BG109814A - Нова псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид - Google Patents

Нова псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид Download PDF

Info

Publication number
BG109814A
BG109814A BG109814A BG10981407A BG109814A BG 109814 A BG109814 A BG 109814A BG 109814 A BG109814 A BG 109814A BG 10981407 A BG10981407 A BG 10981407A BG 109814 A BG109814 A BG 109814A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
desloratadine
formula
carbon dioxide
mixture
acid
Prior art date
Application number
BG109814A
Other languages
English (en)
Inventor
Tibor Mezei
Gyula Simig
Gyula Lukacs
Balazs Volk
Eniko Molnar
Fekete Valeria Hofmanne
Zsuzsanna Szent-Kirallyi
Marta Porcs-Makkay
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0401373A external-priority patent/HU0401373D0/hu
Priority claimed from HU0500664A external-priority patent/HU226951B1/hu
Application filed by Egis Gyogyszergyar Nyrt filed Critical Egis Gyogyszergyar Nyrt
Publication of BG109814A publication Critical patent/BG109814A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Grain Derivatives (AREA)
  • Dairy Products (AREA)

Abstract

Псевдополиморфната форма на деслоратадин, образувана с въглероден диоксид с формула (I) има ценен антиалергичен ефект и може да бъде използвана като фармацевтично активен компонент. Изобретениетосе отнася също до получаването на деслоратадин с висока чистота, до използването на псевдополиморфната форма на деслоратадин с формула (I) за получаването на соли на деслоратадин с формула (VI), посочена в описанието, където Х означава анион и n е 1 или 2.

Description

Област на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до нова псевдополиморфна форма на деслоратадин. По-специално, настоящото изобретение се отнася до нова псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид с формула
х 1/2 СО2
Предшестващо състояние на изобретението
8-хлоро-6,11 -дихидро-11 -(4-пиперилиден)-5Нбензо[5,6]циклохепта[1.2-Ь]пиридин (INN наименование: деслоратадин) с формула • · · ·
PCT/HU2005/000073
е известно антихистаминово лекарство, което е активен метаболит на съединението 8-хлоро-6,11-дихидро-11-(1-етокси-карбонил-4-пиперилиден)5Н-бензо[5,6]циклохепта[1.2-Ь]пиридин (INN наименование: лоратадин) с формула
В случай на орално използване на деслоратадин анти-алергичният ефект е или 4 пъти по-висок от ефекта на лоратадин и времетраенето на ефекта е почти 24 часа което е изгодно в случай на използване веднъж дневно [Arzneim. Forch. Drug. Res. 40(1), Nr. 4: 345 (2000)].
Известни са два метода за получаването на деслоратадин с формула IV в съответствие с унгарско патентно описание No. 194864.
В съответствие с един от тези методи етоксикарбониловата група на лоратидина с формула V се отстранява чрез кипене в смес от • · ·
• 9 9 9 9 9 9 9 9·
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 · 9 9 99
·..··..· ·..· : 3 PCT/HU2005/000073 етанол, вода и натриев хидроксид в продължение на 24 часа. Продуктът се получава като сол на оцетна киселина след екстракция с хлороформ. Деслоратадиновия ацетат се превръща в свободна база чрез взаимодействие с основа, при което суровият продукт рекристализира от смес на бензен и хексан.
В съответствие с другия метод 8-хлоро-6,11-дихидро-11-(1 метил-4-пиперилиден)-5Н-бензо[5,6]циклохепта[1.2-Ь]пиридин се деметилира чрез взаимодействие с бромо циан, при което произведената 1-циано съединение се хидролизира чрез загряване на обратен хладник в продължение на 20 часа в смес от концентрирана солна киселина и оцетна киселина. След отделяне на разтворителите, деслоратадиновата база се получава от остатъка чрез взаимодействие с основа. Суровият продукт се пречиства чрез рекристализация от хексан докато неговата температура на топене стане 149 - 151°C.
Солите на деслоратадина образувани със солна киселина, метансулфонова киселина, сярна киселина, оцетна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина и фосфорна киселина са споменати в унгарско патентно описание № 198964.
Публикуваната унгарска патентна заявка № РО0/04701 се отнася до соли на деслоратадин с един или два мола киселини и тяхното получаване. В съответствие с публикуваната патентна заявка деслоратадин с формула IV се получава чрез отстраняване на етоксикарбониловата група в позиция 1 на лоратадин с формула V чрез кипене в концентрирани неорганични киселини, за предпочитане в 60-80 % сярна киселина при 120°С в продължение на 6-8часа. Солите на деслоратадин с 2 мола киселина съгласно обща формула • · · ·
PCT/HU2005/000073
могат да бъдат изолирани директно от реакционната смес. Солите на деслоратадин образувани с един мол киселина съгласно обща формула
се получават чрез взаимодействие на деслоратадинова база с формула IV със съответната киселина в среда съдържаща дихлорометан.
В международна РСТ патентна заявка № 2004/012738 са описани две полиморфни форми на деслоратадин хемифумарат. Разликата между температурите на топене на тези полиморфни форми са няколко градуса по Целзий.
Методите за получаването на деслоратадин с формула IV описани по-горе имат няколко недостатъци.
Съгласно метода описан в унгарски патент № 194864, хидролиза на етоксикарбониловата група на лоратадин се извършва чрез кипене във воден разтвор на основа в продължение на много продължително време. Забележимо разпадане и образуване на цветни • · • · · · · ·
PCT/HU2005/000073
странични продукти става по време на 24 часовото реакционно време. Оцветяването на суровия продукт е неприемливо за фармацевтично използване. Суровият продукт би трябвало да рекристализира няколко пъти за да се получи приемлив продукт. Рекристализацията се осъществява от смес на бензен и хексан съгласно унгарски патент № 194864. Използването на канцерогенен бензен и голямата загуба от рекристализация са много неудобни за индустриален мащаб.
