetonitrila u 5 mM vodenoj hlorovodoničnoj kiselini. Jedinjenje je dalje prečišćeno na silikagelu pomoću dihlorometana kao eluenta da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-4-hidroksi-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1430) (3.2 mg, 0.0057 mmol, 19%) kao beličasta bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.557.2108, nađeno 558.3 (M+1)<+>, Retenciono vreme: 1.84 minuta.
[001996] PREPARAT 95: 4-Bromo-2-(mezitiloksi)benzojeva kiselina
[001997] Korak 1: 4-Bromo-2-(mezitiloksi)benzonitril
[001998] Smeša 4-bromo-2-fluoro-benzonitrila (1.2 g, 6.0 mmol), 2,4,6-trimetilfenola (780 mg, 6.1 mmol), kalijum karbonata (2.50 g, 18.1 mmol), i dimetilsulfoksida (9.0 mL) je ozračena u mikrotalanoj na 140 °C u toku 2 sati. Voda (20 mL) je dodata i dobijena smeša je mešana u toku 5 minuta. Dobijena suspenzija je proceđena i čvrsta supstanca je isprana sa vodom i osušena pod vakuumom na 50 °C u toku 16 sati da bi se dobio 4-bromo-2-(mezitiloksi)benzonitril (1.8 g, 95%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 250 MHz): 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 6H) ppm.
[001999] Korak 2: 4-Bromo-2-(mezitiloksi)benzojeva kiselina
[002000] 4-bromo-2-(mezitiloksi)benzonitril (1.8 g, 9.0 mmol) je suspendovan u etanolu (6 mL) i vodi (12 mL), koja sadrži natrijum hidroksid (3.0 g, 75 mmol). Smeša je mešana na 90 °C u toku 16 sati. Hlorovodonična kiselina (6M, 13 mL) je dodata u reakcionu smešu što je praćeno dodavanjem vode (20 mL) i suspenzija je mešana u toku 10 minuta, proceđena, i isprana sa vodom i zatim heksanima da se dobije 4-bromo-2-(mezitiloksi)benzojeva kiselina kao beličasta čvrsta supstanca (1.7 g, 5.1 mmol, 57%).<1>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 6H) ppm.
[002001] PREPARAT 96: 6-Metoksi-4-metilpiridin-2-sulfonamid
[002002] Korak 1: 2-Benzilsulfanil-6-hloro-4-metilpiridin
[002003] 2,6-Dihloro-4-metil-piridin (4.74 g, 29.3 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (47.40 mL) sa fenilmetanetiolom (3.634 g, 3.435 mL, 29.26 mmol) i dodat je 2-metilpropan-2-olattom (Natrijum jon (1)) (29.26 mL 2 M, 58.52 mmol) u reakcionu smešu . Reakcija je mešana u toku 16 sati i razdeljena je između vode i etil acetata. Organska supstanca je odvojena, isprana sa rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i uparena. Sirovi materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.2-Benzilsulfanil-6-hloro-4-metil-piridin (6.91 g, 27.7 mmol, 94.5%) ESI-MS m/z izrač.249.0379, nađeno 250.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.78 minuta.
[002004] Korak 2: 6-Hloro-4-metilpiridin-2-sulfonamid
[002005] Bifazna smeša 2-benzilsulfanil-6-hloro-4-metil-piridina (6.87 g, 27.5 mmol) u dihlorometanu (41.22 mL), vodi (13.74 mL), i vodenom rastvoru hlorovodoničnoj kiselini (2.751 mL 1 M, 2.751 mmol) je ohlađena u ledenom kupatilu so voda. ( Primedba: vodeni rastvor hlorovodonične kiseline je dodat da bi se izbegla i na drugi način odložila egzotermna reakcija posle dodavanja hlora). Hlor (7.800 g, 110.0 mmol) je uvođen u obliku mehurića kroz rastvor (3 puta u intervalima od 2 minuta) u toku jednog sata. Reakcija je mešana na 0 °C. Posle 1.5 sata (reakcija je praćena sa UPLC) reakcija je dodata u kapima u rastvor amonijum hidroksida (41.32 mL 28 %mas./v, 330.1 mmol) hlađen u ledenom kupatilu. Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana u toku 15 minuta. Reakciona smeša je razdeljena između etil acetata (60 mL) i vode (20 mL). Organska supstanca je odvojena, i vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa etil acetatom ( 60 mL porcije). Organska supstanca je spojena, isprana sa rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i uparena. Dobijene čvrste supstance su triturisane sa dihlorometanom (30 mL) i proceđene. Čvrsta supstanca je isprana sa minimalno dihlorometana da bi se dobio 6-hloro-4-metil-piridin-2-sulfonamid kao beličasta čvrsta supstanca (3.18 g, 15.4 mmol, 56.0%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). ESI-MS m/z izrač.205.99167, nađeno 206.9 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.3 minuta .
[002006] Korak 3: 6-Metoksi-4-metilpiridin-2-sulfonamid
[002007] 6-Hloro-4-metilpiridin-2-sulfonamid (500. mg, 2.42 mmol) je rastvoren u natrijum metoksidu u metanolu (2.537 g, 2.615 mL 25 % mas./v, 12.10 mmol) i zagrevan na 65 °C. Posle 1 sata, sav polazni materijal je utrošen i obrazovana su dva proizvoda. Reakciona smeša je razdeljena između etil acetata i zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida. Organska supstanca je odvojena, isprana sa vodom, rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i upareni do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 0 do 100% etil acetata u heksanima da bi se dobio 6-metoksi-4-metilpiridin-2-sulfonamid (126 mg, 0.623 mmol, 25.7%) ESI-MS m/z izrač.202.04121, nađeno 203.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.32 minuta.
[002008] PREPARAT 97: 6-Amino-4-metilpiridin-2-sulfonamid
[002009] 6-Hloro-4-metilpiridin-2-sulfonamid (500. mg, 2.42 mmol) je rastvoren u vodenom amonijum hidroksidu (3.029 mL 28 %mas./v, 24.20 mmol) i ozračen u mikrotalasnom reaktoru u toku 1 sat na 150 °C. Reakcija je uparena i čvrsta supstanca je isprana sa vodom i metanolom da bi se uklonio višak amonijum hidroksida. Dobijena čvrsta supstanca je bila smeša proizvoda i polaznog materijala. Smeša je preneta u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja..6-amino-4-metilpiridin-2-sulfonamid (200. mg, 1.07 mmol, 44.2%) ESI-MS m/z izrač.187.04155, nađeno 188.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.21 minuta.
[002010] PREPARAT 98: 4,4,5,5-Tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)-1,3,2-dioksaborolane
[002011] Korak 1: 3,3,5-trimetil-5-trimetilstanil-cikloheksanone
U rastvor koji se meša trimetil(trimetilstanil)stanana (3.555 g, 2.250 mL, 10.85 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) na -20 °C je dodat metillitijum (4.964 g, 6.781 mL 1.6 M, 10.85 mmol) i smeša je mešana na -20°C u toku 15minuta. Zatim je polako dodat 3,5,5-trimetilcikloheks-2-en-1-on (1.00 g, 7.24 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 0°C, mešana 30 minuta, i zatim zaustavljena sa metanolom (695.6 mg, 879.4 µL, 21.71 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i razblažena sa vodom zatim ekstrahovana dva puta sa dietil etrom. Spojeni organski slojevi su osušeni (natrijum sulfat), proceđeni i koncentrovani do žutog ulja koje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu pomoću 100% heksana kao eluenta praćenog sa 100% dihlorometanom kao eluentom da bi se dobio 3,3,5-trimetil-5-trimetilstanil-cikloheksanon (2.01 g, 6.63 mmol, 91.7%) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 3H), 1.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 0.07 (s, 9H), 0.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
[002012] Korak 2: 2,2,4,4-Tetrametilciklopentanon
[002013] U rastvor koji se meša 3,3,5-trimetil-5-trimetilstanil-cikloheksanona (4.17 g, 13.8 mmol) u dihlorometanu (79.23 mL) u atmosferi azota na 0 °C dodat je (u kapima) tetrahlorotitanijum (2.610 g, 2.183 mL, 13.76 mmol) dajući tamno braon boju pri dodavanju. Posle završetka dodavanja reakciona smeša je bila braon suspenzija koja je mešana 20 minuta na 0 °C i zatim zaustavljena dodavanjem rastvora zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (Pažnja: razvijanje gasa, reakcija postaje bifazana sa ljubičastom suspenzijom kao vodenim slojem). Dobijena smeša je ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom, osušena (magnezijum sulfatom), proceđena i pažljivo koncentrovana do bistrog ulja. Prečišćavanjem hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 100% dalo je 2,2,4,4-tetrametilciklopentanon (1.67 g, 11.9 mmol, 86.6%) kao bistro ulje.
[002014] Korak 3: 4,4,5,5-Tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)-1,3,2-dioksaborolane
[002015] U 2,2,4,4-tetrametilciklopentanon (1.67 g, 11.9 mmol) je dodat tetrahidrofuran (16.70 mL) i reakcija je ohlađena do -78 °C. Reakcija je mešana u toku 10 minuta i litijum bis(trimetilsilil)amid (14.29 mL 1 M, 14.29 mmol) je dodat u kapima i reakcija je omogućeno da se meša na -78 °C u toku 1 sata. 1,1,1-Trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamid (5.105 g, 14.29 mmol) rastvoren u tetrahidrofuranu (12.5 mL) je dodat u kapima i reakcija je omogućeno da se zagreje do sobne temperature i meša 16 sati. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen do narandžastog sirupa. Sirovi narandžasti sirup je dodat u smešu bis(pinakol)dibora (4.535 g, 17.86 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), komleksa sa dihlorometanom (871.5 mg, 1.191 mmol) i kalijum acetatom (3.507 g, 35.73 mmol) u dimetilformamidu (16.70 mL). Reakcija je prečišćena sa azotom i zagrejana do 65 °C u toku 16 sati. Reakcija je zaustavljena sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i upareni do suvog. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu korišćenjem gradijenta 100% heksana do 40% etil acetata u heksanima dajući 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)-1,3,2-dioksaborolan (651 mg, 2.60 mmol, 21.8%) kao belu čvrstu supstancu.
[002016] PREPARAT 99: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2492) (Izomer 1) (Jedinjenje 2374) (Izomer 2)
[002017] Korak 1: etil 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilat
[002018] 2-Hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilna kiselina (5.077 g, 15.53 mmol) je rastvorena u etil alkkoholu (50.26 mL) i dodata je u kapima tionil hlorid (2.218 g, 1.360 mL, 18.64 mmol).
Dobijen rastvor je polako zagrevan do 76 °C (refluks) i mešan na 76 °C u toku 5 sati. Braonkasti rastvor je koncentrovan da se ukloni rastvarač. Sirovi ostatak je ponovo rastvoren u etil acetatu i ekstrahovan sa zasićenim vodenom natrijum bikarbonatu. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su ekstrahovani sa zasićenim vodenim rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, koncentrovani i prečišćeni sa hromatografijom na silikagelu pomoću gradijenta od 100% heksana do 100% etil acetata dajući etil 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilat (3.64 g, 10.3 mmol, 66.6%) kao belu čvrstu supstancu.
[002019] Korak 2: Etil 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilat
[002020] Smeša etil 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilata (841.8 mg, 2.393 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)-1,3,2-dioksaborolana (598.7 mg, 2.393 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompelska sa dihlorometanom (525.3 mg, 0.7179 mmol), i natrijum karbonata (760.9 mg, 7.179 mmol) u dioksanu (10.77 mL) i voda (1.196 mL) su zagrevani u zatvorenom sudu na 150 °C u toku 16 sati. Reakcija je proceđena i čvrsta supstanca je isprana sa etil acetatom. Ekstrakt je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu pomoću gradijenta od 100% heksana do 25% etil acetata u heksanima da bi se dobio etil 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilat (460.3 mg, 1.047 mmol, 43.75%) žuta čvrsta supstanca.
[002021] Korak 3: 6-(3-Fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilna kiselina
[002022] Rastvor etil 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilata (460.3 mg, 1.047 mmol) i natrijum hidroksida (2.617 mL 1 M, 2.617 mmol) u tetrahidrofuranu (2.606 mL) i vodi (2.606 mL) je mešan na 50 °C u toku 6.5 sati. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i zatim neutralizovana sa 1M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i upareni da bi se dobio 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilna kiselina (389.1 mg, 0.9455 mmol, 90.32%) kao žute iglice.
[002023] Korak 4: 6-(3-Fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksilna kiselina
[002024] Smeša 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilne kiseline (389.1 mg, 0.9455 mmol), paladijum hidroksida (79.67 mg, 0.5673 mmol) i amonijum formijata (1.192 g, 18.91 mmol) u etanolu (10 mL) su spojeni u mikrotalasnoj fioli i zagrevani do 85 °C u toku 3sata. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, otvorena, dodati su amonijum formijat (1.192 g, 18.91 mmol) i paladijum hidroksid (79.67 mg, 0.5673 mmol), azot je uvođen u obliku mehurića kroz rastvor u toku 2 minuta, i fiola je zatvorena i vraćena u mikrotalasnni reaktor na 85°C u toku 4 dodatna sata. Reakcija je proceđena kroz celit eluiranjem sa metanolom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je zatim razblažena sa 1N vodenom hlorovodoničnom kiselinom i isprana dva puta sa etil acetatom. Organski slojevi su spojeni, osušeni (natrijum sulfat), proceđeni i koncentrovani do bistrog ulja sa nešto bele čvrste supstance. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu korišćenjem gradijenta od 100% dihlorometana do 20% metanola u dihlorometanu koji je praćen sa 20% metanolom u etil acetatu dajući 6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksilnu kiselinu (52.3 mg, 0.126 mmol, 13.4%) kao belu čvrstu supstancu.
[002025] Korak 5: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2492) (Izomer 1) (Jedinjenje 2374) (Izomer 2)
[002026] Rastvor 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksilne kiselina (52.0 mg, 0.126 mmol) i karbonil diimidazola (30.58 mg, 0.1886 mmol) u dimetilformamidu (0.5 mL) je mešana na 45°C u toku 90 minuta. Poseban rastvor 6-aminopiridin-2-sulfonamida (43.54 mg, 0.2514 mmol) i natrijum hidrida (10.06 mg, 0.2514 mmol) u dimetilformamidu (0.5 mL) koji je mešan na 45 °C u toku 45 minuta je zatim dodat i dobijena smeša je mešana na 45 °C u toku 2sata. Reakcija je proceđena i prečišćena pomoću postupka HPLC sa reverznom fazom -MS pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) koju prodaje Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), i ciklusom sa dvostrukim gradijentom od 1 do 99% mobilna faza B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl), mobilna faza B = acetonitril, brzina protoka = 50 mL/min, injekciona zapremina = 950 μL i temperatura kolone = 25 °C) daju N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2492) (Izomer 1) (Jedinjenje 2374) (Izomer 2) hidrohlorid (51 mg, 0.084 mmol, 67%) kao beličastu čvrstu supstancu<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 20.4, 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 9H), 0.80 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ESI-MS m/z izrač. 568.25195, nađeno 569.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.4 minuta.
[002027] PREPARAT 100: 4,4,5,5-tetrametil-2-[(5S)-3,3,5-trimetilcikloheksen-1-il]-1,3,2-dioksaborolan
[002028] Korak 1: (5R)-3,3,5-Trimetilcikloheksanon
[002029] U balon sa okruglim dnom prečišćen sa azotom dodat je bakar (II) acetat (14.53 mg, 0.08000 mmol), [(4S)-4-[5-bis(3,5-diterc-butil-4-metoksi-fenil)fosfanil-1,3-benzodioksol-4-il]-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzodioksol-5-il]-bis(3,5-diterc-butil-4-metoksi-fenil)fosfan (47.34 mg, 0.04000 mmol), i toluen (27.64 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 90 minuta. Polimetilhidrosiloksan (4.8 mL) je dodat i omogućeno je da se reakcija meša na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. 3,5,5-Trimetilcikloheks-2-en-1-on (5.528 g, 6.009 mL, 40.00 mmol) je zatim dodat u kapima i omogućeno je da se reakcija meša u toku 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je sipana u rastvor 3M natrijum hidroksida i omogućeno je da se intenzivno meša u toku 2 sata. Sirova reakcija je ekstrahovana sa etil acetatom i osušena iznad natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je sakupljen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja da bi se dobio (5R)-3,3,5-trimetilcikloheksanon (5.1 g, 36 mmol, 91%) ESI-MS m/z izrač.140.12012, nađeno 141.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.44 minuta je bilo bledo ulje
[002030] Korak 2: 4,4,5,5-tetrametil-2-[(5S)-3,3,5-trimetilcikloheksen-1-il]-1,3,2-dioksaborolan
[002031] U sirov (5R)-3,3,5-trimetilcikloheksanon (2.85 g, 20.3 mmol) je dodat tetrahidrofuran (28.50 mL) i reakcija je ohlađena do -78 °C. Reakcija je mešana u toku 10 minuta i litijum bis(trimetilsilil)amid (24.38 mL 1 M, 24.38 mmol) je dodat u kapima i reakcija je omogućeno da se meša n a-78 °C u toku 1 sata.1,1,1-Trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamid (8.710 g, 24.38 mmol) rastvoren u tetrahidrofuranu (20 mL) je dodat u kapima i reakcija je omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku 16 sati. Reakcija je zaustavljena sa rastvorom soli i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen do žutog ulja. Sirovi vinil triflat je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Sirovi vinil triflat je dodat u smešu bis(pinakol)dibora (7.740 g, 30.48 mmol), bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleksa sa dihlorometanom (1.487 g, 2.032 mmol), kalijum acetata (5.983 g, 60.96 mmol) u N.N-dimetilformamidu (28.50 mL). Reakcija je prečišćena sa azotom i zagrejana do 65 °C u toku 16 sati. Reakcija je zaustavljena sa rastvorom soli i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu korišćenjem gradijenta 0 do 40% etil acetata u heksanima da bi se dobio 4,4,5,5-tetrametil-2-[(5S)3,3,5-trimetilcikloheksen-1-il]-1,3,2-dioksaborolan (2.2 g, 8.8 mmol, 43%) kao smeša regioizomera ESI-MS m/z izrač.250.2104, nađeno 251.6 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.17 minuta
[002032] PREPARAT 101: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[(1S,2S)-2-(metoksimetil)ciklopropil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1575)
[002033] Korak 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[(1S,2S)-2-(metoksimetil)ciklopropil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1575) i N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[(1R,2R)-2-(metoksimetil)ciklopropil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002034] U mikrotalasnu fiolu dodat je N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 852) so trifluorosirćetne kiseline (100 mg, 0.186 mmol) , [1,3-Bis(2,6-Diizopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil)paladijum(II) dihlorid (6.3 mg, 0.0093 mmol) i dioksan (600 µL) . Reakcija je prečišćena sa azotom u toku 2 minuta i trans 2-[(1S,2S)-2-(metoksimetil)ciklopropil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (68.99 mg, 0.325 mmol) je dodat a zatim vodeni 2M rastvor kalijum karbonat (279 µL 2 M, 0.558 mmol). Zatim je reakcija ozračena do 120 °C u toku 16 sati u mikrotalasnom reaktoru. Reakciona smeša je omogućeno da se ohladi, procedi i zatim prečisti direktno preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom pomoću C18 kolone i HPLC-MS postupka 1 do 99 acetonitrila u vodi koja sadrži 5 mM hlorovodoničnu kiselinu da bi se dobila dva jedinjenja. Jedinjenje 1 (2.26 mg, 0.0044 mmol, 2.39%) ESI-MS m/z izrač. 473.2097, nađeno 474.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.13 minuta. Jedinjenje 2 (0.86 mg, 0.0018 mmol, 0.97%) ESI-MS m/z izrač.473.2097, nađeno 474.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.26 minuta kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[002035] PREPARAT 102: N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002036] Korak 1: 6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina
[002037] 6-hloro-2-fluoro-piridin-3-karboksilna kiselina (1.50 g, 8.545 mmol) i (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (hlorovodonična kiselina) (1.534 g, 10.25 mmol) su spojeni u DMSO (4.500 mL). Kalijum karbonat (2.362 g, 17.09 mmol) je dodat. Primedba: Značajno razvijanje mehurića je primerćeno posle mešanja. Reakciona smeša je zatvorena i zagrevana na 90 °C u toku noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa vodenim 0.5 N HCl. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom do žutog ulja. da bi se uklonili zaostali rastvarači, ulje je podvrgnuto struji gasovitog azota u toku 1 sata, dovodeći do kristalne čvrste supstance. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prelišćavanja. ESI-MS m/z izrač.268.09787, nađeno 269.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.49 minuta
[002038] Korak 2: terc-butil N-[(3S)-1-[[6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karbonil]sulfamoil]pirolidin-3-il]karbamat
[002039] 6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina (1.61 g, 5.99 mmol) je rastvorena u dihlorometanu (8 mL), zagrejana do 40 °C i N-(oksometilen)sulfamoil hlorid (1.017 g, 625.5 µL, 7.189 mmol) je dodat. Primedba: Značajno razvijanje mehurića je primećeno u toku dodavanja. Posle 3 minuta mešanja na 40 °C, dodatni dihlorometan (10 mL) je dodat praćeno sa terc-butil N-[(3S)-pirolidin-3-il]karbamatom (2.80 g, 15.0 mmol). Primećeno je razvijanje mehurića. Posle mešanja u toku noći na 40 °C, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL) i isprana sa vodom i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je izolovan hromatografijom na koloni silikagela : 0 do 40% EtOAc/heksan gradient na koloni od 80 grama silikagel. tercbutil N-[(3S)-1-[[6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karbonil]sulfamoil]pirolidin-3-il]karbamat (965 mg, 1.87 mmol, 31.2%) je dobijen kao svetlo braon penušava čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 3H), 3.14 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.04 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (s, 1H). ESI-MS m/z izrač.515.1969, nađeno 516.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.77 minuta.
[002040] Korak 3: N-[(3S)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002041] terc-butil N-[(3S)-1-[[6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karbonil]sulfamoil]pirolidin-3-il]karbamat (100 mg, 0.1938 mmol) je rastvoren u CH2Cl2 (1 mL), i dodat je TFA (1 mL, 12.98 mmol). Rastvor je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[002042] PREPARAT 103: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[1-(terc-butilkarbamoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2568)
[002043] U rastvoru koji se meša N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamida (hlorovodonična kiselina (2)) (27 mg, 0.037mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1.0 mL), dodati su trietil amin (50 µL, 0.3587 mmol) i 2-izocijanato-2-metilpropan (8.0 mg, 0.081 mmol) na 0 °C pod azotom. Žuti rastvor je mešan na temperaturi okoline u toku 2 sata. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen sa HPLC sa reverznom fazom da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[1-(terc-butilkarbamoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2568) (hlorovodonična kiselina (1)) (9.2 mg, 0.015 mmol, 41%) ESI-MS m/z izrač.569.27844, nađeno 570.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.3 minuta
[002044] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[1-(cikloheksilkarbamoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2520)
[002045] PREPARAT 104: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[1-(2,2-dimetilbutanoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2612)
[002046] U rastvor koji se meša N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamida (hlorovodonična kiselina (2)) (27 mg, 0.037 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (1.0 mL), dodati su trietil amin (50. µL, 0.36 mmol) i 2,2-dimetilbutanoil hlorid (11 mg, 0.082 mmol) na 0 °C pod azotom. Žuti rastvor je mešan na temperaturi okoline u toku 2 sata. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen HPLC sa reverznom fazom da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[1-(2,2-dimetilbutanoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2612) (hlorovodonična kiselina (1)) (6.7 mg, 0.011 mmol, 27%) ESI-MS m/z izrač.568.2832, nađeno 569.7 (M+1)+; Retenciono vreme: 1.44 minuta
[002047] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[1-(3-hlorobenzoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1984),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[1-(1-piperidilsulfonil)-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1942),
N-[[6-[(2-fenilacetil)amino]-2-piridil]sulfonil]-6-[1-(2-fenilacetil)-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2243),
izopropil N-[6-[[6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]karbamat (Jedinjenje 2624),
izopropil 5-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-6-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]-2-piridil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (Jedinjenje 2622),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[1-(3,3-dimetilbutanoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2650),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[1-(2-cikloheksilacetil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2596),
izopropil 4-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-2-terc-butil-6-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]-3-piridil]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilat (Jedinjenje 2027),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[1-(2-fenilacetil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2417),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[1-(3,3-dimetilbutanoil)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2344),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[1-(2-cikloheksilacetil)-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2633) and,
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-izobutilsulfonil-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1882)
[002048] PREPARAT 105: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fluoro-6-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]oksi-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2281)
[002049] U fiolu od 4 mL dodat je NaH (10. mg, 0.25 mmol), (3R)-tetrahidrofuran-3-ol (27.63 mg, 25.19 µL, 0.3136 mmol), i DMSO (800 µL). Smeša je mešana temperaturi okoline u toku 2 minuta. N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-5-fluoro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (hlorovodonična kiselina (1)) (30. mg, 0.063 mmol) je zatim dodata u fiolu i reakcija je mešana na 150 °C u toku 2 sati. Reakciona smeša je proceđena i prečišćena sa preparativnim HPLC (1-99% acetonitril u toku 30 minuta sa 5 mM HCl modifikatorom) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fluoro-6-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]oksi-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2281) (hlorovodonična kiselina (1)) (9 mg, 0.02 mmol, 30%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 2.56 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.493.1795, nađeno 494.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.08 minuta
[002050] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[(1R)-1,2-dimetilpropoksi]-5-fluoro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2020),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-cikloheksiletoksi)-5-fluoro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1730),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fluoro-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]oksi-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2056),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-ciklopentiletoksi)-5-fluoro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1966),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fluoro-6-(1-tetrahidropiran-4-iletoksi)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1891),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(ciklopentoksi)-5-fluoro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2100),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-5-fluoro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2586), and
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fluoro-6-[1-(4-piridil)etoksi]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2212)
[002051] PREPARAT 106: 6-terc-butil-N-[[6-[(4-metoksifenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2724) (Izomer 1) (Jedinjenje 2428) (Izomer 2)
[002052] 6-(terc-butil)-N-((6-hloropiridin-2-il)sulfonil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)nikotinamid (100. mg, 0.215 mmol) i (4-metoksifenil)metanol (59.6 mg, 0.431 mmol) su rastvoreni u anhidrovanom dimetil sulfoksidu (1 mL), i zatim je dodat cezijum karbonat (210 mg, 0.645 mmol) u reakcionu smešu Dobijena smeša je zagrevana na 130 °C u toku 24 sata i ohlađena do sobne temperature. Voda (10 mL) i vodeni rastvor hlorovodonika (1N) je dodavan dok pH vrednost rastvora nije bila oko 2. Reakcioni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom, i ekstrakt je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i proceđen. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen HPLC-om sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta 0.1% trifluorosirćetne kiseline u vodi i 0.1% trifluorsirćetnu ksielinu u acetonitrilu. Frakcije su liofilizovane da bi se dobio 6-terc-butil-N-[[6-[(4-metoksifenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2724) (Izomer 1) (Jedinjenje 2428) (Izomer 2) (35.2 mg, 0.0621 mmol, 28.9%). MS (ESI, m/z): [M+H]<+>567.3.
