ES2942923T3 - Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas - Google Patents

Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas Download PDF

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Abstract

Se proporcionan composiciones de suministro dérmico. Los aspectos de las composiciones de administración dérmica incluyen la presencia de complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio, donde estos complejos incluyen partículas de fosfato de calcio nanoporosas esféricas, rígidas, uniformes asociadas con uno o más agentes activos. También se proporcionan métodos para usar las composiciones en aplicaciones de administración de agentes activos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
De conformidad con 35 U.S.C. § 119 (e), esta solicitud reivindica prioridad a la fecha de presentación de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.° de serie 61/176.057 presentada el 6 de mayo de 2009.
Introducción
Se ha desarrollado y continúa desarrollándose una variedad de agentes activos diferentes para su uso en el tratamiento de una variedad de afecciones diferentes, que incluyen tanto afecciones patológicas como no patológicas. Para tales aplicaciones, debe administrarse una cantidad eficaz del agente activo al sujeto que lo necesite. Se ha desarrollado una variedad de formulaciones y vías de administración diferentes, donde dichas vías pueden variar dependiendo de la naturaleza del agente activo. Por lo general, las vías de administración menos invasivas se toleran mejor y, por lo tanto, son más deseables.
Un tipo de vía de administración que es de gran interés debido a su naturaleza mínimamente invasiva es la administración dérmica. En la administración dérmica, se aplica una composición de agente activo en un sitio de la piel para administrar el agente activo al sujeto. Muchas tecnologías de administración dérmica actualmente en uso o en evaluación no son del todo satisfactorias. Por ejemplo, ciertas tecnologías de administración dérmica pueden alterar la integridad del estrato córneo (Sc) y/o depender de la presencia de potenciadores de la infiltración, que pueden provocar daños y/o irritación no deseados. Además, ciertas tecnologías de administración dérmica pueden ser tecnologías basadas en polímeros y/o liposomas, por lo que ninguna de tales tecnologías realmente administra a través del Sc. Además, estas tecnologías no se pueden aplicarse a bioactivos de gran peso molecular, etc.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de desarrollar nuevas tecnologías de administración dérmica que superen una o más de las desventajas experimentadas con las estrategias de administración dérmica actuales.
Compendio
La presente invención se refiere a una composición que es una formulación tópica, que comprende partículas nanoporosas esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula promedio de 4 gm o menos, preferiblemente 3 gm o menos, lo más preferiblemente 2 gm o menos, en donde las partículas forman un complejo con un agente activo de manera que el agente activo se une a las partículas y está presente una cantidad de un 30 % o menos del agente activo en forma disociada en la composición,
y en donde la composición es adecuada para administrar las partículas de la composición en una ubicación diana que es el estrato córneo de la piel de un sujeto cuando la composición se aplica a una región tópica del sujeto tal como una ubicación tópica seleccionada de una ubicación mucosa o una superficie de piel queratinizada.
La presente invención también se refiere a un método cosmético para administrar un agente cosmético a un sujeto, comprendiendo el método:
aplicar a una región tópica del sujeto, tal como una ubicación tópica seleccionada de una ubicación mucosa o una superficie de piel queratinizada, una composición que comprende partículas nanoporosas, esféricas uniformes y rígidas, de fosfato de calcio, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula promedio de 4 gm o menos, preferiblemente 3 gm o menos, lo más preferiblemente 2 gm o menos, en donde las partículas forman complejos con el agente cosmético de manera que el agente cosmético se une a las partículas y está presente una cantidad de un 30 % o menos del agente cosmético en forma disociada en la composición,
y donde las partículas se administran en una ubicación diana que es el estrato córneo de la piel del sujeto, después de la aplicación de la composición sobre la región tópica del sujeto.
Breve descripción de las figuras
Las figuras 1A a 2B proporcionan imágenes de microscopio electrónico de barrido de partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio que encuentran uso en las composiciones de administración de la invención.
La figura 3 proporciona una representación gráfica de la distribución del tamaño de partícula de partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio que encuentran uso en las composiciones de administración de la invención.
La figura 4 muestra una imagen visual del agente activo unido a partículas de fosfato de calcio.
Las figuras 5A y 5B muestran las imágenes de abrasión con esparadrapo después de la aplicación de una suspensión de partículas de fosfato de calcio al 10 % en el antebrazo. La figura 5A muestra la penetración de partículas de fosfato de calcio en la primera capa del estrato córneo. La figura 5B muestra la penetración de partículas de fosfato de calcio en la tercera capa del estrato córneo.
La figura 6 es una imagen de la piel de un ratón antes de la aplicación de partículas de fosfato de calcio. No es evidente Ca++ en el estrato córneo superior.
La figura 7A muestra partículas de calcio en el estrato córneo superior, así como partículas más pequeñas en el estrato córneo inferior. La figura 7B muestra la pérdida de integridad de las partículas esféricas de calcio.
La figura 8 es una imagen que muestra la penetración de CTC fluorescente por todo el estrato córneo después de aplicación tópica.
La figura 9 muestra los resultados de STAY-C50 con y sin abrasión esparadrapo de partículas de fosfato de calcio.
La figura 10 es una tabla que muestra la cantidad y el porcentaje de lisozima con y sin partículas de fosfato de cálcico medidos por abrasión con esparadrapo.
La figura 11 muestra la administración transdérmica de células de Franz de un agente activo monofosfato de riboflavina con y sin partículas de fosfato de calcio.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a una composición de acuerdo con la reivindicación 1 y a un método cosmético de acuerdo con la reivindicación 7.
Antes de que se describa adicionalmente la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a realizaciones particulares descritas, ya que estas pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente memoria tiene el propósito de describir realizaciones particulares solamente, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor establecido o intermedio en ese intervalo indicado, está incluido dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños y también están incluidos dentro de la invención, sujetos a cualquier límite excluido específicamente en el intervalo establecido. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen alguno o ambos límites incluidos también se incluyen en la invención.
Ciertos intervalos se presentan en la presente memoria con valores numéricos precedidos por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" se usa en la presente memoria para brindar soporte literal para el número exacto al que precede, así como un número que está cerca o aproximado del número al que precede el término. Al determinar si un número está cerca o aproximado de un número mencionado específicamente, el número no mencionado cercano o aproximado puede ser un número que, en el contexto en el que se presenta, proporcione el equivalente sustancial del número mencionado específicamente.
Los métodos enumerados en la presente memoria pueden llevarse a cabo en cualquier orden de los acontecimientos enumerados que sea lógicamente posible, así como en el orden enumerado de los acontecimientos.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria también puede usarse en la práctica o prueba de la presente invención, ahora se describen métodos y materiales preferidos.
Las publicaciones analizadas en la presente memoria se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de la presente memoria debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tenga autorización de antedatar dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden diferir de las fechas de publicación reales, por lo que es posible que sea necesario confirmarlas de forma independiente.
Cabe destacar que, como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/o", "una" y "el/la" incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Cabe destacar además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Por tanto, esta declaración pretende servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva como "únicamente", "solamente" y similares en relación con la mención de los elementos de reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".
Al describir adicionalmente varios aspectos de la invención, el agente activo-partículas de fosfato de calcio de acuerdo con ciertas realizaciones se describen con mayor detalle, seguidas de una descripción de las realizaciones de las composiciones de administración que incluyen las mismas, así como los métodos de preparación y uso de los complejos y composiciones de administración que incluyen los mismos.
Composiciones de administración
Como se resume anteriormente, se proporcionan composiciones de administración de agente activo. Las composiciones de administración de agente activo de la invención incluyen complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio presentes en un vehículo de administración. Los componentes del vehículo de administración del complejo de agente activo-partículas de fosfato de calcio de las composiciones de administración se revisan ahora por separado con mayor detalle.
Complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio
Los complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio que están presentes en las composiciones de administración de la invención incluyen partículas de nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio asociadas con uno o más agentes activos. Como las partículas están asociadas con uno o más agentes activos, uno o más agentes activos se unen a las partículas de alguna manera. El o los agentes activos pueden unirse a las partículas a través de una serie de formatos asociativos diferentes, que incluyen, pero sin limitación: unión iónica, unión covalente, interacciones de Van der Waals, interacciones de unión de hidrógeno, interacciones de reparto de fase normal y fase inversa, etc. Por tanto, las partículas pueden describirse como cargadas con una cantidad de uno o más agentes activos. Por "cargadas" se entiende que las partículas incluyen una cantidad de uno o más agentes activos (en otras palabras, una cantidad de un solo agente activo o dos o más agentes activos diferentes) que se une a las partículas. Como el agente activo se une a las partículas, el agente activo no se disocia de las partículas en ninguna cantidad sustancial cuando las partículas están presentes en la composición de administración. Debido a que sustancialmente nada del agente activo se disocia de las partículas, cualquier cantidad que se disocie es de un 30 % o menos, tal como un 20 % o menos, por ejemplo, un 10 % o menos, incluyendo un 5 % o menos en peso de la cantidad originalmente unida de agente activo. La cantidad de componente de agente activo (que se compone de uno o más agentes activos distintos) que se une a las partículas puede variar dependiendo el agente o agentes activos particulares que componen las partículas unidas al agente activo, y en ciertas realizaciones varía de 0,01 a 1000 mg/g, tal como de 0,1 a 750 mg/g e incluyendo de 1 a 300 mg/g de agente o agentes activos/gramo de partícula.
El agente activo se asocia de forma reversible con las partículas de fosfato de calcio. Por "asociado de forma reversible" se entiende que el agente activo se libera de las partículas de fosfato de calcio después de la administración a un sujeto, por ejemplo, después de la aplicación de una composición de administración que incluye los complejos en un sitio de la piel. Como se revisa con mayor detalle a continuación, las partículas de fosfato de calcio de los complejos se degradan en condiciones ácidas, tal como en condiciones de pH 5 o menos, por ejemplo, pH 4,9 o menos, pH 4,7 o menos, pH 4,5 o menos, pH 4,3 o menos. Cuando las partículas se degradan, liberan su "carga útil" de agente activo. El estrato córneo (SC), la capa más externa de la piel, se compone de aproximadamente 20 capas de células y tiene un grosor de aproximadamente 10 gm. El pH del SC varía en función de su profundidad. Sus capas más externas varían de pH 4,3 a 7,0, dependiendo del sitio muestreado o del sexo del individuo. Este pH se eleva hasta aproximadamente 7,0 cerca del estrato granuloso (SG). Esta elevación es más drástica en las últimas capas del SC contiguas al SG, como se ve a continuación. Por tanto, a medida que los complejos de la invención penetran en el SC, se degradan y liberan simultáneamente cualquier agente activo asociado con los mismos.
El agente activo liberado retiene su actividad deseada a pesar de haber estado asociado con las partículas de fosfato de calcio en un complejo. En consecuencia, la unión y liberación del agente activo a las partículas de fosfato de calcio da como resultado un daño sustancialmente pequeño, si es que lo hay, al agente activo. Por tanto, la actividad del agente activo no disminuye hasta el punto de afectar adversamente a su utilidad, donde cualquier reducción en la actividad provocada por la asociación con las partículas de fosfato de calcio que pueda producirse con un agente activo dado es de un 10 % o menos, tal como un 5 % o menos e incluyendo un 1 % o menos, por ejemplo, según lo determinado por un método de ensayo de actividad, por ejemplo, como se describe en la sección experimental a continuación.
En algunas realizaciones, la asociación del agente activo con las partículas de fosfato de calcio en los complejos conserva uno o más rasgos característicos deseables del agente activo, tal como la estabilidad. En otras palabras, el complejo estabiliza el agente activo, en comparación con un control que carece de partículas de fosfato de calcio.
Partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio
Las partículas de fosfato de calcio de los complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio son partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula promedio de 4 gm o menos, preferiblemente 3 gm o menos, lo más preferiblemente 2 gm o menos. Por "uniformes" se entiende que la forma de las partículas no varía sustancialmente, de manera que las partículas tienen sustancialmente la misma forma esférica. Por "rígidas" se entiende que las partículas son duras, de manera que no son flexibles. El término "esféricas" se emplea en su sentido convencional para indicar un cuerpo redondo cuya superficie es en todos los puntos sustancialmente equidistante del centro. Las partículas de fosfato de calcio tienen un diámetro medio de 4 pm o menos, tal como 3 pm o menos, incluyendo 2 pm o menos. En una composición de partículas de fosfato de calcio dada, puede estar presente una distribución de diámetros, donde en algunos casos la mayoría (tal como un 60 % o más, un 75 % o más, un 90 % o más, un 95 % o más) de las partículas tienen diámetros que varían de 0,01 a 20 pm, tal como de 0,1 a 10 pm, e incluyendo de 0,1 a 2 pm. En algunos casos, la proporción de partículas que tienen un diámetro de partícula promedio de 2 pm o menos es de un 50 % o más en número, tal como un 70 % o más en número, incluyendo un 90 % o más en número.
Las partículas son nanoporosas. Por "nanoporosas" se entiende que las partículas tienen una porosidad de un 30 % o más, tal como un 40 % o más, incluyendo un 50 % o más, donde la porosidad puede variar de un 30 % a un 85 %, tal como de un 40 % a un 70 %, incluyendo de un 45 % a un 55 %, según se determina usando un protocolo de determinación de porosidad con porosímetro de intrusión de mercurio como se describe en ASTM D 4284-88 "Método de prueba convencional para determinar la distribución del volumen de poros de catalizadores mediante porosimetría de intrusión de mercurio". La porosidad también se describe por "volumen de poro (ml/g)" y, en tales casos, muchos varían de 0,1 ml/g a 2,0 ml/g. En algunos casos, las partículas tienen una porosidad tal que su área de superficie interna varía de 10 m2/g a 150 m2/g, tal como de 20 m2/g a 100 m2/g, incluyendo de 30 m2/g a 80 m2/g, según se determina usando un protocolo de determinación del área de superficie de adsorción de gas BET como se describe en ASTM D3663-03 Método de prueba convencional para el área de superficie de catalizadores y transportadores de catalizadores. El diámetro de los poros puede variar, variando en ciertos casos de 2 a 100 nm, tal como de 5 a 80 nm, incluyendo de 10 a 60 nm. Además, las partículas pueden tener una densidad de penetración que varía de 0,2 g/cm3 a 0,5 g/cm3, tal como de 0,25 g/cm3 a 0,45 g/cm3, incluyendo de 0,3 g/cm3 a 0,4 g/cm3. La densidad de penetración se puede medir utilizando la norma ASTM WK13023 - Nueva determinación de la densidad de penetración de polvos metálicos mediante un método de medición de volumen constante.
Las partículas son, en algunos casos, químicamente puras. Por químicamente puras se entiende que las partículas están compuestas sustancialmente por un tipo de mineral de fosfato de calcio. En algunos casos, las partículas de fosfato de calcio se describen mediante la fórmula molecular Ca1ü(PO4)6(OH)2.
En algunos casos, las partículas son partículas cerámicas. Por cerámica se entiende que las partículas se producen usando un método que incluye una etapa de someter las partículas a condiciones de alta temperatura, donde dichas condiciones se ilustran a continuación. Las altas temperaturas pueden variar de 200 a 1000 °C, tal como de 300 a 900 °C e incluyendo de 300 a 800 °C. En algunas realizaciones, las partículas tienen una resistencia a la ruptura por compresión que varía de 20 a 200 MPa, tal como de 50 a 150 MPa, e incluyendo de 75 a 90 MPa, según se determina usando un protocolo de determinación de la resistencia de las partículas con máquina de prueba de microcompresión SHIMADZU MCT-W500 con una partícula sinterizada a temperatura de 400 °C a 900 °C, como se describe en la patente europea EP1840661.
En algunas realizaciones, las partículas son biodegradables, lo que significa que las partículas se degradan de alguna manera, por ejemplo, se disuelven, con el tiempo en condiciones fisiológicas. Dado que las partículas de estas realizaciones son biodegradables en condiciones fisiológicas, al menos comienzan a disolverse a una tasa detectable en condiciones de pH 5 o menos, tal como 4,5 o menos, incluyendo 4,3 o menos. Por tanto, las partículas muestran solubilidad en entornos ácidos de pH 5 o menos, tal como tras aplicación a la piel.
Las partículas de fosfato de calcio son atóxicas, por ejemplo, según lo determinado a través de US-FDA 21 CFR Parte 58, no mutagénicas, por ejemplo, según lo determinado por la prueba de mutagénesis de Ames, y no irritantes, por ejemplo, según lo determinado a través de sensibilización cutánea RIPT (en seres humanos).
Aunque las partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio de las composiciones de administración pueden variar en una variedad de parámetros diferentes, incluyendo como se revisó anteriormente, en algunas realizaciones las partículas empleadas en las composiciones de administración son partículas químicamente puras que tienen un diámetro medio de 2 pm.
Las partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio de las composiciones de administración de la invención se pueden preparar usando cualquier protocolo conveniente. Los ejemplos de protocolos de fabricación de interés incluyen, pero sin limitación, los descritos en las patentes de EE. UU. n.° 4.781.904; 5.039.408; 5.082.566; y 5.158.756.
En un protocolo de interés, las partículas se fabrican mediante secado por pulverización de una suspensión que incluye nanocristales de fosfato de calcio (por ejemplo, hidroxiapatita) (que pueden variar de tamaño de 2 nm a 100 nm) para producir partículas nanoporosas, esféricas y uniformes de fosfato de calcio. A continuación, las partículas resultantes se sinterizan durante un período de tiempo suficiente para proporcionar esferas rígidas mecánica y químicamente estables. En esta etapa, las temperaturas de sinterización pueden variar de 200 °C a 1000 °C, tal como de 300 °C a 900 °C e incluyendo de 300 °C a 800 °C durante un período de tiempo que varía de 1 hora a 10 horas, tal como como de 2 horas a 8 horas e incluyendo de 3 horas a 6 horas. Se proporcionan detalles adicionales con respecto a este método de fabricación de partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio en la solicitud provisional de EE. UU. n.° de serie 61/108.805.
Agentes activos
Como se resume anteriormente, los complejos de la invención incluyen un componente de agente activo (hecho de un solo tipo de agente activo o dos o más tipos diferentes de agentes activos) unido a las partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio. La expresión "agente activo" se refiere a cualquier compuesto o mezcla de compuestos que produce un resultado fisiológico, por ejemplo, un resultado beneficioso o útil, al entrar en contacto con un organismo vivo, por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano. Los agentes activos se distinguen de otros componentes de las composiciones de administración, tales como vehículos, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, colorantes, etc. El agente activo puede ser cualquier molécula, así como una parte o fragmento de unión del mismo, que pueda modular un proceso biológico en un sujeto vivo. En ciertas realizaciones, el agente activo puede ser una sustancia usada en el diagnóstico, tratamiento o prevención de una enfermedad o como componente de un medicamento, cosmético o cosmeticéutico.
El agente activo es un compuesto que interactúa con o influye o modula de otro modo una diana en un sujeto vivo. La diana puede ser varios tipos diferentes de estructuras naturales, donde las dianas de interés incluyen dianas tanto intracelulares como extracelulares. El agente activo puede incluir uno o más grupos funcionales que proporcionen una interacción estructural con la diana prevista. Los grupos funcionales de interés incluyen, pero sin limitación: grupos que participan en enlaces de hidrógeno, interacciones hidrófobas-hidrófobas, interacciones electrostáticas. Los grupos específicos de interés incluyen, pero sin limitación, aminas, amidas, sulfhidrilos, carbonilos, hidroxilos, carboxilos, etc.
Los agentes activos de interés pueden incluir estructuras cíclicas de carbono o heterocíclicas y/o estructuras aromáticas o poliaromáticas sustituidas con uno o más de los grupos funcionales anteriores. También son de interés como restos de agentes activos estructuras que se encuentran entre las biomoléculas, incluyendo péptidos, sacáridos, ácidos grasos, esteroides, purinas, pirimidinas, derivados, análogos estructurales o combinaciones de los mismos. Dichos compuestos pueden cribarse para identificar los de interés, donde se conoce en la técnica una variedad de protocolos de cribado diferentes.
Los agentes activos pueden derivar de un compuesto natural o sintético que puede obtenerse de una amplia variedad de fuentes, incluyendo colecciones de compuestos sintéticos o naturales. Por ejemplo, están disponibles numerosos medios para la síntesis aleatoria y dirigida de una amplia variedad de compuestos orgánicos y biomoléculas, incluyendo la preparación de oligonucleótidos y oligopéptidos aleatorios. Como alternativa, las colecciones de compuestos naturales en forma de extractos de bacterias, hongos, plantas y animales están disponibles o se producen fácilmente. Además, las colecciones y los compuestos producidos de forma natural o sintética se modifican fácilmente por medios químicos, físicos y bioquímicos convencionales, y pueden usarse para producir colecciones combinatorias. Los agentes farmacológicos conocidos pueden someterse a modificaciones químicas dirigidas o aleatorias, tales como acilación, alquilación, esterificación, amidación, etc. para producir análogos estructurales.
Por tanto, el agente activo puede obtenerse de una colección de moléculas naturales o sintéticas, incluyendo una colección de compuestos producidos mediante medios combinatorios, es decir, una colección combinatoria de diversidad de compuestos. Cuando se obtiene de dichas colecciones, el agente activo empleado habrá demostrado alguna actividad deseable en un ensayo de cribado apropiado para la actividad. Las colecciones combinatorias, así como los métodos para producir y cribar dichas colecciones, se conocen en la técnica y se describen en los documentos: 5.741.713; 5.734.018; 5.731.423; 5.721.099; 5.708.153; 5.698.673; 5.688.997; 5.688.696; 5.684.711; 5.641.862; 5.639.603; 5.593.853; 5.574.656; 5.571.698; 5.565.324; 5.549.974; 5.545.568; 5.541.061; 5.525.735; 5.463.564; 5.440.016; 5.438.119; 5.223.409.
Los agentes activos de interés incluyen agentes activos de molécula pequeña, mediana y grande. Los agentes activos de molécula pequeña son aquellos agentes activos que tienen un peso molecular que varía de 18 a 2500 dalton, tal como de 1000 a 1500 dalton e incluyendo de 250 a 1000 dalton. Los agentes activos de molécula media son aquellos agentes activos que tienen un peso molecular que varía de 2500 a 10000 dalton, tal como de 4000 a 8000 dalton e incluyendo de 5000 a 7000 dalton. Los agentes activos de molécula grande son aquellos agentes activos que tienen un peso molecular de 10000 dalton o más, tal como 100000 dalton o más, donde en ciertos casos estos agentes activos de molécula grande varían de 1 millón a 30 millones de dalton, tal como de 5 millones a 20 millones de dalton e incluyendo de 10 millones a 15 millones de dalton.
En ciertas realizaciones, los agentes activos están presentes en sus formas de sal, de manera que portan una carga que les permite unirse a las partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio de las composiciones de administración de la manera deseada.
Los agentes activos de interés incluyen, pero sin limitación, los enumerados en el Apéndice A de la solicitud de EE. UU n.2 de serie 61/176.057.
Las amplias categorías de agentes activos de interés incluyen, pero sin limitación: agentes cardiovasculares; agentes para aliviar el dolor, por ejemplo, analgésicos, anestésicos, agentes antiinflamatorios, etc.; agentes que actúan sobre los nervios; agentes quimioterápicos (por ejemplo, antineoplásicos); etc. Los agentes activos de interés incluyen, pero sin limitación:
antibióticos, tales como: aminoglucósidos, por ejemplo, amikacina, apramicina, arbekacina, bambermicinas, butirosina, dibekacina, dihidroestreptomicina, fortimicina, gentamicina, isepamicina, kanamicina, micronomicina, neomicina, netilmicina, paromicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina; anfenicoles, por ejemplo, azidanfenicol, cloranfenicol, florfenicol y teimafenicol; ansamicinas, por ejemplo, rifamida, rifampina, rifamicina, rifapentina, rifaximina; b-lactamas, por ejemplo, carbacefems, carbapenems, cefalosporinas, cefamicinas, monobactamas, oxafems, penicilinas; lincosamidas, por ejemplo, clinamicina, lincomicina; macrólidos, por ejemplo, claritromicina, dirtromicina, eritromicina, etc.; polipéptidos, por ejemplo, anfomicina, bacitracina, capreomicina, etc.; tetraciclinas, por ejemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, minociclina, etc.; agentes antibacterianos sintéticos, tales como 2,4-diaminopirimidinas, nitrofuranos, quinolonas y análogos de los mismos, sulfonamidas, sulfonas;
agentes antifúngicos, tales como: polienos, por ejemplo, anfotericina B, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina; antifúngicos sintéticos, tales como alilaminas, por ejemplo, butenafina, naftifina, terbinafina; imidazoles, por ejemplo, bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, etc., tiocarbamatos, por ejemplo, tolciclato, triazoles, por ejemplo, fluconazol, itraconazol, terconazol;
antihelmínticos, tales como: arecolina, aspidina, aspidinol, diclorofeno, embelina, kosina, naftaleno, niclosamida, peletierina, quinacrina, alantolactona, amocarzina, amoscanato, ascaridol, befenio, bitoscanato, tetracloruro de carbono, carvacrol, ciclobendazol, dietilcarbamazina, etc.;
antipalúdicos, tales como: acedapsona, amodiaquina, arteéter, arteméter, artemisinina, artesunato, atovacuona, bebeerina, berberina, chirata, clorguanida, cloroquina, clorprogaunil, cinchona, cinchonidina, cinchonina, cicloguanil, gentiopicrina, halofantrina, hidroxicloroquina, clorhidrato de mefloquina, 3-metilarsacetina, pamaquina, plasmocid, primaquina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, quinina, quinocida, quinolina, arseniato de sodio dibásico;
agentes antiprotozoicos, tales como: acranil, tinidazol, ipronidazol, etilestibamina, pentamidina, acetarsona, aminitrozol, anisomicina, nifuratel, tinidazol, benzidazol, suramina;
agentes cardioprotectores, por ejemplo, Zinecard (dexrazoxano); modificadores de la sangre, incluyendo anticoagulantes (por ejemplo, coumadin (warfarina sódica), fragmin (dalteparina sódica), heparina, innohep (tinzaparina sódica), lovenox (enoxaparina sódica), orgaran (danaparoid sódico)), agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aggrasta (clorhidrato de tirofibán), aggrenox (aspirina/dipiridamol de liberación prolongada), agrylin (clorhidrato de anagrelida), ecotrin (ácido acetilsalicílico), folan (epoprostenol sódico), halfprin (aspirina con recubrimiento entérico), integrlilin (eptifibatida), persantine (dipiridamol USP), plavix (bisulfato de clopidogrel), pletal (cilostazol), reopro (abciximab), ticlid (clorhidrato de ticlopidina)), agentes trombolíticos (activase (alteplasa), retavase (reteplasa), streptase (estreptocinasa)); bloqueadores adrenérgicos, tales como cardura (mesilato de doxazosina), dibencilina (clorhidrato de fenoxibenzamina), hytrin (clorhidrato de terazosina), minipress (clorhidrato de prazosina), minizide (clorhidrato de prazosina/politiazida); estimulantes adrenérgicos, tales como aldoclor (metildopa -clorotiazida), aldomet (metildopa, metildopato HCl), aldoril (metildopa - hidroclorotiazida), catapres (clorhidrato de clonidina USP, clonidina), clorpres (clorhidrato de clonidina y clortalidona), combipres (clorhidrato de clonidina/clortalidona ), tenex (clorhidrato de guanfacina); bloqueadores adrenérgicos alfa/beta, como coreg (carvedilol), normodyne (clorhidrato de labetalol); inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como accupril (clorhidrato de quinapril), aceon (perindopril erbumine), altace (ramipril), captopril, lotensin (clorhidrato de benazepril), mavik (trandolapril), monopril (comprimidos de fosinopril sódico), prinivil (lisinopril), univasc (clorhidrato de moexipril), vasotec (enalaprilat, maleato de enalapril), zestril (lisinopril); inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) con bloqueadores de los canales de calcio, tales como lexxel (maleato de enalapril - felodipina ER), lotrel (amlodipina y clorhidrato de benazepril), tarka (trandolapril/clorhidrato de verapamilo ER); inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) con diuréticos, como accuretic (quinapril HCI/hidroclorotiazida), lotensina (clorhidrato de benazepril e hidroclorotiazida USP), prinizida (lisinopril-hidroclorotiazida), uniretic (clorhidrato de moexipril/hidroclorotiazida), vaseretic (maleato de enalapril - hidroclorotiazida), zestoretic (lisinopril e hidroclorotiazida); antagonistas del receptor de angiotensina II, tales como atacand (candesartán cilexetil), avapro (irbesartán), cozaar (losartán potásico), diován (valsartán), micardis (telmisartán), teveten (mesilato de eprosartán); antagonistas del receptor de angiotensina II con diuréticos, tales como avalide (irbesartán - hidroclorotiazida), diovan (valsartán e hidroclorotiazida), hyzaar (losartán potásico - hidroclorotiazida); antiarrítmicos, tales como el Grupo I (por ejemplo, mexitil (clorhidrato de mexiletina, USP), norpace (fosfato de disopiramida), procanbid (clorhidrato de procainamida), quinaglute (gluconato de quinidina), quinidex (sulfato de quinidina), quinidina (inyección de gluconato de quinidina, USP), rythmol (clorhidrato de propafenona), tambocor (acetato de flecainida), tonocard (tocainida HCl)), Grupo II (por ejemplo, betapace (sotalol HCl), brevibloc (clorhidrato de esmolol), inderal (clorhidrato de propranolol), sectral (clorhidrato de acebutolol)), Grupo III (por ejemplo, betapace (sotalol HCl), cordarone (clorhidrato de amiodarona), corvert (inyección de fumarato de ibutilida), pacerona (amiodarona HCl), tikosyn (dofetilida)), Grupo IV (por ejemplo, calan (clorhidrato de verapamilo), cardizem (diltiazem HCl)), así como adenocard (adenosina), lanoxicaps (digoxina), lanoxina (digoxina)); ácidos antilipémicos, incluyendo secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestid (clorhidrato de colestipol micronizado), welchol (clorhidrato de colesevelam)), derivados de ácido fíbrico (por ejemplo, atromid (clofibrato), lopid (comprimidos de gemfibrozal, USP), tricor (cápsulas de fenofibrato)), inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, baycol (comprimidos de cerivastatina sódica), lescol (fluvastatina sódica), lipitor (atorvastatina cálcica), mevacor (lovastatina), pravachol (pravastatina sódica), zocor (simvastatina)), ácido nicotínico (por ejemplo, Niaspan (comprimidos de liberación prolongada de niacina)); agentes bloqueadores beta adrenérgicos, por ejemplo, betapace (sotalol HCl), blocadren (maleato de timolol), brevibloc (clorhidrato de esmolol), cartrol (clorhidrato de carteolol), inderal (clorhidrato de propranolol), kerlone (clorhidrato de betaxolol), nadolol, sectral (clorhidrato de acebutolol) , tenormin (atenolol), toprol (succinato de metoprolol), zebeta (fumarato de bisoprolol); agentes bloqueadores beta adrenérgicos con diuréticos, por ejemplo, corzida (comprimidos de nadolol y bendroflumetiazida), inderida (clorhidrato de propranolol e hidroclorotiazida), tenoretic (atenolol y clortalidona), timolida (maleato de timolol - hidroclorotiazida), ziac (fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida); bloqueadores de los canales de calcio, por ejemplo, adalat (nifedipina), calan (clorhidrato de verapamilo), cardene (clorhidrato de nicardipina), cardizem (diltiazem HCl), covera (clorhidrato de verapamilo), isoptin (clorhidrato de verapamilo), nimotop (nimodipina), norvasc (besilato de amlodipina), plendil (felodipina), procardia (nifedipina), sular (nisoldipina), tiazac (clorhidrato de diltiazem), vascor (clorhidrato de bepridil), verelan (clorhidrato de verapamilo); diuréticos, incluyendo inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, daranida (diclorfenamida)), diuréticos combinados (por ejemplo, aldactazida (espironolactona con hidroclorotiazida), diazida (triamtereno e hidroclorotiazida), maxzide (triamtereno e hidroclorotiazida), moduretic (amilorida HCl - hidroclorotiazida)), diuréticos del asa (demadex (torsemida), edecrin (ácido etacrínico, etacrinato de sodio), furosemida), diuréticos ahorradores de potasio (aldactona (espironolactona), dyrenium (triamtereno), midamor (amilorida HCl)), tiazidas y diuréticos relacionados (por ejemplo, diucardina (hidroflumetiazida), diuril (clorotiazida, clorotiazida sódica), enduron (metilclotiazida), hydrodiuril (hidroclorotiazida), indapamida, microzide (hidroclorotiazida) mykrox (comprimidos de metolazona), renese (politiazida), talitona (clortalidona, USP), zaroxolyn (metolazona)); agentes inotrópicos, por ejemplo, digitek (digoxina), dobutrex (dobutamina), lanoxicaps (digoxina), lanoxina (digoxina), primacor (lactato de milrinona); activase (alteplasa recombinante); cloruro de adrenalina (inyección de epinefrina, USP); demser (metirosina), inversine (mecamilamina HCl), reopro (abciximab), retavase (reteplasa), streptase (estreptocinasa), tnkase (tenecteplasa); vasodilatadores, incluyendo vasodilatadores coronarios (por ejemplo, imdur (mononitrato de isosorbida), ismo (mononitrato de isosorbida), isordil (dinitrato de isosorbida), nitrodur (nitroglicerina), nitrolingual (pulverizador lingual de nitroglicerina), nitrostat (comprimidos de nitroglicerina, USP), sorbitrate (dinitrato de isosorbida)), vasodilatadores periféricos y combinaciones (por ejemplo, corlopam (mesilato de fenoldopam), fiolan (epoprostenol sódico), primacor (lactato de milrinona)), vasopresores, por ejemplo, aramina (bitartrato de metaraminol), epipen (marca EpiPen 0,3 mg de autoinyector de epinefrina, marca EpiPen Jr. 0,15 mg de autoinyector de epinefrina), proamatine (clorhidrato de midodrina); etc.
agentes psicofarmacológicos, tales como (1) depresores del sistema nervioso central, por ejemplo, anestésicos generales (barbitúricos, benzodiazepinas, esteroides, derivados de ciclohexanona y agentes diversos), sedanteshipnóticos (benzodiazepinas, barbitúricos, piperidindionas y trionas, derivados de quinazolina, carbamatos, aldehídos y derivados, amidas, ureidas acíclicas, benzazepinas y fármacos relacionados, fenotiazinas, etc.), fármacos modificadores del tono muscular voluntario central (anticonvulsivos, tales como hidantoínas, barbitúricos, oxazolidinadionas, succinimidas, acilureidas, glutarimidas, benzodiazepinas, alcoholes secundarios y terciarios, derivados de dibenzazepina, ácido valproico y derivados, análogos de GABA, etc.), analgésicos (morfina y derivados, derivados de oripavina, derivados de morfinano, fenilpiperidinas, derivados de 2,6-metano-3-benzazocaína, difenilpropilaminas e isósteros, salicilatos, derivados de p-aminofenol, derivados de 5-pirazolona, derivados de ácido arilacético, fenamatos e isósteros, etc. ) y antieméticos (anticolinérgicos, antihistamínicos, antidopaminérgicos, etc.), (2) estimulantes del sistema nervioso central, por ejemplo, analépticos (estimulantes respiratorios, estimulantes convulsivos, estimulantes psicomotores), antagonistas narcóticos (derivados de morfina, derivados de oripavina, derivados de 2,6-metano-3-benzoxacina, derivados de morfinano), nootrópicos, (3) agentes psicofarmacológicos, por ejemplo, sedantes ansiolíticos (benzodiazepinas, carbamatos de propanodiol), antipsicóticos (derivados de fenotiazina, derivados de tioxantina, otros compuestos tricíclicos, derivados de butirofenona e isósteros, derivados de difenilbutilamina, benzamidas sustituidas, derivados de arilpiperazina, derivados de indol, etc.), antidepresivos (compuestos tricíclicos, inhibidores de la MAO, etc.), (4) fármacos para las vías respiratorias, por ejemplo, antitusígenos centrales (alcaloides del opio y sus derivados);
agentes farmacodinámicos, tales como (1) fármacos del sistema nervioso periférico, por ejemplo, anestésicos locales (derivados de éster, derivados de amida), (2) fármacos que actúan en sitios de unión sináptica o neuroefectora, por ejemplo, agentes colinérgicos, agentes bloqueadores colinérgicos, agentes bloqueadores neuromusculares, agentes adrenérgicos, agentes antiadrenérgicos, (3) fármacos activos sobre el músculo liso, por ejemplo, espasmolíticos (anticolinérgicos, espasmolíticos musculotrópicos), vasodilatadores, estimulantes del músculo liso, (4) histaminas y antihistamínicos, por ejemplo, histaminas y derivados de las mismas (betazol), antihistamínicos (antagonistas H1, antagonistas H2), fármacos para el metabolismo de las histaminas, (5) fármacos cardiovasculares, por ejemplo, cardiotónicos (extractos de plantas, butenolidas, pentadienolidas, alcaloides de especies Erythrophleum, ionóforos, estimulantes de los receptores adrenérgicos, etc.), fármacos antiarrítmicos, antihipertensivos, antilipidémicos (derivados de ácido clofíbrico, derivados de ácido nicotínico, hormonas y análogos, antibióticos, ácido salicílico y derivados), fármacos antivaricosos, hemostípticos, (6) fármacos de la sangre y el sistema hemopoyético, por ejemplo, fármacos antianémicos, fármacos para la coagulación de la sangre (hemostáticos, anticoagulantes, antitrombóticos, trombolíticos, proteínas de la sangre y sus fracciones), (7) fármacos para el tubo gastrointestinal, por ejemplo, digestivos (estomacales, coleréticos), fármacos antiulcerosos, agentes antidiarreicos, (8) fármacos de acción local; agentes quimioterápicos, tales como (1) agentes antiinfecciosos, por ejemplo, ectoparasiticidas (hidrocarburos clorados, piretinas, compuestos sulfurados), antihelmínticos, agentes antiprotozoicos, agentes antipalúdicos, agentes antiamebianos, fármacos antileishmánicos, agentes antitricomónicos, agentes antitripanosómicos, sulfonamidas, fármacos antimicobacterianos, quimioterápicos antivíricos, etc., y (2) citostáticos, es decir, agentes antineoplásicos o fármacos citotóxicos, tales como agentes alquilantes, por ejemplo, clorhidrato de mecloretamina (mecloretamina, Mustargen, HN2), ciclofosfamida (Cytovan, Endoxana), ifosfamida (IFEX), clorambucilo (Leukeran), melfalán (mostaza de fenilalanina, L-sarcolisina, Alkeran, L-PAM), busulfán (Myleran), tiotepa (trietilentiofosforamida), carmustina (BiCNU, BCNU), lomustina (CeeNU, CCNU), estreptozocina (Zanosar) y similares; alcaloides vegetales, por ejemplo, vincristina (Oncovin), vinblastina (Velban, Velbe), paclitaxel (Taxol) y similares; antimetabolitos, por ejemplo, metotrexato (MTX), mercaptopurina (Purinethol, 6-Mp ), tioguanina (6-TG), fluorouracilo (5-FU), citarabina (Cytosar-U, Ara-C), azacitidina (Mylosar, 5-AZA) y similares; antibióticos, por ejemplo, dactinomicina (actinomicina D, Cosmegen), doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina (duanomicina, cerubidina), idarrubicina (idamicina), bleomicina (blenoxano), picamicina (mitramicina, mitracina), mitomicina (mutamicina) y similares, y otros agentes antiproliferativos celulares, por ejemplo, hidroxiurea (Hydrea), procarbazina (Mutalane), dacarbazina (DTIC-Dome), cisplatino (Platinol) carboplatino (paraplatino), asparaginasa (Elspar), etopósido (VePesid, VP-16-213), amsarcrina (AMSA, m-AMSA), mitotano (Lysodren), mitoxantrona (Novatrone) y similares.
Los compuestos farmacológicos de interés también se enumeran en: Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9.a ed.) (Goodman et al. eds) (McGraw-Hill) (1996)); y 2001 Physician's Desk Reference.
Las categorías específicas y los ejemplos de agentes activos incluyen, pero sin limitación: los que aparecen en la siguiente tabla:
Categoría terapéutica Clase farmacológica Ejemplos estructurales (no incluye derivados)
Analgésicos Analgésicos opioideos Incluye fármacos tales como morfina,
meperidina y propoxifeno
Analgésicos no opioideos Incluye fármacos tales como salicilato de sodio, diflunisal, derivados de paraaminofenol, derivados de ácido antranílico y derivados de ácido fenilpropiónico
Anestésicos
Antibacterianos Beta-lactámicos,
Cefalosporinas
Beta-lactámicos,
Penicilinas
Beta-lactámicos, Otros Incluye fármacos tales como Loracarbef
Macrólidos
Quinolonas
Sulfonamidas
Tetraciclinas
Antibacterianos, Otros Incluye fármacos tales como trimetoprim, vancomicina, lincomicina, clindamicina, furazolidona, nitrofurantoína, linezolid, bacitracina, cloranfenicol, daptomicina, fosfomicina, metenamina, metronidazol, mupirocina, rifaximina, espectinomicina
Anticonvulsivos Agentes modificadores Incluye fármacos tales como Categoría terapéutica Clase farmacológica Ejemplos estructurales (no incluye derivados)
de los canales de calcio nifedipina
Ácido gamma- Incluye fármacos tales como aminobutírico (GABA) clonazepam, diazepam y fenobarbital
Agentes de aumento
Agentes reductores de
glutamato
Inhibidores de los
canales de sodio
Agentes antidemencia Inhibidores de la
colinesterasa
Modificadores de la vía
del glutamato
Agentes antidemencia, Incluye fármacos tales como otros mesilatos ergoloides Antidepresivos Inhibidores de la
monoaminooxidasa (tipo
A)
Inhibidores de la
recaptación
Antidepresivos, otros Incluye fármacos tales como bupropión, maprotilina, mirtazapina, trazodona
Antieméticos
Antifúngicos Incluye fármacos tales como anfotericina B y cetoconazol Agentes antigotosos
Antiinflamatorios Glucocorticoides Véase la clase farmacológica suprarrenal para tratamientos similares/relacionados Fármacos Véase la clase farmacológica de antiinflamatorios no analgésicos no opioideos para esteroideos (AINE) tratamientos similares/relacionados Agentes antimigrañosos Abortivo Véase la categoría terapéutica de analgésicos para tratamientos similares/relacionados Profiláctico Véanse las categorías terapéuticas de agentes autonómicos y agentes cardiovasculares para tratamientos similares/relacionados Antimicobacterianos Antituberculosos Incluye fármacos tales como isoniazid, piridoxina y cicloserina Antimicobacterianos, Incluye fármacos tales como otros clofazimina, dapsona, rifabutina Categoría terapéutica Clase farmacológica Ejemplos estructurales (no incluye derivados)
Antineoplásicos Agentes alquilantes Incluye fármacos tales como clorambucilo, tiotepa, busulfán, dacarbazina y carmustina
Antimetabolitos Incluye fármacos tales como metotrexato, citarabina y mercaptopurina
Inmunomoduladores y Incluye fármacos biotecnológicos vacunas tales como varios anticuerpos monoclonales, citocinas, interferones e interleucinas
Inhibidores de dianas Incluye fármacos como vacunas, moleculares tratamientos de antisentido y génicos
Análogos nucleosídicos Incluye fármacos tales como dIdC y AZT
Agentes protectores Incluye fármacos biotecnológicos como vacunas
Inhibidores de la
topoisomerasa
Antineoplásicos, otros Incluye fármacos tales como carboplatino, cisplatino, oxaliplatino
Antiparasitarios Antihelmínticos Incluye fármacos tales como mebendazol, pamoato de pirantel, bitionol y paromomicina
Antiprotozoicos Incluye fármacos tales como cloroquina, pirimetamina, metronidazol, furazolidona, melarsoprol, suramina y tetraciclinas
Pediculicidas/escabicidas Incluye fármacos tales como crotamitón, lindano, benzoato de bencilo y azufre
Agentes antiparkinsonianos Inhibidores de la catecol
O-metiltransferasa
(COMT)
Agonistas de dopamina Incluye fármacos tales como Levodopa y Deprenyl
Agentes Incluye fármacos tales como antiparkinsonianos, otros benztropina, biperidina, bromocriptina, difenhidramina, prociclidina, selegilina, trihexifenidilo
Antipsicóticos No fenotiazínicos Incluye fármacos tales como clorprotixeno y tiotixeno
No fenotiazínicos/atípicos Incluye fármacos tales como haloperidol, molindona y loxapina
Fenotiazinas Incluye fármacos tales como la flufenazina
Antivíricos Agentes Incluye fármacos biotecnológicos anticitomegalovíricos como vacunas
Categoría terapéutica Clase farmacológica Ejemplos estructurales (no incluye derivados)
(CMV)
Agentes antiherpéticos Incluye fármacos biotecnológicos como vacunas y proteínas recombinantes
Agentes contra el virus de
la inmunodeficiencia
humana (VIH),
inhibidores de fusión
Agentes anti-VIH,
inhibidores no
nucleosídicos de la
retrotranscriptasa
Agentes anti-VIH,
inhibidores nucleosídicos
o nucleotídicos de la
retrotranscriptasa
Agentes anti-VIH,
inhibidores de la proteasa
Agentes antigripales Incluye fármacos biotecnológicos como vacunas, Flumist e inhibidores de la timidina cinasa Antivíricos, otros Incluye fármacos tales como adefovir y ribavirina
Ansiolíticos Antidepresivos
Ansiolíticos, Otros Incluye fármacos tales como buspirona y meprobamato Agentes autonómicos Parasimpaticolíticos
Parasimpaticomiméticos
Simpaticolíticos Véanse las categorías terapéuticas de agentes cardiovasculares y agentes genitourinarios para tratamientos similares/relacionados Simpaticomiméticos Véase la categoría terapéutica de agentes cardiovasculares para tratamientos similares/relacionados Agentes bipolares
Reguladores de la glucosa en sangre Antihipoglucemiantes
Hipoglucemiantes,
insulinas orales
Productos Anticoagulantes Incluye fármacos tales como sanguíneos/modificadores/expansores paracetamol, derivados de cumarina, del volumen aspirina, heparina y derivados de indandiona
Productos de formación
de la sangre
Coagulantes
Categoría terapéutica Clase farmacológica Ejemplos estructurales (no incluye derivados)
Inhibidores de la
agregación plaquetaria
Agentes cardiovasculares Agonistas alfa- Véase la categoría terapéutica de adrenérgicos agentes autonómicos para tratamientos similares/relacionados Agentes bloqueadores Incluye fármacos tales como mesilato alfa-adrenérgicos de fenolamina y clorhidrato de prazosina
Antiarrítmicos Incluye fármacos como bretilio, digitálicos, quinidina y atropina Agentes bloqueadores Incluye fármacos tales como atenolol beta-adrenérgicos y compuestos relacionados Agentes bloqueadores de Incluye fármacos tales como la los canales de calcio nifedipina
Inotrópicos cardíacos
directos
Diuréticos Incluye fármacos tales como furosemida y espironolactona Dislipidémicos
Inhibidores del sistema Incluye fármacos tales como captopril de renina-angiotensina- y acetato de saralasina aldosterona
Vasodilatadores Incluye fármacos tales como nitroprusiato de sodio, nitroglicerina Agentes del sistema nervioso central Anfetaminas
No anfetaminas
Agentes dentales y bucales Incluye fármacos como CHG Agentes dermatológicos Anestésicos Incluye fármacos tales como dermatológicos lidocaína, dibucaína y diperodona Antibacterianos Incluye fármacos tales como dermatológicos bacitracina, clortetraciclina y eritromicina
Antifúngicos Incluye fármacos tales como dermatológicos haloprogina, tolnaftato, imidazoles y antibióticos de polieno Antiinflamatorios Incluye fármacos tales como dermatológicos hidrocortisona, amcinonida y desonida
Agentes antipruriginosos Incluye fármacos tales como dermatológicos benzocaína, lidocaína, pramoxina, difenhidramina e hidrocortisona Antivíricos Inhibidores del VIH de la dermatológicos retrotranscriptasa (análogos nucleosídicos, análogos no nucleosídicos y análogos nucleotídicos), inhibidores del empaquetamiento vírico (inhibidores de proteasa), inhibidores de fusión, Categoría terapéutica Clase farmacológica Ejemplos estructurales (no incluye derivados)
análogos nucleosídicos del virus del herpes (aciclovir, valaciclovir, famciclovir y penciclovir), interferón alfa e imiquimod
Queratolíticos Incluye fármacos tales como urea y dermatológicos ácido salicílico
Inhibidores mitóticos Incluye fármacos tales como dermatológicos vinblastina y vincristina Agentes de Incluye fármacos tales como fotoquimioterapia hidroquinona y trioxsalen dermatológica
Retinoides Incluye fármacos tales como dermatológicos tretinoína
Derivados de alquitrán Incluye fármacos tales como los dermatológico derivados de antraquinona (Anthralin) Análogos de vitamina D Incluye fármacos tales como calcitriol dermatológicos y calcipotriol
Agentes para el cuidado Incluye fármacos tales como de heridas colagenasa, sutilaínas y dextranómeros
Antiacné dermatológico Incluye fármacos tales como peróxido de benzoílo y ácido salicílico Filtro UVA/UVB Incluye agentes activos tales como dermatológico 3_bencilideno_alcanfores, ácido 2-fenilbencimidazol-5-sulfónico, salicilato de octilo, homosalato, octilmetil PABA, metoxicinamato de octilo, octocrileno, oxibenzona, antranilato de mentilo, dióxido de titanio, óxido de cinc, avobenzona Aversivos/sustitutos Aversivos del alcohol
Sustitutos/modificadores enzimáticos
Gastrointestinal
Agentes gastrointestinales Antiespasmódicos,
Gastrointestinales
Agentes de bloqueo de Incluye fármacos tales como histamina2 (H2) cimetidina y ranitidina
Agentes del síndrome del
intestino irritable
Protectores
Inhibidores de la bomba
de protones
Agentes Incluye fármacos tales como gastrointestinales, otros sevelámero, ursodiol, antisentido, vacunas y Mab y sus fragmentos Agentes genitourinarios Antiespasmódicos,
Urinarios
Categoría terapéutica Clase farmacológica Ejemplos estructurales (no incluye derivados)
Agentes de hipertrofia Véanse las categorías terapéuticas prostética benigna de agentes autonómicos y agentes cardiovasculares para tratamientos similares/relacionados
Agentes de impotencia
Prostaglandinas Véase la categoría terapéutica de agentes hormonales, estimulantes/sustitutos/modificadores para tratamientos similares/relacionados
Agentes hormonales, Suprarrenal Véase la categoría terapéutica de estimulantes/sustitutos/modificadores antiinflamatorios para tratamientos similares/relacionados
Paratiroides/agentes
para enfermedades
óseas metabólicas de la
hipófisis
Prostaglandinas Véase la categoría terapéutica de agentes genitourinarios para tratamientos similares/relacionados
Hormonas Incluye férmacos tales como sexuales/modificadores levotiroxina sódica y metimazol de la tiroides
Agentes hormonales, supresor Suprarrenal
Hipófisis Incluye fármacos biotecnológicos como hGH
Hormonas Incluye fármacos biotecnológicos sexuales/modificadores como estradiol
de la tiroides
Agentes inmunológicos Inmunoestimulantes Incluye fármacos biotecnológicos como diversos anticuerpos monoclonales, interferones e interleucinas
Inmunosupresores Incluye fármacos biotecnológicos como diversos anticuerpos monoclonales, interferones e interleucinas
Inmunomoduladores Incluye fármacos biotecnológicos como diversos anticuerpos monoclonales, interferones e interleucinas
Agentes de enfermedades Glucocorticoides Véase la categoría terapéutica de inflamatorias del intestino agentes hormonales, estimulante/sustituto/modificador para tratamientos similares/relacionados
Salicilatos
Sulfonamidas Véase la categoría terapéutica de antibacterianos para tratamientos similares/relacionados Categoría terapéutica Clase farmacológica Ejemplos estructurales (no incluye derivados)
Agentes oftálmicos Agentes antialérgicos Incluye fármacos tales como oftálmicos cromolina
Antibacterianos Incluye fármacos tales como oftálmicos bacitracina, cloranfenicol, eritromicina y sulfato de polimixina B Antifúngicos oftálmicos Incluye fármacos tales como anfotericina B, miconazol, natamicina y nistatina
Agentes antiglaucoma Incluye fármacos tales como oftálmicos pilocarpina HCl, carbacol, salicilato de fisostigmina, isoflurofato y acetazolamida Antiinflamatorios Incluye fármacos tales como oftálmicos hidrocortisona, dexametasona y medrisona
Antivíricos oftálmicos Incluye fármacos tales como idoxuridina, trifluridina, antisentido y vidarabina
Agentes oftálmicos, otros Incluye fármacos tales como formivirsen
Agentes óticos Antibacterianos óticos Incluye fármacos tales como cloranfenicol, sulfato de neomicina y polimixinas
Antiinflamatorios óticos
Agentes de las vías respiratorias Antihistamínicos
Antileucotrienos
Broncodilatadores,
anticolinérgicos
Broncodilatadores, Incluye fármacos tales como antiinflamatorios derivados de corticoesteroides Broncodilatadores,
inhibidores de la
fosfodiesterasa 2
(xantinas)
Broncodilatadores, Incluye fármacos tales como simpaticomiméticos albuterol, terbutalina e isoproterenol Estabilizadores de Incluye fármacos tales como mastocitos cromolina sódica
Mucolíticos
Agentes de las vías Incluye fármacos tales como el respiratorias, otros inhibidor de proteinasa alfa-1, humano; benzonatato; guaifenesina; glicerol yodado; yoduro de potasio; tetrahidrozolina Sedantes/hipnóticos
Relajantes del músculo esquelético Incluye fármacos tales como carisoprodol, carbamato de clorfenesina, clorzoxazona y Categoría terapéutica Clase farmacológica Ejemplos estructurales (no incluye derivados)
ciclobenzaprina HCl Nutrientes Electrólitos/minerales
terapéuticos/minerales/electrólitos
Vitaminas
Agentes toxicológicos Antagonistas opioideos
Agentes para la disfunción eréctil Tadalafilo, sildenafilo, vardenafilo
Los compuestos específicos de interés también incluyen, pero sin limitación Hidrocodona/acetaminofeno Lipitor
Azitromicina Nexium
Simvastatina Advair Diskus
Oxicodona ER Prevacid
Sertralina Plavix
Fentanilo transdérmico Singulair
Besilato de amlodipina Seroquel
Fexofenadina Effexor XR
Amoxicilina/clav. pot. Lexapro
Omeprazol Actos
Gabapentina Protonix
Fluticasona nasal Vytorin
Lisinopril Topamax
Oxicodona con acetaminofeno Risperdal
Succinato de metoprolol Abilify
Metformina Cymblata
NovoLog Lamictal
Besilato de amlodipina Zyprexa
Levotiroxina Levaquin
Tartrato de zolpidem Celebrex
Amoxicilina Zetia
Ondansetrón Valtrex
Paroxetina Crestor
Alprazolam Fosamax
Lovastatina Zyrtec
Aerosol de albuterol Lantus
Fluoxetina Adderall XR
Lorazepam Diovan Warfarina Avandia
Pravastatina Tricor
Cefdinir Aciphex
Atenolol Diovan HCT Hidroclorotiazida OxyContin
Tramadol Concerta Clonazepam Coreg
Cefalexina Flomax
Bupropión SR Lyrica
Oxicodona Wellbutrin XL Propoxifeno-N/acetaminofeno Aricept Lisinopril/hidroclorotiazida Imitrex Oral Finasterida Ambien
Citalopram HBr Lotrel
Nifedipina ER Nasonex Ciclobenzaprina Toprol XL Furosemida oral Ambien CR Carisoprodol Enbrel
Sulfato de morfina ER Spiriva Ciprofloxacina HCl Viagra
Tartrato de metoprolol Lidoderm
Prednisona oral Actonel
Cartia XT Chantix
Sal de anfetamina Cmb Norvasc Clindamicina sistémica Lovenox Nabumetona Provigil
Cloruro de potasio Lunesta Ondansetrón ODT Altace
Diltiazem CD Keppra
Verapamilo SR Geodon Oral Solución nebulizadora de albuterol Cozaar
Felodipina ER Detrol LA
Quinapril Atripla
Clopidogrel Truvada
Ibuprofeno CellCept Ranitidina HCl Pulmicort Respules Gliburida/metformina HCl Humalog
Minociclina Depakote ER Triamtereno con hidroclorotiazida Depakote
Enalapril Premarin Tabs Oxibutinina Chl ER Synthroid
Tramadol HCl/acetaminofeno Niaspan
Meloxicam Byetta Acetaminofeno con codeína Budeprion XL Espironolactona Strattera
Hidroxizina Combivent Naproxeno Trileptal
Glipizida ER Yasmin 28 Trazodona HCl Flovent HFA Fluconazol Skelaxin
Mirtazapina Prograf Comprimidos de prometazina Arimidex
Fentermina Evista
Gliburida Hyzaar
Tizanidina HCl Namenda
Diazepam Januvia
Venlafaxina Humira
Metformina HCl ER Cialis
Buspirona HCl Reyataz
Diclofenaco sódico Xalatan
Doxiciclina Omnicef Gemfibrozilo Avelox
Cefprozilo ProAir HFA Propranolol HCl Asacol
Ext. de fenitoína sódica Benicar HCT Mononitrato de isosorbida Fentanyl Oral Citra Claritromicina Requip
Clozapina Boniva
Vancocina HCl Caduet
Glimepirida Avapro Clotrimazol/betametasona Gleevec Carbidopa/levodopa Kaletra Mupirocina Ortho TriCyclen Lo Acetato de desmopresina Benicar Monohidrato de nitrofurantoína AndroGel
Clonidina Xopenex Claritromicina ER Procrit
Sulfato de trimetoprim Lamisil Oral Nifedical XL Avalide
Carvedilol Nasacort AQ Metotrexato Combivir Hidrocodona/ibuprofeno Allegra-D 12 Hour Comprimidos de metilprednisolona Duragesic
Etodolaco Copaxone
Nifedipina RenaGel
Bupropión ER Femara
Nistatina sistémica Enbrel Sureclick Benazepril NovoLog Mix 70/30 Zegerid Clarinex
Cefuroxima axetilo Aldara
Amitriptilina Forteo
Bupropión XL Suboxone Clobetasol Avodart
Aciclovir Paxil CR Benzonatato Norvir
Alopurinol Avandamet Penicilina VK Restasis
Temazepam Avonex
Baclofeno Sensipar
Tretinoína Tarceva Sulfametoxazol/tri Patanol
Terbinafina HCl Yaz
Metadona HCl sin inyección Lovaza
Amiodarona Mirapex Cetoconazol tópico Focalin XR Hidroxicloroquina Cosopt Macrocristales de nitrofurantoína Zyvox Acetónido de triamcinolona tópico Epzicom Carbonato de litio NuvaRing
Terazosina Actiq
Itraconazol Foxamax Plus D Hidralazina Actoplus Met Butalbital/acetaminofeno/cafeína Lumigan
Labetalol Rhinocort Aqua Fosinopril sódico Solodyn
Cilostazol Thalomid Mometasona tópica Fuzeon
Doxazosina Astelin
Clindamicina tópica BenzaClin Metoclopramida Relpax
Inyección de medroxiprogesterona Viread
Suspensión oral de megestrol Casodex
Ácido fólico Vigamox
Zostavax Vesicare Nitroglicerina Humalog Mix 75/25 Pn Bisoprolol/hidroclorotiazida Trizivir Polietilenglicol Budeprion SR Fosfato sódico de prednisolona oral Xeloda
Azatioprina Sustiva
Calcitriol Levitra
Torsemida Endocet
Glipizida Risperdal Consta Sotalol Aggrenox Zonisamida Humira Pen Hidromorfona HCl Kadian
Cloruro de potasio Differin Oxcarbazepina Catapres-TTS Diltiazem RS Alphagan P
Sulfato de albuterol/ipratropio Tussionex Comprimidos de metronidazol Zyrtec Syrup Cabergolina Maxalt
Ciclosporina Zoloft
Estradiol oral Prilosec Metocarbamol Ciprodex Otic
Tamoxifeno Temodar
Prometazina/codeína Tobra Dex
Ursodiol Zyrtec-D
Mercaptopurina Welchol
Ribavirina Maxalt MLT
Famotidina Asmanex
PhosLo Atacand
Indometacina SR Coumadin Tabs
Lamotrigina Dovonex
Cefadroxilo Klor-Con
Solución nebulizadora de ipratropio Br Pegasys
Fluvoxamina Ultram ER
Metilfenidato Betaseron
Metolazona Zovirax Topical
Microgestina Fe 1/20 Trinessa
Sulfato de dexanfetamina Pulmozyme
Diltiazem ER Neupogen
Clindesse Humulin N
Acetato de flecainida Micardis HCT
Metronidazol tópico Ortho Evra
Microgestina Fe 1/20 Allegra-D 12 Hours
Evoclina Fentora
Primidona Enablex
Fluocinonida Famvir
Terconazol Avinza
Carbidopa/levodopa ER Prempro
Leflunomida Coreg CR
Midodrina HCl Marinol
Los compuestos específicos de interés también incluyen, pero sin limitación:
agentes antineoplásicos, como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 5880161, 5877206, 5786344, 5760041, 5753668, 5698529, 5684004, 5665715, 5654484, 5624924, 5618813, 5610292, 5597831, 5530026, 5525633, 5525606, 5512678, 5508277, 5463181, 5409893, 5358952, 5318965, 5223503, 5214068, 5196424, 5109024, 5106996, 5101072, 5077404, 5071848, 5066493, 5019390, 4996229, 4996206, 4970318, 4968800, 4962114, 4927828, 4892887, 4889859, 4886790, 4882334, 4882333, 4871746, 4863955, 4849563, 4845216, 4833145, 4824955, 4785085, 476925, 4684747, 4618685, 4611066, 4550187, 4550186, 4544501,4541956, 4532327, 4490540, 4399283, 4391982, 4383994, 4294763, 4283394, 4246411, 4214089, 4150231, 4147798, 4056673, 4029661, 4012448;
agentes psicofarmacológicos/psicotrópicos, como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 5192799, 5036070, 4778800, 4753951, 4590180, 4690930, 4645773, 4427694, 4424202, 4440781, 5686482, 5478828, 5461062, 5387593, 5387586, 5256664, 5192799, 5120733, 5036070, 4977167, 4904663, 4788188, 4778800, 4753951, 4690930, 4645773, 4631285, 4617314, 4613600, 4590180, 4560684, 4548938, 4529727, 4459306, 4443451, 4440781, 4427694, 4424202, 4397853, 4358451, 4324787, 4314081, 4313896, 4294828, 4277476, 4267328, 4264499, 4231930, 4194009, 4188388, 4148796, 4128717, 4062858, 4031226, 4020072, 4018895, 4018779, 4013672,3994898,3968125,3939152,3928356,3880834,3668210;
agentes cardiovasculares, como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 4966967, 5661129 , 5552411, 5332737, 5389675 5198449. 5079247, 4966967, 4874760, 4954526, 5051423, 4888335, 4853391, 4906634, 4775757, 4727072 4542160. 4522949, 4524151, 4525479, 4474804, 4520026, 4520026, 5869478, 5859239, 5837702, 5807889 5731322. 5726171, 5723457, 5705523, 5696111, 5691332, 5679672, 5661129, 5654294, 5646276, 5637586 5631251. 5612370, 5612323, 5574037, 5563170, 5552411, 5552397, 5547966, 5482925, 5457118, 5414017 5414013. 5401758, 5393771, 5362902, 5332737, 5310731, 5260444, 5223516, 5217958, 5208245, 5202330 5198449. 5189036, 5185362, 5140031, 5128349, 5116861, 5079247, 5070099, 5061813, 5055466, 5051423 5036065 5026712, 5011931, 5006542, 4981843, 4977144, 4971984, 4966967, 4959383, 4954526, 4952692 4939137. 4906634, 4889866, 4888335, 4883872, 4883811, 4847379, 4835157, 4824831, 4780538, 4775757 4774239 4771047, 4769371, 4767756, 4762837, 4753946, 4752616, 4749715, 4738978, 4735962, 4734426 4734425 4734424, 4730052, 4727072, 4721796, 4707550, 4704382, 4703120, 4681970, 4681882, 4670560 4670453 4668787, 4663337, 4663336, 4661506, 4656267, 4656185, 4654357, 4654356, 4654355, 4654335 4652578 4652576, 4650874, 4650797, 4649139, 4647585, 4647573, 4647565, 4647561, 4645836, 4639461 4638012. 4638011, 4632931, 4631283, 4628095, 4626548, 4614825, 4611007, 4611006, 4611005, 4609671 4608386 4607049, 4607048, 4595692, 4593042, 4593029, 4591603, 4588743, 4588742, 4588741, 4582854 4575512. 4568762, 4560698, 4556739, 4556675, 4555571, 4555570, 4555523, 4550120, 4542160, 4542157 4542156. 4542155, 4542151, 4537981, 4537904, 4536514, 4536513, 4533673, 4526901, 4526900, 4525479 4524151. 4522949, 4521539, 4520026, 4517188, 4482562, 4474804, 4474803, 4472411, 4466979, 4463015 4456617. 4456616, 4456615, 4418076, 4416896, 4252815, 4220594, 4190587, 4177280, 4164586, 4151297 4145443. 4143054, 4123550, 4083968, 4076834, 4064259, 4064258, 4064257, 4058620, 4001421, 3993639 3991057. 3982010, 3980652, 3968117, 3959296, 3951950, 3933834, 3925369, 3923818, 3898210, 3897442 3897441, 3886157, 3883540,3873715,3867383, 3873715, 3867383, 3691216, 3624126;
agentes antimicrobianos como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 5902594, 5874476, 5874436, 5859027, 5856320, 5854242, 5811091, 5786350, 5783177, 5773469, 5762919, 5753715, 5741526, 5709870, 5707990, 5696117, 5684042, 5683709, 5656591, 5643971, 5643950, 5610196, 5608056, 5604262, 5595742, 5576341, 5554373, 5541233, 5534546, 5534508, 5514715, 5508417, 5464832, 5428073, 5428016, 5424396, 5399553, 5391544, 5385902, 5359066, 5356803, 5354862, 5346913, 5302592, 5288693, 5266567, 5254685, 5252745, 5209930, 5196441, 5190961, 5175160, 5157051, 5096700, 5093342, 5089251, 5073570, 5061702, 5037809, 5036077, 5010109, 4970226, 4916156, 4888434, 4870093, 4855318, 4784991, 4746504, 4686221, 4599228, 4552882, 4492700, 4489098, 4489085, 4487776, 4479953, 4477448, 4474807, 4470994, 4370484, 4337199, 4311709, 4308283, 4304910, 4260634, 4233311, 4215131, 4166122, 4141981, 4130664, 4089977, 4089900, 4069341, 4055655, 4049665, 4044139, 4002775, 3991201, 3966968, 3954868, 3936393, 3917476, 3915889, 3867548, 3865748, 3867548, 3865748, 3783160, 3764676, 3764677;
agentes antiinflamatorios como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 5872109, 5837735, 5827837, 5821250, 5814648, 5780026, 5776946, 5760002, 5750543, 5741798, 5739279, 5733939, 5723481, 5716967, 5688949, 5686488, 5686471, 5686434, 5684204, 5684041, 5684031, 5684002, 5677318, 5674891, 5672620 5665752, 5656661, 5635516, 5631283, 5622948, 5618835, 5607959, 5593980, 5593960, 5580888, 5552424, 5552422 5516764, 5510361, 5508026, 5500417, 5498405, 5494927, 5476876, 5472973, 5470885, 5470842, 5464856, 5464849, 5462952, 5459151, 5451686, 5444043, 5436265, 5432181, RE034918, 5393756, 5380738, 5376670, 5360811, 5354768, 5348957, 5347029, 5340815, 5338753, 5324648, 5319099, 5318971, 5312821, 5302597, 5298633, 5298522, 5298498, 5290800, 5290788, 5284949, 5280045, 5270319, 5266562, 5256680, 5250700, 5250552, 5248682, 5244917, 5240929, 5234939, 5234937, 5232939, 5225571, 5225418, 5220025, 5212189, 5212172, 5208250, 5204365, 5202350, 5196431, 5191084, 5187175, 5185326, 5183906, 5177079, 5171864, 5169963, 5155122, 5143929, 5143928, 5143927, 5124455, 5124347, 5114958, 5112846, 5104656, 5098613, 5095037, 5095019, 5086064, 5081261, 5081147, 5081126, 5075330, 5066668, 5059602, 5043457, 5037835, 5037811,5036088, 5013850, 5013751,5013736, 500654, 4992448, 4992447, 4988733, 4988728, 4981865, 4962119, 4959378, 4954519, 4945099, 4942236, 4931457, 4927835, 4912248, 4910192, 4904786, 4904685, 4904674, 4904671, 4897397, 4895953, 4891370, 4870210, 4859686, 4857644, 4853392, 4851412, 4847303, 4847290, 4845242, 4835166, 4826990, 4803216, 4801598, 4791129, 4788205, 4778818, 4775679, 4772703, 4767776, 4764525, 4760051, 4748153, 4725616, 4721712, 4713393, 4708966, 4695571, 4686235, 4686224, 4680298, 4678802, 4652564, 4644005, 4632923, 4629793, 4614741, 4599360, 4596828, 4595694, 4595686, 4594357, 4585755, 4579866, 4578390, 4569942, 4567201, 4563476, 4559348, 4558067, 4556672, 4556669, 4539326, 4537903, 4536503, 4518608, 4514415, 4512990, 4501755, 4495197, 4493839, 4465687, 4440779, 4440763, 4435420, 4412995, 4400534, 4355034, 4335141, 4322420, 4275064, 4244963, 4235908, 4234593, 4226887, 4201778, 4181720, 4173650, 4173634, 4145444, 4128664, 4125612, 4124726, 4124707, 4117135, 4027031, 4024284, 4021553, 4021550, 4018923, 4012527, 4011326, 3998970, 3998954, 3993763, 3991212, 3984405, 3978227, 3978219, 3978202, 3975543, 3968224, 3959368, 3949082, 3949081, 3947475, 3936450, 3934018, 3930005, 3857955, 3856962, 3821377, 3821401, 3789121, 3789123, 3726978, 3694471, 3691214, 3678169, 3624216;
agentes inmunosupresores, como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 4450159, 4450159, 5905085, 5883119, 5880280, 5877184, 5874594, 5843452, 5817672, 5817661, 5817660, 5801193, 5776974, 5763478, 5739169, 5723466, 5719176, 5696156, 5695753, 5693648, 5693645, 5691346, 5686469, 5686424, 5679705, 5679640, 5670504, 5665774, 5665772, 5648376, 5639455, 5633277, 5624930, 5622970, 5605903, 5604229, 5574041, 5565560, 5550233, 5545734, 5540931, 5532248, 5527820, 5516797, 5514688, 5512687, 5506233, 5506228, 5494895, 5484788, 5470857, 5464615, 5432183, 5431896, 5385918, 5349061, 5344925, 5330993, 5308837, 5290783, 5290772, 5284877, 5284840, 5273979, 5262533, 5260300, 5252732, 5250678, 5247076, 5244896, 5238689, 5219884, 5208241, 5208228, 5202332, 5192773, 5189042, 5169851, 5162334, 5151413, 5149701, 5147877, 5143918, 5138051, 5093338, 5091389, 5068323, 5068247, 5064835, 5061728, 5055290, 4981792, 4810692,4410696,4346096,4342769, 4317825, 4256766, 4180588, 4000275, 3759921;
agentes analgésicos, como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 5292736, 5688825, 5554789, 5455230, 5292736, 5298522, 5216165, 5438064, 5204365, 5017578, 4906655, 4906655, 4994450, 4749792, 4980365, 4794110, 4670541, 4737493, 4622326, 4536512, 4719231, 4533671, 4552866, 4539312, 4569942, 4681879, 4511724, 4556672, 4721712, 4474806, 4595686, 4440779, 4434175, 4608374, 4395402, 4400534, 4374139, 4361583, 4252816, 4251530, 5874459, 5688825, 5554789, 5455230, 5438064, 5298522, 5216165, 5204365, 5030639, 5017578, 5008264, 4994450, 4980365, 4906655, 4847290, 4844907, 4794110, 4791129, 4774256, 4749792, 4737493, 4721712, 4719231, 4681879, 4670541, 4667039, 4658037, 4634708, 4623648, 4622326, 4608374, 4595686, 4594188, 4569942, 4556672, 4552866, 4539312, 4536512, 4533671, 4511724, 4440779, 4434175, 4400534, 4395402, 4391827, 4374139, 4361583, 4322420, 4306097, 4252816, 4251530, 4244955, 4232018, 4209520, 41645144147872, 4133819, 4124713, 4117012, 4064272, 4022836, 3966944;
agentes colinérgicos, como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 5219872, 5219873, 5073560, 5073560, 5346911, 5424301, 5073560, 5219872, 4900748, 4786648, 4798841, 4782071, 4710508, 5482938, 5464842, 5378723, 5346911, 5318978, 5219873, 5219872, 5084281, 5073560, 5002955, 4988710, 4900748, 4798841, 4786648, 4782071,4745123, 4710508;
agentes adrenérgicos, como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 5091528, 5091528, 4835157, 5708015, 5594027, 5580892, 5576332, 5510376, 5482961, 5334601, 5202347, 5135926, 5116867, 5091528, 5017618, 4835157, 4829086, 4579867, 4568679, 4469690, 4395559, 4381309, 4363808, 4343800, 4329289, 4314943, 4311708, 4304721, 4296117, 4285873, 4281189, 4278608, 4247710, 4145550, 4145425, 4139535, 4082843, 4011321,4001421,3982010, 3940407, 3852468, 3832470;
agentes antihistamínicos, como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 5874479, 5863938, 5856364, 5770612, 5702688, 5674912, 5663208, 5658957, 5652274, 5648380, 5646190, 5641814, 5633285, 5614561, 5602183, 4923892, 4782058, 4393210, 4180583, 3965257, 3946022, 3931197;
agentes esteroideos, como se describe en las patentes de EE. UU. n ,25863538, 5855907, 5855866, 5780592, 5776427, 5651987, 5346887, 5256408, 5252319, 5209926, 4996335, 4927807, 4910192, 4710495, 4049805, 4004005, 3670079, 3608076, 5892028, 5888995, 5883087, 5880115, 5869475, 5866558, 5861390, 5861388, 5854235, 5837698, 5834452, 5830886, 5792758, 5792757, 5763361, 5744462, 5741787, 5741786, 5733899, 5731345, 5723638, 5721226, 5712264, 5712263, 5710144, 5707984, 5705494, 5700793, 5698720, 5698545, 5696106, 5677293, 5674861, 5661141, 5656621, 5646136, 5637691, 5616574, 5614514, 5604215, 5604213, 5599807, 5585482, 5565588, 5563259, 5563131, 5561124, 5556845, 5547949, 5536714, 5527806, 5506354, 5506221, 5494907, 5491136, 5478956, 5426179, 5422262, 5391776, 5382661, 5380841, 5380840, 5380839, 5373095, 5371078, 5352809, 5344827, 5344826, 5338837, 5336686, 5292906, 5292878, 5281587, 5272140, 5244886, 5236912, 5232915, 5219879, 5218109, 5215972, 5212166, 5206415, 5194602, 5166201, 5166055, 5126488, 5116829, 5108996, 5099037, 5096892, 5093502, 5086047, 5084450, 5082835, 5081114, 5053404, 5041433, 5041432, 5034548, 5032586, 5026882, 4996335, 4975537, 4970205, 4954446, 4950428, 4946834, 4937237, 4921846, 4920099, 4910226, 4900725, 4892867, 4888336, 4885280, 4882322, 4882319, 4882315, 4874855, 4868167, 4865767, 4861875, 4861765, 4861763, 4847014, 4774236, 4753932, 4711856, 4710495, 4701450, 4701449, 4689410, 4680290, 4670551, 4664850, 4659516, 4647410, 4634695, 4634693, 4588530, 4567000, 4560557, 4558041,4552871,4552868, 4541956, 4519946, 4515787, 4512986, 4502989, 4495102.
También son de interés los análogos de los compuestos anteriores. Para todos los agentes activos anteriores, los agentes activos pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables, como se menciona anteriormente.
Componente de vehículo de administración
Las composiciones de administración de la invención son composiciones que se formulan para la administración de un agente activo en una ubicación tópica, tal como una superficie de piel queratinizada o una superficie mucosa de un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano. Por superficie de piel queratinizada se entiende una ubicación de la piel de un sujeto, es decir, una ubicación de la cubierta externa o tegumento de un cuerpo animal. Por superficie mucosa se entiende una ubicación de un sujeto que incluye una membrana mucosa, tal como el interior de la boca, en el interior de la nariz, etc.
Debido a que las formulaciones de administración dérmica de la invención se formulan para administración en una ubicación tópica, se formulan para que sean fisiológicamente compatibles con la ubicación tópica para la que se formulan. En consecuencia, cuando se ponen en contacto con la superficie de piel queratinizada o superficie mucosa diana para la que están formuladas, las composiciones de administración no provocan respuestas fisiológicas sustanciales, si las hay (tales como inflamación o irritación) que harían que el uso de las composiciones de administración no fuera adecuado para aplicación tópica.
Las composiciones de administración de la invención incluyen una cantidad de complejos de -agente activo-partículas de fosfato de calcio incluidos en un componente de vehículo de administración. El componente de vehículo de administración se refiere a la parte de la composición de administración que no es el componente de complejo de agente activo-partículas de fosfato de calcio.
El componente de vehículo de administración de las composiciones de administración de la invención puede variar, según se desee, donde los ingredientes particulares de un componente de vehículo de administración dado dependerán, al menos en parte, de la naturaleza de la composición particular. Las composiciones de administración de interés incluyen formulaciones líquidas, tales como lociones (líquidos que contienen material insoluble en forma de suspensión o emulsión, destinados a aplicación externa, incluyendo lociones de pulverización) y soluciones acuosas, formulaciones semisólidas, tales como geles (coloides en los que la fase dispersa se ha combinado con el medio de dispersión para producir un material semisólido, tal como una gelatina), cremas (sólidos blandos o líquidos espesos) y ungüentos (preparaciones blandas y untuosas) y formulaciones sólidas, tales como parches tópicos. Por tanto, los componentes de interés de vehículo de administración incluyen, pero sin limitación: emulsiones de tipo de aceite en agua (O/W) y agua en aceite (W/O), preparaciones similares a leche, lociones, cremas, ungüentos, geles, sueros, polvos, mascarillas, compresas, pulverizaciones, aerosoles o barritas.
Lociones
Las lociones son composiciones líquidas donde la viscosidad es de 50000 mPas (cP) o menos, tal como 10000 mPas (cP) o menos, según se determina usando un viscosímetro giratorio, que mide la viscosidad midiendo el par de funcionamiento de los rotores cilíndricos sumergidos en una muestra, protocolo de determinación de viscosidad a una temperatura de 25 °C, como se describe en JIS K 7117: Métodos de prueba para viscosidad con un viscosímetro giratorio de resinas en líquido o ASTM D 2196-86: Métodos de prueba para propiedades reológicas en materiales no newtonianos por viscosímetro giratorio (Brookfield).
Los componentes de vehículo de administración de lociones de interés pueden incluir varios ingredientes diferentes, incluyendo, pero sin limitación: agua, emolientes, aceites naturales, aceites siliconados, agentes espesantes o modificadores de la viscosidad, ésteres sintéticos o naturales, ácidos grasos, alcoholes, humectantes, emulsionantes, sistemas conservantes, colorantes, fragancias, etc. Las cantidades de estos materiales pueden variar de un 0,001 a un 99 %, tal como de un 0,1 a un 50 %, incluyendo de un 1 a un 20 % en peso de la composición, según se desee.
Los emolientes son compuestos que reemplazan o añaden lípidos y aceites naturales en la piel. El término emoliente, como se usa en la presente memoria, pretende incluir materiales lipídicos convencionales (por ejemplo, grasas, ceras y otros materiales insolubles en agua), lípidos polares (por ejemplo, materiales lipídicos que han sido modificados para hacerlos más solubles en agua), siliconas e hidrocarburos. Los emolientes de interés incluyen, pero sin limitación: adipato de diisopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de etilhexilo, neopentanoato de isodecilo, benzoato de alcoholes C12-15, maleato de dietilhexilo, éter butílico de PPG-14, propionato de éter miristílico de PPG-2, ricinoleato de cetilo, estearato de colesterol, isoestearato de colesterol, acetato de colesterol, aceite de jojoba, manteca de cacao, manteca de karité, lanolina y ésteres de lanolina.
Los aceites siliconados se pueden dividir en la variedad volátil y no volátil. El término "volátil", como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos materiales que tienen una presión de vapor medible a temperatura ambiente. Los aceites siliconados volátiles de interés incluyen, pero sin limitación: polidimetilsiloxanos cíclicos o lineales que contienen de 3 a 9, tal como de 4 a 5, átomos de silicio. Los materiales siliconados volátiles lineales pueden tener viscosidades de 5 centistokes o menos a 25 °C, mientras que los materiales cíclicos pueden tener viscosidades de 10 centistokes o menos. Los aceites siliconados no volátiles de interés incluyen, pero sin limitación: polialquil siloxanos, polialquilaril siloxanos y copolímeros de poliéter siloxano. Los polialquilsiloxanos esencialmente no volátiles de interés incluyen, por ejemplo, polidimetilsiloxanos con viscosidades de 5 a 100000 centistokes a 25 °C.
Los ésteres adecuados incluyen, pero sin limitación: ésteres alquenílicos o alquílicos de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono, tales como palmitato de isopropilo, isoestearato de isopropilo, isonanonoato de isononilo, miristato de oleilo, estearato de oleilo y oleato de oleilo; ésteres de éter, tales como ésteres de ácidos grasos de alcoholes grasos etoxilados; ésteres de alcoholes polihídricos; mono- y diésteres de ácidos grasos de etilenglicol; mono- y diésteres de ácidos grasos de dietilenglicol, mono- y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (200-6000); mono- y diésteres de ácidos grasos de propilenglicol, tales como monooleato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de propilenglicol etoxilado; mono- y diésteres de ácidos grasos de glicerilo; ésteres poligrasos de poliglicerol, tales como monoestearato de glicerilo etoxilado, monoestearato de 1,3-butilenglicol, diestearato de 1,3-butilenglicol; éster de ácido graso de polioxietilenpoliol; ésteres de ácidos grasos de sorbitán; y los ásteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán son ásteres de alcoholes polihídricos satisfactorios; ásteres de cera tales como cera de abejas, espermaceti, miristato de miristilo, estearato de estearilo; ásteres de esteroles, de los que los ásteres de ácidos grasos de colesterol y esterol de soja son ejemplos de los mismos. Pueden usarse fuentes tanto vegetales como animales de estos compuestos. Ejemplos de tales aceites incluyen, pero sin limitación: aceite de ricino, aceite de lanolina, triglicáridos C10-18, triglicáridos caprílicos/cápricos, aceite de almendras dulces, aceite de semilla de albaricoque, aceite de sásamo, aceite de camelina sativa, aceite de semilla de tamanu, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, aceite de tinta, aceite de oliva, aceite de palma, manteca de illipe, aceite de colza, aceite de soja, aceite de semilla de uva, aceite de semilla de girasol, aceite de nuez y similares. Tambián son adecuados los ásteres de glicerilo sintáticos o semisintáticos, tales como mono-, di- y triglicáridos de ácidos grasos que son grasas o aceites naturales que se han modificado, por ejemplo, mono-, di- o triásteres de polioles tales como glicerina. En un ejemplo, un ácido carboxílico graso (C12-22) se hace reaccionar con uno o más grupos glicerilo repetitivos. Estearato de glicerilo, diisoestearato de diglicerilo, isoestearato de poliglicerilo-3, isoestearato de poliglicerilo-4, ricinoleato de poliglicerilo-6, dioleato de glicerilo, diisoestearato de glicerilo, tetraisoestearato de glicerilo, trioctanoato de glicerilo, diestearato de diglicerilo, linoleato de glicerilo, miristato de glicerilo, isoestearato de glicerilo, aceites de ricino PEG, oleatos de glicerilo PEG, estearatos de glicerilo PEG y seboatos de glicerilo PEG.
Los ácidos grasos de interás incluyen, pero sin limitación: aquellos que tienen de 10 a 30 átomos de carbono, tales como ácido pelargónico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteárico, oleico, linoleico, ricinoleico, araquídico, behánico y erúcico.
Los humectantes del tipo de alcohol polihídrico tambián pueden encontrar uso en las composiciones, donde los ejemplos de alcoholes polihídricos incluyen, pero sin limitación: glicerol (tambián conocido como glicerina), polialquilenglicoles, alquilenpolioles y sus derivados, incluyendo propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol y derivados de los mismos, sorbitol, hidroxipropil sorbitol, hexilenglicol, 1,3-butilenglicol, 1,2,6-hexanotriol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado y mezclas de los mismos. Tambián son de interás los glúcidos, por ejemplo, glucosa, fructosa, miel, miel hidrogenada, inositol, maltosa, manitol, maltitol, sorbitol, sacarosa, xilitol, xilosa, etc. Cuando está presente, la cantidad de humectante puede variar de un 0,001 a un 25 %, tal como de aproximadamente un 0,005 a un 20 %, incluyendo de aproximadamente un 0,1 a un 15 %, donde, en algunos casos, la cantidad de humectante varía de un 0,5 a un 30 %, tal como entre un 1 y un 15 % en peso de la composición.
Los emulsionantes tambián pueden estar presentes en las composiciones de vehículo. Cuando está presente, la concentración total del emulsionante puede variar de un 0,01 a un 40 %, tal como de un 1 a un 20 %, incluyendo de un 1 a un 5 % en peso de la composición total. Los emulsionantes de interás incluyen, pero sin limitación: agentes activos aniónicos, no iónicos, catiónicos y anfóteros. Los tensioactivos no iónicos de interás incluyen aquellos con un alcohol graso C10-C20 o hidrófobo ácido condensado con de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 moles de óxido de etileno u óxido de propileno por mol de hidrófobo; alquil C2-C10 fenoles condensados con de 2 a 20 moles de óxido de alquileno; mono- y diásteres de ácidos grasos de etilenglicol; monoglicárido de ácido graso; sorbitán, monoy diácidos grasos C8-C20 ; y polioxietilensorbitán, así como combinaciones de los mismos. Los poliglucósidos de alquilo y las amidas grasas de sacáridos (por ejemplo, gluconamidas de metilo) tambián son emulsionantes no iónicos de interás. Los emulsionantes aniónicos de interás incluyen jabón, áter sulfato y sulfonatos de alquilo, sulfatos y sulfonatos de alquilo, sulfonatos de alquilbenceno, sulfosuccinatos de alquilo y dialquilo, isetionatos de acilo C8-C20, áter fosfatos de alquilo C8-C20, áter carboxilatos de alquilo y combinaciones de los mismos.
Cuando se desee, se pueden incluir conservantes en las composiciones, por ejemplo, para proteger contra el crecimiento de microorganismos potencialmente dañinos. Los conservantes de interás incluyen ásteres de alquilo de ácido parahidroxibenzoico, derivados de hidantoína, sales de propionato y una variedad de compuestos de amonio cuaternario. Los conservantes específicos de interás incluyen, pero sin limitación: carbamato de yodopropinil butilo, fenoxietanol, metilparabeno, propilparabeno, imidazolidinil urea, deshidroacetato de sodio, alcohol bencílico, bencilhemiformal, bencilparabeno, 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxano , 2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol, caprilil glicol, etilhexilglicerina, ácido fenoxietanol sórbico, metilparabeno, propilparabeno, etilparebeno, butilparabeno, benzoato de sodio, sorbato de potasio, sal disódica del ácido etilendiaminotetraacático, cloroxilenol, DMDM hidantoína, carbamato de 3-yodo-2-propilbutilo, digluconato de clorhexidina, fenoxietanol, diazolidinil urea, derivados de biguanida, benzoato de calcio, propionato de calcio, caprililglicol, derivados de biguanida, captan, diacetato de clorhexidina, digluconato de clorhexidina, dihidrocloruro de clorhexidina, cloroacetamida, clorobutanol, p-cloro-m-cresol, clorofeno, clorotimol, cloroxilenol, m-cresol, o-cresol, DEDM hidantoína, DEDM dilaurato de hidantoína, ácido deshidroacático, diazolidinil urea, diisetionato de dibromopropamidina, DMDM hidantoína y similares. Cuando están presentes, los conservantes pueden estar presentes en las composiciones de administración en cantidades que varían de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 10 % en peso de la composición.
Se pueden incluir agentes espesantes o modificadores de la viscosidad en las composiciones de administración. Los agentes espesantes de interás incluyen, pero sin limitación: polisacáridos, tales como almidones, gomas naturales/sintáticas y materiales celulósicos. Los almidones de interás incluyen, pero sin limitación, almidones modificados químicamente, tales como octenilsuccinato de almidón de aluminio. Las gomas de interás incluyen, pero sin limitación: xantano, esclerocio, pectina, goma karaya, goma arábiga, agar, goma guar, carragenina, alginato y combinaciones de los mismos. Los materiales celulósicos adecuados incluyen, pero sin limitación: hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica. Los polímeros sintáticos son todavía una clase más de agentes espesantes eficaces. Esta categoría incluye poliacrilatos reticulados tales como los carbómeros y poliacrilamidas tales como Sepigel® 305. Cuando está presente, las cantidades del espesante pueden variar de un 0,001 a un 5 %, tal como de un 0,1 a un 2 %, incluyendo de un 0,2 a un 0,5 % en peso.
En algunos casos, pueden estar presentes ceras orgánicas naturales o sintéticas, por ejemplo, una o más ceras naturales o sintéticas tales como ceras animales, vegetales o minerales. En algunos casos, tales ceras tendrán un punto de fusión que varía de 20 a 150 °C, tal como de 30 a 100 °C, incluyendo de 35 a 75 °C. Ejemplos de tales ceras incluyen ceras tales como polietileno o cera sintética; o diversas ceras vegetales como arrayán, candelilla, ozoquerita, goma arábiga, cera de abejas, ceresina, ésteres de cetilo, cera de flores, cera de cítricos, cera de carnauba, cera de jojoba, cera de Japón, polietileno, microcristalina, salvado de arroz, cera de lanolina, de visón, montana, de arrayán, ouricuri, ozoquerita, cera de palmiste, parafina, cera de aguacate, cera de manzana, cera de goma laca, cera de esclarea, cera de grano gastado, cera de uva y derivados de polialquilenglicol tales como cera de abejas PEG6-20 o cera de carnauba PEG-12; o ácidos grasos o alcoholes grasos, incluyendo ésteres de los mismos, tales como ácidos hidroxiesteáricos (por ejemplo, ácido 12-hidroxiesteárico), triestearina y tribehenina. También son de interés manteca de semillas de Acrocomia aculeata, manteca de almendras, manteca de aloe, manteca de hueso de albaricoque, manteca de argán, manteca de semillas de Attalea maripa, manteca de aguacate, manteca de babasú, manteca de bacuri, manteca blanda de Bagura, manteca blanda de baobab, manteca de semilla de Bassia butyracea, manteca de semilla de Bassia latifolia, manteca de semilla de grosella negra, manteca de nuez de Brasil, manteca de camelina, manteca de camelia, manteca de candelilla, manteca de carnauba, manteca de semilla de Carpotroche brasiliensis, manteca de manzanilla, manteca de cacao, manteca de coco, manteca de café, manteca blanda de algodón, manteca de arándano, manteca de Cupuacu, manteca de semilla de uva, manteca de avellana, manteca de semilla de cáñamo, manteca de cola de caballo, manteca de ilipe, manteca de grano de Irvingia gabonensis, manteca de jojoba, manteca de karité, manteca de kokum, manteca de kukui, manteca de lavanda, manteca de limón, manteca de lima, manteca de macadamia, manteca de mango, manteca de marula, manteca de monoi, manteca de mowrah, manteca de mucaja, manteca de murumuru, manteca de Olea, manteca de oliva, manteca de naranja, aceite de palma, manteca de pasionaria, manteca de phulwara, manteca de pistacho, manteca de granada, manteca de calabaza, manteca de frambuesa, manteca de arroz, manteca de Sal, manteca de Sapucainha, manteca de sésamo, Manteca de karité, manteca de soja, manteca de Tamanu, manteca de semilla de girasol, manteca de almendra dulce, manteca de mandarina, manteca de semilla de Tucuma, manteca de Ucuuba y manteca de germen de trigo.
También se pueden incluir colorantes, fragancias y abrasivos en las composiciones de suministro. Cada una de estas sustancias puede variar de un 0,05 a un 5 %, tal como de un 0,1 a un 3 % en peso. Los colorantes de interés incluyen dióxido de titanio, en su caso, tratado superficialmente (codificado en el Índice de colores con la referencia Cl 77.891), violeta de manganeso (CI 77.742), azul ultramar (CI 77.007), óxido de cromo (CI 77.288), óxido de cromo hidratado (CI 77.289), azul férrico (CI 77.510), óxido de cinc, dióxido de circonio. Los colorantes específicos de interés incluyen: D & C red n.219 (CI 45.170), D & C red n.29 (CI 15.585), D & C red n.221 (CI 45.380), D & C orange n.24 (CI 15.510), D & C orange n.25 (CI 45.370), D & C red n.227 (CI 45.410), D & C red n.213 (CI 15.630), D & C red n.27 (Cl 15.850:1), D & C red n.26 (Cl 15.850:2), D & C yellow n.25 (Cl 19.140), D & C red n.236 (CI 12.085), D & C orange n.210 (CI 45.425), D & C yellow n.26 (CI 15.985), D & C red n.230 (CI 73.360), D & C red n.23 (CI 45.430), negro de humo (CI 77.266), laca de carmín de cochinilla (CI 75.470), melanina natural o sintética y lacas de aluminio.
Las fragancias de interés incluyen: aceite de hoja de Abies alba, acetaldehído, acetanilid, ácido acético, aceite de Achillea millefolium, agua frutal de Actinidia chinensis (kiwi), ácido adípico, agar, alcohol desnaturalizado, algina, hoja de Aloe barbadensis, acetato de amilo, benzoato de amilo, cinamal de amilo, anetol, alcohol de anís, agua floral de Anthemis nobilis, benzaldehído, alcohol bencílico, aceite de Betula alba, aceite de Boswellia serrata, acetato de butilo, lactato de butilo, aceite floral de Calendula officinalis, agua de hoja de Camellia sinensis, alcanfor, capsaicina, cedrol, cinamal, citral, citronelol, aceite de Citrus aurantifolia (lima), aceite de Citrus aurantium dulcís (naranja), aceite de Citrus grandis (pomelo), aceite de cáscara de Citrus tangerina (mandarina), cumarina, alcohol de diacetona, cinamato de etilo, éter etílico, aceite floral de Eucalyptus caryophyllus (clavo), farnesol, aceite de Gardenia florida, aceite de Geranium maculatum, hexil cinamal, colofonia hidrogenada, aceite de Illicium verum (anís), acetato de isoamilo, aceite de Juniperus mexicana, aceite de Laurus nobilis, aceite de Lavandula angustifolia (lavanda), aceite de hoja de Melaleuca alternifolia (árbol de té), aceite de hoja de Melissa officinalis, aceite de Mentha piperita (menta), mentol, 2-naftol, aceite de hoja de Origanum majorana, extracto de raíz de Panax ginseng, ácido pelargónico, aceite floral de Pelargonim graveolens, aceite de piña de Pinus silvestris, aceite de hueso de Prunus armeniaca (albaricoque), aceite floral de Rosa canina, aceite de hoja de Rosmarinus officinalis (romero), aceite de Santalum album (sándalo), aceite de Thymus vugaris (tomillo), vainillina, aceite de hoja de Vitis vinifera (uva), aceite de raíz de Zingiber officinale (jengibre).
Composiciones de administración semisólidas
También son de interés las composiciones de administración semisólidas, tales como geles, cremas y ungüentos. Tales composiciones pueden ser mezclas de (además del complejo de agente activo-partículas de fosfato de calcio) agua, polímeros solubles en agua, conservantes, alcoholes, alcoholes polivalentes, agentes emulsionantes, humectantes, cera, disolventes, espesantes, plastificantes, reguladores del pH, agentes de retención de agua y similares. Además, tales composiciones también pueden contener otros excipientes fisiológicamente aceptables u otros aditivos menores, tales como fragancias, colorantes, emulsionantes, tampones, antibióticos, estabilizantes o similares. Anteriormente se proporcionan ejemplos de estos tipos de compuestos.
Parches tópicos
También son de interés las formulaciones sólidas, tales como formulaciones de parches tópicos. Las formulaciones de parches tópicos pueden variar significativamente. Las formulaciones de parches tópicos pueden incluir una capa de agente activo, un soporte y un revestimiento antiadherente. La capa de agente activo puede incluir una cantidad de los complejos de agente activo-partícula en una matriz, donde la matriz puede incluir uno o más de: adhesivos, tales como caucho sensible a la presión y ácidos acrílicos, hidrogeles, excipientes fisiológicamente aceptables u otros aditivos menores, tales como fragancias, colorantes, emulsionantes, tampones, antibióticos, estabilizantes o similares. El soporte puede estar hecho de un material flexible que pueda adaptarse al movimiento del cuerpo humano e incluye, por ejemplo, películas de plástico, diversas telas no tejidas, telas tejidas, Spandex y similares. Se pueden emplear varios recubrimientos inertes, que incluyen los diversos materiales que pueden encontrar uso en los emplastos, que se describen a continuación. Como alternativa, se pueden emplear cubiertas tejidas o no tejidas, particularmente cubiertas elastoméricas, que permiten el transporte de calor y vapor. Estas cubiertas permiten el enfriamiento del sitio del dolor, lo que proporciona mayor comodidad, al tiempo que protege el gel de la eliminación mecánica. El revestimiento antiadherente puede estar hecho de cualquier material conveniente, donde las películas antiadherentes representativas incluyen poliésteres, tales como PET o PP, y similares.
Composiciones de aerosol
También son de interés las formulaciones de composiciones de aerosol para administrar por inhalación (no de acuerdo con la invención). Estas formulaciones de aerosol se pueden colocar en propulsores aceptables presurizados, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares. También se pueden formular para preparaciones no presurizadas, tal como para su uso en un nebulizador o un atomizador. En algunas realizaciones, las formulaciones son formulaciones de aerosol en polvo que incluyen las partículas unidas al agente activo suspendidas o dispersas en un propulsor o un propulsor y disolvente. El propulsor puede ser una mezcla de clorofluorocarbonos (CFC) licuados que se seleccionan para proporcionar la presión de vapor y la estabilidad deseadas de la formulación. Los propulsores 11, 12 y 114 son los propulsores más ampliamente usados en formulaciones de aerosol para administración por inhalación. Otros propulsores de uso común incluyen los propulsores 113, 142b, 152a, 124 y éter dimetílico. El compuesto 1,1,1,2-tetrafluoroetano también es un propulsor de uso común para formulaciones de aerosoles medicinales. El propulsor puede ser de un 40 a un 90 % en peso de la composición de inhalación total.
Métodos de preparación de composiciones de administración
Los aspectos de la invención incluyen además métodos de preparación de las composiciones de administración. Aunque se puede emplear cualquier protocolo de fabricación conveniente, en algunos casos los protocolos de fabricación incluyen preparar en primer lugar los complejos de agente activo-partícula. Después de la producción de los complejos de agente activo-partícula, los complejos resultantes entonces se combinan dentro del componente de composición de administración usando cualquier protocolo conveniente.
Los complejos de agente activo-partícula se pueden producir usando cualquier protocolo conveniente. Un protocolo de interés incluye producir en primer lugar una composición líquida del agente activo, tal como una composición acuosa del agente activo, y entonces combinar la composición líquida con una cantidad de partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio (con agitación cuando se desee) en condiciones suficientes para producir los complejos de agente activo-partícula deseados. Por tanto, en ciertas realizaciones, una composición fluida de partículas no unidas, por ejemplo, una suspensión de partículas no unidas en un sistema de disolvente adecuado (tal como un sistema de disolvente acuoso o no acuoso) se combina con una cantidad adecuada de agente activo.
Pretratamiento de partículas
Según se desee, las partículas no unidas se pueden pretratar de alguna manera antes de la combinación con el agente activo. Por tanto, la preparación de las partículas unidas al agente activo puede incluir una etapa de pretratamiento, tal como una etapa inicial de ajuste del pH. En esta etapa, las partículas no unidas se modifican poniéndolas en contacto con uno o más agentes, tal como un agente de ajuste del pH, para proporcionar la unión deseada del agente activo a las partículas. La naturaleza particular del ajuste del pH, si se emplea, varía dependiendo del tipo de agente activo que se va a unir a las partículas. Una categoría de agentes activos de interés es aquellos que incluyen restos cargados ácidos y/o básicos y una masa molecular superior a unos pocos miles de dalton, por ejemplo, que tienen una masa de 3000 dalton o mayor, tal como 5000 dalton o mayor, por ejemplo, 10000 dalton o mayor, 25000 Dalton o mayor, 50000 dalton o mayor, 75000 dalton o mayor, 100000 dalton o mayor, 250000 dalton o mayor, 500000 dalton o mayor, 750000 dalton o mayor, 1000000 dalton o mayor. Los ejemplos de tales agentes activos incluyen, pero sin limitación, proteínas, ácidos nucleicos y polisacáridos. Dichos agentes activos pueden unirse fuertemente a los sitios de calcio y/o fosfato de las partículas en una amplia gama de condiciones de pH. En consecuencia, para estos tipos de agentes activos, la modificación del pH puede realizarse o no, según se desee. Cuando se desee la modificación del pH, la modificación del pH se puede realizar usando cualquier agente de ajuste del pH conveniente, por ejemplo, un agente ácido o alcalino. Los agentes de ajuste del pH de interés incluyen, pero sin limitación: ácido láctico, ácido glicólico, trietanolamina e hidróxido de sodio. En algunos casos, se seleccionan agentes de ajuste del pH que no bloquean los sitios de unión de calcio y/o fosfato de las partículas.
Otra categoría de agentes activos de interés es aquellos que incluyen restos cargados ácidos y/o básicos y una masa molecular que no supera unos pocos miles de dalton, por ejemplo, que tienen una masa de 2500 dalton o menor, tal como 1500 dalton o menor. Los ejemplos de tales agentes activos incluyen, pero sin limitación, compuestos de ácido orgánico y amina. Dichos agentes activos se unen a las partículas a un pH específico. Si se desea, puede emplear pretratamiento de las partículas optimizando el pH y/o adición de compuestos iónicos específicos en la solución de unión (descrito con mayor detalle a continuación).
Otra categoría más de agentes activos de interés es moléculas pequeñas solubles en agua con restos no cargados o débilmente cargados. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen, pero sin limitación: sacáridos, glucósidos y derivados de aminoácidos. Para esta categoría de agentes activos, se puede emplear una mezcla de disolventes acuosos y/u orgánicos, tal como etanol/agua o acetonitrilo/agua para un pretratamiento y unión del agente activo, según se desee.
Otra categoría más de agentes activos de interés es moléculas pequeñas solubles en agua con restos hidrófobos. Para dichos agentes activos, el pretratamiento puede incluir el contacto de las partículas con agentes modificadores de la superficie, por ejemplo, agentes que incluyen uno o más grupos cargados y una o más colas hidrófobas, tales como, pero sin limitación, dodecilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio y laurilfosfato de sodio y similares.
Otra categoría más de agentes activos de interés es moléculas insolubles en agua. Los ejemplos de moléculas insolubles en agua de interés incluyen, pero sin limitación: derivados de aminoácidos, polifenoles y retinoides. Para dichos agentes activos, se puede emplear, según se desee, el uso de disolventes orgánicos tales como etanol y dimetilsulfóxido (DMSO) como agente de pretratamiento y/o disolvente de carga.
En algunos casos, las partículas se pretratan con un agente de modificación iónica. Los agentes de modificación iónica incluyen, pero sin limitación, agentes de modificación de iones de calcio, tal como CaCl2, agentes de modificación de iones de fosfato, tales como fosfato de sodio, etc.
Después de cualquier etapa de pretratamiento de partículas, por ejemplo, como se describe anteriormente, en algunas realizaciones, las partículas se someten a una etapa de lavado. Por ejemplo, en algunos casos, puede ser deseable eliminar el exceso de sal o iones de las partículas lavando, filtrando o decantando las partículas antes de la unión del agente activo. Se puede emplear cualquier protocolo de lavado y líquido conveniente para esta etapa.
Formación de complejos
Después de cualquier pretratamiento y/o lavado, tal como se describe anteriormente (si es necesario), las partículas no unidas se combinan con el agente activo para producir partículas unidas al agente activo. El agente activo puede estar en forma de polvo o solución, según se desee. Puede emplearse cualquier protocolo adecuado para combinar el agente activo y las partículas, tal como una simple mezcla estática en un recipiente, etc. El pH de la composición durante la unión puede seleccionarse para proporcionar la máxima unión, por ejemplo, empleando un agente de ajuste del pH, tal como se describe anteriormente. Por ejemplo, en algunos casos, los agentes activos básicos se combinan con las partículas en condiciones básicas y los agentes activos ácidos se combinan con las partículas en condiciones ácidas. Por lo tanto, el pH de la reacción de formación de complejos puede variar, en algunos casos, de 5 a 14. En ciertos casos, el pH es de 10 o menos, donde, dependiendo del tiempo empleado para la formación de complejos, el pH puede seleccionarse para evitar una degradación sustancial de las partículas, por ejemplo, puede seleccionarse para que sea de 5,2 o superior.
Como se indica anteriormente, se puede emplear cualquier sistema de disolvente conveniente para producir los complejos de agente activo-partícula. Como se indica anteriormente, el sistema de disolvente empleado para unir el agente activo a las partículas para producir los complejos de agente activo-partícula puede variar. Los sistemas de disolvente que encuentran uso en la preparación de los complejos de agente activo-partícula pueden estar formados por un solo disolvente o una pluralidad de dos o más disolventes diferentes. Los solventes que están presentes en los sistemas de disolvente de interés pueden ser polares (es decir, tienen una constante dieléctrica de 15 o más) o no polares (es decir, tienen una constante dieléctrica de menos de 15) y próticos (de manera que solvatan aniones (solutos cargados negativamente) fuertemente a través de enlaces de hidrógeno) o apróticos (es decir, tienen momentos dipolares suficientemente grandes para solvatar especies cargadas positivamente a través de su dipolo).
Los disolventes próticos de interés incluyen, pero sin limitación: alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, trifluoroetanol, fenol, alcohol bencílico, glicerina, etilenglicol, dietilenglicol; ácidos carboxílicos/amidas, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido láctico, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, formamida; aminas, tales como amoníaco, dietilamina, butilamina, propilamina; y agua. Los disolventes apróticos de interés incluyen, pero sin limitación: hidrocarburos, tales como pentano, hexanos, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, decalina; cetonas/aldehídos, tales como acetona, metiletilcetona (MEK), metilisobutilcetona, butanona, pentanona, ciclohexanona, benzaldehído; compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno, trifluorotolueno, xileno, anisol, clorobenceno, anilina, N,N-dimetilanilina, benzonitrilo; éteres, tales como dimetoxietano, éter dimetílico, éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil t-butílico (MTBE), tetrahidrofurano, dioxano, glima, diglima, polietilenglicol (PEG), ésteres de PEG, sorbitanes de PEG, éteres de PEG, ésteres de PEG, polipropilenglicol (PPG), ésteres de PPG, dioles de alquilo lineales alcoxilados, éter de alquil glucosa alcoxilada, éteres de alquilo de PPG; ésteres/amidas, tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, acetato de amilo, benzoato de etilo, benzoato de bencilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dibutilo, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF); nitrilos, tales como acetonitrilo; carbonatos, tales como carbonato de dimetilo, carbonato de dietilo, carbonato de propileno, carbonato de etileno; compuestos halogenados, tales como tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, dicloroetano, tricloroetano, freón-11, líquido iónico BMIM-PF6; compuestos que contienen azufre/fósforo, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO), disulfuro de carbono, sulfolano, hexametilfosforamida; y aminas, tales como piridina, trietilamina, N-metilpirrolidinona (NMP)
Los disolventes de interés incluyen, pero sin limitación: alcohol, alcohol desnaturalizado, bencilglicol, laurato de bencilo, laurato/miristato/palmitato de bencilo, 1,4-butanodiol, 2,3-butanodiol, buteth-3, butoxidiglicol, butoxietanol, acetato de butoxietilo, alcohol n-butílico, alcohol t-butílico, miristato de butilo, butilenglicol, propionato de butilenglicol, etilhexanoato de butiletilpropanodiilo, lactato de butilo, butiloctanol, benzoato de butiloctilo, salicilato de butiloctilo, estearato de butilo, butilftalimida, butirolactona, benzoato de alquilo C12-15, ácido cáprico, alcohol caprílico, octanoato de cetearilo, octanoato de cetilestearilo, clorobutanol, triglicérido ácido C8-12, triglicérido ácido C12-18, alcano C9-12, alcano C10-13, alcano C13-14, alcano C13-15, alcano C14-17, alcano C14-19, alcano C15-19, alcano C15-23, alcano C18-21, alcano/cicloalcano C8-9, alcano/cicloalcano C9-10, alcano/cicloalcano C9-11, alcano/cicloalcano C9-16, alcano/cicloalcano C10-12, alcano/cicloalcano C11-14, alcano/cicloalcano C11-15, alcano/cicloalcano C12-13, alcano/cicloalcano/hidrocarburos aromáticos C8-10, alcano/cicloalcano/hidrocarburos aromáticos C12-15, hidrocarburos aromáticos C9-10, hidrocarburos aromáticos C10-11, CD alcohol 19, parafina clorada, isoparafina C7-8, isoparafina C8-9, isoparafina C9-11, isoparafina C9-13, isoparafina C9-14, isoparafina C9-16, isoparafina C10-11, isoparafina C10-12, isoparafina C10-13, isoparafina C22-12, isoparafina C11-13, isoparafina C11-14, isoparafina C12-14, isoparafina C12-20, isoparafina C13-14, isoparafina C13-16, isoparafina C20-40, agua de semilla de Coix lacryma-jobi (lágrimas de Job),perfluoroalquiletanol C6-12, triglicéridos C10-18, cicloetoximeticona, cicloheptasiloxano, ciclohexanodimetanol, ciclohexasiloxano, ciclometicona, ciclopentasiloxano, ciclotetrasiloxano, ciclotrisiloxano, decano, 1,10-decanodiol, deceno, alcohol decílico, queroseno desodorizado, diacetina, alcohol de diacetona, adipato de dibutilo, malato de dibutiloctilo, sebacato de dibutiloctilo, oxalato de dibutilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, maleato de dialquilo C12-15, dietoxidiglicol, succinato de dietoxietilo, dibenzoato de dietilenglicol, adipato de dietilhexilo, maleato de dietilhexilo, 2,6-naftalato de dietilhexilo, ftalato de dietilhexilo, sebacato de dietilhexilo, succinato de dietilhexilo, oxalato de dietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, succinato de dietilo, adipato de diheptilundecilo, adipato de dihexilo, sebacato de dihexildecilo, malato de diisoamilo, adipato de diisobutilo, oxalato de diisobutilo, adipato de diisocetilo, adipato de diisodecilo, adipato de diisononilo, adipato de diisooetilo, adipato de diisopropilo, oxalato de diisopropilo, sebacato de diisopropilo, dimetoxidiglicol, adipato de dimetililo, dimetil capramida, glutarato de dimetilo, isosorbida de dimetilo, maleato de dimetilo, oxalato de dimetilo, ftalato de dimetilo, succinato de dimetilo, dimetilsulfona, adipato de dioctilo, succinato de dioctilo, sebacato de dioctildodecilo, dioxolano, difenilmetano, adipato de éter miristílico di-PPG-3, adipato de dipropilo, dipropilenglicol, dibenzoato de dipropilenglicol, éter dimetílico de dipropilenglicol, oxalato de dipropilo, adipato de ditridecilo, dodeceno, aceite de semilla de Echium plantagineum, eicosano, etoxidiglicol, acetato de etoxidiglicol, etoxietanol, acetato de etoxietanol, carbonato de etileno, éter etílico, etil hexanodiol, benzoato de etilhexilo, lactato de etilo, macadamiato de etilo, miristato de etilo, oleato de etilo, éter etil perfluorobutílico, furfural, benzoato de glicereth-7, benzoato de glicereth-18, benzoato de glicereth-20, diisononanoato de glicereth-7, lactato de glicereth-4,5, lactato de glicereth-5, lactato de glicereth-7, triacetato de glicereth-7, aceite de Glycine soja (soja), glicofurol, glicol, hexadeceno, hexanodiol, 1,2-hexanodiol, 1,2,6-hexanotriol, hexeno, alcohol hexílico, benzoato de hexildecilo, salicilato de hexildodecilo, hexilenglicol, polideceno hidrogenado, polidodeceno hidrogenado, hidroximetil dioxolanona, acetato de isoamilo, isobutoxipropanol, acetato de isobutilo, benzoato de isobutilo, estearato de isobutilo, salicilato de isocetilo, benzoato de isodecilo, isononanoato de isodecilo, octanoato de isodecilo, oleato de isodecilo, isododecano, isoeicosano, isohexadecano, isonanoato de isononilo, isooctano, isopentano, isopentildiol, acetato de isopropilo, citrato de isopropilo, laurato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ftalimida de isopropilo, glicolato de isoestearilo, estearato de isoestearil estearoilo, laneth-5, aceite de lanolina, acetato de laureth-2, limoneno, 3-metoxibutanol, metoxidiglicol, metoxietanol, acetato de metoxietanol, metoxiisopropanol, acetato de metoxiisopropilo, metoximetilbutanol, metoxi PEG-7, metoxi PEG-10, metoxi PEG-16, metoxi PEG-25, metoxi PEG-40, metoxi PEG-100, acetato de metilo, metilal, benzoato de metilo, metilbutenos, benzoato de metil gluceth-20, éter metil hexílico, lactato de metilo, éter metil perfluorobutílico, metilpropanodiol, metilpirrolidona, soyato de metilo, girasolato de metilo, metil trimeticona, MIBK, aceite mineral, alcoholes minerales, terpenos mixtos, zumo de fruta de Momordica grosvenori, morfolina, triglicérido mustélico/palmítico, neopentilglicol, dioctanoato de neopentilgliol, nonocinol-9, octadecano, octadeceno, octano, octeno, benzoato de octilo, lactato de octildodecilo, octildodecanoato de octildodecilo, isononanoato de octilo, isoestearato de octilo, laurato de octilo, palmitato de octilo, estearato de octilo, alcohol oleílico, ésteres de PEG-6 de aceite de oliva, ésteres de PEG-6 de aceite de cacahuete, aceite de ricino PBG-33, PEG-4, PEG-6, PEG-7, PEG-8, PEG-9, PEG-10, PEG-12 PEG-14 PEG-16 PEG-18 PEG-20 PEG-32 PEG-33 PEG-40 PEG-45 PEG-55 PEG-60 PEG-75 PEG-80 PEG-90, PEG-100, PEG-135, PEG-150, PEG-180, PEG-200, PEG-220, PEG-240, PEG-350, PEG-400, PEG-450, PEG-500, éter bencílico de PEG-2, butanodiol de PEG-15, éter metílico de PEG-3, éter metílico de PEG-4, éter metílico de PEG-6, éter metílico de PEG-7, cocoato de glicerilo de PEG-50, aceite de ricino hidrogenado de PEG-20, copolímero de PEG/PPG-1/2, copolímero de PEG/PPG-4/2, copolímero de PEG/PPG-5/30, copolímero de p Eg /PpG-6/2, copolímero de PEG/PPG-7/50, copolímero de PeG/PPG-8/17, copolímero de PeG/PPG-10/70, copolímero de PEG/PPG-17/6, copolímero de p Eg /PPG-18/4, copolímero de PEG/PPG-19/21, copolímero de PeG/PPG-23/17, copolímero de PEG/PPG-23/50, copolímero de PEG/PPG-25/30, copolímero de pEG/PPG-26/31, copolímero de PEG/PPG-30/33, copolímero de p Eg /PPG-35/9, copolímero de PEG/PPG-38/8, copolímero de PEG/PPG-116/66, copolímero de p Eg /PPG-125/30, copolímero de PEG/PPG-160/31, copolímero de PEG/PPG-200/70, copolímero de PEG/PPG-240/60, propilenglicol PEG-10, 1,5-pentanodiol, tetracaprilato/tetracaprato de penetaeritritilo, pentilenglicol, bromuro de perfluorocaprililo, perfluorodecalina, perfluorodimetilciclohexano, perfluorohexano, perfluorometilciclopentano, perfluoroperhidrobencil tetralina, perfluoroperhidrofenantreno, perfluorotetralina, destilados de petróleo, fenoxiisopropanol, fenilpropanol, diisoestearato de poliglicerilo-3, dioleato de poliglicerilo-2, dibenzoato de polioxietilenglicol, éter poliperfluoroetoximetoxi difluorometílico, PpG-3, PPG-7, butanodiol PPG-10, PPG-2-buteth-3, PPG-3-buteth-5, PPG-5-buteth-7, PPG-7-buteth-4, PPG-7-buteth-10, PPG-12-buteth-16, PPG-15-buteth-20, PPG-20-buteth-30, éter de alcohol de lanolina PPG-20, propionato de éter miristílico PPG-2, éter butílico PPG-2, éter butílico PPG-3, PPG-24-glicereth-24, PPG-25-glicereth-22, éter glicerílico PPG-10, éter glicerílico PPG-55, éter glicerílico PPG-67, éter glicerílico PPG-70, éter metílico PPG-2, éter metílico PPG-3, acetato de éter metílico PPG-2, éter propílico PPG-2, propanodiol, acetato de propilo, carbonato de propileno, propilenglicol, éter butílico de propilenglicol, caprilato de propilenglicol, dibenzoato de propilenglicol, éter metílico de propilenglicol, miristato de propilenglicol, éter propílico de propilenglicol, aceite de semilla de Ricinus communis (ricino), SD Alcohol 1, SD Alcohol 3-A, SD Alcohol 3-B, SD Alcohol 3-C, SD Alcohol 23-A, SD Alcohol 23-F, SD Alcohol 23-H, SD Alcohol 27-B, SD Alcohol 30, SD Alcohol 31-A, SD Alcohol 36, SD Alcohol 37, SD Alcohol 38-B, SD Alcohol 38-C, SD Alcohol 38-D, SD Alcohol 38-F, SD Alcohol 39, Sd Alcohol 39-A, SD Alcohol 39-B, SD Alcohol 39-C, SD Alcohol 39-D, SD Alcohol 40, SD Alcohol 40-A, SD Alcohol 40-B, SD Alcohol 40-C, SD Alcohol 46, agua de mar, aceite de Sesamum indicum (sésamo), aceite de hígado de tiburón, sorbeth-6, sorbeth-20, sorbeth-30, sorbeth-40, trioleato de sorbitán, benzoato de estearilo, heptaroato de estearilo, tetradeceno, tetradecilpropionatos, acetato de tetrahidrofurfurilo, alcohol tetrahidrofurfurílico, tiolanodiol, triacetina, citrato de tributilo, tributilcresilbutano, tricloroetano, fosfato de trietilo, trimetilhexanol, 2,2,4-timetilpentano, éter hidroxietílico de trimetil pentanol.
Cuando se desee, el sistema de disolvente se puede modificar con uno o más agentes de modificación, tales como tampones, ajustadores de pH (ácido o base), moléculas hidrófilas, moléculas hidrófobas o moléculas que tienen grupos hidrófobos y grupos hidrófilos (por ejemplo, tensioactivos). Los tampones de interés incluyen, pero sin limitación: HCl/citrato de sodio, ácido cítrico/citrato de sodio, ácido acético/acetato de sodio, K2HPO4/KH2 PO4, Na2HPO4/NaH2PO4, bórax/hidróxido de sodio, así como tampones biológicos, por ejemplo, TAPS (ácido 3{[tris(hidroximetil)metil]amino}propanosulfónico), bicina (N,N-bis(2-hidroxietil)glicina), tris (tris(hidroximetil)metilamina), tricina (N-tris(hidroximetil)metilglicina), HEPES (ácido 4-2-hidroxietil-1-piperazinaetanosulfónico), TES (ácido 2-[tris(hidroximetil)metil]amino}etanosulfónico), MOPS (ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico), PIPES (ácido piperazina-N,N-bis(2-etanosulfónico), cacodilato (ácido dimetilarsínico), SSC (citrato de sodio salino) y MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico); etc.
Los componentes y propiedades de un sistema de solvente particular, tal como el pH, la composición, la temperatura, etc., se pueden seleccionar en vista de una o más propiedades del agente activo que formará complejos con las partículas, donde tales propiedades pueden incluir la solubilidad, estructura, pKa, logP del agente activo, etc.
Después de la producción de los complejos de agente activo-partícula, los complejos resultantes se combinan con el componente de la composición de administración usando cualquier protocolo conveniente. El protocolo particular empleado puede variar dependiendo de la naturaleza del componente de la composición de administración, donde en ciertos casos el componente de la composición de administración y las partículas cargadas con agente activo pueden combinarse con mezcla para producir la composición de administración deseada. Aunque la temperatura durante la combinación puede variar, en algunos casos la temperatura es de 80 °C, tal como 40 °C o menos, tal como 30 °C o menos, por ejemplo, temperatura ambiente o más fría. La cantidad de complejos de agente activo-partícula que se combina con el vehículo de administración puede variar. En algunas realizaciones, la cantidad de complejo de agente activo-partícula que se combina con el vehículo de administración es suficiente para producir una composición de administración final en la que la cantidad de complejos de agente activo-partícula varía de 0,001 a 1000 mg/g, tal como de 0,1 a 200 mg/g e incluyendo de 1 a 50 mg/g de complejos de agente activo-partícula por gramo de componente de la composición de administración. En ciertas realizaciones, se evita la presencia de agentes quelantes. El pH de la formulación es de 5,0 o mayor, tal como 5,5 o mayor.
Utilidad
Las composiciones de administración de la invención encuentran uso en métodos de administración de agentes activos en una ubicación tópica de un sujeto, donde la ubicación tópica puede ser una ubicación en la superficie de la piel o una ubicación en la mucosa. Al administrar agentes activos en una ubicación tópica de un sujeto, las composiciones de administración de la invención pueden administrar los complejos de agente activo- partícula al menos en una ubicación epidérmica que está debajo de la superficie de la piel de un sujeto. Por tanto, las realizaciones incluyen composiciones para su uso en métodos de administración de partículas cargadas con agente activo en el estrato córneo de un sujeto, donde los métodos pueden dar como resultado la administración de los complejos en el estrato córneo profundo y/o la dermis de un sujeto. Por "en el estrato córneo" se entiende que los complejos se administran en una región que está al menos 1 capa de células por debajo de la superficie de la piel. Por "estrato córneo profundo" se entiende una región que está 2 o más capas de células por debajo de la superficie de la piel, tal como 5 o más capas de células por debajo de la superficie de la piel, incluyendo 10 o más capas de células por debajo de la superficie de la piel. En algunos casos, los complejos se administran a la región del estrato córneo que está a 2 pm o más, tal como 5 pm o más e incluyendo 15 pm o más por debajo de la superficie de la piel.
Las realizaciones incluyen composiciones para su uso en métodos de administración de partículas cargadas con agente activo en el estrato córneo de un sujeto, donde los métodos pueden dar como resultado la administración de los complejos en la dermis de un sujeto. Por "dentro de la dermis" se entiende que los complejos se administran a una región que está al menos 20 capas de células por debajo de la superficie de la piel.
Al llegar a su ubicación dérmica diana, en algunos casos, las partículas unidas al agente activo comienzan a liberar su "carga útil" de agente activo. La liberación del agente activo desde las partículas puede producirse de acuerdo con varios mecanismos diferentes. Por ejemplo, el entorno de la piel puede revertir cualquier interacción de unión del agente a la partícula. Además de este mecanismo o como alternativa al mismo, el entorno de la piel puede descomponer las partículas de fosfato de calcio (por ejemplo, a través de la disolución provocada por el gradiente de pH de la piel), de modo que las partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes se disuelven en condiciones ácidas, por ejemplo, condiciones de pH 5 o inferior, tal como 4,5 o inferior, incluyendo 4,3 o inferior, tales como las condiciones fisiológicas ácidas del estrato córneo. El tiempo requerido para la disolución de partículas en el estrato córneo puede variar, y en ciertas realizaciones varía de 1 minuto a 72 horas, tal como de 10 minutos a 24 horas e incluyendo de 30 minutos a 12 horas, período durante el que se libera el agente activo de las partículas unidas al agente activo. Los aspectos de la invención incluyen la liberación de todo el agente activo.
Por lo tanto, los métodos dan como resultado la administración de un agente activo al menos en el estrato córneo de un sujeto. En algunas realizaciones, el agente activo permanece en el estrato córneo para ejercer su actividad deseada. En otras realizaciones más, el agente activo puede ejercer su actividad deseada en una o más ubicaciones diana del cuerpo. Las ubicaciones diana adicionales de interés incluyen regiones epidérmicas adicionales, tales como, pero sin limitación, el estrato lúcido, el estrato granuloso, el estrato espinoso, el estrato basal y la dermis. En ciertas realizaciones, el agente activo se administra a una región de la dermis. En ciertas realizaciones, el agente activo se administra a una región por debajo de la dermis, por ejemplo, en tejidos subcutáneos.
En algunos casos, el agente activo puede administrarse de forma sistémica al sujeto. Cuando el agente activo se administra de forma sistémica al sujeto, se consiguen niveles plasmáticos terapéuticos del agente activo. Los niveles plasmáticos terapéuticos del agente activo pueden variar dependiendo del agente activo particular y la afección que se esté tratando. En ciertas realizaciones, los niveles activos terapéuticos que se consiguen varían de 0,1 pg a 100 pg, tal como de 1 pg a 20 pg, de 1 ng a 1 pg e incluyendo de 10 ng a 100 ng.
En la práctica de los métodos, se aplica una composición de administración a una región tópica de un sujeto y se mantiene en la región tópica de manera suficiente para dar como resultado la administración deseada del agente activo al sujeto, como se describe anteriormente. La región tópica es, en ciertas realizaciones, una región de piel queratinizada. La región de la piel queratinizada, incluyendo los folículos pilosos, las glándulas sudoríparas y las glándulas sebáceas, puede estar presente en una variedad de ubicaciones de la piel intactos o dañados, donde las ubicaciones de interés incluyen, pero sin limitación: extremidades, brazos, manos, piernas, pies; torso, por ejemplo, pecho, espalda, estómago; cabeza, por ejemplo, cuello, cara; etc. En ciertas realizaciones, la región será una región de la cabeza, tal como una región facial, por ejemplo, frente, región occipital, alrededor de la boca, etc. La región tópica a la que se aplica la composición puede variar con respecto al área, variando en ciertas realizaciones de 1 mm2 a 300 cm2 o más, tal como de 1 a 50 cm2, e incluyendo de 3 a 10 cm2.
En la práctica de los métodos en cuestión, a un sujeto se le puede administrar una sola dosis o dos o más dosis durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, durante un período de tratamiento determinado de un mes, se puede aplicar 1 o más dosis, tal como 2 o más dosis, 3 o más dosis, 4 o más dosis, 5 o más dosis, etc., en una ubicación tópica del sujeto, donde las dosis se pueden aplicar semanalmente o diariamente o incluso varias veces al día.
La administración de complejos de agente activo de acuerdo con la presente invención puede conferir una o más ventajas en comparación con un control en el que el agente activo no se administra como un complejo con partículas de fosfato de calcio. Por ejemplo, en algunos casos, el agente activo se estabiliza en los complejos de fosfato de calcio, de modo que se conserva su actividad. En algunos casos, la formación de complejos del agente activo con partículas de fosfato de calcio en complejos de acuerdo con realizaciones de la invención proporciona la administración del agente activo a ubicaciones en las que normalmente no se administraría, por ejemplo, la administración en el estrato córneo donde la administración estaría limitada a la superficie de la piel si ese agente no estuviera presente en un complejo de partículas de fosfato de calcio. En algunos casos, los métodos de la invención dan como resultado una mayor penetración del agente activo en comparación con un control adecuado. Un control adecuado puede ser una composición de administración que incluya el mismo agente activo y los mismos componentes del vehículo de administración, pero que carezca de las partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio. En algunos casos, la penetración se potencia en comparación con dicho control en un factor de 2 veces o más, tal como 5 veces o más, incluyendo 10 veces o más. En otras realizaciones más, los complejos sirven como un depósito de liberación controlada de agente activo desde el estrato córneo, proporcionando de ese modo los perfiles deseados de liberación y administración prolongada para un agente activo.
Aunque los complejos de agente activo-fosfato de calcio se han descrito en la presente memoria principalmente en términos de su uso para aplicaciones de administración dérmica, en algunos casos se emplean para otras aplicaciones, no de acuerdo con la invención. Por ejemplo, los complejos de agente activo-fosfato de calcio encuentran uso en algunos casos en la administración no dérmica de agentes activos a un sujeto. Los ejemplos de formulaciones de administración no dérmica incluyen, pero sin limitación: cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, pastillas, polvos, gránulos, jarabes, elixires, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios o formulaciones de liberación mantenida de los mismos, o cualquier otra forma adecuada para la administración a un mamífero. En algunos casos, las composiciones farmacéuticas se formulan para la administración de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración oral o intravenosa a seres humanos. Los ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados y métodos para la formulación de los mismos se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, Pensilvania, 19.a ed., 1995, capítulos 86, 87, 88, 91 y 92.
En ciertas realizaciones, se proporcionan composiciones para su uso en métodos de administración de calcio al menos en el estrato córneo. En estos métodos, las partículas de fosfato de calcio intactas se administran al menos en el estrato córneo, por ejemplo, como se describe anteriormente. Por "intactas" se entiende que las partículas son partículas sin dañar de integridad total. Por tanto, no serán iguales que las partículas que han estado en contacto con un agente quelante, tal como EDTA, donde el agente quelante compromete la estructura de las partículas, por ejemplo, por la acción quelante con los iones de calcio. En estas realizaciones (no de acuerdo con la invención), las partículas de fosfato de calcio pueden estar libres de cualquier agente activo unido, por ejemplo, son partículas de fosfato de calcio que no están asociadas con un agente activo. En estas realizaciones, el componente del vehículo de administración puede estar libre de cualquier agente quelante, por ejemplo, EDTA. Estos métodos encuentran uso en la administración suministro de calcio al menos en el estrato de acuerdo con cualquier propósito conveniente, y se pueden realizar en sujetos que deseen administrarse calcio en al menos el estrato córneo. Puede emplearse cualquiera de los vehículos de administración descritos anteriormente, cuando sean de interés aquellos vehículos que estén libres de un agente quelante.
Los métodos y composiciones en cuestión se pueden usar en una variedad de diferentes tipos de animales, donde los animales son típicamente "mamíferos", donde este término se usa ampliamente para describir organismos que están dentro de la clase de Mammalia, incluyendo los órdenes de carnívoros (por ejemplo, perros y gatos), roedores (por ejemplo, ratones, cobayas y ratas), lagomorfos (por ejemplo, conejos) y primates (por ejemplo, seres humanos, chimpancés y monos). En ciertas realizaciones, los sujetos o pacientes son seres humanos.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación.
Parte experimental
I. Producción y caracterización de partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio
A. Producción
Se preparó una suspensión de nanocristales de fosfato de calcio mediante la adición gota a gota de una solución acuosa de complejo de fosfato a una solución o suspensión acuosa de complejo de calcio en condiciones controladas de temperatura, pH, presión, gas, velocidad de agitación, concentración de reactivo, tasa de adición y tiempo de envejecimiento. La suspensión se secó por pulverización para formar un polvo poroso esférico usando un secador por pulverización de tipo de boquilla a presión con una boquilla de fluidos de aire-líquido. El polvo seco se sinterizó a una temperatura que variaba de 300 a 900 °C durante un período de tiempo que variaba de 1 a 24 horas con un horno o estufa de gas o eléctrica.
B. Caracterización
Las figuras 1A y 1B muestran la estructura porosa de las partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio, de 2 micrómetros resultantes (producidas como se describe anteriormente) usando SEM (A) 10000 X, (B) 50000 X. Las figuras 2A y 2B muestran la estructura exterior e interior de las partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio de 2 micrómetros (producidas como se describe anteriormente) usando SEM (A) y t Em (B) (15000 X). Las grandes áreas superficiales (25-50 m2/g) internas y externas son sustanciales, lo que permite una unión de alta capacidad con agentes activos. La figura 3 muestra la distribución del tamaño de partícula de las partículas, según se determina por el contador de partículas Coulter Multi-sizer 3 y se confirma por microscopia electrónica de barrido. El tamaño de partícula promedio fue de 2 pm.
C. Seguridad de las partículas de fosfato de calcio
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II. Preparación de complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio
A. Directrices de unión generales, incluyendo pretratamiento de ciertos agentes activos
Las partículas de fosfato de calcio se unen a una amplia gama de biomoléculas y, en algunos casos, las estabilizan. La unión con partículas de fosfato de calcio se basa en la interacción iónica. Los grupos funcionales de las partículas de fosfato de calcio consisten en iones de calcio cargados positivamente (Ca++), y el ion fosfato cargado negativamente (PO4-3). Esto significa que la cantidad del grupo carboxilo anionizado de los biomateriales se reducirá en condiciones ácidas. Por tanto, se debilitará la unión entre el grupo carboxilo anionizado de las biomoléculas y el ion calcio de las partículas de fosfato de calcio. La situación se invierte para la interacción entre el grupo amino cationizado de la biomolécula y el grupo funcional fosfato de las partículas de fosfato de calcio en condiciones básicas.
El pH y la fuerza iónica influyen directamente en la unión entre las partículas de fosfato de calcio y los biomateriales. Las partículas de fosfato de calcio tienen la capacidad de unir biomateriales con una amplia gama de pesos moleculares (por ejemplo, de 200 a 10000000) y puntos isoeléctricos (por ejemplo, de 2,0 a 12).
Además del pH y la fuerza iónica, el peso molecular, la forma y la orientación de los biomateriales también influyen en la unión a las partículas de fosfato de calcio. Por ejemplo, BSA con un peso molecular relativamente bajo se une a 90 mg/g y el ADN con un peso molecular relativamente alto se une a partículas de fosfato de calcio a una tasa de 1 mg/g. La capacidad de unión de biomoléculas grandes tales como ADN estará determinada por el área superficial externa de las partículas de fosfato de calcio. En resumen, los principales parámetros que influyen en la unión entre las partículas de fosfato de calcio y las biomoléculas son el pH, la fuerza iónica, el efecto estereoquímico y el peso molecular.
B. Complejos de partículas de -agente activo-fosfato de calcio específicos
1. Influencia del pH en la unión
a. Ácido salicílico
Materiales:
Partículas de fosfato de calcio
Ácido salicílico, Fisher Scientific, n.° de componente A277-500
Métodos:
i. Se disolvieron 23,2 mg de ácido salicílico en 1 ml de etanol.
ii. Se suspendieron 4 g de partículas de fosfato de calcio en 39,8 ml de agua y el pH se ajustó aproximado al pH diana con HCl.
iii. Se mezclaron 0,2 ml de solución de ácido salicílico (23,2 mg/ml) en la suspensión de partículas de fosfato de calcio. iv. El pH se ajustó a cada uno de los valores de pH diana (11,36, 8,34, 7,47, 7,07, 5,99) con HCl.
v. A cada pH, se tomó una muestra de 4,8 ml de la suspensión. Todas las muestras se centrifugaron por separado a 2000 x g durante 10 min.
vi. La absorbancia del sobrenadante se midió a 297 nm (la longitud de onda de detección del ácido salicílico) mediante un espectrofotómetro UV.
vii. El control se llevó a cabo por los mismos procedimientos sin partículas de fosfato de calcio.
Resultados:
Los resultados se muestran en la siguiente tabla y demuestran que el ácido salicílico se une a las partículas de fosfato de calcio de una manera dependiente del pH según el pKa del ácido salicílico.
Figure imgf000034_0001
b. Complejo de polifenol (PPC) con partículas de fosfato de calcio
Materiales:
Partículas de fosfato de calcio
Complejo de polifenol (PPC)
Métodos:
i. Se disolvieron 33,98 mg de PPC en 6,8 ml de agua.
ii. Se suspendieron 2 g de partículas de fosfato de calcio en 19,9 ml de agua y se ajustó el pH a pH 9,62 con HCl. iii. Se mezclaron 0,1 ml de solución de PPC (5 mg/ml) en la suspensión de partículas de fosfato de calcio; se tomó una muestra de 2 ml.
iv. El pH se ajustó a cada uno de los valores de pH diana (8,58, 8,07, 7,49, 7,21,6,75, 6,08) con HCl.
v. A cada pH, se tomó una muestra de 2 ml de la suspensión. Todas las muestras se centrifugaron por separado a 2000 x g durante 10 min.
vi. La absorbancia de cada sobrenadante se midió a 280 nm (la longitud de onda de detección de PPC) mediante un espectrofotómetro UV.
vii. El control se llevó a cabo por los mismos procedimientos sin partículas de fosfato de calcio.
Resultados:
La capacidad de unión de las partículas de fosfato de calcio se resume en la siguiente tabla. Los resultados demuestran que la unión de PPC se puede llevar a cabo a cualquier pH y, por lo tanto, es independiente del pH.
Figure imgf000035_0001
2. Ejemplos de unión de proteínas activas con diferentes pesos moleculares (MW) y puntos isoeléctricos (pl) a. Seroalbúmina bovina (BSA) (MW: 66 kDa, pl: 4,7)
Materiales:
Partículas de fosfato de calcio
BSA, polvo liofilizado, Fisher Scientific, n.° de catálogo BP-671-10
Métodos:
i. Se suspendieron 0,5 g de partículas de fosfato de calcio en 1 ml de agua, se ajustó el pH con HCl a aproximadamente 7. Se mezcló la suspensión durante 10 min.
ii. Se disolvió BSA en agua y se mezcló suavemente para preparar una solución de 20 mg/ml. Se añadieron 4 ml de la solución de BSA a cada suspensión de partículas de fosfato de calcio y se mezclaron durante 30 min. Se determinó el pH final de la suspensión.
iii. La suspensión se centrifugó a 2000 x g durante 5 min. El sobrenadante se transfirió a tubos nuevos y se volvió a centrifugar a 2000 x g durante 5 min.
iv. Se desarrolló un método de HPLC de exclusión por tamaño para cuantificar la BSA en los sobrenadantes de las suspensiones de unión. La separación se realizó con un Phenomenex BioSep™-columna SEC-S3000 (7,8 x 300 mm, 5 pm) en el sistema Shimadzu 10AS. La fase móvil fue 100 % de tampón fosfato 50 mM (Na+, pH 6,8), y se eluyó a una tasa de 1,4 ml/min. El eluyente se controló a 280 nm. La BSA se observó como un pico principal con un tiempo de retención a aproximadamente 6,8 min. La cuantificación de BSA se consiguió mediante calibración con patrón externo.
v. El control se llevó a cabo por el mismo procedimiento sin partículas de fosfato de calcio.
Resultados:
La BSA se unió a partículas de fosfato de calcio a 95,1 mg/g.
b. Lactoferrina (MW: 90 kDa, pI: 8,5)
Materiales:
Partículas de fosfato de calcio
Lactoferrina de leche humana, Sigma Aldrich, n.° de catálogo 0520-100MG
Métodos:
i. Se preparó solución de lactoferrina en agua a 4,98 mg/ml.
ii. Se suspendieron 0,3 g de partículas de fosfato de calcio en 1,2 ml de agua y se mezclaron durante 5 min.
iii. Se añadieron 1,8 ml de solución de lactoferrina a 4,98 mg/ml para conseguir concentraciones finales de 3,0 mg/ml y el volumen final fue de 3 ml.
iv. La suspensión se mezcló durante 30 min y se centrifugó a 5000 x g durante 10 min en una centrífuga de sobremesa. v. La absorbancia del sobrenadante se midió a 280 nm (la longitud de onda de detección de la lactoferrina) mediante un espectrofotómetro UV.
vi. El control se llevó a cabo por los mismos procedimientos sin partículas de fosfato de calcio.
vii. La unión de lactoferrina se calculó restando la cantidad de lactoferrina detectada en el sobrenadante de la cantidad inicial total en la suspensión de unión.
Resultados:
Se determinaron 29,63 mg/g de lactoferrina unida a partículas de fosfato de calcio a una concentración de unión de 2,99 mg/ml.
c. Lisozima (MW: 14 kDa, pI: 10,7)
Materiales:
Partículas de fosfato de calcio
Lisozima, MP biomedicals LLC. n.° de producto ICN10083405
Ácido fosfórico, Fisher Scientific, n.° de producto A260500
Métodos:
i. Se disolvieron 364,7 mg de lisozima en 18,01 ml de agua (20,25 mg/ml).
ii. Se mezclaron 0,8 g de partículas de fosfato de calcio con 4 ml de agua y el pH de la suspensión se ajustó a neutro con ácido fosfórico diluido.
iii. A la suspensión de partículas de fosfato de calcio se le añadieron 4 ml de solución de lisozima (20,25 mg/ml) para conseguir una concentración final de 10,124 mg/ml y un volumen final de 8 ml. Se midió el pH final.
iv. La suspensión se mezcló durante 30 min y se centrifugó a 2000 x g durante 10 min en una centrífuga de sobremesa. v. La absorbancia del sobrenadante se midió a 280 nm (la longitud de onda de detección de la lisozima) mediante un espectrofotómetro UV.
vi. El control se llevó a cabo por los mismos procedimientos sin partículas de fosfato de calcio.
Resultados:
Se determinó que la lisozima se unía a partículas de fosfato de calcio a 6,8 mg/g a pH 6,83.
3. Influencia del solvente en la unión
Adapaleno
Materiales:
Partículas de fosfato de calcio
Adapaleno, Sekhsaria Chemicals Limited, India
DMSO, Fisher Scientific, n.° de producto D159-4
Etanol, Fisher Scientific, n.° de producto AC61511 -0010
Métodos:
i. El adapaleno se preparó como soluciones saturadas en etanol y DMSO (0,087 mg/ml en etanol, 20,65 mg/ml en DMSO)
ii. Se mezclaron 0,5 g de partículas de fosfato de calcio con 5 ml de solución saturada de adapaleno en etanol o DMSO.
iii. Las suspensiones se mezclaron durante 30 min y se centrifugaron a 2000 x g durante 10 min en una centrífuga de sobremesa.
iv. La absorbancia de los sobrenadantes se midió a 319 nm (la longitud de onda de detección del adapaleno) mediante un espectrofotómetro UV.
v. Los controles se llevaron a cabo por los mismos procedimientos sin partículas de fosfato de calcio.
Resultados:
La capacidad de unión del adapaleno a partículas de fosfato de calcio en etanol es de 0,78 mg/g. La capacidad de unión del adapaleno a partículas de fosfato de calcio en DMSO es de 12,55 mg/g.
c. Ejemplo de pretratamiento de compuestos bioactivos
Argirelina en partículas de fosfato de calcio se pretrataron con laurilsulfato de sodio
Materiales:
Partículas de fosfato de calcio
Argirelina, (hexapéptido-8 de acetilo), Lipotec S.A.
Laurilsulfato de sodio (SLS), Colonial Chemical, Inc.
Métodos:
i. La argirelina se disolvió en agua como una solución de 10 mg/ml.
ii. Las partículas de fosfato de calcio se mezclaron con 10 ml de SLS al 0,1 % durante 5 min. La suspensión se centrifugó a 2000 x g durante 10 min en la centrífuga de sobremesa y se eliminó el sobrenadante. El sedimento se resuspendió en 20 ml de agua, se centrifugó a 2000 x g durante 10 min y se descartó el sobrenadante del lavado. La etapa de lavado se repitió dos veces. Se determinó el agua contenida en el sedimento. El sedimento final se usó en el estudio de unión.
iii. Las partículas de fosfato de calcio (tratadas con SLS o sin tratamiento con SLS) se mezclaron con agua. Se añadió HCl (o NaOH) para ajustar el pH de la suspensión de partículas de fosfato de calcio al pH diana, incluyendo el neutro y pH ~10.
iv. Se añadió solución madre de argirelina a 10 mg/ml a cada una de las suspensiones de unión para obtener una concentración final de 0,5 mg/ml. Después de mezclar la suspensión durante 30 min, se midió el pH final.
v. Las suspensiones de unión se centrifugaron a 2000 x g durante 10 min en la centrífuga de sobremesa. Los sobrenadantes se analizaron con un detector de índice de refracción conectado al sistema Shimadzu HPLC 20A para cuantificar la argirelina libre en la solución. Se desarrolló un método de HPLC de exclusión por tamaño para cuantificar la argirelina en los sobrenadantes de las mezclas de unión. La separación se consiguió usando un Phenomenex BioSep™-columna SEC-S3000 (7,8 x 300 mm, 5 gm) en el sistema Shimadzu 20A. La fase móvil fue 100 % de agua y se eluyó a una tasa de 1 ml/min. El eluyente se controló a 205 nm o mediante un detector del índice de refracción (Shimadzu, Modelo n.° RID-10A). La argirelina se observó como un pico principal en el cromatograma con un tiempo de retención de aproximadamente 14 min. La cuantificación de argirelina se consiguió mediante calibración con patrón externo.
vi. A continuación, se calculó la unión de argirelina restando la cantidad de argirelina detectada en el sobrenadante de la cantidad inicial total en la suspensión de unión.
Resultados:
Figure imgf000038_0001
D. Visualización del agente activo unido a partículas de fosfato de calcio
Se añadieron 0,1 g de partículas de fosfato de calcio a 1 ml de rodamina B al 0,9 % en agua, y la suspensión resultante se centrifugó y se eliminó el sobrenadante. Las partículas de rodamina B-fosfato de calcio resultantes se secaron a 58 °C durante 24 horas. El polvo resultante se resuspendió en triglicérido caprílico/cáprico y se obtuvieron imágenes mediante microscopia. La imagen resultante se muestra en la figura 4A. La figura 4B muestra partículas de fosfato de calcio sin rodamina B.
E. Complejos adicionales de agente activo y fosfato de calcio
Usando los protocolos ilustrados anteriormente, se produjeron complejos de agente activo-fosfato de calcio como se resume en las siguientes tablas. En las siguientes tablas, los sistemas de disolvente específicos son ejemplos de sistemas de disolvente que se pueden usar.
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III. Liberación de agente activo
A. Liberación dependiente del pH
1. Lisozima
En el estrato córneo, el pH varía de aproximadamente 4,3 a 5,0 y el pH disminuye con la profundidad del estrato córneo. Para estudiar la liberación del agente activo desde partículas de fosfato de calcio en condiciones análogas a las de la piel, se expusieron dos complejos de fosfato de calcio de lisozima a tampones de pH 4,8 (acetato de sodio 0,5 M) y 7,0 (Bis Tris 10 mM) durante 8 horas. Los tampones fluían a través de las muestras a una tasa de 1 ml/h y se recogían cada hora y se analizaba la liberación de lisozima controlando el pico a 280 nm con un espectrómetro UV. Una masa equivalente del complejo de lisozima-partículas de fosfato de calcio se agitó en un tampón de pH 4,8 para estimar el total de lisozima disponible en la muestra. A pH 4,8, se observó que la lisozima se liberaba rápidamente de las partículas de fosfato de calcio, liberándose la mayor parte de la lisozima en la primera hora. Por el contrario, a pH 7, no se observa liberación de lisozima desde las partículas de fosfato de calcio durante 8 horas.
B. Liberación mediante degradación de hidroxisomas
1. Las partículas de fosfato de calcio se degradan a pH 4,8
Se incubaron 50 mg de partículas de fosfato de calcio en 2 ml a dos pH: 4,8 (acetato de sodio 0,5 mM) y 7,1 (Bis Tris 0. 1 mM) y las soluciones se colocaron en un rotador durante 96 horas a temperatura ambiente. Las muestras se centrifugaron y el sedimento se secó y pesó. El porcentaje de pérdida de peso de las partículas de fosfato de calcio a pH 4,8 y 7,1 fue de un 12 % y 3 %, respectivamente. La capacidad tamponante de este sistema cerrado limitaba la disolución completa de las partículas de fosfato de calcio. Entonces se estudió la disolución en un sistema de flujo continuo con el mismo tampón por el que la solución se hizo fluir lentamente (5 ml/h) a través de la muestra (50 mg) con agitación suave de la muestra seguida de la recolección y secado del sedimento de partículas de fosfato de calcio. Después de 72 horas, el porcentaje de pérdida de peso del sedimento de partículas de fosfato de calcio a pH 4,8 y 7,1 fue de un 31 % y 3 %, respectivamente. Estos resultados demuestran que las partículas de fosfato de calcio se disuelven a pH bajo y esta disolución es una función del pH y la capacidad tamponante de la solución.
C. El agente activo se une de forma reversible a las partículas de fosfato de calcio y la liberación no altera la actividad del agente activo
1. Complejo de BSA-fosfato de calcio
Los complejos de BSA-fosfato de calcio se prepararon como anteriormente. Los complejos resultantes se lavaron con agua y luego se trataron con fosfato de sodio 0,2 M para liberar la BSA unida.
Materiales:
Partículas de fosfato de calcio
BSA, polvo liofilizado, Fisher Scientific, n.° de catálogo BP-671-10
Métodos:
i. Se disolvieron 0,1170 g de BSA en 11,7 ml de agua como una solución de 10 mg/ml.
ii. Se mezclaron 0,5 g de partículas de fosfato de calcio con 5 ml de solución de BSA a 10 mg/ml. La suspensión se mezcló durante 30 min y se determinó que el pH final era neutro.
iii. La suspensión se centrifugó a 2000 x g durante 10 min. El sobrenadante se transfirió a tubos nuevos y se volvió a centrifugar a 2000 x g durante 10 min.
iv. El sobrenadante final se analizó con el sistema de HPLC Shimadzu 10A para cuantificar la BSA y calcular la unión.
v. El sedimento de 5 ml de suspensión de unión se mezcló con 0,8 ml de agua y se centrifugó a 2000 x g durante 10 min. El sedimento aclarado se mezcló nuevamente con 0,8 ml de agua y se centrifugó a 2000 x g durante 10 min.
vi. El sedimento aclarado final se mezcló con 2 ml de tampón de fosfato de sodio 500 mM (pH 6,8) y 2,235 ml de agua para liberar la BSA en una suspensión con fosfato de sodio 200 mM. La suspensión de liberación se centrifugó a 2000 x g durante 10 min. El sobrenadante se analizó con el sistema de HPLC Shimadzu 10A para cuantificar la BSA. v. La cuantificación de BSA se consiguió usando un Phenomenex BioSep™-columna SEC-S3000 (7,8 x 300 mm, 5 gm) en el sistema Shimadzu 10AS. La fase móvil fue 100 % de tampón fosfato 50 mM (Na+, pH 6,8), y se eluyó a una tasa de 1,4 ml/min. El eluyente se controló a 280 nm. La BSA se observó como un pico principal con un tiempo de retención de aproximadamente 6,8 min. La cuantificación de BSA se consiguió mediante calibración con patrón externo.
vi. El control se llevó a cabo por los mismos procedimientos sin partículas de fosfato de calcio.
Resultados:
La BSA liberada se analizó con HPLC y se determinó que era idéntica a un control no unido (tiempo de retención de 6,85 min), lo que demuestra que la unión a y la liberación desde las partículas de fosfato de calcio no afectaron a la integridad de la BSA.
2. Complejo de fosfato de tocoferilo de sodio- fosfato de calcio
Materiales:
Partículas de fosfato de calcio
Fosfato de tocoferilo de sodio (TPNa), Showa Denko KK
Etanol, Fisher Scientific, n.° de producto AC615090020
Métodos:
i. Se disolvieron 20 mg de TPNa en 40 ml de agua mezclando suavemente (0,5 mg/ml).
ii. Se mezclaron 3 g de partículas de fosfato de calcio con 30 ml de solución de TPNa a 0,5 mg/ml y se mezclaron durante 30 min.
iii. La suspensión de unión se centrifugó a 2000 x g durante 10 min. El sobrenadante se transfirió a un tubo nuevo y se centrifugó nuevamente a 2000 x g durante 10 min para aclarar. El sobrenadante final se analizó con un espectrofotómetro UV a 286 nm para cuantificar el TPNa libre y calcular la unión. Aproximadamente el 100 % del TPNa en la suspensión de unión estaba unido a partículas de fosfato de calcio.
iv. El sedimento del complejo de TPNa-fosfato de calcio se resuspendió en etanol al 60 % para liberar el TPNa unido. v. La suspensión de liberación en etanol al 60 % se centrifugó a 2000 x g durante 10 min. El sobrenadante se analizó con un espectrofotómetro UV a 286 nm para cuantificar el TPNa libre liberado.
Resultados:
El TPNa liberado se analizó con espectroscopia UV y se determinó que era idéntico a un control no unido, lo que demuestra que la unión a y la liberación desde las partículas de fosfato de calcio no afectaron a la integridad del TPNa. IV. Ejemplos de formulaciones
1. Formulación de ungüento de partícula de fosfato de calcio- monofosfato de riboflavina
Nombre comercial Nombre INCI % p/p
1 Cera de abejas Cera de abejas 5,00
2 SonneNatural™ Aceites de glicéridos 74,66
3 Protachem IPP Palmitato de isopropilo 15,00
4 Capmul MCM Caprilato/caprato de glicerilo 3,33
5 Agua purificada Agua 1,00
6 Partículas de fosfato de calcio Hidroxiapatita 1,00
7 Monofosfato de riboflavina Monofosfato de riboflavina 0,0077
Procedimiento:
Etapa 1. En un vaso de precipitados, se añade cera de abejas y Protachem IPP. Se empieza a calentar a 70 °C - 75 °C hasta uniformidad. Se enfría hasta 50 °C. Se añade SonneNatural™ y Capmul MCM. Se Mezcla hasta que queda uniforme.
Etapa 2. En un vaso de precipitados aparte, se añade un 1 % de agua y monofosfato de riboflavina. Se mezcla a temperatura ambiente hasta que se disuelve. Se añaden partículas de fosfato de calcio (se ajusta el pH con ácido láctico a pH 7). Se centrifuga durante 10 minutos a 500 RPM.
Etapa 3. Se transfiere la etapa 1 a la etapa 2 a temperatura ambiente. Se mezcla hasta que queda uniforme.
B. Estabilidad del agente activo en la formulación
1. Vitamina C
a. Métodos:
Se disolvieron 11.9 mg de ácido ascórbico en 30 ml de agua. Se suspendieron 2 g de partículas de fosfato de calcio de 2 pm en 19,5 ml de agua y se ajustó el pH a pH 7,14 con HCl. Se mezclaron 0,5 ml de solución de ácido ascórbico (0,40 mg/ml) en la suspensión de partículas de fosfato de calcio, lo que redujo el pH a 7,05. La suspensión (pH 7,05) de partículas de fosfato de calcio que incluía 10 pg/ml de ácido ascórbico se incubó a 50 °C durante 0,5 a 5 horas. La desnaturalización por calor del ácido ascórbico se terminó enfriando la suspensión en un baño de hielo durante 15 minutos. Para liberar el ácido ascórbico unido de las partículas de fosfato de calcio para medir el efecto de estabilización, el pH de cada suspensión se ajustó a pH 5 con HCl y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante obtenido se midió a 265 nm. Como control, también se incubó una solución de ácido ascórbico de 10 pg/ml y se midió mediante los mismos procedimientos sin partículas de fosfato de calcio. La actividad del ácido ascórbico se calculó mediante la siguiente fórmula:
La actividad de ácido ascórbico (%) = (A265nm del sobrenadante después de incubación/A265nm del ácido ascórbico después de incubación) x 100
Se repitieron los mismos procedimientos con partículas de fosfato de calcio de 10 pm.
b. Resultados
Los resultados están resumidos en la tabla a continuación. La actividad del ácido ascórbico se redujo al 36 % por incubación a 50 °C durante 0,5 horas; esta actividad aumentó al 85 % cuando se unió ácido ascórbico a partículas de fosfato de calcio de 2 pm durante el mismo período. El ácido ascórbico sin partículas de fosfato de calcio se desnaturalizó totalmente sin actividad después de la incubación a 50 °C durante 3 horas. Sin embargo, el ácido ascórbico unido a partículas de fosfato de calcio de 2 pm tuvo una actividad del 48 % a 50 °C durante el mismo período de 3 horas.
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c. Para conseguir la estabilidad del agente activo en el complejo de fosfato de calcio en la formulación final, puede ser necesario añadir agente activo libre adicional al sistema de disolvente dependiendo de la solubilidad del sistema de disolvente usado.
V. Estudios de administración
1. Administración en el estrato córneo en piel humana
Se aplicó una suspensión de partículas de fosfato de calcio en agua a una concentración al antebrazo de un ser humano vivo frotando durante 10 segundos (figura 5). A continuación, se realizó abrasión con esparadrapo de la primera, segunda y tercera capas del estrato córneo. Las partículas de fosfato de calcio penetraron hasta la tercera capa del estrato córneo.2
2. Administración en capas inferiores del estrato córneo en piel de ratón
Las partículas de fosfato de calcio penetran en el estrato córneo y penetran aún más en las capas inferiores a medida que la partícula se desintegra en partes sustituyentes más pequeñas. Las partículas de fosfato de calcio ya no estaban intactas después de 7 horas y ya no eran esféricas, lo que indicaba pérdida de integridad de las partículas.
a. Materiales:
Se usaron partículas de fosfato de calcio de 2 pm.
b. Preparación:
Las partículas de fosfato de calcio se suspendieron en etilenglicol al 70 % y etanol al 30 % para formar una suspensión al 10 %. La suspensión resultante se aplicó de forma tópica sobre la superficie de la piel de ratones sin pelo (área de 1 x 1 cm). Durante la aplicación, los ratones recibieron anestesia. La primera aplicación (0,2 ml) se administró y se dejó actuar, la segunda aplicación se administró 4 horas después en el mismo lugar y por la misma cantidad. A las siete horas desde la primera aplicación se retiró la piel, y se trató mediante el método de localización de Ca++ seguido de técnicas EM.
c. Resultados:
Antes del tratamiento con partículas de fosfato de calcio, el examen de la epidermis revela solo en las áreas de estrato granuloso, sin Ca + detectable en el estrato córneo (figura 6). Después de la aplicación tópica de partículas de fosfato de calcio como se describe anteriormente, se pueden ver partículas de fosfato de calcio en el estrato córneo (figura 7A), con las partículas más pequeñas moviéndose hacia capas más profundas (figura 7B).
3. Detección de agente activo en el estrato córneo
a. Propósito del estudio
El propósito de este estudio fue detectar el agente activo (clortetraciclina (CTC)) en el estrato córneo después de la aplicación tópica del agente activo (CTC) fijado a partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio de 2 pm, como se describe en el ejemplo I, anteriormente. Se seleccionó la clortetraciclina (CTC de Sigma, n.° de componente C-4881) porque permite la visualización de CTC por fluorescencia y, por tanto, es detectable por microscopia confocal dentro del estrato córneo.
b. Preparación
Se preparó una solución de CTC disolviendo 80 mg de CTC en 10 ml de agua. El CTC no disuelto se eliminó por centrifugación a 3000 rpm durante 10 min. Se mezclaron 200 mg de partículas con 2 ml de la solución de CTC y se agitaron durante 1 min. El CTC libre se eliminó mediante 3 ciclos de lavado con agua seguido de centrifugación durante 10 min a 3000 rpm. Las partículas unidas a CTC resultantes se suspendieron en agua a una tasa de dilución de 1:10.
c. Aplicación tópica
La suspensión producida en 3.b anterior (aproximadamente 0,2 ml) se aplicó de forma tópica sobre la piel de ratones sin pelo (área de 1 x 1 cm). Durante la aplicación, los ratones recibieron anestesia. Después de 7 horas, sus pieles se examinaron usando microscopia confocal (a una emisión de longitud de onda de 510 nm excitada a una longitud de onda de 380 nm).
d. Resultados
La imagen de microscopia confocal resultante se muestra en la figura 8 (el aumento es de 300x en la figura 8). La imagen representativa que se muestra en la figura 8 muestra que la fluorescencia de CTC (púrpura) penetra en la piel y se localiza principalmente en el estrato córneo.
4. El análisis por abrasión con esparadrapo de la aplicación tópica de los complejos STAY-C50-fosfato de calcio y lisozima-fosfato de calcio demuestra la administración en el estrato córneo
El propósito de este estudio fue detectar la distribución de agentes activos en el estrato córneo después de la aplicación tópica de agente activo-partículas de fosfato de calcio.
Método: La distribución de STAY C50 dentro del estrato córneo se evaluó mediante abrasión con esparadrapo en serie de piel a la que se aplicó una formulación de STAY C50-partículas de fosfato de calcio. Se marcó un sitio de aplicación en el antebrazo de un sujeto humano y se esparcieron 200 pl de la formulación con una espátula. Se permitió que el sitio se secara durante 10 minutos y luego se procedió a abrasión con esparadrapo con diez tiras previamente pesadas (de 19,35 cm2 (3 pulgadas2)) aplicadas al sitio de aplicación. STAY C50 se extrajo de las tiras de esparadrapo sonicando las muestras en agua durante 30 minutos y analizándolas por HPLC. Las tiras de esparadrapo mostraron administración de STAY-C50 a la 10.a capa del estrato córneo (figura 9).
Método: La distribución de lisozima dentro del estrato córneo se evaluó mediante abrasión con esparadrapo en serie de piel a la que se aplicó una formulación de lisozima-partículas de fosfato de calcio. Se marcó un sitio de aplicación en el antebrazo de un sujeto humano y se esparcieron 200 pl de la formulación con una espátula. Se permitió que el sitio se secara durante 10 minutos y luego se procedió a abrasión con esparadrapo con diez tiras previamente pesadas (de 19,35 cm2 (3 pulgadas2)) aplicadas al sitio de aplicación. La lisozima se extrajo de las tiras de esparadrapo sonicando las muestras en agua durante 30 minutos y analizándolas por HPLC. Se detectó lisozima a una profundidad de 6 abrasiones con esparadrapo (figura 10).
5. Liberación lenta controlada de agentes activos por célula de Franz
Propósito: El propósito de este estudio fue detectar riboflavina a partir de riboflavina unida a partículas de fosfato de calcio.
Métodos:
Se cortaron discos circulares de 6 cm2 de piel de cerdo de espesor completo de una muestra abdominal más grande. Se eliminó la grasa del lado de la dermis con tijeras y la piel se almacenó a -20 °C hasta su uso. La piel se fijó entre los dos compartimentos de la cubeta de difusión de vidrio (aparato de vidrio de laboratorio, modelo n.° LG-1084-LPCT). Esto permitió un área de piel expuesta de 5 cm2 sobre un volumen del compartimento receptor de 4,5 ml. La cubeta de difusión se mantuvo a 37 °C.
Condiciones de penetración
Los intervalos de aplicación tópica fueron de 8 y 16 horas. Las cubetas se cubrieron con Parafilm y se protegieron de la luz con una envoltura de aluminio. Un líquido receptor de solución salina tamponada con fosfato (PBS) se centrifugó a 60 rpm.
Formulaciones aplicadas
Se preparó monofosfato de riboflavina-partículas de fosfato de calcio para suministrar 0,35 - 1,15 mg de riboflavina (20 - 38% de suspensiones).
Se preparó monofosfato de riboflavina en PBS a 1,5 mg/ml para administrar 0,3 - 0,45 mg de riboflavina.
Las formulaciones se aplicaron con pipeta en volúmenes de 50 - 100 pl. Las aplicaciones de complejo de riboflavinafosfato de calcio se dejaron secar al aire y luego se pipeteó un volumen igual de tampón de acetato de sodio 0,5 M en el sitio de aplicación. Los controles consistieron en aplicaciones equivalentes de riboflavina sin partículas de fosfato de calcio.
Recolección de muestras
La superficie de la piel, mientras aún estaba retenida en la cubeta de difusión, se lavó dos veces con 1 ml de PBS cada vez. La piel se retiró de la cubeta de difusión y se secó y analizó.
Análisis de muestras
Lavados y líquido receptor: Se determinó el volumen aproximado de los líquidos. Las muestras se centrifugaron a 10 000 rpm durante 30 segundos y las partículas de fosfato de calcio se separaron, secaron y pesaron. A continuación, se retiró el sobrenadante y se analizó con un espectrómetro UV. Si la absorbancia UV estaba saturada (por encima de >2,0), las muestras se diluían con agua. Se registró el valor de absorbancia UV a 370 nm.
Piel: Se picó la piel y se mezcló con 5 ml de solución de ácido tricloroacético al 10 %. La muestra se sonicó con un aparato ultrasónico a 50 °C durante 1 hora. La muestra se centrifugó a 10000 rpm durante 10 minutos, se retiró el sobrenadante y se analizó mediante un espectrómetro UV. Si la absorbancia UV estaba saturada (por encima de >2,0), las muestras se diluían con agua. Se registró el valor máximo de absorbancia UV a 370 nm.
Resultados
Como se detectó por la aparición del metabolito de riboflavina en el líquido receptor después de 8 y 16 horas, la riboflavina penetró a través de la piel tanto desde la solución acuosa como desde el complejo de partículas de fosfato de calcio. El complejo de partículas de fosfato de calcio provocó una liberación más lenta del agente activo. Los resultados se muestran gráficamente en la figura 11.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que es una formulación tópica, que comprende partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula promedio de 4 gm o menos, preferiblemente 3 gm o menos, lo más preferiblemente 2 gm o menos, en donde las partículas están en complejo con un agente activo de manera que el agente activo se une a las partículas y está presente una cantidad de un 30 % o menos del agente activo en forma disociada en la composición,
y en donde la composición es adecuada para administrar las partículas de la composición en una ubicación diana que es el estrato córneo de la piel de un sujeto cuando la composición se aplica a una región tópica del sujeto tal como una ubicación tópica seleccionada de una ubicación mucosa o una superficie de piel queratinizada.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las partículas tienen un volumen de poros que varía de un 30 a un 85 %.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde las partículas tienen un tamaño de poro que varía de 2 nm a 100 nm.
4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las partículas se producen al:
preparar una composición fluida de cristales de fosfato de calcio;
secar la composición fluida, comprendiendo preferiblemente el secado, secado por pulverización, de manera suficiente para producir partículas precursoras; y
someter las partículas precursoras a temperatura y presión elevadas de una manera suficiente para producir partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio.
5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad de agente activo en complejo con las partículas varía de 0,01 a 300 mg de agente activo por gramo de partículas.
6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para administrar el agente activo a un sujeto en el tratamiento o diagnóstico del sujeto.
7. Un método cosmético para administrar un agente cosmético a un sujeto, comprendiendo el método:
aplicar a una región tópica del sujeto, tal como una ubicación tópica seleccionada de una ubicación mucosa o una superficie de piel queratinizada, una composición que comprende partículas nanoporosas, esféricas, rígidas y uniformes de fosfato de calcio, en donde las partículas tienen un tamaño de partícula promedio de 4 gm o menos, preferiblemente 3 gm o menos, lo más preferiblemente 2 gm o menos, en donde las partículas están en complejo con el agente cosmético de manera que el agente cosmético se une a las partículas y está presente una cantidad de un 30 % o menos del agente cosmético en forma disociada en la composición,
y en donde las partículas se administran en una ubicación diana que es el estrato córneo de la piel del sujeto, después de la aplicación de la composición en la región tópica del sujeto.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde las partículas tienen un volumen de poros que varía de un 30 a un 85 %.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde las partículas tienen un tamaño de poro que varía de 2 nm a 100 nm.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad de agente activo en complejo con las partículas varía de 0,01 a 300 mg de agente activo por gramo de partículas.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la ubicación tópica es una superficie de piel queratinizada y el agente cosmético se administra al menos en el estrato córneo del sujeto.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la ubicación tópica es una superficie de piel queratinizada y el agente cosmético se administra en el estrato córneo profundo del sujeto.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la ubicación tópica es una superficie de piel queratinizada y el agente cosmético se administra a través del estrato córneo.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la ubicación tópica es una superficie de piel queratinizada y el agente cosmético se administra en la dermis del sujeto.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la ubicación tópica es una superficie de piel queratinizada.
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