BG60450B2 - Фармацевтичен състав - Google Patents

Abstract

Фармацевтичният състав е от типа масло във вода. Той е с антивирусно действие и е за външно приложение. Съставът съдържа в непрекъснатата водна фаза следните съставки в тегл.%: От 0,075 до 10 9(2-хидроксиетоксиметил)гуанин или негова фармацевтично приемлива сол или естер, от 30 до 50 водоразтворим поливалентен алкохол и от 20 до 40 вода, а в маслената фаза съдържа най-малко един емулгатор и животинска и/или растителна мазнина, като процентите са изчислени на база общото тегло на състава. 6 претенции

Description

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав, който намира приложение в медицината за лечение на вирусни инфекции на кожата и лигавицата с повърхностно приложение.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е съединението 9(2-хидроксиетоксиметил)гуанин с родово наименование “Ацикловир” и неговите фармацевтично приемливи соли и естери, както и лекарствени форми, в състава на които изброените съединения участват. Всички те имат противовирусно действие към различните класове DNA u RNA вируси, намиращи се както в околната среда, така и в организма. По-специално съединението действа срещу херпесния вирус от типа симплекс, който предизвиква херпесен кератит при зайците, херпесен енцефалит при мишките и кожен херпес при морските свинчета. Един от посочените фармацевтични състави представлява маслено-воден крем, съдържащ 5% тегло/тегло 9 (2-хидроксиетоксиметил)гуанин, 5% тегло/тегло пропиленгликол и обичайните добавки. Предназначението на етиленгликола тук е да действа омекотяващо, т.е. той е хигроскопична съставка, която трябва да подобри козметичните свойства на продукта и да ограничи дехидратирането му по време на съхранението (1).

При експерименти с животни известната лекарствена форма не дава достатъчно бърз ефект при лечението.

Недостатъкът на съединението 9(2-хидроксиетоксиметил) гуанин се състои в това, че е слаборазтворимо във вода и почти изцяло неразтворимо в системи на хидрофобни разтворители. Ето защо е много трудно да се получи състав за повърхностно приложение, съдържащ в достатъчна концентрация разтворения активен ингредиент така, че да се прояви пълният му ефект, а също така да се оптимизира отделянето на съдържанието върху кожата. Също така за улесняване на освобождаването му е важно и това, че съставът на фармацевтичноактивното съединение трябва да бъде стабилен за дълъг период от време, да не губи активността си, да не образува неразтворими вещества или комплекси и да няма превишено дразнещо действие върху кожата или лигавицата.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Фармацевтичният състав съгласно изобретението има антивирусно действие и е от типа масло във вода, а като активна съставка съдържа съединението 9(2-хидроксиетоксиметил) гуанин или негова фармацевтично приемлива сол или естер. Фармацевтичният състав съдържа диспергирана маслена фаза и непрекъсната водна фаза. Водната фаза съдържа в % тегл. от 0,075 до 10 9 (2-хидроксиетоксиметил) гуанин или негова фармацевтично приемлива сол или естер, от 30 до 50 разтворим във вода многовалентен алкохол и от 20 до 40 вода, като посочените проценти са на база общото тегло на състава.

Предвид липидния характер на повърхността на кожата, особено на горния покривен слой, дълго време се е смятало, че за да се получи добро трансдермално проникване, активният ингредиент в емулсията трябва да бъде в маслената фаза така, че да може да участва в липидните компоненти на кожата (2).

Установено е, че за да се оптимизира освобождаването на 9(2-хидроксиетоксиметил)гуанина от състави, предназначени за външно приложение, максималната концентрация на разтвореното лекарство трябва да бъде във външната фаза на емулсията от типа масло във вода, т.е. във водната фаза. Освен това се установи, че чрез използване на висока концентрация на поливалентен алкохол като съразтворител във водна фаза, например наймалко 50% обем/обем от тази фаза, може да се получи повишена концентрация на разтворения 9 (2-хидроксиетоксиметил) гуанин, водеща до повишена активност и ефикасност на тези състави. Такава висока концентрация на поливалентен алкохол изисква включване на предпазно средство като допълнителна съставка.

Поливалентният алкохол е гликол или полигликол, по-специално пропиленгликол, полиетиленгликол, бутандиол-(1,3) или глицерин.

При използване най-малко на 50% обем/ обем поливалентен алкохол във водната фаза на състава съгласно изобретението максималната концентрация на активното вещество при стайна температура се повишава от 0,15 % тегло/ тегло, която е максималната водна разтворимост на активното вещество, до 0,3 % тегло/тегло.

Ако в състава се включат концентрации, повисоки от 0,3 % тегло/тегло от активното вещество, количеството на същото, надвишаващо 0,3 %, ще бъде в суспензия и ще бъде като запас на лекарството. Количеството на 9 (2-хидроксиетоксиметил) гуанина, намиращо се в състава, трябва да бъде най-малко достатъчно, за да действа противовирусно и да не бъде токсично.

За предпочитане съставът съдържа в % тегл. от 2 до 5 от съединението 9(2-хидроксиетоксиметил) гуанин или негова сол или естер, от 35 до 45 поливалентен алкохол и от 25 до 40 вода.

За предпочитане е водата, която се използва в състава, да бъде пречистена съгласно стандартите на British Pharmacopea.

Маслената фаза съдържа най-малко един емулгатор, който може да бъде цетостеарилов алкохол, миристилов алкохол, глицеринов моностеарат, натриев лаурилсулфат, полиоксиетиленсорбитанмоностеарат, сорбитан моностеарат или сорбитанмоноолеат.

Маслената фаза се състои от животинска и/или растителна мазнина. Тези мазнини могат да бъдат диизодипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолов диестер на кокосови мастни киселини, изопропилов миристат, децилолеат, изопропилов палмитат, бутилстеарат, 2етилхексил палмитат, бял мек парафин, минерални масла или смесен естер на 2-етилхексанова киселина със смес на цетилови и стеарилови алкохоли.

Изборът на подходяща растителна или животинска мазнина за състава се основава на необходимостта от постигане на желаните козметични свойства, тъй като разтворимостта на активното вещество е много ниска за повечето мазнини, които се използват във фармацевтичните емулсионни състави. Кремът не трябва да е много мазен, да не замърсява, лесно да се измива, да бъде с подходяща консистенция, за да се избегне изтичането му от тубите или другите опаковки. Могат да се използват естери с нормални или разклонени вериги, моно- или двуосновни алкилни естери например изопропил миристат или 2-етилхексил палмитат. По избор могат да се използват липиди с висока точка на топене например бял мек парафин и/или течен парафин.

Съставът за външно приложение съгласно изобретението може да се използва за лечение или профилактика на вирусни инфекции, причинени например от херпес зостер, херпес варицела и херпес симплекс, тип 1 и 2, които причиняват заболявания като херпес зостер, херпес на устните и херпес на половите органи. Лекарството трябва да се нанася върху поразената част на кожата от 2 до 6 пъти дневно, като за предпочитане да се нанася от 3 до 4 пъти дневно.

С това изобретение се предлага фармацевтичен състав, който може да се прилага външно върху кожата, като активното вещество прониква по-добре през кожата и по този начин осигурява по-бързо и по-пълно лечение на всякакъв вид херпесновирусни инфекции.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ

Пример 1.

% тегло/тегло воден крем

Водният крем съдържа следващите съставки:

1. 9(2-хидроксиетоксиметил) гуанин 20,0 г 2,0

2. Цетостеарилов алкохол, В.Р. 67,5 г 6,75

3. Натриев лаурилсулфат, В.Р. 7,5 г 0,75

4. Бял мек парафин, В.Р. 125,0 г 12,50

5. Течен парафин, В.Р. 50,0 г 5,00

6. Пропиленгликол, В.Р. 400,0 г 40,00

7. Дестилирана вода, В.Р. до 1000,0 г оста- налото до 100

В.Р. означава Британска фармакопея

Водният крем се получава по следния начин. Една част от активното вещество (2 г) се разтваря във вода и пропилея гликол при стайна температура, за да се получи воден разтвор. Парафините (4 и 5) и емулгаторите (2 и 3) се смесват и се нагряват до 60° С, след което се емулгират с водния разтвор също при 60° С в лабораторен миксер със скорост 8000 об/мин. Прибавя се и останалото количество от активното вещество, сместа се диспергира, оставя се да се охлади и се пълни в лакирани алуминиеви туби.

Пример 2 % % тегло/тегло воден крем

Работи се, както е описано в пример 1, но съдържанието на активното вещество във водния крем е 5 % тегло/тегло. 5

Пример 3

0,2 % тегло/тегло воден крем

1. 9(2-хидроксиетокси-			10
метил)гуанин	2,0 г	0,2
2. Изопропилов миристат, В.Р.	100,0 г	10,0
3. 2-етилхексил палмитат, В.Р.	50,0 г	5,0
4. Лек течен парафин, В.Р.	50,0 г	5,0
5. Цетостеарилов алкохол, В.Р.	30,0 г	3,0	15
6. Глицерин моностеарат, В.Р.	16,0 г	1,60
7. Полисорбат 60, В.Р-.С.	4,0 г	0,40
8. Пропиленгликол, В.Р. 400,0 г	40,00
9. Дестилирана вода, В.Р. до 1000,0 г	оста-
	налото	20
		до 100

Пример 4.

Кремът се получава по метода, описан в пример 1, но цялото количество от активното 25 вещество се разтваря преди това в пропиленгликола и водата (8,9).

Пример 4.

% тегло/тегло воден крем

Водният крем съдържа следните състав- 30 ки и се получава съгласно пример 1.

1. 9(2-хидроксиетокси-

метил)гуанин	20,0 г	2,0
2. Цетостеарилов алкохол,В.Р. 67,5 г	6,75
3. Натриев лаурилсулфат,В.Р. 7,5	0,75 35
4. Бял мек парафин, В.Р.	125,0 г	12,50
5. Течен парафин, В.Р.	50,0 г	5,00
6. Бутандиол (1,3), В.Р.	400,0 г	40,00
7. Дестилирана вода, В.Р. до	1000,0 г	оста-
		налото 40
		до 100

Патентни претенции

Claims (6)

1. Фармацевтичен състав с антивирусно 45 действие за повърхностно приложение от типа масло във вода, съдържащ съединението 9(2 хидроксиетоксиметил) гуанин или негова фармацевтично приемлива сол или естер като активна съставка, при което фармацевтичният състав съдържа диспергирана маслена фаза и непрекъсната водна фаза, характеризиращ се с това, че водната фаза съдържа в % тегл. от 0,075 до 10 от 9 (2-хидроксиетоксиметил) гуанин или негова фармацевтично приемлива сол или естер, от 30 до 50 водноразтворим поливалентен алкохол и от 20 до 40 вода, а маслената фаза съдържа най-малко един емулгатор и животинска и/или растителна мазнина, като процентите са изчислени на база общото тегло на фармацевтичния състав.

2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа в % тегл. от 2 до 5 от 9 (2-хидроксиетоксиметил) гуанин или негова сол или естер, от 35 до 45 поливалентен алкохол и от 25 до 40 вода.

3. Състав съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че поливалентният алкохол е гликол или полигликол.

4. Състав съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че гликолът или полигликолът е пропиленгликол, полиетиленгликол, бутандиол-(1,3) или глицерин.

5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че емулгаторът е цетостеарилов алкохол, миристилов алкохол, глицеринмоностеарат, натриев лаурилсулфат, полиоксиетиленсорбитанмоностеарат, сорбитанмоностеарат или сорбитанмоноолеат.

6. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че животинските и/или растителните мазнини са диизодипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолов диестер на кокосови мастни киселини, изопропилов миристат, децилолеат, изопропилов палмитат, бутилстеарат, 2-етилхексил палмитат, бял мек парафин, течен парафин, минерални масла или смесен естер на 2-етил-хексанова киселина със смес на цетилови и стеарилови алкохоли.