ES2152222T4 - Sulfonamidas, su preparación y su uso como medicamento e intermedio. - Google Patents
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Abstract
LAS NUEVA SULFONAMIDAS, DE FORMULA I, EN LA QUE LOS SIMBOLOS R1 DESCRIPCION, Y LAS SALES DERIVADAS DE ELLA PUEDEN ENCONTRAR UTILIZACION COMO SUSTANCIAS ACTIVAS PARA LA OBTENCION DE REMEDIOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE LA CIRCULACION, ESPECIALMENTE HIPERTONIA, ISQUEMIA, ESPASMOS VASCULARES Y ANGINA DE PECHO.
Description
Sulfonamidas, su preparación y su uso como
medicamento e intermedio.
La presente invención se refiere a nuevas
sulfonamidas y su empleo como medicamentos. En particular, la
invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula
en
donde
R^{1} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio
de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno o trifluormetilo;
R^{2} significa hidrógeno, halógeno, alcoxilo
de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo o
-OCH_{2}COOR^{a};
R^{3} significa hidrógeno, halógeno, alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono,
trifluormetilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de
1 a 7 átomos de carbono o trifluormetoxilo,
R^{2} y R^{3} conjuntamente significan
butadienilo, metilendioxilo, etilendioxilo o
isopropilidendioxilo;
R^{4} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1
a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialcoxilo de 1 a 7
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
hidroxialcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxialcoxilo de 1 a 7 átomos de
carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7
átomos de carbono,
2-metoxi-3-hidroxipropoxilo,
2-hidroxi-3-fenilpropilo,
aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 7 átomos
de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
dialquilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de
1 a 7 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 7 átomos de
carbono, dialquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, arilamino, arilo,
ariltio, ariloxilo, arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono,
en donde arilo representa fenilo sin sustituir o
fenilo sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo o
halógeno, heterociclilo sin sustituir del grupo de
2-furilo, 3-furilo, pirimidinilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo o 2,3, o
4-piridil-N-óxido, 1,2- o
1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo,
3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolino,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo o heterociclilo como
se han definido anteriormente, sustituido con alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno,
arilo o arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
R^{5} hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoilo,
heterociclilcarbonilo, heterociclilmetilo, en donde heterociclilo
está escogido entre 2-furilo sin sustituir,
3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, 2-, 3- o
4-piridil-N-óxido, 1,2- o
1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo,
3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo o heterociclilo como
se han definido anteriormente, sustituidos con alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno,
fenilo o arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o
tetrahidropiran-2-ilo;
R^{6} a R^{9} significan hidrógeno,
halógeno, trifluormetilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alcoxilo de1a7átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de
carbono, hidroxilo, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo,
metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxilo o alquiloxilo de
1 a 7 átomos de carbonocarboniloxilo;
R^{7} conjuntamente con R^{6} o R^{8}
significa butadienilo, metilendioxilo, etilendioxilo o
isopropilidendioxilo;
Z significa -O-, -S-, vinileno, -CO-,
-OCHR^{10}- o -SCHR^{10};
R^{10} significa hidrógeno o alquilo de 1 a 7
átomos de carbono;
X e Y significan cada uno independientemente
entre sí, O, S o NH; o YR^{5} significa también alquilsulfinilo de
1 a 7 átomos de carbono;
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} significan
cada uno independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo de 1 a 7
átomos de carbo-
no; o
no; o
R^{c} y R^{d} conjuntamente significan
metileno, etileno o isopropilideno; y
n significa 1, 2 ó 3,
y sales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "de 1 a 7 átomos de carbono"
utilizada significa grupos de 1 a 7 átomos de carbono, de
preferencia de a 1 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo, alcoxilo
y alquiltio así como grupos alquilo como componentes de grupo
alcanoilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, sec.butilo y terc.butilo son ejemplos
de estos grupos alquilo. Halógeno, significa flúor, cloro, bromo y
yodo, siendo el cloro el más preferido. Radicales cicloalquilo,
significan de 3 a 8 átomos de carbono, como el ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Ejemplos de radicales arilo
son los radicales fenilo y fenilo sustituido, siendo el halógeno,
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de1a7átomos de
carbono y trifluormetilo los sustituyentes a considerar
especialmente. Ejemplos de radicales heterociclilo especialmente
sustituidos son, p. ej. por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alcoxilo de1a7átomos de carbono, halógeno, arilo,
arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono como o
disustituido, radicales heterocíclicos sin sustituir, mono o
bicíclicos, de 5 y 6 miembros, con oxígeno, nitrógeno o azufre como
heteroátomo, como el 2- y 3-furilo, pirimidinilo,
2-, 3 y 4-piridilo y N-óxido de piridilo, 1,2- y
1,4-diazinilo, morfolino, 2- y
3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, purinilo,
quinolilo, isoquinolilo y quinazolilo.
Los compuestos de fórmula I citados
anteriormente son inhibidores de los receptores de endotelina.
Pueden en consecuencia utilizarse para el tratamiento de trastornos
asociados con las actividades de la endotelina, especialmente
trastornos de la circulación como la hipertensión, isquemia,
angiospasmos y angina pectoris.
Un grupo preferido de compuestos dentro de la
fórmula I comprende aquellos en los que Z es -O- y además, aquellos
en los que R^{6} es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono,
especialmente metoxilo, y R^{7}, R^{8} y R^{9} significan
hidrógeno; o R^{6} y R^{8} significan hidrógeno, R^{7}
significa alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente
metoxilo, y R^{9} significa halógeno, especialmente cloro.
Los sustituyentes R^{1} y R^{2} preferidos
son hidrógeno y los sustituyentes preferidos R^{3} son alquilo de
1 a 7átomos de carbono o juntamente con R^{2} metilendioxilo. Los
sustituyentes R^{4} preferidos son hidrógeno,
2-pirimidinilo, 2- y 3-furilo, 2- y
3-tienilo, morfolino y
p-metoxifenilo. X es de preferencia oxígeno. Los
restos YR^{5} preferidos son hidroxilo, alcoxisulfinilo de 1 a 7
átomos de carbono y furoiloxilo.
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse
por
a) reacción de un compuesto de fórmula:
en donde R ^{1}, R ^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{6} tienen el significado dado anteriormente
y Hal es
halógeno,
con un compuesto de fórmula
en donde X, Y, n, R^{a}, R^{b}
y R^{5} tienen el significado dado anteriormente y M representa un
metal
alcalino.
o bien
\vskip1.000000\baselineskip
b) reacción de un compuesto de fórmula
en donde R^{1}-, R^{5},
R^{a}, R^{b}, X, Y y n tienen el significado dado
anteriormente,
con un compuesto de fórmula
en donde R^{6} -R^{8} tienen el
significado dado anteriormente, Q es arilo y A^{-} es un
anión,
o bien
\vskip1.000000\baselineskip
c) hidrogenación de un compuesto de fórmula
en donde R^{1} -R^{8}, R^{a},
R^{b}, X, Y y n tienen el significado dado
anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
d) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} -R^{9}, R^{a},
R^{b}, X, Y, Z y n tienen el significado dado
anteriormente,
y si se desea, modificando los sustituyentes
presentes en el compuesto de fórmula I obtenido y/o convirtiendo el
compuesto de fórmula I obtenido, en una sal.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un compuesto de fórmula II con un
compuesto de fórmula III se efectúa convenientemente utilizando el
glicol correspondiente al compuesto III, p. ej. en etilenglicol
cuando n = 2. El metal alcalino es de preferencia, sodio. La
reacción se lleva a cabo convenientemente calentando p. ej. a
40-120ºC. En una versión preferida la sal monosódica
del etilenglicol, propilenglicol o butilenglicol se emplea como el
compuesto de fórmula III.
La reacción de un compuesto de fórmula IV con un
compuesto de fórmula V puede ser llevada a cabo en forma ya de por
sí conocida, en las condiciones habituales de una reacción Wittig.
El resto arilo Q es de preferencia fenilo; ejemplos de aniones
A^{-} son Cl^{-}, Br^{-}, HSO^{-}_{4} y tosiloxilo. Los
compuestos que participan en la reacción se hacen reaccionar
convenientemente entre sí en presencia de un agente captador de
ácido, p. ej. en presencia de una base fuerte como p. ej. el
butullitio, hidruro de sodio o la sal sódica de sulfóxido de
dimetilo, o terc-butilato de K, pero preferentemente
en presencia de un óxido de etileno opcionalmente sustituido por
alquilo inferior, como el óxido de 1,2-butileno,
eventualmente en un disolvente, p. ej. en un éter como el dietiléter
o tetrahidrofurano o en un hidrocarburo aromático como el benceno,
en un intervalo de temperatura entre la temperatura ambiente y el
punto de ebullición de la mezcla de reacción. En la reacción de
Wittig, los grupos reactivos de los participantes de la reacción que
pueden llegar a interferir, como el carboxilo o amino, se protegen
convenientemente en reacciones intermedias p. ej. en forma de un
éster de ácido carboxílico o como el derivado
terc.butoxicarbonilamino.
La hidrogenación de un compuesto de fórmula VI
puede ser llevada a cabo en forma de por sí ya conocida para la
hidrogenación de dobles enlaces olefínicos, p. ej. con hidrógeno a
presión normal o presión elevada en presencia de catalizadores de
metal noble como el Pd, especialmente Pd sobre soportes como el
Pd/C.
En la reacción de un compuesto de fórmula XIV
con un compuesto de fórmula XV, se protegen convenientemente en el
último compuesto, como sustituyentes R^{4} -R^{9}, los grupos
hidroxilo y grupos amino, eventualmente presentes. Los grupos
hidroxilo pueden protegerse p. ej. mediante grupos sililo como el
dimetil t-butilsililo, o grupos acilo como el
acetilo; y los grupos amino pueden protegerse mediante
tercbutoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo. Estos
grupos protectores pueden ser insertados y en forma de por sí ya
conocida y después de la reacción de los compuestos XIV y X, ser
escindidos de nuevo.
Los sustituyentes presentes en el compuesto de
fórmula I obtenido de esta forma, pueden modificarse. Por ejemplo,
un grupo hidroxilo R^{5} puede ser esterificado o eterificado. Un
grupo hidroxilo R^{5} puede ser convertido en un grupo éter, p.
ej. el éter tetrahidropiranilo o un grupo éster, p. ej. el acetato o
por otra parte los grupos o quetales contenidos en el producto de
reacción primeramente obtenido, que p. ej. pueden estar presentes
como sustituyentes y R^{5}, pueden escindirse en forma de por sí
ya conocida. Los grupos metiltio pueden ser oxidados a grupos
metilsulfinilo o metilsulfonilo. Además radicales
N-heterocíclicos como el piridilo pueden ser
oxidados a N-óxidos. Todas estas reacciones pueden llevarse a cabo
de acuerdo con métodos de por sí ya conocidos. Los compuestos de
fórmula I pueden convertirse en sales, p. ej. sales alcalinas como
sales Na y K, en forma de por sí ya conocida.
Los compuestos que se utilizan como materiales
de partida, cuando no son conocidos o su preparación no se describe
a continuación, pueden ser preparados de forma análoga a métodos ya
conocidos o a métodos que se describen a continuación.
Los compuestos de fórmula II pueden obtenerse
como se detalla en el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación del fenol VII con el
cloromalonato de dietilo da como resultado la obtención del
compuesto VIII que se condensa con acetato de formamidina o un
compuesto homólogo como el acetato de acetamidina para formar el
derivado de pirimidinodiona IX. Empleando el oxicloruro de fósforo
se obtiene del mismo el compuesto dicloro X que da el compuesto II
por reacción con una cantidad estequiométrica del compuesto XI.
Todas estas reacciones son operaciones estándar y pueden efectuarse
en condiciones que son habituales para estas reacciones y que son
familiares para una persona experta en la especialidad.
\newpage
Los compuestos de fórmula IV pueden obtenerse de
acuerdo con el siguiente esquema de reacción que se resume a
continuación:
La condensación del alilmalonato de dietilo con
el acetato de formamidina o un derivado
R^{4}-sustituido y la subsiguiente sustitución de
los grupos hidroxilo por cloro en la pirimidinodiona obtenida, da
como resultado la dicloro-pirimidina XII que se
condensa con una sal alcalina de R^{1}, R^{2},
R^{3}-bencenosulfonamida con una transposición del
doble enlace del alilo en el compuesto XIII. La reacción del
compuesto XIII con un compuesto III en la forma ya descrita conduce
al compuesto XIV. La escisión oxidante del doble enlace de la cadena
lateral de propenilo en el compuesto XIV da finalmente como
resultado el aldehído IV.
La patente DE-OS 1 545 944 da a
conocer unas fenil-sulfonilaminopirimidinas que
tienen una acción disminuidora de la tensión arterial. Estos
compuestos se diferencian de las nuevas sulfonamidas según la
invención por los diferentes tipos de sustitución tanto en el anillo
de fenilo del grupo sulfonamida, como también en la posición 2-, 5-
y 6- del anillo de pirimidina. Mientras que en los compuestos
conocidos solamente se conocía una sustitución en la posición para
del anillo de fenilo, existen en los compuestos según la invención
sustituyentes en posición orto y/o meta y/o para, en el anillo de
fenilo del grupo sulfonamida. Los compuestos según la invención
pueden ser sustituidos en la posición 5 del anillo de pirimidina con
un radical vinílico, el cual no se menciona en las publicaciones más
arriba citadas.
La actividad inhibidora de los compuestos de
fórmula I sobre los receptores de la endotelina puede demostrarse
con el ensayo descrito a continuación:
Se homogeneiza la placenta humana en tampón Tris
5 mM pH 7,4 conteniendo 1 mM de MgCl_{2} y 250 mM de sucrosa. Se
centrifuga el homogeneizado a 4ºC y 3.000 g durante 15 minutos, y el
sobrenadante que contiene la fracción de la membrana plasmática se
centrifuga con 72.000 g durante 30 minutos y el precipitado se lava
con tampón Tris 75 mM pH 7,4 conteniendo 25 mM de MgCl_{2}. A
continuación el precipitado obtenido en cada caso a partir de 10 g
del tejido original, se suspende en 1 ml de tampón Tris 75 mM, pH
7,4, conteniendo 25 mM de MgCl_{2} y 250 mM de sucrosa, y se
liofiliza a -20ºC en alícuotas de 1 ml. Para el ensayo de unión, las
preparaciones de membrana liofilizadas se descongelan y, después de
centrifugar a 20ºC y 25.000 g durante 10 minutos, se resuspenden en
el tampón de ensayo (tampón de Tris 50 mM, pH 7,4, conteniendo 25 mM
de MnCl_{2}, 1 mM de EDTA y 0,5% de albúmina de suero bovino). 100
ml de esta suspensión de membrana conteniendo 70 mg de proteína se
incuba con 50 ml de ^{125}I-endotelina (actividad
específica 2.200 Ci/mMol) en tampón de ensayo (25.000 cpm,
concentración final 20 pM) y 100 ml de tampón de ensayo conteniendo
concentraciones variables del compuesto objeto del ensayo. La
incubación se lleva a cabo a 20ºC durante 2 horas o a 4ºC durante 24
horas.
La separación de los radioligandos libres y de
los que están unidos a la membrana, se efectúa por filtración a
través de un filtro de fibra de vidrio.
La actividad inhibitoria de los compuestos de
fórmula I, determinada en este ensayo está compendiada en la tabla
1como el IC_{50}, esto es, la concentración [mM] requerida para
inhibir el 50% de la unión específica de la
^{125}I-endotelina.
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\vskip1.000000\baselineskip
Anillos con una longitud de 5 mm fueron cortados
de la aorta torácica de ratas adultas Wistar-Kyoto.
El endotelio se separó mediante un ligero frote de la superficie
interna. Cada anillo se sumergió a 37ºC en 10 ml de solución de
Krebs-Henseleit en un baño separado mientras se
gaseaba con 95% de O_{2} y 5% de CO_{2}. Se midió el
alargamiento isométrico de los anillos. Los anillos fueron estirados
hasta una pretensión de 3 g. Después de una incubación de 10 minutos
con el compuesto o vehículo objeto de ensayo, se añaden
dosificaciones crecientes de endoletina-1. La
actividad del compuesto objeto de ensayo se determinó calculando los
ratios de dosificación, es decir, el desplazamiento a la derecha
(desplazamiento a los valores más altos) del EC_{50} de endotelina
inducida por 100 mM del compuesto objeto de ensayo, siendo la
EC_{50} la concentración de endotelina requerida para una
contracción mitad del máximo. Cuanto mayor es este ratio de
dosificación, más potente es el compuesto objeto de ensayo en
inhibir la actividad biológica de la endotelina-1.
La EC_{50} de la endotelina en ausencia de compuestos a ensayar es
de 0,3 nM.
Los valores así obtenidos para el desplazamiento
a la derecha de la EC_{50} de la endotelina con los compuestos de
fórmula I, están compendiados en la tabla 2.
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Se anestesiaron ratas con tiobutabarbital sódico
(100 mg/kg i.p.). Se colocó un catéter para medir la tensión
sanguínea arterial sistémica, a través de la arteria femoral, y un
segundo catéter en la vena cava, vía vena femoral, para la inyección
de los compuestos objeto de ensayo. Se colocó una sonda Doppler
alrededor de la arteria renal izquierda y se conectó a un aparato de
medición Doppler. Se produjo una isquemia renal pinzando la arteria
renal izquierda en su punto de salida durante 45 minutos. 10 minutos
antes de la inducción de la isquemia se administraron
intraarterialmente (i.a.) los compuestos objeto de ensayo, en
dosificaciones de 5 mg/kg o por vía intravenosa (i.v.) en
dosificaciones de 10 mg/kg. En los ensayos de control se redujo la
perfusión renal al 43 \pm 4% del valor preisquémico.
Los resultados obtenidos con dos compuestos de
fórmula I están indicados en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tomando como base su capacidad de inhibir la
unión con la endotelina, los compuestos de fórmula I pueden
utilizarse como medicamentos para el tratamiento de enfermedades
asociadas con la vasoconstricción, de apariciones crecientes.
Ejemplos de tales enfermedades son la alta tensión sanguínea,
enfermedades coronarias, insuficiencia cardíaca, isquemia renal y
miocárdica, insuficiencia renal, diálisis, isquemia cerebral,
infarto cardíaco, migraña, hemorragia subaracnoidea, síndrome de
Raynaud y alta tensión pulmonar. Puede utilizarse también en la
ateroesclerosis, la prevención de la restenosis después de una
dilatación vascular inducida por balón, inflamaciones, úlceras
gástricas y duodenales, ulcus cruris, sepsis
gram-negativa, shock, glomerulonefritis, cólico
renal, glaucoma, asma, en la terapia y profilaxis de complicaciones
diabéticas y complicaciones en la administración de ciclosporina,
así como también en otras enfermedades asociadas con actividades de
la endotelina.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse
por vía oral, rectal, parental, p. ej. intravenosa, intramuscular,
subcutánea, intratecal o transdérmica o sublingual o como
preparaciones oftalmológicas, o en forma de aerosol. Cápsulas,
comprimidos, suspensiones o soluciones para la administración oral,
supositorios, soluciones para inyección, gotas oculares, pomadas o
sprays, son ejemplos de formas de aplicación.
La forma de empleo preferida es la aplicación
intravenosa, intramuscular u oral. Las dosificaciones a las cuales
se administran los compuestos de fórmula I en cantidades efectivas
dependen de la naturaleza del ingrediente activo específico, la edad
y los requerimientos del paciente y el modo de aplicación. en
general entran en consideración dosificaciones de alrededor de 0,1 a
100 mg/kg de peso corporal por día. Las preparaciones que contienen
los compuestos de fórmula I pueden contener aditivos inertes o
también farmacodinámicamente activos. Los comprimidos o granulados
p. ej. pueden contener series de ligantes, cargas, soportes o
diluyentes. Las preparaciones líquidas pueden estar presentes por
ejemplo, en forma de solución estéril miscible en agua. Las cápsulas
pueden contener una carga o espesante además del ingrediente activo.
Además, pueden estar también presentes, aditivos para mejorar el
sabor, así como sustancias habitualmente empleadas como
conservantes, estabilizantes, retenedores de la humedad y agentes
emulsionantes así como sales para variar la presión osmótica,
tampones y otros aditivos.
Los materiales de soporte y diluyentes
anteriormente mencionados pueden comprender sustancias orgánicas o
inorgánicas, p. ej. agua, gelatina, lactosa, almidón, estearato de
magnesio, talco, goma arábiga, polialquilenglicoles, y similares. Es
un requisito indispensable que todos los coadyuvantes empleados en
la elaboración de las preparaciones sean no tóxicos.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención
con más detalle. De las abreviaturas empleadas, THF significa
tetrahidrofurano; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; MeOH
significa metanol; p. ej. significa punto de ebullición, y p.f.
significa punto de fusión.
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a) 886 mg de
p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
se añadieron a una solución de glicolato de sodio de 3,0 g de
etilenglicol y 138 mg de sodio. La mezcla de reacción se agitó a
95ºC en atmósfera de argón durante 4 horas. A continuación, se
separó por destilación el etilenglicol y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N. La fase orgánica se
secó y el disolvente se separó por destilación. Se cristalizó el
residuo con éter diisopropílico. Se obtuvieron 870 mg de
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida.
P.f. 143-148ºC.
b) 775 mg de la sulfonamida anteriormente
obtenida se disolvieron en 20 ml de etanol caliente. La solución se
trató con una cantidad estequiométrica de etilato de sodio, a
continuación se separó el etanol por destilación hasta que se formó
un precipitado. Se añadieron 3 ml de éter isopropílico hasta
completar la precipitación. Se obtuvieron 775 mg de
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
sódica, p.f. > 250ºC.
\newpage
El material de partida se preparó como
sigue:
c) 25 g de guayacol y 37 g de cloromalonato de
dimetilo fueron añadidos gota a gota sucesivamente a una solución de
metilato de sodio obtenida a partir de 150 ml de metanol y 4,6 g de
sodio. La suspensión se agitó a 45ºC durante 1 hora en ausencia de
humedad y a continuación se separó el metanol por destilación. El
residuo fue tratado con 200 ml de tolueno y lavado con agua,
solución al 1% de hidróxido de sodio y agua hasta que la fase
orgánica quedó incolora. Después de secar y evaporar el disolvente,
se destiló el residuo. Se obtuvieron 39,5 g de
dimetil(o-metoxifenoxi)malonato. P.e.
128ºC/7 Pa.
d) 5,5 g de acetato de formamidina y 12,7 g de
(o-metoxifenoxi)malonato de dimetilo se
añadieron, enfriando con hielo, a una solución de metilato de sodio
obtenida a partir de 150 ml de metanol y 3,5 g de sodio. La mezcla
de reacción se agitó a 0-5ºC durante 1 hora en
ausencia de humedad y a continuación a temperatura ambiente durante
2 horas. Seguida-mente se separó el disolvente por
destilación, y el residuo se disolvió en 100 ml de agua, la fase
acuosa se extrajo con tolueno y las fases orgánicas se desecharon.
La fase acuosa se acidificó, con lo que se separó la
5-(o-metoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidona.
e) 9,4 g de la pirimidinona obtenida
anteriormente se suspendieron en 20 ml de acetonitrilo y se trataron
con 12 g de colidina. A continuación, se añadieron gota a gota 5 ml
de POCl_{3} en 15 ml de acetonitrilo en ausencia de humedad. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 8
horas, a continuación se separaron por destilación al disolvente y
el exceso de reactivo. El residuo se extrajo con cloruro de metileno
y se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y
solución saturada de cloruro de sodio. La solución se concentró y se
pasó a través de una columna corta de gel de sílice con cloruro de
metileno como agente eluyente. Se concentró el eluato, el residuo se
recristalizó con etanol/hexano. Se obtuvieron 8,5 g de
4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina,
p.f. 79-80ºC.
f) 0,8 g de
4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina
y 1,5 g de p-t-butilsulfonamida
potásica en 3 ml de sulfóxido de dimetilo anhidro se calentaron a
120ºC en atmósfera de argón durante 1,5 horas. A continuación, el
sulfóxido de dimetilo se separó por destilación, se repartió el
residuo entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N, y la fase
orgánica se lavó hasta pH neutro. La fase orgánica se secó, se
evaporó el disolvente y el residuo se trató con 3 ml de metanol. Se
obtuvieron 950 mg de
p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-benceno-sulfonamida,
p.f. 152ºC.
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Análogamente al Ejemplo 1, parágrafo a), a
partir de la
p-isopropil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
se obtuvo la
N-[6-(hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosilfonamida,
p.f. 142-143ºC. El compuesto se convirtió en
analogía al Ejemplo 1, parágrafo b), con un rendimiento casi
cuantitativo, en la sal sódica soluble en agua.
El material de partida se obtuvo análogamente al
Ejemplo 1, parágrafo f), haciendo reaccionar 540 mg de
4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina
y 360 mg de
p-isopropilbenceno-sulfonamida
potásica.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, parágrafo a), a
partir de la
N-[6-cloro-5-(o-toliloxi)-4-pirimidinil]-p-t-butilsulfonamida
se obtuvo la
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-toliloxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida.
P.f. 190-192ºC.
El material de partida se preparó como
sigue:
El bromomalonato de dietilo se convirtió con
o-cresolato de sodio en
(o-toliloxi)malonato de dietilo, p.e 120ºC/7
Pa, en analogía con el Ejemplo 1, parágrafo c).
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo d), a partir
del anterior éster malónico, se obtuvo la
5-(o-toliloxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona
a partir de la cual se obtuvo en analogía al Ejemplo 1e), la
4,6-dicloro-(o-toliloxi) pirimidina,
p.f. 78-79ºC (etanol/hexano). La reacción del último
compuesto con p-t-butilsulfonamida
potásica dio finalmente como resultado la
N-[6-cloro-5-(o-toliloxi)-4-pirimidinil]-p-t-butilsulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir
de la
p-t-butil-N-[2-cloro-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
se obtuvo la
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofeniloxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 178-179ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se obtuvo como sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo e), a partir
del bromomalonato de dietilo y el o-clorofenolato de
sodio, se obtuvo el (o-clorofenoxi)malonato
de dietilo en forma de un líquido incoloro que se convirtió en
analogía al Ejemplo 1, parágrafo d), en la
5-(o-clorofenoxi)-6-hidroxi-4-(3H)-pirimidinona.
A partir del último compuesto se obtuvo por analogía con el Ejemplo
1, parágrafo e), la
4,6-dicloro-5-(o-clorofenoxi)pirimidina,
p.f. 76-77ºC (con etanol/hexano), y a partir de éste
por reacción con
p-t-butilsulfonamida potásica, se
obtuvo la
p-t-butil-N-[2-cloro-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 186-187ºC (con metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir
del
N-[6-cloro-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p.f. 174-175ºC (con acetato de etilo).
El material de partida se preparó en analogía
con el Ejemplo 2, parágrafo f), a partir de la
4,6-dicloro-5-(o-clorofenoxi)pirimidina
y p-isopropilbencenosulfonamida potásica. P.e.
174-176ºC (con metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el Ejemplo 1, parágrafo a), a
partir de la
p-t-butil-N-[6-cloro-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
se obtuvo la
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 165-167ºC (con éter diisopropílico).
La sal potásica, p.f. 213-215ºC
se obtuvo por reacción de la sulfonamida con KOH 0,5N en etanol.
La sal sódica se preparó en analogía con el
Ejemplo 1, parágrafo b). P.f. 265-270ºC (con éter
diisopropílico).
El material de partida se preparó como
sigue:
El bromomalonato de dietilo se convirtió con
m-metoxifenolato de sodio en analogía con el Ejemplo
1, parágrafo c), en (m-metoxifenoxi)malonato
de dietilo, líquido incoloro. P.e. 143ºC/0,05 Torr. El éster
malónico así obtenido, se convirtió en analogía con el Ejemplo 1,
parágrafo d), en la
5-(m-metoxifenoxi)-6-hidroxi-4-(3H)-pirimidinona
a partir de la cual en analogía con el Ejemplo 1, parágrafo e), se
preparó la
4,6-dicloro-5-(m-metoxifenoxi)pirimidina,
p.f. 109-110ºC. La reacción del compuesto
últimamente citado con la
p-t-butilbencenosulfonamida potásica
dio como resultado la
p-t-butil-N-[6-cloro-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-benceno-sulfonamida,
p.f. 152ºC (con metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir
de la
p-t-butil-N-[6-cloro-5-fenoxi-4-piriminidil]-bencenosulfonamida
se obtuvo la
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-fenoxi-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 165-167ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se preparó como
sigue:
El bromomalonato de dietilo se convirtió con
fenolato de sodio en analogía al Ejemplo 1, parágrafo c), en el
fenoxi-malonato de dietilo, p.e. 140ºC/0,05 Torr. A
partir del éster malónico se obtuvo en analogía al Ejemplo 1,
parágrafo e), la
5-fenoxi-6-hidroxi-4(3H)pirimidinona
y a partir de éste se obtuvo en analogía al Ejemplo 1, parágrafo e),
4,6-dicloro-5-fenoxipirimidina,
p.f. 89-90ºC (con etanol/hexano). La reacción del
compuesto últimamente citado, con
p-t-butil-bencenosulfonamida
potásica dio como resultado la obtención de la
p-t-butil-N-[6-cloro-5-fenoxi-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 143-144ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir
de la
4,6,-dicloro-5-(p-metoxifenoxi)-4-pirimidina,
se obtuvo la
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(p-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 141-142ºC.
El material de partida se preparó en analogía al
Ejemplo 1, parágrafos c), d) y e), por reacción del bromomalonato de
dietilo con el p-metoxifenolato de sodio
obteniéndose el (p-metoxifenoxi)malonato de
dietilo p.e. 140ºC/7 Pa, y en una posterior reacción la
5-(p-metoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)pirimidinona
y, respectivamente, la
4,6-dicloro-5-(p-metoxifenoxi)-4-pirimidina,
p.f. 107-108ºC (con etanol/hexano).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir
de la
p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-etoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
se obtuvo la
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-etoxifenoxi)4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 120-121ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se preparó a partir del
cloromalonato de etilo en analogía al Ejemplo 1, parágrafos c), d),
e) y f), vía los siguientes compuestos intermedios:
(o-etoxifenoxi)malonato
de dimetilo, p.e. 150ºC/7 Pa,
5-(o-etoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)pirimidinona,
4,6-dicloro-5-(o-etoxifenoxi)-4-pirimidina,
5-p-t-butil-N-[6-cloro-5-(o-etoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 162-163 C (con metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a) a partir
de la
p-(2,2-dimetilpropil)-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
se obtuvo la
p-(2,2-dimetilpropil)-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 136-137ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se preparó en analogía al
Ejemplo 1, parágrafos c), d) y f), vía los siguientes compuestos
intermedios:
Cloruro de
p-(2,2-dimetilpropil)bencenosulfonilo, p.e.
105ºC/0,005 Torr.,
2,2-dimetil-p-(2,2-dimetilpropil)bencenosulfonamida
potásica,
p-(2,2-dimetilpropil)-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 164-165ºC (con metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir
de la
N-[6-cloro-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p.f. 152-153ºC, se obtuvo la
p-isopropil-N-[6-hidroxietoxi)-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 129-130ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se preparó como
sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo e),
empleando hidrocloruro de acetamidina en lugar de acetato de
formamidina, el (m-metoxifenoxi)malonato de
dimetilo se convirtió en
5-(m-metoxifenoxi)-2-metil-6-hidroxi-4(3H)pirimidinona.
A partir de la misma, se preparó en analogía al Ejemplo 1, parágrafo
e) la
4,6-dicloro-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)pirimidina
y a partir de esta última con
p-isopropilbencenosulfonamida potásica se preparó la
N-[6-cloro-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p.f. 152-153ºC (con metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir
de la
N-[6-cloro-5-(o-metoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-p-isopropil-bencenosulfonamida
se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]p-isopropilbencenosulfonamida.
El material de partida se preparó en analogía al
Ejemplo 1, parágrafos d), e) y f), a partir del
(o-metoxifenoxi)malonato de dimetilo vía
5-(o-metoxi)2-fenil-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona,
4,6-dicloro-2-fenil-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina,
p.f. 135-136ºC, y
N-[6-cloro-5-(o-metoxi)2-fenil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p.f. 190-191ºC (con metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
1,3 ml de butillitio 1,6 M en hexano se
añadieron a -20ºC a 780 mg de cloruro de benciltrifenilfosfino en 10
ml de tetrahidrofurano absoluto. La mezcla de reacción se agitó
a-20ºC durante 15 minutos y a continuación se trató
con 280 mg de acetato de
2-[(5-formil-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil)oxi]etilo.
La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó el
tetrahidrofurano por destilación a presión reducida, se disolvió el
residuo en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y
solución saturada de cloruro de sodio, se secó y evaporó. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/acetato
de etilo (9:1 y 8:2). Se obtuvieron 160 mg de acetato de
2[[5-[(E/Z)-estiril]-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil]oxi]etilo,
p.f. 146-156ºC.
\newpage
El material de partida se preparó como
sigue:
A partir del
5-alil-4,6-dicloropirimidina-p-toluensulfonamida
potásica se separó la
N-[6-cloro-5-[(E/Z)propenil]-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida
y a partir de la misma por reacción con etilenglicol sódico, se
preparó la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(E/Z)-propenil]-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida,
p.f. 130-132ºC. La reacción con anhídrido acético en
presencia de piridina en tetrahidrofurano dio como resultado el
acetato de
2-[[5-(E/Z)-propenil]-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil]oxi]etilo,
p.f. 160-163ºC.
390 mg del compuesto anteriormente citado y 8 mg
de tetróxido de osmio se añadieron a una mezcla de 2,5 ml de agua y
7 ml de dioxano y a continuación se añadieron 450 mg de
m-peryodato de sodio a temperatura ambiente durante
30 minutos y después de agitar a temperatura ambiente durante 2
horas se añadieron otros 8 mg de tetróxido de osmio. La mezcla de
reacción se agitó durante 5 horas más y se elaboró, con lo que se
obtuvo el acetato de
2-[(5-formil-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil)oxi]etilo,
p.f. 130-144ºC (después de cristalizar con acetato
de etilo y éter dietílico).
\vskip1.000000\baselineskip
120 mg de acetato de
2-[[5-[(E/Z)-estiril]-6-p-toluen-sulfonamido-4-pirimidinil]oxi]etilo,
se hidrogenaron en 3 ml de etanol absoluto y 3 ml de
tetrahidrofurano absoluto en presencia de 4 mg de paladio/carbón al
5%. Una vez finalizada la absorción de hidrógeno se separó el
catalizador por filtración y las fases orgánicas se evaporaron a
presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
con acetato de etilo obteniéndose 110 mg de acetato de
2-[[5-fenetil-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil]oxi]etilo,
p.f. 120-123º C.
\vskip1.000000\baselineskip
80 mg de acetato de
2-(5-fenetil-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidinil)oxi]etilo
en 5 ml de metanol se agitaron con 53 mg de carbonato de potasio
finamente pulverizado a 20ºC durante 15 horas. A continuación, el
metanol se eliminó a presión reducida, el residuo se extrajo con
acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua y solución
saturada de cloruro de sodio, se secó y evaporó. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de
etilo (1:1) y acetato de etilo. Se obtuvieron 40 mg de
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-fenetil-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida,
en forma de una resina blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 15, a partir del acetato
de
2-[[5-[(E/Z)-estiril]-6-toluensulfonamido]-4-pirimidinil]oxi]etilo,
se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(E/Z)-estiril-4-pirimidinil-p-toluensulfonamida
en forma de una resina blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir
de la
N-[6-cloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil-p-isopropilbencenosulfonamida
y el etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p.f. 182-183ºC (con cloruro de metileno y éter
isopropílico).
El material de partida se preparó a partir del
4,6-dicloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)pirimidina
y p-isopropilbencenosulfonamida, p.f.
217-218ºC (con cloruro de metileno y éter
isopropílico).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir
de la
N-[6-cloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-o-toluensulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-o-toluensulfonamida,
p.f. 144-145ºC (con éter isopropílico).
El material de partida se preparó a partir de la
4,6-dicloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-pirimidina
y o-toluensulfonamida, p.f.
107-109ºC (con éter isopropílico).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir
de la
N-[6-cloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xilensulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xilensulfonamida,
p.f. 157-158ºC (con éter isopropílico).
El material de partida se preparó como
sigue:
16,9 g de K_{2}CO_{3} anhidro se añadieron a
una solución de 18,0 de
2,4-6-triclorofenol y 32,0 g de
bromomalonato de dietilo en 180 ml de acetona y 20 ml de tolueno. La
mezcla de reacción se calentó a reflujo, agitando, durante 24 horas,
se separó la solución del precipitado por filtración y se evaporó a
presión reducida. El residuo se extrajo con tolueno, se lavó la
solución orgánica con una solución de carbonato de sodio al 5% a
continuación con agua, se secó con sulfato de sodio y después de
separar por filtración la sal mediante aspiración, se evaporó a
presión reducida. El residuo se destiló a una presión de \leq 1 mm
Hg, con lo que se obtuvo un aceite incoloro
(p-e-171-174ºC) a
partir del cual con acetato de formamidina y metilato de sodio se
obtuvo la
5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4,6(3H,5H)-pirimidindiona,
p.f. > 270ºC, la cual previamente a la siguiente reacción se
secó a 80ºC durante la noche a presión reducida.
Una solución de 7,6 de
5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4,6-(3H,5H)-pirimidinona,
6,6 g de cloruro de tetraetilamonio, 3,3 ml de colidina, 13,7 ml de
POCl_{3} en 70 ml de CH_{3}CN, se calentó a reflujo durante 4,5
horas, la solución se evaporó a presión reducida, el residuo se
trató tres veces con éter, las soluciones orgánicas combinadas se
filtraron durante la noche, se evaporaron a presión reducida y el
residuo se recristalizó con éter y n-hexano. Se
obtuvo la
4,6-dicloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)pirimidina,
p.f. 104-105ºC.
A partir de la
4,6-dicloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)
pirimidina y la 2,4-xilensulfonamida se obtuvo la
N-[6-cloro-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xilensulfonamida,
p.f. 267ºC (con acetonitrilo y éter isopropílico).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-[(2-metoxi-4-metil)
fenoxi]pirimidina con la
p-t-butilbencenosulfonamida y a
continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(2-metoxi-p-tolil)oxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
en forma de un sólido.
El material de partida se preparó por reacción
del metilguayacol con bromomalonato de dietilo y a continuación con
acetato de formamidina para dar la
5-[(2-metoxi-4-metil)fenoxi]-4,6(3H,4H)-pirimidindiona,
p.f. 234-236ºC y posterior reacción del último
compuesto con POCl_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-[(2-metoxi-4-metil)fenoxi]pirimidina
con la p-isopropilbencenosulfonamida y a
continuación con etilenglicol sódico, se obtuvo la
N-[5-(2-metoxi-4-metil)fenoxi]pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p.f. 135-136ºC (con acetato de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-[(2-metoxi-4-metil)fenoxi]pirimidina
con la o-etilbencenosulfonamida y a continuación con
etilenglicol sódico, se obtuvo la
N-[5-(2-metoxi-4-metil)fenoxi-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-o-etilbencenosulfonamida
en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(2-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina
con la p-terc.butilfenilsulfonamida y a continuación
con etilenglicol sódico se obtuvo la
p-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 123-124ºC (con acetato de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(2-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina
con la p-isopropilbencenosulfonamida y a
continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p.f. 124-126ºC (con acetonitrilo, isopropanol y
agua).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi-2-trifluormetilpirimidina
con la p-isopropilbencenosulfonamida y a
continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-trifluormetil)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida
en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi-2-trifluormetilpirimidina
con la p-terc.butilbencenosulfonamida y con
etilenglicol sódico se obtuvo la
p-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(trifluormetil)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 190-192ºC (con tolueno). Sal de sodio: P.f.
288-289ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4,6-dicloropirimidina
con la p-terc.butilfenilsulfonamida y a continuación
con etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-p-terc.
butilbencenosulfonamida en forma de un sólido.
butilbencenosulfonamida en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-4,6-dicloropirimidina
con la p-isopropilbencenosulfonamida y a
continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropil-bencenosulfonamida
en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
5-(2-metoxifenoxi-4,6-dicloropirimidina
con la o-metoxifenilsulfonamida y a continuación con
etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-o-metoxibencenosulfonamida,
p.f. 164-165ºC (con acetato de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
p-terc.butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
con la sal monosódica del 1,4-butanodiol se obtuvo
la
p-terc.butil-N-[6-(4-hidroxibutoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(2-naftiloxi)pirimidina
con la p-isopropilfenilsulfonamida y a continuación
con la sal sódica del etilenglicol se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p.f. 160-161ºC (con éter isopropílico).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(2-naftiloxi)pirimidina
con la p-terc.butilfenilsulfonamida y a continuación
con etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-4-pirimidinil]-p-terc.butilbencenosulfonamida,
p.f. 197-198ºC (con éter isopropílico).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-propilpirimidina
con la p-isopropilfenilsulfonamida y a continuación
con etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-propilpirimidina
con la p-terc.butilfenilsulfonamida y a continuación
con etilenglicol sódico se obtuvo la
p-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina
con
\alpha,\alpha,\alpha-trifluor-p-toluensulfonamida
y a continuación con etilenglicol sódico se obtuvo la
\alpha,\alpha,\alpha-trifluor-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida,
p.f. 144-145ºC (con acetato de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina
con la p-clorofenilsulfonamida y a continuación con
etilenglicol sódico se obtuvo la
p-cloro-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 134-135ºC (con acetato de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina
con la p-(trifluormetoxi)bencenosulfonamida y a continuación
con etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-(trifluormetoxi)bencenosulfonamida,
p.f. 138-140ºC (con acetato de etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina
con la o-etilbencenosulfonamida y a continuación con
etilenglicol sódico se obtuvo la
o-etil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina
con la p-toluensulfonamida y con etilenglicol sódico
se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida,
en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
4,6-dicloro-5-(o-metoxi)fenoxi-2-metilpirimidina
con la 2-naftilsulfonamida y a continuación con
etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-2-naftilsulfonamida,
en forma de una espuma.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
p-terc.butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
con la sal monosódica del 1,3-propanodiol se obtuvo
la
p-terc.butil-N-[6-(3-hidroxipropoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), 300 mg
de
p-t-butil-N-[6-cloro-5-[(o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
se convirtieron en
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida.
Se obtuvieron 250 mg de
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 149-150ºC.
El material de partida se preparó de la
siguiente forma:
a) el
(o-metiltio)fenoximalonato de dimetilo se
obtuvo a partir del cloromalonato de dimetilo y el
(ometiltio)fenol en analogía al Ejemplo 1, parágrafo c). A
parir de 17 g de (o-metiltio)fenol se
obtuvieron 23 g de malonato, con tolueno-hexano.
b) 9,15 g de
5-[(o-metiltio)fenoxi]-6-hidroxi-4-(3H)-pirimidinona,
MS:250 (M), se obtuvieron a partir de 13,5 g del malonato a partir
de a) y acetato de formamidina en analogía al Ejemplo 1, parágrafo
d).
c) 2,5 g de este compuesto y 2,9 g de
diisopropiletil-amina se suspendieron en 15 ml de
acetonitrilo. Se añadieron gota a gota 2 ml de POCl_{3} a la
suspensión y a continuación se hirvió la muestra a reflujo durante 5
horas. Se obtuvo el
4,6-dicloro-5-[(o-metiltio)fenoxi]pirimidina
después de elaborar análogamente al Ejemplo 1, parágrafo e). Después
de cristalización con n-hexano, se obtuvo 1 g de
derivado de pirimidina, p.f. 89-90ºC.
d) En analogía al Ejemplo 1, parágrafo f), 580
mg de
4,6-dicloro-5-[(o-metiltio)fenoxi]pirimidina
se convirtieron con 850 mg
p-t-butilbencenosulfonamida potásica
en
p-t-butil-N-[6-cloro-5-[(o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida.
Después de cristalizar con MeOH se obtuvieron 480 mg de cristales
blancos, p.f. 154-155ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
a) En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), 350
mg de
p-t-butil-N-[(6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
se convirtieron en
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida.
Después de cristalizar con éter diisopropílico se obtuvieron 330 mg
de cristales blancos, p.f. 160-161ºC.
b) 225 mg de este compuesto se disolvieron en
EtOH. Se añadió a la solución la cantidad estequiométrica de KOH en
MeOH. A continuación se separó el disolvente por destilación y se
añadió éter isopropílico al residuo con lo que se obtuvo la
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
potásica, MS:588 [(M + K)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), a partir
de
N-[2-amino-6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-terc.
butilbencenosulfonamida se obtuvo la N-[2-amino-6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-terc.butil-benceno-sulfonamida, cristales blancos de punto de fusión 168ºC (con éter diisopropílico).
butilbencenosulfonamida se obtuvo la N-[2-amino-6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-terc.butil-benceno-sulfonamida, cristales blancos de punto de fusión 168ºC (con éter diisopropílico).
El material de partida se preparó de la
siguiente forma:
a) 7,65 g de
(5-o-metoxi)fenoximalonato de
dimetilo y 3 g de hidrocloruro de guanidina se añadieron a una
solución de 2,3 g de Na en 100 ml de metanol. La suspensión se agitó
a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 3 horas. A
continuación, el metanol se separó por destilación y el residuo se
absorbió en agua. Después del tratamiento habitual como se ha
descrito anteriormente, el compuesto se precipitó mediante adición
gota a gota de ácido acético hasta que el pH de la solución alcanzó
el valor 4,5. Se obtuvieron 6,4 g de producto en bruto de los cuales
se suspendieron 1,35 g en 10 ml de dioxano. Se añadieron a la misma
sucesivamente 1,4 g de N-etildiisopropilamina, 2 ml
de POCl_{3} y 1 g de cloruro de trietilbencilamonio. Se hirvió la
mezcla a reflujo en atmósfera de argón a la vez que se agitaba
vigorosamente. Después de 30 minutos se separó el disolvente de la
mezcla por destilación, se absorbió el residuo en acetato de etilo y
se extrajo con H_{2}O y solución saturada de NaHCO_{3}. La
purificación se efectuó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}-acetato de etilo, 9:1 en volumen,
como eluyente). Se obtuvo la
2-amino-4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina
como un sólido incoloro. P.f. 190ºC.
b) 0,5 g del compuesto dicloro anterior y 0,75 g
de p-terc.butilbencenosulfonamida sódica en 2 ml de
DMSO se convirtieron a 90ºC en
N-[2-amino-6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-terc.butilbencenosulfonamida,
p.f. 194-195ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
a) En analogía al Ejemplo 1, parágrafo a), 478
mg de
p-terc.butil-N-[6-cloro-2-metil-5-[o-(metiltio)fenoxi]pirimidinil]-bencenosulfonamida
y glicolato de Na en etilenglicol se convirtieron en la
p-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-[o-metiltio)-fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 166-167ºC.
b) 225 mg de este compuesto se convirtieron en
la sal de la sulfonamida por adición de la cantidad estequiométrica
de NaOH acuoso. A continuación, se diluyó con metanol para dar una
solución homogénea. 100 mg de NaIO_{4} disueltos en 2 ml de
H_{2}O se añadieron a esta solución y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. A continuación, se evaporó
hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
H_{2}SO_{4} acuoso 0,1N. Después de evaporar la fase orgánica,
se cristalizó la
p-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-[o-(R,S-metilsulfinil)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
con éter diisopropílico. Se obtuvieron 150 mg de cristales blancos.
MS:m/e = 520 (M + H)^{+}.
El material de partida se preparó como
sigue:
5,4 g de
(o-metiltiofenoxi)malonato de dimetilo y 2,1
g de hidrocloruro de acetamidina se convirtieron en
6-hidroxi-2-metil-5-[o-(metiltio)fenoxi]-4(3H)-pirimidina
y ésta se convirtió en
4,6-dicloro-2-metil-5-[o-(metiltiofenoxi)-pirimidina,
p.f. 132-133ºC.
0,9 g del compuesto dicloro anterior y 1,3 g de
p-terc.butil-bencenosulfonamida
potásica se convirtieron en
p-terc.butil-N-[6-cloro-2-metil-5-[o-metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida.
P.f. 162-163ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
1,22 g de
(S)-1,2-di-O-isopropilidenglicerol
se añadieron gota a gota en atmósfera de argón a una suspensión de
170 mg de NaH en 2 ml de THF anhidro. Seguidamente, se añadieron
1,03 g de
p-terc.butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(p-metoxi-fenil)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
y 2 ml de DMSO. La mezcla se dejó reaccionar a 95ºC durante 4 horas
separando por destilación el THF. A continuación se añadió 0,5 ml de
H_{2}O y la mezcla de disolvente y el exceso de reactivo se
separaron por destilación a presión reducida. El residuo se extrajo
con 20 ml de dioxano; se añadió 1 ml de HCl acuoso 1N y la mezcla se
dejó reaccionar a 65ºC durante 45 minutos. A continuación se evaporó
la mezcla hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de
etilo y ácido clorhídrico 1N. Después de la elaboración habitual del
compuesto, éste se purificó sobre gel de sílice con acetato de etilo
como eluyente. Se obtuvieron 0,98 g de
(S)-4-terc.butil-N-[6-(2,3-dihidroxipropil-oxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(p-metoxifenil)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
p.f. 141-142ºC (con éter dietílico).
El material de partida se preparó como
sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo d), 7,63 g
de (o-metoxifenoxi)malonato de dimetilo y 5,6
g de hidrocloruro de
p-metoxi-benzamidina se condensaron
para dar
2-(p-metoxi-fenil)-5-(o-metoxifenoxi)-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona.
La reacción de este compuesto en analogía al Ejemplo 1, parágrafo
e), dio como resultado la
4,6-dicloro-2-(p-metoxifenil)-5-(o-metoxifenoxi)-pirimidina,
p.f. 113-114ºC, a partir de la cual, en analogía al
Ejemplo 1 parágrafo f), se obtuvo la
p-terc.butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-(p-metoxifenil)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p.f. 221-222ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
210 mg de
4-terc.butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-etil-6-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida
se disolvieron en 5 ml de MeOH y 0,2 ml de NaOH. Se añadieron 95 mg
de NaIO_{4} disueltos en 0,5 ml de H_{2}O al mismo y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, con lo que se formó
una suspensión. A continuación se añadieron 0,2 ml de HCl 1N la
mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre
acetato de etilo y HCl 0,1N y se elaboró como habitualmente. Para su
purificación el compuesto se cromatografió sobre gel de sílice
empleando acetato de etilo - MeOH (6:1 en volumen) como eluyente. Se
obtuvieron 160 mg de
(RS)-4-terc.butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-etil-6-(2-metilsulfinil-etoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de un polvo blanco. MS:581 (M).
El material de partida se preparó como
sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo c), a partir
del
2-cloro-5-metoxi-fenol
y cloromalonato de dimetilo se obtuvo el
(2-cloro-5-metoxifenoxi)malonato
de dimetilo, p.f. 68-69ºC. La condensación con
hidrocloruro de propanidina dio como resultado la
2-etil-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-hidroxi-4
(3H)-pirimidinona a partir de la cual en analogía al
Ejemplo 1, parágrafo e), se obtuvo la
4,6-dicloro-2-etil-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-pirimidina,
p.f. 113-113,5ºC. este compuesto se convirtió
análogamente al Ejemplo 1, parágrafo f), en la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-etil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
p.f. 142-143ºC (con etanol).
Se añadieron gota a gota, 300 mg de
2-(metiltio)etanol, en atmósfera de argón a una suspensión de
63 mg de NaH en THF anhidro. A continuación, se añadieron a la misma
300 mg de la sulfonamida antes obtenida y 1 ml de
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona.
La mezcla se dejó reaccionar a 80ºC durante 3 horas. Después de la
elaboración normal de la mezcla de reacción y purificación sobre gel
de sílice (CH_{2}Cl_{2}-éter dietílico, 95/5 en volumen, como
eluyente), se obtuvieron 160 mg de
4-terc.butil-N.[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-etil-6-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de un polvo blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
a) En analogía al Ejemplo 1, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-metilpirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
se obtuvo la
4-terc.butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
A partir de 500 mg del material de partida se obtuvieron 430 mg de
cristales blancos,. P.f. 141-141,5ºC (con éter
isopropílico).
b) 140 mg del compuesto obtenido se
esterificaron con ácido 3-furancarboxílico en las
condiciones siguientes: 140 mg de la sulfonamida antes obtenida, 170
mg de hidrocloruro de
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida,
170 mg de Et_{3}N y 5 mg de dimetilamino piridina se disolvieron
en 2 ml de diclorometano y la solución se dejó en reposo a
temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, 5 ml de THF y
1 ml de H_{2}O se añadieron a la misma, y la solución se agitó
durante 30 minutos. A continuación se evaporó hasta sequedad. El
residuo se repartió entre diclorometano y HCl 1N, a continuación se
lavó tres veces con H_{2}O y se aisló como habitualmente. El
compuesto se purificó sobre gel de sílice utilizando
diclorometano-éter dietílico (95:5 en volumen) como eluyente. Se
obtuvieron 120 mg de
4-terc.butil-N-[5-(2-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-(3-furoiloxi)etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
El material de partida se preparó como
sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo d), se
condensó el
(2-cloro-5-metoxifenoxi)malonato
de dimetilo con hidrocloruro de acetamidina para dar
(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-metil-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona.
A partir de la misma, en analogía al Ejemplo 1 parágrafo e), se
obtuvo la
4,6-dicloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidina,
p.f. 125-130ºC, y a partir de la misma en analogía
al ejemplo 1, parágrafo f), se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
p.f. 182ºC (con MeOH).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 47, 90 mg de
N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
se oxidaron con NaIO_{4} para dar
(RS)-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-metil-sulfinil-etoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida.
Se obtuvieron 65 mg de un polvo. MS:542,1 (M + H^{+}).
El material de partida se preparó como
sigue:
En analogía al Ejemplo 1, parágrafo d), se
condensó el
(2-cloro-5-metoxifenoxi)malonato
de dimetilo con el acetato de formamidina para dar la
(2-cloro-5-metoxifenoxi-6-hidroxi-4(3H)-pirimidinona.
A partir de la misma en analogía al Ejemplo 1, parágrafo e), se
obtuvo el
4,6-dicloro-5-(2-cloro-2-metoxifenoxi)-pirimidina,
p.f. 88-89ºC (con etanol).
La reacción de 611 mg de la
4,6-dicloro-5-(2-cloro-2-metoxifenoxi)-pirimidina
con 813 mg de
1,3-benzodioxol-5-sulfonamida
potásica dio como resultado la obtención de 525 mg de
N-[6-cloro-5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida.
El compuesto citado en último lugar se convirtió en
N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-metil-sulfaniletoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida,
como se describe en la preparación del material de partida en el
Ejemplo 47.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 0,11 g de sodio en 3,0 ml de
etilenglicol se calentó a 110ºC con 0,265 g de
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen)-2-il-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida,
se enfrió durante 4 horas más, se vertió sobre hielo y se ajustó a
pH 3 con ácido tartárico 1 M. La suspensión obtenida se extrajo con
acetato de etilo, se juntaron los extractos orgánicos, se lavaron
con agua, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a
presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
con CH_{2}Cl_{2}-acetato de etilo 9:1,
obteniéndose la
4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de una espuma blanca. MS: M^{+} = 555.
El material de partida se preparó como
sigue:
a) Una solución de 5,17 de Na en 200 ml de
metanol absoluto se trató con 21,15 g de
(o-metoxifenoxi)malonato de dietilo y 16,2 g
de hidrocloruro de
tiofeno-2-carboxamidina y la
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se
evaporó a presión reducida. El residuo se absorbió en NaOH 1N, la
solución alcalina se acidificó con HCl 1N, el precipitado se separó
por filtración con aspiración, se lavó a fondo con agua y se secó al
vacío a 80ºC. La
5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-tienil)-4,6-dihidroxi-pirimidina
de p.f. > 250ºC (descomposición) se utilizó en el nuevo paso sin
posterior purificación.
b) Una suspensión de 4,6 g de
5-(o-metoxifenoxi)-2-(2-tienil)-4,6-dihidroxi-pirimidina,
4,7 ml de
N,N-diisopropil-N-etilamina
y 6,4 g de PCl_{5}, se hirvió a reflujo durante 20 horas. A
continuación se evaporó la mezcla a presión reducida, el residuo se
vertió sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
reunidos se lavaron con agua, se secaron y evaporaron al vacío. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice con tolueno
obteniéndose la
4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidina,
p.f. 118-120ºC.
c) Una solución de 0,353 g de
4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidina
en 5 ml de DMSO se calentó a 150ºC con 0,376 g de
p-terc.butilbencenosulfonamida durante 30 minutos.
La solución se concentró al alto vacío y el residuo aceitoso se
vertió sobre hielo, se acidificó (pH = 3) y la suspensión se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se juntaron, se
lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron
a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
con tolueno-acetato de etilo 9:1 obteniéndose la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida,
en forma de una espuma blanca.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al Ejemplo 50 a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il]-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
p.f. 152-153ºC (con tolueno).
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
(espuma) se preparó partiendo del hidrocloruro de
tiofeno-3-carboxamidina vía
rac-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-diona
(sólido de p.f. > 250ºC) y la
4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidina
(p.f. 98-99ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(furan-2-il)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
4-terc.butil-N-[2-(furan-2-il)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de un sólido amorfo.
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(furan-2-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
(espuma) se preparó partiendo del hidrocloruro de
furan-2-carboxamidina vía
rac-2-(furan-2-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4,6-diona
(sólido con un punto de descomposición de 255-258ºC)
y la
4,6-dicloro-2-(furan-2-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-furan-3-il-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
4-terc.butil-N-[2-(furan-3-il)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de un sólido de p.f. 120-122ºC (con
tolueno/n-hexano).
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
(espuma) se preparó partiendo del hidrocloruro de
furan-3-carboxamidina vía
rac-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetra-hidropirimidina
(sólido con p.f. mayor de 300ºC con descomposición) y la
4,6-dicloro-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-piridin-2-il]-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de un sólido con un p.f. por encima de 250ºC (con acetato
de etilo).
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
(p.f. 197-
198ºC con éter isopropílico) se preparó partiendo del hidrocloruro de piridin-2-carboxamidina vía 5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4,6-diol y 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il]-pirimidina, p.f. 122-123ºC.
198ºC con éter isopropílico) se preparó partiendo del hidrocloruro de piridin-2-carboxamidina vía 5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)pirimidin-4,6-diol y 4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il]-pirimidina, p.f. 122-123ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de un sólido de p.f. 166-167ºC con
acetona-éter.
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
potásica (1:1), p.f. 193-196ºC con H_{2}O, se
preparó partiendo del hidrocloruro de
piridin-4-carboxamidina vía
5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4,6-diol
y la
4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidina
p.f. 173-176ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
potásica en forma de una espuma. MS: (M+H)^{+} = 551,2.
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
se preparó partiendo del hidrocloruro de
piridin-3-carboxamidina vía
rac-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-tetrahidro-1H-pirimidin-4,6-diona
y la
4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidina
(p.f. 164-166ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 525 mg de
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida
en 1 ml de ácido acético glacial se trató con 2,5 ml de ácido
peracético al 40% y se calentó lentamente hasta reflujo. Después de
2 minutos, se enfrió la mezcla, se evaporó a presión reducida y el
residuo se recristalizó con acetato de etilo. Se obtuvo el 1-óxido
2-[4-(4-terc.butil-fenilsulfonil-amino)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina,
de p.f. 201-202ºC (con descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
216 mg de 1-óxido
2-[4-(4-terc.butil-fenilsulfonilamino)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
se añadieron a una solución de 46 mg de Na en etilenglicol puro y la
solución que se obtuvo lentamente se calentó a 80ºC durante la
noche. La solución se vertió en ácido acético acuoso, se extrajo el
precipitado con acetato de etilo, se trituró con éter y se separó
por filtración con aspiración. Se obtuvo el 1-óxido
2-[4-(4-terc.butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
como una masa amorfa que se secó al alto vacío a 40ºC. MS:
(M+H)^{+} = 567,4.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 57, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y ácido paracético se obtuvo el 1-óxido
4-[4-(4-terc.butil-fenilsulfonilamino)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina,
p.f. 247-249ºC (con CH_{2}Cl_{2} y éter
isopropílico).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 58, a partir del 1-óxido
4-[4-(4-terc.butil-fenilsulfonilamino)-6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina
y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo el 1-óxido
4-[4-(4-terc.butil-fenil-sulfonilamino)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina,
como una masa amorfa. MS: (M+H)^{+} = 567,4,
(M+Na)^{+} = 589,4.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-(hidroxietoxi)-etil]-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
MS: M^{+} = 562.
La correspondiente sal de sodio (preparada según
los métodos habituales) es un sólido blanco que se secó al alto
vacío. La
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
se preparó partiendo del hidrocloruro de
metoxi-propionamidina vía
2-(2-metoxi-etil)-5-(o-metoxifenoxi)-4,6-(1H,5H)-pirimidindiona
y la
4,6-dicloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-ciclopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
4-terc.butil-N-[2-ciclopropil-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
como una espuma. MS: M^{+} = 513.
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-ciclopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
se preparó partiendo del hidrocloruro de
ciclopropil-formamidina vía
rac-2-ciclopropil-5-(2-metoxifenoxi)-1H-pirimidin-4,6-diona
(p-f-243-244ºC) y la
4,6-dicloro-2-ciclopropil-5-(2-metoxifenoxi)pirimidina
(p.f. 80-82ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-etil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
4-terc.butil-N-[2-etil-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de una espuma.
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-etil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
se preparó partiendo del hidrocloruro de propionamidina vía
rac-2-etil-5-(2-metoxifenoxi)-1H-pirimidin-4,6-diona
(p.f. 265ºC con descomposición) y la
4,6-dicloro-2-etil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina
(p.f. 70-71ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-isopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-isopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de un sólido.
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-isopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
se preparó partiendo del hidrocloruro de isopropionamidina vía
rac-2-isopropil-5-(2-metoxifenoxi)-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-4,6-diona
y la
4,6-dicloro-2-isopropil-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidina
(p.f. 70-72ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-cloro-N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
4-cloro-N-[3-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
p.f. 152-154ºC (con CH_{3}CN y éter
isopropílico).
La
4-cloro-N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
(p.f. 169-171ºC) se preparó a partir de la
4,6-dicloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidina
y 4-clorobencenosulfonamida potásica.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-trifluormetil-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico se obtuvo la
N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-trifluormetil-bencenosulfonamida,
p.f. 154-155ºC (con éter isopropílico).
La
N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-trifluormetil-bencenosulfonamida
(p.f. 185-186ºC) se preparó a partir de la
4,6-dicloro-5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidina
y la 4-trifluormetilbencenosulfonamida potásica.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, pero a la temperatura
de reacción de 100ºC, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicol sódico en etilenglicol se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de un sólido. Sal de sodio: p.f.
195-198ºC.
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
se preparó a partir del hidrocloruro de
pirimidin-2-carboxamidina vía
rac-5-(2-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-tetrahidropirimidin-4,6-diona
y la
4,6-dicloro-5-(2-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(3-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida
y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la
4-terc.butil-M-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(3-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de un sólido.
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(3-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
se preparó a partir de la
rac-5-(3-metoxifenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-4,6-diona
vía
4,6-dicloro-5-(3-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la
4-terc.butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
p.f. 161-163ºC.
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
(p.f. 225-227ºC) se preparó a partir del
(4-flúor-2-metoxifenoxi)malonato
de dietilo vía
5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidin-4,6-diol
(punto de descomposición > 131ºC) y la
4,6-dicloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2,2-bipirimidina
(p.f. 179-180ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la
4-terc.butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
p.f. 141-142ºC (con CH_{2}Cl_{2}-éter
isopropílico).
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
(p.f. 164-
165ºC) se preparó a partir del (4-flúor-2-metoxifenoxi)malonato de dietilo vía rac-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-diona y la 4,6-dicloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2-metilpirimidina (p.f. 129-130ºC).
165ºC) se preparó a partir del (4-flúor-2-metoxifenoxi)malonato de dietilo vía rac-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-diona y la 4,6-dicloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-2-metilpirimidina (p.f. 129-130ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida
y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la
4-terc.butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
p.f. 143-144ºC (con CH_{2}Cl_{2}-éter
isopropílico).
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
(p.f. 146-147ºC) se preparó a partir del
(4-flúor-2-metoxifenoxi)malonato
de dietilo vía
rac-5-(4-flor-2-metoxifenoxi)-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-diona
y la
4,6-dicloro-5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)
pirimidina (p.f. 100-101ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-isopropil-benceno-sulfonamida
y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la
N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-isopropil-bencenosulfonamida,
p.f. 131-132ºC(con éter isopropílico).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.butil-bencenosulfonamida
y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la
N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.butil-bencenosulfonamida,
p.f. 126-127ºC (con éter isopropílico).
La
N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)
-pirimidin-4-il]-4-isopropil-bencenosulfonamida,
p.f. 138-139ºC, se preparó a partir del
(5-flúor-2-metoxifenoxi)malonato
de dietilo vía
rac-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-tetrahidro-pirimidin-4,6-diona,
4,6-dicloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidina
(p. f. 98-100ºC), y
N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.butil-bencenosulfonamida
(p.f. 163-164ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-flúor-6-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la
4-terc.butil-N-[5-(2-flúor-6-metoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
p.f. 158-159ºC (con CH_{2}Cl_{2}-éter
isopropílico).
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-flúor-6-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
(p.f. 181-182ºC) se preparó a partir del
2-(2-flúor-6-metoxifenoxi)malonato
de dietilo vía
rac-5-(2-flúor-6-metoxifenoxi)-1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-4,6-diona
y la
4,6-dicloro-5-(2-flúor-6-metoxifenoxi)-pirimidina
(p.f. 78-79ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
p.f. 159-161ºC
(tolueno/n-hexano).
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
(p.f. 206-
207ºC) se preparó a partir del rac-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-diona vía 4,6-dicloro-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidina (p.f. 120-121ºC).
207ºC) se preparó a partir del rac-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4,6-diona vía 4,6-dicloro-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidina (p.f. 120-121ºC).
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y etilenglicolato sódico en etilenglicol se obtuvo, después de la
separación mediante cromatografía sobre gel de sílice, la
4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y
4-terc.butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
La
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
se preparó a partir del hidrocloruro de metoxipropionamidina vía
2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxifenoxi)-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-4,6-diona
y
4,6-dicloro-2-(2-cloro-etil)-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía al Ejemplo 50, a partir de la
p-terc.butil-N-[6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
y
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol
sódico se obtuvo la
(S)-4-terc.butil-N-[6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
p.f. 124-125ºC (con n-hexano).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,85 g de
(S)-4-terc.butil-N-[6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metilpirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en EtOH (15 ml) se trató con 3 ml de HCl conc. y se calentó a 50ºC
durante 2 minutos. Después de evaporar, el residuo se extrajo con
éter obteniéndose la
(R)-4-terc.butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
en forma de una espuma.
\global\parskip0.850000\baselineskip
A partir de la
N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.butil-bencenosulfonamida
y del
(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol
sódico, se obtuvo la
(R)-4-terc.butil-N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
(p.f. > 86ºC). El tratamiento con ácido clorhídrico diluido dio
por resultado la obtención de
(S)-4-terc.butil-N-5-(flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
en forma de una espuma.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
N-[6-cloro-5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc.butil-bencenosulfonamida
y la sal sódica del
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol,
se obtuvo la
(S)-4-terc.butil-N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida
(p.f. 86ºC). El tratamiento con HCl diluido dio como resultado la
obtención de
(R)-4-terc.butil-N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
en forma de una espuma.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y la sal sódica del
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol
se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-[(S)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida,
en forma de una espuma. El tratamiento con ácido clorhídrico diluido
en dioxano dio como resultado la obtención de la
(R)-4-terc.butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida,
en forma de una espuma.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y la sal sódica del
(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol
se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-(R)-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
y a partir de la misma con HCl diluido en dioxano, se obtuvo la
(S)-4-terc.butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y la sal sódica del
(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol
se obtuvo la
(R)-4-terc.butil-N-[6-[(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
y a partir de la misma con HCl diluido en dioxano se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y la sal sódica del
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol
se obtuvo la
(S)-4-terc.butil-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
y a partir de la misma con HCl diluido en dioxano se obtuvo la
4-terc.butil-N-[6-[(R)-2,3-dihidroxi-propoxi]-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y la sal sódica del
(S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol
se obtuvo la
(S)-4-terc.butil-N-[6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi]-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
y a partir de la misma con HCl diluido en dioxano se obtuvo la
(R)-4-terc.butil-N-[2-(furan-3-il)-6-(2,3dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la
4-terc.butil-N-[6-cloro-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida
y la sal sódica del
(R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol
se obtuvo la
(R)-4-terc.butil-N-[6-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il-metoxi)-2-(furan-3-il)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
y a partir de la misma con HCl diluido en dioxano se obtuvo la
(S)-4-terc.butil-N-[2-(furan-3-il)-6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
y el ácido
3-metil-5-isoxazolcarboxílico
en presencia de dimetil-amino piridina y
diciclohexilcarbodiimida en cloruro de metileno, se obtuvo el éster
2-[6-(4-t-butilbencenosulfonamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-iloxi)etílico
del ácido
3-metilisoxazol-5-carboxílico,
en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
En analogía con el Ejemplo 87 empleando el ácido
indol-2-carboxílico, se obtuvo el
éster
2-[6-(4-t-butilbenceno-sulfonamino)-5-(3-metoxifenoxi)pirimidin-4-iloxi]etílico
del ácido indol-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 391,5 mg de
6-[2-(t-butil-dimetilsililoxi)etoxi]-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-ilamina
en 20 ml de acetonitrilo se añadieron 200 mg de NaH (60%) y la
mezcla de reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente.
Se añadieron 400 mg del éster etílico del ácido
(2-metoxi-5-clorosulfonil)fenoxiacético.
La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 horas a temperatura
ambiente, se vertió sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo.
La fase orgánica se secó y evaporó. La cromatografía sobre gel de
sílice con cloruro de metileno(metanol (120:1) proporcionó
175 mg del éster etílico del ácido
4-[6-[2-(t-butil-dimetilsililoxi)-etoxi]-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-il-aminosulfonil]-2-metoxifenoxiacético,
en forma de una espuma blanca. Este compuesto se disolvió en 6 ml de
acetonitrilo y se añadió lentamente a 0ºC, 1 ml de fluoruro de
hidrógeno acuoso (40%). La mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos a 0ºC y durante 90 minutos a temperatura ambiente, se vertió
sobre hielo/solución 2N de KHCO_{3} y se extrajo con cloruro de
metileno. La fase orgánica se secó y evaporó y el residuo
cromatografiado sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol
(10:1). Se obtuvo el éster etílico del ácido
5-[N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-il]aminosulfonil]-2-metoxifenoxiacético,
en forma de un sólido blanco.
El material de partida se preparó como
sigue:
Aproximadamente 105 ml de amoniaco se añadieron
a una solución de 7 g de
4,6-dicloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina
en 140 ml de etanol a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante
15 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentró. El
residuo se distribuyó entre acetato de etilo y agua y se elaboró la
fase orgánica. Se obtuvieron 6,45 g de
4-amino-6-cloro-5-(o-metoxifenoxi)pirimidina,
en forma de cristales blancos.
2,3 g del compuesto antes obtenido se añadieron
a una solución de 250 mg de sodio en 40 ml de etilenglicol a 50ºC.
Se calentó la solución a 100ºC durante 12 horas, se repartió entre
una solución acuosa semisaturada de NH_{4}Cl y cloruro de metileno
y se elaboró la fase orgánica. Se obtuvieron 2,49 g de
2-[6-amino-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-1-etanol
en forma de cristales blancos.
A una solución de 2,5 g del compuesto antes
obtenido en 100 ml de cloruro de metileno, se añadieron 2,74 g de
dimetilamino piridina y 3,39 g de dimetilclorosilano de
t-butilo, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas. A continuación se añadieron otros 1,35 g
de dimetilaminopiridina y 1,65 g de dimetilclorosilano y
t-butilo y la mezcla de reacción se agitó durante
otras 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
filtró, se concentró el filtrado y el residuo se repartió entre una
solución acuosa semisaturada de NH_{4}Cl y acetato de etilo. La
elaboración de la fase orgánica dio como resultado la obtención de
2,78 g de
6-[2-(t-butil-dimetilsililoxi]-5-(2-metoxifenoxi)pirimidin-4-il-amina,
en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse comprimidos, conteniendo los
siguientes ingredientes, mediante uno de los métodos
convencionales:
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse cápsulas conteniendo los
siguientes ingredientes, utilizando uno de los métodos
convencionales:
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones para inyección pueden tener la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
500 mg del compuesto de fórmula I se suspenden
en 3,5 ml de Myglyol 812 y 0,08 g de alcohol bencílico. Esta
suspensión se introduce en un recipiente con una válvula
dosificadora. A continuación se introducen 5,0 g de Freon 12, a
presión, a través de la válvula. El Freon se disuelve agitando en la
mezcla de Myglyol-alcohol bencílico. Este recipiente
de spray contiene alrededor de 100 dosis, que pueden aplicarse
individualmente.
Claims (19)
1. Compuestos de fórmula
en
donde
R^{1} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de
1 a 7 átomos de carbono, halógeno o trifluormetilo;
R^{2} significa hidrógeno, halógeno, alcoxilo
de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo o
-OCH_{2}COOR^{a};
R^{3} significa hidrógeno, halógeno, alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono,
trifluormetilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de
1 a 7 átomos de carbono o trifluormetoxilo,
R^{2} y R^{3} conjuntamente significan
butadienilo, metilendioxilo, etilendioxilo o
isopropilidendioxilo;
R^{4} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,
trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1
a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos
de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de
carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 7
átomos de carbono,
2-metoxi-3-hidroxipropoxilo,
2-hidroxi-3-fenil-propilo,
amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de
1 a 7 átomos de
carbono-amino-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, dialquilo de 1 a 7 átomos de
carbono-amino-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono-amino, dialquilo de 1 a 7 átomos de
carbono-amino, arilamino, arilo, ariltio, ariloxilo,
arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde
arilo representa fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo, alcoxilo de 1 a
7 átomos de carbono, carboxilo o halógeno, heterociclilo sin
sustituir del grupo de 2-furilo,
3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo o 2-, 3- ó
4-piridilo-N-óxido, 1,2- o
1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo,
3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo o heterociclilo como
se han definido anteriormente, sustituidos con alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno,
arilo o arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono;
R^{5} hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoílo,
heterociclilcarbonilo, heterociclilmetilo, en donde heterociclilo
está escogido entre 2-furilo sin sustituir,
3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, 2-, 3- o
4-piridilo-N-óxido, 1,2- o
1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo,
3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo o heterociclilo como
se han definido anteriormente, sustituidos con alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno,
fenilo o arilo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o
tetrahidropiran-2-ilo;
R^{6} a R^{9} significan hidrógeno,
halógeno, trifluormetilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de
carbono, hidroxilo, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo,
metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxilo o alquiloxilo de
1 a 7 átomos de carbono-carboniloxilo;
R^{7} conjuntamente con R^{6} o R^{8}
significa butadienilo, metilendioxilo, etilendioxilo o
isopropilidendioxilo;
Z significa -O-, -S-, vinileno, -CO-,
-OCHR^{10}- o -SCHR^{10}-;
R^{10} significa hidrógeno o alquilo de 1 a 7
átomos de carbono;
X e Y significan cada uno independientemente
entre sí, O, S o NH;
YR^{5} significa también alquilsulfinilo de 1
a 7 átomos de carbono;
R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} significan
cada uno independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo de 1 a 7
átomos de carbo-
no; o
no; o
R^{c} y R^{d} conjuntamente significan
metileno, etileno o isopropilideno; y
n significa 1, 2 ó 3,
y sales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1, en donde
R^{1} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de
1 a 7 átomos de carbono, halógeno o trifluormetilo;
R^{2} significa hidrógeno, halógeno, alcoxilo
de 1 a 7 átomos de carbono o trifluormetilo;
R^{3} significa hidrógeno, halógeno, alquilo
de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono,
trifluormetilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de
1 a 7 átomos de carbono o trifluormetoxilo;
R^{2} y R^{3} conjuntamente significan
butadienilo o metilendioxilo;
R^{4} significa hidrógeno, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, trifluormetilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7
átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de
1 a 7 átomos de
carbono-amino-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, dialquilo de 1 a 7 átomos de
carbono-amino-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, amino, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono-amino, dialquilo de 1 a 7 átomos de
carbono-amino, arilamino, arilo, ariltio, ariloxilo,
aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde
arilo representa fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, trifluormetilo, alcoxilo de 1 a
7 átomos de carbono, carboxilo o halógeno, heterociclilo sin
sustituir del grupo de 2-furilo,
3-furilo, pirimidinilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, 2-, 3- o
4-piridilo-N-óxido, 1,2- o
1,4-diazinilo, morfolino, 2-tienilo,
3-tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo o
tetrahidropiran-2-ilo o
heterociclilo como se han definido anteriormente, sustituidos con
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de
carbono, halógeno, arilo o arilo-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono;
R^{5} significa hidrógeno, alcanoílo de 1 a 7
átomos de carbono, benzoílo o
tetrahidropiran-2-ilo;
R^{6} a R^{9} significan hidrógeno,
halógeno, trifluormetilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de
carbono, hidroxilo, hidroximetilo, ciano, carboxilo, formilo,
metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxilo o alquiloxilo de
1 a 7 átomos de carbono-carboniloxilo;
R^{7} conjuntamente con R^{6} o R^{8}
significa butadienilo o -OCH_{2}O-;
Z significa -O-, -S-, vinileno, -CO-,
-OCHR^{10}- o -SCHR^{10}-;
R^{10} significa hidrógeno o alquilo de 1 a 7
átomos de carbono;
X e Y significan cada uno independientemente
entre sí, O, S o NH;
R^{a} y R^{b} significan hidrógeno; y
n significa 1, 2 ó 3;
y sales de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
donde Z es -O-.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde R^{6} significa
alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y R^{7}, R^{8} y R^{9}
significan hidrógeno.
\newpage
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en donde R^{6} y R^{8}
significan hidrógeno, R^{7} significa alcoxilo de 1 a 7 átomos de
carbono y R^{9} significa halógeno.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones
1-5, en donde R^{4} es hidrógeno,
2-pirimidinilo, 2- o 3-furilo, 2- o
3-tienilo, morfolino o
p-metoxifenilo.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde YR^{5} es
hidroxilo, alcoxisulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono o
furoiloxilo.
8. Los compuestos según la reivindicación 3:
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidin]bencenosulfonamida,
N-[6-(hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-toliloxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofeniloxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-clorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-fenoxi-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(p-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-etoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-(2,2-dimetilpropil)-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxi-fenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-isopropil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-(m-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-6-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-o-toluensulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2,4,6-triclorofenoxi)-4-pirimidinil]-2,4-xilensulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(2-metoxi-p-tolil)-oxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(trifluormetil)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-(trifluormetil)-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-p-terc-butilbencenosulfonamida,
N-[5-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-6-(2-hidroxietoxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-o-metoxibencenosulfonamida,
p-terc-butil-N-[6-(4-hidroxibutoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-naftiloxi)-4-pirimidinil]-p-terc-butilbencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil]-p-isopropilbencenosulfonamida,
p-terc-butil-N-[6-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-propil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
\alpha,\alpha,\alpha-trifluor-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida,
p-cloro-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-(trifluormetoxi)bencenosulfonamida,
o-etil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-2-naftilsulfonamida,
p-terc-butil-N-[6-(3-hidroxipropoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-metil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(o-metiltio)-fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-2-fenil-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida,
N-[2-amino-6-(2-hidroxietoxi)-5-(o-metoxifenoxi)-4-pirimidinil]-p-t-butilbencenosulfonamida,
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-[o-(metiltio)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida
y
p-t-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-metil-5-[o-(R,S-metilsulfinil)fenoxi]-4-pirimidinil]-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Los compuestos según la reivindicación 3:
4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxifenoxi)-6-(2-(3-furoil-oxi)etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(tiofen-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[2-(furan-2-il)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[2-(furan-3-il)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-4-il)-piridin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-,6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
1-óxido
2-[4-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina,
1-óxido de
4-[4-(4-terc-butil-fenilsulfonilamino)-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-2-il]-piridina,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfona-
mida,
mida,
4-terc-butil-N-[2-ciclopropil-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[2-etil-6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-isopropil-5-(2-metoxi-fenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-trifluormetil-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(3-metoxifenoxi)-2,2'-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-2,2,-bipirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-2-metil-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[5-(4-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxi-etoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-isopropil-bencenosulfonamida,
N-[5-(5-flúor-2-metoxifenoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-4-terc-butil-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[5-(2-flúor-6-metoxi)-6-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(3-metoxifenoxi)-2-(tiofen-2-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxietoxi)-2-(2-metoxi-etil)-5-(3-metoxifenoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida,
éster
2-[6-(4-t-butilbencenosulfonamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-iloxi]-etílico
del ácido
3-metilisoxazol-5-carboxílico,
éster
2-[6-(4-t-butilbencenosulfonamino)-5-(3-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-iloxi]-etílico
del ácido indol-2-carboxílico,
éster etílico del ácido
5-[N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)pirimidin-4-il]aminosulfonil]-2-metoxifenoxi-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque es la
(RS)-4-terc-butil-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-2-etil-6-(2-metilsulfinilo-etoxi)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida.
11. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque es la
(RS)-N-[5-(2-cloro-5-metoxi-fenoxi)-6-(2-metilsulfinilo-etoxi)-pirimidin-4-il]-1,3-benzodioxol-5-sulfonamida.
12. Compuesto según la reivindicación 1
caracterizado porque es la
4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(pirimidin-2-il)-pirimidin-4-il]-benceno-sulfonamida.
13. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
donde Z es vinileno.
14. Los compuestos según la reivindicación
13:
acetato de
2-[[5-[(E/Z)-estiril]-6-p-toluensulfonamido-4-pirimidin]oxi]etilo,
N-[6-(2-hidroxietoxi)-5-[(E/Z)-estiril]-4-pirimidinil]-p-toluensulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de fórmula
en donde
R^{1}-R^{4}, R^{6}-R^{9} y Z
tienen el significado dado en la reivindicación 1 y Hal significa
halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Los compuestos de las reivindicaciones
1-14 para el uso como medicamentos.
17. Preparados farmacéuticos que contienen un
compuesto según las reivindicaciones 1-14 y
vehículos y adyuvantes habituales.
18. Uso de compuestos según las reivindicaciones
1-14 como principios activos para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades asociadas con
las actividades de la endotelina, en especial enfermedades
circulatorias, como son la hipertensión, la isquemia, los espasmos
vasculares y la angina de pecho.
\newpage
19. Procedimiento para la obtención de
compuestos de las reivindicaciones 1-14,
caracterizado porque:
a) Se hace reaccionar un compuesto de
fórmula:
en donde
R^{1}-R^{4}, R^{6}-R^{9} y Z
tienen el significado dado en reivindicación 1 y Hal es
halógeno,
con un compuesto de fórmula
en donde X, Y, n, R^{a}, R^{b}
y R^{5} tienen el significado dado en reivindicación 1 y M
representa un metal alcalino; o
bien
\vskip1.000000\baselineskip
b) Se hace reaccionar un compuesto de
fórmula:
en donde
R^{1}-R^{5}, R^{a}, R^{b}, X, Y y n tienen
el significado dado más arriba, con un compuesto de
fórmula:
en donde
R^{6}-R^{8} tienen el significado dado más
arriba, Q es arilo y A^{-} es un anión, o
bien
\newpage
c) Se hidrogena un compuesto de fórmula:
en donde
R^{1}-R^{9}, R^{a}, R^{b}, X, Y y n tienen
el significado dado más arriba, o
bien
\vskip1.000000\baselineskip
d) Se hace reaccionar un compuesto de
fórmula:
con un compuesto de
fórmula:
en donde
R^{1}-R^{9}, R^{a}, R^{b}, X, Y, Z y n
tienen el significado dado más arriba, y si se desea, se modifican
los sustituyentes presentes en el compuesto de fórmula I obtenido
y/o se convierte el compuesto de fórmula I obtenido en una
sal.
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