В съответствие с друг метод описан в унгарско патентно описание No. 194 864 отстраняването на метиловата група от съединението
8-хлоро-6,11-дихидро-11-(1-метил-4-пиперилиден)-5Нбензо[5,6]циклохепта[1.2-Ь]пиридин се извършва чрез взаимодействие с бромо циан, полученото 1-циано съединение се хидролизира и декарбоксилира в един етап чрез загряване на обратен хладник 20 часа в CNiec от концентрирана солна киселина и оцетна киселина. Бромо цианът е крайно токсично съединение, което е нежелателно при индустриален мащаб и неговото използване изисква специални измервания за безопасност.
Деслоратадиновите соли получени при съотношение 1 : 2 на деслоратадин към киселина съгласно унгарска патентна заявка No. Р 00/04701 са нестабилни. Съгласно нашия експеримент, стехиометрията на тези соли се променя по време на тяхното съхранение понеже отчасти се отстраняват кисели съединения.
Недостатък на получаването на тези съединения е, че аминовите съединения се произвеждат при екстремни реакционни условия използвани за да се образуват соли с излишък от съответната киселина и получените соли кристализират заедно с желания продукт.
• · · · • ·· · · · · · · · ··
·..*·..· *..· .*6 PCT/HU2005/000073
Получаването на деслоратадинови соли при молно съотношение 1 :1 е повече за предпочитане от това на соли при молно съотношение 1 : 2. По същество условието за получаването на тези соли е използването на достатъчно чиста деслоратадинова база с формула IV, която може да бъде получена само чрез подходящи методи за пречистване след реакцията на десетоксикарбонилиране.
Целта на настоящото изобретение е получаването на нова деслоратадинова псевдополиморфна форма подходяща за използване при получаването на деслоратадинова база с висока чистота или деслоратадинови соли с висока чистота.
Изложената цел описана по-горе се постига с настоящото изобретение.
Същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид с формула I, характеризирана чрез нейната рентгенова дифрактограма в съответствие с диаграма 1, IR спектър и съгласно диаграма 4 и данни за рентгенова дифракция както следва:
• · · · в · · • · · · · · · • ·· ··· · ·
*..· ;7 PCT/HU2005/000073
Максимуми на рентгенова дифракция и техните относителни интензитети (>5 %) от рентгеновата дифрактограма на деслоратадин СОг
Ъгъл d стойност Интензитет Интензитет
2 - Theta0 Angstrom Cps %
9.38 9.4201 51.9 14.1
10.64 8.3089 239 64.6
11.27 7.8460 44.4 12.0
13.08 6.7656 89.9 24.4
14.20 6.2303 30.1 8.2
14.92 5.9334 191 51.9
16.91 5.2400 88.9 24.1
18.36 4.8284 119 32.1
18.88 4.6961 138 37.5
19.48 4.5532 242 65.6
19.90 4.4589 369 100.0
20.83 4.2612 37.9 10.3
21.70 4.0918 109 29.5
22.00 4.0376 45.7 12.4
22.64 3.9243 43.5 11.8
23.13 3.8420 59.0 16.0
23.48 3.7853 171 46.4
24.47 3.6346 208 56.3
25.05 3.5516 84.9 23.0
25.59 3.4788 27.7 7.5
26.63 3.3451 42.5 11.5
27.15 3.2823 51.3 13.9
28.87 3.0899 23.9 6.5
30.86 2.8950 30.1 8.2
31.23 2.8617 36.1 9.8
33.01 2.7114 22.9 6.2
··
PCT/HU2005/000073
Съгласно по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за получаване на горе споменатата псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид с формула I, който включва
a) взаимодействие на разтвор на деслоратадин с формула IV в органичен разтворител с въглероден диоксид или,
b) декарбоксиетилиране на лоратидин с формула V в разтвор на 2метоксиетанол или 2-етоксиетанол с хидроксид на алкален метал, при което полученият деслоратадин с формула IV взаимодейства с въглероден диоксид в органичен разтворител.
Подробно описание на изобретението
Настоящото изобретение се основава на разпознаването, че по вр‘еме на взаимодействието на деслоратадин с формула IV с въглероден диоксид в органичен разтворител се утаява присъединително съединение с 2 мола деслоратадин и 1 мол въглероден диоксид с формула I. Това е нова псевдополиморфна форма на деслоратадин. Новата псевдополиморфна форма образувана с въглероден диоксид е много чиста съгласно HPLC изследвания. Въглеродният диоксид образува присъединително съединение само с деслоратадин, междувременно замърсяванията от аминов тип
остават в матерния разтвор и лесно могат да бъдат отделени от желаното присъединително съединение чрез филтруване или центрофугиране.
Образуването на съединението с формула I е също толкова по- изненадващо, тъй като само няколко присъединителни съединения са известни от областта на техниката и даже в такива случаи използваните амини имат много по-малко молекулно тегло.
Рентгеновите дифрактограми на полиморфни форми Р1 и Р2 са показани в диаграмите 2 и 3.
• * •
PCT/HU2005/000073
Рентгеновата дифрактограми показана в диаграмата 1 на псевдополиморфната форма образувана с въглероден диоксид е абсолютно различна от рентгеновите дифрактограми на Р1 и Р2 полиморфни форми (диаграма 2 и 3) на деслоратадин.
Рентгеновите прахови дифрактограми са направени като се използва BRUKER D8 ADVANCED рентгенов прахов дифрактометър при следните условия:
Апарат: BRUKER D8 ADVANCED
Радиация: CuKaj( λ=1.54060), CuKa2( λ=1.54439 )
Електрическо напрежение: 40 kV
Изходен сигнал на електрическия ток: 30 mA
Спомагателни съоръжения: рефлектор Godel процеп Soller
Използвано стандартно указание: SRM 640с
Силициев прах LOT.NO.H-375.
Продължително измерване О/О зрително поле: 5-35.00 0 20
Стъпка на скалата: 0.04°
Проба: равна повърхност, неразпрашена, съхранена и измерена при стайна температура.
Инфрачервените спектри на известните Р1 и Р2 полиморфни форми са направени в твърда фаза и показани в диаграмите 5 и 6. Инфрачервеният спектър на псевдополиморфните форми на деслоратадин образувани с въглероден диоксид в съответствие с диаграма 4 има значителни разлики в сравнение с инфрачервен спектър на полиморфни форми Р1 и Р2.
• · • · · *
PCT/HU2005/000073
В съответствие с термо-гравиметрични измервания (DTG, DSC) псевдополиморфната форма не освобождава въглероден диоксид до температура 120 °C и в съответствие с рентгенови кристалографски експерименти нейната кристална структура остава непроменена. Разлагането започва близо до нейната температура на топене, при 140 °C, при която съединението с обща формула I освобождава изчисленото количество въглероден диоксид.
Съгласно метод а) за получаването на псевдополиморфната форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид, деслоратадин с формула IV взаимодейства с въглероден диоксид в органичен разтворител.
Реакцията се извършва в разтвор образуван с естер, етер, или в смес на естер и нисш алифатен алкохол или в смес на етер и нисш алйфатен алкохол. Реакцията се извършва в етил ацетат, тетрахидрофуран, диетилов етер, за предпочитане смес на етил ацетат и метанол, смес на етил ацетат и етанол, смес на тетрахидрофуран и метанол, смес на диетилетер и етанол, или смес на диетилетер и метанол. Повече за предпочитане е да се извърши в среда съдържаща етил ацетат. Методът може да бъде осъществен чрез въвеждане на газ въглероден диоксид или чрез добавяне на сух лед към разтвор на деслоратадин образуван с органичен разтворител. Реакцията на деслоратадин с формула IV и въглероден диоксид се осъществява между стайна температура и 40°С, за предпочитане при стайна температура.
Псевдополиморфната форма с формула I може да бъде изолирана чрез филтруване или центрофугиране. Продуктът е много чист, допълнително пречистване не е необходимо.
В съответствие с метод Ь) за получаването на псевдополиморфната форма с формула I, лоратадин с формула V се *···
PCT/HU2005/000073 декарбоксиетилира с хидроксид на алкален метал в разтвор на 2метоксиетанол или 2-етоксиетанол, полученият деслоратадин с формула IV се разтваря в органичен разтворител и взаимодейства с въглероден диоксид. Като хидроксид на алкален метал може да бъде използван натриев хидроксид или калиев хидроксид. Реакцията може да бъде извършена при загряване, за предпочитане при температурата на кипене на разтворителя. За завършване на реакцията се изпарява 2-метоксиетанол или 2-етоксиетанол, остатъкът се разтваря в органичен разтворител.
Разтворителите изброени в съответствие с метод а), за предпочитане етилацетат, могат да бъдат използвани като органични разтворители. Разтворът взаимодейства подобно на метод а) с въглероден диоксид.
' Съгласно предпочитан случай от метод Ь) след отстраняване на естерната група 2-метоксиетаноловия или 2-етоксиетаноловия разтворител се изпарява, остатъкът се разтваря в етилацетат, въвежда се въглероден диоксид или се добавя сух лед към получения разтвор и псевдополиморфната форма с формула I се отделя чрез филтруване или центрофугиране.
Съгласно по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на деслоратадин с формула IV с висока чистота чрез декарбоксиетилиране на лоратадин с формула V с хидроксид на алкален метал, характеризиращо се с това, че реакцията се извършва в 2-метоксиетанол или 2-етоксиетанол.
Като хидроксид на алкален метал може да бъде използван натриев хидроксид или калиев хидроксид. Реакцията може да се осъществи при загряване, за предпочитане при температурата на кипене на разтворителя. Реакционното време е кратко и отнема 1 - 3 часа. След • · ·· ·· • · • · ·
PCT7HU2005/000073 завършване на реакцията 2-метоксиетанола или 2- етоксиетанола се отделят, полученият остатък се разтваря в органичен разтворител, за предпочитане етилацетат. След изпаряване на органичния разтворител се получава деслоратадинова база.
Съгласно по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за получаването на деслоратадинови соли с формула
[Н-Х]п п=1-2 където X означава анион и η е 1 или 2, който включва взаимодействие на разтвор на псевдополиморфна сол на деслоратадин образувана с въглероден диоксид с формула I в органичен разтворител с разтвор на съответната киселина образувана с органичен разтворител.
Така, солна киселина, бромна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, малеинова киселина или фумарова киселина могат да бъдат използвани като киселина.
В съответствие със случай от метода описан по-горе за получаването на съединения с обща формула VI, където η = 1, киселината се използва в приблизително равномолекулно количество, базирано на псевдополиморфната форма с формула I.
• · · · · ·«
PCT/HU2005/000073
Съгласно друг случай от метода описан по-горе, за • · « · · · • ft · ft · · • ft ft · · ft ft ft ft ft ft ft ft · • · ft ft ft • * ft * получаването на съединения с обща формула VI, където п=2, киселината се използва най-малко в моларно съотношение 2:1, за предпочитане между 2:1 - 3:1, базирано на псевдополиморфна форма с формула I.
Естери, например етил ацетат или алкохоли, например метанол или етанол, могат да бъдат използвани като разтворител.
Взаимодействието на съединението с формула I с киселината се извършва между стайна температура и 40°С, за предпочитане при стайна температура.
Съгласно метода описан по-горе солите с формула VI се получават с висока чистота.
Значително предимство на настоящото изобретение е, че деслоратадин с формула IV или деслоратадинови соли с обща формула VI могат да бъдат получени с висока чистота. Това се дължи на общия факт, че псевдополиморфната форма на деслоратадин образуван с въглероден диоксид с формула I може да бъде получена с висока чистота, което е подходящо за фармацевтично използване без по-нататъшно пречистване.
Получаването на присъединителното съединение с формула I е по-ефективно пречистване отколкото етапа на рекристализация. Това е така понеже по време на отстраняването на карбетокси група в хода на получаването на деслоратадин от лоратадин се получават малки количества от основни странични продукти, които не образуват присъединителни съединения с въглероден диоксид и освен това се отделят в матерната луга след филтруване на присъединителното съединение с формула I.
Така деслоратадинът лесно може да бъде отделен от нежелателни примеси от аминов тип.
• · • ·
PCT/HU2005/000073
Съгласно по-нататъшен аспект от нашето изобретение са осигурени фармацевтични състави включващи като активен компонент псевдополиморфна форма на деслоратадин с формула I в смес с инертни фармацевтично приемливи носители и/или спомагателни агенти.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени в общоприети форми за терапия.
Съставите съгласно настоящото изобретение за предпочитане могат да бъдат прилагани орално или парентерално.
Оралните състави могат да бъдат например таблетки, капсули, покрити таблетки, разтвори, сиропи, суспензии или емулсии. Парентералните състави могат за предпочитане да бъдат прилагани като ийтравенозни или интрамускулни инжекции.
Фармацевтичните състави могат да съдържат обикновени фармацевтично приемливи носители и/или спомагателни агенти. Като фармацевтично приемлив носител може да бъде използван например магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстроза, нишесте, желатин, трагант, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, восък с ниска температура на топене, какаово масло и други.
В случай на капсули често носителят служи като капсулен материал, благодарение на което допълнителен носител не е необходим.
По-нататък, орални дозови форми са сашети и хапче за смукане. Таблетките, праховете, капсулите, пелетите, сашетите и хапчетата за смукане са особено полезни като твърди дозови форми.
a · • · · · • · · ···· ·· · ···· · · · ·· · ···· ··· · · · . • · ·· a····· ·· · 13
PCT/HU2005/000073
Восъци c ниска температура на топене (например смес от глицериди на мастни киселини или какаово масло) могат да бъдат използвани като носители за супозитории. Восъкът се стопява, активният компонент се смесва със стопилката и се хомогенизира. Стопената хомогенизирана смес след това се излива в матрица и се оставя да се охлади и втвърди.
Таблетките могат да бъдат приготвени чрез смесване на активния компонент с подходящи носители в подходящо съотношение и сместа пресована в таблетки с желана форма и размер.
Праховете се приготвят чрез смесване на фин прахообразен активен компонент с фини прахообразни носители.
* Течните дозови форми могат да бъдат разтвори, суспензии и емулсии от които активният компонент може да бъде отделен при продължително освобождаване ако е желателно.
Разтворите образувани с вода или смес от вода и пропиленгликол са за предпочитане.
Течните дозови форми подходящи за парентерално приложение се получават за предпочитане в смес от вода и етиленгликол.
Водните течни дозови форми подходящи за орално приложение могат да бъдат получени чрез разтваряне на активния компонент във вода, при което се добавят подходящи ароматни багрила, стабилизатори и сгъстители, в зависимост от изискванията за приложение.
• · • ♦ • · · ·
PCT/HU2005/000073
Водните суспензии подходящи за орално приложение могат да бъдат получени чрез суспендиране на активния компонент във вода в присъствието на съединение, което има висок вискозитет, например, прилодни или синтетични лепила, смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза или други известни суспендиращи агенти.
Друга група от твърди дозови форми се превръща в течна дозова форма незабавно преди използване и се прилага през устата като течен състав. Течните форми могат да бъдат разтвори, емулсии или суспензии, включващи в допълнение към активния компонент оцветители, ароматни вещества, стабилизатори, буфери, природни или синтетични подсладители, диспергиращи агенти, сгъстители и други.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение мбгат да бъдат получени като единични дозови форми. Единичните дозови форми съдържат желаното количество активен компонент. Те могат да бъдат търгувани като опаковки, включващи отделни количества от дозовите форми (например, опаковани таблетки, капсули, прах в ампули или бутилки). Единичната дозова форма може да бъде капсула, таблетка, сашета, хапче за смукане и също опаковка съдържаща подходящ брой единични дози.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени чрез смесване на псевдополиморфната форма на деслоратадин с формула I с инертни фармацевтично приемливи носители и/или спомагателни агенти.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение Могат да бъдат получени чрез използване на общоприети методи от фармацевтичната индустрия.
• · • · • » · · · · • · · ··«· ·· · ···· ·· · ·· · ···· · · · ··· ·· ·· ·· ···· ·· · 1 /
PCT/HU2005/000073
Съгласно по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурена псевдополиморфната форма на деслоратадин с формула I за използване като фармацевтично активен компонент.
В съответствие с още по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурено използването на псевдополиморфната форма на деслоратадин с формула I във фармацевтично ефективно количество за лечение на алергия.
В съответствие с още по-нататъшен аспект на настоящото изобретение е осигурен метод за лечение на алергия който включва прилагане на псевдополиморфната форма на деслоратадина с формула I спрямо пациент в нужда от споменатото лечение.
' По-нататък, подробности от настоящото изобретение се намират в следващите примери без ограничаване на обхвата на защита до споменатите примери.
Пример 1
Деслоратадинова база
100ml 2-метоксиетанол (метилцелосолв), 10 ml 40 % воден разтвор на натриев хидроксид, 2.5 g натриев хидроксид и 12.5 g (32.65 moles) лоратадин се претеглят в съд оборудван с бъркалка за интензивно разбъркване. Сместа се подлага на кипене в продължение на 3 часа. Краят на реакцията се наблюдава с TLC.
Получаване:
Деветдесет ml 2-метоксиетанол се отдестилират от реакционната смес, при което към остатъка се добавят 100 ml ледено студена вода и 100 ml етил ацетат. След разделянето органичният слой се суши, разтворителят се • ♦
• · · · ·· • · · 9 ·· • · · · · ·· • · · · ·· ·· ···· ··· is
PCT/HU2005/000073 изпарява и остатъкът кристализира от смес на хексан : етил ацетат в съотношение 10:1.
Добив: 9.28 g (91.5 %) почти бели кристали
Т. Т.:149-151 °C.
Елементарен анализ:
C19H19CIN2 (310.8)
Изчислено: С: 73.42 Н: 6.16 Cl: 11.41 N: 9.01
Намерено: С : 73.38 Н : 6.22 Cl :11.44 N : 9.04
HPLC чистота: 99.1 %.
Пример 2
Получаване на псевдополиморфна форма на деслоратадин с половин мол въглероден диоксид
* Процедира се както в пример 1 с изключение на това, че разтвора на деслоратадин образуван с етил ацетат получен чрез приготвянето на базата се насища с въглероден диоксид чрез въвеждане на газ въглероден диоксид в разтвора вместо изпаряване. Отделените кристали се филтруват на студено и се промиват с етил ацетат.
Добив: 10.1 g (92.8 %) почти бели кристали
Т. т.: 144—148 °C (бавно разлагане над 100°С).
Анализ: C19H19CIN2 х Уг СО2 (332.87)
Изчислено: С : 70.71 Н : 5.79 С1: 10.62 N : 8.41
Намерено: С :71.10 Н : 5.56 С1: 10.71 N : 8.53 HPLC чистота: 99.88 %.
Пример 3
Получаване на псевдополиморфна форма на деслоратадин с половин мол въглероден диоксид • · • · • · · · · ·
• · · ·* · 19
PCT/HU2005/000073
Сто ml 2-метоксиетанол (метилцелосолв), 12 ml 50 % воден разтвор на натриев хидроксид, и 12.5 g лоратадин се претеглят в съд оборудван с бъркалка за енергично разбъркване. Сместа се подлага на кипене в продължение на 2 часа. Краят на реакцията се наблюдава с TLC. Получаване:
Деветдесет ml 2-метоксиетанол се отдестилират от реакционната смес, при което към остатъка се добавят 100 ml ледено студена вода и 100 ml етил ацетат. След разделянето на слоевете, органичният слой се пречиства, суши се и 5.0 g сух лед се добавят към бледо жълтия разтвор на малки порции в продължение на половин час. Кристалите се утаяват и студеният разтвор се филтрува, получените кристали се промиват с етил ацетат.
Добив: 9.61 g (88.4 %) почти бели кристали
Анализ: C19Hi9C1N2 х % СО2 (332.87)
Т. т.: 144-148 °C (бавно разлагане над 100°С).
Изчислено: С : 70.71 Н : 5.79 С1: 10.62 N : 8.41
Намерено: С : 70.01 Н : 5.86 С1: 10.51 N : 8.38
HPLC чистота: 99.7 %.
Пример 4
Получаване на псевдополиморфна форма на деслоратадин с половин мол въглероден диоксид от базата
Петстотин ml етил ацетат се поставят в съд оборудван с бъркалка за енергично разбъркване, след това разтвор на 29.0 g (0.93 moles) деслоратадин в 120 ml етанол се добавя на капки в продължение на един час. По време на добавянето и етапите на кристализация въглероден диоксид подобрен с 20.0 g сух лед се въвежда непрекъснато в суспензията.
• · • · · · · · «· · · · • « · · ♦ · · ·· · ···· · · · · · · • · · ··· · · ·· ·· ···· · · · ··· ·· ·· ·· .......20
PCT/HU2005/000073
Получаване:
По време на въвеждане на въглеродния диоксид суспензията от бели кристали се охлажда до 5 °C, при което сместа се разбърква допълнително един час, филтрува се, кристалите се промиват с етил ацетат и се сушат при 60°С.
Добив: 28.42 g (92.5 %) бели кристали
Т. т.: 144-148 °C (бавно разлагане над 100°С).
Анализ: за формулата C19H19CIN2 х % СО2 (332.87)
Изчислено: С : 70.71 Н : 5.79 С1: 10.62 N : 8.41
Намерено: С :71.18 Н : 5.86 С1: 10.66 N : 8.46
HPLC чистота: 99.84 %, общо онечистване 0.16% (6 нежелателни примеси).
Пример 5
Пдлучаване на деслоратадин хидробромид (1:1)
Смес от сто ml 2-метоксиетанол (метилцелосолв), 10 ml 40 % воден разтвор на натриев хидроксид, 2.5 g натриев хидроксид и 12.5 g (32.65 moles) лоратадин се претеглят в съд оборудван с бъркалка за енергично разбъркване. Сместа се подлага на кипене в продължение на три часа. Краят на реакцията се наблюдава с TLC.
Получаване:
Деветдесет ml 2-метоксиетанол се отдестилират от реакционната смес при понижено налягане, при което към остатъка се добавят 100 ml ледено студена вода и 100 ml етил ацетат. След разделянето на слоевете, продуктът се екстрахира от органичния слой със смес от 5 ml концентрирана солна киселина и 100 ml ледено студена вода. Водният слой се пречиства с активен въглен, след това се филтрува. Деслоратадиновата база се прави свободна с 5 ml 40 % разтвор на • · • ·
PCT/HU2005/000073 натриев хидроксид, екстрахира се с 120 ml етил ацетат и се суши. Определя се съдържанието на базата на бледо жълтия разтвор, при което се добавя разтвор на равномолекулно количество бромоводород в етил ацетат. Белият кристален продукт се филтрува при 0 °C, промива се с етанол.
Добив: 7.33 g (93.6 %) бели кристали
Т. т.: 268-272 °C (трансформиран при 198- 200°С).
Анализ за формулата C19H19CIN2 * НВг (391.74)
Изчислено: С: 58.26 Н: 5.15 Вг: 20.40 С1: 9.05 N: 7.15
Намерено: С : 58.08 Н : 5.17 Вг: 20.45 С1: 9.05 N : 7.14
HPLC чистота > 99.7 %.
Пример 6
Пдлучаване на деслоратадин хидробромид (1 :1) от въглероден диоксид псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксид
Към суспензия на 7.1 g (20 mmoles) от присъединително съединение на деслоратадин с въглероден диоксид получено съгласно пример 2 в 100 ml етил ацетат се добавя разтвор на 1.61 g (20 mmoles) хидроген бромид в етил ацетат при 20-25 °C в продължение на 10 минути. Суспензията се разбърква 2 - 3 часа докато завърши отделянето на газ, след това се охлажда до 0°С и се филтрува. Кристалите се промиват с етанол.
