BG60831B2 - Нови сулфонамиди - Google Patents

Нови сулфонамиди Download PDF

Info

Publication number
BG60831B2
BG60831B2 BG098607A BG9860794A BG60831B2 BG 60831 B2 BG60831 B2 BG 60831B2 BG 098607 A BG098607 A BG 098607A BG 9860794 A BG9860794 A BG 9860794A BG 60831 B2 BG60831 B2 BG 60831B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
benzenesulfonamide
tert
butyl
methoxy
phenoxy
Prior art date
Application number
BG098607A
Other languages
English (en)
Inventor
Kaspar Burri
Walter Fischli
Bernd-Michael Loffler
Werner Neidhart
Martine Clozel
Georges Hirth
Henri Ramus
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25687870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG60831(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of BG60831B2 publication Critical patent/BG60831B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Bipolar Transistors (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови сулфонамиди с формула в която R1 до R9, Ra, Rb, X, Y и n имат значенията, посочени в описанието, и техните соли. Те могат да се използват като активни ингредиенти при изработване на препарати за лечение на заболявания на кръвоносната система, по-специално хипертония, исхемия, спазми на съдовете и ангина пекторис. 27 претенции

Description

(54) НОВИ СУЛФОНАМИДИ
Изобретението се отнася до нови сулфонамиди и до тяхното приложение като лекарствени средства. По-специално изобретението се отнася до нови съединения с формулата:
в която Rj означава водород, нисш алкил, висш алкокси, нисш алкил тио, халоген или трифлуорметил; R2 означава водород, халоген, нисш алкокси, трифлуорметил или OCH2COORa; и R3 означава водород, хагоген, нисш алкил, нисш алкилтио, трифлуорметил, циклоалкил, нисш алкокси или трифлуорметокси; или R2 и R3 заедно обозначават бутадиенил, метилендиокси, етиленди-окси или изопропилендиокси; R4 означава водород, нисш алкил, циклоалкил, трифлуорметил, нисш алкокси, нисш алкилтио, нисш алкилтио-нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, хидрокси-нисш алкокси, нисш алкокси-нисш алкил, хидрокси-нисш алкокси-нисш алкил, хидрокси-нисш алкокси-нисш алкокси, нисш алкилсулфинил, нисш алкилсулфонил, 2-метокси-3-хидроксипропокси, 2-хидрокси-З-фенилпропил, амино-нисш алкил, нисш алкиламино-нисш алкил, ди-нисш алкиламинонисш алкил, амино, нисш алкиламино, динисш алкиламино, ариламино, арил, арилтио, арилокси, арил-нисш алкил или хетероциклил; R5 означава водород, нисш алкил, нисш алканоил, бензоил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилметил или тетрахидрофуран-2-ил; R6 до R„ означават водород, халогет, трифлуорметил, нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкилтио, хидрокси, хидроксиметил, циано, карбоксил, формил, метилсулфинил, метилсулфонил, метилсулфонилокси или нисш алкокси-карбонилокси; или R7 заедно с R6 или R8 означават бутадиенил, метилендиокси, етилендиокси или изопропилендиокси; Z означава -0-, -S-, етилен, винилен, -CO-, -OCHR’- или -SCHR’; R10 означава водород или нисш алкил; X и У незави симо един от друг означават О. S, или NH; или YR5 също означава нисш алкилсулфинил или -OCH2CH/ORc /CH2ORd; Ra, Rf’, Rc и Rd независимо един от друг означават водо5 род или нисш алкил; или Rc и Rb заедно означават метилен, етилен или изопропилиден; и η означава 1,2 или 3 и техните соли.
Терминът „нисш“, използван тук, означава групи с 1 до 7 въглеродни атома, за 10 предпочитане 1-4 въглеродни атома. Алкидните, алкокси и алкилтио групите, както и алкидните групи, като част от алканоилните групи, могат да бъдат с права или разклонена верига. Примери на такива групи са 15 метил, етил, пропил, изопропил, бутил, сек. и терц.-бутил. Халоген означава флуор, хлор, бром и йод, като хлорът е предпочитан. Циклоалкилните остатъци, съдържащи 3 до 8 въглеродни атома, ка такива, като циклоп20 ропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил. Примери за арилни остатъци са фенил и заместени фенилови остатъци с халоген, нисш алкил, нисш алкоксикарбонил и трифлуорметил, които по-специално се имат 25 предвид като заместители. Примери на хетероциклени остатъци са по-специално заместените, например с нисш алкил, нисш алкокси, халоген, арил-нисш алкил моно - и ди-заместените, незаместени моно- или би30 циклени 5-и 6-членни хетероциклени остатъци, включващи кислород, азот или сяра, като хетероатом, такива като 2- и 3-фурил, пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил и пиридил N-оксид, 1,2- и 1,4- диазинил, морфолинил, □ с
2- и 3-тиенил, изоксаизолил, оксазолил, имидазолил, пиролил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, пуринил, хинолил, изохинолил и хиназолил.
Съединенията с формула 1, посочена по40 горе, са инхибитори на ендотелин рецепторите. Те могат да бъдат използвани за лечение на разстройства, които са свързани с ендотелин активностите, по-специално циркулационни разстройства, такива като по45 вишено кръвно налягане, исхемия, вазоспазми и ангина пекторис.
Предпочитана група съединения, попадащи във формулата 1, включва онези, при които Ζ означава -О- и нещо повече, онези, 50 при които R6 означава нисш алкокси, поспециално метокси и R7, R8 и R9 означават водород; R6 и R8 означават водород, R7 означава нисш алкокси, по-специално метокси, и R’ означава халоген, по-специално хлор.
Предпочитаните заместители R' и R2 са водород и предпочитаните заместители R3 са нисш алкил или заедно с R2 метилендиокси. Предпочитаните заместители R4 са водород, 2-пиримидинил, 2- и 3-фурил, 2- и 3-тиенил, морфолинил и р-метоксифенил. X за предпочитане означава кислород. Предпочитаните остатъци YR5 са хидрокси, нисш алкоксисулфонил или фуроилокси.
Съединенията с формула 1 се получават посредством:
а) взаимодействие на съединение с формулата:
в) хидрогениране на съединение с формулата:
VI в която R'-Re, Ra, Rb, X, Y и η имат посочените по-горе значения, или
г) взаимодействие на съединение с формулата:
XIV в която R1, R2, R3, R4 и R6 имат посочените по-горе значения и Hal означава халоген със съединение с формулата:
MX/CH2//CR’Rb/nYR5 III в която X, Y, п, Ra, Rb и R5 имат посочените по-горе значения и М означава алкален метал или
б) взаимодействие на съединение с формулата:
СНО
IV
XCH,(CRaRb) YR5 ζ η в която R1- R5, Ra, Rb, X, Y и п имат посочените по-горе значения със съединение с формулата:
в която R6-Rs имат посочените по-горе значения; Q означава арил и А - означава анион, или със съединение с формулата:
в която R‘-R’, Ra, Rb, Ν, Υ, Z и η имат посочените по-горе значения и, по желание, превръщане на заместителите в тези на съединенията от формула 1 и/или превръщане на полученото съединение от формула 1 в негова сол.
Взаимодействието на съединение с формула II със съединение с формула 111 се осъществява удобно при използване на гликоза, съответстващ на съединението III, нап45 ример в етилен гликол, когато п=2. Алкалният метал М за предпочитане е натрий. Взаимодействието се осъществява удобно при нагряване, напр. до 40-120''С. При предпочитаната реализация като съединение с фор50 мула III се използва мононатриевата сол на етилен гликола, пропилен гликола или бутилен гликола.
Взаимодействието на съединение с формула IV със съединение с формула V може да се осъществи по начин, познат сам по себе си при обичайните условия на реакция на Витих.
Арилният остатък Q означава за предпочитане фенил; примери за анйоните А' са 5 CI', Br, HSO4 и тозилокси'. Реагиращите вещества обикновено взаимодействат едно с друго в присъствието на свързващо киселината средство, напр. в присъствието на силна база, такава като напр. бутиллитий, нат- 10 риев хидрид иили натриевата сол на диметил сулфоксида или калиев терц.-бутилат, но за предпочитане в присъствието на подбран нисш алкил, заместен етилен оксид, такъв като 1,2-бутилен оксид, по желание в 15 разтворител, напр. етер, такъв като диетилов етер или тетрахидрофуран или в ароматен въглеводород, такъв като бензен, при температура в граници, лежащи между стайна температура и точката на кипене на реакци- 20 онната смес. При реакцията на Витих, взаимодействащите групи на реагиращите вещества, такива като карбоксилна или амино, за удобство се защитават междинно, напр. като естер на карбоксилна киселина или като 25 терц. бутоксикарбониламино производно.
Хидрогенирането на съединение с формула VI може да се осъществи по начин, познат сам по себе си за хидрогениране на олефинови двойни връзки, напр. с водород 30 при нормално или повишено налягане в присъствието на катализатор на база благороден метал, такъв като Pd, по-специално Pd върху носители, такъв като Pd/C.
Всяка хидрокси и амино група, които могат да присъстват в заместителя R4 до R’ на съединението от формула XV, са подходящо защитени, когато това съединение влиза във взаимодействие. Хидрокси групите могат да бъдат защитени напр. със силилни групи, та- 40 кива като диметил терц.-бутил силил, или ацилни групи, такива като ацетил; и амино групите могат да бъдат защитени с терц. бутоксикарбонил или бензилокси карбонил. Тези защитни групи могат да се въведат и след взаимодействието на съединенията XIV и XV, могат да се отцепят по методи, известни в тази област на техниката.
Наличните заместители в така полученото съединение от формула I могат да се променят. Напр. хидрокси група YR5 може да бъде естерифицирана или етерифицирана. Хидрокси група YR5 може да се превърне в етерна група, напр. тетрахидропиранил етерна или в естерна група, напр. ацетат, или такива групи като кетали, които могат да присъстват като заместител YR5, съдържащ се в първоначално получения реакционен продукт, могат да се отцепят по начин, известен сам по себе си. Метилтио групите могат да се окислят до метилсулфинил или метил-сулфонилни групи. Нещо повече, Nхетероциклените остатъци, такива като пиридил могат да се окислят до N-оксиди. Всичките тези реакции могат да се осъществят по методи, известни сами по себе си. Съединенията от формула 1 могат да се превърнат в соли, напр. алкилни соли, такива като натриева и калиева соли, също по познат начин.
Съединенията, които се използват като изходни продукти, доколкото те не са известни, или тяхното получаване е описано тук по-долу или могат да се получат по аналогия на известните методи, или по методите, описани тук, по-долу.
Съединенията с формула II могат да се получат както е посочено на следната реакционна схема:
С1 — СН
COOEt
COOEt
VIII / COOEt
COOEt nh2
R4 — С /
NH
АсОН
Алкилирането на фенола VII с диетил хлоромалонат дава съединение VIII, което кондензира с формамидин ацетат или хомоложно съединение, такова като ацетамидин ацетат до пиримидиндионовото производно IX. При използване на фосфорен оксихлорид се получава дихлорното съединение X, което при взаимодействие със стехиометрично количество от съединение XI води до получаването на съединение II. Всичките тези взаимодействия са стандартни операции и могат да се осъществят при условия, обичайни за такива реакции, които са познати на специалисти в тази област на техни20 ката.
Съединенията с формула IV могат да се получат съгласно поместената тук, по-долу, реакционна схема:
COOEt
COOEt
1) R4C(NH)NH2
------------>
2) РОС13
V
OSO4/IO-4
V
IV
XIII
Кондензацията на диетил алил мадоната с формамидин аиетата или с ^-заместено производно, последвано от заместването на хидроксилната група с хлор в получения пиримидиндион води до получаването на дихлорпиримидина XII, който кондензира с R1, R2, К3-бензенсулфонамидната алкална сол с прегрупиране на алилната свойна връзка до съединението ΧΠΙ. Взаимодействието на съединението XIII със съединение III по начин, който е вече описан, води до съединението XIV. Окислителното разцепване на двойната връзка на пропенилната странична верига в съединението XIV накрая води до получаването на алдехида IV.
Инхибиторната активност на съединенията с формула I върху ендотелин рецепторите може да се илюстрира при използване на тестовите методики, описани тук, подолу:
I: Инхибиране на ендотелинова връзка към мембрани на човешка плацента (виж Zife Sci 44:1429/1989)
Човешка плацента се хомогенизира в 5 мМ Tris буфер, pH 7.4, който съдържа I мМ магнезиев двухлорид и 250 мМ захароза. Хомогенизатът се центрофугира при температура 4°С и 3000 г в продължение на 15 мин, супернатантата, съдържаща фракцията с плазмената мембрана се центрофугира със 72000 г в продължение на 30 мин и утайката се промива със 75 мМ Tris буфер, pH 7.4, който съдържа 25 мМ магнезиев двухлорид. След това утайката, получена от всяка проба от 10 г от оригиналната тъкан се суспендира в I мл 75 мМ Tris буфер, pH 7.4, съдържащ 25 мМ магнезиев двухлорид и 250 5 мМ захароза и се суши чрез замразяване при температура -20С в 1 мл аликвот.
За анализа на свързване изсушеният чрез замразяване мембранен препарат се разтопява и след центрофугиране при температу10 ра 20С и 25000 г в продължение на 10 мин се суспендира отново в буфера за анализа (50 мМ Tris буфер, pH 7.4, съдържащ 25 мМ манганов двухлорид, I мМ ЕДТА (етилендиаминтетра оцетна киселина) и 0.5% говеж15 ди серумен албумин (100 мл от тази мембранна суспензия, съдържаща 70 мг протеин се инкубира с 50 мл |251-ендотелин (специфична активност 2200 С (мМол) в буфер за анализа (25000 срм, крайна концентрация 20 20 пМ) и 100 мл от буфера за анализ, съдържащ различни концентрации от изпробваното съединение. Инкубирането се осъществява при температура 20“С в продължение на 2 часа или при 4С в продължение на 24 ч.
Отделянето на свободни и свързани с мембраната-радиолиганди се осъществява посредством филтруване през стъклено влакно.
Инхибиторната активност на съединенията с формула I, определена по тази тес30 това методика, е посочена в Таблица I като 1С50, т. е. като концентрацията (мМ), която е необходима за инхибиране на 50% от специфичното свързване на 1251-ендотелина.
Таблица I
Съединение от пример
1С5(,/ММ/
0.115
0.100
0.200
0.125
0.073
0.050
0.099
II. Инхибиране на ендотелин-индуцирани контракции в пръстени от изолирана аорта на плъх
Пръстени с ширина 5 мм се нарязват от гръдната аорта на възрастни плъхове от породата Wistar-Kyoto. Ендотелиумът се отстранява посредством леко остъргване на вътрешната повърхност. Всеки пръстен се потопява при температура 37”С в 10 мл разтвор на Krebs-Henseleit в изолирана баня при продухване с 95% О2 и 5% СО2. Измерва се изометричното удължаване на пръстените. Пръстените се удължават при опън 3 г. След инкубиране в продължение на 10 мин с изпробваното съединение или носител се прибавят кумулативни дози от ендотелин-1. Активността на изследваното съединение се определя посредством изчисляване на дозажните отношения, т. е. преместването на правата надясно (преместване към по-висо ки стойности) на ЕС511 на ендотелина, индуцирано от 100 мМ от изследваното съединение, като ECJ(I означава концентрацията на ендотелина, необходима за полумаксимална контракция. Колкото по-голямо е дозажното отношение, толкова по-способно е изследваното съединение в инхибиране на биоло гичната активност на ендотелин-1. ECJ(| на ендотелина в отсъствието на изследваните съединения е 0.3 нМ.
Така получените стойности за премест5 ване на правата на ЕС51) на ендотелина при съединенията от формула I са посочени в
Таблица 2.
Съединение Пример
I
Таблица 2
Дозажно отношение (преместване на правата)
165
395
257
238
III. Инхибиторната активност на съединенията от формула I върху стесняване на съдовете може да се наблюдава in vivo при плъхове при следната тестова методика, описана по-долу:
Плъхове се анестезират с Na тиобутабарбитал (100 мг/кг интраперитонеално). Катетър за измерване на системното кръвно налягане се поставя в бедрената артерия и друг катетър се поставя във венната кухина през бедрената вена за инжектиране на изследваните съединения. Сонда на Doppler се поставя около лявата бъбречна артерия и се
Съдинение от пример
I 6
На базата на тяхната способност за инхибиране на свързването на ендотелина, съединенията от формула I могат да се прилагат като лекарствени средства за лечение на разстройства, които са свързани със стесняване на съдовете. Примери за такива разстройства са повишено кръвно налягане, коронарни разстройства, сърдечна недостатъчност, бъбречна и миокардна исхемия, бъбречна недостатъчност, диализа,церебрална исхемия, сърдечен инфаркт, мигрена, субарахноидална хеморагия, синдром на Рейно и повишено белодробно налягане. Те могат също да се прилагат при атеросклероза, за профилактика на рестеноза, след индуцирана с балон, васкуларна дилатация, възпаление, стомашни и дуоденални язви, улцус крурис, грам-негативен сепсис, шок, гломерулонефрити, бъбречни колики, глаукома, астма, при лечение и профилактика на диа прикрепва към измервателен апарат на Doppler. Бъбречна исхемия се предизвиква чрез прищипване на лявата бъбречна артерия в 20 точката на изхода в продължение на 45 мин.
мин преди предизвикване на исхемията изследваните съединения се инжектират интраартериално (и.а.) в дози от 5 мг/кг или интравенозно (и.в.) в дози 10 мг/кг. При 25 контролните тестове снабдяването на бъбрека с кръв се понижава с 43±4% в сравнение с предисхемичната стойност.
Резултатите, получени с две съединения от формула I са дадени в Таблица 3:
% Понижаване на бъбречната перфузия
13.4±5.2
11.7Ф4.7 бетни усложнения и усложнения при даване на циклоспорин, както и при други смущения, свързани с ендотелиновата активност.
Съединенията с формула I могат да се дават орално, ректално, парентерално, напр. 40 интравенозно, интрамускулно, подкожно, интратекално или през кожата, или под езика, или под формата на офталмологични препарати или като аерозол. Примери за формите на приложение са капсули, таблетки, сус45 пензии или разтвори за орално приложение, супозитории, инжекционни разтвори, капки за очи, мехлеми или спрейове.
Предпочитаният начин за употреба е интравенозното, интрамускулното или оралното приложение. Дозите, в които съединенията от формула I се предписват зависят от естеството на специфичния активен инградиент, възрастта и нуждите на пациента и начина на приложение. Общо дози от около
0.1-100 мг/кг телесно тегло на ден трябва да се имат предвид. Препаратите, съдържащи съединенията от формула I могат да съдържат инертни или също фармакодинамично активни вещества. Таблетките или гранулатите например могат да съдържат серия от свързващи средства, пълнители, носители или разредители. Течните препарати напр. могат да съществуват под формата на стерилен, смесим с вода разтвор. Капсулите могат да съдържат пълнител или сгъстител в допълнение на активния инградиент. Нещо повече, в препаратите могат да присъстват адитиви, подобряващи вкуса, както и вещества, обичайно използвани като консерванти, стабилизиращи средства, задържащи влагата средства и емулгиращи средства, както и соли за промяна на осмотичното налягане, буфери и други добавки.
Споменатите по-горе носители и разредители могат да включват органични или неорганични вещества, например вода, желатин, лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, талк, гума арабика, полиалкилни гликоли и други подобни. Необходима предпоставка за всички помощни средства, които се използват при производството на лекарствени препарати, е да са нетоксични.
Следващите примери изясняват по-подробно изобретението. Някои от използваните тук съкращения: ТХФ означава тетрахидрофуран; ДМСО означава диметил сулфоксид; МЕОН означава метанол; т. к, означава точка на кипене; т. т. означава точка на топене.
Пример I
а) 886 мг р-1-бутил-1Ч-/6-хлоро-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид се прибавят към натриево-гликолатен разтвор, получен от 3.0 г етилен гликол и 138 мг натрий. Реакционната смес се разбърква при 95С в аргонова атмосфера в продължение на 4 часа. След това етилен гликолът се дестилира и остатъкът се разпределя между етил ацетат и I N-на хлорна киселина. Органичната фаза се суши и разтворителят се отдестилира. Остатъкът кристализира из диизопропилов етер. Така се получават 870 мг р-1-бутил-1Ч-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид. Т. т. 143-8С.
б) 775 мг от получения по-горе сулфонамид се разтварят в 20 мл затоплен етанол. Разтворът се обработва със стехиометрично количество от натриев етилат, след това етанолът дестилира до образуването на утайка. За пълното утаяване се прибавят 3 мл изопропилов етер. Така се получават 775 мг 5 натриев р-1-бутил-М-/6-/2-хидроксиетокси/ -5-/-метоксифенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. > 250С.
Изходният продукт се получава както следва:
в) 25 мг гваякол и 37 г диметил хлоромалонат се прибавят на капки последователно към натриево метилатен разтвор, получен от 150 мл метанол и 4.6 г натрий. Суспензията се разбърква при температура 45С в продължение на един час в отсъствие на влага, след което метанолът се отдестилира.Остатъкът се поема с 200 мл толуол и се промива с вода, 1%-ен разтвор на натриев хидроксид и вода, докато органичната фаза стане без20 цветна. След сушене и изпаряване на разтворителя, остатъкът се отдестилира. Така се получават 39.5 г диметил (0-метокси-фенокси/малонат. Т. к. 128С/7 Ра.
г) 5.5 г формамидин ацетат и 12.7 г 25 диметил (о-метоксифенокси) малонат се прибавят при охлаждане с лед към разтвор на натриев метилат, получен от 150 мл метанол и 3.5 г натрий. Реакционната смес се разбърква при температура 0-5“С в продълже30 ние на 1 час в отсъствие на влага, след това при стайна температура още 2 часа. След това разтворителят се отдестилира, остатъкът се поема със 100 мл вода, водната фаза се екстрахира с толуол и органичната фаза 35 се изхвърля. Водната фаза се подкислява, докато се отдели 5-/о-метоксифенокси/-6хидрокси-4/ЗН/-пиримидинон.
д) 9.4 г от получения по-горе пиримидинон се суспендират в 20 мл ацетонитрил и се обработват с 12 г колидин. След това в отсъствие на влага се прибавят на капки 5 мл фосфорен оксихлорид в 15 мл ацетонитрил. Реакционната смес се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение 45 на 8 ч. След това разтворителят и излишъкът от реагента се отдестилира. Остатъкът се поема с метилен хлорид и се промива с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и с наситен разтвор на натриев хлорид. Разтво50 рът се концентрира и се прекарва през къса колона със силикагел при използване на метилен хлорид като елуиращо средство. Елуатът се концентрира, остатъкът се прекристализира из етанол/хексан. Така се по лучават 8.5 г 4,6-дихлоро-5-/о-метоксифенокси/пиримидин, т. т. 79-80С.
е) 0.8 г 4,6-дихлоро-5-/о-метоксифенокси/пиримидин и 1,5 г р-терц.бутилсулфонамид К в 3 мл сух диметилсулфоксид се нагряват при температура 120пС в аргонова атмосфера в продължение на час и половина. След това диметилсулфоксидът се отдестилира, остатъкът се разпределя между етил ацетат и 1 N-на солна киселина и органичната фаза се промива до неутрална реакция. Органичната фаза се суши, разтворителят се изпарява и остатъкът се обработва с 3 мл метанол. Така се получават 950 мг р-терц.бутил-N-/6-хлоро-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 152°С.
Пример 2
По аналогия с Пример I, подточка а) от р-изопропил-N-/6-хлоро-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид се получава М-/6-/хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсулфонамид, т. т. 142-143°С. Съединението се превръща по аналогия с Пример I, подточка б) с почти количествен добив във водоразтворимата натриева сол.
Изходният продукт се получава по аналогия с Пример I, подточка е) посредством взаимодействие на 540 мг 4,6-дихлоро-5-/ометоксифенокси/пиримидин и 360 мг р-изопропилбензенсулфонамид калий.
Пример 3
По аналогия с Пример I, подточка а) от N-/6-хлоро-5-/о-толилокси/-4-пиримидинил/-р-терц.бутилсулфонамид се получава р-терц.-бутил-М-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/ о-толилокси/-4-пиримидинилсулфонамид, т. т. 190-192С.
Изходният продукт се получава по следния начин:
Диетилбромоманолат се превръща с натриев о-крезолат в диетил /о-толилокси/малонат, т. к. 120С (7 Ра по аналогия с Пример I, подточка в).
По аналогия с Пример I, подточка г) от получения по-горе малонов естер се получава 5-/о-толилокси/-6-хидрокси-4/ЗН/-пиримидинон, от който по аналогия с Пример I д) се получава 4,6-дихлоро-/о-толилокси/пиримидин, т. т. 78-79°С/етанол/хексан/. Взаимодействието на последното съединение с калиев р-терц.-бутилсулфонамид накрая води до получаването на 1М-/6-хлоро-5-/о-толилокси/4-пиримидинил/-р-терц.-бутилсул фонамид.
Пример 4
По аналогия с Пример 1, подточка а) от р-терц.-бутил-М-/2-хлоро-5-/о-хлорофенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид се получава р-терц.бутил-N-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-хлорофенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 178-179С (из диизопропилов етер).
Изходният продукт се получава както следва:
По аналогия с Пример I, подточка д) от диетилбромоманолат и натриев о-хлорофенолат се получава диетил/о-хлорофенокси/ малонат под формата на безцветна течност, която по аналогия с Пример I, подточка г) се превръща в 5-/о-хлорофенокси/-6-хидрокси-4/ЗН/-пиримидинон. От последното съединение по аналогия с Пример 1, подточка д) се получава 4,6-дихлоро-5-/о-хлорофенокси/пиримидин, т. т. 76-77С (из етанол/ хексан) и от него при взаимодействие с ртерц.бутилсулфонамид калий се получава ртерц.бутил- N - / 2-хлоро-5 - /о-хлорофенокси / -4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 186-187°С (из метанол).
Пример 5
По аналогия с Пример I, подточка а) от N-/6-хлоро-5-/о-хлорофенокси/-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсулфонамид се получава М-/6-/2-хидроксиметокси/-5-/охлорофенокси/-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсулфонамид, т. т. 174-175°С (из етил ацетат).
Изходният продукт се получава по аналогия с Пример 1, подточка е) от 4,6-дихлоро-5-/-хлорофенокси/пиримидин и калиев р-изопропилбензенсулфонамид. Т. т. 174176С (из метанол).
Пример 6
По аналогия с Пример I, подточка а) от р-терц.-бутил-М-/6-хлоро-5-/м-метоксифенокси/-4-пиримидин/бензенсулфонамид се получава р-терц.бутил-М-/6-/2-хидроксиетокси/-5/м-метоксифенокси/ -4-пиримидин/ бензенсулфонамид, т. т. 165-167С (из диизопропилов етер).
Калиевата сол, т. т. 213-215С се получава при взаимодействие на сулфонамида с 0.5 N-ен калиев хидроксид в етанол.
Натриевата сол се получава по аналогия с Пример 1, подточка б). Т. т. 265-270С (из диизопропилов етер).
Изходният продукт се получава както следва:
Диетил броммалонат се превръща с натриев м-метоксифенолат по аналогия с Пример I, подточка в) в диетил/м-метоксифенокси/малонат, безцветна течност. Т.к. 143С/0.05 Тора. Полученият малонов естер по аналогия с Пример I, подточка г) се превръща в 5-/м-метоксифенокси/-6-хидрокси-4/ЗН/-пиримидинон, от който по аналогия с Пример I,подточка д) се получава 4,6дихлоро-5-/ м-метоксифенокси/пиримидин, т. т. 109-110('С. Взаимодействието на последното съединение с калиев р-терц.бутилбензенсулфонамид води до получаването на р-терц.бутил-И-/6-хлоро-5-/м-метоксифенокси/-4-пиримидин/бензенсулфонамид, т. т. 152° С из метанол.
Пример 7
По аналогия с Пример I, подточка а) от р-терц.бутил-N-/6-хлоро-5-фенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид се получава р-терц.бутил-1Ч-/6-/2-хидроксиетокси/-5-фенокси-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 165-167“С (из диизопропилов етер).
Изходният продукт се получава по следния начин:
Диетилов бромомалонат с натриев фенолат по аналогия с Пример I, подточка в) се превръща в диетилов феноксималонат, т. к. 140С/0.05 Тора. От така получения малонов естер по аналогия с Пример I, подточка д) се получава 5-фенокси-6-хидрокси-4/ЗН/ пиримидинон и от него, по аналогия с пример I, подточка д) се получава 4,6-дихлоро5-феноксипиримидин, т. т. 89-90пС от етанол/хексан/. Взаимодействието на последното съединение с калиев р-терц.бутил-бензенсулфонамид води до получаването на р,терц.бутил-М/6-хлоро-5-фенокси-4-пиримидинил/-бензенсулфонамид, т. т. 143-144°С.
Пример 8
По аналогия с Пример I, подточка а) от 4,6-дихлоро-5-/р-метоксифенокси/-4-пиримидин се получава р-терц.бутил-М-/6-/2хидроксиетокси/-5-/р-метоксифенокси/-4пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 141142С.
Изходният продукт се получава по аналогия с Пример I, подточка в, г) и д) посредством взаимодействието на броммалонат с натриев р-метоксифенолат до диетилов /рметоксифенокси/малонат, т. к. 140С/7 Ра и понататъшно взаимодействие до 5-/р-метоксифенокси/-6-хидрокси-4/ЗН/пиримиди нон и съответно до 4,6-дихлоро-5-/р-метоксифенокси/-4-пиримидин, т. т. 107- 108С (из етанол/хексан/.
Пример 9
По аналогия с Пример I, подточка а) от р-терц.бутил-М-/6-хлоро-5-/о-етоксифенокси/-4-пиримидин/бензенсулфонамид се получава р-терц.бутил-N-/6/2-хидроксиеток си/-5-/о-етоксифенокси/-4-пиримидин/бензенсулфонамид. т. т. 120-121С (из диизопропилов етер).
Изходният продукт се получава от диметилов хлоромалонат по аналогия с Пример I, подточки в), г), д) и е) през следните междинни съединения:
Диетил /о-етоксифенокси/малонат, т. к. 15ОС/7 Ра; 5-/о-етоксифенокси/-6-хидрокси-4/ЗН/-пиримидинон; 4,6-дихлоро-5-/оетоксифенокси/-4-пиримидин; 5-р-терц.бутил-N-/6-хлоро-5-/о-етоксифенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 162163°С (из метанол).
Пример 10
По аналогия с Пример I, подточка а) от р-/2,2-диметилпропил/^-/6-хлоро-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид се получава р-/2,2-диметилпропил/ -М-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 136-137С (из диизопропилов етер).
Изходният продукт се получава по аналогия с Пример I, подточка в), г) и д) през следните междинни съединения:
р-/2,2-диметилпропил/бензенсулфонилхлорид, т. к. 105°С/0.005 Тора; калиев 2,2диметил-р-/2,2-диметилпропил/бензенсулфонамд; р-/2,2-диметилпропил/-N-/6-хлоро5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 164-165°С (из метанол).
Пример 11
По аналогия с Пример I, подточка а) от ^/6-хлоро-2-метил-5-/м-метоксифенокси/-
4-пиримидинил/-р-изопропил бензенсулфонамид, т. т. 152-153С се получава р-изопропил-N-/6-/2-хидроксиетокси/-2-метил-5-/мметоксифенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 129-130С (из диизопропилов етер).
Изходният продукт се получава както следва:
По аналогия с Пример I, подточка е) при използване на ацетамидин хидрохлорид на мястото на формамидин, диметил/м-меток сифенокси/малонатът се превръща в 5-/мметоксифенокси/-2-метил-6-хидрокси-4/ЗН/ пиримидинон. От него по аналогия с Пример I, подточка д) се получава 4,6-дихлоро2-метил-5-/м-метоксифенокси/пиримидин и от него с калиев р-изопропилбензен-сулфонамид се получава М-/6-хлоро-2-метил-
5-/м-метоксифенокси/-4-пиримидинил/ризо-пропилбензенсулфонамид, т. т. 152-153С (из метанол).
Пример 12
По аналогия с Пример I, подточка а)от N-/6-хлоро-5-/о-метоксифенокси/-2-фенил-
4- пиримидинил/р-изопропил-бензенсулфонамид се получава 1Ч-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-фенил-4-пиридинил/-р-изопропилбензенсулфонамид.
Изходният продукт се получава по аналогия с Пример I, подточка г), д) и е) от диетил/о-метоксифенокси/малонат през 5-/ о-метоксифенокси/-2-фенил/-6-хидрокси-4/ ЗН/-пиримидинон през 4,6-дихлоро-2-фенил-
5- /о-метоксифенокси/пиримидин, т. т. 135136°С и до М-/6-хлоро-5-/о-метоксифенокси/-2-фенил-4-пиримидинил/-р-изопропиленбензенсулфонамид, т. т. 190-191°С (из метанол).