[002053] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka
N-[[6-[2-(4-fluorofenil)etoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1704),
N-[[6-(3-fenilpirolidin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1708),
N-[[6-[metil(propil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1711),
N-[[6-[(4-metoksifenil)metil-metil-amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1717),
N-[(6-terc-butoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1718),
N-[[6-(3-metoksi-5-metil-fenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1719),
N-[[6-(2-cijanofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1720),
N-[[6-(4-izopropilanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1722),
N-[[6-(4-ciklopentilpiperazin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1733),
N-[[6-(pirolidin-3-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1734),
N-[[6-(4-acetil-2-metoksi-fenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1744),
N-[[6-(3,5-dimetil-1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1749),
N-[[6-(1-naftiloksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1751),
N-[(6-prop-2-inoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1753),
N-[[6-(3-fenil-1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1755),
N-[[6-(4-terc-butilanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1756),
N-[[6-[4-(dimetilamino)anilino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1757),
N-[[6-(3,4-dimetoksifenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1761),
N-[[6-(tetrahidrofuran-2-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1764),
N-[[6-(cikloheksilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1767),
N-[[6-[(2,5-difluorofenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1770),
terc-butil 4-[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]piperazin-1-karboksilat (Jedinjenje 1773),
N-[[6-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1775),
N-[[6-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-quinolin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1776),
N-[[6-[(5-fenilizoksazol-3-il)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1777),
N-[[6-[(3-hloro-4-metoksi-fenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1778),
N-[[6-(3-ethinilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1782),
N-[[6-(2,4,5-trifluoroanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1796),
N-[[6-[(2-fluorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1798),
N-[[6-(2-cikloheksiletoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1800),
N-[[6-[3-(metoksimetil)-1-piperidil]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1805),
N-[[6-(2,4-dihlorofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1806),
N-[[6-(4-fluorofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1813),
N-[[6-(1,3-benzodioksol-5-ilmetilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1814),
N-[[6-[4-(2-piridil)piperazin-1-il]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1816),
N-[[6-(1H-indol-5-ilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1823),
N-[[6-(8-hinolilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1826),
N-[[6-[benzil(metil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1827),
N-[[6-(3-etoksifenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1828),
N-[[6-(3-hloro-4-fluoro-fenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1831),
N-[[6-(1,3,4,9-tetrahidropirido[3,4-b]indol-2-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1833),
N-[[6-(ciklopentoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1834),
N-[(6-izoindolin-2-il-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1838),
N-[[6-(3-hloroanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1841),
N-[[6-[(1R)-1-feniletoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1842),
N-[[6-[(4-etil-2-piridil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1862),
N-[[6-(tiazol-2-ilmetilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1865),
N-[[6-[etil(2-metoksietil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1870),
N-[[6-(2-hloroanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1872),
N-[[6-(3,4-dihidro-2H-piran-2-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1874),
N-[[6-(7-hinoliloksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1875),
N-[[6-[(1-acetilindolin-5-il)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1877),
N-[[6-[3-(N-metilanilino)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1879),
N-[[6-[(E)-but-2-enoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1881),
N-[[6-(3-metilciklopentoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1884),
N-[[6-(p-tolilmetilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1892),
N-[[6-(2-metilanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1898),
N-[[6-[(2-hloro-4-fluoro-fenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1899),
N-[[6-(4-izopropilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1902),
N-[[6-(1-feniletilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1905),
N-[[6-(2,3-dihloroanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1906),
N-[[6-(cikloheksoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1908),
N-[[6-(indan-5-ilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1909),
N-[[6-(1-feniletoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1917),
N-[[6-(1-cikloheksiletoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1919),
N-[[6-(4-etoksifenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1924),
N-[[6-(3-terc-butilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1926),
N-[[6-[(2,4-dihlorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1929),
N-[[6-(azepan-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1932),
N-[[6-(3-izohinolilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1933),
N-[[6-(1-metilciklopentoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1936),
N-[[6-[4-(1,3-dioksolan-2-ilmetil)piperazin-1-il]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1937),
N-[[6-(benzilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1938),
N-[[6-(tetrahidropiran-2-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1939),
N-[[6-[(3-metoksifenil)metil-metil-amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1940),
N-[[6-(2-hloro-5-fluoro-anilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1941),
N-[[6-(3-acetilanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1949),
N-[[6-[[3-(trifluorometil)fenil]metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1953),
N-[(6-tetralin-5-iloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1955),
N-[[6-[(5-hloro-3-piridil)oksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1957),
N-[[6-(2-metoksianilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1959),
N-[[6-[(2-metoksifenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1965),
N-[[6-[(2,4-dihlorofenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1968),
N-[[6-[(4-terc-butilcikloheksil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1971),
N-[[6-[(3-metoksifenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1972),
N-[[6-[4-(trifluorometoksi)anilino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1977),
N-[[6-[metil(phenetil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1978),
N-[[6-[(2-hlorofenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1983),
N-[[6-(4-pentilpiperazin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1985),
N-[[6-(1,3-dihidrobenzo[de]izohinolin-2-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1986),
N-[[6-(4-fenil-1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1987),
N-[[6-(3-metilcikloheksoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1988),
N-[[6-(2-hinoliloksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1989), N-[[6-(3-tienilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1992),
N-[[6-[[(1R)-1-cikloheksiletil]amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1996),
N-[[6-[(6-metilcikloheks-3-en-1-il)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2001),
N-[[6-(1H-indol-5-iloksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2003),
N-[[6-(2-tienilmetilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2004),
N-[[6-[metil-[2-(3-piridil)etil]amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2005),
N-[[6-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1H-izohinolin-2-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2011),
N-[[6-[[3-(dimetilamino)fenil]metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2012),
N-[[6-(1,3-benzodioksol-5-iloksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2013),
N-[[6-(2-fluorofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2015),
N-[[6-(2-cikloheksilpropoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2019),
N-[[6-(4-fenilanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2023),
N-[[6-[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2024),
N-[[6-(3,3-dimetilbutoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2025),
N-[[6-(ciklopentilmetilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2026),
N-[[6-(3-metil-1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2030),
N-[[6-(tetrahidropiran-4-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2032),
N-[[6-(3,3-dimetilcikloheksoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2038),
N-[[6-(3,4-dimetoksianilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2041),
N-[[6-[ciklopropilmetil(metil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2044),
N-[[6-[1-(1-naftil)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2049),
N-[[6-(ciklopentilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2053),
N-[[6-[2-(trifluorometil)pirolidin-1-il]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2055),
N-[[6-(1-metilcikloheptoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2057),
N-[[6-(1,7,7-trimetilnorbornan-2-il)oksi-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2059),
etil 3-[[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]benzoat (Jedinjenje 2060),
N-[[6-(3,4-dihlorofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2061),
N-[[6-[(3-hlorofenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2064),
N-[[6-(2-piridilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2068),
N-[[6-[2-(4-metoksifenil)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2072),
N-[[6-(5-hinolilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2074),
N-[(6-izopentiloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2075),
N-[[6-(4-cijanofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2076),
N-[[6-[(3S)-1-benzilpirolidin-3-il]oksi-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2078),
N-[[6-[(4-metil-2-piridil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2082),
N-[[6-(2-terc-butilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2083),
N-[[6-[4-(1-piperidil)anilino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2087),
N-[[6-[(2-metoksifenil)metil-metil-amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2090),
N-[[6-(2-fenilpirolidin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2094),
N-[[6-(3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2098),
N-[[6-[(2,4-difluorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2099),
N-[[6-(4-fluoroanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2102),
N-[[6-(2,4,6-trifluoroanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2106),
N-[[6-(4-benzil-1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2107),
N-[[6-(3-izopropilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2108),
N-[[6-[(1S,2S)-2-metilciklopentoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2109),
N-[[6-[(1-fenilpirazol-4-il)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2111),
N-[[6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-3-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2115),
N-[[6-(3-metilpirolidin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2116),
N-[[6-[(4-pirazol-1-ilfenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2118),
N-[[6-(4-fenilbutilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2119),
etil 4-[[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]benzoat (Jedinjenje 2122),
N-[[6-(3-benzilpirolidin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2123),
N-[[6-(1,1-dimetilbutoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2130),
N-[[6-(tetrahidrofuran-2-ilmetilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2131),
N-[[6-(3-metoksipropilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2135),
N-[[6-(1-naftilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2136),
N-[[6-(2-metil-2-pirol-1-il-propoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2137),
metil 6-[[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]piridin-3-karboksilat (Jedinjenje 2140),
N-[[6-(3-terc-butilanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2142),
N-[[6-[3-(trifluorometoksi)anilino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2143),
N-[[6-(4-hlorofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2145),
N-[[6-[2-(2-tienil)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2146),
N-[(6-cikloheks-2-en-1-iloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2147),
N-[[6-(2-naftilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2151),
N-[[6-(3-metoksi-1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2152),
N-[[6-[(4,6-dimetil-2-piridil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2160),
N-[[6-[2-(3-tienil)etoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2161),
N-[[6-(3-hloro-2-fluoro-fenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2165),
N-[[6-(3,3-difluoropirolidin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2166),
N-[(6-butoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2167),
N-[[6-[(3-metoksifenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2168),
N-[[6-(1,3-benzodioksol-5-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2169),
N-[[6-(4-izopropilcikloheksoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2173),
N-[[6-[4-(4-piridilmetil)piperazin-1-il]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2175),
N-[[6-(3-hloro-5-cijano-fenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2177),
N-[[6-(2,5-dimetoksianilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2179),
N-[[6-(2-tienilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2181),
N-[[6-[(4-hloro-2-fluoro-fenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2182),
N-[[6-[(1S)-1-feniletoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2186),
N-[[6-[(4-izopropilfenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2187),
N-[[6-(ciklobutilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2188),
N-[[6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2190),
N-[[6-[(1-metilindol-5-il)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2193),
N-[[6-(1-metilbutilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2197),
N-[[6-[(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2198),
N-[[6-(izopropilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2200),
N-[[6-(ciklooctilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2202),
N-[[6-(2-fenoksietilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2206),
N-[[6-(4-fenilpiperazin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2208),
N-[(6-decalin-2-iloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2211), N-[[6-(4-etoksianilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2214),
N-[[6-(2,4-dihloroanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2217),
N-[[6-[(2-metilcikloheksil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2218),
N-[[6-[1-(metoksimetil)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2221),
N-[[6-[4-(1-metilbutil)piperazin-1-il]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2226),
N-[[6-(2,3-dimetoksifenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2233),
N-[[6-(4-metoksifenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2239),
N-[[6-(1,3-benzodioksol-4-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2249),
N-[[6-(cikloheksilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2250),
terc-butil 2-[metil-[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]acetat (Jedinjenje 2251),
N-[[6-(cikloheptoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2252),
etil 4-[[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]piperidin-1-karboksilat (Jedinjenje 2253),
N-[[6-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2254),
N-[(6-indolin-1-il-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2255),
N-[[6-(6-metoksi-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2260),
N-[[6-[[2-(trifluorometil)fenil]metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2261),
N-[[6-[2-(4-hlorofenil)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2262),
N-[[6-[3-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2263),
N-[[6-[(3-hlorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2264),
N-[[6-(1-naftilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2270),
N-[[6-[(2-hlorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2273),
N-[[6-(5-izohinolilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2274),
N-[[6-(3,5-difluoroanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2282),
N-[[6-[4-(6-metil-2-piridil)piperazin-1-il]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2285),
N-[[6-[(4-terc-butilfenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2286),
N-[[6-[4-(trifluorometil)anilino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2292),
N-[[6-(3,5-dimetoksifenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2293),
N-[[6-[(6-metil-2-piridil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2294),
N-[[6-(3-benzil-1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2297),
N-[[6-(2-hlorofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2298),
N-[[6-[(3-cijanofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2299),
N-[[6-(2-etilbutilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2305),
N-[[6-[butil(metil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2307),
N-[[6-(2-furilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2308),
N-[[6-(2,6-dimetoksifenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2309),
N-[[6-[(2-metoksifenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2310),
N-[[6-(4-aminofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2314),
N-[[6-(3-cijano-4-fluoro-anilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2316),
N-[(6-ciklopent-3-en-1-iloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2317),
N-[[6-[[(1R)-1,2-dimetilpropil]amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2318),
N-[[6-(3-metilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2320),
(3S)-2-[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]-3,4-dihidro-1H-izohinolin-3-karboksilna kiselina (Jedinjenje 2321),
N-[[6-(2-metilmorfolin-4-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2324),
N-[[6-(4-acetilanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2328),
N-[[6-(2-tetrahidropiran-4-iletoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2329),
N-[[6-(4-metil-1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2330),
N-[[6-(3-fluorofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2332),
N-[[6-(8-hinoliloksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2333),
terc-butil N-[4-[[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]butil]karbamat (Jedinjenje 2335),
N-[[6-(4-metilcikloheksoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2336),
N-[[6-(1H-indol-4-iloksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2338),
N-[[6-(3,3a,4,5,6,6a-heksahidro-1H-ciklopenta[c]pirol-2-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2340),
N-[[6-(3,4-difluoroanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2341),
N-[[6-(ciklopropilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2342),
N-[[6-[2-metoksietil(propil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2343),
N-[[6-[izopentil(metil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2346),
N-[[6-(2,2-difluoroetilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2350),
N-[[6-(3-izopropoksianilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2353),
N-[[6-(2-etoksietilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2354),
N-[[6-(3,5-dimetoksianilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2357),
N-[[6-[2-(2-piridil)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2359),
N-[[6-[[6-(trifluorometil)-2-piridil]metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2365),
N-[[6-(ciklobutoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2371),
N-[[6-[(3-hlorofenil)metil-metil-amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2378),
N-[[6-[3-(trifluorometil)anilino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2381),
N-[[6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2382),
N-[[6-[4-(2-dimetilaminoetil)-1-piperidil]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2383),
N-[[6-(5-hloroindolin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2385),
N-[[6-(3-acetamidoanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2387),
N-[[6-(1H-indazol-5-ilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2389),
N-[[6-[(2,6-dihlorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2390),
N-[[6-(m-tolilmetilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2391),
N-[[6-[(3S)-3-fluoropirolidin-1-il]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2393),
N-[[6-(tetrahidrofuran-3-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2396),
N-[[6-[2-(trifluorometil)anilino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2397),
terc-butil N-metil-N-[2-[[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]etil]karbamat (Jedinjenje 2400),
N-[[6-[(3,4-dihlorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2402),
N-[[6-[(1-benzilpirolidin-3-il)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2407),
N-[[6-[1-(2-fluorofenil)etoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2408),
N-[[6-[(3-fluorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2409),
N-[[6-(2,2-dimetilpropoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2412),
N-[[6-[(4-izopropilfenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2415),
N-[[6-[(6-metoksi-2-piridil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2420),
N-[[6-[(3,5-difluorofenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2421),
N-[[6-(4-heksilpiperazin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2423),
N-[[6-[(4-metoksifenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2428),
N-[(6-metoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2430),
N-[[6-(3-acetamidofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2433),
N-[[6-[(1-metilciklopropil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2434),
terc-butil N-[4-[[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]cikloheksil]karbamat (Jedinjenje 2439),
N-[[6-(4-imidazol-1-ilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2441),
metil 1-[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]piperidin-4-karboksilat (Jedinjenje 2442),
N-[[6-[3-(dimetilamino)fenoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2443),
N-[[6-(3-hinolilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2449),
N-[[6-[2-(4-piperidil)etoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2452),
N-[[6-(4-fluoro-1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2453),
N-[[6-(4-metilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2460),
N-[[6-(3-hlorofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2461),
N-[[6-[(3,5-difluorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2462),
N-[(6-morfolino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2464),
N-[[6-[2-(3-metoksifenil)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2465),
N-[[6-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2466),
N-[[6-[(1R)-1-metil-2-fenil-etoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2470),
N-[[6-[[6-(trifluorometil)-3-piridil]metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2476),
N-[[6-(3-cijanoanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2484),
N-[[6-(2-izopropilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2486),
etil 1-[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]piperidin-4-karboksilat (Jedinjenje 2488),
metil 3-[[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]benzoat (Jedinjenje 2493),
terc-butil 3-[[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]propanoate (Jedinjenje 2495),
N-[[6-[2-(p-tolil)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2502),
N-[[6-(5-hloro-2-metoksi-fenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2503),
N-[[6-[4-(2-piridilmetil)piperazin-1-il]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2504),
metil 4-[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]piperazin-1-karboksilat (Jedinjenje 2506),
N-[[6-(3-furilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2507),
N-[(6-fenoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2509),
N-[[6-(2,6-difluoroanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2513),
N-[[6-[3-(dimetilamino)anilino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2517),
N-[[6-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2518),
N-[[6-(1-oksotetralin-6-il)oksi-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2523),
N-[[6-[(4-fluorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2524),
N-[[6-(3-etoksianilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2526),
N-[(6-propoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2528),
N-[[6-(3-butoksipropilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2529),
N-[[6-[4-(dietilamino)anilino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2531),
N-[[6-[(3,4-difluorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2533),
N-[[6-(metilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2535),
terc-butil (2R)-1-[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]pirolidin-2-karboksilat (Jedinjenje 2536),
terc-butil N-[(3R)-1-[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]pirolidin-3-il]karbamat (Jedinjenje 2537),
N-[[6-(4-oksazol-5-ilanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2546),
N-[[6-[3-(3-metilpirazol-1-il)propilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2550),
N-[[6-(3-metoksifenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2551),
N-[(6-pirolidin-1-il-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2561),
N-[[6-(4-pirol-1-ilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2563),
N-[[6-[4-(1-etilpropil)piperazin-1-il]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2565),
N-[[6-(3-acetilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2569),
N-[[6-(3-hloro-4-metoksi-anilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2571),
N-[[6-(3-metilanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2572),
N-[[6-(ciklopropilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2574),
N-[[6-[(4-metoksifenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2579),
N-[[6-(5-fluoroizoindolin-2-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2580),
N-[[6-[(4-hlorofenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2585),
N-[[6-(2-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2591),
N-[[6-(chroman-3-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2595),
N-[[6-(2-furilmetilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2597),
N-[[6-(5-hloro-2-fluoro-fenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2598),
N-[[6-[(3-pirol-1-ilfenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2600),
N-[[6-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2601),
N-[[6-(2-propoksietilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2602),
N-[[6-(2-metilpirolidin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2609),
N-[[6-[(4-ethinilfenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2610),
N-[[6-(2-naftiloksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2611),
N-[(6-etoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2617),
N-[[6-[[4-(trifluorometil)fenil]metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2618),
N-[(6-benziloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2619),
N-[[6-(4-butil-1,4-diazepan-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2620),
N-[[6-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2621),
N-[[6-[2-(2-fluorofenil)etoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2625),
N-[[6-(4H-1,3-benzodioksin-2-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2627),
N-[[6-(2-ciklopentiletoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2630),
N-[[6-[2-(2-hlorofenil)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2632),
N-[[6-(2-metoksifenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2637),
N-[(6-anilino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2639),
N-[[6-[(2,3-difluorofenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2640),
N-[[6-[4-(trifluorometil)-1-piperidil]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2641),
N-[[6-[2-(4-etoksifenil)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2642),
N-[[6-[(2-metil-8-hinolil)oksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2643),
N-[[6-[(5-hloro-2-metoksi-fenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2645),
N-[[6-(3-metilbut-2-enoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2648),
N-[[6-(2,4,6-trifluorofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2654),
N-[[6-[(5-hloro-2-piridil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2656),
N-[[6-(2-cijanoanilino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2659),
N-[[6-[(5-hloro-2-piridil)oksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2747),
N-[[6-[2-(4-piridil)etilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2746),
N-[[6-(2-aminoetoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2754),
N-[(6-but-2-ynoksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2753),
N-[[6-[3-metoksipropil(metil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2745),
N-[[6-(4-metoksi-1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2743),
N-[[6-(1-oksoindan-5-il)oksi-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2744),
N-[[6-[(6-metil-2-piridil)oksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2742),
N-[[6-(4-acetilfenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2741),
N-[[6-[(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)oksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2740),
N-[[6-[[(1R)-1,2,2-trimetilpropil]amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2757),
metil 4-[[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]oksi]benzoat (Jedinjenje 2739),
N-[[6-(2,1,3-benzoksadiazol-5-iloksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2738),
N-[[6-(4-terc-butoksifenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2751),
N-[[6-[izobutil(metil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2758),
N-[[6-(dietilamino)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2737),
N-[[6-(3-cijanofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2736),
N-[[6-[izopropil(metil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2735),
terc-butil N-[4-[[6-[[2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karbonil]sulfamoil]-2-piridil]amino]fenil]karbamat (Jedinjenje 2755),
N-[[6-[2-(3-fluorofenil)etoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2752),
N-[[6-[2-(1-piperidil)fenoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2750),
N-[[6-(2-metil-1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2759),
N-[[6-[ciklopropilmetil(propil)amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2734),
N-[[6-[(2,5-dimetoksifenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2733),
N-[(6-phenetiloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2732),
N-[[6-(2,3-dihlorofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2731),
N-[[6-(3-hloro-5-fluoro-fenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2730),
N-[[6-[(2-hlorofenil)metil-metil-amino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2756),
N-[(6-chroman-4-iloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2749),
N-[[6-[3-(trifluorometil)fenoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2729),
N-[[6-[(2-hloro-6-fluoro-fenil)metoksi]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2728),
6-terc-butil-N-[(6-izopentiloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2727),
N-[[6-(1,3-benzodioksol-5-ilmetoksi)-2-piridil]sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2725),
N-[[6-[(E)-but-2-enoksi]-2-piridil]sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2726),
6-terc-butil-N-[[6-[(4-metoksifenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2723),
N-[[6-[(3,4-dimetoksifenil)metilamino]-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2662), and
N-[[6-(3,5-dihlorofenoksi)-2-piridil]sulfonil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2663)
[002054] PREPARAT 107: N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-fenil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2445)
[002055] Korak 1: 2-Metoksipiridin-3-sulfonamid
[002056] 2-Hloropiridin-3-sulfonil hlorid (5.00 g, 23.6 mmol) je rastvoren u amonijaku u metanolu (16.8 mL 7 M, 117.9 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i rastvorena u natrijum metoksidu (24.9 mL 25 %mas./v, 115.1 mmol) i zagrevana do 60 °C u toku 2 dana. Reakciona smeša je uparena i ostatak je razdeljen između etil acetata i 1N HCl. Organska supstanca je odvojena, isprana sa rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen na koloni do silikagela eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanima da bi se dobio 2-metoksipiridin-3-sulfonamid (3.12 g, 70%) ESI-MS m/z izrač.188.02556, nađeno 189.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.23 minuta
[002057] Korak 2: 2,6-dihloro-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]piridin-3-karboksamid
[002058] Smeša 2,6-dihloropiridin-3-karboksilne kiseline (2.00 g, 10.4 mmol), tionil hlorida (7.45 g, 4.56 mL, 62.5 mmol), i DMF (0.1 mL) je mešana na 45 °C u toku 5 sati. Reakcija je koncentrovana pod sniženim pritiskom, rastvorena u dihlorometanu (5.30 mL) i polako dodata u rastvor 2-metoksipiridin-3-sulfonamida (1.96 g, 10.4 mmol) i trietilamina (3.16 g, 4.36 mL, 31.3 mmol) u dihlorometanu (5.30 mL) ohlađena u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je mešana u toku noći, zatim razblažena sa dihlorometanom i isprana sa 1 M HCl (20 mL x 1), voda (20 mL), osušena iznad natrijum sulfata, i uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (0-5 % metanol u dihlorometanu). Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu i isprana sa natrijum bikarbonatom (~ pH 5), organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2,6-dihloro-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]piridin-3-karboksamid (3.50 g, 93%) ESI-MS m/z izrač. 360.9691, nađeno 362.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.46 minuta.
[002059] Korak 3: 2,6-dihloro-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid
[002060] Smeša 2,6-dihloro-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]piridin-3-karboksamida (0.76 g, 2.10 mmol) i HCl (5.25 mL 4 M u dioksanu, 21.0 mmol) u dioksanu (5 mL) je mešana na 90 °C u toku 90 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2,6-dihloro-N-((2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)sulfonil)nikotinamid (0.72 g, 99%) kao tamna čvrsta supstanca.
[002061] Korak 4: 6-hloro-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002062] U 2,6-dihloro-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (HCl so) (4.04 g, 10.5 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (HCl so) (2.36 g, 15.8 mmol), i K2CO3(7.26 g, 52.5 mmol) je dodat DMSO (8.86 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 120 °C u toku 24 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i proceđen je zaostali kalijum karbonat . Organska supstanca je isprana sa 0.1 M vodenim HCl (150 mL). pH vodenog sloja je doveden na 5 dodavanjem vodene HCl, i zatim je ispran sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-hloro-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (4.15 g, 94%).
[002063] Korak 5: N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-fenil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2445)
[002064] 6-hloro-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (30.0 mg, 0.07 mmol), fenilboronska kiselina (10.3 mg, 0.08 mmol), [1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)-2H-imidazol-2-il]-dihloro-(3-hloro-1-piridil)paladijum (4.80 mg, 0.01 mmol), i 2M K2CO3(177 uL, 0.35 mmol) su spojeni u DMF (1.0 mL) i zagrejani na 120 °C u toku 16 h. Reakciona smeša je proceđena i prečišćena sa LC/MS korišćenjem gradijenta 10-99% acetonitrila u 5 mM vod HCl da bi se dobio N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-fenil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2445). ESI-MS m/z 467.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.13 minuta; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 12.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (dt, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m , 1H), 1.89 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.45 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
[002065] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
6-(m-tolil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2424), 6-(2-hidroksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2480),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1799), N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-(p-tolil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2438),
6-(3-metoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1927), N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-6-[2-(trifluorometoksi)fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2514),
6-[3-(hidroksimetil)fenil]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1997),
6-(4-metoksifenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2080),
N-(benzensulfonil)-6-(6-metoksi-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2411),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-hidroksifenil)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1885),
N-(benzensulfonil)-6-(2-hidroksi-3-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2133),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(4-hidroksifenil)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1750),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(2-hidroksifenil)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1836),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(4-metoksifenil)sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1876),
N-(benzensulfonil)-6-fenil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2092), N-(benzensulfonil)-2-[(3S)-2,2-dideuterio-3,5,5-trimetil-pirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2560),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-etoksi-3-metil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1860),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[1-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1740),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(1H-indol-5-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2125),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2021),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(1H-indol-4-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2478),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1923),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[2-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2416),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksi-6-fluoro-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2103),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksi-5-fluoro-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2071),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-metil-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2363),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(1-metilindol-5-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2352),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2668),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2,5-difluoro-4-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2388),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-hidroksi-2-naftil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2468),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2614),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-metoksi-5-metil-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2086),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-piridilsulfonil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2377),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(2-piridilsulfonil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1832),
6-(3,5-dimetilfenil)-N-[(6-izopentiloksi-2-piridil)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2707) i
2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 307).
[002066] PREPARAT 108: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2191)
[002067] Korak 1: 1-(3-hidroksipirazol-1-il)etanon
[002068] 1H-pirazol-5-ol (1.02 g, 12.1 mmol) i piridin (5.0 mL, 61.8 mmol) su mešani na 95°C i dodat je rastvor acetanhidrida (1.24 g, 1.14 mL, 12.1 mmol) u piridinu (2.0 mL, 24.7 mmol) u kapima u toku perioda od 3 minuta. Reakciona smeša je zatim mešana na 95°C u toku dodatnih 1.5 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom o čvrsti ostatak je triturisan sa dietiletrom(30 mL), proceđen, ispran sa dietiletrom i osušen pod visokim vakuumom da bi se dobio 1-(3-hidroksipirazol-1-il)etanon (1.34 g, 88%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.126.04293, nađeno 127.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.3 minuta; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
[002069] Korak 2: 1-(3-izobutoksipirazol-1-il)etanon
[002070] U 1-(3-hidroksipirazol-1-il)etanon (1.25 g, 9.91 mmol), kalijum karbonat (2.06 g, 14.9 mmol) i anhidrovani DMF (10 mL) u atmosferi azota je dodat 1-bromo-2-metil-propan (1.49 g, 1.19 mL, 10.9 mmol). Reakcija je mešana na 80°C u toku 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 ml) i vodom (25 mL) i odvojene su dve faze . Vodena faza (pH = 9-10) je dalje ekstrahovana sa EtOAc (20 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i rastvarači su upareni. Dobijeno ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni od silikagela pomoću gradijenta EtOAc (0 do 30 %) u heksanima da bi se dobio 1-(3-izobutoksipirazol-1-il)etanon (1.24 g, 69%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z izrač. 182.10553, nađeno 183.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.35 minuta; 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[002071] Korak 3: 3-izobutoksi-1H-pirazol
[002072] 1-(3-izobutoksipirazol-1-il)etanon (1.24 g, 6.82 mmol) je tretiran sa MeOH (20 mL) i NaOH (1.14 mL 6 M, 6.82 mmol) (6N vodeni) na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen u EtOAc (25 mL) i rastvorom soli (20 ml) i odvojene su dve faze. Vodena faza je dalje ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL) i spojeni ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-izobutoksi-1H-pirazol (955 mg, 99%) kao blago obojeno viskozno ulje . ESI-MS m/z izrač.140.09496, nađeno 141.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.86 minuta; 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.25 (veoma široki s, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 6H).
[002073] Korak 4: terc-butil 2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksilat
[002074] NaH (64 mg, 1.6 mmol) (60 % uljana suspenzija) je dodat u 3-izobutoksi-1H-pirazol (224 mg, 1.60 mmol) u anhidrovanom DMF (2 mL). Reakciona smeša je mešana do prestanka razvijanja gasa. Tercbutil 2,6-dihloropiridin-3-karboksilat (330 mg, 1.33 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na 100°C pod azotom u toku 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i vodom rastvorom soli (40 mL) i dve faze su odvojene. Vodena faza je dalje ekstrahovanaa sa EtOAc (2 x 30 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela pomoću gradijenta AcOEt (0 do 20%) u heksanima da bi se dobio tercbutil 2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksilat (235 mg, 50%) kao beličasta čvrsta supstanca). ESI-MS m/z izrač. 351.13498, nađeno 352.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.34 minuta, 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[002075] Korak 5: 2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksilna kiselina
[002076] Terc-butil 2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksilat (203 mg, 0.57 mmol), DCM (2 mL) i TFA (615 µL, 7.98 mmol) su mešani na 40-45°C u toku 3 sata. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksilna kiselina (170 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.295.07236, nađeno 296.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.64 minuta; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[002077] Korak 6: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksamid
[002078] DMF (1.2 mL) je dodat u 2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksilnu kiselinu (128 mg, 0.43 mmol) i CDI (87 mg, 0.54 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 40°C pod azotom u toku 1 sata. 2-aminopiridin-3-sulfonamid (91 mg, 0.53 mmol) je rastvoren pod azotom u anhidrovanom DMF (1.2 mL) i NaH (21 mg, 0.53 mmol) (60% uljana suspenzija) je dodat i reakciona smeša je mešana pod azotom do prestanka razvijanja gasa i zatim je mešan na 40°C u toku 45 minuta. Dve reakcione smeše su spojene i mešane na sobnoj temperaturi u toku 1.5 ata. Voda i led su dodati, praćeno sa sirćetnom kiselinom (400 µL, 7.03 mmol). Dobijena čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom i osušena da bi se dobio N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksamid (189 mg, 97%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.450.0877, nađeno 451.4 (M+1)+; Retenciono vreme: 1.42 minuta.
[002079] Korak 7: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2191)
[002080] N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksamid (177 mg, 0.39 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (HCl salt) (237 mg, 1.58 mmol), K2CO3(327 mg, 2.37 mmol) i anhidrovani DMSO (550 µL) su zagrejani na 150°C u toku 6 sati u atmosferi azota . Reakciona smeša je zatim ohlađena i u kapima je dodata smeša koja se meša vode (40 mL) i sirćetne kiseline (400 µL, 7.034 mmol) . Dobijena žuta čvrsta supstanca je proceđena i isprana sa vodom. Čvrsta supstanca je rastvorena u dihlorometanu i organske faze su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni od silikagala korišćenjem gradijenta MeOH (0 do 10%) u DCM, praćeno prečišćavanjem sa preparativnom HPLC sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta MeCN u vodi (1 do 99% u toku 15 min) i HCl kao modifikatora da bi se dobio N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2191) (77 mg, 36%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.527.23145, nađeno 528.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.55 minuta; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (široki s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.13-2.01 (m , 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.74 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
[002081] PREPARAT 109: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1975)
[002082] Korak 1: 1-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]etanon
[002083] U suspenziju 1-(3-hidroksipirazol-1-il)etanon (1.21 g, 9.60 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) je dodat trifenil fosfin (2.78 g, 10.6 mmol) i 2,2-dimetilpropan-1-ol (846 mg, 9.60 mmol). Reakciona smeša je ohlađena u lednom kupatilu pod azotom. DIAD (2.1 mL, 10.7 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u toku 3 min. Reakciona smeša je zatim mešana pod azotom zagrevanjem do sobne temperature u toku noći. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (100 mL) i spojena organska faza je isprana sa vodenim zasićenim natrijum bikarbonatom (2 x 50 mL), rastvorom soli (50 mL) i osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela korišćenjem gradijenta etil acetata (0 do 30 %) u heksanima. da bi se dobio 1-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]etanon (967 mg, 51%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 196.12119, nađeno 197.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.62 minuta; 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
[002084] Korak 2: 3-(2,2-dimetilpropoksi)-1H-pirazol
[002085] 1-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]etanon (960 mg, 4.89 mmol), MeOH (15 mL) i NaOH (815 µL f 6 M, 4.89 mmol) (6N vodeni) su mešani na sobnoj temperaturi u toku 21 sat. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen u EtOAc (25 mL) i rastvorom soli (20 ml) i odvojene su dve faze. Vodena faza je dalje ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL) i spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-(2,2-dimetilpropoksi)-1H-pirazol (719 mg, 95%) kao beličasta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 154.11061, nađeno 155.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.13 minuta; 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.02 (s, 9H).
[002086] Korak 3: Terc-butil 2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]piridin-3-karboksilat
[002087] NaH (95 mg, 2.375 mmol) (60 % uljana suspenzija) (primećen blag egzoterm) je dodat u 3-(2,2-dimetilpropoksi)-1H-pirazol (363 mg, 2.35 mmol) u anhidrovanom DMF (3 mL) i reakciona smeša je mešana do prestanka razvijanja gasova. Terc-butil 2,6-dihloropiridin-3-karboksilat (530 mg, 2.14 mmol) je dodat u porcijama i reakciona smeša je mešana na 100°C pod azotom u toku 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (60 mL) i vodom rastvorom soli (60 mL) i odvojene su dve faze. Vodena faza je dalje ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen jromatografijom na koloni od silikagela korišćenjem gradijenta EtOAc (0 do 20% u toku 40 min) u heksanima da bi se dobio terc-butil 2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]piridin-3-karboksilat (497 mg, 64%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.
365.1506, nađeno 366.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.44 minuta.
[002088] Korak 4: 2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina
[002089] Terc-butil 2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]piridin-3-karboksilat (497 mg, 1.36 mmol), DCM (5 mL) i TFA (1.5 mL, 19.5 mmol) su mešani na 40°C u toku 4 sata. Isparljive supstance su uklonjene uparavanjem pod sniženim pritiskom da bi se dobila 2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina (413 mg, 98%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.309.088, nađeno 310.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.8 minuta; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).
[002090] Korak 5: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]piridin-3-karboksamid
[002091] DMF (1 mL) je dodat u 2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]piridin-3-karboksilnu kiselinu (105 mg, 0.34 mmol) i CDI (69 mg, 0.43 mmol) i reakciona smeša je mešana na 40°C pod azotom u toku 1 sata. U posebnoj fioli od 4 mL , 2-aminopiridin-3-sulfonamid (73 mg, 0.42mmol) je rastvoren pod azotom u anhidrovanom DMF (1 mL). NaH (22 mg, 0.55 mmol) (60% uljana suspenzija) je dodat i reakciona smeša je mešana pod azotom do prestaka razvijanja gasa, zatim je mešan na 40°C u toku jednog sata. Dve reakcione smeše su sakupljene i mešane na sobnoj temperaturi u toku 4 sata. Voda i led su dodati, praćeni sirćetnom kiselinom (400 µL, 7.034 mmol). Dobijena čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom i osušena da bi se dobio N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]piridin-3-karboksamid (150 mg, 95%) kao bela čvrsta supstanca. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja . ESI-MS m/z izrač. 464.10336, nađeno 465.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.5 minuta.
[002092] Korak 6: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1975)
[002093] N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]piridin-3-karboksamid (150 mg, 0.32 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (HCl salt) (195 mg, 1.30 mmol), K2CO3(274 mg, 1.98 mmol) i anhidrovani DMSO (480 µL) su mešani na 150°C u toku 7.5 sati u atmosferi azota. Reakciona smeša je sipana u smešu vode (25 mL) i sirćetne kiseline (400 µL, 7.034 mmol) i dobijena žuta čvrsta supstanca je odvojena ceđenjem . Vlažna čvrsta supstanca je rastvorena u DCM, organska faza je osušena iznad natrijum sulfata i rastvarači su upareni da bi se dobilo sirovo staklo, koje je prečišćeno hromatografijom na koloni od silikagela pomoću gradijenta MeOH (0 do 10%) u DCM. Uparavanjem rastvarača je dobijena beličasta čvrsta supstanca koja je rastvorena u MeOH (3 mL) i prečišćena sa preparativnom HPLC sa reverznom fazom korišćenjem gradijenta MeCN u vodi (1 do 99% u toku 15 min) i HCl kao modifikatora (3 x 950 uL injekcije) da bi se dobio N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1975) (75 mg, 42%) kao tamna čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.541.24713, nađeno 542.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.65 minuta; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.69 (široki s, 2H), 6.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.45 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.12 (br s, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.74 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
[002094] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutilpirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2036),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[4-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2406),
6-(3-izopropoksipirazol-1-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2360),
N-(benzensulfonil)-6-(4-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1912),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-etoksi-4-metil-pirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2248),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2-etoksietoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1742),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[4-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2603),
6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2578),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(4-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1895),
6-(3-izobutoksi-4-metil-pirazol-1-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1743),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izopropoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1844),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-[(2S)-2-metilbutoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2458),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-sek-butoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1970),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(3-hidroksi-2-metil-propoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2192),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-izopropoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1709),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksi-4-metil-pirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1758),
N-ciklopropilsulfonil-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2554),
6-(4-izobutoksipirazol-1-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1760),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksi-5-metil-pirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2238),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-[2-(2-etoksietoksi)etoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2326),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-(6-metil-8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2604) (Izomer 1) (Jedinjenje 2481) (Izomer 2) (Jedinjenje 2194) (Izomer 3) (Jedinjenje 2615) (Izomer 4),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-[2,3,3,3-tetradeuterio-2-(trideuteriometil)propoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1887),
6-(3-etoksi-4-metil-pirazol-1-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1856),
6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1896),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1952),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-[3,3,3-trideuterio-2,2-bis(trideuteriometil)propoksi]pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2703),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(1-metilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2704),
N-(benzensulfonil)-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1114),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-ciklopropilpirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2701),
N-ciklopropilsulfonil-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-fenilpirazol-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2676),
N-ciklopropilsulfonil-6-(3-fenilpirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2674),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-fenilpirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2702),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1732),
N-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2716),
N-ciklopropilsulfonil-6-[3-(2-piridil)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2718),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)-4-metil-pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2699),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(ciklobutilmetoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2694) and
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(ciklopropilmetoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2695).
[002095] PREPARAT 110: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-(6-metil-8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2604) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) i N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-(6-metil-8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2481) (Izomer 2, R ili S stereoizomer)
[002096] Stereoizomeri su odvojeni korišćenjem hromatografije superktitičnih fluida na ChiralPak AD-H (250 x 10 mm), 5μm koloni pomoću 30% metanola u CO2pri brzini protoka od 10.0 mL/min. Odvojeni enantiomeri su odvojeno koncentrovani, razblaženi sa etil acetatom (3 mL) i isprani sa 1N vodenom hlorovodoničnom kiselinom . Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i upareni do suvog da bi se dobilo čisto jedinjenje. SFC frakcija 1: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-(6-metil-8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2604) (Jedinjenje 2481) ESI-MS m/z izrač.
539.23145, nađeno 540.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.67 minuta . SFC frakcija 2: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3-izobutoksipirazol-1-il)-2-(6-metil-8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2604) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) (Jedinjenje 2481) (Izomer 2, R ili S stereoizomer) ESI-MS m/z izrač.539.23145, nađeno 540.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.67 minuta.
[002097] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[6-metil-8-azaspiro[3.4]oktan-8-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2358) (Izomer 1, R ili S stereoizomer), praćeno sa SFC hromatografijom na koloni pomoću ChiralPak AS-H (250 x 10 mm), 5μm, korišćenjem kao eluenta 38% MeOH (bez modifikatora) u CO2,
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[3-[(1-metilpropoksi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2594) (Izomer 2, R ili S stereoizomer) korišćenjem ChiralPak IA (250 x 4.6 mm), 5μm; Mobilna faza: 25 % MeOH:EtOH (50:50; 0.1% TFA) u CO2.
[002098] PREPARAT 111: 4-(2,2-dimetilpropoksi)-1H-pirazol
[002099] Korak 1: terc-butil 4-hidroksipirazol-1-karboksilat
[002100] U terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-1-karboksilatu (25 g, 85 mmol) u THF (170 mL) na 0 °C je dodat natrijum hidroksid (85 mL 2 M, 170 mmol) zatim sa hidrogen peroksidom (19.27 mL 30 %mas./v, 170.0 mmol) i reakciona smeša je mešana na 0 °C u toku 10 min i RT za 45 min. Reakciona smeša je ohlađena do 0 °C i razblažena sa DCM i 2 M HCl je dodat dok nije postignut pH 2. Organska supstanca je odvojena, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil 4-hidroksipirazol-1-karboksilat (15 g 100%) kao žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač 184.19 , nađeno 185.0 (M+1)<+>; LCMS retenciono vreme (3 min ciklus) 0.63 min.
[002101] Korak 2: 4-(2,2-dimetilpropoksi)-1H-pirazol
[002102] U terc-butil 4-hidroksipirazol-1-karboksilatu (1000 mg, 5.429 mmol) i Ph3P (2.136 g, 8.144 mmol) u THF (2.500 mL) dodat je 2,2-dimetilpropan-1-ol (717.9 mg, 8.144 mmol) na 0 °C. U reakcionu smešu je dodat DIAD (1.647 g, 1.578 mL, 8.144 mmol) u THF (2 mL). Reakciona smeša je mešana na 60 °C u toku 16h, zatim ohlađena i razblažena sa DCM i isprana sa 6 M HCl rastvorom. Organska supstanca je odvojena , osušena i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela pomoću 5-100% EA-heksana praćeno sa 5-40% EA-DCM da bi se dobio terc-butil 4-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-karboksilat (435.5 mg) ESI-MS m/z izrač. 254.16 , nađeno 255.4 (M+1)<+>; LCMS retenciono vreme (3 min ciklus) = 1.82 min; 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.57 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.00 (s, 9H). U terc-butil 4-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-karboksilat (435.5 mg, 1.712 mmol) u DCM (0.2 mL) je dodat 4M HCl-dioksan(2 mL). Posle 5h na ST, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan sa dietil etrom da bi se dobio 4-(2,2-dimetilpropoksi)-1H-pirazol (HCl so) (210 mg, 20%) ESI-MS m/z izrač. 154.11 , nađeno 155.4 (M+1)<+;>LCMS retenciono vreme(3 min ciklus) 1.13 min.
[002103] PREPARAT 112: 3-izobutoksi-4-metil-1H-pirazol
[002104] Korak 1: 1-(3-hidroksi-4-metil-pirazol-1-il)etanon
[002105] 4-metil-1H-pirazol- L, 49.5 mmol) su zagrejani na 95°C. Rastvor acetanhidrida (1.0 g, 961.2 µL, 10.2 mmol) u piridinu (1.5 mL, 18.6 mmol) je dodat u kapima u periodu 2 minuta. Reakciona smeša je zatim mešana na 95°C u toku dodatna 2 sata. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i čvrsti ostatak je triturisan sa dietiletrom (30 mL), proceđen, ispran sa dietiletrom i osušen da bi se dobio 1-(3-hidroksi-4-metil-pirazol-1-il)etanon (1.2 g, 86%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 140.05858, nađeno 141.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme 0.39 minuta; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.92 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.88 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
[002106] Korak 2: 1-(3-izobutoksi-4-metil-pirazol-1-il)etanon
[002107] 1-Bromo-2-metil-propan (658 mg, 522 µL, 4.80 mmol) je dodat u 1-(3-hidroksi-4-metilpirazol-1-il)etanon (612 mg, 4.37 mmol), kalijum karbonat (905 mg, 6.55 mmol) i anhidrovani DMF (5 mL) u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku 2.5 sata, zatim razblažena sa EtOAc (50 ml) i vodom (25 mL) i odvojene su dve faze. Vodene faze (pH = 9-10) su dalje ekstrahovane sa EtOAc (20 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata i rastvarači su upareni da bi se dobilo sirovo ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni do silikagela korišćenjem gradijenta AcOEt (0 do 30 %) u heksanima da se dobije 1-(3-izobutoksi-4-metil-pirazol-1-il)etanon (726 mg, 85%) kao bezbojna tečnost. ESI-MS m/z izrač.
196.12119, nađeno 197.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.57 minuta; 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.82 (s, 1H), 4.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.10 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[002108] Korak 3: 3-izobutoksi-4-metil-1H-pirazol
[002109] 1-(3-izobutoksi-4-metil-pirazol-1-il)etanon (726 mg, 3.70 mmol) je tretiran sa MeOH (10 mL) i NaOH (617 μl 6M, 3.70 mmol) (6M vodeni) na sobnoj temperaturi utoku 2 sata. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je sakupljen u EtOAc (25 mL) i rastvorom soli (20 ml) i odvojene su dve faze. Vodena faza je dalje ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL) i spojeni ekstrakti su osušeni iznad natrijum sulfata. Posle uparavanja rastvarača, 3-izobutoksi-4-metil-1H-pirazol (564 mg, 99%) je izolovan kao blago obojeno viskozno ulje . ESI-MS m/z izrač.154.11061, nađeno 155.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.17 minuta; 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.83 (široki s, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 3.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.95 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[002110] Sledeća jedinjenja mogu biti pripremljena pomoću ovde opisanih postupaka :
3-(2-etoksietoksi)-1H-pirazol,
(S)-3-(2-metilbutoksi)-1H-pirazol,
3-(sek-butoksi)-1H-pirazol,
3-((1H-pirazol-5-il)oksi)-2-metilpropan-1-ol,
5-izopropoksi-1H-pirazol,
5-izobutoksi-3-metil-1H-pirazol,
3-(2-(2-etoksietoksi)etoksi)-1H-pirazol i
3-(2-(metil-d3)propoksi-2,3,3,3-d4)-1H-pirazol
[002111] PREPARAT 113: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3-fluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]benzamid (Jedinjenje 2634)
[002112] Korak 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-bromo-2,3-difluoro-benzamid
[002113] U 4-bromo-2,3-difluoro-benzojevu kiselinu (2.66 g, 11.2 mmol) u DMF (2.30 mL) dodat je na ST di(imidazol-1-il)metanon (2.73 g, 16.8 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 65 °C u toku 1 h. Odvojeno u 6-aminopiridin-2-sulfonamid (2.43 g, 14.0 mmol) u DMF (2 mL) dodat je natrijum hidrid (561 mg, 14.0 mmol) na 0 °C. i mešan u toku 10 min i RT u toku 1h. Reakciona smeša je ohlađena ponovo na 0 °C i CDI adukt je dodat i reakciona smeša je zagrevana na 65 °C u toku 1.5 h, zatim ohlađena do RT i razblažena sa etil acetatom i isprana sa rastvorom soli . Organska supstanca je odvojena, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koje je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa 0-100% etil acetat-heksanima da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-bromo-2,3-difluoro-benzamid (3.80 g, 986%). ESI-MS m/z izrač. 390.94 , nađeno 394.2 (M+4)<+>; LCMS retenciono vreme (3 min ciklus) 1.13 min.
[002114] Korak 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,3-difluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)benzamid
[002115] U smešu N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-bromo-2,3-difluoro-benzamida (1.3 g, 3.3 mmol) i (3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)boronske kiseline (1.1 g, 5.0 mmol) i K2CO3(1.4 g, 9.9 mmol) je dodat ciklopentil(difenil)fosfan; dihloropaladijum; gvožđe (243 mg, 0.33 mmol) i DMF (8.8 mL) i voda (2.2 mL) i reakciona smeša je mešana pod azotom na 100 °C u toku 16 h. Reakciona smeša je ohlađena, proceđena preko sloja Celita i filtrat je razblažen sa etil acetatom i rastvorom soli . Organska supstanca je odvojena, osušena i koncentrovana da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela pomoću 5-100% etil acetat-DCM kao eluenta da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,3-difluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)benzamid (356 mg, 22%).1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 1H), 6.73 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ESI-MS m/z izrač 479.11 , nađeno 480.2 (M+1)<+>; LCMS retenciono vreme (3 min ciklus) 1.78 min.
[002116] Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3-fluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]benzamid (Jedinjenje 2634)
[002117] U N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,3-difluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)benzamid (356 mg, 0.74 mmol) i K2CO3(277 mg, 2.00 mmol) u NMP (650 μl) dodat je (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (HCl so) (150 mg, 1.00 mmol) i reakciona smeša je mešana na 195 °C u toku 5 h, zatim ohlađena i proceđena i razblažena sa EtOAc i rastvorom soli . Organska supstanca je odvojena, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silikagela pomoću 0-15% MeOH-DCM da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3-fluoro-4-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]benzamid (Jedinjenje 2634) (42 mg, 2%) 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.69 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.62 – 6.51 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 19.3, 9.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.82 – 1.69 (m, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.74 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač 572.2 , nađeno 573.3 (M+1)<+>; LCMS retenciono vreme (3 min ciklus) 1.91 min.
[002118] PREPARAT 114: N-[(6-amino-5-hidroksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2331)
[002119] Korak 1: 6-bromo-2-nitro-piridin-3-ol
[002120] Rastvor fenil trimetil amonijum tribromida (8.45 g, 22.3 mmol) u THF (68 mL) je dodat u kapima u rastvor koji se meša 2-nitropiridin-3-oal (3.00 g, 21.4 mmol) i trietilamina (4.33 g, 5.97 mL, 42.8 mmol) u THF (91 mL) na -40 °C. Dodavanje je urađeno u toku perioda od 5 minuta i reakciona smeša je održavana na -40 °C u toku 1h.1N HCl i vod. Na2S2O3su dodati i vod. faza je ekstrahovana sa dihlorometanom. Spojena organska faza je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad MgSO4, proceđena i filtrat je uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hroamtografijom na koloni silikagela eluiranom sa 30 do 100% EtOAc/Heksani da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
[002121] Korak 2: 3-benziloksi-6-bromo-2-nitro-piridin
[002122] U rastvor 6-bromo-2-nitro-piridin-3-ola (5.04 g, 23.0 mmol) u DMF (40 mL) je dodat kalijum karbonat (6.36 g, 46.0 mmol) praćeno dodavanjem bromometilbenzena (4.13 g, 2.87 mL, 24.2 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C u toku noći, zatim razdeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (3x), rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je suspendovan u heksanu, sakupljen ceđenjem i osušen na vazduhu da bi se dobio 3-benziloksi-6-bromo-2-nitro-piridin (6.22 g, 87%) kao žuta čvrsta supstanca.
[002123] Korak 3: metil 3-[(5-benziloksi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoat
[002124] Smeša 3-benziloksi-6-bromo-2-nitro-piridina (6.21 g, 20.1 mmol) i (3-metoksi-3-oksopropil)sulfiniloksinatrijuma (3.50 g, 20.1 mmol) u DMSO (50 mL) je prečišćena sa azotom u toku 2 minuta. Jodobakar (7.66 g, 40.2 mmol) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u toku 24 h, zatim je razdeljena između EtOAc i zas. NH4Cl. Dobijeni talog je uklonjen ceđenjem i ispran sa EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (3x), rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela (40-60% EtOAc-Heks) da bi se dobio metil 3-[(5-benziloksi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoat (2.50 g, 33%) kao braon čvrsta supstanca.
[002125] Korak 4: 5-benziloksi-6-nitro-piridin-2-sulfinat
[002126] THF (1 mL) je dodat u suspenziju metil 3-[(5-benziloksi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]propanoata (76 mg, 0.2 mmol) u MeOH (2 mL). Natrijum metoksid (400 µL 0.5 M, 0.2 mmol) (u MeOH) je dodat u kapima. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta, zatim uparena pod sniženim pritiskom da se obezbedi svetlo braon čvrsta supstanca . Sirovi materijal je korišćen direktno u sledećem kroaku bez daljeg prečišćavanja .
[002127] Korak 5: 5-benziloksi-6-nitro-piridin-2-sulfonamid
[002128] U rastvor amino hidrogen sulfata (3.68 g, 32.5 mmol) i natrijum acetata (5.32 g, 65.0 mmol) u vodi (40 mL) dodat je 5-benziloksi-6-nitro-piridin-2-sulfinat (natrijum salt) (2.06 g, 6.5 mmol) u MeOH (25 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći, zatim razdeljena između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4,proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se dobije 5-benziloksi-6-nitro-piridin-2-sulfonamid (1.10 g, 55%) kao sirovi materijal. Sirovi materijal (svetlo žuta čvrsta supstanca) je korišćena direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja .
[002129] Korak 6: N-[(5-benziloksi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid
[002130] U smešu 5-benziloksi-6-nitro-piridin-2-sulfonamida (155 mg, 0.50 mmol), 2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilna kiselina (248 mg, 0.60 mmol) i HATU (228 mg, 0.60 mmol) u DMF (10 mL) je dodat kalijum karbonat (207 mg, 1.50 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C u toku 7 h, razdeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (3x), rastvorom soli, osušeni iznad MgSO4, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (20-40% EtOAc-Heks) da se dobije N-[(5-benziloksi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (220 mg, 63%) kao žuta čvrsta supstanca.
[002131] Korak 7: N-[(6-amino-5-benziloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1762)
[002132] U rastvor N-[(5-benziloksi-6-nitro-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamida (215 mg, 0.31 mmol) u dioksanu (4 mL) i etanolu (2 mL) dodat je Fe (171 mg, 3.07 mmol) i HCl (511 µL 6 M, 3.07 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 65 °C u toku 30 min. Gvožđe je uklonjeno i talog je sakupljen pomoću ceđenja . Filtrat je koncentrovan do suvog, rastvoren u DMSO, proceđen i prečišćen sa preparativnim HPLC da bi se dobio N-[(6-amino-5-benziloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1762) (25 mg, 12%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 7.04 (m, 5H), 6.83 (dt, J = 10.9, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.98 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač. 670.22614, nađeno 670.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.6 minuta.
[002133] Korak 8: N-[(6-amino-5-hidroksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2331)
[002134] U suspenziju N-[(6-amino-5-benziloksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamida (Jedinjenje 1762) (21 mg, 0.03 mmol) u MeOH (20 mL) je dodat EtOAc (1 mL). Rastvor je prečišćen sa azotom u toku 2 min. Pd (3. mg, 0.003 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi u toku noći. Pd katalizator je uklonjen pomoću ceđenja. Filtrat je koncentrovan do suvog. Ostatak je ponovo rastvoren u DMSO i prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobio N-[(6-amino-5-hidroksi-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2331) (5.0 mg, 24%). ESI-MS m/z izrač. 580.1792, nađeno 580.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.15 minuta.
[002135] PREPARAT 115: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-4-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]pirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje 2121)
[002136] Korak 1: 2,4-dihloro-N-((6-nitropiridin-2-il)sulfonil)pirimidin-5-karboksamid
[002137] Rastvor 2,4-dihloropirimidin-5-karboksilne kiseline (4.56 g, 23.8 mmol) u tionilhloridu (30 mL) je refluktovan 1 sat, i uparen da se ukloni tionilhlorid. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (50 mL), i 6-nitropiridin-2-sulfonamid (5.14 g, 23.7 mmol) je pažljivo dodat a zatim trimetilamin (10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa 30-100% etil acetata u heksanima, da bi se dobio željeni proizvod (9.1 g, 100%).
[002138] Korak 2: N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-2,4-dihloropirimidin-5-karboksamid
[002139] Smeša 2,4-dihloro-N-((6-nitropiridin-2-il)sulfonil)pirimidin-5-karboksamida (1.7 g, 4.5 mmol, 1.0 ekv) i gvožđa (2.6 g, 47 mmol, 10 ekv) u HCl (1.9 mL 23 mmol, 5.1 ekv), etanola (6 mL), tetrahidrofurana (6 mL), i vode (0.90 mL) je zagrevana na 60 °C u toku 1 sata. Reakciona smeša je proceđena preko celita i isprana sa metanolom i etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje (1.7 g, 100%) LC-MS: (M+H)<+>= 348.0.
[002140] Korak 3: (S)-N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-2-hloro-4-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid
[002141] Smeša N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-2,4-dihloropirimidin-5-karboksamida (0.60 g, 1.7 mmol, 1.0 ekv), (S)-2,2,4-trimetilpirolidin hidrohlorida (0.26 g, 1.8 mmol, 1.0 ekv), i kalijum karbonata (0.96 g, 7.0 mmol, 4.0 ekv) u 4.0 mL dimetilsulfoksida je zagrejana u zatvorenoj fioli na 125 °C u toku 20 sati. Reakciona smeša je prečišćena hormatografijom na silikagelu , i eluiranjem sa a gradijentom 0-80% metanola u etil acetatu da bi se dobio (S)-N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-2-hloro-4-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)pirimidin-5-karboksamid kao braon čvrsta supstanca (0.22 g, 30% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): δ 8.04 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.25 (s, br, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm. LC-MS: (M+H)<+>= 424.9.
[002142] Korak 4: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-4-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]pirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje 2121)
[002143] U N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-4-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]pirimidin-5-karboksamida (70 mg, 0.1647 mmol), ciklopentil(difenil)fosfan; dihloropaladijum; gvožđe (12.05 mg, 0.01647 mmol), i dioksan (840.0 µL) dodata je (3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)boronska kiselina (69.84 mg, 0.3294 mmol), praćeno sa natrijum karbonatom (247.0 µL 2 M, 0.4941 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša je ozračena na 120°C u mikrotalasima u toku 1 sata. Reakciona smeša je proceđena i zatim prečišćena preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom pomoću C18 kolone i HPLC-MS postupka 10-99 A1B1 (Acetonitril-Voda 5 mmolar HCl, 30 min postupak) da bi se dobila tamna čvrsta supstanca , N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-4-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]pirimidin-5-karboksamid (Jedinjenje 2121) (14 mg, 15%) ESI-MS m/z izrač.556.2268, nađeno 557.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.71 minuta. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 7.73 (s, 3H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.69 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 23.9 Hz, 6H), 1.50 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
[002144] PREPARAT 116: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dimetil-3-tetrahidropiran-4-il-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2425) (Jedinjenje 2266) (racemska smeša)
[002145] U mikrotalasnu fiolu od 5 mL spojeni su N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-hloropiridin-3-karboksamid (85 mg, 0.2305 mmol) i fluorocezijum (175.0 mg, 42.53 µL, 1.152 mmol) u DMSO (510.0 µL) praćeno sa K2CO3(318.6 mg, 2.305 mmol) i 2,2-dimetil-3-tetrahidropiran-4-il-pirolidinom (169.0 mg, 0.9220 mmol). Fiola je zatvorena i zagrevana do 150°C u uljanom kupatilu do 16 sati. Dodatni fluorocezijum (175.0 mg, 42.53 µL, 1.152 mmol), K2CO3(318.6 mg, 2.305 mmol) i 2,2-dimetil-3-tetrahidropiran-4-il-pirolidin (169.0 mg, 0.9220 mmol) je dodat i zagrevan do 165°C u toku dodatnih 16 sati. Reakciona smeša je proceđena i zatim prečišćena direktno preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom pomoću C18 kolone i HPLC-MS postupak 10-99% acetonitril-voda 5 mmolar HCl da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-tercbutil-2-(2,2-dimetil-3-tetrahidropiran-4-il-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2425) (Jedinjenje 2266) (80 mg, 66%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca, ESI-MS m/z izrač. 515.25665, nađeno 516.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.31 minuta.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.3, 0.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.59 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.84 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.07 (s, 4H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 30.6, 10.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 10H). Stereoizomeri su odvojeni korišćenjem hromatografije superkritičnih fluida na ChiralPak AS-H (250 x 10 mm), 5μm koloni pomoću 12 % MeOH u CO2pri brzini protoka od 10.0 mL/min. Odvojeni enantiomeri su odvojeno koncentrovani do suvog da bi se dobilo čisto jedinjenje.
[002146] Sledeća jedinjenja mogu biti pripremljena na ovde opisani način :
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(3-ciklopropil-2,2-dimetil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2577) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) (Jedinjenje 2022) (Izomer 2, R ili S stereoizomer),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-[3-(ciklopropilmetil)-2,2-dimetil-pirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2242),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3-benzil-2,2-dimetil-pirolidin-1-il)-6-terc-butil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1852),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(3-ciklopropil-2,2-dimetil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2577) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) (Jedinjenje 2022) (Izomer 2, R ili S stereoizomer),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dimetil-3-tetrahidropiran-4-il-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2425) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) (Jedinjenje 2266) (Izomer 2, R ili S stereoizomer),
6-terc-butil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1765)
[002147] PREPARAT 117: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(2-ciklopentil-1,2-dihidroksietil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Izomer 1, R ili S stereoizomer) i N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(2-ciklopentil-1,2-dihidroksietil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Izomer 2, R ili S stereoizomer)
[002148] U rastvor N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-ciklopentilvinil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamida (Jedinjenje 1633) (8 mg, 0.01 mmol) u acetonu (1.0 mL) i vodi (0.5 mL), dodati su 4-metilmorfolin N-oksid (16 mg, 0.14 mmol) i osmijum tetroksid (15 µL 2.5 %mas./v, 0.001 mmol), tim redom, i reakciona smeša je mešana pod vazduhom na temperaturi okoline. Posle 2 h, reakciona smeša je postala bistar rastvor, i koncentrovana je do svetlo žute paste. Pasta je rastvorena u DMSO (1 mL) i prečišćena je sa postupkom HPLC sa reverznom fazom-MS da bi se dobila dva diastereoizomerna diola kao bele čvrste supstace . Izomer 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(2-ciklopentil-1,2-dihidroksi-etil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (HCl salt) (2 mg, 23%) ESI-MS m/z izrač.573.29846, nađeno 574.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.51 minuta; Izomer 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(2-ciklopentil-1,2-dihidroksi-etil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (HCl salt) (4 mg, 47%) ESI-MS m/z izrač.573.29846, nađeno 574.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.55 minuta
[002149] Sledeća jedinjenja mogu biti pripremljena na način kako je ovde opisano:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(2-ciklopentil-1,2-dihidroksietil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2661) (Izomer 1),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(1,2-dihidroksi-3,3-dimetilbutil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2069) (Izomer 2),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(2-cikloheksil-1,2-dihidroksietil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (izomer 1),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-(2-cikloheksil-1,2-dihidroksietil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (izomer 2),
[002150] PREPARAT 118: 6-metoksi-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2419)
[002151] Korak 1: 2-hloro-6-metoksi-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]hinolin-3-karboksamid
[002152] 2-Hlorohinolin-3-karboksilna kiselina (62 mg, 0.3 mmol) i CDI (73 mg, 0.5mmol) su spojeni u DMF (2 mL) i mešani na 40 °C u toku 2 sata. U odvojenim fiolama, NaH (15 mg, 0.4 mmol) je dodat u 2-metoksipiridin-3-sulfonamid (71 mg, 0.4 mmol) u DMF (1 mL). Rastvori su spojeni i mešani u toku noći na temperaturi okolone. Reakciona smeša je sakupljena sa EtOAc i isprana sa HCl (1 N, 1 × 5 mL). Vodeni sloj je ponovo ispran sa EtOAc (2 x 10 mL), spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (1× 10 mL) i osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Čvrsta supstanca je rastvorena u 1,4-dioksanu (2 mL) sa 4M HCl (750 uL, 4.0 mmol) i zagrevana do 90 °C u toku 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca, koja je triturisana sa etil acetatom da bi se dobio željeno jedinjenje (89 mg, 79%). ESI-MS m/z 394.2 (M+1)<+>, retenciono vreme 0.39 minuta.
[002153] Korak 2: 6-metoksi-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2419) (Jedinjenje 2405)
[002154] 2-Hloro-N-metilsulfonil-hinolin-3-karboksamid (40 mg, 0.1 mmol), kalijum karbonat (69 mg, 0.5 mmol), i (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (HCl so) (30 mg, 0.2 mmol) je suspendovan u DMSO (1 mL). Reakcija je zagrevana na 120 °C u toku 2 dana, zatim ohlađena , razblažena sa DMSO-metanolom, proceđena, i zatim prečišćena pomoću postupka HPLC sa reverznom fazom -MS pomoću ciklusa dvojnog gradijenta od 1-99% mobilna faza B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM TFA), mobilna faza B = acetonitril) da bi se dobilo željeno jedinjenje (8 mg, 17%). ESI-MS m/z 471.3 (M+1)<+>, retenciono vreme 1.19 minuta.
[002155] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka: 6-metil-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2471),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-7-metil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2519),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-metoksi-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2196),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-metil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2548),
N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2405),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2265) and N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfonil]-7-metil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]hinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 1859)
[002156] PREPARAT 119: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fluoro-6-izopropoksi-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2230)
[002157] Korak 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,6-dihloro-5-fluoro-piridin-3-karboksamid
[002158] 2,6-Dihloro-5-fluoro-piridin-3-karboksilna kiselina (5.0 g, 23.8 mmol), CDI (6.8 g, 41.9 mmol) i DMF (30 mL) su mešani na 60°C u toku 50 min. U posebnom balonu, 6-aminopiridin-2-sulfonamid (5.2 g, 29.8 mmol), NaH (1.2 g, 29.8 mmol), i DMF (25 mL). Reakciona smeša je mešana na 60°C u toku 1 sata. Sadržaj sa 6-aminopiridin-2-sulfonamidom je dodat u kapima u aktiviranu kiselinu na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u toku 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim smeštena u ledno kupatilo, razblažena sa vodom (300 mL), i podešen pH do 2. Dobijena suspenzija je intenzivno mešana u toku 30 min. Talog je proceđen, ispran sa vodom (50 ML x 3) i heksanima (50 mL x 3), i osušen in vacuo da se dobije N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,6-dihloro-5-fluoro-piridin-3-karboksamid (6.9 g, 79%).
[002159] Korak 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-5-fluoro-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid
[002160] U rastvor N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,6-dihloro-5-fluoro-piridin-3-karboksamida (1.0 g, 2.7 mmol) u DMSO (8 mL) dodat je 2,2,4-trimetilpirolidin (HCl so) (820 mg, 5.5 mmol) i K2CO3(2.3 g, 16.4 mmol). Reakcija je mešana na 150°C u toku 16 sati. Reakciona smeša je proceđena prečišćena pomoću prep HPLC (1-99% ACN, 15 min, HCl modifikator) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-5-fluoro-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (HCl salt) (200 mg, 30%).
[002161] Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fluoro-6-izopropoksi-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2230)
[002162] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-5-fluoro-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3karboksamid (HCl so) (50 mg, 0.10 mmol), izopropanol (31mg, 40 µL, 0.52 mmol), NaH (10 mg, 0.24 mmol), i DMSO (1mL). Reakciona smeša je mešana na 150°C u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim proceđena i prečišćena pomoću prep. HPLC (1-99% ACN, 15min, HCL modifikator) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fluoro-6-izopropoksi-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2230) (HCl salt) (13 mg, 23%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.3, 0.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.26 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.33 (p, J = 1.8 Hz, 0H), 2.20 (s, 1H), 1.84 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.43 -1.30 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač.465.1846, nađeno 466.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.38 minuta.
[002163] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1-ciklopropiletoksi)-5-fluoro-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2373) i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(1,2-dimetilpropoksi)-5-fluoro-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1810)
[002164] PREPARAT 120: N-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(ptolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2276)
[002165] Korak 1: 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilna kiselina
[002166] 2,6-Dihloropiridin-3-karboksilna kiselina (1.000 g, 4.861 mmol) u IPA (30 mL), K2CO3(6.075 mL 2 M, 12.15 mmol) i dihloropaladijum; dodat je trifenilfosfan (341.2 mg, 0.4861 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80 ºC u atmosferi azota i dodata je (3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)boronske kiseline (1.082 g, 5.104 mmol) u IPA (30 mL) polako u toku 1 sata. Reakciona smeša je zagrevana u toku još 4 h. Reakciona smeša je ohlađena, dodat je 6 M HCl (2 mL) i zatim je podešen pH do 2-3 uz dodatnu 6 M HCl. Sakupljena je organska faza, osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa reverznom fazom korišćenjem 10-80% ACN u vodi (sa TFA modifikatorom) da bi se dobilo željeno jedinjenje. ESI-MS m/z 324.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.0 minuta.
[002167] Korak 2: 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(p-tolil)piridin-3-karboksilna kiselina
[002168] Smeša 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilne kiseline (324 mg, 1.00 mmol), p-tolilboronske kiseline (272 mg, 2.00 mmol), K2CO3(415 mg, 3.00 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (116 mg, 0.10 mmol) u DMF (10 mL) je degasirana u struju azota i mešana na 120 °C u toku 16 sati. Još jedan alikvot tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (116 mg, 0.10 mmol) je dodat, i reakciona smeša je mešana na 150 °C u toku 17 sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, podešena na pH 5 sa 1 M HCl, i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu pomoću 0-5% metanola u dihlorometanu kao eluentu da bi se dobila 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(ptolil)piridin-3-karboksilna kiselina (314 mg, 83%).
[002169] Korak 3: N-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(ptolil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2276)
[002170] Rastvor 6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)-2-(p-tolil)nikotinske kiseline (38 mg, 0.1 mmol) i N-(oksometilen)sulfamoil hlorida (17 mg, 10 µL, 0.1 mmol) u dihlorometanu (1 mL) je mešan u toku jednog sata, zatim su dodati terc-butil N-[(3R)-pirolidin-3-il]karbamat (28 mg, 0.2 mmol) i trietilamin (15 mg, 21 µL, 0.2 mmol) . Posle 17 sati, dodat je HCl (200 µL 4 M, 0.8 mmol) (u dioksanu) , i reakciona smeša je mešana u toku dva sata.Reakciona smeša je proceđena i prečišćena korišćenjem postupka HPLC sa reverznom fazom-MS pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) i cikusa dvojenog gradijenta od 1-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl), mobilna faza B = CH3CN. Brzina protoka = 50 mL/min, i temepratura kolone = 25 °C) da bi se dobilo željeno jedinjenje. ESI-MS m/z 527.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.62 minuta.
[002171] PREPARAT 121: N-[(2-acetamido-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1976)
[002172] N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (80 mg, 0.1525 mmol) u piridinu (800 µL, 9.891 mmol) je tretiran sa ancetanhidroidom (400 µL, 4.239 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi u toku noći. Proizvod je izolovan sa prep. HPLC da bi se dobio N-[(2-acetamido-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1976) (HCl so) (20 mg, 21%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.31 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (dt, J = 16.2, 7.6 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač. 566.23114, nađeno 567.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.19 minuta.
[002173] PREPARAT 122: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2256)
[002174] Korak 1: 2-hloro-6-(6-fluoro-4-metil-2-piridil)piridin-3-karboksilna kiselina
[002175] 2,6-Dihloronikotinska kiselina (661 mg, 3.44 mmol), (6-fluoro-4-metil-2-piridil)boronske kiseline (560 mg, 3.62 mmol), K2CO3(4.13 mL 2 M, 8.26 mmol) u IPA (20 mL) je dodat Pd(PPh3)2Cl2(48.3 mg, 0.07 mmol). Reakciona smeša je smeštena u atmosferi azota i zagrevana do 80 ºC u toku 10 h. Reakciona smeša je proceđena, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i sirova smeša je prečišćena hromatografijom na koloni sa reverznom fazom pomoću 10-80% acetonitrila u vodi (TFA modifikator) da bi se dobilo željeno jedinjenje. ESI-MS m/z 267.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.82 minuta.
[002176] Korak 2: 2-hloro-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)piridin-3-karboksilna kiselina
[002177] 2-hloro-6-(6-fluoro-4-metil-2-piridil)piridin-3-karboksilna kiselina (4.2 g, 15 mmol) je rastvorena u rastvoru natrijum etoksida (25 mL 21 %mas./v, 79 mmol) u etanolu Reakciona smeša je zagrevana do 75 °C i mešana u toku 3 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL) i isprana sa vodom (1× 75 mL) sa nešto rastvora soli (20 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (1× 75 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobila narandžasta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u EtOAc (75 mL) i vodenom NaOH rastvoru (1 M, 75 mL). Vodeni sloj je izolovan i zakišeljen do pH 2, ekstrahovan sa EtOAc (2× 75 mL). Krajnji organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena sa hromatografijom na koloni od silikagela , pomoću 0-10% MeOH/DCM kao eluentom da bi se dobila 2-hloro-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)piridin-3-karboksilna kiselina (1.17 g, 25%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 292.06146, nađeno 293.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.72 minuta.
[002178] Korak 3: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)piridin-3-karboksamid
[002179] 2-hloro-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)piridin-3-karboksilna kiselina (200 mg, 0.68 mg) je rastvorena u DMF (2.5 mL). CDI (123 mg, 0.75 mmol) je dodat, i reakciona smeša je omogućeno da se meša na 60 °C u toku 1 sat. U posebnom balonu, sulfonamid je rastvoren u DMF (600 µL), i NaH (34 mg, 0.85 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku 45 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša aktivirane karboksilne kiseline je zatim dodata u deprotonovani sulfonamid. Krajnja reakciona smeša je mešana na 60 °C u toku noći. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana sa vodom (1× 50 mL) i rastvorom soli (2× 75 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo željeno jedinjenje (297 mg, 97%). ESI-MS m/z 448.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta.
[002180] Korak 4: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2256)
[002181] 2-hloro-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-N-metilsulfonil-piridin-3-karboksamid (60 mg, 0.13 mmol) i (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (slobodna bazas, 45 mg, 0.4 mmol) su spojeni u DMSO (100 µL). Kalijum karbonat (55 mg, 0.4 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana u toku noći na 140 °C, a zatim na 165 °C u toku 3 sata. Reakciona smeša je pročišćena korišćenjem HPLC sa reverznom fazom pomoću kolone Luna C18 (2) (50 × 21.2 mm, 5 µm veličina čestica) i ciklusa dvostrukog gradijenta od 10-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = voda (de-jeonizovana, bez kiselog modifikatora), mobilna faza B = acetonitril) da bi se dobilo željeno jedinjenje. ESI-MS m/z 525.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.57 minuta.
[002182] PREPARAT 123: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[6-(dietilamino)-2-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1845)
[002183] Korak 1: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-fluoro-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002184] Smeša N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamida (0.12 g, 0.28 mmol), (6-fluoro-2-piridil)boronske kiseline (0.06 g, 0.42 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom (0.02 g, 0.02 mmol), i Na2CO3(0.09 g, 0.85 mmol) u DMF (2.2 mL) i vodi (566 µL) je degasiran pod strujom azota i mešan je na 100 °C u toku 20 sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silikagela pomoću 0-5% metanola u dihlorometanu kao eluentom da bi se dobio N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-fluoro-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (0.11 g, 80%) kao žuta čvrsta supstanca.
[002185] Korak 2: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[6-(dietilamino)-2-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1845)
[002186] Rastvor N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-fluoro-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamida (30 mg, 0.06 mmol) i dietilamina (1 mL, 9.67 mmol) je mešan u zatvorenom sudu na 120 °C u toku 17 sati, zatim na 150 °C u toku 22 sata. Dietilamin je uklonjen pod vakuumom , i ostatak je prečišćen pomoću postupka HPLC sa reverznom fazom-MS pomoću kolone Luna C18 (2) (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) i ciklusom dvostrukog gradijenta od 25-75% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilne faze A = H2O (5 mM HCl), mobilne faze B = CH3CN) da bi se dobilo željeno jedinjenje. ESI-MS m/z 483.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.88 minuta
[002187] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[6-(2,2-dimetilpropilamino)-2-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2500),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(dietilamino)-5-metil-2-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1907),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(izobutilamino)-5-metil-2-piridil]-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2362),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(dietilamino)-4-metil-2-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2002),
6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2487),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[2-(2-etoksietoksi)etoksi]-4-metil-2-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1696),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2-izopropoksietoksi)-4-metil-2-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1703),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2-etoksietoksi)-4-metil-2-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1700),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[izopropil(metil)amino]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2687),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(izopropilamino)-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2688)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[etil(metil)amino]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2689),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[2-etoksietil(metil)amino]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2685),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-[2-(2-etoksietoksi)etil-metil-amino]-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2684) i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[6-(2-etoksietilamino)-5-metil-3-piridil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2686).
[002188] PREPARAT 124: N-(benzensulfonil)-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2455)
[002189] N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)piridin-3-karboksamid (50 mg, 0.1 mmol) i 2,4,6-trimetil-fenol (45 mg, 0.3 mmol) su rastvoreni u DMSO (175 µL) i dioksanu (175 µL). Natrijum hidrid (13mg, 0.3 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana zračenjem mikrotalasima na150 °C u toku 20 minuta. Reakciona smeša je prečišćena pomoću postupka HPLC sa reverznom fazom pomoću Luna C18 (2) kolone (50 × 21.2 mm, 5 µm veličina čestica) i ciklusa dvojnog gradijenta od 10-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilne faze A = voda (de-jonizovana, bez kiselog modifikatora), mobilna faza B = acetonitril) da bi se dobio N-(benzensulfonil)-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2455). ESI-MS m/z 532.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.52 minuta.
