BG108592A - Нови амиди на карбоксилни киселини - Google Patents

Нови амиди на карбоксилни киселини Download PDF

Info

Publication number
BG108592A
BG108592A BG108592A BG10859204A BG108592A BG 108592 A BG108592 A BG 108592A BG 108592 A BG108592 A BG 108592A BG 10859204 A BG10859204 A BG 10859204A BG 108592 A BG108592 A BG 108592A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
oxo
formula
piperidin
acetamide
dihydro
Prior art date
Application number
BG108592A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66441B1 (bg
Inventor
Gyoergy Domany
Csilla Horvath
Sandor Farkas
Szalai Gisella Bartane
Jozsef Nagy
Sandor Kolok
BOZO Eva KOVACSNE
Istvan Borza
Istvan Vago
Attila Bielik
SZENDREI Gyoergyi IGNACZNE
Gyoergy Keseru
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0103055A external-priority patent/HU226978B1/hu
Priority claimed from HU0202213A external-priority patent/HU225905B1/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Publication of BG108592A publication Critical patent/BG108592A/bg
Publication of BG66441B1 publication Critical patent/BG66441B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до амидни производни на карбоксилни киселини, които са високо ефективни и селективни антагонисти на NMDA рецепторите, като повечето от тях са селективни антагонисти на NR2B подтипа на NMDA рецепторите. Те имат формула, в която и -(CHR1)m- и -(CHR2)n- са -CH2-CH2-групи; съседните V и U групи заедно с един или повече идентичен или различен допълнителен хетероатом и -СН= и/или -СН2-групи формират заместен по желание 4-7-членен хомо- или хетероцикличен пръстен, за предпочитане морфолинов, пиролов, пиролидинов, оксо- или тиоксо-пиролидинов, пиразолов, пиразолидинов, имидазолов, имидазолидинов, оксо- или тиоксо-имидазолов или имидазолидинов, 1,4-оксазинов, оксазолов, оксазолидинов, оксо- или тиоксо-оксазолидинов или 3-оксо-1,4-оксазинов пръстен; Х е -СО-група; W е -CO-, -CH2- или -СН(-алкил)-група, като алкиловият остатък е C1-С4-алкилова група; Y е кислороден атом, а също и С1-С4-алкиленова група, С2-С4-алкиленова група, циклоалкиленова група, аминокарбонилна група, -NH-, -N(алкил)-, -СН2О-, СН(ОН)-, -ОСН2-група, като алкиловият остатък е С1-С4-алкилова група; Z е водороден или халогенен атом, нитро група, амино група, C1-C4-алкилова група, С1-С4-алкокси група,циано група, трифлуорометилова група, хидроксилна или карбоксилна група. Изобретението се отнася и до техни оптически антиподи или рацемати и/или фармацевтично приемливи техни соли, образувани при реакция с киселини или основи, и до фармацевтични композиции, съдържащи амидни съедин

Description

АМИДИ НА КАРБОКСИЛНИ КИСЕЛИНИ
Изобретението се отнася до нови амидни производни на карбоксилни киселини, които са антагонисти на NMDA-рецепторите или са междинни продукти при получаването им.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
N-метил-О-аспартат (NMDA) рецепторите са лиганд-зависими катионни канали, разположени в клетъчните мембрани на невроните. Свръх активирането на NMDA рецепторите чрез глутамат, техния естествен лиганд, може да доведе до претоварване на клетката с калций. Това отключва каскада от вътреклетъчни реакции, които променят клетъчното функциониране и могат да доведат до смърт на неврони [TINS, 10, 299-302 (1987)]. Антагонисти на NMDA рецепторите могат да се използват за лечение на много нарушения, които се асоциират с прекомерно отделяне на глутамат, основния възбуден невротрансмитер в централната нервна система.
Познанията за структурата, функцията и фармакологията на NMDA рецепторите се увеличиха благодарение на последните постижения на молекулярната биология. NMDA рецепторите представляват хетеромерни структури, изградени от поне една NR1 субединица и поне една от четирите различни NR2 субединици (NR2A-D). NMDA рецепторите, изградени от различни NR2 субединици, имат различна фармакологична чувствителност и различно разпределение в ЦНС. Особен интерес представлява NR2B субединицата поради нейното ограничено разпространение (най-високи концентрации в крайния мозък и в субстанция гелатиноза на гръбначния мозък). Съществуват съединения, които са селективни за този подтип рецептори [Curr. Pharm. Des., 5, 381-404 (1999)] и за които е доказано, че имат ефект върху животински модели на удар [Stroke, 28, 2244-2251 (1997)], мозъчна травма [Brain Res., 792, 291-298 (1998)], болест на Паркинсон [Exp. Neurol., 163, 239-243 (2000)], при невропатогенна и възпалителна болка [Neuropharmacology, 38, 611623 (1999)]. Освен това, се очаква, че селективни антагонисти на NR2B подтипа на NMDA рецепторите имат леки или никакви нежелани странични ефекти, които са типични за неселективните антагонисти на NMDA рецепторите, особено, психомиметични ефекти като замайване, главоболие, халюцинации, дисфория и нарушения на когнитивните и моторните функции.
·· ж · * · · · Ж .·: : ·: ·. .· ·: :··:· 2 ·· .......
Селективен NMDA антагонизъм спрямо NR2B подтип може да се постигне със съединения, които се свързват специфично или въздействат върху алостерично модулиращо място на рецептори, съдържащи NR2B субединица. Това свързващо място може да се установи с изследване, при което се използва свързване със специфични радиолиганди като [1251]-ифенпродил [J. Neurochem., 61, 120-126 (1993)] или [3H]-Ro 25,6981 [J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)]. Тъй като ифенпродилът е първият, макар и не достатъчно специфичен, лиганд за този рецептор, това място се означава като ифенпродил-свързващо място.
От литературата са известни близки структурни аналози на амидни производни на карбоксилните киселини от формула (I).
Центърът за хетероциклични съединения във Флорида [Departement of Chemistry, University of Florida, PO Box 117200, Gainesville, FL, 32611-7200, USA] предлага милиграм-еквиваленти на три съединения съгласно формула (I) за биологични изследвания: Н-(4-бромофенил)-4-(фенилметил)-1 -пиперидинацетамид, 4-[[оксо[4-(фенилметил)-1 -пиперидинил]ацетил]амино]бензоена киселина и етилов естер на 4-[[оксо[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]ацетил] амино]бензоена киселина.
Оксоетиламино производните са описани като междинни съединения на тромбинови инхибитори [Bioorg. Med. Chem. Letters, 9, 925. (1999)]. В публикацията не се описва антагонистичен ефект спрямо NMDA рецепторите.
№(4-бензоилфенил)-4-(фенилметил)-1-пиперидинацетамид е споменат в патент No. US 6 048 900 като селективен антагонист на невропептид Y.
Кт-(2-формил-6-метилфенил)-4-(фенилметил)-1 -пиперидинацетамид е описан в AU 639 529 като междинно съединение на карбостирилово поизводно с антиаритмичен ефект.
Известни са и аминоацетарилиди като локален анестетик и антифибрилаторни агенти [Rev. Chim. (Букурещ), 33(7), 601. (1982); СА 97:174467а].
Пиперидинови производни и аналози, заместени с феноли или фенолови еквиваленти, със селективна NMDA антагонистична активност спрямо NR2B са описани в патентни заявки W090/14087, W090/14088, WO97/23202,
WO97/23214, WO97/23215, WO97/23216, WO97/23458, WO99/21539,
W02000/25109, ЕР 648 744 и в US 5 436 255. Съединения, съдържащи 2бензоксазолинонова субструктура със същата биологична активност са описани в международни патентни заявки WO98/18793 и W02000/00197. Други селективни NMDA антагонисти спрямо NR2B с кондензирани хетероциклични
структури са описани в W02001/30330, W02001/32171, W02001/32174, W02001/32177, W02001/32179, W02001/32615, WO2001/32634.
Все още, обаче, съществува необходимостта от нови NMDA антагонисти, насочени към NR2B рецепторите.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изненадващо бе установено, че новите амидни производни на карбоксилните киселини съгласно формула (I) съгласно настоящото изобретение са функционални антагонисти на NMDA рецепторите, насочени към NMDA рецепторите най-вече чрез свързване с ифенпродил-свързващото място. Следователно, се смята, че тези съединения са специфични антагонисти на NR2B подтип рецептори.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ И ДЕЙСТВИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до нови амидни производни на карбоксилните киселини съгласно формула (I) (I) където
и -(CHR')m- и -(CHR2)n- са -СН2-СН2- групи, съседните V и U групи заедно с един или повече идентичен или различен допълнителен хетеро атом и -СН= и/или -СН2-групи формират заместен по желание 4-7-членен хомо- или хетероцикличен пръстен, за предпочитане, морфолинов, пиролов, пиролидинов, оксо- или тиоксо-пиролидинов, пиразолов, пиразолидинов, имидазолов, имидазолидинов, оксо- или тиоксо-имидазолов или имидазолидинов, 1,4-оксазинов, оксазолов, оксазолидинов, оксо- или тиоксооксазолидинов или 3-оксо-1,4-оксазинов пръстен,
X е -СО-група,
W е -СО-, -СН2- или -СН(-алкил)-група, където алкиловият остатък е СιС4-алкилова група,
Y е кислороден атом, а също и С1-С4-алкиленова група, С2-С4-алкиленова група, циклоалкиленова, аминокарбонилна група, -NH-, -М(алкил)-, -СН2О-, СН(ОН)-, -ОСН2-група, където алкиловият остатък е СгС4-алкилова група, • ·· · ·· ·· ··· ·
Z е водороден или халогенен атом, нитро група, амино група, Ci-C4алкилова група, СгС4-алкокси група, циано група, трифлуорометилова група, хидроксилна или карбоксилна група, и техни оптически антиподи или рацемати и/или фармацевтично приемливи техни соли, образувани при реакция с киселини или основи.
Друг предмет на изобретението са фармацевтични композиции, съдържащи амидни съединения на карбоксилни киселини съгласно формула (I) и техни оптически антиподи или рацемати и/или фармацевтично приемливи техни соли като активни съставки.
Друг предмет на изобретенеито са методът на получаване на амидни съединения на карбоксилни киселини съгласно формула (I) и фармацевтичното производство на медикаменти, които съдържат тези съединения, а също и методът за лечение с тези съединения, което означава приемане от лекуваните бозайници - включително хора - на ефективно количество/количества от съединенията съгласно формула (I) съгласно изобретението като чисти съединения или под формата на медикамент.
Новите амидни съединения на карбоксилни киселини съгласно формула (I) съгласно изобретението са високо ефективни и селективни антагонисти на NMDA рецепторите като повечето от съединенията са селективни антагонисти на NR2B подтипа на NMDA рецепторите.
Съгласно изобретението амидните съединения на карбоксилни киселини съгласно формула (I) могат да се получат чрез някой от следващите методи
а) реакция на карбоксилна киселина съгласно формула (II) соон (И) където значенията на U, V и W са същите, дадени за формула (I) - или нейно реактивно производно, което реагира с амин съгласно формула (III) /CHR1)m
HN (CHR2)n (HI) където значенията на R1, R2, Υ, Ζ, η и m са същите, дадени за формула (I) или ·· ··
b) за получаването на съединения съгласно формула (I) с -СО-група на мястото на W, където значенията на R1, R2, Y, Z, U, V, X, η и m са същите, дадени за формула (I) - карбоксилна киселина съгласно формула (IV)
ноос
(IV)
2 където значенията на X, R , R , Υ, Ζ, η и m са същите, дадени за формула (I) или нейно реактивно производно, което реагира с амин съгласно формула (V)
(V) където значенията на U и V са същите, дадени за формула (I) или
с) за получаването на съединения съгласно формула (I) с -СН2- или -СН(алкил)-група на мястото на W, където алкиловият остатък е С1-С4 алкилова група и значенията на R1, R2, Y, Z, U, V, X, η и m са същите, дадени за формула (I) - халогенно производно на съединение съгласно формула (VII)
(CHR2)n (VII) където значението на Q е халогенен атом, R3 е водороден атом или С1-С4 алкилова група и значенията на X, R1, R2, Υ, Ζ, η и m са същите, дадени за формула (I) - реагира с амин съгласно формула (V)
където значенията на U и V са същите, дадени за формула (I) или
d) вторичен амин съгласно формула (III) (V)
I
- (CHR1
ΗΝ ' (CHR2) • · • · ···· ··
(III) където значенията на R1, R2, ш, η, Υ и Ζ са същите, дадени за формула (I) реагира с етилоксалилхлорид в присъствието на твърд носител в дихлорометан полученият естер съгласно формула (VIII)
(VIII)
О /(CHR1)m EtO- C\HXN С X(CHR2)n където значенията на R1, R2, m, η, Y и Z са същите, дадени за формула (I) осапунва се със силно основна йонообменна смола в етанол и получената оксаламидна киселина съгласно формула (IX) /(CHR1)m H°-C\!l N
О С X(CHR2)n където значенията на R1, R2, m, η, Y и Z са същите, дадени за формула (I) реагира с амид съгласно формула (V)
(IX)
(V) където значенията на U и V са същите, дадени за формула (I) - в смес от дихлорометан и диметилформамид в присъствието на 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид, получените съединения съгласно формула (I), където значенията на R , R , Y, Z, U, V, X, W, η и ш са същите, дефинирани по-горе, могат да се трансформират в друго съединение съгласно формула (I) чрез включване на допълнителни субституенти и/или модифициране и/или отстраняване на вече съществуващи заместители и/или получаване на соли с киселини и/или ···♦·;»···· 7 .·: : .: : .· · : :··;· 7 .........
освобождаване на амидни производни на карбоксилни киселини съгласно формула (I) от получената кисела сол чрез обработване с основа и/или свободното амидно производно на карбоксилни киселини съгласно формула (I) може да се трансформира в сол чрез обработване с основа и/или се разтварят в техните оптични антиподи.
Препоръчително е образуването на амидната връзка да се извърши чрез получаване на активното производно от карбоксилна киселина съгласно формула (II) или (IV), която реагира с амин съгласно формула (III) или (V), за предпочитане, в присъствието на основа.
Трансформирането на карбоксилната киселина в активното производно може да се извърши in situ по време на образуването на амидната връзка в подходящ разтворител (например, диметилформамид, ацетонитрил, въглеводороди или хлорирани въглеводороди). Активните производни могат да бъдат киселинни хлориди (например, получени от карбоксилната киселина с тионилхлорид), смесени анхидриди (например, получени от карбоксилната киселина с изобутилхлороформиат в присъствието на основа, например, триетиламин), активни естери (например, получени от карбоксилната киселина с хидроксибензотриазол и дициклохексилкарбодиимид или О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU) в присъствието на основа, например, триетиламин), киселинни азиди (например, получени от хидразид на карбоксилната киселина). Активните производни могат да се получат при температури между стайна температура и 0°С. Добавя се подходящ амин съгласно формула (III) или (V) като основа или като сол, формирана с неорганична киселина, до получаването на разтвор или суспензия в присъствието на основа, например, триетиламин, необходима за освобождаването на амина. След кондензационните реакции се извършва тънкослойна хроматография. Времето, необходимо за реакцията, е 6-20 часа. Подготовката на реакционната смес може да се извърши по различни методи.
Препоръчително е образуването на амидната връзка да се извърши чрез разтваряне в подходящ разтворител амин съгласно формула (V) и взаимодействие с хлогенно съединение съгласно формула (IV) или (VII) в присъствието на органична основа (например, триетиламин, пиридин, пиперидин) или неорганична основа (например, натриев карбонат или калиев карбонат) и натриев йодид. Подходящият разтворител може да бъде апротичен разтворител (например, толуен, хлорирани въглеводороди) или диполярен апротичен разтворител (например, кетон, ацетонитрил или диметилформамид).
• · • ·
След тези реакции се извършва тънкослойна хроматография. Времето необходимо за реакцията е 20-50 часа. Подготовката на реакционната смес може да се извърши по различни методи.
Когат реакционната смес е под формата на суспензия, преципитатът се филтрира, промива се с вода и/или с органичен разтворител и се рекристализира от подходящ разтворител до получаването на чист продукт. Ако кристализацията не доведе до чист продукт, за пречистване може да се използва колонна хроматография. Колонната хроматография се извършва върху нормална фаза като се използват Kieselgel 60 като адсорбент и различни системи от разтворители, например, толуен/метанол, хлороформ/метанол или толуен/ацетон като елюенти. Ако в края на ацилирането или алкилирането реакционната смес е разтвор, последният се концентрира и остатъкът се кристализира или пречиства чрез колонна хроматография, както е описано по-горе. Структурата на продуктите се определя чрез IR, NMR и мас спектрометрия.
Получените амидни производни на карбоксилни киселини съгласно формула (I) - независимо от метода на получаване - могат да се трансформират в друго съединение съгласно формула (I) чрез включване на допълнителни субституенти и/или модифициране и/или отстраняване на вече съществуващи заместители и/или получаване на соли с киселини и/или освобождаване на амидни производни на карбоксилни киселини съгласно формула (I) от получената кисела сол чрез обработване с основа и/или свободното амидно производно на карбоксилна киселина съгласно формула (I) може да се трансформира в сол чрез обработване с основа.
Например, отцепването на метилова и бензилова група от метокси и бензилокси групата, които представляват Z, води до получаване на фенолови производни. Отстраняването на бензиновата група може да стане, например, чрез каталитично хидрогениране или с бромоводород в разтвор на оцетна киселина, отцепването на метиловата група може да стане чрез борен трибромид в разтвор на дихлорометан. Съединенията съгласно формула (I), съдържащи свободни фенолови хидроксилни групи могат да се трансформират в ацилокси или сулфокси производни с различни ацилиращи или сулфонилиращи агенти. Реакциите се извършват при стайна температура в хлорирани въглеводороди като за ацилиращ агент се използва киселинен хлорид или киселинен анхидрид в присъствието на основа (например, триетиламин или натриев карбонат). Амидните производни на карбоксилна киселина съгласно формула (I) могат да се трансформират в амини чрез каталитично хидрогениране, а така получените • · • · • · · • · ··· амини могат да се включат в реакции до получаването на киселинни амиди, както е описано за ацилирането на феноловите хидроксилни групи. Свободните хидроксилни групи могат да се естерифицират с киселинни анхидриди или киселинни халогениди присъствието на основа.
Карбоксилните киселини съгласно формула (II) или (IV), първичните и вторичните амини съгласно формула (III) или (V) и халогенните съединения съгласно формула (VII) се продават готови или могат да се синтезират по разнообразни познати методи. Синтезирането на някои карбоксилни киселини съгласно формула (II) или (IV) или халогенни съединения съгласно формула (VII), които не се продават готови, е описано в Примерите. Следвайки тези методи другите карбоксилни киселини съгласно формула (II) или (IV) или халогенни съединения съгласно формула (VII), които не се продават готови, също могат да бъдат получени.
Експериментални протоколи
Определяне на функционалния NMDA антагонистичен потенциал на съединения в първични култури от кортикални неврони на плъхове на базата на измерване на вътрклетъчната калциева концентрация с флуориметричен платков четец
Известно е, че по време на постнаталното развитие съставът на субединиците в невроналните NMDA рецептори се променя. Подобна промяна е установена в невронални клетъчни култури [Eur. J. Neurosci., 10, 1704-1715 (1998)]. Според данните в литературата и според нашите собствени имуноцитохимични изследвания в невроналните клетъчни култури, престояли 47 дни in vitro се експресират предимно NR2B субединици заедно с NR1 субединици. Следователно, функционалният тест за NMDA антагонизъм в тези клетки отразява главно въздействието върху рецептори, съдържащи NR2B субединица. Тъй като е известно, че NMDA рецепторите са пропускливи за калциеви йони при възбуждане на рецептора, степента на активиране на NMDA рецепторите и инхибирането им от функционални антагонисти може да се установи чрез измерване на повишаването на вътрклетъчната калциева концентрация след прилагане на агонист (NMDA) върху клетките. Тъй като съществува много висока степен на хомология между NMDA рецепторите на човека и плъховете (съответно, 99, 95, 97 % за NR1, NR2A и NR2B субединици), се смята, че има много малка, а може би никаква, разлика в тяхната фармакологична чувствителност. Следователно, резултатите, получени за (клонирани или нативни) NMDA рецептори на плъхове, могат се приемат и по отношение на човека.
Измерването на вътреклетъчната концентрация на калция се извършва в първични неокортикални клетъчни култури, получени от 17-дневни плъши ембриони Charles River [за подробностите по приготвянето на неокортикалните клетъчни култури виж Johnson, Μ. I.; Bunge, R. Р. (1992): Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia. In: Protocols for Neural Cell Culture, eds: Fedoroff, S.; Richardson, A., The Humana Press Inc., 13-38]. След изолирането клетките се посяват в стандартни 96-ямкови микротитърни плаки и културите се поддържат в атмосфера с 95 % въздух и 5 % СО2 при 37°С до започване на тестовете.
Културите се използват за измерване на вътреклетъчната концентрация на калций след 4-7 дни in vitro. Клетките се натоварват с флуоресцентно Са чувствително багрило, Fluo-4/АМ (2-2.5 μΜ) преди започване на тестовете. Натоварването се преустановява с промиване (два пъти) с разтвора, който се използва по време на измерването (140 mM NaCl, 5 тМ КС1, 2 тМ СаС12, 5 тМ HEPES [4-(2-хидроксиетил)-1-пиперазинетансулфонова киселина], 5 тМ HEPES-Na, 20 тМ глюкоза, 10 μΜ глицин, pH 7.4). След това се добавя тестовото съединение, разтварено в гореописания разтвор (90 μΐ/ямка). Измерването на вътреклетъчната концентрация на калция се извършва с флуориметричен платков четец. С прилагане на 40 μΜ NMDA във Fluo-4флуоресцентен агент се предизвиква повишаване, което се отразява на вътреклетъчната калциева концентрация. Инхибиторният потенциал на тестовото съединение се определя чрез измерване на редуцирането на калциевото повишаване в присъствието на различни концентрации на съединението. След измерването се провежда стандартно калибриране [Meth. Cell. Biol., 40, 155-181 (1994)], за да се превърнат данните за флуоресценцията в стойности на калциева концентрация.
Инхибиторният потенциал на всяко отделно ниво на концентрация се изразява като процент на инхибиране на контролния NMDA отговор. Сигмоидалните криви концентрация-инхибиране се построяват по даните и IC50 стойностите се определят като концентрацията, при която се предизвиква половината от максималното инхибиране, което може да се постигне със съединението. Средните IC50 стойности се изчисляват на базата на поне три независими експеримента.
Определяне на свързването на съединения с NR2B субединица чрез Г3Н1Ro 25,6981 свързваща проба
Методът е много подобен натози, описан от Mutel et al. [J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)] c изключение на инкубационната температура и концентрацията на радиолиганда. Накратко, изолират се мембрани от крайния мозък на мъжки плъхове Wistar. Те се инкубират в присъствието или отсъствието на тестово съединение в продължение на 2 часа при стайна температура. Неспецифичното свързване се определя с 10 μΜ Ro-25,6981 и обикновено е по-малко от 7 % от цялото свързване. Концентрацията на използвания радиолиганд (3H-Ro-25,6981) е 4 пМ. 1С50 стойностите (50 % инхибиторна концентрация) се изчисляват от сигмоидалните криви
концентрация-свързване.
Биологична активност на съединенията
1С50 стойностите за подбрани примери на съединения съгласно изобретението в тестовете за функционален NMDA антагонизъм и за свързване са посочени в Таблица 1 и са сравнени с данните, определени за най-мощните известни референтни съединения.
Съединенията съгласно изобретението показват 1С5о стойности под 50 μΜ в тестовете за функционален NMDA антагонизъм и за свързване. Така съединенията и фармацевтичните композиции съгласно изобретението са специфични NMDA антагонисти спрямо NR2B субединицата. Някои от съединенията имат по-силен потенциал в сравнение с познатите референтни съединения (виж Таблица 1).
Таблица 1
NMDA антагонистична/свързваща активност на съединения върху
нативни неврони/невронални мембрани от плъхове
ID код на съединение NMDA 1С50 [μΜ] Ro-свързване 1С50 [μΜ] Код на референтно съединение NMDA 1С50 [μΜ] Ro-свързване 1С50 [μΜ]
70001623 0.0007 0.0047 CI-1041 0.0066 0.004
70001824 0.0014 0.0044 Co-101244 0.023 0.0033
70001861 0.0024 0.0055 EMD 95885 0.035 0.0072
70001620 0.0032 0.018 СР 101,606 0.041 0.0084
70001863 0.048 0.091 Со-111103 0.060 0.0084
70001844 0.113 0.214 Ro 25.6981 0.159 0.0059
70001843 0.533 0.972 ифенпродил 0.483 0.096
70001759 4.71 >30
/·..’· ::-: :::. .·: : .: : .· ·: :··:· .........
NMDA IC50: IC50 се определя чрез отчитане на вътреклетъчната Са2+концентрация върху кортикални неврони
Ro-свързване IC5o: IC50 се определя чрез отчитане на свързването на [3Н]Ro 25,6981 върху церебрални мембрани от плъхове
Референтните съединения са следните:
CI-1041: 6-{2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил]етансулфинил}-ЗНбензооксазол-2-он
Co-101244: 1 - [2-(4-хидроксифенокси)-етил] -4-хидрокси-4-(4-метилбензил) пиперидин
EMD 95885: 6-[3-(4-флуоробензил)пиперидин-1-ил]пропионил]-2,3дихидробензоксазол-2-он
CP 101,606: (1 S,2S)-1 -(4-хидроксифенил)-2-(4-хидрокси-4-фенилпиперидин-1 -ил)-1 -пропанол
Со-111103: 1-[2-(4-хидроксифенокси)етил]-4-(4-флуоробензил)пиперидин
Ro 256981: R-(R*, 8*)-1-(4-хидроксифенил)-2-метил-3-[4-(фенилметил) пиперидин-1 -ил] -1 -пропанол.
Ифенпродил: еритро-2-(4-бензилпиперидино)-1 -(4-хидроксифенил)-1 пропанол
Формалинов тест за измерване на ефективността in vivo у мишки
Известно е, че инжектирането на разреден формалин в задната лапа на плъхове или мишки предизвиква поведение, свързано с бифазична болка, което се отчита като времето, прекарано в близане/хапане на наранената лапа.Втората фаза се дефинира най-общо като събития, свързани с болка, които се отчитат на 15-60 min интервал след формалиновата инжекция. Известно е, че NMDA рецепторите участват във втората фаза на отговор на формалиновата инжекция и този поведенчески отговор е чувствителен спрямо блокиране на NMDA рецепторите [Dickenson, A. And Besson J.-M. (Editors): Chapter 1, pp. 6-7: Animal Models of Analgesia; and Chapter 8, pp. 180-183: Mechanisms of Central Hypersensitivity: Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control - In Pharmacology of Pain. Springer-Verlag (Berlin) 1997]. Следователно, използваме втората фаза на формалиновия тест, за да определим ефективността in vivo. Инхибирането на втората фаза от отговора се смята за показател на аналгетичния ефект спрямо химически индуцирана персистираща болка [Hunskaar, S., et al.: Formalin Test in Mice, A Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience methods, 14 (1985) 69-76].
Използват се мъжки бели мишки (20-25 g) Charles River NMRI. 16 часа преди експеримента се спира всякаква твърда храна, но животните трябва да имат свободен достъп до 20 % разтвор на глюкоза. Животните се оставят за 1 час да се аклиматизират в стъклен цилиндър (15 cm в диаметър), след което се преместват в идентичен цилиндър, зад който е поставено огледало с цел да се улесни наблюдението. Тестовите вещества се суспендират в 5 % tween-80 (10 ml/kg телесно тегло) и се дават на животните перорално 15 min преди формалиновата инжекция (20 μΐ 1 % формалин в 0.9 % солен разтвор, инжектиран подкожно по дорзалната повърхност задна дясна лапа). Времето, прекарано в близане или хапане на инжектираната лапа се измерва от 20 до 25 min след формалиновата инжекция. За определяне на ED50 стойността различните дози (поне пет) от тестовите вещества се дават на групи от по 5 мишки и резултатите се изразяват в % инхибиране на времето, прекарано в близане, в сравнение с контролната група, инжектирана само с носител, наблюдавана същия ден. ED50 стойността (дозата, при която се постига 50 % инхибиране) се изчислява по сигмоидалната крива на Болцман.
Таблица 2. EDS0 стойности за селектирани съединения
ID код на съединенията ED50 (mg/kg р.о.)
45-70001598 0.46
45-70002346 0.48
45-70002407 4.4
45-70001620 6.9
CI-1041 5.3 mg/kg
Со-101244 > 20 mg/kg*
EMD 95885 5.9 mg/kg*
СР 101,606 > 20 mg/kg*
Со-111103 > 20 mg/kg*
Ro 256981 > 20 mg/kg*
*: ED50 стойността не се определя, ако инхибирането е било по-малко от % при доза 20 mg/kg, р.о.
Нарушения, които могат да се повлияят благоприятно от NMDA антагонисти, включват травми на мозъка [Neurol. Res., 21, 330-338 (1999)] или гръбначния мозък [Eur. J. Pharmacol., 175, 165-74 (1990)], невронални увреждания, свързани с HIV-вирус [Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1998, 3815977], амиотрофична латерална склероза [Neurol. Res., 21, 309-12 (1999)], толерантност и/или зависимост от опиоидно лечение на болката [Brain. Res., 731, 171-181 (1996)], синдроми на бягство от действителността, например, алкохол, опиоиди или кокаин [Dug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)], мускулни спазми [Neurosci. Lett., 73,143-148 (1987)], деменция от различен произход [Expert Opin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)]. NMDA антагонистите могат да се използват още за лечение на церебрална исхемия от различен произход (например, удар, сърдечни хирургични интервенции), хронични невродегенеративни нарушения като болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, болест на Huntigton, болка (например, посттравматична или постоперативна) и хронични болкови състояния като невропатична болка или болка при ракови състояния, епилепсия, раздразнителност, депресия, мигрена, психоза, хипогликемия, дегенеративни нарушения на ретината (например, CMV ретинит), глаукома, астма, шум в ушите, загуба на слуха вследствие на лечение с аминогликозидни антибиотици [Drug News Perspect, 11, 523-569 (1998) и WO 00/00197].
Съответно, ефективни количества от съединенията съгласно изобретението могат да се използват успешно за лечение на травми на главния и на гръбначния мозък, невронални увреждания, свързани с HIV-вирус, амиотрофична латерална склероза, толерантност и/или зависимост от опиоидно лечение на болката, синдроми на бягство от действителността, например, алкохол, опиоиди или кокаин, исхемични нарушения на ЦНС, хронични невродегенеративни нарушения като болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, болест на Huntigton, болка и хронични болкови състояния като невропатична болка или болка при ракови състояния, епилепсия, раздразнителност, депресия, мигрена, психоза, мускулни спазми, деменция от различен произход, хипогликемия, дегенеративни нарушения на ретината, глаукома, астма, шум в ушите, загуба на слуха вследствие на лечение с аминогликозидни антибиотици.
Съединенията съгласно изобретението, а също и техните фармацевтично приемливи соли могат да се използват в чист вид или в подходяща форма като фармацевтични композиции. Тези композиции (лекарства) могат да бъдат в твърда, течна или мека форма и към тях могат да се добавят фармацевтични адюванти и помощни материали, които обикновено се използват във фармацевтичната практика, като носители, ексципиенти, разредители, стабилизатори, мокрещи или емулгиращи агенти, агенти, повлияващи pH и осмотичното налягане, овкусители и ароматизатори, а също и поддържащи и стабилизиращи формулата агенти.
Дозировката, необходима, за да се осъществи терапевтичен ефект, може да варира в широки граници и се съобразява с индивидуалните изисквания на всеки • · конкретен случай, в зависимост от стадия на заболяването, състоянието и телесното тегло на пациента, а също и чувствителността на пациента към активната съставка, начина на приемане и броя на дневните приеми. Актуалната доза на активната съставка може да бъде правилно определена от лекар, запознат със състоянието и заболяването на лекувания пациент.
Фармацевтичните композиции, съдържащи активната съставка съгласно изобретението, обикновено съдържат 0.01 до 100 mg активна съставка в единична дозираща единица. Разбира се, възможно е и количеството на активната съставка в някои композиции да превишава, както горните, така и долните граници, посочени по-горе.
Твърдите форми на фармацевтичните композиции могат да бъдат, например, таблетки, дражета, капсули, хапчета или лиофилизирани сухи ампули за приготвяне на инжекции. Течните композиции могат да бъдат под формата на разтвори за инжектиране и инфузия, течни медикаменти, опаковащи течности и капки. Меките композиции могат да бъдат мазила, балсами, кремове, супозитории и смеси, които трябва да се разклатят преди употреба.
С цел да се улесни приема на лекарството е подходящо фармацевтичните композиции да включват дозиращи единици, съдържащи активната съставка, която да се приема наведнъж или съответно половина, една трета или една четвърт част за прием, разделен на няколко пъти. Такива дозиращи единици са, например, таблетки, които имат бразда и могат лесно да се счупят наполовина или на четвъртина.
Таблетките могат да бъдат покрити с киселинно-разтворим филм, за да се осигури освобождаване на активната съставка след напускане на стомаха. Такива таблетки са ентеротаблетките. Подобен ефект може да се постигне чрез инкапсулиране на таблетките.
Фармацевтичните композиции за перорално приемане могат да съдържат, например, лактоза или нишесте като ексципиенти, натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, поливинилпиролидон или нишестена паста като носители или гранулиращи агенти. Като дезинтегриращи агенти могат да се добавят картофено нишесте или микрокристална целулоза, но могат да се използват и ултраамилопектин или формалдехид-казеин. Като антиадхезивни агенти и лубриканти могат да се използват талк, колоидна силициева киселина, стеарин, калциев или магнезиев стеарат.
Таблетките могат да се произвеждат, например, чрез влажно гранулиране с последващо пресоване. Смесените активни съставки и ексципиенти, а в дадения
случай и част от дезинтеграторите се гранулират с воден, алкохолен или водноалкохолен разтвор на носителите с подходяща техмика, след което гранулатът се изсушава. Останалите дезинтегратори, лубриканти и антиадхезивни агенти се добавят към изсушения гранулат и получената смес се пресира на таблетки. В дадения случай таблетките се правят с разполовяваща бразда по средата, за да се улесни приема.
Таблетките могат да се направят чрез пресоване директно от смес на активната съставка и подходящи помощни вещества. В този случай таблетките могат да се покрият като се използват обичайно използвани във фармацевтичната практика добавки, например, стабилизатори, ароматизатори, оцветители като, например, захар, целулозни производни (метил- или етилцелулоза, натриева карбокиметилцелулоза и др.), поливинилпиролидон, калциев фосфат, калциев карбонат, хранителни оцветители, хранителни добавки, ароматизиращи агенти, пигменти, включващи железен оксид и др. В случай, че се приготвят капсули, със сместа на активната съставка и помощните вещества се пълнят капсули.
В приготвянето на течните перорални композиции, например, суспензии, сиропи, еликсири се използват вода, гликоли, масла, алкохоли, оцветители и ароматизатори.
Композициите за ректално приемане се формулират като супозитории или клизми. Супозиториите могат да съдържат, освен активната съставка, носител, т. нар. мазнина за супозитории (adeps pro suppositorium). Носителите могат да бъдат растителни масла като хидрогенирани растителни масла, триглицериди на С12-С18 мастни киселини (препоръчителни са носителите с търговско название Witepsol). Активната съставка се смесва хомогенно с разтопените мазнини за супозитории и получената смес се оформя като супозитории.
Композициите за парентерално приемане се формулират като инжекционни разтвори. За производството им активните съставки се разтварят в дестилирана вода и/или в различни органични разтворители като гликолетери, в даден случай в присъствието на солубилизатори, например, полиоксиетиленсорбитан-монолаурат, -моноолеат или -моностеарат (Tween 20, Tween 60, Tween 80). Инжекционният разтвор може също да съдържа различни помощни вещества като консерванти, например, етилендиаминтетраацетат, а също и pH коригиращи агенти и буфери, а понякога и локален анестетик, например, лидокаин. Инжекционният разтвор, съдържащ активната съставка • ♦ съгласно изобретението, се филтрира преди да се налее в ампули, а последните се стерилизират след напълването си.
Ако активната съставка е хигроскопична, може да се стабилизира чрез лиофилизация.
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го изчерпват.
Пример 1
2-14-(4-Флуоробензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-М-(2-оксо-23-дихидро1Н-индол-5-ил)-ацетамид (45 70001598)
1а) етилов естер на [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина Към разбъркан разтвор на 2.3 g (10 mmol) 4-(4-флуоробензил)-пиперидин хидрохлорид [J. Med. Chem., 35,4903 (1992)] и 4.5 ml (32 mmol) третиламин в 80 ml хлороформ се добавя на капки с температура под 10°С 2.5 ml (22 mmol) етилоксалилхлорид в 20 ml хлороформ, получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 10 часа. След това към сместа се добавят 50 ml 8 % разтвор на натриев хидрогенкарбонат, органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира трикратно с 25 ml хлороформ. Комбинираните органични слоеве се изсушават над натриев сулфат, концентрират се и остатъкът се обработва с диизопропилетер и кристалите се филтрират до получаването на 2.1 g (72 %) от главното съединение. Т. топ.: 72-74°С (диизопропилетер).
1Ь) Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил] -оксооцетна киселина
Към разбъркан разтвор на 1.91 g (6.5 mmol) етилов естер на [4-(4флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина в 15 ml етанол се добавя разтвор на 1.18 g (21.1 mmol) калиев хидроксид в 3 ml вода. Получената реакционна смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа, след което се охлажда и се подкиселява със солна киселина. Твърдото вещество се събира, промива се с вода до получаването на 1.68 g (97.4 %) от главното съединение. Т. топ.: 152-154°С (етанол-вода).
с) 2- Г 4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил] -2-okco-N-(2-okco-2.3 -дихидро1 Н-индол-5-ил)-ацетамид
Смес от 3.2 g (12 mmol) [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина, 1.4 ml (10 mmol) триетиламин, 1.5 g (10 mmol) 5-амино-1,3дихидроиндол-2-он [Tetrahedron, 24, 1376 (1957)], 3.8 g (10 mmol) HBTU [Oбензотриазол-Ν,Ν,Ν’ ,N’ -тетраметилурониев хексафлуорофосфат (Advanced Chem. Tech.)] и 100 ml диметилформамид се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се концентрира. След това към сместа се добавят 150 ml 8 % разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 150 ml хлороформ. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира трикратно с 25 ml хлороформ. Комбинираните органични слоеве се изсушават над натриев сулфат, концентрират се и остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от хлороформ :метанол = 19:1 като елюент до получаването на 2.67 g (68 %) от главното съединение. Т. топ.: 195-197°С (диетилетер).
Пример 2
2-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-К-(2-оксо-2.3-дихидро-1Нбензимидазол-5-ил)-ацетамид (45 70001623)
Смес от 2.5 g (9.6 mmol) [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина, 1.1 ml (8 mmol) триетиламин, 1.2 g (8 mmol) 5-амино-1,3дихидробензимидазол-2-он [J. Amer. Chem. Soc., 80, 1657 (1958)], 3.03 g (8 mmol) HBTU и 80 ml диметилформамид се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се концентрира, след което към нея се добавят 100 ml 8 % разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Утаеният продукт се филтрира и рекристализира от метанол до получаването на 1.51 g (48 %) от главното съединение. Т. топ.: >260°С (метанол).
Пример 3
2- Г 4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил] -2-okco-N-(2-okco-2,3 -дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70001620)
Главното съединение се получава от [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1ил]-оксооцетна киселина (Пример lb) и 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он [J. Amer. Chem. Soc., 321 (1938)] съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 224-227°С (диетилетер).
Пример 4
2-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-ЬГ-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-5-ил)-ацетамид (45 70001759)
Главното съединение се получава от 5-амино-ЗН-бензоксазол-2-он [J. Amer. Chem. Soc., 10, 408 (1967)] и [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]оксооцетна киселина (Пример lb) съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 226-231 °C (вода).
• ·
Пример 5
2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-Х-(4-цианофенил)-2-оксо-ацетамид (45 70001798)
5а) етилов естер на (4-бензилпиперидин-1-ил)оксооцетна киселина
Главното съединение се получава от 4-бензилпиперидин (Aldrich) и етилоксалилхлорид съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: масло
5Ь) (4-бензилпиперидин-1-ил)оксооцетна киселина
Главното съединение се получава от етилов естер на (4-бензилпиперидин-
1-ил)-оксооцетна киселина съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: 109112°С (етанол-вода)
5с) 2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-М-(4-цианофенил)-2-оксо-ацетамид
Главното съединение се получава от 4-аминобензонитрил (Aldrich) и (4бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина съгласно метода, описан в Пример
2. Т. топ.: 166-169°С (диетилетер).
Пример 6
2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5ил)-ацетамид (45 70001823)
Главното съединение се получава от (4-бензилпиперидин-1-ил)оксооцетна киселина (Пример 5Ь) и 5-амино-1,3-дихидроиндол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 115-118°С (вода).
Пример 7
2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-оксо-1М-(2-оксо-2,3-дихидро-1Нбензимидазол-5-ил)-ацетамид (45 70001824)
Главното съединение се получава от (4-бензилпиперидин-1-ил)оксооцетна киселина (Пример 5Ь) и 5-амино-1,3-дихидробензимидазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: >260°С (вода).
Пример 8
2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-оксо-1Ч-(2-оксо-2,3-дихидро- 1Нбензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70001861)
Главното съединение се получава от (4-бензилпиперидин-1-ил)оксооцетна киселина (Пример 5Ь) и 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 190-193°С (диетилетер).
• · • · · » ····
Пример 9
-(4-бензилпиперидин-1 -mi)-N-(l Н-индазол-5-ил)-2-оксо-ацетамид (45
70001814)
Главното съединение се получава от 5-аминоиндазол (Aldrich) и (4бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина (Пример 5Ь) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 204-209°С (диетилетер).
Пример 10
- Г 4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил! -N-( 1 Н-индазол-5 -ил)-2-оксоацетамид (45 70001816)
Главното съединение се получава от 5-аминоиндазол (Aldrich) и [4-(4флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина (Пример lb) съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 198-200°С (диетилетер).
Пример 11
2- Г 4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -hh1-2-okco-N-(3 -оксо-3,4-дихидро-2НбензоЦ,41оксазин-7-ил)-ацетамид (45 70001818)
Главното съединение се получава от 7-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он [J. Med. Chem., 32, 1627 (1989)] и [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]оксооцетна киселина (Пример lb) съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 209-212°С (диетилетер).
Пример 12
1Ч-(1Н-бензимидазол-5-ил)-2-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил1-2оксо-ацетамид (45 70001820)
Главното съединение се получава от (1Н-бензимидазол-5-ил)-амин [Synth. Commun., 29, 2435 (1999)] и [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина (Пример lb) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 104-110°С (диетиетер).
Пример 13
2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-оксо-1Ч-(3 -оксо-3,4-дихидро-2НбензоГ1,41оксазин-7-ил)-ацетамид (45 70001844)
Главното съединение се получава от 7-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и (4-бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина (Пример 5Ь) съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 123-126°С (диетилетер).
Пример 14
2- [ 4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -nnl-N-i 1 Н-индазол-6-ил)-2-оксоацетамид (45 70001815)
Главното съединение се получава от 6-аминоиндазол (Aldrich) и [4-(4флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина (Пример lb) съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 162-164°С (диетилетер).
Пример 15
2-оксо-К-(2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5-ил)-2-(4-р-толилоксипиперидин-1-ил)-ацетамид (45 70002274)
15а) етилов естер на оксо-(4-р-толилоксипиперидин-1-ил)-оцетна киселина Главното съединение се получава от 4-р-толилоксипиперидин [J. Med. Chem., 21, 309 (1978)] и етилоксалилхлорид съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: масло
15Ь) оксо-(4-р-толилоксипиперидин-1-ил)-оцетна киселина
Главното съединение се получава от етилов естер на оксо-(4-ртолилоксипиперидин-1-ил)оцетна киселина съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: 109-112°С (етанол-вода).
15с) 2-оксо-Т<-(2-оксо-2.3-дихидро- 1Н-индол-5-ил)-2-(4-р-толилоксипиперидин-1 -ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от оксо-(4-р-толилоксипиперидин-1ил)оцетна киселина и 5-амино-1,3-дихидроиндол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 176-178°С (диетилетер).
Пример 16
2- [ 4-(4-фл уорофенокси)-пиперид ин-1-ил! -2-okco-N-(2-okco-2,3дихидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамид (45 70002365)
16а) етилов естер на Г4-(4-флуорофенокси)-пиперидин-1-ил1-оксооцетна киселина
Главното съединение се получава от 4-(4-флуорофенокси)-пиперидин (US 3260723) и етилоксалилхлорид съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: масла
16Ь) [4-(4-флуорофенокси)-пиперидин-1-ил1-оксооцетна киселина • · • · · • · ···
Главното съединение се получава от етилов естер на [4-(4флуорофенокси)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: 147-149°С (етанол-вода).
16с) 2-Г4-(4-флуорофенокси)-пиперидин-1 -ил1-2-оксо-К-(2-оксо-2,3дихидро-1 Н-индол-5-ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от [4-(4-флуорофенокси)-пиперидин-1ил]-оксооцетна киселина и 5-амино-1,3-дихидроиндол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 209-211°С (диетилетер).
Пример 17
2-оксо-1\-(2-оксо-2.3-дихидро-1Н-индол-5-ил)-2-(4-(Ьеноксипиперидин1-ил)-ацетамид (45 70002366)
17а) етилов естер на оксо-(4-феноксипиперидин-1-ил)-оцетна киселина
Главното съединение се получава от 4-феноксипиперидин [J. Med. Chem., 17, 1000 (1974)] и етилоксалилхлорид съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: масло
17Ь) оксо-(4-феноксипиперидин-1-ил)-оцетна киселина
Главното съединение се получава от етилов естер на оксо-(4феноксипиперидин-1-ил)-оцетна киселина съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: 109-112°С (етанол-вода).
17с) 2-оксо-К-(2-оксо-2,3-дихидро- 1Н-индол-5-ил)-2-(4-феноксипиперидин-1 -ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от оксо-(4-феноксипиперидин-1-ил)оцетна киселина и 5-амино-1,3-дихидроиндол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 78-81 °C (диетилетер).
Пример 18
2-[4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-1У-(2-оксо-2,3-дихидро1Н-индол-5-ил)-ацетамид (45 70002367)
18а) третичен бутилов естер на 4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1карбоксилна киселина
В аргонова атмосфера към разбъркан разтвор на 10.0 g (49.7 mmol) третичен бутилов естер на 4-хидроксипиперидин-1-карбоксилна киселина [Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2815, (2000)] в 80 ml диметилформамид се добавят 3.0 g (60 %, 75 mmol) натриев хидрид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при 40°С, след което при 20°С на капки се добавят 5.3 ml (49.7 mmol) 1-хлоро-4-флуоробензен (Aldrich) в 20 ml диметилформамид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа при 80°С, след това се охлажда до 20°С, на капки се добавя 1 ml етанол, след това сместа се излива в 100 ml вода и се екстрахира с етилацетат.Органичният слой се изсушава над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и етилацетат като елюент. Т. топ.: масло
18Ь) 4-(4-хлорофенокси)-пиперидин хидрохлорид
Към разтвор на 150 ml 2.5 М солна киселина в етилацетат се добавят 11.07 g (37.5 mmol) третичен бутилов естер на 4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1карбоксилна киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа при 20°С, след което се концентрира до 50 ml. Утаените кристали се филтрират, промиват се с етилацетат до получаването на 7.0 g (75.2 %) на главното съединение. Т. топ.: 194-196°С
18с) етилов естер на Г4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина
Главното съединение се получава от 4-(4-хлорофенокси)-пиперидин и етилоксалилхлорид съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: масло
18d) [4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина
Главното съединение се получава от етилов естер на [4-(4флуорофенокси)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина съгласно метода, описан в Пример lb). Т. топ.: 144-145°C (етанол-вода).
18е) 2- Г 4-Г4-хлороФенокси)-пипери д ин-1 -ил1 -2-okco-N-(2-okco-2.3 дихидро-1 Н-индол-5 -ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от [4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1ил]-оксооцетна киселина и 5-амино-1,3-дихидроиндол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 198-200°С (диетилетер).
Пример 19
2-[4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидро-1Нбензимидазол-5-ил)-ацетамид (45 70002405)
Главното съединение се получава от [4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1ил]-оксооцетна киселина (Пример 18d) и 5-амино-1,3-дихидробензимидазол-2он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от хлороформ:метанол = 10:1 като елюент. Т. топ.: 286-288°С (изопропанол).
Пример 20
2-Г4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002407)
Главното съединение се получава от [4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1ил]-оксооцетна киселина (Пример 18d) и 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 242-244°С (изопропанол).
Пример 21
2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-оксо-Х-(2-тиоксо-2,3 -дихидро-1Нбензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002446)
Към разбъркан разтвор на 0.3 g (1.8 mmol) 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-тион [J. Org. Chem., 19, 758, (1954)] и 0.6 ml (4.3 mmol) триетиламин в 20 ml хлороформ се добавят на капки при 0°С 0.5 g (1.8 mmol) (4-бензилпиперидин-1ил)оксоацетилхлорид (Пример 27с) в 10 ml хлороформ. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура, след което се промива с вода и органичният слой се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент до получаването на 0.46 g (61.9 %) от главното съединение. Т. топ.: 203°C (изопропанол).
Пример 22
2- [ 4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1 -ил ]-2-оксо-1У-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002466)
22а) етилов естер на Г4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина ···· •· · · •· · • ♦ · • · · ·· ··»·
Главното съединение се получава от 4-(4-хлоробензил)-пиперидин (С. А.
77, 34266 w) и етилоксалилхлорид съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.:
масло
22Ь) Г4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1-ил1-оксооцетна киселина
Главното съединение се получава от етилов естер на [4-(4-хлоробензил)пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: 147-148°С (етанол-вода).
22с) 2-Г4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1 -ил1-2-оксо-Х-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от [4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1-ил]оксооцетна киселина и 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 215°С (изопропанол).
Пример 23
2- Г 4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1 -ил1-2-оксо-Х-(2-оксо-2,3-дихидро-1Нбензимидазол-5-ил)-ацетамид (45 70002467)
Главното съединение се получава от [4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1-ил]оксооцетна киселина (Пример 22Ь) и 5-амино-1,3-бензимидазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 299-300°С (изопропанол).
Пример 24
2-оксо-П-(2-оксо-2.,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-2-(4-р-толилоксипиперидин-1-ил)-ацетамид (45 70002480)
Главното съединение се получава от оксо-(4-р-толилоксипиперидин-1-ил)оцетна киселина (Пример 15Ь) и 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 203°С (изопропанол).
Пример 25
2-okco-N-(2-okco-2,3 -дихидро-1 Н-бензимидазол-6-ил)-2-(4-р-толилоксипиперидин-1-ил)-ацетамид (45 70002481)
Главното съединение се получава от оксо-(4-р-толилоксипиперидин-1-ил)оцетна киселина (Пример 15Ь) и 5-амино-1,3-дихидробензимидазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 294°С (изопропанол).
Пример 26
2-Г4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-М-(2-оксо-2.3-дихилро-1Ниндол-5-ил)-ацетамид (45 70002486)
Главното съединение се получава от [4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1-ил]оксооцетна киселина (Пример 22Ь) и 5-амино-1,3-дихидроиндол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 195°С (изопропанол-диетилетер).
Пример 27
2-(4-бензилпиперидин-1-ил)^-(2,3-дихидро-1Н-индол-5-ил)-2оксоацетамид (45 70002497)
27а) третичен бутилов естер на 5-нитро-2,3-дихидроиндол-1-карбоксилна киселина
Смес на 10.0 g (61.0 mmol) 5-нитро-2,3-дихидро-1Н-индол (Aldrich), 100 ml дихлорометан, 16.5 g (94.8 mmol) ди-гей-бутилов дикарбонат, 13.2 ml (94.8 mmol) триетиламин и 0.2 g (1.6 mmol) 4-(диметиламино)-пиридин се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се промива с вода, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира до получаването на 15.3 g (99.5 %) от главното съединение. Суровият продукт се използва в следващото стъпало.
27Ь) третичен бутилов естер на 5-амино-2,3-дихидроиндол-1-карбоксилна киселина
Смес от 15.3 g (60.7 mmol) третичен бутилов естер на 5-нитро-2,3дихидроиндол-1-карбоксилна киселина, 200 ml метанол, 200 ml тетрахидрофуран и 1 g 10 % Pd/C катализатор се хидрогенира. След завършването на реакцията, катализаторът се филтрира, промива се с тетрахидрофуран и филтратът се концентрира. Остатъкът се обработва със смес от диизопропилетер и хексан и утаените кристали се филтрират до получаването на 12.2 g (90.5 %) от главното съединение. Т. топ.: 75-76°С (изопропилетер-хексан).
27с) (4-бензилпиперидин-1 -ил)-оксоацетилхлорид
Смес от 28.78 g (116.3 mmol) (4-бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина (Пример 5Ь) и 50 ml тионилхлорид се оставят да престоят в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира до 30.5 g (98.6 %) от главното съединение като твърдо вещество. Суровият продукт се използва в следващото стъпало.
27d) третичен бутилов естер на 5-Г2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2оксоацетиламино1-2,3-дихидроиндол-1 -карбоксилна киселина
Към разбъркан разтвор на 0.5 g (2.25 mmol) третичен бутилов естер на 5амино-2,3-дихидроиндол-1-карбоксилна киселина и 0.4 ml (2.8 mmol) триетиламин в 20 ml хлороформ се добавят на капки при 0°С 0.7 g (2.6 mmol) (4бензилпиперидин-1-ил)-оксоацетилхлорид в 10 ml хлороформ. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура, след което се промива с вода и органичният слой се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент до получаването на 0.9 g (88.7 %) от главното съединение като твърдо вещество. Суровият продукт се използва в следващото стъпало.
27е) 2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-К-(2,3-дихидро- 1Н-индол-5-ил)-2 оксоацетамид
Към разтвор на 10 ml 2.5 М солна киселина в етилацетат се добавят 0.9 g (2.0 mmol) третичен бутилов естер на 5-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2оксоацетиламино]-2,3-дихидроиндол-1 -карбоксилна киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа при 20°С, след което се концентрира. Продуктът се трансформира в основна (базична) форма с 2 М разтвор на натриев карбонат, екстрахира се с хлороформ, органичният слой се концентрира и остатъкът се изсушава до получаването на 0.45 g (64.1 %) на главното съединение. Т. топ.: 152°С.
