RS1804A - Postupak za pripremanje escitaloprama - Google Patents

Postupak za pripremanje escitaloprama

Info

Publication number
RS1804A
RS1804A YU1804A YUP1804A RS1804A RS 1804 A RS1804 A RS 1804A YU 1804 A YU1804 A YU 1804A YU P1804 A YUP1804 A YU P1804A RS 1804 A RS1804 A RS 1804A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
group
escitalopram
derivative
Prior art date
Application number
YU1804A
Other languages
English (en)
Inventor
Sommer Michael Bech
Ole Nielsen
Hans Petersen
Helen Ahmadian
Henrik Pedersen
Peter Brosen
Fiona Geiser
James Lee
Geoffey Cox
Oliver Dapremont
Christina Suteu
Sebastian P. Assenza
Shankar Hariharan
Usha Nair
Original Assignee
H.Lundbeck A/S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27222518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS1804(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H.Lundbeck A/S. filed Critical H.Lundbeck A/S.
Publication of RS1804A publication Critical patent/RS1804A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/32—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton containing hydroxy groups and carbon atoms of two six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Novi postupak je obezbeđen za proizvodnju escitaloprama. Postupak se sastoji od hromatografske separacije enantiomera citaloprama ili intermedijarnog proizvoda u proizvodnji citaloprama upotrebom hiralne stacionarne faze kao što je ChiralpakTM AD ili ChiracelTM OD. Takođe su obezbeđeni novi hiralni intermedijarni proizvodi za sintezu escitaloprama koji je sačinjen navedenim postupkom.

Description

POSTUPAK ZA PRIPREMANJE ESCITALOPRAMA
Oblast pronalaska
Sadašnji pronalazak se odnosi na pripremanje jedinjenja escitalopram, koje je S-enantiomer dobro poznatog antidepresantskog leka citaloprama, odnosno (S)-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuran-karbonitrila, ili njegove faramaceutski prihvatljive soli za pripremanje farmaceutskih preparata.
Stanje tehnike
Citalopram je dobro poznat antidepresantski lek koji je do sada na tržištu već nekoliko godina i ima sledeću strukturu:
On je selektivan, centralno aktivan inhibitor resorbcije serotonina (5-hidroksitriptamin; 5-HT), koji shodno tome ima antidepresantska dejstva.
Citalopram je prvo objavljen u DE 2,657,013, koja korespondira sa US 4,136,193. Ova patentna objava opisuje pripremanje citaloprama iz odgovarajućeg 5-bromo-derivata reakcijom sa kuprocijanidom u odgovarajućem rastvaraču. Dalji postupak za pripremanje citaloprama razmenom 5-halogena ili CF3-(CF2)n-S02-0-, pri čemu je n 0-8, sa cijano je objavljen u WO 0011962 i WO 0013648.
Diol sa formulom II, 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1-hidroksi-1-butil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril, i njegova upotreba kao intermedijarnog proizvoda u pripremanju citaloprama je prikazan u n.pr. US patentu No. 4,650,884.
Escitalopram, enantiomeri diola II i postupci za njihovo pripremanje su prikazani u US Patent No 4,943,590. Prikazana su dva puta escitaloprama, oba počinju sa racemskim diolom II. Na prvom putu, diol II reaguje sa enantiomerno čistim derivatom kiseline, kao što su (+) ili (-)-a-metoksi-a-trifluorometil-fenilacetil-hlorid da bi se formirala smeša diasteromernih estra, koji se separatišu sa HPLC ili frakcionom kristalizaciojom, posle čega je estar sa desnom stereohemijom enantioselektivno pretvoren u escitalopram. Na drugom putu, diol II se separatiše u enantiomere putem stereoselektivne kristalizacije sa enantiomerno čistom kiselinom kao što je (+)-di-p-toluoiltartarna kiselina, posle čega se S-enantiomer diola II enantioselektivno pretvara u escitalopram. Oba ova puta uključuju korišćenje skupih, enantiomerno čistih reagensa i daju relativno nizak prinos koji rezultira u tome da su ekonomski i sa pozicije spoljašnje sredine neizvodljivi što se tiče industrijske proizvodnje. Stereoselektivnost farmakološkog dejstva citaloprama, odnosno inhibiciju 5-HT-resorbcije koja postoji u S-enantiomeru, i shodno tome, antidepresantsko dejstvo pomenutog enantiomera je takođe prikazano u US Patent No 4,943,590. Escitalopram je sada razvijen kao antidepresant. Stoga, postoji želja za unapređenim postupkom za pripremanje escitaloprama.
Poznato je stručnjacima u nauci da dva enantiomera u određenim situacijama mogu biti odvojena putem tečne hromatografije upotrebom stacionarne faze. Hiralna stacionarna faza je otkrivena pretraživanjem dostupnih hiralnih stacionarna faza da bi se našla jedna, koja je efikasna u separaciji para enantiomera koji su u pitanju, i može se desiti da ne bude dostupna hiralna stacionarna faza uvek odgovarajuća u tu svrhu.
Konvencionalna tečna hromatografija je postupak šarži koje koriste velike količine rastvarača i, stoga, generalno nije ekonomski izvodljiva za industrijsku proizvodnju. Hromatografski postupci, koji imaju prednosti time što teku kontinuirano i generalno troše smanjene količine rastvarača, su poznati stručnjacima u nauci. Hromatografija simuliranog pokretnog sloja (SMB) je jedan od takvih kontinuiranih hromatografskih postupaka.
EP 563,388 otkriva hromatografski postupak simuliranog pokretnog sloja (SMB) pri čemu se enantiomeri optički aktivnog jedinjenja separatišu i stacionarna faza se sastoji od silika gela obloženog sa hiralnim materijalom kao što je celuloza estar.
Odatle, postoji želja za hiralnom stacionarnom fazom koja je efikasna u separaciji enantiomera citaloprama, ili jedinjenja koje je intermedijarni proizvod u proizvodnji citaloprama.
Ne postoji postupak koji omogućuje da se,a priori,predvidi koja će hiralna stacionarna faza biti efikasna u separaciji datog para enantiomera. Hiralna stacionarna faza za separatisanje para enantiomera mora da bude otkrivena kroz mučna testiranja hiralnih stacionarnih faza odabranih iz velike količina dostupnih hiralnih stacionarnih faza.
Predmeti pronalaska
Jedan predmet pronalaska je da obezbedi novi i ekonomski izvodljivi hromatografski postupak za separaciju enantiomera citaloprama, ili jedinjenja koje je intermedijarni proizvod u proizvodnji citaloprama.
Sledeći predmet pronalaska je da obezbedi nove optički razdvojene intermedijarne proizvode u proizvodnji citaloprama.
Opis pronalaska
Kako se to ovde koristi, pojmovi "separacija enantiomera" i "separacija u enantiomere" se odnosi na bilo koji postupak koji rezultira u dve ili više frakcije pri čemu se odnos između enantiomera razlikuje od 1:1. Pojam "optički razdvojen" se odnosi na proizvod iz bilo kog takvog postupka.
Kako se to ovde koristi, "čistoća" znači čistoća enantiomera merena kao procenat enantiomernog viška.
Kako se to ovde koristi, pojam "derivat ugljenog hidrata" znači bilo koje jedinjenje koje u principu može da se izvede iz ugljenog hidrata supstitucijom jednog ili više hidroksilnih grupa sa drugim supstituentom koji ostavlja netaknutu stereohemijsku strukturu.
Kako se to ovde koristi, pojmovi "intermedijarni proizvodi za proizvodnju escitaloprama" i "intermedijarna jedinjenja u pripremanju citaloprama" znače bilo koji intermedijarni proizvod u bilo kom poznatom postupku za proizvodnju escitaloprama.
Kroz celu prijavu, strukturalna formula hiralnih jedinjenja se odnosi na racemate ukoliko stereohemija nije naznačena.
Vredno eksperimentisanje je sada rezultiralo u novom inventivnom postupku za proizvodnju escitaloprama koji obuhvata separaciju enantiomera citaloprama ili intermedijarnog proizvoda u proizvodnji citaloprama putem hromatografije upotrebom hiralne stacionarne faze.
U skladu sa tim, sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak za pripremanje escitaloprama koji ima formulu
koji se sastoji od pripremanja jedinjenja sa formulom pri čemu je X cijano grupa, halogen ili bilo koja druga grupa koja može biti konvertovana u cijano grupu putem optičkog razdvajanja hromatografijom racemskog jedinjenja formule
pri čemu je X kako je to gore definisano; a ukoliko X nije cijano grupa, onda praćeno konverzijom X u cijano grupu i potom odatle izolovanjem escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj pretpostavljenoj realizaciji pronalaska, citalopram se separatiše u svoje enantiomere hromatografijom upotrebom hiralne stacionarne faze.
U skladu sa tim sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak za pripremanje escitaloprama koji ima formulu
koji se sastoji od optičkog razdvajanja hromatografijom jedinjenja sa formulom pri čemu je X cijano grupa, halogen ili bilo koja druga grupa koja može biti konvertovana u cijano grupu a Z je hidroksi ili odlazeća grupa, da bi se formiralo jedinjenje sa formulom a ukoliko je Z OH konverzija grupe Z u odlazeću grupu i potom zatvaranje prstena rezultirajućeg jedinjenja formule (VII) pri čemu je Z odlazeća grupa da bi se formiralo jedinjenje sa formulom
pri čemu je X kako je to gore definisano, a ukoliko X nije cijano grupa, onda praćeno konverzijom grupe X u jedinjenju sa formulom (III) u cijano grupu, praćeno izolovanjem escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U sledećoj pretpostavljenoj realizaciji pronalaska, intermedijarni diol II 4-[4-(dimetilamino)-l -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksi-1 -butilj-3-(hidroksimetil)-benzonitril se separatiše u njegove enantiomere hromatografijom upotrebom hiralne stacionarne faze. Dobijeni (S)- 4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1 -hidroksi-1 -butil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril može se transformisati u escitalopram postupcima poznatiom stručnjacima u nauci, kao stoje tretman sa paratoluensulfonilhloridom i bazom, n.pr. trietilaminom, kako je to prikazano u US 4,943,590.
Pronalazak se takođe odnosi na intermedijarni proizvod koji ima formulu
pri čemu je Z kako je to gore definisano.
U daljoj realizaciji, sadašnji pronalazak se odnosi na S-enantiomer 5-Br-citaloprama koji ima formulu
ili njegovu so.
Racemska jedinjenja formule (V) i (VI) mogu biti izdvojena tečnom hromatografijom ili super ili sub kritičnom hromatografijom upotrebom hiralne stacionarne faze.
Hiralna stacionarna faza može se sastojati optički aktivnog visokomolekularnog jedinjenja, n.pr. derivata polisaharida, kao što su estri karbamata celuloze ili amiloze, poliakrilat derivati (n.pr. metakrilat derivat, kao što je poli(trifenilmetilmetakrilat) ili poliamid derivata, proteina sa asimetričnim ili disimetričnim lancem (goveđi serum vezan albuminom za siliku, celulaza kovalentno vezana za aldehid silike), polimeri sa asimetričnim centrom u njegovim bočnim lancima itd.
Sledeća mogućnost je hiralna stacionarna faza koja se sastoji od niskomolekularnog jedinjenja koje ima sposobnost optičkog razdvajanja, n.pr. krunasti etri (S) ili (R)-18-krunasti-6-etar na silici) i derivati ciklodekstrina (alfa ciklodekstrin vezan za siliku).
Drugi važni faktori hiralne separacije koji mogu biti obuhvaćeni hiralnom stacionarnom fazom su amino kiseline i njihovi derivati, estri ili amidi amino kiselina, acetilovane amino kiseline i oligopeptidi.
Još jedna mogućnost je određeni polisaharidni materijal, n.pr. mikrokristalna celuloza triacetat.
Hiralne stacionarne faze koje uključuju derivate polisaharida i poliamide korisne za separaciju enantiomera su prikazane u EP 0 147 804, EP 0 155 637, EP 0 157 365, EP 0 238 044, WO 95/18833, WO 97/04011, EP 0656 333 i EP 718 625.
Čestice polisaharida korisne za separaciju optičkih enantomera su opisane u EP 0706 982.
Pretpostavljeno, hiralna stacionarna faza se sastoji od derivata ugljeno-hidrata, još poželjnije derivata polisaharida a najpoželjnije od derivata amiloze i celuloze.
Na odgovarajući način, adsorbovani polisaharid na silika gelu nosi grupe kao što su fenikarbamoil, 3,5-dimetil-fenikarbamoil, 4-hlorofenilkarbamoil, 3,5-dihloro-fenilkarbamoil, acetil, benzoil, cinamoil, 4-metil-benzoil ili S-alfa-feniletil karbamoil.
Pretpostavljeno, derivat ugljenog-hidrata se sastoji od substituenata fenil karbamata, koji opciono mogu biti supstituisani sa jednom ili više C^-alki! grupa, pretpostavljeno metil grupa.
Hiralno jedinjenje, koje je hiralni faktor za separaciju stacionarne faze, može odgovarajuće biti adsorbovano na nosaču, kao što je silika gel.
Na odgovarajući način, hiralna stacionarna faza je Chiralpak™ AD, silika gel podržan derivatom amiloze pri čemu se većina hidroksilnih grupa supstituišu sa 3,5-dimetifenil karbamat grupama, ili Ghiralcel™ OD, silika gel podržan derivatom celuloze pri čemu se većina hidroksilnih grupa supstituišu sa 3,5-dimetilfenil karbamat grupama. Chiralpak™ AD i Chiralcel™ OD se obe mogu dobiti od Daicel Chemical Industries Ltd.
Hiralne stacionarne faze koje se sastoje od amiloza fenil karbamat derivata su posebno odgovarajuće za razdvajanje jedinjenja formule (VI). Primer takvih hiralnih stacionarnih faza je Chiralpak™ AD.
Hiralne stacionarne faze koje se sastoje od celuloza fenil karbamat derivata su posebno odgovarajuće za razdvajanje jedinjenja formule (V). Primer takvih hiralnih stacionarnih faza je Chiralcel™ OD.
Priroda supstituenta X ima malo uticaja na razdvajanje jedinjenja pošto je udaljen od hiralnog centra.
Bilo koji postupak separacije tečnom hromatografijom može se upotrebiti za separaciju enantiomera. Pretpostavljeno, postupak hromatografske separacije se sastoji od kontinuirane hromatografske tehnologije, odgovarajuće tehnologije simuliranog pokretnog sloja.
Eluent je tipično odabrano od grupe koja se sastoji od acetonitrila, alkohola, kao što su metanol, etanol ili izopropranol, i alkane, kao što su cikloheksan, heksan ili heptan, i njihovih smeša. Kiselina kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina i trifluorosirćetna kiselina i/ili baza kao što je dietilamin, trietilamin, propilamin, izopropilamin i dimetil-izopropil-amin mogu biti dodate eluentu.
Alternativno, super ili sub kritični ugljendioksid koji sadrži modifikator može biti upotrebljen kao eluent. Modifikator je odabran od nižih alkohola kao što su metanol, etanol, propanol i izopropanol. Amin, kao što je dimetilamin, trietilamin, propilamin, izopropilamin i dimetil-izopropil-amin i opciono kiselina, kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina i trifluorosirćetna kiselina mogu biti dodati.
Na odgovarajući način, hromatografski postupak koji se upotrebljava je postupak tečne hromatografije.
Odgovarajući eluent prema ovoj realizaciji pronalaska je acetonitril.
Sledeći odgovarajući eluent prema ovoj realizaciji pronalaska je smeša izoheksana i izopropanola. Odgovarajuća smeša sadrži izo-heksan 98% zapremine a izopropanol 2 % zapremine.
Sledeći odgovarajući eluent prema pronalasku je super ili sub kritični ugljendioksid koji sadrži 10 % zapremine metanola sa 0,5 % zapremine dietilamina i 0,5 % zapremine trifluorosirćetne kiseline.
Jedna realizacija pronalaska se sastoji od novih optički razdvojenih intermedijarnih proizvoda za proizvodnju escitaloprama.
Kada je Z OH u jedinjenju formule (VI), alkohol grupa, Z, mogu biti konvertovani u odgovarajuću odlazeću grupu kao što je sulfonat estar ili halid. Pređašnje se obavlja reakcijom sa sulfonil halidima, kao što su metansulfonilhlorid i p-toluensulfonilhlorid. Potonje se postiže reakcijom sredstava za halogenovanje kao što su tionilhlorid ili fosfortribromid.
Zatvaranje prstena jedinjenja formule (VII), pri čemu je Z odlazeća grupa, kao što su sulfonat estar ili halogen može potom biti izvedeno tretmanom sa bazom kao što je KOC(CH3)3ili drugim alkoksidima, NaH ili drugim hidridima, trietilaminom, etildiizopropilaminom ili piridinom u inertnom organskom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, toluen, DMSO, DMF, T-butil metil etar, dimetoksietan, dimetoksimetan, dioksan, acetonitril ili dihlorometan.
Zatvaranje prstena je analogno postupku prikazanom u US 4,943,590.
Jedinjenje formule (IV) može biti konvertovano u escitalopram koji ima formulu
brojnim postupcima koji su niže opisani.
Kako je to ranije pomenuto, X u jedinjenju formule (IV) može biti cijano grupa, halogen, pretpostavljeno hloro ili bromo, ili bilo koje drugo jedinjenje koje se može konvertovati u cijano grupu.
Takve druge grupe, X, koje mogu biti konvertovane u cijano grupu mogu biti odabrane od grupa sa formulom CF3-(CF2)n-S02-0-, pri čemu je n 0-8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N02, -CH2CI, -CH2Br, -CH3, -NHR<1>, -COOR<2>, -CONR2R<3>, pri čemu jeR<1>vodonik ili alkilkarbonil, aR<2>iR<3>su odabrani od vodonika opciono supstituisanog alkila, aralkila ili arila,
i grupe sa formulom
pri čemu je Y O ili S;
R<4>- R<5>susvaki nezavisno odabrani od hodonika i Ci? alkila ili R<4>iR<5>zajedno formiraju C2_5alkilen lanac čime formiraju spiro prsten; R<6>je odabran od vodonika i Ci? alkila, R7 je odabran od vodonika, Ci_6alkila, karboksi grupe ili prekursor grupe za karboksi grup, ili R<6>i R<7>zajedno formiraju C2.5alkilen lanac čime formiraju spiro prsten.
Kada je X halogen, posebno bromo ili hloro, konverzija jedinjenja formule (IV) da se formira escitalopram može biti obavljena prema postupcima prikazanim u US 4,136,193, WO 00/13648, WO 00/11926 i WO 01/02383 ili drugim postupcima odgovarajućim za ovakve konverzije.
Prema US 4,136,193, konverzija 5-bromo grupe može biti obavljena reakcijom jedinjenja formule (IV) pri čemu je X bromo, sa CuCN.
WO 00/13648 i WO 00/11926 opisuju konverziju 5-halogen ili triflat grupe u cijano grupu cijanizaciojom sa izvorom cijanida u prisustvu Pd ili Ni katalizatora.
Izvor cijanida upotrebljen u prema katalizovanoj reakciji izmene cijanida može biti bilo koji koristan izvor. Pretpostavljeni izvori su KCN, NaCN ili (R')4NCN, gde (R')4naznačava četiri grupe koje mogu biti iste ili različite i odabrane su od vodonika i s lancem u normalnom nizu ili račvastog C-i_6alkila.
Izvor cijanida se upotrebljava u stoihiometrijskoj količini ili sa viškom, pretpostavljeno 1-2 ekvivalenta se upotrebljavaju pr. ekvivalentnom početnom materijalu. (R')4N<+>može biti odgovarajuće (Bu)4N<+.>Izvor cijanida je pretpostavljeno NaCN ili KCN ili Zn(CN)2.
Paladijum katalizator može biti bilo koji odgovarajući Pd(0) ili Pd(ll) koji sadrži katalizator, kao što su Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd2(PPh)2CI2, itd. Pd katalizator se konvencionalno upotrebljava u količini od 1-10, pretpostavljeno 2-6, najpoželjnije oko 4-5 mol%.
U jednoj realizaciji, reakcija se obavlja u prisustvu katalitičke količine Cu<+>ili Zn<2+>. Katalitičke količine Cu<+>ili Zn<2+>, pojedinačno, znači substoihimetrijske količine kao što su 0,1 - 5, pretpostavljeno 1 -3 mola. Uobičajeno,oko Vzekvivalenta je upotrebljava prema ekvivalentu Pd. Bilo koji pogodni izvor Cu<+>ili Zn<2+>može se upotrebiti. Cu<+>se pretpostavljeno upotrebljava u obliku Cul, a Zn<2+>se uobičajeno upotrebljava kao Zn(CN)2so.
U pretpostavljenoj realizaciji, cijanizacija se obavlja putem reakcije sa ZnCN2u prisustvu Paladijum katalizatora, pretpostavljeno Pd(PPh3)4(tetrakis(trifenil)fosfin)paladijum).
Katalizator nikl može biti bilo koji odgovarajući Ni(0) ili Ni(ll) koji sadrži kompleks koji se ponaša kao katalizator, kao što su Ni(PPh3)3, (o-aril)-Ni(PPh3)2CI, itd. Niki katalizator i njegova priprema su prikazani u WO 96/11906, EP-A-613720 i EP-A-384392.
U posebno pretpostavljenoj realizaciji, nikl(O) kompleks se pripremain situpre reakcije cijanizacije redukcijom nikl(ll) prekursora kao što je NiCI2ili NiBr2sa metalom, kao što je cink, magnezijum ili mangan u prisustvu viša kompleks liganda, pretpostavljeno trifenilfosfina.
Ni-katalizator se uobičajeno koristi u količini od 0,5-10, pretpostavljeno 2-6, najpoželjnije oko 4-5 mol%.