[002190] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2511),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1795),
6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-N-(1H-pirazol-3-ilsulfonil)-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2301) and
6-(6-etoksi-4-metil-2-piridil)-N-[(2-okso-1H-piridin-3-il)sulfonil]-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1768).
[002191] PREPARAT 125: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1697)
[002192] Korak 1:N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2,6-dihloro-piridin-3-karboksamid
[002193] 2,6-dihloropiridin-3-karboksilna kiselina (1.5 g, 7.8 mmol) i CDI (1.9 g, 11.7 mmol) u DMF (17 mL) je mešan na 60 °C. U odvojenim fiolama, 2-aminopiridin-3-sulfonamid (1.7 g, 9.8 mmol) i NaH (0.4 g, 9.8 mmol) u DMF (8 mL) je mešan na temperaturi okoline. Dve reakcione smeše su spojene i mešane u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sakupljena sa EtOAc i isprana sa HCl (1 N, 1 × 25 mL) i vodeni sloj je ispran sa EtOAc (4 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (1× 15 mL) i osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca koja je pala je isprana sa etil acetatom i matična tečnost je koncentrovana, ostatak je ispran sa etil acetatom i heksanima da se dobije N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2,6-dihloro-piridin-3-karboksamid (2.5 g, 94%) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.12 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H).
[002194] Korak 2: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002195] DMSO (17 mL) je dodat u N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2,6-dihloro-piridin-3-karboksamid (2.1 g, 6.0 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (HCl so) (1.1 g, 7.3 mmol), i kalijum karbonat (3.3g, 24 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i mešana na 120°C u toku 2 dana. Reakciona smeša je dozvoljeno da se ohladi i zatim razblaži sa etil acetatom (40 mL) i vodom (60 mL). U vodeni sloj, dodat je vod. HCl do pH 7 i zatim ispran sa etil acetatom (5 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovane do pola zapremine i zatim isprani sa rastvorom soli i osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (2.5 g, 100%) kao žuti prah.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 2.19 -2.03 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 12.1, 5.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.74 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
[002196] Korak 3: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1699)
[002197] N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (32 mg, 0.08 mmol), 2-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (19 mg, 0.09 mmol), i 1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol; 3-hloropiridin; dihloropaladijum (3 mg, 0.005 mmol, 5 mol%) je rastvoren u EtOH (600 µL) i dodat je rastvor kalijum karbonata (150 μL, 2M) . Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u toku 16 sati u atmosferi azota . Reakciona smeša je ohlađena, proceđena i prečišćena pomoću LC/MS korišćenjem gradijenta 25-75% acetonitrila u 5 mM vod. HCl. Natrijum karbonat je dodat u sakupljene frakcije (pH 7-8) i rastvarači su uklonjeni do suvog da bi se dobilo željeno jedinjenje . ESI-MS m/z 472.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.18 minuta
[002198] Korak 4: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2351)
[002199] U N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1699) (37 mg, 0.08 mmol) u EtOH (3 mL), dodat je paladijum na ugljeniku (8 mg, 0.008 mmol, 10mas/mas%). Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika u toku 16 sati na temperaturi okoline. Reakciona smeša je proceđena i uparena do suvog, rastvorena u DMSO-metanolu i prečišćena pomoću postupka HPLC sa reverznom fazom-MS korišćenjem ciklusa sa dvostrukim gradijentom iz 1-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta. Mobilna faza A = H2O (5 mM TFA) Mobilna faza B = acetonitril daje N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2351). ESI-MS m/z 474.4(M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.15 minuta.
[002200] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(1,2-dimetilpropil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1911)
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(5,5-dimetil-2-okso-cikloheksil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1793)
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-norbornan-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2097)
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-4-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1850)
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-ciklopropiletil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2553)
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-hidroksi-5,5-dimetil-cikloheksil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2047)
N-(benzensulfonil)-6-tetrahidropiran-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1868)
N-(benzensulfonil)-6-izobutil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2246) N-(benzensulfonil)-6-tetrahidrofuran-3-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2277)
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-3-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2311)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-biciklo[2.2.1]hept-2-enil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2709)
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)cikloheksil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2077) (Izomer 1, c je ili trans stereoizomer)
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[4-(trifluorometil)cikloheksil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2432) (Izomer 2, c je ili trans stereoizomer).
[002201] PREPARAT 126: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2351) (Izomer 1, RS ili SS stereoizomer) i N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2351) (Izomer 2, RS ili SS stereoizomer)
Stereoizomeri su odvojeni korišćenjem hromatografije superkritičnih fluida na Phenomenex LUX-4 (250 x 10 mm), 5µm kolona pomoću 48 % EtOH/IPA (50/50) u CO2pri brzini protoka od 10.0 mL/min. Odvojeni enantiomeri su bili odvojeno koncentrovani do suvog da bi se dobilo čisto jedinjenje . SFC frakcija 1: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2351) ESI-MS m/z 474.4(M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.15 minuta. SFC Frakcija 2: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-tetrahidropiran-2-il-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2351) ESI-MS m/z 474.4(M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.15 minuta.
Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[2-tetrahidropiran-2-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2672) (Izomer 1, RS ili SS stereoizomer) i
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[2-tetrahidropiran-2-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2675) (Izomer 2, RS ili SS stereoizomer).
[002202] PREPARAT 127: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(3-ciklopropil-2,2-dimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2577) (Jedinjenje 2022) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) i N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(3-ciklopropil-2,2-dimetil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2577) (Jedinjenje 2022) (Izomer 2, R ili S stereoizomer)
[002203] Stereoizomeri su odvojeni korišćenem hromatografije sueprkritičnih fluida na ChiralPak AD-H (250 x 10 mm), 5μm koloni pomoću 22% EtOH/MeOH (90:10, 20 mM NH3) u CO2pri brzini protoka od 10.0 mL/min. Odvojeni enantiomeri su odvojeno koncentrovani, razblaženi sa etil acetatom (3 mL) i isprani sa 1N vodenom hlorovodoničnom kiselinom . Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i upareni do suvog da bi se dobilo čisto jedinjenja. SFC frakcija 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(3-ciklopropil-2,2-dimetil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2577) (Jedinjenje 2022) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.58 (m, 2H), 6.43 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.71 -0.58 (m, 1H), 0.56 - 0.46 (m, 1H), 0.46 - 0.33 (m, 1H), 0.24 (td, J = 9.2, 5.0 Hz, 1H), 0.12 - 0.01 (m, 1H) . SFC Frakcija 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(3-ciklopropil-2,2-dimetil-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2577) (Jedinjenje 2022) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.35 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77 - 6.56 (m, 2H), 6.42 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.66 (dd, J = 12.3, 10.5 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 20.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.17 - 1.05 (m, 1H), 0.73 - 0.63 (m, 1H), 0.58 -0.47 (m, 1H), 0.40 (dd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 0.24 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 0.07 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H).
[002204] PREPARAT 128: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dimetil-3-tetrahidropiran-4-il-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2425) (Jedinjenje 2266) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) i N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dimetil-3-tetrahidropiran-4-il-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2425) (Jedinjenje 2266) (Izomer 2, R ili S stereoizomer)
[002205] Stereoizomer su odvojeni pomoću hromatografije superkritričnih fluida na ChiralPak AD-H (250 x 10 mm), 5μm koloni pomoću 12% MeOH u CO2pri brzini protoka od 10.0 mL/min. Odvojeni enantiomeri su odvojeno koncentrovani, razblaženi sa etil acetatom (3 mL) i isprani sa 1N vodenom hlorovodoničnom kiselinom . Organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni, i upareni do suvog da bi se dobilo čisto jedinjenje. SFC frakcija 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dimetil-3tetrahidropiran-4-il-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2425) (Jedinjenje 2266) ESI-MS m/z izrač.
515.25665, nađeno 516.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.31 minuta. SFC frakcija 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-(2,2-dimetil-3-tetrahidropiran-4-il-pirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2425) (Jedinjenje 2266) ESI-MS m/z izrač.515.25665, nađeno 516.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.31 minuta .1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.48 (s, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.3, 0.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (td, J = 11.1, 3.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.18 (m, 2H), 2.84 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.07 (s, 4H), 1.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 30.6, 10.5 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 10H).
[002206] PREPARAT 129: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2532) (Izomer 1) (Jedinjenje 2178) (Izomer 2) (Jedinjenje 2062) (Izomer 3) (Jedinjenje 1863) (Izomer 4)
[002207] Korak 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid
[002208] 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilna kiselina (3.91 g, 9.66 mmol) je rastvorena u DMF (31mL) mešana je pod azotom i CDI (2.35 g, 14.5 mmol) je dodat u jednoj porciji . Reakciona smeša je zagrejana do 65 °C i zagrevan u toku 1 h. U međuvremenu u odvojenim sudovima , 6-aminopiridin-2-sulfonamid (2.09 g, 12.1 mmol) je suspendovan u DMF (15 mL) pod azotom i NaH (483 mg, 12.1 mmol) dodat u porcijama za ublažavanje razvijanja gasa reakcija je mešana u toku 1 h. Dve reakcije su sakupljene u jednoj porciji na 65 °C. Reakcija je mešana u toku 15 min i uparena. Reakciona smeša je sipana preko leda i zakišeljena (ph=4) dodavanjem 6M HCl. Dobijena smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (1 L). Organska supstanca je isprana sa rastvorom soli (2 x 500 mL), osušena iznad natrijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 0-100% etil acetata u heksanima da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (4.02 g, 887%) ESI-MS m/z izrač.478.08777, nađeno 479.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.7 minuta.
[002209] Korak2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2532) (Jedinjenje 2178) (Jedinjenje 2062) (Jedinjenje 1863)
[002210] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (100 mg, 0.21 mmol) i fluorocezijum (156 mg, 38.5 µL, 1.04 mmol) u DMSO (600 µL) a zatim K2CO3(289 mg, 2.09 mmol) i 3,4-dimetilpiperidin (118 mg, 1.04 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i zagrejana do 150°C u toku noći, a zatim 165°C u toku 6 sati. Reakciona smeša je proceđena i zatim prečišćena direktno sa HPLC sa reverznom fazom-MS korišćenjem 10-99% Acetonitril-Voda 5 mmolarna HCl kao eluenta da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2532) (Jedinjenje 2178) (Jedinjenje 2062) (Jedinjenje 1863) (86 mg, 74%), kao svetlo žuta čvrsta supstanca ESI-MS m/z izrač.555.23157, nađeno 556.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.0 minuta.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H [002211] Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2532) (Jedinjenje 2178) (Jedinjenje 2062) (Jedinjenje 1863) (Izomeri 1-4, RR, RS, SS, ili SR stereoizomer)
[002212] Stereoizomeri su odvojeni pomoću hromatografije superkritičnih fluida na ChiralCel OZ-H (250 x 10 mm), 5μm kolona pomoću 25% MeOH:EtOH 50:50 u CO2pri brzini protoka od 10.0 mL/min. Odvojeni enetiomeri su odvojeno koncentrovani da bi se dobio čisto jedinjenje. SFC Ffrkaicja 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2532) (Jedinjenje 2178) (Jedinjenje 2062) (Jedinjenje 1863) ESI-MS m/z izrač. 555.23157, nađeno 556.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.02 minuta. SFC Frakcija 2 (N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2532) (Jedinjenje 2178) (Jedinjenje 2062) (Jedinjenje 1863) ESI-MS m/z izrač.555.23157, nađeno 556.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.01 minuta. SFC Peak 3 N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(3,4-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2532) (Jedinjenje 2178) (Jedinjenje 2062) (Jedinjenje 1863) ESI-MS m/z izrač.
555.23157, nađeno 556.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.96 minuta. SFC Peak 4 ESI-MS m/z izrač.555.23157, nađeno 556.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.96 minuta.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 7.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.12 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.41 - 1.37 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 7H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[002213] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,5-dimetil-1-piperidil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2451) (Jedinjenje 1993) (Jedinjenje 1864) (Jedinjenje 1855) (Izomeri 1-4, stereoizomeri RR, RS, SS, SR), korišćeni kao SFC ChiralCel OZ-H (250 x 10 mm), 5μm kolona i eluent 25% MeOH (20 mM NH3) u CO2
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(6-metil-8-azaspiro[3.4]oktan-8-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2552) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) (Jedinjenje 2269) (Izomer 2, R ili S stereoizomer), korišćenjem kao SFC ChiralPak IA (250 x 10 mm), 5μm kolone i eluenta 22% EtOH (0.1% TFA) u CO2
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2-etil-2,4-dimetil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2213) (Jedinjenje 2058) (Jedinjenje 1817) (Jedinjenje 1729) (Izomeri 1-4, stereoizomeri RR, RS, SS, SR), korišćeni kao SFC ChiralCel OZ-H (250 x 10 mm), 5μm kolona i eluenta 22% IPA:EtOH 50:50 u CO2
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-4-(trifluorometil)pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksifenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2271) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) korišćenjem kao SFC ChiralCel OZ-H (250 x 10 mm), 5μm kolone i eluenta 25 % MeOH:EtOH (50:50) u CO2.
[002214] PREPARAT 130: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-5-jodo-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2009)
[002215] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (100 mg, 0.18 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(700 µL) i tretiran je sa 1-jodopirolidin-2,5-dion (44 mg, 0.19 mmol). Reakciona smeša je omogućeno da se meša na 40 °C u toku 30 minuta. Isparljive supstance su uparene u slaboj struji gasovitog azota . Preostali ostatak je rastvoren u DMSO, proceđen i prečišćen sa HPLC sa reverznom fazom korišćenjem Luna C18 (2) kolone (50 × 21.2 mm, 5 µm veličina čestica) i ciklusa dvostrukog gradijenta od 30-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilne faze A = voda (dejonizovana, bez kiselog modifikatora), mobilna faza B = acetonitril) da bi se dobilo željeno jedinjenje. ESI-MS m/z izrač.681.1282, nađeno 682.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.26 minuta.
[002216] PREPARAT 131: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-metil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2258)
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (500 mg, 0.90 mmol) u DMF (5 mL) je tretiran sa Cs2CO3(352 mg, 1.1 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 0.5 h na sobnoj temperaturi, zatim ohlađena na ledenom kupatilu i tretirana sa MeI (141 mg, 61 µL, 1.0 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Dodata je suspenzija u vodu (25ml), mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h i suspenzija je proceđena i isprana sa vodom. Čvrsta supstanca je prečišćena sa hromatografijom na koloni od silikagela pomoću dihlorometana kao eluenta da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-metil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2258) (315 mg, 61%). ESI-MS m/z 570.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.4 minuta ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.05 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
[002217] PREPARAT 132: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-[3-fluoro-5-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)fenil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1890)
[002218] Korak 1: 1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-2-metil-propan-2-ol
[002219] U suspenziju 1-(3-bromo-5-fluoro-fenoksi)-2-metil-propan-2-ola (25.0 g, 95 mmol), Bis(pinakolato)dibora (26.5 g, 105 mmol), i KOAc (18.7 g, 190 mmol) u dioksanu (375 mL) u atmosferi azota je dodat Pd(dppf)Cl2.DCM (768 mg, 1.0 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 103 °C u toku 2 sata, ohlađena i mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je proceđena kroz Florisil i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo žuto ulje. Ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni od silikagela eluiranom da EtOAc/heptanom (10 - 20% EtOAc) da bi se dobio 1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-2-metil-propan-2-ol (12.6 g (86%) kao bledo žuta tečnost.
[002220] Korak 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-[3-fluoro-5-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)fenil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1890)
[002221] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-(2,6-dimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (140 mg, 0.32 mmol), 1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenoksi]-2-metil-propan-2-ol (215 mg, 0.69 mmol), kalijum karbonat (647 µL 2 M, 1.29 mmol), i 1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol; 3-hloropiridin; dihloropaladijum (PEPPSI-IPr) (11 mg, 0.02 mmol) su spojeni u etanolu (3 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u toku 21 h. Reakciona smeša je ohlađena do 40 °C, glacijalna AcOH (0.20 mL) je dodata, proceđena i proceđena uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DMSO (3 mL), proceđen i prečišćem pomoću postupka HPLC sa reverznom fazom-MS pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) i ciklusa sa dvostrukim gradijentom od 10-99% mobilne faze B u toku 30.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl), mobilna faza B = CH3CN) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-[3-fluoro-5-(2-hidroksi-2-metil-propoksi)fenil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1890) (HCl salt) (80 mg, 40 %) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 4H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.84 (dt, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 2.06 (s, 6H), 1.19 (s, 6H). ESI-MS m/z izrač.580.1792, nađeno 581.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.76 minuta.
[002222] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,6-dimetilfenoksi)-6-[3-fluoro-5-(3-hidroksi-2-metil-propoksi)fenil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1797)
[002223] PREPARAT 133: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2081) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) (Jedinjenje 2039) (Izomer 2, R ili S stereoizomer)
[002224] Korak 1: Etil 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilat
[002225] U rastvor 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilne kiseline (1.3 g, 4.0 mmol) u etanolu (40 mL) polako je dodat tionil hlorid (1.0 g, 584 µL, 8.0 mmol) i reakciona smeša je mešana pri refluksu u toku šest sati . Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilat (1.3 g, 95%) kao bezbojna čvrsta supstanca .
[002226] Korak 2: Etil 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilat
[002227] Smeša etil 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilata (700 mg, 1.99 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)-1,3,2-dioksaborolana (517 mg, 2.19 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum dihlorida (437 mg, 0.60 mmol), i Na2CO3(633 mg, 5.97 mmol) u dioksanu (9 mL) i vodi (1 mL) je zagrevana u zatvorenom sudu na 150 °C u toku 16 sati. Reakciona smeša je proceđena, i čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc. Spojena organsa supstanca je uparena, i ostatak je prečišćen hromatografijom na kolonoi silkagela pomoću gradijenta od 100% heksani do 20% EtOAc u heksanima da bi se dobio etil 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilat (97 mg, 11%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.425.23663, nađeno 426.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.4 minuta.
[002228] Korak 3: 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilna kiselina
[002229] U rastvor etil 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilata (92 mg, 0.2 mmol) u THF (520 µL) je dodat NaOH (650 µL 1 M, 0.6 mmol) i zatim MeOH (520 µL) i reakciona smeša je zagrejana do 50°C u toku 4 h. Reakciona smeša je neutralizovana sa 1 M HCl (3.0 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (10 mL x 2). Spojeni ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilna kiselina (77 mg, 90%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač. 397.20532, nađeno 398.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.92 minuta; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 4H), 1.24 (s, 4H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[002230] Korak 4: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2081) (Jedinjenje 2039)
[002231] 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilna kiselina (74 mg, 0.19 mmol) i CDI (45 mg, 0.28 mmol) su pomešani u DMF (740 µL) u atmosferi azota i reakciona smeša je zagrejana do 45 ºC u toku 45 minuta. U odvojenim fiolama, 6-aminopiridin-2-sulfonamid (80.62 mg, 0.4655 mmol) i NaH (18 mg, 0.46 mmol) su polako pomešani u DMF (370.0 µL) i smeša je zagrejana do 45 ºC u toku 45minuta. U reakcionu smešu 6-aminopiridin-2-sulfonamida je dodata aktivirana kiselina i reakciona smeša je zagrevana na 50°C u toku 16h. Reakciona smeša je proceđena i zatim prečišćena direktno preparativnom hromatografijom sa reverznom fazom koriščenjem C18 kolone i postupka HPLC-MS 10-99% mobilne faze B (mobilne faze A = voda (dejonizovana, bez kiselog modifikatora), mobilna faza B = acetonitril) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2081) (Jedinjenje 2039) (64 mg, 62%) kao beličasta čvrsta supstanca , ESI-MS m/z izrač.552.22064, nađeno 553.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.25 minuta; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.55 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (ddd, J = 14.3, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
[002232] Korak 5: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2081) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) i N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2039) (Izomer 2, R ili S stereoizomer)
Steroizomeri su odvojeni pomoću hromatografije superkritičnih fluida na ChiralCel AD-H (250 x 10 mm), 5μm koloni pomoću 20% EtOH (0.1% TFA) u CO2pri brzini protoka od 10.0 mL/min. Odvojeni enantiomeri su posebno koncentrovani da bi se dobilo čisto jedinjenje. SFC frakcija 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2081) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) ESI-MS m/z izrač.552.22064, nađeno 553.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.26 minuta. SFC Peak 2 N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,5,5-trimetilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2039) (Izomer 2, R ili S stereoizomer) ESI-MS m/z izrač.552.22064, nađeno 553.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.26 minuta.
[002233] PREPARAT 134: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2492) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) (Jedinjenje 2374) (Izomer 2, R ili S stereoizomer)
[002234] Korak 1: 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksilna kiselina
[002235] Smeša 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3,3,5,5-tetrametilciklopenten-1-il)piridin-3-karboksilne kiseline (389 mg, 0.94 mmol) (pripremljena na sličan način onome opisanom u PREPARATU 133), paladijum hidroksida (80 mg, 0.57 mmol) i amonijum formijata (1.19 g, 18.91 mmol) u etanolu (10 mL) je spojena u mikrotalasnoj fioli i zagrejana do 85°C u toku 3h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je još jedan alikvot amonijum formijata (1.19 g, 18.91 mmol) i paladijum hidroksida (80 mg, 0.57 mmol) , i ozračen pri mikrotalasnim uslovima na 85°C u toku 4h. Reakciona smeša je proceđena preko celita, isprana sa metanolom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, zatim razblažen sa 1N HCl i ispran sa etil acetatom (2X). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom do bistrog ulja. Ulje je prečišćeno hromatografijom na silikagelu pomoću gradijenta od 100% dihlorometana do 20% metanola u dihlorometanu praćeno sa % metanolom u etil acetatu da bi se dobio 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksilna kiselina (52 mg, 13%) kao bela čvrsta supstanca.
[002236] Korak 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2492) (Jedinjenje 2374)
[002237] Rastvor 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksilne kiseline (52 mg, 0.13 mmol) i karbonil diimidazola (31 mg, 0.19 mmol) u dimetilformamidu (0.5 mL) je mešan na 45°C u toku 90 minuta. Odvojeni rastvor 6-aminopiridin-2-sulfonamida (44 mg, 0.25 mmol) i natrijum hidrida (10 mg, 0.25 mmol) u dimetilformamidu (0.5 mL) je mešan na 45 °C u toku 45 minuta i zatim je dodat u aktiviranu kiselinu i dobijena smeša je mešana na 45 °C u toku 2 h. Reakciona smeša je proceđena i prečišćena pomoću postupaka HPLC sa reverznom fazom-MS pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) i ciklusom dvostrukog gradijenta od -99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl), mobilna faza B = acetonitril) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2492) (Jedinjenje 2374) (HCl salt) (51 mg, 67%) kao beličasta čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 20.4, 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 9H), 0.80 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). ESI-MS m/z izrač.568.25195, nađeno 569.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.4 minuta.
[002238] Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2492) (Izomer 1, R ili S stereoizomer) i N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2374) (Izomer 2, R ili S stereoizomer)
[002239] Steroizomeri su odvojeni pomoću hromatografije superkritične tečnosti na Chiralpak IC (250 x 10mm), 5μm kolona pomoću 17 % EtOH (DeNat) 0.1% TFA u CO2pri brzini protoka od 10.0 mL/min.
Odovjeni enantiomeri su odvojeno koncentrovani da bi se dobilo čisto jedinjenje. SFC Frakcija 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2492) (Jedinjenje 2374) ESI-MS m/z izrač.568.25195, nađeno 569.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.4 minuta.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 38.8, 13.1 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). SFC Frakcija 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2,2,4,4-tetrametilciklopentil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2492) (Jedinjenje 2374). ESI-MS m/z izrač.568.25195, nađeno 569.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.4 minuta.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 38.8, 13.1 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 9H), 0.81 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
[002240] PREPARAT 135: 6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-[[6-(pent-4-inoilamino)-2-piridil]sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2540)
[002241] Korak 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-
[002242] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,6-dihloro-piridin-3-karboksamid (2.0 g, 5.8 mmol) i (2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin (0.7 g, 7.2 mmol) u DMSO (10 mL) su tretirani sa K2CO3(2.4 g, 17 mmol) i zagrejani na 120 ºC uz mešanje u toku 3h. Reakciona smeša je ohlađena i pažljivo dodavanjem hladne smeše HCl (2.881 mL 12 M, 35 mmol) i vode (50 mL) dajući belu penu. Reakciona smeša je omogućeno da se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 min, proceđena i bela čvrsta supstanca je trirurisana sa IPA (100mL) da bi se dobilo željeno jedinjenje.
[002243] Korak 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 773)
[002244] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(2S,5R)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3karboksamid (62 mg, 0.15 mmol), (4-hloro-3-propoksi-fenil)boronske kiseline (48 mg, 0.23 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (10 mg, 0.009 mmol), kalijum karbonat (300 μL, 2 M, 0.40 mmol) i DMF (1.7 mL) su zagrejani na 100 ºC u toku noći. Reakciona smeša je proceđena i prečišćena sa reverznom fazom HPLC korišćenjem gradijenta 1-99% acetonitrila u 5 mM vod HCl. ESI-MS m/z 544.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.7 minuta; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.81 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[002245] Korak 3: 6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-N-[[6-(pent-4-ynoilamino)-2-piridil]sulfonil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2540)
[002246] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(4-hloro-3-propoksi-fenil)-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 773) (10 mg, 0.02 mmol) u DCM (2 mL) na 0 ºC je dodat trietilamin (11 mg, 15 µL, 0.11 mmol) i pent-4-inoil hlorid (4 mg, 0.04 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 0 ºC u toku 5 minuta, zatim na st u toku 2 h. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom i sirova smeša je prečišćena sa HPLC sa reverznom fazom korišćenjem 10-100% ACN u vodi (TFA modifikator). So je neutralizovana sa SPE-CO3H kertridžom, eluriana sa MeOH/DCM da bi se dobilo željeno jedinjenje. ESI-MS m/z 624.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.9 minuta; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64 - 2.47 (m, 4H), 2.11 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.4 Hz, 5H), 0.93 - 0.79 (m, 3H).
[002247] PREPARAT 136: N-[4-[3-(4-hlorofenil)propil]piperazin-1-il]sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2141)
[002248] Korak 1: 2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina
[002249] Smeša 2-fluoropiridin-3-karboksilne kiseline (71 mg, 0.5 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (HCl so) (150 mg, 1.0 mmol), kalijum karbonata (207 mg, 1.5 mmol), i cezijum fluorida (152 mg, 1.0 mmol) u DMSO (500 µL) je mešana na 130 °C u toku šest sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, podešen pH 4 sa 1 M HCl, i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen korišćenjem HPLC sa reverznom fazom -MS pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) i ciklusom dvojnog gradijenta od 1-70% mobilna faza B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl). mobilna faza B = CH3CN) da bi se dobilo željeno jedinjenje.
[002250] Korak 2:benzil 4-[[2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karbonil]sulfamoil]piperazin-1-karboksilat
[002251] Rastvor (S)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)nikotinske kiseline (117 mg, 0.5 mmol) i hlorosulfonil izocijanata (85 mg, 52 µL, 0.6 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je mešan u toku 30 minuta, i polako je dodat u rastvor benzil piperazin-1-karboksilata (110 mg, 96 µL, 0.5 mmol) i piridina (59 mg, 60 µL, 0.8 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Reakciona smeša je mešana u toku dva sata, uparena pod sniženim pritiskom i prečišćena sa hromatogradijom na koloni od silikagela sa 0-5% metanola u dihlorometanu kao eluentu da bi se dobio benzil (S)-4-(N-(2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)nikotinoil)sulfamoil)piperazin-1-karboksilat (35 mg, 13%) kao bezbojno ulje. ESI-MS m/z 516.6 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.65 minuta.
[002252] Korak 3: N-piperazin-1-ilsulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002253] Smeša benzil (S)-4-(N-(2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)nikotinoil)sulfamoil)piperazin-1-karboksilata (0.22 g, 0.43 mmol) i paladijuma na ugljeniku (20 mg, 0.02 mmol) u metanolu (2 mL) je mešana u atmosferi vodonika u toku 16 sati. Reakciona smeša je proceđena i uparena da bi se dobio (S)-N-(piperazin-1-ilsulfonil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)nikotinamid (0.13 g, 80%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[002254] Korak 4: N-[4-[3-(4-hlorofenil)propil]piperazin-1-il]sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2141)
[002255] Rastvor (S)-N-(piperazin-1-ilsulfonil)-2-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)nikotinamida (30 mg, 0.08 mmol) i 3-(4-hlorofenil)propanala (14 mg, 0.08 mmol) u 1,2-dihloroetanu (800 µL) je mešan u toku pet minuta, i dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (33 mg, 0.16 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 16 sati, razblažena sa metanolom, proceđena, i prečišćena pomoću postupka HPLC sa reverznom fazom -MS pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) i ciklusa dvostrukog gradijenta od 1-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl), mobilna faza B = CH3CN) da bi se dobilo željeno jedinjenje. ESI-MS m/z 534.6 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.23 minuta.
[002256] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(3R)-3-[(4-terc-butoksifenil)metilamino]pirolidin-1-il]sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2698),
N-[[3-[(4-terc-butoksifenil)metilamino]-1-piperidil]sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2697),
N-[(3R)-3-[[4-fluoro-3-(trifluorometoksi)fenil]metilamino]pirolidin-1-il]sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2681),
N-[(3R)-3-[3-(4-hlorofenil)propilamino]pirolidin-1-il]sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2717) i
N-[(3R)-3-[(2,4-dihlorofenil)metilamino]pirolidin-1-il]sulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2693)
[002257] PREPARAT 137: 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-piperidilsulfonil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2655)
[002258] Korak 1: 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina
[002259] Smeša 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilna kiselina (1.5 g, 3.6 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidina (HCl so) (0.8 g, 5.8 mmol), K2CO3(1.6 g, 11.6 mmol), i CsF (1.1 g, 7.5 mmol) u DMSO (5 mL) je mešana na 130 °C u toku dva dana. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, podešena na pH 4 sa 1 M HCl, i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu sa 0-6% metanola u dihlorometanu da bi se dobila 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksilna kiselina (1.2 g, 82%) kao tamna pena. ESI-MS m/z izrač. 400.21622, nađeno 401.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.92 minuta (3 min).
[002260] Korak 2: 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002261] Rastvor 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksilne kiseline (120 mg, 0.3 mmol) i CDI (73 mg, 0.5 mmol) u DMF (1.5 mL) je mešan na 45 °C u toku 30 minuta, i dodat je amonijum hidroksid (525 µL 30 %mas./v, 4.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na 45 °C u toku tri dana, razblažena sa vodom, i ekstrahovana sa etil acetatom. Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silkagela sa 0-5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobio 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (82 mg, 68%). ESI-MS m/z 400.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.78 minuta (3 min).
[002262] Korak 3: 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-piperidilsulfonil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2655)
[002263] Rastvor 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamida (32 mg, 0.1 mmol) i NaH (5 mg, 0.1 mmol) u DMF (800 µL) je mešan u toku 30 minuta, i dodat je benzil 3-hlorosulfonilpiperidin-1-karboksilat (51 mg, 0.2 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 16 sati. Reakcija je proceđena i prečišćena pomoću HPLC sa reverznom fazom-MS postupak pomoću Luna C18 (2) kolona (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) i ciklusom dvostrukog gradijenta od 1-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl), mobilna faza B = CH3CN). Intermedijer i paladijum (10 mg, 0.01 mmol) (10% na ugljeniku) u MeOH je mešan u atmosferi vodonika u toku 17 sati. Reakcija je proceđena i prečišćena pomoću postupka HPLCsa reverznom fazom -MS pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) i ciklusa dvostrukog gradijenta od 1-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilne faze A = H2O (5 mM HCl), mobilne faze B = CH3CN) da bi se dobilo željeno jedinjenje. ESI-MS m/z 547.6 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.65 minuta (3 min)
[002264] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-pirolidin-3-ilsulfonil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2042),
N-ciklopentilsulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2113),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[[(3R)-3-piperidil]sulfamoil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2677),
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-(3-piridilsulfamoil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1448) and
6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(2-metoksi-3-piridil)sulfamoil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1359).
[002265] PREPARAT 138: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-fluoro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2473)
[002266] (3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)boronske kiseline (5 mg, 0.02 mmol), N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-5-fluoro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (10 mg, 0.02 mmol), 1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol; 3-hloropiridin; dihloropaladijum (3 mg, 0.005 mmol) i K2CO3(3 mg, 0.02 mmol) su spojeni u N-propanolu (0.5 mL). Reakciona smeša je zagrejana do 90 ºC u toku 16 h u atmosferi azota. Reakciona smeša je proceđena i prečišćena sa HPLC sa reverznom fazom korišćenjem 1-99% ACN u vodi (0.05% HCl modifierkator) u toku 15 minuta da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bleda čvrsta supstanca. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 6.96 (dt, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (p, J = 10.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 6.96 (dt, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.59 (p, J = 10.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
[002267] PREPARAT 139: N-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2477)
[002268] Korak 1: 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksilna kiselina
[002269] Smeša 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilne kiseline (227 mg, 0.7 mmol), 2-fenilpirolidina (206 mg, 1.4 mmol), CsF (213 mg, 1.4 mmol), i K2CO3(194 mg, 1.4 mmol) u DMSO ( 3.5 mL) je mešana na 120 °C u toku 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, podešena na pH 4 sa 1 M HCl, i ekstrahovana sa etil acetatom (2 x). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela sa 0-5% metanolom u dihlorometanu da bi se dobila 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksilna kiselina (190 mg, 62%). ESI-MS m/z 435.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.9 minuta (3 min).
[002270] Korak 2: N-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2477)
[002271] Rastvor 6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksilne kiseline (43 mg, 0.1 mmol) i hlorosulfonil izocijanata (11 uL, 0.1 mmol) u dihlorometanu je mešan u toku 30 minuta, i dodati su terc-butil N-[(3R)-pirolidin-3-il]karbamat (27 mg, 0.2 mmol) i trietilamin (21 uL, 0.2 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 16 sati, i dodat je HCl (4M u dioksanu) ( 200 uL, 0.8 mmol). Posle mešanja u toku četiri sata, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je prečišćen pomoću postupka HPLC sa reverznom fazom-MS pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) i ciklusa dvojnog gradijenta od 1-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl), mobilna faza B = CH3CN) da bi se dobio N-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(2-fenilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2477) (9 mg, 16%). ESI-MS m/z 582.6 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.82 minuta (3 min).
[002272] Sledeće jedinjenje može biti sintetisano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]sulfonil-2-(2-benzil-2-metil-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2325)
[002273] PREPARAT 140: 3-(ciklopropilmetil)-2,2-dimetil-pirolidin
[002274] Korak 1: 1-benzil-3-(ciklopropilmetil)pirolidin-2-on
[002275] 1-Benzilpirolidin-2-on (5.0 g, 28.6 mmol) je rastvoren u THF (100 mL) i ohlađen do -78°C. n-BuLi (2.5M, 13.7 mL, 34.3 mmol) je dodat u kapima na -78 °C i reakciona smeša je mešana na -78 °C u toku 30 minuta. (Bromo-metil)ciklopropan (4.6 g, 34.3 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno na -78 °C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je omogućeno da dostigne ST polako u toku noći. Smeša je zaustavljena sa zas. vod. NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (2×). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (heptani/EtOAc 2:1) dajući 1-benzil-3-(ciklopropilmetil)-pirolidin-2-on (3.9 g, 60%) kao bezbojno ulje.1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 0.05 (m, 2H); 0.43 (m, 2H); 0.74 (m,1H); 1.22 (m, 1H); 1.68 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 2.55 (m, 1H); 3.08 (m, 2H); 4.43 (q, 2H); 7.24 (m, 5H).
