BG62876B1 - The application of melatonin for the treatment of patients with medicament addiction - Google Patents
The application of melatonin for the treatment of patients with medicament addiction Download PDFInfo
- Publication number
- BG62876B1 BG62876B1 BG101803A BG10180397A BG62876B1 BG 62876 B1 BG62876 B1 BG 62876B1 BG 101803 A BG101803 A BG 101803A BG 10180397 A BG10180397 A BG 10180397A BG 62876 B1 BG62876 B1 BG 62876B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- melatonin
- benzodiazepine
- treatment
- daily
- use according
- Prior art date
Links
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 117
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims abstract description 114
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 title abstract description 10
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims abstract description 79
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 50
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 11
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 claims description 10
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 claims description 6
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims description 5
- WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N Halazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 4
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 claims description 4
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 claims description 4
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002158 halazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 claims description 3
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims description 3
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 claims description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 claims description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 23
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 6-sulfatoxymelatonin Chemical compound C1=C(OS(O)(=O)=O)C(OC)=CC2=C1NC=C2CCNC(C)=O QQEILXDLZRLTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 7
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 5
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 4
- RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)pyruvic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 RSTKLPZEZYGQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 3
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003350 crude synaptosomal preparation Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- -1 flunitarazepam Chemical compound 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-iodo-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC(I)=C(CCNC(C)=O)C2=C1 FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000010455 autoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000517 effect on sleep Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Област на техникатаTechnical field
Изобретението се отнася до използването на мелатонин за предпазване и лечение на пациенти, страдащи от зависимост, устойчивост или привикване към бензодиазепинови лекарствени средства при прекомерната им употреба и до фармацевтичен състав за използване при такова лечение.The invention relates to the use of melatonin for the prevention and treatment of patients suffering from dependence, resistance or addiction to benzodiazepine drugs in their overuse and to a pharmaceutical composition for use in such treatment.
Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION
Зависимост от бензодиазепини често се развива у хора, страдащи от безсъние, които ги използват за предизвикване на сън, у хора, привикнали към прекомерна употреба на лекарства, които в процес на отказване от наркотични средства привикват към прекомерна употреба на бензодиазепини, за да облекчат безпокойството и конвулсиите. Нещо повече, хроничното приемане на бензодиазепини (когато бензодиазепините обикновено имат дълъг полуживот) може да причини устойчивост, изразяваща се в неефективно увеличаване на дозата по неизвестен механизъм. Освен това, последствията или синдромът на отказване, който често следва внезапното прекратяване на тези лекарствени средства, което се наблюдава както при животни, така и при хора, води до привикване към прекомерна употреба на лекарственото средство (Greenblatt, D.J. and Shader, R.I., Drug Metab. Rev., 1978,8, 13-28). B 1990 US National Household Survey of the Use of Psychotherapeutic Medications около 8% от ползващите сънотворни лекарствени средства повишават предписаната доза по собствено желание, което е увеличение от 25% в сравнение със съобщените за 1979. Като се има предвид, че в обзора е установено, че 2,6% от населението на САЩ приема бензодиазепинови сънотворни средства (в сравнение с 2,4% през 1979), броят на хората в САЩ само, които развиват устойчивост и зависимост, може да се изчисли на 560 000. Тази стойност не включва използването на субстанции извън социалните норми и злоупотребата с прекомерна употреба на лекарствени средства.Benzodiazepine addiction often develops in people with insomnia who use them to induce sleep, in people who are accustomed to overuse of drugs that, in the process of drug withdrawal, are used to overuse benzodiazepines to relieve anxiety. and convulsions. Moreover, chronic administration of benzodiazepines (when benzodiazepines usually have a long half-life) may cause persistence, resulting in ineffective dose escalation by an unknown mechanism. In addition, the consequences or withdrawal syndrome, which often follows the abrupt discontinuation of these drugs, which is observed in both animals and humans, leads to accustomed drug overuse (Greenblatt, DJ and Shader, RI, Drug Metab. Rev. 1978, 8, 13-28). B 1990 US National Household Survey on the Use of Psychotherapeutic Medications Approximately 8% of sleeping pills increase the prescribed dosage of their own accord, an increase of 25% over those reported in 1979. Given that the review found that 2.6% of the US population accepts benzodiazepine sleeping pills (compared to 2.4% in 1979), the number of people in the US alone who develop resilience and dependence can be estimated at 560,000. involves the use of substances outside social norms and abuse of the direct Erna use of drugs.
До сега няма известен метод за бързо отказване, последвано от алтернативно лечение на пациенти, които развиват зависимост от бензодиазепинови сънотворни средства и този проблем е голяма пречка при рехабилитация и 5 възстановяване на привикнали към наркотични лекарствени средства.There is no known rapid withdrawal method to date, followed by alternative treatment for patients who develop benzodiazepine sleeping pills, and this problem is a major obstacle to rehabilitation and recovery of drug addicts.
Известно е, че мелатонинът е хормон, който е индолово производно, продуциращ се през нощта от епифизата, като играе главна 10 роля на медиатор в ежедневния цикъл на сънсъбуждане и в регулирането на съня. Има също някои указания, че мелатонинът може да повиши бензодиазепиновата ефективност (виж напр. Cardinali, D.P.. et al., Adv. Biochem. Psycho15 pharm., 1986, 42, 155-164, Acuna Castroviejo, D., et al., J.Pineal Res., 1986, 3, 101-102, Niles, L.P.et al., J.Neural Transm., 70, 117-124). Също мелатонинът може да усили анксиолитичните ефекти на диазепам у мишки (Guardiola-Lemaitre, 20 В. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 41, 405-4080). От друга страна се предполага, че бензодиазепинът може у някои видове, включително и хора, да потенцира GABA-индуцирано инхибиране на мелатониновата синтеза и 25 секреция (McIntyre, I.M.et al., Biol.Psychiat., 1988, 24, 105-108) и че нощното повишение на мелатонин в плазмата може да се подтисне с бензодиазепин при хора, което води до изкривяване на денонощния мелатонинов ритъм 30 (Kabuto, М. et. al., Endocr. Japon., 1986, 33, 405-414). Нещо повече, наблюдавано е, че хроничното лечение с оксазепам модифицира денонощните промени в плътността на мелатониновите рецептори през нощта в мозък на 35 плъхове и че този ефект не се наблюдава при животни, на които е отстранена хипофизата (Anis, Y., et al., J.Neural Transm., 1992, 89, 155-166).Melatonin is known to be a hormone that is an indole derivative produced at night by the pineal gland, playing a major 10 mediator role in the daily waking cycle and in regulating sleep. There are also some indications that melatonin may increase benzodiazepine efficacy (see, e.g., Cardinali, DP. Et al., Adv. Biochem. Psycho15 pharm., 1986, 42, 155-164, Acuna Castroviejo, D., et al., J. Pineal Res., 1986, 3, 101-102; Niles, LPet al., J.Neural Transm., 70, 117-124). Melatonin may also potentiate the anxiolytic effects of diazepam in mice (Guardiola-Lemaitre, 20 B. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 41, 405-4080). On the other hand, it has been suggested that benzodiazepine may potentiate GABA-induced inhibition of melatonin synthesis and 25 secretion in some species, including humans (McIntyre, IMet al., Biol.Psychiat., 1988, 24, 105-108) and that nocturnal elevation of plasma melatonin can be suppressed by benzodiazepine in humans, resulting in distortion of the 24-hour melatonin rhythm 30 (Kabuto, M. et al., Endocr. Japon., 1986, 33, 405-414). Moreover, chronic oxazepam treatment modifies the 24-hour changes in the melatonin receptor density in the brain of 35 rats at night, and that this effect is not observed in pituitary-eliminated animals (Anis, Y., et al. , J.Neural Transm. 1992, 89, 155-166).
Неочаквано е установено съгласно изо40 бретението, че приемането на мелатонин заедно с бензодиазепиново лекарствено средство може да потенцира (1) отклоняване на пациента от зависимост, привикване към прекомерна употреба на лекарственото средство или устойчи45 вост към такива лекарствени средства, и (2) в случай на пациенти, които са с диагноза, изискваща приемането на бензодиазепиново лекарствено средство (когато такива нежелани симптоми още не са наблюдавани), предотвратяват 50 появата на такива симптоми.It has been unexpectedly established in accordance with the invention that administration of melatonin together with a benzodiazepine drug may potentiate (1) the patient's dependency, addiction to the drug, or resistance to such drugs, and (2) in the case of patients diagnosed with a benzodiazepine medication (when such undesirable symptoms have not yet been observed) prevent 50 onset of such symptoms.
В ЕР-А-513702 е описано използването на мелатонин и някои негови производни в те2 рапията на смущения на съня и за медикация преди анестезиране, в даден случай в присъствие на бензодиазепин. В описанието се твърди, че вследствие на това бензодиазепинът може да се прилага в относително ниска дозировка и по такъв начин да се избегнат ефекти (промяна в ритъма на съня, нежелани ефекти и развитие на устойчивост), за които се съобщава, че са свързани с приемането на бензодиазепини във високи дози или за продължителни периоди от време. Този патент не подсказва, че дози от мелатонин или негови производни по-ниски от 10 mg могат да се използват за целта, нито че мелатонинът може да бъде полезен, ако пациентът вече е станал зависим, устойчив или привикнал към бензодиазепиновото лекарствено средство.EP-A-513702 describes the use of melatonin and some of its derivatives in the treatment of sleep disorders and for pre-anesthetic medication, optionally in the presence of benzodiazepine. The description claims that benzodiazepine can therefore be administered in relatively low dosage and thus avoid effects (changes in sleep patterns, side effects and development of resistance) that are reported to be associated with administration of benzodiazepines at high doses or for prolonged periods. This patent does not suggest that doses of melatonin or its derivatives below 10 mg can be used for this purpose, nor that melatonin may be useful if the patient has already become dependent, resistant or accustomed to the benzodiazepine drug.
В ЕР-А-518468 е описана лекарствена форма с контролирано освобождаване, която казано накратко, освобождава мелатонин съгласно профил, наподобяващ профила в плазмата на човек, който има нормален ендогенен мелатонинов профил. Лекарствените форми, които по избор съдържат модифициращо профила на мелатониновия рецептор средство като оксазепин, са полезни за лечение на състояния, свързани с дефицит или деформация на метанонина, такива като синдрома на внезапна детска смърт и мигрена. Този патент не разкрива използването на меланонина за предотвратяване или лечение на привикване към бензодиазепини.EP-A-518468 discloses a controlled release dosage form that, in short, releases melatonin according to a profile similar to the plasma profile of a person having a normal endogenous melatonin profile. Dosage forms that optionally contain a profile modifying the melatonin receptor agent such as oxazepine are useful for treating conditions associated with methanonine deficiency or deformity, such as sudden infant death syndrome and migraine. This patent does not disclose the use of melanonin for the prevention or treatment of addiction to benzodiazepines.
В DIALOG File Supplier PHIND AN 00302794, 13-03-02, се съобщава, че индол-3пирограздена киселина (IPA) увеличава времето за сън у страдащи от безсъние, например при отказване от бензодиазепин и че ефектът на IPA върху съня е главно от посредничеството на увеличения оборот на мелатонина в епифизата. Този патент не подсказва използването на мелатонин за предотвратяване или лечение на привикване към бензодиазепин.DIALOG File Supplier PHIND AN 00302794, 13-03-02, reports that indole-3-pyruvic acid (IPA) increases sleep time in insomnia sufferers, such as benzodiazepine withdrawal and that the effect of IPA on sleep is mainly mediated of increased melatonin turnover in the pineal gland. This patent does not suggest the use of melatonin for the prevention or treatment of addiction to benzodiazepine.
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Изобретението в един аспект се отнася до използване на мелатонин за предпазване и лечение на пациенти, страдащи от бензодиазепинова лекарствена зависимост, устойчивост или привикване чрез дневен режим на приложение в границите от 0.01 до 100 mg или при случай на предпазване на пациент, към който е приложено бензодиазепиново лекарство в дневно количество от мелатонин, по-малко от 10 mg.The invention in one aspect relates to the use of melatonin for the prevention and treatment of patients suffering from a benzodiazepine drug dependence, persistence or habituation by daily administration in the range of 0.01 to 100 mg or in the case of the protection of a patient to whom it is administered benzodiazepine medicine in a daily amount of melatonin less than 10 mg.
Съгласно друг аспект изобретението осигурява фармацевтичен състав за използване за лечение на пациенти, страдащи от бензодиазепинова зависимост, устойчивост или привикване към прекомерна употреба на тези бензодиазепинови лекарствени средства, съдържащ поне един разредител, носител или добавка и като активни компоненти бензодиазепиново лекарствено средство и мелатонин.According to another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition for use in treating patients suffering from a benzodiazepine dependence, resistance or addiction to these benzodiazepine drugs containing at least one diluent, carrier or additive and as active ingredients a benzodiazepine drug and melatonin.
Това лекарствено средство може да бъде фармацевтичен състав, пригоден за орално, ректално, парентерално или трансдермално прилагане и съдържащ поне един разредител, носител или добавка, може допълнително да се характеризира със следните особености: (i) представлява дозирана единична форма, всяка единична доза съдържа мелатонин, който е в границите от 0,0025-100 mg, (ii) той е форма на състав за контролирано освобождаване, където мелатонинът за предпочитане се освобождава с предварително определена контролирана скорост, (iii) съдържа също и поне един модификатор на мелатонинов рецептор и/или модификатор на мелатонинов профил. Лекарственото средство включва също и фармацевтичен състав съгласно изобретението, съдържащ поне едно бензодиазепиново лекарствено средство като алпразолам, хлордиазепоксид, хлоразепат, диазепам, флунитразепам, флуразепам, халазепам, лоразепам, оксазепам, празепам, темазепам и триазолам. Фармацевтичният състав, който съдържа поне едно бензодиазепиново лекарствено средство, може да се характеризира освен това и с едно или повече от особеностите (i), (ii) и (iii), както са описани по-горе.This drug may be a pharmaceutical composition suitable for oral, rectal, parenteral or transdermal administration and containing at least one diluent, carrier or additive, may further be characterized by the following features: (i) represents a unit dosage form, each unit dose contains melatonin, which is in the range of 0.0025-100 mg, (ii) it is a form of controlled release composition, wherein melatonin is preferably released at a predetermined controlled rate, (iii) it also contains at least one melatonin receptor modifier and / or melatonin profile modifier. The medicament also includes a pharmaceutical composition according to the invention comprising at least one benzodiazepine drug such as alprazolam, chlordiazepoxide, chlorazepate, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, triazam and triazam. The pharmaceutical composition containing at least one benzodiazepine drug may further be characterized by one or more of the features (i), (ii) and (iii) as described above.
При прилагане на изобретението за лечение на пациенти, привикнали към прекомерна употреба на лекарствени средства, или на пациенти, които проявяват симптоми на зависимост, устойчивост или привикване към прекомерна употреба на лекарствени средства, прилагането на бензодиазепиновото лекарствено средство към пациента продължава, поне в началото, и към пациента едновременно се прилага мелатонин в количество, което е ефективно за облекчаване поне на един от симптомите.When administering the invention to treat patients accustomed to excessive drug use, or to patients exhibiting symptoms of dependence, resistance or addiction to drug abuse, the administration of the benzodiazepine drug to the patient is continued, at least initially, and the patient is simultaneously administered melatonin in an amount effective to relieve at least one of the symptoms.
В предпочитано изпълнение при такова лечение или бензодиазепиновото лекарствено средство, или мелатонинът могат да бъдат под форма на фармацевтичен състав, адаптиран за орално, ректално, парентерално или трансдермално прилагане и съдържащ поне един разредител, носител или добавка. Алтернативно, бензодиазепиновото лекарствено средство и мелатонинът могат да се прилагат така приготвени поотделно или могат да се комбинират в един фармацевтичен състав, съдържащ и бензодиазепиновото лекарствено средство, и мелатонина.In a preferred embodiment, in such treatment, either the benzodiazepine drug or melatonin may be in the form of a pharmaceutical composition adapted for oral, rectal, parenteral or transdermal administration and containing at least one diluent, carrier or additive. Alternatively, the benzodiazepine drug and melatonin may be administered as such separately prepared, or may be combined into a single pharmaceutical composition comprising the benzodiazepine drug and melatonin.
Във връзка с прилагането на мелатонин отделно или заедно с едно или повече бензодиазепинови лекарствени средства, прилагането може да се извърши на дневни дозирани концентрации, които с в границите на 0,01 - 100 mg, която може да се прилага под форма на състав за контролирано освобождаване. За илюстрация 1 -2 mg мелатонин под формата на състав за контролирано освобождаване може да се приложи през нощта. Мелатонинът може да се приложи заедно с модификатор на мелатонинов рецептор или модификатор на мелатонинов профил. Примери за модификатор на мелатонинов рецептор са краткодействащи бензодиазепини като оксазепам и примери за модификатор на мелатонинов профил са бензодиазепин, бета-блокери и инхибитори на приемане на серотонин. Вместо и в добавка към използването на модификатор на профила, мелатониновият профил може да се изменя чрез подлагане на пациента на въздействие на светлина преди, след или по време на приемането на мелатонина.In connection with the administration of melatonin alone or together with one or more benzodiazepine drugs, administration may be carried out at daily dosage concentrations ranging from 0.01 to 100 mg, which may be administered as a controlled composition release. To illustrate, 1 -2 mg of melatonin as a controlled release formulation can be administered overnight. Melatonin may be administered together with a melatonin receptor modifier or a melatonin profile modifier. Examples of a melatonin receptor modifier are short-acting benzodiazepines such as oxazepam and examples of a melatonin profile modifier are benzodiazepines, beta-blockers, and serotonin uptake inhibitors. Instead of and in addition to using a profile modifier, the melatonin profile may be altered by subjecting the patient to light before, after, or during the administration of melatonin.
Беунзодиазепиновите лекарствени средства, посочени тук, могат да породят симптоми на зависимост, устойчивост и/или привикване към прекомерна употреба на лекарствени средства. Без предубеждение към тази обща част, такова лекарствено средство или лекарствени средства могат да бъдат едно или повече например от алпразолам, хлордиазепоксид, хлоразепат, диазепам, флунитарзепам, флуразепам, халазепам, лоразепам, оксазепам, празепам, темазепам и триазолам, както са посочени погоре.The benzodiazepine drugs listed here may give rise to symptoms of dependence, resistance and / or addiction to excessive drug use. Without prejudice to this common part, such drug or drugs may be one or more of, for example, alprazolam, chlordiazepoxide, chlorazepate, diazepam, flunitarazepam, flurazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, temazepam, and triazepam, and are indicated.
В едно алтернативно изпълнение на прилагане на изобретението за лечение на посочените симптоми бензодиазепиновото лекарствено средство (а) в началото продължава (т) да се прилага към пациента заедно с мелатонин, с дневна концентрация по същество същата, която пациентът е получавал преди започване на лечението с мелатонин. В друго алтернативно изпълнение на прилагане на изобретението за лечение на такива симптоми бензодиазепиновото лекарствено средство (а) се прилага (т) към пациента заедно с мелатонин при прогресивно намаляване на дневната концентрация в сравнение с тази, получавана от пациента преди започване на лечението с мелатонин. В това изпълнение прогресивното намаляване на прилаганата дневна концентрация може да продължи например, докато се постигне предварително определена стабилизирана концентрация на прилагане или алтернативно например, докато количеството на прилаганото бензодиазепиново лекарствено средство стигне нула.In an alternative embodiment of the invention for the treatment of said symptoms, the benzodiazepine drug (s) is initially continued to be administered to the patient in conjunction with melatonin, with a daily concentration substantially the same that the patient received prior to initiating treatment with melatonin. In another alternative embodiment of the invention for treating such symptoms, the benzodiazepine drug (a) is administered to the patient in conjunction with melatonin with a progressive decrease in daily concentration compared to that received by the patient prior to initiation of melatonin treatment. In this embodiment, the progressive decrease in the administered daily concentration may continue, for example, until a predetermined stabilized concentration of administration is achieved, or alternatively, for example, until the amount of the benzodiazepine drug administered has reached zero.
При прилагане на изобретението за превантивни цели, например за лечение на пациенти, които имат клинична диагноза със състояние на податливост към облекчаване чрез приемане на бензодиазепиново лекарствено средство, като едновременно у пациента се предотвратяват случаи на настъпване на симптоми на зависимост, устойчивост или привикване към прекомерна употреба на това бензодиазепиново лекарствено средство, бензодиацепиновото лекарствено средство се прилага в количество, ефективно да облекчи това състояние, като заедно с това към пациента се прилага и количество мелатонин, което е ефективно да предотврати поне един от тези симптоми. Различните изпълнения, описани погоре като приложим за лечение на пациент в състояние на симптом (и), са приложими съответно и за превантивни цели, освен доколкото не са приложими на основание, което е очевидно за специалиста от областта, например в този конкретен случай лечение с бензодиазепиново лекарствено средство е желано, макар и да е очевидно, че количеството на прилагания бензодиазепин е възможно да се намали във всеки отделен случай, определен от лекуващия, не може да се намали до нула.In the application of the invention for preventive purposes, for example, for the treatment of patients who have a clinical diagnosis of a condition for susceptibility to relief by administration of a benzodiazepine drug, while preventing the patient from experiencing symptoms of dependence, resistance or accustoming to excessive use of this benzodiazepine drug, the benzodiazepine drug is administered in an amount effective to alleviate this condition, and at the same time to the patient An amount of melatonin is also administered, which is effective in preventing at least one of these symptoms. The various embodiments described above as applicable to the treatment of a patient in a symptom state (s) are applicable, respectively, for preventive purposes, except insofar as they are not applicable on grounds clearly apparent to one of ordinary skill in the art, for example in this particular case of treatment with a benzodiazepine drug is desirable, although it is obvious that the amount of benzodiazepine administered can be reduced in each individual case determined by the treating physician, it cannot be reduced to zero.
Както е посочено по-горе, изобретението се отнася до фармацевтиечн състав, който съдържа най-малко едно бензодиазепиново лекарствено средство и мелатонин. Тъй като бензодиазепиновите лекарствени средства обикновено се прилагат 1-4 пъти дневно, дневната концентрация от 0,01-100 mg мелатонин, прилаган обичайно през нощта, в същата форма с бензодиазепина(ите) или дори ако се при4 лагат поотделно, може да се постигне например чрез прилагане на бензодиазепини, както следва:As stated above, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one benzodiazepine drug and melatonin. Because benzodiazepine medicines are usually administered 1-4 times a day, the daily concentration of 0.01-100 mg of melatonin commonly administered at night, in the same form as benzodiazepine (s), or even when administered separately, can be achieved. for example by administering benzodiazepines as follows:
Така, когато фармацевтичният състав съгласно изобретението се прилага във форма на единична доза, всяка единична доза за предпочитане се прилага през нощта и за предпочитане съдържа мелатонин в границите от 0,0025-100 mg.Thus, when the pharmaceutical composition of the invention is administered in unit dose form, each unit dose is preferably administered overnight and preferably contains melatonin in the range of 0.0025-100 mg.
В следващата таблица са посочени количествата бензодиазепиново лекарствено средство, използвани за лечение на посочените със тояния у възрастни. За по-нататъшна информация, например запазване, полуживот, форма на прилагане и подходящаи дози за деца и бебета, виж Goodman & Gilman’s “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 7th Edition, 1985 (MacMillan Publishing Co.), пасажите относно използването на бензодиазепини (например, рр. 324, 437).The following table lists the amounts of benzodiazepine used to treat those indicated in adults. For further information, such as preservation, half-life, dosage form and appropriate doses for children and infants, see Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Edition, 1985 (MacMillan Publishing Co.), passages on the use of benzodiazepines (e.g., pp. 324, 437).
* mg, най-общо се разделя на 2-4 единични дози, а за по-нататъшната информация, включваща концентрация на парентерална доза, виж Goobman & Gilman, loc cit.* mg is generally divided into 2-4 single doses, and for further information including parenteral dose concentration, see Goobman & Gilman, loc cit.
Приготвянето и профилът на освобождаване на съставите за използване съгласно изобретението или неговото прилагане са илюстрирани по-долу.The preparation and release profile of the compositions for use according to the invention or its application are illustrated below.
(а) В 7 mm цилиндрични поансони се 5 таблетират 2540 kg (2,5 t) след сухо смесване на прахообразните материали, а именно 2 mg/ таблета мелатонин (Biosynth Co., Switzerland) и носител акрилова смола (Rohm Pharma), която е Eudragit® RS 100 (форма SR-Ms) или EudragitR RSPO (форма SR-Mf), заедно c другите компоненти, както следва: форма SR-Ms: Eudragit” Eudragit* RS 100 48,8%, лактоза 50%, мелатонин 1,2%; форма SR-Mf: RSPO 35,3%, лактоза 16,7%, калциев хидрогенфосфат 41,4%, талк(a) In 7 mm cylindrical punches, 5 tablets are 2540 kg (2.5 t) after dry mixing of the powder materials, namely 2 mg / tablet melatonin (Biosynth Co., Switzerland) and acrylic resin carrier (Rohm Pharma), which is Eudragit® RS 100 (form SR-Ms) or Eudragit R RSPO (form SR-Mf), together with other components, as follows: form SR-Ms: Eudragit ”Eudragit * RS 100 48,8%, lactose 50%, melatonin 1.2%; form SR-Mf: RSPO 35.3%, lactose 16.7%, calcium hydrogen phosphate 41.4%, talc
1,3%, магнезиев стеарат 4%, мелатонин 1,3%. SR-Ms и SR-Mf са състави със рабавено освобождаване.1.3%, magnesium stearate 4%, melatonin 1.3%. SR-Ms and SR-Mf are sustained release formulations.
Обичайна дозирана форма (RM) се приготвя подобно на състав SR-Mf, но като се използва лактоза вместо Eudragit като носител.The usual dosage form (RM) is prepared similar to the SR-Mf composition, but using lactose instead of Eudragit as a carrier.
(Ь) Възможният профил на освобождаване на таблетите, получени, както е описано в параграф (а), е изследван за пръв път чрез ин витро разтваряне на мелатонин в дестилирана вода при 37°С. Резултатите от таблица А показват % съдържание на мелатонин (средна стойност от 6 таблети), които са разтворени в посочените интервали от време.(B) The possible release profile of the tablets obtained as described in paragraph (a) was investigated for the first time by in vitro dissolution of melatonin in distilled water at 37 ° C. The results in Table A show the% melatonin content (mean of 6 tablets) that was dissolved at the indicated time intervals.
Таблица АTable A
(с) Ин виво профилът на SR-Mf таблети, приготвени, както е описано в параграф (а), се изследва чрез орално прилагане двукратно на здрави мъже (възраст 36) в 10 h преди обяд, т.е., когато циркулиращо ниво на мелатонин не се открива. Количеството на освободен ин виво мелатонин се определя чрез радиоимуноанализ на неговите главни метаболити, 6-сулфатоксимелатонин, в урината. Количеството на 6-сулфатоксимелатонин отразява нивото на хормона в кръвта. Резултатите от таблица В показват, че мелатонинът е определен като % от общото количество приложен мелатонин (средна стойност от 2 таблети).(c) The in vivo profile of SR-Mf tablets prepared as described in paragraph (a) shall be examined by oral administration twice to healthy men (age 36) at 10 am, ie when circulating. no melatonin was detected. The amount of in vivo melatonin released is determined by radioimmunoassay of its major metabolites, 6-sulfatoxymelatonin, in the urine. The amount of 6-sulfatoxymelatonin reflects the level of the hormone in the blood. The results of Table B show that melatonin is defined as% of the total amount of melatonin administered (mean of 2 tablets).
Таблица ВTable C
Ин виво освобождаване на мелатонин от SR-MfIn vivo release of melatonin from SR-Mf
Отбелязано е, че освобождаването на мелатонин ин витро, илюстрирано на таблица А, осигурява само приблизителна индикация за профила на освобождаването ин виво, дължаща се на известния феномен на активното съединение да се абсорбира от тъканите в ранния стадий на освобождаване. Количеството мелатонин в състави със забавено освобождаване може да се измени например до 0,5, 1 или 5 mg/ таблета, без да се засяга видът на освобождаване, намерен за таблети, съдържащи 2 mg/ таблета мелатонин.It is noted that the release of melatonin in vitro, illustrated in Table A, provides only an approximate indication of the in vivo release profile due to the known phenomenon of the active compound being absorbed by the tissues in the early stage of release. The amount of melatonin in sustained release formulations can be varied, for example, to 0.5, 1 or 5 mg / tablet, without prejudice to the type of release found for tablets containing 2 mg / tablet of melatonin.
Доколкото аналози на мелатонин, които по същество наподобяват функцията на мелатонина в човешкото тяло, са известни в областта, трябва да се оцени, че такива аналози се смятат очевидни химически еквиваленти на мелатонин в този контекст.To the extent that melatonin analogues that substantially resemble the function of melatonin in the human body are known in the art, it should be appreciated that such analogues are considered to be the obvious chemical equivalents of melatonin in this context.
Съгласно изобретението един или повече бензодиазепини могат да се включат в състава в количества, които са описани тук.According to the invention, one or more benzodiazepines may be included in the composition in the amounts described herein.
Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention
Изобретението се илюстрира със следващите примери.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Изследвани са реципрочни ефекти от хронично прилагане на бензодиазепин и мелатонин върху мелатонин от мозък и бензодиазепинови рецептори и способността на мелатонина да обръща тези ефекти. Мъжки плъхове се поддържат дневно по план 14 h светло: 10 h тъмно (светло от 05,00 h, студено бяло флуоресцентно осветление) при 24°С ± 2°С. Храна и вода за пиене се предоставят неограничено. Животните (на възраст 2 месеца) се разделят на 4 групи по 5 животни всяка. В едната група (CON) животните се инжектиратExample 1. The reciprocal effects of chronic administration of benzodiazepine and melatonin on brain melatonin and benzodiazepine receptors and the ability of melatonin to reverse these effects were investigated. Male rats were maintained daily for 14 h light day: 10 h dark (light 05.00 h, cold white fluorescence) at 24 ° C ± 2 ° C. Food and drinking water are provided unlimited. Animals (2 months of age) are divided into 4 groups of 5 animals each. In one group (CON) animals are injected
i.p. дневно в 16,00 h с носител (200 1 физиологичен разтвор). Тези от втората група (VAL) се инжектират дневно, i.p. в 16 h с диазепам (1 mg в 200 μΐ носител, Roche). Животните от третата група (MEL) се инжектират дневно в 16,00 h с носител и водата за пиене на тази група съдържа мелатонин (4 mg разтворени в 100 μΐ) етанол и разредени до Ιμΐ). Животните от четвъртата група (VAI/MEL) се инжектират дневно в 16,0 h с диазепам (1 mg в 200 μΐ носител), водата за пиене на тази група съдържа мелатонин (4 mg разтворени със 100 μΐ етанол и разредени до Ιμΐ). След 21 дни лечението се спира и животните се претеглят. Стой ността на средното телесно тегло във VAL (247 ± 20 g) и VAL/MEL (239 ± 30 g) групи е установено, че е леко по-ниско от това в CON (292 ± 30 g) или MEL (285 ± 30 g) групи.i.p. daily at 16.00 h with vehicle (200 l saline). Those in the second group (VAL) are injected daily, i.p. at 16 h with diazepam (1 mg in 200 μΐ vehicle, Roche). Animals in the third group (MEL) were injected daily at 16.00 h with vehicle and this group's drinking water contained melatonin (4 mg dissolved in 100 μΐ) ethanol and diluted to Ιμΐ). Animals in group IV (VAI / MEL) were injected daily at 16.0 h with diazepam (1 mg in 200 μΐ vehicle), and the drinking water of this group contained melatonin (4 mg diluted with 100 μл ethanol and diluted to Ιμΐ). After 21 days, treatment was stopped and the animals weighed. Mean body weights in the VAL (247 ± 20 g) and VAL / MEL (239 ± 30 g) groups were found to be slightly lower than those in CON (292 ± 30 g) or MEL (285 ± 30) g) groups.
Животните се декапитират между 1819,00 h на следващия ден (в това време плътността на 2-1251- йодомелатонин в medulla pons е максимална), мозъците се отстраняват бързо и се приготвят сурови синаптозомални пелети, както е описано, и се изследват мелатониновите рецептори, както е описано от Laudon, М. and Zisapel, N.. FEBS Lett., 1986, 197, 9-12. Бензодиазепиновите рецептори се изследват чрез измерване на 3Н-флунитразепам (3H-FNZ) и 3H-RO 15-1788 свързване, както е описано от Amiri, Z. et al., Brain Res., 1991, 553, 155-158. Параметрите на свързване се изчисляват от данните за равновесното свързване. Втах стойностите означават специфичното свързване на 2-1231 йодомелатонин, 3H-FNZ или 3H-RO 151788 при насищане и Kd стойностите са видими дисоциационни константи. Параметрите на свързване на различните групи се сравняват с анализ на вариантите и след това StudentNewman-Keul’s тест за многократно сравнение. Разликите се смятат за съществени, ако Р < 0,05. Дневно инжектиране на диазепам (1 mg i.p. в 16,00 h) на мъжки плъхове в продължение на 3 седмици чувствително намалява плътността на свързващите 2-|251-йодомелатонин сайтове в medulla pons (таблица 1), където свързването на бензодиазепин не се засяга съществено (таблица 2). Ако мелатониновите рецептори са свързани с контрола на цикъла на сън-събуждане, резултатите показват, че хроничното прилагане на бензодиазепин води до забавяне на регулиращите мелатонина механизми и се явява последица от физиологични активности. Мелатонин, даван орално чрез питейната вода в продължение на 3 седмици, значително увеличава 3H-RO 15-1788 свързването в medulla pons (таблици 2,3), като 2-|251-йодомелатонин свързването не се засяга. Увеличаването на плътността в бензодиазепин свързващия сайт и видимите Kd в medulla pons индуцирани чрез третиране с мелатонин е съвместимо с увеличението, наблюдавано преди това в мозъчна кора на плъх и показва, че се извършва с медиатор опиоидни пептиди (Gomar, М D. etal., Neuroendocrinology 1993, 4, 987-990). Фактът, че това увеличение продължава дори при животни, третирани с диазепам, може да изключи конкуренцията между мелатонин и бензодиазепини върху биензодиазепин свързващите сайтове.Animals were decapitated between 1819.00 h the next day (at this time 2- 125 1- iodomelatonin density in medulla pons was maximal), brains were rapidly removed and crude synaptosomal pellets were prepared as described, and melatonin receptors were examined , as described by Laudon, M. and Zisapel, N .. FEBS Lett., 1986, 197, 9-12. Benzodiazepine receptors are assayed by measuring 3 H-flunitrazepam ( 3 H-FNZ) and 3 H-RO 15-1788 binding as described by Amiri, Z. et al., Brain Res., 1991, 553, 155-158 . The coupling parameters are calculated from the equilibrium coupling data. In tach values indicate the specific binding of 2- 123 1 iodomelatonin, 3 H-FNZ or 3 H-RO 151788 at saturation and Kd values are visible dissociation constants. The binding parameters of the different groups were compared with the analysis of variants and then StudentNewman-Keul's multiple comparison test. Differences are considered significant if P <0.05. Daily injection of diazepam (1 mg ip at 16.00 h) in male rats for 3 weeks markedly reduced the density of binding 2- | 25 1-iodomelatonin sites in medulla pons (Table 1), where benzodiazepine binding was unaffected. significantly (Table 2). If melatonin receptors are associated with the control of the wake-up cycle, the results indicate that chronic administration of benzodiazepines leads to a delay in the regulation of melatonin mechanisms and is a consequence of physiological activities. Melatonin given orally via drinking water for 3 weeks significantly increased the 3 H-RO 15-1788 binding in medulla pons (Tables 2,3), without affecting 2- | 25 1-iodomelatonin binding. The increase in density at the benzodiazepine binding site and the apparent Kd in medulla pons induced by melatonin treatment is consistent with the increase previously observed in rat cerebral cortex and indicates that it is mediated by opioid peptide mediators (Gomar, M. D. et al., Neuroendocrinology 1993, 4, 987-990). The fact that this increase persists even in animals treated with diazepam may exclude competition between melatonin and benzodiazepines on bienzodiazepine binding sites.
Дневното прилагане както на диазепам, така и на мелатонин увеличава 3H-RO 15-1788 свързването в medulla pons и обръща индуци- 5 раното с диазепам подтискане на свързването на 2-1251-йодомелатонин в тази област (таблица 1,2). Тези резултати са изненадващи, тъй като преди това е показано (Ansis, Y. et al., при мелатонин свързващите сайтове в главен мозък на хамстер: въздействие на мелатонин. Molec. Cell. Endocrinol., 1989, 67, 121-128, OakninBendahan, S. et al., J.Basic Clin. Phisil. Pharmacol., 1992, 3, 253-268) и също е потвърдено в това изследване, прилагане на мелатонин чрез инжектиране сутрин или вечер или орално чрез водата за пиене, не засяга плътността или денонощните изменения в свързващите мелатонин сайтове в повечето области на главния мозък, включително medulla pons. Нещо повече, отстраняването на хипофизата не премахва еднонощните изменения в 2-|251-йодомелатонин свързващите сайтове, макар че то засяга тяхната фазова позиция (Oaknin-Bendaham etal., 1992, ibid). Така промяната на плътността на мелатонин свързващите сайтове може да не се дължи на авторегулиране на рецептора на мелатонин.The daily administration of both diazepam and melatonin increased the 3 H-RO 15-1788 binding in medulla pons and reversed the diazepam induced inhibition of 2- 125 l-iodomelatonin binding in this area (Table 1.2). These results are surprising as previously demonstrated (Ansis, Y. et al., At melatonin binding sites in hamster brain: effect of melatonin. Molec. Cell. Endocrinol., 1989, 67, 121-128, OakninBendahan , S. et al., J.Basic Clin. Phisil. Pharmacol., 1992, 3, 253-268) and was also confirmed in this study, the administration of melatonin by injection in the morning or evening or orally through drinking water does not affect density or 24-hour changes in melatonin binding sites in most areas of the brain, including medulla pons. Moreover, pituitary removal does not eliminate the one-hour changes in 2- | 25 1-iodomelatonin binding sites, although it affects their phase position (Oaknin-Bendaham et al., 1992, ibid). Thus, the change in the density of melatonin binding sites may not be due to the auto-regulation of the melatonin receptor.
В кората на малкия мозък мелатонинът намалява незначително 3H-RO 15-1788 и 3НFNZ свързването.In the cerebral cortex, melatonin slightly reduces 3 H-RO 15-1788 and 3 HFNZ binding.
Третирането с диазепам не засяга значително 3H-RO 15-1788 и Ή-FNZ свързване, но предотвратява намаляването с медиатор мелатонин (таблица 2,3). Тези данни показват първо, че ефектите на мелатонин върху бензодиазепин свързващите сайтове са по-скоро локални, отколкото да настъпва общо подтискане или улесняване на свързването и второ, че мелатонин заместващата терапия може да противодейства на някои вредни ефекти на хроничното третиране с бензодиазепин.Treatment with diazepam did not significantly affect 3 H-RO 15-1788 and Ή-FNZ binding, but prevented a decrease in mediator melatonin (Table 2.3). These data indicate, first, that the effects of melatonin on the benzodiazepine binding sites are more local than the general suppression or facilitated binding, and second, that melatonin replacement therapy may counteract some of the deleterious effects of chronic benzodiazepine treatment.
Таблица 1 показва параметрите на равновесно свързване на 2-1251-йодомелатонин свързващите сайтове в синаптозомални препарати в областта на medulla pons на третирани и нетретирани плъхове с диазепам и/или мелатонин, изразени със средни и S.D. стойности на Kd (в пМ) и Втах (в pmol/mg протеин). Стойностите, отбелязани по същия начин в таблица 1, не трябва да се различават съществено. (Кодовете със същото значение се използват и в таблици 2 и 3 по-долу).Table 1 shows the equilibrium binding parameters of 2- 125 1-iodomelatonin binding sites in synaptosomal preparations in the medulla pons region of treated and untreated diazepam and / or melatonin rats, expressed with mean and SD values of Kd (in nM) and B tach (in pmol / mg protein). The values indicated in the same way in Table 1 should not differ significantly. (Codes of the same meaning are also used in Tables 2 and 3 below).
ТАБЛИЦА 1TABLE 1
Таблица 2 показва параметрите на равновесно свързване на 3H-RO 15-1788 свързващи сайтове в синаптозомални препарати от областта на medulla pons на третирани и нетрети рани плъхове с диазепам и/или мелатонин, изразени със средни и S.D. стойности на Kd (в пМ) и Втах (в pmol/mg протеин).Table 2 shows the equilibrium binding parameters of 3 H-RO 15-1788 binding sites in synaptosomal preparations from the medulla pons area of treated and untreated rats with diazepam and / or melatonin, expressed as mean and SD values of Kd (in nM) and Bmax (in pmol / mg protein).
ТАБЛИЦА 2TABLE 2
Таблица 3 показва ефектите на диазепам или мелатонин върху Ή-FNZ и 3H-RO 15-1788 свързване в мембрани от кора на главен мозък на плъх, изразени като средни и S.D. стойности (в pmol/mg протеин).Table 3 shows the effects of diazepam or melatonin on Ή-FNZ and 3 H-RO 15-1788 binding in rat cortex membranes, expressed as mean and SD values (in pmol / mg protein).
ТАБЛИЦА 3TABLE 3
Пример 2. Този пример илюстрира изненадващото действие на мелатонин за улесняване на много бързото отпадане на устойчивостта към бензодиазепинови лекарствени средства.Example 2. This example illustrates the surprising effect of melatonin to facilitate the very rapid elimination of resistance to benzodiazepine drugs.
Жена на 43 години, омъжена, с две деца, страдаща от безсъние в началото на съня в продължение на последните 10 години, придружено от чести и тежки мигрени. Подробно неврологично изследване е отрицателно. Психиатрични и други проблеми също са отхвърлени. В продължение на тези години жената е лекувана с бензодиазепин, трициклени антидепресанти и невролептични лекарствени средства, както и с методи на физиотерапия и релаксация без видимо облекчение. В продължение на последната година тя е използвала 4-8 mg лоразепам всяка нощ. Подробно физиологично изследване в Sileep Laboratory of Tel Aviv University не открива никаква значителна патология. Качеството на съня е изследвано чрез проследяване на актиграф, който автоматично измерва начина на заспиване-събуждане в леглото чрез малко устройство, прикрепено на китката на ръката. Проследяването се регистрира в три последователни дни и показва разстроен сън: намалена ефективност, латентност на дългия сън и много епизоди на събуждане. Всеки 3 h се събира урина (в продължение на 36 h) и се изследва за главния метаболит на мелатонина: 6-сулфатоксимелатонин, като индикатор за дневната секреция на мелатонин в плазмата. Резултатите показват, че нивото на екскреция на 6-сулфатоксимелатонин са по-ниски, отколкото за индивиди на същата възраст и липсва типичният ежедневен ритъм (таблица 4).A 43-year-old woman married with two children suffering from insomnia at the onset of sleep for the past 10 years, accompanied by frequent and severe migraines. Detailed neurological examination is negative. Psychiatric and other problems are also dismissed. For these years, the woman has been treated with benzodiazepine, tricyclic antidepressants and neuroleptic drugs, as well as physiotherapy and relaxation methods without visible relief. For the past year she has used 4-8 mg lorazepam every night. A thorough physiological study at Sileep Laboratory of Tel Aviv University did not reveal any significant pathology. The quality of sleep was examined by tracking an actigraph that automatically measures the way of falling asleep in the bed by a small device attached to the wrist of the hand. The follow-up is logged on three consecutive days and shows upset sleep: decreased performance, long sleep latency, and many episodes of waking. Urine was collected every 3 h (for 36 h) and tested for the major metabolite of melatonin: 6-sulfatoxymelatonin, as an indicator of the daily secretion of melatonin into the plasma. The results show that the excretion level of 6-sulfatoxymelatonin is lower than for individuals of the same age and lacks the typical daily rhythm (Table 4).
Започва се орално прилагане на състав, съдържащ мелатонин с контролирано освобождаване под формата на таблети, съдържащи 1 mg мелатонин (Neurim Pharmaceuticals, Israel), с оглед да се коригира недостатъчността и разстройството на мелатониновия ритъм. Прилага се ежедневно по една таблета в 8,30 h след обяд. От пациента се изисква да намалява броя на бензодиазепиновите таблети, взимани всяка нощ. Изненадващо, за период от два дни пациентката престава да използва бензодиазепинови сънотворни средства съвсем и заявява, че безсънието е намаляло значително. В допълнение, главоболието й също намалява постепенно. Повторно проследяване на актиграф след 3 седмици лечение показва забележително подобрение в съня.Oral administration of a controlled-release composition containing melatonin in the form of tablets containing 1 mg of melatonin (Neurim Pharmaceuticals, Israel) is started in order to correct the deficiency and disorder of the melatonin rhythm. It is given daily at one tablet at 8.30 in the afternoon. The patient is required to reduce the number of benzodiazepine tablets taken each night. Surprisingly, for a period of two days the patient stopped using benzodiazepine sleeping pills altogether and stated that insomnia had decreased significantly. In addition, her headache also gradually diminishes. Repeated monitoring of the activigr after 3 weeks of treatment showed a marked improvement in sleep.
Лечението се спира и 2 седмици след това се събира урина на всеки 3 h (в продължение на 36 h) и се изследва за 6-сулфатоксимелатонин. Резултатите (таблица 4) показват увеличение на количеството и ясен нощен пик за 6-сулфатоксимелатонин в урината. След 5 месеца използване пациентката още поддържа качеството на съня и едва страда от главоболие. След 6 месеца без лечение качеството на съня започва да се нарушава и мелатониновата терапия се възобновява.Treatment was discontinued and urine collected every 3 h (36 h) for 2 weeks and examined for 6-sulfatoxymelatonin. The results (Table 4) show an increase in the amount and a clear nighttime peak for 6-sulfatoxymelatonin in the urine. After 5 months of use, the patient still maintains quality of sleep and barely suffers from a headache. After 6 months without treatment, the quality of sleep begins to deteriorate and melatonin therapy resumes.
Този доклад за случая показва потенциален пробив в облекчаване на много пациенти, чието качество на живот е нарушено от привикване към прекомерна употреба на бензодиазепинови сънотворни средства. Нещо повече, прилагането на екзогенен мелатонин служи като средство за бързо и безсимптомно отказване от бензодиазепин от устойчиви пациенти.This case report shows a potential breakthrough in the relief of many patients whose quality of life is impaired by the habit of overuse of benzodiazepine sleeping pills. Moreover, administration of exogenous melatonin serves as a means of rapid and asymptomatic withdrawal of benzodiazepine from resistant patients.
Таблица 4Table 4
6-Сулфатоксимелатонин в урина на пациенти, зависими от бензодиазепин преди и след мелатонинова терапия (pg/h)6-Sulfatoxymelatonin in the urine of benzodiazepine-dependent patients before and after melatonin therapy (pg / h)
Пример 3. Този пример показва ефектите на дълготрайно прилагане на мелатонин при лечение на безсъние у пациенте, зависими от бензодиазепиново лекарствено средство.Example 3. This example demonstrates the effects of long-term administration of melatonin in the treatment of insomnia in patients dependent on a benzodiazepine drug.
Двама доброволци, Y.L., мъж на 80 години, и E.L., жена на 73 години, всеки от тях страдал много години от безсъние и често събуждане през нощта, придружено от трудност при възстановяване на съня след това. У двамата е установено, че имат ниска мелатонинова секреция чрез определяне на количеството на метаболита 6-сулфатоксимелатонин в урината. Двамата пациенти са взимали 1-2 mg флунитразепам орално преди лягане всяка вечер.Two volunteers, Y.L., a man of 80 years, and E.L., a woman of 73, each suffered many years of insomnia and frequent waking at night, accompanied by difficulty in recovering from sleep afterwards. Both were found to have low melatonin secretion by determining the amount of metabolite 6-sulfatoxymelatonin in the urine. Both patients took 1-2 mg of flunitrazepam orally before going to bed each night.
Всеки от пациентите се освобождава от флунитразепама чрез постепенно намаляване на дозата и едновременно прилагане на мелатонин орално (2 mg мелатонин дневно като лекарствена форма с контролирано освобождаване) за период от 2 месеца. От края на този период всеки пациент продължава да взима мелатонин в същата форма и в същата дозирана концентрация в продължение на 2 години.Each patient was relieved from flunitrazepam by gradually reducing the dose and concomitantly administering melatonin orally (2 mg melatonin daily as a controlled release formulation) over a 2-month period. From the end of this period, each patient continued to take melatonin in the same form and at the same dosage concentration for 2 years.
Всеки от пациентите субективно докладва добро заспиване и съществено подобрение на качеството на съня. Специално, пациентката E.L. докладва подобрение в качеството на съня в началото на периода на отказване от лекарственото средство, a Y.L. отбелязва подобен ефект около 2 седмици в периода на отказване. Всеки пациент докладва за намаляване на умората през деня в рамките на няколко дни след началото на период на отказване от лекарственото средство и се посочва също, че мелатонинът не причинява никаква остатъчна умора сутрин, нито някакво неприятно усещане. Никакви странични ефекти не се докладват от двамата пациенти.Each patient subjectively reported good sleep and a significant improvement in sleep quality. Specifically, patient E.L. reported an improvement in sleep quality at the beginning of the withdrawal period, and Y.L. noted a similar effect about 2 weeks into the opt-out period. Each patient reported a decrease in daytime fatigue within days of the start of the withdrawal period, and indicated that melatonin did not cause any residual fatigue in the morning or any unpleasant sensation. No side effects were reported by both patients.
Пример 4. Този пример, означен като произволно, двойно сляпо кръстосано изследване, илюстрира способността на мелатонин заместваща терапия за подобряване в поддържането на съня у възрастни пациенти, приемащи хронично бензодиазепиново лекарствено средство.Example 4. This example, referred to as an arbitrary, double-blind cross-over study, illustrates the ability of melatonin replacement therapy to improve sleep maintenance in adult patients receiving a chronic benzodiazepine drug.
Група от средна възраст 78 години (S.D.=9,7) се състои от 8 мъже и 5 жени, като всички се оплакват от дълготрайно безсъние и използват различни бензодиазепини за предизвикване на съня. Приблизително на всеки 4 h се събира урина в продължение на 15 h и нощната екскреция на 6-сулфатоксимелатонин, главният метаболит на мелатонин в урината се анализира двустепенно чрез RIA. Изследването на урината на тези пациенти показва ниска и забавена екскреция на 6-сулфатоксимелатонин (<14 pg за нощ в сравнение с 25 pg на минута при млади възрастни).The average age group of 78 years (S.D. = 9.7) consists of 8 men and 5 women, all of whom complain of prolonged insomnia and use various benzodiazepines to induce sleep. Urine was collected approximately every 4 h for 15 h and overnight excretion of 6-sulfatoxymelatonin, the major metabolite of melatonin in urine, was analyzed two-step by RIA. Urine testing in these patients showed low and delayed excretion of 6-sulfatoxymelatonin (<14 pg per night compared with 25 pg per minute in young adults).
Изследването на протокола се състои от два периода на лечение всеки от по три седмици, с една седмица промивен интервал между двата периода на лечение. По време на периодите на лечение на пациентите се дава орално по 2 mg мелатонин на таблети с контролирано освобождаване или плацебо 2 h преди лягане. Петима пациенти продължават лечението с мелатонин за период от 2 месеца след началото на експерименталния период.The study protocol consists of two treatment periods of three weeks each, with a one-week wash interval between the two treatment periods. During the treatment periods, patients are given orally 2 mg melatonin in controlled-release tablets or placebo 2 hours before bedtime. Five patients continued treatment with melatonin for a period of 2 months after the start of the experimental period.
Сънят на пациентите се изследва обективно в края на всеки период на лечение в продължение на 3 последователни нощи, като се използва актиграф, носен на китката на ръката. Регистрирането на движенията се анализира, като се използва алгоритъм на Neurim за определяне латентността на съня, ефикас5 ността на съня, общото време за сън, събуждане след настъпване на сън и брой на събужданията като средно число от три нощи за всеки субект. Шест, подбрани по Wilcoxon и подредени по признаци двойки, се анализират, като се от10 криват статистически значими разлики в параметрите между поредицата двойки, които се приемали мелатонин и плацебо. Резултатите са показани в таблица 5.Patients' sleep was objectively examined at the end of each treatment period for 3 consecutive nights using an actigraph worn on the wrist of the arm. Motion registration was analyzed using the Neurim algorithm to determine sleep latency, sleep efficiency, total sleep time, wake-up wake-up time, and number of wake-ups as a mean of three nights for each subject. Six Wilcoxon-matched and matched pairs were analyzed, with 10 finding statistically significant differences in parameters between the melatonin and placebo-matched pairs. The results are shown in Table 5.
Таблица 5Table 5
Ефект върху параметрите на съня и заместване на бензодиазепинови лекарствени средства с мелатонинEffect on sleep parameters and substitution of benzodiazepine drugs with melatonin
От горните резултати може да се направи заключение, че терапията с мелатонин може да подобри инициирането на съня и поддържането му при използване на бензодиазепиново лекарствено средство у възрастни пациенти с ниско ендогенно излъчване на мелатонин. Благоприятните ефекти на лечението с мелатонин се увеличават във времето, което говори, че е настъпила реорганизация на ежедневната система.From the above results, it can be concluded that melatonin therapy may improve the initiation and maintenance of sleep using a benzodiazepine drug in elderly patients with low endogenous melatonin release. The beneficial effects of melatonin treatment increase over time, indicating that a reorganization of the daily system has occurred.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/381,535 US6469044B1 (en) | 1995-02-01 | 1995-02-01 | Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies |
| EP95303853A EP0724878B1 (en) | 1995-02-01 | 1995-06-06 | Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies |
| PCT/IB1996/000082 WO1996023496A1 (en) | 1995-02-01 | 1996-01-29 | Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG101803A BG101803A (en) | 1998-04-30 |
| BG62876B1 true BG62876B1 (en) | 2000-10-31 |
Family
ID=26140195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG101803A BG62876B1 (en) | 1995-02-01 | 1997-07-30 | The application of melatonin for the treatment of patients with medicament addiction |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4516159B2 (en) |
| CN (1) | CN1083263C (en) |
| AT (1) | AT408188B (en) |
| AU (1) | AU695366B2 (en) |
| BG (1) | BG62876B1 (en) |
| BR (1) | BR9607169A (en) |
| CZ (1) | CZ291349B6 (en) |
| DK (1) | DK176081B1 (en) |
| EE (1) | EE03384B1 (en) |
| FI (1) | FI119586B (en) |
| IS (1) | IS1980B (en) |
| LU (1) | LU90118B1 (en) |
| LV (1) | LV11940B (en) |
| MD (1) | MD1716C2 (en) |
| NO (1) | NO312814B1 (en) |
| NZ (1) | NZ298878A (en) |
| PL (1) | PL183148B1 (en) |
| SI (1) | SI9620022A (en) |
| SK (1) | SK284521B6 (en) |
| TR (1) | TR199700723T1 (en) |
| TW (1) | TW483757B (en) |
| WO (1) | WO1996023496A1 (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HK1052655A1 (en) | 2000-01-05 | 2003-09-26 | 纽里姆药品(1991)有限公司 | Method and formulation for treating resistance to antihypertensives and related conditions |
| IL149377A (en) * | 2002-04-28 | 2012-10-31 | Neurim Pharma 1991 | Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds |
| US9119846B2 (en) | 2003-04-29 | 2015-09-01 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients |
| IL155666A (en) | 2003-04-29 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Composition for treating insomnia |
| CA3085116C (en) | 2012-01-26 | 2022-07-19 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
| US11918557B2 (en) | 2012-01-26 | 2024-03-05 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
| KR102148990B1 (en) | 2012-12-18 | 2020-08-27 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | Treatment of circadian rhythm disorders |
| US10376487B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-08-13 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment |
| US11090285B2 (en) | 2013-11-12 | 2021-08-17 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Treatment of circadian rhythm disorders |
| MX386987B (en) * | 2016-10-31 | 2025-03-19 | Neurim Pharma 1991 | MELATONIN MINI-TABLETS AND METHODS OF MANUFACTURING SAME. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0518468B1 (en) * | 1991-05-09 | 1999-06-30 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Limited | Melatonin containing compositions |
| IT1251544B (en) * | 1991-05-13 | 1995-05-17 | Gabriele Biella | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS ACTIVE IN THE THERAPY OF SLEEP DISORDERS INCLUDING MELATONIN OR A DERIVATIVE IN ASSOCIATION WITH A BENZODIAZEPINE DERIVATIVE |
-
1996
- 1996-01-29 WO PCT/IB1996/000082 patent/WO1996023496A1/en not_active Ceased
- 1996-01-29 AT AT0901396A patent/AT408188B/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 BR BR9607169A patent/BR9607169A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-01-29 SK SK1030-97A patent/SK284521B6/en unknown
- 1996-01-29 MD MD97-0254A patent/MD1716C2/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 PL PL96321630A patent/PL183148B1/en unknown
- 1996-01-29 EE EE9700166A patent/EE03384B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 NZ NZ298878A patent/NZ298878A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 TR TR97/00723T patent/TR199700723T1/en unknown
- 1996-01-29 CN CN96191750A patent/CN1083263C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 SI SI9620022A patent/SI9620022A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-29 AU AU44574/96A patent/AU695366B2/en not_active Expired
- 1996-01-29 JP JP52338596A patent/JP4516159B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-29 CZ CZ19972405A patent/CZ291349B6/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 TW TW085104319A patent/TW483757B/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-24 LV LVP-97-144A patent/LV11940B/en unknown
- 1997-07-25 IS IS4532A patent/IS1980B/en unknown
- 1997-07-30 BG BG101803A patent/BG62876B1/en unknown
- 1997-07-30 DK DK199700896A patent/DK176081B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 FI FI973185A patent/FI119586B/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-31 NO NO19973531A patent/NO312814B1/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-01 LU LU90118A patent/LU90118B1/en active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11241429B2 (en) | Method of treating metabolic disorders and depression with dopamine receptor agonists | |
| EP0724878B1 (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies | |
| LT3893B (en) | Pharmaceutical composition with nalmefene for treating alcoholism | |
| US20030008005A1 (en) | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine | |
| US5830895A (en) | Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms | |
| JP4516159B2 (en) | Use of melatonin for the treatment of patients with drug addiction | |
| Dépôt et al. | Acute and chronic role of 5-HT3 neuronal system on behavioral and neuroendocrine changes induced by intravenous cholecystokinin tetrapeptide administration in humans | |
| JPH10513177A5 (en) | ||
| EP2138174A1 (en) | Pharmaceutical composition in the form of a sublingual tablet consisting of a non-steroidal anti-inflammatory agent and an opiate analgesic for pain management | |
| Linnoila et al. | How to antagonize ethanol-induced inebriation | |
| CA2211839C (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction | |
| AU3101395A (en) | Improved methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms | |
| HK1001218B (en) | Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies | |
| Wurtman | Ramelteon: a melatonin receptor agonist | |
| MXPA97005856A (en) | Use of melatonine in the manufacture of unmedicament to deal with addiction to dro |