U jednoj realizaciji, reakcija se obavlja u prisustvu katalitičke količine Cu<+>ili Zn<2+>. Katalitičke količine Cu<+>ili Zn<2+>, pojedinačno, znači substoihimetrijske
količine kao što su 0,1 - 5, pretpostavljeno 1 -3 mola. Bilo koji odgovarajući izvor Cu<+>ili Zn<2+>može biti upotrebljen. Cu<+>se pretpostavljeno upotrebljava u obliku Cul, a Zn<2+>se uobičajeno upotrebljava kao Zn(CN)2so ili se formira in situ redukcijom nikl (II) jedinjenja upotrebom cinka.
Reakcija cijanizacije se može izvesti čisto ili u bilo kom odgovarajućem rastvaraču, takvi rastvarači uključuju DMF, NMP, acetonitril, propionitril, THF i etilacetat.
Reakcija izmene cijanida može biti takođe izvedena u jonskoj tečnosti opšte formule (R")4N<+>, Y", pri čemu su R" alkil-grupe ili dve R" grupe koje zajedno formiraju prsten a Y" je protivjon. U jednoj realizaciji pronalaska, (R")4N<+>, Y" predstavlja
U još jednoj alternativi, reakcija izmene cijanida se obavlja sa apolarnim rastvaračima kao što su benzen, ksilen ili mezitilen i pod uticajem mikrotalasa odnosno upotrebom Synthewave 1000™ od Prolabo-a.
Temperaturni rasponi su zavisni od reakcionog tipa. Ukoliko nije prisutan katalizator, pretpostavljene temperature su u rasponu od 100-200°C. Kada se reakcija obavlja pod uticajem mikrotalasa, temperatura reakcione smeše može se povećati preko 300°C. Još poželjnije temperatura je u rasponu između 120-170°C. Najpoželjnija je u rasponu 130-150°C.
Ukoliko je katalizator prisutan, pretpostavljena temperatura je su rasponu između 0 i 100°C. Još poželjnija temperatura je u rasponu od 40-90°C. Najpoželjnija temperatura je u rasponu između 60-90°C.
Drugi uslovi reakcije, rastvarači, itd. su konvencionalni uslovi za takve reakcije i mogu biti lako utvrđeni od strane stručnjaka u nauci.
Sledeći postupak za konverziju jedinjenja formule (V), pri čemu je X Br prema odgovarajućem 5-cijano derivatu uključuje reakciju 5-Br-citaloprama formule (IV) sa magnezijumom da bi se formirao Grignard-ov reagens, praćeno reakcijom sa formamidom da se formira aldehid. Aldehid se pretvara u oksim ili hidrazon koji se konvertuje u cijano grupu dehidratacijom i oksidacijom, pojedinačno.
Alternativno, 5-Br-citalopram formule (IV), pri čemu je X bromo, može reagovati sa magnezijumom da se formira Grignard-ov reagens, praćeno reakcijom sa jedinjenjem koje sadrži CN grupu vezanu za odlazeću grupu.
Detaljan opis gornja dva postupka može se pronaći u WO 01/02383.
Jedinjenja formule (IV), pri čemu je -CHO grupa X, mogu biti konvertovana u escitalopram analognim postupcima sa onima opisanim u WO 99/30548.
Jedinjenja formule (IV), pri čemu je NHR<1>grupa X, pri čemu je R<1>vodonik ili alkilkarbonil mogu biti konvertovana u escitalopram analognim postupcima sa onima opisanim u WO 98/19512.
Jedinjenja formule (IV), pri čemu je -CONR<2>R3grupa X, pri čemu suR<2>i R<3>odabrani od vodonika opciono supstituisanog alkila, aralkila i arila, mogu biti konvertovana u escitalopram analognim postupcima sa onima opisanim u WO 98/19513 i WO 98/19511.
Jedinjenja formule (IV), pri čemu X grupa grupa sa formulom (X), mogu biti konvertovana u escitalopram analognim postupcima sa onima opisanim u WO 00/23431.
Jedinjenja formule (IV), gde je X OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N02, - CH2CI, -CH2Br, -CH3, i bilo koje gornje grupe X, mogu biti konvertovana u escitalopram analognim postupcima sa onima pripremljenim u WO 01/168632.
Početni materijali formula (V) i (VI) mogu biti pripremljeni prema gore pomenutim patentima i patentnim prijavama ili putem analognih postupaka.
Tako kisele adicione soli koje se upotrebljavaju prema pronalasku mogu biti dobijene tretmano intermedijarnih proizvoda za sintezu escitaloprama sa kiselinom u rastvaraču praćeno taloženjem, izolovanjm i opciono re-kristalizacijom putem poznatih postupaka i, ukoliko se to želi, mikronizacijom kristalnog proizvoda putem vlažnog ili suvog mlevenja ili drugog pogodnog postupka ili pripremanjem čestica iz rastvarač-emulgovanje postupka.
Dalje sledi da je, pronalazak ilustrovan putem primera. Pa ipak, primeri samo imaju nameru da ilustruju pronalazak i ne treba da se shvate kao limitirajući.
Primer 1
Separacija enantiomera 4-[ 4-( dimetilamino)- 1-( 4'- fluorofenil)- 1 - hidroksi- 1 -
butilJ- 3-( hidroksimetil)- benzonitril
4-[4-(dimetilamino)-1-(4'-fluorofenil)-1 -hidroksi-1 -butil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril, koji se može proizvesti prema US patent No 4,650,884, se separatiše u svoje enantiomere na sledeći način.
Novasep Licosep™ 10-50 Hromatograf simuliranog pokretnog sloja se postavlja sa osam 50 mm identičnih kolona svaka spakovana na dužinu sloja od 15 cm sa Chiralpak™ AD (20 um) materijalom za pakovanje upotrebom standardnih tehnika. SMB sistem od 8 kolona u 2-2-2-2 konfiguraciji se izabere sa ovu separaciju. Acetonitril (Baker HPLC stepen) se upotrebjava kao mobilna faza.
SMB uslovi rada su:
Proizvodi se izoluju iz eluenta isparavanjem koje rezultira u viskoznom ulju. Oba enantiomera se izoluju sa čistoćom koja prelazi 99 %.
Dobijeni (S)-4-[4-(dimetilamino)-1 -(4'-fluorofenil)-1 -hidroksi-1 -butil]-3-(hidroksimetil)-benzonitril može biti transformisan u escitalopram postupcima poznatim stručnjacima u nauci, kao što je tretman sa paratoluensulfonilhloridom i bazom, n.pr. trietilaminom, kako je to otkriveno u US 4,943,590.
Primer 2
Separacija 1-( 4- bromo- 2- hidroksimetil- fenil)- 4- dimetilamino- 1-( 4- fluorofeni
butan- 1- ola.
Kolona dimenzija 280 x 110 mm pakovana sa ChiralPak® (20um veličina čestice9 se upotrebljava kao hiralna stacionarna faza. Smeša od 95 % acetonitrila i 5 % metanola se upotrebljava kao mobilna faza.
Uslovi rada su sledeći.
500 g sirovog citalopram proizvoda koji sadrži 89 % racemat se separatiše na koloni. Prvi enantiomer koji elutuje sa vremenom zadržavanja od 11,0 min se izoluje iz eluenta sa enantiomernim viškom od 99,5 % i prinosom od 99 %. Drugi enantiomer koji elutuje sa vremenom zadržavanja od 14,1 min se izoluje iz eluenta sa enantiomernim viškom od 99,2 % i prinosom od 98 %.
Primer 3
Separacija 1-( 4'- fluorofenil)- 1-( 3- dimetilaminopropil)- 5- bromoftalan u svoje
enantiomere.
Kolona dimenzija 280 x 110 mm pakovana sa Chiralcel®OD (20 nm veličina čestice9 se upotrebljava kao hiralna stacionarna faza. Smeša od 98 % zapremine izoheksana i 2 % zapremine izopropanola se upotrebljava kao mobilna faza.
Uslovi rada su sledeći:
500 g sirovog proizvoda koji sadrži 89 % racemat se separatiše na koloni. Prvi enantiomer koji elutuje sa vremenom zadržavanja od 5,4 min se izoluje iz eluenta sa enantiomernim viškom od 99,5 % i prinosom od 96 %. [a]D=-0,81° (c = 0,99, MeOH); Drugi enantiomer koji elutuje sa vremenom zadržavanja od 6,7 min se izoluje iz eluenta sa enantiomernim viškom od 99,4 % i prinosom od 99 %. [a]D=+0,95° (c = 1,26, MeOH);
Primer 4
Separacija 1-( 4'- fluorofenil)- 1-( 3- dimetilaminopropil)- 5- bromoftalana u svoje
enantiomere upotrebom superkritične fluidne hromatografije.
Kolona dimenzija 250 x 10 mm pakovana sa ChiralcelOOD (10 |im veličina čestice9 se upotrebljava kao hiralna stacionarna faza. Kao mobilna faza upotrebjava se ugljendioksid i modifikator u odnosu 90:10. Modifikator je metanol sa dietilaminom (0,5 %) i trifluorosirćetnom kiselinom (0,5 %).
Uslovi rada su sledeći:
75 g racemske smeše se saparatiše na koloni.
Oba enantiomera se izoluju iz eluenta. Enantiomeri se izoluju sa enantiomernim viškom od 86,1 % (vreme zadržavanja 3,25 min) i 87,1 %
(vreme zadržavanja 3,67 min), svaki posebno.
Primer 5
Cijanizacija (+j-1-(4'-f/uorofen//J-1-f3-d/'mef/7am/noprop/7)-5-fc>romofta/ana.
5,0 g (+)-enantiomera se tretira sa 3,1 g Zn(CN)2i 0,76 g Pd(PPh3)4pod uslovima opisanim u WO 00/13648. Enantiomerna čistoća proizvoda se analizira hiralnom elektroforezom. Na osnovu rezultata hiralne elektroforeze i superkritične fluidne hromatografije, proizvod pokazuje da je identičan sa escitalopramom. Prinos: 80 %; ee 99,6 %.

Claims (21)

1. Postupak za pripremanje escitaloprama koji ima formulu ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koji se sastoji od separacije enantiomera jedinjenja odabranog od grupe koja se sastoji od citaloprama koji ima formulu i intermedijamih jedinjenja u pripremanju citaloprama,naznačentime, što se navedena separacija enantiomera obavlja putem tečne hromatografske separacije enantiomera upotrebom hiralne stacionarne faze za hromatografiju.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od pripremanja jedinjenja formule pri čemu je X cijano grupa ili halogen ili bilo koja druga grupa koja može biti konvertovana u cijano grupu, optičkim razdvajanjem putem hromatografije racemskog jedinjenja formule pri čemu je X kako je gore definisano, a ukoliko X nije cijano grupa onda praćeno konverzijom grupe X u jedinjenju formule (IV) u cijano grupu praćeno izolovanjem escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je grupa X cijano.
4. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je grupa X bromo.
5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od optičkog razdvajanja hromatografijom jedinjenja formule pri čemu je X cijano grupa halogen ili bilo koja druga grupa koja može biti konvertovana u cijano grupu a Z je hidroksi ili odlazeća grupa, da se formura jedinjenje formule i ukoliko je Z OH konverzija grupe Z u odlazeću grupu a potom zatvaranje prstena rezultirajućeg jedinjenja formule (VII) pri čemu je Z odlazeća grupa da bi se formiralo jedinjenje formule pri čemu je X kako te gore definisano, a ukoliko X nije cijano grupa onda konveriza grupe X u jedinjenju formule (IV) u cijano grupu, praćeno izolovanjem escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je grupa X cijano.
7. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je grupa X bromo.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-7, naznačen time, što se hiralna stacionarna faza sastoji od derivata ugljeno-hidrata
9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što je derivat ugljeno-hidrata derivat polisaharida.
10. Postupak prema bilo kom od zahteva 8-9, naznačen time,što derivat ugljenog-hidrata sadrži fenil karbamat supstituente koji opciono mogu biti supstituisani sa jedno ili više C^-alkil grupa, pretpostavljeno metil grupa.
11. Postupak prema bilo kom od zahteva 9-10, naznačen time, što je derivat polisaharida derivat amiloze.
12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što je hiralna stacionarna faza koja se sastoji od derivat amiloze koja sadrži opciono alkil supstituiši fenil karbamat supstituente Chiralpak™ AD od Daicel Chemical Industries Ltd.
13. Postupak prema bilo kom od zahteva 9-10, naznačen time, što je derivat polisaharida derivat celuloze.
14. Postupak prema zahtevu 13, naznačen time, što je hiralna stacionarna faza koja se sastoji od derivat celuloze koja sadrži opciono alkil supstituian fenil karbamat supstituentima Chiralcel™ OD od Daicel Chemical Industries Ltd.
15. Postupak prema bilo kom od zahteva 8-14, naznačen time, što se derivat ugleno-hidrata adsorbuje na silika gel.
16. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-15, naznačen time, što se hromatografska separacija sastoji od kontinuiranog hromatografskog postupka, odgovarajuće Simulovane tehnologije pokretnog sloja.
17. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-16, naznačen time, što se jedinjenje formule (III), pri čemu je X halogen, naročito bromo, konvertuje u escitalopram reakcijom jedinjenja formule (IV) sa CuCN praćeno prečišćavanjem i izolovanjem escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-16, naznačen time, što se jedinjenje formule (IV), pri čemu je X halogen, naročito bromo, ili CF3-(CF2)n-S02-0-, pri čemu je n 0-8, konvertuje u escitalopram reakcijom jedinjenja formule (III) sa izvorom cijanida u prisustvu paladijum katalizatora praćeno prečišćavanjem i izolovanjem escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-16, naznačen time, što se jedinjenje formule (IV) pri čemu je X halogen, naročito bromo, konvertuje u escitalopram reakcijom jedinjenja formule (III) sa izvorom cijanida u prisustvu nikl katalizatora praćeno prečišćavanjem i izolovanjem escitaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
20. Intermedijarni proizvod koji ima formulu naznačen time, što je Z kako je to definisano u zahtevu 1; ili njegova so.
21. Intermedijarni proizvod koji ima formulu ili njegova so.
YU1804A 2001-07-13 2002-07-12 Postupak za pripremanje escitaloprama RS1804A (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101101 2001-07-13
DKPA200101851 2001-12-11
DKPA200101852 2001-12-11
PCT/DK2002/000491 WO2003006449A1 (en) 2001-07-13 2002-07-12 Method for the preparation of escitalopram

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS1804A true RS1804A (sr) 2006-12-15

Family

ID=27222518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU1804A RS1804A (sr) 2001-07-13 2002-07-12 Postupak za pripremanje escitaloprama

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20050065207A1 (sr)
EP (1) EP1409472A1 (sr)
JP (1) JP2004538276A (sr)
KR (4) KR100956260B1 (sr)
CN (2) CN100457746C (sr)
AR (1) AR034759A1 (sr)
AU (1) AU2009200448A1 (sr)
BG (1) BG108572A (sr)
BR (1) BR0210817A (sr)
CA (1) CA2451124C (sr)
CO (1) CO5550496A2 (sr)
EA (1) EA014823B1 (sr)
HR (1) HRPK20031074B3 (sr)
HU (1) HUP0401451A3 (sr)
IL (1) IL159183A0 (sr)
IS (1) IS7064A (sr)
ME (1) MEP2008A (sr)
MX (1) MXPA04000205A (sr)
MY (1) MY144333A (sr)
NO (1) NO328561B1 (sr)
PE (1) PE20030253A1 (sr)
PL (1) PL366383A1 (sr)
RS (1) RS1804A (sr)
TW (1) TWI268926B (sr)
UA (1) UA84258C2 (sr)
UY (1) UY27379A1 (sr)
WO (1) WO2003006449A1 (sr)
ZA (1) ZA200309471B (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR040970A1 (es) 2002-08-12 2005-04-27 Lundbeck & Co As H Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram
EP2363389A1 (en) 2002-12-23 2011-09-07 H. Lundbeck A/S A process for the preparation of racemic citalopram diol and/or S- or R-citalopram diols and the use of such diols for the preparation of racemic citalopram, R-citalopram and/or S-citalopram
FR2853650B1 (fr) * 2003-04-10 2006-07-07 Merck Sante Sas Procede de dedoublement d'amines utiles pour le traitement de desordres associes au syndrome d'insulino-resistance
ES2228274B1 (es) * 2003-09-24 2006-06-01 Astur Pharma, S.A. Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram.
TWI339651B (en) * 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
US20050196453A1 (en) 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
ES2285972T1 (es) 2004-08-23 2007-12-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Procedimiento de fabricacion de citalopram y enantiomeros.
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
ITMI20041872A1 (it) * 2004-10-01 2005-01-01 Adorkem Technology Spa Processo per la preparazione di citalopram e di scitalopram
EP1877394A1 (en) * 2005-04-04 2008-01-16 Jubilant Organosys Limited Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EA200801081A1 (ru) 2005-10-14 2008-10-30 Х. Лундбекк А/С Способы лечения расстройств центральной нервной системы комбинацией малых доз эсциталопрама и бупропиона
JP2009515840A (ja) * 2005-11-14 2009-04-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット エスシタロプラムの製造方法
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
US7566793B2 (en) 2007-04-23 2009-07-28 Synthon Bv Process for resolving citalopram
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram
FI121570B (fi) 2007-09-11 2011-01-14 Lundbeck & Co As H Menetelmä essitalopraamin valmistamiseksi
US8022232B2 (en) * 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
CN106568863A (zh) * 2016-11-04 2017-04-19 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种用高效液相色谱法分离测定草酸艾司西肽普兰中间体光学异构体的方法
CN107941962A (zh) * 2017-12-28 2018-04-20 北京和合医学诊断技术股份有限公司 检测血液中艾司西酞普兰药物含量的液相色谱分析方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
JP3010816B2 (ja) * 1991-08-22 2000-02-21 ダイセル化学工業株式会社 光学分割における光学異性体と溶媒との回収方法、溶媒の循環使用方法、および光学異性体の再利用方法
US5514818A (en) * 1993-09-17 1996-05-07 Daicel Chemical Industries, Ltd. Resolution of stereoisomers of aliphatic epoxides
US5889180A (en) * 1997-11-10 1999-03-30 Uop Llc Use of small pore silicas as a support for a chiral stationary phase
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
US6764200B1 (en) * 2003-01-15 2004-07-20 Hsiang Lan Wu Liu Decorative lantern

Also Published As

Publication number Publication date
HRPK20031074B3 (en) 2009-10-31
WO2003006449A1 (en) 2003-01-23
CO5550496A2 (es) 2005-08-31
EA014823B1 (ru) 2011-02-28
UY27379A1 (es) 2003-02-28
KR20080108629A (ko) 2008-12-15
CA2451124A1 (en) 2003-01-23
HRP20031074A2 (en) 2004-04-30
PL366383A1 (en) 2005-01-24
TWI268926B (en) 2006-12-21
BG108572A (bg) 2005-03-31
CN1527825A (zh) 2004-09-08
IL159183A0 (en) 2004-06-01
KR20040030046A (ko) 2004-04-08
NO20040027L (no) 2004-01-05
EP1409472A1 (en) 2004-04-21
US20110065938A1 (en) 2011-03-17
KR100956260B1 (ko) 2010-05-07
MEP2008A (xx) 2010-02-10
ZA200309471B (en) 2004-12-06
EA200400177A1 (ru) 2004-06-24
IS7064A (is) 2003-12-04
NO328561B1 (no) 2010-03-22
CA2451124C (en) 2009-11-24
AU2009200448A1 (en) 2009-03-05
UA84258C2 (en) 2008-10-10
HUP0401451A3 (en) 2007-05-29
HUP0401451A2 (hu) 2004-11-29
HK1069386A1 (zh) 2005-05-20
KR20100036387A (ko) 2010-04-07
US20050065207A1 (en) 2005-03-24
MXPA04000205A (es) 2004-03-18
JP2004538276A (ja) 2004-12-24
AR034759A1 (es) 2004-03-17
PE20030253A1 (es) 2003-03-19
CN101265199A (zh) 2008-09-17
KR20080108628A (ko) 2008-12-15
MY144333A (en) 2011-08-29
BR0210817A (pt) 2004-06-22
CN100457746C (zh) 2009-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS1804A (sr) Postupak za pripremanje escitaloprama
US20050154051A1 (en) Method for the preparation of escitalopram
AU2002354525A1 (en) Method for the preparation of escitalopram
CN102167698B (zh) 双功能硫脲类有机小分子催化剂及其制备方法和应用
KR101569081B1 (ko) 피노셈브린 광학 이성질체 혼합물 특히 라세미 화합물의 분리방법
WO2021002407A1 (ja) フルオロアルキル基含有化合物とその製造方法
US20030162840A1 (en) Novel process for preparing salmeterol
KR100390765B1 (ko) (-)-(18-크라운-6)-2,3,11,12-테트라카르복실산의 제조방법과 이의 (-)-키랄고정상으로서의 용도
CN114341098B (zh) 环戊烷化合物的制备方法、内酯化合物的制备方法、二醇化合物的制备方法和化合物
HK1123279A (en) Method for the preparation of escitalopram
HK1069386B (en) Method for the preparation of escitalopram
JPS62230740A (ja) 光学活性４−ヒドロキシ−１（ｅ）−ヨ−ドオクタ−１−エン類の製造法
JP2020516631A (ja) キラル金属錯体化合物
CN108129440A (zh) 一种合成手性色烯衍生物的方法
CN120794988A (zh) 手性1,5-二氢-3H-吡喃并[3,4,5-cd]吲哚衍生物的合成方法
CN119819277A (zh) 一种基于BINAM的β-环糊精衍生物手性固定相及其制备方法和应用
JP2012508780A (ja) γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的合成
CN112299996A (zh) 一种手性α-氘代酮的合成方法
JPH07242653A (ja) イミダゾール誘導体の光学異性体分離法
JPS6314730A (ja) α−置換酢酸エステル類の光学分割方法
HRP20020571A2 (en) Method for preparation of enantiomere free atenolol using preparative chromatography on chiral static phase
CZ303116B6 (cs) Zpusob výroby O-substituovaných kyselin (2R,3R)-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methyl-4-pentenových