Пример 13
1,3 мл 1,6 М-ен бутиллитий в хексан се прибавят при температура -20“С към 780 мг бензилтрифенилфосфониев хлорид в 10 мл абсолютен тетрахидрофуран. Реакционната смес се разбърква при температура -20С в продължение на 15 мин и след това се обработва с 280 мг 2-//5-формил-6-р-толуолсулфонамидо-4-пиримидинил/окси/етилацетат. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и при тази температура се разбърква в продължение на 2 часа. Тетрахидрофуранът се отдестилира при понижено налягане, остатъкът се разтваря в етил ацетат и органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид /етилацетат /9:1 и 8:2/. Така се получават 160 мг 2-//5-//Е/г/-стирил/-6-толуолсулфона ми до-4-пирим и дин ил/окси/етил/ацетат, т. т. 146-156С.
Изходният продукт се получава както следва:
От 5-алил-4,6-дихлоропиримидин-р-толуолсулфонамид калий се получава N-/6хлоро-5-//Е/г/-пропенил/-4-пиримидинил/
-р-толуолсулфонамид и от него при взаимодействие с натриев етилен гликонат се получава N-/6-/2-хидроксиетокси/-5-//Е/7/ пропенил/-4-пиримидинил-р-толуолсулфонамид, т. т. 130-132”С. Взаимодействието с оцетен анхидрид в присъствието на пиридин в тетрахидрофуран води до получаването на 2-//5-//Е/7/-пропенил/-6-р-толуолсулфонамидо-4-пиримидинил/окси/етил ацетат, т. т. 160-163“С.
390 мг от споменатото по-горе съединение и 8 мг осмиев тетраоксид се прибавят към смес от 2,5 мл вода и 7 мл диоксан, след това при стайна температура в продължение на 30 мин се прибавят 450 мг натриев мперйодат и след разбъркване при стайна температура в продължение на 2 часа се прибавят допълнително 8 мг осмиев тетраоксид. Реакционната смес се разбърква в продължение на още 5 часа и се обработва до получаването на 2-//5-формил-6-р-толулосулфонамидо-4-пиримидинил/етил ацетат, т. т. 130-144°С (след кристализация из етил ацетат и диетилов етер).
Пример 14
120 мг 2-//5-//Е/г/-стирил/-6-р-толуолсулфонамидо-4-пиримидинил/окси/етил ацетат се хидрогенират в 3 мл абсолютен етанол и 3 мл абсолютен тетрахидрофуран в присъствието на 4 мг 5%-ен паладий/въглен. След завършване на хидрогенерирането, катализаторът се отстранява посредством филтруване и органичната фаза се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етил ацетат и се получават 110 мг 2-//5-фенетил6-р-толуолсулфонамидо-4-пиримидинил/окси/етил ацетат, τ. τ. 120-123''С.
Пример 15 мг 2-//5-фенетил-6-р-толуолсулфонамидо-4-пиримидинил/окси/етил ацетат в 5 мл метанол се разбъркват с 53 мг фино разпрашен калиев карбонат при температура 20С в продължение на 15 ч. След това метанолът се отстранява при понижено налягане, остатъкът се поема с етил ацетат, органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с метилен хлорид/етил ацетат / 1:1/ ис етил ацетат. Така се получават 40 мг М-/6-хидроксиетокси/-5-фенетил-4-пиримидинил/-р-толуолсулфонамид под формата на смола /бяла/.
Пример 16
По аналогия с Пример 15 от 2-//5-//Е/ Z/-стирил-6-р-толуолсулфонамидо/-4-пиримидинил/окси/етил ацетат се получава N-/ 6-/2-хидроксиетокси/-5-//Е/7/-стирил/-4пиримидинил/-р-толуолсулфонамид под формата на бяла смола.
Пример 17
По аналогия с Пример I, подточка а) от ГЧ-/6-хлоро-5-/2,4,6-трихлорофенокси/-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсулфонамид и етилен гликол Na се получава N-/6-/2хидроксиетокси/-5-/2,4,6-трихлорофенокси/ -4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсулфонамид, т. т. 182-183°С (из метилен хлорид и изопропилов етер/.
Изходният продукт се получава от 4,6дихлоро-5-/2,4,6-трихлорофенокси/пиримидин и р-изопропилбензенсулфонамид, т. т. 217-218°С (из метилен хлорид и изопропилов етер/.
Пример 18
По аналогия с Пример I, подточка а) от ^/6-хлоро-5-/2,4,6-трихлорофенокси/-4-пиримидинил/-о-толуолсулфонамид и етилен гликол натрий се получава Ν-/6-/2-ΧΗΛροκсиетокси/6-/2,4,6-трихлорофенокси/-4-пиримидинил/о-толуолсулфонамид, т. т. 144145С (из изопропилов етер).
Изходният продукт се получава от 4,6дихлоро-5-/2,4,6-трихлорофенокси/-пиримидин и о-толуолсулфонамид; т. т. 107-109°С (из изопропилов етер).
Пример 19
По аналогия в Пример I, подточка а) от ^/6-хлоро-5-/2,4,6-трихлорофенокси/-4-пиримидинил/2,4-ксилолсулфонамид и етилен гликол Na се получава ^/6-/2-хидроксиетокси/-5-/2,4,6-трихлорофенокси/-4-пиримидинил/-2,4-ксилолсулфонамид, т. т. 157158°С (из изопропилов етер).
Изходният продукт се получава както следва:
16.9 г безводен калиев карбонат се прибавя към разтвор на 18.0 г 2,4,6-трихлорофенол и 32.0 г диетил бромомалонат в 180 мл ацетон и 20 мл толуол. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник при разбъркване в продължение на 24 ч, разтворът се филтрува от утайката и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се поема с толуол, органичният разтвор се промива с 5°о-ен разтвор на натриев карбонат, след това с вода, суши се над натриев сулфат, филтрува се посредством изсмукване, изпарява се при понижено налягане. Остатъкът се дестилира при <1 мм живак (налягане), при което се получава безцветно масло (т. к. 5 171-174С), от което с формамидин оцетат и натриев метилат се получава 5-/2,4,6-трихлорофенокси/-4,6-/ЗН,5Н/-пиримидиндион, т. т. >270С, който преди следващото взаимодействие се суши в продължение на 10 една нощ при температура 80°С и понижено налягане.
Разтвор на 7,6 г 5-/2,4,6-трихлорофенокси/-4,6-/ЗН, 5Н/-пиримидиндион, 6.6 г тетраетиламониев хлорид, 3,3 мл колидин, 15 13,7 мл фосфорен оксихлорид в 70 мл CH3CN се нагрява на обратен хладник в продължение на 4.5 ч, разтворът се изпарява при понижено налягане, остатъкът се обработва три пъти с етер, събраните органични раз20 твори се филтруват една нощ, изпаряват се при понижено налягане и остатъкът се прекристализира из етер и н-хексан. Така се получава 4,6-дихлоро-5-/2,4,6-трихлорофенокси/пиримидин, т. т. 104-105“С.
От 4,6-дихлоро-5-/2,4,6-трихлорофенокси/пиримидин и 2,4-ксилолсулфонамид се получава N-/6-хлоро-5-/2,4,6-трихлорофенокси/-4-пиримидинил/-2,4-ксилолсулфонамид, т. т. 267°С (из ацетонитрил и изопропи30 лов етер).
Пример 20
При взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ /2-метокси-4-метил/фетокси/пиримидин с ртерц.-бутилбензенсулфонамид и след това с 35 етилен гликол Na се получава р.-терц.бутилN-/6-/2-xnapoKCHeTOKCH/-5-//2-метокси-ртолил/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, под формата на твърдо вещество.
Изходният продукт се получава посред40 ством взаимодействието на метилгваякол с диетил бромомалонат и след това с формамидин ацетат до получаването на 5-/2-метокси-4-метил/фенокси/4,6/ЗН, 4Н/-пиримидиндион, т. т. 234-236С и следващо взаи45 модействие на това съединение с фосфорен оксихлорид.
Пример 21
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ /2-метокси-4-метил/фенокси/пиримидин с 50 р-изопропилбензенсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава N-5-/2метокси-4-метил/феноксипиримидинил/-ризопропилбензенсулфонамид, т. т. 135-136С (из етил ацетат/.
Пример 22
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ /2-метокси-4-метил/фенокси/пиримидин с о-етилбензенсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава Ν-/5-/2-Μετοκси-4-метил/фенокси-6-/2-хидроксиетокси/-
4- пиримидинил/о-етилбензенсулфонамид като твърдо вещество.
Пример 23
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ 2-метокси/фенокси-2-метилпиримидин с ртерц.бутилфенилсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава р-телц.бутилN-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-метил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 123-124°С (из етил ацетат).
Пример 24
Чрез взаимодействие на4,6-дихлоро-5-/ 2-метокси/фенокси-2-метилпиримидин с ризопропилбензенсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава И-/6-/2-хидроксиетокис/-5-/о-метоксифенокси/-2-метил-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсулфонамид; т. т. 124-126°С (из ацетонитрил, изопропанол и вода/.
Пример 25
Чрез взаимодействие на 4,6—дихлоро-
5- /2-метоксифенокси/-2-трифлуорметилпиримидин с р-изопропилбензенсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава N/ 6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-трифлуорметил/-4-пиримидинил/-ризопропилбензенсулфонамид като твърдо вещество.
Пример 26
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ 2-метоксифенокси/-2-трифлуорометилпиримидин с р-терц.бутилбензенсулфонамид и с етилен гликол Na се получава р-терц.бутил^/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-/трифлуорметил/-4-пиримидинил/ бензенсулфонамид, т. т. 190-192С (из толуол). Натриевата сол: т. т. 288-289С.
Пример 27
Чрез взаимодействие на 5-/1,3-бензодиоксол-5-илокси/-4,6-дихлоропиримидин с ртерц.бутилфенилсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава N-/5-/l,3бензодиоксол-5-илокси/-6-/2-хидроксиетокси/-4-пиримидинил/р-терц.-бутилбензенсулфонамид като твърдо вещество.
Пример 28
Чрез взаимодействие на 5-/1,3-бензодиоксол-5-илокси/-4,6-дихлоропиримидин с р изопропилбензенсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава N-/5-/1.3бензодиоксол-5-илокси/-6-/2-хидроксиетокси/-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсул5 фонамид като твърдо вещество.
Пример 29
Чрез взаимодействие на 5-/2-метоксифенокси/-4,6-дихлоропиримидин с о-метоксифенилсулфонамид и след това с етилен 10 гликол Na се получава И-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/-о-метоксибензенсулфонамид,т. т. 164165(’С (из етил ацетат/.
Пример 30
Чрез взаимодействие на р-терц.бутилМ-/6-хлоро-5-/о-метоксифенокси/-2-метил-
4-пиримидинил/бензенсулфонамид с мононатриевата сол на 1,4-бутандиол се получава р-терц.бутил-N-/6-/4-хидроксибутокси/ 20 -5-/о-метоксифенокси/-2-метил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид като бяла пяна.
Пример 31
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ 2-нафтилокси/пиримидин с р-изопропилсул25 фонамид и след това с натриевата сол на етилен гликола се получава Ν-/6-/2-χηαроксиетокси/-5-/2-нафтилокси/-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсулфонамид, т. т. 160-161“С (из изопропилов етер).
Пример 32
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ 2-нафтилокси/пиримидин с р-терц.бутилфенилсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава М-/6-/2-хидроксиетокси/55 5-/2-нафтилокси/-4-пиримидинил/-р-терц. бутилбензенсулфонамид, т. т. 197-198”С (из изопропилов етер).
Пример 33
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ 40 о-метоксифенокси/-2-пропилпиримидин с ризопропилфенилсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава N-/6-/2-xnaроксиметокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-пропил-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсул45 фонамид под формата на твърдо вещество.
Пример 34
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ о-метоксифенокси/-2-пропилпиримидин с ртелц.бутилфенилсулфонамид и след това с 50 етилен гликол Na се получава р-терц.бутилМ-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-пропил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид.
Пример 35
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ о-метокси/фенокси/2-метилпиримидин с α,α,α-трифлуоро-р-толуолсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава α,α,αтрифлуоро-N-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/ометоксифенокси/-2-метил-4-пиримидинил/ р-толуолсулфонамид, т. т. 144-145С (из етил ацетат).
Пример 36
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ о-метокси/фенокси-2-метилпиримидин с рхлорфенилсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава ρ-ΧΛορο-Ν-/6-/2хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2метил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 134-135°С (из етил ацетат).
Пример 37
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ о-метокси/фенокси-2-метилпиримидин с р/трифлуорметокси/бензенсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава N-/6-/ 2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2метил-4-пиримидинил/-р-/трифлуорметокси/бензенсулфонамид, т. т. 138-140°С (из етил ацетат).
Пример 38
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ о-метокси/фенокси-2-метилпиримидин с оетилбензенсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава о-етил-М-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-метил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид под формата на бяла пяна.
Пример 39
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ о-метокси/фенокси-2-метилпиримидин с ртолуолсулфонамид след това с етилен гликол Na се получава К-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-метил-4-пиримидинил/-р-толуолсулфонамид под формата на бяла пяна.
Пример 40
Чрез взаимодействие на 4,6-дихлоро-5-/ о-метокси/фенокси-2-метилпиримидин с 2нафтилсулфонамид и след това с етилен гликол Na се получава М-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-метил-4пиримидинил/-2-нафтилсулфонамид във вид на пяна.
Пример 41
Чрез взаимодействие на р-терц.бутил^/6-хлоро-5-/о-метоксифенокси-2-метил-4пиримидин/бензенсулфонамид с мононатриевата сол на 1,3-пропандиол се получава р-терц.бутил^-/6-/3-хидроксипропокси/-5/о-метоксифенокси/-2-метил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид под формата на бяла пяна.
Пример 42
По аналогия с Пример I, подточка а) 300 мг р-терц.бутил-^/6-хлоро-5-/о-метилтио/ фенокси/-4-пиримидинил/-бензенсулфонамид се превръща в ^/6-/2-хидроксиетокси/-5-//о-метилтио/фенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид. Така се получават 250 мг р-терц.бутил-^/6-/2-хидроксиетоксн/-5~//-о-метилтио/фенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 149-150С.
Изходният продукт се получава както следва:
а) Диметил/о-метилтио/феноксималонат се получава от диметил хлоромалонат и /ометилтио/фенол по аналогия с Пример I, подточка в). От 17 г /о-метилтио/фенол се получават 23 мг малонат (из толуол-хексан).
б) 9.15 г 5-//о-метилтио/фенокси/-6хидрокси-4/ЗН/-пиримидинон, MS:250 /М/ се получават от 13.5 г малонат от подточка
а) и формамидин ацетат по аналогия с Пример I, подточка г).
в) 2.5 г от полученото по-горе съединение и 2.9 г диизопропилетиламин се суспендират в 15 мл ацетонитрил. Към суспензията на капки се прибавят 2 мл фосфорен оксихлорид и след това сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 5 часа. След обработка на сместа по аналогия с Пример I, подточка д) се получава 4,6-дихлоро-5-//ометилтио/фенокси/пиримидин. След кристализация из н-хексан се получава 1 г от пиримидиновото производно, т. т. 89-90С.
г) По аналогия с Пример I, подточка е) 580 мг 4,6-дихлоро-5-//о-метилтио/фенокси/пиримидин се превръщат с калиев ртерц.бутилбензенсулфонамид в р-терц.бутилК-/6-хлоро-5-// о-метилтио/фенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид. След прекристализация из метанол се получават 480 мг бели кристали с т. т. 154-155С.
Пример 43
а) По аналогия с Пример I, подточка а) 350 мг р-терц.бутил-М-//6-хлоро-5-/о-метоксифенокси/-2-фенил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид се превръщат в р-терц.бутил-^/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-фенил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид. След прекристализация из ди изопропилов етер се получават 330 мг бели кристали, т. т. 160-161С.
б) 225 мг от това съединение се разтварят в етанол. Към разтвора се прибавя стехиометрично количество КОН в метанол. След това разтворителят се отдестилира и към остатъка се прибавя диизопропилов етер, при което се получава р-терц.бутил-1Ч-/6-/ 2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2фенил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид калий, MS:588//M+K/7.
Пример 44
По аналогия с Пример I, подточка а) от М-/2-амино-6-хлоро-5-/о-метоксифенокси/4-пири миди нил /-р-терц.бутилбензенсулфонамид се получава М-/2-амино-6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/-р-терц.бутил-бензенсулфонамид, бели кристали, т. т. 168С (из диизопропилов етер).
Изходният продукт се получава както следва:
а) 7.65 г диметил 5-/о-метокси/феноксималонат и 3 г гуанидин хидрохлорид се прибавят към разтвор на 2.3 г натрий в 100 мл метанол. Суспензията се разбърква при стайна температура в азотна атмосфера в продължение на 3 ч. След това метанолът се отдестилира и остатъкът се поема с вода. След обичайната обработка, както вече е описано, съединението се утаява чрез прикапване на оцетна киселина докато рН на разтвора достигне 4,5. Така се получават 6.4 г суров продукт, от който се получават 6.4 г суров продукт, от който 1.35 г се суспендират в 10 мл диоксан. Към суспензията последователно се прибавят 1.4 г N-етилдиизопропиламин, 2 мл фосфорен оксихлорид и 1 г триетилбензенамониев хлорид. Сместа се кипи на обратен хладник в аргонова атмосфера при енергично разбъркване. След 30 мин разтворителят се отдестилира, остатъкът се поема с етил ацетат и се екстрахира с вода и с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Пречистването се осъществява чрез хроматография върху силикагел (метилен хлоридетил ацетат, 9:1 обема, като елуант). Така се получава 2-амино-4,6-дихлоро-5-/о-метоксифенокси/пиримидин под формата на безцветно твърдо вещество, т. т. 190”С.
б) 0.5 г от полученото по-горе дихлорно производно и 0.75 г р-терц.бутилбензенсулфонамид натрий в 2 мл ДМСО се превръщат при температура 90С в N-72-амино-б-хло ро-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/ р-терц.бутилбензенсулфонамид, т. т. 194195С.
Пример 45
а) По аналогия с Пример II подточка а)
478 мг р-терц.бутил-М-/6-хлоро-2-метил-5/о7метилтио/фенокси/пиримидинил/бензенсулфонамид и натриев гликолат в етилен гликол се превръщат в р.-терц.бутил-М-/6-/ 10 2-хидроксиметокси/-2-метил-5-/о-/метилтио/фенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 166-167С.
б) 225 мг от това съединение се превръщат в сол на сулфонамида посредством при15 бавянето на стехиометрично количество воден разтвор на натриев хидроксид. След това се разрежда с метанол до получаването на хомогенен разтвор. 100 мг NalO4 се разтварят в 2 мл вода и се прибавят към полу20 чения по-горе разтвор и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 8 ч. След това се изпарява до сухо. Остатъкът се разпределя между етил ацетат и 0.1 N-ен воден разтвор на сярна киселина. След из25 паряване на органичната фаза, р-терц.бутил-М-/6-/2-хидроксиетокси/-2-метил-5-/о/И,5-метилсулфинил/фенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамидът кристализира из диизопропилов етер. Получават се 150 мг 30 бели кристали. МС:м/е=520/М+Н/7.
Изходният продукт се получава както следва:
5.4 г диметил /о-метилтиофенокси/малонат и 2.1 г ацетамидин хидрохлорид се 35 превръщат в 6-хидрокси-2-метил-5-/о-/метилтио/фенокси/-4/ЗН/-пиримидин и последният се превръща в 4,6-дихлоро-2-метил-
5- /о-метилтиофенокси/пиримидин, т. т. 132133°С.
0.9 г от полученото по-горе дихлорно производно и 1.3 г р.-терц.бутилбензенсулфонамид К се превръщат в р-терц.-бутил-N/ 6-хлоро-2-метил-5-/о-метилтио/фенокси/-
4-пиримидинил/бензенсулфонамид. Т. т.
162-163С.
Пример 46
1.22 г /5/-1,2-ди-0-изопропилиден-глицерол се прибавят на капки в аргонова атмосфера към суспензия на 170 мг натриев 50 хидрид в 2 мл ТХФ. След това последователно се прибавят 1.03 г р-терц.-бутил-N-/
6- хлоро-5-/о-метоксифенокси/-2-/р-метоксифенил/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид и 2 мл ДМСО. Сместа се оставя да взаимодейства при температура 95С в продължение на 4 ч, при което ТХФ се отдестилира. След това се прибавят 0.5 мл вода и разтворителната смес и излишъкът от реагента се отдестилира при понижено налягане. Остатъкът се поема с 20 мл диоксан; прибавя се 1 мл IN-ен воден разтвор на солна киселина и сместа се оставя да взаимодейства при 65С в продължение на 45 мин. След това сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се разпределя между етил ацетат и ΙΝ-на солна киселина. След обичайната обработка съединението се пречиства върху силикагел с етил ацетат като елуент. Така се получават 0.98 г /8/-4-терц.-бутил-М-/6-/ 2,3-дихидроксипропилокси/-5-/6-метоксифенокси/-2-/р-метоксифенил/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид, т. т. 141 -142С (из диетилов етер).
Изходният продукт се получава както следва:
По аналогия с Пример I, подточка г) 7.63 г диметил/о-метоксифенокси/малонат и 5.6 г р-метокси-бензамидин хидрохлорид се кондензират до получаването на 2-/рметоксифенил/-5-/о-метоксифенокси/-6хидрокси-4/ЗН/-пиримидинон. Взаимодействието на това съединение, по аналогия с Пример I, подточка д) води до получаването на 4,6-дихлоро-2-/р-метоксифенил/-5-/о-метоксифенокси/-пиримидин, т. т. 113-114С, от което по аналогия с Пример I, подточка а) се получава р-терц.-бутил-М-/6-хлоро-5/о-метоксифенокси/-2-/р-метоксифенил/-4пиримидинил/бензенсулфонамид, т. т. 221222С.
Пример 47
210 мг 4-терц.бутил-М-/5-/2-хлоро-5-метоксифенокси/-2-етил-6-/2-метилсулфонилетокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид се разтварят в 5 мл метанол и 0.2 мл IN-ен натриев хидроксид. Към получения разтвор се прибавят 95 мг NalO4, разтворени в 0.5 мл вода и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 ч, при което се получава суспензия. След това се прибавят 0.2 мл ΙΝ-на солна киселина и сместа се изпарява до сухо. Остатъкът се разпределя между етил ацетат и 0.1 N-на солна киселина и се обработва по обичайния начин. За пречистване съединението се хроматографира върху силикагел при използване на етил ацетат-метанол /6:1 обем/обем/ като елуент. Така се получават 160 мг /RS/-4 терц. бутил-N-/5-/2-хлоро-5-метоксифенокси/-2-етил-6-/2-метилсулфинил-етокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид като бял прах, МС:581/М/.
Изходният продукт се получава както следва:
По аналогия с Пример I, подточка в) от 2-хлоро-5-метоксифенол и диметил хлоромалонат се получава диметил /2-хлоро-5метоксифенокси/малонат, т. т. 68-69С. Кондензацията с пропанидин хидрохлорид води до получаването на 2-етил-5-/2-хлоро-5-метокси-фенокси/-6-хидрокси-4/ЗН/-пиримиидинон, от който по аналогия с Пример I, подточка д) се получава 4,6-дихлоро-2-етил5-/2-хлоро-5-метокс-фенокси/пиримидин, т. т. 113-113.5С. Това съединение по аналогия с Пример I, подточка е) се превръща в 4терц.бутил-N-/6-хлоро-5-/2-хлоро-5-метокси-фенокси/-2-етил-пиримидин-4-ил/ бензенсулфонамид, т. т. 142-143С (из етанол).
300 мг 2-/метилтио/етанол се прибавят на капки в аргонова атмосфера към суспензия на 63 г натриев хидрид в ТХФ (сух). Към нея последователно се прибавят 300 мг от получения по-горе сулфонамид и 1 мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро-2/1 Н/пиримидинон. Сместа се оставя да реагира при температура 80С в продължение на 3 ч. След обичайната обработка на реакционната смес и пречистване върху силикагел/ метилен хлорид-диетилов етер, 95/5 обем/ обем, като елуент/ се получават 160 мг 4терц.бутил-М-/5-/2-хлоро-5-метокси-фенокси/-2-етил-6-/2-метилсулфанил-етокси/пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид под формата на бял прах.
Пример 48
По аналогия с Пример I от 4-терц.бутилИ-/6-хлоро-5-/2-хлоро-5-метокси-фенокси/ -2-метилпиримидин-4-ил/бензенсулфонамид се получава 4-терц.бутил-М-/5-/2-хлоро-5метокси-фенокси/-6-/2-хидрокси-етокси/-2метил-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид. От 500 мг от изходния продукт се получават 430 мг бели кристали, т. т. 141-141.5С (из изопропилов етер).
б) 140 мг от така полученото съединение се естерифицират с 3-фуран карбоксилова киселина при следните условия: 140 мг от получения по-горе сулфонамид, 170 мг Nетил-М'-/3-диметиламинопропил/-карбодиимид хидрохлорид, 170 мг триетиламин и 5 мг диметиламинопиридин се разтварят в 2 мл дихлорометан и разтворът се оставя да престои при стайна температура в продължение на 24 ч. След това се прибавят 5 мл ТХФ и I мл вода и разтворът се разбърква в продължение на 30 мин. След това се изпарява до сухо. Остатъкът се разпределя между дихлорометан и 1 N-на солна киселина, след което се промива три пъти с вода и се изолира по обичайния начин. Съединението се пречиства върху силикагел при използване на дихлорометан/диетилов етер /95:5 обем/обем като елуент. Така се получават 120 мг 4-терц.бутил-М-/5-/2-хлоро-5-/2-хлоро-5-метокси-фе нокси /-6-/2-/3-фуроилок си/етокси-2-метил-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид.
Изходният продукт се получава както следва:
По аналогия с Пример I, подточка г) диметил/2-хлоро-5-метокси-фе нокси/ малонат се кондензира с ацетамидин хидрохлорид до получаването на /2-хлоро-5-метокси-фенокси/-2-метил-6-хидрокси-4/ЗН/-пиримидинон. От него по аналогия с Пример I, подточка д) се получава 4,6-дихлоро-5-/2хлоро-5-метокси-фенокси/-2-метил-пиримидин, т. т. 125-130С и от него по аналогия с Пример I, подточка е) се получава 4-терц.бутил-N-/6-хлоро-5-/2-хлоро-5-метокси-фенокси/-2-метил-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид, т. т. 182С (из метанол).
Пример 49
По аналогия с Пример 47 90 мг N-/5-/2хлоро-5-метокси-фенокси/-6-/2-метилсулфанил-етокси/-пиримидин-4-ил/1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид се окисляват с NaIO4 до получаването на /RS/-N-/5-/2-xaopo-5-Meтокси-фе нокси /-6-/2-метилсулфинил-етокси/пиримидин-4-ил/-1,3-бензодиоксол-5сулфонамид. Така се получават 65 мг бял прах. МС:542.1/М+Н/+.
Изходният продукт се получава както следва:
По аналогия с Пример I, подточка г) диметил/2-хлоро-5-метокси-фенокси/малонат се кондензират с формамидин ацетат до получаването на /2-хлоро-5-метокси-фенокси/-6-хидрокси-4/ЗН/пиримидинон. От него по аналогия с Пример I, подточка д) се получава 4,6-дихлоро-5-/2-хлоро-2-метоксифенокси/-пиримидин, т. т. 88-89С (из етанол) .
Взаимодействието на 611 мг от 4,6-дихлоро-5-/2-хлоро-2-метокси-фенокси/-пири мидин с 813 мг калиев 1,3-бензодиоксол-5сулфонамид води до получаването на 535 мг М-/6-хлоро-5-/2-хлоро-5-метокси-фенокси/ -пиримидин-4ил/-1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид. Последното съединение се превръща в \-/б-хлоро-5-/2-хлоро-5-метокси-фенокси/-6-/2-метилсулфанил-етокси/-пиримидин-4-ил/-1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид. както е описано при получаването на изходния продукт в Пример 47.
Пример 50
Разтвор на 0.11 г натрий в 3.0 мл етилен гликол се нагрява при температура 110'*С с 0.265 г 4-терц.бутил-М-/6-хлоро-5-/2-метоксифенокси/-2-/тиофен/-2-ил-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид, охлажда се в продължение на още 4 ч, излива се върху лед и pH ,се нагласява на 3 с 1 М-на винена киселина. Получената суспензия се екстрахира с етил ацетат, органичните екстракти се събират, промиват се с вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с дихлорметан-етил ацетат 9:1 и се получава 4-терц.бутил-М-/6/2-хидроксиетокси/-5-/2-метокси-фенокси/ -2-/тиофен-2-ил/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид под формата на бяла пяна. МС:М+=555.
Изходният продукт се получава както следва:
а) Разтвор на 5.17 г натрий в 200 мл абсолютен метанол се обработва с 21.15 г диетил /о-метоксифенокси/малонат и суспензията се разбърква при стайна температура и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се поема с ΙΝ-ен натриев хидроксид, алкалният разтвор се подкислява с 1Nна солна киселина, утайката се филтрува чрез изсмукване, промива се внимателно с вода и се суши във висок вакуум при температура 80С. 5-/о-метоксифенокси/-2-/2-тиенил/-4,6-дихидрокси-пиримидинът с т. т. >250С (с разлагане) се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
б) Суспензия на 4.6 г 5-/о-метоксифенокси/-2-/2-тиенил/-4,6-дихидрокси-пиримидин, 4.7 мл М,М-диизопропил->1-етиламин и 6.4 г фосфорен пентахлорид се кипят на обратен хладник в продължение на 20 ч. След това сместа се изпарява при понижено налягане и остатъкът се излива върху лед и се екстрахира с етил ацетат. Събраните органични екстракти се промиват с вода, су60831 шат се и се изпаряват във вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с толуол и се получава 4,6-дихлоро-5-/2-метоксифенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пиримидин, т. т. 118-120С. 5
в) Разтвор на 0.353 г 4,6-дихлоро-5-/2метоксифенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пиримидин в 5 мл ДМСО се нагрява до 150С 0,376 г р-терц.бутилбензенсулфонамид в продължение на 30 мин. Разтворът се кон- 10 центрира във висок вакуум и маслообразният остатък се излива върху лед, подкислява се /рН=3/ и суспензията се екстрахира с етил ацетат. Органичните екстракти се събират, промиват се с вода, сушат се над 15 натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с толуол-етил ацетат 9:1 и се получава 4-терц.бутил-М-/6-хлоро-
5-/2-метоксифенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пи- 20 римидин-4-ил/бензенсулфонамид под формата на бяла пяна.
Пример 51
По аналогичен начин на описания в Пример 50 от 4-терц.бутил-1М-/6-хлоро-5-/ 25 2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-3-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и етилен гликол Na се получава 4-терц.бутил-М-/6-/2хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2/тиофен-3-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсул- 30 фонамид, т. т. 152-153С (из толуол).
4-терц.бутил-^/6-хлоро-5-/2-метоксифенокси/ -2-/тиофен-3-ил/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид (пяна) се получава като се излезе от тиофен-3-карбоксамидин ^5 хидрохлорид през гас-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-3-ил/-3,4,5,6-тетрахидро-пиримидин-4,6-дион/твърдо вещество с т. т. >250С/ и 4,6-дихлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-3-ил/пиримидин /т. т. 98- 40 99С/.
Пример 52
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-N-/6-хлоро-2-/фуран-2-ил/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфо- 45 намид и етилен гликол Na се получава 4терц.бутил^-/2-/фуран-2-ил/-6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид под формата на аморфно вещество. 50
4-терц.бутил-М-/6-хлоро-2-/фуран-2-ил/ -5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/ бензенсулфонамид (пяна) се получава като се излезе от фуран-2-карбоксамидин хид рохлорид през час -2-/фуран-2-ил/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4.6-дион/ твърдоо вещество с т. т. 255-258С. с разлагане/ и 4,6-дихлоро-2-/фуран-2-ил/-5-/2-метоксифенокси/-пиримидин.
Пример 53
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-^/6-хлоро-2-фуран-3-ил-5-/2-метоксифенокси/—пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и етилен гликол Na се получава 4терц.бутил-\'-/2-/фуран-3-ил/-6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид под формата на твърдо вещество с т. т. 120-122”С/ от толуол/н-хексан/.
4-терц.бутил^-/6-хлоро-2-/фуран-3-ил/ -5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/ бензенсулфонамид (пяна) се получава, като се излезе от фуран-3-карбоксамидин хидрохлорид през гас -2-/фуран-3-ил/5-/2-метокси-фенокси/-4,6-диоксо-1,4,5,6-тетрахидро-пиримидин (твърдо вещество с т. т. над 300С с разлагане) и 4,6-дихлоро-2-/фуранЗил/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин.
Пример 54
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-N-/6-хлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-/ пиридин-2-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и етилен гликол Na се получава 4терц.бутил-^/6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2метокси-фенокси/-2-/пиридин-2-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид под формата на твърдо вещество с т. т. над 250“С (из етил ацетат).
4-терц.бутил-^/6-хлоро-5-/2-метоксифенокси/-2-/пиридин-2-ил/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид т. т. 197-198С (из изопропилов етер) се получава като се излезе от пиридин-2-карбоксамидин хидрохлорид през 5-/2-метокси-фенокси/-2-/пиридин-2-ил/пиримидин-4,6-диол и 4,6-дихлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-/пиридин-2-ил/ -пиримидин, т. т. 122-123С.
Пример 55
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-К-/6-хлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-/ пиридин-4-ил/пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и етилен гликол Na се получава 4терц.бутил-М-/6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2метокси-фенокси/-2-/пиридин-4-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид като твърдо вещество с т. т. 166-167С (из ацетон-етер).
4-терц.бутил-Н-/6-хлоро-5-/2-метоксифенокси/-2-/пиридин-4-ил/-пиримидин-4 ил/бензенсулфонамид калий (1:1), т. т. 193196С (из вода) се получава като се излезе от пиридин-4-карбоксамидин хидрохлорид през 5-/2-метокси-фенокси/-2-/пиридин-4ил/-пиримидин-4,6-диол и 4,6-дихлоро-5-/
2-метокси-фенокси/-2-/пиридин-4-ил/-пиримидин, т. т. 173-176С.
При мер 56
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-М-/6-хлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-/ пиридин-3-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и етилен гликол Na се получава 4терц.бутил-^/6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2метокси-фенокси/-2-/пиридин-3-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид К във вид на пяна. МС: /М+Н/+=551.2.
4-терц.бутил-^/6-хлоро-5-/2-метоксифенокси/-2-/пиридин-3-ил/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид се получава като се излезе от пиридин-3-карбоксамидин хидрохлорид през гас -5-/2-метокси-фенокси/-2/пиридин-3-ил/тетрахидро-1Н-пиримидин-
4,6-дион и 4,6-дихлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-/пиридин-3-ил/-пиримидин, т. т. 164165С.
Пример 57
Суспензия от 525 мг 4-терц.бутил-^/6хлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-/пиридин-2ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид в 1 мл ледена оцетна киселина се обработва с
2,5 мл 40%-пероцетна киселина и се нагрява бавно до кипене на обратен хладник. След 2 мин сместа се охлажда, изпарява се при понижено налягане и остатъкът се прекристализира из етил ацетат. Така се получава 2-/4-/4-терц.бутил-фенилсулфониламино/-6-хлоро-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-2-ил/пиридин-1-оксид, т. т. 201202С (с разлагане).
Пример 58
216 мг 2-/4-/4-терц.бутил-фенилсулфониламино/-6-хлоро-5-/2-метоксифенокси/пиримидин-2-ил/пиридин-1 -оксид се прибавят към разтвор на 46 мг натрий в чист етилен гликол и разтворът, който се получава бавно, се нагрява при температура 80С в продължение на една нощ. Разтворът се излива във воден разтвор на оцетна киселина, утайката се екстрахира с етил ацетат, претрива се с етер и се филтрува с изсмукване. Така се получава 2-/4-/4-терц.бутилфенилсулфониламино/-6-/2-хидрокси-етокси/-5/2-метокси-фенокси/-пиримидин-2-ил/ пиридин-1-оксид под формата на аморфна маса, която се суши при висок вакуум и температура 40С. МС:/М+Н/+=567.4.
Пример 59
По аналогия с Пример 57 от 4-терц.бу5 тил-^/6-хлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-/ пиридин-4-ил/-пиримидин-4-ил/ бензенсулфонамид и пероцетна киселина се получава
4- /4-/4-терц.бутил-фенилсулфониламино/-
6-хлоро-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-
2-ил/пиридин-1-оксид, т. т. 247-249С (из дихлорметан и изопропилов етер).
Пример 60
По аналогия с Пример 58 от 4/4/4/ терц.бутил-фенилсулфониламино/-6-хлоро15 5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-2-ил/пиридин 1-оксид и натриев етилен гликолат в етилен гликол се получава 4-/4-/4-терц.бутил-фенилсулфониламино/-6-/2-хидроксиетокси/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин20 2-ил/пиридин 1-оксид под формата на аморфна маса. МС:/М+Н/+=567.4, /M+Na/+=589.4.
Пример 61
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-^/6-хлоро-2-/2-метокси-етил/-5-/2-ме25 токси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и етилен гликол Na се получава 4терц.бутил^-/6-/2-хидрокси-етокси/-2-/2/хидрокси-етокси/-етил/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид. 30 МС:М+=562. Съответната натриева сол (получена по обичайните методи)е бяло твърдо вещество, което се суши във висок вакуум.
4-терц.бутил-^/6-хлоро-2-/2-метоксиетил/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-435 ил/бензенсулфонамид се получава като се излезе от метокси-пропионамид хидрохлорид през 2-/2-метокси-етил/-5-/о-метоксифенокси/-4,6-/ 1 Н,5Н/-пиримидиндион и
4,6-дихлоро-2-/2-метокси-етил/-5-/2-меток40 си-фенокси/пиримидин.
Пример 62
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-^/6-хлоро-2-циклопропил-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфо45 намид и етилен гликол Na се получава 4терц.бутил^-/2-циклопропил-6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид във вид на пяна. МС:М+=513.
4-терц.бутил^-/6-хлоро-2-циклопропил-
5- /2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/ бензенсулфонамид се получава като се излезе от циклопропил-формамидин хидрохлорид през гас-2-циклопропил-5-/2-меток си-фенокси/-1 Н-пиримидин-4,6-дион/, т. т. 243-244С и 4,6-дихлоро-2-циклопропил-5-/ 2-метокси-фенокси/-пиримидин (т. т. 8082С).
Пример 63
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-N-/6-хлоро-2-етил-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамиди етилен гликол Na се получава 4-терц.бутилN-/2-eTHa-6-/2-xnapoKCH-eTOKcn/-5-/2-метокси-фенокси/ -пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид във вид на пяна.
4-терц.бутил-^/6-хлоро-2-етил-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид се получава като се излезе от пропионамидин хидрохлорид през гас-2-етил-5/ 2-метокси-фенокси/-1 Н-пиримидин-4,6-дион (т. т. 265С с разлагане) и 4,6-дихлоро-2етил-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин (т. т. 70-71 °C).
Пример 64
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-N-/ 6-хлоро-2-изопропил-5-/2-метоксифенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и етилен гликол Na се получава 4терц.бутил-^/6-/2-хидрокси-етокси/-2изопропил-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид във вид на твърдо вещество.
4-терц.бутил-К-/6-хлоро-2-изопропил-5/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид се получава като се излезе от изопропионамидин хидрохлорид през гас2-изопропил-5-/2-метокси-фенокси/-1,4,5,6тетрахидро-пиримидин-4,6-дион и 4,6-дихлоро-2-изопропил-5-/2-метокси-фенокси/пиримидин (т. т. 7О-72С).
Пример 65
По аналогия с Пример 50 от 4-хлоро-1Ч/ 6-хлоро-5-/2-флуоро-2-метокси-фенокси/пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и етилов гликол Na се получава 4-хлоро-^/3-/5флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2-хидроксиетокси/пиримидин-2-ил/бензенсулфонамид, т. т. 152-154С (из цианометан и изопропилов етер).
4-хлоро-^/6-хлоро-5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид (т. т. 169-171С) се получава от
4,6-дихлоро-5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-пиримидин и калиев 4-хлоробензенсулфонамид.
Пример 66
По аналогия с Пример 50 от И-/6-хлоро5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-трифлуорметил-бензенсулфонамид и натриев етилен гликолат се получава N-/5-/ 5-флуоро-2-метокси-фенокси/2-хидрокси5 етокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид.
т. т. 154-155С (из изопропилов етер).
N-/6-хлоро-5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/-4-трифлуорометилбензенсулфонамид (т. т. 185-186°С) се полу10 чава от 4,6-дихлоро-5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/пиримидин/ 4-трифлуорометилбензенсулфонамид К.
Пример 67
По аналогия с Пример 50, но при реак15 ционна температура 100С от 4-терц.бутил^/6-хлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-/пиримидин-2-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и натриев етилен гликолат в етилен гликол се получава 4-терц.бутил-^/6-/220 хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2/ пиримидин-2-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид под формата на твърдо вещество. Натриевата сол: т. т. 195-198°С.
4-терц.бутил-^/6-хлоро-5-/2-метокси25 фенокси/-2-пиримидин-2-ил/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид се получава като се излезе от пиримидин-2-карбоксамидин хидрохлорид през гас-5-/2-метокси-фенокси/2-/пиримидин-2-ил/-тетрахидро-пиримидин30 4,6-дион и 4,6-дихлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2,2’-бипиримидин.
Пример 68
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-М-/6-хлоро-5-/3-метокси-фенокси/-2,233 бипиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и натриев етилен гликолат в етилен гликол се получава 4-терц.бутил-^/6-/2-хидроксиетокси/-5-/3-метокси-фенокси/-2,2-бипиримидин-4-ил/бензенсулфонамид като твърдо 40 вещество.
4-терц.бутил-^/6-хлоро-5-/3-метоксифенокси/-2,2'-бипиримидин-4-ил/бензенсулфонамид се получава като се излезе от гас 5-/3-метокси-фенокси/-2-/пирмидин-2-ил/45 1,4,5,6-тетрахидро-пиримидин-4,6-дихлоро5-/3-метокси-фенокси/-2,2'-бипиримидинил.
Пример 69
По аналогия с Пример 50 от 4-тери.бутил-^/6-хлоро-5-/4-флуоро-2-метокси-фе50 нокси/-2,2'-бипиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и натриев етилен гликолат в етилен гликол се получава 4-терц.бутил-К-/5-/4флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2-хидроксиетокси/-2,2'-бипиримидин-4-ил/бензенсул фонамид, т. т. 161-163С,
4-терц.бутил.-М-/6-хлоро-5-/4-флуоро-2метокси-фенокси/-2,2’-бипиримидин-4-ил/ бензенсулфонамид (т. т. 225-227С) се получава като се излезе от диетил /4-флуоро-2метокси-фенокси/малонат през 5-/4-флуоро-2-метокси-фенокси/-2,2'-бипиримидин-
4,6-диол (т. т. 13 Г'С с разлагане) и 4,6дихлоро-5-/4-флуоро-2-метокси-фенокси/2,2'-бипиримидин (т. т. 179-180С).
Пример 70
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бyτил-N-/6-xлopo-5-/4-φлyopo-2-мeτoκcи-φeнокси/-2-метил-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и натриев етилен гликолат в етилен гликол се получава 4-терц.бутил-Ь1-/5-/
4- флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2-хидрокси-етокси/-2-метил-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид, т. т. 141-142С (из дихлорметан-изопропилов етер).
4-терц.бутил-М-/6-хлоро-5-/4-флуоро-2метокси-фенокси/-2-метил-пиримидин-4-ил/ бензенсулфонамид (т. т. 164-165С) се получава като се излезе от диетил /4-флуоро-2метокси-фенокси/малонат през гас-5-/4флуоро-2-метокси-фенокси/-2-метил-1,4,5,6тетрахидропиримидин-4,6-дион и 4,6-дихлоро-5-/4-флуоро-2-метокси-фенокси/-2-метил-пиримидин (т. т. 129-130С).
Пример 71
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-1Ч-/6-хлоро-5-/4-флуоро-2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и натриев етилен гликолат в етилен гликол се получава 4-терц.бутил-1Ч-/5-/4-флуоро2-метокси-фенокси/-6-/2-хидроксиетокси/пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид, т. т. 143-144С (из дихлорметан-изопропилов етер).
4-терц.бутил-М-/6-хлоро-5-/4-флуоро-2метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид (т. т. 146-147С) се получава като се излезе от диетил /4-флуоро-2-метокси-фенокси/малонат през гас-5-/4-флуоро2-метокси-фенокси/1,4,5,6-тетрахидро-пиримидин-4,6-дион и 4,6-дихлоро-5-/4-флуоро2-метокси-фенокси/пиримидин (т. т. 10010Г'С).
Пример 72
По аналогия с Пример 50 от N-/6-xaopo-
5- / 5-флуоро-2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/-4-изопропил-бензенсулфонамид и натриев етилен глиголат в етилен гликол се получава М-/5-/5-флуоро-2-метокси-фенок си/-6-/2-хидрокси-етокси/-пиримидин-4-ил/ -4-изопропил-бензенсулфонамид, т. т. 131132С (из изопропилов етер).
Пример 73
По аналогия с Пример 50 от Ν-/6-χπορο5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/-4-терц.бутил-бензенсулфонамид и натриев етилен гликолат в етилен гликол се получава М-/5-/5-флуоро-метокси-фенокси/ -6-/2-хидрокси-етокси/-пиримидин-4-ил/-4терц.бутил-бензенсулфонамид, т. т. 126127С (из изопропилов етер).
Ν-/6-хлоро-5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/-4-изопропил-бензенсулфонамид, т. т. 138-139С се получава като се излезе от диетил/5-флуоро-2-метокси-фенокси/малонат през гас -5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/тетрахидро/пиридин-4,6-дион, 4,6-дихлоро-5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/пиримидин (т. т. 98-100С) и М-/6-хлоро-5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/пиримидин-4-ил/-4-терц.бутил-бензенсулфонамид (т. т. 163-164С).
Пример 74
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-М-/6-хлоро-5-/2-флуоро-6-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и натриев етилен гликолат в етилен гликол се получава 4-терц.бутил-М-/5-/2-флуоро5-метокси/-6-/2-хидроксиетокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид, т. т. 158-159С (из дихлорметан и изопропилов етер).
4-терц .бутил- N - / 6-хлоро-5-/2-флуоро-6метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид (т. т. 181-182“С) се получава като се излезе от диетил 2-/2-флуоро-6метокси-фенокси/малонат през гас 5-/2-флуоро-6-метокси-фенокси/-1,4,5,6-тетрахидропиримидин-4,6-дион и 4,6-дихлоро-5-/2-флуоро-6-метокси-фенокси/пиримидин (т. т. 7879иС).
Пример 75
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-N-/ 6-хлоро-5-/3-метокси-фенокси /-2-/ тиофен-2-ил/ -п ири миди н-4-ил/бензенсулфонамид и натриев етилен гликолат в етилен гликол се получава 4-терц.бутил-19-/6-/ 2-хидрокси-етокси/-5-/3-метокси-фенокси/2-/тиофен-2-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид, т. т. 159-161С/толуол/н-хексан/.
4-терц. бутил-М-/6-хлоро-5-/3-метоксифенокси/-2-тиофен-2-ил/-пиримидин-4-ил/ бензенсулфонамид, т. т. 206-207С се полу чава като се излезе от гас -5-/3-метоксифенокси/-2-/тиофен-2-ил/-3,4,5,6-тетрахидропиримидин-4,6-дион през 4,6-дихидро-5/3-метокси-фенокси/-2-/тиофен-2-ил/пиримидин/, т. т. 120-121С.
Пример 76
По аналогия с Пример 50 от 4-терц.бутил-N-/6-хлоро-2-/2-метокси-етил/-5-/3-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и натриев етилен гликолат в етилен гликол се получава след разделяне с помощта на хроматография върху силикагел
4-терц.бутил-М-/-6-/2-хидрокси-етокси/-2-/
2-метокси-етил/-5-/3-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и 4терц.бутил-М-/6-/2-хидрокси-етокси/-2-/-2/2-хидрокси-етокси-етил/-5-/3-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид.
4-терц.бутил-М-/6-хлоро-2-/2-метоксиетил/-5-/3-метокси-фенокси/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид се получава като се излезе от метоксипропионамидин хидрохлорид през 2-/2-метокси-етил/-5-/3-метоксифенокси/-1,4,5,6-тетрахидро-пиримидин-4,6дион и 4,6-дихлоро-2-/2-хлоро-етил/-5-/3метокси-фенокси/-пиримидин.
Пример 77
По аналогия с Пример 50 от р-терц.бутил-М-/6-хлоро-5-/о-метокси-фенокси/-2метил-4-пиримидинил/-бензенсулфонамид / 8/-2,3-ди метил -1,3-диоксолан-4-метанол натрий се получава 5/-4-терц.бутил-1Ч-/6-/
2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси/-5-/ 2-метокси-фенокси/-2-метилпиримидин-4ил/бензенсулфонамид, т. т. 124-125С (из нхексан).
Пример 78
Разтвор на 1.85 г /8/-4-терц.бутил-М-/
6-/2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси/ -5-/2-метокси-фенокси/-2-метилпиримидин4-ил/бензенсулфонамид в етанол 15 мл се обработва с 3 мл конц. солна киселина и се нагрява при температура 50С в продължение на 2 минути. След изпаряване остатъкът се екстрахира с етер и се получава /Р/-4терц.бутил-N-/6-/2,3-дихидрокси-пропокси/ -5-/2-метокси-фенокси/-2-метил-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид под формата на пяна.
Пример 79
От N-/6-хлоро-5-/5-флуоро-2-метоксифенокси/-пиримидин-4-ил-4-терц.бутил-бензенсулфонамид и /Р/-2,2-диметил-1,3.диоксолан-4-метанол натрий се получава /Р/-4 терц.бутил-М-/5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2.2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси/-пири миди н-4-и л/-бензенсулфонамид (т. т. > 86С). Обработката с разредена солна киселина води до получаване на /S/4-терц.бутил-М-5-/флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2,3-дихидрокси-пропокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид под формата на пяна.
Пример 80
От И-/6-хлоро-5-/5-флуоро-2-метоксифенокси/-пиримидин-4-ил/-4-терц.бутилбензенсулфонамид /8/-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, натриева сол се получава /8/-4-терц.бутил-М-/5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид (т. т. > 86С). Обработката с разредена солна киселина води до получаването на /Р/-4-терц.бутил-1М-/5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2,3-дихидроксипропокси/ -пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид под формата на пяна.
Пример 81
От 4-терц-бутил-1Ч-/6-хлоро-5-/2-метокси-фенокси/2-/тиофен-2-ил/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид и /8/-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-метанол, натриева сол се получава 4-терц.бутил-1Ч-/6-//S/-1,3-диоксолан4-илметокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пири миди н-4-ил/бензенсулфонамид под формата на пяна. Обработката с разредена солна киселина в диоксан води до получаването на /И/-4-терц.бутил-Ь1-/6-/2,3дихидрокси-пропокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид под формата на пяна.
Пример 82
От 4-терц.бутил-М-/6-хлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид и /И/2,2-диметил-1,3диоксолан-4-метанол, натриева сол се получава 4-терц.бутил-М-/б/R/1,3-диоксолан-4илметокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и от него с разредена солна киселина в диоксан се получава /5/-4-терц.бутил-М-/
6-/2,3-дихидрокси-пропокси/-5-/2-метоксифенокси/-2-/тиофен-2-ил/ -пиримидин-4ил/бензенсулфонамид.
Пример 83
От 4-терц.бутил-1Ч-/6-хлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-тиофен-3-ил/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид и /К/-2,2-диметил22
1,3-диоксолан-4-метанол, натриева сол се получава /И/-4-терц.бутил-М-/6-/2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-3-ил/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид и от него с разредена солна киселина в диоксан се получава 4терц.бутил-N-/6//5/-2,3-дихидрокси-пропокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-3ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид.
Пример 84
От 4-терц.бутил-М-/6-хлоро-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-3-ил/—пиримидин4-ил/бензенсулфонамид с /8/2,2-диметил-
1.3- диоксолан-4-метанол, натриева сол се получава /8/-4-терц.бутил-М-/2,2-диметил-
1.3- диоксолан-4-илметокси/-5-/2-метоксифенокси/-2-/тиофен-3-ил/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид и от него с разредена солна киселина в диоксан се получава 4терц.бутил-N-/6/Я/-2,3-дихидрокси-пропокси/-5-//2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-3ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид.
Пример 85
От 4-терц.бутил-М-/6-хлоро-2-/фуран-3ил/-5/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/ бензенсулфонамид и /8/-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, натриева сол се получава /5/-4-терц.бутил-Ь1-/6-/2,2-диметил-1,3диоксолан-4-илметокси/-2-/фуран-3-ил/-5/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид и от него с разредена солна киселина в диоксан се получава /R/-4терц.бутил-М-/2-/фуран-3-ил/-6-/2,3-дихидроксипропокси/-5/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид.
Пример 86
От 4-терц.бутил-1Ч-/6-хлоро-2-/фуран-3ил/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид и /Р/-2,2-диметил-
1.3- диоксолан-4-метанол, натриева сол се получава ^/-4-терц.бутил-1Ч-/6-/2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси/-2-/фуран-
3- ил/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4ил/бензенсулфонамид и от него с разредена солна киселина в диоксан се получава /S/-
4- терц.бутил-М-/2-фуран-3-ил/-6-/2,3-дихидроксипропокси/-5-/2-метокси-феноксипиримидин-4-ил/бензенсулфонамид.
Пример 87
Чрез взаимодействие на р-терц.бутилЬ1-/6-/2-хидрокси-етокси/-5-/м-метоксифенокси/-4-пиримидинил/-бензенсулфонамид и З-метил-5-изоксазол карбоксилова киселина в присъствието на диметиламинопи римидин и дициклохексилкарбодиимид в метилен хлорид се получава 3-метил-изоксазол-5-карбоксилова киселина 2-/6-/4терц.бутил-бензенсулфонамидо/-5-/3-метокси-фенокси/-пиримидин-4-илокси/етилов естер под формата на бяло твърдо вещество.
Пример 88
По аналогия с Пример 87 при използване на индол-2-карбоксилова киселина се получава 2-/6-/4-терц.бутил-бензенсулфонамидо/-5-/3-метоксифенокси/пиримидин4-илокси/етилов естер.
Пример 89
Към разтвор на 391.5 мг 6-/2-/терц.бутил-диметилсилилокси/етокси/-5-/2-метоксифенокси/пиримидин-4-ил-амин в 20 мл ацетонитрил се прибавят 200 мг натриев хлорид (60%) и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 ч при стайна температура. Прибавят се 400 мг етилов естер на /2-метокси-6-хлорсулфонил/феноксиоцетната киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 ч и половина при стайна температура, излива се върху лед и се екстрахира с етил ацетат. Органичната фаза се суши и изпарява. Хроматографията върху силикагел с метиленхлорид/ метанол (120:1) води до получаването на 175 мг етилов естер на 4-/6-/2-/терц.бутилдиметилсилилокси/етокси/-5-/2-метоксифенокси/пиримидин-4-ил-аминосулфонил/-2метоксифенокси оцетната киселина под формата на бяла пяна. Това съединение се разтваря в 6 мл ацетонитрил и бавно при температура 0С се прибавя 1 мл воден разтвор на флуорна киселина (40%). Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 мин при 0С и 90 мин при стайна температура, излива се върху лед /2Ь1-ен разтвор на калиев бикарбонат и се екстрахира с метилен хлорид. Органичната фаза се суши и се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел с метилен хлорид/метанол /10:1/. Така се получава етилов естер на 5-/N-/6-/2—хидроксиетокси/-5-/2-метоксифенокси / пиримидин-4-ил / аминосулфонил/-2-метоксифенокси оцетната киселина във вид на бяло твърдо вещество.
Изходният продукт се получава както следва:
Около 105 мл амоняк се прекарват през разтвор на 7 г 4,6-дихлоро-5-/о-метоксифенокси/пиримидин в 140 мл етанол при температура -78С. Реакционната смес се раз бърква в продължение на 15 часа при температура -78С и след това 50 часа при стайна температура и след това се концентрира. Остатъкът се разпределя между етил ацетат и вода и органичната фаза се обработва. Така се получават 6.45 г 4-амино-6-хлоро-5/о-метокси-фенокси/пиримидин под формата на бели кристали.
2.3 г от полученото по-горе съединение се прибавят към разтвор на 250 мг натрий в 40 мл етилен гликол при температура 50С. Разтворът се нагрява до 100С в продължение на 12 часа, разпределя се между полунаситен воден разтвор на амониев хлорид и метилен хлорид и органичната фаза се обработва. Така се получават 2.49 г 2-/6-амино-
5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/-1 етанол под формата на бели кристали.
Към разтвор на 2.5 г от полученото поИнградиенти съединение от формула I лактоза царевично нишесте талк магнезиев стеарат Пример Б Капсули, съдържащи следните инградиенти се Инградиенти съединение от формула I лактоза царевично нишесте талк Пример В
Инжекционни разтвори имат следния състав: съединение от формула I желатин фенол вода за инжекционни разтвори Пример Г
500 мг съединение от формула I се суспендират в 3.5 мл. Myglyol 812 и 0.08 г бензилов алкохол. Тази суспензия се пълни в контейнер с дозажен клапан. 5 г Freon 12 4 се пълнят под налягане в контейнера през клапана. Фреонът се разтваря в сместа от миглиола и бензиловия алкохол чрез разклащане. Този контейнер сс спрея съдържа около 100 единични дозажни единици, кои- 50 то могат да се прилагат поотделно.

Claims (27)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    I. Съединения с формула: горе съединение в 100 мл метилов хлорид се прибавят 2.74 г диметил амино пиридин и 3.39 гтерц.бутил диметилхлоросиран и сместа се разбърква в продължение на 48 часа при стайна температура. Прибавят се допълнително 1.35 г диметиламино пиридин и 1.65 г терц.бутил диметилхлоросилан и реакционната смес се разбърква още 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се филтрува, ) филтратът се концентрира и остатъкът се разпределя между по-наситен воден разтвор на амониев хлорид и етил ацетат. Обработката на органичната фаза води до получаването на 2.78 г 6-/2-/терц.бутил-диметилсилилок> си/-5-/2-метоксифенокси/пиримидин-4-ил амин по формата на бяло твърдо вещество.
    Пример А
    Таблетки, съдържащи следните инградиенти се получават по обичайния начин:
    На таблетка
    10.0-100.0 мг
    125.0 мг 75.0 мг 4.0 мг 1.0 мг получават по обичайния начин:
    За капсула
    25.0 мг 150.0 мг 20.0 мг 5.0 мг
    3.0 мг 150.0 мг 4.7 мг до 1.0 мл
    в която R1 означава водород, нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкилтио, халоген или трифлуорометил; R2 означава водород, ха24 логен, нисш алкокси, трифлуорметил или OCH2COORa; и R3 означава водород, халоген, нисш алкил, нисш алкилтио, трифлуорметил, циклоалкил, нисш алкокси или трифлуорметокси; или R2 и R3 заедно означават бутадиенил, метилендиокси, етилендиокси или изопропилидендиокси; R4 означава водород, нисш алкил, циклоалкил, трифлуорметил, нисш алкокси, нисш алкилтио, нисш алкилтио-нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, хидрокси-нисш алкокси, нисш алкоксинисш алкил, хидрокси-нисш алкокси-нисш алкил, хидрокси-нисш алкокси-нисш алкокси, нисш алкилсулфинил, нисш-алкилсулфонил, 2-метокси-З-хидроксипропокси, 2-хидрокси-3-фенилпропил, амино-нисш алкил, нисш алкиламино-нисш алкил, ди-нисш алкиламино-нисш алкил, амино, нисш алкиламино, ди-нисш алкиламино, ариламино, арил.арилтио, арилокси, арил-нисш алкил или хетероциклил; R5 означава водород, нисш алкил, нисш алканоил, бензоил, хетероциклилкарбонил, хетероциклилметил, или тетрахидрофуран-2-ил; R6ao R’ означават водород, халоген, трифлуорметил, нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкилтио, хидрокси, хидроксиметил, циано, карбоксил, формил, метилсулфинил, метилсулфонил, метисулфонилокси, или нисш алкокси-карбонилокси; или R7 заедно с R6 или R8 означават бутадиенил, метилендиокси, етилендиокси или изопропилидендиокси; Z означава -0-, -S-, етилен, винилен, -CO-, -OCHR1 или -SCHR1; R1 означава водород или нисш алкил; X и У независимо един от друг означават О, S, NH или YR5 също означава нисш алкилсулфонил или -OCH2CH/OR7CH2-ORd; Ra. Rb, Rc и Rd независимо един от друг означават водород, нисш алкил; или Rc и Rd заедно означават метилен, етилен или изопропилиден; и η означава 1,2 или 3 и техните соли.
  2. 2. Съединения с формула I съгласно претенция 1, в която R1 означава водород, нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкилтио. халоген или трифлуорметил; R2 означава водород, халоген, нисш алкокси или трифлуорметил; и R3 означава водород, халоген, нисш алкил, нисш алкилтио, трифлуорметил, циклоалкил, нисш алкокси или трифлуорметокси; или R2 и R3 заедно означават бутадиенил или метилендиокси; R4 означава водород, нисш алкил, трифлуорметил, нисш алкокси, нисш алкилтио, нисш алкилтио-нисш алкил, хидрокси-нисш алкил, амино-нисш алкил, нисш алкиламино-нисш алкил, ди-нисш алкиламино-нисш алкил, амино, нисш алкиламино, ди-нисш алкиламино, ариламино, арил. арилтио, арилокси, арил-нисш алкил или хетероарил; R5 означава водород, нисш алканоил, бензоил или тетрахидропиран-2-ил; R6 до R9 означава водород, халоген, трифлуорметил, нисш алкил, нисш алкокси, нисш алкилтио, хидрокси, хидроксиметил, циано, карбоксил. формил, метилсулфинил, метилсулфонил, метилсулфонилокси или нисш алкокси-карбонилокси; или R7 заедно с R6 или R8 означава бутадиенил или -ОСН2О-; Ζ означава -0-, -S-, етилен, винилен, -СО-, OCHR1 или SCHR'; R1 означава водород или нисш алкил; X и Υ независимо един от друг означават О, S или NH;RH и Rb означават водород; и η означава 1,2 или 3 и техните соли.
  3. 3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, в които Ζ означава -О-.
  4. 4. Съединения съгласно претенции от 1 до 3, в които R6 означава нисш алкокси и R7, R8 и R’ означават водород.
  5. 5. Съединения съгласно претенции от 1 до 3, в които R6 и R8 означават водород, R7 означава нисш алкокси и R’ означава халоген.
  6. 6. Съединения съгласно претенции от 1 до 5, в които R4 означава водород, 2-пиримидинил, 2- или 3-фурил, 2-или 3-тиенил, морфолино или р-метоксифенил.
  7. 7. Съединения съгласно претенции от 1 до 6, в които YR5 означава хидрокси, нисш алкоксисулфинил или фуроилокси.