Добив: 7.52 g (93.6 %) бели кристали
Т. т.: 268-272 °C (трансформиран при 198- 200°С).
Анализ за формулата C19H19CIN2 * НВг (391.74)
Изчислено: С : 58.26 Н :5.15 Вг: 20.40 С1: 9.05 N :7.15
Намерено: С: 58,18 Н: 5.19 Вг: 20.55 С1: 9.15 N: 7.19
HPLC чистота > 99.7 %.
• · • ·
PCT/HO2005/000073
Пример 7
Получаване на деслоратадин хидрохлорид (1 : 1) от въглероден диоксид псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксид
Към суспензия на 7.1 g (20 mmoles) от присъединително съединение на деслоратадин с въглероден диоксид получено съгласно пример 2 в 100 ml етил ацетат се добавя разтвор на 0.73 g (20 mmoles) хидроген хлорид в етил ацетат при 20-25 °C в продължение на 10 минути. Суспензията се разбърква 3 часа докато завърши отделянето на газ, след това се охлажда до 0°С, филтрува се и кристалите се промиват с етанол.
Добив: 6.61 g (95.2 %) бели кристали
Т. т.: 261 -263 °C
Айализ за формулата C19H19CIN2 * НС1 (347.29)
Изчислено: С : 65.71 Н : 5.80 Cl: 20.42 N : 8.07
Намерено: С : 65.39 Н : 5.75 С1: 20.26 N : 8.02
HPLC чистота > 99.8 %.
Пример 8
Получаване на деслоратадин дихидрохлорид (1:2) от въглероден диоксид псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксид
Действията в съответствие с пример 6 се повтарят с изключение на това, че етил ацетатът се замества с етанол и се добавя разтвор на 1.82 g (50 mmoles) солна киселина в етанол при 20-25°С. Суспензията се разбърква 3 часа, охлажда се до 0°С, филтрува се при охлаждане и се промива с етанол.
Добив: 7.40 g (96.4 %) бели кристали.
Т.т.: 218-220 °C • · ··
PCT/HU2005/000073
Пример 9
Получаване на деслоратадин дихидробромид (1 :2) от въглероден диоксид псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксид
Действа се в съответствие с пример 7 с изключение на това, че солната киселина се замества с разтвор на 4.05 g (50 mmoles) хидроген бромид в етанол. Суспензията се разбърква 3 часа, охлажда се до 0°С, филтрува се при охлаждане и се промива с етанол.
Добив: 8.61 g (91.2%) бели кристали.
Т.т.: 247-250°C
Пример 10
Получаване на деслоратадин хемисулфат (1 :1) от въглероден диоксид псдвдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксид
Действа се в съответствие с пример 7 с изключение на това, че образуването на сол се извършва чрез използване на разтвор на 1.96 g (20 mmoles) сярна киселина в етанол при 20-25°С. Суспензията се разбърква 3 часа, охлажда се до 0°С, филтрува се при охлаждане и се промива с етанол.
Добив: 7.88 g (96.4 %) бели кристали.
Т.т.: 281 -283 °C
Пример 11
Получаване на деслоратадин метансулфонат (1 : 1) от въглероден диоксид псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с половин мол въглероден диоксид
V « · ·
PCT/HU2005/000073
Действа се в съответствие с пример 9 с изключение на това, че образуването на сол се извършва чрез използване на разтвор на 2.02 g (21 mmoles) метансулфонова киселина в етанол при 20-25°С. Суспензията се разбърква 3 часа, охлажда се до 0°С, филтрува се при охлаждане и се промива с етанол.
Добив: 7.02 g (86.5 %) бели кристали.
Т.т.: 255 - 257 °C
Пример 12
Получаване на деслоратадин безилат
Действа се в съответствие с пример 3 с изключение на това, че образуването на сол се извършва чрез използване на разтвор на 3.34 g (21 mmoles) бензенсулфонова киселина в етанол при 20-25°С. Суспензията се разбърква 2 часа, охлажда се до 0°С, филтрува се при охлаждане и се промива с етанол.
Добив: 8.39 g (89.5 %) бели кристали.
Т.т.: 223-225 °C
Пример 13
Получаване на деслоратадин фумарат (1 : 1)
Към разтвор на 3.55 g (10 mmoles) от съединение с формула I (пример 3) в 25 ml етанол се добавят 1.16 g (10 mmoles) фумарова киселина, при което междувременно разтворът се загрява до кипене в продължение на 5 минути, т.е. докато фумаровата киселина се разтвори. Продуктът кристализира при охлаждане и се развлачва. Суспензията се разбърква два часа при 0 °C, филтрува се и се промива с етанол.
Добив: 3.91 g (91.5 %) бели кристали.
Т.т.: 185- 187 °C • · · ·
PCT/HU2005/000073
Пример 14
Получаване на деслоратадин малеат (1:1)
Към разтвор на 3.55 g (10 mmoles) от съединение с формула I (пример 3) в 25 ml етанол се добавят 1.16 g (10 mmoles) малеинова киселина, при което разтворът се загрява до кипене в продължение на 5 минути, т.е. докато малеиновата киселина се разтвори. Продуктът кристализира при охлаждане и се развлачва. Суспензията се разбърква два часа при 0 °C, филтрува се и се промива с етанол.
Добив: 3.74 g (87.6%) бели кристали.
Т.т.: 181-184 °C.
Пример 15
Фармацевтичен състав %
За получаването на таблетки (100 mg) се претеглят следните компоненти (за 1 таблетка):
Деслоратадин псевдополиморфна
форма с формула I 5.0 mg
(получена съгласно пример 4)
Лактоза 47.0 mg
Царевично нишесте 47.0 mg
Магнезиев стеарат 1.0 mg
Сместа се хомогенизира и пресова в таблетки.
Пример 16
Фармацевтичен състав
За получаването на таблетки (100 mg) се претеглят следните компоненти (за 1 таблетка):
ft···
PCT/HU2005/000073
Деслоратадин псевдополиморфна
форма с формула I 5.0 mg
(получена съгласно пример 3)
Лактоза 30.0 mg
Царевично нишесте 64.0 mg
Магнезиев стеарат 1.0 mg
Сместа се хомогенизира и пресова в таблетка.
Пример 17
Фармацевтичен състав
За получаването на таблетки (100 mg) се претеглят следните компоненти (за 1 таблетка):
Деслоратадин псевдополиморфна
форма с формула I 5.0 mg
(получена съгласно пример 4)
Лактоза 70.0 mg
Царевично нишесте 24.0 mg
Магнезиев стеарат 1.0 mg
Сместа се хомогенизира и пресова в таблетка.

Claims (23)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1) съгласно всяка от притенции 14 или 15, който включва използване на киселината в приблизително равно молекулно количество, отнасящо се до псевдополиморфната форма с формула I.
1 .Псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден
X 1/2 СО2 характеризирана чрез нейната рентгенова дифрактограма в съответствие с диаграма 1, IR спектър съгласно диаграма 4 и данни за рентгенова дифракция както следва:
• ·
PCT/HU2005/000073
Максимуми на рентгенова дифракция и техните относителни интензитети (>5 %) от рентгеновата дифрактограма на деслоратадин Уг СО2
Ъгъл d стойност Интензитет Интензитет 2-Theta“ Angstrom Cps % 9.38 9.4201 51.9 14.1 10.64 8.3089 239 64.6 11.27 7.8460 44.4 12.0 13.08 6.7656 89.9 24.4 14.20 6.2303 30.1 8.2 14.92 5.9334 191 51.9 16.91 5.2400 88.9 24.1 18.36 4.8284 119 32.1 18.88 4.6961 138 37.5 19.48 4.5532 242 65.6 19.90 4.4589 369 100.0 20.83 4.2612 37.9 10.3 21.70 4.0918 109 29.5 22.00 4.0376 45.7 12.4 22.64 3.9243 43.5 11.8 23.13 3.8420 59.0 16.0 23.48 3.7853 171 46.4 24.47 3.6346 208 56.3 25.05 3.5516 84.9 23.0 25.59 3.4788 27.7 7.5 26.63 3.3451 42.5 11.5 27.15 3.2823 51.3 13.9 28.87 3.0899 23.9 6.5 30.86 2.8950 30.1 8.2 31.23 2.8617 36.1 9.8 33.01 2.7114 22.9 6.2
: 29
PCT/HU2005/000073
2) съгласно всяка от притенции 14 или 15, който включва използване на киселината най-малко в моларно съотношение 2:1, за предпочитане в моларно съотношение 2:1 -3:1, отнасящо се до псевдополиморфната форма с формула I.
2-метоксиетанол или 2-етоксиетанол, с хидроксид на алкален метал, след това взаимодействие на деслоратадин с формула IV с въглероден диоксид в разтвор образуван с органичен разтворител.
• ·
PCT/HU2005/000073
2. Метод за получаване на псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид с формула I съгласно претенция 1, който включва • · · ·· ·· ·· ··· · · · · ·· ···· · · · · · • · · ··· · · ·· · ···· ··· · · • · ·· ·· · · · · · ·
а) взаимодействие на разтвор на деслоратадин с формула в органичен разтворител с въглероден диоксид, или
Ь) декарбетоксилиране на лоратадин с формула
3. Метод а) съгласно претенция 2, който включва извършване на реакцията в естер, етер, или в смес на нисш алифатен алкохол и естер, или в смес на етер и нисш алифатен алкохол.
4 · • · ·
PCT/HU2005/000073
4. Метод съгласно претенция 3, който включва извършване на реакцията в етил ацетат, тетрахидрофуран, диетилов етер, диоксан, или в смес на етил ацетат и метанол, смес на етил ацетат и етанол, смес на тетрахидрофуран и метанол, смес на тетрахидрофуран и етанол, смес на диетилетер и етанол, или смес на диетилетер и метанол.
5. Метод съгласно претенция 4, който включва извършване на реакцията в етил ацетат.
6. Метод а) съгласно претенция 2 или всяка от претенции 3-5, който включва въвеждане на въглероден диоксид или добавяне на сух лед κβ’μ разтвор на деслоратадин с формула IV образуван с органичен разтворител.
7. Метод Ь) съгласно претенция 2, който включва отдестилиране на 2-метоксиетанол или 2-етоксиетанол, разтваряне на остатъка в органичен разтворител, и след това въвеждане на въглероден диоксид или добавяне на сух лед към разтвора.
8. Метод съгласно претенция 7, който включва използване на етил ацетат като органичен разтворител.
9. Метод съгласно всяка от претенции 2-8, който включва извършване на реакцията на деслоратадин с формула IV с въглероден диоксид при температура между стайна температура и 40°С, за предпочитане при стайна температура.
• · · ·
PCT/HU2005/000073
10. Метод за получаване на деслоратадин с формула IV с висока чистота чрез декарбетоксилиране на лоратадин с формула V, който включва извършване на реакцията в 2-метоксиметанол или 2-етоксиетанол.
11. Метод съгласно претенция 10, който включва отделяне на 2метоксиетанол или 2-етоксиетанол от реакционната смес, разтваряне на остатъка в органичен разтворител и изпаряване на разтвора.
12. Метод съгласно претенция 11, който включва използване на етил ацетат като органичен разтворител.
13. Метод Ь) съгласно претенция 2 и всяка от претенции 10-12, който включва извършване на реакцията при загряване, за предпочитане при температурата на кипене на използвания разтворител.
14. Метод за получаване на соли на деслоратадин с обща формула (където X означава анион и η е 1 или 2), който включва взаимодействие на разтвора на псевдополиморфната форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид с формула I в органичен разтворител с разтвор на съответната киселина образуван с органичен разтворител.
