BG108572A - Метод за получаване на есциталопрам - Google Patents

Метод за получаване на есциталопрам Download PDF

Info

Publication number
BG108572A
BG108572A BG108572A BG10857204A BG108572A BG 108572 A BG108572 A BG 108572A BG 108572 A BG108572 A BG 108572A BG 10857204 A BG10857204 A BG 10857204A BG 108572 A BG108572 A BG 108572A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
group
compound
escitalopram
cyano group
Prior art date
Application number
BG108572A
Other languages
English (en)
Inventor
Sommer Michael Bech
Ole Nielsen
Hans Petersen
Haleh Ahmadian
Henrik Pedersen
Peter Brosen
Fiona Geiser
James Lee
Geoffrey Cox
Olivier DAPREMONT
Christina Suteu
Sebastian Assenza
Shankar Hariharan
Usha Nair
Original Assignee
H.Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27222518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG108572(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H.Lundbeck A/S filed Critical H.Lundbeck A/S
Publication of BG108572A publication Critical patent/BG108572A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/32—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton containing hydroxy groups and carbon atoms of two six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на есциталопрам. Методът включва хроматографско разделяне на енантиомерите на циталопрам или на междинно съединение за получаване на циталопрам с използване на хирална неподвижна фаза, като Chiralpak(tm) AD или Chiralcel(tm) OD. Изобретението се отнася и до нови хирални междинни съединения за синтеза на есциталопрам, получени по същия метод. а

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до метод за получаване на есциталопрам. Есциталопрамът е S-енантиомер на добре известния антидепресант циталопрам, т.е. (8)-1-[3>(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорфенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбонитрил, както и негова фармацевтично приемлива сол за получаване на фармацевтични състави.
ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Циталопрамът е добре известен антидепресант, който е на пазара от няколко години и има следната структурна формула:
(I) • ·
Той е селективен централно действуващ инхиКйтор*на обратното прихващане на серотонина (5-хидрокситриптамин, 5-НТ), поради което притежава и антидепресивни действия.
За първи път цитапопрам е описан в DE 2,657,013, отговарящ на
Патент на САЩ 4,136,193. В тази патентна заявка, между другото е описан и метод за получаване на циталопрам от съответното 5-бром производно, чрез реакция с купроцианид в подходящ разтворител. Други методи за получаване на циталопрам, чрез замяна на 5-хапоген или на CF3-(CF2)n-SO2-Oкъдето η е 0 - 8 с цианогрупа са описани в WO 0011926 или в WO 0013648.
Диолът с формула II, т.е. 4-[4-(диметиламино)-1-(4’-флуорфенил)-1хидрокси-1-бутил]-3-(хидроксиметил)бензонитрил и негово използване като междинно съединение за получаването на циталопрам е описано в Патент на САЩ 4,650,884.
Есциталопрамът, енантиомерите на диола II и методите за тяхното получаване са описани в Патент на САЩ № 4,943,590. Описани са два пътя за получаване на есциталопрам, като и при двата изходният материал е рацемичният диол II. При първия метод, диолът II взаимодействува с енантиомерно чисто киселинно производно, напр. (+) или (-)-а-метокси-атрифлуорметилфенилацетил хлорид, за да се получи смес от диастереомерни естери, които се разделят с ВЕТХ или с фракционна кристализация, при което естерът с дясна стереохимична конфигурация се превръща енантиоселективно в есциталопрам. При втория метод, диолът II се разделя на енантиомери чрез стереоселективна кристализация с енантиомерно чиста ···· ·· · ···· • · ····· · · · · ····· киселина като (+)-ди-р-толуоилвинена киселина,’ пр*И’ке&К) в«ейайтиомера на диола II се превръща енантиоселективно в есцитапопрам. И двата метода включват консумирането на скъпи, енантиомерно чисти реагенти и дават относително ниски добиви, поради което те са икономически и екелогично непригодни за промишлено производство. Стереоселективността на фармакологичното действие на циталопрама, т.е. инхибирането на обратното прихващане на 5-НТ, дължащо се на S-енантиомера и във връзка с това, антидепресивното действие на споменатия енантиомер е описано също така в Патент на САЩ 4,943,590. В момента есциталопрамът е разработен като антидепресант. Следователно, понастоящем е желателно да се намери подобрен метод за получаване на есциталопрам.
На специалистите е известно, че два енантиомера в известни ситуации могат да бъдат разделени чрез течна хроматография с използване на хирална неподвижна фаза. Хирапната неподвижна фаза трябва да се открие чрез скрийнинг на наличните неподвижни хирални фази, докато се намери такава, която е ефективна за разделяне на въпросната двойка енантиомери и не винаги дадена налична хирална неподвижна фаза може да се окаже подходяща за тази цел.
Традиционната течна хроматография е метод с прекъснато действие, консумиращ големи количества разтворители и, следователно не е икономически изгоден за промишлено производство. На специалистите са известни и хроматографски методи, които имат това предимство, че са непрекъснати и по принцип консумират намалени количества разтворители. Един такъв непрекъснат хроматографски метод е хроматография с привидно подвижен слой (simulated moving bed (SMB)).
В EP 563,388 е описан хроматографски метод с привидно подвижен слой, при който се разделят енантиомерите на оптически активно съединение, като неподвижната фаза включва силикагел, с нанесен върху него слой от хирален материал, напр. целулозен естер.
• · • · · ···· ·· · ···· • · ··««· · · ·· · · · · · ·· ···· · · ·
Следователно, желателно е да се наг51Ьрй*хиралнй‘Неподвижна фаза, която е ефективна при разделяне на енантиомерите на есциталопрама или на съединение, което е междинен продукт при получаване на циталопрам. Досега не съществува метод, който позволява предварително да се предвиди коя хирална неподвижна фаза ще бъде ефективна в разделяне на дадена двойка енантиомери. Хиралната неподвижна фаза за разделяне на двойка енантиомери ще трябва да бъде открита след упорито изследване на хирални неподвижни фази, подбрани от голямо количество налични такива.
Цел на изобретението е да даде нов и икономически изгоден хроматографски метод за разделяне на енантиомерите на циталопрама, или на съединение, което е междинен продукт за получаване на циталопрам.
Друга цел на изобретението е да даде нови оптично разделящи се междинни съединения за получаване на есциталопрам.
Така, както е използван тук, терминът „разделяне на енантиомери,, и „разделяне в енантиомери,, се отнася до всеки метод, водещ до получаване на две или повече фракции, при което отношението между двата енантиомера е различно от 1:1. Терминът „оптически разделен,, се отнася до продукта на всеки такъв метод.
Така, както е използван тук, терминът „чистота,, се отнася до чистотата на енантиомера, измерена като процент енантиомерен излишък (еи).
Така, както е използван тук, терминът „въглехидратно производно,, означава всяко съединение, което по принцип може да се получи от въглехидрат, чрез заместване на една или повече хидроксилни групи с друг заместител, оставяйки непроменена стереохимичната структура.
Така, както е използван тук, терминът „междинно съединение за получаване на есциталопрам,, и „междинни съединения при получаването на есциталопрам,, означава всяко междинно съединение за всеки от из···· · · · ···· • · · · · ♦ ♦ · · ·· · ···· вестните методи за получаване на есциталопрам. *··’···· *··’ :
Навсякъде в описанието, структурните формули на хиралните съединения се отнасят до рацематите, ако не са обозначени стереохимично.
Усилената експериментална работа понастоящем е дала като резултат нов и изобретателски метод за получаване на есциталопрам, включващ разделяне на енантиомерите на циталопрам или на междинно съединение за получаване на циталопрам посредством хроматография с използване на хирална неподвижна фаза.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съгласно казаното, представеното изобретение се отнася до нов метод за получаване на есциталопрам, притежаващ формула:
включващ получаване на съединение с формула:
в която X е цианогрупа, халоген или друга група, която може да се превърне в цианогрупа, чрез оптично разделяне с хроматография на рацемично съединение с формула:
• V • · • · ·
в която X е както дефинираният по-горе и, ако X не е цианогрупа, тогава то е последвано от превръщане на X в цианогрупа, с последващо изолиране на есциталопрама или на неговата фармацевтично приемлива сол.
В едно от предпочетените изпълнения на изобретението, циталопрамът се разделя на неговите енантиомери хроматографски с използване на хирална неподвижна фаза.
Съгласно казаното, представеното изобретение се отнася до нов метод за получаване на есциталопрам, притежаващ формула:
включващ оптично разделяне чрез хроматография на съединение с фор мула:
в която X е цианогрупа, халоген или друга група, която може да се превърне в цианогрупа и Z е хидроксилна група или отцепваща се група, за получаване на съединение с формула:
и, ако Z е ОН, превръщане на Z в отцепваща се група, последвано от затваряне на пръстена на полученото съединение с формула (VII), в което Z е отцепваща се група, за да се получи съединение с формула:
в която X е както дефинирания по-горе и, ако X не е цианогрупа, тогава следва превръщане на групата X на съединението с формула (III), в цианогрупа, с последващо изолиране на есциталопрама или на неговата фармацевтично приемлива сол.
В друго предпочетено изпълнение на изобретението, междинният диол II 4-[4-(диметиламино)-1-(4’-флуорфенил)-1-хидрокси-1-бутил]-3-(хидроксиметил)бензонитрил се разделя хроматографски на неговите енантиомери с използване на хирална неподвижна фаза. Полученият (в)-4-[4-(диметиламино)-1 -(4’-флуорфенил)-1 -хидрокси-1 -бутил]-3-(хидроксиметил)бензонитрил може да се превърна в есциталопрам по методи, известни на специалистите, като обработка с пара-толуенсуфонилхлорид и база, напр. триетиламин, както е описано в Патент на САЩ 4,943,590.
Изобретението се отнася също така до междинно съединение, • · • · ··· · · · · · · · ···· ·· · · · · «е·
в която Z е както дефинирания по-горе.
В друго изпълнение, представеното изобретение се отнася до S-енан
тиомер на 5-Вг-циталопрам с формула:
или на неговите соли.
Рацемичните съединения с формули (V) и (VI) могат да бъдат разделени с течна хроматография или с над- или субкритична хроматография с използване на хирална неподвижна фаза.
Хиралната неподвижна фаза може да включва оптически активно високомолекулно съединение, напр. полизахаридно производно, като естери или карбамати на целулоза или амилоза, полиакрилатно производно (напр. метакрилатно производно, като поли(трифенилметилметакрилат)) или полиамидно производно, протеин с асиметрична или дисиметрична верига (говежди серумен албумин, свързан със силикагел, целулаза, ковалентно свързана с алдехиден силикагел), полимери с асиметричен център в страничната им верига и др.
Друга възможност е хирална неподвижна фаза, включваща • · • · · ·« 99 99 • 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 999 9999 9999 нискомолекулно съединение, което е пригодно за оптйчжгразделяне, напр. коронови естери ((S)- или (В)-корона-б-етер върху силикагел и циклодекстринови производни (алфа-циклодекстрин върху силикагел).
Други важни хирални разделящи фактори, които могат да бъдат включени в хиралната неподвижна фаза, са аминокиселини и техните производни, естери или амиди на аминокиселини, ацетилирани аминокиселини и олигопептиди.
Друга възможност е използването на раздробен полизахариден материал, напр. микрокристална целулоза триацетат.
Хиралните неподвижни фази включващи полизахаридни производни и полиамиди, които са полезни за разделяне на енантиомери, са описани в ЕР 0 147 804, ЕР 0 155 637, ЕР 0 157 365, ЕР 0 238 044, WO 95/18833, WO 97/04011, ЕР 0656 333 и в ЕР 718 625.
Частици от полизахариди, полезни за разделянето на оптични енантиомери са описани в ЕР 0706 982.
За предпочитане е хиралната неподвижна фаза да включва въглехидратно производно, по-специално полизахаридно производно и най-предпочетено съединение е амилозно или целулозно прозводно.
Подходящо е, когато полизахаридът, адсорбиран върху силикагел притежава такива групи като фенилкарбамоил, 3,5-диметил-фенилкарбамоил, 4-хлорфенилкарбамоил, 3,5-дихлорфенилкарбамоил, ацетил, бензоил, цинамоил, 4-метилбензоил или S-алфа-фенилетилкарбамоил.
За предпочитане е, въглехидратното производно да включва фенилкарбаматни заместители, които евентуално могат да бъдат заместени с една или повече С14-алкилни групи, за предпочитане, метилови групи.
Хиралното съединение, което представлявава хиралният разделящ фактор на неподвижната фаза може да бъде адсорбирано по подходящ начин върху носител, напр. силикагел.
Подходящо е хиралната неподвижна фаза да бъде Хиралпак АД • · · · · ·· » · ·· ···· · · · ··«· • · ··♦ · · ♦ 9 9 9 · ···· т · · ···· ··· (Chiralpakм AD), която представлява нане0Ьн(5‘вър^ бййика^Ьл &милозно производно, в което по-голямата част от хидроксилните групи са заместени г с 3,5-диметилфенилкарбаматни групи или Хиралцел ОД (Chiralcel™ OD), нанесено върху силикагел целулозно производно, в което по-голямата част от хидроксилните групи са заместени с 3,5-диметилфенилкарбаматни групи. Хиралпак АД и Хиралцел ОД могат да се получат от фирмата Daicel Chemical Industries Ltd.
Хиралните неподвижни фази, включващи амилозни фенилкарбаматни производни са особено подходящи за разделяне на съединения с формула (VI). Пример за такива хирални неподвижни фази е Хиралпак АД.
Хиралните неподвижни фази включващи целулозни фенилкарбаматни производни са особено подходящи за разделяне на съединения с формула (V). Пример за такива хирални неподвижни фази е Хиралцел ОД.
Природата на заместителя X оказва слабо влияние върху разделянето на съединенията, тъй като той е отдалечен от хиралния център.
За разделяне на енантиомерите може да се използва всеки метод за разделяне от течната хроматография. За предпочитане е хроматографският метод за разделяне да включва технология с непрекъснато хроматографско разделяне, най-подходяща е технологията с привиден подвижен слой.
В типичния случай елуентът е подбран от групата, включваща ацетонитрил, алкохоли, като метанол, етанол или изопропанол и апкани, като циклохексан, хексан или хептан, както и техни смеси. Към елуента може да се прибави киселина, напр. мравчена, оцетна и трифлуороцетна и/или база, напр. диетиламин, триетиламин, пропиламин, изопропиламин и диметилизопропиламин.
Респективно, като елуент може да се използва свръх или субкритичен въглероден диоксид, съдържащ модификатор. Модификаторът е подбран от нисши алкохоли като метанол, етанол, пропанол и изопропанол. Може да се прибави и амин, като диетиламин, триетиламин, пропиламин, • · t1 ·« · изопропиламин и диметилизопрОПила*миьг*и,,:евентуално киселина, като мравчена, оцетна и трифлуороцетна.
Подходящ за използване хроматографски метод е методът на течната хроматография.
Подходящият елуент, съгласно това изпълнение на изобретението е ацетонитрил.
Друг подходящ елуент, съгласно това изпълнение на изобретението е смес от изохексан и изопропанол. Подходящата смес съдържа 98% обемни изохексан и 2% обемни изопропанол.
СДруг подходящ елуент, съгласно това изпълнение на изобретението е свръх или субкритичен въглероден диоксид, съдържащ 10% об. метанол, 0.5% об. диетиламин и 0.5% об. трифлуорцетна киселина.
Едно изпълнение на изобретението включва оптично разделени междинни съединения за получаване на есциталопрам.
Когато в съединението с формула (VII) Z е ОН, т.е. алкохолна група, Z може да бъде превърнат в подходяща отцепваща се група, като сулфонатен естер или халид. Първият се получава при реакция със сулфонилхалиди, като метансулфонилхлорид и р-толуенсулфонилхлорид. Вторият се образува при реакция с халогениращи агенти, като тионилхлорид или ©
фосфорен трибромид.
Затварянето на пръстена на съединенията с формула (VII), в която Z е отцепваща се група, напр., сулфонатен естер или хапоген, може да се извърши чрез обработка с база, като КОС(СН3)3 или с други алкоксиди, с NaH или с други хидриди, триетиламин, етилдиизопропиламин или пиридин в инертен органичен разтворител, като тетрахидрофуран, толуен, ДМСО (диметилсулфоксид), ДМФ (диметилформамид), трет.бутилметилов етер, диметоксиетан, диметоксиметан, диоксан, ацетонитрил или дихлорметан.
Методът за затваряне на пръстена е аналогичен на този, описан в Патент на САЩ 4,943,590.
Съединението с формула ·· Ί2 а· ·.
• · ··· · · · *· . · ·....
(IV) МОже да’се-пре*върне в есциталопрам с формула:
посредством множество методи, като описаните по-долу.
Както е споменато по-горе, X в съединението с формула (IV) може да бъде цианогрупа, халоген, за предпочитане хлор или бром или всяко друго съединение, което може да се превърне в цианогрупа. Други такива групи X, които могат да бъдат превърнати в цианогрупа, могат да бъдат подбрани от групите с формули: CF3-(CF2)n-SO2O-, където η е 0-8, -OH, -СНО, -СН2ОН, -CH2NH2, -CH2NO2, -СН2С1, -СН2Вг, -СН3, -NHRb -COOR2, -CONR2R3, в които е водород или алкилкарбонил и R2 и R3 са подбрани от водород, евентуално заместен алкил, аралкил или арил и група с формула:
в която Y е О или S;
R4 - R5 са подбрани независимо от водород и С^алкил или R4 и R5 образуват заедно С2.5алкиленова верига, оформяйки по този начин спиропръстен; R6 е подбран от водород и С^алкил, R7 е подбран от водород, СЬ6 апкил, карбоксигрупа или прекурсорна група за карбоксигрупа или R6 и R7 образуват заедно С2.5алкиленова верига, оформяйки по този начин спиропръстен.
Когато X е халоген, по-специално бром или хлор, превръщането на
...... . : .
• · **· * · · ·........
съединението с формула (IV) в есЦ11ТйЛопрам тложе’ да се проведе съгласно методите, описани в Патент на САЩ 4,136,193; WO 00/13648; WO 00/11926 и г
WO 01/02383 или по други методи, подходящи за такива превръщания.
Съгласно Патент на САЩ 4,136,193, превръщането на 5-бромгрупата може да се извърши при взаимодействие на съединение с формула (IV), в която X е бром, с CuCN.
WO 00/13648 и WO 00/11926 описват превръщане на 5-халогенна група или на трифлуорметансулфонова група в цианогрупа чрез цианиране с цианиден източник в присъствие на паладиев или никелов катализатор.
Цианиден източник, използван в катализираната цианидна обменна реакция може да бъде всеки такъв полезен източник. Предпочетени източници са KCN, NaCN или (R’)4NCN, където (R’)4 означава четири групи, които могат да бъдат еднакви или различни и са подбрани от водород и С^ алкил с неразклонена или разклонена верига.
Цианидният източник се използва в стехиометрично количество или в излишък, за предпочитане е да се използват 1-2 еквивалента за еквивалент изходен материал. (R’)4N+ може да бъде (Bu)4N+. Предпочетени цианидни източници са NaCN, KCN или Zn(CN)2.
Подходящ паладиев катализатор може да бъде всеки катализатор, съдържащ Pd(O) или Pd(ll), като Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2CI2 и др. Обикновено, паладиевият катализатор се използва в количества от 1 -10, за предпочитане от 2-6 и най-добре около 4-5 молни %.
В едно от изпълненията, реакцията се провежда в присъствие на каталитично количество от Си+ или Zn2+. Каталитични количества от Си+ и Zn2+ означават съответно, субстехиометрични количества от порядъка на 0.1 - 5, за предпочитане от 1 - 3 мола. Обикновено, за всеки еквивалент Pd се използва около ч еквивалент от тях. За тази цел може да се използва всеки подходящ източник на Си+ и Zn++. За предпочитане е Си+ да бъде под формата на Cui, a Zn2+ обикновено се използва под формата на
Zn(CN)2. .......— *··* :
В предпочетено изпълнение цианирането се извършва чрез реакция t
с ZnCN2 в присъствие на паладиев катализатор, за предпочитане Pd(PPh3)4 (тетракис(трифенилфосфин)паладий).
Като никелов катализатор може да се използва всеки подходящ комплекс, съдържащ Ni(0) или Ni(ll), който да действа каталитично, напр. Ni(PPh3)3, (a-apnn)-Ni(PPh3)2CI и др. Никеловите катализатори и тяхното получаване са описани в WO 96/11906, ЕР-А-613720 и в ЕР-А-384392.
В специално предпочетено изпълнение, никелов(О) комплекс се получава „на място,, преди реакцията на цианиране, чрез редукция на никелов(П) прекурсор, като NiCI2 или NiBr2 с метал, напр. цинк, магнезий или манган в присъствие на излишък от комплексни лиганди, за предпочитане трифенилфосфин.
Никеловият катализатор обикновено се използва в количество от 0.5 -10, за предпочитане от 2-6, а най-добре около 4-5 молни %.
В едно от изпълненията на изобретението реакцията се провежда в присъствие на каталитично количество от Си+ или Zn2+.
Каталитични количества от Си+ и Zn2+ означават съответно, субстехиометрични количества от порядъка на 0.1 - 5, за предпочитане от 1 - 3 %. За тази цел може да се използва всеки подходящ източник на Си+ и Zn++. За предпочитане е Си+ да бъде под формата на Cui, a Zn2+ обикновено се използва под формата на Zn(CN)2 или се получава „на място,,, чрез редукция на никелови(П) съединения с цинк.
Реакцията цианиране може да се проведе без разтворител или във всеки подходящ разтворител, като ДМф, М-метил-2-пиримидинон, ацетонитрил, пропионитрил, ТХФ и етилацетат.
Цианидната обменна реакция може да се извърши също така в йонен разтворител с обща формула (R”)4N+Y·, в която R” означава алкилни групи или две от групите R” образуват заедно пръстен, като У е противоположно »· IW ,, ,, . · , ;·;· ···. · · · • · · · ·· · ..., • . ···,. , . ,, .,,,, • · ___ натоварен йон. В едно от изпълненията* · на изобретението (R”)4N+Y·
В друго, алтернативно изпълнение, цианидната обменна реакция се провежда с неполярни разтворители, като бензен, ксилен или мезитилен под действието на микровълново облъчване с прибора Synthewave 1000™ на фирмата Prolabo.
Температурните граници за провеждане на реакциите зависят от типа на реакцията. Ако не се използва катализатор, предпочетените температури са в диапазона от 100-200°С. Когато реакцията се извършва под действието на микровълново облъчване, температурата в реакционната смес може да се повиши над 300°С. По-предпочетени температурни граници са между 120 - 170°С. Най-предпочетените граници са 130-150°С.
Ако е налице катализатор, предпочетените температурни граници са между 0 и 100°С. По-предпочетени са границите между 40 и 90°С. Найпредпочетени температурни граници са между 60-90°С.
Другите условия на реакцията, като разтворители и др. са тради ционните за този тип реакции и могат да бъдат определени лесно от спе циалиста.
Друг метод за превръщане на съединение с формула (IV), в която X е Вг, в съответното 5-цианопроизводно включва реакция на 5-Вг-циталопрам с формула (IV) с магнезий за образуване на Гринярд-ов реактив, последвана от реакция с формамид за образуване на алдехид. Алдехидът се превръща в оксим или в хидразон, който от своя страна се превръща в цианогрупа, респ., чрез дехидратиране и оксидиране
Съответно, 5-Вг-циталопрам с формула (IV), в която X е бром, може да ♦ A · ···· ·· · ···» ; ;·♦;♦; ; · · · · *·!· реагира c магнезий за получаваме Ηδ Грййярд-ов’ реактив, последвано от реакция със съединение, съдържащо CN-група, свързана към отцепваща се група.
Подробно описание на горните два метода може да се намери в WO 01/02383.
Съединения с формула (IV), в която групата X е -СНО могат да се превърнат в есциталопрам по методи, аналогични на тези, описани в WO 99/ 30548.
Съединения с формула (IV), в която групата X е -NHRv където е водород или апкилкарбонил, могат да се превърнат в есциталопрам по методи, аналогични на тези, описани в WO 98/19512.
Съединения с формула (IV), в която групата X е -CONR2R3, където R2 и R3 са подбрани от водород, евентуално заместен алкил, аралкил или арил, могат да се превърнат в есциталопрам по методи, аналогични на тези, описани в WO 98/19513 и WO 98/19511.
Съединения с формула (IV), в която групата X е група с формула (X), могат да се превърнат в есциталопрам по методи, аналогични на тези, описани в WO 00/23431.
Съединения с формула (IV), в която групата X е OH, -СН2ОН, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2CI, -СН2Вг, -СН3 и всяка една от групите X, дадени по-горе, могат да се превърнат в есциталопрам по методи, аналогични на описаните в WO 01/16832.
Изходните материали за съединенията с формули (V) и (VI) могат да се получат съгласно споменатите по-горе патенти или патентни заявки или по аналогични методи.
Киселинните присъединителни соли, използвани съгласно изобретението, могат да се получат чрез обработка на междинните съединения за синтез на есциталопрам с киселина в разтворител, последвана от утаяване, изолиране и евентуално прекристализиране по познати методи и, ако • · • · ···· ·· · ···· • · ··· · · · · · · · ···· е желателно, микронизиране на’*криоталйий «продукт чрез мокро или сухо смилане или по друг подходящ метод за получаване на частици по метод на емулгиране в разтворител.
В частта, която следва, изобретението е илюстрирано чрез примери. Обаче, примерите са предназначени само да илюстрират изобретението и не трябва да се схващат като ограничаващи.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1
Разделяне на енантиомерите на 4{4-(диметиламино)-1-(4’-флуорфенил)-1хидрокси- 1-бутил]-3-(хидроксиметил)бензонитрил
4-[4-(диметиламино)-1 -(4’-флуорфенил)-1 -хидрокси-1 -бутил]-3-(хидроксиметил)бензонитрил, който може да се получи по метода, описан в Патент на САЩ № 4,650,884, се разделя на енантиомери по следния начин.
Хроматограф с привиден подвижен слой Novasep LicosepTM 10-50 се оборудва с 8 колони с вътрешен диаметър 50 мм, всяка от които е запълнена с Chiralpak™ AD (20 мкм), чрез стандартните техники на запълване, като дължината на слоя пълнител е 15 см. Като подвижна фаза е избран ацетонитрил (Baker, ВЕТХ-чистота).
Работните условия за хроматографията с привиден подвижен слой
са:
Температура: зо°с
Поток на захранване (65 мг/мл): 10 мл/мин
Поток на елуента (готов): 102 мл/мин
Екстрахиращ поток: 69 мл/мин
Поток на рафината: 48 мл/мин
Рециклиращ поток: 210 мл/мин
Време на превключване: 1.18 мин
Продуктите се изолират от елуента чрез изпаряване, в резултат на което се получават вискозни масла. И двата енантиомера се изолират с ·· 4«8 ·· ·· .« .
···· ·· · ···· • · ··· · · · · · · · ···· чистота, надхвърляща 99% (еи)........... *’ :
Полученият (8)-4-[4-(диметиламино)-1 -(4’-флуорфенил)-1 -хидрокси-1 f бутил]-3-(хидроксиметил)бензонитрил може да се превърне в есциталопрам по методи, известни на специалистите, напр. обработка с паратолуенсулфонилхлорид и база, като триетиламин, както е описано в Патент на САЩ 4,943,590.
Пример 2
Разделяне на 1-(4-бром-2-хидроксиметилфенил)-4-диметиламино- 1-(4-флуорфенил)бутан- 1-ол
Колона с размери 280 х 110 мм, запълнена с Хиралпак (ChiralPak) (20 мкм големина на частиците) се използва като хирална неподвижна фаза. Като подвижна фаза се използва смес от 95% ацетонитрил и 5% метанол.
Работните условия са следните:
Температура:
Скорост на потока:
У В детекция:
29°С
500 мл/мин
280 нм
500 г суров циталопрам, съдържащ 89% рацемат се разделя в колоната. Първият елуиран енантиомер с време на задържане 11.0 мин се изолира от елуента в енантиомерен излишък 99.5% при добив 99%. Вторият елуиран енантиомер с време на задържане 14.1 мин се изолира от елуента в енантиомерен излишък 99.2% при 98% добив.
Пример 3
Разделяне на 1-(4’-флуорфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-бромфталан на неговите енантиомери
Колона с размери 280 х 110 мм, запълнена с Хиралцел (Chiralcel® OD) (20 мкм големина на частиците) се използва като хирална неподвижна фаза. Като подвижна фаза се използва смес от 98% изохексан и 2% изопро панол.
Работните условия са следните:
• · • ·
Температура: Скорост на потока:
• · · · ·· · «··· • · ··· · · · · ·· «···· стайАЬ температура *··’ :
У В детекция:
500 мл/мин
285 нм
500 г от суровия продукт, съдържащ 89% рацемат се разделя в колоната. Първият елуиран енантиомер с време на задържане 5.4 мин се изолира от елуента в енантиомерен излишък 99.5% при добив 96%. [a]D = - 0.81° (с = 0.99, МеОН); вторият елуиран енантиомер с време на задържане
6.7 мин се изолира от елуента в енантиомерен излишък 99.4% при 99% добив. [a]D = + 0.95° (с = 1.26, МеОН).
Пример 4
Разделяне на 1-(4’-флуорфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-бромфталан на неговите енантиомери с използване на суперкритична течна хроматография
Колона с размери 250 х 10 мм, запълнена с Хиралцел (Chiralcel® OD) (10 мкм големина на частиците) се използва като хирална неподвижна фаза. Като подвижна фаза се използва въглероден диоксид и модификатор в отношение 90:10. Модификаторът е метанол с диетиламин (0.5%) и трифлуороцетна киселина (0.5%).
Работните условия са следните:
С Температура:
Скорост на потока:
Налягане:
У В детекция:
стайна температура
18.9 мл/мин кПа
254 нм
В колоната се разделя 75 г от рацемичната смес. Енантиомерите се изолират респективно, в енантиомерен излишък 86.1% (време на задържане 3.25 мин) и 87.1% (време на задържане 3.67 мин).
Пример 5
Цианиране на (+)-1-(4’-флуорфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5бромфталан
5.0 г (+)-енантиомер се обработва с 3.1 г Zn(CN)2 и 0.76 г Pd(PPh3)4 при
Температура: Скорост на потока:
• · · · · · · • · · · · · · · · · · • · ··£ · · · · · · · ···· стайна температура ’··’ :
500 мл/мин
УВ детекция:
285 нм
500 г от суровия продукт, съдържащ 89% рацемат се разделя в колоната. Първият елуиран енантиомер с време на задържане 5.4 мин се изолира от елуента в енантиомерен излишък 99.5% при добив 96%. [a]D = - 0.81° (с = 0.99, МеОН); вторият елуиран енантиомер с време на задържане
6.7 мин се изолира от елуента в енантиомерен излишък 99.4% при 99% добив. [a]D = + 0.95° (с = 1.26, МеОН).
Пример 4
Разделяне на 1-(4’-флуорфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5-бромфталан на неговите енантиомери с използване на суперкритична течна хроматография
Колона с размери 250 х 10 мм, запълнена с Хиралцел (Chiralcel® OD) (10 мкм големина на частиците) се използва като хирална неподвижна фаза. Като подвижна фаза се използва въглероден диоксид и модификатор в отношение 90:10. Модификаторът е метанол с диетиламин (0.5%) и три
Температура:
©
Скорост на потока:
Налягане:
флуороцетна киселина (0.5%).
Работните условия са следните:
стайна температура
18.9 мл/мин кПа
У В детекция:
254 нм
В колоната се разделя 75 г от рацемичната смес. Енантиомерите се изолират респективно, в енантиомерен излишък 86.1% (време на задържане 3.25 мин) и 87.1% (време на задържане 3.67 мин).
Пример 5
Цианиране на (+)-1-(4’-флуорфенил)-1-(3-диметиламинопропил)-5бромфталан
5.0 г (+)-енантиомер се обработва с 3.1 г Zn(CN)2 и 0.76 г Pd(PPh3)4 при

Claims (20)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ .··..··, • · · · • · ··· · · · · • · · · · · • · ·· · · ····
    1. Метод за получаване на есциталопрам с формула:
    или на фармацевтично приемливите му присъединителни соли, включващ разделяне на енантиомерите на съединение, подбрано от групата включ- както и на междинни съединения за получаване на циталопрам, характе ризиращ се с това, че споменатото разделяне на енантиомерите се извършва чрез течно хроматографско разделяне на енантиомери с използване на хирална неподвижна фаза в хроматографията.
  2. 2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва получаване на съединение с формула: в която X е цианогрупа, халоген или всяка друга група, която може да се превърне в цианогрупа, чрез оптично разделяне с хроматография на в която X е както дефинирания по-горе и, ако X не е цианогрупа, следва превръщане на групата X на съединението с формула (IV) в цианогрупа, последвано от изолиране на есциталопрам или на фармацевтично прием ливата му сол.
  3. 3. Метод, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че групата X е цианогрупа.
  4. 4. Методът, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че групата
    X е бром.
  5. 5. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва оптично разделяне чрез хроматография на съединение с формула: в която X е цианогрупа или друга група, която може да бъде превърната в цианогрупа и Z е хидроксигрупа или отцепваща се група, за получаване на съединение с формула:
    • · и, ако Z е ОН, превръщане на групата Z в отцепваща се група, последвано от затваряне на пръстена на полученото съединение с формула (VII), в която Z е отцепваща се група, за да се образува съединение с формула:
    в която X е както дефинираният по-горе и, ако X не е цианогрупа, следва превръщане на групата X в съединението с формула (IV) в цианогрупа, с последващо изолиране на есциталопрама или на негова фармацевтично приемлива сол.
  6. 6. Метод, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че групата X е цианогрупа.
  7. 7. Метод, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че групата X е бром.
  8. 8. Метод, съгласно всяка една от претенциите 1-7, характеризиращ се с това, че хиралната неподвижна фаза включва въглехидратно производно.
  9. 9. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че въглехидратното производно е полизахаридно производно.
  10. 10. Метод, съгласно всяка от една от претенциите 8-9, характеризиращ се с това, че въглехидратното производно включва фенилкарбаматни заме- ·· «ЛЛ ·· 99 ·« · • · · » « · · · • · · · · · · ···« • · ··· · · · · · · · ···« *··*··* *·*·* * * * стители, които евентуално могат да бъдат заместени с една или повече См алкилни групи, за предпочитане, метилови групи.
    t
  11. 11. Метод, съгласно всяка една от претенциите от 9-10, характеризиращ се с това, че полизахаридното поизводно е амилозно производно.
  12. 12. Метод, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че хиралната неподвижна фаза, включваща амилозно производно, включващо евентуално заместени с алкил фенилкарбаматни заместители, е Хиралпак АД (Chiralpak™ AD) от Daicel Chemical Industries Ltd.
  13. 13. Метод, съгласно всяка една от претенциите от 9-10, характеризиращ се с това, че полизахаридното производно е цецулозно производно.
  14. 14. Метод, съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че хиралната неподвижна фаза, включваща целулозно производно, включващо евентуално заместени с алкил фенилкарбаматни заместители, е Хиралцел ОД (Chiralcel™ OD) от Daicel Chemical Industries Ltd.
  15. 15. Метод, съгласно всяка една от претенциите от 9-10, характеризиращ се с това, че въглехидратното производно е адсорбирано върху силикагел.
  16. 16. Метод, съгласно всяка една от претенциите от 1-15, характеризиращ се с това, че хроматографското разделяне включва непрекъснат хроматографски процес, най-подходяща е технологията с привиден подвижен слой.
  17. 17. Методът, съгласно всяка една от претенциите от 1-16, характеризиращ се с това, че съединението с формула (III), в която X е халоген, поспециално бром, се превръща в есциталопрам чрез взаимодействие на съединение с формула (IV) с CuCN, последвано от пречистване и изолиране на есциталопрама или на неговата фармацевтично приемлива сол.
  18. 18. Методът, съгласно всяка една от претенциите от 1-16, характеризиращ се с това, че съединението с формула (IV), в която X е халоген, поспециално бром или CF3-(CF3)n-SO2-O-, където е η е 0-8 се превръща в есциталопрам чрез взаимодействие на съединение с формула (III), с източник на цианид в присъствие на паладиев катализатор, последвано от пре- ·· • · · • · ♦ • · ··· · • · · ·· ·· ·· ·· •· · · •· · •· · • ·· ·· ···· • · • · · • ···· • · · ·· · чистване и изолиране на есциталопрама или на неговата фармацевтично приемлива сол.
  19. 19. Методът, съгласно всяка една от претенциите от 1-16, характеризиращ се с това, че съединение с формула (IV), в която X е халоген, по-специално бром, се превръща в есциталопрам чрез взаимодействие на съединение с формула (III) с източник на цианид в присъствие на никелов катали затор, последвано от пречистване и изолиране на есциталопрама или на неговата фармацевтично приемлива сол.
  20. 20. Междинно съединение с формула:
    в която Z е както дефинирания в претенция 1 или негова сол.
    или негова сол.
BG108572A 2001-07-13 2004-02-09 Метод за получаване на есциталопрам BG108572A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101101 2001-07-13
DKPA200101851 2001-12-11
DKPA200101852 2001-12-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108572A true BG108572A (bg) 2005-03-31

Family

ID=27222518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108572A BG108572A (bg) 2001-07-13 2004-02-09 Метод за получаване на есциталопрам

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20050065207A1 (bg)
EP (1) EP1409472A1 (bg)
JP (1) JP2004538276A (bg)
KR (4) KR100956260B1 (bg)
CN (2) CN100457746C (bg)
AR (1) AR034759A1 (bg)
AU (1) AU2009200448A1 (bg)
BG (1) BG108572A (bg)
BR (1) BR0210817A (bg)
CA (1) CA2451124C (bg)
CO (1) CO5550496A2 (bg)
EA (1) EA014823B1 (bg)
HR (1) HRPK20031074B3 (bg)
HU (1) HUP0401451A3 (bg)
IL (1) IL159183A0 (bg)
IS (1) IS7064A (bg)
ME (1) MEP2008A (bg)
MX (1) MXPA04000205A (bg)
MY (1) MY144333A (bg)
NO (1) NO328561B1 (bg)
PE (1) PE20030253A1 (bg)
PL (1) PL366383A1 (bg)
RS (1) RS1804A (bg)
TW (1) TWI268926B (bg)
UA (1) UA84258C2 (bg)
UY (1) UY27379A1 (bg)
WO (1) WO2003006449A1 (bg)
ZA (1) ZA200309471B (bg)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR040970A1 (es) 2002-08-12 2005-04-27 Lundbeck & Co As H Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram
EP2363389A1 (en) 2002-12-23 2011-09-07 H. Lundbeck A/S A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or S- or R-citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, R-citalopram and/or S-citalopram
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
ES2228274B1 (es) * 2003-09-24 2006-06-01 Astur Pharma, S.A. Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram.
TWI339651B (en) * 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
US20050196453A1 (en) 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
ES2285972T1 (es) 2004-08-23 2007-12-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Procedimiento de fabricacion de citalopram y enantiomeros.
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
ITMI20041872A1 (it) * 2004-10-01 2005-01-01 Adorkem Technology Spa Processo per la preparazione di citalopram e di scitalopram
EP1877394A1 (en) * 2005-04-04 2008-01-16 Jubilant Organosys Limited Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EA200801081A1 (ru) 2005-10-14 2008-10-30 Х. Лундбекк А/С Способы лечения расстройств центральной нервной системы комбинацией малых доз эсциталопрама и бупропиона
JP2009515840A (ja) * 2005-11-14 2009-04-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット エスシタロプラムの製造方法
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
US7566793B2 (en) 2007-04-23 2009-07-28 Synthon Bv Process for resolving citalopram
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram
FI121570B (fi) 2007-09-11 2011-01-14 Lundbeck & Co As H Menetelmä essitalopraamin valmistamiseksi
US8022232B2 (en) * 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
CN106568863A (zh) * 2016-11-04 2017-04-19 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用高效液相色谱法分离测定草酸艾司西肽普兰中间体光学异构体的方法
CN107941962A (zh) * 2017-12-28 2018-04-20 北京和合医学诊断技术股份有限公司 检测血液中艾司西酞普兰药物含量的液相色谱分析方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
JP3010816B2 (ja) * 1991-08-22 2000-02-21 ダイセル化学工業株式会社 光学分割における光学異性体と溶媒との回収方法、溶媒の循環使用方法、および光学異性体の再利用方法
US5514818A (en) * 1993-09-17 1996-05-07 Daicel Chemical Industries, Ltd. Resolution of stereoisomers of aliphatic epoxides
US5889180A (en) * 1997-11-10 1999-03-30 Uop Llc Use of small pore silicas as a support for a chiral stationary phase
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
US6764200B1 (en) * 2003-01-15 2004-07-20 Hsiang Lan Wu Liu Decorative lantern

Also Published As

Publication number Publication date
HRPK20031074B3 (en) 2009-10-31
WO2003006449A1 (en) 2003-01-23
CO5550496A2 (es) 2005-08-31
EA014823B1 (ru) 2011-02-28
UY27379A1 (es) 2003-02-28
KR20080108629A (ko) 2008-12-15
CA2451124A1 (en) 2003-01-23
HRP20031074A2 (en) 2004-04-30
PL366383A1 (en) 2005-01-24
TWI268926B (en) 2006-12-21
CN1527825A (zh) 2004-09-08
IL159183A0 (en) 2004-06-01
KR20040030046A (ko) 2004-04-08
NO20040027L (no) 2004-01-05
RS1804A (sr) 2006-12-15
EP1409472A1 (en) 2004-04-21
US20110065938A1 (en) 2011-03-17
KR100956260B1 (ko) 2010-05-07
MEP2008A (xx) 2010-02-10
ZA200309471B (en) 2004-12-06
EA200400177A1 (ru) 2004-06-24
IS7064A (is) 2003-12-04
NO328561B1 (no) 2010-03-22
CA2451124C (en) 2009-11-24
AU2009200448A1 (en) 2009-03-05
UA84258C2 (en) 2008-10-10
HUP0401451A3 (en) 2007-05-29
HUP0401451A2 (hu) 2004-11-29
HK1069386A1 (zh) 2005-05-20
KR20100036387A (ko) 2010-04-07
US20050065207A1 (en) 2005-03-24
MXPA04000205A (es) 2004-03-18
JP2004538276A (ja) 2004-12-24
AR034759A1 (es) 2004-03-17
PE20030253A1 (es) 2003-03-19
CN101265199A (zh) 2008-09-17
KR20080108628A (ko) 2008-12-15
MY144333A (en) 2011-08-29
BR0210817A (pt) 2004-06-22
CN100457746C (zh) 2009-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108572A (bg) Метод за получаване на есциталопрам
KR20100027025A (ko) （3，4­디메톡시­바이시클로〔4．2．0〕옥타­1，3，5­트리엔­7­일）니트릴의 거울상이성질체의 분리 방법 및 이바브라딘의 합성에서의 적용
US20050154051A1 (en) Method for the preparation of escitalopram
JP2009523749A (ja) カルボニルの不斉アルキル化
JP2009523749A5 (bg)
TWI744297B (zh) 轉換s－鏡相異構物為其外消旋形式之方法
JP2005508988A (ja) 置換四環式テトラヒドロフラン誘導体の新規マンデル酸塩
HK1069386B (en) Method for the preparation of escitalopram
AU2002354525A1 (en) Method for the preparation of escitalopram
HK1123279A (en) Method for the preparation of escitalopram
CN114716447B (zh) 一种手性稠合苯并呋喃化合物及其制备方法及应用
KR101071293B1 (ko) 광학 활성 2-설포닐옥시-1-헤테로아릴에탄올 유도체의 제조방법 및 이를 이용한 거울상 이성질체적으로 순수한 헤테로아릴-아미노 알코올의 제조방법
CN108912123B (zh) 一种通过不对称[3+3]环化反应合成手性六元碳环嘌呤核苷的方法
JP6182183B2 (ja) デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法
JP2004155756A (ja) 光学活性アルコールの製造方法
CN104292115A (zh) 一种盐酸芬戈莫德的新合成方法
HK1076456A (en) Method for the preparation of escitalopram
JP2005255659A (ja) 官能基化された中員環アミン類とその製法