BG62876B1 - Използване на мелатонин за лечение на пациенти,страдащи от лекарствена зависимост - Google Patents

Използване на мелатонин за лечение на пациенти,страдащи от лекарствена зависимост Download PDF

Info

Publication number
BG62876B1
BG62876B1 BG101803A BG10180397A BG62876B1 BG 62876 B1 BG62876 B1 BG 62876B1 BG 101803 A BG101803 A BG 101803A BG 10180397 A BG10180397 A BG 10180397A BG 62876 B1 BG62876 B1 BG 62876B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
melatonin
benzodiazepine
treatment
daily
use according
Prior art date
Application number
BG101803A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101803A (bg
Inventor
Nava Zisapel
Original Assignee
Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/381,535 external-priority patent/US6469044B1/en
Application filed by Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. filed Critical Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd.
Publication of BG101803A publication Critical patent/BG101803A/bg
Publication of BG62876B1 publication Critical patent/BG62876B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до използване на мелатонин за предпазване и лечение на пациенти, страдащи от зависимост, устойчивост или привикване към бензодиазепинови лекарствени средства при прекомерната им употреба и до фармацевтичен състав, предназначен за такова лечение. Дневният режим на приложение е от 0,01 до 100 mg. В случай на предпазване на пациент, приемащ бензодиазепиново лекарство дневнотоколичество мелатонин е по-малко от 10 mg.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до използването на мелатонин за предпазване и лечение на пациенти, страдащи от зависимост, устойчивост или привикване към бензодиазепинови лекарствени средства при прекомерната им употреба и до фармацевтичен състав за използване при такова лечение.
Предшестващо състояние на техниката
Зависимост от бензодиазепини често се развива у хора, страдащи от безсъние, които ги използват за предизвикване на сън, у хора, привикнали към прекомерна употреба на лекарства, които в процес на отказване от наркотични средства привикват към прекомерна употреба на бензодиазепини, за да облекчат безпокойството и конвулсиите. Нещо повече, хроничното приемане на бензодиазепини (когато бензодиазепините обикновено имат дълъг полуживот) може да причини устойчивост, изразяваща се в неефективно увеличаване на дозата по неизвестен механизъм. Освен това, последствията или синдромът на отказване, който често следва внезапното прекратяване на тези лекарствени средства, което се наблюдава както при животни, така и при хора, води до привикване към прекомерна употреба на лекарственото средство (Greenblatt, D.J. and Shader, R.I., Drug Metab. Rev., 1978,8, 13-28). B 1990 US National Household Survey of the Use of Psychotherapeutic Medications около 8% от ползващите сънотворни лекарствени средства повишават предписаната доза по собствено желание, което е увеличение от 25% в сравнение със съобщените за 1979. Като се има предвид, че в обзора е установено, че 2,6% от населението на САЩ приема бензодиазепинови сънотворни средства (в сравнение с 2,4% през 1979), броят на хората в САЩ само, които развиват устойчивост и зависимост, може да се изчисли на 560 000. Тази стойност не включва използването на субстанции извън социалните норми и злоупотребата с прекомерна употреба на лекарствени средства.
До сега няма известен метод за бързо отказване, последвано от алтернативно лечение на пациенти, които развиват зависимост от бензодиазепинови сънотворни средства и този проблем е голяма пречка при рехабилитация и 5 възстановяване на привикнали към наркотични лекарствени средства.
Известно е, че мелатонинът е хормон, който е индолово производно, продуциращ се през нощта от епифизата, като играе главна 10 роля на медиатор в ежедневния цикъл на сънсъбуждане и в регулирането на съня. Има също някои указания, че мелатонинът може да повиши бензодиазепиновата ефективност (виж напр. Cardinali, D.P.. et al., Adv. Biochem. Psycho15 pharm., 1986, 42, 155-164, Acuna Castroviejo, D., et al., J.Pineal Res., 1986, 3, 101-102, Niles, L.P.et al., J.Neural Transm., 70, 117-124). Също мелатонинът може да усили анксиолитичните ефекти на диазепам у мишки (Guardiola-Lemaitre, 20 В. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1992, 41, 405-4080). От друга страна се предполага, че бензодиазепинът може у някои видове, включително и хора, да потенцира GABA-индуцирано инхибиране на мелатониновата синтеза и 25 секреция (McIntyre, I.M.et al., Biol.Psychiat., 1988, 24, 105-108) и че нощното повишение на мелатонин в плазмата може да се подтисне с бензодиазепин при хора, което води до изкривяване на денонощния мелатонинов ритъм 30 (Kabuto, М. et. al., Endocr. Japon., 1986, 33, 405-414). Нещо повече, наблюдавано е, че хроничното лечение с оксазепам модифицира денонощните промени в плътността на мелатониновите рецептори през нощта в мозък на 35 плъхове и че този ефект не се наблюдава при животни, на които е отстранена хипофизата (Anis, Y., et al., J.Neural Transm., 1992, 89, 155-166).
Неочаквано е установено съгласно изо40 бретението, че приемането на мелатонин заедно с бензодиазепиново лекарствено средство може да потенцира (1) отклоняване на пациента от зависимост, привикване към прекомерна употреба на лекарственото средство или устойчи45 вост към такива лекарствени средства, и (2) в случай на пациенти, които са с диагноза, изискваща приемането на бензодиазепиново лекарствено средство (когато такива нежелани симптоми още не са наблюдавани), предотвратяват 50 появата на такива симптоми.
В ЕР-А-513702 е описано използването на мелатонин и някои негови производни в те2 рапията на смущения на съня и за медикация преди анестезиране, в даден случай в присъствие на бензодиазепин. В описанието се твърди, че вследствие на това бензодиазепинът може да се прилага в относително ниска дозировка и по такъв начин да се избегнат ефекти (промяна в ритъма на съня, нежелани ефекти и развитие на устойчивост), за които се съобщава, че са свързани с приемането на бензодиазепини във високи дози или за продължителни периоди от време. Този патент не подсказва, че дози от мелатонин или негови производни по-ниски от 10 mg могат да се използват за целта, нито че мелатонинът може да бъде полезен, ако пациентът вече е станал зависим, устойчив или привикнал към бензодиазепиновото лекарствено средство.
В ЕР-А-518468 е описана лекарствена форма с контролирано освобождаване, която казано накратко, освобождава мелатонин съгласно профил, наподобяващ профила в плазмата на човек, който има нормален ендогенен мелатонинов профил. Лекарствените форми, които по избор съдържат модифициращо профила на мелатониновия рецептор средство като оксазепин, са полезни за лечение на състояния, свързани с дефицит или деформация на метанонина, такива като синдрома на внезапна детска смърт и мигрена. Този патент не разкрива използването на меланонина за предотвратяване или лечение на привикване към бензодиазепини.
В DIALOG File Supplier PHIND AN 00302794, 13-03-02, се съобщава, че индол-3пирограздена киселина (IPA) увеличава времето за сън у страдащи от безсъние, например при отказване от бензодиазепин и че ефектът на IPA върху съня е главно от посредничеството на увеличения оборот на мелатонина в епифизата. Този патент не подсказва използването на мелатонин за предотвратяване или лечение на привикване към бензодиазепин.
Техническа същност на изобретението
Изобретението в един аспект се отнася до използване на мелатонин за предпазване и лечение на пациенти, страдащи от бензодиазепинова лекарствена зависимост, устойчивост или привикване чрез дневен режим на приложение в границите от 0.01 до 100 mg или при случай на предпазване на пациент, към който е приложено бензодиазепиново лекарство в дневно количество от мелатонин, по-малко от 10 mg.
Съгласно друг аспект изобретението осигурява фармацевтичен състав за използване за лечение на пациенти, страдащи от бензодиазепинова зависимост, устойчивост или привикване към прекомерна употреба на тези бензодиазепинови лекарствени средства, съдържащ поне един разредител, носител или добавка и като активни компоненти бензодиазепиново лекарствено средство и мелатонин.
Това лекарствено средство може да бъде фармацевтичен състав, пригоден за орално, ректално, парентерално или трансдермално прилагане и съдържащ поне един разредител, носител или добавка, може допълнително да се характеризира със следните особености: (i) представлява дозирана единична форма, всяка единична доза съдържа мелатонин, който е в границите от 0,0025-100 mg, (ii) той е форма на състав за контролирано освобождаване, където мелатонинът за предпочитане се освобождава с предварително определена контролирана скорост, (iii) съдържа също и поне един модификатор на мелатонинов рецептор и/или модификатор на мелатонинов профил. Лекарственото средство включва също и фармацевтичен състав съгласно изобретението, съдържащ поне едно бензодиазепиново лекарствено средство като алпразолам, хлордиазепоксид, хлоразепат, диазепам, флунитразепам, флуразепам, халазепам, лоразепам, оксазепам, празепам, темазепам и триазолам. Фармацевтичният състав, който съдържа поне едно бензодиазепиново лекарствено средство, може да се характеризира освен това и с едно или повече от особеностите (i), (ii) и (iii), както са описани по-горе.
При прилагане на изобретението за лечение на пациенти, привикнали към прекомерна употреба на лекарствени средства, или на пациенти, които проявяват симптоми на зависимост, устойчивост или привикване към прекомерна употреба на лекарствени средства, прилагането на бензодиазепиновото лекарствено средство към пациента продължава, поне в началото, и към пациента едновременно се прилага мелатонин в количество, което е ефективно за облекчаване поне на един от симптомите.
В предпочитано изпълнение при такова лечение или бензодиазепиновото лекарствено средство, или мелатонинът могат да бъдат под форма на фармацевтичен състав, адаптиран за орално, ректално, парентерално или трансдермално прилагане и съдържащ поне един разредител, носител или добавка. Алтернативно, бензодиазепиновото лекарствено средство и мелатонинът могат да се прилагат така приготвени поотделно или могат да се комбинират в един фармацевтичен състав, съдържащ и бензодиазепиновото лекарствено средство, и мелатонина.
Във връзка с прилагането на мелатонин отделно или заедно с едно или повече бензодиазепинови лекарствени средства, прилагането може да се извърши на дневни дозирани концентрации, които с в границите на 0,01 - 100 mg, която може да се прилага под форма на състав за контролирано освобождаване. За илюстрация 1 -2 mg мелатонин под формата на състав за контролирано освобождаване може да се приложи през нощта. Мелатонинът може да се приложи заедно с модификатор на мелатонинов рецептор или модификатор на мелатонинов профил. Примери за модификатор на мелатонинов рецептор са краткодействащи бензодиазепини като оксазепам и примери за модификатор на мелатонинов профил са бензодиазепин, бета-блокери и инхибитори на приемане на серотонин. Вместо и в добавка към използването на модификатор на профила, мелатониновият профил може да се изменя чрез подлагане на пациента на въздействие на светлина преди, след или по време на приемането на мелатонина.
Беунзодиазепиновите лекарствени средства, посочени тук, могат да породят симптоми на зависимост, устойчивост и/или привикване към прекомерна употреба на лекарствени средства. Без предубеждение към тази обща част, такова лекарствено средство или лекарствени средства могат да бъдат едно или повече например от алпразолам, хлордиазепоксид, хлоразепат, диазепам, флунитарзепам, флуразепам, халазепам, лоразепам, оксазепам, празепам, темазепам и триазолам, както са посочени погоре.
В едно алтернативно изпълнение на прилагане на изобретението за лечение на посочените симптоми бензодиазепиновото лекарствено средство (а) в началото продължава (т) да се прилага към пациента заедно с мелатонин, с дневна концентрация по същество същата, която пациентът е получавал преди започване на лечението с мелатонин. В друго алтернативно изпълнение на прилагане на изобретението за лечение на такива симптоми бензодиазепиновото лекарствено средство (а) се прилага (т) към пациента заедно с мелатонин при прогресивно намаляване на дневната концентрация в сравнение с тази, получавана от пациента преди започване на лечението с мелатонин. В това изпълнение прогресивното намаляване на прилаганата дневна концентрация може да продължи например, докато се постигне предварително определена стабилизирана концентрация на прилагане или алтернативно например, докато количеството на прилаганото бензодиазепиново лекарствено средство стигне нула.
При прилагане на изобретението за превантивни цели, например за лечение на пациенти, които имат клинична диагноза със състояние на податливост към облекчаване чрез приемане на бензодиазепиново лекарствено средство, като едновременно у пациента се предотвратяват случаи на настъпване на симптоми на зависимост, устойчивост или привикване към прекомерна употреба на това бензодиазепиново лекарствено средство, бензодиацепиновото лекарствено средство се прилага в количество, ефективно да облекчи това състояние, като заедно с това към пациента се прилага и количество мелатонин, което е ефективно да предотврати поне един от тези симптоми. Различните изпълнения, описани погоре като приложим за лечение на пациент в състояние на симптом (и), са приложими съответно и за превантивни цели, освен доколкото не са приложими на основание, което е очевидно за специалиста от областта, например в този конкретен случай лечение с бензодиазепиново лекарствено средство е желано, макар и да е очевидно, че количеството на прилагания бензодиазепин е възможно да се намали във всеки отделен случай, определен от лекуващия, не може да се намали до нула.
Както е посочено по-горе, изобретението се отнася до фармацевтиечн състав, който съдържа най-малко едно бензодиазепиново лекарствено средство и мелатонин. Тъй като бензодиазепиновите лекарствени средства обикновено се прилагат 1-4 пъти дневно, дневната концентрация от 0,01-100 mg мелатонин, прилаган обичайно през нощта, в същата форма с бензодиазепина(ите) или дори ако се при4 лагат поотделно, може да се постигне например чрез прилагане на бензодиазепини, както следва:
Дни Единична доза бензодиазепин в границите от
1 0,01 - 100 mg
2 0,05 - 50 mg
3 0,033 - 33,3 mg
4 0,025 - 25 mg
Така, когато фармацевтичният състав съгласно изобретението се прилага във форма на единична доза, всяка единична доза за предпочитане се прилага през нощта и за предпочитане съдържа мелатонин в границите от 0,0025-100 mg.
В следващата таблица са посочени количествата бензодиазепиново лекарствено средство, използвани за лечение на посочените със тояния у възрастни. За по-нататъшна информация, например запазване, полуживот, форма на прилагане и подходящаи дози за деца и бебета, виж Goodman & Gilman’s “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 7th Edition, 1985 (MacMillan Publishing Co.), пасажите относно използването на бензодиазепини (например, рр. 324, 437).
Бензодиазепин Съдържание орална доза на единична mg (на ден) Обичайна дневна орална доза*
Седатив Хипнотик Анксиолитик
Алпразолам 0,75-1,5
Хлордиазепоксид 10-100(1-3) 50-100 15-40
Клоразепат 3,75-15(2-4) 15-30 30
Диазепам 5-10(3-4) 5-10 4-40
Флуразелам 15-30
Халазепам 60-160
Лоразепам 2-4 2-6
Оксазепам 15-30(3-4) 15-30 30-60
Празепам 20-40
Темазепам 15-30 __
Триазолам 0,25-0.5 j _________________________ - -
* mg, най-общо се разделя на 2-4 единични дози, а за по-нататъшната информация, включваща концентрация на парентерална доза, виж Goobman & Gilman, loc cit.
Приготвянето и профилът на освобождаване на съставите за използване съгласно изобретението или неговото прилагане са илюстрирани по-долу.
(а) В 7 mm цилиндрични поансони се 5 таблетират 2540 kg (2,5 t) след сухо смесване на прахообразните материали, а именно 2 mg/ таблета мелатонин (Biosynth Co., Switzerland) и носител акрилова смола (Rohm Pharma), която е Eudragit® RS 100 (форма SR-Ms) или EudragitR RSPO (форма SR-Mf), заедно c другите компоненти, както следва: форма SR-Ms: Eudragit” Eudragit* RS 100 48,8%, лактоза 50%, мелатонин 1,2%; форма SR-Mf: RSPO 35,3%, лактоза 16,7%, калциев хидрогенфосфат 41,4%, талк
1,3%, магнезиев стеарат 4%, мелатонин 1,3%. SR-Ms и SR-Mf са състави със рабавено освобождаване.
Обичайна дозирана форма (RM) се приготвя подобно на състав SR-Mf, но като се използва лактоза вместо Eudragit като носител.
(Ь) Възможният профил на освобождаване на таблетите, получени, както е описано в параграф (а), е изследван за пръв път чрез ин витро разтваряне на мелатонин в дестилирана вода при 37°С. Резултатите от таблица А показват % съдържание на мелатонин (средна стойност от 6 таблети), които са разтворени в посочените интервали от време.
Таблица А
Време, h 1 2 4 6 8 10
Мелатонин, % освободен от:
SR-Ms 12 29 62 84 90 100
SR-Mf 32 51 76 88 100
RM 93 96 100
(с) Ин виво профилът на SR-Mf таблети, приготвени, както е описано в параграф (а), се изследва чрез орално прилагане двукратно на здрави мъже (възраст 36) в 10 h преди обяд, т.е., когато циркулиращо ниво на мелатонин не се открива. Количеството на освободен ин виво мелатонин се определя чрез радиоимуноанализ на неговите главни метаболити, 6-сулфатоксимелатонин, в урината. Количеството на 6-сулфатоксимелатонин отразява нивото на хормона в кръвта. Резултатите от таблица В показват, че мелатонинът е определен като % от общото количество приложен мелатонин (средна стойност от 2 таблети).
Таблица В
Ин виво освобождаване на мелатонин от SR-Mf
Време, h 1 2 4 6 8 10
% Освобождаване при интервали 10, 7 25,7 40,6 14,0 7,0 1,9
Кумулативно освобождаване, % 10,7 36,4 77,0 91,0 98,0 99,9
Отбелязано е, че освобождаването на мелатонин ин витро, илюстрирано на таблица А, осигурява само приблизителна индикация за профила на освобождаването ин виво, дължаща се на известния феномен на активното съединение да се абсорбира от тъканите в ранния стадий на освобождаване. Количеството мелатонин в състави със забавено освобождаване може да се измени например до 0,5, 1 или 5 mg/ таблета, без да се засяга видът на освобождаване, намерен за таблети, съдържащи 2 mg/ таблета мелатонин.
Доколкото аналози на мелатонин, които по същество наподобяват функцията на мелатонина в човешкото тяло, са известни в областта, трябва да се оцени, че такива аналози се смятат очевидни химически еквиваленти на мелатонин в този контекст.
Съгласно изобретението един или повече бензодиазепини могат да се включат в състава в количества, които са описани тук.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се илюстрира със следващите примери.
Пример 1. Изследвани са реципрочни ефекти от хронично прилагане на бензодиазепин и мелатонин върху мелатонин от мозък и бензодиазепинови рецептори и способността на мелатонина да обръща тези ефекти. Мъжки плъхове се поддържат дневно по план 14 h светло: 10 h тъмно (светло от 05,00 h, студено бяло флуоресцентно осветление) при 24°С ± 2°С. Храна и вода за пиене се предоставят неограничено. Животните (на възраст 2 месеца) се разделят на 4 групи по 5 животни всяка. В едната група (CON) животните се инжектират
i.p. дневно в 16,00 h с носител (200 1 физиологичен разтвор). Тези от втората група (VAL) се инжектират дневно, i.p. в 16 h с диазепам (1 mg в 200 μΐ носител, Roche). Животните от третата група (MEL) се инжектират дневно в 16,00 h с носител и водата за пиене на тази група съдържа мелатонин (4 mg разтворени в 100 μΐ) етанол и разредени до Ιμΐ). Животните от четвъртата група (VAI/MEL) се инжектират дневно в 16,0 h с диазепам (1 mg в 200 μΐ носител), водата за пиене на тази група съдържа мелатонин (4 mg разтворени със 100 μΐ етанол и разредени до Ιμΐ). След 21 дни лечението се спира и животните се претеглят. Стой ността на средното телесно тегло във VAL (247 ± 20 g) и VAL/MEL (239 ± 30 g) групи е установено, че е леко по-ниско от това в CON (292 ± 30 g) или MEL (285 ± 30 g) групи.
Животните се декапитират между 1819,00 h на следващия ден (в това време плътността на 2-1251- йодомелатонин в medulla pons е максимална), мозъците се отстраняват бързо и се приготвят сурови синаптозомални пелети, както е описано, и се изследват мелатониновите рецептори, както е описано от Laudon, М. and Zisapel, N.. FEBS Lett., 1986, 197, 9-12. Бензодиазепиновите рецептори се изследват чрез измерване на 3Н-флунитразепам (3H-FNZ) и 3H-RO 15-1788 свързване, както е описано от Amiri, Z. et al., Brain Res., 1991, 553, 155-158. Параметрите на свързване се изчисляват от данните за равновесното свързване. Втах стойностите означават специфичното свързване на 2-1231 йодомелатонин, 3H-FNZ или 3H-RO 151788 при насищане и Kd стойностите са видими дисоциационни константи. Параметрите на свързване на различните групи се сравняват с анализ на вариантите и след това StudentNewman-Keul’s тест за многократно сравнение. Разликите се смятат за съществени, ако Р < 0,05. Дневно инжектиране на диазепам (1 mg i.p. в 16,00 h) на мъжки плъхове в продължение на 3 седмици чувствително намалява плътността на свързващите 2-|251-йодомелатонин сайтове в medulla pons (таблица 1), където свързването на бензодиазепин не се засяга съществено (таблица 2). Ако мелатониновите рецептори са свързани с контрола на цикъла на сън-събуждане, резултатите показват, че хроничното прилагане на бензодиазепин води до забавяне на регулиращите мелатонина механизми и се явява последица от физиологични активности. Мелатонин, даван орално чрез питейната вода в продължение на 3 седмици, значително увеличава 3H-RO 15-1788 свързването в medulla pons (таблици 2,3), като 2-|251-йодомелатонин свързването не се засяга. Увеличаването на плътността в бензодиазепин свързващия сайт и видимите Kd в medulla pons индуцирани чрез третиране с мелатонин е съвместимо с увеличението, наблюдавано преди това в мозъчна кора на плъх и показва, че се извършва с медиатор опиоидни пептиди (Gomar, М D. etal., Neuroendocrinology 1993, 4, 987-990). Фактът, че това увеличение продължава дори при животни, третирани с диазепам, може да изключи конкуренцията между мелатонин и бензодиазепини върху биензодиазепин свързващите сайтове.
Дневното прилагане както на диазепам, така и на мелатонин увеличава 3H-RO 15-1788 свързването в medulla pons и обръща индуци- 5 раното с диазепам подтискане на свързването на 2-1251-йодомелатонин в тази област (таблица 1,2). Тези резултати са изненадващи, тъй като преди това е показано (Ansis, Y. et al., при мелатонин свързващите сайтове в главен мозък на хамстер: въздействие на мелатонин. Molec. Cell. Endocrinol., 1989, 67, 121-128, OakninBendahan, S. et al., J.Basic Clin. Phisil. Pharmacol., 1992, 3, 253-268) и също е потвърдено в това изследване, прилагане на мелатонин чрез инжектиране сутрин или вечер или орално чрез водата за пиене, не засяга плътността или денонощните изменения в свързващите мелатонин сайтове в повечето области на главния мозък, включително medulla pons. Нещо повече, отстраняването на хипофизата не премахва еднонощните изменения в 2-|251-йодомелатонин свързващите сайтове, макар че то засяга тяхната фазова позиция (Oaknin-Bendaham etal., 1992, ibid). Така промяната на плътността на мелатонин свързващите сайтове може да не се дължи на авторегулиране на рецептора на мелатонин.
В кората на малкия мозък мелатонинът намалява незначително 3H-RO 15-1788 и 3НFNZ свързването.
Третирането с диазепам не засяга значително 3H-RO 15-1788 и Ή-FNZ свързване, но предотвратява намаляването с медиатор мелатонин (таблица 2,3). Тези данни показват първо, че ефектите на мелатонин върху бензодиазепин свързващите сайтове са по-скоро локални, отколкото да настъпва общо подтискане или улесняване на свързването и второ, че мелатонин заместващата терапия може да противодейства на някои вредни ефекти на хроничното третиране с бензодиазепин.
Таблица 1 показва параметрите на равновесно свързване на 2-1251-йодомелатонин свързващите сайтове в синаптозомални препарати в областта на medulla pons на третирани и нетретирани плъхове с диазепам и/или мелатонин, изразени със средни и S.D. стойности на Kd (в пМ) и Втах (в pmol/mg протеин). Стойностите, отбелязани по същия начин в таблица 1, не трябва да се различават съществено. (Кодовете със същото значение се използват и в таблици 2 и 3 по-долу).
ТАБЛИЦА 1
ГРУПА Kd±sd Bmaxisd
CON 0,87+0,2 a 7,9+1,0 a
MEL 1,16+0,3 a 7,7+1,0 a
VAL 0,98+0,21 a 5,1+0,5 b
VAL/MEL 2,27+0,75 b 12,5+2,0 c
Таблица 2 показва параметрите на равновесно свързване на 3H-RO 15-1788 свързващи сайтове в синаптозомални препарати от областта на medulla pons на третирани и нетрети рани плъхове с диазепам и/или мелатонин, изразени със средни и S.D. стойности на Kd (в пМ) и Втах (в pmol/mg протеин).
ТАБЛИЦА 2
ГРУПА Kd±sd Bmax^Sd |
CON 2,3+0,4 a 310+22 a
MEL 2,8+0,2 a 476+26 b
VAL 2,5+0,4 a 295+34 a
VAL/MEL 2,6+0, 5 a 375+87 b
Таблица 3 показва ефектите на диазепам или мелатонин върху Ή-FNZ и 3H-RO 15-1788 свързване в мембрани от кора на главен мозък на плъх, изразени като средни и S.D. стойности (в pmol/mg протеин).
ТАБЛИЦА 3
ГРУПА 3H-FNZ jH7R0 15-1788
CON 1 935131 a 1354+48 a
MEL 765178 b 1060+26 b
VAL 870+22 a 1264+99 a
VAL/MEL 980+16 a 1362+155 a
Пример 2. Този пример илюстрира изненадващото действие на мелатонин за улесняване на много бързото отпадане на устойчивостта към бензодиазепинови лекарствени средства.
Жена на 43 години, омъжена, с две деца, страдаща от безсъние в началото на съня в продължение на последните 10 години, придружено от чести и тежки мигрени. Подробно неврологично изследване е отрицателно. Психиатрични и други проблеми също са отхвърлени. В продължение на тези години жената е лекувана с бензодиазепин, трициклени антидепресанти и невролептични лекарствени средства, както и с методи на физиотерапия и релаксация без видимо облекчение. В продължение на последната година тя е използвала 4-8 mg лоразепам всяка нощ. Подробно физиологично изследване в Sileep Laboratory of Tel Aviv University не открива никаква значителна патология. Качеството на съня е изследвано чрез проследяване на актиграф, който автоматично измерва начина на заспиване-събуждане в леглото чрез малко устройство, прикрепено на китката на ръката. Проследяването се регистрира в три последователни дни и показва разстроен сън: намалена ефективност, латентност на дългия сън и много епизоди на събуждане. Всеки 3 h се събира урина (в продължение на 36 h) и се изследва за главния метаболит на мелатонина: 6-сулфатоксимелатонин, като индикатор за дневната секреция на мелатонин в плазмата. Резултатите показват, че нивото на екскреция на 6-сулфатоксимелатонин са по-ниски, отколкото за индивиди на същата възраст и липсва типичният ежедневен ритъм (таблица 4).
Започва се орално прилагане на състав, съдържащ мелатонин с контролирано освобождаване под формата на таблети, съдържащи 1 mg мелатонин (Neurim Pharmaceuticals, Israel), с оглед да се коригира недостатъчността и разстройството на мелатониновия ритъм. Прилага се ежедневно по една таблета в 8,30 h след обяд. От пациента се изисква да намалява броя на бензодиазепиновите таблети, взимани всяка нощ. Изненадващо, за период от два дни пациентката престава да използва бензодиазепинови сънотворни средства съвсем и заявява, че безсънието е намаляло значително. В допълнение, главоболието й също намалява постепенно. Повторно проследяване на актиграф след 3 седмици лечение показва забележително подобрение в съня.
Лечението се спира и 2 седмици след това се събира урина на всеки 3 h (в продължение на 36 h) и се изследва за 6-сулфатоксимелатонин. Резултатите (таблица 4) показват увеличение на количеството и ясен нощен пик за 6-сулфатоксимелатонин в урината. След 5 месеца използване пациентката още поддържа качеството на съня и едва страда от главоболие. След 6 месеца без лечение качеството на съня започва да се нарушава и мелатониновата терапия се възобновява.
Този доклад за случая показва потенциален пробив в облекчаване на много пациенти, чието качество на живот е нарушено от привикване към прекомерна употреба на бензодиазепинови сънотворни средства. Нещо повече, прилагането на екзогенен мелатонин служи като средство за бързо и безсимптомно отказване от бензодиазепин от устойчиви пациенти.
Таблица 4
6-Сулфатоксимелатонин в урина на пациенти, зависими от бензодиазепин преди и след мелатонинова терапия (pg/h)
Време Преди лечение След лечение
15,00 0.3 0,11
18,00 0,16 0,45
21,00 0,18 0,11 Ί i -4
24,00 3,00 0,13 0,23 1,24 0.74 ή
6,00 0,23 0,36
9,00 0,22 0,21 П
12,00 0,13 0,01
i 15,00 L 0,22 0,04
Пример 3. Този пример показва ефектите на дълготрайно прилагане на мелатонин при лечение на безсъние у пациенте, зависими от бензодиазепиново лекарствено средство.
Двама доброволци, Y.L., мъж на 80 години, и E.L., жена на 73 години, всеки от тях страдал много години от безсъние и често събуждане през нощта, придружено от трудност при възстановяване на съня след това. У двамата е установено, че имат ниска мелатонинова секреция чрез определяне на количеството на метаболита 6-сулфатоксимелатонин в урината. Двамата пациенти са взимали 1-2 mg флунитразепам орално преди лягане всяка вечер.
Всеки от пациентите се освобождава от флунитразепама чрез постепенно намаляване на дозата и едновременно прилагане на мелатонин орално (2 mg мелатонин дневно като лекарствена форма с контролирано освобождаване) за период от 2 месеца. От края на този период всеки пациент продължава да взима мелатонин в същата форма и в същата дозирана концентрация в продължение на 2 години.
Всеки от пациентите субективно докладва добро заспиване и съществено подобрение на качеството на съня. Специално, пациентката E.L. докладва подобрение в качеството на съня в началото на периода на отказване от лекарственото средство, a Y.L. отбелязва подобен ефект около 2 седмици в периода на отказване. Всеки пациент докладва за намаляване на умората през деня в рамките на няколко дни след началото на период на отказване от лекарственото средство и се посочва също, че мелатонинът не причинява никаква остатъчна умора сутрин, нито някакво неприятно усещане. Никакви странични ефекти не се докладват от двамата пациенти.
Пример 4. Този пример, означен като произволно, двойно сляпо кръстосано изследване, илюстрира способността на мелатонин заместваща терапия за подобряване в поддържането на съня у възрастни пациенти, приемащи хронично бензодиазепиново лекарствено средство.
Група от средна възраст 78 години (S.D.=9,7) се състои от 8 мъже и 5 жени, като всички се оплакват от дълготрайно безсъние и използват различни бензодиазепини за предизвикване на съня. Приблизително на всеки 4 h се събира урина в продължение на 15 h и нощната екскреция на 6-сулфатоксимелатонин, главният метаболит на мелатонин в урината се анализира двустепенно чрез RIA. Изследването на урината на тези пациенти показва ниска и забавена екскреция на 6-сулфатоксимелатонин (<14 pg за нощ в сравнение с 25 pg на минута при млади възрастни).
Изследването на протокола се състои от два периода на лечение всеки от по три седмици, с една седмица промивен интервал между двата периода на лечение. По време на периодите на лечение на пациентите се дава орално по 2 mg мелатонин на таблети с контролирано освобождаване или плацебо 2 h преди лягане. Петима пациенти продължават лечението с мелатонин за период от 2 месеца след началото на експерименталния период.
Сънят на пациентите се изследва обективно в края на всеки период на лечение в продължение на 3 последователни нощи, като се използва актиграф, носен на китката на ръката. Регистрирането на движенията се анализира, като се използва алгоритъм на Neurim за определяне латентността на съня, ефикас5 ността на съня, общото време за сън, събуждане след настъпване на сън и брой на събужданията като средно число от три нощи за всеки субект. Шест, подбрани по Wilcoxon и подредени по признаци двойки, се анализират, като се от10 криват статистически значими разлики в параметрите между поредицата двойки, които се приемали мелатонин и плацебо. Резултатите са показани в таблица 5.
Таблица 5
Ефект върху параметрите на съня и заместване на бензодиазепинови лекарствени средства с мелатонин
Параметър След 3 седмици лечение с След + 2 месеца лечение с мелатонин
Мелатонин Плацебо
Ефикасност на съня 82% 75% 85%
(z = -2,82, ρ = 0,005)
Латентност на съня 17 min 39 min 7 min
(z=-2,12, ρ = 0,03)
Събуждане след 59 min 76 min 42 min
настъпване на съня (ζ = -2,00, ρ = 0,04)
Брой на събужданията 11 17 10
(ζ = -2,70, ρ= 0,007)
Общо време за сън 386 min 375 min 348 min
(ζ = -0,57, ρ = 0,58)
От горните резултати може да се направи заключение, че терапията с мелатонин може да подобри инициирането на съня и поддържането му при използване на бензодиазепиново лекарствено средство у възрастни пациенти с ниско ендогенно излъчване на мелатонин. Благоприятните ефекти на лечението с мелатонин се увеличават във времето, което говори, че е настъпила реорганизация на ежедневната система.

Claims (8)

  1. Патентни претенции
    1. Използване на мелатонин за предпазване и лечение на пациенти, страдащи от бен40 зодиазепинова зависимост, устойчивост или привикване чрез дневен режим на приложение в границите от 0.01 - 100 mg или при случай на предпазване на пациент, към който е приложено бензодиазепиново лекарство в дневно количество от мелатонин, по-малко от 10 mg.
  2. 2. Използване съгласно претенция 1, при 45 което мелатонинът е включен във фармацевтичен състав с контролирано освобождаване.
  3. 3. Използване съгласно претенция 1 и 2, при което фармацевтичният състав с контролирано освобождаване съдържа мелатонин в
    50 количество, пригодено за дневен режим на приложение в границите от 0.01 - 5 mg.
  4. 4. Използване съгласно претенции 1 до
    3, при което фармацевтичният състав е пригоден за орално, ректално, парентерално или трансдермално приложение и съдържа най-малко един разредител, носител или добавка.
  5. 5. Използване съгласно претенция 4, при 5 което фармацевтичният състав се характеризира допълнително най-малко с една от следните особености:
    (I) представлява дозирана единична форма, всяка от които съдържа, като се има предвид и в случай на предпазване, мелатонин, в границите от 0.0025 - 100 mg, когато формата не е с контролирано освобождаване, и от 0.0025 - 5 mg, когато формата е с контролирано освобождаване;
    (II) когато той е под форма на състав за контролирано освобождаване, мелатонинът за предпочитане се освобождава с предварително определена контролирана скорост;
    (III) съдържа също най-малко един модификатор на мелатонинов рецептор и/или модификатор на мелатонинов профил.
  6. 6. Използване съгласно претенции 1 до
    5, при което фармацевтичният състав включва също най-малко едно бензодиазепиново лекарство, което за предпочитане е алпразолам, хлордиазепоксид, хлоразепат, диазепам, флунитразепам, флуразепам, халазепам, лоразепам, оксазепам, празепам, темазепам и триазолам.
  7. 7. Използване съгласно претенции 1 до
    6, при което лечението включва прилагане на бензодиазепиновото лекарство (а) заедно с мелатонин, като бензодиазепиновото лекарство се прилага в дневно количество, което прогресивно намалява, докато се достигне предварително определено стабилизирано дневно количество на бензодиазепиновото лекарство (а).
  8. 8. Използване съгласно претенции 1 до 6, при което лечението включва прилагане на бензодиазепиновото лекарство (а) заедно с мелатонин, като бензодиазепиновото лекарство се прилага в дневно количество, което прогресивно намалява, докато се достигне пълно отказване на пациента от бензодиазепиновото лекарство (а).
BG101803A 1995-02-01 1997-07-30 Използване на мелатонин за лечение на пациенти,страдащи от лекарствена зависимост BG62876B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/381,535 US6469044B1 (en) 1995-02-01 1995-02-01 Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies
EP95303853A EP0724878B1 (en) 1995-02-01 1995-06-06 Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies
PCT/IB1996/000082 WO1996023496A1 (en) 1995-02-01 1996-01-29 Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101803A BG101803A (bg) 1998-04-30
BG62876B1 true BG62876B1 (bg) 2000-10-31

Family

ID=26140195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101803A BG62876B1 (bg) 1995-02-01 1997-07-30 Използване на мелатонин за лечение на пациенти,страдащи от лекарствена зависимост

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JP4516159B2 (bg)
CN (1) CN1083263C (bg)
AT (1) AT408188B (bg)
AU (1) AU695366B2 (bg)
BG (1) BG62876B1 (bg)
BR (1) BR9607169A (bg)
CZ (1) CZ291349B6 (bg)
DK (1) DK176081B1 (bg)
EE (1) EE03384B1 (bg)
FI (1) FI119586B (bg)
IS (1) IS1980B (bg)
LU (1) LU90118B1 (bg)
LV (1) LV11940B (bg)
MD (1) MD1716C2 (bg)
NO (1) NO312814B1 (bg)
NZ (1) NZ298878A (bg)
PL (1) PL183148B1 (bg)
SI (1) SI9620022A (bg)
SK (1) SK284521B6 (bg)
TR (1) TR199700723T1 (bg)
TW (1) TW483757B (bg)
WO (1) WO1996023496A1 (bg)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1272177E (pt) 2000-01-05 2007-07-11 Neurim Pharma 1991 Método e formulação para o tratamento da resistência aos antihipertensos e condições associadas.
IL149377A (en) * 2002-04-28 2012-10-31 Neurim Pharma 1991 Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds
IL155666A (en) 2003-04-29 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Insomnia treatment
US9119846B2 (en) 2003-04-29 2015-09-01 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
KR102593047B1 (ko) 2012-01-26 2023-10-24 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
WO2014100292A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US10376487B2 (en) 2013-11-12 2019-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
US11090285B2 (en) 2013-11-12 2021-08-17 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of circadian rhythm disorders
SG11201903829PA (en) * 2016-10-31 2019-05-30 Neurim Pharma 1991 Melatonin mini-tablets and method of manufacturing the same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE181670T1 (de) * 1991-05-09 1999-07-15 Neurim Pharma 1991 Melatonin enthaltende arzneimittel
IT1251544B (it) * 1991-05-13 1995-05-17 Gabriele Biella Composizioni farmaceutiche attive nella terapia dei disturbi del sonno comprendenti melatonina o un suo derivato in associazione con un derivato benzodiazepinico

Also Published As

Publication number Publication date
NO312814B1 (no) 2002-07-08
AT408188B (de) 2001-09-25
FI973185L (fi) 1997-09-30
NZ298878A (en) 1999-05-28
DK176081B1 (da) 2006-04-18
IS1980B (is) 2005-01-14
MD1716C2 (ro) 2002-02-28
IS4532A (is) 1997-07-25
MD1716B2 (en) 2001-08-31
MX9705856A (es) 1998-07-31
FI119586B (fi) 2009-01-15
NO973531L (no) 1997-09-30
SI9620022A (sl) 1998-10-31
CZ291349B6 (cs) 2003-02-12
WO1996023496A1 (en) 1996-08-08
LU90118B1 (fr) 1997-11-13
SK284521B6 (sk) 2005-05-05
LV11940A (lv) 1998-01-20
BR9607169A (pt) 1997-11-11
JP4516159B2 (ja) 2010-08-04
PL183148B1 (pl) 2002-05-31
CN1083263C (zh) 2002-04-24
TR199700723T1 (xx) 1998-02-21
EE03384B1 (et) 2001-04-16
TW483757B (en) 2002-04-21
JPH10513177A (ja) 1998-12-15
SK103097A3 (en) 1998-01-14
LV11940B (en) 1998-05-20
CN1172431A (zh) 1998-02-04
AU695366B2 (en) 1998-08-13
FI973185A0 (fi) 1997-07-31
PL321630A1 (en) 1997-12-08
BG101803A (bg) 1998-04-30
ATA901396A (de) 2001-02-15
EE9700166A (et) 1998-02-16
DK89697A (da) 1997-07-30
AU4457496A (en) 1996-08-21
MD970254A (en) 1999-05-31
CZ240597A3 (cs) 1998-01-14
NO973531D0 (no) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11241429B2 (en) Method of treating metabolic disorders and depression with dopamine receptor agonists
EP0724878B1 (en) Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies
LT3893B (en) Pharmaceutical composition with nalmefene for treating alcoholism
US20030008005A1 (en) Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
BG62876B1 (bg) Използване на мелатонин за лечение на пациенти,страдащи от лекарствена зависимост
US5830895A (en) Methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms
Dépôt et al. Acute and chronic role of 5-HT3 neuronal system on behavioral and neuroendocrine changes induced by intravenous cholecystokinin tetrapeptide administration in humans
JPH10513177A5 (bg)
EP2138174A1 (en) Pharmaceutical composition in the form of a sublingual tablet consisting of a non-steroidal anti-inflammatory agent and an opiate analgesic for pain management
Linnoila et al. How to antagonize ethanol-induced inebriation
CA2211839C (en) Use of melatonin for treating patients suffering from drug addiction
AU3101395A (en) Improved methods for the determination and adjustment of prolactin daily rhythms
HK1001218B (en) Use of melatonin for treating patients suffering from drug dependencies
Wurtman Ramelteon: a melatonin receptor agonist
MXPA97005856A (en) Use of melatonine in the manufacture of unmedicament to deal with addiction to dro