Пример 28 ]Ч-(2-амино-ЗН-бензимидазол-5-ил)-2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2оксоацетамид трифлуороацетат (45 70002545)
28а) третичен бутилов естер на (5-нитро-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамова киселина; третичен бутилов естер на (6-нитро-1Н-бензимидазол-2ил)-карбамова киселина i
Смес на 11.86 g (39.4 mmol) 5-нитро-1(3)Н-бензимидазол-2-иламин нитрат (US 2324123), 150 ml дихлорометан, 11.0 g (50.4 mmol) диЧей-бутилов дикарбонат и 14.0 ml (100.6 mmol) триетиламин се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се промива с вода, изсушава се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се кристализира с изопропанол до получаването на 13.3 g (97.2 %) от смес от главните съединения в съотношение 1:1 като твърдо вещество. Т. топ.: 151-152°С (изопропанол).
28Ь) третичен бутилов естер на (5-амино-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамова киселина; третичен бутилов естер на (6-амино-1Н-бензимидазол-2илУкарбамова киселина
Смес на 13.3 g (47.8 mmol) третичен бутилов естер на (5-нитро-1Нбензимидазол-2-ил)-карбамова киселина и третичен бутилов естер на (6-нитро1Н-бензимидазол-2-ил)-карбамова киселина, 100 ml метанол, 100 ml тетрахидрофуран и 1 g 10 % Pd/C катализатор се хидрогенизира. След завършването на реакцията катализаторът се филтрира, промива се с тетрахидрофуран и филтратът се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от хлороформ:метанол =10:1 като елюент до получаването на 4.72 g (40.4 %) третичен бутилов естер на (6-амино-1Н-бензимидазол-2-ил)-карбамова киселина (Rf. 0.5), т. топ.: 159°С (диетилетер) и 4.2 g (36.0 %) третичен бутилов естер на (5-амино-1Н-бензимидазол-2-ил)-карбамова киселина (Rf. 0.4), т. топ.: 168°С (диетилетер).
28с) третичен бутилов естер на 15-Г2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2оксоацетиламино]-1 Н-бензимидазол-2-ил} -карбамова киселина
Към разбъркан разтвор на 1.0 g (4.06 mmol) третичен бутилов естер на (6амино-1Н-бензимидазол-2-ил)-карбамова киселина и 0.8 ml (5.7 mmol) триетиламин в 30 ml хлороформ се добавят на капки при 0°С 1.5 g (5.6 mmol) (4бензилпиперидин-1-ил)-оксоацетилхлорид (Пример 27с) в 20 ml хлороформ. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура, след което се промива с вода и органичният слой се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от хлороформ :метанол =10:1 като елюент до получаването на 1.3 g (67.1 %) от главното съединение. Т. топ.: 192°С (хлороформ:метанол = 10:1).
28d) Ь[-(2-амино-ЗН-бензимидазол-5-ил)-2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2оксоацетамид трифлуороацетат • ·
• · · · • · · • · · • · · ·· ·· ··
Към разтвор на 5 ml 5 % трифлуорооцетна киселина в дихлорометан се добавя 0.8 g (1.67 mmol) третичен бутилов естер на {5-[2-(4-бензилпиперидин-1ил)-2-оксоацетиламино]-1Н-бензимидазол-2-ил}-карбамова киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 48 часа при 20°С. Утаените кристали се филтрират, промиват се с дихлорометан до получаването на 0.8 g (97.1 %) на главното съединение. Т. топ.: 121 °C.
Пример 29
К-(2-амино-бензтиазол-6-ил)-2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксоацетамид (45 70002579)
Главното съединение се получава от (4-бензилпиперидин-1-ил)оксооцетна киселина (Пример 5Ь) и 2,6-диаминобензтиазол [Arch. Pharm., 13, 48 (1935)] съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 203°C (изопропанол).
Пример 30
2-( 4-бензилпиперидин-1 -ил)-М-(2,2-диоксо-2.3 - дихидро-1 Н-2Х6-бензо [с]изотиазол-5-ил)-2-оксоацетамид (45 70002724)
Главното съединение се получава от (4-бензилпиперидин-1-ил)оксооцетна киселина (Пример 5Ь) и 5-амино-1,3-дихидро-2,1-бензизотиазол-2,2диоксид [J. Het. Chem., 23, 1645 (1986)] съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 181-182°С (изопропанол).
Пример 31
2-|4-(44еН-бутилбензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-М-(2-оксо-2,3дихидро-бензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002797)
31а) етилов естер на Г4-(44егЬбутилбензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина
Главното съединение се получава от 4-(44е11-бутилбензил)-пиперидин [J. Org. Chem., 64, 3763 (1999)] и етилоксалилхлорид съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: масло
31Ь) Г4-(44еЦ-бутилбензил)-пиперидин-1-ил1-оксооцетна киселина .:.. *.·* ’··* ···· ··
Главното съединение се получава от етилов естер на [4-(4-tertбутилбензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: масло.
с) 2-f4-(4-1е11-бутилбензил)-пиперидин-1 -ил1 -2-okco-N-(2-okco-2,3дихидро-бензоксазол-6-ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от [4-(44е11-бутилбензил)-пиперидин-1ил]-оксооцетна киселина и 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 168°С (диетилетер-хександиизопропилетер).
Пример 32
2-[4-(4-цианобензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002844)
32а) 4-( 1 -бензилпиперидин-4-илиденметил)-бензонитрил
В аргонова атмосфера към разбъркан разтвор на 5.0 g (26.4 mmol) Nбензил-4-пиперидон (Aldrich) и 7.0 g (27.6 mmol) диетилов естер на (4цианобензил)-фосфорна киселина [J. Chem. Soc. Perkin Trans 2., 3, 395, (2001)] в 50 ml диметилформамид се добавят при 0°С 1.5 g (60 %, 37.5 mmol) натриев хидрид. Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа при 20°С, след което на капки се добавя 1 ml етанол, след това сместа се излива в 100 ml вода и се екстрахира с диетилетер. Органичният слой се изсушава над натриев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се използва в следващото стъпало. Т. топ.:
масло.
2b) 4-( 1 -бензилпиперидин-4-илметил)-бензонитрил
Смес на 8.25 g (28.6 mmol) 4-(1-бензилпиперидин-4-илиденметил)бензонитрил, 200 ml етанол и 0.5 g 10 % Pd/C катализатор се хидрогенизира. След завършването на реакцията катализаторът се филтрира, промива се с тетрахидрофуран и филтратът се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол — 4:1 като елюент. Т. топ.: 95-96°С (диизопропилетер).
32с) 4-пиперидин-4-илметил-бензонитрил хидрохлорид
Към разбъркан разтвор на 0.5 g (1.72 mmol) 32b) 4-(1-бензилпиперидин-4илметил)-бензонитрил в 3 ml дихлорометан се добавят на капки при 0°С 0.2 ml (1.85 mmol) 1-хлороетил-хлороформиат. Реакционната смес се разбърква в • · • ·
продължение на 1 час при 0°С, след което се оставя да престои 8 часа, след което се концентрира и остатъкът се разтваря в 10 ml метанол. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се кристализира с изопропанол до получаването на 0.384 g (94.4 %) от главното съединение. Т. топ.: 95-96°С (изопропанол).
32d) етилов естер на М-(2-оксо-2.3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-оксаламова киселина
Главното съединение се получава 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он и етилоксалилхлорид съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: 180-186°С.
32е) №(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-оксаламова киселина
Главното съединение се получава от етилов естер на N-(2-okco-2,3дихидро-бензоксазол-6-ил)-оксаламова киселина съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: 254°С (етанол-вода).
32f) 2-Г4-(4-цианобензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид
Към смес на 0.3 g (1.5 mmol) №(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)оксаламова киселина и 0.165 ml (1.5 mmol) N-метилморфолин в 8 ml диметилформамид се добавят на капки при 0°С 0.2 g (1.5 mmol) изобутилхлороформиат и сместа се разбърква в продължение на 1 час при 0°С. Добавят се 0.333 g (1.4 mmol) 4-пиперидин-4-илметил-бензонитрил хидрохлорид и 0.165 ml (1.5 mmol) N-метилморфолин и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час при 0°С, а след това още 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент до получаването на 0.045 g (8.0 %) от главното съединение. Rf. 0.4. Т. топ.: 259-260°С (изопропанол).
Пример 33
2-оксо4М-(2-оксо-2,3-Дихидро-бензоксазол-6-ил)-2-Г4-(4-трифлуорометилбензил)-пиперидин-1-ил1-ацетамид (45 70002930)
Главното съединение се получава от 4-(4-трифлуорометилбензил)пиперидин [J. Org. Chem., 64, 3763 (1999)] и Н-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол6-ил)-оксаламова киселина (Пример 32е) съгласно метода, описан в Пример 32f. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 217°С (изопропанол).
• ·
• ·
е • ♦ • · · ·
Пример 34
2-14-(2,4-дифлуоробензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо^-(2-оксо-2,3дихидро-бензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002931)
34а) третичен бутилов естер на 4-(2,4-дифлуоробензилиден)-пиперидин-1карбоксилна киселина
Главното съединение се получава от N-(tert-6yroKCHKap6oHHJi)-4пиперидон и диетилов естер на (2,4-дифлуоробензил)-фосфорна киселина [Eur. J. Med. Chem. Ther., 27, 845 (1992)] съгласно метода, описан в Пример 32а. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от хексан:етилацетат = 4:1 като елюент. Т. топ.: масло
34Ь) третичен бутилов естер на 4-(2,4-дифлуоробензил)-пиперидин-1карбоксилна киселина
Главното съединение се получава от третичен бутилов естер на 4-(2,4дифлуоробензилиден)-пиперидин-1-карбоксилна киселина съгласно метода, описан в Пример 32а. Суровият продукт се използва в следващото стъпало. Т.
топ.: масло.
32с) 4-(2,4-дифлуоробензил)-пиперидин
Главното съединение се получава от третичен бутилов естер на 4-(2,4дифлуоробензил)-пиперидин-1-карбоксилна киселина съгласно метода, описан в Пример 18b. Т. топ.: 191°С (етилацетат-диетилетер)
4d) 2- Г4-(2,4-дифлуоробензил)-пиперидин-1 -ил1 -2-okco-N-(2-okco-2,3 дихидро-бензоксазол-6-ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от 4-(2,4-дифлуоробензил)-пиперидин и М-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-оксаламова киселина (Пример 32е) съгласно метода, описан в Пример 32f. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 231 °C (изопропанол).
Пример 35
1М-(2,2-диоксо-2,3-дихидро-1Н-2Х6-бензо[с1изотиазол-5-ил)-2-Г4-(4флуоробензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксоацетамид (45 70002966)
Главното съединение се получава от [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1ил]-оксооцетна киселина (Пример 1а) и 5-амино-1,3-дихидро-2,1-бензизотиазол-
2,2-диоксид съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 •· · · •· · •· · • ·· ·· ·· ·· (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 183-184°С (изопропанол).
Пример 36
2- [4-(3,4-дифлу оробензил)-пиперидин-1 -ил! -2-okco-N-(2-okco-2,3 дихидро-бензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002967)
Главното съединение се получава от 4-(3,4-дифлуоробензил)-пиперидин [J. Org. Chem., 64, 3763 (1999)] и 1Ч-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)оксаламова киселина (Пример 32е) съгласно метода, описан в Пример 32f. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 233°С (изопропанол).
Пример 37
2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-оксо-К1-(2-трифлуорометил-1Нбензоимидазол-6-ил)-ацетамид (45 70002968)
Главното съединение се получава от (4-бензилпиперидин-1-ил)оксооцетна киселина (Пример 5Ь) и 2-трифлуорометил-1(3)Н-бензимидазол-5иламин (NL 6501323, СА 66; 28771) съгласно метода, описан в Пример 2. Филтрираните кристали се пречистват с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от толуен:метанол = 4:1 като елюент. Т. топ.: 142°С (изопропанол).
Пример 38
2- [ 4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-М-(3 -оксо-3,4-дихидро-2НбензоГ1,41оксазин-6-ил)-ацетамид (45 70001819)
Главното съединение се получава от 6-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он [Indian J. Chem. Sect. В, 24,1263 (1985)] и [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]оксооцетна киселина (Пример lb) съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 197-200°С (диетилетер).
Пример 39
2-(4-бензилпиперидин- 1-ил)-2-оксо-М-(3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[ 1,4] оксазин-6-ил)-ацетамид (45 70001845)
Главното съединение се получава от 6-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и (4-бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина (Пример 5Ь) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 186-187°С (диетилетер).
Пример 40
2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-Ц-( 1Н-бензимидазол-5-ил)-2-оксоацетамид (45 70001846)
Главното съединение се получава от 5-амино-бензимидазол и (4бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина (Пример 5Ь) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 85-87°С (диетилетер).
Пример 41
2-(4-бензилпиперидин-1 -κπ)-Ν-( 1Н-индазол-6-ил)-2-оксоацетамид (45 70001878)
Главното съединение се получава от 6-аминоиндазол (Aldrich) и (4бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина (Пример 5Ь) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 160-164°С (диетилетер).
Пример 42
2-(4-бензилоксипиперидин-1-ил)-2-оксо-1\-(3-оксо-3.,4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазии-7-ил)-ацетамид (45 70002186)
42а) етилов естер на М-(3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензоГ1,41оксазин-7-ил)оксаламова киселина
Главното съединение се получава от 7-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он [J. Med. Chem., 32, 1627 (1989)] и етилхлорооксоацетат (Aldrich) съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: 239-240°С (вода).
42Ь) 14-(3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензоГ1.41оксазин-7-ил)-оксаламова киселина
Главното съединение се получава от етилов естер на N-(3-okco-3,4дихидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил)-оксаламова киселина и калиев хидроксид съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: 232.5-235.5°С (вода).
42с) 2-(4-бензилоксипиперидин-1 -ил)-2-оксо-?<-(3-оксо-3,4-дихидро-2НбензоГ 1,41оксазин-7-ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от 1Ч-(3-оксо-3,4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)-оксаламова киселина и 4-бензилоксипиперидин • ♦ · • · • · • · • · · · • · • · · • · · · • · •« * • ♦ · · • · * • ♦ • · • · ·· ···· [Tetrahedron Lett., 36, 3465 (1995)] съгласно метода, описан в Пример lc. Т. топ.: 143-146°С (диетилетер).
Пример 43
2-оксо-1Ч-(3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензо[ 1,4]оксазин-7-ил)-2-(4феноксипиперидин-1-ил)-ацетамид (45 70002188)
Главното съединение се получава от N-(3-оксо-3,4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)-оксаламова киселина (Пример 42 Ь) и 4феноксипиперидин съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 196-199°С (диетилетер).
Пример 44
2-okco-N-(3-okco-3 ,4-дихидро-2Н-бензоГ 1,41оксазин-7-ил)-2-(4феноксиметилпиперидин-1-ил)-ацетамид (45 70002244)
Главното съединение се получава от 1М-(3-оксо-3,4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)-оксаламова киселина (Пример 42 Ь) и 4феноксиметилпиперидин [DE 254 999 (1977)] съгласно метода, описан в Пример lc. Т. топ.: 215-217°С (диетилетер).
Пример 45
2-okco-N-(3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензоГ 1,41оксазин-7-ил)-2-(4фенетилпиперидин-1-ил)-ацетамид (45 70002250)
Главното съединение се получава от N-(3-оксо-3,4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)-оксаламова киселина (Пример 42 Ь) и 4фенетилпиперидин [J. Amer. Chem. Soc., 72, 4953 (1950)] съгласно метода, описан в Пример lc. Т. топ.: 128-132°С (диетилетер).
Пример 46
2- Г 4-(хидроксифенилметил)-пиперидин-1 -ил1 -2-okco-N-( 3 -оксо-3,4дихидро-2Н-бензоГ1,41оксазин-7-ил)-ацетамид (45 70002251)
Главното съединение се получава от N-(3-оксо-3,4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)-оксаламова киселина (Пример 42 Ь) и 4фенилпиперидин-4-илметанол [J. Amer. Chem. Soc., 52, 4006 (1930)] съгласно метода, описан в Пример lc. Т. топ.: 195-197°С (диетилетер).
• ♦ е ♦
Пример 47
2-оксо-Х-(3-оксо-3,4-дихидро-2Н-бензоГ1.4]оксазин-7-ил)-2-(4-ртолилоксипиперидин-1-ил)-ацетамид (45 70002330)
Главното съединение се получава от N-(3-оксо-3,4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)-оксаламова киселина (Пример 42 Ь) и 4-ртолилоксипиперидин [J. Amer. Chem. Soc., 72, 4953 (1950)] съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 226-228°С (диетилетер).
Пример 48
2- Г4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил]-2-okco-N-( 3 -оксо-3,4-дихидро-2НбензоГ1.41оксазин-7-ил)-ацетамид (45 70002339)
Главното съединение се получава от N-(3-оксо-3,4-дихидро-2Нбензо[1,4]оксазин-7-ил)-оксаламова киселина (Пример 42 Ь) и 4-(4метилбензил)-пиперидин [J. Org. Chem., 64, 3763 (1999)] съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 228-231 °C (диетилетер).
Пример 49 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-]\-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол-5-ил)-2оксоацетамид (45 70002567)
49а) етилов естер на М-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол-5-ил)-оксаламова киселина
Главното съединение се получава от 6-амино-1Н-бензимидазол-2-тиол [J. Chem. Soc., 1515 (1950)] и етилхлорооксоацетат (Aldrich) съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: 225-226°С (вода).
49Ь) К-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол-5-ил)-оксаламова киселина
Главното съединение се получава от етилов естер на 1Ч-(2-меркапто-ЗНбензимидазол-5-ил)-оксаламова киселина и калиев хидроксид съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: 276-280°С (вода).
49с) 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-М-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол-5-ил)-2оксоацетамид
Главното съединение се получава от Ь1-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол-5ил)-оксаламова киселина и 4-бензилпиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 277-281°С (диетилетер).
• ·
Пример 50
2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксо-1Ч-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол6-ил)-ацетамид (45 70002568)
50а) етилов естер на 1М-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол-6-ил)-оксаламова киселина
Главното съединение се получава от 6-амино-ЗН-бензотиазол-2-он [Liebigs Ann. Chem., 277, 244 (1893)] и етилхлорооксоацетат (Aldrich) съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: 226-231 °C (вода).
50Ь) Х-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол-6-ил)-оксаламова киселина
Главното съединение се получава от етилов естер на N-(2-okco-2,3дихидро-бензотиазол-6-ил)-оксаламова киселина и калиев хидроксид съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: 275-278°С (вода).
Ос) 2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-оксо-Ц-(2-оксо-2,3-дихидробензотиазол-6-ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от Ь1-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол6-ил)-оксаламова киселина и 4-бензилпиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 201-203°C (диетилетер).
Пример 51
2-(4-( 4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил1 -1Ч-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол-
5-ил)-2-оксоацетамид (45 70002569)
Главното съединение се получава от Ь1-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол-5ил)-оксаламова киселина (Пример 49Ь) и 4-(4-флуоробензил)-пиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 286-288°С (диетилетер).
Пример 52
2-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил1-2-оксо-Ц-(2-оксо-2,3-дихидробензотиазол-6-ил)-ацетамид (45 70002615)
Главното съединение се получава от Ь1-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол-
6-ил)-оксаламова киселина (Пример 50Ь) и 4-(4-флуоробензил)-пиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 223.5-225.5°С (диетилетер).
Пример 53
2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол-6-ил)-2-(4-р-толилокси- пиперидин-1-ил)-ацетамид (45 70002706)
Главното съединение се получава от >4-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол6-ил)-оксаламова киселина (Пример 50Ь) и 4-р-толилоксипиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 215-217°С (диетилетер).
Пример 54
2- Г 4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил1 -2-okco-N-(2-okco-2,3 -дихидробензотиазол-6-ил)-ацетамид (45 70002247)
Главното съединение се получава от 1М-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол6-ил)-оксаламова киселина (Пример 50Ь) и 4-(4-метилбензил)-пиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 221-222°С (диетилетер).
Пример 55
2-Г4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидробензотиазол-6-ил)-ацетамид (45 70002615)
Главното съединение се получава от М-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол6-ил)-оксаламова киселина (Пример 50Ь) и 4-(4-хлоробензил)-пиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 245-247°С (диетилетер).
Пример 56
К-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол-5 -ил)-2-(4-р-толилоксипиперидин-1 -ил )-
2-оксоацетамид (45 70002739)
Главното съединение се получава от >1-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол-5ил)-оксаламова киселина (Пример 49Ь) и 4-р-толилоксипиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 311-314°С (диетилетер).
Пример 57
2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксо-1\-(3-тиоксо-3,4-дихидро-2Нбензо[1,41оксазин-7-ил)-ацетамид (45 70002614)
7а) 7-амино-4Н-бензо П ,41 оксазин-3 -тион
Разбъркана смес на 1.0 g 7-нитро-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-тион [Indian J. Chem. Sect. В, 12, 1279 (1984)] и 4.0 g натриев дитионат в 30 ml етанол и 30 ml вода се оставя да престои 2 часа. След това реакционната смес се концентрира и остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от хлороформ:метанол = 9:1 като елюент до получаването на 0.33 g (38 %) от главното съединение. Т. топ.: 205-211 °C (диетилетер).
*·
• · 9 • · · · « · · · · · • · ♦ ·· ·
57Ь) 2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-оксо-К-(3-тиоксо-3,4-дихидро-2НбензоГ 1,41оксазин-7-ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от 7-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-тион и (4-бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина (Пример 5Ь) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 193-196°С (диетилетер).
Пример 58
2-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил1-ЬНиндан-5-ил)-2-оксоацетамид (45 70002198)
Главното съединение се получава от [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1ил]-оксооцетна киселина (Пример lb) и 5-аминоиндан (Aldrich) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 150-152°С (диетилетер).
Пример 59
2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-К-(индан-5-ил)-2-оксоацетамид (45 70002224)
Главното съединение се получава от (4-бензилпиперидин-1-ил)оксооцетна киселина (Пример 5Ь) и 5-аминоиндан (Aldrich) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 106-109°С (диетилетер).
Пример 60
2-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил1-К-(1Н-индол-5-ил)-2оксоацетамид (45 70002239)
Главното съединение се получава от [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1ил]-оксооцетна киселина (Пример lb) и 5-аминоиндол (Aldrich) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 80-82°С (етилацетат).
Пример 61
К-(4-бромофенил)-2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил1-2оксоацетамид (45 70002307)
Смес от 0.64 g (2.4 mmol) [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]оксооцетна киселина, 0.34 ml (2.4 mmol) триетиламин, 0.35 g (2 mmol) 4бромоанилин (Aldrich), 0.91 g (2.4 mmol) HBTU и 100 ml диметилформамид се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Реакционната смес се концентрира. След това към сместа се добавят 30 ml 8 % разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 30 ml хлороформ. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира трикратно с 20 ml хлороформ. Комбинираните органични
9· • · ·♦ ······ · :
...» ·· ·· ···· ·· слоеве се изсушават над натриев сулфат, концентрират се. Остатъкът се обработва с диетилетер и кристалите се филтрират до получаването на 0.36 g (43 %) от главното съединение. Т. топ.: 156-158°С (диетилетер).
Следващото съединение се получава от [4-(4-метилбензил)-пиперидин-1ил]-оксооцетна киселина (Пример 70Ь) и 5-амино-1,3-дихидро-2,1бензизотиазол-2,2-диоксид съгласно метода, описан по-горе: М-(2,2-диоксо-2,3дихидро-1Н-2Х6-бензо[с]изотиазол-5-ил)-2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1-ил]-
2-оксоацетамид (45 70003031) Т. топ.: 186°С (изопропанол).
Пример 62 2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-Х-(2-оксо-2,3-дихидро1Н-индол-5-ил)-ацетамид (45 70002346)
62а) етилов естер на М-(2-оксо-2.3-дихидро-1Н-индол-5-ил)-оксаламова киселина
Главното съединение се получава от 1-амино-1,3-дихидроиндол-2-он и етилоксалилхлорид съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: 235-237°С (диетилетер).
62Ь) М-(2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5-ил)-оксаламова киселина Главното съединение се получава от етилов естер на N-(2-okco-2,3дихидро-1Н-индол-5-ил)-оксаламова киселина и калиев хидроксид съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: 256°С (вода).
62с) 2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил1-2-оксо-Ь[-(2-оксо-2,3-дихидро1 Н-индол-5 -ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от К1-(2-оксо-2,3-дихидро-Ш-индол-5ил)-оксаламова киселина и 4(4-метилбензил)-пиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 196-199°С (диетилетер).
Пример 63
2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-М-(1Н-индол-5-ил)-2-оксоацетамид (45 70002347) Главното съединение се получава от 5-аминоиндол (Aldrich) и (4бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина (Пример 5Ь) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 68-72°С (хексан).
Пример 64
2- Г(4-хидроксифенилметил)-пиперидин-1 -ил]-М-(2-оксо-2,3 -дихидро-1Ниндол-5-ил)-2-оксоацетамид (45 70002348)
Главното съединение се получава от N-(2-okco-2,3-дихидро-1 Н-индол-5 ил)-оксаламова киселина (Пример 62Ь) и фенил-[4]-пиперидилметанол съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 88-100°С (разл.) (диетилетер).
Пример 65
2- [4- Г 2-метилбензил)-пиперидин-1 -ил1 -2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидро-1Ниндол-5-ил)-ацетамид (45 70002350)
Главното съединение се получава от N-(2-okco-2,3-дихидро-1 Н-индол-5 ил)-оксаламова киселина (Пример 62Ь) и 4-(2-метилбензил)-пиперидин [J. Org.Chem.,64, 3763 (1999)] съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 211213°С (разл.) (диетилетер).
Пример 66
2-okco-N-( 2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-индол-5 -ил)-2-(4-феноксиметилпиперидин-1-ил)-ацетамид (45 70002351)
Главното съединение се получава от М-(2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5ил)-оксаламова киселина (Пример 62Ь) и 4-феноксиметил-пиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 200-202°С (диетилетер).
Пример 67
2-[4-Г4-метоксибензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-К-(2-оксо-2,3-дихидро1Н-индол-5-ил)-ацетамид (45 70002391)
Главното съединение се получава от N-(2-okco-2,3-дихидро-1Н-индол-5ил)-оксаламова киселина (Пример 62Ь) и 4-(4-метоксибензил)-пиперидин [US 3632767 (1972)] съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 215-217°С (диетилетер).
Пример 68
2- Г4- ГЗ -ф луоробензил)-пиперидин-1 -ил] -2-okco-N-( 2-оксо-2 ,3 - дихидро-1Ниндол-5-ил)-ацетамид (45 70002439)
Главното съединение се получава от N-(2-okco-2,3-дихидро-1 Н-индол-5 ил)-оксаламова киселина (Пример 62Ь) и 4-(3-флуоробензил)-пиперидин [J. Org.Chem.,64, 3763 (1999)] съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 182184°С (диетилетер).
··
• · • · · • · · е ·
Пример 69
2-okco-N-(2-okco-2,3 -дихидро-1 Н-индол-5 -ил)-2-(4-фенетил-пиперидин-1 ил)-ацетамид (45 70002440)
Главното съединение се получава от К-(2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5ил)-оксаламова киселина (Пример 62Ь) и 4-фенетил-пиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 236-240°С (диетилетер).
Пример 70 2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-М-(2-оксо-23-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002764)
70а) етилов естер на Г4-(4-метилбензил)-пиперидин-1-ил1-оксооцетна киселина
Главното съединение се получава от 4-(4-метилбензил)-пиперидин и етилоксалилхлорид съгласно метода, описан в Пример la. Т. топ.: масло
70Ь) Г4-(4-метилбензил)-пиперидин-1-ил1-оксооцетна киселина
Главното съединение се получава от етилов естер на [4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина съгласно метода, описан в Пример lb. Т. топ.: 133-135°С (етанол-вода).
70с) 2-Г4-(4-метилбензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-М-(2-оксо-2„3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от 5-амино-1,3-дихидроиндол-2-он и [4(4-метилбензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 216-220°С (диетилетер).
Пример 71
2-Г4-Г4-метоксибензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-Кт-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002777)
Главното съединение се получава отМ-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6ил)-оксаламова киселина (Пример 32е) и 4-(4-метоксибензил)-пиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 193-197°С (диизопропилетер).
Пример 72
2-Г4-[3-метоксибензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-1М-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002838)
Главното съединение се получава от Ь1-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6ил)-оксаламова киселина (Пример 32е) и 4-(3-метоксибензил)-пиперидин [US • · • ·
3632767 (1972)] съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 110-115°С (диизопропилетер).
Пример 73
2-Г4-ГЗ-метилбензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-№(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002839)
Главното съединение се получава отТЧ-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6ил)-оксаламова киселина (Пример 32е) и 4-(3-метилбензил)-пиперидин съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 204-208°С (диизопропилетер).
Пример 74
N-( 1,3-диоксо-2,3-дихидро-1Н-изоиндол-5-ил)-2-[4-[4-флуоробензил)пиперидин-1-ил1-2-оксоацетамид (45 70002840)
Главното съединение се получава от 5-амино-изоиндол-1,3-дион [Tetrahedron 54,7485 (1998)] и [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина (Пример lb) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 226-228°С (диетилетер).
Пример 75
2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-К-(1,3-диоксо-2,3-дихидро-1Н-изоиндол-5ил)-2-оксоацетамид (45 70002841)
Главното съединение се получава от 5-амино-изоиндол-1,3-дион и (4бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина (Пример 5Ь) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 239-241 °C (диетилетер).
Пример 76 2-Г4-|~3-флуоробензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70002897)
Главното съединение се получава от Ь1-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6ил)-оксаламова киселина (Пример 32е) и 4-(3-флуоробензил)-пиперидин съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 215-217°С (диетилетер).
Пример 77
N-(2,3-диоксо-2,3 -дихидро-1 Н-индол-5 -ил)-2- [ 4- Г 4-флуоробензил)пиперидин-1-ил]-2-оксоацетамид (45 70002570) • ·
Главното съединение се получава от 5-амино-1Н-индол-2,3-дион [Helv. Chim-Acta, 19, 1327 (1998)] и [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-оксооцетна киселина (Пример lb) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 205-206°С (диетилетер).
Пример 78
2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-ГН2,3 -диоксо-2,3 -дихидро-1 Н-индол-5 -ил)-2оксоацетамид (45 70002616)
Главното съединение се получава от 5-амино-1Н-индол-1,3-дион [Helv. Chim-Acta, 19, 1327 (1998)] и (4-бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина (Пример 5Ь) съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 234-236°С (диетилетер).
Пример 79
- Г4- Г 4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил1-2-оксо-Т<[-(2-оксо-2,3 -дихидро-1Нбензимидазол-5-ил)-ацетамид (45 80002201)
Главното съединение се получава от [4-(4-метилбензил)-пиперидин-1-ил]оксооцетна киселина (Пример 70Ь) и 5-амино-1,3-дихидро-бензимидазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: > 280°С (диетилетер).
Пример 80
2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил)-2-оксо-И-(2-оксо-1,2,3,4тетрахидроквинолин-6-ил)-ацетамид (45 80002221)
Главното съединение се получава от [4-(4-метилбензил)-пиперидин-1-ил]оксооцетна киселина (Пример 70Ь) и 6-амино-3,4-дихидро-1Н-квинолин-2-он [J. Chem. Soc., 183 (1969)] съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 209-213°С (вода).
Пример 81 2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-К-(2-оксо-2,3-дихидро-1Нбензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70001655)
81а) 2-хлоро-М-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-ацетамид
Към разбъркан разтвор на 1.5 g (10 mmol) 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он и
3.4 ml (24 mmol) триетиламин в 90 ml хлороформ се добавят на капки при температура под 10°С 2 ml (24 mmol) хлороацетилхлорид в 20 ml хлороформ, след което реакционната смес се разбърква при стайна температура в ··
·· ·♦ • · · · • · · • · · • · · ·· ···· продължение на 10 часа. Реакционната смес се концентрира и към остатъка се добавят 100 ml 8 % разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Утаеният продукт се филтрира и се промива с вода до получаването на 1.76 g (78 %) от главното съединение. Т. топ.: 228-231 °C (вода).
81Ь) 2-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил1-14-(2-оксо-2.3-дихидро- 1Нбензоксазол-6-ил)-ацетамид
Смес от 0.91 g (4 mmol) 2-хлоро-М-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)ацетамид, 0.7 ml (4 mmol) калиев йодид, 1.2 ml (8 mmol) триетиламин, 0.7 g (3 mmol) 4-(4-флуоробензил)-пиперидин хидрохлорид и 50 ml ацетонитрил се оставя да престои в продължение на 20 часа. Реакционната смес се концентрира и към остатъка се добавят 30 ml вода и 30 ml хлороформ. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира трикратно с 10 ml хлороформ. Комбинираните органични слоеве се изсушават над натриев сулфат, концентрират се и остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от хлороформ:метанол = 97:3 като елюент до получаването на 0.3 g (26 %) от главното съединение. Т. топ.: 232-234°С (диетилетер).
Пример 82
2- [ 4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил1 -N-(2-okco-2,3 -дихидро-1Нбензоксазол-6-ил)-ацетамид хидрохлорид (45 70002909)
Към разбъркана суспензия на 1.5 g (3.9 mmol) 2-[4-(4-флуоробензил)пиперидин-1-ил]-Ь1-(2-оксо-2,3-дихидро-1Н-бензоксазол-6-ил)-ацетамид (Пример 8lb) в 40 ml диетилетер се добавят 4 ml 2.5 N солна киселина в етилацетат. Сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура, след което кристалите се филтрират и се промиват с диетилетер до получаването на 1.64 g (100 %) от главното съединение. Т. топ.: 210-216°С (разл.) (диетилетер).
Пример 83
5-(2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-етиламино1-1,3дихидро-бензоимидазол-2-он (45 70001863)
83а) 2-хлоро-1 -Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил1-етанон
Главното съединение се получава от 4-(4-флуоробензил)-пиперидин и хлороацетилхлорид по метода, описан в Пример 81а. Т. топ.: 85-87°С (вода)
83b) 5-(2-14-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил1-2-оксо-етиламино}-1,3дихидро-бензоимидазол-2-он
Главното съединение се получава от 2-хлоро-1-[4-(4-флуоробензил)пиперидин-1-ил]-етанон и 5-амино-1,3-дихидро-бензимидазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 8lb. Т. топ.: 249-251 °C (диетилетер).
Пример 84
6- ί 2 - Г 4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил1 -2-оксо-етиламино } -ЗНбензоксазол-2-он (45 70001944)
Главното съединение се получава от 2-хлоро-1-[4-(4-флуоробензил)пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 83а) и 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 8lb. Т. топ.: 202-205°С (диетилетер).
Пример 85
-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил!-2-( 1 Н-индазол-5-ил-амино)етанон (45 70001843)
Главното съединение се получава от 5-аминоиндазол (Aldrich) и 2-хлоро-
1-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 83 а) съгласно метода, описан в Пример 81b. Т. топ.: 113-114°С (диетилетер).
Пример 86
1- (4-бензилпиперидин-1-ил)-2-(1Н-индазол-5-ил-амино)-етанон (45
70001949)
86а) 2-хлоро-1 -(4-бензилпиперидин-1 -ил)-етанон
Главното съединение се получава от 4-бензилпиперидин и хлороацетилхлорид по метода, описан в Пример 81а. Т. топ.: 42-47°С (вода).
86b) 1 -(4-бензилпиперидин-1 -ил )-2-( 1 Н-индазол-5-ил-амино)-етанон
Главното съединение се получава от 5-аминоиндазол и 2-хлоро-1-(4бензилпиперидин-1-ил)-етанон съгласно метода, описан в Пример 8lb. Т. топ.: 153-155°С (диетилетер).
Пример 87
2- 14-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил!-2-(3 -оксо-3,4-дихидро-2НбензоГ1,41оксазин-7-ил-амино)-етанон (45 70002015)
Главното съединение се получава от 7-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и
2-хлоро-1-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 83а) съгласно метода, описан в Пример 8lb. Т. топ.: 156-161°С (диетилетер).
Пример 88
2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-(3 -оксо-3,4-дихидро-2Н-бензоГ 1,41оксазин-
7-ил-амино)-етанон (45 70002104)
Главното съединение се получава от 7-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и 2-хлоро-1-(4-бензилпиперидин-1-ил)-етанон (Пример 86а) съгласно метода, описан в Пример 8lb. Т. топ.: 172-175°С (диетилетер).
Пример 89
1-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил1-2-(1Н-индазол-6-ил-амино)етанон (45 70001817)
Главното съединение се получава от 6-аминоиндазол и 2-хлоро-1-[4-(4флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 83а) съгласно метода, описан в Пример 8lb. Т. топ.: 181-183°C (диетилетер).
Пример 90
-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-( 1 Н-индазол-6-ил-амино)-етанон_______(45
70001950)
Главното съединение се получава от 6-аминоиндазол и 2-хлоро-1-(4бензилпиперидин-1-ил)-етанон (Пример 86а) съгласно метода, описан в Пример 8lb. Т. топ.: 179-182°С (диетилетер).
Пример 91
- Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил1 -2-(3 -оксо-3,4-дихидро-2Нбензо[1,41оксазин-6-ил-амино)-етанон (45 70002176)
Главното съединение се получава от 6-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и
2-хлоро-1-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 83а) съгласно метода, описан в Пример 8lb. Т. топ.: 220-223°С (диетилетер).
Пример 92
N-(4- {2-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил!-2-оксоетиламино}-фенил)метансулфонамид (45 70002491)
.:.. ·».* ·· ·
Смес от 1.08 g (4 mmol) 2-хлоро-1-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]етанон (Пример 83а), 1.5 g (8 mmol) метансулфонова киселина-(4-аминоанилид), 0.68 g (4 mmol) калиев йодид, 1.2 ml (8 mmol) триетиламин и 40 ml толуен се оставя да престои в продължение на 3 часа. Реакционната смес се концентрира и към остатъка се добавят 30 ml вода и 30 ml хлороформ. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира трикратно с 10 ml хлороформ. Комбинираните органични слоеве се изсушават над натриев сулфат, концентрират се и остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от хлороформ :метанол = 99:1 като елюент до получаването на 0.96 g (57 %) от главното съединение. Т. топ.: 177-181 °C (диизопропилетер).
Пример 93
-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол-6-иламино)-етанон (45 70003033)
Главното съединение се получава от 6-амино-ЗН-бензотиазол-2-он и 2хлоро-1-(4-бензилпиперидин-1-ил )-етанон (Пример 86а) съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 196-199°С (диетилетер).
Пример 94
1-(4-р-толилоксипиперидин-1-ил)-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол-6ил-амино)-етанон (45 70003072)
86а) 2-хлоро-1 -(4-р-толилоксипиперидин-1 -ил)-етанон
Главното съединение се получава от 4-р-толилоксипиперидин и хлороацетилхлорид съгласно метода, описан в Пример 81а. Т. топ.: масло
86b) 1 -(4-р-толилоксипиперидин-1 -ил)-2-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол6-ил-амино)-етанон
Главното съединение се получава от 6-амино-ЗН-бензотиазол-2-он и 2хлоро-1-(4-р-толилоксипиперидин-1-ил)-етанон съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 189-191 °C (диетилетер).
Пример 95
2-(4-р-толилоксипиперидин-1 -ил)-2-(3-оксо-3,4-дихидро-2НбензоГ1,41оксазин-7-ил-амино)-етанон (45 70003118) • · • · * • ··€·
Главното съединение се получава от 7-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и 2-хлоро-1-(4-р-толилоксипиперидин-1-ил)-етанон (Пример 94а) съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 223-224°С (диетилетер).
Пример 96
1-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил1-2-(2-оксо-2,3-дихидробензотиазол-6-ил-амино)-етанон (45 70003032)
Главното съединение се получава от 6-амино-ЗН-бензотиазол-2-он и 2хлоро-1-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 83а) съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 149-155°С (диетилетер).
Пример 97
5-(2-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил1-2-(2-оксоетиламино)-1,3дихидроиндол-2-он (45 70002509)
Главното съединение се получава от 5-амино-1,3-дихидроиндол-2-он и 2хлоро-1-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 83а) съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 161 -164°С (диетилетер).
Пример 98
5- Г2-Г4-бензил)-пиперидин-1-ил)-2-оксоетиламино1-1.3-дихидроиндол-2-он (45 70002642)
Главното съединение се получава от 5-амино-1,3-дихидроиндол-2-он и 2хлоро-1-(4-бензилпиперидин-1-ил)-етанон (Пример 86а) съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 155-160°С (диетилетер).
Пример 99
6- (2-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил1-2-оксоетиламино} -3 Нбензоксазол-2-он хидрохлорид (45 70002862)
Главното съединение се получава от 6-{2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-
1-ил]-2-оксо-етиламино}-ЗН-бензоксазол-2-он (Пример 84) съгласно метода, описан в Пример 82. Т. топ.: 180-210°С (разл.) (етилацетат).
Пример 100
5-Г2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-оксоетиламино1-1,3-дихидроиндолбензимидазол-2-он (45 70002223) *··* ·Σ·· *·· ·
Главното съединение се получава от 5-амино-1,3-дихидробензимидазол-2он и 2-хлоро-1-(4-бензилпиперидин-1-ил)-етанон (Пример 86а) съгласно метода, описан в Пример 8lb. Т. топ.: 237-238°С (диетилетер).
Пример 101
5-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксоетиламино1-1,3-дихидроиндолбензоимидазол-2-он хидрохлорид (45 70002907)
Главното съединение се получава от 5-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2оксоетиламино]-1,3-дихидроиндол-бензимидазол-2-он (Пример 100) съгласно метода, описан в Пример 82. Т. топ.: 215-230°С (разл.) (етилацетат).
Пример 102
5-( 2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил1-2-оксоетиламино)~ 1,3дихидробензимидазол-2-он хидрохлорид (45 70002908)
Главното съединение се получава от 5-{2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин1 -ил]-2-оксо-етиламино} -1,3-дихидро-бензоимидазол-2-он (Пример 8 ЗЬ) съгласно метода, описан в Пример 82. Т. топ.: 217-229°С (разл.) (етилацетат).
Пример 103
М-(4-(2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1-ил1-2-оксоетиламино}-фенил)метансулфонамид (45 70002955)
103а) 2-хлоро-1 -14-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -илЧ-етанон
Главното съединение се получава от 4-(4-метилбензил)-пиперидин и хлороацетилхлорид съгласно метода, описан в Пример 81а. Т. топ.: масло
103 Ь) N-(4- (2-Г4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил1-2-оксоетиламино} фенил)-метансулфонамид
Главното съединение се получава от 2-хлоро-1-[4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил]-етанон и метансулфонова киселина-(4-аминоанилид) съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 133-135°С (диизопропилетер).
Пример 104
6- (2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил1-2-оксоетиламино) -ЗНбензоксазол-2-он (45 70002956)
Главното съединение се получава от 2-хлоро-1-[4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 103а) и 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 212-215°С (метанол).
.··..··. .··..··. 51 • ♦ · ·· · ···· ·· · · · · · ·· ····· ···· ·· »· ···· ·· ·
Пример 105
7- f 2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил!-2-оксоетиламино) -4Н-бензо [1,41оксазин-3-он (45 70003022)
Главното съединение се получава от 2-хлоро-1-[4-(4-метилбензил)пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 103а) и 7-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 206-208°С (етанол).
Пример 106 6-Г2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксоетиламино1-ЗН-бензоксазол-2-он (45 70002530)
Главното съединение се получава от 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он и 2хлоро-1 -(4-бензилпиперидин- 1-ил)-етанон (Пример 86а) съгласно метода, описан в Пример 8lb. Т. топ.: 204-206°С (диетилетер).
Пример 107
642-( 4-бензилпиперидин-1 -ил)-2-оксоетиламино]-3,4-дихидро-1Нквинолин-2-он (45 70003105)
Главното съединение се получава от 6-амино-3,4-дихидро-1Н-квинолин-2он и 2-хлоро-1 -(4-бензилпиперидин- 1-ил)-етанон (Пример 86а) съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 184-187°С (етанол).
Пример 108 6-(2-[4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1-ил1-2-оксоетиламино)-ЗНбензоксазол-2-он (45 70003134)
108а) 2-хлоро-1 -Г4-(4-хлороФенокси)-пиперидин-1 -ил1-етанон Главното съединение се получава от 4-(4-хлорофенокси)-пиперидин хидрохлорид и хлороацетилхлорид съгласно метода, описан в Пример 81а. Т. топ.: масло
108Ь) 6-{2-Г4-(4-хлорофенокси)-пиперидин- 1-ил1-2-оксоетиламино}-ЗНбензоксазол-2-он
Главното съединение се получава от 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он 2хлоро-1-[4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1-ил]-етанон съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 180-183°C (диетилетер).
Пример 109
6-ί 2-Г 4-(4-хлороФенокси)-пиперидин-1 -ил1 -2-оксоетиламино 1 -3,4дихидро-1Н-квинолин-2-он (45 70003135)
Главното съединение се получава от 6-амино-3,4-дихидро-1Н-квинолин-2он и 2-хлоро-1-[4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 108а) съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 248-251 °C (диетилетер).
Пример 110
5- (2-1 4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1 -ил!-2-оксоетиламино 1-1,3дихидро-бензоимидазол-2-он (45 70003137)
Главното съединение се получава от 5-амино-1,3-дихидро-бензимидазол-
2-он и 2-хлоро-1-[4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 108а) съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 201-205°С (диетилетер).
Пример 111
6- 12-Г4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил!-2-оксоетиламино 1 -3,4дихидро-Ш-квинолин-2-он (45 70003136)
Главното съединение се получава от 6-амино-3,4-дихидро-1Н-квинолин-2он и 2-хлоро-1-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 83а) съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 197-200°С (етилов алкохол).
Пример 112 6-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-1-метил2-оксоетиламино1-ЗНбензоксазол-2-он (45 70002184)
112а) 1-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-бромопропан-1-он
Главното съединение се получава от 4-бензилпиперидин и 2бромопропионилхлорид съгласно метода, описан в Пример 81а. Т. топ.: масло
112Ь) 6-[2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-1 -метил-2-оксоетиламино]-ЗНбензоксазол-2-он
Смес от 1.03 g (3.33 mmol) 1 -(4-бензилпиперидин- 1-ил)-2-бромопропан-1он, 0.5 g (3.33 mmol) 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он, 1.0 g (7.2 mmol) калиев карбонат и 15 ml диметилформамид се оставя да престои в продължение на 5 часа. Реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира. Остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от хексан:етилацетат = 4:1 като елюент до получаването на 0.46 g (36.5 %) от главното съединение. Т. топ.: 91°С (хексан).
Пример 113
2-(3-бензил-8-азабиклоГ3.2.11окт-8-ил)-2-оксо-Т4-(2-оксо-2.3-дихидро-1Ниндол-5-ил)-ацетамид (45 70002703)
Главното съединение се получава от Г1-(2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5ил)-оксаламова киселина (Пример 62Ь) и 3-бензил-8-азабикло[3.2.1]октан [WO 20132179] съгласно метода, описан в Пример 1с. Т. топ.: 197.5-200°С (диетилетер).
Пример 114
2-(4-бензил-пиперидин-1-ил)-2-оксо-Т4-(2-оксо-2.3-дихидробензоксазол-5ил)-ацетамид (45 70001830)
Главното съединение се получава от 5-амино-ЗН-бензоксазол-2-он и (4бензилпиперидин-1-ил)-оксооцетна киселина (Пример 5Ь) съгласно метода, описан в Пример 2. Т. топ.: 187-190°С (вода).
Пример 115
2-[4-(4-хидроксибензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-М-(2-оксо-2,3дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид (45 70003208)
Главното съединение се получава от 2-[4-[4-метоксибензил)-пиперидин-1ил]-2-оксо-1Ч-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-ацетамид (Пример 71) съгласно метода, описан в Пример 121. Т. топ.: 235-239°С (диетилетер).
Пример 116
7-12- Г4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1 -ил]-2-оксоетиламино 1-4НбензоГ1,4]оксазин-3-он (45 70003085)
Главното съединение се получава от 2-хлоро-1-[4-(4-хлорофенокси)пиперидин-1-ил]-етанон (Пример 108а) и 7-амино-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он и съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 207-210°С (метанол).
Пример 117 6-[2-оксо-2-(4-феноксипиперидин-1-ил)-етиламино]-ЗН-бензоксазол-2он (45 70003156)
117а) 2-хлоро-1-(4-феноксипиперидин-1-ил)-етанон
Главното съединение се получава от 4-феноксипиперидин и хлороацетилхлорид съгласно метода, описан в Пример 81а. Т. топ.: масло • · • · • · · · · · ···« • · ··· · · ·· · · · · · ··· · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
117b) 6-Г2-оксо-2-(4-феноксипиперидин-1-ил)-етиламино1-ЗНбензоксазол-2-он
Главното съединение се получава от 2-хлоро-1-(4-феноксипиперидин-1ил)-етанон и 6-амино-ЗН-бензоксазол-2-он съгласно метода, описан в Пример 92. Т. топ.: 220-223°С (диетилетер).
Пример 118 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-1Ч-(2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5-ил)ацетамид (45 70001712)
118а)2-хлоро-М-(2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамид
Главното съединение се получава от 5-амино-1,3-дихидро-1Н-индол-2-он и хлороацетилхлорид съгласно метода, описан в Пример 81а. Т. топ.: 166-170°С (вода).
118Ь) 2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-М-(2-оксо-2,3-дихидро-1 Н-индол-5-ил)ацетамид
Смес от 0.9 g (4 mmol) 2-хлоро-Ь1-(2-оксо-2,3-дихидро-1Н-индол-5-ил)ацетамид, 0.7 g (4 mmol) калиев йодид, 0.6 ml (4 mmol) триетиламин, 0.5 ml (3 mmol) 4-бензилпиперидин и 50 ml ацетонитрил се оставя да престои в продължение на 20 часа. Реакционната смес се концентрира и към остатъка се добавят 30 ml вода и 30 ml хлороформ. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира трикратно с 10 ml хлороформ. Комбинираните органични слоеве се изсушават над натриев сулфат, концентрират се и остатъкът се обработва с диетилетер и утаените кристалй се филтрират до получаването на 0.7 g (64 %) от главното съединение. Т. топ.: 176-180°С (диетилетер).
Пример 119
2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-Ь1-(4-метоксифенил)-ацетамид (45 70002794)
Главното съединение се получава от 2-хлоро-К1-(4-метоксифенил)ацетамид [J. Heterocycl. Chem., 32, 1429. (1995)] и 4-бензилпиперидин съгласно метода, описан в Пример 118b. Т. топ.: 81-83°С (хексан).
Пример 120
2-(4-бензилпиперидин-1 -ил)-К-(4-хидроксифенил)-ацетамид (45 70002863) Към разбъркан разтвор на 0.68 g (2 mmol) 2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-М(4-метоксифенил)-ацетамид (Пример 119) в 30 ml хлорометан се добавят на капки при температура -20°С 0.95 ml (10 mmol) борен триборид в 9 ml • · « « • · ··· ·· · ···· • · · · · · · ·· · · · · · ··· ··· ··· • · · · · · ·· ···· ·· · дихлорометан, след което реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 10 часа. Реакционната смес се концентрира. Към сместа се добавят 30 ml 8 % разтвор на натриев хидрогенкарбонат и 20 ml хлороформ. Органичният слой се отделя и водната фаза се екстрахира трикратно с 20 ml хлороформ. Комбинираните органични слоеве се изсушават над натриев сулфат, концентрират се и остатъкът се пречиства с колонна хроматография като за адсорбент се използва Kiesegel 60 (Merck) и смес от хлороформ:метанол = 9:1 като елюент до получаването на 0.4 g (62 %) от главното съединение. Т. топ.: 6670°С (хексан).
Пример 121
Етап (1): Получаване на естерни съединения съгласно формула (VIII)
където R1, R2, m, η, Y и Z са същите, дадени за формула (I).
0.1 mmol вторични амини съгласно формула (III) - където R , R , m, η, Y и Z са същите, дадени за формула (I) - се разтварят в 0.4 ml CH2CI2. Към разтвора се добавят твърд носител 2.5 (диизопропиламинометилполистирен, 3 mmol/g, Fluka, кат. ном. 38343) (83 mg) и 11.2 pL етилоксалилхлорид. Сместа се разбърква енергично в продължение на 2 часа при 40°С. Получената кашеста смес се филтрира и смолата се промива три пъти с СН2С12. Филтратът се концентрира с вакуум, (добив: —100 %)
Етап (2): Хидролиза на получените по-горе естерни съединения до моноамиди на оксалова киселина съгласно формула (IX)
О /(CHR1)m
НО- С\ II С \сни2)п където R1, R2, m, η, Y и Z са същите, дадени за формула (I).
(IX)
Гореполучените естерни съединения съгласно формула (VIII) се разтварят в 0.8 ml етанол, след което се добавят 120 mg силно основна йонообменна смола (DOWEX-2X8-100) в ОН_ форма. Сместа се разбърква енергично в продължение на 16 часа при 60°С, след което разтворителят се филтрира. Смолата се промива три пъти с етанол. След това смолата се суспендира в 0.8 ml етилацетат, добавят • · • · • · · ·· · · · · · • · · · · · · ·· · · · · « • · · ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· · се 0.8 ml 1.5 Μ HCl/етилацетат и сместа се разбърква енергично в продължение на 3 часа при стайна температура. Смолата се филтрира, промива се с етилацетат и филтратът се концентрира във вакуум, (добив: ~100 %)
Етап (3): Свързване
Гореполучените моноамиди на оксалова киселина съгласно формула (IX) се разтварят в 2 ml CH2CI2/DMF 1:1. 0.125 mmol амин съгласно формула (V) където V и U имат същите значения, дадени за формула (I) - и 0.25 mmol 1-[3(диметиламино)-пропил]-3-етилкарбодиимид (EDC) се добавят и сместа се разбърква енергично в продължение на 12 часа. Сместа се разрежда с 2 ml CH2CI2 и се екстрахира три пъти с по 4 mL вода. Към органичния разтвор се добавя твърд носител 4-бензилоксибензалдехид (200 mg, 3 mmol/g, Novabiochem, кат. ном.: 01-64-0182) и сместа се разбърква енергично в продължение на 2 часа при 40°С. Смолата се филтрира и филтратът се концентрира до получаването на крайния продукт съединенията съгласно формула (I) - където X е -СО-група и R1, R2, Y, Z, U, V, η и m имат значенията, дефинирани по-горе.
Пример 122
Методи за определяне и пречистване
Съединенията съгласно изобретението се определят чрез високочувствителна течна хроматография, свързана с мас селективен ддетектор (LC/MS) като се използва хроматографска система с двуфазен градиент HP 1100 с Microplate Sampler (Agilent, Waldbronn), контролирана от ChemStation софтуер. За получаване на UV спектър с дължина на вълната 225 и 240 nm се използва HP диоден зонален детектор. Всички експерименти се провеждат като се използва HP MSD (Aglient, Waldbronn) единичен четворен спектрометър, снабден с източник на йонизиращ електроспрей за определяне на структурата.
Синтезираните продукти се разтварят в 1 ml DMSO (Aldrich, Германия). 100 μΐ от всеки разтвор се разрежда с DMSO до обем 1000 μΐ. Аналитичните хромтографски експерименти се правят върху Discovery RP С-16 Amide, колона 5 cm X 4.6 mm X 5 pm от Supelco (Bellefonte, Pennsylvania) със скорост на потока 1 ml/минута за качествено определяне. Получените съединения се определят по тяхната к’ стойност (чистота, фактор на капацитета), к’ факторите се оценяват по следната формула k’ = (tR-to)/to • · • · ···· ·· ·· ···· ·· · където k’ = фактор на капацитета, tR = време на задържане и to = време за
задържане на елюента.
Елюент А е вода, съдържаща 0.1 % трифлуорооцетна киселина (TFA) (Sigma, Германия), елюент В е 95 % ацетонитрил (Merck, Германия), съдържащ 0.1 % TFA и 5 % елюент А. Използва се градиент на елюиране като се започва със 100 % елюент А и до края на процеса се достига до 100 % елюент В за период от 5 минути.
Семипрепаративно сепариране на съединенията ъгласно изобретението чистота под 85 % - се извършва като се използва същата високочувствителна хроматографска система. Сепарирането се извършва върху Discovery RP С-16 Amide, семипрепаративна колона 20 cm X 10 mm X 5 pm от Supelco (Bellefonte, Pennsylvania) със скорост на потока 3 ml/минута. Фракцията се събира чрез мас селективно сепариране. Използва се градиент на елюиране като се започва със 80 % елюент А и до края на процеса се достига до 65 % елюент В за период от 35 минути за съединения с фактор на капацитета е над 2.5. За съединения с фактор на капацитета под 2.5 градиентът на елюиране се променя като се започва със 100 % елюент А и до края на процеса се достига до 55 % елюент В за период от 30 минути. Събраните фракции се определят качествено чрез гореописания подобен аналитичен метод и разтворителят се изпарява с Speed Vac (Savant, USA).
Съединенията, получени както е описано в Пример 121, са показани в Таблица 3.
Таблица 3
Съединения съгласно формула (I), получени както е описано в Пример 121, където X означава -СО-група, и -(CHR‘)m- и -(CHR2)n са -СН^СН^-групи, U и V образуват заедно бивалентна група, a Y и Z са дадени по-долу:
No. V + U Y Ζ MWC MWf k’
1. 3-4 -N=N-NH- -сн2- 4-F- 381.411 382.1 3.387
2. 3-4 -NH-CO-NH- -сн2- 4-СНз- 392.459 393.1 3.386
3. 3-4 -O-CH2-CO-NH- -сн2- 4-С1- 427.888 428.5 3.691
• · ··· · · · · · · · • · · · · · · ·· · · · · · • · · ··· · · · ···· ·· ·· ···· ·· ·
4. 3-4 -N=N-NH- -CH2- 4-Cl- 397.866 398.5 3.592
5. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -CH2- 4-Cl- 425.916 426.6 3.679
6. 3-4 -CH=N-NH- -0- 4-CH3- 378.432 379.5 3.385
7. 3-4 -CH=CH-NH- -0- 4-CH3- 377.444 378.5 3.55
8. 3-4-CH2-CH2-CO-NH- -0- 4-CH3- 407.47 408.5 3.366
9. 3-4 -CH=CH-NH- -CH2- 4-F- 379.435 380.1 3.645
10. 3-4 -NH-CO-O- -CH2- 4-CH3- 393.443 394.5 3.588
11. 3-4 -CH=N-NH- -CH2- 4-CH3- 376.46 377.5 3.631
12. 3-4 -CH=CH-NH- -CH2- 4-CH3- 375.472 376.5 3.78
13. 3-4 -N=N-NH- -CH2- 4-CH3- 377.448 378.5 3.533
14. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -CH2- 4-CH3- 405.498 406.5 3.612
15. 3-4 -NH-CO-O- -0- 4-Cl- 415.833 416.4 3.48
16. 3-4-O-CH2-CO-NH- -0- 4-Cl- 429.86 430.5 3.516
17. 3-4-CH2-CH2-CO-NH- -CH2- 4-F- 409.461 410.6 3.47
18. 3-4 -CH=N-NH- -CH2- 4-Cl- 396.878 397.4 3.697
19. 3-4 -CH=CH-NH- -CH2- 4-Cl- 395.89 396.5 3.839
20. 3-4 -CH=N-NH- -0- 4-Cl- 398.85 399.5 3.523
21. 3-4 -CH=CH-NH- -0- 4-Cl- 397.862 398.3 3.679
22. 3.4 -N=N-NH- -0- 4-Cl- 399.838 400.6 3.422
23. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -0- 4-Cl- 427.888 428.5 3.504
24. 3-4 -N=N-NH- -0- 4-CH3- 379.42 380.1 3.281
25. 3-4 -NH-CO-O- CH3-N< 4-Cl- 428.876 429.5 2.37
26. 3-4 -NH-CO-NH- CH3-N< 4-Cl- 427.892 428.6 2.179
27. 3-4-N=CH-NH- CH3-N< 4-Cl- 411.893 412.5 1.811
28. 3-4-O-CH2-CO-NH- CH3-N< 4-Cl- 442.903 443.5 2.39
29. 3-4 -CH=N-NH- CH3-N< 4-Cl- 411.893 412.5 2.359
30. 3-4 -N=N-NH- CH3-N< 4-Cl- 412.881 413.5 2.295
31. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- CH3-N< 4-Cl- 440.931 441.5 2.382
32. 3-4 -NH-CO-CO-NH- CH3-N< 4-Cl- 455.902 456.5 2.161
33. 3-4-S-CO-NH- -CH2- 4-СНз- 409.52 410.5 3.693
34. 3-4-S-CO-NH- -CH2- 4-Cl- 429.93 430.4 3.751
···· ·· ·· ···· м ·
35. 3-4 -NH-CS-NH- -0- 4-CH3- 410.5 411.5 3.155
36. 3-4 -S-CO-NH- -0- 4-CH3- 411.49 412.5 3.462
37. 3-4 -NH-CS-NH- CH3-N< 4-C1- 443.96 444.5 2.250
38. 3-4-S-CO-NH- CH3-N< 4-C1- 444.95 445.5 2.55
39. 3-4-NH-CO-O- -CH2-CH2- 4-F- 411.433 412.5 3.56
40. 3-4 -N=CH-NH- -CH2-CH2- 4-F- 394.45 395.5 3.028
41. 3-4 -O-CH2-CO-NH- -CH2-CH2- 4-F- 425.46 426.5 3.629
42. 3-4 -CH=N-NH- -CH2-CH2- 4-F- 394.45 395.5 3.609
43. 3.4 -N=N-NH- -CH2-CH2- 4-F- 395.438 396.5 3.517
44. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- -CH2-CH2- 4-F- 423.488 424.5 3.591
45. 3-4 -NH-CS-NH- -CH2-CH2- 4-F- 426.52 427.5 3.448
46. 3-4 -S-CO-NH- -CH2-CH2- 4-F- 427.51 428.5 3.721
47. 3-4-NH-CO-O- CH3-N< 4-CH3- 408.458 409.5 2.244
48. 3-4-N=CH-NH- CH3-N< 4-CH3- 391.475 392.5 1.711
49. 3-4 -O-CH2-CO-NH- CH3-N< 4-CH3- 422.485 423.5 2.264
50. 3-4 -CH=N-NH- CH3-N< 4-CH3- 391.475 392.5 2.237
51. 3.4 -N=N-NH- CH3-N< 4-CH3- 392.463 393.5 2.165
52. 3-4 -NH-C(CH3)=N- CH3-N< 4-CH3- 405.502 406.5 1.813
53. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- CH3-N< 4-CH3- 420.513 421.6 2.265
54. 3-4 -NH-CS-NH- CH3-N< 4-CH3- 423.55 424.5 2.149
55. 3-4 -S-CO-NH- CH3-N< 4-CH3- 424.53 425.5 2.439
56. 3-4-NH-CS-NH- -CH2- 4-F- 412.5 413.5 3.376
57. 3-4 -S-CO-NH- -CH2- 4-F- 413.5 414.5 3.562
58. 3-4 -NH-CS-NH- -CH2- 4-C1- 428.95 429.4 3.477
59. 3-4 -S-CO-NH- -0- 4-C1- 431.91 432.4 3.582
60. 3-4 -CH=CH-NH- -CH2-CH2- 4-F- 393.462 394.5 3.74
61. 3-4 -CH=CH-NH- CH3-N< 4-C1- 410.905 411.5 2.502
62. 3-4 -NH-CO-O- -CH2-N(CH3)- H- 408.458 409.4 1.882
63. 3-4-O-CH2-CO-NH- -CH2-N(CH3)- H- 422.485 423.5 1.925
64. 3-4 -CH=CH-NH- -CH2-N(CH3)- H- 390.487 391.4 1.945
65. 3-4 -NH-CS-NH- -CH2-N(CH3)- H- 423.535 424.5 1.834
• · ·« · • · · · · · ···· • · · · · · · ·· ···· ··«· ·· ·· ···· ·· ·
66. 3-4 -S-CO-NH- -CH2-N(CH3)- H- 424.519 425.5 2.108
67. 3-4-NH-CO-O- CH3-N< 4-Br- 473.327 474.3 2.404
68. 3-4 -NH-CO-NH- CH3-N< 4-Br- 472.343 473.4 2.218
69. 3-4 -N=CH-NH- CH3-N< 4-Br- 456.344 457.4 1.839
70. 3-4 -O-CHi-CO-NH- CH3-N< 4-Bt- 487.354 488.4 2.428
71. 3-4 -CH=CH-NH- CH3-N< 4-Br- 455.356 456.4 2.539
72. 3-4 -CH2-CH2-CO-NH- CH3-N< 4-Br- 485.382 486.4 2.429
Пример 123
Получаване на фармацевтични композиции
a) Таблетки:
Смесват се 0.01-50 % от активната съставка съгласно формула I, 15-50 % лактоза, 15-50 % картофено нишесте, 15-50 % поливинилпиролидон, 1-5 % талк, 0.01-3 % магнезиев стеарат, 1-3% колоиден силициев диоксид и 2-7 % ултраамилопектин, след което се гранулират чрез влажно гранулиране и се пресира на таблетки.
b) Дражета, покрити таблетки:
Таблетките, получени по метода, описан по-горе, се покриват със слой, състоящ се от ентеро- или гастроразтворим филм или от захар и талк. Дажетата се полират със смес от пчелен восък и карнауба восък.
c) Капсули:
0.01-50 % от активната съставка съгласно формула I, 1-5 % натриев лаурилсулфат, 15-50 % нишесте, 15-50 % лактоза, 1-3% колоиден силициев диоксид и 0.01-3 % магнезиев стеарат се смесват напълно, след това сместа се пресява и с нея се напълват твърди желатинови капсули.
d) Суспензии:
Съставки: 0.01-15 % от активната съставка съгласно формула I, 0. 1-2 % натриев хидроксид, 0.1-3 % лимонена киселина, 0.05-0.2 % нипагин (натриев метил-4-хидроксибензоат), 0.005-0.02 % нипазол, 0.01-0.5 % карбопол (полиакрилова киселина), 0.1-5% 96 % етанол, 0.1-1 % ароматизатор, 20-70 % сорбитол (70 % воден разтвор) и 30-50 % дестилирана вода.
Към разтвор на нипагин и лимонена киселина в 20 ml дестилирана вода се добавя на малки порции карбопол като се разбърква енергично, след което разтворът се оставя да престои в продължение на 10-12 часа. След това се добавят натриевия хидроксид в 1 ml дестилирана вода, водния разтвор на • · ··· · · ·· ····· ··· · · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· · сорбитол и най-накрая етанолов ароматизатор с мирис на малина като през цялото време се разбърква. Към този носител се добавя на малки порции активната съставка и получената смес се суспендира с имерсионен хомогенизатор. Накрая суспензията се допълва до желания обем с дестилирана вода и суспензионният сироп минава през колоидна мелница.
e) Супозитории:
За всяка супозитория се смесват напълно 0.01-15 % от активната съставка съгласно формула I и 1-20 % лактоза, след което 50-95 % adeps pro suppositorium - мазнини за супозитории (например Witepsol 4) се стапят, охлаждат се до 35°C и се смесва в хомогенизатор със сместа на активната съставка и лактозата. Получената смес се оформя като супозитории и се охлажда.
f) Композиции за лиофилизирани сухи ампули:
Приготвя се 5 % разтвор на манитол или лактоза с двойно дестилирана вода за инжекции и разтворът се филтрира до получаването на стерилен разтвор. Приготвя се и 5 % разтвор на активната съставка съгласно формула I с двойно дестилирана вода за инжекции и разтворът също се филтрира до получаването на стерилен разтвор. Тези два разтвора се смесват в асептични условия, наливат се в ампули на порции от 1 ml, съдържанието на ампулите се лиофилизира и ампулите се запечатват в азотна атмосфера. Съдържанието на ампулите се разтваря в стерилна вода или в 0.9 % (физиологичен) стерилен воден разтвор на натриев хлорид непосредствено преди приложение.

Claims (9)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Нови производни на карбоксилна киселина съгласно формула (I) (I) където и -(CHR1)^ и -(CHR2)n- са -СН2-СН2-групи, съседните V и U групи заедно с един или повече идентичен или различен допълнителен хетеро атом и -СН= и/или -СН2-групи формират заместен по желание 4-7-членен хомо- или хетероцикличен пръстен, за предпочитане, морфолинов, пиролов, пиролидинов, оксо- или тиоксо-пиролидинов, пиразолов, пиразолидинов, имидазолов, имидазолидинов, оксо- или тиоксо-имидазолов или имидазолидинов, 1,4-оксазинов, оксазолов, оксазолидинов, оксо- или тиоксооксазолидинов или 3-оксо-1,4-оксазинов пръстен,
    X е -СО-група,
    W е -СО-, -СН2- или -СН(-алкил)-група, където алкиловият остатък е Сг С4-алкилова група,
    Y е кислороден атом, а също и С;-С4-алкиленова група, С2-С4-алкиленова група, циклоалкиленова, аминокарбонилна група, -NH-, -1Ч(алкил)-, -СН2О-, СН(ОН)-, -ОСН2-група, където алкиловият остатък е СгС4-алкилова група,
    Z е водороден или халогенен атом, нитро група, амино група, С]-С4алкилова група, СгС4-алкокси група, циано група, трифлуорометилова група, хидроксилна или карбоксилна група, и техни оптически антиподи или рацемати и/или фармацевтично приемливи техни соли, образувани при реакция с киселини или основи.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и (CHR?)m- и -(CHR2)n- са -СН2-СН2-групи, X е -СО-група, W е -СН2-група и значенията на V, U, Y и Z са същите, дефинирани за формула (I).
  3. 3. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че и (CHR')m- и -(CHR2)n- са -СН2-СН2-групи, и X и W са -СО-група и значенията на V, U, Y и Z са същите, дефинирани за формула (I).
  4. 4. Съединение, характеризиращо се с това, че е от следната група амидни производни на карбоксилна киселина съгласно претенция 1:
    • · • · · ·· · ···· • · ··· · · ·· · ···· • · · ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·
    2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-И-(2-оксо-2,3 -дихидро-1Ниндол-5-ил)-ацетамид,
    2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид,
    2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидро-1Нбензимидазол-5 -ил)-ацетамид,
    2-(4-бензилпиперидин-1 -m)-2-okco-N-(2-okco-2,3-дихидро-1 Н-индол-5ил)-ацетамид,
    2-(4-бензилпиперидин-1-и л)-2-оксо-Н-(2-оксо-2,3-дихидро-1Нбензимидазол-5 -ил)-ацетамид,
    2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6ил)-ацетамид,
  5. 5 - {2- [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-етиламино} -1,3 дихидро-бензоимидазол-2-он,
  6. 6- {2- [4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-етиламино} -3 Нбензоксазол-2-он,
    2- [4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил] -2-okco-N-(3 -оксо-3 ,4-дихидро-2Нбензо [ 1,4]оксазин-
  7. 7-ил)-ацетамид,
    2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-1Ч-(2-оксо-2,3-дихидро-1Ниндол-7-ил)-ацетамид,
    2-[4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-И-(2-оксо-2,3-дихидро-1Нбензимидазол-5-ил)-ацетамид,
    2-[4-(4-хлорофенокси)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид,
    2-[4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил)-ацетамид,
    2-[4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-Х-(2-оксо-2,3-дихидро-1Нбензимидазол-5-ил)-ацетамид,
    2-оксо-К[-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-2-(4-ртолилоксипиперидин-1 -ил)-ацетамид,
    2-okco-N-(2-okco-2,3 -дихидро-1 Н-бензимидазол-6-ил)-2-(4-р-толилоксипиперидин-1 -ил)-ацетамид,
    2-[4-(4-хлоробензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-Ь1-(2-оксо-2,3-дихидро-1Ниндол-5-ил)-ацетамид,
    6-[2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксоетиламино]-ЗН-бензоксазол-2-он, • · · · · · ···· • · ··· · · · · ····· ··· ··· ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·
    2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-Ь[-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол-5-ил)-2оксоацетамид,
    2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол-6ил)-ацетамид,
    2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-П-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол5 -ил)-2-оксоацетамид,
    2-[4-(4-флуоробензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-Ь(-(2-оксо-2,3-дихидробензотиазол-6-ил)-ацетамид,
    2-оксо-№(2-оксо-2,3-дихидро-бензотиазол-6-ил)-2-(4-р-толилоксипиперидин-1 -ил)-ацетамид,
    Х-(2-меркапто-ЗН-бензимидазол-5-ил)-2-(4-р-толилоксипиперидин-1-ил)2-оксоацетамид,
    2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -hh]-2-okco-N-(2-okco-2,3 -дихидробензоксазо л-6-ил] -ацетамид,
    2-[4-(4-метоксибензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-Ь1-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил]-ацетамид,
    2-[4-(3-метоксибензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-14-(2-оксо-2,3 -дихидробензоксазол-6-ил]-ацетамид,
    2-[4-(3-метилбензил)-пиперидин-1-ил]-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидробензоксазол-6-ил]-ацетамид,
    2- [4-(4-цианобензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-Ь1-(2-оксо-2,3 -дихидробензоксазол-6-ил] -ацетамид,
    2- [4-(3 -флуоробензил)-пиперидин-1 -ил] -2-okco-N-(2-okco-2,3 - дихидробензоксазол-6-ил]-ацетамид,
    2-[4-(2,4-дифлуоробензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-1Ч-(2-оксо-2,3дихидро-бензоксазол-6-ил]-ацетамид,
    6- {2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-етиламино} -ЗНбензоксазол-2-он,
    2- [4-(3,4-дифлуоробензил)-пиперидин-1 -ил] -2-okco-N-(2-okco-2,3 дихидро-бензоксазол-6-ил)-ацетамид,
    2-[4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -wi]-2-okco-N-(2-okco-1 ,2,3,4тетрахидро-квинолин-6-ил)-ацетамид,
    2- [4-(4-метилбензил)-пиперидин-1 -ил]-2-оксо-Ь1-(2-оксо-2,3 -дихидробензотиазол-6-ил)-ацетамид,
    2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дихидро-бензоксазол-6-ил)-2-(4-р-толилоксипиперидин-1 -ил)-ацетамид, • ♦ ··· · · · · ····· • · · · · · · · · ··»· ·· ·· ···· · и/или техни рацемати, оптически антиподи и/или фармацевтично приемливи техни соли, образувани при реакция с киселини или основи.
    5. Фармацевтични композиции, имащи специфичен NMDA антагонистичен ефект спрямо NR2B подтипа на рецептора, характеризиращи се с това, че включват биологично ефективна доза амидно производно на карбоксилна киселина съгласно формула (I) - където значенията на R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m и η са същите, дадени в претенция 1 - и/или техни рацемати, оптически антиподи и/или фармацевтично приемливи техни соли, образувани при реакция с киселини или основи, като активна съставка и носители, пълнители и други обичайно използвани във фармацевтичната практика средства.
    6. Метод за синтез на амидни производни на карбоксилни киселини съгласно формула (I), където значенията на R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m и η са същите, дадени в претенция 1 - и/или техни рацемати, оптически антиподи и/или фармацевтично приемливи техни соли, образувани при реакция с киселини или основи, като активна съставка, характеризиращ се с това, че
    а) реакция на карбоксилна киселина съгласно формула (II)
    V. и jl ML ^COOH H (II)
    където значенията на U, V и W са същите, дадени за формула (I) - или нейно реактивно производно, което реагира с амин съгласно формула (III) (III) където значенията на R1, R2, Υ, Ζ, η и m са същите, дадени за формула (I) или • · · ·· · ···· • · ··· · · ·· · ···· • · · ··· · · · ···· ·♦ ·· ···· ·· ·
    b) за получаването на съединения съгласно формула (I) с -CO- група на мястото на W, където значенията на R1, R2, Y, Z, U, V, X, η и m са същите, дадени за формула (I), в реакция с карбоксилна киселина съгласно формула (IV) /(CHR1)m
    НООС\ .N \
    (CHR2),
    1 2 където значенията на X, R , R , Υ, Ζ, η и m са същите, дадени за формула (I) или нейно реактивно производно, което реагира с амин съгласно формула (V) (IV) (V) където значенията на U и V са същите, дадени за формула (I) или
    с) за получаването на съединения съгласно формула (I) с -СН2- или -СН(алкил)-група на мястото на W, където алкиловият остатък е С]-С4 алкилова група и значенията на R , R , Y, Z, U, V, X, η и m са същите, дадени за формула (I) - в реакция с халогенно производно на съединение съгласно формула (VII) /(CHR1)m
    О-СИ\ХД R3 (CHR2)n където значението на Q е халогенен атом, алкилова група и значенията на X, R1, R2, Υ, Ζ, η и m са същите, дадени за формула (I) - реагира с амин съгласно формула (V) (VII)
    R3 е водороден атом или C1-C4
    NH2 и
    където значенията на U и V са същите, дадени за формула (I) или d) вторичен амин съгласно формула (III) z(CHR1)n
    HN 4 (CHR2) (V) (III) ·· ··· · · ·· ····· ······ · · · ···· ·« ·· ···· ·· ' където значенията на R , R2, m, η, Y и Z са същите, дадени за формула (I) реагира с етилоксалилхлорид в присъствието на твърд носител в дихлорометан полученият естер съгласно формула (VIII)
    О z(CHRi)m
    ЕЮ-С\ II
    О С X(CHR2)n (VIII) където значенията на Rl, R2, m, η, Y и Z са същите, дадени за формула (I) осапунва се със силно основна йонообменна смола в етанол и получената оксаламидна киселина съгласно формула (IX) (CHR1)m (CHR2)n (IX) където значенията на R1, R2, m, η, Y и Z са същите, дадени за формула (I) реагира с амид съгласно формула (V) nh2 (V) където значенията на U и V са същите, дадени за формула (I) - в смес от дихлорометан и диметилформамид в присъствието на 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид, и трансформиране на получените съединения съгласно формула (I), където значенията на R1, R2, Y, Z, U, V, X, W, η и m са същите, дефинирани по-горе, в друго съединение съгласно формула (I) чрез включване на допълнителни субституенти и/или модифициране и/или отстраняване на вече съществуващи заместители и/или получаване на соли с киселини и/или освобождаване на амидни производни на карбоксилни киселини съгласно формула (I) от получената кисела сол чрез обработване с основа и/или свободното амидно производно на карбоксилни киселини съгласно формула (I) може да се трансформира в сол чрез обработване с основа и/или се разтварят в техните оптични антиподи.
    Π Μ ζ ···· ·· ·· ···· ·· ,
    /. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че се получават реактивни производни на карбоксилни киселини съгласно формула (II) или (IV) - където, съответно, значенията на U, V, W или X, R1, R2, Υ, Ζ, η и m са същите, дадени за формула (I) - с О-бензотриазол-1-ил-Г4^,№,№-тетраметилурониев хексафлуорофосфат.
  8. 8. Метод за производството на фармацевтични композиции със специфичен NMDA антагонистичен ефект спрямо NR2B подтипа на рецептора, характеризиращ се с това, че се смесват амидно производно на карбоксилна киселина съгласно формула (I) - където значенията на R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m и η са същите, дадени в претенция 1 - и/или техни рацемати, оптически антиподи и/или фармацевтично приемливи техни соли, образувани при реакция с киселини или основи, и носители, пълнители и други обичайно използвани във фармацевтичната практика средства.
  9. 9. Метод за лечение и облекчаване на симптоми, свързани със следните заболявания при бозайници - включително, и човек - травми на главния и на гръбначния мозък, невронални увреждания, свързани с HIV-вирус, амиотрофична латерална склероза, толерантност и/или зависимост от опиоидно лечение на болката, синдроми на бягство от действителността, например, алкохол, опиоиди или кокаин, исхемични нарушения на ЦНС, хронични невродегенеративни нарушения като болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, болест на Huntigton, болка и хронични болкови състояния като невропатична болка или болка при ракови състояния, епилепсия, раздразнителност, депресия, мигрена, психоза, мускулни спазми, деменция от различен произход, хипогликемия, дегенеративни нарушения на ретината, глаукома, астма, шум в ушите, загуба на слуха вследствие на лечение с аминогликозидни антибиотици, характеризиращ се с това, че лекуваните бозайници - включително хора - приемат ефективно количество/количества амидно производно на карбоксилна киселина съгласно формула (I) - където значенията на R1, R2, V, U, W, X, Y, Z, m и η са същите, дадени в претенция 1 и/или техни рацемати, оптически антиподи и/или фармацевтично приемливи техни соли, образувани при реакция с киселини или основи, приети чисти или в комбинация с носители, пълнители и други обичайно използвани във фармацевтичната практика средства.
BG108592A 2001-07-24 2004-02-20 Амиди на карбоксилни киселини BG66441B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103055A HU226978B1 (en) 2001-07-24 2001-07-24 New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
HU0202213A HU225905B1 (en) 2002-07-10 2002-07-10 Solid-supported parallel synthesis of new carboxylic acid amide derivatives
PCT/HU2002/000071 WO2003010159A1 (en) 2001-07-24 2002-07-23 Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG108592A true BG108592A (bg) 2005-03-31
BG66441B1 BG66441B1 (bg) 2014-08-29

Family

ID=90001553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108592A BG66441B1 (bg) 2001-07-24 2004-02-20 Амиди на карбоксилни киселини

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7435744B2 (bg)
EP (1) EP1409477B1 (bg)
JP (1) JP4322113B2 (bg)
KR (1) KR100890676B1 (bg)
CN (1) CN100413860C (bg)
AT (1) ATE408611T1 (bg)
AU (1) AU2002313566B2 (bg)
BG (1) BG66441B1 (bg)
BR (1) BR0211393A (bg)
CA (1) CA2453383C (bg)
CO (1) CO5560570A2 (bg)
CY (1) CY1109401T1 (bg)
CZ (1) CZ2004233A3 (bg)
DE (1) DE60228969D1 (bg)
DK (1) DK1409477T3 (bg)
EA (1) EA010162B1 (bg)
EE (1) EE05429B1 (bg)
ES (1) ES2312603T3 (bg)
HR (1) HRP20040178B1 (bg)
IL (1) IL159393A (bg)
IS (1) IS7066A (bg)
MX (1) MXPA04000737A (bg)
NO (1) NO327099B1 (bg)
NZ (1) NZ530055A (bg)
PL (1) PL216636B1 (bg)
PT (1) PT1409477E (bg)
RS (1) RS50767B (bg)
SI (1) SI1409477T1 (bg)
SK (1) SK287726B6 (bg)
UA (1) UA77684C2 (bg)
WO (1) WO2003010159A1 (bg)
ZA (1) ZA200400417B (bg)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10210779A1 (de) * 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
PA8575901A1 (es) * 2002-07-18 2004-07-20 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina novedosos
ES2222833B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
MXPA06002853A (es) 2003-09-11 2006-06-14 Kemia Inc Inhibidores citoquina.
WO2005030720A1 (ja) * 2003-09-25 2005-04-07 Shionogi & Co., Ltd. Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
WO2005039564A1 (en) * 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
HU227000B1 (en) * 2004-07-29 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist benzoyl urea derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
HUP0401522A2 (en) * 2004-07-29 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet New 4-benzylidene-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1918281A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
EP2481408A3 (en) 2007-03-01 2013-01-09 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US20110251212A1 (en) * 2007-08-21 2011-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
MY161831A (en) * 2007-10-27 2017-05-15 Richter Gedeon Nyrt New non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
JP2011527689A (ja) * 2008-07-08 2011-11-04 リヒター ゲデオン エヌワイアールティー． ２−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−アセトアミドの結晶形態
WO2010022300A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Forest Laboratories Holdings Limited Methods for treating neuropathic pain
AU2009282822A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating CNS disorders
US8691866B2 (en) 2008-12-10 2014-04-08 The General Hospital Corporation HIF inhibitors and use thereof
HUP0900130A3 (en) 2009-03-03 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Novel crystalline hydrate, amorphous and polymorphic forms of dihydro-benzoxazole-6-yl-acetamide derivative and processes for their preparation
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
AU2010331949A1 (en) * 2009-12-15 2012-07-12 Neurop, Inc. Compounds for the treatment of neurologic disorders
AU2011216950A1 (en) 2010-02-16 2012-08-23 Pfizer Inc. (R)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy) benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-HT4 receptors
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
HUP1000424A2 (en) 2010-08-11 2012-05-02 Richter Gedeon Nyrt Use of radiprodil in attention deficit hyperactivity disorder
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
DK2921495T3 (en) * 2011-12-27 2018-07-16 Bayer Ip Gmbh HETEROARYLPIPERIDINE AND PIPERAZINE DERIVATIVES AS FUNGICIDES
ES2627541T3 (es) 2012-04-20 2017-07-28 Ucb Pharma, S.A. Métodos para tratar la enfermedad de Parkinson
US9868730B2 (en) 2013-02-18 2018-01-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Kappa opioid receptor selective compounds, compositions, and uses thereof
MX2017005462A (es) * 2014-11-05 2017-07-28 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunorreguladores.
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2017053769A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Triazole derivatives as p2y14 receptor antagonists
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
MA51020B1 (fr) 2017-12-08 2021-10-29 Boehringer Ingelheim Int Composés imidazopyridiniques et leur utilisation comme médicament
WO2019115586A1 (en) * 2017-12-12 2019-06-20 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
UA128408C2 (uk) * 2018-10-17 2024-07-03 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Похідні 4-піразин-2-ілметилморфоліну і їх застосування як лікарського засобу
CN112888684B (zh) * 2018-10-17 2023-10-10 勃林格殷格翰国际有限公司 4-嘧啶-5-基甲基-吗啉衍生物及其作为药物的用途
WO2020079042A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-pyridinylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
CN113906033B (zh) 2019-06-04 2024-04-02 勃林格殷格翰国际有限公司 咪唑并吡嗪衍生物及其作为药剂的用途
TW202112378A (zh) 2019-06-04 2021-04-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 嘌呤衍生物及其作為藥物之用途
CN113234036B (zh) * 2021-05-12 2023-07-14 斯莱普泰(上海)生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂及其用途
PE20241385A1 (es) 2021-08-06 2024-07-09 Grin Therapeutics Inc Formulaciones de radiprodil
CN114163388A (zh) * 2021-12-15 2022-03-11 陕西汉江药业集团股份有限公司 芬苯达唑中的杂质i、杂质ⅱ和杂质ⅲ的制备方法
WO2025137652A2 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Grin Therapeutics, Inc. Methods of using radiprodil in the treatment of disorders

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE254999C (bg)
US2324123A (en) * 1941-07-08 1943-07-13 Eastman Kodak Co Fog inhibitor for photographic developers
US3260723A (en) * 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
NL6501323A (bg) 1965-02-02 1966-08-03
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
AU639529B2 (en) 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
WO1990014087A1 (en) 1989-05-17 1990-11-29 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
TW281670B (bg) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
AU1463997A (en) 1995-12-22 1997-07-17 Acea Pharmaceuticals, Inc. Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
DE19643790A1 (de) 1996-10-30 1998-05-07 Merck Patent Gmbh Benzoxazol-Derivat
JP2000510870A (ja) * 1997-02-14 2000-08-22 バイエル・コーポレーシヨン Ｎｐｙ５受容体アンタゴニストとしてのアミド類
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
CA2299400C (en) 1997-10-24 2004-04-27 Warner-Lambert Company Method for treating disease-related or drug-induced dyskinesias
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
AU1808100A (en) 1998-10-28 2000-05-15 Vitaly V. Romanenko Electrodynamic particle size analyzer
US6399631B1 (en) * 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
EP1235572A2 (en) 1999-10-29 2002-09-04 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1409477A1 (en) 2004-04-21
AU2002313566B8 (en) 2003-02-18
SK287726B6 (en) 2011-07-06
CN1556805A (zh) 2004-12-22
BR0211393A (pt) 2004-08-17
MXPA04000737A (es) 2004-07-08
IL159393A0 (en) 2004-06-01
IS7066A (is) 2003-12-05
HRP20040178B1 (hr) 2013-05-31
US7435744B2 (en) 2008-10-14
DE60228969D1 (bg) 2008-10-30
PL216636B1 (pl) 2014-04-30
CA2453383A1 (en) 2003-02-06
JP4322113B2 (ja) 2009-08-26
EE05429B1 (et) 2011-06-15
RS50767B (sr) 2010-08-31
CZ2004233A3 (cs) 2004-12-15
KR100890676B1 (ko) 2009-03-26
PL367259A1 (en) 2005-02-21
WO2003010159A8 (en) 2004-02-12
ZA200400417B (en) 2005-07-27
RS103903A (sr) 2007-02-05
NO327099B1 (no) 2009-04-20
EE200400058A (et) 2004-04-15
SI1409477T1 (sl) 2009-02-28
US20040157886A1 (en) 2004-08-12
WO2003010159A1 (en) 2003-02-06
JP2005515968A (ja) 2005-06-02
BG66441B1 (bg) 2014-08-29
EA200400213A1 (ru) 2004-08-26
ES2312603T3 (es) 2009-03-01
CO5560570A2 (es) 2005-09-30
CN100413860C (zh) 2008-08-27
DK1409477T3 (da) 2008-12-08
PT1409477E (pt) 2008-11-20
NO20040307L (no) 2004-03-23
NZ530055A (en) 2005-07-29
CA2453383C (en) 2010-04-06
HRP20040178A2 (en) 2005-04-30
UA77684C2 (en) 2007-01-15
HK1063464A1 (en) 2004-12-31
SK1022004A3 (en) 2004-07-07
AU2002313566B2 (en) 2007-05-24
EP1409477B1 (en) 2008-09-17
CY1109401T1 (el) 2014-07-02
EA010162B1 (ru) 2008-06-30
ATE408611T1 (de) 2008-10-15
IL159393A (en) 2011-01-31
KR20040041152A (ko) 2004-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002313566B8 (en) Piperidine derivatives as NMDA receptor antagonists
AU2002313566A1 (en) Piperidine derivatives as NMDA receptor antagonists
RU2271361C2 (ru) Амидные производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе
KR20070058428A (ko) 신규 4-벤질리덴-피페리딘 유도체
CA2574169A1 (en) New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
ZA200700322B (en) New benzoyl urea derivatives
JP2008508250A (ja) Ｎｒ２ｂ受容体アンタゴニストとしてのキヌレン酸アミド誘導体
WO2005080376A1 (en) Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
HK1063464B (en) Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists
HU226978B1 (en) New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use