BG61669B2 - Нови ксантинови производни с аденозин-антагонистично действие - Google Patents
Нови ксантинови производни с аденозин-антагонистично действие Download PDFInfo
- Publication number
- BG61669B2 BG61669B2 BG098441A BG9844194A BG61669B2 BG 61669 B2 BG61669 B2 BG 61669B2 BG 098441 A BG098441 A BG 098441A BG 9844194 A BG9844194 A BG 9844194A BG 61669 B2 BG61669 B2 BG 61669B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- group
- xanthine
- substituted
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 31
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- -1 tetrahydropyran-4-yl Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 9
- RUHGOZFOVBMWOO-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCC(=O)C1 RUHGOZFOVBMWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- NRECPLZNMXAXRH-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxycyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCC(O)C1 NRECPLZNMXAXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 claims description 6
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical group C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclo-pentanone Natural products O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000001940 cyclopentanes Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical class C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 6
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 6
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 4
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSAVMACNWUUICZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=C(C=O)O1 JSAVMACNWUUICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- JEIWMMMVZOQQHT-UHFFFAOYSA-N 1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CC1(C)C(C(Cl)=O)CCC1(C)C(Cl)=O JEIWMMMVZOQQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLRNLMKQQVDDMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-benzyl-3-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)C=C(N)N1CC1=CC=CC=C1 YLRNLMKQQVDDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJPCUMPAAUQLJX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCC21OCCO2 SJPCUMPAAUQLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCABHAGDPZAUBJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical group CN1CC(C(O)=O)=CC=C1 YCABHAGDPZAUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGWICUXPNFYGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)cyclopentylidene]acetonitrile Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCC(=CC#N)C1 JLGWICUXPNFYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJZMMDWWIEIAK-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-8-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(C=3C=C4OCCOC4=CC=3)NC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MMJZMMDWWIEIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BGQNOPFTJROKJE-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(N)=C(N)C(=O)N(C)C1=O BGQNOPFTJROKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBQTWXLWWKRKOM-UHFFFAOYSA-N 5,6-dipropyl-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(CC)C1=C(C(NC(N1)=O)=O)CCC XBQTWXLWWKRKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFUYEBTRLHPDC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)furan-2-carboxylic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=C(C(O)=O)O1 IHFUYEBTRLHPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTSAZLBFZBNKDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-benzyl-5-nitroso-3-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)C(N=O)=C(N)N1CC1=CC=CC=C1 JTSAZLBFZBNKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKELDITXCYYPSL-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O1CCOC2=CC(C3=NC=4N(C(N(CCC)C(=O)C=4N3)=O)CCC)=CC=C21 OKELDITXCYYPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYCKHKJSMKSLHS-UHFFFAOYSA-N 8-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CCC(C3)C1)=N2 HYCKHKJSMKSLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMZOGRHOEMOQIR-UHFFFAOYSA-N 8-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC(C=C3)C1)=N2 LMZOGRHOEMOQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJBFUWXRIXHYGK-UHFFFAOYSA-N 8-(furan-2-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=CO1 XJBFUWXRIXHYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQMWQOKUOZSPT-UHFFFAOYSA-N 8-(oxan-4-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCOCC1 GDQMWQOKUOZSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 1
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N Methylthiophene Natural products CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BFNOXIOLJAWKKP-UHFFFAOYSA-N ON1C(=O)N(C=2N=CNC=2C1=O)C1CC(CC1)O Chemical compound ON1C(=O)N(C=2N=CNC=2C1=O)C1CC(CC1)O BFNOXIOLJAWKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- YFVIXZVQAVXLRA-UHFFFAOYSA-N [3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)cyclopentyl] 1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylate Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1CC(CC1)OC(=O)C13OC(=O)C(C)(CC1)C3(C)C)=N2 YFVIXZVQAVXLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N benzylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KTGCFXSELRVRFH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(=O)C1 KTGCFXSELRVRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до нови ксантинови производни с обща формула до метод за получаването им и до приложението им като лекарствени средства. 10 претенции
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови ксантинови производни, метод за тяхното получаване и тяхното приложение като лекарствени средства. 10
Техническа същност на изобретението
Новите ксантини имат структура с об-
в която: R, означава алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми; R^ - алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома; R3 - фуран, заместен с CONR5R6; R3 - тетрахидропиран-4-ил, дитиолан; R3 - С4- до С8-циклоалкен, който може да бъде заместен с С2- до С4-алкенил; R3 - С5циклоалканон или С6-циклоалканол; Rj - С5циклоалкан, който евентуално е заместен с С,до С6-алкил, предимно с С,- до С4-алкил, =СН2, OR4, OR7, -СН2-ОН, -OCONH-фенил или =NNH-фенил, като фениловата група може да бъде заместена, или с група =САН, където А може да означава COOR4; или циклоалканът е заместен с метил и като втори заместител съдържа хидроксилна група в геминална позиция спрямо първия заместител; R3 - група с формула
и R4 - водород, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми; R5 - водород, алкилова група с предимно 1 до 4 въглеродни атоми; R6 водород, алкилова група с 1 до 6, предимно е 1 до 4 въглеродни атома, евентуално заместена бензилова група, група с обща формула (CH2)n-NR3R5 (R3 са еднакви или различни) със стойност на η 2, С-свързана пиперидинилова група, която евентуално е заместена с С - до С -алкил или с N-свързана бензилова група; R, означава СО-Смз-алкйл, предимно
СО-С, -алкил, метоксиацетил, свързан чрез карбонилна група евентуално заместен бензоил, предимно триметоксибензоил, група с общата формула СО-пиридинил, както и евентуално техните рацемати, техните оптично активни съединения, както и техните фармакологично приемливи присъединителни с киселина соли.
Предпочитани съединения с обща формула I са такива, в които:
R, означава η-пропил; R2 - η-пропил; R3
- тетрахидропиран-4-ил или дитиолан; R3 циклопентан или циклохексан, евентуално заместен с метил, при което като геминален заместител може да има хидроксилна група; R3
- циклопентан или циклохексан, заместен с “СНСООСН3, =СН2, -СН2ОН, OR4 c R4 = метил, OR,, където R, означава СООСН3, СОС2Н5, СОС3Н7, СО-фенил или СОСН2-фенил, евентуално заместен, СО-пиридил; R, - циклопентанон или циклопентанол; R3 - норборнан или норборнен; R4 - водород, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома; R5 - водород, алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома; R6 - водород, метил, етил, пропил, -(CH2)n-NH2 (n=2-8), -(CH2)nNEt2 (п=2,3) или М-бензилпиперидин-4-ил (Et=enui); R, - пролиноил, СО-(СН2)^3-СН3, (-)-ментоксиацетил, бензоил, 3,4,5-триметоксибензоил, никотинова, изоникотинова или пиколинова киселинна група, N-метилникотинова киселинна група, М-метил-4Н-никотинова киселинна група, както и евентуално техните присъединителни с киселина соли.
Особено предпочитани са съединения с обща формула I, в която R3 означава евентуално заместена циклопентанова група, в която заместителят се намира в 3-та позиция на циклопентановия пръстен. По-специално се предпочита R3 да бъде 3-оксоциклопентан.
Като алкилови групи могат да се споменат например - и като съставни части на други заместители - метил, етил, пропил, изопропил, бутил, втор.-бутил, изобутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, неопентил, хексил, изохексил и като примери за по-дълговерижни алкилови групи - деканил, ундсканил, додсканил и тридеканил, както и техните изомери. Като алкенилови групи могат да се споменат например алил (ако не образуват енамини), пропенил, изопропенил, бутенил и изобутенил.
Като циклоалкилови групи се означават например циклопропил, циклобутил. циклопен тил или циклохексил, които мопп j < бп.;,:г заместени с алкил с 1 до 4 въглеродни атома. Бензилова група, както и фенилова група, могат да бъдат заместени еднократни или. многократно с алкил с 1 до 4 въглеродни атома, предимно метил, с алкокси с 1 до 4 въглеродни атома предимно метокси, с хидрокси- и/или с халоген като например флуор, хлор или бром.
Като примери могат да се споменат:
2-хлорофенил, 2-бромофенил, 3-флуорофенил;
2,3-дихлорофенил, 4-хидроксифенил, 2метил фенил;
4-метилфенил, 3-етилфенил, 4-пропилфенил;
4-изопропилфенил, 4-бутилфенил, 4трет.-бутилфенил;
- пентил фенил ,2,4 -диметил фе нил;
2-трифлуорометилфенил, 3-трифлуорометил фенил;
2-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3етоксифенил;
2-пропоксифенил, 4-бутоксифенил, 2,4диметоксифенил;
3,4,5-триметоксифенил, 2,4-динитрофенил, 4-нитрофенил.
Като хетероциклични групи, които могат да са свързани чрез въглероден атом, могат да се споменат например фуран, 1,3-дитиолан, като хетероцикълът може да бъде заместен, както е дадено в дефинициите.
Като хетероциклични групи, които могат да са свързани чрез С-атом и да съдържат най-малко един азотен атом, могат да се споменат например пиридин, пирол, пиролин, пиролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, като споменатите хетероцикли могат да бъдат заместени с С^-С^-алкил.
Съединенията съгласно изобретението са антагонисти на аденозин, те имат особено висок афинитет (до 11,6 пМ) към Α,-рецептора и висока селективност на този рецепторен подвид.
Веществата антагонизират в отрязъци на хипокампа индуцираното от аденозин потискане на сумарния спайк след електростимулиране. In vivo в мозъка на плъх да се установи повишено съдържание на ацетилхолин.
Тези резултати показват, че описаните ксантинови производни засилват естествената клетъчна активност на холинергичните неврони в мозъка и по този начин се проявяват като функционални холиномиметици с централно действие. EEG-изследвания върху котки показват ясно повишение на вигилитета.
Такива вещества представляват голям интерес за симптоматичната терапия на дегенеративни възрастови заболявания като сенилна деменция и алцхаймер.
Високият рецепторен афинитет би трябвало да позволява терапия с ниски дози, така че не трябва да се очакват странични явления, които да се дължат на блокирането на аденозин-рецепторите. По същия начин, въз основа на високата А]-селективност на съединенията, би трябвало да отпаднат А2-зависимите странични ефекти. Освен тяхното приложение като геронтопсихо-фармацевтични средства и ноотропни средства, описаните аденозин-антагонисти биха могли да бъдат полезни за лечение на сърдечни заболявания и заболявания на кръвообраще нието.
Други възможни индикации са дегенеративните заболявания като например органичен мозъчен синдром, паркинсон, травматично увреждане на централната нервна система, неврологичен дефицит след инсулт, респираторна депресия (интоксикация, следоперативна), мозъчна травма в ранна детска възраст.Фармакологичните резултати са представени в таблица 1а. методите на изследване съответстват на тези, които са дадени в следващата литература:
Lohse M.J., V.Lenschow and U.Schwade (1984) Mol.Pharmacol. 26, 1-9;
Virus M.R., T.Baglajewski and M.Rachelowacki (1984) Neurotiology of Agenig 5, 61-62;
Daly, J.W., W.Padgett, M.T.Shamin, P.Butts-Lamb and J.Waters (1985) J.Med.Chem. 28, 487-492;
Bruns, R.F., G.H.Lu amd T.A.Pugsley (1986) Mol.Pharmacol. 29, 331-346.
Таблица la.
| Примери съгласно таблица 1 | K.[nMol] (A,) |
| 22 | 8.10-’ |
| 24 | 3.10-’ |
| 33 | 3.10’ |
| 39 | 4.10-’ |
| 40 | ГПР |
| 45 | 2.10’ |
| 49 | 2.10-’ |
| 50 | 2.10’ |
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат по известни аналогични методи.
Най-общо 8-заместени 1,3-диалкилксантини се получават чрез взаимодействие на 1,3- 10 диалкилдиаминоурацили с алдехиди, карбоксилни киселини или хлориди на карбоксилни киселини или чрез взаимодействие на 1,3-диалкил-6-амино-5-нитрозоурацили с алдехиди.
5,6-диамино-1,3-диметилурацил може да се получи от търговската мрежа; производни, заместени с други групи, се получават чрез реакция на съответната диалкилурея с цианоцетна киселина, последващо нитрозиране и евентуално хидриране или редукция с дитионит до диамин (J.Org.Chem., 16, 1879 (1951) and CanJ.Chem. 46, 3413 (1968)).
») RjCHQ слод това DEAD* (I)
-------------------->
b) RjPOOH, след mcftt Ca(CH)j iwi POClj (П)
c) RjCOQ, след това CWCH^ uau РОСЦ (Ш)
* Диетилазодикарбоксилат (Римските цифри се отнасят до рецептите, дадени в експерименталната част).
Ксантини с една бензилова група в 3-та позиция и с различна от нея група в 1-ва позиция се получават чрез 1-алкилиране на съответните предходни съединения, които са заместени в 3-та позиция с бензилова група и са съответно заместени в 8-ма позиция.
Те се получават чрез превръщане на монобензилуреа и цианоцетна киселина в 6-ами- 40 но-1-бензилурацил (L.-F.Tietze und Th.Eicher, Reaktionen und Synthesen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1981, S.322). Алкилиране c желаната група в 3-та позиция (XIV), нитрозиране в 5та позиция (XV) и хидриране до 3-заместен 1бензил-5,6-диаминоурацил (XVI). Алдехидите, карбоксилните киселини и киселинните хлориди, които се използват за взаимодействие с 5,6диаминоурацилите, могат да се получат по методите, известни от литературата.
В подходящи случаи описаните ксантини се получават чрез взаимодействие ма 1,3 диалкил-6-хлорбарбитурови киселини с H2NCH2-R3, нитрозиране и затваряне на пръстена (виж J.Med.Chem., 32, 1231 (1989)).
ϊ I ♦ H2N-CHrR3 ---► Т ( ° ι α ο γ nhch2r3
По така описаните методи могат да се получават ксантинови производни, в които R3 има например следващото значение: тиофен, 2-метилтиофен, 2-нитротиофен, фуран, циклохексан, циклохексанон, тетрахидрофуранон,
1,3-дитиан, пиран, циклобутан, циклохексан, норборнен и др., доколкото съответните алдехиди R3CH0, карбоксилни киселини RjCOOH или техните реактивни производни, вече функционализирани, могат да взаимодействат със съотвс гния диаминоурацил.
С така получените “ксантинови основни скелети” могат да се провеждат допълнителни вариации на синтез.
При това реактивните функционални групи евентуално се защитават по обичайния начин. Изхождайки от съответните 8-циклоалканони могат да се получат съответните алкохоли чрез редукция, които от своя страна се естерифицират с карбоксилните киселини или с киселинните хлориди, или взаимодействат с изоцианати до карбамати. Чрез взаимодействие на съответните кетони с хидроксиламини могат да се получат съответните оксими, а със заместени хидразини - съответните хидразони. 5 Кетогрупата може да се кетализира с алкохоли по обичаен начин. Редукцията на кеталите, например с LiAlH4/AlCl3, дава съответните етери. (Във всички следващи формули местата на групите трябва да се приемат като примерни, без да ограничават съединенията съгласно изобретението с дадените позиции).
η = 1 - 5; X = Ксанпкм“
Wittig-Homer-реакции при кетогрупите с естери на фосфонова киселина водят до заместени олефини. Чрез естерификация на карбоксилните групи, получаване на амид, както и редукция до алкохол и последваща естерификация или етерификация се получават заместени съединения от споменатите типове, които могат да бъдат подложени на хидриране.
8-фурил- могат да се формулират по Vilsmeier (IV). Така получените алдехиди служат като изходни вещества за реакцията на Wittig-Homer (X) с фосфонати; продуктите мо40 гат да се дериватизират по-нататък съгласно по-горе дадените методи.
Ό — ‘ξλ — А A сно вж. превръщанията на Wittig-Homer-продуктите от циклоалканони
А = 0, X “ ксантин. Чрез редукция от алдехидите могат да се получат съответните алкохоли, които могат да бъдат естерифицирани и етерифицирани.
Чрез реакции на окисление се получават карбоксилни киселини, които от своя страна могат да бъдат превърнати в естери и амиди.
ХОх
А ОЗОН
Двойната връзка в 8-норборнениловите производни може чрез взаимодействие с КМпО4 да се превърне в цис-диол. Взаимодействието с m-хлоропербензоена киселина дава епоксид, който се отваря до транс-диол. взаимодейства с натриев азид до азидалкохол или с литиев тетрахидридоаланат се редуцира до съответния алкохол, α-аминоалкохолът се получава чрез хидриране.
Като се изходи от ксантинови производни. в които Rj означава циклоалканон, чрез реакция на Grignard или чрез взаимодействие е Li-органични реактиви се получават производни с общата формула
в която Rg означава метил, тип имат стойности 1, 2, а m+п - 3.
Гореспоменатите циклоалканони могат да се превърнат в съответните метиленови производни с така наречения реактив на Nozaki- Ю Lombardo, които след това могат да бъдат редуцирани до метилови съединения (J.Org.Chem.
(8), 1212 (1985)) или след хидробориране с ВН3 - CH3SCH3/H202, ОН да дадат хидроксиметиловите производни.
Редукцията на карбониловата група в евентуално заместените циклоалканони, например с натриев тетрахидридоборанат, води до съответните алкохоли, които в следващите реакционни етапи могат да бъдат естерифицирани или етерифицирани. Получаването на енантиомерно чисти ксантинови производни, които имат циклопентанова група като заместители R3, може да се проведе по следната схема на синтез:
Общите рецепти XVIII и XIX съдържат допълнителни подробности на стереоспецифичните синтези.
1,3-дипропил-8- [3-хидроксициклопентил J ксантин се естерифицира енантиоселективно с липази в органични разтворители. Чрез последващо пречистване на остатъчния алкохол по същия метод се получава (-)-въртящия енантиомер с над 99,5%-на чистота.
Редуктивното разцепване на получения най-напред ацетат с литиевоалуминиев хидрид дава оптично обогатения (+)-алкохол, който чрез взаимодействие с втора липаза се получава с над 99,9% енантиомерна чистота. От тези оптично активни вещества чрез дадените методи може да се получи цяла палитра от оптично активни ксантинови производни със заместени циклопентанови групи в 8-ма позиция.
Подходящи съединения съгласно изобретението могат да се превърнат чрез известни методи в техните присъединителни с киселина соли.
Подходящи за получаване на соли киселини са например солна киселина, бромоводородна киселина, йодоводородна киселина, флуороводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, маслена киселина, капронова киселина, валерианова киселина, оксалова киселина, малонова киселина, янтарна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, млечна киселина, винена киселина, лимонена киселина, ябълчена киселина, бензоена киселина, р-хидроксибензоена киселина, р-аминобензоена киселина, фталова киселина, канелена киселина, салицилова киселина, аскорбинова киселина, метансулфонова киселина, 8-хлортеофилин и др.
Предпочитани присъединителни с киселина соли са хидрохлоридите, както и хидробромидите.
Обща рецепта I: Циклизиране с алдехид.
Пример 1. 1,3-дипропил-8-(1,4-бензодиоксан-6-ил)ксантин
2,18 g (0,013 mol) 1,4-бензодиоксан-6-алдехид, 80 ml етанол и 2,4 ml оцетна киселина се смесват и към тях се прибавят 2,8 g (0,012 mol) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацил. Бистрият разтвор се кипи 2 1/4 h под обратен хладник и след това се охлажда до 60°С. При тази температура се прибавят на капки 2,1 ml (0,013 mol) диетилов естер на азодикарбоксилна киселина и получената вискозна суспензия се смесва с 80 ml етанол и се кипи 2 h под обратен хладник. След още 20 h при стайна температура сместа се охлажда до 5°С, твърдото вещество се филтрира на нуч-филтър и се промива с етанол и етер. Получават се 4,1 g от заглавното съединение като сиво твърдо вещество (= 92% от теоретичната стойност), т.т. 280-282°С.
Обща рецепта 1а. Циклизиране с алдехиди.
Пример 1а. 1-пропил-3-бензил-8-(1,4бензодиоксан-6-ил) ксантин
2,9 g (0,01 mol) 1-бензил-3-пропил-5-нитрозо-6-аминоурацил се смесват с 2,3 g (0,014 mol)
1,4-бензодиоксан-6-алдехид в 60 ml диметилформамид, след това се прибавят 0,5 g (0,014 mol) 1,1-диметилхидразин и сместа се загрява 8 h под обратен хладник. След обичайната обработка кристалинният остатък се стрива с етанол и се филтрира на нуч-филтър. Получава се 1,0 g от заглавното съединение под формата на жълти кристали с т.т. 290°С.
Обща рецепта II: Циклизация с карбоксилна киселина.
Пример 2. 1,3-дипропил-8-(тетрахидропиран-4-ил) ксантин
3,2 g (0,025 mol) тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина, 4,0 g (0,025 mol) карбонилдиимидазол и 85 ml абе. метиленхлорид се бъркат 30 min при стайна температура. След прибавяне на 5,7 g (0,025 mol) 5,6-диамино-1,3дипропилурацил сместа се бърка 4 h при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се смесва със 130 ml вода и 11,6 g калциев хидроксид, бърка се 30 min при 80°С и след охлаждане и при изстудяване с лед се подкислява с концентрирана НС1. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се суши и се концентрира. Хроматографията на кристалния остатък върху силикагел (СН2С12/СН3ОН 99:1) дава 1,7 g от заглавното съединение под формата на бели кристали (15% от теорет.стойност), т.т. 171-172°С.
Пример 2а. 1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин
2,4 g (0,014 mol) 1,4-диоксаспиро [4,4] нонан-7-карбоксилна киселина се разтварят в 56 ml метиленхлорид и след прибавяне на 2,2 g (0,014 mol) карбонилдиимидазол се бърка 1 h при стайна температура. След това се прибавят 3,2 g (0,014 mol) 5,6-диамино-1,3-дипропилурацил и се бърка още 4 h при стайна температура. Разтворът се концентрира под вакуум, масленият остатък се смесва със 70 ml вода и 4,5 g Са(ОН)2 и се бърка 1 h при 70°С. Прибавят се 100 ml 50%-на NaOH, бърка се още 1 h при 70°С и 16 h при стайна температура. При охлаждане с лед разтворът се подкислява с НС1 до pH 6 и се екстрахира с метиленхлорид. От обединените органични фази след сушене и концентриране под вакуум се получава кристалинен остатък, който се прекристализира с активен въглен от етанол. Получават се 0,8 g (16%) бели кристали с т.т. 147-148°С.
След това диоксолановата защитна група се хидролизира с киселина по начин, известен от литературата, при което се получава заглавното съединение.
Пример 2. 1,3-дипропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин
а) Получаване на 3-оксоциклопентанкарбоксилна киселина
100,0 g метилов естер на 3-оксоциклопентанкарбоксилна киселина (0,7 mol) се смесват с 1000 ml 2-моларна солна киселина и се бъркат 10 h при температура на кипене.
Разтворът се охлажда и под вакуум се изпарява напълно. Остатъчната вода се отстранява Зх с по 50 ml толуен (към остатъка се прибавя толуен и се дестилира на ротационен изпарител при пълен вакуум на водна помпа и температура на водна баня от 60 до 70°С). Суровият продукт се подлага на фракционна дестилация под висок вакуум.
фракция: т.к. ои 20°-110°С (получават се 1,2 g масло);
фракция: т.к. ои 110°-116°С (получават се 4,7 g частично кристалинно масло);
фракция: т.к.оои 116°-121°С (получават се 7,4 g безцветно масло, което по-късно изкристализира) ;
Добив: 74,0 g (82,1% от теорет.стойност)
8,8 g 3-оксоциклопентанкарбоксилна киселина (0,072 mol) се поставят в 240 ml абсолютен метиленхлорид и при 20 до 25°С и бъркане се прибавят 11,6 g карбонилдиимидазол и се бърка 2 h при стайна температура. След това се прибавят 16,0 g 1,6-диамино-1,3-ди-ппропилурацил (0,072 mol) от 20 до 25°С и се бърка още 3 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира до сухо под вакуум. Масленият остатък се смесва с 3200 ml дестилирана вода и 35 g калциев хидроксид и се бърка 30 min при 80°С. След това се охлажда до 5°С и с концентрирана солна киселина се подкислява до pH 1-2 и се екстрахира Зх с по 100 ml СН2С12. Обединените органични фази се промиват 1х със 100 ml вода, суши се с магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява до сухо. Суровият продукт се пречиства върху 350 g силикагел S 160 с около 41 елуент СН2С12: СН3ОН 99:1. Чистите фракции се изпаряват до сухо. Кристалинният остатък се стрива със 100 ml етер и се филтрира на нуч-филтър.
Добив: 11,5 g сиви кристали (50,2% от теорет.стойност), т.т. 164-168°С.
Обща рецепта III: Циклизация с киселинен хлорид. !
Пример 3. 1,3-дипропил-8-(4,7,7-триметил-2-оксабицикло [2,2,1J хептан-3-он-1 -ил) ксантин
1,2 g (5,4 mmol) 5,6-дипропилурацил и 1,0 g триетиламин (10 mmol) се разтварят в 50 ml абе. метиленхлорид. След прибавяне на капки на 1,2 g (5,5 mol) хлорид на камфанова киселина се бърка 20 h при стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се смесва с 28 ml вода и 1,7 g калиев хидроксид и се бърка 3 h при 80°С. Охладената суспензия се подкислява при охлаждане с лед и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат и се концентрират, остатъ кът сс пречиства чрез хроматография върху силикагел (СН,С12/СН3ОН 99:1).
Получават се 200 mg от заглавното съединение йод формата на бели кристали (10% от теорет.стойност), т.т. 200-201°С.
Обща рецепта IV: Реакция на Vilsmeier.
Пример 4. 1,3-дипропил-8-(2-формилфуран-5-ил) ксантин
Към 400 ml абсолютен диметилформамид при 0 до 10“С на прибавят на капки 16,4 g (0,11 mol) фосфороксихлорид. При 5 до 15°С се прибавя разтвор на 15,0 g (0,05 mol) 1,3дипропил-8-фуранилксантин в 330 ml диметилформамид. Сместа се бърка 1 h при стайна температура и 7 h при 85°С. Сместа се изсипва върху 500 ml лед и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат и се концентрират под вакуум, остатъкът се кристализира от етер.
Получават се 12,1 g от заглавното съединение под формата на кафяви кристали (73% от теорет.стойност), т.т. 215-217°С.
Обща рецепта V. Окисление на алдехид до киселина.
Пример 5. 1,3-дипропил-8-(2-карбоксифуран-5-ил)ксантин.
Разтвор на 0,26 g (1,5 mmol) сребърен нитрат в 2 ml вода се тръска 5 min с разтвор на 0,4 g натриев хидроксид в 1 ml вода. Сивочерната утайка на сребърен оксид се изсмуква и се промива с вода, след това се разтваря в 5 ml вода и се смесва с 1,3-дипропил-8-[5формил-(2-фуранил)] ксантин. Сместа се загрява до 50°С и се прибавя бавно на капки разтвор на 0,1 g натриев хидроксид в 2 ml вода. Сместа се бърка 15 min при 50°С и 1 h при стайна температура и се филтрира. Филтратът се подкислява и се смесва с метиленхлорид, падналата утайка се филтрира с нуч-филтър и се промива с метиленхлорид и етер.
Получават се 0,4 g от заглавното съединение под формата на светлокафяви кристали (77% от теорет.стойност).
Обща рецепта VI: Реакция на Кпоеvenagel.
Пример 6. 1,3-дипропил-8-[2(2,2'бис (етоксикарбонил) винил) фуран-5-ил] ксантин
2,5 g (7,6 mmol) 1,3-дипропил-8-[5-формил-(2-фуранил)]-ксантин, 1,2 g (7,6 mmol) диетилов естер на малонова киселина 0,03 g (0,3 mmol) пиперидин, 0,09 g (1,5 mmol) ле8 дена оцетна киселина и 5 ml бензол ч.з.а. сс смесват и се кипят 6 h на водоотделител.
След охлаждане сместа се разрежда с 10 ml толуол, твърдото вещество се филтрира и се разтваря в 100 ml топъл метиленхлорид. Разтворът се филтрира, филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се прекристализира от 2-пропанол.
Получават се 1,0 g от заглавното съединение под формата на жълти кристали (28% от теоретичната стойност), т.т. 220-222°С.
Обща рецепта VII: Общо получаване на амиди.
Пример 7. 1,3-дипропил-8-[22-(М,М-диетиламинокарбонил) фуран-5-ил] ксантин
1,0 g (2,9 mmol) 1,3-дипропил-8-[2-карбоксифуран-5-ил)] -ксантин се разтварят в абсолютен диметилформамид и при 0-5°С взаимодействат с триетиламин и 0,45 g (3,3 mmol) изобутилхлороформиат. Сместа се бърка 2 h при 0 до 5°С, след което се добавят 0,34 g (2,9 mmol) Ν,Ν-диетиламиноетиламин и сместа се бърка около 12 h в топяща се ледена баня. Сместа се концентрира под висок вакуум, смесва се с метиленхлорид и вода, алкализира се и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните фази се изхвърлят, водната фаза се подкислява и се екстрахира отново. Обединените органични екстракти се изсушават, филтрират и концентрират. Остатъкът се кристализира от етилацетат. Получават се 0,25 g от заглавното съединение под формата на жълтеникави кристали. Точка на топене: 247-250°С.
Обща рецепта VIII: Редукция на кетон или алдехид до алкохол.
Пример 8. 1,3-дипропил-8-(1-хидроксициклопент-3-ил) ксантин
0,5 g (1,6 mmol) 1,3-дипропил-8-(1-оксо3-циклопентил) ксантин, 10 ml етанол и 0,1 g (2,6 mmol) натриев тетрахидридоборанат се бъркат при стайна температура в продължение на 2 1/2 дни. Сместа се концентрира под вакуум и се смесва с вода и метиленхлорид, водната фаза се прави кисела и се екстрахира. Обединените органични екстракти се сушата и се концентрират под вакуум. Остатъкът се разделя на изомерите чрез хроматография върху силикагел (СН2С12/СН3ОН 95:5). От първа фракция се получава 0,4 g от заглавното съединение под формата на бели кристали (39% от теорет.стойност) с т.т. 174-176пС; а от втора фракция се получава 0,4 g от заглавното съединение под формата на бели кристали (39% от теорет.стойност) с т.т. 191-193°С.
Обща рецепта IX: Ацилиране на алкохол. Пример 9. 1,3-дипропил-8-[1-((4,7,7триметил-2-оксабицикло [2,2,1 ] хептан-3-он-1 ил) карбонилокси) циклопентан-3-ил] ксантин
0,2 g (0,6 mmol) 1,3-дипропил-8-(1-хидрокси-3 (1 -хидрокси-3-циклопентил) ксантин и 0,24 g (3 mmol) пиридин се смесват в 10 ml абе.метиленхлорид и след прибавяне на 0,2 g (0,9 mmol) хлорид на камфанова киселина се бърка 4 h, при стайна температура. Сместа се разбърква с вода и водната фаза се отделя. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум, след това остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (СН2С12/ СН3ОН 95:5).
Получават се 50 mg от заглавното съединение под формата на жълтеникаво масло.
Обща рецепта X: Реакция на WittigHomer.
Пример 10. 1,3-дипропил-8-(1-цианометиленциклопент-3-ил) ксантин
0,28 g (1,6 mmol) диетилов естер на цианометанфосфонова киселина се разтварят в 20 ml абсолютен бензен и заедно с 0,13 g (3,2 mmol) 60%-на дисперсия на натриев хидрид се кипи 5 h под обратен хладник. Сместа се концентрира под вакуум и се разтваря в метиленхлорид и вода и след това се подкислява. Водната фаза се екстрахира и обединените органични екстракти се сушат и концентрират. След последваща хроматография на остатъка върху силикагел (СН2С12/СН3ОН 97:3) се получава 0,1 g от заглавното съединение под формата на безцветно масло (18% от теорет.стойност).
Обща рецепта XI: Хидриране на двойни връзки. ;
Пример 11.1,3-дипропил-8- (норборнан2-ил)ксантин
1,0 g (3,1 mmol) 1,3-дипропил-8-(5-норборнен-2-ил) ксантин се хидрира в 30 ml етанол под налягане с добавка на паладий/въглен, докато не се наблюдава повече поглъщане на водород. Катализаторът се филтрира, филтратът се концентрира и остатъкът се хроматографира върху силикагел <СН2С12/СН3ОН 99:1). Получават се 0,4 g от заглавното съединение под формата на бели кристали (39% от теорет.стойност), т.т. 136-138°С.
Обща рецепта XII. Осапунване на естер.
Пример 12. 1,3-дипропил-8-(2-(2’-еток61669 сикарбонил-2’-карбоксивинил)фура н-5-ил)ксантин
Към разтвор на 0,8 g (1,4 mmol) калиев хидроксид в 20 ml етанол се прибавят 3,2 g (6,8 mmol) 1,3-дипропил-8-[2-(2',2'-бис(етокси-карбонил)винил)фуран-5-ил]ксантин и сместа се кипи 4 h под обратен хладник. След охлаждане се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира с метиленхлорид. При охлаждане с лед водната фаза се подкислява, получената утайка се филтрира и се промива с вода. Получават се 2,2 g от заглавното съединение под формата на жълти кристали (73% от теорет.стойност), т.т. 252-253°С.
Обща рецепта XIII: Редукция на естер до алкохол.
Естерът 1,7 mmol се разтваря в 5 ml тетрахидрофуран и се прибавя на капки към суспензия на литиев аланат (0,04 g, 1,1 mmol) в тетрахидрофуран. Сместа се бърка 36 h при стайна температура и се смесва с наситен разтвор на диамониев тартарат. Водната фаза се екстрахира с етилацетат, обединените органични фази се сушат и се концентрират под вакуум.
Продуктът се пречиства чрез прекристализация или чрез хроматография върху силикагел.
Обща рецепта XIV: N-алкилиране.
Пример 13. 1-бензил-3-пропил-6-аминоурацил
3,0 g (0,014 mol) 1-бензил-6-аминоурацил се бъркат с 2,2 g (0,018 mol) n-пропилбромид, 4,2 ml 15%-на натриева основа и 7 ml етанол при 70°С в продължение на 3 h. Сместа се изсипва върху лед и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните фази се сушат и се концентрират. Полученото масло се кристализира от смес от метиленхлорид и метанол.
Получават се 1,62 g от заглавното съединение под формата на бели кристали (47% от теорет.стойност), т.т. 189-192°С.
Обща рецепта XV: Нитрозиране.
Пример 14. 1-бензил-3-пропил-5-нитрозо-6-аминоурацил.
2,0 g (7,7 mmol) 6-амино-1-бензил-3-пропилурацил се загряват в 15 ml вода до 80°С и се смесват с разтвор на 0,55 g натриев нитрит в 3 ml вода. След прибавяне на ледена оцетна киселина пада червено вещество, като утайка. pH се наглася на 4 и суспензията се бърка още 30 min при 80°С. След охлаждане кристалите се отделят на нуч-филтър и се промиват с вода.
Получават се 1,9 g от заглавното съединение под формата на червеновиолетови кристали (86% от теорет.стойност), т.т. 208212°С (разлаг.).
Обща рецепта XVI; Хидриране на нитрозосъединението.
3-заместеният 6-амино-1 -бензил-5-нитрозоурацил се разтваря в метанол и след прибавяне на Raney-никел се хидрира под налягане.
Катализаторът се филтрира, филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез прекристализиране или чрез хроматография.
Обща рецепта XVII: Етериране.
Етерирането на алкохоли става чрез депротониране на хидроксигрупата със силна основа (напр. натриев хидрид в тетрахидрофуран или диметилформамид, натриев хидроксид) и взаимодействие с електрофилен реагент от вида R-Х, където X може да бъде халоген, тозил, мезил и други подобни.
Обща рецепта XVIII.
Пример 15. (+)-1,3-дипропил-8-(3-хидроксициклопентил) ксантин
a) 2,0 g (6,2 mmol) рацемичен 1,3-дипропил-8- (3-хидроксициклопентил) ксантин се суспендират в 2 1 абсолютен толуен и при интензивно бъркане се смесват с 640 mg оцетен анхидрид и 2,0 g липаза от Candida cylindracea. След 6 h при стайна температура ензимът се филтрира и се промива с метанол. Обединените филтрати се изпаряват под вакуум до сухо и остатъкът се хроматографира върху силикагел с СН2С12/СН3ОН 95:5.
b) Получават се 0,6 g ацетилиран продукт, който се разтваря в 22 ml абсолютен THF и след прибавяне на 70 mg литиевоалуминиев хидрид се бърка 2 h при стайна температура. При охлаждане с лед се хидролизира чрез прибавяне на капки на 5 ml Н20, подкислява се и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши и се концентрира, остатъкът се хроматографира върху силикагел с СН2С12/СН3ОН 95:5. Получават се 490 ml алкохол с ъгъла на въртене [а)20°= +12° (с = 0,4, метанол).
c) Оптично обогатеният алкохол се разтваря в 490 ml абсолютен метиленхлорид и се смесва с 490 ml оцетен анхидрид и 1,5 g липаза “Amano Р”. Сместа се бърка 24 h при стайна температура, ензимът сс филтрира и филтратът се изпарява под вакуум до сухо. След хро61669 матографиране върху силикагел с C1I.CI./ СН3ОН 95:5 се получават 480 mg алкохол на заглавното съединение с ъгъл на въртене [а] 2В° -+18,2° (с - 0,5, метанол); опт. чистота съгласно HPL > 99%.
Обща рецепта XIX.
Пример 16. (-)-1,3-дипропил-8-(3-хидроксициклопентил) ксантин
a) 1,0 g рацемичен 1,3-дипропил-8-(3хидроксициклопентил) ксантин се суспендира в 1 1 абсолютен толуен и се бърка с 320 g оцетен анхидрид и 1,0 g липаза от Candida cylindracea при стайна температура в продължение на 8 h. Филтрира се от ензима, промива се с метанол и филтратите се изпаряват под вакуум до сухо. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с СН2С12/СН3ОН 95:5. Получава се 0,45 g кристалинен остатък, който се стрива с етер и се филтрира на нучфилтър. Получават се 350 mg кристали с ъгъл на въртене [а]20°= -13,7° (с = 0,4, метанол)
b) Оптично обогатеният алкохол се бърка отново в толуен със 110 g оцетен анхидрид и 350 mg липаза от Candida cylindracea при стайна температура в продължение на 16 h. Сместа се преработва, както е описано по-горе. Получават се 200 mg безцветни кристали с ъгъл на въртене [а] -20,2° (с = 0,5, метанол), според HPLC енантиомерна чистота > 99,5%.
Обща рецепта XX:
Пример 17. (+) и (-) 1,3-дипропил-8(3-оксоциклопентил)ксантин
1,0 g оптично чист алкохол 28 се разтваря в абсолютен метиленхлорид и след прибавяне на 1,1 g пиридиниев хлорохромат се бърка 2,5 h при стайна температура. Сместа се промива два пъти с вода, водните фази се екстрахират с метиленхлорид и обединените органични фази се сушат и се изпаряват под вакуум. Очистването се извършва чрез хроматография върху силикагел с СН2С12/СН3ОН 99:1, 98:2 и 97:3.
В зависимост от изходния оптично чист алкохол се получават следните съединения:
(+)-алкохол дава (-) -1,3-дипропил-8- (3-оксоциклопентил)ксантин [а]20° = -8,3° (с = 0,5, метанол);
(-)-алкохол дава (+) -1,3-дипропил-8- (3-оксоциклопентил)ксантин [а]20° = +8,0° (с = 0,5, метанол).
Официалната номенклатура на тези съединения според Chemical abstract е: 8-(3-оксоциклопентил)-1,3-дипропил-7Н-пурин-2,6дион.
Аналогично на описаните рецепти или по-известни аналогични методи могат да се получат представените в таблица 1 съединения.
Таблица 1.
| No. | Ч | Ri | Rs | T.m(eC) |
| 11 | П-С3Н7 | П-С3Н7 | -4^3—WNH-tCHihNFh | 247-250 |
| 12 | ч | 210-217 | ||
| 22 | П-С3Н7 | n-CjH7 | -о | 171-172 |
| 24 | П-С3Н7 | П-С3Н7 | 213-213 | |
| 33 | П-С3Н7 | П-С3М7 | 165-167 | |
| 38 | сн3 | СН3 | 292 | |
| 39 | П-С3Н7 | П-СЗН7 | ~О^)н | 174-176 |
| 40 | н | »1 | 191-193 |
61660 п-СзИ, П-С3Н7 _Q-CH-CWXH, 'Λ
·.zb
-0=4».
’ ' / \
--CH/TXKHj (Ъ • zb
213-216
156-J.57
166-168
144-148
151 152
146-147
137-139
136-138
200-20]
162
180
148-151
202-205
210-213
256- 259
170-173
185-186
NCj^ lb
| 69 | ,χκ | 181-182 |
| 70 П fl | 196-198 173-175 | |
| 71 | ОМе ОМе | 162-164 |
| 72 | 153-154 | |
| 73 | 155-156 | |
| 74 | Х>жн | 234-236 |
| 75 ' | Х>° <s) | 172-173 |
| 76 | U74-175 | |
| 77 | JQhjh (SS) | 188-189 |
| 78 | 182-183 |
Съединенията с общата формула I могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с други активни вещества съгласно изобретението, евентуално и в комбинация с допълнителни фармакологично активни вещества. Подходящи форми за приложение са например таблетки, капсули, свещички. разтвори, сокове, емулсии или диспергируеми прахове. Съответните таблетки могат да се получат, например, чрез смесване на активното или активните вещества с известни помощни средства, например инертни разредители като калциев карбонат, калциев фосфат или млечна захар, разпукватели като царевично нишесте или алгинова киселина, свързващи вещества като нишесте или желатин, мажещи средства като магнезиев стеарат или талк и/или средства за постигане на депоефект като карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетките могат да се състоят и от няколко слоя.
Дражета могат да се поле чат чрез обви ване на ядра, получени аналогично на таблетките, със средства, обичайни за обвивки на дражета, например коли дон или шеллак, гуми арабик, талк, титанов диоксид или захар. За да се постигне депоефект или за да се избегнат несъвместимости, ядрото може да се състои от няколко слоя. По същия начин, за да се постигне депоефект, и обвивката на дражетата може да се състои от няколко слоя, като при това могат да се използват същите помощни средства, както по-горе при таблетките.
Сокове на активните вещества съгласно изобретението, съответно на комбинации от активни вещества могат да съдържат допълнително и подсладител като захарин, цикламат, глицерин или захар, както и средство за подобряване на вкуса, например ароматични вещества като ванилин или портокалов екстракт.
Освен това те могат да съдържат суспендиращи вещества или сгъстители като натриева карбоксиметилцелулоза, мокрители, например кондензационни продукти на маслени алкохоли с етилсноксид, или защитни вещества като р-хидроксибензоат.
Инжекционни разтвори се получават по обичайни начини, например с прибавяне на консерванти или стабилизатори като алкални соли на етилендиаминтетраоцетна киселина, и се поставят в инжекционни шишета или ампули.
Капсулите, съдържащи едно или няколко активни вещества, съответно комбинации от активни вещества, могат да се получат например, като активните вещества се смесват с инертни носители като млечна захар или сорбит и се поставят в желатинови капсули.
Подходящи свещички могат да се получат например чрез смесване с предвидените за това носители като неутрални мазнини или полиетиленгликол, съответно с техните производни.
Примери за фармацевтични формулировки
| А) Таблетки | на таблетка |
| активно вещество | 100 mg |
| млечна захар | 140 mg |
| царевично нишесте | 240 mg |
| поливинилпиролидон | 15 mg |
| магнезиев стеарат | 5 mg |
| 500 mg |
Финосмляното активно вещество, млечната захар и част от царевичното нишесте се смесват. Сместа се пресява, след което се навлажнява с разтвор на поливинилпиролидон във вода, омесва се, гранулира се влажна и се суши. Гранулатът, остатъкът от царевичното нишесте и магнезиевият стеарат се пресяват и се смесват. Сместа се пресова на таблетки с подходяща форма и големина.
| В) Таблетки | на таблетка |
| активно вещество | 80 mg |
| царевично нишесте | 190 mg |
| млечна захар | 55 mg |
| микрокристалинна целулоза | 35 mg |
| поливинилпиролидон | 15 mg |
| натрий-карбоксиметил | |
| нишесте | 23 mg |
| магнезиев стеарат | 2 mg |
| 400 mg |
Финосмляното активно вещество, част от царевичното нишесте, млечната захар, микрокристалинната целулоза и повинилпиролидонът се смесват, сместа се пресява и с остатъка от царевичното нишесте и вода се преработва до гранулат, който се суши и пресява. Към това се прибавя натрий-карбоксиметилнишесте и магнезиевият стеарат, смесват се и сместа се пресова на таблетки с подходяща големина.
Claims (10)
- Патентни претенции1. Нови ксантини с обща формула I в която: R, означава алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми; R2 - алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми; R3 - фуран, заместен с CONR5R6; Rj - тетрахидропиран-4-ил, дитиолан; Rj - С5-циклоалканон или С5-циклоалканол; Rj - С5-циклоалкан, който е заместен с до С6алкил, предимно с С,- до С4-алкил, =СН2, OR4, OR,, -СН2-ОН, -OCONH-фенил или =N-NHфенил, като фениловата група може да бъде заместена, или с група =САН, където А може да означава COOR4; или циклоалканът е заместен с метил и като втори заместител съдържа хидроксилна група в геминална позиция спрямо първия заместител; Rj означава група с формула <χ,®. /Ъ.I и R4 означава водород, алкилова група; с 1 до 6 въглеродни атоми; R3 - водород, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми; R6 водород, алкилова група с 1 до 6 въглеродни атоми, евентуално заместена бензилова група, група с обща формула -(CH^-NRjRj (R} са еднакви или различни) с п=2, С-свързана пиперидинилова група, която евентуално е заместена с С,- до С4-алкил или с N-свързана бензилова група; R? означава СО-С^и-алкил, предимно СО-С2-С4-алкил, евентуално заместен бензоил, предимно триметоксибензоил, група с обща формула СО-пиридинил, както и евентуално техните рацемати, техните оптично активни съединения, както и техните фармакологично приемливи присъединителни с киселина соли.
- 2. Ксантини с обща формула 1, в която: R( означава η-пропил; R2 - η-пропил; R3 - тетрахидропиран-4-ил или дитиолан; R3 - циклопентан, заместен с метил, при което като геминален заместител може да има хидроксилна група; R3 - циклопентан, заместен с =СНСООСН3, -СН2, -СН2ОН, OR4 с R4 = метил, OR,, където R, означава СОСН3, СОС2Н5, СОС3Н7, СО-фенил, СО-пиридил или триметоксибензоил; Rj - циклопентанон или циклопентанол; Rj - норборнан или норборнен; както и евентуално техните рацемати, техните оптично активни съединения и техните фармакологично приемливи присъединителни с киселина соли.
- 3. 1,3-ди-п-пропил-8-(3-оксоциклопентил)ксантин.
- 4. S- (-)-1,3-ди-п-пропил-8- (3-оксоциклопентил)ксантин.
- 5. 1,3-ди-п-пропил-8- (3-хидроксициклопентил)ксантин.
- 6. Метод за получаване на ксантини с обща формула в която Rp R2 и R3 са дефинирани както в претенция 1 и 2, характеризиращ се с това, чеа) съединение с обща формула в която R, и R? са дефинирани както преди, взаимодейства със съединение с обща формула RjCHO, в която R3 е дефинирано както преди, като функционалните групи в R3 евентуално трябва да са защитени, и след това се циклизира с Ν,Ν-диметилхидразин; илиЬ) съединение с обща формула взаимодейства със съединение с обща формула R3CHO, R3COOH или с негово реактивно производно, като функционалните групи в R3 евентуално трябва да са защитени, и след това циклизира до ксантина с общата формула I; илис) съединение с обща формула в която Rp R2 и R3 са дефинирани както преди, циклизира до съединение с обща формула I и след това съединение, получено по а, b или с, се обработва евентуално по-нататък по известен метод, както следва:d) съединение с обща формула I където X означава ксантиновата група, а η има стойност 2 и m-Ι, се превръща:- в съединение с формула или- в съединение съответно или- в съединение или- чрез реакция на Grignard или чрез взаимодействие с Li-органични реактиви - в съединение с обща формула или- чрез взаимодействие с реактив наNozaki-Lombardo - в съединение което се редуцира до метилово производно или с BHj/CHjSCHj/HjOj/OH- се прев- $ ръща в съответното хидроксиметилово съединение; илие) съединение с обща формула в която X означава ксантиновата група, а А е кислород, се формилира иf) алдехид с формула Х_^3—СНОА се превръща в амид с формулаXCONRsR^ като при горните превръщания групите R4, R5, R6 и R7 са дефинирани, както в претенция 1 или 2;g) подходящи съединения с обща фор мула I могат да сс превърнат по известни методи в техшпе присъединителни с киселина соли.
- 7. Съединение с обща формула 1 съгласно претенция 1, 2, 3, 4 или 5 за приложение като лекарствено средство.
- 8. Приложение на съединение с обща формула I съгласно претенция 1, 2, 3, 4 или 5 за получаване на лекарствено средство с аденозин-антагонистично действие.
- 9. Фармацевтични препарати, характеризиращи се с това, че като активно вещество съдържат едно или няколко съединения с обща формула I или техни физиологично приемливи присъединителни с киселина соли в комбинация с обичайни помощни средства и/ или носители.
- 10. Метод за получаване на фармацевтични препарати съгласно претенция 6. характеризиращ се с това, че съединения с обща формула I се преработват с обичайни галенови помощни средства и/или носители до обичайните фармацевтични форми.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3843117A DE3843117A1 (de) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61669B2 true BG61669B2 (bg) | 1998-02-27 |
Family
ID=6369764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098441A BG61669B2 (bg) | 1988-12-22 | 1994-02-08 | Нови ксантинови производни с аденозин-антагонистично действие |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5175291A (bg) |
| EP (1) | EP0374808B1 (bg) |
| JP (1) | JP2565576B2 (bg) |
| KR (1) | KR0165666B1 (bg) |
| AT (1) | ATE136897T1 (bg) |
| BG (1) | BG61669B2 (bg) |
| BR (1) | BR1100527A (bg) |
| CA (1) | CA2006387C (bg) |
| CZ (1) | CZ286230B6 (bg) |
| DD (1) | DD290421A5 (bg) |
| DE (3) | DE8817122U1 (bg) |
| DK (1) | DK652689A (bg) |
| ES (1) | ES2086313T3 (bg) |
| FI (1) | FI96513C (bg) |
| GR (1) | GR3019733T3 (bg) |
| HR (1) | HRP940724A2 (bg) |
| HU (1) | HU218674B (bg) |
| IE (1) | IE74205B1 (bg) |
| IL (1) | IL92829A (bg) |
| MX (1) | MX9203618A (bg) |
| NO (1) | NO173502C (bg) |
| NZ (1) | NZ231901A (bg) |
| PH (2) | PH31107A (bg) |
| PL (1) | PL162877B1 (bg) |
| PT (1) | PT92658B (bg) |
| RU (1) | RU2057752C1 (bg) |
| SG (1) | SG46380A1 (bg) |
| SI (1) | SI8912423B (bg) |
| SK (1) | SK279525B6 (bg) |
| UA (1) | UA26427A (bg) |
| YU (1) | YU47934B (bg) |
| ZA (1) | ZA899881B (bg) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE8817122U1 (de) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| US5047534A (en) * | 1990-03-26 | 1991-09-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
| EP0459702A1 (en) * | 1990-05-29 | 1991-12-04 | Zeneca Limited | Azole Derivatives |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| CA2061544A1 (en) * | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
| GB9111130D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Azole derivatives |
| GB9111131D0 (en) * | 1991-05-23 | 1991-07-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| EP0541120B1 (en) * | 1991-11-08 | 1999-05-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives for the treatment of dementia |
| IT1260444B (it) * | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
| US5336769A (en) * | 1992-02-17 | 1994-08-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
| US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
| WO1994003173A1 (de) * | 1992-08-01 | 1994-02-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purin-2,6-dion zur symptomatischen behandlung der zystischen fibrose |
| TW252044B (bg) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| US5288721A (en) * | 1992-09-22 | 1994-02-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted epoxyalkyl xanthines |
| JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
| US5877179A (en) * | 1992-09-29 | 1999-03-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Xanthines for identifying CFTR--binding compounds useful for activating chloride conductance in animal cells |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| WO1994015605A1 (en) * | 1993-01-14 | 1994-07-21 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
| WO1994019349A1 (en) * | 1993-02-26 | 1994-09-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Xanthine derivatives as adenosine a1 receptor antagonists |
| WO1994025462A1 (en) * | 1993-05-03 | 1994-11-10 | The United States Of America, Represented By The | 8-substituted 1,3,7-trialkyl-xanthine derivatives as a2-selective adenosine receptor antagonists |
| DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| JP3769737B2 (ja) * | 1994-03-30 | 2006-04-26 | 味の素株式会社 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US6066641A (en) * | 1994-12-13 | 2000-05-23 | Euro-Celtique S.A. | Aryl thioxanthines |
| EP0799040B1 (en) * | 1994-12-13 | 2003-08-20 | Euroceltique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| US5786360A (en) * | 1996-11-19 | 1998-07-28 | Link Technology Incorporated | A1 adenosine receptor antagonists |
| ATE325610T1 (de) * | 1997-09-05 | 2006-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie |
| US6248746B1 (en) | 1998-01-07 | 2001-06-19 | Euro-Celtique S.A. | 3-(arylalkyl) xanthines |
| DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CA2333947C (en) * | 1998-06-01 | 2010-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compounds as adenosine a1 antagonist for male sterility |
| AU4980999A (en) | 1998-07-10 | 2000-02-01 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | A3 adenosine receptor antagonists |
| US6025362A (en) * | 1998-08-31 | 2000-02-15 | Fukunaga; Atsuo F. | Uses of xanthine compounds |
| US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
| US6545002B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
| MXPA02004795A (es) * | 1999-11-12 | 2005-07-01 | Biogen Inc | Antagonistas del receptor de adenosina y los metodos para producir y utilizar los mismos. |
| CN100390178C (zh) * | 1999-11-12 | 2008-05-28 | 拜奥根Idec马萨诸塞公司 | 作为腺苷受体拮抗剂的多环烷基嘌呤 |
| US7087589B2 (en) | 2000-01-14 | 2006-08-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methanocarba cycloakyl nucleoside analogues |
| US20020115635A1 (en) * | 2001-02-21 | 2002-08-22 | Pnina Fishman | Modulation of GSK-3beta activity and its different uses |
| US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US7317017B2 (en) * | 2002-11-08 | 2008-01-08 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| DK1444233T3 (da) | 2001-11-09 | 2011-10-17 | Gilead Palo Alto Inc | A2B-adenosinreceptorantagonister |
| US6977300B2 (en) * | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
| WO2004009594A2 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Aryx Therapeutics | Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties |
| JP2006518390A (ja) * | 2003-02-19 | 2006-08-10 | エンダシア，インコーポレイテッド | Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| MXPA05011371A (es) * | 2003-04-25 | 2005-12-01 | Novacardia Inc | Metodo para mejorar la diuresis en individuos con la funcion renal deteriorada. |
| US20060293312A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-12-28 | Howard Dittrich | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
| DE60322748D1 (de) * | 2003-05-06 | 2008-09-18 | Cv Therapeutics Inc | Xanthinderivate als a2b-adenosinrezeptorantagonisten |
| CA2528385C (en) * | 2003-06-06 | 2011-03-15 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antogonists |
| WO2004110379A2 (en) * | 2003-06-09 | 2004-12-23 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
| TW200507882A (en) * | 2003-07-17 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Solid formulations |
| ES2557310T3 (es) * | 2003-08-25 | 2016-01-25 | Dogwood Pharmaceuticals, Inc. | 8-heteroaril xantinas substituidas |
| US6847249B1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-01-25 | Analog Devices, Inc. | Highest available voltage selector circuit |
| BRPI0509753A (pt) * | 2004-04-16 | 2007-10-16 | Novacardia Inc | composição farmacêutica e método de tratamento de doença cardiovascular |
| MX2007002437A (es) * | 2004-09-01 | 2007-08-14 | Cv Therapeutics Inc | Metodo para el sanado de heridas utilizando antagonistas del receptor de adenosina a2b. |
| CN101466383A (zh) * | 2006-06-16 | 2009-06-24 | 美国诺华卡迪亚公司 | 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 |
| US8193200B2 (en) | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
| US20090197900A1 (en) * | 2007-03-29 | 2009-08-06 | Howard Dittrich | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
| WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
| EP2268641B1 (en) * | 2008-03-26 | 2014-09-03 | Advinus Therapeutics Pvt. Ltd. | Heterocyclic compounds as adenosine receptor antagonist |
| US8129862B2 (en) * | 2009-10-23 | 2012-03-06 | Analog Devices, Inc. | Scalable highest available voltage selector circuit |
| JP5843778B2 (ja) * | 2009-11-09 | 2016-01-13 | アドヴィナス・セラピューティックス・リミテッド | 置換縮合ピリミジン化合物、その調製およびその使用 |
| WO2011068978A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methanocarba adenosine derivatives and dendrimer conjugates thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1201997A (en) * | 1967-08-04 | 1970-08-12 | Yissum Res Dev Co | New substituted purines and purine derivatives |
| US3624216A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-inflammatory agents |
| US3624215A (en) * | 1970-06-25 | 1971-11-30 | Abbott Lab | 8-substituted theophyllines as anti-anxiety agents |
| DE3028273A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
| ES517622A0 (es) * | 1982-11-23 | 1983-12-16 | Faes | Procedimiento de preparacion de un nuevo espirodecano. |
| US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| US5175290A (en) * | 1988-09-16 | 1992-12-29 | Marion Merrell Dow Inc. | 8-(oxo-substituted cycloalkyl)xanthines |
| DE8817122U1 (de) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| US4957921A (en) * | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| EP0541120B1 (en) * | 1991-11-08 | 1999-05-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives for the treatment of dementia |
-
1988
- 1988-12-22 DE DE8817122U patent/DE8817122U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 DE DE3843117A patent/DE3843117A1/de not_active Ceased
-
1989
- 1989-12-19 DE DE58909657T patent/DE58909657D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-19 AT AT89123412T patent/ATE136897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 SK SK7197-89A patent/SK279525B6/sk unknown
- 1989-12-19 CZ CS19897197A patent/CZ286230B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 ES ES89123412T patent/ES2086313T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 EP EP89123412A patent/EP0374808B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 SG SG1996003965A patent/SG46380A1/en unknown
- 1989-12-20 SI SI8912423A patent/SI8912423B/sl unknown
- 1989-12-20 PL PL28287889A patent/PL162877B1/pl unknown
- 1989-12-20 DD DD89335983A patent/DD290421A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 NZ NZ231901A patent/NZ231901A/en unknown
- 1989-12-20 FI FI896117A patent/FI96513C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 YU YU242389A patent/YU47934B/sh unknown
- 1989-12-21 KR KR1019890019085A patent/KR0165666B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 NO NO895168A patent/NO173502C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 IE IE414789A patent/IE74205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CA CA002006387A patent/CA2006387C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 PH PH39764A patent/PH31107A/en unknown
- 1989-12-21 ZA ZA899881A patent/ZA899881B/xx unknown
- 1989-12-21 PT PT92658A patent/PT92658B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 DK DK652689A patent/DK652689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 IL IL9282989A patent/IL92829A/en active IP Right Grant
- 1989-12-21 UA UA5011448A patent/UA26427A/uk unknown
- 1989-12-21 HU HU736/89A patent/HU218674B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-22 JP JP1334668A patent/JP2565576B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-25 US US07/691,193 patent/US5175291A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-07 RU SU925011448A patent/RU2057752C1/ru active
- 1992-06-26 MX MX9203618A patent/MX9203618A/es unknown
- 1992-07-10 PH PH44630A patent/PH31111A/en unknown
-
1993
- 1993-07-27 US US08/097,478 patent/US5532368A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-02-08 BG BG098441A patent/BG61669B2/bg unknown
- 1994-10-21 HR HRP-2423/89A patent/HRP940724A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/454,452 patent/US5696124A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-23 GR GR960401119T patent/GR3019733T3/el unknown
- 1996-06-14 US US08/663,417 patent/US5688802A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100527-0A patent/BR1100527A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61669B2 (bg) | Нови ксантинови производни с аденозин-антагонистично действие | |
| US5641784A (en) | 8-substituted 1,3-dialiphaticxanthine derivatives | |
| EP0161632B1 (de) | Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte | |
| US4755517A (en) | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor | |
| US5565463A (en) | 9-subtituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
| EP0369744A2 (en) | Xanthine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4277476A (en) | Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation | |
| US4033969A (en) | Vincamine derivatives | |
| NZ187333A (en) | 2-substituted-trans-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-(4,3-b)indoles | |
| Hu et al. | Use of (pivaloyloxy) methyl as a protecting group in the synthesis of antigenic theophylline (1, 3-dimethylxanthine) derivatives | |
| US4843080A (en) | 1,12-disubstituted octahydroindolo[2,3-]quinolizine derivatives, pharmaceutical compositions | |
| US4260612A (en) | Antiallergic nitrogen bridge-head compounds | |
| US4803207A (en) | Hypoglycemic 2',3',10'-tetrahydro-10'-hydroxy-10'-substituted-spiro[cycloakane-1,3'-pyrimido(1,2-a)indole]deratives | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| DD147668A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7,8,9,10-tetrahydrothieno-eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indolen | |
| JP2001518117A (ja) | アリールアミノトリアゾロピリジンの製造方法 |