PCT/HU2005/000073
15. Метод съгласно претенция 14, който включва използване на солна киселина, бромна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, малеинова киселина или фумарова киселина.
16. Метод за получаването на соли с обща формула VI (където η е
17. Метод за получаването на соли с обща формула VI (където η е
18.Метод съгласно всяка от претенции 14-17, който включва извършване на реакцията при температура между стайна температура и 40°С, за предпочитане при стайна температура.
19.Фармацевтичен състав, включващ като активен компонент псевдополиморфната форма на деслоратадин с формула I в смес с фармацевтично приемливи носители и/или спомагателни агенти.
20.Метод за получаването на фармацевтичен състав съгласно претенция 19, който включва смесване на псевдополиморфната форма на деслоратадин с формула I с фармацевтично приемливи носители и/или спомагателни агенти.
21. Псевдополиморфна форма на деслоратадин с формула I за използване като фармацевтично активен компонент.
22. Използване съгласно претенция 21 като анти алергичен фармацевтично активен компонент.
23.Метод за лечение на алергия, който включва прилагане на псевдополиморфната форма на деслоратадина с формула I спрямо пациент в нужда от такова лечение.
BG109814A 2004-07-07 2007-02-06 Нова псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид BG109814A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0401373A HU0401373D0 (en) 2004-07-07 2004-07-07 Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbondioxide
HU0500664A HU226951B1 (en) 2005-07-06 2005-07-06 Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbon dioxide, process for its preparation and its use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG109814A true BG109814A (bg) 2008-04-30

Family

ID=89986128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG109814A BG109814A (bg) 2004-07-07 2007-02-06 Нова псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1817307A2 (bg)
BG (1) BG109814A (bg)
CZ (1) CZ200798A3 (bg)
EA (1) EA011894B1 (bg)
HR (1) HRP20070025A2 (bg)
PL (1) PL381813A1 (bg)
RS (1) RS20070008A (bg)
SK (1) SK50112007A3 (bg)
WO (1) WO2006003479A2 (bg)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230417B1 (hu) * 2006-10-26 2016-05-30 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás desloratadine szén-dioxiddal képezett adduktjának előállítására
CN103755682A (zh) * 2013-12-30 2014-04-30 山东达因海洋生物制药股份有限公司 一种地氯雷他定新晶型及制备方法
WO2016024249A1 (en) * 2014-08-14 2016-02-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of palbociclib
CN104610225B (zh) * 2014-12-29 2017-02-01 广东九明制药有限公司 一种地氯雷他定的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU194864B (en) * 1984-02-15 1988-03-28 Schering Corp Process for production of 8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidilidene)-5h-benzo (5,6)-cyclo-hepta (1,2-b) pyridine and its salts
US5595997A (en) * 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
UA62976C2 (en) * 1997-07-02 2004-01-15 Schering Corp Polymorphs of 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine
HU226998B1 (en) * 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
KR20050069976A (ko) * 2002-08-05 2005-07-05 산도즈 아게 데스로라타딘 헤미푸마레이트의 신규 염 및 다형체
WO2004029039A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Morepen Laboratories Limited An improved process for the production of desloratadine

Also Published As

Publication number Publication date
EP1817307A2 (en) 2007-08-15
EA200700208A1 (ru) 2007-08-31
RS20070008A (sr) 2008-11-28
EA011894B1 (ru) 2009-06-30
HRP20070025A2 (en) 2008-11-30
CZ200798A3 (cs) 2007-06-20
PL381813A1 (pl) 2007-07-23
SK50112007A3 (sk) 2007-07-06
WO2006003479A2 (en) 2006-01-12
WO2006003479A3 (en) 2006-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI418553B (zh) ３－〔（２－｛〔４－（己氧基羰基胺基－亞胺基－甲基）－苯胺基〕－甲基｝－１－甲基－１ｈ－苯并咪唑－５－羰基）－吡啶－２－基－胺基〕－丙酸乙酯－甲磺酸鹽及其作為藥物之用途
KR101221864B1 (ko) 4-［［(7ｒ)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐］아미노］-3-메톡시-ｎ-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드의 수화물 및 다형체, 이들의 제조방법, 및 약제로서의 이들의 용도
US8946265B2 (en) Process for the preparation of lenalidomide
US20100144796A1 (en) New polymorphs of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl-1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino]-propionate
EA022496B1 (ru) Полиморфная форма гидрохлорида дабигатрана этексилата
CA3014745A1 (en) Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine salt
JP4763594B2 (ja) オランザピン・塩酸塩の新規な多形体
BG109814A (bg) Нова псевдополиморфна форма на деслоратадин образувана с въглероден диоксид
AU751629B2 (en) Process for the preparation of a piperazine derivative
US10351574B2 (en) Pharmaceutically acceptable salts and polymorphic forms of hydrocodone benzoic acid enol ester and processes for making same
JP4427249B2 (ja) 新規デスロラタジン塩、その合成方法および医薬組成物
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
US3408355A (en) Thiaxanthene derivatives
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
US4703055A (en) Benzamides and therapeutic use thereof
JPS6340190B2 (bg)
JPH07188218A (ja) 大脳機能活性剤ｂｍｙ−２１５０２ヘミ水和物
HU226951B1 (en) Pseudopolimorphic form of desloratadine with carbon dioxide, process for its preparation and its use
US20050192298A1 (en) Crystal forms of E-2-Methoxy-N-(3-{4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridin-3-yloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl}-allyl)-acetamide
WO2002022582A2 (en) Solid salt forms of n-[2-[4-[2-(1-methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-2-oxo-1-piperidineacetamide
HUP0501046A2 (en) Process for the preparation of olanzapine
HUP0600805A2 (en) Process for producing adduct comprising desloratadine and carbon dioxide
HUT66704A (en) Hydrocloride salts of indoline derivatives, pharmaceutical compositions contg. them and process for preparing these compounds
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat