JPH06102662B2 - キサンチン誘導体 - Google Patents
キサンチン誘導体Info
- Publication number
- JPH06102662B2 JPH06102662B2 JP22894190A JP22894190A JPH06102662B2 JP H06102662 B2 JPH06102662 B2 JP H06102662B2 JP 22894190 A JP22894190 A JP 22894190A JP 22894190 A JP22894190 A JP 22894190A JP H06102662 B2 JPH06102662 B2 JP H06102662B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- brs
- mmol
- nmr
- ppm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/20—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、利尿作用、腎保護作用および気管支拡張作用
を有する新規キサンチン誘導体に関する。
を有する新規キサンチン誘導体に関する。
従来の技術 従来、テオフィリン（1,3−ジメチルキサンチン）は利
尿剤、血管拡張剤等として知られている〔ザ・メルクイ
ンデクス 第10版9110頁（1983）〕。
尿剤、血管拡張剤等として知られている〔ザ・メルクイ
ンデクス 第10版9110頁（1983）〕。
キサンチンの８位にアルキル、脂環式アルキル、アラル
キル、アリール等の置換基を有する化合物が利尿作用を
示すことが東独特許31,772〔Chem.Abst.,63,18120d（19
65）〕および西独特許1,245,969〔Chem.Abst.,67,90994
n（1967）〕に開示されている。
キル、アリール等の置換基を有する化合物が利尿作用を
示すことが東独特許31,772〔Chem.Abst.,63,18120d（19
65）〕および西独特許1,245,969〔Chem.Abst.,67,90994
n（1967）〕に開示されている。
また、本発明化合物に関連して、８−（１−アダマンチ
ル）−1,3,7−トリメチルキサンチンがTetrahedron Let
t.,27,6337（1986）に記載されているが、その薬理作用
については知られていない。
ル）−1,3,7−トリメチルキサンチンがTetrahedron Let
t.,27,6337（1986）に記載されているが、その薬理作用
については知られていない。
発明が解決しようとする課題 本発明は、アデノシン受容体拮抗薬で特に選択的にアデ
ノシンA1受容体拮抗作用を有する化合物が、強い利尿、
腎保護作用を有するという新しい知見のもとに、新規キ
サンチン誘導体を提供することにある。
ノシンA1受容体拮抗作用を有する化合物が、強い利尿、
腎保護作用を有するという新しい知見のもとに、新規キ
サンチン誘導体を提供することにある。
課題を解決するための手段 本発明により式（Ｉ） 〔式中、R1、R2およびR3は同一または異なって、水素ま
たは低級アルキルを表わし、 X1およびX2は同一または異なって、酸素または硫黄原子
を表わし、 Ｑは、 （式中、 は単結合または二重結合を示し、Ｙは単結合またはアル
キレンを表わす）、 （式中、Ｙは前記と同義である）、 （式中、ｎは０または１を意味し、Ｙは前記と同義であ
る）、 （式中、W1およびW2は同一または異なって、水素、低級
アルキルまたはアミノを表わし、Ｚは−CH2−、−Ｏ
−、−Ｓ−または−NH−を表わし、Ｙは前記と同義であ
る）、 （式中、ＹおよびW1は前記と同義である）または （式中、ＹおよびW1は前記と同義である）を表わし、Ｑ
が の時、R1、R2およびR3は同時にメチルではない〕で表わ
されるキサンチン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）という。
他の式番号の化合物についても同様である〕またはその
薬理的に許容される塩が提供される。
たは低級アルキルを表わし、 X1およびX2は同一または異なって、酸素または硫黄原子
を表わし、 Ｑは、 （式中、 は単結合または二重結合を示し、Ｙは単結合またはアル
キレンを表わす）、 （式中、Ｙは前記と同義である）、 （式中、ｎは０または１を意味し、Ｙは前記と同義であ
る）、 （式中、W1およびW2は同一または異なって、水素、低級
アルキルまたはアミノを表わし、Ｚは−CH2−、−Ｏ
−、−Ｓ−または−NH−を表わし、Ｙは前記と同義であ
る）、 （式中、ＹおよびW1は前記と同義である）または （式中、ＹおよびW1は前記と同義である）を表わし、Ｑ
が の時、R1、R2およびR3は同時にメチルではない〕で表わ
されるキサンチン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）という。
他の式番号の化合物についても同様である〕またはその
薬理的に許容される塩が提供される。
化合物（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルは、
直鎖または分岐状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル等を包含する。またアルキレンは、直鎖または
分岐状の炭素数１〜４の、例えばメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、メチルメチレン、プロ
ピレン、エチルエチレン等を包含する。
直鎖または分岐状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル等を包含する。またアルキレンは、直鎖または
分岐状の炭素数１〜４の、例えばメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、メチルメチレン、プロ
ピレン、エチルエチレン等を包含する。
化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は薬理上許容される
酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加
塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加
塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アル
ミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、アンモニウム塩として
はアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があ
げられ、薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモ
ルホリン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるア
ミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラ
ニン等の付加塩があげられる。
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アル
ミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、アンモニウム塩として
はアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があ
げられ、薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモ
ルホリン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるア
ミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラ
ニン等の付加塩があげられる。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）において、R3が水素である化合物（I-1）
は、次の反応工程に従い得ることができる。
は、次の反応工程に従い得ることができる。
（式中、Halは塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子を表
わし、R1、R2、X1、X2およびＱは前記と同義である） 工程1: 公知の方法（例えば、特開昭59-42383号公報）に準じて
得られるウラシル誘導体（II）とカルボン酸（III）あ
るいはその反応性誘導体とを反応させることにより化合
物（IV）を得ることができる。
わし、R1、R2、X1、X2およびＱは前記と同義である） 工程1: 公知の方法（例えば、特開昭59-42383号公報）に準じて
得られるウラシル誘導体（II）とカルボン酸（III）あ
るいはその反応性誘導体とを反応させることにより化合
物（IV）を得ることができる。
ここでカルボン酸の反応性誘導体としては、酸クロリ
ド、酸ブロミド等の酸ハライド類、ｐ−ニトロフェニル
エステル、Ｎ−オキシコハク酸イミドエステル等の活性
エステル類、市販あるいは１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピル
カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の
カルボジイミドを用い生成される酸無水物類、炭酸モノ
エチルエステル、炭酸モノイソブチルエステル等との混
合酸無水物類などがあげられる。
ド、酸ブロミド等の酸ハライド類、ｐ−ニトロフェニル
エステル、Ｎ−オキシコハク酸イミドエステル等の活性
エステル類、市販あるいは１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピル
カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の
カルボジイミドを用い生成される酸無水物類、炭酸モノ
エチルエステル、炭酸モノイソブチルエステル等との混
合酸無水物類などがあげられる。
反応は、化合物（III）を用い、無溶媒で50〜200℃に加
熱することによって行うこともできるが、反応性誘導体
として反応させる場合は、ペプチド化学で常用される方
法に準じて実施することができる。例えば、反応溶媒と
しては、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドおよび必要により水等が適宜選択され、反
応温度は−80〜50℃で行われ、0.5〜24時間で反応は終
了する。また必要により、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール等の添加剤あるいはピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等
の塩基の共存下に行うことが反応を有利に実施出来る場
合もある。また反応性誘導体は反応系中に生成させ単離
せずに用いてもよい。
熱することによって行うこともできるが、反応性誘導体
として反応させる場合は、ペプチド化学で常用される方
法に準じて実施することができる。例えば、反応溶媒と
しては、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドおよび必要により水等が適宜選択され、反
応温度は−80〜50℃で行われ、0.5〜24時間で反応は終
了する。また必要により、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール等の添加剤あるいはピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等
の塩基の共存下に行うことが反応を有利に実施出来る場
合もある。また反応性誘導体は反応系中に生成させ単離
せずに用いてもよい。
工程2: 化合物（IV）を塩基の存在下（Ａ法）、脱水剤での処理
（Ｂ法）または加熱（Ｃ法）により閉環した目的化合物
（I-1）を得ることができる。
（Ｂ法）または加熱（Ｃ法）により閉環した目的化合物
（I-1）を得ることができる。
Ａ法で好適に使用される塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が例示さ
れる。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール等の低
級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどが単独もしくは混合して用いられ、反応は室温
から180℃で、通常10分〜６時間で終了する。
ム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が例示さ
れる。反応溶媒は、水、メタノール、エタノール等の低
級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどが単独もしくは混合して用いられ、反応は室温
から180℃で、通常10分〜６時間で終了する。
Ｂ法における脱水剤としては、例えば塩化チオニル等の
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リンが用いられ、無溶媒あるいは、塩化メチレン、
クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
反応に不活性な溶媒中、室温から180℃で行なわれ、通
常0.5〜12時間で終了する。
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リンが用いられ、無溶媒あるいは、塩化メチレン、
クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
反応に不活性な溶媒中、室温から180℃で行なわれ、通
常0.5〜12時間で終了する。
Ｃ法は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ダウサーモＡ（ダウケミカル社）等の極性溶媒中、
50〜200℃に加熱することにより化合物（I-1）を得るこ
とができる。
ド、ダウサーモＡ（ダウケミカル社）等の極性溶媒中、
50〜200℃に加熱することにより化合物（I-1）を得るこ
とができる。
工程3: 化合物（II）とアルデヒド（Ｖ）を、例えば酢酸とメタ
ノール、エタノール等の低級アルコール類との混合溶媒
中、−20〜100℃で反応させることによりシッフ塩基（V
I）を得ることができる。
ノール、エタノール等の低級アルコール類との混合溶媒
中、−20〜100℃で反応させることによりシッフ塩基（V
I）を得ることができる。
工程4: 化合物（VI）を酸化的環化反応に付すことにより目的化
合物（I-1）を得ることができる。
合物（I-1）を得ることができる。
適当な酸化剤としては、例えば酸素、塩化第二鉄、硝酸
セリウム（IV）アンモニウム、ジエチルアゾジカルボキ
シレート等が例示される。反応は、必要により上記酸化
剤の存在下に、メタノール、エタノール等の低級アルコ
ール類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、あるいはトルエン、キシレン、ニトロベンゼ
ン等の芳香族炭化水素類などの反応に不活性な溶媒中、
室温から180℃に加熱することによって実施される。
セリウム（IV）アンモニウム、ジエチルアゾジカルボキ
シレート等が例示される。反応は、必要により上記酸化
剤の存在下に、メタノール、エタノール等の低級アルコ
ール類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類、あるいはトルエン、キシレン、ニトロベンゼ
ン等の芳香族炭化水素類などの反応に不活性な溶媒中、
室温から180℃に加熱することによって実施される。
工程5: 公知の方法（例えば、特開昭61-5082号公報）に準じて
得られるウラシル誘導体（VII）とアミン（VIII）とを
メタノール、エタノール等の低級アルコール類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの反応に不
活性な溶媒単独もしくは混合溶媒中、通常50〜150℃に
加熱することにより化合物（IX）を得ることができる。
得られるウラシル誘導体（VII）とアミン（VIII）とを
メタノール、エタノール等の低級アルコール類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの反応に不
活性な溶媒単独もしくは混合溶媒中、通常50〜150℃に
加熱することにより化合物（IX）を得ることができる。
工程6: 化合物（IX）とニトロソ化剤の亜硝酸ナトリウム、亜硝
酸イソアミル等の亜硝酸誘導体とを希塩酸等の酸性条件
下に、メタノール、エタノール等の低級アルコール類な
ど反応に不活性な溶媒中、通常、室温から溶媒の沸点で
加熱することにより、化合物（I-1）を得ることができ
る。
酸イソアミル等の亜硝酸誘導体とを希塩酸等の酸性条件
下に、メタノール、エタノール等の低級アルコール類な
ど反応に不活性な溶媒中、通常、室温から溶媒の沸点で
加熱することにより、化合物（I-1）を得ることができ
る。
化合物（Ｉ）においてR3が低級アルキルである化合物
（I-2）は、次の反応工程に従い得ることができる。
（I-2）は、次の反応工程に従い得ることができる。
（式中、R1、R2、X1、X2およびＱは前記と同義であり、R3a
はR3の定義中、低級アルキルの場合を表わす） 工程7: すなわち、上記した製造法で得られる（I-1）とアルキ
ル化剤とを必要により塩基の存在下に反応させることに
より化合物（I-2）を得ることができる。
はR3の定義中、低級アルキルの場合を表わす） 工程7: すなわち、上記した製造法で得られる（I-1）とアルキ
ル化剤とを必要により塩基の存在下に反応させることに
より化合物（I-2）を得ることができる。
適当なアルキル化剤としては、アルキルハライド類、ジ
アルキル硫酸類、ジアゾアルカン類等が例示される。
アルキル硫酸類、ジアゾアルカン類等が例示される。
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素化ア
ルカリ金属およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド等のアルカリ金属アルコキシドなどがあげら
れ、反応は０〜180℃で通常0.5〜24時間で終了する。
のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素化ア
ルカリ金属およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド等のアルカリ金属アルコキシドなどがあげら
れ、反応は０〜180℃で通常0.5〜24時間で終了する。
化合物（Ｉ）においてX2が硫黄である化合物（I-4）
は、次の反応工程に従い得ることができる。
は、次の反応工程に従い得ることができる。
（式中、R1、R2、R3、X1およびＱは前記と同義である） 工程8: 上記した製造法で得られる（I-3）〔化合物（Ｉ）にお
いて、X2が酸素である化合物〕を適当なチオ化剤と反応
させることにより、目的化合物（I-4）を得ることがで
きる。チオ化剤としては五硫化リン等が例示される。反
応溶媒としてはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の他に、より好ましくはピリジン等
が使用される。反応は50〜180℃で行われ、通常10分〜3
6時間で終了する。
いて、X2が酸素である化合物〕を適当なチオ化剤と反応
させることにより、目的化合物（I-4）を得ることがで
きる。チオ化剤としては五硫化リン等が例示される。反
応溶媒としてはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等の他に、より好ましくはピリジン等
が使用される。反応は50〜180℃で行われ、通常10分〜3
6時間で終了する。
上述した製造法における中間体および目的化合物は、有
機合成化学で常用される精製法、例えば過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。また中間体において
は、特に精製することなく次の反応に供することも可能
である。
機合成化学で常用される精製法、例えば過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。また中間体において
は、特に精製することなく次の反応に供することも可能
である。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩は、
水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ
るが、これら付加物も本発明に包含される。
水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあ
るが、これら付加物も本発明に包含される。
なお、化合物（Ｉ）の中には光学異性体が存在し得るも
のもあるが、本発明はすべての可能な立体異性体および
それらの混合物も包含される。
のもあるが、本発明はすべての可能な立体異性体および
それらの混合物も包含される。
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容される塩は、アデ
ノシン受容体のA1受容体に対し選択的に拮抗作用を示
し、利尿作用、腎保護作用およびその他の作用として気
管支拡張作用等を有している。従って、化合物（Ｉ）ま
たはその薬理的に許容される塩は、利尿剤、腎保護剤お
よび気管支拡張剤として有用である。
ノシン受容体のA1受容体に対し選択的に拮抗作用を示
し、利尿作用、腎保護作用およびその他の作用として気
管支拡張作用等を有している。従って、化合物（Ｉ）ま
たはその薬理的に許容される塩は、利尿剤、腎保護剤お
よび気管支拡張剤として有用である。
次に化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例で説明す
る。
る。
試験例１ 急性毒性試験 体重20±1gのdd系雄マウスを１群３匹用い、試験化合物
を経口（po;300mg/kg）で投与した。投与後７日後の死
亡状況を観察し最小致死量（MLD）値を求めた。
を経口（po;300mg/kg）で投与した。投与後７日後の死
亡状況を観察し最小致死量（MLD）値を求めた。
化合物番号１〜5,7〜11,13〜18,20,23,24および31〜33
については、MLDは＞300mg/kgで、また、化合物番号12
については、MLDは300mg/kgで、毒性が弱く幅広い用量
範囲で安全に用いることができる。
については、MLDは＞300mg/kgで、また、化合物番号12
については、MLDは300mg/kgで、毒性が弱く幅広い用量
範囲で安全に用いることができる。
試験例２ アデノシン受容体拮抗作用 １）アデノシンA1受容体結合試験 Brunsらの方法〔Proc.Natl.Acad.Sci.,77,5547（198
0）〕に若干の改良を加えて行った。
0）〕に若干の改良を加えて行った。
モルモット大脳を、氷冷した50mMトリスヒドロキシメチ
ルアミノメタン塩酸（TrisHCl）緩衝液（pH7.7）中で、
ポリトロンホモジナイザー（Kinematica社製）で懸濁し
た。懸濁液を遠心分離（50,000×g10分間）し、得られ
た沈澱に再び同量の50mM TrisHCl緩衝液を加えて再懸濁
し、同様の遠心分離を行った。最終沈澱物に、100mg
（湿重量）/mlの組織濃度になる様に、50mM TrisHCl緩
衝液を加え、懸濁した。この組織懸濁液をアデノシンデ
アミナーゼ0.02ユニット/mg組織（Sigma社製）の存在
下、37℃で30分間保温した。次いで、この組織懸濁液を
遠心分離（50,000×ｇ、10分間）し、得られた沈澱に、
10mg（湿重量）/mlの濃度になるように、50mM TrisHCl
緩衝液を加え、懸濁した。
ルアミノメタン塩酸（TrisHCl）緩衝液（pH7.7）中で、
ポリトロンホモジナイザー（Kinematica社製）で懸濁し
た。懸濁液を遠心分離（50,000×g10分間）し、得られ
た沈澱に再び同量の50mM TrisHCl緩衝液を加えて再懸濁
し、同様の遠心分離を行った。最終沈澱物に、100mg
（湿重量）/mlの組織濃度になる様に、50mM TrisHCl緩
衝液を加え、懸濁した。この組織懸濁液をアデノシンデ
アミナーゼ0.02ユニット/mg組織（Sigma社製）の存在
下、37℃で30分間保温した。次いで、この組織懸濁液を
遠心分離（50,000×ｇ、10分間）し、得られた沈澱に、
10mg（湿重量）/mlの濃度になるように、50mM TrisHCl
緩衝液を加え、懸濁した。
上記調製した組織懸濁液1mlにトリチウムで標識したシ
クロヘキシルアデノシン（3H‐CHA:27キュリー/mmol;Ne
w England Nuclear社製）50μｌ（最終濃度1.1nM）と試
験化合物50μｌを加えた。25℃、90分間静置後、ガラス
繊維紙（GF/C;Whatman社製）上で急速吸引過し、た
だちに氷冷した5mlの50mM Tris HCl緩衝液で３回洗浄し
た。ガラス繊維紙をバイアルびんに移し、シンチレー
ター（EX-H;和光純薬工業社製）を加え、放射能量を液
体シンチレーションカウンター（Packard社製）で測定
した。
クロヘキシルアデノシン（3H‐CHA:27キュリー/mmol;Ne
w England Nuclear社製）50μｌ（最終濃度1.1nM）と試
験化合物50μｌを加えた。25℃、90分間静置後、ガラス
繊維紙（GF/C;Whatman社製）上で急速吸引過し、た
だちに氷冷した5mlの50mM Tris HCl緩衝液で３回洗浄し
た。ガラス繊維紙をバイアルびんに移し、シンチレー
ター（EX-H;和光純薬工業社製）を加え、放射能量を液
体シンチレーションカウンター（Packard社製）で測定
した。
試験化合物のA1受容体結合（3H‐CHA結合）に対する阻
害率の算出は、次式により求めた。
害率の算出は、次式により求めた。
（注）全結合量とは、試験化合物非存在下での3H‐CHA
結合放射能量である。
結合放射能量である。
非特異的結合量とは、10μM N6‐（L-2−フェニルイソ
プロピル）アデノシン（Sigma社製）存在下での3H‐CHA
結合放射能量である。
プロピル）アデノシン（Sigma社製）存在下での3H‐CHA
結合放射能量である。
薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在
下での3H‐CHA結合放射能量である。
下での3H‐CHA結合放射能量である。
その結果を第２表に示す。なお、表中の阻害定数（Ki
値）は、Cheng-Prusoffの式より求めた。
値）は、Cheng-Prusoffの式より求めた。
２）アデノシンA2受容体結合試験 Brunsらの方法〔Mol.Pharmacol.,29,331（1986）〕に若
干の改良を加えて行った。
干の改良を加えて行った。
ラット線条体から前述した１）と同様の方法により最終
沈澱物を得た。この最終沈澱物に、5mg（湿重量）/mlの
濃度になる様に50mM Tris HCl緩衝液〔10mM塩化マグネ
シウム、アデノシンデアミナーゼ0.02ユニット/mg組織
（Sigma社製）を含む〕を加え懸濁した。
沈澱物を得た。この最終沈澱物に、5mg（湿重量）/mlの
濃度になる様に50mM Tris HCl緩衝液〔10mM塩化マグネ
シウム、アデノシンデアミナーゼ0.02ユニット/mg組織
（Sigma社製）を含む〕を加え懸濁した。
上記調整した組織懸濁液1mlにトリチウムで標識したＮ
−エチルカルボキサミドアデノシン（3H‐NECA:26キュ
リー/mmol;Amersham社製）（最終濃度3.8nM）とシクロ
ペンチルアデノシン（CPA;Sigma社製）（最終濃度50n
M）の混合物50μｌと試験化合物50μｌを加えた。25
℃、120分間静置後、以降の操作は１）と同様に行い、
放射能量を測定した。
−エチルカルボキサミドアデノシン（3H‐NECA:26キュ
リー/mmol;Amersham社製）（最終濃度3.8nM）とシクロ
ペンチルアデノシン（CPA;Sigma社製）（最終濃度50n
M）の混合物50μｌと試験化合物50μｌを加えた。25
℃、120分間静置後、以降の操作は１）と同様に行い、
放射能量を測定した。
試験化合物のA2受容体結合（3H‐NECA結合）に対する阻
害率の算出は次式により求めた。
害率の算出は次式により求めた。
（注）全結合量とは、試験化合物非存在下での3H‐NECA
結合放射能量である。
結合放射能量である。
非特異的結合量とは、100μM CPA 存在下での3H-NECA
結合放射能量である。
結合放射能量である。
薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在
下での3H‐NECA結合放射能量である。
下での3H‐NECA結合放射能量である。
その結果を第２表に示す。なお、表中のKi値は次式より
求めた。
求めた。
（注）式中、IC50は50％阻害濃度、Ｌは3H‐NECAの濃
度、Kdは3H‐NECAの解離定数、ＣはCPAの濃度、KcはCPA
の阻害定数をそれぞれ示す。
度、Kdは3H‐NECAの解離定数、ＣはCPAの濃度、KcはCPA
の阻害定数をそれぞれ示す。
試験例３ 利尿作用 ウイスターラット（雄性;150〜300g）を、摂食を遮断し
て18時間飢餓状態にした後使用した。試験化合物を試験
ラットに経口投与（投与量;25mg/kg）し、尿を６時間採
取した。実験は、１群ラット３匹とし、試験化合物当り
３群について実施した。尿をメスシリンダーで計量し、
尿中電解質（Na+およびK+）を炎光光度計（日立製775
A）で測定した。
て18時間飢餓状態にした後使用した。試験化合物を試験
ラットに経口投与（投与量;25mg/kg）し、尿を６時間採
取した。実験は、１群ラット３匹とし、試験化合物当り
３群について実施した。尿をメスシリンダーで計量し、
尿中電解質（Na+およびK+）を炎光光度計（日立製775
A）で測定した。
結果を第３表に示す。
なお、表中のパラメーターはすべて薬物無処理のラット
を対照として、比較して表わし、増加率を表示した。
を対照として、比較して表わし、増加率を表示した。
試験例４ 腎保護作用（グリセロール誘発腎不全モデ
ル） 腎機能が低下し、体液の恒常性が維持できなくなった状
態が腎不全である。ラットにグリセロールを皮下または
筋肉注射すると、尿細管障害を特徴とする急性腎不全が
惹起されることが知られている〔Can.J.Physiol.Pharma
col.,;65,42（1987）〕。
ル） 腎機能が低下し、体液の恒常性が維持できなくなった状
態が腎不全である。ラットにグリセロールを皮下または
筋肉注射すると、尿細管障害を特徴とする急性腎不全が
惹起されることが知られている〔Can.J.Physiol.Pharma
col.,;65,42（1987）〕。
ウィスターラット（雄性）を、摂水を遮断して18時間後
に使用した。試験化合物を腹腔内投与（投与量;0.1ml/1
00g）し、30分後ラットをエーテル麻酔し、背中の皮を
つまんで50％グリセロール0.8ml/100gを皮下投与した。
グリセロール投与24時間後、ラットをエーテル麻酔し、
下行大動脈より5ml採血した。採血したサンプルは30分
以上放置後、3000rpm,10分間遠心し、得られた血清中の
クレアチニン量、尿素窒素量を共にオートアナライザー
（オリンパスAU510）を用いて測定〔クレアチニンステ
ト（Jaff′ｅ法）、尿素窒素テスト（酵素法）、共にAU
500/550専用試薬「片山」を使用〕するか、あるいはク
レアチニン量、尿素窒素量を各々クレアチニン−テスト
ワコー（Jaff′ｅ法）、尿素窒素テストワコー（ジアセ
チルモノオキシム直接法）（共に和光純薬社製）を用い
て測定した。
に使用した。試験化合物を腹腔内投与（投与量;0.1ml/1
00g）し、30分後ラットをエーテル麻酔し、背中の皮を
つまんで50％グリセロール0.8ml/100gを皮下投与した。
グリセロール投与24時間後、ラットをエーテル麻酔し、
下行大動脈より5ml採血した。採血したサンプルは30分
以上放置後、3000rpm,10分間遠心し、得られた血清中の
クレアチニン量、尿素窒素量を共にオートアナライザー
（オリンパスAU510）を用いて測定〔クレアチニンステ
ト（Jaff′ｅ法）、尿素窒素テスト（酵素法）、共にAU
500/550専用試薬「片山」を使用〕するか、あるいはク
レアチニン量、尿素窒素量を各々クレアチニン−テスト
ワコー（Jaff′ｅ法）、尿素窒素テストワコー（ジアセ
チルモノオキシム直接法）（共に和光純薬社製）を用い
て測定した。
他方、採血したラットの左側の腎臓を摘出し、ホルマリ
ン入りのバイアルびんに入れた。同様に摘出した薬物無
処理ラットの腎臓を対照として、病理所見用の試料とし
た。
ン入りのバイアルびんに入れた。同様に摘出した薬物無
処理ラットの腎臓を対照として、病理所見用の試料とし
た。
試験結果によれば、化合物１〜5,7,8,13,14,16,17,23,2
5および31は、0.01〜10mg/kg腹腔内投与により、血清ク
レアチニン量および血清尿素窒素量の上昇を有意に抑制
した（ｐ＜0.05）が、一方、XACおよびアミノフィリン
は弱い抑制傾向しか示さず、PD115199およびCGS15943は
無効であった。また、フロセミドは悪化傾向を示した。
また化合物１〜5,7,8,13,14,16,17,23,25および31は、
摘出腎臓の病理所見においても有意な改善傾向を示し
た。
5および31は、0.01〜10mg/kg腹腔内投与により、血清ク
レアチニン量および血清尿素窒素量の上昇を有意に抑制
した（ｐ＜0.05）が、一方、XACおよびアミノフィリン
は弱い抑制傾向しか示さず、PD115199およびCGS15943は
無効であった。また、フロセミドは悪化傾向を示した。
また化合物１〜5,7,8,13,14,16,17,23,25および31は、
摘出腎臓の病理所見においても有意な改善傾向を示し
た。
試験例５ 受身シュルツ・デール（Schultz-Dale）反応
に対する影響 江田ら〔日薬理誌，66,237（1970）〕の方法で予め作成
したウサギ抗卵白アルブミン血清をハートレイ系モルモ
ット（雄性、350〜500g）に腹腔内投与して受身的に感
作し、24時間後気管を摘出し実験に使用した。気管はEm
mersonおよびMackayの方法〔J.Pherm.Pharmacol.,31,79
8（1979）〕に準じてzig-zag stripを作成し、37℃で95
％酸素および５％二酸化炭素の混合ガス通気下のクレブ
ス・ヘンセライト液中に懸垂させ、約１時間安定させた
後、抗原である卵白アルブミンを加え（最終濃度;1μg/
ml）アイソトニックトランスデューサー（TD-112S;日本
光電）を介してレコーダー（TYPE3066;横河北辰電気）
に記録させた。試験化合物は収縮高が一定に達した後、
累積的に添加しその弛緩率を求め回帰直線から50％弛緩
率を示す濃度（IC50）を算出した。
に対する影響 江田ら〔日薬理誌，66,237（1970）〕の方法で予め作成
したウサギ抗卵白アルブミン血清をハートレイ系モルモ
ット（雄性、350〜500g）に腹腔内投与して受身的に感
作し、24時間後気管を摘出し実験に使用した。気管はEm
mersonおよびMackayの方法〔J.Pherm.Pharmacol.,31,79
8（1979）〕に準じてzig-zag stripを作成し、37℃で95
％酸素および５％二酸化炭素の混合ガス通気下のクレブ
ス・ヘンセライト液中に懸垂させ、約１時間安定させた
後、抗原である卵白アルブミンを加え（最終濃度;1μg/
ml）アイソトニックトランスデューサー（TD-112S;日本
光電）を介してレコーダー（TYPE3066;横河北辰電気）
に記録させた。試験化合物は収縮高が一定に達した後、
累積的に添加しその弛緩率を求め回帰直線から50％弛緩
率を示す濃度（IC50）を算出した。
結果を第４表に示す。
試験例６ 血小板活性化因子（PAF）誘発致死に対する
抑制作用 Carlsonらの方法〔Agents and Actions,21,379（198
7）〕に準じ、dd系マウス（雄性、28〜32g）に試験化合
物100mg/kgを経口投与して１時間後、尾静脈よりPAF（A
vanti Polar Lipids社製）40μg/kgを投与した。対照群
と薬物投与群との間で、フィッシャーの正確確率検定法
を用いて統計処理を行い、危険率（ｐ値）が0.05以下の
場合、有意な抑制作用とみなした。最小有効投与量（ME
D）は、投与量を有意差のなくなるまで下げて求めた。
抑制作用 Carlsonらの方法〔Agents and Actions,21,379（198
7）〕に準じ、dd系マウス（雄性、28〜32g）に試験化合
物100mg/kgを経口投与して１時間後、尾静脈よりPAF（A
vanti Polar Lipids社製）40μg/kgを投与した。対照群
と薬物投与群との間で、フィッシャーの正確確率検定法
を用いて統計処理を行い、危険率（ｐ値）が0.05以下の
場合、有意な抑制作用とみなした。最小有効投与量（ME
D）は、投与量を有意差のなくなるまで下げて求めた。
結果を第４表に示す。
化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩はそのまま
あるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発
明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合物
（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬理上許容され
る担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成
物は、経口的または注射による投与に対して適する単位
服用形態にあることが望ましい。
あるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発
明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合物
（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬理上許容され
る担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成
物は、経口的または注射による投与に対して適する単位
服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの
有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。例えば懸
濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、
シュークロース、ソルビトール、フラクトースなどの糖
類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールな
どのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの
油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐
剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレ
ーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプ
セル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュー
クロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アルギ
ン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸
エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤な
どを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投与は
容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤で
ある。錠剤やカプセル剤を製造する際には個体の製薬担
体が用いられる。
有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。例えば懸
濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、
シュークロース、ソルビトール、フラクトースなどの糖
類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールな
どのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの
油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐
剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレ
ーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプ
セル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュー
クロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アルギ
ン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸
エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤な
どを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投与は
容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤で
ある。錠剤やカプセル剤を製造する際には個体の製薬担
体が用いられる。
また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グリコール溶液
または塩水とグリコール溶液の混合物から成る担体を用
いて調製することはできる。
または塩水とグリコール溶液の混合物から成る担体を用
いて調製することはできる。
化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容される塩の有効
容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状等により異なるが、通常１日当り、１〜50mg/kgを
３〜４回に分けて投与するのが好ましい。
容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状等により異なるが、通常１日当り、１〜50mg/kgを
３〜４回に分けて投与するのが好ましい。
その他、化合物（Ｉ）はエアロゾル、微粉化した粉末も
しくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与することが
できる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当な
製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチルアルコールま
たは混和製溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に許
容し得る噴射基剤と混合することができる。この様なエ
アロゾル組成物を、加圧された組成物を放出するために
適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器に充填して
使用する。エアロゾル・バルブは前もって決められたエ
アロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量バルブが好
ましい。
しくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与することが
できる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当な
製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチルアルコールま
たは混和製溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に許
容し得る噴射基剤と混合することができる。この様なエ
アロゾル組成物を、加圧された組成物を放出するために
適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器に充填して
使用する。エアロゾル・バルブは前もって決められたエ
アロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量バルブが好
ましい。
以下に、本発明の実施例および参考例を示す。
実施例１ ８−〔（1R*，4S*，5S*）−２−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
テン−５−イル〕−1,3−ジプロピルキサンチン（化合
物１）および８−〔（1R*，4S*，5R*）−２−ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプテン−５−イル〕−1,3−ジプロピルキサ
ンチン（化合物２） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル〔米国特許第
2,607,295号;J.Org.chem.,16 1879（1951））〕3.00g
（13.3ミリモル）を含むジオキサン60mlおよび水30mlの
混合溶液に、ビシクロ〔2.2.1〕−５−ヘプテン−２−
カルボン酸2.57g（18.6ミリモル）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
3.06g（16.0ミリモル）を加え、pH5.5に調節しながら、
室温で１時間攪拌した。pH7とした後、クロロホルムで
３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;2％メタノール／ク
ロロホルム）に付し、６−アミノ−５−（２−ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプテン−５−イル）カルボニルアミノ−1,3
−ジプロピルウラシル4.07g（88％）を不定形状物質と
して得た。
テン−５−イル〕−1,3−ジプロピルキサンチン（化合
物１）および８−〔（1R*，4S*，5R*）−２−ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプテン−５−イル〕−1,3−ジプロピルキサ
ンチン（化合物２） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル〔米国特許第
2,607,295号;J.Org.chem.,16 1879（1951））〕3.00g
（13.3ミリモル）を含むジオキサン60mlおよび水30mlの
混合溶液に、ビシクロ〔2.2.1〕−５−ヘプテン−２−
カルボン酸2.57g（18.6ミリモル）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
3.06g（16.0ミリモル）を加え、pH5.5に調節しながら、
室温で１時間攪拌した。pH7とした後、クロロホルムで
３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒;2％メタノール／ク
ロロホルム）に付し、６−アミノ−５−（２−ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプテン−５−イル）カルボニルアミノ−1,3
−ジプロピルウラシル4.07g（88％）を不定形状物質と
して得た。
NMR（CDCl3、90MHz）δ（ppm）:7.20（brs,1H）,6.22〜
5.95（m,2H）,5.35（brs,2H）,4.00〜3.65（m,4H）,3.5
2〜2.80（m,3H）,2.20〜0.80（m,14H） 上記化合物3.99g（11.5ミリモル）にジオキサン40mlお
よび２規定水酸化ナトリウム水溶液40mlを加え、20分間
加熱還流した。冷却後中和し、クロロホルムで３回抽出
後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒;25％酢酸エチル／ヘキサン）で
分離精製し、化合物1 1.97g（52％）および化合物2630m
g（18％）をそれぞれ白色粉末として得た。
5.95（m,2H）,5.35（brs,2H）,4.00〜3.65（m,4H）,3.5
2〜2.80（m,3H）,2.20〜0.80（m,14H） 上記化合物3.99g（11.5ミリモル）にジオキサン40mlお
よび２規定水酸化ナトリウム水溶液40mlを加え、20分間
加熱還流した。冷却後中和し、クロロホルムで３回抽出
後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒;25％酢酸エチル／ヘキサン）で
分離精製し、化合物1 1.97g（52％）および化合物2630m
g（18％）をそれぞれ白色粉末として得た。
化合物1: 融点:121.6〜122.8℃（イソプロパノール−水） Rf値＊:0.30（展開溶媒:30％酢酸エチル／ヘキサン） ＊TLCプレート：シリカゲル60F254（メルク社製） 以下の記載においても同様にTLCプレートを使用した。
元素分析値：C18H24N4O2 計算値（％）:C65.83,H7.37,N17.06 実測値（％）:C65.71,H7.51,N16.78 IR（KBr）νmax（cm-1）:1698,1653,1497 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:12.84（s,1H）,6.17 （dd,J＝3.2,5.6Hz,1H）,5.72（dd,J＝2.7,5.6Hz,1H）,
3.91（t,2H）,3.82（t,2H）,3.43（ddd,J＝4.2,4.2,9.3
Hz,1H）,3.28（brs,1H）,2.92（brs,1H）,2.08（ddd,J
＝3.7,9.3,13.0Hz,1H）,1.75〜1.50（m,5H）,1.45〜1.3
5（m,2H）,0.90〜0.80（m,6H） 化合物2: 融点:167.6〜168.0℃（エタノール−水） Rf値:0.46（30％酢酸エチル／ヘキサン） 元素分析値：C18H24N4O2 計算値（％）:C65.83,H7.37,N17.06 実測値（％）:C66.03,H7.69,N17.09 IR（KBr）νmax（cm-1）:1695,1657,1495 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.11（brs,1H）,6.21 （d,J＝1.4Hz,2H）,3.95（t,2H）,3.84（t,2H）,2.96
（brs,2H）,2.63（ddd,J＝0.7,4.2,8.2Hz,1H）,2.10（d
dd,J＝4.2,4.2,11.5Hz,1H）,1.75〜1.45（m,5H）,1.35
〜1.22（m,2H）,0.92〜0.80（m,6H） 実施例２ ８−〔（1R*，2S*，5S*）−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
−２−イル〕−1,3−ジプロピルキサンチン（化合物
３）および８−〔（1R*，2R*，5S*）−ビシクロ〔2.2.
1〕ペプタン−２−イル〕−1,3−ジプロピルキサンチン
（化合物４） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル3.0g（13.3ミ
リモル）およびビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−カル
ボン酸2.61g（18.6ミリモル）を用い、実施例１とほの
同様の操作を行って、６−アミノ−５−（ピシクロ〔2.
2.1〕ヘプタン−２−イル）カルボニルアミノ−1,3−ジ
プロピルウラシル4.31g（93％）を不定形状物質として
得た。
3.91（t,2H）,3.82（t,2H）,3.43（ddd,J＝4.2,4.2,9.3
Hz,1H）,3.28（brs,1H）,2.92（brs,1H）,2.08（ddd,J
＝3.7,9.3,13.0Hz,1H）,1.75〜1.50（m,5H）,1.45〜1.3
5（m,2H）,0.90〜0.80（m,6H） 化合物2: 融点:167.6〜168.0℃（エタノール−水） Rf値:0.46（30％酢酸エチル／ヘキサン） 元素分析値：C18H24N4O2 計算値（％）:C65.83,H7.37,N17.06 実測値（％）:C66.03,H7.69,N17.09 IR（KBr）νmax（cm-1）:1695,1657,1495 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.11（brs,1H）,6.21 （d,J＝1.4Hz,2H）,3.95（t,2H）,3.84（t,2H）,2.96
（brs,2H）,2.63（ddd,J＝0.7,4.2,8.2Hz,1H）,2.10（d
dd,J＝4.2,4.2,11.5Hz,1H）,1.75〜1.45（m,5H）,1.35
〜1.22（m,2H）,0.92〜0.80（m,6H） 実施例２ ８−〔（1R*，2S*，5S*）−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
−２−イル〕−1,3−ジプロピルキサンチン（化合物
３）および８−〔（1R*，2R*，5S*）−ビシクロ〔2.2.
1〕ペプタン−２−イル〕−1,3−ジプロピルキサンチン
（化合物４） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル3.0g（13.3ミ
リモル）およびビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−カル
ボン酸2.61g（18.6ミリモル）を用い、実施例１とほの
同様の操作を行って、６−アミノ−５−（ピシクロ〔2.
2.1〕ヘプタン−２−イル）カルボニルアミノ−1,3−ジ
プロピルウラシル4.31g（93％）を不定形状物質として
得た。
NMR（CDCl3、90MHz）δ（ppm）:7.21（brs,1H）,5.40
（brs,2H）,4.00〜3.70（m,4H）,3.00〜2.75（m,1H）,
2.65〜0.75（m,20H） 上記化合物4.30g（12.3ミリモル）を用い、実施例１と
同様の環化反応を行い、８−（ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２−イル）−1,3−ジプロピルキサンチン〔（1
R*，2S*，5S*）体（化合物３）と（1R*，2R*，5S*）体
（化合物４）の混合物〕3.05g（75％）を白色粉末とし
た得た。
（brs,2H）,4.00〜3.70（m,4H）,3.00〜2.75（m,1H）,
2.65〜0.75（m,20H） 上記化合物4.30g（12.3ミリモル）を用い、実施例１と
同様の環化反応を行い、８−（ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−２−イル）−1,3−ジプロピルキサンチン〔（1
R*，2S*，5S*）体（化合物３）と（1R*，2R*，5S*）体
（化合物４）の混合物〕3.05g（75％）を白色粉末とし
た得た。
これを高速液体クロマトグラフィー（HPLC）〔カラム:R
−354（山村化学）30cm×50mmφ；溶出溶媒:85％メタノ
ール−水；流速;50ml/min〕で分離・精製し、化合物3 3
27mgおよび化合物4 442mgを得た。
−354（山村化学）30cm×50mmφ；溶出溶媒:85％メタノ
ール−水；流速;50ml/min〕で分離・精製し、化合物3 3
27mgおよび化合物4 442mgを得た。
化合物3: 融点:150.9〜152.0℃（イソプロパノール−水） 元素分析値：C18H26N4O2 計算値（％）:C65.43,H7.93,N16.96 実測値（％）:C65.41,H8.11,N17.00 IR（KBr）νmax（cm-1）:1700,1650,1497 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.00（brs,1H）,3.97（t,2
H）,3.84（t,2H）,3.21（ddd,J＝4.2,4.2,11.6Hz,1H）,
2.55（brs,1H）,2.28（brs,1H）,1.90〜1.22（m,11H）,
1.15〜1.03（m,1H）,0.95〜0.82（m,6H） HPLC〔展開溶媒:70％アセトニトリル−水〕； カラム:AM−312（山村化学）15cm×50mmφ；流速;1.0ml
/min;検出:UV254mm〕：保持時間12.7分 化合物4: 融点:139.7〜142.9℃（イソプロパノール−水） 元素分析値：C18H26N4O2 計算値（％）:C65.43,H7.93,N16.96 実測値（％）:C65.66,H8.29,N16.90 IR（KBr）νmax（cm-1）:1702,1650,1494 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:12.99（brs,1H）,3.94（t,2
H）,3.83（t,2H）,2.79（dd,J＝4.9,8.5Hz,1H）,2.39
（brs,1H）,2.31（brs,1H）,2.08〜1.96（m,1H）,1.80
〜1.45（m,8H）,1.38〜1.12（m,3H）,0.95〜0.80（m,6
H） HPLC〔化合物３と同一分析条件〕；保持時間13.9分 以下の実施例３〜９は、ビシクロ〔2.2.1〕−５−ヘプ
テン−２−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を
用いる以外は実施例１とほぼ同様の操作を行って、目的
の化合物を得た。ここで、途中の中間体は単離精製する
ことなく次の環化反応を行った。
H）,3.84（t,2H）,3.21（ddd,J＝4.2,4.2,11.6Hz,1H）,
2.55（brs,1H）,2.28（brs,1H）,1.90〜1.22（m,11H）,
1.15〜1.03（m,1H）,0.95〜0.82（m,6H） HPLC〔展開溶媒:70％アセトニトリル−水〕； カラム:AM−312（山村化学）15cm×50mmφ；流速;1.0ml
/min;検出:UV254mm〕：保持時間12.7分 化合物4: 融点:139.7〜142.9℃（イソプロパノール−水） 元素分析値：C18H26N4O2 計算値（％）:C65.43,H7.93,N16.96 実測値（％）:C65.66,H8.29,N16.90 IR（KBr）νmax（cm-1）:1702,1650,1494 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:12.99（brs,1H）,3.94（t,2
H）,3.83（t,2H）,2.79（dd,J＝4.9,8.5Hz,1H）,2.39
（brs,1H）,2.31（brs,1H）,2.08〜1.96（m,1H）,1.80
〜1.45（m,8H）,1.38〜1.12（m,3H）,0.95〜0.80（m,6
H） HPLC〔化合物３と同一分析条件〕；保持時間13.9分 以下の実施例３〜９は、ビシクロ〔2.2.1〕−５−ヘプ
テン−２−カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を
用いる以外は実施例１とほぼ同様の操作を行って、目的
の化合物を得た。ここで、途中の中間体は単離精製する
ことなく次の環化反応を行った。
実施例３ ８−〔（1R*，2R*，5R*）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−イル〕−1,3−ジプロピルキサンチン（化合物
５）および８−〔（1R*，2S*，5R*）−ビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−２−イル〕−1,3−ジプロピルキサンチン
（化合物６） ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−カルボン酸4.55ml（3
1.9ミリモル）を用いて実施例１とほぼ同様の操作を行
い、以下に示す２化合物を得た。
−２−イル〕−1,3−ジプロピルキサンチン（化合物
５）および８−〔（1R*，2S*，5R*）−ビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−２−イル〕−1,3−ジプロピルキサンチン
（化合物６） ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−カルボン酸4.55ml（3
1.9ミリモル）を用いて実施例１とほぼ同様の操作を行
い、以下に示す２化合物を得た。
化合物5: 収量:4.30g（収率47％；白色板状晶） 融点:100.1〜101.6℃（ヘプタン） Rf値:0.53（30％酢酸エチル／ヘキサン） 元素分析値：C19H28N4O2 計算値（％）:C65.25,H8.19,N16.27 実測値（％）:C66.07,H8.43,N16.61 IR（KBr）νmax（cm-1）:1699,1653,1499 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.12（brs,1H）,3.94（t,2
H）,3.83（t,2H）,2.75〜2.50（m,3H）,2.10〜1.45（m,
12H）,1.42〜1.35（m,1H）,1.30〜1.15（m,1H）,0.95〜
0.85（m,6H）13 C−NMR（CDCl3）δ（pmm）:159.1,155.7,151.1,149.
4,106.7,50.4,47.6,45.3,43.4,43.2,34.4,34.1,33.6,3
2.1,25.1,21.4,11.4,11.2 化合物６ 収量:359mg（収率3.9％；白色板状晶） 融点:118.4〜120.0℃（ヘプタン） Rf値:0.40（30％酢酸エチル／ヘキサン） 元素分析値：C19H28N4O2 計算値（％）:C65.25,H8.19,N16.27 実測値（％）:C66.20,H8.63,N16.31 IR（KBr）νmax（cm-1）:1699,1652,1497 NMR（CDCl3）δ（ppm）:12.30（brs,1H）,4.11（t,2
H）,4.02（t,2H）,3.30（ddd,1H,J＝6,8,14Hz）,3.00〜
2.85（m,1H）,2.70〜2.53（m,1H）,2.25〜0.90（m,20
H）13 C−NMR（CDCl3）δ（pmm）:157.0,155.5,151.2,149.
2,106.5,47.6,45.2,44.0,43.3,42.9,35.4,32.5,29.7,2
7.5,27.4,21.4,21.4,11.4,11.2 MS（m/e）（相対強度）:344（M+,100）,302（28）,260
（18）,250（23）,230（18） 実施例４ ８−〔１−メチル−２−（４−ピリジル）エチル〕−1,
3−ジプロピルキサンチン（化合物７） 通算収率:79％（白色針状晶） 融点:214.9〜217.3℃ 元素分析値：C19H25N5O2・HCl・O.1H2O 計算値（％）:C57.74,H6.64,N17.72 実測値（％）:C57.79,H6.54,N17.63 IR（KBr）νmax（cm-1）:1704,1669,1637 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.50〜12.80（brs,1H）,8.
79（d,2H,J＝6.1Hz）,7.84（d,2H,J＝6.1Hz）,3.90（t,
2H）,3.81（t,2H）,3.50〜3.20（m,3H）,1.70〜1.50
（m,4H）,1.33（d,3H,J＝6.7Hz）,0.85（t,3H）,0.82
（t,3H） 実施例５ ８−〔１−メチル−２−（２−メチルチアゾール−４−
イル）エチル〕−1,3−ジプロピルキサンチン（化合物
８） 通算収率:70％（白色板状結晶） 融点:137.6〜139.2℃（シクロヘキサン） 元素分析値：C18H25N5O2S 計算値（％）:C57.58,H6.71,N18.65 実測値（％）:C57.75,H6.72,N18.48 IR（KBr）νmax（cm-1）:1698,1659,1499 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.11（brs,1H）,7.00（s,1
H）,3.94（t,2H）,3.83（t,2H）,3.45〜3.10（m,3H）,
2.92（dd,1H,J＝6.8,14.2Hz）,2.59（s,3H）,1.75〜1.5
0（m,4H）,1.23（d,3H,J＝6.8Hz）,0.95〜0.80（m,6H） 実施例６ ８−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−1,3−ジ
プロピルキサンチン（化合物９） 通算収率:61％（白色針状晶） 融点:307.9〜309.1℃（エタノール） 元素分析値：C19H20N4O2S 計算値（％）:C61.94,H5.47,N15.21 実測値（％）:C61.91,H5.44,N15.15 IR（KBr）νmax（cm-1）:1699,1642,1537 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.19（s,1H）,8.05〜7.85
（m,2H）,7.50〜7.40（m,2H）,4.00（t,2H）,3.87（t,2
H）,1.85〜1.50（m,4H）,1.00〜0.80（m,6H） 実施例７ ８−（ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル）−1,3−ジプロ
ピルキサンチン（化合物10） 通算収率:71％（白色針状晶） 融点:282.1〜283.9℃（エタノール） 元素分析値：C19H20N4O3 計算値（％）:C64.76,H5.72,N15.90 実測値（％）:C64.80,H5.72,N15.77 IR（KBr）νmax（cm-1）:1700,1648 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:14.30（brs,1H）,7.80〜7.6
5（m,2H）,7.68（s,1H）,7.50〜7.30（m,2H）,4.02（t,
2H）,3.88（t,2H）,1.85〜1.50（m,4H）,1.00〜0.80
（m,6H） 実施例８ ８−（３−メチルインデン−２−イル）−1,3−ジプロ
ピルキサンチン（化合物11） 通算収率:36％（淡黄色板状晶） 融点:268.1〜269.9℃（エタノール） 元素分析値：C21H24N4O2 計算値（％）:C69.21,H6.64,N15.37 実測値（％）:C69.40,H6.72,N15.34 IR（KBr）νmax（cm-1）:1690,1641,1485 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.33（brs,1H）,7.55〜7.4
5（m,2H）,7.40〜7.25（m,2H）,4.04（t,2H）,3.88（s,
2H）,3.90〜3.80（m,2H）,2.61（s,3H）,1.85〜1.50
（m,4H）,0.95〜0.80（m,6H） 実施例９ ８−（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル−1,3
−ジプロピルキサンチン（化合物12） 通算収率:94％（淡黄色板状晶） 融点:282.5〜284.3℃（イソプロパノール） IR（KBr）νmax（cm-1）:1697,1660,1523,1500 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.28（brs,1H）,6.89（br
s,2H）,6.23（s,1H）,4.00〜3.80（m,4H）,3.86（s,2
H）,1.80〜1.50（m,4H）,0.95〜0.80（m,6H） MS（m/e）（相対強度）:348（M+,100）,306（51）,277
（26）,264（47）,248（28）,234（86）,113（38） 実施例10 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1,3−ジプロピ
ルキサンチン（化合物14） ３−ノルアダマンタンカルボン酸1.62g（9.74ミリモ
ル）をピリジン30mlに溶解し、０℃で塩化チオニル0.78
ml（10.7ミリモル）をゆっくり加えた。室温で30分間攪
拌後、1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル2.00g
（8.85ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。０℃で30
分間攪拌した後、減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えクロ
ロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で
洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。トルエンと共沸させてピリジンを除去し、得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒:1％メタノール／クロロホルム）に付し、６−ア
ミノ−５−（ノルアダマンタン−３−カルボニルアミ
ノ）−1,3−ジプロピルウラシル3.55g（収率 定量的）
を不定形状物質として得た。
H）,3.83（t,2H）,2.75〜2.50（m,3H）,2.10〜1.45（m,
12H）,1.42〜1.35（m,1H）,1.30〜1.15（m,1H）,0.95〜
0.85（m,6H）13 C−NMR（CDCl3）δ（pmm）:159.1,155.7,151.1,149.
4,106.7,50.4,47.6,45.3,43.4,43.2,34.4,34.1,33.6,3
2.1,25.1,21.4,11.4,11.2 化合物６ 収量:359mg（収率3.9％；白色板状晶） 融点:118.4〜120.0℃（ヘプタン） Rf値:0.40（30％酢酸エチル／ヘキサン） 元素分析値：C19H28N4O2 計算値（％）:C65.25,H8.19,N16.27 実測値（％）:C66.20,H8.63,N16.31 IR（KBr）νmax（cm-1）:1699,1652,1497 NMR（CDCl3）δ（ppm）:12.30（brs,1H）,4.11（t,2
H）,4.02（t,2H）,3.30（ddd,1H,J＝6,8,14Hz）,3.00〜
2.85（m,1H）,2.70〜2.53（m,1H）,2.25〜0.90（m,20
H）13 C−NMR（CDCl3）δ（pmm）:157.0,155.5,151.2,149.
2,106.5,47.6,45.2,44.0,43.3,42.9,35.4,32.5,29.7,2
7.5,27.4,21.4,21.4,11.4,11.2 MS（m/e）（相対強度）:344（M+,100）,302（28）,260
（18）,250（23）,230（18） 実施例４ ８−〔１−メチル−２−（４−ピリジル）エチル〕−1,
3−ジプロピルキサンチン（化合物７） 通算収率:79％（白色針状晶） 融点:214.9〜217.3℃ 元素分析値：C19H25N5O2・HCl・O.1H2O 計算値（％）:C57.74,H6.64,N17.72 実測値（％）:C57.79,H6.54,N17.63 IR（KBr）νmax（cm-1）:1704,1669,1637 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.50〜12.80（brs,1H）,8.
79（d,2H,J＝6.1Hz）,7.84（d,2H,J＝6.1Hz）,3.90（t,
2H）,3.81（t,2H）,3.50〜3.20（m,3H）,1.70〜1.50
（m,4H）,1.33（d,3H,J＝6.7Hz）,0.85（t,3H）,0.82
（t,3H） 実施例５ ８−〔１−メチル−２−（２−メチルチアゾール−４−
イル）エチル〕−1,3−ジプロピルキサンチン（化合物
８） 通算収率:70％（白色板状結晶） 融点:137.6〜139.2℃（シクロヘキサン） 元素分析値：C18H25N5O2S 計算値（％）:C57.58,H6.71,N18.65 実測値（％）:C57.75,H6.72,N18.48 IR（KBr）νmax（cm-1）:1698,1659,1499 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.11（brs,1H）,7.00（s,1
H）,3.94（t,2H）,3.83（t,2H）,3.45〜3.10（m,3H）,
2.92（dd,1H,J＝6.8,14.2Hz）,2.59（s,3H）,1.75〜1.5
0（m,4H）,1.23（d,3H,J＝6.8Hz）,0.95〜0.80（m,6H） 実施例６ ８−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イル）−1,3−ジ
プロピルキサンチン（化合物９） 通算収率:61％（白色針状晶） 融点:307.9〜309.1℃（エタノール） 元素分析値：C19H20N4O2S 計算値（％）:C61.94,H5.47,N15.21 実測値（％）:C61.91,H5.44,N15.15 IR（KBr）νmax（cm-1）:1699,1642,1537 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:8.19（s,1H）,8.05〜7.85
（m,2H）,7.50〜7.40（m,2H）,4.00（t,2H）,3.87（t,2
H）,1.85〜1.50（m,4H）,1.00〜0.80（m,6H） 実施例７ ８−（ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−イル）−1,3−ジプロ
ピルキサンチン（化合物10） 通算収率:71％（白色針状晶） 融点:282.1〜283.9℃（エタノール） 元素分析値：C19H20N4O3 計算値（％）:C64.76,H5.72,N15.90 実測値（％）:C64.80,H5.72,N15.77 IR（KBr）νmax（cm-1）:1700,1648 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:14.30（brs,1H）,7.80〜7.6
5（m,2H）,7.68（s,1H）,7.50〜7.30（m,2H）,4.02（t,
2H）,3.88（t,2H）,1.85〜1.50（m,4H）,1.00〜0.80
（m,6H） 実施例８ ８−（３−メチルインデン−２−イル）−1,3−ジプロ
ピルキサンチン（化合物11） 通算収率:36％（淡黄色板状晶） 融点:268.1〜269.9℃（エタノール） 元素分析値：C21H24N4O2 計算値（％）:C69.21,H6.64,N15.37 実測値（％）:C69.40,H6.72,N15.34 IR（KBr）νmax（cm-1）:1690,1641,1485 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.33（brs,1H）,7.55〜7.4
5（m,2H）,7.40〜7.25（m,2H）,4.04（t,2H）,3.88（s,
2H）,3.90〜3.80（m,2H）,2.61（s,3H）,1.85〜1.50
（m,4H）,0.95〜0.80（m,6H） 実施例９ ８−（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル−1,3
−ジプロピルキサンチン（化合物12） 通算収率:94％（淡黄色板状晶） 融点:282.5〜284.3℃（イソプロパノール） IR（KBr）νmax（cm-1）:1697,1660,1523,1500 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.28（brs,1H）,6.89（br
s,2H）,6.23（s,1H）,4.00〜3.80（m,4H）,3.86（s,2
H）,1.80〜1.50（m,4H）,0.95〜0.80（m,6H） MS（m/e）（相対強度）:348（M+,100）,306（51）,277
（26）,264（47）,248（28）,234（86）,113（38） 実施例10 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1,3−ジプロピ
ルキサンチン（化合物14） ３−ノルアダマンタンカルボン酸1.62g（9.74ミリモ
ル）をピリジン30mlに溶解し、０℃で塩化チオニル0.78
ml（10.7ミリモル）をゆっくり加えた。室温で30分間攪
拌後、1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル2.00g
（8.85ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。０℃で30
分間攪拌した後、減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えクロ
ロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で
洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
した。トルエンと共沸させてピリジンを除去し、得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒:1％メタノール／クロロホルム）に付し、６−ア
ミノ−５−（ノルアダマンタン−３−カルボニルアミ
ノ）−1,3−ジプロピルウラシル3.55g（収率 定量的）
を不定形状物質として得た。
NMR（90MHz;CDCl3）δ（ppm）:7.38（brs,1H）,5.62（b
rs,2H）,4.00〜3.70（m,4H）,2.90〜2.60（m,1H）,2.40
〜1.30（m,16H）,1.10〜0.80（m,6H） 上記化合物2.90g（7.55ミリモル）をオキシ塩化リン100
ml中で30分間加熱還流した。減圧下濃縮後、飽和重曹水
を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わ
せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去し
た。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒;20％酢酸エチル／ヘキサン）に付した後、イソプ
ロパノール−水で再結晶し、化合物14 509mg（収率14
％）を白色針状晶として得た。
rs,2H）,4.00〜3.70（m,4H）,2.90〜2.60（m,1H）,2.40
〜1.30（m,16H）,1.10〜0.80（m,6H） 上記化合物2.90g（7.55ミリモル）をオキシ塩化リン100
ml中で30分間加熱還流した。減圧下濃縮後、飽和重曹水
を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わ
せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去し
た。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒;20％酢酸エチル／ヘキサン）に付した後、イソプ
ロパノール−水で再結晶し、化合物14 509mg（収率14
％）を白色針状晶として得た。
融点:190.0〜191.0℃（ヘプタン） 元素分析値：C20H28N4O2 計算値（％）:C67.39,H7.92,N15.72 実測値（％）:C67.41,H7.62,N15.78 IR（KBr）νmax（cm-1）:1699,1651,1499 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:12.97（s,1H）,3.95（t,2
H）,3.85（t,2H）,2.70〜2.60（m,1H）,2.35〜2.26（m,
2H）,2.20〜2.10（m,2H）,1.95〜1.82（m,4H）,1.80〜
1.50（m,8H）,0.95〜0.80（m,6H）13 C−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:159.9,153.9,150.7,14
7.6,106.6,48.8,48.2,45.1,44.2,43.2,41.9,36.9,34.1,
20.8,11.1,10.9 実施例11 ８−（アダマンタン−１−イル）メチル−1,3−ジプロ
ピルキサンチン（化合物15） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル2.00g（8.85
ミリモル）および１−アダマンタン酢酸2.06g（10.6ミ
リモル）を用い、実施例１に準じて１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
を用いる縮合反応を行い、６−アミノ−５−（アダマン
タン−１−イル）アセチルアミノ−1,3−ジプロピルウ
ラシルの粗生成物4.02g（収率 定量的）を不定形状物
質として得た。
H）,3.85（t,2H）,2.70〜2.60（m,1H）,2.35〜2.26（m,
2H）,2.20〜2.10（m,2H）,1.95〜1.82（m,4H）,1.80〜
1.50（m,8H）,0.95〜0.80（m,6H）13 C−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:159.9,153.9,150.7,14
7.6,106.6,48.8,48.2,45.1,44.2,43.2,41.9,36.9,34.1,
20.8,11.1,10.9 実施例11 ８−（アダマンタン−１−イル）メチル−1,3−ジプロ
ピルキサンチン（化合物15） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル2.00g（8.85
ミリモル）および１−アダマンタン酢酸2.06g（10.6ミ
リモル）を用い、実施例１に準じて１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
を用いる縮合反応を行い、６−アミノ−５−（アダマン
タン−１−イル）アセチルアミノ−1,3−ジプロピルウ
ラシルの粗生成物4.02g（収率 定量的）を不定形状物
質として得た。
NMR（CDCl3）δ（ppm）:7.42（brs,1H）,5.47（brs,2
H）,4.00〜3.70（m,4H）,2.20〜1.20（m,21H）,1.10〜
0.80（m,6H） 上記化合物3.95gを用いる以外は、実施例10に示した方
法と同じオキシ塩化リンによる環化反応を行い、化合物
15 1.66g（通算収率49％）を白色針状晶として得た。
H）,4.00〜3.70（m,4H）,2.20〜1.20（m,21H）,1.10〜
0.80（m,6H） 上記化合物3.95gを用いる以外は、実施例10に示した方
法と同じオキシ塩化リンによる環化反応を行い、化合物
15 1.66g（通算収率49％）を白色針状晶として得た。
融点:177.7〜179.5℃（イソプロパノール−水） 元素分析値：C22H32N4O2 計算値（％）:C68.72,H8.39,N14.57 実測値（％）:C68.71,H8.74,N14.70 IR（KBr）νmax（cm-1）:1704,1648,1498 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.06（brs,1H）,3.95（t,2
H）,3.83（t,2H）,3.40〜3.25（m,2H）,2.43（brs,2
H）,1.90（brs,3H）,1.80〜1.45（m,16H）,0.95〜0.85
（m,6H） 実施例12 ８−〔（1R*，2R*，5S*）−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
−２−イル〕メチル−1,3−ジプロピルキサンチン（化
合物16） １−アダマンタン酢酸の代わりに（1R*，2R*，5S*）−
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−酢酸1.54ml（10.6ミ
リモル）を用いる以外は実施例11とほぼ同様の操作を行
い、化合物16を得た。
H）,3.83（t,2H）,3.40〜3.25（m,2H）,2.43（brs,2
H）,1.90（brs,3H）,1.80〜1.45（m,16H）,0.95〜0.85
（m,6H） 実施例12 ８−〔（1R*，2R*，5S*）−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
−２−イル〕メチル−1,3−ジプロピルキサンチン（化
合物16） １−アダマンタン酢酸の代わりに（1R*，2R*，5S*）−
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−２−酢酸1.54ml（10.6ミ
リモル）を用いる以外は実施例11とほぼ同様の操作を行
い、化合物16を得た。
収量:1.22g（白色針状晶；通算収率40％） 融点:119.9〜121.4℃（イソプロパノール−水） 元素分析値：C19H28N4O2 計算値（％）:C66.25,H8.19,N16.27 実測値（％）:C66.29,H8.32,N16.06 IR（KBr）νmax（cm-1）:1699,1654,1502 NMR（CDCl3）δ（ppm）:12.83（brs,1H）,4.15〜4.00
（m,4H）,2.81（dd,1H,J＝7.8,14.2Hz）,2.66（dd,1H,J
＝7.8,14.2Hz）,2.26（brs,1H）,2.15〜2.00（m,2H）,
1.95〜1.65（m,4H）,1.60〜1.40（m,4H）,1.30〜0.90
（m,10H） 実施例13 ８−〔（1R*，4S*，5S*）−２−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−５−イル〕−1,3−ジプロピル−７−メチルキサ
ンチル（化合物17） 実施例１で得られる化合物1 1.00g（3.05ミリモル）を
N,N′−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、炭酸カリ
ウム1.05g（7.61ミリモル）およびヨウ化メチル0.38ml
（6.10ミリモル）を加えた。アルゴン雰囲気下、50℃で
30分間攪拌した後、不溶物を過し、液を減圧下濃縮
した。残査を水200mlに注入し、クロロホルムで３回抽
出した。有機層を合わせ、水次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒;20％酢酸エチル／ヘキサン）で分離・精製し、化
合物17 1.05g（収率 定量的）を淡黄色粉末として得
た。
（m,4H）,2.81（dd,1H,J＝7.8,14.2Hz）,2.66（dd,1H,J
＝7.8,14.2Hz）,2.26（brs,1H）,2.15〜2.00（m,2H）,
1.95〜1.65（m,4H）,1.60〜1.40（m,4H）,1.30〜0.90
（m,10H） 実施例13 ８−〔（1R*，4S*，5S*）−２−ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−５−イル〕−1,3−ジプロピル−７−メチルキサ
ンチル（化合物17） 実施例１で得られる化合物1 1.00g（3.05ミリモル）を
N,N′−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、炭酸カリ
ウム1.05g（7.61ミリモル）およびヨウ化メチル0.38ml
（6.10ミリモル）を加えた。アルゴン雰囲気下、50℃で
30分間攪拌した後、不溶物を過し、液を減圧下濃縮
した。残査を水200mlに注入し、クロロホルムで３回抽
出した。有機層を合わせ、水次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒;20％酢酸エチル／ヘキサン）で分離・精製し、化
合物17 1.05g（収率 定量的）を淡黄色粉末として得
た。
融点:99.8〜103.1℃（アセトン−水） 元素分析値：C19H26N4O2 計算値（％）:C66.64,H7.65,N16.36 実測値（％）:C66.60,H7.97,N16.55 IR（KBr）νmax（cm-1）:1698,1666,1652,1445 NMR（CDCl3）δ（ppm）:6.19（dd,J＝3.0,5.6Hz,1H）,
5.87（dd,J＝2.8,5.6Hz,1H）,4.01（t,2H）,3.95（t,2
H）,3.94（s,3H）,3.36〜3.28（m,2H）,3.00（bre,1
H）,2.19（ddd,J＝3.9,9.3,11.5Hz,1H）,1.84〜1.50
（m,6H）,1.45〜1.40（m,1H）,1.00〜0.90（m,6H） 実施例14 ８−〔（1R*，2R*，5R*）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−イル〕−1,3−ジプロピル−７−メチルキサンチ
ル（化合物18） 実施例３で得られる化合物5 1.00g（2.90ミリモル）を
用いる以外は、実施例13とほぼ同様の操作を行って、化
合物18 1.05g（収率 定量的）を白色粉末として得た。
5.87（dd,J＝2.8,5.6Hz,1H）,4.01（t,2H）,3.95（t,2
H）,3.94（s,3H）,3.36〜3.28（m,2H）,3.00（bre,1
H）,2.19（ddd,J＝3.9,9.3,11.5Hz,1H）,1.84〜1.50
（m,6H）,1.45〜1.40（m,1H）,1.00〜0.90（m,6H） 実施例14 ８−〔（1R*，2R*，5R*）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−イル〕−1,3−ジプロピル−７−メチルキサンチ
ル（化合物18） 実施例３で得られる化合物5 1.00g（2.90ミリモル）を
用いる以外は、実施例13とほぼ同様の操作を行って、化
合物18 1.05g（収率 定量的）を白色粉末として得た。
融点:94.7〜97.0℃（エタノール−水） 元素分析値：C20H30N4O2 計算値（％）:C67.01,H8.44,N15.63 実測値（％）:C66.93,H8.20,N15.68 IR（KBr）νmax（cm-1）:1702,1653 NMR（CDCl3）δ（ppm）:4.05（t,2H）,3.96（t,2H）,3.
93（s,3H）,2.96〜2.84（m,1H）,2.80〜2.64（m,2H）,
2.20〜1.60（m,11H）,1.48〜1.25（m,3H）,1.02〜0.94
（m,6H） 実施例15 1,3−ジプロピル−７−メチル−８−（ノルアダマンタ
ン−３−イル）キサンチン（化合物20） 実施例10で得られる化合物14 2.20g（6.18ミリモル）を
用いる以外は実施例13とほぼ同様の操作を行って化合物
20 1.06g（46％）を白色針状晶として得た。
93（s,3H）,2.96〜2.84（m,1H）,2.80〜2.64（m,2H）,
2.20〜1.60（m,11H）,1.48〜1.25（m,3H）,1.02〜0.94
（m,6H） 実施例15 1,3−ジプロピル−７−メチル−８−（ノルアダマンタ
ン−３−イル）キサンチン（化合物20） 実施例10で得られる化合物14 2.20g（6.18ミリモル）を
用いる以外は実施例13とほぼ同様の操作を行って化合物
20 1.06g（46％）を白色針状晶として得た。
融点:123.2〜124.8℃（エタノール−水） 元素分析値：C21H30N4O2 計算値（％）:C68.08,H8.16,N15.12 実測値（％）:C67.93,H8.23,N15.44 IR（KBr）νmax（cm-1）:1698,1661 NMR（CDCl3）δ（ppm）:4.05（t,2H）,4.01（s,3H）,3.
96（t,2H）,2.98（t,2H）,2.40（bre,2H）,2.25〜2.17
（m,2H）,2.11〜1.90（m,6H） 実施例16 ７−エチル−1,3−ジプロピル−８−（ノルアダマンタ
ン−３−イル）キサンチン（化合物21） 実施例10で得られる化合物14 1.40g（3.93ミリモル）と
ヨウ化エチル0.62ml（7.87ミリモル）を用いる以外は実
施例13とほぼ同様の操作を行って化合物21 410mg（27
％）を白色結晶として得た。
96（t,2H）,2.98（t,2H）,2.40（bre,2H）,2.25〜2.17
（m,2H）,2.11〜1.90（m,6H） 実施例16 ７−エチル−1,3−ジプロピル−８−（ノルアダマンタ
ン−３−イル）キサンチン（化合物21） 実施例10で得られる化合物14 1.40g（3.93ミリモル）と
ヨウ化エチル0.62ml（7.87ミリモル）を用いる以外は実
施例13とほぼ同様の操作を行って化合物21 410mg（27
％）を白色結晶として得た。
融点:91.3〜92.4℃（アセトニトリル） 元素分析値：C22H32N4O2 計算値（％）:C68.71,H8.38,N14.57 実測値（％）:C68.88,H8.59,N14.69 IR（KBr）νmax（cm-1）:1698,1661,1535 NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:4.34（q,J＝7.0Hz,2H）,
4.20〜3.86（m,4H）,3.03（t,1H）,2.50〜1.40（m,16
H）,1.50（t,J＝7.0Hz,3H）,1.15〜0.85（m,6H） 実施例17 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1,3,7−トリプ
ロピルキサンチン（化合物22） 実施例10で得られる化合物14 1.50g（4.21ミリモル）と
ヨウ化プロピル0.82ml（8.43ミリモル）を用いる以外
は、実施例13とほぼ同様の操作を行って、化合物22 1.4
0g（84％）を白色結晶として得た。
4.20〜3.86（m,4H）,3.03（t,1H）,2.50〜1.40（m,16
H）,1.50（t,J＝7.0Hz,3H）,1.15〜0.85（m,6H） 実施例17 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1,3,7−トリプ
ロピルキサンチン（化合物22） 実施例10で得られる化合物14 1.50g（4.21ミリモル）と
ヨウ化プロピル0.82ml（8.43ミリモル）を用いる以外
は、実施例13とほぼ同様の操作を行って、化合物22 1.4
0g（84％）を白色結晶として得た。
融点:111.2〜112.2℃（エタノール−水） 元素分析値：C23H34N4O2 計算値（％）:C69.31,H8.59,N14.05 実測値（％）:C69.29,H8.69,N14.57 IR（KBr）νmax（cm-1）:1700,1662,1536 NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:4.30〜3.85（m,6H）,3.0
5（t,1H）,2.50〜1.50（m,18H）,1.20〜0.85（m,6H） 実施例18 ８−〔（1R*，2R*，5R*）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−イル〕−３−プロピルキサンチン（化合物23） 5,6−ジアミノ−１−プロピルウラシル（特開昭55-5751
7号公報）5.00g（27.2ミリモル）をN,N′−ジメチルホ
ルムアミド100mlに懸濁し、ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−カルボン酸3.88ml（27.2ミリモル）、N,N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド8.40g（40.8ミリモ
ル）、次いでＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール5.00g
（32.6ミリモル）を加えた。室温で終夜攪拌した後、不
溶物を過し、液を減圧下濃縮した。残査に４規定水
酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、20分間加熱還流し
た。冷却後、濃塩酸で中和して析出した結晶を取し
た。得られた結晶に水500mlを加え、クロロホルムで３
回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた粗結晶をエタノ
ール−水より再結晶し、化合物23 3.68g（45％）を白色
針状晶として得た。
5（t,1H）,2.50〜1.50（m,18H）,1.20〜0.85（m,6H） 実施例18 ８−〔（1R*，2R*，5R*）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−イル〕−３−プロピルキサンチン（化合物23） 5,6−ジアミノ−１−プロピルウラシル（特開昭55-5751
7号公報）5.00g（27.2ミリモル）をN,N′−ジメチルホ
ルムアミド100mlに懸濁し、ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−カルボン酸3.88ml（27.2ミリモル）、N,N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド8.40g（40.8ミリモ
ル）、次いでＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール5.00g
（32.6ミリモル）を加えた。室温で終夜攪拌した後、不
溶物を過し、液を減圧下濃縮した。残査に４規定水
酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、20分間加熱還流し
た。冷却後、濃塩酸で中和して析出した結晶を取し
た。得られた結晶に水500mlを加え、クロロホルムで３
回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後溶媒を減圧下留去した。得られた粗結晶をエタノ
ール−水より再結晶し、化合物23 3.68g（45％）を白色
針状晶として得た。
融点:252.8〜257.9℃（エタノール−水） 元素分析値：C16H22N4O2 計算値（％）:C63.55,H7.33,N18.53 実測値（％）:C63.40,H7.67,N18.88 IR（KBr）νmax（cm-1）:1700,1678 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:13.03,（brs,1H）,10.88（b
rs,1H）,3.87（t,2H）,2.72〜2.50（m,3H）,2.10〜1.15
（m,12H）,0.87（t,3H） 実施例19 ８−〔（1R*，2R*，5R*）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−イル〕−1,3−ジプロピル−２−チオキサンチン
（化合物24） 5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピル−２−チオウラシル
〔J.Med.Chem.,32,1873（1989）〕2.00g（8.26ミリモ
ル）とビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−カルボン酸1.4
2ml（9.92ミリモル）を用いる以外は実施例１とほぼ同
様の操作を行って、化合物24 1.70g（通算収率 57％）
を白色結晶として得た。
rs,1H）,3.87（t,2H）,2.72〜2.50（m,3H）,2.10〜1.15
（m,12H）,0.87（t,3H） 実施例19 ８−〔（1R*，2R*，5R*）−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−２−イル〕−1,3−ジプロピル−２−チオキサンチン
（化合物24） 5,6−ジアミノ−1,3−ジプロピル−２−チオウラシル
〔J.Med.Chem.,32,1873（1989）〕2.00g（8.26ミリモ
ル）とビシクロ〔3.3.0〕オクタン−２−カルボン酸1.4
2ml（9.92ミリモル）を用いる以外は実施例１とほぼ同
様の操作を行って、化合物24 1.70g（通算収率 57％）
を白色結晶として得た。
融点:135.1〜137.2℃（エタノール） 元素分析値：C19H28N4OS 計算値（％）:C63.30,H7.83,N15.54 実測値（％）:C63.54,H8.14,N15.59 IR（KBr）νmax（cm-1）:1688,1493 NMR（CDCl3）δ（ppm）:12.68,（brs,1H）,4.68（t,2
H）,4.63（t,2H）,2.92〜2.65（m,3H）,2.25〜1.53（m,
12H）,1.50〜1.43（m,1H）,1.41〜1.22（m,1H）,1.15〜
0.98（m,6H） HPLC〔展開溶媒:70％アセトニトリル−水； カラム:AM−312（山村化学）15cm×5mmφ ；流速;2.0ml/min;検出;UV254nm〕 ：保持時間 14.4分 実施例20 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−３−プロピルキ
サンチン（化合物25） １−プロピル−5,6−ジアミノウラシル2.00g（10.9ミリ
モル）を用いる以外は、実施例10とほぼ同様の操作を行
って、６−アミノ−５−（ノルアダマンタン−３−カル
ボニルアミノ）−３−プロピルウラシル2.27g（63％）
を淡黄色粉末として得た。
H）,4.63（t,2H）,2.92〜2.65（m,3H）,2.25〜1.53（m,
12H）,1.50〜1.43（m,1H）,1.41〜1.22（m,1H）,1.15〜
0.98（m,6H） HPLC〔展開溶媒:70％アセトニトリル−水； カラム:AM−312（山村化学）15cm×5mmφ ；流速;2.0ml/min;検出;UV254nm〕 ：保持時間 14.4分 実施例20 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−３−プロピルキ
サンチン（化合物25） １−プロピル−5,6−ジアミノウラシル2.00g（10.9ミリ
モル）を用いる以外は、実施例10とほぼ同様の操作を行
って、６−アミノ−５−（ノルアダマンタン−３−カル
ボニルアミノ）−３−プロピルウラシル2.27g（63％）
を淡黄色粉末として得た。
NMR（DMSO-d6,90MHz）δ（ppm）:10.47（brs,1H）． 7.63（brs,1H）,6.23（brs,2H）,3.78（t,2H）， 2.71（t,1H）,2.32〜1.38（m,14H）,0.89（t,3H） 上記化合物2.16g（6.51ミリモル）を用い、実施例１と
ほぼ同様の環化反応を行い、化合物25 1.85g（91％）を
白色粉末として得た。
ほぼ同様の環化反応を行い、化合物25 1.85g（91％）を
白色粉末として得た。
融点：＞290℃（ジオキサン−水） 元素分析値：C17H22N4O2 計算値（％）;C64.94,H7.05,N17.82 実測値（％）;C64.65,H7.20,N18.00 IR（KBr）νmax（cm-1）:1698,1660,1500 NMR（DMSO-d6,90MHz）δ（ppm）:12.42（brs,1H）， 11.90（brs,1H）,4.08（t,2H）,2.77（t,1H）， 2.55〜1.40（m,14H）,1.00（t,3H） 実施例21 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−３−プロピル−
６−チオキサンチン（化合物26） 実施例20で得られる化合物25 20.0g（63.7ミリモル）を
ピリジン370mlに溶解し、五硫化りん23.1g（104モリモ
ル）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を氷水に
注入し、析出した固体を取し、液を減圧下濃縮し析
出した固体を再び取した。析出した固体を合わせ、２
規定水酸化ナトリウム200mlに溶解し、不溶物を過し
た。液を濃塩酸で中和し、析出した結晶を取し、得
られた粗結晶をエタノール−水より再結晶し、化合物26
11.7g（56％）を淡黄色針状晶として得た。
６−チオキサンチン（化合物26） 実施例20で得られる化合物25 20.0g（63.7ミリモル）を
ピリジン370mlに溶解し、五硫化りん23.1g（104モリモ
ル）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を氷水に
注入し、析出した固体を取し、液を減圧下濃縮し析
出した固体を再び取した。析出した固体を合わせ、２
規定水酸化ナトリウム200mlに溶解し、不溶物を過し
た。液を濃塩酸で中和し、析出した結晶を取し、得
られた粗結晶をエタノール−水より再結晶し、化合物26
11.7g（56％）を淡黄色針状晶として得た。
融点:214.2〜216.0℃（エタノール−水） 元素分析値：C17H22N4OS・1/5H2O 計算値（％）;C61.12,H6.76,N16.77 実測値（％）;C61.12,H6.82,N16.95 IR（KBr）νmax（cm-1）:1668,1595 NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:10.14（brs,1H）， 9.43（brs,1H）,4.05（t,2H）2.73（t,1H）,2,68〜1.40
（m,14H）,0.98（t,3H） 実施例22 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1.3−ジメチル
キサンチン（化合物27） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシルの代わりに、
1,3−ジメチル−5,6−ジアミノウラシル〔J.Am.Chem.So
c.,76,2798（1954）〕3.00g（17.6ミリモル）を用いる
以外は実施例10とほぼ同様の操作を行って、６−アミノ
−５−（ノルアダマンタン−３−カルボニルアミノ）−
1,3−ジメチルウラシル 3.61g（65％）を淡黄色粉末と
して得た。
（m,14H）,0.98（t,3H） 実施例22 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1.3−ジメチル
キサンチン（化合物27） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシルの代わりに、
1,3−ジメチル−5,6−ジアミノウラシル〔J.Am.Chem.So
c.,76,2798（1954）〕3.00g（17.6ミリモル）を用いる
以外は実施例10とほぼ同様の操作を行って、６−アミノ
−５−（ノルアダマンタン−３−カルボニルアミノ）−
1,3−ジメチルウラシル 3.61g（65％）を淡黄色粉末と
して得た。
NMR（DMSO-d6,90MHz）δ（ppm）:7.68（brs,1H）， 6.28（brs,2H）,3.30（s,3H）,3.11（s,3H）,2,71（t,1
H）,2.66〜1.40（m,12H） 上記化合物3.60g（11.3ミリモル）を用いる以外は実施
例１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物27 2.41g（71
％）を白色結晶として得た。
H）,2.66〜1.40（m,12H） 上記化合物3.60g（11.3ミリモル）を用いる以外は実施
例１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物27 2.41g（71
％）を白色結晶として得た。
融点：＞295℃（エタノール−水） 元素分析値：C16H20N4O2 計算値（％）;C63.98,H6.71,N18.65 実測値（％）;C63.97,H6.78,N18.89 IR（KBr）νmax（cm-1）:1719,1656,1649,1503 NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:11.93（brs,1H）， 3.62（s,3H）,3.46（s,3H）2.79（t,1H）,2,52〜1.60
（m,12H） 実施例23 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1.3−ジエチル
キサンチン（化合物28） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシルの代わりに、
1,3−ジエチル−5,6−ジアミノウラシル〔J.Am.Chem.So
c.,75,114（1953）〕2.0g（10.1ミリモル）を用いる以
外は、実施例10とほぼ同様の操作を行って、６−アミノ
−５−（ノルアダマンタン−３−カルボニルアミノ）−
1,3−ジエチルウラシル 2.01g（58％）を淡黄色粉末と
して得た。
（m,12H） 実施例23 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1.3−ジエチル
キサンチン（化合物28） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシルの代わりに、
1,3−ジエチル−5,6−ジアミノウラシル〔J.Am.Chem.So
c.,75,114（1953）〕2.0g（10.1ミリモル）を用いる以
外は、実施例10とほぼ同様の操作を行って、６−アミノ
−５−（ノルアダマンタン−３−カルボニルアミノ）−
1,3−ジエチルウラシル 2.01g（58％）を淡黄色粉末と
して得た。
NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:7.35（brs,1H）， 5.61（brs,2H）,4.18〜3.85（m,4H）,2,76（t,1H）,2.5
0〜1.10（m,18H） 上記化合物1.90g（5.49ミリモル）を用いる以外は、実
施例１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物28 1.58g
（88％）を白色結晶として得た。（エタノール−水） 融点:259.8〜263.1℃ 元素分析値：C18H24N4O2 計算値（％）;C65.83,H7.36,N17.05 実測値（％）;C65.99,H7.51,N17.30 IR（KBr）νmax（cm-1）:1704,1646,1497 NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:11.93（brs,1H）， 4.40〜3.98（m,4H）,2.83（t,1H）2.60〜1.60（m,16
H）,1.50〜1.18（m,6H） 実施例24 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1.3−ジブチル
キサンチン（化合物29） 1,3−ジブチル−5,6−ジアミノウラシル（米国特許第2,
607,295号）1.70g（6.69ミリモル）を用いる以外は、実
施例10とほぼ同様の操作を行い、６−アミノ−５−（ノ
ルアダマンタン−３−カルボニルアミノ）−1,3−ジブ
チルウラシル 2.42g（90％）を不定形状物質として得
た。
0〜1.10（m,18H） 上記化合物1.90g（5.49ミリモル）を用いる以外は、実
施例１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物28 1.58g
（88％）を白色結晶として得た。（エタノール−水） 融点:259.8〜263.1℃ 元素分析値：C18H24N4O2 計算値（％）;C65.83,H7.36,N17.05 実測値（％）;C65.99,H7.51,N17.30 IR（KBr）νmax（cm-1）:1704,1646,1497 NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:11.93（brs,1H）， 4.40〜3.98（m,4H）,2.83（t,1H）2.60〜1.60（m,16
H）,1.50〜1.18（m,6H） 実施例24 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1.3−ジブチル
キサンチン（化合物29） 1,3−ジブチル−5,6−ジアミノウラシル（米国特許第2,
607,295号）1.70g（6.69ミリモル）を用いる以外は、実
施例10とほぼ同様の操作を行い、６−アミノ−５−（ノ
ルアダマンタン−３−カルボニルアミノ）−1,3−ジブ
チルウラシル 2.42g（90％）を不定形状物質として得
た。
NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:7.40（brs,1H）， 5.59（brs,2H）,4.05〜3.76（m,4H）,2,76（t,1H）,2.5
0〜0.80（m,24H） 上記化合物2.08g（5.17ミリモル）を用いる以外は、実
施例１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物29 1.87g
（94％）を淡黄色粉末として得た。
0〜0.80（m,24H） 上記化合物2.08g（5.17ミリモル）を用いる以外は、実
施例１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物29 1.87g
（94％）を淡黄色粉末として得た。
融点:159.7〜161.0℃（エタノール−水） 元素分析値：C22H32N4O2 計算値（％）;C68.71,H8.38,N14.57 実測値（％）;C68.69,H8.23,N14.81 IR（KBr）νmax（cm-1）:1704,1651,1498 NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:11.67（brs,1H）， 4.28〜3.90（m,4H）,2.82（t,1H）2.62〜1.19（m,18
H）,1.15〜0.80（m,6H） 実施例25 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−３−イソブチル
−１−メチルキサンチン（化合物30） １−イソブチル−３−メチル−5,6−ジアミノウラシル
〔Methods in Enzymlogy,159,489,（1988）〕1.87g（8.
81ミリモル）を用いる以外は実施例10とほぼ同様の操作
を行い、６−アミノ−５−（ノルアダマンタン−３−カ
ルボニルアミノ）−１−イソブチル−３−メチルウラシ
ル 2.63g（83％）を白色粉末として得た。
H）,1.15〜0.80（m,6H） 実施例25 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−３−イソブチル
−１−メチルキサンチン（化合物30） １−イソブチル−３−メチル−5,6−ジアミノウラシル
〔Methods in Enzymlogy,159,489,（1988）〕1.87g（8.
81ミリモル）を用いる以外は実施例10とほぼ同様の操作
を行い、６−アミノ−５−（ノルアダマンタン−３−カ
ルボニルアミノ）−１−イソブチル−３−メチルウラシ
ル 2.63g（83％）を白色粉末として得た。
NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:7.35（brs,1H）， 5.56（brs,2H）,3.77（d,J＝7.7Hz,2H）,3.34（s,3H）,
2,76（t,1H）,2.40〜1.50（m,13H）,0.99（d,J＝6.6Hz,
6H） 上記化合物2.60g（7.21ミリモル）を用いる以外は実施
例１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物30 1.69g（68
％）を白色針状晶として得た。
2,76（t,1H）,2.40〜1.50（m,13H）,0.99（d,J＝6.6Hz,
6H） 上記化合物2.60g（7.21ミリモル）を用いる以外は実施
例１とほぼ同様の環化反応を行い、化合物30 1.69g（68
％）を白色針状晶として得た。
融点:266.0〜268.7℃（エタノール−水） 元素分析値：C19H26N4O2 計算値（％）;C,66.64,H,7.65,N,16.36 実測値（％）;C,66.89,H,7.44,N,16.42 IR（KBr）νmax（cm-1）:1708,1652,1495 NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:11.72（brs,1H）， 3.98（d,J＝7.5Hz,2H）,3.44（s,3H）2.77（t,1H）,2.5
2〜1.60（m,13H）,0.95（d,J＝6.6Hz,6H） 実施例26 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1,3−ジプロピ
ル−２−チオキサンチン（化合物31） 5,6−ジアミノ1,3−ジプロピル−２−チオウラシル 3.
00g（12.4ミリモル）およびノルアダマンタン−３−カ
ルボン酸 2.27g（13.6ミリモル）を用いる以外は実施
例10とほぼ同様の操作を行い、６−アミノ−５−（ノル
アダマンタン−３−カルボニルアミノ）−1,3−ジプロ
ピル−２−チオウラシル 2.95g（60％）を不定形状物
質として得た。
2〜1.60（m,13H）,0.95（d,J＝6.6Hz,6H） 実施例26 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1,3−ジプロピ
ル−２−チオキサンチン（化合物31） 5,6−ジアミノ1,3−ジプロピル−２−チオウラシル 3.
00g（12.4ミリモル）およびノルアダマンタン−３−カ
ルボン酸 2.27g（13.6ミリモル）を用いる以外は実施
例10とほぼ同様の操作を行い、６−アミノ−５−（ノル
アダマンタン−３−カルボニルアミノ）−1,3−ジプロ
ピル−２−チオウラシル 2.95g（60％）を不定形状物
質として得た。
NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:7.50（brs,1H）， 5.80（brs,2H）,4.60〜4.25（m,4H）,2.72（t,1H）,2.4
0〜1.50（m,16H）,1.20〜0.80（m,6H） 上記化合物2.70g（6.92ミリモル）を用いる以外は実施
例10に示した方法と同じオキシ塩化リンによる環化反応
を行い、化合物31 765mg（30％）を淡黄色結晶として得
た。
0〜1.50（m,16H）,1.20〜0.80（m,6H） 上記化合物2.70g（6.92ミリモル）を用いる以外は実施
例10に示した方法と同じオキシ塩化リンによる環化反応
を行い、化合物31 765mg（30％）を淡黄色結晶として得
た。
融点:216.2〜216.6℃（イソプロパノール） 元素分析値：C20H28N4OS 計算値（％）;C64.48,H7.58,N15.04 実測値（％）;C64.49,H7.56,N15.35 IR（KBr）νmax（cm-1）:1690,1494 NMR（CDCl3，）δ（ppm）:11.96（brs,1H）,4.69（t,2
H）,4.61（t,2H）2.86（t,1H）,2.48〜2.42（m,2H）,2.
35〜2.26（m,2H）,2.15〜1.85（m,12H）,1.15〜0.95
（m,6H）． 実施例27 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1,3−ジプロピ
ル−６−チオキサンチン（化合物32） 実施例10で得られる化合物14 2.00g（5.62ミリモル）を
用いる以外は実施例21とほぼ同様の操作を行って、化合
物32 2.02g（70％）を淡黄色結晶として得た。
H）,4.61（t,2H）2.86（t,1H）,2.48〜2.42（m,2H）,2.
35〜2.26（m,2H）,2.15〜1.85（m,12H）,1.15〜0.95
（m,6H）． 実施例27 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1,3−ジプロピ
ル−６−チオキサンチン（化合物32） 実施例10で得られる化合物14 2.00g（5.62ミリモル）を
用いる以外は実施例21とほぼ同様の操作を行って、化合
物32 2.02g（70％）を淡黄色結晶として得た。
融点:128.5〜130.4℃（アセトニトリル） 元素分析値：C20H28N4OS 計算値（％）;C,64.48,H,7.58,N,15.04 実測値（％）;C,64.49,H,7.66,N,15.29 IR（KBr）νmax（cm-1）:1682,1597,1495 NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:9.65（brs,1H）， 4.43（t,2H）,4.06（t,2H）,2.69（t,1H）,2.53〜1.60
（m,16H）,1.10〜0.85（m,6H） 実施例28 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1,3−ジプロピ
ル−６−ジチオキサンチン（化合物33） 実施例26で得られる化合物31 2.00g（5.38ミリモル）を
用いる以外は、実施例21とほぼ同様の操作を行って、化
合物33 1.27g（61％）を淡黄色粉末として得た。
（m,16H）,1.10〜0.85（m,6H） 実施例28 ８−（ノルアダマンタン−３−イル）−1,3−ジプロピ
ル−６−ジチオキサンチン（化合物33） 実施例26で得られる化合物31 2.00g（5.38ミリモル）を
用いる以外は、実施例21とほぼ同様の操作を行って、化
合物33 1.27g（61％）を淡黄色粉末として得た。
融点:94.2〜96.6℃（アセトニトリル） 元素分析値：C20H28N4S2・0.1CH3CN・0.2H2O 計算値（％）;C,61.22,H,7.30,N,14.49 実測値（％）;C,61.18,H,7.38,N,14.57 IR（KBr）νmax（cm-1）:1604,1504,1088 NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:9.46（brs,1H）， 5.06（t,2H）,4.62（t,2H）,2.72（t,1H）,2.53〜1.55
（m,16H）,1.15〜0.85（m,6H） 実施例29 ８−（アダマンタン−１−イル）−1,3−ジプロピルキ
サンチン（化合物13） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル 10g（44.3
ミリモル）をピリジン50mlに溶解し、０℃でアダマンタ
ン−１−カルボニルクロライド10.6g（53.1ミリモル）
を少量ずつ加えた。０℃で30分間撹拌後、実施例10に示
した方法と同じ後処理を行い、６−アミノ−５−（アダ
マンタン−１−カルボニルアミノ）−1,3−ジプロピル
ウラシルの粗生成物19.5g（収率 定量的）を得た。
（m,16H）,1.15〜0.85（m,6H） 実施例29 ８−（アダマンタン−１−イル）−1,3−ジプロピルキ
サンチン（化合物13） 1,3−ジプロピル−5,6−ジアミノウラシル 10g（44.3
ミリモル）をピリジン50mlに溶解し、０℃でアダマンタ
ン−１−カルボニルクロライド10.6g（53.1ミリモル）
を少量ずつ加えた。０℃で30分間撹拌後、実施例10に示
した方法と同じ後処理を行い、６−アミノ−５−（アダ
マンタン−１−カルボニルアミノ）−1,3−ジプロピル
ウラシルの粗生成物19.5g（収率 定量的）を得た。
NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:7.47（brs,1H）， 5.60（brs,2H）,4.05〜3.70（m,4H）,2.25〜1.45（m,19
H）,1.15〜0.85（m,6H） 上記化合物19.5gを用いる以外は実施例10に示した方法
と同じオキシ塩化リンによる環化反応を行い、化合物13
を白色針状晶として2.07g（通算収率13％）得た。
H）,1.15〜0.85（m,6H） 上記化合物19.5gを用いる以外は実施例10に示した方法
と同じオキシ塩化リンによる環化反応を行い、化合物13
を白色針状晶として2.07g（通算収率13％）得た。
融点:169.3〜171.0℃（イソプロパノール−水） 元素分析値：C21H30N4O2 計算値（％）;C,68.08 H,8.16 N,15.12 実測値（％）;C,68.10 H,8.30 N,15.09 IR（KBr）νmax（cm-1）:1699,1650,1491 NMR（CDCl3,90MHz）δ（ppm）:11.70（brs,1H）,4.15〜
3.95（m,4H）,2.15〜2.05（m,9H）,1.85〜1.50（m,10
H）,1.05〜0.85（m,6H） 実施例30 ８−（アダマンタン−１−イル）−1,3−ジプロピル−
７−メチルキサンチン（化合物19） 実施例29で得られる化合物13 2.50g（6.76ミリモル）を
用いる以外は実施例13とほぼ同様の操作を行い、化合物
19 2.16g（83％）を白色結晶として得た。
3.95（m,4H）,2.15〜2.05（m,9H）,1.85〜1.50（m,10
H）,1.05〜0.85（m,6H） 実施例30 ８−（アダマンタン−１−イル）−1,3−ジプロピル−
７−メチルキサンチン（化合物19） 実施例29で得られる化合物13 2.50g（6.76ミリモル）を
用いる以外は実施例13とほぼ同様の操作を行い、化合物
19 2.16g（83％）を白色結晶として得た。
融点:79.8〜80.9℃（エタノール−水） 元素分析値：C22H32N4O2 計算値（％）;C,68.17,H,8.38,N,14.57 実測値（％）;C,68.28,H,8.47,N,14.72 IR（KBr）νmax（cm-1）:1698,1659 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:4.10（s,3H）,3.93（t,2
H）,3.82（t,2H）,2.13〜2.02（m,9H）,1.82〜1.46（m,
10H）,0.90〜0.80（m,6H） 参考例1.錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作製する。
H）,3.82（t,2H）,2.13〜2.02（m,9H）,1.82〜1.46（m,
10H）,0.90〜0.80（m,6H） 参考例1.錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作製する。
化合物３ 20mg 乳糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 30mg ポリビニルアルコール 3mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 参考例2.散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作製する。
化合物１ 20mg 乳糖 300mg 参考例3.シロップ剤 常法により、次の組成からなるシロップ剤を作製する。
化合物２ 20mg 精製白糖 30mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル 40mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル 10mg ストロベリーフレーバー 0.1cc これに水を加えて全量100ccとする。
参考例4.カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作製する。
化合物３ 20mg 乳糖 200mg ステアリン酸マグネシウム 5mg これを混合し、ゼラチンカプセルに充填する。
発明の効果 本発明によれば、アデノシンA1受容体に対し選択的に拮
抗作用を示し、利尿作用、腎保護作用および気管支拡張
作用を有する新規キサンチン誘導体が提供される。
抗作用を示し、利尿作用、腎保護作用および気管支拡張
作用を有する新規キサンチン誘導体が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/22 // Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＢＲ ＡＢＵ ＡＣＶ ＡＣＸ 9454−4Ｃ (72)発明者 野中 裕美 静岡県駿東郡清水町徳倉580―71 審査官 鶴見 秀紀
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、R1、R2およびR3は同一または異なって、水素ま
たは低級アルキルを表し、X1およびX2は同一または異な
って、酸素または硫黄原子を表し、Ｑは、 （式中、 は単結合または二重結合を示し、Ｙは単結合またはアル
キレンを表す）、 （式中、Ｙは前記と同義である）、 （式中、ｎは０または１を意味し、Ｙは前記と同義であ
る）、 （式中、W1およびW2は同一または異なって、水素、低級
アルキル、またはアミノを表し、Ｚは−CH2−、−Ｏ
−、−Ｓ−または−NH−を表し、Ｙは前記と同義であ
る）または （式中、ＹおよびW1は前記と同義である）を表し、 の時、R1、R2およびR3は同時にメチルではない〕で表さ
れるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容される
塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22664289 | 1989-09-01 | ||
| JP1-226642 | 1989-09-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03173889A JPH03173889A (ja) | 1991-07-29 |
| JPH06102662B2 true JPH06102662B2 (ja) | 1994-12-14 |
Family
ID=16848383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22894190A Expired - Lifetime JPH06102662B2 (ja) | 1989-09-01 | 1990-08-30 | キサンチン誘導体 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0415456B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06102662B2 (ja) |
| AT (1) | ATE139778T1 (ja) |
| BR (1) | BR1100762A (ja) |
| CA (1) | CA2024381C (ja) |
| CY (1) | CY2069B1 (ja) |
| DE (1) | DE69027562T2 (ja) |
| DK (1) | DK0415456T3 (ja) |
| ES (1) | ES2091212T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020715T3 (ja) |
| HK (1) | HK1000600A1 (ja) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE8817122U1 (de) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung |
| US5290782A (en) * | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| CA2061544A1 (en) * | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
| ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
| US5336769A (en) * | 1992-02-17 | 1994-08-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
| TW252044B (ja) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| JP2613355B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
| DE4238367A1 (de) * | 1992-11-13 | 1994-05-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Diuretisches Mittel |
| WO1994016702A1 (fr) * | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicament contre l'elimination irreguliere des matieres fecales |
| US5395836A (en) * | 1993-04-07 | 1995-03-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 8-tricycloalkyl xanthine derivatives |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| US5736528A (en) * | 1993-10-28 | 1998-04-07 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists |
| CA2167314A1 (en) * | 1994-05-17 | 1995-11-23 | Junichi Shimada | Process for producing xanthine derivative |
| EP0799040B1 (en) | 1994-12-13 | 2003-08-20 | Euroceltique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| DE69531506T2 (de) | 1994-12-13 | 2004-06-24 | Euroceltique S.A. | Arylthioxanthine |
| DE69628276T2 (de) * | 1995-07-26 | 2004-04-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Zubereitung von xanthinderivaten als feste dispersion |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5789416B1 (en) * | 1996-08-27 | 1999-10-05 | Cv Therapeutics Inc | N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives |
| WO1998057644A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Preventive and remedy for drug-induced nephropathy |
| DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0970696A1 (en) * | 1998-05-05 | 2000-01-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Combination of loop diuretics with adenosine A1-receptor antagonists |
| ES2273487T3 (es) * | 1998-06-01 | 2007-05-01 | Astellas Pharma Inc. | Antagonistas a1 de adenosina contra la esterilidad masculina. |
| US6576619B2 (en) | 1999-05-24 | 2003-06-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Orally active A1 adenosine receptor agonists |
| HUP0203371A3 (en) * | 1999-11-12 | 2005-02-28 | Biogen Idec Ma Inc Cambridge | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
| CN100390178C (zh) * | 1999-11-12 | 2008-05-28 | 拜奥根Idec马萨诸塞公司 | 作为腺苷受体拮抗剂的多环烷基嘌呤 |
| AU5260601A (en) | 2000-04-26 | 2001-11-07 | Eisai Co Ltd | Medicinal compositions promoting bowel movement |
| CZ20031513A3 (cs) * | 2000-12-01 | 2003-09-17 | Biogen, Inc. | Kondenzované purinové deriváty jako antagonisty A1 adenosinového receptoru |
| TWI301834B (en) | 2001-10-22 | 2008-10-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same |
| EP1513848A4 (en) * | 2002-06-12 | 2005-11-09 | Biogen Idec Inc | METHOD FOR TREATING ISCHEMIA REPERFUSION INJURIES WITH ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| CA2524778C (en) * | 2003-05-06 | 2013-01-29 | Cv Therapeutics, Inc. | Xanthine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists |
| KR101222364B1 (ko) * | 2003-08-25 | 2013-01-15 | 트로비스 파마슈티칼스 엘엘씨 | 치환된 8-헤테로아릴 크산틴 |
| WO2007069675A1 (ja) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | キサンチン誘導体の易吸収性経口製剤 |
| GB0708258D0 (en) * | 2007-04-27 | 2007-06-06 | Katholleke Universiteit Leuven | New anti-viral nulceoside analogs |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1245969B (de) * | 1967-08-03 | VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul | Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten | |
| GB1201997A (en) * | 1967-08-04 | 1970-08-12 | Yissum Res Dev Co | New substituted purines and purine derivatives |
| GB8618931D0 (en) * | 1986-08-02 | 1986-09-10 | Euro Celtique Sa | 6-thioxanthines |
| US4783530A (en) * | 1986-11-13 | 1988-11-08 | Marion Laboratories, Inc. | 8-arylxanthines |
| DE8817122U1 (de) * | 1988-12-22 | 1993-02-04 | Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim | Neue Xanthinderivate mit Adenosinantogenistischer Wirkung |
-
1990
- 1990-08-30 JP JP22894190A patent/JPH06102662B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 EP EP90116791A patent/EP0415456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 DE DE69027562T patent/DE69027562T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 CA CA002024381A patent/CA2024381C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-31 ES ES90116791T patent/ES2091212T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 AT AT90116791T patent/ATE139778T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-31 DK DK90116791.6T patent/DK0415456T3/da active
-
1996
- 1996-08-02 GR GR960402079T patent/GR3020715T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-12 BR BR1100762-1A patent/BR1100762A/pt active IP Right Grant
- 1997-11-19 HK HK97102197A patent/HK1000600A1/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-11 CY CY9802069A patent/CY2069B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR1100762A (pt) | 2000-03-14 |
| CA2024381A1 (en) | 1991-03-02 |
| ES2091212T3 (es) | 1996-11-01 |
| EP0415456A3 (en) | 1991-05-29 |
| DE69027562T2 (de) | 1997-02-20 |
| ATE139778T1 (de) | 1996-07-15 |
| CA2024381C (en) | 1997-01-07 |
| GR3020715T3 (en) | 1996-11-30 |
| JPH03173889A (ja) | 1991-07-29 |
| EP0415456A2 (en) | 1991-03-06 |
| DK0415456T3 (da) | 1996-07-29 |
| EP0415456B1 (en) | 1996-06-26 |
| DE69027562D1 (de) | 1996-08-01 |
| CY2069B1 (en) | 1998-09-11 |
| HK1000600A1 (en) | 1998-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06102662B2 (ja) | キサンチン誘導体 | |
| US5525607A (en) | Xanthine compounds | |
| EP0607607B1 (en) | Xanthine derivatives | |
| EP0698607B1 (en) | Xanthine derivative | |
| HK1000600B (en) | Xanthine compounds | |
| EP0590919B1 (en) | Therapeutic agents for parkinson's disease | |
| JP2988711B2 (ja) | 縮合プリン誘導体 | |
| CA2094270C (en) | Xanthine derivatives | |
| KR100937620B1 (ko) | Ａ２ｂ 아데노신 수용체 길항제 | |
| JP2843634B2 (ja) | キサンチン誘導体 | |
| US20030207879A1 (en) | 8-Heteroaryl xanthine adenosine A2B receptor antagonists | |
| JP2613352B2 (ja) | パーキンソン病治療剤 | |
| JPH09511496A (ja) | 細胞内メッセンジャー | |
| JPWO1995023148A1 (ja) | キサンチン誘導体 | |
| JP2980658B2 (ja) | ｓ―トリアゾロ〔３，４―ｉ〕プリン誘導体 | |
| IE910982A1 (en) | Selective adenosine receptor agents | |
| JP2988692B2 (ja) | イミダゾキノロン誘導体 | |
| US5756735A (en) | Xanthine derivatives | |
| JPH0559056A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| EP1234576B1 (en) | Pharmaceutical composition for eating disorders | |
| JP2843671B2 (ja) | キサンチン誘導体 | |
| JP2988683B2 (ja) | イミダゾキノロン誘導体 | |
| JPH05294966A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| JPWO1992006976A1 (ja) | キサンチン誘導体 | |
| JPH05194516A (ja) | キサンチン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081214 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091214 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091214 Year of fee payment: 15 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091214 Year of fee payment: 15 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091214 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101214 Year of fee payment: 16 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101214 Year of fee payment: 16 |