BG60347B2 - Метод за получаване на 3-заместени 2-оксиндол-1-карбоксамиди - Google Patents
Метод за получаване на 3-заместени 2-оксиндол-1-карбоксамиди Download PDFInfo
- Publication number
- BG60347B2 BG60347B2 BG069278A BG6927885A BG60347B2 BG 60347 B2 BG60347 B2 BG 60347B2 BG 069278 A BG069278 A BG 069278A BG 6927885 A BG6927885 A BG 6927885A BG 60347 B2 BG60347 B2 BG 60347B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- carbon atoms
- oxindole
- formula
- alkyl
- thienyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 37
- -1 nitro, phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 112
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims abstract description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 63
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- WVKPYYLOFMTDHB-UHFFFAOYSA-N 2-norbornyl radical Chemical group C1CC2[CH]CC1C2 WVKPYYLOFMTDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005359 phenoxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 abstract description 17
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 abstract description 17
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 22
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 22
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 12
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 12
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 6
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 5
- HSYFISNDMZKGRS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 HSYFISNDMZKGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 3-(2-furanyl)-2-propenal Chemical group O=C\C=C/C1=CC=CO1 VZIRCHXYMBFNFD-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 4
- WGRHBRAKCHCGER-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 WGRHBRAKCHCGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JARRYVQFBQVOBE-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound BrC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 JARRYVQFBQVOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVXLBLSGEPQBIO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 RVXLBLSGEPQBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWJLOHZFRVEQPM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carbamoylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1CC(O)=O LWJLOHZFRVEQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XNSPDJAXCBZCRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 XNSPDJAXCBZCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIQWNLUFSNXDGO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound NC1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 JIQWNLUFSNXDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 CENVPIZOTHULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDUXWVHCBHIAEQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-3h-indole-1-carbothioamide Chemical compound CC1=CC=C2CC(=O)N(C(N)=S)C2=C1 FDUXWVHCBHIAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSDLWEPTMDDXGX-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-7h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole-5-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=CC2=C1OCO2 LSDLWEPTMDDXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRTXRFCARXOWJV-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 BRTXRFCARXOWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004512 1,2,3-thiadiazol-4-yl group Chemical group S1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000004518 1,2,5-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(C=N1)* 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- TVPAHVAHFPSRPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carbamoylamino)-5-chlorophenyl]acetic acid Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1CC(O)=O TVPAHVAHFPSRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJPAQYXQRCWKEH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-chloro-4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1Cl DJPAQYXQRCWKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCWSRBDYLSWXIS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1C DCWSRBDYLSWXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJIANDNABPJQQW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1NC(=O)C2 SJIANDNABPJQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRWIXNVFRUVHEU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 BRWIXNVFRUVHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRMQSJQDTTZJPC-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 HRMQSJQDTTZJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WWJLCYHYLZZXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGPDWKCUDHIIRL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-oxo-3-[oxo(thiophen-2-yl)methyl]-3H-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 IGPDWKCUDHIIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXAKOSWIPNPAME-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(2-methylpropanoyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2N(C(=O)NC(=O)C(C)C)C(=O)CC2=C1 FXAKOSWIPNPAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYTNNGQPYKZMNF-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CCOC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DYTNNGQPYKZMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIWADZAJMKCAHJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1,3-dihydroindole-2-thione Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)C(=S)NC2=C1 FIWADZAJMKCAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFGZEOUBIHLXFD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DFGZEOUBIHLXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDUXBJGXHPPFJG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC2=C1NC(=O)C2 QDUXBJGXHPPFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWXPDYCLJCAFSN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC2=C1NC(=O)C2 KWXPDYCLJCAFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWJOPAPSSXUXQZ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2C(N)=S Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2C(N)=S BWJOPAPSSXUXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound CCOC(=O)CSC MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N [C].[S] Chemical compound [C].[S] GJEAMHAFPYZYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- NJAONFWUEGWOPG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(4-bromo-2-nitrophenyl)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O NJAONFWUEGWOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHXUTOLCCFWPDH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromo-2-nitrophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O KHXUTOLCCFWPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- XHWYMRSHIHIABJ-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexanecarbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)NC(=O)C1CCCCC1 XHWYMRSHIHIABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- IBRBMZRLVYKVRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichloro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl IBRBMZRLVYKVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRGKKASJBOREMB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1Br WRGKKASJBOREMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGCARVUPRYLA-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound CCOCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LXBGCARVUPRYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUNBCWMOHUMAX-UHFFFAOYSA-N 1-propylindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(CCC)C(=O)C(=O)C2=C1 SSUNBCWMOHUMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXBYYISFAXGLX-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,8-tetrahydro-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-7-one Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1CC(=O)NC1=C2 NIXBYYISFAXGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- KMMODUZPTOWVLF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-fluoro-4-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)CCl)C=C1F KMMODUZPTOWVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPLOWVVRVZFWNW-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-(2-thiophen-2-ylacetyl)-5-(trifluoromethyl)-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)CC1=CC=CS1 FPLOWVVRVZFWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOIMMTCVFICSRN-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-(trifluoromethyl)-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 JOIMMTCVFICSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOGLKBITHHNEY-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-phenyl-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 DOOGLKBITHHNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDLDHRUFULZMMW-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-N-(thiophene-2-carbonyl)-3H-indole-1-carboxamide Chemical compound OC(C=1SC=CC=1)=NC(=O)N1C(CC2=CC=CC=C12)=O JDLDHRUFULZMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOTITZRWZUAVPH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 FOTITZRWZUAVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGWARXIRNQTLND-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenoxyacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C(=O)COC1=CC=CC=C1 SGWARXIRNQTLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWLIAACTIOFOOA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-thiophen-2-ylacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C(=O)CC1=CC=CS1 XWLIAACTIOFOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVZPGVKQORMMNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C(=O)C1=CC=CO1 MVZPGVKQORMMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZNRLFBUTXSYHJ-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C(=O)C=1C=COC=1 BZNRLFBUTXSYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUPOEJXDARZUBY-UHFFFAOYSA-N 3-(thiophene-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1C(=O)C1=CC=CS1 JUPOEJXDARZUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AROWMXMFGCAVGV-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-chloro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=O)C)C(=O)N(C(N)=O)C2=C1 AROWMXMFGCAVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC(N)=C1 KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQSNRWCIFIUSJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1C UZQSNRWCIFIUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIQUQKNJJTLSZ-UHFFFAOYSA-N 4-butylaniline Chemical compound CCCCC1=CC=C(N)C=C1 OGIQUQKNJJTLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOAFPIPCHFMQF-UHFFFAOYSA-N 4-butylsulfanylaniline Chemical compound CCCCSC1=CC=C(N)C=C1 LPOAFPIPCHFMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTZNVWIFVMORN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1Cl PJTZNVWIFVMORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBWEMHFJIWLDB-UHFFFAOYSA-N 4-cycloheptylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCCCCC1 LPBWEMHFJIWLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBXDNWVNEZBDBN-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CC1 UBXDNWVNEZBDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXMRWUIRVNVUBM-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 BXMRWUIRVNVUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZOGYCMIMOVHU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 RTZOGYCMIMOVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBCXANIHQEDKM-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfinyl-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC2=C1CC(=O)N2C(N)=O SMBCXANIHQEDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIIZYNQECPTVEO-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1[N+]([O-])=O PIIZYNQECPTVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDAYZCZQHOPJX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1NC(=O)C2 ADDAYZCZQHOPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSOLDJZABLHVER-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1NC(=O)C2 MSOLDJZABLHVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQIJOGDQWRLSQW-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 FQIJOGDQWRLSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVNTBICDDRBFP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1NC(=O)C2 YUVNTBICDDRBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHZOMPATBJFLM-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1N(C(N)=O)C(=O)C2 VMHZOMPATBJFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFZMXCPHCAUQH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-one Chemical compound C1=C2NC(=O)CC2=CC2=C1OCO2 RVFZMXCPHCAUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVRPSHDWQRINRH-UHFFFAOYSA-N 5-(butanoylamino)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C2N(C(N)=O)C(=O)CC2=C1 SVRPSHDWQRINRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJUVRTVJSHICLO-UHFFFAOYSA-N 5-(thiophene-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C(=O)C1=CC=CS1 DJUVRTVJSHICLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANTVMNWZIWPNR-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 RANTVMNWZIWPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-1H-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWKDUXLMZRVIP-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2N(C(N)=O)C(=O)CC2=C1 ZTWKDUXLMZRVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKDRHMZYSHXPG-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2N(C(N)=O)C(=O)CC2=C1 UDKDRHMZYSHXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNAJEDQDMDIEL-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZNAJEDQDMDIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINDXNJHWFVYKA-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 QINDXNJHWFVYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIMNAEVMZXIKFL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound BrC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 VIMNAEVMZXIKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYYQFOLXWSGDTB-UHFFFAOYSA-N 5-butoxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CCCCOC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DYYQFOLXWSGDTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUXWKVCRKZYRP-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CCCCC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JSUXWKVCRKZYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIEJKTTWCGNQHH-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CCCCC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 WIEJKTTWCGNQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGXYCVVQBRTBJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-hydrazinylindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=NN)C(=O)NC2=C1 WKGXYCVVQBRTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZYLXNPSGVLBST-UHFFFAOYSA-N 5-cycloheptyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C1CCCCCC1 YZYLXNPSGVLBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZMZMYIAKKFOG-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C1CC1 AJZMZMYIAKKFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGKPUITCUFXLV-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=C2C(=O)C(=O)NC2=CC=C1C1CC1 FYGKPUITCUFXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFBXTDAYOYBAJI-UHFFFAOYSA-N 5-methylindol-2-one Chemical compound C1=C(C)C=CC2=NC(=O)C=C21 YFBXTDAYOYBAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCGHRDKVZPCRO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JQCGHRDKVZPCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPKYLVJWGEWOH-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 NCPKYLVJWGEWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZPKWQOLOCLSBO-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 LZPKWQOLOCLSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYXBQDFMLQUPH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-oxo-3-(2-phenylacetyl)-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 AVYXBQDFMLQUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKQNTFAOZIVXCE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 PKQNTFAOZIVXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRRNWSKVTZYIEO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-oxo-3-(2-phenylacetyl)-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 NRRNWSKVTZYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLPTQGQDPDZTO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(furan-2-carbonyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2C1C(=O)C1=CC=CO1 WTLPTQGQDPDZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVFBNRGDTVHIRZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(furan-2-carbonyl)-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1C(=O)C1=CC=CO1 ZVFBNRGDTVHIRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLVZLKDIYVSPX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methyl-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC2=C1N(C(N)=O)C(=O)C2 YJLVZLKDIYVSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOQGUGIJKUSRP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 OXOQGUGIJKUSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCSRYPJGUGUNGB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,3-dihydroindole-2-thione Chemical compound CC1=CC=C2CC(=S)NC2=C1 YCSRYPJGUGUNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHNNEZDFLQUDAW-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyl-2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2CC(=O)N(C(N)=O)C2=C1 DHNNEZDFLQUDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPDLUAACCNVSQA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC(=O)C2 FPDLUAACCNVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FFKJOZSQMHNJRF-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=CC=C2NC(=S)CC2=C1 Chemical compound CCCCC1=CC=C2NC(=S)CC2=C1 FFKJOZSQMHNJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-furoate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=COC=1 LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005134 alkynylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- OBDABCRPZWESIL-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1CCCCC1 OBDABCRPZWESIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003226 decolorizating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMAWHLWKSJTZPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-6-phenyl-3h-indole-1-carboxylate Chemical compound C1=C2N(C(=O)OCC)C(=O)CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 YMAWHLWKSJTZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- JNCFYJHIPGISLS-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-3h-indole-1-carbonyl)sulfamoyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)NS(=O)(=O)Cl)C(=O)CC2=C1 JNCFYJHIPGISLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDZULUPIIRBWJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-chloro-2-oxo-3-(thiophene-2-carbonyl)-3h-indole-1-carbonyl]sulfamoyl chloride Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)NS(Cl)(=O)=O)C(=O)C1C(=O)C1=CC=CS1 MDZULUPIIRBWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003864 primary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003865 secondary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Получените по метода нови съединения намират приложение в медицината като аналгетични средства. Те са с подобрена активност като инхибитори на ензими на циклооксигеназа и липоксигеназа и имат обща формула в която х означава водород, халоген, алкил, алкокси, алкилтио, трифлуорметил, нитро, фенил, алканоил, бензоил или теноил, y е водород, халоген, алкил или алкоксигрупа и х и y заедно означават 5,6-метилендиокси, 4,5-, 5,6или 6,7-етилендиоксигрупа, r1 означава алкил, циклоалкил, фенил, заместен фенил, бицикло/2.2.1/хепт-5-ен-2-ил или -/сн2/n-q-r0, където r0 е н или нисш алкил, n е 0 или 1, q е двувалентен остатък от фуран, тиофен, пирол, пиразол, тиазол, изотиазол, изооксазол, тиадиазол, тетрахидрофуран или пиримидин. По метода взаимодействат подходящо заместен 2-оксиндол-1-карбоксамид и реактивоспособно производно на карбонова киселина с формула r1-с/=0/-он, в която r1 има посочените значения.
Description
Изобретението се отнася до метод за получаване на 3-заместени-2-оксиндол-1-карбоксамиди, които намират приложение в медицината като инхибитори на ензими на циклооксигеназа /СО/ и липоксигеназа /LO/. Съединенията се използват като аналгетични агенти при бозайници, по-специално хора, и те се използват за облекчаване или премахване на болка, например болка, изпитвана от пациенти, възстановяващи се след хирургична намеса или след травми. Свойството на съединенията съгласно изобретението да премахват болка позволява използването им при лекуване на хронични заболявания при бозайници, по-специално хора, за облекчаване на симптомите на хронични заболявания, например възпаления и болка, причинена от ревматичен артрит и остеоартрит.
Известни са производни на 1-ацилиндол-2-оцетна киселина, които имат аналгетична и противовъзпалителна активност /1/.
Измежду тях е съединението с формула
което е общоизвестно под името индометацин.
Известни са също производни на 2-оксииндол-З-карбонова киселина, незадължително имащи различни заместители при 1-ва позиция, които проявяват противовъзпалителна активност /2/.
Описани са 2-оксииндол-З-карбоксамидни съединения, незадължително заместени при 1-ва позиция, които проявяват противовъзпа лителна активност /2/.
Задачата на изобретението е да се предложи метод за получаване на З-заместени-2-оксиндол-1-карбоксамиди, които да бъдат активни като инхибитори на ензими на циклооксигеназата и липокси геназата.
Задачата на изобретението се решава с метод за получаване на 3-заместени-2-оксиндол-1-карбоксамиди с обща формула
X II
/I/ и техни фармацевтично приемливи базично соли, в която формула
X означава водород, флуор, хлор, бром, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, а.кокси с 2 до 4 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома, трифлуо,метил, нитро, фенил, алканоил с 2 до 4 въглеродни атома, бензоил или теноил; У означава водород, флуор, хлор, алкил с 1 до 4 въглеродни атома или алкокси с 1 до 4 въглеродни атома или X и У, взети заедно, означават 5,6-метилендиоксигрупа или 4,5, 5,6- или 6,7-етилендиоксигрупа; означава алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, фенил, заместен фенил, фенилалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкилната група, заместен фенилалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкилната група, феноксиалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкилната група, заместен феноксиалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкилната група, бицикло/2.2.1/хептан-2-ил, бицикло/2.2.1/хепт5-ен-2-ил и -(CH2)n~Q-R°, където R° е Н или С^-С^ алкил, η е 0 или 1, Q е двувалентен остатък от фуран, тиофен, пирол, пиразоп, тиазол, изотиазол, изооксазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,5тиадиазол, тет,ахидрофуран, пиримидин. По метода съединение с формула
/И/ взаимодейства с реактивоспособно производно на карбонова киселина с формула
R1 - С /=0/ - ОН в която
R има посочените по-горе значения.
Съединенията с формула I са активни аналгетични агенти j
и се използват за лекуване на възпалителни заболявания като артрити Първа предпочитана група съединения съгласно изобретението се състои от съединения с формула I, в която У е водород и X е 5-хлор, 6-хлор, 5-флуор, 6-флуор, 5-трифлуорметил или 6-трифлуорметил. В тази предпочитана група особено предпочитани съединения са тези, в които е бензил, 2-фурил, 2-тиенил, (2-фурил)метил или (2-тиенил)метил.
Втора предпочитана група съединения съгласно изобретението се състои от съединения с формула I, в която X е 5-хлор или 5-флуор и У означава 6-хлор или 6-флуор. В тази предпочитана група особено предпочитани са тези съединения, в които е бензил, 2-фурил, 2-тиенил, (2-фурил)метил или (2-тиенил)метил.
Особено предпочитани съединения съгласно изобретението са: 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид /I: Хе 5-хлор, У е водород и R^ е 2-тиенил/;
5-трифлуорметил-3-/2-/2-тиенил/ацетил/-2-оксиндол-1 карбоксамид/I: X е 5-трифлуорметил, У е водород и R^e 2-/2-тиенил/ацетил/ ;
6-флуор-3-/2-фенилацетил/-2-оксиндол-1-карбоксамид /I:
X е 6-флуор, У е водород и R^ е бензил/;
6-хлор-5-флуор-3-/2-фенилацетип/-2-оксиндол-1-карбоксамид /I: X е 5-флуор, У е 6-хлор и R^ е бензил/;
5.6- дифлуор-3-/2-фуроил/-2-оксиндол-1-карбоксамид /I:
X е 5-флуор, У е 6-флуор и R^ е 2-фурил/;и
5.6- дифлуор-З-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид /I:
X е 5-флуор, У е 6-флуор и R^ е 2-тиенил/.
Освен това изобретението осигурява нови съединения с формула
в която X и У имат горепосочените значения
Съединенията с формула II се използват като междинни съединения за получаване на съединенията с формула I.
Аналгетичните и противовъзпалителни съединения съгласно изобретението са съединенията с форму.а I, в която X, У и имат посочените значения. Съединенията на изобретението са производни на 2-оксиндол бицикличния амид с формула
Н
По-специално аналгетичните и противовъзпалителните агенти от изобретението имат карбоксамиден субституент -C/=O/-NH2 на
1- ва позиция и ацилов субституент -C/=O/-R? на 3-та позиция на
2- оксиндола и бензопръстенът може да бъде заместен от X- и Угрупи.Х и У могат да бъдат моновалентни субституенти, както е посочено по-горе, или X и У, когато се намират при съседни въглеродни атоми на бензопръстена, могат да бъдат метилендиоксигрупа, -ОСН2О- или етилендиоксигрупа -ОС^СЬ^О-.
Аналгетичните и противовъзпалителните съединения съгласно изобретението с формула I са способни на енолизация и следователно те могат да съществуват в една или повече тавтомерни (енолни) форми. Счита се, че всички такива тавтомерни (енолни) форми на съединението с формула I влизат в обсега на изобретението.
Взаимодействието на съединението с формула II до съединение с формула I протича в инертен разтворител с един моларен еквивалент или слаб излишък от реактивоспособно производно на съединението с формула rJ-C/=O/OH, в присъствие на един до четири еквивалента базичен агент. Инертният разтворител разтваря най-малко един от реагентите и не взаимодейства нито с реагентите, ниго с продукта. На практика се използва полярен апротонен разтворител, като N,Ν-диметилформамид , N,Ν-диметилацетамид ,Ν-метилпиролидон или диметилсулфоокис. Използват се обичайните методи за активиране на киселината с формула R^-C/=O/OH. Например могат да бъдат използвани киселинни халогениди като киселинни хлориди, симетрични киселинни анхидриди, -C/=O/-O-C/=O/-r\ смесени киселинни анхидриди с несвободна карбонова киселина с ниско молекулно
3 3 тегло, R -I/=O/-F-C/=O/-R , където R е разклонена нисша алкилна група като третичен бутил и смесени анхидриди на карбоновата и въглената киселина, R1-C/=O/-O-C/=O/-OR4, където R4 е алкилна група с ниско молекулно тегло. Могат да бъдат използвани също N-хидроксиимидни естери (например N-хидроксиянтаримидни и N-хидроксифталимидни естери), 4-нитрофенилни естери, тиолестери (например тиолфенилни естери) и 2,4,5-трихлорфенилни естери и други подобни. В случаите, когато R^ е хетероарилна група (например фурил),
4 4 прости алкилни естери с формула R -C/=O/-O-R , където R е алкилна група с ниско молекулно тегло (например етил), могат понякога да бъдат използвани като активирани производнни на киселината с формула r1-C/=0/-OH, когато се прикрепя -C/=O/-R^ субституентът към 3-гга позиция на 2-оксиндолното съединение с формула II Най-разнообразни базични агенти могат да бъдат използвани по време на реакцията между съединението с формула II и производното на киселината с формула R^-C/=O/OH. Обаче предпочитаните базични агенти са третичните амини, например тримети.амин, триетиламнн,
Ί трибутиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин и 4-/N,N-flHметиламино/пиридин.
Взаимодействието между съединението с формула II и производното на киселината с формула R^-C/=O/-OH се провежда обикновено при температура от -10 до 25°С.Реакционното време е от 30 минути до няколко часа. В края на реакцията реакционната среда обикновено се разрежда с вода и се подкислява, след което продуктът може да бъде извлечен чрез фи.триране. Той може да бъде пречистен по стандартните методи като например прекристализиране.
2-оксиндол-1-карбоксамидните съединения с формула II могат да бъдат получени по два метода. При първия метод съединението на 2-/2-уреидофенил/оцетна киселина с формула IV си циклизира посредством третиране с трифлуороцетна киселина и трифлуороцетен анхидрид, а имено:
X
СН2-СООН
NH-CO-NH2 > /II/ в която X и У имат посочените значения. Обикновено, разтвор на съединението с формула IV в трифлуороцетна киселина се третира с 2 до 5 моларни еквивалента трифлуороцетен анхидрид, за предпочитане с 3 моларни еквивалента и полученият разтвор се загрява под обратен хладник в продължение на 0,5 до 3 часа ,обикновено в продължение на около един час. След отстраняване на разтворителите се получава съединението с формула II. Съединението с формула II може да бъде пречистено по обичайните методи, например прекристализиране, ако това е желателно, но то може да се използва направо за получаване на съединение с формула I.
Съединенията с формула IV могат да бъдат получени посредством базична хидролиза на съединение с формула • х. i '
/IV/
O=C-NH-CO-R2 /V/ в която X и У имат посочените значения и R е нисша алкилна група или нисша циклоалкилна група. Особено предпочитани групи за R са изобутилните и циклохексилните групи.
Базичната хидролиза на съединение с формула V, в която R е изобутил или циклохексил, обикновено се провежда,като съедине ние с формула V се третира с голям излишък разреден воден разтвор на калиев хидроокис (например 0,5N до 3N,обикновено 1N) при стайна или малко по-висока температура. Реакцията обикновено се извършва относително бързо и приключва за 1 до 2 часа. След това реакционната смес се подкислява (НС1) и продуктът се изолира чрез филтриране или чрез селективна екстракция с разтворител, като се изполдува летлив, водонесмесим органичен разтворител.
После съединението с формула IV може да се пречисти, например чрез прекристализиране,ако това е желателно,или може да бъде циклизирано директно до 2-оксиндол-1-карбоксамид с формула II.
Съединенията с формула V се получават чрез взаимодействие на подходящ 2-оксиндол с формула VI с ацилов изоцианат с формула
R2-C/=O/-N=C=O
/V/ /VI/
Превръщането на VI в V може да се проведе чрез загряване на по същество еквимоларни количества от двата реагента в толуол, загрят до температурата на обратния хладник, в продължение на няколко часа, например 2 часа.
При втория метод за получаване на 2-оксиндол-1-карбоксамидните съединения с формула II 2-оксиндол с формула VI взаимодейства с хлорсулфонилизоцианат, при което се получава междинен N-хлорсулфонил-2-оксиндол-1-карбоксамид с формула VII. Следва отстраняване на хлорсулфонилната група чрез хидролиза, а имено:
o=c-nh-so2-ci
VII
0= c-nh2
II
В първия етап реакцията на подходящо 2-оксиндолово съединение с формула VI с хлорсулфонил изоцианат, се провежда в среда от инертен разтворител по отношение на реакцията,т.е.разтворител, който не взаимодейства с хлорсулфонил изоцианата или П-хлорсулфонил-2-оксиндол-1-карбоксамидния продукт с формула VII. Не е необходимо разтворителят напълно да разтваря реагентите. Примери на такива разтворители са диалкилови етери като диетилов етер, циклични етери като диоксан и тетрахидрофуран, ароматни въглеводороди като бензол, ксилол и толуол, хлорирани въглеводороди като метиленхлорид и хлороформ, ацетонитрил и техни смеси.
Обикновено реакцията се провежда при температура от температурата на околната среда (около 20°С) до температурата на обратния хладник на използвания разтворител. Обикновено се предпочитат температури от 25 до 110°С, по желание температури под 20°С, например до -70°С. Обаче на практика температури под 0°С се избягват от гледна точка на добива от желания продукт и за икономия.
2-оксиндоловото съединение с формула VI и хлорсулфонил изоцианатът обикновено взаимодействуват в моларни пропорции, вариращи от еквимоларни количества до 30¾ излишък от хлорсулфонил изоцианат,т.е . 1:1 до 1:1,3. По-голям излишък от хлорсулфонил изоцианат не се използва, тъй като не се получава някакъв положителен резултат, както и за икономия.
Хлорсулфонилните производни с формула VII, получени по описания по-горе начин, могат да бъдат изолирани, ако това е желателно, или могат да бъдат превърнати директно в същия реакционен съд, без да бъдат изолирани в съединения с формула II. Изолирането на междинните хлорсулфонилни съединения с формула VII по известни методи, например чрез филтриране или чрез изпаряване на разтворителя.
Хидролизата на хлорсулфонилните производни с формула VII се провежда чрез третиране на съединения с формула VII със или без тяхното изолиране от реакционната среда, с вода, водна киселина или водна база. Като агенти на хидролизиране се предпочитат само вода или водна киселина дори в случаи, когато етапът на хидролизиране се провежда в двуфазна система. Скоростта на хидро.изата е достатъчно висока, при което се преодоляват всибки проблеми, свързани с разтворимостта на реагентите. Обаче от гледна точка на производство в промишлени мащаби използването на вода като агент на хидролизиране е много по-икономично, отколкото ако се използват други методи на хидролиза.
Използването на водна органична киселина като агент на хидролиза понякога не позволява да се развие двуфазна реакционна система. Това често е случаят, когато се използва водна оцетна киселина. Количеството киселина не е критично за етапа на хидролизата. То може да варира от количество по-ниско от еквимоларното до по-високо от еквимоларното. Също не е критична концентрацията на използваната киселина. Обикновено, когато се използва водна киселина за етапа на хидролиза, се използва от 0,1 мол киселина на мол съединение с формула VII до 3 мола киселина на мол съединение с формула VII. Концентрацията на киселината е от 1 до 6 мола. Често се използва водна киселина, когато междинното съединение с формула VII се изолира и е необходима еднофазна хидролизна смес. Примери на киселини са солната киселина, сярната киселина, фосфорната киселина, оцетната киселина, мравчената киселина, лимонената киселина, бензоената киселина и азотната киселина.
Съединенията с формула I могат също да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула VIII с хлорсулфонил изоциа нат, последвано от хидролиза
| γ 1 н | ^0 |
VIII .C1-SO2-N=C=O
2.H2O > I където X, У и
J
R имат посочените значения
Взаимодействието на съединението с формула VIII с хлорсулфонил изоцианат и последващият етап на хидролиза се провеждат по метода, описан по-горе, за превръщането на 2-оксиндоловото съединение с формула VI в хлорсулфонилно съединение с формула VII и неговата последваща хидролиза за получаване на съединението с формула II.
Съединенията с формула VIII се получават като субституентът - C/=O/-r1 се прикрепва към 3-та позиция на 2-оксиндоловото съединение с формула VI. Тази реакция на ацилиране се провежда, като съединение с формула VI взаимодейства с производно на подходяща киселина с формула R^-C/=O/-OH в разтворител нисш алканол (например етанол) в присъствието на алкалометална сол на нисшия алканолов разтворител (например натриев етилат) по обичайните методи. Типични производни на киселина с формула R^-C/=O/-OH, които могат да се използват при взаимодействието, са киселинни хлориди, киселинни анхидриди с формула R^-C/=O/-O-C/=O/-r\ R^-C/=O/-O-C/=O/-R^ и 14 14
R -C/=O/-O-C/=O/-OR и прости алкилови естери с формула R -C/=O/-OR , 3 4 където R и R имат посочените значения.Обикновено се използва малък излишък от производното на киселината с формула R^-C/=O/-OH и алкохолатната сол опикновено присъства в количество от един до два моларни еквивалента, на базата на производното на киселината с формула r1-C/=O/-OH. Взаимодействието между производното на киселината с формула r1-C/=O/OH и съединението с формула VI обикновено започва при 0 до 25°С, после е обичайно реакционната смес да бъде загрята при температура от 50 до 130°С, за предпочитане до 80°С, за да приключи реакцията. При тези реакционни условия, реакционното време е няколко часа, например два часа до няколко дни, например два дни. След това реакционната смес се охлажда, разрежда се с излишък от вода и се подкислява. Продуктът с формула VIII се извлича чрез филтриране или по стандартния метод чрез селективна екстракция с разтворител.
Някои от 2-оксиндол-1-карбоксамидните съединения с формула
II могат да бъдат получени лесно от други съединения с формула II посредством превръщане на един от субституентите X или У в друг субституент X или У. Например, съединения с формула II, в които X е алкинилсулфинил или алкилсулфонил, могат да бъдат получени от подходящо съединение с формула II, в което X е алкилтио, чрез окисляване. Това окисляване се провежда по обичайните методи, например, като се използва пероксикарбонова киселина като 3-хлорпероксибензоена киселина. За превръщане на алкилтиогрупата в алкилсулфинилна се използват от 1,0 до 1,2 моларни еквивалента окислител; за превръщане на алкилтиогрупата в алкилсулфонилна се използват от 2 до 2,4 моларни еквивалента окислител. Освен това съединения с формул^а II, в които X е алкаламидо или бензамидо, могат да бъдат получени посредством ацилиране на съответното съединение, в което X е амино. Тази реакция се провежда с алканоилхлорид или бензоилхлорид по стандартните методи.
2-оксиндоловите съединения с формула VI се получават по известни методи или методи, аналогични на известните.
Съединенията с формула I са с киселинен характер и те образуват базични соли. Всички базични соли на съединенията влизат в обсега на изобретението и те могат да бъдат получени по обичайните методи. Например, те могат да бъдат получени чрез просто влизане в контакт на киселинните и базични части на молекулите, обикновено в стехиометрично съотношение, или във водна или неводна, или в частично водна среда, както е най-подходящо, чрез вътрешно превръщане на една сол в друга сол. Солите се извличат или чрез филтриране, или чрез утаяване с неразтворител и последващо филтриране, или чрез изпаряване на разтворителя, както е най-подходящо, или когато имаме водни разтвори, чрез лиофилизация. Типични соли на съединенията с формула I, които могат да бъдат получени, са първичните, вторичните и третичните амониеви соли, соли на алкални или алкалоземни метали. Особено ценни са натриевите, калиевите, амониевите, етаноламиновите, диетаноламиновите и триетаноламиновите соли.
Базичните агенти солите, са от органичен подходящи за използване при получаването на и неорганичен вид и това са амоняк, органични амини, хидроокиси на алкални метали, карбонати на алкални метали, бикарбонати на алкални метали, хидриди на алкални алкохолати на алкални метали, хидроокиси на алкалоземни карбонати на алкалоземни метали, хидриди на алкалоземни метали метали метали алкохолати на алкалоземни метали. Примери на такива бази са:
амоняк, първични амини като д-пропиламин, n-бутиламин, анилин, циклохексиламин , бензиламин,р-толуидин, етаноламин и глукамин, вторични амини като диетиламин, диетаноламин,Ν -метилглукамин,
N -метиланилин,морфолин, пирилидин и пиперидин, третични амини като триетиламин, триетаноламин, Ν,Ν-диметиланилин,Ν -етилпиперидин и
N -метилморфолин, хидроокиси като натриев хидроокис, алкохолати, като натриев етилат и калиев метилат, хидриди като калциев хидрид и натриев хидрид и карбонати като калиев карбонат и натриев карбонат.
В обсега на изобретението улизат и солватите, т.е.хидрати като хемихидрати и монохидрати, на аналгетичните и противовъзпалителни съединения с формула I.
Съединенията с формула I имат аналгетична активност. Тази активност се демонстрира върху мишка като се наблюдава блокадата на коремното разтягане, причинено от даването на 2-фенил-1,415 бензохинон CPBQ). Използваният метод се основава на метода, описан от Siegmund et al (4), и на метода на Milne & Twomey (5). Мишките, използвани при тези опити, са мъжки Carworth, Albino, CF1 щам, с тегло 18-20 г. Всички мишки се оставят да гладуват една нощ непосредствено преди даването на лекарството и провеждането на опит
Съединенията с формула I се разтварят или суспендират в носител, състоящ се от етанол (5¾), емулфор 620 (смес от полиоксиетилен мастни киселинни естери - 5¾ и солен разтвор -90¾). Този носител служи също като контрола. Дозите са от логаритмичната скала , т . е .... 0 , 32 , 1,0, 3,2, 10, 32... мг/кг, и се пресмята на базата на солта, а не на киселината. Начинът на приложението е орален, като концентрациите варират, за да се получи постоянна доза от 10 мг/кг на мишка. Методът на Milne and Towmey се използва, за да се определи ефективността и потентността. Мишките се третират със съединенията орално, като един час по-късно получават PBQ, 2 мг/кг интраперитонеално. После всяка мишка се поставя сама в топла осветена камера и 5 минути след даването на PBQ, започват да се записват коремните свивания. Степента на аналгетична защита (¾ МРЕ) се пресмята въз основа на потискането на коремните свивания в сравнение със записаните резултати при контролните животни в същия ден. Най-малко четри такива определяния (N = 5) осигуряват данни за действието на дозата, от което се определя MPEt-θ, най-доброто преценяване на дозата, която намалява коремните свивания с 50¾ в сравнение с контролното ниво.
Съединенията с формула I имат и противовъзпалителна активност. Тя се демонстрира върху плъхове по метода, основаващ се на стандартния опит за причиняване на оток върху крака на плъх от карагенин (6).
Неанастезирани възрастни мъжки албиносови плъхове с телесно тегло от 150 до 190 г се преброяват, претеглят и върху десния стра*jr*- i ничен живак малеолус се поставя мастилен знак. Всяка лапа се потапя в точно до мастиления знак. Живакът се намира в стъклен цилиндър, свързан с преобразувател на налягането на Статам
Сигналът от преобразувателя се подава през контролно съоръжение микроволтметър. Определя се обемът на изместения от лапата живак.
Лекарствата се дават през тръба. Един час след даването на лекарството се причинява оток чрез инжектиране на 0,05 мл 1¾ разтвор карагенин в плантарната тъкан на белязаната лапа. Веднага след това се измерва обемът на инжектирания крак. Увеличаването на обема на крака 3 часа след инжекирането с карагенин отразява противовъзпалителното действие у всяко животно
Аналгетичната активност на съединенията с формула I позволява те да бъдат използвани от бозайноци за акутно контролиране на болка, например болка след операция и болка от травма.
Съединенията с формула I се използват също за хронично третиране на бозайници за облекчаване на симптоми от хронични заболявания» като възпаления от ревматичен артрит, и болката, свързана с остеоартрит, и други мускулно-скелетии неразположения.
Когато съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол се използва или като аналгетичен агент, или като противовъзпалителен агент те могат да бъдат давани на бозайника или самостоятелно, или за предпочитане в комбинация с фармацевтично приемливи препарати съгласно носители или разредители за фармацевтични стандартната фармацевтична практика. Съеди нението може да бъде давано орално или парентерално. Парентералното приложение включва интравенозно, интрамускулно, подкожно и външно приложение.
Във фармацевтичния състав, съдържащ съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, тегловното съотношение на носителя към активния ингредиент обикновено е от 1:4 до 4:1, за предпочитане от 1:2 до 2:1. Във всеки отделен случай, избраното съотношение зависи от такива фактори като разтворимостта на активния компонент, от дозата, предвидена за приемане и начин на приложение .
За орално приложение съединението с формула I съгласно изобретението може да бъде давано във формата на таблетки или капсули или във формата на воден разтвор или суспензия. За таблетки за орално приложение, носителите, които се използват обикновено са лактозата и царевичното нишесте, но могат да бъдат добавени смазващи вещества като магнезиев стеарат. За орално приложение във форма на капсула разредителите са лактоза и изсушено царевично нишесте. Когато за орално приложение се използват водни суспензии, активният ингредиент се комбинира с емулгируеми и суспендиращи се агенти. По желание могат да бъдат добавени подсладители и/или придаващи вкус агенти. За интрамускулно, интраперитонеално, подкожно и интравенозно приложение обикновно се приготвят стерилни разтвори на активния ингредиент като pH на разтворителите трябва да бъде подходящо регулирано, като се използва съответен пълнител. За интравенозното приложение общата концентрация на разтворените вещества да бъде контролирана така,че препаратът да бъде изотоничен.
Когато съединение с формула I или негова сол се използват за хора, дневната доза обикновено се определя от лекар, като дозата варира според възрастта, силата на болестните симптоми и силата на съединението, което се приема. За акутно приложение за намаляване на болка ефективната доза в повечето случаи е 0,010,5 г (например всеки четри до шест часа). За хронично приложение в повечето случаи ефективната доза е 0,01 - 1,0 г дневно, за предпочитане от 20 до 250 мг на ден, в единична или разделени по-малки дози. От друга страна в някои случаи може да бъде необходимо да се използват дози извън посочените граници.
Примерите и получаванията, които следват, илюстрират изобретението.
ПРИМЕР 1 . 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид
Разбъркван шлам от 21,1 г (0,1 мола)5-хлор-2-оксиндол1-карбоксамид и 26,9 г (0,22 мола) 4- (N,Ν-диметиламино)пиридин в 200 мл Ν,Ν-диметилформамид се охлажда в ледена баня, после се прибавя на капки разтвор от 16,1 г (0,11 мола) 2-теноилхлорид в 50 мл Ν,Ν-диметилформамид. Разбъркването продължава около 30 мин., а после реакционната смес се излива в смес от 1 л вода и 75 мл 3N солна киселина. Получената смес се охлажда в ледена баня и твърдото вещество се събира чрез филтриране. Твърдото вещество се промива и се прекристализира от 1800 мл оцетна киселина, като се получават 26,6 г от продукта от заглавието във формата на пухкави жълти кристали, т.т.230°С (с разлагане).
Проба от съединението от заглавието от подобен опит дава следните резултати при елементарен анализ.
Анализ: Пресметнато за ^HgClN^O^S: С 52,42, Н 2,83, N 8,74 %
Намерено: С 52,22, Н 2,81, N 8,53
ПРИМЕР 2_
При взаимодействие на подходящ 2-оксиндол-1-карбоксамид с киселинен хлорид с формула R^-CO-C1 съгласно процедурата от пример 1 се получават следните съединения:
CZO ο
X
CD a i>
rt
X
| 04 | to | t— | 00 | o | oo | Г“ | CM | Ln | Ln | |
| to | to | 04 | Ό | tn | 04 | 00 | *“ | o | ||
| Οι | 00 | σ> | 00 | 00 | σι | Ch | 00 | at | Ch | 00 |
| σ> | r· | o | ГП | LH | tn | o | 00 | *0· | CM | |
| ο | tn | Ch | o | Г | o | o | σι | LG | ||
| tn | m | 04 | m | to | tn | tn | to | m | CM | tn |
| ю | o | Ch | o | o | σ> | σ> | tO | to | r- | |
| ο | 00 | 00 | O- | Ch | -et | o- | o- | -· | at | |
| m | tn | *0· | T- | tn | Ln | \O | r- | Ln | LH | |
| tn | Ш | Ш | tn | Ш | Ln | Ln | Ln | Ln | Ln | Ln |
ТАБЛИЦА
| o CM | tn | Ch | *0· | .37 | CM r-. | CM | .80 | .75 | CM | .80 | 00 CM | at | Ό | .28 | Ch |
| σ> | 00 | Ch | 00 | co | Ch | Ch | 00 | Ch | Ch | 00 | 00 | 00 |
| 86 | tn | 86 | tn 00 | tn | LO Г“ | .98 | 00 | tn r— | .96 | .48 | .68 | .56 | o | .68 | .56 |
| CM | m | CM | 04 | m | tn | 04 | m | tn | CM | tn | CM | CM | m | CM | CM |
| 00 | V— | Ch | *0* | tn | Ln | σ> | |
| t- | 00 | t- | 00 | tn | CM | 1Л | |
| LQ | m | Ln | CM | m | 00 | Ш | vO |
| LO | LO | Ln | in | m | LO | Ln | Ш |
| Ch | 04 | o | |||||
| r— | o | CM | |||||
| m | CM | 04 | 04 | ||||
| O | 1 | 1 | 1 | ТЗ | тЗ | тЗ | |
| o | 00 | τ- | o | CM | Г“ | tn | |
| tn | T— | Ο | ч— | tn | in | ’d’ | |
| CM | 04 | CM | CM | 04 | CM | CM | CM |
| tn | \O | r— | o | Ln | \O | ||
| m | CM | o | CM | 00 | 04 | 00 | |
| 00 | lO | Ό | tn | o | 04 | m | o |
| Ln | Ln | Ln | Ш | Ln | Ln | Ln | Ln |
| Ln | m | ||||||
| tn | o | 00 | o | ||||
| tn CM | 04 | 04 | Ό | n | o | oo | |
| 1 | 1 | Ш | Ln | Ln | 04 | ||
| Ln | Ш | LO | • | • | • | 1 | 1 |
| • | • | • | Ln | r— | tn | o | r- |
| o | r- | tn | 04 | 04 | o | r- | |
| tn 04 | 22 | CM | 04 | CM | CM | CM | CM |
| X | X | X | X | X | |||||||||||
| X | X | X | X | X | |||||||||||
| Ε- | E- | Ε- | Ε- | Ε- | |||||||||||
| υ | a | υ | υ | υ | |||||||||||
| 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |||||||||||
| z—\ | .—\ | z—-t | Z--' | z—t | |||||||||||
| c | X | K | X | X | |||||||||||
| X | X | s | X | X | |||||||||||
| X | X | X | X | X | |||||||||||
| o | X | <D | X | 0) | X | a> | i=: | Φ | X | ||||||
| X | X | X | X | X | X | X | s | X | X | X | X | X | X | X | |
| X | E- | X | X | E- | X | X | H | X | X | E- | X | X | E- | X | X |
| & | а | CD | 1 | а | <U | 1 | а | a | 1 | а | o | 1 | а | <D | |
| >, | CM | >» | X | <M | x | X | CM | X | CM | >> | s | CM | X | ||
| ·& | Ό· | E- | '___z | e | E- | <_J • | •Θ t | EI | | | e 1 | h 1 | 1 | e | E- I | |
| 1 04 | 1 CM | 1 04 | CM | 1 CM | 1 CM | CM | 1 04 | 1 04 | 04 | CM | 04 | 04 | CM | CM | CM |
o EO
X <D X υ
Eol m ol v ol
X m o to
X
CM ol a X X to ol H «
Всички съединения прекрастализират от оцетна киселина, освен ако е посочено друго Буквата d в тази колона означава, че съединението се топи с разлагане. Прекристализиране от N,Ν-диметипформамид.
| r—1 o | r4 u | r4 o | r4 CJ | r—< o | | Рч | Цн 1 | Рч | а | | Рч | a | | tn a u I | tn a u I | tn a u I | tn a o I | tn ex. o 1 |
| Ln | 1 Ln | 1 | O | 1 \O | Ln | 1 LO | 1Л | 1 o | чО | чО | LQ | 1 Ln | ωΊ | чО |
X
ПРИМЕР 3 . 5-хлор-3-ацетил-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Разбъркван шлам от 842 мг (4,0»юла) 5-хлор-2-оксиндол1-карбоксамид и 1,08 г (8,8 ммола) 4-/М,Н-диметипамино/-пиридин в мг N,Ν-диметилформамид се охлажда до температура, получена при охлаждане в ледена баня. После на капки се прибавя разтвор от 449 мг (4,4 ммола) оцетен анхидрид в 5 мл Ν,Ν-диметилформамид. Разбъркването продължава приблизително 30 мин. После реакционната смес се излива в смес от 75 мл вода и 3 мл 3N солна киселина. Получената смес се охлажда в ледена баня и твърдото вещество се извлича чрез филтриране. Твърдото вещество прекристализира от оцетна киселина. Получават се 600 мг пухкави бледорозови кристали, т.т. 237.5°С (с разлагане).
Анализ: Пресметнато за С.]-| HgCl^O^: С 52,29, Н 3.59, N 11.09
Намерено: С 52.08, Н 3.63, N 11.04 %.
ПРИМЕР 4
При взаимодействие на подходящ 2-оксиндол-1 -карбоксамид с активирано производно на карбонова киселина с формула R^-CO-OH, съгласно процедурата от пример 1 или пример 2, се получават следните съединения: (Таблица 2):
ТАБЛИЦА 2
I
O=C-NH2
| X | У | R1 | Т.т. (°C)1 |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| H | H | 2-фурил | 223d |
| H | H | 2-тиенил | 21 Od |
| H | H | 2-(2-тиенил)метил | 233d |
| H | H | циклохексил | 213d |
| H | H | изопропил | 205-206 |
| H | H | циклопропил | 207.5-208.5 |
| H | H | феноксиметил | 187.5d |
| H | H | (4-хлорфенокси)метил | 190d |
| H | H | метил | 200-201.5 |
| 5-C1 | H | циклохексил | 210d |
| 5-F | H | феноксиметил | 201-202d |
| 5-F | H | изопропил | 230d |
| 5-F | H | циклохексил | 222d |
| 5-C1 | H | изопропил | 229d |
| 5-C1 | H | циклопропил | 243.5d |
| 6-F | H | бицикло/2.2.1/хептан-2-ил | 111 .5-114 |
| 4-CI | H | 2-тиенил | 165-167d |
| 4-CI | H | 2-фурил | 183-185d |
| 5-CH3 | 6-F | 2-фурил | 210-215 |
| 6-F | H | метил | 226.5-229 |
| 5-OCH3 | 6-OCH3 | метил | 226-230 |
| 5-OCH3 | 6-OCH3 | 2-тиенил | 195-197 |
| 6-CI | H | циклохексил | 2225-226 |
| 5-CF3 | H | изопропил | 203d |
| 5-F | H | циклопропил | 228.5d |
| H | H | 4-хлорфенил | 229d |
| H | H | 4-метилфенил | 214.5d |
| H | H | бензил | 226.5d |
| H | H | 1 -(фенил)етил | 188.5-189.5 |
| 5-CF3 | H | циклопропил | 265d |
| 5-GF3 | H | циклохексил | 185-186 |
| 5-CFj | H | метил | 225d |
| 5-CF3 | H | фенил | 221 .5d |
| 5-CF3 | H | 4-хлорфенил | 225d |
| ТАБЛИЦА 2 (продължение) | |||
| X | У | r‘ | Т.т.(°C)1 |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 5-CF 3 | H | 4-метилфенил | 224d |
| 6-CFj | H | изопропил | 199-202 |
| 6-CF3 | H | бицикло/2.2.1/хептан-2-ил | 192-198 |
| 6-SCH3 | H | (2-цианил)метил | 214-215 |
| 4-SCHj | H | бицикло/2.2.1/хептан-2-ил | 200-202 |
| 6-F | H | изопропил | 188-191 |
| 6-SCH3 | H | бицикло/2.2.1/хептан-2-ил | 218.5-220.5 |
| 5-CF3 | H | бензил | 21 7d |
| 5-CF3 | H | 1 -(фенил)етил | 208d |
| 5-CF3 | H | феноксиметил | 205.5-206.Sd |
| 5-CH3 | 6-CH3 | 2-фурил | 220d |
| 4-CH3 | 5-CH3 | 2-фурил | 1 91 d |
| 5-CH3 | 6-CH3 | 2-тиенил | 197d |
| 4-CH3 | 5-CH3 | 2-тиенил | 205d |
| 5-CH3 | 6-CH3 | (2-тиенил)метил | 231d |
| 5-C1 | H | фенил | 232.5d |
| 5-C1 | H | 4-хлорфенил | 242d |
| 5-C1 | H | 4-метилфенил | 231d |
| 5-C1 | H | бензил | 244.5d |
| 6-C1 | H | бензил | 229-230d |
| 4-C1 | H | циклохексил | 188-189 |
| 4-C1 | H | изопропил | 158-160 |
| 4-SCH3 | H | 2-фурил | 203-206 |
| 6-Br | H | бицикло/2.2.1/хептан-2-ил | 232-235 |
| 5-CH, | H | (2-тиенил)метил | 243-244d |
| 6-C1 | H | 4-хлорфенил | 220-222 |
| 5-CH3 | H | фенил | 215-216.5d |
| 5-OCH3 | H | 4-хлорфенил | 238-240d |
| 5-OCH3 | H | фенил | 209-210d |
| 5-CH3 | H | циклохексил | 219-220d |
| 4-C1 | H | метил | 184d |
| 5-OCH3 | H | изопропил | 194-195 |
| 5-OCH3 | H | циклохексил | 221-222 |
| 5-CH3 | H | метил | 223-224d |
| 5-C1 | H | циклопентил | 214-215d |
ТАБЛИЦА 2 (продължение)
| X | У | R1 | Т.т.(°C)1 | |
| 6-С1 | H | циклобутил | 22 7d | |
| 6-С1 | H | циклопентил | 224-225.5d | |
| 5-С1 | H | 1-фенилетил | 206d | |
| 5-С1 | H | феноксиметил | 21 8d | |
| 5-F | H | бицикло/2.2.1/хептан-2-ил | 216d | |
| 5-CF3 | H | бицикло/2.2.1/хептан-2-ил | 21 2d | |
| 6-Br | H | 2-фурил | 234-237 | |
| 6-CI | H | 1 -(фенил)етил | 222-223d | |
| 5-NO2 | H | 2-тиенил | 220.5-225 | |
| 5-NO2 | H | бензил | 232-236 | |
| 5-OCH3 | H | 1 -(фенил)етил | 204-205.5 | |
| 5-OCH3 | H | 2-тиенил | 188-189d | |
| 6-CI | H | фенил | 236-237d | |
| s-ch3 | H | 4-хлорфенил | 247-248d | |
| H | H | 2-пиролил | 214 - 215d | |
| 5-C1 | H | 2-пиролил | 217-218d | |
| 5-F | H | 3-тиенил | 236.5d | |
| 5-C1 | H | 3-тиенил | 238d | |
| 5-F | H | 3-фурил | 229.5d | |
| 5-C1 | H | 3-фурил | 231. 5d | |
| 6-CI | H | 3-фурил | 223.5d | |
| 5-CF3 | H | 3-фурил | 21 4d | |
| 5-F | H | (3-тиенил)метил | 239.5d | |
| 5-C1 | H | (З-тиенил)метил | 237d | |
| 6-CI | H | (3-тиенил)метил | 220.5d | |
| 5-CF3 | H | (3-тиенил)метил | 210.5d | |
| 5-C1 | 6 | -Cl | 2-тиенил | 227d |
| 5-C1 | 6 | -Cl | (2-тиенил)метил | 243d |
| 6-C6Hs | H | 2-тиенил | 212d | |
| 6-C6H 5 | H | (2-тиенил)метил | 215d | |
| H | H | 2,4-дихлорфенил | 2 21 d | |
| 5-C1 | H | трифлуорметил | 224-225d | |
| 5-CH3 | H | 2-фурил | 214-2l5d | |
| 5-CH3 | H | бензил | 249-250d | |
| 5-CH3 | H | 2-тиенил | 2 21 - 22 2d | |
| 5-OCH3 | H | (2-тиенил)метил | 239-242d |
ТАБЛИЦА 2 (продължение)
| X | У | R1 | Т.т.(°C)1 |
| 5-С1 | H | бицикло/2.2.1/хептан-2-ил | 219-221d |
| 5-CF3 | H | трифлуорметил | 217-219d |
| 5-ОСН3 | H | бензил | 240 - 24 1 d |
| 5-ОСН3 | H | метил | 233-234d |
| 5-CF3 | H | 3-тиенил | 225d |
| 6-С1 | H | (З-тиенил)метил | 220.5d |
| н | H | 5-пиримидинил | 238-240d |
| 5-С1 | H | бицикло/2 .2.1 /хепт-2-ен-5-ил | 211 . 5d |
| Н | H | бицикло/2.2.1/хепт-2-ен-5-ил | 210.5d |
| 6-С1 | H | бицикло/2.2.1 /хепт-2-ен-5-ил | 21 9d |
| 5-С1 | H | 1-фенилетил | 192-1932 |
| 5-CF3 | H | 1-фенилетил | 169.5-170.5 |
| 5-С1 | H | 1-фенилетил | 193-1944 |
| 5-CF3 | H | 1-фенилетил | 172-1735 |
| 5-CF3 | H | 3-трифлуорметилбензил | 153-155d |
| 6-С1 | H | 3-трифлуорметилбензил | 200-202d |
| Η | H | 2-хлорбензил | 236d |
| 5-C1 | H | 2-хлорбензил | 237.5d |
| 5-F | H | 2-хлорбензил | 23 1 d |
| 5-CF3 | H | 2-хлорбензил- | 198.5-199.5 |
| 5-F | H | 3-трйфиуорметилбензил | 214-215d |
| 6-C1 | H | З-тиений” | 210-21 2d |
| 6-C1 | H | 2-хлорбензил | 23 1 d |
| 5-C1 | H | 4-хлорбензил | 242-243d |
| 6-C1 | H | 4-хлорбензип | 195-198d |
| 5-F | H | 4-хлорбензил | 232-234d |
| 5-C1 | H | 3-хлорбензил | 222-225d |
| 5-F | H | 3-хлорбензил | 219-2203 |
| X | ТАБЛИЦА 2 (продължение) | ||
| У | R1 | Т.т.(°C)1 | |
| Η | Η | 3-трифлуорметилбеηзил | 235-236d |
| 5-С6Н5СО Η | бензил | 231 d | |
| 5-CgHj-CO Η | (2-тиенил)метил | 236-238 | |
| 5-CgHgCO Η | 2-тиенил | 185-187 | |
| 5-C.H7SC06 Η | (25Тйенил)метил | 230-232 | |
| 5-CR3CO | Η | бензил | 239-241 |
| 6-F | Η | '5-метил-З-мзоксазолил | 224-226 |
| 5-CI | Η | 5-метил-З-изоксазолил | 252-254 |
| 5-CH3CO | Η | (2-тиенил)метил | 226-227 |
| 5-C4H3SCO6 H | бензил | 243-245 | |
| 5-F | Η | 6 -метил-3-изоксазолил | 225-226 |
| 5-F | 6-С1 | (2-тиенил)метил | 228-230 |
| 5-F | 6-С1 | 2-фурил | 250-251 |
| 5-F | 6-С1 | 2-тиенил | 220-221 |
| 5-CI | Η | 1 , 2.3-тиадиазол-4-ил | 234-238 |
| 5-F | Η | 1 , 2,3-тиадиазол-4-ил | 225-227 |
| 5-F | 6-С1 | бензил | 243-245 |
| 6-CF3 | Η | 1-фенилетил | 228-2317 |
| 6-F | Η | 1-фенилетил | 192-1948 |
| 5-CI | Η | 1-фенилетил | 220-222 |
| 6-F | Η | 1-фенилетил | 200-202 |
| 6-F | Η | 2-фенилетил | 149-150.5 |
| 5-CI | Η | 2-фенилетил | 199-201 |
| 5-F | 6-F | 2-фурил | 204-241.5 |
| 5-F | 6-F | бензил | 234-237 |
| 5-F | 6-F | (2-тиенил)метил | 236-238 |
| 5-NO2 | Η | 2-фурил | 157-160 |
| 5-NO2 | Η | (2-тиенил)метил | 209-212 |
ТАБЛИЦА 2 (продължение)
| X | У | R1 | Т.т.(°C)1 |
| 5-С1 | H | З-трифйуорметилбензил | 218-219 |
| 5-NO2 | H | 1-фенилетил | 208.5-211 |
| 5-С1 | H | (2~фурил)метил | 233-236 |
| 6-F | H | (2-фурил)метил | 212-214 |
| 6-F | H | 1 ,2,5-тиадиазол-З-ил | 237.5-241 |
| 5-С1 | H | 1,2,5-тиадиазол-З-ил | 240.5-243 |
| 6-CF3 | H | 1-фенилетил | 235-2379 |
| 6-F | H | 1-фенилетил | 194-1961° |
| 6-F | H | 1-фенилетил | 166-17011 |
| 6-CF, | H | 1-фенилетил | 205 - 207 1 1 |
| 6-CF3 | H | (2~тиенил)метил | 217-218 |
| 5-F | 6-C1 | 2-тетрахидрофурил | 213.5-215 |
| 5-NO2 | H | 2-тетрахидрофурил | 216-219 |
| 5-CI | H | 4-изотиазолил | 255 |
| 5-CI | H | 2-тиазолил | 227 |
| 5-CI | H | 1-метил-5-пиразолил | 254 |
| Буквата | d B | тази колона показва, че | съединението се τοι |
разлагане.
| £alphaj | 23 D | - 300.3° |
| 3^alpha^ | 23 D | - 174.3° |
| 4(llpha7 | 23 D | + 303.8° |
| 5[alpha^ | 23 D | + 169.7° |
| & 5-(2-те | !НОИЛ) | |
| ? |_alphaj | 23 D | +154.9° |
| alpha | 23 D | + 184.9 |
| alpha | 23 D | - 170.9 |
| alpha | 23 | - 198.3 |
Изходният 2-фенилпропионил хлорид е рацемичен.
ПРИМЕР 5
При взаимодействието на 2-теноилхлорид и 2-фуроилхлорид с 5,6-метилендиокси-2-оксиндол-1-карбоксамид и като се използва методът от пример 1 се получават следните съединения:
5.6- метилендиокси-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид,
т.т. 215-217°С (разлагане) и
5.6- метилендиокси-3-/2-фуроил/-2-оксиндол-1-карбоксамид,
т.т.234-235°С (разлагане), съответно.
ПРИМЕР 6
При взаимодействието на подходящ киселинен хлорид с 2-оксиндс
1-карбоксамид и като се използва методът от пример 1, се получават следните съединения: (Таблица 3):
ТАБЛИЦА 3
| 4-CH2-CH2-CH2-5 | 2-фурил |
| 5-CH2-CH2-CH2-6 | 2-тиенил |
| 6-CH2-CH2-CH2-CH2-7 | 2-фурил |
| 5-CH=CH-CH=CH-6 | (2-тиенил)метил |
| 5-O-CH2-CH2-6 | 2-тиенил |
| 5-CH2-CH2-O-6 | 2-фурил |
| 5-S-CH2-CH2-6 | 2-тиенил |
| 5-O-CH=CH-6 | 2-фурил |
| 5-S-CH=CH-6 | (2-тиенил)метил |
| 5-CH=CH-S-6 | 2-фурил |
ЗАБЕЛЕЖКА:
В тази колона цифрата от лявата страна на формулата показва мястото на прикрепването от тази страна на формулата към 2-оксиндоловото ядро, а цифрата от дясната страна показва мястото на прикрепването на този край на формулата към 2-оксиндоловото ядро.
ПРИМЕР 7. 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид
Към разбъркван шлам от 429.9 г (2,04 мола) 5-хлор-2оксиндол-1-карбоксамид в 4-N,Ν-диметилформамид се добавя 547.9 г (4,48 мола) 4-/U,N -диметиламино/пиридин и после сместа се охлажда до 8°С. Към тази смес се добавя с разбъркване разтвор от 328 г (2,23 мола) теноилхлорид в 80 мл N,Ν-диметилформамид в продължение на 30 мин. като температурата се поддържа между 8 и 15°С. Разбъркването продължава още 30 мин. и после реакционната смес се излива при разбъркване в смес от 510 мл концентрирана солна киселина и 12 л вода. Разбъркването продължава 2 часа, а след това твърдото вещество се събира чрез филтриране и се промива с вода, и после с метанол. Твърдото вещество се изсушава. Получават се 675.6 г от продукта от заглавието.
Част от този продукт (673.5 г , 2.1мола) се добавя към 13 л метанол и сместа се загрява до температурата на обратния хладник. Към тази смес се добавя 136 г (2.22 мола) етаноламин. Полученият разтвор се охлажда до 50°С, прибавя се 65 г обезцветяващ въглен, после разтворът се загрява отново до температурата на обратния хладник и се държи при тази температура един час. Горещият разтвор се филтрира през диагомеева пръст и филтратът се охлажда до 40°С . Към филтрата се добавя 392 мл концентрирана солна киселина, бавно, в продължение на 30 минути. Сместа се охлажда до 20-23°С, разбърква се 30 мин., после твърдото ве щество се събира чрез филтриране и се промива с метанол. Твърдото вещество се изсушава. Получават се 589 г от продукта от заглавието, т.т.229-231.5°С (разлагане).
ПРИМЕР 8. Етаноламинова сол на 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1карбоксамид
Шлам от 321 мг (1,0 ммола) 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол1-карбоксамид в 25-30 мл диизопрпилов алкохол се загрява до кипене. После към кипящия разтвор се прибавя разтвор от 67 мг етаноламин в мл диизопропилов алкохол. Получава се жълт разтвор за 2 до 3 минути. Разтворът се оставя да кипи, докато се получи обем 12-13 мл, и после се оставя да се охлади. Твърдото вещество, което се получава, се извлича чрез филтриране. Получават се 255 мг от солта от заглавието във формата на жълти кристали, т.т.165.5-167°С (слабо разлагане).
| Анализ: Пресметнато за C^H^ClNjO^S: | С | 50.32, | Н | 4.22, | N | 11.00( |
| Намерено: | С | 50.52, | н | 4.44, | N | 10.88 |
ПРИМЕР 9. Натриева сол на 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1карбоксамид
Част А: Към разбъркван шлам от 20 г (62.4 ммола) 5-хлор-З-/2-теноил/2-оксиндол-1-карбоксамид в 400 мл метанол се прибавя 4.14 мл (68.6 ммола) етаноламин на капки при стайна температура. Към така получения бистър разтвор се добавя разтвор на 6.74 г (124.7 ммола) натриев метилат в метанол. Получената смес се загрява до 90°С и после се оставя да се охлади, като се разбърква в продължение на една нощ. Полученото твърдо вещество се извлича чрез филтриране и се изсушава при стайна температура.и висок вакуум в продължение на една нощ, при което се получава 18.12 г суров продукт.Суровият продукт прекриста.изира от метанол-изопропанол. Получават се 1.73 г първа реколта и 10.36 г втора реколта от монохидрат на натриева сол на 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид. Продуктът и от двете реколти се топи при 236-238°С.
Анализ: Пресметнато за Намерено за Намерено за
C-j ^HgClN^O-^SNa .Н^О първата реколта втората реколта
С 46.48 46.9941.71
Н 3.06 2.682.70
N 7.74 7.987.79
Продуктът, който остава след получаването на първата реколта, се изсушава отново. Получава се безводна натриева сол на 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид, т.т. 237-238°С.
Анализ:
Пресметнато за
С14H8ClN2O3SNa
Намерено за повторно изсушения продукт, останал след получаването на първа та реколта
48.92
48.23
Н 2.64
2.81
N 8.15
7.89
Част Б: Към разбъркван шлам от 20 г (62.4 ммола) 5-хлор-3-/2-теноил 2-оксиндол-1-карб-ксамид в 400 мл метанол се прибавя4.14 мл (68.6 mv етаноламин на капки при стайна температура. Към така получения бистър разтвор се прибавя 6,74 г натриев метилат на прах и сместа се разбърква в продължение на една нощ. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се изсушава при висок вакуум в продължение на една нощ. Получава се хемихидрат на 5-хдор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид, т.т. 238-239°С .
Анализ: Пресметнато за Намерено
С14HgClN2O3SNa.0.5 Н2О
47.67
47.72
2.85
2.73
7.94
7.70
BAD ORIGINAL
| ПРИМЕР 10. | Калиева сол на 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1- карбоксамид. |
Работи се по метода от пример 9, част Б, с тази разлика, че натриевият метилат на прах е заместен от разтвор от 7.00 г калиев хидроокис в метанол. Получава се монохидрат на калиева сол на 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид, т.т.214-216°С
| Анализ: | Пресметнато за Намерено С14HgClN2O3SK.Н2О |
| С | 44.30 44.29 |
| Н | 2.39 2.67 |
| N | 7.41 7.22 |
| ПРИМЕР 11. | Амониева сол на 5-хлор-3-/2-теноил/-2-оксиндол-1- карбоксамид. |
Солта от заглавието се получава по същество съгласно процедурата от пример 9, част Б, като се използва разтвор на амоняк в метанол, вместо натриев метилат на прах. Получава се безводна сол от заглавието, т.т.203-204°С.
Анализ: Пресметнато за Намерено
C14HgClN2SO3.NH4
С 49.6449.75
Н 3.863.53
N 12.4112.20
ПРИМЕР 12. 2-оксиндол-1-карбоксамид.
Към разтвора от 194 мг (1.0 ммола) 2-/2-уреидофенил/оцетна киселина в 4 мл трифлуороцетна киселина се прибавя 630 мг (3,0 ммола) трифлуороцетен анхидрид и след това сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда и разтворителят се отстранява посредством изпаряване във вакуум. Остатъкът се разтваря в 5-8 мл разтвор на наситен натриев бикарбонат и материалът, който остава извън разтвора, се събира чрез филтриране. Така полученото твърдо вещество прекристализира от етанол. Получават се 61 мг от продукта от заглавието във формата на безцветни игли,т.т.179-180°С (слабо разлагане).
| Анализ: | Пресметнато за C9H18N2°2 | Намерено |
| С | 61 . 36 | 61 .40 |
| Н | 4.58 | 4.80 |
| N | 15.91 | 15.77. |
ПРИМЕР 13. 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид.
При циклизиране на 4,78 г (0,021 мола) 2-/5-хлор-2-уреидофенил/оцетна киселина с 8,0 г (0,063 мола) трифлуороцетен анхидрид в 75 мл трифлуороцетна киселина съгласно метода от пример 12, последвано от прекристализиране на суровия продукт от ацетонитрил, се получават 80 мг от съединението от заглавието, т.т.211°С (раз-
| лагане). | ||
| Анализ: | Пресметнато за CgH7ClN2O2 | Намерено |
| С | 51 .32 | 51.37 |
| Н | 3.35 | 3.37 |
| N | 13.30 | 13.53 |
| ПРИМЕР 14. | 2-оксиндол-1-карбоксамид. |
Хлорсулфонилизоцианат (1.20 г, 8,4 ммола) се прибавя към смес от 2-оксиндол (0,94 г, 7,1 ммола) в етер (30 мл) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Етерът се отстранява във вакуум и остатъкът се третира с вода (10 мл) и 1N НС1 (10 мл). Прибавя се етилацетат (125 мл) и сместа се разбърква в продължение на един час. Етилацетатната фаза се отделя, промива се с 1N НС1 (1 х 50 мл), солен разтвор (2 х 100 мл) и се изсушава (магнезиев сулфат). След концентрация се получават 0,97 г (77%) суров продукт. При прекристализиране от етанол се получават 0.18 г от продукта от заглавието, т.т. 1 77-1 79°С. ПРИМЕР 15. 2-оксиндол-1-карлоксамид.
Към разбърквана смес от 2-оксиндол (5,86 г, 44.0 ммола) и и сух толуол (160 мл) се прибавят хлорсулфонипизоцианат (7,47 г, 52,8 ммола). Веднага започва да се отделя хлороводород. Сместа се разбърква под обратен хладник в продължение на 15 минути, после се охлажда до стайна температура. Вода (50 мл) се прибавя към охладената смес (в началото се отделя известно количество НС1), и след това сместа се разбърква в продължение на 1.5 ч. Полученото твърдо уещество се събира чрез филтриране и се изсушава (4.10 г) . Филтратът се екстрахира с етилацетат (100 мл) и полученият екстракт се промива със солен разтвор (2 х 100 мл) и се изсушава (магнезиев сулфат). При изпаряване на екстракта при понижено налягане се получават 4,16 г твърдо вещество. Обединените твърди вещества прекристализират при разтваряне в ацетонитри. (200 мл) , последвано от концентриране на разтвора при понижено налягане до около 75 мл. Малкото количество аморфен материал, който се отделя, се отфилтрира, филтратът се обезцветява и концентрира при понижено налягане до около 50 мл обем, и после се добавят зародишни кристали. Получава се продуктът от заглавието във формата на тъмно червени кристали, които се отфилтрират и изсушават (3,0 г, 38¾).
ПРИМЕР 16. 6-флуор-5-метил-2-оксиндол -1 -карбоксамид.
Като се следва методът от пример 15 се получава съединението от заглавието от 6-флуор-5-метил-2-оксиндол (1.0 г, 6,0 ммола) и хлорсулфонилизоцианат (1,03 г, 7,3 ммола) в толуол (30 мл). Вода (5 мл) се използва за етапа на хидролизата. Добив - 0,58 г, 46 I, т.т.200-203°С.
Анализ: Пресметнато за Намерено C10H9N2°2F
С 57.6957.02
Н 4.364.41
N 13.4612.85
Проба от хлорсулфонилното междинно съединение се отделя непосредствено преди хидролизата и се подлага на массепктрален анализ за точното определяне на масата: СgHgN^O^SCl: 307.9848. ПРИМЕР 17. 2-оксиндол-1-карбоксамид.
Към шлам на 2-оксиндол (13,3 г, 0,10 мол) в толуол (150 мл) се прибавя хлорсулфонилизоцианат (15,6 г , 0,11 мола) и реакционната смес се загрява на парна баня в продължение на 10 минути. За около 3 мин. си пглучава бистър разтвор, като веднага след това се образува утайка. Реакционната смес се охлажда в ледена баня в продължение на 30 мин. и после твърдото вещество се отфилтрира и се изсушава с помощта на въздух.
Така полученото хлорсулфонилно междинно съединение се прибавя към смес 2:1 от оцетна киселина/вода (240 мл) и полученият шлам се загрява на парна баня в продължение на 10 минути. После той се охла: да в ледена баня и мръснобялото твърдо вещество, което се образува се отфилтрира и се изсушава с помощта на въздух. Матерната луга се концентрира до получаване на шлам, който се отфилтрира и се получава допълнотелно 1,2 г продукт. Обединените твърди вещества прекристализират от около 250 мл етанол, добив - 11,48 г (65¾).
ПРИМЕР 18. Заместени 2-оксиндол-1-карбоксамиди.
Съединенията (таблица 3) се получават чрез взаимодействие на подходящ 2-оксиндол с хлорсулфонилизоцианат, последвано от хидро.иза, като се използав методът от пример 17.
s гт t-Q < Η:
ο II ο
| ο | Ζ |
| X | |
| <υ | |
| Ρ. | |
| <υ | |
| Σ | Ε |
| X | |
| -J-I | Ο |
| ο | |
| ь | |
| rt | ζ |
| X | |
| Ε- | |
| Ο | |
| Σ | |
| υ | Ε |
| <υ | |
| a | |
| Ε | U |
| *3* | г— | r— | to | о | ОО | 00 | |
| CM | CM | to | Ю | Ю | о | ю | 1Л |
| • | • | « | • | у | • | • | • |
| tO | to | to | М“ | т— | to | to | ч— |
| r— | τ— | т— | Г“ | т— | 1— | г— | г— |
| чО | 00 | о | сп | Ю | m· | r- | LO |
| СМ | *3· | to | r- | o | Ch | \O | LO |
| • | « | « | • | • | « | • | • |
| to | to | tO | to | to | Ю | \O | CM |
| Ю | o | r^ | CM | oo | |||
| o | r— | o | CM | Ch | Ю | LO | Ch |
| « | « | • | • | • | ♦ | • | • |
| Γ- | Υ- | Γ- | чО | 00 | M- | to | |
| ΙΟ | ΙΟ | ΙΟ | Ю | чО | чО |
| o | o | o | to | 00 | CM | CM | to |
| to | to | to | r- | ’З* | |||
| • | • | • | • | • | • | • | • |
| to | to | to | r— | to | to | r- | |
| r~“ | r— | 1— | Г“ | r- | Г“ | r— |
| LO | Ю | Ю | Ch | CM | CM | r^. | |
| to | to | to | чО | 00 | Ch | Ch | ’d’ |
| • | • | • | « | • | • | • | ♦ |
| co | to | to | to | CM | LO | LO | CM |
| CM | CM | CM | Ch | Ch | Ch | T— | |
| to | to | to | KO | r— | 40 | o | r— |
| • | • | « | • | • | • | • | |
| Y— | Γ- | Γ- | io | Ch | O’ | ’Ct | |
| LO | ΙΟ | ιο | Ю | чО | \O | <· |
Τ5
| u | \O | CM |
| o | r— | Ch |
| • | <M | γ- |
| E- | 1 | Ι |
| • | Ю | r— |
| H | r— | Ch |
| CM | ч—· |
| CM | CM | ||
| o | CM | ||
| CM 1 | тЗ | (M 1 | (M |
| 1--- | V“ | X— | 00 |
| o | τ— | CM | Ch |
| CM | CM | CM | T— |
| CM | to | ||
| LO | LO | ||
| « | • | ||
| M· | CM | M- | LO |
| T— | CM | r- | |
| CM | CM | (M | CM |
| Е E | E | E | to ,T! U 1 | tO | |||
| E | E | E | E u | r—4 o I | |||
| ( Ю | 1 Ю |
| to | |||||||||
| K> Ж | to | to | to | ||||||
| E | CJ | r4 | r—< | Г—1 | E | r-4 | |||
| O | o | | o i | o I | o | o | u i | U I | CJ | | |
| 1 Ю | 1 LO | 1 m· | 1 Ю | чО | LO | Ю | 1 M· | <o | Ю |
| OJ | ||
| R | X X R o | |
| X | υ | |
| a | X | |
| E- | x | |
| R | X X | rt |
| o | o | X |
| X | E- | b |
| cS | a> | <D |
| E- | B | B |
| Ο) | rt | o |
| b | E- | E- |
| o | o | o |
| rt | CC | rt |
| a | a | a |
| x | s | X |
| m | m | cn |
| X | S | X |
| Й | R | R |
| rt | rt | rt |
| Ε- | Ε- | Ε- |
| υ | υ | υ |
| S | X | X |
| a | a | a |
| x | X | |
| O | ω | a> |
| a | a | a |
| в I | в | в | |
| 1 | 1 CM | 1 to |
ПРИМЕР 19. 5,6-метилендиокси-2-оксиндол-1-карбоксамид.
5,6-метилендиокси-2-оксиндол-1-карбоксамид се получава чрез взаимодействие на 5,6-метилен-диокси-2-оксиндол с хлорсулфонилизоцианат, последвано от хидролиза, като се използва методът от пример 17. Продуктът се топи при 237-238°С.(разлагане) след прекристализиране от оцетна киселина.
ПРИМЕР 20. Чрез взаимодействие на подходящ 2-оксиндол с хлорсул фонилизоцианат, последвано от хидролиза и като се използва методът от пример 17, се получават следните трициклични съединения (таблица 4) :
ТАБЛИЦА 4
X и У
4- СН2-СН2-СН2-5
5- СН2-СН2-СН2-6
6- СН2-СН2-СН2-СН2-7
5-СН=СН-СН=СН-6
5-О-СН2-СН2-6
5-СН2-СН2-О-6
5-S-CH2-CH2-6
5-О-СН=СН-6
5-S-CH=CH-6
5-CH=CH-S-6 * В тази колона цифрата отляво на формулата показва вястото на прикрепване от тази страна на формулата към 2-оксиндоловото ядро, а цифрата отдясне - мястото на прикрепването от тази страна на формулата към 2-оксиндоловото ядро.
ПРИМЕР 21. 6-метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Хлорсулфонилизоцианат (5,66 г, 0,04 мола) се прибавя към шлам от 6-метилтио-2-оксиндол (6,0 г, 0,033 мола) в ацетонитрил (60 мл) при 5 до 10°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час. После се добавя вода (100 мл) и разбъркването продължава 10 минути. Водният разтвор се екстрахира с етилацетат (600 мл) , после се промива последователно с вода и солен разтвор, изсушава се над магнезиев сулфат и се изпарява при понижено налягане. Получава се сиво твърдо вещество, което прекристализира от ацетонитрил. Добив - 3,0 г. Допълнително се получава 0,71 г продукт от матерната луга. Общият добив е 3,71 г (50.6%), т.т.176179°С.
ПРИМЕР 22. 5,6-диметокси-2-оксиндол-1 - карбоксамид.
Като се следва методът от пример 21 се получава съединението от заглавието от 5,6-диметокси-2-оксиндол (8,0 г, 1,042 мола), хлорсулфонилизоцианат (7,08 г, 0,05 мола) и ацетонитрил (75 мл). Суровият продукт, получен при изпаряването на етилацетатния екстракл прекристализира от ацетонитрил/оцетна киселина (1:1). Добив 6,02 г (60П, т.т. 206.5-209°С.
ПРИМЕР 23, 6-трифлуорметил-2-оксиндол-1 -карбоксамид.
Към шлам от 6-трифлуорметил-2-оксиндол (8,0 г, 0,04 мола) в ацетонитрил (80 мл) се прибавя хлорсулфонилизоцианат (6,65 г, 0,047 мола) и сместа се разбърква в продължение на 45 минути. После се прибавя вода (100 мл) и водната смес се разбърква в продължение на 1 час. Утайката, която се образува, се отфилтрира и прекристализира от ацетонитрил. Получават се 0,92 г от продукта от заглавието. Филтратът от водната реакционна смес се екстрахира с етилацетат (300 мл), последвано от изсушаване на екстракта над магнезиев сулфат и изсушаване при понижено налягане, при което
BAD ORIGINAL $ се получава допълнителен продукт. Прекристализиране от ацетонитрил дава допълнително 2,2 г продукт.
Допълнителен продукт (1,85 г) се извлича чрез обединяване на матерните луги от прекристализиранията от ацетонитрила и концентрирането им при понижено налягане. Общ добив - 4,99 г (51 П, т.т. 207.5-21 0°С.
ПРИМЕР 24. Повтаря се методът от пример 23 и като се използва подходящият заместен 2-оксиндол се получават следните съединения (Таблица 5) :
ТАБЛИЦА 5 o=c-nh2
| X | У | Τ’ Т.т. С |
| 4-SCH3 | Η | 181-184 |
| 6-F | Η | 191.5-194 |
| 6-Вг | Η | 205-208 |
| 5-NO2 | Η | 201-205 |
| 5-F | 6-С1 | 229-2311 |
| 5-F | 6-F | 198-201 |
Взаимодействието протича в толуол като разтворител. И изходният материал, и продуктът са замърсени с известно количество от съответния 4-хлор-5-флуор-изомер.
ПРИМЕР 25. 6-фенил-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Към 4,5 г (21,5 ммола) 6-фенил-2-оксиндол в смес от
100 мл толуол и 25 мл тетрахидрофуран се прибавя с разбъркване при 5°С 2,2 мл (25,8 ммола) хлорсулфонилизоцианат. Разбъркването продължава един час при 0-5°С, след което се добавя 100 мл вода. Твърдото вещество се извлича +рез филтриране и се прибавя към смес от 40 мл ледена оцетна киселина и 80 мл вода. Получената смес се загрява при 100°С в продължение на един час, охлажда се и филтрира. Остатъкът се изсушава. Получават се 3,1 г от продукта от заглавието, т.т.188-189°С.
ПРИМЕР 26. 5-бензоил-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Смес от 10,1 г (42 ммола) 5-бензоил-2-оксиндол, 4,4 мл (51 ммола) хлорсулфонилизоцианат и 300 мл тетрахидрофуран се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. После разтворителят се отстранява чрез изпаряване във вакуум. Към остатъка се добавят 150 мл ледена оцетна киселина и 300 мл вода и получената смес се загрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Реакционната смес се охлажда и супернатантната течност се отстранява чрез декантиране. Полученият смолист остатък се разтваря в ацетонотрил, при което се получава твърдо вещество, което се извлича чрез филтриране и после прекристализира от смес 1:1 n-пропанол и ацетонитрил. Получават се 4,1 г от продукта от заглавието под формата на твърдо вещество с т.т.210-211°С.
ПРИМЕР 27. При взаимодействие на 5-ацетил-2-оксиндол и 5-/2-теноил/2-оксиндол с хлорсулфонилизоцианат, последвано от хидролиза с водна оцетна киселина, по същество съгласно метода от пример 26, се получават следните съединения:
5-ацетил-2-оксиндол-1-карбоксамид, 34 “а добив, т.т. 225°С (разлагане) /от CHjCN/ и 5-/2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид, 51¾ добив, т.т.200°С (разлагане) /от CH^OH/CH^CN/, съответно . ПРИМЕР 28. 5-ацетамидо-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Шлам от 1,5 г (2,6 ммола) 5-амино-2-оксиндол-1-карбоксамид и 0,35 г 4-/N,Ν-диметиламин/пиридин се разбърква при 10°С и после се добавя 0,20 мл (2,8 ммола) ацетилхлорид. Розбъркването продължава при -10°С в продължение на 20 минути и при стайна температура в продължение на 15 минути и после се добавя 20 мл 1N солна киселина. Твърдото вещество се извлича чрез филтриране и се изсушава, при което се получават 0,20 г от продукта от заглавието във формата на твърдо вещество с кремав цвят.
Като се замени ацетилхлорида с бутаноилхлорид в горния метод, може да се получи 5-бутанамидо-2-оксиндол-1-карбоксамид.
ПРИМЕР 29
5-бензамид-2-оксиндол-1-карбоксамид.
При ацилиране на 5-амино-2-оксиндол-1-карбоксамид с бензоилхлорид съгласно метода от пример 28 се получава съединението от заглавието с добив 901. Продуктът е с кремав цвят и с т.т.223-226°С.
ПРИМЕР 30.4-метилсулфонил-2-оксиндол-1 -карбоксамид.
Съединението от заглавието се получава чрез окисляване на
2,5 г 4-метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамид с 2,4 моларни еквивалента 3-хлорпербензоена киселина в тетрахидрофуран при стайна температура по стандартните методи. Продуктът се изолира във формата на твърдо вещество (0,81 г, 28¾ добив).
ПРИМЕР 31. 6-метилсулфонил-2-оксиндол-1-карбоксамид.
При окисляване на 1,25 г 6-метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамид с 2,1 моларни еквивалента 3-хлорпербензоена киселина в тетрахидрофуран при стайна температура съгласно стандартните методи се получавг 1,13 г от продукта от заглавието, замърсен със съответния сулфоокис.
ПРИМЕР 32. 4-метилсулфинил-2-оксиндол-1-карбоксамид.
При окисляване на 1 ,0 г 4-метилтио-2-оксиндол-1-карбоксамид с 1,1 моларни еквивалента 3-хлорпербензоена киселина в тетрахидрофуран при 0°С се получават 0,9 г от съединенито от заглавието с т.т.198.5-200°С.
По аналогичен метод, при окисляване на 6-метилтио-2-оксиндол1-карбоксамид с 3-хлорпербензоена киселина се получава 6-метилсулфини
2-оксиндол-1-карбоксамид.
ПРИМЕР 33. 3-/2-фуроил/-6-флуоро-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Като се следва по същество метода от пример 21 се получава съединението от заглавието - добив 17% от 3-/2-фуроил/-6-флуоро2-оксиндол (0,30 г, 1,2 ммола), хлорсулфонилизоцианат (0,20 г, 1,4 ммола), ацетонитрил (15 мл) и вода (10 мл). Добив 60 мг,т.т. 231-235°С.
ПРИМЕР 34. 3-/2-теноил/-5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Към разбъркван шлам от 1, 5 г (5,4 ммола) 4-/2-теноил/-5хлор-2-оксиндол в 15 мл сух ацетонитрил се прибавя 0,52 мл (5,9 ммола хлорсулфонилизоцианат и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Малко количество проба се отделя, филтрира се и се изпарява във вакуум. Получава се малко количество проба от М-хлорсулфонил-3-/2-теноил/-5-хлор-2-оксиндол-1 карбоксамид, т .т.166-169°С. Към останалата реакционна смес се добавя 30 мл вода,бавно, с разбъркване, което продължава един час.После реакционната смес се излива в 50 мл 1N солна киселина, съдържаща ледени парченца, и получената смес се разбърква в продължение на 20 минути. Жълтото твърдо вещество се извлича чрез филтриране, промива се с вода и диизопропилов етер, прекристализира от ледена оцетна киселина. Получават се 200 мг от съединението от заглавието, т.т. 213-215°С. Матерните луги дават допълнително количество жълто твърдо вещество. Това твърдо вещество се извлича чрез филтриране и се получава допълително 470 мг от съединението от заглавието, което се прекристализира от ледана оцетна киселина и се обединява с първоначално получения продукт. Общото количество се прекристализира от ледена оцетна киселина. Получават се 280 г от продукта от заглавието, т.т.232-234°С.
Получаване 1. 2-/2-уреидофенил/-оцетна киселина
BAD ORIGINAL d
Шлам от 2,9 г (0,01 мола) М-циклохексилкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамид в 50 мл 1N разтвор на калиев хидроокис се раз бърква при стайна температура в продължение на приблизително мин. като през това време твърдото вещество се разтваря в разтвора. В този момент реакционната смес се подкислява с концентрирана солна киселина, охлажда се с лед, и после се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се промиват с наситен разтвор на н атриев хлорид, изсушават се (натриев сулфат) и се изпаряват във вакуум.
Получава се маслено твърдо вещество, което прекристализира от етанол.
Получават се 70 мг от продукта от заглавието,
т.т.174 ,
5°С (разлагане).
| Анализ : | Пресметнато за С9Н10N2°3 | Намерено |
| С | 55.66 | 55.37 |
| Н | 5.19 | 5.33 |
| N | 14.43 | 14.38 |
| Получаване 2 . | 2-/5-хлор-2-уреидофенил/ | оцетна киселина |
| Съединението от заглавието се | получава с добив 43 % | |
| посредством х | идролиза на N-изобутирил- | 5-хлоро-2-оксиндол-1 - |
| карбоксамид с | 1 N калиев хидроокис, по | същество съгласно метода |
| от получаване | 1. След приключване на хидролизата и подкисляване | |
| на реакционната смес се утаява продукт | , който се извлича чрез | |
| филтриране и | прекристализира от етанол | . Получава се съединението |
| от заглавието | във формата на безцветни | кристали, т.т.187.5°С |
| (разлагане). | ||
| Анализ: | Пресметнато за CgHgClN^Oj | Намерено |
| С | 47.28 | 47.11 |
| Н | 3.97 | 3.98 |
| N | 12.26 | 12.20 |
ПОЛУЧАВАНЕ 3. П-циклохексилкарбонил-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Към разбъркван шлам от 20,0 г (0,15 мола) 2-оксиндол
150 мл толуол се прибавя 29,6 г (0,19 мола) циклохексилкарбонилизоцианат. Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 30 мин. и после се охлажда до стайна температура. Твърдото вещество се извлича чрез филтриране, и после се прекристализира
| от етанол. | Получават се 26,5 | г от продукта | от заглавието |
| формата на | пухкави безцветни | кристали, т.т. | 144,5-1 45,5°С. |
| Анализ: | Пресметнато | за | Намерено |
| С16Н18N2°3 | |||
| С | 67.11 | 67.00 | |
| Н | 6.34 | 6.36 | |
| N | 9.79 | 9.87 |
ПОЛУЧАВАНЕ 4. П-изобутирил-5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид.
Към разбъркван шлам от 8,38 г (0,05 мола) 5-хлор-2оксиндол в 250 мл толуол се прибавя 6,79 г (0,06 мола) изобутирилизоцианат и реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 5,5 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, малко количество неразтворен материал се отстранява чрез филтриране, и после разтворителят се отстранява чрез изпаряване във вакуум. Остатъкът прекристализира от ацетонитрил (с помощта на обезцветяващ въглен), последвано от прекристализиране от етанол. Получават се 3,23 г от продукта от заглавието във формата на розови кристали, т.т.139-141 °C.
| Анализ: | Пресметнато за C13H13C1N2°3 | Намерен) |
| С | 55.62 | 55.53 |
| Н | 4.67 | 4.48 |
| N | 9.98 | 9.97 |
ПОЛУЧАВАНЕ 5. 5-хлор-2-оксиндол.
Към разбъркван шлам от 100 г (0,55 мола) 5-хлоризатин в 930 мл етанол се прибавя 40 мл (0,826 мола) хидразинхидрат, при което се получава червен разтвор. Разтворът се загрява под обратен хладник в продължение на 3,5 часа, и през това време се получава утайка Реакционната смес се разбърква една нощ и после утайката се извлича чрез филтриране. Получава се 5-хлор-3-хидразоно-2-оксиндол във формата на жълто твърдо вещество, което се изсушава във вакуумна пещ. Изсушеното твърдо вещество е 105,4 г.
След това изсушеното твърдо вещество се прибавя на части в продължение на 10 мин. към разтвор от 125,1 л натриев метилат в 900 мл абсолютен етанол. Полученият разтвор се загрява под обратен хладник в продължение на 10 мин. и се концентрира във вакуум до получаване на смолисто твърдо вещество. Смо.истото твърдо вещество се разтваря в 400 мл вода и така полученият воден разтвор се обезцветява с активиран въглен и се излива в смес от 1 литър вода и 180 мл концентрирана солна киселина, съдържаща ледени парченца. Утаява се светлокафяво твърдо вещество, което се събира чрез филтриране и се промива с вода. Твърдото вещество се изсушава и после се промива с диетилов етер. Накрая то прекристализира от етанол.Получават се 48,9 г от продукта от заглавието, т.т.193-195°С (разлагане).
По аналогичен начин 5-метилизатин се превръща в 5-метил-2оксиндол посредством третиране с хидразинхидрат, последвано от натриев етилат в етанол. Продуктът се топи при 173-174°С. ПОЛУЧАВАНЕ 6. 4,5-диметил-2-оксиндол и 5,6-диметил-2-оксиндол.
3,4-диметиланилин се превръща в 3,4-диметилизонитрозаацетанилид чрез взаимодействие с хлоралхидрат и хидроксиаламин, като се използва известен метод (7). 3,4-диметил-изонитрозоацетанилидът се циклизира със сярна киселина (8), за да се получат 4,5-диметил46 изатин (т.т. 225 - 226°С) и 5,6-диметилизатин (т.т.217-218°С).
4,5-диметилизатинът се превръща в 4,5-диметил-2-оксиндол (т.т.245,5-247,5°С) чрез третиране с хидразинхидрат, последвано от натриев етилат в етанол, по същество съгласно метода от получаване 5.
По подобен начин, 5,6-диметилизатинът се превръща в 5,6диметил-2-оксиндол, (т.т.196,5-198°С) чрез третиране с хидразинхидрат, последвано от натриев етилат в етанол, по същество съгласно метода от получаване 5.
ПОЛУЧАВАНЕ 7. 4-хлор-2-оксиндол и 6-хлор-2-оксиндол.
А. 3-хлор-изонитрозоацетанилид.
Към разбъркван разтвор от 113,23 г (0,686 мола) хлоралхидрид в 2 литра вода се добавя 419 г (2,95 мола) натриев сулфат, и след това разтвор,получен от 89,25 г (0,70 мола) 3-хлоранилин, мл концентрирана солна киселина и 500 мл вода. Образува се гъста утайка. После към реакционната смес се прибавя с разбъркване разтвор от 155 г (9,23 мола) хидроксиламин в 500 мл вода. Разбъркването продължава и реакционната смес се затопля бавно и се държи при до 75°С в продължение на 6 часа, като през този период се добавя допълнително 1 л вода, за да се улесни разбъркването. После реакционната смес се охлажда и утайката се извлича чрез филтриране. Мокрото твърдо вещество се изсушава. Получава се 136,1 г 3-хлоризонитрозоацетанилид .
Б. 4-хлоризатин и 6-хлоризатин
Към 775 мл концентрирана сярна киселина, предварително загрята до 70°С, се прибавя с разбъркване 136 г 3-хлоризонитрозоацетанилид с подходяща скорост, за се поддържа при температура от 75 цялото количество твърдо вещество, при 90°С в продължение на още 30 да може реакционната среда да до 85°С. Когато бъде прибавено реакционната смес се загрява
После реакционната минути.
смес се охлажда и се излива бавно в приблизително 2 л лед с разбъркване. Добавя се още лед, за да се поддържа температурата на реакционната смес под стайната. Образува се червено-оранжева утайка, която се извлича чрез филтриране, промива се с вода и се изсушава. Полученото твърдо вещество се шламува в 2 л вода, после се превръща в разтвор чрез прибавяне на 700 мл 3N натриев хидроокис. Разтворът се филтрира и pH се регулира на 8 с концентрирана солна киселина. В този момент се добавя 120 мл смес от 80 части вода и 20 части концентрирана солна киселина. Твърдото вещество, което се утаява, се извлича чрез филтриране,промива се с вода и се изсушава до получаване на 50 г суров 4-хлоризатин. Филтратът, от който се извлича 4~хпоризатинът, се подкислява до pH Ос концентрирана солна киселина, при което се получава друга утайка. Тя се извлича чрез филтриране, промива се с вода и се изсушава. Получава се 43 г.суров 6-хлоризатин.
Суровият 4-хлоризатин се прекристализира от оцетна киселина.
Получава се 43,3 г материал, който се топи при 258-259°С.
Суровият 6-хлоризатин се прекристализира от оцетна киселина.
Получава се 36,2 г материал, който се топи при 261-262°С.
В. 4-хлор-2-оксиндол
Към разбъркван шлам от 43,3 г
4-хлоризатин в 350 мл етанол се прибавя
17,3 мл хидразинхидрат и реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на часа
Реакционната смес се охлажда и утайката се извлича чрез филтриране. Получава се 43,5 г 4-хлор-3-хидразин-2-оксиндол, с т.т.235-236°С.
Към разбъркван разтвор от 22 г натрий в 450 мл безводен етанол се прибавя на части 43,5 г 4-хлор-3-хидразин-2 оксиндол и полученият разтвор се загрява под обратен хладник в продължение на 30 минути. Охладеният разтвор се концентрира до смола, която се разтваря в 400 мл вода и се обезцветява с активен въглен. Полученият разтвор се излива в смес от 1 литър вода и 45 мл концентрирана солна киселина. Утайката, която се получава, се извлича чрез филтриране, изсушава се и прекристализира от етанол. Получава се 22,4 г 4-хлор-2-оксиндол с т.т.216-218°С (разлагане).
Г. 6-хлор-2-оксиндол .
При взаимодействие на 36,2 г 6-хлоризатин с хидразинхидрат, последвано от взаимодействие с натриев етилат в етанол, по същество съгласно метода от В, се получава 14,2 г 6-хлор-2-оксиндол с т.т. 196-198°С.
ПОЛУЧАВАНЕ 8. 5,6-дифлуор-2-оксиндол.
При взаимодействие на 3,4-дифлуоранилин с хлоралхидрат и хидроксиламин,последвано от циклизиране със сярна киселина, по метод, аналогичен на описания в части А и Б на получаване 7, се получава 5,6-дифлуоризатин, който взаимодейства с хидразинхидрат, последвано от взаимодействие с натриев метилат в етанол, по метод, аналогичен на описания в получаване 5, при което се получава съединението от заглавието с т.т.187-190°С.
ПОЛУЧАВАНЕ 9. 5-флуор-2-оксиндол.
Към разбъркван разтвор от 11,1 г (0,1 мола) 4-флуоранилин в 200 мл дихлорметан при 60 до 65°С се прибавя на капки разтвор от 10,8 г (0,1 мола) тертбутил хипохлорит в 25 мл дихлорметан. Разбъркването продължава 10 мин. при -60 до -65°С и после се прибавя на капки разтвор от 13,4 г (0,1 мола) етил 2-/метилтио/ацетат в 25 мл дихлорметан. Разбъркването продължава при -60°С в продължение на един час, и след това към сместа се прибавя на капки при -60 до -65°С разтвор от 11,1 г (0,11 мола) триетиламин в 25 мл дихлорметан. Охлаждащата баня се отстранява, после реакционната смес се затопля до стайна температура, и се добавя 100 мл вода. Фазите се отделят и органичната фаза се промива с разтвор на наситен натриев у
хлорид, изсушава се (натриев сулфат) и се изпарява във вакуум. Остатъкът се разтваря в 350 мл диетилов етер, и към него се добавя 40 мл 2N солна киселина. Тази смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Фазите се отделят и етерната фаза се промива с вода, и след това с наситен натриев хлорид. Изсушената над натриев сулфат етерна фаза се изпарява във вакуум . Получава се 17 г оранжево-кафяво твърдо вещество, което се разтваря в изопропилов етер. После твърдото вещество се прекристализира от етанол. Получава се 5,58 г 5-флуоро-З-метилтио2-оксиндол с т.т. 151,5-152,5°С.
| Анализ: | Пресметнато за CnH0ONFS | Намерено |
| С | 54.80 | 54.74 |
| Н | 4.09 | 4.11 |
| N | 7.10 | 7.11 |
Проба от получения 5-флуоро-3-метилтио-2-оксиндол (986 мг, 5,0 ммола) се прибавя към 2 чаени лъжички никел на Реней под 50 мл абсолютен етанол и после реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. Катализаторът се отстранява, като се декантира и се промива с абсолютен етанол. Обединените етанолови разтвори се изпаряват във вакуум и остатъкът се разтваря в дихлорметан. Дихлорметановият разтвор се изсушава (натриев сулфат) и се изпарява във вакуум. Получава се 475 мг 5-флуоро-2-оксиндол с т.т. 121-134°С.
По аналогичен начин 4-трифлуорметиланилин взаимодейства с трет.бутил хипохлорит, етил 2-/метилтио/ ацетат и триетиламин, последвано от редукция на 3-тиометил-5-трифлуорметил-2оксиндола, получен по този начин, с никел на Реней. Получава се 5-трифлуорметил-2-оксиндол с т.т.189,5-190.5°С.
ПОЛУЧАВАНЕ 10. 5-метокси-2-оксиндол.
5-метокси-2-оксиндол се получава от 4-метоксианилин по метод, подобен на описания в получаване 9, с тази разлика, че първият етап на хлориране се провежда, като се използва разтвор на хлорен газ в дихлорметан вместо трет.бутил хипохлорит. Получава се съединението от заглавието, което се топи при 150,5151,5°С.
ПОЛУЧАВАНЕ 11. 6-хлор-5-флуор-2-оксиндол.
Към 130 мл толуол се прибавят с разбъркване 24,0 г (0,165 мола) З-хлор-4-флуоранилин и 13,5 мл (0,166 мола) пиридин. Полученият разтвор се охлажда до 0°С и към него се добавя 13,2 мл (0,166 мола) 2-хлорацетилхлорид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа, после се екстрахира два пъти със 100 мл 1N солна киселина и след това със 100 мл разтвор на наситен натриев хлорид. Полученият толуолов разтвор се изсушава, като се използва магнезиев сулфат, и после се концентрира във вакуум. Получава се 32,6 г (88¾ добив) Ь1-/хлорацетил/-3хлор-4-флуоранилин.
26,63 г.проба от М-/2-хлорацетил/-3-хлор-4-флуоранилин се смесва добре с 64 г безводен алуминиев хлорид и сместа се загрява при 210-230°С в продължение на 8,5 часа. После реакционната смес се излива в смес от лед и 1N солна киселина с разбъркване. Раз бъркването продължава 30 минути и после твърдото вещество се съби ра чрез филтриране /22,0 г/. Твърдото вещество се разтваря в 1:1 етилацетат-хексан и се хроматографира върху 800 г силикагел. След елуиране на колоната, последвано от изпаряване на фракциите, се получават 11,7 г М-/2-хлорацетил/-3-хлор-4-флуоранилин и 3,0 г от 6-хлор-5-флуор-2-оксиндол. Последният материал прекристализира от толуол, при което се получава 1,70 г С7 % добив) продуктът от ο
заглавието с т.т. 196-206 С. Анализът чрез ЯМР-спектроскопия показва, че продуктът е замърсен с известно количество 4-хлор-5флуор-2-оксиндол.
ПОЛУЧАВАНЕ 12. 6-флуор-5-метил-2-оксиндол.
Смес от 11,62 г (57,6 ммола) К-/2-хлорацетил/-3-флуор-4метиланилин и 30,6 г (229,5 ммола) безводен алуминиев хлорид се загрява до 210-220°С. След 4 часа реакционната смес се охлажда и после се добавя 100 мл. 1Ν солна киселина и 50 мл лед. Получава се твърдо вещество със светлокафяв цвят, което се събира чрез филтриране и прекристализира от воден етанол. Получава се количество от последователни прекристализации с тегло 4,49 г , 2,28 г и 1,0 г. Продуктът с тегло 1,0 г прекристализира от вода, при което се получава 280 мг продуктът от заглавието с т.т.168,5-171 °C.
ПОЛУЧАВАНЕ 13. 6-бром-2-оксиндол.
Към 9,4 г натриев хидрид се прибавет на капки 195 мл диметилсулфоокис и 22,37 мл диметилмалонат. След приключване на прибавянето сместа се загрява до 100°С и се държи при тази температура в продълж ние на 40 минути. Веднага след това се прибавя наведнаж 25 г 1,4дибромо-2-нитробензол. Реакционната смес се държи при 100°С в продължение на 4 часа и след това се прибавя към 1,0 л разтвор на наситен амониев хлорид. Получената смес се екстрахира с етилацетат и екстрактите се промиват с амониевохлориден разтвор, вода и наситен натриев хлорид. Изсушеният над магнезиев сулфат разтворител се изпарява, остатъкът прекристализира от етилацетат-хексан, и се получава 22,45 г диметил 2-/4-бромо-2-нитрофенил/малонат.
Разтворът от 17.4 г.диметил 2-/4-бромо-2-нитрофенил/малонат и 4,6 г литиев хлорид в 150 мл диметилсулфоокис се поставя в маслена баня при 100°С.След 3 часа реакционната смес се охлажда до стайна температура и после се излива в смес от 500 мл етилацетат и 500 мл
-52разтвор на наситен натриев хлорид. Слоевете се отделят и водният слой се екстрахира с допълнително количество етилацетат. Обединените органични слоеве се промиват с разтвор на наситен натриев хлорид, изсушават се, като се използва натриев сулфат, и после се изпаряват във вкуум. Остатъкът се хроматографира, като се използва силикагел като абсорбент и смес от етилацетат-хексан като елуент. Получава се 9,4 г метил 2-/4-бром-2-нитрофенил/-ацетат.
Към разтвор от 7,4 г метил 2-/4-бром-2-нитрофенил/ацетат в 75 мл оцетна киселина се прибавя 6,1 г желязо на прах. Реакционната смес се поставя в маслена баня при 100°С. След един час разтворителят се отстранява чрез изпаряване във вакуум и остатъкът се разтваря в 250 мл етилацетат. Разтворът се филтрир, промива се с разтвор на наситен натриев хлорид, изсушава се, като се използва натриев сулфат, обезцветява се с активен въглен и се изпарява във вакуум. Получава се 5,3 г 6-бром-2-оксиндол във формата на бяло кристално твърдо вещество с т.т.213-214°С.
По подобен начин , като се излезе от 1,4,5-трихлор-2-нитробензол, се получава 5,6-дихлор-2-оксиндол с т.т.209-210°С. ПОЛУЧАВАНЕ 14. 6-фенил-2-оксиндол.
Към 3,46 г (0,072 мола) натриев хидрид се прибавят 50 мл диметилсулфоокис и разтвор от 8,2 мл (0,072 мола) диметилмалонат в 10 мл диметилсулфоокис, който се прибавя на капки и с разбъркване След приключване на прибавянето разбъркването продължава един час и после се прибавя разтвор от 10 г (0,036 мола) 4-бром-Знитродифснил в 50 мл диметилсулфоокис. Реакционната смес се загрява до 100°С в продължение на един час, после се охлажда и се излива върху смес от лед-вода, съдържаща 5 г амониев хлорид. Така получената смес се екстрахира с етилацетат, и екстрактите се промиват с натриево-хлориден разтвор,и после се изсушават,
S3 като се използва магнезиев сулфат. При изпаряване във вакуум се получава масло, което се хроматографира , като се използва силикагел, и това масло прекристализира от метанол. Получава се 6 г диметил
2-/3-нитро-4-дифенил-ил/малонат,т.т.82-83°С.
Част (5 г) от горното нитросъединение се редуцира с водород над платинов катализатор в смес от 50 мл тетрахидрофуран и 10 мл метанол при налягане 5 кг/см , при което се получава съответният амин. Последното съединение се загрява под обратен хладник в етанол в продължение на 16 часа. След това продуктът се извлича посредством изпаряване на разтворителя и прекристализира от метанол. Получава се 1,1 г етил-6-фенил-2-оксиндол-1-карбоксилат с т.т.115-117°С.
Горният етилов естер (1,0 г) и 100 мл 6N солна киселина се загряват под обратен хладник в продължение на 3 часа, и сместа се оставя да престои при стайна температура в продължение на 3 дни. Твърдото вещество се събира чрез филтриране и се изсушава. Получава се 700 мг 6-фенил-2-оксиндол с т.т. 175-176°С.
ПОЛУЧАВАНЕ 15. 5-ацетил-2-оксиндол.
Към 95 мл серовъглерод се прибавят 27 г (0,202 мола) алуминиев хлорид и разтвор от 3 мл (0,042 мола) ацетилхлорид в 5 мл серовъглерод, който разтвор се прибавя на капки при разбъркване. Разбъркването продължава 5 мин., след което се прибавя 4,4 г (0,033 мола) 2-оксиндол. Получената смес се загрява под обратен хладник в продължение на 4 часа и се охлажда. Серовъглеродът се отстранява чрез декантиране, остатъкът се разтваря във вода и се извлича чрез филтриране. След изсушаване се получават 3,2 г от продукта от заглавието с т.т. 225-227°С.
При взаимодействие на 2-оксиндол с бензоилхлорид и с 2-теноилхлорид в присъствието на алуминиев хлорид,по същество съгласно горния метод, се получават следните съединения:
545-бензоил-2-оксиндол с т.т. 203-205°С (от СН^ОН) и
5-/2-теноил/-2-оксиндол с т.т.211-213°С (от CH^CN).
ПОЛУЧАВАНЕ 16. 5-бром-2-оксиндол може да се получи чрез бромиране на 2-оксиндол (9).
5-п-бутил-2-оксиндол може да се получи чрез взаимодействие на 5-п-бутилизатин с хидразинхидрат, последвано от взаимодействие с натриев метилат в етанол, съгласно метода от получаване 5. 5-пбутилизатин може да се получи от 4-n-бутиланилин чрез третиране с хлоралхидрат и хидроксиламин, последвано от циклизиране със сярна киселина, съгласно метода от части А и Б на получаване 7.
5-етокси-2-оксиндол може да се получи чрез превръщане на
3- хидрокси-6-нитротолуол в 3 етокси-6-нитротолуол по стандартните методи (калиев карбонат и етилйодид в ацетон), последвано от превръщане на З-етокси-6-нитротолуол в 5-етокси-2-оксиндол по метода (9) за превръщането на З-метокси-6-нитротолуол в 5-метокси-2-оксиндс 5-п-бутокси-2-оксиндол може да се получи по подобен метод, като етилйодидът бъде заменен с п-бутилиодид.
5.6- диметокси-2-оксиндол може да се получи по известен метод (10).
7-хлор-2-оксиндол може да се получи по известен метод (11).
4-тиометил-2-оксиндол и 6-тиометил-2-оксиндол може да се получи по известен метод (12). 5-п-бутилтио-2-оксиндол може да се получи по подобен метод, но като се замени 3-метилтиоанилинът с
4- бутилтиоанилин.
5.6- метилендиокси-2-оксиндол може да се получи по известен метод (13). 5,6-етилендиокси-2-оксиндол може да се получи по аналогичен метод.
6-флуоро-2-оксиндол може да се получи съгласно известен метод (14).
- 55б-трифдуорометил-2-оксиндол може да се получи съгласно известен метод (15).
6-метокси-2-оксиндол може да бъде получен съгласно литературата (16).
5-нитро-2-оксиндол може да бъде получен по известен ме- тод (17).
5-циклопропил-2-оксиндол и 5-циклохептил-2-оксиндол мога1 да бъдат получени съответно чрез взаимодействие на 5-циклопропилизатин и 5-циклохептилизатин, с хидразинхидрат, последвано от натриев метилат в етанол, съгласно метода от получаване 5
5-цикл( пропилизатин и 5-циклохептилизатин могат да лъдат получени съответно от 4-циклопропиланилин и 4-циклохептиланилин чрез третиране с хлоралхидрат и хидроксиламин, пос.едвано от циклизиране със сярна киселина, съгласно метода от части А и Б от получаване 7. ПОЛУЧАВАНЕ 17. 3-/2-фуроил/-2-оксиндол.
Към разбъркван разтвор от 5,5 г (0,24 мола) натрий в
150 мл етанол се прибавя 13,3 г (0,10 мола) 2-оксиндол при стайна температура. Полученият шлам се охлажда до температурата на ледената баня, после на капки се прибавя 15,7 г (0,12 мола) 2-фуроилхлорид в продължение на 10-15 минути. Ледената баня се отстранява, прибавя се допълнително 100 мл етанол, после реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължение на 7 часа. Реакционната смес се оставя да престои една нощ, после твърдото вещество се отфилтрира и се добавя към 400 мл вода и получената смес се подкислява, като се използва концентрирана солна киселина. Сместа се охлажда с лед и твърдото вещество се събира чрез филтриране. Твърдият остатък прекристапизира от 150 мп оцетна киселина. Получават се 8,3 г жълти кристали, т.т.209-210°С (разлагане).
Анализ :
Пресметнато за
Намерено C13H9°3N
68.72
3.99
6.17
68.25
4.05
6.20
ПОЛУЧАВАНЕ 18.
При взаимодействие на 2-оксиндол с подходящ киселинен хлорид, като се използва методът от получаване 17, се получават следните допълнителни продукти:
3-/2-теноил/-2-оксиндол , т.т.189-190°С, 17 въ добив, 3-/2-/2-тиенил/-ацетил/-2-оксиндол, т.т.191 -192,5°С, 38% добив,и 3-/2-феноксиацетил/-2-оксиндол, т.т.135-136°С, 42% добив.
ПОЛУЧАВАНЕ 19. 3-/3-фуроил/-2-оксиндол.
Към разбъркван разтвор от 2,8 г (0,12 мола) натрий в
200 мл метанол се прибавя 13.3 г (0,10 мола) 2-оксиндол, последвано от 16,8 г етил-3-фуроат. Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 47 часа, охлажда се и разтворителят се отстранява чрез изпаряване във вакуум. Остатъкът се разтваря в 200 мл етер и твърдото вещество се събира чрез филтриране и се изхвърля. Филтратът се изпарява във вакуум, остатъкът се разтваря в изопропилов алкохол и се извлича чрез филтриране. Твърдото вещество се суспендира в 250 мл вода, и суспензията се подкислява с концентрирана солна киселина. Тази смес се разбърква, при което се получава твърдо вещество, което се извлича чрез филтриране. Това твърдо вещество се прекристализира от оцетна киселина, последвано от ацетонитрил. Получават се 705 мг от продуктът от заглавието, т.т. 185-186°С.
| Анализ: | Пресметнато за C13H9°3N | Намерено |
| С | 68.72 | 68.72 |
| Н | 3.99 | 4.14 |
| N | 6.17 | 6.14 |
ПОЛУЧАВАНЕ 20. 5-амино-2-оксиндол-1-карбоксамид
Към разтвор от 5,0 г 5-нитро-2-оксиндол-1-карбоксамид в 110 мл N,Ν-диметилформамид се прибавя 0,5 г 10 % паладий върху въглен и получената смес се разклаща под атмосфера от водород при начално налягане 5 кг/см , докато сместа престане да поема водород. Катализаторът се отстранява чрез филтриране, филтратът се се разрежда със солен разтвор и се екстрахира с етилацетат.Екстрактите се изсушават (магнезиев сулфат) и изпаряват във вакуум. Получава се тъмно оцветено масло, което се втвърдява при разтваряне във вода. Получават се 3,0 г от продукта от заг.авието във формата на жълто твърдо вещество, т.т. 189-191 °C.
ПРИМЕР 35. Следните 3-ацил-2-оксиндол-1-карбоксамидни производни са тестувани на противовъзпалително действие при плъхове при използване на стандартен тест на причинен от карагенин оток в папичка на плъх, съгласно общата процедура, описана от С.А.Уинтър и сътрдуници и докладвана за първи път в
Просийдингс оф дъ Сосайти фор Експериментал Байолоджи енд Медисин, том 111 стр.544/1962/.
Съединенията се прилагат орално (чрез хранене с тръба) при дози дадени в таблица 6, и получените резултати са дадени като процент инхибиране на образуването на отоците, постигнато чрез всяко тестувано съединение в сравнение с контролата (т.е. само носител без съединение):
Ο
ТАБЛИЦА 6
| X | У | R1 | Доза мг/кг | $ Инхибиране |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Η | Η | 2-фурип | 32 | 40 |
| Η | Η | 2-фурил | 18 | 23 |
| Η | Η | 2-фурил | 10 | 13 |
| Η | Η | 2-тиенил | 32 | 55 |
| Η | Η | 2-тиенил | 1 8 | 49 |
| Η | Η | 2-тиенил | 10 | 33 |
| Η | Η | 2-тиенил | 5.6 | 21 |
| 5-С1 | Η | 2-фурил | 32 | 62 |
| 5-С1 . | Η | 2-фурил | 18 | 53 |
| 5-С1 | Η | 2-фурил | 10 | 49 |
| 5-С1 | Η | 2-фурил | 5.6 | 46 |
| 5-С1 | Η | 2-фурил | 3.2 | 32 |
| 5-С1 | Η | 2-фурил | 1 .8 | 24 |
| 5-С1 | Η | 2-тиенил | 32 | 94 |
| 50-С1 | Η | 2-тиенил | 18 | 61 |
| 5-С1 | Η | 2-тиенил | 10 | 55 |
| 5-Б1 | Η | 2-тиенил | 5.6 | 45 |
| 5-С1 | Η | 2-тиенил | 3.2 | 36 |
| 5-С1 | Η | 2-тиенил | 1 .8 | 22 |
| Η | Η | 2-тенил | 32 | 53 |
| Η | Η | 2-тенил | 18 | 46 |
| Η | Η | 2-тенил | 10 | 33 |
| Η | Η | 2-тенил | 5.6 | 23 |
| 5-С1 | Η | 2-тенил | 32 | 51 |
| 5-С1 | Η | 2-тенил | 18 | 37 |
| 5-С1 | Η | 2-тенил | 10 | 30 |
| 5-С1 | Η | 2-тенил | 5.6 | 18 |
| 5-С1 | Η | 2-тенил | 3.2 | 17 |
| Η | Η | циклохексил | 32 | 35 |
| Η | Η | изопропил | 32 | 24 |
| Η | Η | циклопропил | 32 | 17 |
| Η | Η | феноксиметил | 32 | 46 |
| Η | Η | феноксиметил | 10 | 28 |
| Η | Η | феноксиметил | 3.2 | 18 |
| Η | Η | /УУгЖЙиок- | 32 | 15 |
| Η | Η | метил | 32 | 4 |
| 5-С1 | Η | циклохексил | 32 | 75 |
| 5-С1 | Η | циклохексил | 3.2 | 4 |
| 5-С1 | Η | метил | 32 | 14 |
| 5-F | Η | 2-фурил | 32 | 47 |
| 5-F | Η | 2-фурил | 10 | 32 |
| 5-F | Η | 2-фурил | 3.2 | 25 |
| 5-F | Η | 2-тиенил | 32 | 59 |
| 5-F | Η | 2-тиенил | 10 | 46 |
| 5-F | Η | 2-тиенил | 3.2 | 35 |
| 5-F | Η | феноксиметил | 32 | 50 |
| 5-F | H | феноксиметил | 10 | 40 |
| H | феноксиметил | 3.2 | 22 | |
| 5-F | H | 2-тенил | 32 | 54 |
| 5-F | H | 2-тенил | 10 | 46 |
| 5- F | H | 2-тенил | 3.2 | 33 |
| 5-F | H | изопропил | 32 | 60 |
| 5-F | H | изопропил | 10 | 46 |
| 5-F | H | изопропил | 3.2 | 23 |
| 5-F | H | циклохексил | 32 | 51 |
| 5-F | H | циклохексил | 10 | 47 |
| 5-F | H | циклохексил | 3.2 | 33 |
| 5-C1 | H | изопропил | 32 | 65 |
| 5-C1 | H | изопропил | 10 | 42 |
| 5-C1 | H | изопропил | 3.2 | 19 |
| 6-F | H | 2-фурил | 32 | 56 |
| 6-F | H | 2-фурил | 10 | 38 |
| 6-F | H | 2-фурил | 3.2 | 19 |
| 5-C1 | H | изопропил | 32 | 52 |
| 5-C1 | H | изопропил | 30 | 28 |
| 5-C1 . | H | изопропил | 3.2 | 20 |
| 6-F | H | 2-тиенил | 32 | 49 |
| 6-F | H | 2-тиенил | 10 | 38 |
| 6-F z | H | тиенил | 3.2 | 22 |
| 6-F 6-F | H H | бицикло/2.2.1/- хептан-2-ип бицикло/2.2.1/- | 32 10 | 52 43 |
| хептан-2-ил | ||||
| 6-F | H | бицикло/2.2.1/- | 3.2 | 19 |
| 6-CI | H | хептан-2-ил 2-фурил | 32 | 51 |
| 6-С1 | H | 2-фурил | 10 | 45 |
| 6-C1 | H | 2-фурил | 3.2 | 30 |
| 5-C1 | H | 2-тиенил | 32 | 24 |
| 4-C1 | H | 2-фурил | 32 | 11 |
| 5-сн 3 | 6-F | 2-фурил | 32 | 40 |
| 6-F | H | метил | 32 | 6 |
| 5-OCHj | 6-och3 | метил | 32 | 7 |
| 5-OCH3 | 6-OCH3 | 2-тиенил | 32 | 25 |
| 6-C1 | H | 2-тиенил | 32 | 63 |
| 6-C1 | H | 2-тиенил | 10 | 47 |
| 6-C1 | H | 2-тиенил | 3.2 | 27 |
| 6-C1 | H | циклохексил | 32 | 31 |
| 5-CF3 | H | изопропил | 32 | 66 |
| 5-CF3 | H | изопропил | 10 | 47 |
| 5-CF3 | H | изопропил | 3.2 | 33 |
| 5-CF3 | H | 2-фурил | 32 | 50 |
| 5-CF3 | H | 2-фурил | 10 | 35 |
| 5-C>F3 | H | 2-фурил | 3.2 | 17 |
| 5-CF3 | H | 2-тиенил | 32 | 56 |
| 5-CF3 | H | 2-тиенил | 10 | 34 |
| 5-GF3 | H | 2-тиенил | 3.2 | 28 |
| 5-CF3 | H | циклопропил | 32 | 38 |
| 5-CF3 | H | циклопропил | 10 | 23 |
| 5-GF3 | H | циклопропил | 3.2 | 11 |
| H | H | 4-хлорфснил | 32 | 18 |
| 5-GF3 | H | 2-тенил | 10 | 39 |
| 5-CF3 | H | 2-тенил | 3.2 | 27 |
| H | H | бензил | 32 | 11 |
| H | H | 1-фенилетил | 32 | 25 |
| 5-CF, | H | циклопропил | 32 | 47 |
| 5-CF3 | H | циклохексил | 32 | 46 |
| 5-CF3 | H | циклохексил | 10 | 17 |
| 5-CF3 | H | метил | 32 | 29 |
| 5-CF3 | H | фенил | 32 | 27 |
| 5-CF3 | H | 4-хлорфенил | 32 | 35 |
| 5-CF3 | H | 4-толил | 32 | 18 |
| 6-CF3 | H | 2-тиенил | 32 | 53 |
| 6-CF3 | H | 2-тиенил | 3.2 | 27 |
| 6-CF3 | H | 2-фурил | 32 | 58 |
| 6-CF3 | H | 2-фурил | 10 | 48 |
| 6-CF3 | H | 2-фурил | 3.2 | 29 |
| 6-CF3 | H | изопропил | 32 | 28 |
| 6-CF3 | H | бицикло/2.2.1/хептан-2-ил | 32 | 60 |
| 6CF3 | H | бицикло/2.2.1/хептан-2-ил | 10 | 46 |
| 6-CF, | H | бицикло/2.2.1/хептан-2-ил | 3.2 | 22 |
| 6-F | H | 2-тенил | 32 | 51 |
| 6-F | H | 2-тенил | 10 | 36 |
| 6-F | H | 2-тенил | 3.2 | 29 |
| 6-sch3 | H | 2-тенил | 32 | 21 |
| 4-SCH3 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 32 | 6 |
| 6-F | H | изопропил | 32 | 58 |
| 6-F | H | изопропил | 10 | 32 |
| 6-F | H | изопропил | 3.2 | 7 |
| 6-SCH3 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 32 | 9 |
| 5-CF3 | H | бензил | 32 | 32 |
| 5-CF3 | H | 1-фенилетил | 32 | 59 |
| 5-CF3 | H | 1-фенилетил | 10 | 35 |
| 5-CF3 | H | 1-фенилетил | 3.2 | 22 |
| 5-CF3 | H | феноксиметил | 32 | 34 |
| 5_CH3 | 6-CH3 | 2-фурил | 32 | 19 |
| 4-СН3 | 5-сН3 | 2-фурил | 32 | 14 | |
| 5-СН3 | б-сн3 | 2-тиенил | 32 | 11 | |
| 5-СН3 | 6-СН3 | 2-тиенил | 32 | 6 | |
| 5-С1 | н | фвнил | 32 | 1 5 | |
| 5-С1 | н | 4-хлорфенил | 32 | 40 | |
| 5-С1 | н | 4-хлорфенил | 10 | 20 | |
| 5-С1 | н | 4-толил | 32 | 6 | |
| 5-С1 | н | бензил | 32 | 32 | |
| 6-С1 | н | 4-толил | 32 | 35 | |
| 4-С1 | н | циклохексил | 32 | 29 | |
| 4-С1 | н | изопропил | 32 | 15 | |
| 4-SCH3 | н | 2-фурил | 32 | 28 | |
| 6-Вг | н | бицикло/2.2. хептан-2-ил | 1/ | 32 | 56 |
| 6-Вг | н | бицикло/2.2. хептан-2-ил | 1/ | 10 | 28 |
| 6-Вг | н | бицикло/2.2. хептан-2-ил | 1/ | 3.2 | 28 |
| 5-СН3 | н | 2-тенил | 32 | 49 | |
| 5-СНз | н | 2-тенил | 10 | 20 | |
| 5-СН3 | н | 2-тенил | 3.2 | 15 | |
| 6-С1 | н | 4-хлорфенил | 32 | 27 | |
| 6-С1 | н | 2,-тиенил | 32 | 66 | |
| 6-С1 | н | 2-тиенил | 10 | 44 | |
| 6-С1 | н | 2-тиенил | 3.2 | 33 | |
| 5-СН3 | н | фенил | 32 | 22 | |
| 5-0СН3 | н | 4-хлорфенил | 32 | 19 | |
| 5-0СН3 | н | фенил | 32 | 10 | |
| 5-ОСН3 | н | циклохексил | 32 | 35 | |
| 4-С1 | н | метил | 32 | 24 | |
| 5-ОСН, | н | изопропил | 32 | 30 |
| 5-ОСН3 | H | циклохексил | 32 | 34 |
| 5-ОСН3 | H | метил | 32 | 14 |
| 5-С1 | H | циклопентил | 32 | 50 |
| 5-С1 | H | циклопентил | 3.2 | 11 |
| 5-С1 | H | циклобутил | 32 | 74 |
| 5-С1 | H | циклобутил | 3.2 | 1 1 |
| 5-CF3 | H | циклопентил | 32 | 56 |
| 5-CF3 | H | циклопентил | 3.2 | 7 |
| Η | H | трифлуорметил | 32 | 13 |
| 6-C1 | H | циклобутил | 32 | 51 |
| 6-C1 | H | циклобутил | 10 | 31 |
| 6-C1 | H | циклопентил | 32 | 64 |
| 6-C1 | H | циклопентил | 3.2 | 13 |
| 4-SO2CH3 | H | 2-тиенил | 32 | 13 |
| 5-C1 | H | 1-фенилетил | 32 | 46 |
| 5-C1 | H | 1-фенилетил | 10 | 16 |
| 5-C1 | H | феноксиметил | 31 | 45 |
| 5-C1 | H | феноксиметил | 10 | 23 |
| 5-C1 | H | феноксиметил | 3.2 | 11 |
| 5-F | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 3.2 | 15 |
| 5-CF3 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 32 | 65 |
| 5-CF3 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 3.2 | 9 |
| 6-Br | H | 2-фурил | 32 | 54 |
| 6-Br | H | 2-фурил | 10 | 45 |
| 6-Br | H | 2-фурил | 3.2 | 26 |
| 6 -so2ch3 | H | 2-тиенил | 32 | 17 |
| 6-C1 | H | 1-фенилетил | 32 | 25 |
| 6-C1 | H | трифлуорметил | 32 | 12 |
| 5-NO2 | H | 2-тиенил | 32 | 37 |
| 5-NO2 | H | 2-тиенил | 10 | 10 |
| 5-NO2 | H | 2-тиенил | 3.2 | 6 |
| 5-NO2 | H | бензил | 32 | 37 |
| 5-NO2 | H | бензил | 10 | 12 |
| 5-NO2 | H | бензил | 3.2 | 3 |
| 5-OCHj | H | 1-фенилетил | 32 | 30 |
| 5-OCH3 | H | 2-тиенил | 32 | 26 |
| 6-C1 | H | фенил | 32 | 23 |
| 5-СН3 | H | 4-хлорфенил | 32 | 1 5 |
| 5-C1 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 32 | 66 |
| 5-C1 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 10 | 42 |
| 5-C1 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 3.2 | 22 |
| 5-C1 | H | трифлуорметил | 32 | 42 |
| 5-CI | H | трифлуорметил | 10 | 23 |
| 5-C1 | H | трифлуорметил | 3.2 | 14 |
| och2-o-6 | 2-тиенил | 32 | 30 | |
| 5-CH3 | H | 2-тиенил | 32 | 28 |
| 5-СИ3 | H | бензил | 32 | 10 |
| 5-OCH3 | H | 2-тиенил | 32 | 22 |
| 5-OCH3 | H | 2-тенил | 32 | 6 |
| 5-C1 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 32 | 66 |
| 5-C1 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 10 | 39 |
| 5-C1 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 3.2 | 27 |
| 5-CF3 | H | трифлуорметил | 32 | 36 |
| 5-OCH, | H | бензил | 32 | 9 |
| 5-ОСН3 | H | метил | 32 | 6 |
| 6-CF3 | H | бензил | 32 | 54 |
| 6-CF3 | H | бензил | 10 | 34 |
| 6-F | H | бензил | 32 | 57 |
| 6-CF3 | H | бензил | 3.2 | 14 |
| 6-F | H | бензил | 10 | 32 |
| 6-F | H | бензил | 3.2 | 20 |
| H | H | 2-пиролил | 32 | 60 |
| H | H | 2-пиролил | 10 | 35 |
| H | H | 2-пиролил | 3.2 | 13 |
| 5-C1 | H | 2-пиролил | 32 | 63 |
| 5-C1 | H | 2-пиролил | 10 | 43 |
| 5-C1 | H | 2-пиролил | 3.2 | 21 |
| 6-C1 | H | 3-фурил | 32 | 61 |
| 6-C1 | H | 3-фурил | 10 | 47 |
| 6-C1 | H | 3-фурил | 3.2 | 34 |
| 5-C1 | H | 3-фурил | 32 | 62 |
| 5-C1 | H | 3-фурил | 10 | 36 |
| 5-C1 | H | 3-фурил | 3.2 | 13 |
| 5-C1 | H | 3-тиенил | 32 | 63 |
| 5-C1 | H | 3-тиенил | 10 | 40 |
| 5-C1 | H | 3-тиенил | 3.2 | 15 |
| 5-F | H | 3-фурил | 32 | 63 |
| 5-F | H | 3-фурил | 10 | 41 |
| 5-F | H | 3-фурил | 3.2 | 27 |
| 5-F | H | 3-тиенил | 32 | 50 |
| 5-F | H | 3-тиенил | 10 | 34 |
| 5-F | H | 3-тиенил | 3.2 | 10 |
| 5-CF3 | H | 3-фурил | 32 | 52 |
| S-CF3 | H | 3-фурил | 10 | 34 |
| 5-CF3 | H | 3-фурил | 3.2 | 11 |
| 5-CF3 | H | 3-тенил | 32 | 37 |
| 5-CF3 | H | 3-тенил | 10 | 12 |
| 5-C1 | H | 3-тенил | 32 | 40 |
| 5-C1 | H | 3-тенил | 10 | 26 |
| 5-C1 | H | 3-тенил | 3.2 | 12 |
| 5-F | H | 3-тенил | 32 | 39 |
| 5-F | H | 3-тенил | 10 | 29 |
| 5-C1 | 6-C1 | 2-ттиенил | 32 | 56 |
| 6-F | H | 1-фенилетил | 32 | 35 |
| 6-CF3 | H | 2-тенил | 32 | 56 |
| 6-CF3 | H | 2-тенил | 10 | 49 |
| 6-CF3 | H | 2-тенил | 3.2 | 31 |
| 5-CF3 | H | 3-тиенил | 32 | 37 |
| 6-C1 | H | 3-тенил | 32 | 49 |
| 5-O-CH2- | -0-6 | 2-фурил | 32 | 41 |
| H | H | 5-пиримидинил | 32 | 17 |
| 6-C6Hs | H | 2-тиенил | 32 | 21 |
| 5-C1 | 6-C1 | 2-тенил | 32 | 46 |
| 5-C1 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 32 | 74 |
| H | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 32 | 37 |
| 6-C6H 5 | H | 2-тенил | 32 | 18 |
| 6-C1 | H | бицикло/2.2.1/ хептан-2-ил | 32 | 66 |
| 5-F | 6-C1 | бензил | 32 | 61 |
| 5-F | 6-C1 | бензил | 10 | 38 |
| 6-cF3 | H | 1-фенилетил | 32 | 31 |
| 6-F | H | 1-фенилетил | 32 | 48 |
| Η | H | 2-хлорбензил | 32 | 7 |
| 5-C1 | H | 2-хлорбензил | 32 | 21 |
| 5-F | H | 2-хлорбензил | 32 | 21 |
| 5-CF3 | H | 2-хлорбензил | 32 | 18 |
| 6-C1 | H | 3-тиенил | 32 | 20 |
| 6-C1 | H | 1-хлорбензил | 32 | 14 |
| 5-C1 | H | 2-пиразинил | 32 | 13 |
| 5-C1 | H | 4-хлорбензил | 32 | 39 |
| 6-C1 | H | 4-хлорбензил | 32 | 34 |
| 5-F | H | 4-хлорбензил | 32 | 41 |
| 5-C1 | H | 4-изотиазолил | 32 | 53 |
| 5-C1 | H | 2-фенилетил | 32 | 20 |
| H | H | 2,4-дихлорфенил | 32 | 19 |
| 5-F | 6-F | бензил | 32 | 49 |
| 5-C1 | H | 3-хлорбензил | 32 | 20 |
| 5F | 6-F | 2-фурил | 32 | 51 |
| 6-F | H | 1-феноксиетил | 32 | 43 |
| 6-F | H | 2-фурфурил | 32 | 52 |
| 5-C1 | H | 1-феноксиетил | 32 | 54 |
| 5-C1 | H | 2-хлор-6-флуор- фенил | 32 | 6 |
| 5-F | 6-F | 2-тенил | 32 | 56 |
| 5-NO2 | H | 2-фурил | 32 | 59 |
| 5-NO2 | H | 2-тенил | 32 | 35 |
| 5-C1 | H | 3-нитробензил | 32 | 5 |
| 5-C1 | H | 4-нитробензил | 32 | 9 |
Claims (8)
1. Метод за получаване на З-заместени-2-оксиндол-1 карбоксамиди с формула o=c-nh2 или техни фармацевтично приемливи базични соли, където X означава водород, флуор, хлор, бром, алкил с 1 до 4 въглеродни атома алкокси с 1 до 4 въглеродни атома,алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома, трифлуорметил, нитро, фенил, алканоил с 2 до 4 въглеродни атома, бензоил или теноил; У е водород, флуор, хлор, алкил с 1 до 4 въглеродни атома или алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, или X и У, взети заедно, са 5,6-метилендиоксигрупа или 4,55,6- или 6,7-етилендиоксигрупа; е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, фенил, заместен фенил, фенилалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкидната група, заместен фенилалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкилната група, феноксиалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкидната група, заместен феноксиалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкидната група, бицикло/2.2.1/хепт-5-ен-2-ил HnH-/CH2/n-Q-R°, където R° е Н или C^-Cj алкил; η е 0 или 1, Q е двувалентен остатък от фуран, тиофен, пирол, пиразол, тиазол, изотиазол, изооксазол, 1,2,3-тиадиазол , 1,2,5-тиадиазол, тетрахидрофуран или пиримидин, характеризиращ се с това, че съединение с формула взаимодейства с реактивоспособно производно на карбонова киселина с формула
R1 - С /=О/ -ОН в която R^ има посочените значения.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
X и У означават поотделно водород, флуор, хлор, бром, алкил с
1 до 4 въглеродни атома, алкокси с 1 до 4 въглеродни атома, алкилтио с 1 до 4 въглеродни атома или нитро, или X и У, взети заедно, са 5,6-метилендиоксигрупа, R^ е алкил с 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома, фенил, заместен фенил, фенилалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкила, феноксиалкил с
1 до 3 въглеродни атома в алкила, заместен феноксиалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкила, фурил, тиенил, пиролил, алкилфурил с 1 до 3 въглеродни атома в алкила, алкилтиенил с 1 до 3 въглеродни атома в алкила, фурилалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкила, тиенилалкил с 1 до 3 въглеродни атома в алкила или бицикло/2.2.1/хептан-2-ил, където суституентът на заместената фенилна група и заместената феноксигрупа е флуор, хлор, бром, алкил с 1 до 4 въглеродни атома или алкокси с 1 до 4 въглеродни атома.
3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че взаимодействието се провежда в инертен разтворител, като се използват един моларен еквивалент или слаб излишък от реактивоспособно производно на карбоновата киселина с формула R?-0/=0/-OH, в присъствието на 1 до 4 моларни еквивалента базичен агент.
4. Метод съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че прозводното на карбоновата киселина с формула r1-C-/=0/-OH е киселинен халогенид, симетричен киселинен анхидрид с формула R^-C-/=0/-O-C/=0/-r1, смесен анхидрид с д смесен анхидрид с формула R -C/=O/-O-C/=O/-OR , формулa R -С-/=0/-0-С/=0/- R\\/anKHnoB естер с формула r1-C-/=O/-OR4, N-хидроксиимиден естер, 4-нитрофенилов естер, тиофенилов естер или 2,4,5-трихлорфенилов естер, където R^e в4 разклонена нисша алкилна група и R е алкилна група с ниско молекулно тегло.
5. Метод съгласно претенции от 1 до 4, характеризиращ се с това, че взаимодействието се провежда в полярен апротонен разтворител, при температура от -10 до 25°С и базичният агент е третичен амин.
6. Метод съгласно претенции от 1 до 5, характеризиращ се с това, че X е водород, 5-хлор, 5-флуор, или 5-трифлуорметил·,
У е водород, 6-хпор, 6-флуор, или 6-трифлуорметил и е бензил, 2-фурил, 2-тиенил, /2-фурил/метил или /2-тиенил/метил.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че X в 5-хлор, У е водород и R^ е 2-тиенил.
8. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че X е 5-флуор, У е 6-хпор и R^ е бензил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59065984A | 1984-03-19 | 1984-03-19 | |
| US06/684,634 US4556672A (en) | 1984-03-19 | 1984-12-21 | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60347B2 true BG60347B2 (bg) | 1994-09-30 |
Family
ID=27080909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG069278A BG60347B2 (bg) | 1984-03-19 | 1985-03-18 | Метод за получаване на 3-заместени 2-оксиндол-1-карбоксамиди |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4556672A (bg) |
| EP (1) | EP0156603B1 (bg) |
| JP (1) | JPH04235165A (bg) |
| KR (1) | KR860001873B1 (bg) |
| AT (1) | ATE45731T1 (bg) |
| AU (1) | AU549927B2 (bg) |
| BG (1) | BG60347B2 (bg) |
| CA (2) | CA1251441A (bg) |
| CS (1) | CS249539B2 (bg) |
| CY (1) | CY1668A (bg) |
| DE (1) | DE3572481D1 (bg) |
| DK (1) | DK162090C (bg) |
| EG (1) | EG17795A (bg) |
| ES (1) | ES8603408A1 (bg) |
| FI (2) | FI82042C (bg) |
| GR (1) | GR850668B (bg) |
| HK (1) | HK78392A (bg) |
| HU (1) | HU196178B (bg) |
| IE (1) | IE57743B1 (bg) |
| IL (3) | IL74631A (bg) |
| LV (1) | LV5618A3 (bg) |
| MA (1) | MA20380A1 (bg) |
| MY (1) | MY101987A (bg) |
| NL (1) | NL940025I2 (bg) |
| NO (1) | NO165799C (bg) |
| NZ (2) | NZ224134A (bg) |
| OA (1) | OA07966A (bg) |
| PH (2) | PH21323A (bg) |
| PL (1) | PL145951B1 (bg) |
| PT (1) | PT80117B (bg) |
| RO (1) | RO90952B (bg) |
| SI (1) | SI8510440A8 (bg) |
| SU (1) | SU1445556A3 (bg) |
| UA (1) | UA6343A1 (bg) |
| YU (1) | YU43870B (bg) |
| ZW (1) | ZW4785A1 (bg) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0276500B1 (en) * | 1984-02-07 | 1991-05-15 | Pfizer Inc. | 2-oxindole intermediates |
| US4686224A (en) * | 1984-10-31 | 1987-08-11 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
| EP0208510B1 (en) * | 1985-07-09 | 1991-09-11 | Pfizer Inc. | 1-substituted oxindole-3-carboxamines as antiinflammatory and analgesic agents |
| US4678802A (en) * | 1985-07-09 | 1987-07-07 | Pfizer Inc. | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents |
| GB8623819D0 (en) * | 1986-10-03 | 1986-11-05 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| RO105052B1 (en) * | 1987-02-02 | 1994-12-01 | Pfizer | Producing process for the crystalline sodium salt, anhydre, of 5-chlorine-3-(2-tenoil)-2-oxindol-1-carboxamide |
| US4885370A (en) * | 1987-03-11 | 1989-12-05 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
| US4761485A (en) * | 1987-03-11 | 1988-08-02 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
| GB8720693D0 (en) * | 1987-09-03 | 1987-10-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3803775A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US4861794A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-29 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides as inhibitors of interleukin-1 biosynthesis |
| US4853409A (en) * | 1988-04-13 | 1989-08-01 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole-1-carboxamides for suppressing T-cell function |
| MX18021A (es) * | 1988-10-18 | 1993-11-01 | Pfizer | Pro-farmacos de la 3-acil-2-oxindol-1-carboxamidasanti-inflamatorias |
| EP0365194B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-08-02 | Pfizer Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| WO1990008145A1 (en) * | 1989-01-10 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles |
| US5300655A (en) * | 1989-04-18 | 1994-04-05 | Pfizer Inc. | 2-carboxy-thiophene derivatives |
| US5047554A (en) * | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| US5059693A (en) * | 1989-10-06 | 1991-10-22 | Pfizer Inc. | Process for making 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| IL95880A (en) * | 1989-10-13 | 1995-12-31 | Pfizer | Use of 3-Transformed History of 2-Oxindole for the Preparation of Pharmaceuticals for Inhibition of Interlaukio-1 Biosynthesis |
| WO1991009598A1 (en) * | 1990-01-05 | 1991-07-11 | Pfizer Inc. | Azaoxindole derivatives |
| US5006547A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils |
| US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
| US5064851A (en) * | 1990-07-24 | 1991-11-12 | Pfizer Inc. | 3-(1-substituted-pyrazoyl)-2-oxindole derivatives, compositions and use |
| US5095031A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
| US5122534A (en) * | 1991-02-08 | 1992-06-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to reduce total serum cholesterol, ldl cholesterol and triglycerides |
| DE4111305C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-12-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Applikation, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthält |
| DE4111306C2 (de) * | 1991-04-08 | 1994-06-01 | Mack Chem Pharm | Pharmazeutische Zubereitungen, die ein 2-Oxindol-l-carboxamid-derivat enthalten und zur Injektion bestimmt sind |
| US5166401A (en) * | 1991-06-25 | 1992-11-24 | Pfizer Inc | Intermediates for 5-fluoro-6-chlorooxindole |
| US5210212A (en) * | 1991-06-25 | 1993-05-11 | Pfizer Inc | Process for 5-fluoro-6-chlorooxindole |
| TW438798B (en) * | 1992-10-07 | 2001-06-07 | Pfizer | 3-substituted 2-oxindole-1-carboxamide pharmaceutical compositions |
| US5288743A (en) * | 1992-11-20 | 1994-02-22 | Abbott Laboratories | Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
| US5298522A (en) * | 1993-01-22 | 1994-03-29 | Pfizer Inc. | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio |
| JP2711939B2 (ja) * | 1993-01-22 | 1998-02-10 | ファイザー・インク． | ６−クロロ−５−フルオロ−３−（２−テノイル）−２−オキシンドール−１−カルボキサミドのリジン塩 |
| US5270331A (en) * | 1993-01-26 | 1993-12-14 | Pfizer, Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
| JP2709530B2 (ja) * | 1993-02-09 | 1998-02-04 | ファイザー・インク． | 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）］カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類 |
| ES2076106B1 (es) * | 1993-08-26 | 1996-06-16 | Pfizer | Composiciones farmaceuticas a base de 2-oxindol-1-carboxamidas 3-sustituidas |
| US5449788A (en) * | 1994-01-28 | 1995-09-12 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides |
| EP0679396A1 (en) * | 1994-03-02 | 1995-11-02 | Pfizer Inc. | Use of 3-substituted-2-oxidole-1-carboxamides for the manufacture of a medicament in the treatment and prevention of ischemia induced myocardial injury and cytokine mediated myocardial injury |
| US6469181B1 (en) | 1995-01-30 | 2002-10-22 | Catalytica, Inc. | Process for preparing 2-oxindoles and N-hydroxy-2-oxindoles |
| US5545656A (en) * | 1995-04-05 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | 2-Oxidole-1-carboxamide pharmaceutical agents for the treatment of alzheimer's disease |
| US6043232A (en) * | 1997-07-23 | 2000-03-28 | Nitromed, Inc. | Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs |
| US6051588A (en) * | 1995-04-19 | 2000-04-18 | Nitromed Inc | Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| WO1997022605A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-26 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of indole derivatives for the treatment of joint diseases |
| HUP9600855A3 (en) * | 1996-04-03 | 1998-04-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing tenidap |
| EP0826685A1 (en) * | 1996-08-21 | 1998-03-04 | Pfizer Inc. | Stable, long acting salts of carboxamides for the treatment of joint disease |
| EP1126838A4 (en) | 1998-10-30 | 2005-02-16 | Nitromed Inc | NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| EP1149093A1 (en) | 1998-12-17 | 2001-10-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-aryloxindoles as inhibitors of jnk protein kinases |
| CN1158283C (zh) | 1998-12-17 | 2004-07-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的4-和5-吡嗪基羟吲哚 |
| US6153634A (en) | 1998-12-17 | 2000-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-azolo-oxindoles |
| BR9916327A (pt) * | 1998-12-17 | 2001-09-18 | Hoffmann La Roche | Oxindóis de 4-alquenila (e alquinila) como inibidores de cinases dependentes de ciclina, em particular, cdk2 |
| IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
| WO2001030151A1 (en) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Methods of treating hair loss comprising administering indoline compound |
| US6313310B1 (en) | 1999-12-15 | 2001-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles |
| IT1318673B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Farmaci per le disfunzioni sessuali. |
| IT1318674B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Faramaci per l'incontinenza. |
| JP4202250B2 (ja) | 2001-07-25 | 2008-12-24 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 血液脳関門輸送を調節するための組成物および方法 |
| EP2671507A3 (en) | 2005-04-28 | 2014-02-19 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| MX2009002893A (es) | 2006-09-18 | 2009-07-10 | Raptor Pharmaceutical Inc | Tratamiento de trastornos hepaticos mediante la administracion de conjugados de la proteina asociada al receptor (rap). |
| CA2752373C (en) | 2009-02-20 | 2017-10-10 | To-Bbb Holding B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| IL255113B (en) | 2009-05-06 | 2022-09-01 | Laboratory Skin Care Inc | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| CN102911105B (zh) * | 2012-11-12 | 2013-12-04 | 辽宁科技大学 | 一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
| AU2016242884B2 (en) * | 2015-03-31 | 2019-11-07 | Monsanto Technology Llc | Processes for the preparation of 2-thiophenecarbonyl chloride |
| US10537552B2 (en) | 2015-05-05 | 2020-01-21 | Carafe Drug Innovation, Llc | Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers |
| BR112018069255A2 (pt) | 2016-03-24 | 2019-01-22 | Monsanto Technology Llc | processos para a preparação de ácidos heteroaril carboxílicos |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL125443C (bg) * | 1963-06-06 | |||
| US3462450A (en) * | 1966-06-29 | 1969-08-19 | Merck & Co Inc | Chemical compounds |
| GB1158532A (en) * | 1967-01-05 | 1969-07-16 | Centre Nat Rech Scient | 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof |
| US3519592A (en) * | 1967-04-18 | 1970-07-07 | Smithkline Corp | Indole compounds |
| US3631177A (en) * | 1967-04-18 | 1971-12-28 | Smith Kline French Lab | 3-phenacyl-2-oxoindolines |
| BE714717A (bg) * | 1967-05-12 | 1968-09-30 | ||
| FR7337M (bg) * | 1968-01-11 | 1969-10-13 | ||
| BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
| US3767653A (en) * | 1971-06-28 | 1973-10-23 | Squibb & Sons Inc | Thiazines |
| US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
| DE2306374A1 (de) * | 1973-02-09 | 1974-08-15 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeureamide |
| US4012394A (en) * | 1973-02-16 | 1977-03-15 | Labaz | Indole derivatives |
| DE2314242A1 (de) * | 1973-03-22 | 1974-09-26 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte 2-oxo-4-hydroxy1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-carbonsaeurehydrazide |
| US3975531A (en) * | 1973-10-02 | 1976-08-17 | A. H. Robins Company, Incorporated | 4-(5- And 7-)benzoylindolin-2-ones and pharmaceutical uses thereof |
-
1984
- 1984-12-21 US US06/684,634 patent/US4556672A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-03-15 GR GR850668A patent/GR850668B/el unknown
- 1985-03-15 AT AT85301808T patent/ATE45731T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 IE IE684/85A patent/IE57743B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-03-15 PT PT80117A patent/PT80117B/pt unknown
- 1985-03-15 CA CA000476605A patent/CA1251441A/en not_active Expired
- 1985-03-15 DE DE8585301808T patent/DE3572481D1/de not_active Expired
- 1985-03-15 EP EP85301808A patent/EP0156603B1/en not_active Expired
- 1985-03-17 EG EG174/85A patent/EG17795A/xx active
- 1985-03-18 ES ES541372A patent/ES8603408A1/es not_active Expired
- 1985-03-18 IL IL74631A patent/IL74631A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 UA UA3869754A patent/UA6343A1/uk unknown
- 1985-03-18 BG BG069278A patent/BG60347B2/bg unknown
- 1985-03-18 NZ NZ224134A patent/NZ224134A/xx unknown
- 1985-03-18 PH PH32001A patent/PH21323A/en unknown
- 1985-03-18 FI FI851069A patent/FI82042C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 ZW ZW47/85A patent/ZW4785A1/xx unknown
- 1985-03-18 PL PL1985252434A patent/PL145951B1/pl unknown
- 1985-03-18 AU AU40059/85A patent/AU549927B2/en not_active Expired
- 1985-03-18 NO NO851054A patent/NO165799C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 DK DK121385A patent/DK162090C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 HU HU85992A patent/HU196178B/hu unknown
- 1985-03-18 NZ NZ211486A patent/NZ211486A/xx unknown
- 1985-03-18 IL IL85130A patent/IL85130A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-03-18 KR KR1019850001746A patent/KR860001873B1/ko not_active Expired
- 1985-03-18 MA MA20604A patent/MA20380A1/fr unknown
- 1985-03-18 SU SU853869754A patent/SU1445556A3/ru active
- 1985-03-19 RO RO118055A patent/RO90952B/ro unknown
- 1985-03-19 OA OA58541A patent/OA07966A/xx unknown
- 1985-03-19 YU YU440/85A patent/YU43870B/xx unknown
- 1985-03-19 SI SI8510440A patent/SI8510440A8/sl unknown
- 1985-03-19 CS CS851920A patent/CS249539B2/cs unknown
-
1986
- 1986-02-21 PH PH33439A patent/PH21470A/en unknown
-
1987
- 1987-08-17 MY MYPI87001358A patent/MY101987A/en unknown
-
1988
- 1988-01-19 IL IL85130A patent/IL85130A0/xx unknown
- 1988-07-07 CA CA000571475A patent/CA1288422C/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-26 FI FI894540A patent/FI82449C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-04 JP JP3132826A patent/JPH04235165A/ja active Granted
-
1992
- 1992-10-15 HK HK783/92A patent/HK78392A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1668A patent/CY1668A/xx unknown
- 1993-11-11 LV LV931200A patent/LV5618A3/xx unknown
-
1994
- 1994-12-15 NL NL940025C patent/NL940025I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60347B2 (bg) | Метод за получаване на 3-заместени 2-оксиндол-1-карбоксамиди | |
| CA1255658A (en) | N, 3-disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents | |
| EP0175551B1 (en) | Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds | |
| US4721712A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| FI85265B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2- oxindol-1-karboxamider och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter. | |
| EP0153818A2 (en) | 1,3-Disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| US4665194A (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
| DD232039A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer 2-oxinidol-1-carboxamid-verbindung | |
| US4652658A (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides and intermediates therefor | |
| BG60375B2 (bg) | Заместени на 3-то място 2-оксиндол-1-карбоксамиди като аналгетични и противовъзпалителни вещества | |
| CA1287626C (en) | N-substituted 2-ixindole-1-carboxamides useful as intermediates for producing analgesic and antiinflammatory agents | |
| HU194165B (en) | Process for preparing 1,3-oxyacyl-2-oxindole derivatives | |
| CA1255657A (en) | 1,3-disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti- inflammatory agents | |
| NO163132B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv 2-oksindol-1-karboksamid-forbindelse og mellomproduktfor fremstilling derav. | |
| CA1289556C (en) | 1- or 3-monosubstituted 2-oxindole compound intermediates useful for the production of analgesic and anti-inflammatory agents | |
| CA1253490A (en) | Process for making 2-oxindole-1-carboxamides | |
| IE850288L (en) | Analgesic oxindoles. |