  8. 8. Съединения съгласно претенция 3, ртерц.бутил-М-/6-/2-хидроксиетокси-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид; М-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсулфонамид; р-терц.бутил-N-/6-/ 2-хидроксиетокси/-5-/о-толилокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид; р-терц.бутилΝ-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-хлорофенилокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид; М-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-хлорофенок си/-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсул фонамид; р-терц.бутил-М-/6-/2-хидроксие токси/-5-/м-метоксифенокси/-4-пиримиди нил/бензенсулфонамид; р-терц.бутил-N-/6 /2-хидроксиетокси/-5-фенокси-4-пиримиди нил/бензенсулфонамид; р-терц.бутил^-/6 /2-хидроксиетокси/-5-/р-метоксифенокси/ 4-пиримидинил/бензенсулфонамид; р терц.бутил-1Ч-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/оетоксифенокси/-4-пири миди нил/бензенсулфонамид; р-/2,2-диметилпропил-N-/6-/2хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-4пири миди нил/бензенсулфонамид; р-изопропил-N-/6-/2-хидроксиетокси/-2-метил-5-/мметоксифенокси/ -4-пири миди нил/бензенсулфонамид; М-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/ометоксифенокси/-2-фенил-4-пиримидинил/ -р-изопропилбензенсулфонамид; N-/6-/2хидроксиетокси/-5-/2.4,6-трихлорофенокси/ -4-пиримидинил/-р-изопропил-бензенсулфонамид; N-/6-/2-хидроксиетокси/-6/2,4,6трихлорофенокси/-4-пиримидинил/-о-толуолбензенсулфонамид; М-/6-/2-хидроксиетокси/5-/2,4,6-трихлорфенокси/-4-пиримидинил/-2,4-ксилолсулфонамид; р-терц.бутил-N/6-/2-хидроксиетокси/-5-//2-метокси-р-толил/окси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид; М-/5-/2-метокси-4-метилфенокси/пиримидинил/-р-изопропилбензенсулфонамид; 1Ч-/5-/2-метокси-4-метилфенокси/-6-/2-хидроксиетокси/-4-пиримидинил/о-етилбензенсулфонамид; р-терц.бутил-1Ч-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-метил-4пиримидинил/бензенсулфонамид; N-/6-/2хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2метил-4-пиримидинил/ р-изопропилбензенсулфонамид; N-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/ометоксифенокси/-2-/трифлуорметил/-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсулфонамид; р-терц.бутил-М-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/ометоксифенокси/-2-трифлуорметил/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид; N-/5-1,3-бензодиоксол-5-илокси/-6-/2-хидроксиетокси/4-пиримидинил/-р-терц.бутилбензенсулфонамид; N-/5-/1,3-бензодиоксол-5-илокси/-
    6-/2-хидроксиетокси/-4-пиримидинил/-ризопропилбензенсулфонамид; Ь1-/6-/2-хидроксиетокси-/-5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/-о-метоксибензенсулфонамид; ртерц.бутил-М-/6-/4-хидроксибутокси/-5-/ометоксифенокси/ -2-метил-4-пиримидинилбензенсулфонамид; М-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/2-нафтилокси/-4-пиримидинил/ризопропилбензенсулфонамид; N-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/2-нафтилокси/-4-пиримидинил/-р-терц. бутилбензенсулфонамид; N/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-пропил-4-пиримидинил/-р-изопропилбензенсулфонамид; р-терц.бутил-М-/6-/2хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2пропил-4-пири мидинил/бензенсулфонамид; а,а,а-трифлуоро-М-/6-/2-хидроксиетокси/-
    5- /о-метоксифенил/-2-метил-4-пиримидинил/-р-толуолсулфонамид; р-хлоро-N-/6-/2хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2метил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид/; N-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-метил-4-пиримидинил/-р-/трифлуорметокси/бензенсулфонамид; о-етил-N-/6/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/ -
    2- метил/-4-пиримидинил/ бензенсулфонамид; N-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-метил-4-пири мидинил/-р-толуолсулфонамид; 1Ч-/6-/2-хидроксиетокси/ -5-/о-метоксифенокси/-2-метил-4-пиримидинил/-2-нафтилсулфонамид; р-терц.бутил>1-/6-/3-хидроксипропокси/-5-/о-метоксипропокси/-2-метил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид; р-терц.бутил-N-/6-/2-хидроксиетокси/-5-//о-метилтио/фенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид; р-терц.бутилМ-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/о-метоксифенокси/-2-фенил-4-пиримидинил/бензенсулфонамид; М-/2-амино-6-/2-хидроксиетокси/ -5-/о-метоксифенокси/-4-пиримидинил/-ртерц.бутилбензенсулфонамид; р-терц.бутилМ-/6-/2-хидроксиетокси/-2-метил-5-/о-/метилтио/фенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид; и р-терц.бутил-М-/2-хидроксиетокси/-2-метил-5-/о-/К,5-метилсулфинил/фенокси/-4-пиримидинил/бензенсулфонамид.
  9. 9. Съединения съгласно претенция 3,4терц.бутил- N - / 5 - / 2-хлоро-5-метокси -фенокси/-6-/2-хидрокси-етокси/-2-метил-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.бутилМ-/5-/2-хлоро-5-метокси-фенокси/-6-//2-/
    3- фуроилокси/етокси/-2-метил-4-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.-бутил1Ч-/6-/2-хидрокси-етокси/-572-метокси-фенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид; 4-терц.бутил-N-/6-/2xидpoκcи-eτoκcи/-5-/2-мeτoκcи-φeнoκcи/-2/тиофен-3-ил/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.бутил-М-/2-/фуран-2-ил/-
    6- /2-хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4терц.бутил-М-/2-фуран-3-ил/-6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2-метоксифенокси/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.бутилЬ4-/6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/пиридин-2-ил/-пиримидин-4-ил/ -бензенсулфонамид; 4-тербц.бутил-М-/6-/2хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2/пиридин-4-ил/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.бутил-N-/6-/2-хидрок си-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/пиридин-3-ил/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 2-/4-/2-терц.бутил-фенилсулфониламино/-6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-2-ил/ -пиридин 1-оксид;
    4-/4-/4-терц.бутил-фенилсулфониламино/6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-2-ил/-пиридин-1оксид; 4терц.бутил-!Ч-/6-/2-хидроксиетокси/-2-/2-/ 2-хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/ пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4терц.бутил-Щ-/2-циклопропил-6/2-хидроксиетокси/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.бутил-М-/ 2-етил-6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2-метоксифенокси/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.-бутил-М-/6-/2-хидрокси-етокси/-2-изопропил-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-хлороМ-/3-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2хидрокси-етокси/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 1Ч-/5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2-хидрокси-етокси/-пиримидин-4ил/-4-трифлуорметил-бензенсулфонамид; 4терц.бутил-М-/6-/2-хидрокси-етокси/-5-/3метокси-фенокси/-2,2-бипиримидин-4-ил/бензенсулфонамид; 4-терц.бутил-М-/5-/4флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2-хидроксиетокси/-2,2'-бипиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.бутил-М-/5-/4-флуоро-2метокси-фенокси/-6-/2-хидрокси-етокси/-2метил-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.бутил-М-/5-/4-флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2-хидрокси-етокси/-пиримидин-4ил/-бензенсулфонамид; !Ч-/5-/5-флуоро-2метокси-фенокси/-6-/2-хидрокси-етокси/пиримидин-4-ил/-4-изопропил-бензенсулфонамид; 11-/5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/ -6-/2-хидрокси-етокси/-пиримидин-4-ил/-4терц.бутил-бензенсулфонамид; 4-терц.бутилМ-/5-/2-флуоро-6-метокси/-6-/2-хидроксиетокси/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.бутил-1Ч-/6-/2-хидрокси-етокси/ -5-/3-метокси-фенокси/-2-/тиофен-2-ил/пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4терц.бутил-1Ч-/6-/2-хидрокси-етокси/-2-/2метокси-етил/-5-/3-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.бутил-N-/6-/2-хидрокси-етокси/-2-/2-/2-хидрокси-етокси/етил/-5-/3-метокси-фенокси/пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; /S/-4терц.бутил-М-/6-/2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил-метокси/-5-/2-метокси-фенокси/2-метил-пири ми дин-4-ил/-бензенсулфона мид; /И/-4-терц.бутил-М-/6-/2,3-дихидрокси-пропокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-метил-6-/2-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; /К/-4-терц.бутил-1Ч-/5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил/метокси/пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; /S/-4-терц.бутил-М-/5-/5-флуоро-2-метокси-фенокси/-6-/2,2-диметил-1,3диоксолан-4-илметокси/-пиримидин-4-ил/ бензенсулфонамид; /К/-4-терц.бутил-1Ч-/5флуоро-2-метокси-фенокси /-6-/ 2,3-дихидрокси-пропокси-пири мидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.бутил-1Ч-/6-//S/-1,3-диоксолан-4-илметокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; /1?/-4-терц.бутил-М-/6-/2,3дихидрокси-пропокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.-бутил-1Ч-/6-/Р/-1,3диоксолан-4-илметокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пиримидин-4-ил/бензенсулфонамид; /Б/-4-терц.бутил-М-/6/2,3-дихидрокси-пропокси/-5-/2-метоксифенокси/-2-/тиофен-2-ил/-пиримидин-4ил/-бензенсулфонамид; /Р/-4-терц.бутил-1Ч/6-/2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси/ -5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-3-ил/пири миди н-4-ил/-бензенсулфонамид; 4терц.бутил-М-/6-//5/-2,3-дихидрокси-пропокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/тиофен-3ил/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; / 5/-4-терц.бутил-М-//2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси/-5-/2-метокси-фенокси/ -2-/тиофен-3-ил/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; 4-терц.бутил-М-/6-//R/-2,3-aHхидрокси-пропокси/-5-/2-метокси-фенокси/ -2-/тиофен-3-ил/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; /S/-4-терц.бутил-1Ч-/6-/2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси-2-/фуран3-ил/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4ил/-бензенсулфонамид; /R/-4-терц.бутил-М/2-/фуран-3-ил/-6-/2,3-дихидрокси-пропокси/-5-/ 2-метокси-фенокси/-пиримидин-4ил/-бензенсулфонамид; /RZ-4-терц.бутил11-/6-/2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметокси/-2-/фуран-3-ил/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; / 5/-4-терц.бутил-М-/2-/фуран-3-ил/-6-/2,3дихидрокси-пропокси/-5-/2-метокси-фенокси/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид; етилов естер на З-метилизоксазол-5-карбоксилова киселина 2-/6-/4-терц.бутил-бензенсулфонамидо/-5-/3-метокси-фенокси/-пиримидин-4-илокси/; етилов естер на 2-/6-/427 терц.бутилбензенсулфонамино/-5-/3-метоксифенокси/пиримидин-4-илокси/ индол-2карбоксилова киселина; етилов естер на 5-/ N-/6-/2-хидроксиетокси/-5-/2-метоксифенокси/-пиримидин-4-ил/-аминосулфонил/- 5 2-метоксифеноксии оцетната киселина.
  10. 10. /5/-4-терц.бутил-М-/6-/2,3-дихид- рокси-пропокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2/ 4-метоксифенил/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид. 10
  11. 11. /Е5/-4-терц.бутил-М-/5-/2-хлоро-5метокси-фенокси/-2-етил-6-/2-метилсулфонил-етокси/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид.
  12. 12. /И8/-М-/5-/2-хлоро-5-метокси-фе- 15 нокси/-6-/2-метилсулфинил/-етокси/-пиримидин-4-ил/-1,3-бензодиоксол-5-сулфонамид.
  13. 13. 4-терц.бутил-М-/6-/2-хидрокси-етокси/-5-/2-метокси-фенокси/-2-/пиримидин- 20 2-ил/-пиримидин-4-ил/-бензенсулфонамид.
  14. 14. Съединения съгласно претенция 1 или
    2, в които Z означава етилен или винилен.
  15. 15. Съединения съгласно претенция 15,2//5-//Е/г/-стирил/-6-р-толуолсулфонами- 25 до-4-пиримидинил/окси/етил ацетат; 2-//
    5-фенетил-6-р-толуолсулфонамидо-4-пиримидинил/окси/етил/ацетат; N-/6-/2-хидроксиетокси/-5-фенетил-4-пиримидинил/-р-толуолсулфонамид и 1М-/6-/2-хидроксиеток- 30 си/-5-//Е/г/-стирил/-4-пиримидинил/-ртолуолсулфонамид.
  16. 16. Съединения с формула:
    в която R1, R2, RJ, R4 и R6 имат значенията, посочени по-горе и На! означава халоген със съединение с формулата:
    MX/CH2//CR»Rb/YR5 III в която X, Y,n,R'',Rb и R5 имат посочените по-горе значения и М означава алкален метал или
    б) взаимодействие на съединение с формулата:
    сно
    IV
    XCH.(CRaRb) YR5
    L Π в която R1 до R5, R, Rb, X, Y и n имат посочените по-горе значения със съединение с формулата:
    в която R6 до R8 имат посочените по-горе значения; Q означава арил и А означава анион или
    в) хидрогениране на съединения с формулата:
    в която R1 до R5, R, Rb. Y и η имат посочените в претенция 1 значения:
  17. 17. Използване на съединения съгласно претенции 1-15, като препарати.
  18. 18. Метод за получаване на съединения съгласно претенции от 1 до 15, характеризиращ се с това, че включва:
    а) взаимодействие на съединение с формула:
    VI в която R1 до R*. R·' ,Rb, X, Y и п имат посочените по-горе значения или
    г) взаимодействие на съединение с формулата:
    R2 R1
    със съединение с формулата:
    NH. R6
    А χ R7
    А/ R4 N R’x Х R* XV
    XCH2(CRRb)nYR5 в която R1 до R’, R, Rb, X, Υ, X и и имат посочените по-горе значения и по желание, модифициране заместителите, налични и получените съединения от формула 1 и/или превръщане на полученото съединение от 25 формула 1 в сол.
  19. 19. Фармацевтични препарати, характеризиращи се с това, че съдържат съединение съгласно претенции от 1 до 15 заедно с обичайните носители и помощни вещества. 30
  20. 20. Използване на съединенията съгласно претенции от 1 до 15 като активни ингра диенти при производството на препарати за лечение на заболявания. свързани с ендотелиновите активности, по-специално заболявания на кръвоносната система, такива като хипертония, исхемия, спазми на съдовете и ангина пекторис.
  21. 21. Съединения съгласно която и да е от претенции I до 15, получени по метода съгласно претенция 18 или по някой негов очевиден химически еквивалент.
  22. 22. Продукт или състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 15 и се използва при лечение на заболявания, които са свързани с ендотелиновите активности, по-специално заболявания на кръвоносната система, такива като хипертония, исхемия^ спазми на съдовете и ангина пекторис, като споменатия продукт или състав се дават на пациента.
  23. 23. Ново съединение, такова, каквото е описано.
  24. 24. Нов метод за получаване на съединението, такъв, какъвто е описан.
  25. 25. Нов фармацевтичен препарат, такъв, какъвто е описан.
  26. 26. Използване на съединението съгласно която и да е от претенции от I до 15, такова, каквото е описано.
  27. 27. Продукт или състав за ново приложение при метод за лечение, такъв, какъвто е описан.
BG098607A 1991-06-13 1994-02-28 Нови сулфонамиди BG60831B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH176091 1991-06-13
CH151692 1992-05-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60831B2 true BG60831B2 (bg) 1996-04-30

Family

ID=25687870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098607A BG60831B2 (bg) 1991-06-13 1994-02-28 Нови сулфонамиди

Country Status (34)

Country Link
US (1) US5292740A (bg)
EP (1) EP0526708B1 (bg)
JP (1) JPH0730042B2 (bg)
KR (1) KR100235507B1 (bg)
AT (1) ATE197044T1 (bg)
AU (1) AU653604B2 (bg)
BG (1) BG60831B2 (bg)
BR (1) BR9202219A (bg)
CA (1) CA2071193C (bg)
CY (2) CY2306B1 (bg)
CZ (1) CZ281434B6 (bg)
DE (2) DE59209872D1 (bg)
DK (1) DK0526708T3 (bg)
DZ (1) DZ1587A1 (bg)
EE (1) EE03028B1 (bg)
ES (1) ES2152222T4 (bg)
FI (1) FI112216B (bg)
GR (1) GR3035162T3 (bg)
HU (2) HU221203B1 (bg)
IE (1) IE921920A1 (bg)
IL (1) IL102138A (bg)
IS (1) IS2054B (bg)
LU (2) LU90976I2 (bg)
MX (1) MX9202747A (bg)
NL (1) NL300097I1 (bg)
NO (2) NO303826B1 (bg)
NZ (1) NZ243074A (bg)
PT (1) PT526708E (bg)
RO (1) RO111268B (bg)
RU (1) RU2086544C1 (bg)
SG (1) SG54209A1 (bg)
SK (1) SK279006B6 (bg)
TW (1) TW222625B (bg)
ZA (1) ZA924126B (bg)

Families Citing this family (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EP0444166B1 (en) * 1989-08-30 1995-03-08 Irwin Fox Disposable oxide carrier for scavenging hydrogen sulfide
US5736509A (en) * 1990-12-14 1998-04-07 Texas Biotechnology Corporation Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin
US5378715A (en) * 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (bg) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5514696A (en) * 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5420123A (en) * 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5352800A (en) * 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5374638A (en) * 1993-03-19 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5401745A (en) * 1993-03-19 1995-03-28 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5334598A (en) * 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5420133A (en) * 1993-03-19 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
CA2121724A1 (en) 1993-04-21 1994-10-22 Toshifumi Watanabe Methods and compositions for the prophylactic and/or therapeutic treatment of organ hypofunction
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
TW394761B (en) * 1993-06-28 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Sulfonylamino Pyrimidines
DK0634175T3 (da) * 1993-07-15 2001-04-30 Hoffmann La Roche Farmaceutisk kombination, der indeholder en hæmmer af renin-angiotensin-systemet og en endothelin-antagonist
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
US6140325A (en) * 1993-08-19 2000-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyrimidine derivatives, their production and use
US5965732A (en) * 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
AU691201B2 (en) * 1993-11-01 1998-05-14 Japat Ltd. Endothelin receptor antagonists
IL111959A (en) * 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) * 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
EP0790826A4 (en) 1994-11-16 1998-11-11 Synaptic Pharma Corp DIHYDROPYRIMIDINES AND THEIR USES
US6268369B1 (en) 1994-11-16 2001-07-31 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
CA2162630C (en) * 1994-11-25 2007-05-01 Volker Breu Sulfonamides
CN1064965C (zh) * 1994-11-25 2001-04-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的磺酰胺类化合物及其作为药物的用途
WO1996016963A1 (de) * 1994-11-25 1996-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide und deren verwendung als heilmittel
US5837708A (en) * 1994-11-25 1998-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Sulphonamides
RU2151767C1 (ru) * 1994-12-20 2000-06-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Сульфонамиды и фармацевтическая композиция
TW313568B (bg) * 1994-12-20 1997-08-21 Hoffmann La Roche
WO1996019455A1 (en) * 1994-12-20 1996-06-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl- and hetaryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists
PT801062E (pt) * 1994-12-28 2003-08-29 Kowa Co Derivados de pirimidina
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5780473A (en) * 1995-02-06 1998-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5573762A (en) * 1995-04-24 1996-11-12 Genentech, Inc. Use of leukemia inhibitory factor specific antibodies and endothelin antagonists for treatment of cardiac hypertrophy
US5739333A (en) * 1995-05-16 1998-04-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sulfonamide derivative and process for preparing the same
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) * 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19527568A1 (de) 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE19528418A1 (de) * 1995-08-02 1997-02-06 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DE19530032A1 (de) * 1995-08-16 1997-02-20 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP0852226B1 (en) * 1995-09-06 2003-11-19 Kowa Co. Ltd. Pyrimidine derivatives
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
CZ260596A3 (en) * 1995-10-12 1997-12-17 Hoffmann La Roche Sulfonamide derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US6228861B1 (en) 1995-11-16 2001-05-08 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
WO1997022595A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Arylethenesulfonamide derivatives and drug composition containing the same
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
EP0904077A4 (en) 1996-02-20 1999-12-22 Bristol Myers Squibb Co PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF BIPHENYL ISOXAZOLE SULFAMIDES
US5856507A (en) * 1997-01-21 1999-01-05 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5939446A (en) * 1996-04-09 1999-08-17 Bristol-Myers Squibb Co. Heteroaryl substituted phenyl isoxazole sulfonamide endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
AU711936B2 (en) * 1996-08-09 1999-10-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Stereoselective deoxygenation reaction
CA2265972A1 (en) * 1996-09-16 1998-03-26 Philip D. Acott Use of igf-i for the treatment of polycystic kidney disease and related indications
US5883254A (en) * 1996-11-08 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Process for making pyrimidine derivatives
DE19653024A1 (de) * 1996-12-19 1998-06-25 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
US5998625A (en) * 1997-01-14 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW432028B (en) * 1997-01-14 2001-05-01 Merck & Co Inc Asymmetric conjugate addition reaction using a chiral additive
TW536540B (en) * 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1998033781A1 (en) * 1997-01-30 1998-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating low renin hypertension by administering an endothelin antagonist
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
AP9901643A0 (en) 1997-04-28 1999-10-02 Texas Biotechnology Corp Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders.
US6022972A (en) * 1997-08-08 2000-02-08 Merck & Co., Inc. Pyridine propanoic acid derivatives
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6136971A (en) * 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6274585B1 (en) 1998-12-23 2001-08-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6680323B2 (en) 1998-12-23 2004-01-20 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
IL144708A0 (en) 1999-03-19 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamide derivatives
DE19916719A1 (de) * 1999-04-13 2000-10-19 Basf Ag Neue ECE-Inhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US7566452B1 (en) 1999-05-04 2009-07-28 New York University Cancer treatment with endothelin receptor antagonists
US6720322B2 (en) * 1999-12-22 2004-04-13 Actelion Pharamceuticals Ltd. Butyne diol derivatives
CN1407973A (zh) * 1999-12-22 2003-04-02 埃科特莱茵药品有限公司 丁炔二醇衍生物
HUP0203935A3 (en) 1999-12-31 2006-02-28 Encysive Pharmaceuticals Inc H Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1254121B1 (en) * 2000-01-25 2006-02-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Preparation of sulfonamides
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US6521632B2 (en) 2000-02-11 2003-02-18 Oy Juvantia Pharma Ltd Method for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2B-adrenoceptor
CA2399421A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Siegfried Wurster Compounds useful for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2b-adrenoceptor
US6720324B2 (en) 2000-07-05 2004-04-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
MY140724A (en) * 2000-07-21 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel arylethene-sulfonamides
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
US6639082B2 (en) 2000-10-17 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides
US8168616B1 (en) * 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
HU229403B1 (en) 2000-12-18 2013-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides and their use as endothelin receptor antagonists
HUP0401076A2 (hu) * 2001-07-20 2004-09-28 Oy Juvantia Pharma Ltd. Alfa-2B-andrenoceptor antagonista vegyületek és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
FI116940B (fi) 2001-07-20 2006-04-13 Juvantia Pharma Ltd Oy Alfa-2B-adrenoseptorivälitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn käyttökelpoiset yhdisteet
FR2831446B1 (fr) * 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
EP2399903A1 (en) 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
GB0219660D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CA2412856A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Frederic Bodin Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP4769460B2 (ja) 2002-12-02 2011-09-07 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規スルファミド類
US20050101608A1 (en) * 2003-09-24 2005-05-12 Santel Donald J. Iloprost in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
NZ549535A (en) 2004-03-17 2010-11-26 Novartis Ag Use of aliskiren for treating renal and other disorders
MX2007000979A (es) * 2004-07-26 2007-07-11 Cotherix Inc Tratamiento de la hipertension pulmonar por iloprost inhalado con una formulacion microparticulada.
TW200628467A (en) 2004-11-11 2006-08-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel sulfamides
MX2007014454A (es) * 2005-05-17 2008-02-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tableta de bosentan dispersable.
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
PT1928409E (pt) 2005-09-12 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica estável que compreende uma pirimidina-sulfamida
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP1951253A2 (en) 2005-10-26 2008-08-06 Cotherix, Inc. Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
MX2008011842A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento de insuficiencia cardiaca diastolica.
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
WO2007119214A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Endothelin receptor antagonists for early stage idiopathic pulmonary fibrosis
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
CA2657258A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Novartis Ag Amino-piperidine derivatives as cetp inhibitors
AR062501A1 (es) * 2006-08-29 2008-11-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composiciones terapeuticas
WO2008088727A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
US8080549B2 (en) * 2007-01-12 2011-12-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Endothelin receptor antagonists
US20080242687A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidines
AU2008247169B2 (en) * 2007-05-08 2013-09-12 Generics [Uk] Limited Polymorphic forms of bosentan
US8664390B2 (en) 2007-06-29 2014-03-04 Generics (Uk) Limited Process for the introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan
MX2010001837A (es) 2007-08-17 2010-03-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 4-pirimidinasulfamida.
US20090069351A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched bosentan
US20110014291A1 (en) * 2007-10-11 2011-01-20 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorphs of Bosentan
JP2011500780A (ja) * 2007-10-24 2011-01-06 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド 新規結晶形
EP2463282B1 (en) 2007-11-05 2013-08-07 Novartis AG 4-Benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
MX2010006063A (es) 2007-12-03 2010-07-01 Novartis Ag Derivados de 4-bencil-amino-pirrolidina 1,2-disustituida como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester (cetp) utiles para el tratamiento de las enfermedades tales como hiperlipidemia o arterioesclerosis.
ES2376375T3 (es) * 2007-12-18 2012-03-13 Dipharma Francis S.R.L. Procedimiento para la preparación de bosent�?n.
JP5535082B2 (ja) * 2008-01-01 2014-07-02 シプラ・リミテッド ボセンタン、その多形形態及びその塩の合成方法
EP2240470A4 (en) * 2008-01-10 2012-05-23 Msn Lab Ltd IMPROVED AND NEW PROCESS FOR THE PRODUCTION OF BOSENTANE
EP2240469A2 (en) * 2008-01-24 2010-10-20 Actavis Group PTC EHF Substantially pure and a stable crystalline form of bosentan
JP5683276B2 (ja) * 2008-02-08 2015-03-11 ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド ボセンタンの製造方法
CN101279948B (zh) * 2008-03-14 2010-08-11 苏州博鸿化工技术有限公司 4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-二嘧啶的合成方法
EP2294056A1 (en) * 2008-05-23 2011-03-16 Synthon B.V. Bosentan salts
JP2011523655A (ja) * 2008-06-03 2011-08-18 フレセニウス メディカル ケア ドイッチュランド ゲーエムベーハー ガンマセクレターゼモジュレータを含む医薬組成物
WO2010012637A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Inke, S.A. Process for the preparation of bosentan
WO2010015623A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Farmaprojects, S. A. Process for the preparation of endothelin receptor antagonists
WO2010032261A1 (en) * 2008-08-12 2010-03-25 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of bosentan
WO2010061210A1 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Generics [Uk] Limited Hplc method for the analysis of bosentan and related substances and use of these substances as reference standards and markers
IT1393136B1 (it) * 2009-03-11 2012-04-11 Sifa Vitor S R L Procedimento per la preparazione del bosentan
US20100256371A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Glenmark Processes for the preparation of bosentan and its intermediates thereof
CN102421770A (zh) 2009-04-13 2012-04-18 桑多斯股份公司 制备内皮素受体拮抗剂(波生坦)的方法
HRP20140371T1 (hr) 2009-05-15 2014-05-23 Novartis Ag Arilpiridini kao inhibitori sinteze aldosterona
WO2010130773A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone symthase inhibitors
EP2435402B1 (en) 2009-05-28 2016-04-13 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
CN103896796B (zh) 2009-05-28 2016-04-27 诺华股份有限公司 作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物
WO2011024056A2 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of bosentan
US8716477B2 (en) 2009-11-12 2014-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of bosentan salts and processes for their preparation
US8519134B2 (en) 2009-11-17 2013-08-27 Novartis Ag Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
ES2472446T3 (es) 2009-11-30 2014-07-01 Novartis Ag Derivados de imidazol como inhibidores de aldosterona sintasa
EP2509594A1 (en) 2009-12-09 2012-10-17 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Endothelin inhibitors for the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
EP2368884A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the preparation of bosentan
JP5850576B2 (ja) * 2010-07-06 2016-02-03 富士化学工業株式会社 ボセンタン固体分散体
US9139537B2 (en) 2010-08-11 2015-09-22 Megafine Pharma(P) Ltd. Process for preparation of bosentan
EP2621909B1 (en) * 2010-10-01 2018-12-19 ZaCh System S.p.A. Process for preparing bosentan monohydrate and its intermediates
WO2012056468A1 (en) 2010-10-13 2012-05-03 Matrix Laboratories Ltd A process for the preparation of bosentan
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US20130303762A1 (en) 2010-12-03 2013-11-14 Jayaraman Venkat Raman Process for preparing bosentan
ES2386173B1 (es) * 2011-01-13 2013-06-25 Urquima, S.A. Proceso de preparación de un antagonista del receptor de la endotelina
WO2012139736A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Pharmaceutical composition comprising bosentan
EP2716292B1 (en) * 2011-05-23 2017-09-06 ONCO Biomedical Technology (Suzhou) Co., Ltd Cdc42 inhibitor and uses thereof
WO2013098577A1 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical compositions of bosentan
US20130245259A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Natco Pharma Limited Process for the preparation of bosentan monohydrate
ITMI20120701A1 (it) 2012-04-27 2013-10-28 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di un composto benzensolfonammidico
WO2013169082A1 (ko) 2012-05-11 2013-11-14 한올바이오파마 주식회사 보센탄 제어방출성 경구제제
JP2015521594A (ja) 2012-06-12 2015-07-30 カディラ ファーマシューティカルズ リミテッド ボセンタンの製造方法
WO2014033758A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Rao Davuluri Ramamohan 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2(2-pyrimidinyl)-pyrimidine-4-yl)-benzen esulfonamide sodium
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
KR102004422B1 (ko) 2012-12-20 2019-07-26 제일약품주식회사 보센탄 일수화물의 제조방법, 이에 사용되는 신규 중간체 및 이의 제조방법
CU24330B1 (es) 2013-02-14 2018-03-13 Novartis Ag Derivados del ácido 4-((1,1) bifenil-4-il)-3-(3-fosfonopropanamido) butanoico, activos como inhibidores de nep (endopeptidasa neutral)
MX2016001020A (es) 2013-07-25 2016-08-03 Novartis Ag Polipeptidos ciclicos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca.
CN105705167A (zh) 2013-07-25 2016-06-22 诺华股份有限公司 合成的apelin多肽的生物缀合物
CN103554037B (zh) * 2013-11-08 2015-03-18 南京靖龙药物研发有限公司 一种波生坦代谢物羟基波生坦的制备方法
CR20170338A (es) 2015-01-23 2017-09-12 Novartis Ag Conjugados de ácidos grasos y apelina sintética con mayor vida media
ES2584534B1 (es) 2015-03-27 2017-03-13 Retinset, S.L. Formulación tópica oftálmica de bosentan
EP3805215A1 (en) * 2016-06-10 2021-04-14 Vitae Pharmaceuticals, LLC Inhibitors of the menin-mll interaction
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
MX2022012471A (es) 2020-04-07 2022-11-30 Syndax Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de menina e inhibidores de cyp3a4 y métodos de uso de las mismas.
CN118201908A (zh) * 2021-11-08 2024-06-14 正大天晴药业集团股份有限公司 氮杂联苯类化合物及其应用
US20250228835A1 (en) * 2024-01-12 2025-07-17 Rectify Pharmaceuticals, Inc. Pyridinyloxypyridines and related compounds and their use in treating medical conditions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545944A1 (de) * 1964-06-19 1969-12-11 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe
AU6623690A (en) * 1990-10-29 1992-05-26 Ibrahim Raouf Shimi Novel sulfamide derivatives, a method for obtaining them and their use as a drug

Also Published As

Publication number Publication date
ES2152222T3 (es) 2001-02-01
ZA924126B (en) 1993-02-24
TW222625B (bg) 1994-04-21
DE10299047I2 (de) 2009-11-05
DE59209872D1 (de) 2000-11-23
RU2086544C1 (ru) 1997-08-10
JPH05222003A (ja) 1993-08-31
ES2152222T4 (es) 2011-10-28
AU1812192A (en) 1992-12-17
CS180492A3 (en) 1992-12-16
HU211683A9 (en) 1995-12-28
IL102138A0 (en) 1993-01-14
SK279006B6 (sk) 1998-05-06
RO111268B (ro) 1996-08-30
FI922746A0 (fi) 1992-06-12
DZ1587A1 (fr) 2002-02-17
SG54209A1 (en) 1998-11-16
CZ281434B6 (cs) 1996-09-11
NZ243074A (en) 1994-11-25
CY2306B1 (en) 2003-11-14
NO2002012I2 (no) 2005-09-26
IS3877A (is) 1992-12-14
GR3035162T3 (en) 2001-04-30
DE10299047I1 (de) 2003-03-27
EP0526708B1 (de) 2000-10-18
IE921920A1 (en) 1992-12-16
KR100235507B1 (ko) 1999-12-15
NO922323D0 (no) 1992-06-12
LU90976I2 (fr) 2002-12-16
LU90975I2 (fr) 2002-12-16
NO922323L (no) 1992-12-14
HUT63152A (en) 1993-07-28
IL102138A (en) 1996-09-12
PT526708E (pt) 2001-04-30
ATE197044T1 (de) 2000-11-15
US5292740A (en) 1994-03-08
HU221203B1 (en) 2002-08-28
MX9202747A (es) 1994-05-31
AU653604B2 (en) 1994-10-06
BR9202219A (pt) 1993-02-02
EE03028B1 (et) 1997-08-15
EP0526708A1 (de) 1993-02-10
CA2071193C (en) 1998-08-25
CY2004005I2 (el) 2016-08-31
KR930000489A (ko) 1993-01-15
IS2054B (is) 2005-10-14
DK0526708T3 (da) 2001-02-12
JPH0730042B2 (ja) 1995-04-05
FI112216B (fi) 2003-11-14
NO303826B1 (no) 1998-09-07
NL300097I1 (nl) 2002-11-01
HU9201930D0 (en) 1992-08-28
FI922746L (fi) 1992-12-14
CY2004005I1 (el) 2009-11-04
CA2071193A1 (en) 1992-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60831B2 (bg) Нови сулфонамиди
KR100238366B1 (ko) 설폰아미드 및 이를 함유하는 약제학적 제제
KR100300503B1 (ko) 설폰아미드,이의제조방법및이를함유하는약제
EP0959072B1 (en) Sulfonamide derivative and process for preparing the same
HU225112B1 (en) Sulfonamides substituted with heterocycle, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
JP3067131B2 (ja) 医薬組成物
KR20020068373A (ko) 부틴 디올 유도체
JPH08311043A (ja) スルホンアミド誘導体
JP2002138083A (ja) ビススルホンアミド
KR100521950B1 (ko) 설포닐아미노피리미딘
SA92130049B1 (ar) سلفوناميدات sulphonamides
PL178329B1 (pl) Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna