JPH07188218A - 大脳機能活性剤ｂｍｙ−２１５０２ヘミ水和物 - Google Patents
大脳機能活性剤ｂｍｙ−２１５０２ヘミ水和物Info
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- JPH07188218A JPH07188218A JP6265974A JP26597494A JPH07188218A JP H07188218 A JPH07188218 A JP H07188218A JP 6265974 A JP6265974 A JP 6265974A JP 26597494 A JP26597494 A JP 26597494A JP H07188218 A JPH07188218 A JP H07188218A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 大脳機能活性能をもつ化合物を提供する。
【構成】 １−〔〔１−〔２−（トリフルオロメチル）
−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−
２−ピロリジノン（ＢＭＹ−２１５０２）のヘミ水和
物、ならびに当該化合物を有効成分とする哺乳動物大脳
活性化組成物。
−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−
２−ピロリジノン（ＢＭＹ−２１５０２）のヘミ水和
物、ならびに当該化合物を有効成分とする哺乳動物大脳
活性化組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬理学的および生理学的
性質をもつ複素環式化合物に関する。特に、本発明は、
認識作用増強剤である１−〔〔１ー〔２−（トリフルオ
ロメチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジニル〕
メチル〕−２−ピロリジノンのヘミ水和物型に関する。
この薬剤は通常ＢＭＹ−２１５０２としてよく知られて
おり、ＢＭＳ−１８１１６８とも称されている。
性質をもつ複素環式化合物に関する。特に、本発明は、
認識作用増強剤である１−〔〔１ー〔２−（トリフルオ
ロメチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジニル〕
メチル〕−２−ピロリジノンのヘミ水和物型に関する。
この薬剤は通常ＢＭＹ−２１５０２としてよく知られて
おり、ＢＭＳ−１８１１６８とも称されている。
【０００２】ＢＭＹ−２１５０２は、老人痴呆症および
アルツハイマー病を包含する記憶および認識障害の治療
に用いる経口で活性のある薬剤である。その作用機序は
完全には解明されていないが、ＢＭＹ−２１５０２の有
効な効果は、行動範例、オートラジオグラフィック検
査、細胞培養検査、およびラットの脳の海馬神経細胞の
切片の電気生理学検査によって示されてきた。本発明の
物質であるＢＭＹ−２１５０２のヘミ水和物は、退行が
進行することによって起こる種々の痴呆症を治療した場
合、記憶や学習をも増強する優れた大脳機能増強剤であ
る。
アルツハイマー病を包含する記憶および認識障害の治療
に用いる経口で活性のある薬剤である。その作用機序は
完全には解明されていないが、ＢＭＹ−２１５０２の有
効な効果は、行動範例、オートラジオグラフィック検
査、細胞培養検査、およびラットの脳の海馬神経細胞の
切片の電気生理学検査によって示されてきた。本発明の
物質であるＢＭＹ−２１５０２のヘミ水和物は、退行が
進行することによって起こる種々の痴呆症を治療した場
合、記憶や学習をも増強する優れた大脳機能増強剤であ
る。
【０００３】
【従来の技術】最も関連の深い技術は、マトソン（Ｍａ
ｔｔｏｓｏｎ）らの特許、１９８９年５月２日に刊行さ
れた米国特許第４，８２６，８４３号であると信じられ
ており、該特許中には、認識および記憶増強剤作用を持
つ化合物として、一般式（１）の化合物が開示されてい
る。
ｔｔｏｓｏｎ）らの特許、１９８９年５月２日に刊行さ
れた米国特許第４，８２６，８４３号であると信じられ
ており、該特許中には、認識および記憶増強剤作用を持
つ化合物として、一般式（１）の化合物が開示されてい
る。
【０００４】
【化１】
【０００５】式（１）については、Ｘは、エチレン鎖ま
たはベンゾ環であり；Ｙは、カルボニル基またはメチレ
ン基であり；Ｒ１は、水素または低アルキル基であり；
そしてＺは、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジン
環より選ばれるＲ２，Ｒ３−ジ置換ジアジニル環であ
る。この系の好ましい化合物は、１−〔〔１−〔２−
（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピ
ペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンであり、以後
ＢＭＹ−２１５０２として表す。
たはベンゾ環であり；Ｙは、カルボニル基またはメチレ
ン基であり；Ｒ１は、水素または低アルキル基であり；
そしてＺは、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジン
環より選ばれるＲ２，Ｒ３−ジ置換ジアジニル環であ
る。この系の好ましい化合物は、１−〔〔１−〔２−
（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル〕−４−ピ
ペリジニル〕メチル〕−２−ピロリジノンであり、以後
ＢＭＹ−２１５０２として表す。
【０００６】
【化２】
【０００７】ＢＭＹ−２１５０２は記憶障害、および認
識障害の治療に使用する為に臨床試験がなされてきた。
その外の関連技術は、１９９２年３月２４日に刊行され
たマトソンらの米国特許第５，０９８，９０４号に開示
されているＢＭＹ−２１５０２の酸化された誘導体、お
よび１９９０年１０月１６日に刊行された米国特許第
４，９６３，６７８号に開示されているマトソンらのＢ
ＭＹ−２１５０２の改良された製造法である。
識障害の治療に使用する為に臨床試験がなされてきた。
その外の関連技術は、１９９２年３月２４日に刊行され
たマトソンらの米国特許第５，０９８，９０４号に開示
されているＢＭＹ−２１５０２の酸化された誘導体、お
よび１９９０年１０月１６日に刊行された米国特許第
４，９６３，６７８号に開示されているマトソンらのＢ
ＭＹ−２１５０２の改良された製造法である。
【０００８】水和物のような溶媒和は、マトソンらの米
国特許第４，８２６，８４３号中に、式（１）の化合物
に対する一般的な項目として開示されているが、本発明
を構成しているＢＭＹ−２１５０２の有用な、新規なヘ
ミ水和物型の先行開示、または先行認識はない。ＢＭＹ
−２１５０２のヘミ水和物の主要な特徴は、該ヘミ水和
物型化合物は、その製造に於いて該先行技術に開示され
ている無水型よりも効率および安全性の点で優れている
ことに係わる。
国特許第４，８２６，８４３号中に、式（１）の化合物
に対する一般的な項目として開示されているが、本発明
を構成しているＢＭＹ−２１５０２の有用な、新規なヘ
ミ水和物型の先行開示、または先行認識はない。ＢＭＹ
−２１５０２のヘミ水和物の主要な特徴は、該ヘミ水和
物型化合物は、その製造に於いて該先行技術に開示され
ている無水型よりも効率および安全性の点で優れている
ことに係わる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、先行技術で
あるＢＭＹ−２１５０２の無水物を製造する場合より
も、生態的により安全であると同時に、より経済的であ
るＢＭＹ−２１５０２のヘミ水和物の発見により成され
たものである。このヘミ水和物型は、無水物型よりも水
溶性は悪いが、有用なことには、生物薬理学的性質につ
いては有意な差は認められていない。化合物ＢＭＹ−２
１５０２は、老人痴呆症やアルツハイマー症を含む記
憶、および認識欠乏症の治療を目的として、臨床試験で
経口で投与されてきた。この有望な薬剤を薬理化学的に
開発研究を進めてゆき、ＢＭＹ−２１５０２について、
二種類の無水多形型と、一種類のヘミ水和物型が存在す
ることを発見した。大量のＢＭＹ−２１５０２薬剤を必
要とすることにより、その製造法が研究開発され、正に
ＢＭＹ−２１５０２のヘミ水和物のみを製造する効果的
で、安全で、そして信頼性のある結晶工程が発見される
ことになった。
あるＢＭＹ−２１５０２の無水物を製造する場合より
も、生態的により安全であると同時に、より経済的であ
るＢＭＹ−２１５０２のヘミ水和物の発見により成され
たものである。このヘミ水和物型は、無水物型よりも水
溶性は悪いが、有用なことには、生物薬理学的性質につ
いては有意な差は認められていない。化合物ＢＭＹ−２
１５０２は、老人痴呆症やアルツハイマー症を含む記
憶、および認識欠乏症の治療を目的として、臨床試験で
経口で投与されてきた。この有望な薬剤を薬理化学的に
開発研究を進めてゆき、ＢＭＹ−２１５０２について、
二種類の無水多形型と、一種類のヘミ水和物型が存在す
ることを発見した。大量のＢＭＹ−２１５０２薬剤を必
要とすることにより、その製造法が研究開発され、正に
ＢＭＹ−２１５０２のヘミ水和物のみを製造する効果的
で、安全で、そして信頼性のある結晶工程が発見される
ことになった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】この結晶工程は、ＢＭＹ
−２１５０２のヘミ水和物を製造するに当たって以下の
ような利点を持っている： １．有効性−−ヘミ水和物は、小単位で製造できるので
より効率的製造工程である。 ２．安全性−−水溶液から直接単離できるので、作業者
が有機溶媒に曝される危険がなく、また工場量の可燃性
の有機溶媒の使用が避けられる。 ３．環境性−−結晶工程に於ける有機溶媒の発散、流出
がなく、大きな生態学的な利点がある。
−２１５０２のヘミ水和物を製造するに当たって以下の
ような利点を持っている： １．有効性−−ヘミ水和物は、小単位で製造できるので
より効率的製造工程である。 ２．安全性−−水溶液から直接単離できるので、作業者
が有機溶媒に曝される危険がなく、また工場量の可燃性
の有機溶媒の使用が避けられる。 ３．環境性−−結晶工程に於ける有機溶媒の発散、流出
がなく、大きな生態学的な利点がある。
【００１１】これらの製造上の利点に加えて、ＢＭＹ−
２１５０２のヘミ水和物にはまた、明らかに薬理学的に
許容することが出来ないような性質は存在しない。二種
類の無水多形型化合物、およびこのヘミ水和物型化合物
は、臨床研究に使用される薬剤として必要な物理的な形
態について適当な規制および明細書の必要条件を満足す
るために詳細に検討された。無水多形型は、溶解度デー
タから推定された遷移温度１２℃を持つ、融点１０２℃
および１１７℃を示す互変異性体である。興味深いこと
に、遷移温度は室温以下である。
２１５０２のヘミ水和物にはまた、明らかに薬理学的に
許容することが出来ないような性質は存在しない。二種
類の無水多形型化合物、およびこのヘミ水和物型化合物
は、臨床研究に使用される薬剤として必要な物理的な形
態について適当な規制および明細書の必要条件を満足す
るために詳細に検討された。無水多形型は、溶解度デー
タから推定された遷移温度１２℃を持つ、融点１０２℃
および１１７℃を示す互変異性体である。興味深いこと
に、遷移温度は室温以下である。
【００１２】ＢＭＹ−２１５０２は、結晶性ヘミ水和物
型として水溶液から結晶させることが出来る。二次的に
付着した水を制御された乾燥により除去する間、オブン
中７０℃で乾燥を続けると結晶水が除かれ無水物型とな
る。熱分析によると、ヘミ水和物を７０℃でオブン乾燥
すると最初に融点１０５℃の無水多形型（Ｐ−１０５）
が生成し、さらにオブン乾燥を続けるとＰ−１０５は融
点１１７℃の無水多形型（Ｐ−１１７）に転換する。
型として水溶液から結晶させることが出来る。二次的に
付着した水を制御された乾燥により除去する間、オブン
中７０℃で乾燥を続けると結晶水が除かれ無水物型とな
る。熱分析によると、ヘミ水和物を７０℃でオブン乾燥
すると最初に融点１０５℃の無水多形型（Ｐ−１０５）
が生成し、さらにオブン乾燥を続けるとＰ−１０５は融
点１１７℃の無水多形型（Ｐ−１１７）に転換する。
【００１２】ヘミ水和物は重量で２．６７％の水を含有
し、融点は９５℃であり、融解熱は８７．９Ｊ／ｇであ
る。調整された湿度環境下で貯蔵すると、相対湿度２３
％の臨界相対湿度以下では脱水を起こし、無水状態に変
換する。高い湿度状態で保存すると無水物は再び吸水し
ヘミ水和物型となる。此の過程の重要な要因は臨界相対
湿度であり、温度によっては殆ど影響されない。このヘ
ミ水和物はまた光に対して安定である。ＢＭＹ−２１５
０２のヘミ水和物の使用は、その製造に於いて無水型よ
りも有利であることが理解できる。Ｐ−１１７型は、遷
移温度１２度以上では熱力学的に安定な無水多形型であ
るので、好ましい無水物である。しかしながらＰ−１１
７の製造は、まず最初水溶液からＢＭＹ−２１５０２の
ヘミ水和物を合成しなければならず、それから加熱操作
を続けて最初に得られたＰ−１０５無水物型を安定なＰ
−１１７型に変換するか又は揮発性で可燃性の有機溶
媒、例えば酢酸エチル、ヘプタンなどから再結晶するこ
とが必要である。
し、融点は９５℃であり、融解熱は８７．９Ｊ／ｇであ
る。調整された湿度環境下で貯蔵すると、相対湿度２３
％の臨界相対湿度以下では脱水を起こし、無水状態に変
換する。高い湿度状態で保存すると無水物は再び吸水し
ヘミ水和物型となる。此の過程の重要な要因は臨界相対
湿度であり、温度によっては殆ど影響されない。このヘ
ミ水和物はまた光に対して安定である。ＢＭＹ−２１５
０２のヘミ水和物の使用は、その製造に於いて無水型よ
りも有利であることが理解できる。Ｐ−１１７型は、遷
移温度１２度以上では熱力学的に安定な無水多形型であ
るので、好ましい無水物である。しかしながらＰ−１１
７の製造は、まず最初水溶液からＢＭＹ−２１５０２の
ヘミ水和物を合成しなければならず、それから加熱操作
を続けて最初に得られたＰ−１０５無水物型を安定なＰ
−１１７型に変換するか又は揮発性で可燃性の有機溶
媒、例えば酢酸エチル、ヘプタンなどから再結晶するこ
とが必要である。
【００１３】以下のヘミ水和物型の観点は、製造上の利
点を表示している。 ○最終物は直接水より単離することが出来、この事によ
って有機溶媒の使用を避け、火事の危険や従事者の有機
溶媒に対する被曝の危険が全くなく安全である。 ○生成物の精製に有機溶媒を使用しないことは、環境に
とって溶媒の有害な飛散や流出がなく、作業コストの浪
費を少なくする。 ○この薬剤のヘミ水和物型を提供する改良工程は、オブ
ン処理を延長することによるヘミ水和物をＰ−１１７型
に変換する必要がない。 ○ヘミ水和物の乾燥操作は、高加熱の必要がないので
（Ｐ−１１７の場合と同様）通常の工場型乾燥機で容易
に実施することが出来る。
点を表示している。 ○最終物は直接水より単離することが出来、この事によ
って有機溶媒の使用を避け、火事の危険や従事者の有機
溶媒に対する被曝の危険が全くなく安全である。 ○生成物の精製に有機溶媒を使用しないことは、環境に
とって溶媒の有害な飛散や流出がなく、作業コストの浪
費を少なくする。 ○この薬剤のヘミ水和物型を提供する改良工程は、オブ
ン処理を延長することによるヘミ水和物をＰ−１１７型
に変換する必要がない。 ○ヘミ水和物の乾燥操作は、高加熱の必要がないので
（Ｐ−１１７の場合と同様）通常の工場型乾燥機で容易
に実施することが出来る。
【００１４】更に、重要な事柄は、ＢＭＹ−２１５０２
ヘミ水和物の生物薬理学的な性質である。もし薬剤の物
理的な生物薬理学プロフィルが劣っていたならば、製造
上の利点は無益となる。本発明の場合、無水物型の溶液
とヘミ水和物型の溶液は等価である。これらの溶解の速
度、および相対的溶解度は非常に近似しているのでこれ
らの三つの型間の実際的な相違はない。更に有意なこと
は、この二つの無水多形型とヘミ水和物は、薬動力学パ
ラメーターおよび代謝レベルを含めて等価な生物薬理学
的性質を示す。
ヘミ水和物の生物薬理学的な性質である。もし薬剤の物
理的な生物薬理学プロフィルが劣っていたならば、製造
上の利点は無益となる。本発明の場合、無水物型の溶液
とヘミ水和物型の溶液は等価である。これらの溶解の速
度、および相対的溶解度は非常に近似しているのでこれ
らの三つの型間の実際的な相違はない。更に有意なこと
は、この二つの無水多形型とヘミ水和物は、薬動力学パ
ラメーターおよび代謝レベルを含めて等価な生物薬理学
的性質を示す。
【００１５】本発明の主たる観点は、物質の改良された
型としてのＢＭＹ−２１５０２のヘミ水和物型の選択に
関する。その等価な生物薬理学的性質、および改良され
た製造法を考慮すれば、ヘミ水和物型はより安価で有用
な薬剤型である。本発明の今一つの観点は、大脳機能の
活性化、または痴呆症、健忘症、記憶低下症、学習不能
症、緩和な精神遅滞症、失読症、失語症、トレッテ症候
群症などのような症状の治療をするために、哺乳動物に
全身投与できる薬剤としてＢＭＹ−２１５０２のヘミ水
和物を使用に関する。ＢＭＹ−２１５０２のヘミ水和物
の投与法、および投与処方は、無水物型に対する方法、
またはこのタイプの対照化合物であるピラセタム（ｐｉ
ｒａｃｅｔａｍ）〔ライスベルグ（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ）
ら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ，２４７５−２４８０（１９８２）；ウエン（Ｗｅ
ｎｇ）ら，Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐ
ｙ，１７（５），１−４，（１９８３）；および米国特
許第５，０９８，９０４号参照（この文献は本明細書中
に参考としてその全文が引用されている）〕に対する方
法と全く同じであると考えられる。
型としてのＢＭＹ−２１５０２のヘミ水和物型の選択に
関する。その等価な生物薬理学的性質、および改良され
た製造法を考慮すれば、ヘミ水和物型はより安価で有用
な薬剤型である。本発明の今一つの観点は、大脳機能の
活性化、または痴呆症、健忘症、記憶低下症、学習不能
症、緩和な精神遅滞症、失読症、失語症、トレッテ症候
群症などのような症状の治療をするために、哺乳動物に
全身投与できる薬剤としてＢＭＹ−２１５０２のヘミ水
和物を使用に関する。ＢＭＹ−２１５０２のヘミ水和物
の投与法、および投与処方は、無水物型に対する方法、
またはこのタイプの対照化合物であるピラセタム（ｐｉ
ｒａｃｅｔａｍ）〔ライスベルグ（Ｒｅｉｓｂｅｒｇ）
ら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ，２４７５−２４８０（１９８２）；ウエン（Ｗｅ
ｎｇ）ら，Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐ
ｙ，１７（５），１−４，（１９８３）；および米国特
許第５，０９８，９０４号参照（この文献は本明細書中
に参考としてその全文が引用されている）〕に対する方
法と全く同じであると考えられる。
【００１６】全身投与形態、用量、および用量処方は、
それぞれの場合、患者の年齢、体重、容態について健全
な専門家の判断および考慮によって注意深く調合されな
ければならない。通常、経口投与の場合、一日の用量
は、０．１ｇから１０ｇであり、好ましくは０．５ｇか
ら５ｇである。二三の例としてそれより少ない投与量で
十分な治療効果が得られる場合もあり、またそれより多
い量が必要な場合もあるであろう。臨床薬理学の熟練者
にとっては明白なことであるが、一日の用量よりなるヘ
ミ水和物の量を、熟練した医師によって理解されている
趣旨およびこの分野での医師の裁量の必要性を考慮し
て、単回用量で、または分割した用量で投与してもよ
い。
それぞれの場合、患者の年齢、体重、容態について健全
な専門家の判断および考慮によって注意深く調合されな
ければならない。通常、経口投与の場合、一日の用量
は、０．１ｇから１０ｇであり、好ましくは０．５ｇか
ら５ｇである。二三の例としてそれより少ない投与量で
十分な治療効果が得られる場合もあり、またそれより多
い量が必要な場合もあるであろう。臨床薬理学の熟練者
にとっては明白なことであるが、一日の用量よりなるヘ
ミ水和物の量を、熟練した医師によって理解されている
趣旨およびこの分野での医師の裁量の必要性を考慮し
て、単回用量で、または分割した用量で投与してもよ
い。
【００１７】「全身投与」なる語は、本明細書中では経
口、舌下、頬腔、鼻腔、外皮、直腸、筋肉内、静脈内、
および皮下投与を表す。概して、本発明の化合物は好ま
しい投与経路である経口投与の場合、非経口で投与され
る場合のより少ない量で現れる効果と同じ効果を得るに
は、やや多い量の活性薬剤が必要であるかもしれない。
良好な臨床実験に従えば、いかなる有害な、または不都
合な副作用を示すことのない濃度で本発明の化合物を投
与することが望ましいことである。
口、舌下、頬腔、鼻腔、外皮、直腸、筋肉内、静脈内、
および皮下投与を表す。概して、本発明の化合物は好ま
しい投与経路である経口投与の場合、非経口で投与され
る場合のより少ない量で現れる効果と同じ効果を得るに
は、やや多い量の活性薬剤が必要であるかもしれない。
良好な臨床実験に従えば、いかなる有害な、または不都
合な副作用を示すことのない濃度で本発明の化合物を投
与することが望ましいことである。
【００１８】療法としては、本発明の化合物は通常、ヘ
ミ水和物の効果的な大脳機能増強量と、薬理学的に許容
される量の担体よりなる薬理学的組成で投与される。そ
の様な治療に効果のある薬理学的組成は、本発明の化合
物を主成分或いは副成分（例えば９５％から０．５％）
としての量と、一種またはそれ以上の固体剤、半固体
剤、溶液希釈剤、賦形剤、および無毒性であり、不活性
であり、薬理学的に許容される製剤補助剤との組み合わ
せとして含有するであろう。そのような薬理学的組成物
は、好ましくは用量単位型、即ち、望ましい治療効果を
示すように計算された用量の一部または複数部に対応し
た、予め定められた量である物理的に別々の単位用量で
ある。通常の治療においては、その用量単位は、１、１
／２、１／３又は１以下の用量である。一回の服用量
は、好ましくは予め定められた用量処方、通常その処方
は、一日の用量の全部、１／２、１／３或いはそれ以下
の量を一日１回、２回、３回、またはそれ以上投与す
る、に従った１または複数の用量単位を適用し、投与す
ることによって望ましい治療効果を示すに十分な量を含
有している。その様な組成物の中には他の治療薬剤が存
在していてもよい。
ミ水和物の効果的な大脳機能増強量と、薬理学的に許容
される量の担体よりなる薬理学的組成で投与される。そ
の様な治療に効果のある薬理学的組成は、本発明の化合
物を主成分或いは副成分（例えば９５％から０．５％）
としての量と、一種またはそれ以上の固体剤、半固体
剤、溶液希釈剤、賦形剤、および無毒性であり、不活性
であり、薬理学的に許容される製剤補助剤との組み合わ
せとして含有するであろう。そのような薬理学的組成物
は、好ましくは用量単位型、即ち、望ましい治療効果を
示すように計算された用量の一部または複数部に対応し
た、予め定められた量である物理的に別々の単位用量で
ある。通常の治療においては、その用量単位は、１、１
／２、１／３又は１以下の用量である。一回の服用量
は、好ましくは予め定められた用量処方、通常その処方
は、一日の用量の全部、１／２、１／３或いはそれ以下
の量を一日１回、２回、３回、またはそれ以上投与す
る、に従った１または複数の用量単位を適用し、投与す
ることによって望ましい治療効果を示すに十分な量を含
有している。その様な組成物の中には他の治療薬剤が存
在していてもよい。
【００１９】１用量単位の活性成分は０．１ｇから１ｇ
であることが好ましく、通常錠剤、ロゼンジ剤、カプセ
ル剤、散剤、水性または油性懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤、および水剤として調製する。好ましい経口用
組成物は、錠剤、カプセル剤であり、結合剤（例えばシ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカンタ、或いはポリピロリドン）、充填剤（例えばラ
クトース、蔗糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシュウ
ム、ソルビトールまたはグリシン）潤滑剤（例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ルまたはシリカ）、崩壊剤（例えば澱粉）、湿潤剤（例
えばラウリル硫酸ナトリウム）の様な通常の賦形剤を含
有していてもよい。
であることが好ましく、通常錠剤、ロゼンジ剤、カプセ
ル剤、散剤、水性または油性懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤、および水剤として調製する。好ましい経口用
組成物は、錠剤、カプセル剤であり、結合剤（例えばシ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカンタ、或いはポリピロリドン）、充填剤（例えばラ
クトース、蔗糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシュウ
ム、ソルビトールまたはグリシン）潤滑剤（例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ルまたはシリカ）、崩壊剤（例えば澱粉）、湿潤剤（例
えばラウリル硫酸ナトリウム）の様な通常の賦形剤を含
有していてもよい。
【００２０】通常の薬理学的なビイクルと共にヘミ水和
物化合物の溶液剤、または懸濁剤、静脈注射に用いる水
溶液剤、または筋肉内注射に用いる油性分散剤は非経口
用組成物として用いられる。非経口使用として望ましい
透明性、安定性、および適応性を持つこのような組成物
は、活性化合物を重量で０．１％から１０％を水に溶解
するか、またはグリセリン、プロピレングリコール、お
よびポリエチレングリコールのような水酸基を多く持つ
脂肪族アルコール、またはそれらの混合物よりなるビイ
クルに溶解することによって得られる。該ポリエチレン
グリコール類は、水および有機溶媒に溶解し、分子量が
２００から１５００である非揮発性の、通常溶液である
ポリエチレングリコール類の混合物よりなるものであ
る。
物化合物の溶液剤、または懸濁剤、静脈注射に用いる水
溶液剤、または筋肉内注射に用いる油性分散剤は非経口
用組成物として用いられる。非経口使用として望ましい
透明性、安定性、および適応性を持つこのような組成物
は、活性化合物を重量で０．１％から１０％を水に溶解
するか、またはグリセリン、プロピレングリコール、お
よびポリエチレングリコールのような水酸基を多く持つ
脂肪族アルコール、またはそれらの混合物よりなるビイ
クルに溶解することによって得られる。該ポリエチレン
グリコール類は、水および有機溶媒に溶解し、分子量が
２００から１５００である非揮発性の、通常溶液である
ポリエチレングリコール類の混合物よりなるものであ
る。
【００２１】
実施例１ ＢＭＹ−２１５０２のヘミ水和物の製造： 以下に記述する製造工程は、ＢＭＹ−２１５０２ヘミ水
和物の最近の好ましい大量製造法である。化学反応およ
び反応試薬の製造は、米国特許第４，８２６，８４３号
に開示されており、その明細書は参照として本明細書中
に記載されている。
和物の最近の好ましい大量製造法である。化学反応およ
び反応試薬の製造は、米国特許第４，８２６，８４３号
に開示されており、その明細書は参照として本明細書中
に記載されている。
【００２２】Ａ．１−〔（４−ピペリジニル）メチル〕
−２−ピロリジノン塩酸塩・水和物：１−（４−ピリジ
ニルメチル）−２−ピロリジノン塩酸塩（１５．０５
ｇ，０．０７０７ｍｏｌｅ；２−ピロリヂノンおよび４
−ピリジニルメチルクロリドより製造）、ＨＣｌ（１０
ｍｌ，無水エタノール中８Ｎ溶液）および無水エタノー
ル（１００ｍｌ）の溶液を、ＰｔＯ２（１．０ｇ）の存
在下６０ｐｓｉで７２時間水素化を行った。反応混合物
を濾過し、その濾液を減圧下濃縮すると白色固体が得ら
れた。粗生成物をイソプロパノールより再結晶し、１
３．０３ｇ（８３％）の生成物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．２１２−２１４℃．
−２−ピロリジノン塩酸塩・水和物：１−（４−ピリジ
ニルメチル）−２−ピロリジノン塩酸塩（１５．０５
ｇ，０．０７０７ｍｏｌｅ；２−ピロリヂノンおよび４
−ピリジニルメチルクロリドより製造）、ＨＣｌ（１０
ｍｌ，無水エタノール中８Ｎ溶液）および無水エタノー
ル（１００ｍｌ）の溶液を、ＰｔＯ２（１．０ｇ）の存
在下６０ｐｓｉで７２時間水素化を行った。反応混合物
を濾過し、その濾液を減圧下濃縮すると白色固体が得ら
れた。粗生成物をイソプロパノールより再結晶し、１
３．０３ｇ（８３％）の生成物を白色粉末として得た。
Ｍｐ．２１２−２１４℃．
【００２３】Ｂ．ヘミ水和物は、４−クロロ−２−（ト
リフルオロメチル）ピリミジンと１−〔（４−ピペリジ
ニル）メチル〕−２−ピロリジノン塩酸塩とをアルカリ
性水溶液中で反応させることにより製造される。
リフルオロメチル）ピリミジンと１−〔（４−ピペリジ
ニル）メチル〕−２−ピロリジノン塩酸塩とをアルカリ
性水溶液中で反応させることにより製造される。
【００２４】
【化３】
【００２５】１モルよりやや過剰のクロロピリミジン中
間体（希釈しない）をピペリジニルメチル−２−ピロリ
ジノン中間体の水溶液に、ｐＨ８．３−８．７でゆっく
り加える。その間１０％（重量）ＮａＯＨを加えてｐＨ
８．３−８．７に調整し、また温度は５０−５５℃に保
つ。最終生成物の種結晶を最初から加えておく。ＢＭＹ
−２１５０２−３のヘミ水和物を生成する反応は速く、
生成物は生成次第結晶化する。添加の速度および攪拌の
速度は、望ましい棒状の形態で結晶するように調整す
る。
間体（希釈しない）をピペリジニルメチル−２−ピロリ
ジノン中間体の水溶液に、ｐＨ８．３−８．７でゆっく
り加える。その間１０％（重量）ＮａＯＨを加えてｐＨ
８．３−８．７に調整し、また温度は５０−５５℃に保
つ。最終生成物の種結晶を最初から加えておく。ＢＭＹ
−２１５０２−３のヘミ水和物を生成する反応は速く、
生成物は生成次第結晶化する。添加の速度および攪拌の
速度は、望ましい棒状の形態で結晶するように調整す
る。
【００２６】反応の初期、生成物が結晶し始め、反応物
の流れが妨害された時、追加の種結晶を加え、そして攪
拌を続けることによって発展した結晶は成熟する。結晶
の生成に変化が見られたら添加を繰り返す。ピリミジン
中間体の添加が完了したとき、反応混合物がｐＨ８．５
−８．７に安定するまで塩基を添加する。反応混合物を
冷却したのち生成物を濾取し、水洗すると灰白色から白
色の個体が得られる。この個体を、２２−２８℃で減圧
下、カールフィッシャー法（ＫＦ）、または同様な電量
滴定法（理論値２．６７％）で水分が２．４から２．９
％（重量）になるまで乾燥する。生成物は密閉容器中に
貯蔵する。ヘミ水和物としての収量は約９０Ｍ％であ
る。
の流れが妨害された時、追加の種結晶を加え、そして攪
拌を続けることによって発展した結晶は成熟する。結晶
の生成に変化が見られたら添加を繰り返す。ピリミジン
中間体の添加が完了したとき、反応混合物がｐＨ８．５
−８．７に安定するまで塩基を添加する。反応混合物を
冷却したのち生成物を濾取し、水洗すると灰白色から白
色の個体が得られる。この個体を、２２−２８℃で減圧
下、カールフィッシャー法（ＫＦ）、または同様な電量
滴定法（理論値２．６７％）で水分が２．４から２．９
％（重量）になるまで乾燥する。生成物は密閉容器中に
貯蔵する。ヘミ水和物としての収量は約９０Ｍ％であ
る。
Claims (4)
- 【請求項１】 １−〔〔１−〔２−（トリフルオロメチ
ル）−４−ピリミジニル〕−４−ピペリジニル〕メチ
ル〕−２−ピロリジノンのヘミ水和物。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物を有効成分とする
全身投与用哺乳動物大脳活性化組成物。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を有効成分とす
る、痴呆症、健忘症、記憶低下症、学習不能症、緩和な
精神遅滞症、失読症、失語症、およびトレッテ症候群よ
り選ばれた症状に有効な全身投与用組成物。 - 【請求項４】 請求項１記載のヘミ水和物、および薬理
学的な担体よりなる大脳機能を活性化する薬理学的な組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US130,957 | 1993-10-04 | ||
| US08/130,957 US5401744A (en) | 1993-10-04 | 1993-10-04 | Useful hemi-hydrate form of a cerebral function enhancing agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07188218A true JPH07188218A (ja) | 1995-07-25 |
Family
ID=22447193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6265974A Pending JPH07188218A (ja) | 1993-10-04 | 1994-09-26 | 大脳機能活性剤ｂｍｙ−２１５０２ヘミ水和物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5401744A (ja) |
| EP (1) | EP0646582A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07188218A (ja) |
| AU (1) | AU684812B2 (ja) |
| CA (1) | CA2117669A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6413776B1 (en) | 1998-06-12 | 2002-07-02 | Galapagos Geonomics N.V. | High throughput screening of gene function using adenoviral libraries for functional genomics applications |
| US7122376B2 (en) * | 2001-11-01 | 2006-10-17 | Facet Analytical Services And Technology, Llc | Calibration standards, methods, and kits for water determination |
| US7049146B2 (en) | 2000-11-14 | 2006-05-23 | Facet Analytical Services And Technology, Llc | Calibration standards, methods, and kits for water determination |
| AU2003270727A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-08 | Luna Innovations, Inc. | Remote temperature sensing of small volume and related apparatus thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4826843A (en) * | 1985-07-08 | 1989-05-02 | Bristol-Myers | Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives |
| NZ216720A (en) * | 1985-07-08 | 1990-09-26 | Bristol Myers Co | Diazinylpiperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| HU206878B (en) * | 1989-10-27 | 1993-01-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for producing 1-//1-/2-/trifluoromethyl/-4-pyrimidinyl/-4-piperidinyl/-methyl/-2-pirrolidinone |
| US5098904A (en) * | 1990-06-27 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives |
-
1993
- 1993-10-04 US US08/130,957 patent/US5401744A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-08 CA CA002117669A patent/CA2117669A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-26 JP JP6265974A patent/JPH07188218A/ja active Pending
- 1994-09-30 EP EP94115463A patent/EP0646582A1/en not_active Withdrawn
- 1994-10-03 AU AU74383/94A patent/AU684812B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0646582A1 (en) | 1995-04-05 |
| AU7438394A (en) | 1995-04-13 |
| CA2117669A1 (en) | 1995-04-05 |
| AU684812B2 (en) | 1998-01-08 |
| US5401744A (en) | 1995-03-28 |
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