MC1408A1 - Formule pharmaceutique topique antivirale a base de 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine - Google Patents
Formule pharmaceutique topique antivirale a base de 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanineInfo
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Description
Formule pharmaceutique topique antivirale à base de 9-(2-hydro-xyëthoxymëthyl)guanine.
La présente invention concerne une formule pharmaceutique topique pour le traitement d'infections virales de 5 la peau et des muqueuses, qui contient comme matière active de la 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine, substance par ailleurs connue sous le nom d'acyclovir, nom qui sera employé ci-après.
L1acyclovir,ainsi que ses sels et esters pharmaceu-tiquement acceptables, sont connus pour avoir une action anti-10 virale contre diverses catégories de virus à ADN et à ARN
aussi bien in vitro que in vivo (voir le brevet anglais N° 1 523 865), et ce composé se montre actif en particulier contre le virus de l'herpès simplex qui provoque la kératite herpétique chez le lapin, l'encéphalite herpétique chez la souris 15 et l'herpès cutanée chez le cobaye.
Mais l'acyclovir a le défaut d'être peu soluble dans l'eau et à peu près totalement insoluble dans les solvants hydrophobes,ce qui rend difficile la préparation d'une formule topique à une concentration suffisante en ingrédients ac-20 tifs dissous pour que celui-ci exerce son plein effet, et aussi le passage optimal de la substance dans la peau. En plus de la facilité de libération du médicament, il est également important que toute formule pharmaceutique reste stable pendant assez longtemps, qu'elle conserve son activité, que sa couleur 25 ne s'altère pas ou qu'elle ne forme pas de substances ou complexes insolubles, et aussi qu'elle n'irrite pas trop la peau et les muqueuses.
Dans l'exemple 26 du brevet anglais N° 1 523 865 précité figure une liste des constituants d'une crème huile-dans-30 l'eau à 5 % p/p d'acyclovir, parmi lesquels on trouve 5 % p/p de propylène glycol, dont le rôle, dans la formule de cet exemple 26, est celui d'humidifiant, c'est-à-dire d'ingrédient hy-groscopique, devant améliorer la sensation que donne le produit sur la partie du corps où il est appliqué, et aussi limiter la 35 déshydratation au cours du stockage. Dans des essais sur animaux, cette formule, non plus qu'une formule de crème aqueuse B.P. (Pharmacopée Britannique) à base d'acyclovir, n'ont pas
donné une guérison particulièrement rapide, sans doute à cause d'une quantité insuffisante d'ingrédient actif dans la solution et d'une mauvaise pénétration de celui-ci dans la peau.
Etant donnée la nature lipidique de la surface de la peau, en particulier de la couche cornée, on a longtemps pensé que pour avoir une bonne pénétration transcutanée, l'ingrédient actif d'une émulsion doit se trouver dans la phase huileuse pour pouvoir se répartir dans les constituants lipidiques de la peau.
Or, la présente demanderesse a trouvé que pour avoir la meilleure libération d'acyclovir de formules topiques, la concentration maximale en médicament dissous doit se trouver dans la phase externe d'une préparation à base d'une émulsion huile-dans-l'eau, c'est-à-dire dans la phase aqueuse, et en outre, qu'avec une forte concentration en un polyol comme co-solvant dans la phase aqueuse, par exemple d'au moins 50 % v/v de cette phase, on peut atteindre une concentration accrue en acyclovir solubilisé, ce qui donne à de telles formules une meilleure activité et une meilleure efficacité. Cette concentration élevée en polyol dispense aussi d'ajouter à la formule un agent de conservation comme ingrédient supplémentaire.
Ces formules topiques satisfont également aux conditions d'une bonne stabilité et d'une bonne conservation de l'activité, elles n'irritent pas trop la peau et les muqueuses et elles ont l'avantage sur les formules antérieures d'une pénétration à travers la peau plus efficace et à une plus grande concentration, ce qui donne une guérison rapide et totale de 1'infection.
La présente invention a ainsi pour objet une formule pharmaceutique topique huile-dans-l'eau pour le traitement de maladies virales de la peau ou des muqueuses de mammifères, qui comprend une phase huileuse dispersée et une phase aqueuse continue contenant cfe l'eau, au nains 30% (du poids de la formuLe) d'un polyol miscible à l'eau et de 1'acyclovir solubilisé, de préférence cette formule contenant au maximum 5 0 % d'eau.
Cette formule topique peut comprendre de 0,075 à 10 % en poids d'acyclovir ou d'un sel ou ester de celui-ci, de 30 à
Si-
60 % en poids d'un polyol, de 15 à 50 % en poids d'eau et une phase huileuse. Quand il sera question ci-après d'acyclovir, ce terme comprend aussi ses sels et esters pharmaceutiquement i
acceptables à moins que le contexte n'indique clairement le 5 contraire.
De préférence, la formule comprendra 1 à 10 % en poids d'acyclovir, 30 à 50 % du polyol, 20 à 40 % d'eau et une phase huileuse, et mieux encore, 2 à 5 % en poids d'acyclovir, 35 à 45 % du polyol, 25 à 40 % d'eau et la phase huileuse, la 10 proportion du polyol étant de préférence d'environ 40% en poids.
Des polyols appropriés pour la présente formule comprennent des glycols et macrogols tels que le propylène glycol, le butane 1,3-diol, le polyéthylène glycol et le glycérol, le propylène glycol étant cependant l'alcool préféré. 15 Si la phase aqueuse comprend au moins 50 % en volume du polyol, la concentration maximale de 1'acyclovir à la température ambiante s'élève de 0,15 % en poids, qui est la solubilité maximale de 1'acyclovir dans l'eau, à 0,3 % en poids, et ainsi, si l'on incorpore dans une formule une phase aqueuse 20 à plus de 0,3 % en poids d'acyclovir, la quantité qui dépasse cette teneur de 0,3 % sera en suspension et constituera un réservoir de médicament. La quantité d'acyclovir dans la formule doit être suffisante pour avoir une action antivirale, sans être toxique, et l'eau de la formule sera de préférence de l'eau 25 purifiée conformément aux normes de la Pharmacopée Britannique.
La phase huileuse des émulsions selon cette invention peut être constituée de matières connues, de façon connue. Si cette phase peut comprendre simplement un émulsionnant, il est souhaitable qu'elle comprenne un mélange d'un ou de plu-30 sieurs ëmulsionnants avec une graisse ou une huile ou les deux, et de préférence, comme cela sera expliqué plus en détail ci-après, on ajoutera un émulsionnant hydrophile et un émulsionnant lipophile agissant comme stabilisant. Il est préférable aussi d'ajouter à la fois une huile et une graisse. Le ou les 35 ëmulsionnants, avec ou sans le ou les stabilisants, constituent ce qu'on appelle la cire émulsionnante, cire qui, avec l'huile et/ou la graisse, constituent la base émulsionnante
pour pommade formant la phase huileuse dispersée des présentes émulsions.
Les formules topiques huile-dans-l'eau peuvent être formulées de diverses manières, qui dépendent toutes princi-5 paiement de l'alignement de 1'émulsionnant et du stabilisant de l'émulsion à la surface de séparation entre l'huile et l'eau, les groupes non-polaires ou lipophiles étant solubles dans la phase huileuse et les groupes polaires ou hydrophiles dans la phase aqueuse ou phase continue. Ainsi, les ëmulsionnants hy-10 drophiles les plus polaires donnent des émulsions huile-dans-l'eau. Ce principe constitue le système ou concept d'un équilibre "hydrophile-lipophile" (H.L.B.) de Griffen, W.C., J. Soc. Cos. Met. Chem. , 1954, 5_, 249, et aux divers ëmulsionnants ont été assignés des indices H.L.B. d'après lesquels on peut pré-15 voir leur comportement avec les constituants des phases aqueuse et huileuse (auxquels sont appliqués les indices H.L.B. théoriquement nécessaires).
C'est une théorie bien établie des formules d'émulsions huile-dans-l'eau que l'on peut employer en diverses pro-20 portions l'association d'un émulsionnant lipophile avec un
émulsionnant hydrophile du même type chimique pour obtenir 1 ' indice H.L.B. voulu. Avec la forte concentration en polyol qui est nécessaire pour avoir la libération maximale d'acyclovir de la formule, un indice H.L.B. de 3,5 à 10, de préférence de 25 4 à 8 et mieux encore d'environ 5,5, est souhaitable, alors que la gamme acceptée des indices H.L.B. pour des émulsions d'huile minérale dans de l'eau est de 8 à 18.
Des ëmulsionnants et stabilisants d'émulsions pouvant être employés dans les formules selon cette invention 30 comprennent le monostéarate de polyoxyéthylêne sorbitanne (ou polysorbate 60), le monostéarate et le mono-oléate de sorbitanne, l'alcool cétostéarylique et l'alcool myristylique, le monostéarate de glycéryle et le lauryl-sulfate de sodium, une combinaison préférée d'ëmulsionnants étant celle d'alcool céto-35 stéarylique avec le lauryl-sulfate de sodium dans un rapport pouvant être compris entre 3 et 30, de préférence entre 6 et 20 et mieux encore entre 9 et 15.
6
La formule peut aussi contenir facultativement d'autres ëmulsionnants tels que des poloxamères à raison de 0,1 à 3 % en poids, de préférence de 0,3 à 2 % en poids, et mieux encore à raison d'environ 1 %,du poids de la formule.
5 Le choix d'huiles ou de graisses appropriées se fait de manière à obtenir les caractéristiques cosmétiques voulues, puisque la solubilité de 1'acyclovir dans la plupart des huiles à envisager pour les émulsions est très faible. C'est ainsi que la crème devra être de préférence un produit non graisseux, 10 non tachant et lavable, avec une consistance permettant d'éviter les fuites de tubes ou autres emballages. On peut prendre des esters alkyliques de mono-acides ou de di-acides, à chaîne droite ou ramifiée, tels que di-iso-adipate, stéarate d'iso-cétyle, di-esters de propylène glycol et d'acides gras d'huile 15 de coprah,myristate d1isopropyle, oléate de décyle, palmitate d'isopropyle, stéarate de butyle, palmitate de 2-éthylhexyle, ou encore un mélange d'esters du 2-éthyl hexanoxque et des alcools cétylique et stéarylique, mélange appelé Crodamol CAP, les trois derniers cités constituant les esters préférés. On 20 peut les employer séparément ou en mélanges suivant les propriétés recherchées. On peut aussi employer des lipides à haut point de fusion comme la paraffine molle blanche et/ou la paraffine liquide ou d'autres huiles minérales.
La présente invention comprend aussi une méthode de 25 préparation de la formule pharmaceutique topique que l'on vient de définir, méthode consistant à mélanger avec la phase huileuse l'association d'acyclovir, du polyol et de l'eau.
La manière de formuler 1'émulsion varie naturellement avec les quantités et la nature des constituants, mais 30 on suit néanmoins les méthodes connues de la technologie des émulsions (voir The Pharmaceutical Codex, London, The Pharma-ceutical Press, 1979). On peut par exemple commencer par incorporer 1'acyclovir en totalité dans la partie aqueuse où il peut former une solution seule, ou bien à la fois une solution 35 et une suspension, puis former 1'émulsion avec la base pour pommade. On peut aussi, dans le cas de fortes concentrations en acyclovir, former une émulsion avec une fraction de la par-
?
tie aqueuse, émulsion à laquelle on ajoute ensuite et dans laquelle on disperse le reste de l'eau, le polyol et 1'acyclovir . Dans une autre technique, on peut ajouter 1'acyclovir à la base de pommade émulsionnante avant de la mettre en êmul-5 sion avec la partie aqueuse. Dans ces méthodes, il est préférable de chauffer la partie aqueuse et la base entre 40 et80°C environ, de préférence entre 5 0 et 7 0°C, avant la formation de 1'émulsion qui peut se faire par une agitation énergique, par exemple dans un mélangeur de laboratoire ordinaire. On peut 10 enfin obtenir de plus fines dispersions de la phase huileuse par homogénéisation ou broyage dans un broyeur à colloïdes.
On peut employer une formule topique conforme à la présente invention pour traiter ou prévenir des infections virales dues par exemple à herpes zoster, herpes varicella et 15 herpes simplex des types 1 et 2, qui provoquent des maladies comme le zona, la varicelle, l'herpès labial et l'herpès génital, et il est utile d'appliquer la formule sur les zones infectées de la peau de 2 à 6 fois par jour, de préférence 3 ou 4 fois.
20 Les exemples qui suivent illustrent l'invention.
EXEMPLE 1 : Crème aqueuse â 2 % en poids On prépare cette crème aqueuse avec les matières suivantes :
1.
Acyclovir
20
0 g
25
2.
Alcool cétostéarylique, B.P.
67
5 g
3.
Lauryl sulfate de sodium,B.P
7
5 g
4.
Paraffine molle blanche/B.P.
125
0 g
5 .
Paraffine liquide,B.P.
50
o g
6.
Propylène glycol,B.P.
400
0 g
30
7.
Eau purifiée B.P. pour
1000
0 g.
On dissout une partie (2g) de 1
'acyclovir dans 1 ' eau et le propylène glycol à la température ambiante pour en former une solution aqueuse. On mélange par ailleurs les paraffines (4 et 5) avec les ëmulsionnants (2 et 3), on porte le mé-35 lange à 60°C et on l'émulsionne avec la solution aqueuse, également à 60°C, dans un mélangeur de laboratoire à 8000 tours/ minute. On ajoute ensuite le reste de 1'acyclovir, on disperse le mélange et on laisse refroidir, et on en garnit des tubes en aluminium vernissés.
%
EXEMPLE 2 : Crëme aqueuse à 5 % en poids De la manière ci-dessus décrite, on prépare une crème aqueuse à 5 % en poids d'acyclovir.
EXEMPLE 3 : Crëme aqueuse à 0,2 % en poids
1.
Acyclovir
2,
0
g
2.
Myristate d'isopropyle,B.P.
100,
0
g
3.
Palmitate de 2-éthylhexyle
50,
0
g
4.
Paraffine liquide claire, B.P.
50,
0
g
5.
Alcool cétostéarylique, B.P.
30,
0
g
6.
Monostéarate de glycéryle, B.P.
16,
0
g
7.
Polysorbate 60, B.P.C.
4,
0
g
8.
Propylène glycol, B.P.
400,
0
g
9 .
Eau purifiée B.P. pour
1000,
0
g.
On prépare cette crème de la manière décrite à 15 l'Exemple 1, sauf que la totalité de 1'acyclovir est dissoute dès le début dans le mélange d'eau et de propylène glycol. EXEMPLE 4 : Crëme aqueuse à 2 % en poids On prépare cette crème aqueuse avec les matières suivantes, par la méthode de l'Exemple 1 :
20
î.
Acyclovir
20,0
g
2.
Alcool cétostéarylique, B.P.
67,5
g
3.
Lauryl sulfate de sodium, B.P.
7,5
g
4.
Paraffine molle blanche, B.P.
125,0
g
5.
Paraffine liquide, B.P.
50,0
g
25
6.
Butane 1,3-diol, B.P.
400,0
g
7 .
Eau purifiée B.P. pour
,1000,0
g.
Claims (11)
1. - Formule pharmaceutique topique huile-dans-l'eau de 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl)guanine (ou acyclovir) ou d'un sel i
ou ester pharmaceutiquement acceptables de cette substance, comprenant une phase huileuse dispersée et une phase aqueuse continue, formule caractérisée en ce que la phase aqueuse comprend de l'eau, au moins 30 % en poids d'un polyol miscible à l'eau et de 1'acyclovir solubilisé ou un sel ou ester de cette substance.
2. - Formule selon la revendication 1, comprenant de 1 à 10 % en poids d'acyclovir ou de son sel ou ester, 30 à 50 en poids du polyol, 20 à 40 % en poids d'eau, avec la phase huileuse•
3. - Formule selon la revendication 1 ou 2, comprenant 2 à 5 % en poids d'acyclovir ou de son sel ou ester, 35 à 45 % en poids du polyol, 25 à 40 % en poids d'eau avec la phase huileuse.
4. - Formule selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comprenant environ 40 % en poids du polyol.
5. - Formule selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le polyol est un glycol ou un macrogol.
6. - Formule selon la revendication 5 dans laquelle le glycol ou macrogol est du propylène glycol, du polyéthylène glycol, du butane 1,3-diol ou du glycërol.
7. - Formule selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle la phase huileuse comprend un ou plusieurs ëmulsionnants.
8. - Formule selon la revendication 7 dans laquelle 1'émulsionnant est l'alcool cétostéarylique, l'alcool myristy-lique, le monostéarate de glycéryle, le lauryl sulfate de sodium, du monostéarate de polyoxyéthylène sorbitanne, ou le monostéarate ou le mono-oléate de sorbitanne.
9. - Formule selon la revendication 7 ou 8 dans laquelle la phase huileuse comprend aussi une graisse et/ou une huile.
10. - Formule selon la revendication 9 dans laquelle
10
la graisse et/ou l'huile sont constituées par du di-iso-adipate, du stéarate d'isocétyle, le di-ester de propylène glycol et d'acides gras d'huile de(coprah, le myristate d'isopropyle, l'oléate de décyle, le palmitate d'isopropyle, le stéarate de butyle, le palmitate de 2-éthylhexyle, de la paraffine molle blanche ou de la paraffine liquide, des huiles minérales ou un mélange d'esters du 2-éthyle hexanoîque et des alcools cétyli-que et stëarylique.
11.- Formule selon la revendication 1 dans laquelle le polyol est le propylêne-glycol.
selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, consistant à mélanger avec la phase huileuse l'association d'acyclovir, du polyol et de l'eau.
l2. - Méthode de préparation d'une formule topique
Florence PECHERAL
Conseil en propriété industrielle 11, avenue c!g Grande Iretagne MC MONTE CARLO - Tel. 30-43-45
/'
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