[002276] Korak 2: 1-benzil-3-(ciklopropilmetil)-2,2-dimetil-pirolidin
[002277] ZrCl4(3.96 g, 17.0 mmol) je dodat u THF (100 mL) na -10°C i reakciona smeša je mešana u toku 30 minuta.1-Benzil-3-(ciklopropilmetil)pirolidin-2-on (3.95 g, 17.0 mmol) je dodat kao rastvor u THF (10 mL). Reakciona smeša je mešana u toku 10 minuta, zatim MeMgBr (3.0 M, 34 mL, 102 mmol) je dodat u kapima na 0°C. Reakciona smeša je omogućeno da dostigne ST u toku noći. Zaustavljena je na 0°C sa 30% vod. NaOH (20 mL) i mešana u toku 10 min. Voda (100 mL) je dodata i reakciona smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(2×). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikgala (heptani/EtOAc 4:1) dajući 1-benzil-3-(ciklopropilmetil)-2,2-dimetilpirolidin (2.0 g, 48%) kao bezbojno ulje.1H NMR (CDCl3, 300 MHz): -0.03 (m, 1H); 0.07 (m, 1H); 0.42 (m, 2H); 0.66 (m, 1H); 0.76 (s, 3H); 1.12 (s, 3H); 1.19 (m, 2H); 1.39 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 2.03 (m, 1H); 2.32 (m, 1H); 2.85 (m, 1H); 3.20 (d, 1H); 3.87 (d, 1H); 7.25 (m, 5H).
[002278] Korak 3: 3-(ciklopropilmetil)-2,2-dimetil-pirolidin
[002279] 1-Benzil-3-(ciklopropilmetil)-2,2-dimetilpirolidin (2.0 g, 8.2 mmol) je rastvoren u MeOH (100 mL) i dodat je konc. HCl (5 mL). Pd/C (400 mg) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku vikenda pod 5 bara H2. Reakciona smeša je proceđena preko Celita i koncentrovana je pod sniženim pritiskom dajući 3-(ciklopropilmetil)-2,2-dimetil-pirolidin hidrohlorid (1.3 g, 84%) kao beličastu čvrstu supstancu. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): 0.07 (m, 1H); 0.13 (m, 1H); 0.47 (m, 2H); 0.72 (m, 1H); 1.17 (s, 3H); 1.19 (m, 1H); 1.34 (m, 1H); 1.43 (s, 3H); 1.83 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 2.38 (m, 1H); 3.26 (m, 2H). ESI-MS m/z izrač.153.15175, nađeno 154.0 (M+1)<+>.
[002280] PREPARAT 141: N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002281] Korak 1: N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid
[002282] U rastvor 2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilne kiseline (10.0 g, 30.89 mmol) u DMF (30.0 mL) na temperaturi okoline u balonu sa okruglim dnom polako je dodat karbonildiimidazol (5.510 g, 33.98 mmol) u porcijama i smeša je mešana u toku 100 min. U međuvremenu u benzensulfonamid (6.069 g, 38.61 mmol) u DMF (30.0 mL) (homogeni rastvor) u drugom balonu sa okruglim dnom dodat je NaHMDS u THF (38.61 mL 1.0 M, 38.61 mmol) u porcijama pomoću šprica u toku 30-45 min i po završetku dodavanja smeša je mešana dalje 30 min. Smeša koja sadrži aktiviranu kiselinu je zatim dodata u smešu koja sadrži deprotonovani sulfonamid i spojena smeša je mešana 1 h. Reakcija je ohlađena sa kupatilom na 0°C h i zaustavljena dodvanjem 12N vodenog HCl (11.58 mL) u porcijama u toku 2-3 minuta dovodeći do taloženja čvrste supstance. Premeštena je reakciona smeša u levak za odvajanje i dodat je etil acetat (100.0 mL). Dodavanje 1N vodenog HCl (20.0 mL) dalo je pH = 2-3 zatim su slojevi odvojeni i ispran je organski sloj sa 5:1 voda/zasićeni vodeni rastvor soli (120.0 mL), zasićenim vodenim rastvorom soli (1 X 50mL, 1 X 30 mL), osušen (natrijum sulfat), proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom do bistrog svetlo žutog ulja koje je koncentrovano iz izopropanola još nekoliko puta dovodeći do taloženja čvrste supstance. Čvrsta supstanca je supsendovana u toku noći u izopropanolu zatim proceđena i čvrsta supstanca je isprana sa heptanom (50 mL) i osušena u vakuumu dajući N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (10.22 g, 22.08 mmol, 71.47%) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 5.3, 3.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač.462.08163, nađeno 463.19 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.93 minuta [5 minute method].
[002283] Korak 2: N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002284] U balon sa okruglim dnom snabdeven sa refluksnim kondezatorom dodat je N-(benzensulfonil)-2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (10.0 g, 21.60 mmol) i NMP (40 mL) i započelo je mešanje. Kad je zagrejan do 50°C i započelo je dodavanje u porcijama kalijum karbonata (5.970 g, 43.20 mmol) praćeno sa (4S)-2,2,4-trimetilpirolidinom (4.890 g, 43.20 mmol) u jenoj porciji. Posle mešanja u toku 10 min, zagrevana je smeša do 125°C u toku 65 h, zatim ohlađena do 10°C i dodat je 1N vodeni HCl (50.0 mL, 50.00 mmol) u porcijama da bi se dobio pH 1-2 i staložena čvrsta supstanca. Dodat je etil acetat (100.0 mL) da se rastvori čvrsta supstanca i razblažen vodeni sloj sa vodom (50.0 mL) i mešan je u toku 10 min. Smeša je premeštena u levak za odvajanje i omogućeno je da se slojevi odvoje. Dodavan je vodeni 1N HCl u kapima do potpunog rastvaranja čvrste supstance. Odvojeni su slojevi i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom (50.00 mL) praćeno sa spajanjem organskih slojeva. U spojene organske slojeve je dodata voda (50.00 mL) dajući emulziju koja je prečišćena dodavanjem 1N vodene HCl (25.00 mL). Odvojeni su slojevi, zatim organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom soli (50.00 mL), osušen iznad Na2SO4, proceđen kroz celit i ispran sa etil acetatom (30.00 mL). Filtrat je koncentrovani pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu pomoću gradijenta od 100% heksana do 50% EtOAc dajući svetlo ćilibarno ulje koj je upareno iz izopropanola nekoliko puta pod sniženim pritiskom dajući N-(benzensulfonil)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (9.73 g, 18.03 mmol, 83.5%) kao žutu čvrstu susptancu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.16 – 7.88 (m, 2H), 7.82 – 7.57 (m, 4H), 7.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48 – 2.28 (m, 2H), 2.07 (dtt, J = 26.6, 13.4, 6.4 Hz, 2H), 1.83 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 17.3 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač. 539.2254, nađeno 540.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 3.25 minuta [5 minute method].
[002285] PREPARAT 142: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002286] Korak 1: Etil 2-hloro-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksilat
[002287] Etil 2,6-dihloropiridin-3-karboksilat (7.00 g, 31.81 mmol) i (6-izopropoksi-3-piridil)boronska kiselina (5.04 g, 27.85 mmol) su spojeni i rastvoreni u etanolu (50.40 mL) i toluenu (50.40 mL). Dodata je suspenzija natrijum karbonata (10.12 g, 95.47 mmol) u vodi (10.08 mL). Pod azotom, dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (1.103 g, 0.9547 mmol). Reakciona smeša je omogućeno da se zagreje do 80°C i meša u toku 2 h. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. Preostale čvrste supstance su razdeljene između vode (75 mL) i etil acetata (75 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1× 75 mL), osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Materijal je podvrgnut hromatografiji na koloni silikagela pomoću gradijenta od 100% heksana do 5% etil acetata u heksanima. Etil 2-hloro-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksilat (3.95 g, 12.07 mmol, 43.33%) je dobijen kao bistro bezbojno ulje .<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 9H). ESI-MS m/z izrač.320.09277, nađeno 321.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.72 minuta.
[002288] Korak 2: 2-hloro-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksilna kiselina
[002289] Rastvor natrijum hidroksida (2.594 g, 64.85 mmol) u vodi (20.80 mL) je dodat u rastvor etil 2-hloro-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksilata (4.16 g, 12.97 mmol) u izopropanolu (20.8 mL) mešan na 90°C. Reakciona smeša je mešana na 90°C u toku 30 min. Posle hlađena do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (75 mL) i ekstrahovana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonata (1× 75 mL) i vodenim NaOH (1 N, 5 × 50 mL). Vodeni slojevi su spojeni i zakišeljeni do pH = 1 uz dodavanje vodenog 6 N HCl. Beli talog koji je obrazovan sakupljen je vakuum filtracijom i ispran sa vodenim 1 N HCl da se dobije 2-hloro-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksilna kiselina (4.2446 g, 12.89 mmol, 99.43%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.292.06146, nađeno 293.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.59 minuta.
[002290] Korak 3: 2-aminopiridin-3-sulfonamid
[002291] Amonijum hidroksid (590.3 mL 28 %mas./v, 4.716 mol) je mešan i ohlađen u ledenom kupatilu. 2-hloropiridin-3-sulfonil hlorid (50 g, 235.8 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (150 mL) i dodat u kapima u rastvor koji se meša u amonijaku da bi se održala temperatura između 5-12ºC. Po završetku dodavanja, smeša je mešana 1 h. Mešanje je zaustavljeno i dobijeni slojevi su odvojeni. Koncentrovani vodeni sloj pod vakuumom radi uklanjanja amonijaka doveo je do taloga bele čvrste supstance koji je sakupljen ceđenjem i ispran sa vodom. Material je rastvoren u amonijum hidroksidu (236.1 mL 28 %mas./v, 1.886 mol) i zagrejan u sudu pod pritiskom na 100ºC u toku noći, zatim je reakciona temperatura povećana do 150ºC i mešana u toku noći. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu dovodeći do taloga i zatim koncentrovana pod vakuumom da bi se uklonio amonijak što je dovelo do belog taloga čvrste supstance koji je sakupljen ceđenjem i ispran sa metil terc-butil etrom (100 mL) da bi se dobio 2-aminopiridin-3-sulfonamid (25.73 g, 148.6 mmol, 63.00%) ESI-MS m/z izrač.173.0259, nađeno 174.0 (M+1)<+>.
[002292] Korak 4: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid
[002293] U rastvor 2-aminopiridin-3-sulfonamida (4.068 g, 23.49 mmol) u DMF (38.50 mL) (homogeni rastvor) u balonu sa okruglim dnom je dodat NaH (939.5 mg, 23.49 mmol) u porcijama dajući beličastu lepljivu suspenziju i blag egzoterm od 20ºC do 32ºC u toku dodavanja. Smeša je mešana na temperaturi okolone u toku 30 min. Za to vreme, u rastvor 2-hloro-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksilne kiseline (5.5 g, 18.79 mmol) u DMF-u (38.50 mL) na temperaturi okolone u drugom balonu sa okruglim dnom polako je dodat karbonildiimidazol (3.352 g, 20.67 mmol) u porcijama i smeša je mešana u toku 20 min za koje vreme je postala svetlo žut homogeni rastvor koji je zatim dodat u reakcionu smešu koja sadrži deprotonovani sulfonamid. U toku dodavanja smeša je ostala homogena sa blagim egzotermom do 31ºC. Spojena smeša je mešana na temepraturi okoline dajući tamno narandžastu homogenu smešu i posle 5 min polako je dodat u ohlađenu HCl (93.95 mL 1 M, 93.95 mmol) (blago egzotermno) dajući pH ~1. Smeša je dala talog i suspenzija je mešana u toku 60 min na temepraturi okoline. Smeša je zatim proceđena i čvrsta supstanca je isprana tri puta sa 50 mL vode. Čvrsta supstanca je zatim isprana tri puta sa 50 mL izopropanola dajući beličastu čvrstu supstancu koja je osušena na vazduhu u toku 1 h. Čvrsta supstanca je zatim suspendovana u 50 mL izopropanola i talog je proceđen i ispran tri puta sa 5 mL izopropanola. Dobijena beličasta čvrsta supstanca je osušena na vazduhu u toku 2 h, zatim u vakuumu na 45ºC u toku 48 h dajući N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (8.0 g, 17.86 mmol, 95.06%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 3H), 6.96 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.33 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač.447.0768, nađeno 448.18 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.55 minuta.
[002294] Korak 5: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002295] Fiola snabdevena sa magnetnom mešalicom je napunjena sa N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamidom (147.8 mg, 0.330 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidinom (74.71 mg, 0.660 mmol) i kalijum karbonatom (228.0 mg, 1.65 mmol) u DMSO (739 μL). Fiola je zatvorena i mešana na 120°C u toku 16 sati, a zatim na 140°C u toku 30 sati. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa minimalno DMSO i metanola i proceđena. Filtrat je prečišćen direktno pomoću postupka HPLC reverzna faza-MS pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) koju prodaje Phenomenex (pn: 00C-4252-U0-AX), i ciklusom dvostrukog gradijena od 1-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl), mobilna faza B = CH3CN, brzina protoka = 50 mL/min, injekciona zapremina = 950 μL i temperatura kolone = 25 °C) dajući N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (25.2 mg, 0.048 mmol, 14.6%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 – 8.27 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.37 – 5.26 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.14 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 1.39 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.76 (d, J = 6.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač. 524.2206, nađeno 525.3 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.38 minuta.
[002296] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(2-amino-6-metoksi-3-piridil)sulfonil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2692),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-2-[(4S)-3,3-dideuterio-2,2-dimetil-4-(trideuteriometil)pirolidin-1-il]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1543) i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-[(2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il]-6-[6-[1,2,2,2-tetradeuterio-1-(trideuteriometil)etoksi]-3-piridil]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2714)
[002297] PREPARAT 143: 6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-N-[[6-(1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 484)
[002298] Korak 1: 6-(1-piperidil)piridin-2-sulfonamid
[002299] U 6-fluoro-2-piridinsulfonamid (215 mg, 1.220 mmol) je dodat piperidin (312 mg, 362 µL, 3.66 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 90 ºC u toku 2.5 sati. Reakciona smeša je ohlađena i dobijena čvrsta supstanca je osušena.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.61 (p, J = 3.4, 2.9 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 7.0, 3.9 Hz, 3H), 1.49 (s, 4H). ESI-MS m/z nađeno 242.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.45 minuta.
[002300] Korak 2: 2-hloro-6-(3-(neopentiloksi)-1H-pirazol-1-il)-N-((6-(piperidin-1-il)piridin-2-il)sulfonil)nikotinamid
[002301] U 2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]piridin-3-karboksilnu kiselinu (100 mg, 0.323 mmol) u DMF (0.6 mL) na sobnoj temperaturi je dodat karbonil diimidazol (78.5 mg, 0.484 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 40 minuta. Odvojeno 6-(1-piperidil)piridin-2-sulfonamid (93.5 mg, 0.387 mmol) u DMF (0.6 mL) je ohlađen do 0 ºC i tretiran sa natrijum hidridom (15.5 mg, 0.387 mmol) i mešan u toku 10 min i zatim na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Reakcione smeše su spojene i mešane na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Reakciona smeša je ohlađena do 0 ºC i dodata je sirćetna kiselina (194 mg, 184 µL, 3.23 mmol) a zatim HCL (269 µL 6 M, 1.61 mmol) i reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (5 mL) i slojevi su odvojeni. Organske supstance su osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela i eluiran sa 0-14% MeOH-DCM da bi se dobio 2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-N-[[6-(1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]piridin-3-karboksamid (158 mg, 82%) ESI-MS m/z nađeno 533.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.89 minuta ( 1 min); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 – 8.38 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 – 7.70 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 1.66 – 1.58 (m, 2H), 1.53 (td, J = 10.2, 4.8 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H).
[002302] Korak 3: 6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-N-[[6-(1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 484)
Smeša 2-hloro-6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-N-[[6-(1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]piridin-3-karboksamida (140 mg, 0.223 mmol), kalijum karbonata (185 mg, 1.34 mmol) i (4S)-2,2,4-trimetilpirolidina (HCl so) (75 mg, 0.501 mmol) u DMSO (744 µL) je zagrevana na 150 ºC u toku 5 h. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa EtOAc i vodeni i organski slojevi su odvojeni. Organska supstanca je isprana sa rastvorom soli, osušena, koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 0-15% MeOH-DCM da bi se dobio 6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-N-[[6-(1-piperidil)-2-piridil]sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 484) (38 mg, 28%). ESI-MS m/z izrač 609.31, nađeno 610.1 (M+1)<+>; retenciono vreme 2.1 min (3 min ciklus); 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.63 (q, J = 6.1, 5.3 Hz, 4H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 1.68 (q, J = 5.1, 4.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 5.3 Hz, 10H), 1.47 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
[002303] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
6-[3-(2,2-dimetilpropoksi)pirazol-1-il]-N-[[2-(1-piperidil)-3-piridil]sulfonil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2670)
[002304] PREPARAT 144: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-5-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]pirazin-2-karboksamid (Jedinjenje 2673)
[002305] Korak 1: 3,5-dihloro-N-[(6-nitro-2-piridil)sulfonil]pirazin-2-karboksamid
[002306] U heterogenu smešu 3,5-dihloropirazin-2-karboksilne kiseline (2.21 g, 11.5 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(20 mL) koja se meša, dodat je tionil hlorid (7.5 mL, 103 mmol) u atmosferi azota, a zatim anhidrovani DMF (30 mg, 0.41 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sat. Reakciona smeša je uparena, rastvorena u CH2Cl2(40 mL) i u kapima dodata u rastvor 6-nitropiridin-2-sulfonamida (2.32 g, 11.5 mmol) sa trietilaminom (8.5 mL, 61.0 mmol) na 0 ºC, mešana u toku noći (24 h) dok je omogućeno da se zagreje do temperature okoline. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razdeljen između CH2Cl2(10 mL) i leda-vode (200 mL) i zakišeljen sa 2 M HCl do pH oko 4.0. Dobijena čvrsta supstanca je proceđena, slojevi su odvojeni i vodeni sloj je esktrahovan sa CH2Cl2(3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sekvencionalno sa 1N HCl, zasićenim rastvorom natrijum hlorida zatim osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i upareni pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen triturisanjem sa dihlorometanom (10 mL), ceđenjem i sušenjem da bi se dobio 3,5-dihloro-N-[(6-nitro-2-piridil)sulfonil]pirazin-2-karboksamid (2.90 g, 67%) kao bela čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.376.93884, nađeno 378.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.6 minuta.
[002307] Korak 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3,5-dihloro-pirazin-2-karboksamid
[002308] U rastvor 3,5-dihloro-N-[(6-nitro-2-piridil)sulfonil]pirazin-2-karboksamida (830 mg, 2.20 mmol) u THF (8 mL) i EtOH (4 mL), dodat je prah gvožđa (Fe) (613 mg, 11.0 mmol), praćen sa HCl (6 N) (1.8 mL 6.0 M, 10.80 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C u toku 15 min. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je proceđena i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOAc (50 mL) i ispran sa NaOH (4 mL, 1 N). Slojevi su ponovo proceđeni i vodeni sloj je zakišeljen do pH 2 uz dodavanje 1 N HCl (vod.) i ekstrahovan sa EtOAc (2 × 50 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijali su prečišćeni hromatografijom na koloni silikagela pomoću 0-20 % MeOH u CH2Cl2kao eluenta da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3,5-dihloro-pirazin-2-karboksamid (404 mg, 53%) ESI-MS m/z izrač.346.96466, nađeno 348.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.53 minuta.
[002309] Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-hloro-3-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]pirazin-2-karboksamid i (S)-N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-3-hloro-5-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)pirazin-2-karboksamid
[002310] U rastvor N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3,5-dihloro-pirazin-2-karboksamida (36 mg, 0.10 mmol) u DMSO (142 µL), DIEA (90 µL, 0.52 mmol) i dodat je (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (32 mg, 0.26 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 6 sati na 85 °C. Ohlađena reakcija je prečišćena postupkom HPLC sa reverznom fazom-MS pomoću ciklusa dvostukog gradijenta iz 15-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl), mobilna faza B = acetonitril) da bi se dobila smeša N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-hloro-3-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]pirazin-2-karboksamida i (S)-N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-3-hloro-5-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)pirazin-2-karboksamida (28 mg, 64%) ESI-MS m/z izrač.
424.10843, nađeno 425.2 (M+1)<+>.
[002311] Korak 4: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-5-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]pirazin-2-karboksamid (Jedinjenje 2673)
[002312] U rastvor N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-hloro-3-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]pirazin-2-karboksamida (S)-N-((6-aminopiridin-2-il)sulfonil)-3-hloro-5-(2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)pirazin-2-karboksamida (60 mg, 0.14 mmol) i (3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)boronske kiseline (60 mg, 0.28 mmol) u dioksanu (3.0 mL) su dodati H2O (1.0 mL), K2CO3(78 mg, 0.56 mmol) i bis(2-difenilfosfanilciklopenta-2,4-dien-1-il)iron; dihloropaladijum [Cl2Pd(dppf).CH2Cl2] (8 mg, 0.011 mmol). Azot je uvođen u obliku mehurića 5 min i reakciona smeša je zatvorena i mešana na 120 °C zračenjem prod mikrotalasima u toku 30 min. Reakciona smeša je dozvoljeno da se ohladi do temperature okoline, skroz procedi i prečisti via HPLC sa reverznom fazom-MS (pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestica) i ciklusom dvostrukog gradijenta od 30-99% mobilne faze B u toku 30.0 minuta; mobilne faze A = H2O (5 mM HCl), mobilne faze B = CH3CN) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-3-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-5-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]pirazin-2-karboksamid (Jedinjenje 2673) (5.7 mg, 6%) kao beličasta čvrsta supstanca.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.83 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ESI-MS m/z izrač.556.2268, nađeno 557.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.15 minuta.
[002313] PREPARAT 145: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-4-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2679)
[002314] Korak 1: 4-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilna kiselina
[002315] U 6-bromo-4-hloro-piridin-3-karboksilnoj kiselini (205 mg, 0.865 mmol), (3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)boronskoj kiselini (184 mg, 0.865 mmol), i paladijumu; trifenilfosfan (30.0 mg, 0.0260 mmol) u dioksanu (4 mL) dodat je rastvor kalijum karbonata (1.73 mL 2 M, 3.46 mmol) u atmosferi azota i reakciona smeša je mešana na 80 °C u toku 10 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, razdeljena između vode (15 mL) i EtOAc (15 mL). Vodeni sloj je zakišeljen sa HCl i ispran sa EtOAc (3 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (1× 25 mL), osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana sa heksanima da bi se dobila 4hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilna kiselina (232 mg, 83%) kao tamna čvrsta supstanca. ESI-MS m/z izrač.323.07245, nađeno 324.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
[002316] Korak 2: 4-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(6-nitro-2-piridil)sulfonil]piridin-3-karboksamid
[002317] 4-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksilna kiselina (104 mg, 0.32 mmol) i SOCl2(190 mg, 116 µL, 1.60 mmol) sa jednom kapi DMF je mešana na temperaturi okoline u toku 30 minuta. Isparljive supstance su uklonjene pod sniženim pritiskom. U drugom balonu, 6-nitropiridin-2-sulfonamid (65 mg, 0.32 mmol) i TEA (97 mg, 134 µL, 0.96 mmol) u DCM (1.2 mL) su ohlađeni u led -voda kupatilu. Rastvor kiselinskog hlorida stvoren u DCM je polako dodat. Reakciona smeša je mešana u kupatilu led-voda i i omogućeno je da dostigne sobnu temperaturu. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa 1N HCl, zasićenim NaHCO3, i rastvorom soli. Organske supstance su odvojene i osušene iznad natrijum sulfata i uparene pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(6-nitro-2-piridil)sulfonil]piridin-3-karboksamid (157 mg, 97%) ESI-MS m/z izrač. 508.06195, nađeno 509.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
[002318] Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid
[002319] 4-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-N-[(6-nitro-2-piridil)sulfonil]piridin-3-karboksamid (123 mg, 0.242 mmol) je rastvoren u THF (615 µL) i EtOH (615 µL). Dodat je sprašeni Fe (135 mg, 2.42 mmol) sa HCl (80.6 µL 6 M, 0.483 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 65 °C u toku 10 min. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je proceđena, filtrat je razblažen sa EtOAc i ispran sa NaOH (4 mL, 1 N). Slojevi su proceđeni ponovo i vodeni sloj je zakišeljen do pH 2 uz dodatak vodenog HCl i ekstrahovan sa EtOAc (1× 8 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (61 mg, 53%) kao žuti prah. ESI-MS m/z izrač.478.08777, nađeno 479.1 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.69 minuta.
[002320] Korak 4: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-4-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2679)
[002321] U rastvor N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-4-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamida (24 mg, 0.050 mmol) u DMSO (0.1 mL) je dodat CsF (23 mg, 0.15 mmol) i (4S)-2,2,4-trimetilpirolidin (27 mg, 0.15 mmol). Reakciona smeša je zatvorena i mešana na 120 °C u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa DMSO i prečišćana sa HPLC/MS korišćenjem gradijenta 1-99% acetonitrila u 5 mM vod HCl da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-4-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2679) ( 5 mg, 19%). ESI-MS m/z izrač. 555.23157, nađeno 556.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.47 minuta.
[002322] PREPARAT 146: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksietoksi)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2678)
[002323] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 852) (25 mg, 0.059 mmol), 2-etoksietanol (53 mg, 57 µL, 0.59 mmol), NaH (7.0 mg, 0.29 mmol), i skandium(3+) trifluorometansulfonat (2.9 mg, 0.0058 mmol) su rastvoreni u DMSO (0.5 mL) i zagrejani na 120 °C u toku 8 h. Reakciona smeša je razdeljna između etil acetata i 1N vod HCl rastvora. Organska supstanca je odvojena, isprana sa rastvorom soli, osušena iznad natrijum sulfata i uparena pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanima da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksietoksi)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2678) (7 mg, 25%) ESI-MS m/z izrač.477.2046, nađeno 478.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.25 minuta.
[002324] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-metoksi-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2704),
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(2-etoksietoksi)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2705) i
N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-[2-(2-etoksietoksi)etoksi]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2706).
[002325] PREPARAT 147: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-jodo-2,6-dimetil-fenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2671)
[002326] U N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (69 mg, 0.14 mmol) i 4-jodo-2,6-dimetil-fenol (71 mg, 0.29 mmol) u NMP (4 mL) je dodat NaH (17 mg, 0.43 mmol). Reakciona smeša je mešana u toku 5 min na st zatim mešana na 150 ºC u toku 2 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa NH4Cl soln, sirova smeša je prečišćena sa hromatografijom sa reverznom fazom na koloni silikagela pomoću 10-100% ACN u vodi (TFA modifikator) kao eluentom da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-jodo-2,6-dimetil-fenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2671) (8 mg, 7%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 6H), 1.01 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.47 (s, 1H). ESI-MS m/z nađeno 691.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.83 minuta
[002327] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-benzoil-2,6-dimetil-fenoksi)-6-(6-izopropoksi-3-piridil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2715) i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(4-benzoil-2,6-dimetil-fenoksi)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2669).
[002328] PREPARAT 148: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,6-bis(4-benzoil-2,6-dimetil-fenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 970)
[002329] U N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,6-dihloro-piridin-3-karboksamid (487 mg, 1.40 mmol) u DMF (4 mL) je dodat (4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-fenil-metanon (390 mg, 1.57 mmol) i NaH (140.3 mg, 3.508 mmol). Reakciona smeša je mešana na st u toku 20 min, zatim 150 ºC u toku 1 hr. Sirova smeša je prečišćena hromatografijom sa reverznom fazom na koloni od silikagela pomoću 0-80% ACN u vodi (TFA modifiikator) kao eluenta, zatim je dalje prečišćena hromatografijom na koloni silikagela eluiranjem sa 30-100% EtOAc u heptanu da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2,6-bis(4-benzoil-2,6-dimetil-fenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 970) (51 mg, 4%).1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.24 (dd, J = 15.6, 8.2 Hz, 1H), 7.80 -7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.39 (m, 10H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 1.92 (d, J = 1.9 Hz, 12H); ESI-MS m/z nađeno 727.5 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.68 minuta (4 min ciklus).
[002330] PREPARAT 149: N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 698)
[002331] Korak 1: Metil 6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat
[002332] Smeša metil 2-hloro-6-fenil-piridin-3-karboksilata (224 mg, 0.904 mmol), 2,4,6-trimetilfenola (123 mg, 0.904 mmol), cezijum karbonata (295 mg, 0.904 mmol) i DMF (3.14 mL) je zagrevana na 80 °C u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu pre nego što je razdeljena između etil acetata i 1N HCl. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Spojena ogranska supstanca je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni (0-25% etil acetat/heksani) da bi se dobio metil 6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (250 mg, 71%). ESI-MS m/z izrač. 347.15213, nađeno 348.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.28 minuta (3 min ciklus).
[002333] Korak 2: 6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina
[002334] Metil 6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilat (562 mg, 1.62 mmol) je rastvoren u metanolu (8 mL): dodat je THF (3 mL) i NaOH (8.09 mL 1 M, 8.09 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 65 ºC u toku 3 h. Reakciona smeša je sipana preko leda i zakišeljena sa 6M HCl. Dobijena bela čvrsta supstanca je sakupljena i zatim rastvorena u metanolu i uparena pod sniženim pritiskom da bi se dobio 6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilna kiselina (466 mg, 86%) ESI-MS m/z izrač. 333.1365, nađeno 334.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 0.74 minuta.
[002335] Korak 3: N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 698)
U 6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksilnu kiselinu (150 mg, 0.450 mmol), HATU (171 mg, 0.450 mmol), DMF (1.5 mL), i trietilamin (137 mg, 188 µL, 1.35 mmol) je dodat 6-fluoropiridin-2-sulfonamid (79.3 mg, 0.450 mmol) i reakciona smeša je omogućeno da se meša na 65°C u toku 1 h. Reakciona smeša je proceđena i prečišćena pomoću HPLC (1%-99%) ACN:H2O sa 0.1% HCl modifikatorom da bi se dobio N-[(6-fluoro-2-piridil)sulfonil]-6-fenil-2-(2,4,6-trimetilfenoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 698) (79 mg, 36%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.41 (ddt, J = 5.5, 3.8, 2.2 Hz, 3H), 6.94 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (s, 6H). ESI-MS m/z izrač.491.1315, nađeno 492.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.19 minuta.
[002336] PREPARAT 150: (S)-2,2-dimetil-4-(metil-d3)pirolidin-3,3-d2
[002337] Korak 1: Metil-d34-metil-2-(metil-d3)-4-nitropentanoat-3,3-d2
[002338] Trogrli balon sa okruglim dnom od 500-mL, snabdeven sa magnetnom mešalicom, napajanjem azota i J-Kem termoparom sa grejnom oblogom je napunjen sa 2-nitropropanom (34.3 g, 385 mmol) i d8-metil metakrilatom (50 g, 462 mmol) mešan je na temperaturi okoline kada je dodat 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (1.47 g, 9.63 mmol) u jednoj porciji. Reakcioni rastvor je bio egzoterman od 20 do ~40 °C i omogućeno je da se meša bez zagrevanja ili hladi u toku 16 h. Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u toku 4 h. Reakciona smeša je razblažena sa MTBE (170 mL), isprana sa 1 M HCl (15 mL), osušena (MgSO4), proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio metil-d34-metil-2-(metil-d3)-4-nitropentanoat-3,3-d2kao svetlo žuto ulje (75 g, 99%), koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[002339] Korak 2: Metil-d3(S)-4-metil-2-(metil-d3)-4-nitropentanoat-3,3-d2
[002340] Trogrli balon sa okruglim dnom od 5-L, snabdeven sa mehaničkom mešalicom, napajanjem azota i J-Kem termoparom sa grejnom oblogom je napunjen sa metil-d34-metil-2-(metil-d3)-4-nitropentanoat-3,3-d2(75 g, 380 mmol) i pH 7.5 Na-fosfatnim puferom @ 0.8 M (2000 mL) . U ovo je dodata lipaza iz Rhizomucor miehei (sigma L4277, palataza od Novozymes) (37.5 mL) i mešan na 30 ºC u toku 25 h. Reakciona smeša je ekstrahovana dva puta sa MTBE (1 L svaki put). Spojena organska supstanca je isprana sa NaHCO3(5 vol) dva puta, rastvorom soli (5 vol), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana in vacuo da bi se dobio metil-d3(S)-4-metil-2-(metil-d3)-4-nitropentanoat-3,3-d2kao bledo žuto ulje (32.5 g, 43% prinos).
[002341] Korak 3: (S)-5,5-dimetil-3-(metil-d3)pirolidin-2-on-
[002342] Sud za visoki pritisak (Parr-ov boca za mućkalicu, 500 mL) je prečišćen sa azotom i održavan pod N2. Sud je napunjen sekvenciono sa DI vodom‐ispranim (3x) vlažnim Raney®2800 Ni (6.1 g), metil-d3 (S)-4-metil-2-(metil-d3)-4-nitropentanoat-3,3-d2 (32.5 g, 165 mmol) i EtOH (290 mL). Sud je zatvoren i evakuisan/ponovo napunjen N2(3 x). Zatim je bez mešanja evakuisan i ponovo napunjen sa H2(30 psi). Parrova flaša je mućkana dok je zagrevana reakciona smeša na 60 °C, i pritisak H2je održavan na 30 psi u toku 8 sati. Sud je evakuisan /ponovo napunjen sa N2(3 x) i katalizator/Celit su uklonjeni sa vakuum filtracijom (sloj Celita; prekriven sa N2). Boca/filter sloj je ispran sa EtOH (3 x 50 mL). Filtrat i ostaci od ispiranja su spojeni i koncentrovani in vacuo da bi se dobio (S)-5,5-dimetil-3-(metil-d3)pirolidin-2-on-4,4-d2(20 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca.
[002343] Korak 4: (S)-2,2-dimetil-4-(metil-d3)pirolidin-3,3-d2
[002344] Trogrli balon sa okruglim dnom od 1-L, snabdeven sa mehaničkom mešačicom, uvodnikom za azot i J-Kem termoparom je napunjen sa LAH peletama ( 7.6 g, 202 mmol) u THF (80 mL). Rastvor (S)-5,5-dimetil-3-(metil-d3)pirolidin-2-on-4,4-d2(20 g, 151 mmol) u THF (120 mL) je dodat u suspenziju u toku 30 minuta dok je omogućeno da se reakciona temperatura popne do ~60 °C. Reakciona temperatura je povećana do blizu refluksa (~68 °C) i održavana u toku 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do ispod 40 °C i razblažena sa MTBE (200 mL). Reakciona smeša je zaustavljena pažljivo sa dodavanjem u kapima zasićenog vodenog rastvora Na2SO4(1 vol) u toku 2 h. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je ohlađena do ST. Čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem (Celite pad) i isprana sa EtOAc (4 vol). Spoljašnjim hlađenjem i pod N2, filtrat i ostaci posle ispiranja su spojeni i tretirani dodavanjem u kapima anhidrovanog 4 M HCl u dioksanu (1 ekviv.) dok je održavana temperatura ispod 20 °C. Pošto je dodavanje završeno (20 min), dobijena suspenzija je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 45 ºC. Suspenzija je ponovo napunjena sa heptanima (4 vol) dva puta u toku koncentrovanja. Suspenzija je ohlađena do ispod 30 °C zatim čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem pod N2. Čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom na 45 °C da bi se dobio (S)-2,2-dimetil-4-(metil-d3)pirolidin-3,3-d2(17.5 g, 75%) kao bela, kristalna čvrsta supstanca.
[002345] PREPARAT 151: (6-((propan-2-il-d7)oksi)piridin-3-il)boronska kiselina
[002346] Korak 1: 5-bromo-2-((propan-2-il-d7)oksi)piridin
[002347] U NaH (245 g, 10.2 mmol) suspendovan u DMF ( 7 mL) je dodat d7-IPA (610 mg, 9.09 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 30 min na sobnoj temperaturi. 5-bromo-2-fluoropiridin (1.00g, 5.68 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrevana do 120 ºC u toku 2.5 h, zatim je dodat dodatni alikvot NaH (40 mg) i d7-IPA (0.07 mL). Posle još 2 h zagrevanja, reakciona smeša je omogućeno da se ohladi do sobne temperature. Voda (21 mL), praćena sa MTBE (14 mL) je dodata, i posle mešanja, slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom (14 mL), osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan da bi se dobio 5-bromo-2-((propan-2-il-d7)oksi)piridin.1H NMR (400 mHz) δ 8.17 (m, 1H), 7.60 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 8.8, 0.7 Hz, 1H).
[002348] Korak 2: (6-((propan-2-il-d7)oksi)piridin-3-il)boronska kiselina
[002349] Smeša 5-bromo-2-[1,2,2,2-tetradeuterio-1-(trideuteriometil)etoksi]piridina (1.24g, 5.00 mmol), bis(pinakolato)dibora ( 1.52 g, 6.00 mmol), KOAc (1.47 g, 15.0 mmol), Pd(OAc)2(44.9 mg, 0.20 mmol), X-Phos (119 mg, 0.25 mmol) u 2-MeTHF (11 mL) je zagrevana do 80 ºC u toku 2.5 h u atmosferi azota. Reakciona smeša je omogućeno da se ohladi, zatim je dodata voda (8 mL) i reakciona smeša je proceđena koz sloj Celita ispran sa 2-MeTHF (2 x 5 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj osušen iznad natrijum sulfata, proceđen, i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je rastvoren u 2-MeTHF (12 mL), dodat je 10% vod mas./v NaOH i reakciona smeša je mešana. Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je zakišeljen do pH 5 sa konc HCl i mešan sa 2-MeTHF (12 mL), zatim odvojen, organski sloj osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila (6-((propan-2-il-d7)oksi)piridin-3-il)boronska kiselina.
[002350] PREPARAT 152: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-fluoro-5-[2,3,3,3-tetradeuterio-2-(trideuteriometil)propoksi]fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2708)
[002351] Korak 1: 1-bromo-3-fluoro-5-[2,3,3,3-tetradeuterio-2-(trideuteriometil)propoksi]benzen
[002352] U 3-bromo-5-fluoro-fenol (6.00 g, 31.41 mmol) u DMF (60 mL) polako je dodat NaH (1.38 g, 34.55 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline u toku 15 min. U smešu je dodat NaI (1.18 g, 7.85 mmol), praćeno sa 2-(bromometil)-1,1,1,2,3,3,3-heptadeuterio-propanom (5.05 g, 34.55 mmol). Reakciona smeša je mešana na 80 ºC u toku 6 h. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i polako zaustavljea sa vodom (120 mL). Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (240 mL) i organska faza je odvojena. Organska faza je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad MgSO4, proceđena i koncentrovana in vacuo. Sirovo svetlo žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni od silikagela eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksana da bi se dobio 1-bromo-3-fluoro-5-[2,3,3,3-tetradeuterio-2-(trideuteriometil)propoksi]benzen (6.8 g, 85%).1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.90 - 6.77 (m, 2H), 6.55 (dt, J = 10.7, 2.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 2H).
[002353] Korak 2: 2-[3-fluoro-5-[2,3,3,3-tetradeuterio-2-(trideuteriometil)propoksi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
U 1-bromo-3-fluoro-5-[2,3,3,3-tetradeuterio-2-(trideuteriometil)propoksi]benzen (10.8 g, 42.50 mmol) u dioksanu (162 mL) je dodat bis(dipinakolato)dibor (16.2 g, 63.75 mmol) i KOAc (12.5 g, 127.5 mmol) i reakciona smeša je prečišćena sa N2u toku 20 min. U reakcionu smešu je dodat PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(1.74 g, 2.13 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 100 ºC u toku 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i proceđena kroz celit i koncentrovana in vacuo dajući tamno ulje. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silikagela eluiranjem sa 0-100% EtOAc/heksani da bi se dobio 2-[3-fluoro-5-[2,3,3,3-tetradeuterio-2-(trideuteriometil)propoksi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (8.92 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.99 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).
[002354] Korak 3: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-fluoro-5-[2,3,3,3-tetradeuterio-2-(trideuteriometil)propoksi]fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2708)
[002355] U N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 852) (1.4 g, 3.3 mmol) u 1-propanolu (14 mL) i vodi (4.2 mL) polako je dodat K2CO3(1.4 g, 9.9 mmol), praćeno sa 1,3-bis(2,6-diizopropilfenil)imidazolidin-2-ide;3-hloropiridinom ; paladijumom (2+); dihloridom (45 mg, 0.06 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 80ºC. U reakcionu smešu polako je dodat 2-[3-fluoro-5-[2,3,3,3-tetradeuterio-2-(trideuteriometil)propoksi]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (1.2 g, 4.1 mmol) u 1-propanolu (2.8 mL). Reakciona smeša je mešana na 80ºC u toku 19 h. Reakciona smeša je ohlađena do temperaure okoline i polako je dodata u vodu (80 mL) koja sadrži HCl (20 mL 1 M, 19.8 mmol). Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i odvojena je organska faza. Organska faza je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad MgSO4, proceđena preko celita i koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijomna koloni silikagela eluiranjem sa 0-10% MeOH/DCM, zatim hromatografijom sa reverznom fazi na koloni eluiranjem sa 5-100% ACN/Voda da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-[3-fluoro-5-[2,3,3,3-tetradeuterio-2-(trideuteriometil)propoksi]fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2708) (495 mg, 27%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.40 (dt, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.76 - 2.54 (m, 3H), 2.22 (s, 1H), 1.88 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z izrač. 562.2755, nađeno 563.36 (M+1)+; Retenciono vreme: 2.73 minuta.
[002356] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(benzensulfonil)-6-[3-fluoro-5-[2,3,3,3-tetradeuterio-2-(trideuteriometil)propoksi]fenil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 2713).
[002357] PREPARAT 153: 5-terc-butil-N-(2-cijanofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 266)
[002358] Korak 1: Etil 3-(terc-butil)-1-(2,4,6-trimetilbenzil)-1H-pirazol-5-karboksilat
[002359] Smeša etil 5-terc-butil-4H-pirazol-3-karboksilata (0.5 g, 2.5 mmol), 2-(bromometil)-1,3,5-trimetil-benzena (0.5 g, 2.5 mmol), i K2CO3(0.7 g, 5.1 mmol) u DMF (5 mL) je zagrevana do 80 ºC u toku noći. Još jedan alikvot 2-(bromometil)-1,3,5-trimetil-benzena (200 mg) i K2CO3(0.7 g, 5.1 mmol) je dodat i temperatura je povećana do 85 ºC. Reakciona smeša je zagrejana u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena, dodat je voda (20 ml) i ekstrahovana je sa etil acetatom (2 x 50 ml). Organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, koncentrovana in vacuo, i prečišćeni hromatografijom na koloni od silikagela.
[002360] Korak 2: 5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina
[002361] Rastvor etil 5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilata (2.0 g, 6.0 mmol) i natrijum hidroksida (1.9 g, 48 mmol) u THF (10 mL) i vodi (10 mL) je mešan na 60 °C u toku 17 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zakišeljena sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom. Beli talog je proceđen, ispran sa vodom, i osušen pod vakuumom da bi se dobila 5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina (1.7 g, 96%) kao beli prah.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.92 - 6.77 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.25 (dd, J = 23.8, 13.5 Hz, 9H), 1.13 (d, J = 10.4 Hz, 9H). ESI-MS m/z izrač.300.18378, nađeno 301.0 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.06 minuta.
[002362] Korak 3: 5-terc-butil-N-(2-cijanofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 266)
[002363] 5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina (30mg, 0.1 mmol), 2-cijanobenzensulfonamid (18 mg, 0.1 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol) i DIEA (39 mg, 52 µL, 0.3 mmol) su spojeni u DMF (1.5 mL) i zagrevani na 60 °C u toku 16 h. Reakciona smeša je proceđena i prečišćena sa HPLC/MS korišćenjem gradijenta 1-99% acetonitrila u 5 mM vod HCl da bi se dobio 5-terc-butil-N-(2-cijanofenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 266) (11 mg, 24%) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 1.16 (s, 9H). ESIMS m/z izrač.464.1882, nađeno 465.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.29 minuta.
[002364] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[1-(2,4,6-trimetilfenil)etil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 201),
N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 35),
5-terc-butil-N-[3-(dimetilamino)fenil]sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 270),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trihlorofenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 303),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(4-terc-butil-2,6-dimetil-fenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 156),
N-(benzensulfonil)-5-[4-(difluorometil)fenil]-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 119),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[[2-hloro-6-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 189),
5-terc-butil-N-[3-(dimetilamino)-2-metil-fenil]sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 104),
N-(3-amino-2-metil-fenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 123),
5-terc-butil-N-(1-metilindol-7-il)sulfonil-2-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 276),
5-terc-butil-N-(m-tolilsulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 80),
5-terc-butil-N-(5-hinolilsulfonil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 352),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,3,5,6-tetrametilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 317),
5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-(2-tienilsulfonil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 77),
N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trihlorofenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 145),
5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-(2-metoksi-3-metil-fenil)sulfonil-pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 59),
N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-(1-naftilmetil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 328),
5-terc-butil-N-[3-(metilamino)fenil]sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 249),
5-terc-butil-N-[1-(2-hidroksietil)indol-4-il]sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 188),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-4-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 20),
5-terc-butil-N-(3-hidroksifenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 84),
5-terc-butil-N-(1-metilimidazol-4-il)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 1568),
N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(3-pirol-1-ilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 108),
5-terc-butil-N-(1H-indol-4-ilsulfonil)-2-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 60),
N-(3-acetilfenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 332),
N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[[5-metil-2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 304),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 239),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[1-(o-tolil)etil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 342),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-terc-butil-4-metil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 356),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-(1-cikloheksiletil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 287),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-(1-fenilpropil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 165),
5-terc-butil-N-(4-hidroksifenil)sulfonil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 269),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-(1-metilciklopropil)-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 158),
N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 98),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 185),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-izobutil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 167),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 173),
N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[2-(2-metoksifenil)etil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 157),
5-terc-butil-N-[(3-metoksi-2-piridil)sulfonil]-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 44),
N-(3-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-(1-naftilmetil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 295),
5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-(2-fluorofenil)sulfonil-pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 57),
N-(4-aminofenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 81),
5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-(1H-indazol-4-ilsulfonil)pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 86),
N-(3-amino-4-fluoro-fenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 150),
5-terc-butil-N-(2,6-difluorofenil)sulfonil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 170),
5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]-N-(1-metilindol-4-il)sulfonil-pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 210),
5-terc-butil-N-(2,3-dihidrobenzofuran-7-ilsulfonil)-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 211),
N-(benzensulfonil)-5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 257),
N-(3-amino-4-metil-fenil)sulfonil-5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksamid (Jedinjenje 312) i
N-(3-aminofenil)sulfonil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]benzimidazol-2-karboksamid (Jedinjenje 71).
[002365] PREPARAT 154: (3S)-3,5,5-trimetilpirolidin-2-on
[002366] Korak 1: Metil-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoat
THF (4.5 L) je dodat u stakleni reaktor od 20 L i mešan atmosferi azota na sobnoj temperaturi.2-Nitropropan (1.5 kg) i DBU (1.282 kg, 0.5 ekviv.) su zatim sipani u reaktor (momentalno je primećena žuta boja) i temperatura obloge je povećana na 50 °C. Kada je sadržaj reaktora bio blizu 50 °C, dodat je polako metil metakrilat (1.854 kg, 1.1 ekviv.) u toku 100 minuta. Reakciona temperatura je održavana na ili blizu 50 °C pri čemu je rakcija bila završena u 21 h. U toku trajanja reakcije, primećeno je da se boja promenila od žute do tamno zelene. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo zatim preneta nazad u reaktor i razblažana sa MTBE (14 L).2 M HCl (7.5 L) je dodat i ovo je mešano u toku 5 minuta zatim omogućeno da se staloži. Dva bistra sloja su bila vidljiva– donji žuta vodena faza i gornja zelena organska faza. Vodena je uklonjena i organska supstanca je mešana ponovo sa 2 M HCl (3 L). Posle odvajanja, ostaci posle ispiranja sa HCl su spojeni i mešani sa MTBE (3 L) u toku 5 minuta. Vodeni sloj je uklonjen i sva organska supstanca je spojena u reaktoru i mešana sa vodom (3 L) u toku 5 minuta. Posle odvajanja, organska supstanca je koncentrovana in vacuo da bi se dobio mutno zeleno mobilno ulje koje je osušeno sa MgSO4i proceđeno da bi se dobio racemski metil-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoat (3.16 kg) kao bistro zeleno mobilno ulje (99% prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 3.68 (s, 3H), 2.56 – 2.35 (m, 2H), 2.11 – 2.00 (m, 1H), 1.56 (d, J = 20.2 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
[002367] Korak 2: Metil (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoat
[002368] Reakcioni sud je postavljen sa metil 2,4-dimetil-4-nitro-pentanoatom (7 kg, 105.7 mmol) i mešan sa 70 L K fosfatnim puferom pH 6.5 @ 0.1 M. U ovo je dodata 3.5 L lipaza (palataza iz Novozymes) i mešana na 34 ºC u toku ~43 h. pH reakcije je održavan na pH 6.5 sa pH Stat doziranjem K2CO3(vod. Soln). Reakciona smeša je ekstrahovana sa MTBE (2 x 5 vol, 1 x 2 vol). Spojeni MTBE slojevi su zatim isprani sa 2 M Na2CO3(4 x 2.5 vol), vodom (3 vol) i rastvorom soli (3 vol). Proizvod je koncentrovana do ~10 L u rekatoru destilovanjem MTBE i premeštanjem u veliku rotacioni uparivač zbog krajnjeg koncentrovanja da bi se dobio metil (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoat kao mobilno žuto ulje (3072.2 g, 44% prinos).
[002369] Korak 3: (3S)-3,5,5-trimetilpirolidin-2-on
[002370] Hastelloy reakcioni sud od 20 L , napunjen sa i održavan pod N2. Sud je napunjen sekvencionalno sa DI vodom-ispranim, vlažanim Raney® Ni (2800 grade, 250 g), metil (2S)-2,4-dimetil-4-nitropentanoatom (1741g, 9.2 mol) i etanolom (13.9 L, 8 vol). Mešanje je nastavljeno na 900 oum i reaktor je ispran sa H2i održavana na ~2.5 bar. Posle 5 sati, reakciona smeša je proceđena da se ukloni Raney nikl i čvrst kolač je isrpan sa etanolom (3.5 L, 2 vol). Etanolni rastvor proizvoda je koncentrovan in vacuo da smanji na minimalnu zapreminu etanol (~1.5 zapremine), zatim je dodat heptan (2.5 L) i suspenzija je opet koncentrovana do ~1.5 zapremine. Ovo je ponovljeno još 3 puta, zatim je dobijena suspenzija ohlađena na 0-5 °C i proceđena pod vakumom i isprana sa heptanom (2.5 L). Proizvod je osušen na filteru pod vakuumom u toku 20 minuta zatim premešten na tacne za sušenje i osušen u vakum sušnici na 40 °C u toku noći (sa puštenim N2 ). Ovako je dobijen (3S)-3,5,5-trimetilpirolidin-2-on kao bela čvrsta kristalna supstanca (2.042 kg, 87 %).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 6.39 (s, 1H), 2.62 (ddq, J = 9.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.4, 8.6, 0.8 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
[002371] PREPARAT 155: N-((2-aminopiridin-3-il)sulfonil)-6'-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)oksi)-6-((S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid (Jedinjenje 2690)
[002372] Korak 1: N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-fluoro-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002373] Smeša N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-hloro-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamida (3.8 g, 8.96 mmol), (6-fluoro-2-piridil)boronske kiseline (2.00 g, 14.2 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleksa sa dihlorometanom (1.40 g, 2.32 mmol), i Na2CO3(4.00 g, 37.7 mmol) u dimetilformamidu (80 mL) i voda (20 mL) su degasirani u struji azota i mešani na 100 °C u toku 18 sati. Dodati su (6-Fluoro-2-piridil)boronska kiselina (0.90 g, 6.4 mmol), [1,1′-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlorometanom (0.40 g, 0.55 mmol) , i reakciona smeša je mešana na 100°C u toku još jedan dan. Reakciona smeša je proceđena kroz sloj Celita i filtrat je razblažen sa vodom (300 mL), podešen na pH ~7 i ekstrahovan sa etil acetatom (5x300 mL). Ekstrakt je isrpan sa rastvorom soli (2x200 mL), osušen iznad Na2SO4, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu, eluiranjem sa 0-100% etil acetatom u heksanima, dajući kao proizvod žutu penu (2.2 g, ~85% čistoća) i polazni materijal (3) (560 mg).
[002374] Korak 2: N-((2-aminopiridin-3-il)sulfonil)-6'-(((S)-1-(benziloksi)propan-2-il)oksi)-6-((S)-2,2,4-trimetil-pirolidin-1-il)-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid
[002375] Natrijum hidrid (44 mg, 1.1 mmol) (60 mas% u mineralnom ulju) je dodat u rastvor (R)-1-benziloksi-propan-2-ola (117 mg, 0.7 mmol) u dimetilformamidu (2.0 mL). Posle 5 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, dodat je N-[(2-amino-3-piridil)sulfonil]-6-(6-fluoro-2-piridil)-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (108 mg, 0.18 mmol) . Reakciona smeša je zagrevana zračenjem mikrotalasima na75 °C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je zaustavljena sa vodom (10 mL), podešena na pH 3-4, i ekstrahovana sa etil acetatom (2x10 mL). Spojeni ekstrakti su isprani sa rastvorom soli (2x5 mL), osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-((2-aminopiridin-3-il)sulfonil)-6'-(((S)-1-(benziloksi)propan-2-il)oksi)-6-((S)-2,2,4-trimetil-pirolidin-1-il)-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid. ESI-MS m/z 631 (M+1)<+>.
[002376] Korak 3: N-((2-aminopiridin-3-il)sulfonil)-6'-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)oksi)-6-((S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid (Jedinjenje 2690)
[002377] N-((2-aminopiridin-3-il)sulfonil)-6'-(((S)-1-(benziloksi)propan-2-il)oksi)-6-((S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid je hidrogenizovan pod 1 atmosferom vodonika sa Pd/C (10%, 260 mg) u metanolu (25 mL) na sobnoj temperaturi. Posle 4 sata, katalizator je uklonje ceđenjem, uparen pod sniženim pritiskom i prečišćen hroamtografijom na koloni od silikagela sa (0-10% metanola u dihlorometanu), praćeno sa daljim prečišćavanjem hromatografijom na koloni od silikagela eluiranom sa 0-8% metanola u smeši rastvarača etil acetata i heksana u odnosu 50/50 da bi se dobio N-((2-aminopiridin-3-il)sulfonil)-6'-(((S)-1-hidroksipropan-2-il)oksi)-6-((S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il)-[2,3'-bipiridin]-5-karboksamid (Jedinjenje 2690) (9 mg). ESI-MS m/z 541 (M+1)<+>.
[002378] PREPARAT 156: Metil 2-(benzensulfonil)-3-[5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-il]-3-okso-propanoat (Jedinjenje 4)
[002379] Korak1: 5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karbonil hlorid
[002380] 5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karboksilna kiselina (100 mg, 0.3492 mmol) je rastvorena u tionil hloridu (41.54 mg, 25.47 µL, 0.3492 mmol) i dodata je kap DMF . Reakcija je mešana u toku 1h i uparena da bi se dobio kiselinski hlrod, koji je korišćen bez dalje prečišćavanja .
[002381] Korak 2: Metil 2-(benzensulfonil)-3-[5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-il]-3-okso-propanoat (Jedinjenje 4)
[002382] U 5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-karbonil hlorid
[002383] (40 mg, 0.13 mmol), metil 2-(benzensulfonil)acetat (28 mg, 22 uL, 0.13 mmol) i NaH (5 mg, 0.13 mmol) u DMF su mešani na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta. Reakcije su proceđene i prečišćene sa reverzno faznim LC-MS (10-99% CH3CN/H2O, HCl modifikator) da bi se dobio metil 2-(benzensulfonil)-3-[5-terc-butil-2-[(2,6-dimetilfenil)metil]pirazol-3-il]-3-okso-propanoat (Jedinjenje 4) (18 mg, 28%). ESI-MS m/z 483.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.41 minuta.
[002384] PREPARAT 157: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-(4-metoksifenil)vinil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1535)
[002385] Korak 1: 5-Jodo-6-terc-butil-2-hidroksipiridin-3-karbonitril
[002386] N-Jodosukcinimid (31.9 g, 142 mmol) je dodat u rastvor 6-terc-butil-2-hidroksipiridin-3-karbonitrila (10.0 g, 56.8 mmol) u smeši 1,2-dihloroetana (120 mL) i trifluorosirćetnoj kiselini (40 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 50 ºC u toku noći. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dodat je etil acetat (300 mL). Organski sloj je ispran sa 10% rastvorom natrijum tiosulfata (300 mL), vodom (2 x 200 mL) i rastvorom soli (150 mL), osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđen i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom , eluranjem sa 30% EtOAc u heptanima do 60% EtOAc u heptanima, da bi se dobio 5-jodo-6-terc-butil-2-hidroksipiridin-3-karbonitril (15.85 g, 92% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.57 (s, 9 H), 8.17 (s, 1 H). [M+H]<+>= 303.0.
[002387] Korak 2: 5-Iodo-6-terc-butil-2-hloropiridin-3-karbonitril
[002388] Fosfor oksihlorid (67.0 mL, 718 mmol) i fosfor pentahlorid (44.9 g, 216 mmol) su dodati u 5-jodo-6-terc-butil-2-hidroksipiridin-3-karbonitril (21.7 g, 71.8 mmol) i reakciona smeša je refluktovana u toku noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se uklonio preostali fosfor oksihlorid. Voda (pažnja: egzotermno) praćena sa 50% NaOH rastvorom je dodavana do postizanja pH ~9 i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (100 mL), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 5-jodo-6-terc-butil-2-hloroksipiridin-3-karbonitril (17.35 g, 75% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.55 (s, 9 H), 8.38 (s, 1 H). [M+H]<+>= 320.9.
[002389] Korak 3: 5-Jodo-6-terc-butil-2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina
[002390] Kalijum hidroksid (18.2 g, 325 mmol) u vodi (60 mL) je dodat u 5-jodo-6-terc-butil-2-hloroksipiridin-3-karbonitril (17.35 g, 54.1 mmol) u 2-propanolu (60 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 90 ºC u toku noći. Etil acetat (50 mL) je dodat i organski sloj je ekstrahovan sa 1 N NaOH (3 x 50 mL). Bazni vodeni slojevi su spojeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da se ukloni većina 2-propanola. Preostali vodeni sloj je zakišeljen do pH 1-2 sa koncentrovanom HCl i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani sa rastvorom soli (100 mL), osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa reverznom fazom (metanol/voda, 0% do 100%) da bi se dobio 5-iodo-6-terc-butil-2-hloropiridin-3-karboksilna kiselina (8.2 g, 45% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 1.57 (s, 9 H), 8.77 (s, 1 H). [M+H]<+>= 339.9.
[002391] Korak 4: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-hloro-5-iodo-piridin-3-karboksamid
[002392] U rastvor koji je smeša 6-terc-butil-2-hloro-5-iodo-piridin-3-karboksilne kiseline (1.57 g, 4.62 mmol) u suvom DMF (11.0 mL) dodat je CDI (0.94 g, 5.78 mmol) u jednoj porciji pod azotom na temperaturi okoline. Reakcija je zagrejana do 45 ºC i mešana u toku 1.5 h. U odvojenom balonu, 6-aminopiridin-2-sulfonamid (1.00 g, 5.78 mmol) je rastvoren u suvom DMF (9.0 mL) pod azotom i natrijum hidrid (60 % u mineral ulju) (231 mg, 5.78 mmol) je dodat u porcijama da se ublaži razvijanje gasa na temepraturi okoline. Heterogena smeša je zagrejana do 40 ºC i mešana u toku 1 sata. Ova reakciona smeša je dodata u smešu aktivirane kiseline koja se meša u jednoj prociji na 45 ºC. Uklonjena je toplota i reakcija je mešana u toku dodatnog sata. Reakciona smeša je polako dodata u ledeno hladnu vodu (160 mL), a zatim je dodata AcOH (1.43 g, 1.35 mL, 23.81 mmol) i reakciona smeša je mešana intenzivno u toku 10 minuta i čvrste supstance su proceđene i isprane sa vodom (3 x 20 mL). Čvrste supstance su suspendovene u heksanima (50 mL) i proceđene. Čvrsta supstanca je dalje osušena da se dobije N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-hloro-5-iodo-piridin-3-karboksamid (2.11 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca.
[002393] Korak 5: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-iodo-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid
[002394] U rastvor N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-hloro-5-jodo-piridin-3-karboksamida (2.11 g, 4.27 mmol) u anhidrovanom DMSO (10 mL), (4S)-2,2,4-trimetilpirolidinu (1.01 g, 8.96 mmol) i K2CO3(2.95 g, 21.32 mmol) su dodati tim redom. Reakciona smeša je zagrevana na 150 °C u toku 18 h u atmosferi azota. Reakciona smeša je omogućeno da se ohladi do temperature okoline, zatim sipa na led-vodu (125 mL) uz mešanje. pH podešen na oko 6.0 do 7.0 uz dodavanje 1 M HCl, čvrsta supstanca je proceđena, isprana sa vodom (4 x 20 mL) i osušena pod vakuumom da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-jodo-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (2.15 g, 88%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[002395] Korak 6: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-(4-metoksifenil)vinil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1535)
DMF (0.5 mL) i H2O (0.1 mL) su dodati u N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-jodo-2-(2,2,4- dodat je trimetilpirolidin-1-il)piridin-3-karboksamid (30 mg, 0.05 mmol) i [(E)-2-(4-metoksifenil)vinil]boronska kiselina (19 mg, 0.11 mmol), praćeno sa K2CO3(29 mg, 0.21 mmol) u atmosferi azota. Zatim tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (6 mg, 0.005 mmol), reakciona smeša je zatvorena u atmosferi azota i zagrejana na 130 ºC u toku 13 h. Reakciona smeša je omogućeno da se ohladi na temepraturu okoline i proizvod je prečišćen pomoću postupka HPLC sa reverznom fazom-MS pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 μm veličina čestice) i ciklusom dvostrukog gradijenta od 10-99% mobilne faze B u toku 30.0 minuta (mobilna faza A = H2O (5 mM HCl), mobilna faza B = CH3CN) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-(4-metoksifenil)vinil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1535) (5 mg, 16%). ESI-MS m/z 578.6 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.78 minuta; 1H NMR (400 MHz, Metanold4) δ 8.26 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 3.4 Hz 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 15.9 Hz 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.1, 9.3 Hz, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[002396] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-5-(3-biciklo[2.2.1]hept-2-enil)-6-terc-butil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1577),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-pent-1-enil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1617),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-ciklopropilvinil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1665),
Etil (E)-3-[5-[(6-amino-2-piridil)sulfonilkarbamoil]-2-terc-butil-6-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]-3-piridil]prop-2-enoate (Jedinjenje 1490),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]-5-vinil-piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1373) i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-terc-butil-5-[(E)-2-etoksivinil]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirolidin-1-il]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1626)
[002397] PREPARAT 158: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-fenilbutoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1686)
[002398] Korak 1: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-fluoro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid
[002399] N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-hloro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (300 mg, 0.63 mmol) je rastvoren u DMSO (1.2 mL). Cezijum fluorid (476 mg, 3.13 mmol) je dodat. Reakciona smeša je zatvorena i mešana u toku noći na 150 °C. Dodatnil cezijum fluorid (100 mg) je dodat, i reakciona smeša je mešana u toku noći na 150 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL) i isprana sa razblaženim vodenim rastvorom HCl (0.1 N, 1× 75 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja . ESI-MS m/z 463.2 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 1.83 minuta.
[002400] Korak 2: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-fenilbutoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1686)
[002401] 4-fenilbutan-1-ol (23 mg, 0.15 mmol) je rastvoren u dioksanu (250 µL). Natrijum hidrid (6 mg, 0.15 mmol) je dodat, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 5 minuta. Dodat je rastvor N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-fluoro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamida (35 mg, 0.08 mmol) u DMSO (250 µL ) . Posle još 5 minuta mešanja, reakciona smeša je zagrevana zračenjem mikrotalasima na 100 °C u toku 30 minuta, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena postupkom HPLC sa reverznom fazom-MS pomoću Luna C18 (2) kolone (75 × 30 mm, 5 µm veličina čestica) i ciklusom dvostrukog gradijenta od 1-99% mobilne faze B u toku 15.0 minuta, (mobilna faza A = voda (5 mM HCl), mobilna faza B = acetonitril) da bi se dobio N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(4-fenilbutoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1686) (30 mg, 64%). ESI-MS m/z 593.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.47 minuta.
[002402] Sledeća jedinjenja mogu biti sintetisana pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-fenilbutoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1689),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-fenilpropoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1694),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[4-(3-piridil)butoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1690),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[4-(4-piridil)butoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1687),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[4-(2-piridil)butoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1688),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[3-(2-piridil)propoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1693),
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-[3-(3-piridil)propoksi]piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1691) i
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)-2-(3-pirazol-1-ilpropoksi)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1692).
[002403] PREPARAT 159: N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-3-okso-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1189)
[002404] Čvrst kalijum karbonat (90 mg, 0.65 mmol) je dodat u suspenziju 2,2-dimetilpirolidin-3-ona (49 mg, 0.32 mmol) u DMSO (250 µL), praćeno da N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-fluoro-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamidom (HCl so) (50 mg, 0.11 mmol). Reakciona smeša je mešana na 150 °C u toku 3 sata. Reakciona smeša je prečišćena pomoću postupka HPLC sa reverznom fazom pomoću Luna C18 (2) kolone (50 × 21.2 mm, 5 µm veličina čestice) i ciklusom dvostrukog gradijenta od 10-99% mobilne faza B u toku 15.0 minuta (mobilna faza A = voda (5 mM HCl), mobilna faza B = acetonitril). ESI-MS m/z 556.4 (M+1)<+>; Retenciono vreme: 2.01 minuta.
[002405] Sledeće jedinjenje može biti sintetizovano pomoću ovde opisanih postupaka:
N-[(6-amino-2-piridil)sulfonil]-2-(2,2-dimetil-4-okso-pirolidin-1-il)-6-(3-fluoro-5-izobutoksi-fenil)piridin-3-karboksamid (Jedinjenje 1073).
[002406] PREPARAT 160: 2-(benzensulfonil)-1-[5-terc-butil-2-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]pirazol-3-il]propan-1-on (Jedinjenje 139)
[002407] U rastvor 2-(benzensulfonil)-1-{3-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-5-il}etan-1-on (50 mg, 0.11 mmol) u THF (3.0 mL) i DMF (1.0 mL) je dodat DBU (52 mg, 0.34 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. Jodometan (40 mg, 0.28 mmol) je zatim dodat i reakcija je mešana u toku noći na sobnoj temperaturi. Analiza alikvota LCMS pokazala je da se samo javila mono-metilacija (bez bis-metilacije) . Sirova reakciona smeša je preneta u levak za odvajanje sa vodom i ekstrahovana dva puta sa dietil etrom. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. U odvojenom eksperimentu, rastvor 2-(benzensulfonil)-1-{3-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-5-il}etan-1-ona (50 mg, 0.11 mmol) u THF (3.0 mL) i DMF (1.0 mL) je dodat DBU (52 mg, 0.34 mmol) i smeša je zagrejana u uljanom kupatilu na 80 ºC u toku 10 minuta.
Jodometan (40 mg, 0.28 mmol) je zatim dodat, fiola je zatvorena i reakcija je zagrejana na uljanom kupatilu na 80 ºC u toku noći. Analiza alikvota sa LCMS je pokazala da se javila samo mono-metilacija (bez bismetilacije). Sirova reakciona smeša je preneta u levak za odvajanje sa vodom i ekstrahovana dva puta sa dietil etrom. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Bez sirove reakcione smeše su spojene zajedno i prečišćene hromatografijom na koloni silikagela, eluiranjem sa 5% do 20% EtOAc u heptanima, da bi se dobio rac 2-(benzensulfonil)-1-{3-terc-butil-1-[(2,4,6-trimetilfenil)metil]-1H-pirazol-5-ilpropan-1-on (64 mg, 60% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm 1.10 (s, 9 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.16 (s, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 5.40 - 5.53 (m, 3 H), 6.83 (s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.68 - 7.76 (m, 3 H). ESI-MS m/z 453.2 (M+1)<+>.
[002408] Tabela 2 ispod je daje analitičke podatke za jedinjenja iz Tabele 1.
Tabela 2.
TESTOVI
[002409] PROTOKOL 1
[002410] Testovi za detektovanje i merenje jedinjenja sa osobinama potenciranja F508del
Optički postupci membranskog potencijala za testiranje jedinjenja sa osobinama modulacije F508del
[002411] U testu se koriste fluorescentne boje osetljive na napon radi merenja promena u membranskom potencijalu pomoću čitača florescentih ploča (npr., FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) kao očitavanja za povećanu funkcionalnog F508del u NIH 3T3 ćelijama. Pokretačka snaga za odgovor je nastanak gradijenta hloridnih jona u sprezi sa aktivacijom kanala u pojedinačnom koraku dodavanja tečnosti pošto su ćelije bile prethodno tretirane sa jedinjenjima i naknadno napunjene sa bojom koja je osetljiva na napon .
Identifikacija jedinjenja potencijatora
[002412] Da bi se identifikovali potencijatori F508del, razvijen je format testa dvostrukog dodavanja HTS . Ovaj HTS test koristi fluorescentne boje koje su osetljive na promenu napona da bi se izmerile promene u membranskom potencijalu FLIPR III kao merenja povećanja provođenja (provodljivosti) F508del u temperaturno korigovanim F508del NIH 3T3 ćelijama. Pokretačka sila za odgovor je gradijent Cl<->jona u konjukciji sa aktivacijom kanala sa forskolinom u jednom koraku dodavanja tečnosti korišćenjem čitača fluorescentnih ploča kao što je FLIPR III, pošto su ćelije ranije bile tretirane sa jedinjenjem potencijatorom (ili DMSO kao nosačem kontrolom ) i naknadno naupnjene sa redistribucionom bojom .
Rastvori
[002413] Rastvor za kupatilo #1: (u mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7.4 sa NaOH.
[002414] Rastvor za kupatilo bez hlorida: Hloridne soli u rastvoru za kupatilo #1 (gore) su zamenjene sa glukonatnim solima.
Ćelijska kultura
[002415] Fibroblasti NIH3T3 miša koji stabilno eksprimuju F508del su korišćeni za optička merenja membranskog potencijala. Ćelije su održavane na 37 ºC u 5% CO2i 90 % vlažnosti u Dulbekovom modifikovanom Eagle medijumu obogaćenom sa 2 mM glutaminom, 10 % fetalnim goveđim serumom , 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u 175 cm<2>balonu za kulture. Za sve optičke testove, ćelije su zasejane pri ~20,000/bunarčiću na pločama obloženim matrigelom sa 384-bunarčića i kultivisane u toku 2 na 37 ºC pre kultivisanja 27 ºC u toku 24 h. za testiranje potencijatora. Za testove za korigovanje, ćelije su kultivisane na 27 ºC ili 37 ºC sa i bez jedinjenja u toku 16 – 24 sati.
[002416] Elektrofiziološki testvi za testiranje jedinjenja sa modulacionim osobinama F508del .
Test u Ussing komori
[002417] Eksprimenti u Ussing komori su izvođeni na polarizovanim epitelnim ćelijama disajnih puteva koje eksprimuju F508del da bi se dalje karakterisali pojačivači ili izazivači F508del u optičkim testovima. Ćelijski epiteli bez CF i sa CF su izolovani iz bronhijalnog tkiva, kultivisani kao što je prethodno opisano (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol.
34, 478-481), i prevučeni na Costar® Snapwell<TM>filtere koji su prethodno obloženi sa medijumom kondicioniranim sa NIH3T3. Posle četiri dana apikalni medijum je uklonjen i ćelije su gajene na graničnoj površini vazduha i tečnosti u toku >14 dana pre upotrebe. Ovo je dovelo do monosloja potpuno diferenciranih stubastih ćelija koje su cilizirane, koje imaju karakteristike epitela disajnih puteva. HBE bez-CF su izolovane od nepušača koji nemaju ni jednu poznatu bolest pluća. CF-HBE su izolovani iz pacijenata homozigotnih za F508del.
[002418] HBE su rasle na Costar® Snapwell™ umetcima za ćelisjke kulture koji su montirani u Using komoru (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i transepitelijalni otpor i struja kratkog spoja u prisutvu bazolateralnog do apikalnog Cl<->gradijenta (ISC) su mereni pomoću sistema nametnute voltaže (engl. voltageclamp) (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA). Ukratko, HBE su ispitivani po uslovima snimanja nametnute voltaže (Vhold= 0 mV) na 37<o>C. Bazolteralni rastvor je sadržao (u mM) 145 NaCl, 0.83 K2HPO4, 3.3 KH2PO4, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 glukozu, 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa NaOH) i apikalni rastvor je sadržao (u mM) 145 NaGlukonata, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 glukoze, 10 HEPES (pH podešen pH na 7.35 sa NaOH).
Identifikator jedinjenja potencijatora
[002419] Tipičan protokol je koristio bazolateralni do apikalni membranski Cl<->koncentracioni gradijent . Da bi se podesio ovaj gradijent, normalne alke su korišćene na bazolateralnoj membrani, gde apikalni NaCl je zamenjen sa ekvimolarnom količinom natrijum glukonata (titriran do pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio veliki koncentracioni gradijent Cl<->duž epitelijuma. Forskolin (10 μM) i sva testirana jedinjenja su dodata apikalnoj strani umetaka ćelijske kulture. Efikasnost pretpostavljenih F508del potencijatora je poređena sa onom poznatog potencijatora, genisteina.
Snimanja nametnute voltaže na deliću membrane (engl.Patch-clamp)
[002420] Ukupna Cl<->struja u F508del-NIH3T3 ćelijama je praćena pomoću konfiguracije snimanja sa perforiranim delićem kako je ranije opisano (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). Snimanja nametnute voltaže (engl.Voltage-clamp) su izvedena na 22 ºC pomoću Axopatch 200B amplifikatora za nametanje voltaže (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Rastvor za pipetu je sadržao (u mM) 150 N-metil-D-glukamina (NMDG)-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, i 240 µg/mL amfotericina-B (pH podešen na 7.35 sa HCl). Ekstracelularni medijum je sadržao (u mM) 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES (pH podešeno na 7.35 sa HCl). Stvaranje pulsa, sakupljanje podataka, i analize su izveden pomoću PC snabdevenog sa Digidata 1320 A/D interfejsom u konjukciji sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Da se aktivira F508del, 10 μM forskolina i 20 μM genisteina je dodato u kupatilo i odnos struje i napona je praćen svakih 30 sek.
Identifikacija jedinjenja potencijatora
[002421] Sposobnost F508del potencijatora da poveća makroskopsku F508del Cl<->struju (IF508del) u NIH3T3 ćelijama koje stabilno eksprimuju F508del je takođe ispitivana pomoću tehnika perforiranih delića. Potencijatori identifikanovani iz optičkih testova izazvali su dozno-zavisni porast u IΔF508sa sličnom jačinom efikasnosti primećenom u optičkim testovima . U svim ispitivanim ćelijama, reverzni potencijal pre i u toku primene potencijatora je bio oko -30 mV, koji je izračunati ECl(-28 mV).
Ćelijska kultura
[002422] Fibroblasti NIH3T3 miševa koji stabilno eksprimuju F508del su korišćeni za snimanje celih ćelija. Ćelije su održavane na 37 ºC u 5% CO2i 90 % vlažnosti u Dulbekovom modifikvoanom Eagle medijumu obogaćenom sa 2 mM glutaminom, 10 % fetusnim goveđim serumom, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u 175 cm<2>balonima za kulture. Za snimanje celih ćelija, 2,500 - 5,000 ćelija je zasejano na staklene pokrivke obložene poli-L-lizinom i kultivisane u toku 24 - 48 h na 27 ºC pre upotrebe da se testira aktivnost potencijatora ; i inkubira sa ili bez korekcionog jedinjenja na 37 ºC za merenje aktivnosti korektora.
Snimanja jednog kanala
[002423] Aktivnost provođenja wt-CFTR i temperaturno-korigovani F508del eksprimovan u NIH3T3 ćelijama je posmatrana pomoću snimanja isečenih delića unutrašnje i spoljašnje membrane kao što je ranije opisano (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 – 528) pomoću Axopatch 200B amplifikatora nametnute voltaže na deliću membrane (Axon Instruments Inc.). Pipeta je sadržala (u mM): 150 NMDG, 150 aspartanske kiseline, 5 CaCl2, 2 MgCl2, i 10 HEPES (pH podešenog na 7.35 saTris bazom ). Kupatilo je sadržalao (u mM): 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 5 EGTA, 10 TES, i 14 Tris bazu (pH podešen na 7.35 sa HCl). Posle isecanja, oba wt- i F508del su aktivirani dodavanjem 1 mM Mg-ATP, 75 nM katalitičke podjedinice cAMP-zavisne protein kinaze (PKA; Promega Corp. Madison, WI), i 10 mM NaF za inhibiranje protein fosfataza, što sprečava prekid struje. Potencijal pipete je održavan na 80 mV. Aktivnost kanala je analizirana sa membranskim delićima koji imaju ≤ 2 aktivna kanala. Maksimalan broj simultanih otvaranja određivao je broj aktivnih kanala u toku trajanja eksperimenta . Da bi se odredila amplituda struje pojedinačnog kanala , podaci zabeleženi za 120 s F508del aktivnosti su filtrirani izvan linije (eng.“off line”) na 100 Hz i zatim korišćeni da se konstruišu histogrami svih tačaka amplituda koji su uklapani sa višefunkcionalnom Gausovom raspodelom pomoću Bio-Patch Analysis softvera (Bio-Logic Comp. France). Ukupna mikroskopska struja i otvorena verovatnoća (Po) su određeni iz 120 s aktivnosti kanala. Poje određen pomoću Bio-Patch softvera ili iz odnosa Po= I/i(N), gde I = srednja vrenost struje, i = amplituda struje pojedinačnog kanala , i N = broj aktivnih kanala u deliću .
Ćelijska kultura
[002424] Fibroblasti NIH3T3 miševa koji su stabilno eksprimovali F508del su korišćeni za snimanje nametnute voltaže na isečene deliće membrane . Ćelije su održavana na 37 ºC u 5% CO2i 90 % vlažnost u Dulbekovom modifikovanom Eagle medijumu obogaćenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetusnim goveđim serumom, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonima za kulture od 175 cm<2>. Za snimanje pojedinačnih kanala, 2,500 - 5,000 ćelija je zasejano na staklene pokrivke obložene poli-L-lizinom i klultivisano u toku 24 - 48 h na 27 ºC pre upotrebe.
[002425] PROTOKOL 2
[002426] Testovi za detektovanje i merenje jedinjenja sa korekcionim F508del osobinama
[002427] Optički popstupci membranskog potencijala za testiranje jedinjenja sa osobinama modulacije F508del.
[002428] Optički membranska testiranja potencija koriste FRET senzore osetljive na napon opisane od strane Gonzalez i Tsien (videti Gonzalez, J. E. i R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, i Gonzalez, J. E. i R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77) u kombinaciji sa instrumentima za merenje promene u fluorescenciji kao što su voltažno/jonski čitač sa sondom (VIPR) (videti, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell-based assays i instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[002429] Ovi naponski osetljivi testovi su zasnovani na promenama u fluorescentno rezonantom energetskom transferu (FRET) između membranski rastvorljive boje osetljive na napon, DiSBAC2(3), i fluorescentnog fosfolipida, CC2-DMPE, koji je vezan za spoljašnji sloj plazmine membrane i reaguje kao FRET donor. Promene u membranskom potencijalu (Vm) izazivaju da se negativno naelektrisani DiSBAC2(3) preraspodeli duž plazmine membrane i količina prenosa energije sa CC2-DMPE se prema tome menja. Promene u emisiji fluorescencije su praćene pomoću VIPR<TM>II, koji je integrisan za rukovođenje tečnošću i fluorescentni detektor dizajniran za sprovođenje odabira zasnovanih na ćelijama u mikrotitarskim pločama sa 96- ili 384-bunarčića.
Identifikacija korekcionih jedinjenja
[002430] Da bi se identifikovali mali molekuli koji koriguju nedostatak u transportu koji je u vezi sa F508del; Razvijen je format HTS testa sa jednim dodavanjem. Ćelije su inkubirane u medijumu bez seruma u toku 16 h na 37 ºC u prisustvu ili odsustvu (negativne kontrole) testiranog jedinjenja. Kao pozitivna kontrola, ćelije smeštene na ploču od 384-bunarčića su inkubirane u toku 16 h na 27 ºC do “temperaturno -tačnog” F508del. Ćelije su naknadno isprane sa 3X sa Krebs Ringerovim rastvorom i nalivene sa bojom osetljivom na napon . Da bi se aktivirao F508del, dodato je 10 µM forskolina i CFTR potencijatora, genisteina (20 μM), zajedno sa medijumom bez Cl<—>u svaki bunarčić. Dodavanje medijuma bez Cl<—>pospešilo je Cl<->izalazak kao odgovor na F508del aktivaciju i rezultujuća depolarizacija membrane je bila optički praćena pomoću FRET-zasnovanog na bojama osetljivim na napon.
Identifikacija jedinjenja potencijatora
[002431] Da bi se identifikovali potencijatori F508del, razvijen je format testa HTS sa dvostrukim dodavanjem . U toku prvog dodavanja, medijum bez Cl<—>sa ili bez trestiranog jedinjenja je dodat u svaki bunarčić. Posle 22 s, drugo dodavanje medijuma bez Cl<—>koji sadrži 2 - 10 μM forskolina je dodat u aktivirani F508del. Ekstracelularna Cl<->koncentracija je posle oba dodavanja bila 28 mM, što je pospešilo Cl<->isticanje kao odgovor na F508del aktivaciju i posledična depolarizacije membrane je bila optički praćena pomoću FRET-zasnovanog na bojama osetljivim na napon.
Rastvori
[002432] Rastvor za kupatilo #1: (u mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl22, MgCl21, HEPES 10, pH 7.4 sa NaOH.
[002433] Rastvor za kupatilo bez hlorida: Hloridne soli u rastvoru za kupatilo #1 (gore) su supstituisane sa glukonatnim solima .
[002434] CC2-DMPE: Pripremljen kao 10 mM štok rastvor u DMSO i čuvan na -
20 ºC.
[002435] DiSBAC2(3): Pripremljen kao 10 mM štok u DMSO i čuvan na -20 ºC.
Ćelijske kulture
[002436] Fibroblasti NIH3T3 miševa koji stabilno eksprimuju F508del su korišćeni za optička merenja membranskog potencijala. Ćelije su održavane na 37 ºC u 5% CO2i 90 % vlažnosti u Dulbekovom modifikovanom Eagle medijumu obogaćenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetusnim goveđim serumom, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonima za kulture od 175 cm<2>. Za sve optičke testove, ćelije su zasejane na 30,000/bunarčiću na pločama obloženim matrigelom sa 384-bunarčića i kultivisane u toku 2 h na 37 ºC pre kultivisanja na 27 ºC u toku 24 h za testiranje potencijatora. Za korekcione testove, ćelije su kultivisane na 27 ºC ili 37 ºC sa i bez jedinjenja u toku 16 - 24 sati.
[002437] Elektrofiziološki testovi za testiranje jedinjenja sa osobinama modulacije F508del
Test u Ussing komori
[002438] Korišćenje eksperimenata u komori je izvedeno na polarizovanim epitelnim ćelijama koje eksprimuju F508del da se dalje karakterišu pojačivači ili izazivači F508del identifikovani u optičkim testovima. FRT<F508del>epitelijalne ćelije koje su rasle na Costar Snapwell umetcima za ćelijske kulture su montirani u Ussing komoru (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i monoslojevi su kontinualno bili u kratkom spoju korišćenjem sistema nametanja voltaže (engl. voltage-clamp) (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Transepitelijalna otpornost je merena primenom 2-mV pulsa. Pod ovim uslovima, FRT epitel je pokazao otpornost od 4 KΩ/ cm<2>ili višu. Rastvori su održavani na 27 ºC i uvođeni su mehurići vazduha. Potencijal odstupanja elektrode i otpornost fluida su korigovani pomoću umetka bez ćelija. Pod ovim uslovima, struja odražava protok Cl<->kroz F508del eksprimovan u apikalnoj membrani. ISCje digitalno nasleđen stečen pomoću MP100A-CE interfejsa i AcqKnowledge softvera (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identifikacija korekcionih jedinjenja
[002439] Uobičajeno korišćeni protokol je koristio koncentracioni gradijent Cl<->bazolateralni do apiklanog. Da bi se podesio gradijent, normalne alke su korišćene na bazolateralnoj membrani, gde je apikalni NaCl zamenjen sa ekvimolarnim natrijum glukonatom (titriran do pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio veliki koncentracioni gradijent Cl<->duž epitelijuma. Svi eksperimenti su izvedeni sa intaktnim monoslojevima. Da bi se potpuno aktivirao F508del, naneti su forskolin (10 μM) i PDE inhibitor, IBMX (100 μM), što je praćeno dodavanjem CFTR potencijatora, genisteina (50 μM).
[002440] Kao što je primećeno u drugim ćelijskim tipovima, inkubacija na niskim temperaturama FRT ćelija koje stabilno eksprimuju F508del povećava funkcionalu gustinu CFTR u plazminoj membrani. Da se odredi aktivnost korekcionih jedinjenja, ćelije su inkubirane sa 10 μM testiranog jedinjenja u toku 24 sata na 37 ºC i nakanadno su isprani 3X pre snimanja. cAMP- i genistein-posredovan ISCu ćelijama tretiranim sa jedinjenjem je normalizovane na kontrole 27 ºC i 37 ºC i izražena je njihova procentna aktivnost. Preinkubacija ćelija sa korekcionim jedinjenjem značajno povećava cAMP- i ISCposredovan genisteinom u poređenju sa kontroloma 37 ºC.
Identifikacija jedinjenja potencijatora
[002441] U tipičnom protokolu se koristi koncentracioni gradijent Cl<->bazolateralenih do apikalnih membrana. Da bi se podesio ovaj gradient, normalne alke su korišćene na bazolateralnim membranama i permabilizirane su sa nistatinom (360 µg/ml), gde je apikalni NaCl zamenjen sa ekvimolarnim natrijum glukonatom (titriranjem do pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio veliki koncentracioni gradijent Cl<->duž epitelijuma. Svi eksperimenti su izvedeni 30 min posle permeabilizacije sa nistatinom. Forskolin (10 µM) i sva testirana jedinjenja su dodati na obe strane umetaka za ćelijske kulture. Efikasnost pretpostavljenih potencijatora F508del je poređena sa onim poznatog potencijatora, genisteina.
Rastvori
[002442] Bazolateralni rastvor (u mM): NaCl (135), CaCl2(1.2), MgCl2(1.2), K2HPO4(2.4), KHPO4(0.6), N-2-hidroksietilpiperazin-N’-2etansulfonska kiselina (HEPES) (10), i dekstroza (10).
Rastvor je titrian do pH 7.4 sa NaOH.
[002443] Apikalni rastvor (u mM): Isti kao bazolateralni rastvor sa NaCl zamenjenim sa Na Glukonatom (135).
Ćelijska kultura
[002444] Epitelijalne ćelije Fišerovih pacova (FRT) koje eksprimuju F508del (FRT<F508del>) su korišćene u eksperimentima u Ussing komori za pretpostavljene pojačivače ili induktore F508del identifikovane u našim optičkim testovima. Ćelije su kultivisane na umetcima ćelijksih kultura Costar Snapwell i kultivisane u toku pet dana na 37 ºC i 5% CO2u Coon-ovom modifikovanom Ham-ovom F-12 medijumu obogaćenom sa 5% sa fetusnim telećim serumom, 100 U/ml penicillinom i 100 µg/ml streptomicinom. Pre upotrebe za karakterizaciju aktivnosti jedinjenja potencijatora, ćelije su inkubirane na 27 °C u toku 16 - 48 h za korekciju za F508del. Da bi se odredila aktivnost korekcionih jedinjenja, ćelije su inkubirane na 27 °C ili 37 °C sa i bez jedinjenja u toku 24 sata.
Snimanje celih ćelija
[002445] Makroskopska F508del struja (IF508del) u NIH3T3 ćelijama temperaturno- i testiranim jedinjenjimakorigovanim koje stabilno eksprimiraju F508del je praćena pomoću perforiranih delića, snimanjem celih ćelija. Ukratko snimanja nametanjem voltaže IF508delsu izvedena na sobnoj temperaturi pomoću Axopatch 200B amplifikatora za nametanje voltaže na deliću membrane (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Sva snimanja su dobijena na frekvenci uzorkovanja od 10 kHz i niskopropusnim filtriranjem na 1 kHz. Pipete su imale otpornost 5 – 6 M Ω kada su napunjene sa intracelularnim rastvorom. Pod ovim uslovima snimanja, izračunati reverzni potencijal za Cl<->(ECl) na sobnoj temperaturi je bio -28 mV. Sva snimanja imaju otpor zatvaranja > 20 G Ω i serijski otpor < 15 M Ω. Stvaranje pulsa, sakupljanje podataka, i analize su izvedene korišćenjem PC-a snabdevenog sa Digidata 1320 A/D interfejsom u konjukciji sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Kupatilo je sadržalo < 250 μl rastvora soli i kontinualno je perfuzirano pri brzini od 2 ml/min pomoću gravitacionog sistema za perfuziju.
Identifikacija korekcionih jedinjenja
[002446] Da bi se odredila aktivnost korekcionog jedinjenja za povećanje gustine funkcionalnog F508del u plazminoj membrani, mi smo koristi gore opisane tehnike snimanja perforiranih delića da se izmeri gustina struje posle tretmana od 24-h sa korekcionim jedinjenjem. Da se potpuno aktivira F508del, 10 μM forskolin i 20 μM genistein je dodato u ćeliju. Pod našim uslovima snimanja, gustina struje posle 24-h inkubacije na 27 ºC je bila viša nego ona koja je primećena posle inkubacije od 24-h na 37 ºC. Ovi rezultati su konzistenti sa poznatim efektima niske temperature inkubacije na gustinu F508del u plazminoj membrani. Da bi se odredili efekti korekcionih jedinjenja na CFTR gustinu struje, ćelije su inkubirane sa 10 μM testiranog jedinjenja u toku 24 sati na 37 ºC i gustina struje je poređena sa kontrolama na 27 ºC i 37 ºC (% aktivnosti). Pre snimanja, ćelije su bile isprane 3X sa ekstracelularnim medijumom za snimanje da se ukloni bilo koje preostalo testirano jedinjenje. Preinkubacija sa 10 μM korekcionog jedinjenja značajno povećava cAMP- i - struju zavisnu od genisteina poređenju sa kontrolama na 37 ºC.
Identifikacija jedinjenja potencijatora
[002447] Sposobnost F508del potentcijatora da poveća makroskoski F508del Cl<->struju (IF508del) u NIH3T3 ćelijama koje stabilno eksprimuju F508del je takođe ispitivana pomoću tehnika snimanja perforiranih delića. Potencijatori identifikovani iz optičkih testova su izazvali dozno-zavisan porast u IF508delsa sličnom jačinom i efikasnošću primećenom u optičkim testovima. U svim ispitivanim ćelijama, reverzni potencijal pre i u toku primene potencijatora je bio oko -30 mV, koji je izračunat kao ECl(-28 mV).
Rastvori
[002448] Intracelularni rastvor(u mM): Cs-aspartat (90), CsCl (50), MgCl2(1), HEPES (10), i 240 µg/ml amfotericin-B (pH podešen na 7.35 sa CsOH).
[002449] Ekstracelularni rastvor(u mM): N-metil-D-glukamin (NMDG)-Cl (150), MgCl2(2),
CaCl2(2), HEPES (10) (pH podešen na 7.35 sa HCl).
Ćelijska kultura
[002450] Fibroblasti NIH3T3 miševa koji stabilno eksprimuju F508del su korišćeni za snimanja celih ćelija. Ćelije su održavane na 37 ºC u 5% CO2i 90 % vlažnosti u Dulbekovom modifikovanom Eagle medijumu obogaćenom sa 2 mM glutaminom, 10 % fetusnim goveđim serumom, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonima sa kulturom od 175 cm<2>. Za snimanja celih ćelija, 2,500 - 5,000 ćelija je zasejano na staklenim pokrivkama prekrivenim sa poli-L-lizinom kultivisanim u toku 24 - 48 h na 27 ºC pre upotrebe da bi se testirala aktivnost potencijatora; i inkubirala sa ili bez korekcionih jedinjanja na 37 ºC za merenje aktivnosti korektora.
Snimanja pojedinačnog kanala
[002451] Aktivnosti pojedinačnog kanala temperaturno korigovanog F508del stabilno eksprimovanog u NIH3T3 ćelijama i aktivnosti jedinjenja potencijatora su posmatrane korišćenjem isečenih izvrnutih membranskih delića. Ukratko, snimanje nametanjem voltaže aktivnosti pojedinačnog kanala je izvedeno na sobnoj temperaturi sa Axopatch 200B amplifikatorom za nametanje voltaže na deliću membrane (Axon Instruments Inc.). Svi snimci su dobijeni pri frekvenci uzorkovanja od 10 kHz i nisko propusnim filtriranjem na 400 Hz. Pipete za deliće su proizvedene kod Corning Kovar Sealing #7052 glass (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) i imale su otpornost od 5 - 8 M Ω kada su napunjene sa ekstracelularnim rastvorom. F508del je aktiviran posle isecanja, dodavanjem 1 mM Mg-ATP, i 75 nM cAMP-zavisne protein kinaze, katalitičke podjedinice (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Pošto je aktivnost kanala stabilizovana, delić je perfuziran pomoću gravitacionog mikroperfuzionog sistema. Ulazni tok je smešten pored delića, dovodeći do potpune izmene rastvora u toku 1 - 2 s. Da bi se održala aktivnost F508del u toku brze perfuzije, inhibitor nespecifične fosfataze F<->(10 mM NaF) je dodat u rastvor kupatila. Pod ovim uslovima snimanja, aktivnost kanala je ostala konstantna u toku trajanja snimanja delića (do 60 min). Struje proizvedene kretanjem pozitivnog naelesktiranja iz intra- do ekstracelularnih rastvora (anjoni se kreću u suprotnom smeru) su pokazane kao pozitivne struje. Potencijal pipete (Vp) je održavan na 80 mV.
[002452] Aktivnost kanala je analizirana iz membranskih delića koji sadrže ≤ 2 aktivnih kanala. Maksimalana broj simultanih otvaranja određuje broj aktivnih kanala u toku trajanja eksperimenta. Da bi se odredilo amplituda struje pojedinačnog kanala, zabaleženi podaci iz 120 s aktivnosti F508del su filtrirani van linije (eng.
“off line”) na 100 Hz i zatim korišćeni da se konstruišu histogrami sa svim amplitudnim tačkama koji su uklapani u višefunkcionalnu Gausovu krivu pomoću Bio-Patch Analysis softvera (Bio-Logic Comp. France). Ukupna mikroskopska struja i verovatnoće otvaranja (Po) su određene iz aktivnosti kanala od 120 s. Poje određen korišćenjem Bio-Patch softvera ili iz odnosa Po= I/i(N), gde I = srednja vrednost struje, i = amplituda struje pojedinačnog kanala, i N = broj aktivnih kanala u deliću .
Solutions
[002453] Ekstracelularni rastvor(u mM): NMDG (150), asparaginska kiselina (150), CaCl2(5),
MgCl2(2), i HEPES (10) (pH podešen na 7.35 sa Tris bazom).
[002454] Intracelularni rastvor(u mM): NMDG-Cl (150), MgCl2(2), EGTA (5), TES (10), i Tris baza (14) (pH podešen na 7.35 sa HCl).
Ćelijska kultura
[002455] Fibrobalsti NIH3T3 miševa koji stabilno eksprimuju F508del su korišćeni za snimanja nametanjem voltaže na deliće isečene membrane. Ćelije su održavane na 37 ºC u 5% CO2i 90 % vlažnošću u Dulbekovom modifikovanom Eagle medijumu obogaćenom sa 2 mM glutaminom, 10 % fetalnim goveđim serumom, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonima za kulture od 175 cm<2>. Za snimanje pojedinačnih kanala, 2,500 - 5,000 ćelija je zasejano na staklenim pokrivcima poli-L-lizina -i kultvisani u toku 24 - 48 h na 27 ºC pre upotrebe.
[002456] Jedinjenja formule I su korisna kao modulatori CFTR aktivnosti. Donja tabela 3 prikazuje EC30 i relativnu efikasnost jedinjenja tabele 1. U tabeli 3 dole, primenjuju se sledeća značenja. EC30: “+++” označava < 3 uM; označava između 3 uM i 10 uM; “+” označava više od 10 uM.
Table 3.

Claims (29)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule Ib-iii:
  2. Ib-iii ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, prsten B je C6-C10 aril prsten; ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; prsten C je C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno N, O, ili S; i gde jedan azot na prstenu C je tačka vezivanja piridinskog prstena; i gde, nezavisno u svakom javljanju R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil; R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu; R3je halo; CN; OH; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu; R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R; R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil; n je 0, 1, 2 ili 3; p je 0, 1, 2, ili 3; i q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5; gde svaka od specifičnih grupa sa promenjivim R1-R4može biti opciono supstituisana sa jednom ili više grupa izabranom između halo, fosfo, OH, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, fluoroalkil, alkil, alkenil, alkinil, nitro, CN, hidroksil, i (C1-C9alkilen)-E gde do 4 CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, S, SO2, SO, CO, NH, N-alkil, N-alkenil, ili N-alkinil, i E je H, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril, alkoksi,CN, ili CF3, dalje gde svaki od aril, cikloalkil, heterocikloalkil, i heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više grupa izabranih između halo, alkil, amino, CN, alkenil, alkinil, i alkoksi; i kada su dve alkoksi grupe vezane za isti atom ili susedne atome, dve alkoksi grupe mogu obrazovati prsten zajedno sa atomom(ima) za koji(e) su vezani; i gde izraz "amino" odnosi se na NH2koji je opciono susptituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane između alkil, cikloalkil, i heterocikloalkil. 2. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, gde je prsten B: (a) fenil, piridil, piridin-2(1H)-on, pirazol, indol, aza-indol, tiofen, dihidrobenzofuran, ili hinolin; ili (b) izabran između
  3. 3. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, gde je prsten C izabran između indola, piperidina, azepana, azetadina, indolina, izoindolina ili pirolidina.
  4. 4. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 3, gde je prsten C
    12
    , .
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde je R1(a) halo, CN, C1-C6 alifatični, C1-C6 alkoksi, C3-C8 cikloalkil, ili fenil, piridil, pirimidin, indol, aza-indol, pirazol, ili tiofenski prsten, ili (C1-C9 alkilen)-R4 gde do četiri CH2 jedinice su nezavisno zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR, gde svi prstenovi mogu biti supstituisani sa halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 fluoroalikil, C1-C6 fluoroalkoksi, OH, CH2OH, CH2OCH3, CN, CO2H, amino, amido, C3-C10 heteroaril, ili C3-C10 heterocikloalkil, ili (b) R1je izabran između CH3, Cl, F, CN, OCH3, CF3, CH2CH3, tBu, CH(CH3)2, OCH2CH2OCH2CH3,
    121
  6. 6. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je R2(a) izabran između halo, OH, CN, azid, amino, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi, C3-C10 heterociklični prsten u kome do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice mogu nezavisno biti zamenjene sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili (b) izabran između Cl, F, OH, CN, N3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3,N(CH3)CH2CH2CH2CH3, CH3, CH2OH, CH2CH3, CH2CH2CH3, =O, CH3SO2, CH3SO2NH, CF3CONH, CH3CONH, CH3CON(CH3), tBuOCONH, (CH3)2CHOCONH, CH(CH3)2, CHF2, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH2CH2CH(CH3)2, OCF3, OCHF2, OC(CH3)3, OCH2CH2tBu, NHCH(CH3)(CH2CH2CH3), OCH(CH3)2, NH(CH2)2O(CH2)2CH3, C(O)CH3, CH2CH2OH, CH2NH2, NH(CH2)2OH, N(CH3)CH2CH2CH2OCH3, NHCH2CH2COOH, NH(CH2)2N(CH3)2, NH(CH2)2NH2, NH(CH2)3NH2, NH(CH2)2OCH3, NHCH(CH3)2,
  7. ili CO2H. 7. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 6, gde je R3(a) izabran između halo, CN, C1-C6 alkil ili fluoroalkil, C1-C6 alkoksi, ili C3-C10 heteroaril gde do 4 ugljenikovih atoma može biti zamenjeno sa O, S, N, ili NR ; (b) izabran između je Cl, I, deuterijuma, F, CN, CH3, OH, OCH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3, 121 CH2CH2CH3, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)2, CO2H, CO2NH2, OCH2CH3, CH2OCH3, CH(CH3)2, CCH, CH2CONH2, CO2CH3, -CH2N(CH3)2, CO2tBu, tBu, =CH2, =O,
  8. 8. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gde n je (a) 0; ili . (b) 1; ili (c) 2.
  9. 9. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 8, gde p je (a) 0; ili . (b) 1; ili (c) 2.
  10. 10. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, gde R1je fenil, piridin ili pirazol, i n je 1.
  11. 11. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, gde R1je je fenil, piridin ili pirazol, n je 1, R2je amino ili alkil , i p je 0 ili 1.
  12. 12. Jedinjenje ili so prema zahtevu 1, gde R1je fenil, piridin ili pirazol, n je 1, R3je alkil , i q je 1, 2, 3 ili 4.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje formula Ib-iv:
    Ib-iv ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju: prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten gde na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; prsten C je C3-C14 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena je nezavisno N, O, ili S, i gde jedan azot na Prstenu C je tačka vezivanja sa piridinskim prstenom; R1je C6-C10 aril ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi;C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu; R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu; R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R; R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil; p je 0, 1, 2, ili 3; i q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5. 121
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje jedinjenje formule Ib-v:
    Ib-v ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju: prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; R1je halo; CN; F5S; SiR3; OH; NRR; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil; R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil;C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu; R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu; R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R; R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil; n je 0, 1, 2 ili 3; p je 0, 1, 2, ili 3; i q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5. 121
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje jedinjenje formule Ib-vi:
    Ib-vi ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde, nezavisno u svakom javljanju: prsten B je C6-C10 aril prsten ili C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; R1je C6-C10 aril ili C3-C10 heteroaril u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; R2je halo; OH; NRR; azid; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C13 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R2grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu; R3je halo; CN; CO2R; C1-C6 alkil ili fluoroalkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C1-C6 alkoksi ili fluoroalkoksi; ili C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterociklični prsten u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; ili (C1-C9 alkilen)-R4gde do četiri CH2jedinice je nezavisno zamenjeno sa O, CO, S, SO, SO2ili NR; ili dve R3grupe uzete zajedno mogu obrazovati =CH2ili =O grupu; R4je H; azid; CF3; CHF2; OR; CCH; CO2R; OH; C6-C10 aril, C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; C3-C10 cikloalkil; NRR, NRCOR, CONRR, CN, halo, ili SO2R; R je nezavisno H; OH; CO2H; CO2C1-C6 alkil; C1-C6 alkil; C1-C6 alkenil; C1-C6 alkinil; C6-C10 aril; C3-C10 heteroaril ili heterocikloalkil u kome na bilo kom mestu od 1 do 4 atoma prstena su nezavisno O, S, N, ili NR; ili C3-C10 cikloalkil; p je 0, 1, 2, ili 3; i q je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5. 121
  16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje izabrano između:
    121
    122
    122
    122 526 527
    122
    122
    122
    12
    121
    122
    12
    124
    12
    12
    12
    12
    12
    124
    124
    124
    124
    124
    124
    124
    12
    121
    122
    12
    124
    12
    12
    12
    12
    12
    12
    121
    122
    12
    124
    12
    12
    12
    12
    12
    12
    121
    122
    12
    124
    12
    12
    12
    12
    12
    12
    121
    122
    12
    124
    12
    12
    12
    12
    12
    12
    121
    122
    12
    124
    12
    12
    12
    12
    12
    1
    1 1
    1 2
    1
    1 4
    1
    1
    1
    1
    1
    11
    111
    112
    11
    114
    11
    11
    11
    11
    11
    12
    121
    122
    12
    124
    12
    12
    12
    12
    12
    1
    1 1
    1 2
    1
    1 4
    1
    1
    1
    1
    1
    14
    141
    142
    14
    144
    14
    14
    14
    14
    14
    1
    1 1
    1 2
    1
    1 4
    1
    1
    1
    1
    1
    1
    1 1
    1 2
    1
    1 4
    1
    1
    1
    1
    1
    1
  17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 16, ili njegova farmaceutski prihvaltjiva so, gde je jedinjenje:
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje: 1 1
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 18 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 19, koja dalje sadrži jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava.
  21. 21. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 20, gde jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava čini CFTR modulator.
  22. 22. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 20 ili 21, gde je bar jedno dodatno terapeutsko sredstvo
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  23. 23. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 20 do 22, gde je bar jedno dodatno terapeutsko sredstvo 1 2
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  24. 24. Jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1 do 18, ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 19 do 23 za upotrebu u postupku lečenja cistične fibroze kod pacijenta.
  25. 25. Jedinjenje, so ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 24, gde postupak dalje obuhvata davanje pacijentu jednog ili više terapeutskih sredstava pre, zajedno ili posle jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 18 ili farmaceutske kompozicije prema bilo kom od zahteva 19 do 23.
  26. 26. Jedinjenje, so ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 25, gde jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava čini CFTR modulator.
  27. 27. So jedinjenja ili kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 25 ili 26, gde je bar jedno dodatno terapeutsko sredstvo
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  28. 28. Jedinjenje, so ili kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 25 ili 26, gde je bar jedno dodatno terapeutsko sredstvo
    1
  29. 29. Jedinjenje, so ili kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 24 do 28, gde je pacijent homozigotan u F508del mutaciji; ili gde je pacijent heterozigotan u F508del mutaciji. 1 4
RS20201210A 2014-10-06 2015-10-06 Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu RS60906B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462060182P 2014-10-06 2014-10-06
US201562114767P 2015-02-11 2015-02-11
US201562153120P 2015-04-27 2015-04-27
EP15849396.5A EP3203840B1 (en) 2014-10-06 2015-10-06 Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PCT/US2015/054316 WO2016057572A1 (en) 2014-10-06 2015-10-06 Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60906B1 true RS60906B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=55631997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201210A RS60906B1 (sr) 2014-10-06 2015-10-06 Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu

Country Status (28)

Country Link
US (6) US9782408B2 (sr)
EP (3) EP3203840B1 (sr)
JP (2) JP6896619B2 (sr)
KR (1) KR102336926B1 (sr)
CN (3) CN107690281B (sr)
AU (3) AU2015328174B2 (sr)
CL (1) CL2017000824A1 (sr)
CO (1) CO2017004538A2 (sr)
CY (1) CY1123487T1 (sr)
DK (1) DK3203840T3 (sr)
ES (1) ES2823850T3 (sr)
HR (1) HRP20201603T1 (sr)
HU (1) HUE051972T2 (sr)
IL (3) IL279460B2 (sr)
LT (1) LT3203840T (sr)
MA (2) MA41051B1 (sr)
MX (2) MX2017004543A (sr)
NZ (2) NZ768373A (sr)
PL (1) PL3203840T3 (sr)
PT (1) PT3203840T (sr)
RS (1) RS60906B1 (sr)
SG (3) SG11201702817SA (sr)
SI (1) SI3203840T1 (sr)
SM (1) SMT202000540T1 (sr)
TW (2) TW202140422A (sr)
UA (1) UA125245C2 (sr)
WO (1) WO2016057572A1 (sr)
ZA (1) ZA201703054B (sr)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
RU2008109031A (ru) 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
JP5420395B2 (ja) 2006-04-07 2014-02-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセット輸送体の調節剤
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2164840A2 (en) 2007-05-09 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
CN102743385B (zh) 2007-11-16 2014-09-17 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp结合盒转运蛋白的异喹啉调节剂
HUE049642T2 (hu) 2007-12-07 2020-09-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-benzoesav szilárd formái
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CA2716109C (en) 2008-02-28 2016-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
SI3330255T1 (sl) 2009-03-20 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek izdelave regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
ES2900353T3 (es) 2010-04-07 2022-03-16 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiriidin-2-il)benzoico y administración de las mismas
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
NZ727015A (en) 2012-01-25 2017-12-22 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2819670B1 (en) 2012-02-27 2026-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical Composition and Their Administration
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
CA2930199C (en) 2013-11-12 2022-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
PL3925607T5 (pl) 2014-04-15 2026-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
AU2016333855A1 (en) 2015-10-09 2018-04-26 AbbVie S.à.r.l. Substituted pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxylic acids and their use
ES2946970T3 (es) * 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
TW201811766A (zh) 2016-08-29 2018-04-01 瑞士商諾華公司 N-(吡啶-2-基)吡啶-磺醯胺衍生物及其用於疾病治療之用途
GEP20217329B (en) * 2016-09-30 2021-12-10 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
SG10202106949XA (en) 2016-11-18 2021-07-29 Cystic Fibrosis Found Pyrrolopyrimidines as cftr potentiators
EA202192783A1 (ru) * 2016-12-09 2022-02-24 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модулятор регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе, фармацевтические композиции, способы лечения и способ получения указанного модулятора
MA54105A (fr) 2017-06-08 2021-09-15 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
CA3068609A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
IL272032B2 (en) 2017-07-17 2026-04-01 Vertex Pharma Combination therapy for the treatment of cystic fibrosis including N-(1,3-DIMETHYLPYRAZOL-4-YL)SULFONYL-6-[3-(3,3,3-TRIFLUORO-2,2- DIMETHYL-PROPOXY)PYRAZOL-1-YL]-2-[(4S)-2,2,4- TRIMETHYLPYRROLIDIN-1-YL]PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE and
CA3069225A1 (en) * 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49752A (fr) * 2017-08-02 2021-04-21 Vertex Pharma Procédés de préparation de composés de pyrrolidine
US10988454B2 (en) * 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CA3078893A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
WO2019113089A1 (en) 2017-12-04 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
KR102716244B1 (ko) * 2017-12-08 2024-10-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) * 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
RS64018B1 (sr) * 2018-02-15 2023-03-31 Vertex Pharma Makrocikli kao modulatori transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, njihove farmaceutske kompozicije, njihova upotreba u lečenju cistične fibroze i proces njihove izrade
WO2019191620A1 (en) * 2018-03-30 2019-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of modulators of cftr
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
MA53488A (fr) * 2018-08-31 2021-12-08 Xenon Pharmaceuticals Inc Composés de sulfonamide substitués par hétéroaryle et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de canaux sodiques
GB201817038D0 (en) * 2018-10-19 2018-12-05 Inflazome Ltd Novel processes
MA54227B1 (fr) * 2018-11-14 2023-03-31 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
CN113226464A (zh) * 2018-12-18 2021-08-06 诺华股份有限公司 N-(吡啶-2-基磺酰基)环丙烷甲酰胺衍生物及其在治疗cftr介导的疾病中的用途
CN109608415B (zh) * 2019-01-21 2020-12-01 暨南大学 噻唑甲酰胺类化合物及其合成和应用
TWI848092B (zh) * 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2021030556A1 (en) * 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI867024B (zh) * 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
EP3805206B1 (en) * 2019-10-08 2026-08-05 Novaled GmbH Compound and an organic semiconducting layer, an organic electronic device, a display device and a lighting device comprising the same
CN110776616B (zh) * 2019-10-26 2021-06-22 福建华夏蓝新材料科技有限公司 一种高效润湿水性异氰酸酯固化剂
MX2022005810A (es) 2019-11-12 2022-06-08 Genzyme Corp Heteroarilaminosulfonamidas de 6 miembros para tratar enfermedades y afecciones mediadas por la actividad de regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica (cftr) deficiente.
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113808A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Cftr-modulating arylamides
CN114829345A (zh) * 2019-12-27 2022-07-29 日本烟草产业株式会社 酰基磺酰胺化合物及其医药用途
EP4188365A4 (en) 2020-07-31 2024-11-06 Emory University CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR (CFTR) MODULATORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2022036060A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
CN122537531A (zh) 2020-08-20 2026-08-11 小利兰·斯坦福大学托管委员会 用于治疗以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病的方法
TW202233635A (zh) * 2020-10-07 2022-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
US12612416B2 (en) 2020-10-07 2026-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023004072A (es) * 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023006770A (es) 2020-12-10 2023-08-14 Vertex Pharma Metodos de tratamiento para fibrosis quistica.
CN113402499B (zh) * 2021-06-21 2022-05-13 上海勋和医药科技有限公司 一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类irak4激酶抑制剂、制备方法及用途
WO2023023664A1 (en) * 2021-08-19 2023-02-23 University Of Virginia Patent Foundation Sulfonyl-triazoles useful as covalent kinase ligands
IL311038A (en) 2021-09-03 2024-04-01 Genzyme Corp Indole compounds and methods of use
WO2023034946A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
US20240376087A1 (en) * 2021-11-16 2024-11-14 Council Of Scientific And Industrial Research An Indian Registered Body Incorporated Under The Regn. Pyrazole amide based compounds and uses against breast cancer thereof
US20250320226A1 (en) 2022-02-03 2025-10-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
CN119095597A (zh) 2022-02-03 2024-12-06 弗特克斯药品有限公司 治疗囊性纤维化的方法
CA3251045A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated MODULATORS OF THE TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR IN CYSTIC FIBROSIS
CA3256486A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Siteone Therapeutics, Inc. Bicyclic Na V1.8 Heterocyclic Amide Inhibitors for Pain Management
CN115611693B (zh) * 2022-05-12 2023-11-28 常州大学 一种催化合成异色满-1-酮类或芳香酮类化合物的方法
AU2023273614A1 (en) 2022-05-16 2024-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20250340568A1 (en) 2022-05-16 2025-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2024054851A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof
IL319374A (en) 2022-09-07 2025-05-01 Sionna Therapeutics Inc Macrocyclic compounds, compositions and methods of using them
WO2024054845A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
CN119907667A (zh) 2022-09-15 2025-04-29 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂与cftr校正剂和/或cftr增效剂的组合
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
EP4637753A2 (en) * 2022-12-23 2025-10-29 Acrivon Therapeutics, Inc. Phenyl-pyrazole carboxamide compounds
EP4654964A1 (en) * 2023-01-25 2025-12-03 The Rockefeller University Sulfone-1h-pyrrole-2-carboxamide inhibitors of sars-cov-2 nsp14 methyltransferase and derivatives thereof
EP4680226A2 (en) 2023-03-16 2026-01-21 Olema Pharmaceuticals, Inc. Acylsulfonamide kat6a inhibitors
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (269)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB967177A (en) 1959-10-13 1964-08-19 Rohm & Haas A method for preparing pyrrolidinones and piperidinones
EP0194599A3 (en) 1985-03-14 1988-01-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Benzamide derivatives, process for producing the same, and soil fungicides containing the same
JPH05505822A (ja) * 1990-03-30 1993-08-26 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド ピラゾール類、イソキサゾール類及びイソチアゾール置換体
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DE4410453A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9514160D0 (en) 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
AU4437296A (en) 1995-01-19 1996-08-07 Novartis Ag Herbicidal composition
EA001418B1 (ru) 1995-11-23 2001-02-26 Новартис Аг Гербицидная композиция
EP0873311A1 (en) 1995-12-15 1998-10-28 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
JP2000516958A (ja) * 1996-08-26 2000-12-19 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
JPH10114654A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
WO1998031226A1 (de) 1997-01-15 1998-07-23 Novartis Ag Herbizides mittel
GB9716657D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19742951A1 (de) 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5972995A (en) 1997-10-16 1999-10-26 Children's Hospital Medical Center Of Northern California Compositions and methods for cystic fibrosis therapy
DE19802697A1 (de) 1998-01-24 1999-07-29 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis von N-Aryl-triazolin(thi)onen und N-Arylsulfonylamino(thio)carbonyltriazolin(thi)onen
US6610853B1 (en) 1998-02-13 2003-08-26 Kureha Kagaku Kogyo K.K. N-(phenylsulfonyl)picolinamide derivatives, process for producing the same, and herbicide
WO1999051574A1 (en) 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
UA64842C2 (uk) 1999-06-10 2004-03-15 Ворнер-Ламберт Компані Похідні ізоіндоліну, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб лікування хвороби альцгеймера, спосіб інгібування агрегації амілоїдних білків та спосіб виявлення амілоїдних відкладень
DE19936438A1 (de) 1999-08-03 2001-02-08 Aventis Cropscience Gmbh Kombinationen von Herbiziden und Safenern
DE19940860A1 (de) 1999-08-27 2001-03-01 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis eines substituierten Phenylsulfonyl aminocarbonyltriazolinons und Safenern II
DE19958381A1 (de) 1999-12-03 2001-06-07 Bayer Ag Herbizide auf Basis von N-Aryl-uracilen
JP2003520042A (ja) 2000-01-24 2003-07-02 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 誘導性一酸化窒素シンターゼ発現のアンチセンスモジュレーション
WO2002015902A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
IL154981A0 (en) 2000-10-10 2003-10-31 Smithkline Beecham Corp Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as ppay-y-binding agents
DE10119721A1 (de) 2001-04-21 2002-10-31 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylcyclohexandione und Safener
DE60222409T2 (de) 2001-05-31 2008-09-25 Vicore Pharma Ab Trizyklische verbindungen, nützlich als angiotensin ii agonisten
BR0210616A (pt) 2001-06-28 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Indóis, benzofuranos e benzotiofenos substituìdos com triamida, composição farmacêutica, uso dos referidos compostos, bem como processo para preparação dos mesmos
DE10145019A1 (de) 2001-09-13 2003-04-03 Bayer Cropscience Gmbh Kombinationen aus Herbiziden und Safenern
DE10146873A1 (de) 2001-09-24 2003-04-17 Bayer Cropscience Gmbh Heterocyclische Amide und -Iminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
KR20050044450A (ko) 2001-11-14 2005-05-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 로사르탄 칼륨의 무정형 및 결정형 형태 및 이의 제조 방법
AU2002354056A1 (en) 2001-11-19 2003-06-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
DE10157545A1 (de) 2001-11-23 2003-06-12 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener
EP1497270A4 (en) 2002-03-27 2006-01-04 Smithkline Beecham Corp AMID COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
BR0311670A (pt) 2002-06-08 2008-01-08 Bayer Cropscience Gmbh combinações de ácidos carboxìlicos aromáticos herbicidas e protetores (safeners)
DE10237461A1 (de) 2002-08-16 2004-02-26 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener
US20060019932A1 (en) 2002-09-06 2006-01-26 Mancini Joseph A Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4
BR0314943A (pt) 2002-09-30 2005-08-02 Univ California Inibidores da proteìna reguladora da condutância transmembrana da fibrose cìstica e usos destes
CA2503063A1 (en) 2002-10-22 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003302106A1 (en) 2002-11-21 2004-06-15 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
WO2004056777A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
EP1581499A1 (en) 2002-12-20 2005-10-05 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
JP2006519258A (ja) 2003-02-28 2006-08-24 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリンおよびナフタレン系のウロテンシン−ｉｉ受容体拮抗薬
EP1601657A1 (en) 2003-03-12 2005-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole modulators of atp-binding cassette transporters
WO2004085420A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Vicore Pharma Ab Bicyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
EP4101846B1 (en) 2003-04-11 2023-08-02 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
US7598412B2 (en) 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
CN101675928A (zh) 2003-11-14 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑
GB0328024D0 (en) 2003-12-03 2004-01-07 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090131342A1 (en) 2004-01-22 2009-05-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0507278A (pt) 2004-01-30 2007-06-26 Vertex Pharma moduladores dos transportadores do cassete de ligação ao atp
KR100799802B1 (ko) 2004-02-04 2008-01-31 화이자 프로덕츠 인크. 치환된 퀴놀린 화합물
TW200533336A (en) 2004-03-02 2005-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Concomitant drugs
BRPI0508140B1 (pt) 2004-03-05 2015-03-17 Nissan Chemical Ind Ltd Composto benzamida substituída por isoxazolina da fórmula (1); da fórmula (2) substituído por 3,5-bis (aril substituído); da fórmula (4) substituída por alquinibenzeno ou um sal do mesmo; "pesticida, agroquímico, inseticida, parasiticida contendo como ingrediente ativo um ou mais composto benzamida substituída por isoxazolina e sal do mesmo"
WO2005099705A2 (en) 2004-03-24 2005-10-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation of imidazole derivatives and methods of use
BRPI0509282A (pt) 2004-03-30 2007-09-18 Univ California compostos contendo hidrazida inibidores de cftr e seus usos
GB0410121D0 (en) 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005120497A2 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
CA2881078C (en) 2004-06-24 2018-10-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP4953297B2 (ja) 2004-09-15 2012-06-13 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
WO2006039212A2 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2h-1,3-benzoxazin-4(3h)-ones
JP2008515992A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド 体細胞変異に起因する疾患の阻止／治療用医薬を製造するための規定化合物の使用
EP1831170A4 (en) 2004-12-14 2009-10-14 Astrazeneca Ab SUBSTITUTED AMINOPYRIDINES AND THEIR USE
MX2007007330A (es) * 2004-12-16 2007-10-04 Vertex Pharma Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas .
EA200701324A1 (ru) 2004-12-23 2007-10-26 Глэксо Груп Лимитед Соединения пиридина для лечения заболеваний, опосредованных действием простагландина
GB0428173D0 (en) * 2004-12-23 2005-01-26 Astrazeneca Ab Compounds
JP5385605B2 (ja) 2005-03-11 2014-01-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
CA2600869A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
AU2006235115C1 (en) 2005-04-08 2013-02-28 Ptc Therapeutics, Inc. Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
CA2609392A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20070032488A1 (en) 2005-08-05 2007-02-08 Genelabs Technologies, Inc. 6-Membered aryl and heteroaryl derivatives for treating viruses
RU2008109031A (ru) 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
CA2624683A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
WO2007053641A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Mars, Incorporated A-type procyanidins and inflammation
PT2404919E (pt) 2005-11-08 2013-10-22 Vertex Pharma Composto heterocíclico útil como um modulador de transportadores de cassete de ligação a atp
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
EP2016065B1 (en) 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2007745A2 (en) 2006-04-05 2008-12-31 Bayer CropScience S.A. Fungicide n-cyclopropyl-sulfonylamide derivatives
JP5420395B2 (ja) 2006-04-07 2014-02-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセット輸送体の調節剤
ATE534383T1 (de) 2006-05-12 2011-12-15 Vertex Pharma Zusammensetzungen aus n-ä2,4-bis(1,1- dimethylethyl)-5-hydroxyphenylü-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxamid
ES2431466T3 (es) 2006-06-30 2013-11-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de piridinonil pdk1
MX2009004702A (es) 2006-11-03 2009-06-19 Vertex Pharma Derivados de azaindol como moduladores del regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica.
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
EP2134683A2 (en) 2007-02-12 2009-12-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors hepatitis c virus replication
WO2008141385A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
US8058299B2 (en) 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
CA2687608C (en) 2007-05-25 2013-07-02 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
RU2010111550A (ru) * 2007-08-29 2011-10-10 Шеринг Корпорейшн (US) 2,3-замещенные индольные производные для лечения вирусных инфекций
RU2010114732A (ru) 2007-09-14 2011-10-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида
AU2013231151B2 (en) 2007-11-16 2015-06-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US8765757B2 (en) 2007-11-16 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
GB0723794D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators and uses thereof
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
HUE049642T2 (hu) 2007-12-07 2020-09-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-benzoesav szilárd formái
AU2013270464B2 (en) 2008-03-31 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
CN102036952A (zh) 2008-04-16 2011-04-27 比奥里波克斯公司 用作药物的双芳基化合物
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US8888400B2 (en) * 2010-10-07 2014-11-18 Mcgard Llc Corrosion-resistant self-locking manhole cover
EP2145537A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Bayer CropScience AG Plant growth regulator
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
RS56894B1 (sr) 2008-08-13 2018-04-30 Vertex Pharma Farmaceutska kompozicija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i njeno ordiniranje
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2010022307A2 (en) 2008-08-21 2010-02-25 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
CA2734500A1 (en) 2008-08-27 2010-03-11 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9333235B2 (en) 2008-10-22 2016-05-10 Trustees Of Dartmouth College Combination therapy and kit for the prevention and treatment of cystic fibrosis
MX2011004375A (es) 2008-10-23 2013-03-07 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
KR20160013251A (ko) 2008-11-06 2016-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송자의 조절자
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ616828A (en) 2009-01-19 2015-03-27 Abbvie Inc Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
PL2406216T3 (pl) 2009-03-11 2017-09-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Ketoenole podstawione halogenoalkilometylenoksyfenylem
CN102361856A (zh) 2009-03-20 2012-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
SI3330255T1 (sl) 2009-03-20 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek izdelave regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
US8835461B2 (en) 2009-03-26 2014-09-16 Shionogi & Co., Ltd. Substituted 3-hydroxy-4-pyridone derivative
CN102458122A (zh) * 2009-04-20 2012-05-16 人类健康研究所 含有哒嗪磺胺衍生物的化合物、组合物和方法
ES2546294T7 (es) 2009-05-26 2024-06-06 Abbvie Ireland Unlimited Co Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento de cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
WO2011102514A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EP2563778B1 (en) 2010-03-25 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline form of (r)-1(2,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5yl)-n-(1-(2,3-dihyderoxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2yl)-1h-indol-5yl)cyclopropanecarboxamide
ES2900353T3 (es) 2010-04-07 2022-03-16 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiriidin-2-il)benzoico y administración de las mismas
TWI549950B (zh) 2010-04-07 2016-09-21 維泰克斯製藥公司 ３－（６－（１－（２，２－二氟苯并［ｄ］［１，３］二氧雜環戊烯－５－基）環丙烷甲醯胺基）－３－甲基吡啶－２－基）苯甲酸之固體形式
US8344137B2 (en) 2010-04-14 2013-01-01 Hoffman-La Roche Inc. 3,3-dimethyl tetrahydroquinoline derivatives
NZ603042A (en) 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
JP2013536231A (ja) 2010-08-23 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物およびその投与
CA2809263A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Eleni Dokou Pharmaceutical composition and administrations thereof
JP2013540145A (ja) 2010-10-21 2013-10-31 ウニベルシテート デス ザールランデス コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤
WO2012078902A2 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
WO2012078909A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Proteostasis Therapeutics, Inc. Thiazolpyrimidine proteostasis regulators
WO2012087938A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Glaxosmithkline Llc Quinazolinone derivatives as antiviral agents
EP2471363A1 (de) 2010-12-30 2012-07-04 Bayer CropScience AG Verwendung von Aryl-, Heteroaryl- und Benzylsulfonamidocarbonsäuren, -carbonsäureestern, -carbonsäureamiden und -carbonitrilen oder deren Salze zur Steigerung der Stresstoleranz in Pflanzen
CA2825746A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazolopyridine derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
WO2012110518A1 (de) 2011-02-17 2012-08-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie
KR101789527B1 (ko) 2011-03-01 2017-10-25 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 2-아실옥시피롤린-4-온
AR085585A1 (es) 2011-04-15 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Vinil- y alquinilciclohexanoles sustituidos como principios activos contra estres abiotico de plantas
WO2012154880A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators for treating cystic fibrosis and other protein misfolding diseases
WO2012154888A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds for treating protein folding disorders
TR201906779T4 (tr) 2011-05-12 2019-05-21 Proteostasis Therapeutics Inc Proteostaz regülatörleri.
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
ME03652B (me) 2011-05-18 2020-07-20 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deuterisani derivati ivakaftora
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2013033068A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Stephen Martin Courtney Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
BR112014006217B1 (pt) 2011-09-16 2019-01-15 Bayer Intellectual Property Gmbh utilização de acilsulfonamidas para melhorar o rendimento de plantas,método para induzir respostas de regulação de crescimento em plantas úteis ou plantas de cultura e composição.
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2757886A1 (de) 2011-09-23 2014-07-30 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung 4-substituierter 1-phenyl-pyrazol-3-carbonsäurederivate als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
GB201118704D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Univ Oxford Cystic fibrosis treatment
CA2852991C (en) 2011-11-08 2019-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
NZ727015A (en) 2012-01-25 2017-12-22 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
WO2013112706A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity modulating compounds
EP2806876A4 (en) 2012-01-25 2016-03-02 Proteostasis Therapeutics Inc Proteasome activity enhancing compounds
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
EP2819670B1 (en) 2012-02-27 2026-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical Composition and Their Administration
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2838882A1 (en) 2012-04-20 2015-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2874621A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
WO2013185202A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Beta Pharma Canada Inc Apoptosis inducers
US10071957B2 (en) 2012-07-06 2018-09-11 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
JP2015178458A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩
CA2879332C (en) 2012-08-13 2022-08-30 Abbvie Inc. 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-8-carboxamide compounds and their use as apoptosis-inducing agents
US9896443B2 (en) 2012-08-21 2018-02-20 Peter Maccallum Cancer Institute Perforin inhibiting benzenesulfonamide compounds, preparation and uses thereof
JP6318156B2 (ja) 2012-09-06 2018-04-25 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼをモジュレートするための化合物および方法、ならびにその指標
US10093640B2 (en) * 2012-09-21 2018-10-09 Vanderbilt University Substituted benzofuran, benzothiophene and indole MCL-1 inhibitors
WO2014071247A1 (en) * 2012-11-02 2014-05-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrrol-1 -yl benzoic acid derivates useful as myc inhibitors
KR102396897B1 (ko) 2012-11-02 2022-05-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｃｆｔｒ 매개된 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물
BR112015010109A2 (pt) 2012-11-05 2017-07-11 Nant Holdings Ip Llc derivados de indol-5-ol substituídos e suas aplicações terapêuticas
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
US9676779B2 (en) 2012-11-20 2017-06-13 Discoverybiomed, Inc. Small molecule CFTR correctors
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
US20150305334A1 (en) 2012-12-05 2015-10-29 Bayer Cropscience Ag Use of substituted 1-(aryl ethynyl)-, 1-(heteroaryl ethynyl)-, 1-(heterocyclyl ethynyl)- and 1-(cycloalkenyl ethynyl)-cyclohexanols as active agents against abiotic plant stress
WO2014086723A1 (de) 2012-12-05 2014-06-12 Bayer Cropscience Ag Verwendung substituierter 1-(arylethinyl)-, 1-(heteroarylethinyl)-, 1-(heterocyclylethinyl)- und 1-(cyloalkenylethinyl)-bicycloalkanole als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
RU2671976C2 (ru) 2012-12-17 2018-11-08 Пэрион Сайенсиз, Инк. Соединения 3,5-диамино-6-хлор-n-(n-(4-фенилбутил)карбамимидоил)пиразин-2-карбоксамида
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
US20150353542A1 (en) 2013-01-14 2015-12-10 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
EP2968323A4 (en) 2013-03-13 2016-12-14 Flatley Discovery Lab PYRIDAZINONE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
US10273243B2 (en) 2013-03-14 2019-04-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
EP2968303B1 (en) 2013-03-14 2018-07-04 The Trustees of Columbia University in the City of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
ES2911276T3 (es) 2013-03-15 2022-05-18 Cyclerion Therapeutics Inc Estimuladores de sGC
CA2903103C (en) 2013-03-15 2020-06-09 Discoverybiomed, Inc. Coumarin derivatives and methods of use in treating cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, and misfolded protein disorders
AP2015008783A0 (en) 2013-03-29 2015-10-31 Takeda Pharmaceutical 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl) nicotinamida derivatives and their use as phd inhibitors
CA3122383A1 (en) 2013-05-07 2014-11-13 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cystic fibrosis.
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
BR112013012955B8 (pt) 2013-05-21 2021-06-15 Sicpa Holding Sa método para identificação de um código de barras mono ou bidimensional em dados de imagem de entrada, dispositivo de leitura de código de barras e meio não-transitório legível por computador.
WO2014190199A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis
AU2014302458A1 (en) 2013-06-26 2015-12-24 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of modulating CFTR activity
CA2915633A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of cystic fibrosis
WO2015007516A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 5-substituted benzimidazolium compounds
WO2015007519A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel benzimidazolium compounds
EP3022197B1 (en) 2013-07-15 2017-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds
WO2015010832A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterocyclic derivatives
WO2015031608A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
WO2015051043A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
WO2015069287A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
CA2930199C (en) 2013-11-12 2022-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
PL3925607T5 (pl) 2014-04-15 2026-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
US10738011B2 (en) 2014-12-23 2020-08-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
CA2975196A1 (en) 2015-02-15 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-(het)arylsulfonyl-(pyrrolidine or piperidine)-2-carboxamide derivatives and their use as trpa1 antagonists
US10196384B2 (en) 2015-03-31 2019-02-05 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR modulators
HK1258472A1 (zh) 2015-09-21 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代cftr增效剂的施用
US10766858B2 (en) 2016-03-30 2020-09-08 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
WO2017177124A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Proteostasis Therapeutics, Inc. Silicone atoms containing ivacaftor analogues
AU2017256172A1 (en) 2016-04-26 2018-09-06 AbbVie S.à.r.l. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
ES2954658T3 (es) 2016-06-21 2023-11-23 Proteostasis Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y procedimientos para aumentar la actividad de CFTR
GEP20217329B (en) 2016-09-30 2021-12-10 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
CA3041676A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Daniel Parks Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr
EP3532461A1 (en) 2016-10-26 2019-09-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
US20190248779A1 (en) 2016-10-26 2019-08-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
SG10202106949XA (en) 2016-11-18 2021-07-29 Cystic Fibrosis Found Pyrrolopyrimidines as cftr potentiators
EA202192783A1 (ru) 2016-12-09 2022-02-24 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модулятор регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе, фармацевтические композиции, способы лечения и способ получения указанного модулятора
CN110300589B (zh) 2016-12-16 2023-03-10 囊性纤维化基金会 作为cftr增效剂的双环异杂芳基衍生物
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
CN110177788B (zh) 2017-01-07 2023-03-24 重庆复创医药研究有限公司 作为bcl-2选择性凋亡诱导剂的化合物
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
CA3061476A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Proteostasis Therapeutics, Inc. 4-sulfonylaminocarbonylquinoline derivatives for increasing cftr activity
MA54105A (fr) 2017-06-08 2021-09-15 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
CA3068609A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
IL272032B2 (en) 2017-07-17 2026-04-01 Vertex Pharma Combination therapy for the treatment of cystic fibrosis including N-(1,3-DIMETHYLPYRAZOL-4-YL)SULFONYL-6-[3-(3,3,3-TRIFLUORO-2,2- DIMETHYL-PROPOXY)PYRAZOL-1-YL]-2-[(4S)-2,2,4- TRIMETHYLPYRROLIDIN-1-YL]PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE and
CA3069225A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
EP3662079A4 (en) 2017-07-31 2021-04-14 Technion Research & Development Foundation Limited Methods of detecting modified and unmodified dna
MA49752A (fr) 2017-08-02 2021-04-21 Vertex Pharma Procédés de préparation de composés de pyrrolidine
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US20210369749A1 (en) 2017-10-06 2021-12-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
WO2019113089A1 (en) 2017-12-04 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
KR102716244B1 (ko) 2017-12-08 2024-10-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019191620A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of modulators of cftr
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2021030556A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑

Also Published As

Publication number Publication date
HUE051972T2 (hu) 2021-04-28
CL2017000824A1 (es) 2018-01-19
SG10201913603QA (en) 2020-02-27
JP2017530167A (ja) 2017-10-12
RU2017115711A (ru) 2018-11-20
IL313498A (en) 2024-08-01
JP6896619B2 (ja) 2021-06-30
RU2734876C2 (ru) 2020-10-23
MX2017004543A (es) 2017-10-04
BR112017007167A2 (pt) 2018-04-10
RU2020134082A3 (sr) 2021-04-08
LT3203840T (lt) 2020-10-26
CO2017004538A2 (es) 2017-11-10
US20190269683A1 (en) 2019-09-05
SG11201702817SA (en) 2017-05-30
RU2020134082A (ru) 2020-11-27
IL279460A (en) 2021-01-31
EP3203840A1 (en) 2017-08-16
US10758534B2 (en) 2020-09-01
EP3798214B1 (en) 2022-09-14
CY1123487T1 (el) 2022-03-24
ES2823850T3 (es) 2021-05-10
CN112250627A (zh) 2021-01-22
AU2023201404A1 (en) 2023-04-06
CN107690281A (zh) 2018-02-13
AU2023201404B2 (en) 2024-10-24
TWI735416B (zh) 2021-08-11
UA125245C2 (uk) 2022-02-09
JP2021138751A (ja) 2021-09-16
EP3203840B1 (en) 2020-08-05
EP3798214B2 (en) 2026-07-22
WO2016057572A1 (en) 2016-04-14
IL279460B1 (en) 2024-07-01
TW202140422A (zh) 2021-11-01
CN112279808B (zh) 2024-03-08
KR102336926B1 (ko) 2021-12-08
NZ768373A (en) 2024-03-22
US12168009B2 (en) 2024-12-17
EP3798214A1 (en) 2021-03-31
EP3203840A4 (en) 2018-08-15
AU2015328174A8 (en) 2017-05-04
CN112250627B (zh) 2024-02-02
MA41051A (fr) 2017-08-16
US20180185364A1 (en) 2018-07-05
US9782408B2 (en) 2017-10-10
SMT202000540T1 (it) 2020-11-10
IL279460B2 (en) 2024-11-01
NZ768368A (en) 2024-03-22
US20160095858A1 (en) 2016-04-07
HRP20201603T1 (hr) 2021-02-19
MX2021001903A (es) 2021-04-28
CN107690281B (zh) 2020-11-17
AU2015328174A1 (en) 2017-04-27
US11426407B2 (en) 2022-08-30
US20170196862A2 (en) 2017-07-13
US10258624B2 (en) 2019-04-16
SI3203840T1 (sl) 2020-10-30
AU2020220185A1 (en) 2020-09-10
EP4159717A1 (en) 2023-04-05
PL3203840T3 (pl) 2021-01-11
CN112279808A (zh) 2021-01-29
PT3203840T (pt) 2020-10-27
MA54649A (fr) 2022-04-27
US20250205232A1 (en) 2025-06-26
IL251517A0 (en) 2017-05-29
US20230233560A1 (en) 2023-07-27
NZ730794A (en) 2024-03-22
MA41051B1 (fr) 2020-11-30
AU2015328174B2 (en) 2020-05-21
KR20170064549A (ko) 2017-06-09
SG10201902963PA (en) 2019-05-30
TW201713617A (zh) 2017-04-16
DK3203840T3 (da) 2020-08-31
AU2020220185B2 (en) 2022-12-08
CA2963792A1 (en) 2016-04-14
RU2017115711A3 (sr) 2018-12-03
ZA201703054B (en) 2023-03-29
US20210052584A1 (en) 2021-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12168009B2 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10738030B2 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5959537B2 (ja) 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
RU2850782C2 (ru) Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
RU2734876C9 (ru) Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
BR112017007167B1 (pt) Moduladores do regulador de condutância transmembranar de fibrose cística
HK1240772A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HK1240772B (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
OA20932A (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator.
HK40002978B (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HK40002978A (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator