BG64154B1 - Метод за получаване на хидроксамови киселини - Google Patents
Метод за получаване на хидроксамови киселини Download PDFInfo
- Publication number
- BG64154B1 BG64154B1 BG103319A BG10331999A BG64154B1 BG 64154 B1 BG64154 B1 BG 64154B1 BG 103319 A BG103319 A BG 103319A BG 10331999 A BG10331999 A BG 10331999A BG 64154 B1 BG64154 B1 BG 64154B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- aryl
- heteroaryl
- alkyl
- alkoxy
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 7
- -1 perfluoro Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 9
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(O)=O)CCCC1 HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KHBRCHARZCVROM-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminooxane-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(N)CCOCC1 KHBRCHARZCVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWDNENNPRQAAFD-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[3-(hydroxycarbamoyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(=O)NO)N(CCC(O)=O)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 AWDNENNPRQAAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBRHTUMWSDPCMI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-n-hydroxyoxane-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)NO)CCOCC1 ZBRHTUMWSDPCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N [(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- DGAJCEPJSBFKMK-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(benzhydrylideneamino)oxane-4-carboxylate Chemical compound C1COCCC1(N=C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DGAJCEPJSBFKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBPCPNVZDSKYKH-UHFFFAOYSA-N diethyl 8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CC2CCC1O2 GBPCPNVZDSKYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)NO)CCCC1 LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GICYGFQXFVBDLB-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(O)=O)N(CCC(=O)OCC)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 GICYGFQXFVBDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRYFVAUYHVQEBD-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfanylmethyl]-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC(C=C1)=CC=C1SCC1(C(Cl)=O)CC(O2)CCC2C1 PRYFVAUYHVQEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDWNFDZLYHZAT-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfanylmethyl]-n-hydroxy-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(=O)NO)CSC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 HRDWNFDZLYHZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWJOUWPSSBZQP-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylmethyl]-n-hydroxy-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(=O)NO)CS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 AHWJOUWPSSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S)C=C1 QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYRGPKNCPAPNFC-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(O)=O)CCOCC1 ZYRGPKNCPAPNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBYYVNNCGMZEG-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]oxane-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)NC2(CCOCC2)C(Cl)=O)C=C1 MZBYYVNNCGMZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YALNVAOWTJTOOW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)O)CCOCC1 YALNVAOWTJTOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- QBYCZTSUPAUXGB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1C(CCC1)(C(=O)O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=C(C=C1)F)C=CC(=O)OCC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1C(CCC1)(C(=O)O)N(S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=C(C=C1)F)C=CC(=O)OCC QBYCZTSUPAUXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTCZNKOFTXRXJK-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)NC1CCCCC1.[K] Chemical compound C1(CCCCC1)NC1CCCCC1.[K] QTCZNKOFTXRXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYZCOIPBWUQSTQ-UHFFFAOYSA-N C[SiH2]I Chemical compound C[SiH2]I UYZCOIPBWUQSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- LXWREXKYHMWQRO-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(N)CCCC1 LXWREXKYHMWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTGVQCIBMZEXCG-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(benzhydrylideneamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(N=C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LTGVQCIBMZEXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGSTTDRVUXMLM-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YPGSTTDRVUXMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZWGQIFPXBOYRU-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-amino-8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O2)CCC2CC1(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GZWGQIFPXBOYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEKWINRLGRBNBC-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-aminooxolane-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(N)CCOC1 JEKWINRLGRBNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N bromo(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Br)(CC)CC UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M cyclopentanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- JEZHTVDEOZDYLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[3-(hydroxycarbamoyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]amino]propanoate Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(=O)NO)N(CCC(=O)OCC)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 JEZHTVDEOZDYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- KWVRLKFYXLRLLS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-sulfonylpropanamide Chemical class ONC(=O)CC=S(=O)=O KWVRLKFYXLRLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008653 root damage Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- YCARXACJDBLLER-UHFFFAOYSA-N spiro[8-oxabicyclo[3.2.1]octane-3,3'-oxetane]-2'-one Chemical compound O=C1OCC11CC(O2)CCC2C1 YCARXACJDBLLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N triethyl(iodo)silane Chemical compound CC[Si](I)(CC)CC PPLMQFARLJLZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/14—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на хидроксамови киселини от междинни карбоксилни киселини, при което междинната карбоксилна киселина не трябва да има реактивоспособни заместители като хидроксигрупа или аминогрупи.
Предшестващо състояние на техниката
За инхибиторите на металопротеиназа на матрикса (ММР) е известно, че са полезни за лечение на състояния от групата артрит (включително остеоартрит и ревматоиден артрит), възпалително заболяване на червата, болест на Crohn, емфизема, синдром на остър респираторен дистрес, астма, хронична обструктивна белодробна болест, Алцхаймерова болест, токсичност при трансплантиране на орган, кахексия, алергични реакции, алергична контактна свръхчувствителност, рак, улцерация на тъканите, рестеноза, периодонтална болест, епидермолизис булоза, остеопороза, разхлабване на импланти на изкуствени стави, атеросклероза (включително разкъсване на атеросклерозна плака), аневризъм на аортата (включително аневризъм на коремната аорта и аневризъм на мозъчната аорта), застойна сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда, удар, исхемия на мозъка, травма на главата, увреждане на гръбначния мозък, невродегенеративни разстройства (остри и хронични), автоимунни разстройства, болест на Hungtington, Паркинсонова болест, мигрена, депресия, периферна невропатия, болка, церебрална амилоидна ангиопатия, ноотропно или усилване на познавателната способност, амиотрофна латерална склероза, мултиплена склероза, очна ангиогенеза, увреждане на корнеята, макуларна дегенерация, ненормално заздравяване на рани, изгаряния, диабет, туморна инвазия, туморен растеж, туморни метастази, набраздяване на корнията, склерит, спин сепсис, септичен шок и други заболявания, характеризиращи се с инхибиране на металопротеинази или ADAM (включително TNF-ot) експресия. В допълнение, продуктите, които могат да се приготвят от съединенията, и методите съгласно настоящото изобретение могат да се използват в комбинирана терапия със стандартни нестероидни противовъзпалителни лекарства (тук понататък NSAID’S), СОХ-2 инхибитори и аналге тици за лечение на артрит и в комбинация с цитотоксични лекарства като адриамицин, дауномицин, цис-платина, етопозид, таксол таксотер, и алкалоиди като винкристин, за лечение на рак.
Металопротеиназите на матрикса са доб- ре известни в литературата. Специфично, РСТ публикация WO 96/33172, публикувана на 24 октомври 1996, се отнася до циклични арилсулфониламино хидроксамови киселини, които са полезни като ММР инхибитори. US 5 672 10 615, РСТ публикация WO 97/20824, РСТ публикация WO 98/08825, РСТ публикация WO 98/27069 и РСТ публикация WO 98/34918, публикувана на 13 август 1998, озаглавена “Производни на арилсулфонил хидроксамови 15 киселини”, всички се отнасят до циклични хидроксамови киселини, които са полезни като ММР инхибитори. РСТ публикации WO 96/ 27583 и WO 98/07697, публикувани на 7 март 1996 и 26 февруари 1998, респективно, се от2θ насят до арилсулфонил хидроксамови киселини. РСТ публикация WO 98/03516, публикувана на 29 януари 1998 се отнася до фосфинати с ММР активност. РСТ публикация WO 98/34915, публикувана на 13 август 1998, озаглавена “Производни на М-хдрокси-β- сулфонилпропионамиди” се отнася до пропионилхидроксамиди като полезни ММР инхибитори. РСТ публикация WO 98/33768, публикувана на 6 август 1998, озаглавена “Производни на арилсулфониламинохидроксамови киселини” се от30 нася до N-незаместени арилсулфониламинохидроксамови киселини. РСТ публикация WO 98/ 30566, публикувана на 16 юли, 1998, озаглавена “Циклични сулфонови производни” се отнася до циклични сулфонхидроксамови кисе35 лини като ММР инхибитори. Временна патентна заявка на САЩ 60/55208, подадена на 8 август 1997, се отнася до биарилхидроксамови киселини като ММР инхибитори. Временна патентна заявка на САЩ сериен № 60/55207, подадена на 8 август 1997, озаглавена “Производни на ари40 локсиарилсулфониламино хидроксамови киселини” се отнася до арилоксиарилсулфонил хидроксамови киселини като ММР инхибитори. Всяка от гореспоменатите публикации и заявки е включена тук за справка в нейната цялост.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединение с формула 50 ?
в която Z е >СН2 или >NR‘;
Q е (С,-С6) алкил, (С6-С|0) арил, (С2С9) хетероарил, (С6-С10) арилокси (С]-С6) алкил, (С6-С10) арилокси (С6-С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С]-С6) алкил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С,-С6) алкил, (С6-С|0) арил (С6-С19) арил (С6С10) арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С]-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С6-С|0) арил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С^ С6) алкокси (С^-Ср алкил, (С6-С10) арил (С,С6) алкокси (С6-С|0) арил, (С6-С|0) арил (С{С6) алкокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С^ С6) алкокси (C,-C6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С,-С6) алкокси (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарил (Cj-CJ алкокси (С2-С9) хетероарил;
при което всеки от радикалите (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарил на горните (С6С10) арил, (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арилокси (С,-С6) алкил, (С6-С10) арилокси (С6С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С,-С6) алкил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С6-С|0) арил (С]-С6) алкил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С,-С6) алкил, (С2С9) хетероарил (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С6С10) алкокси (С]-С6) алкил, (С6-С10) арил (С\С6) алкокси (С6-С10) арил, (С6-С|0) арил (С,С6) алкокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси (С[-С6) алкил, (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С,С6) алкокси (С,-^) алкил, (С2-С9) хетероарил (Cj-CJ алкокси (С6-С10) арил или (С2С9) хетероарил (Cj-C6) алкокси (С2-С9) хетероарил е в даден случай заместен върху някой от въглеродните атоми на пръстена, способен да образува допълнителна връзка, с един или повече заместители за пръстен, независимо избрани от флуоро, хлоро, бромо, (Ct-C6) алкил, (С(-С6) алкокси, перфлуоро (С,-С3) алкил, перфлуоро (С]-С3) алкокси и (С6-С10) арилокси;
R1 е водород, (СГС6) алкил, (С6-С10) арил (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С,С6) алкил или група с формула < ?
--(СН2)п--с—OR в която R2 и R3 са независимо водород, (С^С6) алкил или R2 и R3, взети заедно, образуват три до седем атомен циклоалкилов пръстен, пиран-4илов пръстен или бициклопръстен с формула
в която звездичката означава въглероден атом, общ за R2 и R3; и
R4 е (С]-С6) алкил;
η е цяло число от едно до шест;
който метод се състои във:
a) взаимодействие на хидроксиламин или негова сол, с ((С1-С6)алкил)3силилхалогенид, за предпочитане триметилсилилхлорид, в присъствие на първа основа, (за предпочитане пиридин, 2,6—лутидин или диизопропилетиламин), в разтворител (за предпочитане пиридин), като се получава in situ ((С1-С6)алкил)3силилиран хидроксиламин,
b) взаимодействие на този in situ ((С(С6) алкил) 3-силилиран хидроксиламин със съединение с формула
в която R2, R3, Z и Q са дефинирани погоре, с втора основа (за предпочитане пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилетиламин), като се получава съединение с формула
в която R7 е ((С]-С6)алкил)3-81-, и R1 е водород или ((С]-С6)алкил)3-81-и
с) хидролиза на съединение с формула VI с киселина.
Терминът “алкил”, както е използван тук, освен ако не е указано друго, включва наситени моновалентни въглеводородни радикали, имащи права, разклонена или пръстенна част или комбинация от тях.
Терминът “алкокси” както е използван тук, включва О-алкилови групи, в които “алкил”, е дефиниран по-горе.
Терминът “арил”, както е използван тук, освен ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород чрез отстраняване на водород, такъв като фенил или нафтил.
Терминът “хетероарил”, както е използван тук, освен ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматно хетероциклено съединение чрез отстраняване на един водород, като пиридил, фурил, пироил, 5 тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил. Предпочитани хетероарилови радикали са пиридил, фурил, тиенил, изотиазолил, пиразинил, пиримидил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил или оксазолил. Особено предпочитани хетероарили са пиридил, фурил или тиенил.
Терминът “ацил”, както е използван тук, освен ако не е указано друго, включва радикал с обща формула R-(OO)-, където R е алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкокси и термините “алкил” или “арил” са дефинирани по-горе.
Терминът “ацилокси”, както е използван тук, включва О-ацилови групи, където “ацил” е дефиниран по-горе.
Съединенията с формули I-VI имат хирални центрове и следователно съществуват в различни диестереомерни или енантиомерни форми. Настоящото изобретение се отнася до всички оптични изомери и стереоизомери на съединенията с формула I-VI и смеси от тях.
За предпочитане, съединения с формула Г съществуват като екзоизомер с формула
О
HOHN--Л--SO2Q (Г)
Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията от настоящото изобретение. Освен ако не е посочено друго, n, R1, R2, R3, R4, R5, Q и Z в реакционните схеми и обсъжданията, които следват, са
СХЕМА 1 (УШ)
Н
R7—Ο—N—R8 (VII)
(VI)
СХЕМА 2
Ο
SOj— Q
дефинирани както по-горе.
Схема 1 се отнася до получаването на матриксови металопротеиназни съединения с формула I.
Съгласно схема 1 съединенията с формула I се получават от хидроксиламин с формула VIII, в която R’ е хидрохлорид, хидросулфат или R’ отсъства. Специфично, съединение с формула VIII взаимодействат с (((2^С4) алкил) 3 силилхалогенид в присъствие на основа, като се получава in situ съединения с формула VII, в която R7 е ((С|-С6)алкил)3-51-, и R8 е водород или ((С1-С6)3алкил)-8|-. Подходящи ((С]-С6) алкил) 3- силилхалогениди са триметилсилилхлорид, триетилсилилхлорид, три45 метилсилилйодид, третилсилилйодид, триметилсилилбромид, трет-бутилдиметилсилилхлорид или триетилсилилбромид, за пердпочитане триметилсилилхлорид. Подходящи основи са пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилетиламин, за предпочитане пиридин. Реакцията се извършва при температура от около О°С до около 22°С(т.е. стайна температура), за около 1 до около 12 h, за предпочитане около 1 h.
Полученото si situ съединение с формула VII след това реагира със съединение с формула II или киселинния хлорид на съединението с формула V, от схема 2, в присъствие на основа, като се получава in situ съединение с формула VI, в която R2, R3, R7 R8 и Q са както са дефинирани по-горе и Z е >NR‘. Подходя щи основи са пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилетиламин, за предпочитане пиридин. Реакцията се извършва при температура от около 0°С до около 22°С (т.е. стайна температура) за около 1 до 12 h, за предпочитане около 1 h, за предпочитане около 1 h.
Съединението с формула VI се превръща в съединение с формула I, в която Z е >NR‘, чрез киселинна хидролиза. Подходящи киселини са солна или сярна, за предпочитане солна киселина. Реакцията се извършва при температура от около О°до около 22°С (т.е. стайна температура) за около 1 до около 12 h.
Алтернативно, съединения с формула I, в която Z е -(СН2)- могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
в която R2 и R3 и Q са дефинирани погоре, със съединението с формула VII. Съединенията с формула IX могат да се получат по добре известни методи на обикновените специалисти от областта.
Схема 2 се отнася до получаването на съединения с формула II, които са междинни, използвани за получаването на съединенията с формула I, съгласно методите от схема 1.
Съгласно схема 2 съединения с формула II се получават от съединения с формула III, в която R10 е водород, чрез взаимодействие с оксалилхлорид или тионилхлорид, за предпочитане оксалилхлорид и катализатор, за предпочитане около 2% Ν,Ν-диметилформамид, в инертен разтворител, като метиленхлорид или толуен. Горната реакция се извършва при температура около О°С(т.е. стайна температура) до около 70°С, за предпочитане около 20°С до около 50°С, най-вече за предпочитане около 20°С. Горепосоченият реакционен период е около 1 до 7h, за предпочитане около 2 h.
Съединения с формула III, в които R10 е водород, могат да се получат от съединения с формула IV, в която R6 е в даден случай заместен бензил, чрез редукция в полярен разтворител. Подходящи редуциращи средства от катализираните са паладий реакции, като водород върху паладий, водород върху паладий върху въглен или паладиев хидроксид върху въглен, за предпочитане водород върху паладий върху въглен. Подходящи разтворители са тетрахидрофуран, метанол, етанол и изопропанол и смеси от тях, за предпочитане етанол. Горната реакция се извършва при температура от около 22°С (т.е. стайна температура) за период от 1 до 7 дни, за предпочитане около 2 дни.
Съединенията с формула III, в която R10 е различен от водород, като протониран амин (такъв като протониран първичен, вторичен или третичен амин), алкален метал или алкалоземен метал, могат да се получат от съединения с формула III, където R10 е водород, чрез обработка с воден или алкален разтвор, съдържащ приемлив катион (например натрий, калий дициклохексиламин, калций и магнезий, за предпочитане дициклохексиламин) и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане под намалено налягане или филтриране на утайката, за предпочитане утайката от дициклохексиламиносол.
Съединения с формула IV могат да се получат от съединенията с формула V, в която R5 в е даден случай заместен бензил, чрез присъединяване по Michael към пропиолатов естер в присъствието на основа в полярен разтворител. Подходящи пропиолати са с формулата Н-С C-CO2R4, в която R4 е (С,-С6) алкил. Подходящи основи са тетрабутиламониев флуорид, калиев карбонат, третични амини и цезиев карбонат, за предпочитане тетрабутиламониев флуорид. Подходящи разтворители са тетрахидрофуран, ацетонитрил, трет-бутанол, трет-амилови алкохоли и Ν,Ν-диметилформамид, за предпочитане тетрахидрофуран. Горната реакция се извършва при температура от около -10°С до около 60°С, за предпочитане в обхвата между 0°С и около 22°С (т.е. стайна температура). Съединенията с формула IV се получават като смеси от геометрични изомери около олефиновата двойна връзка; разделянето на изомерите не е необходимо.
Съединения с формула V, в която R2 и R3 са тетрахидропиран-4-ил или бициклопръстен с формула
в която звездичката означава въглероден атом, общ за R2 и R3, могат да се получат съгласно методи, аналогични на тези от примери 3 и 4.
Съединенията с формула V, в която R6 е в даден случай заместен бензил, могат да се получат съгласно методи, известни на специалистите. Примери за такова получаване включват следните публикации и приложения. Инхибиторите на матрични металопротеинази са добре известни в литературата. Специфично, РСТ публикация WO 96/33172, публикувана на 24 октомври 1996, се отнася до циклични арилсулфониламино хидроксамови киселини, които са полезни като ММР инхибитори. US 5 672 615, РСТ публикация WO 97/20824, РСТ публикация WO 98/08825, РСТ публикация WO 98/27069 и РСТ публикация WO 98/34918, публикувана на 13 август 1998, озаглавена “Производни на арилсулфонил хидроксамови киселини”, всички се отнасят до циклични хидроксамови киселини, които са полезни като ММР инхибитори. РСТ публикации WO 96/ 27583 и WO 98/07697, публикувани на 7 март 1996 и 26 февруари 1998, респективно, се отнасят до арилсулфонил хидроксамови киселини. РСТ публикация WO 98/03516, публикувана на 29 януари 1998 се отнася до фосфинати с ММР активност. РСТ публикация WO 98/34915, публикувана на 13 август 1998, озаглавена “Производни на 1Ч-хдрокси-р- сулфонилпропионамиди” се отнася до пропионилхидроксамиди като полезни ММР инхибитори. РСТ публикация WO 98/33768, публикувана на 6 август 1998, озаглавена “Производни на арилсулфониламинохидроксамови киселини” се отнася до N-незаместени арилсулфониламинохидроксамови киселини. РСТ публикация WO 98/ 30566, публикувана на 16 юли, 1998, озаглавена “Пръстенни сулфонови производни”, се отнася до пръстенни хидроксамови киселини като ММР инхибитори. Временна патентна заявка на САЩ 60/55208, подадена на 8 август 1997, се отнася до биарилни хидроксамови киселини като ММР инхибитори. Временна патентна заявка на САЩ сериен № 60/55207, подадена на 8 август 1997, озаглавена “Производни на арилоксиарилсулфониламино хидроксамови киселини” се отнася до рилоксиарилсулфонил хидроксамови киселини като ММР инхибитори. Всяка от гореспоменатите публикации и приложения са включени тук за справка в тяхната цялост.
Съединенията с формула I, които са основни по природа, са способни да образуват широко разнообразие от различни соли с раз лични неорганични и органични киселини.Макар, че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за приложение върху животни, често е желателно в практиката, първоначално да се изолира съединение с формула I от реакционна смес като фармацевтично неприемлива сол и след това просто последното да се превърне обратно в свободна основа чрез обработка с алкален реактив и впоследствие да се превърне свободната основа до фармацевтично приемлива присъединителна сол с киселина. Присъединителните с киселини соли на основните съединения от настоящото изобретение лесно се получават чрез обработка на основното съединение с по същество еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда от воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, като метанол или етанол. След грижливо изпаряване на разтворителя, се получава желаната твърда сол.
Киселините, които се използват за приготвяне на фармацевтично приемливи, присъединителни соли с киселини от основни съединения съгласно настоящото изобретение, са такива, които образуват нетоксични присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат или бисулфат, фосфат или кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартарат или битартарат, сукцинат, малеинат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат и памоат [т.е. 1,Гметиелн-бис- (2-хидрокс-З-нафтоатна) ] соли.
Тези съединения с формула I, които по природа също са киселини, са способни да образуват основни соли с различни фармакологично приемливи катиони. Примери за такива соли са соли на алкални и алкалоземни метали и в частност натриевите и киселите соли. Тези соли се приготвят по обичайна техника. Химическите основи, които се използват като реактиви за приготвяне на фармацевтично приемливите основни соли съгласно настоящото изобретение са такива, които образуват нетоксични основни соли с описаните тук киселинни съединения с формула I. Тези нетоксични основни соли включват такива, получени от такива фармакологично приемливи катиони като натриев, калиев, калциев и магнезиев и пр. Тези соли лесно могат да се приготвят чрез обработване на съответните киселинни съ единения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане под намалено налягане. Алтернативно, те могат да се получат също чрез смесване на разтвори на киселинните съединения и на желаните алкалнометални алкоксиди заедно, в нисши алканоли и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин, както по-горе. Във всеки случай, за предпочитане се използват стехиометрични количества от реагентите, с оглед да се осигури пълнота на реакцията и максимален добив от продукта.
Способността на съединенията с формула I, или на техни фармацевтично приемливи соли (тук по-нататък наричани също активни съединения) да инхибират металопротеинази на матрикса или продуцирането на туморен некрозисен фактор (TNF) и вследствие на това да показват тяхната ефективност за лечение на заболявания, характеризиращи се с матрични металопротеинази или продуциране на тумор некрозисен фактор, може да бъде определена съгласно in vitro опити за изследване, добре известни на обикновените специалисти от областта.
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията съгласно настоящото изобретение. Температурите на топене не са коригирани. NMR-данните са дадени в милионни части (δ) и са отнесени към дуетериевия ключов сигнал от пробата на разтворителя (деутериохлороформ, освен ако не е указано друго). Използвани са с търговско достъпни реактиви без допълнително пречистване. THF означава тетрахидрофуран, DMF се отнася до Ν,Ν-диметилформамид. Хроматография се отнася до колонна хроматография, осъществена, като се използва силикагел 32-63 mm и се извършва при условия на азотно налягане (флашхроматография). Стайна или температура на околната среда означава от 20 до 25°С. Всички неводни реакции се провеждат под азотна среда за удобство и за максимализиране на добивите. Концентриране под намалено налягане означава, че се използва ротационен вакуумизпарител.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.3- [ [4- (4-флуорфенокси) бен зенсулфонил ] - (1 -хидроксикарбамоилциклопентил) амино] пропионова киселина
A) бензилов 1-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]циклопентанкарбоксилат
Към смес от 12,41 g (0,032 mol) бензилов 1-аминоциклопентанкарбоксилат, сол на тоулен-4-сулфонова киселина (може да се получи съгласно методите, описани в US 4 745 124) и 10,0 g (0,035 mol, 1,1 екв.) 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид в 113 ml толуен, се прибавят 11,0 ml (0,079 mol, 2,5 екв.)триетиламин. Получената смес се разбърква при температурата на околната среда една нощ, промива се с 2N солна киселина (2 х 100 ml) и разтвор на натриев хлорид (100 ml), суши се над натриев сулфат и с концентрира до 30 ml. На капки се прибавя хексан, 149 ml, в продължение на 3 h, като се получава твърда утайка, която кристализира при 0°С в продължение на 1 h и се филтрира, като се получава 12,59 g (85%) бензилов 1 - [4-(4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] циклопентанкарбоксилат.
Ή NMR (CDC13) δ 7,78-7,82 (m,2H), 7,30-7,39 (m,5H), 7,06-7,12 (m, 2H), 6,69-7,04 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 1,92-1,98 (m,2H), 1,62-1,69 (m,4H).
Проба от 4,0 g кристализира в смес от 4 ml етилацетат и 40 ml хексан една нощ, като се получава 3,72 g (93% добив) бензилов 1[4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] циклопентанкарбоксилат като светло жълто-кафяво твърдо вещество с т.т. 97,0-97,5°С.
B) бензилов 1-{[2-етоксикарбонилвинил)[4 (4-флуорфенокси) бензенсулфонил] амино} циклопентанкарбоксилат
Разтвор на 250 g (532 mmol) бензилов 1 - [4 (4-флуорфенокси) бензенсулфонил] амино] циклопентанкарбоксилат и 10,8 ml (106 mmol), 2екв.) етилпропионат в 200 ml сух тетрахидрофуран при 1°С се обработва с 53,2 ml (53,2 mmol, 1 екв.) разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1М) в продължение на 45 min. Полученият разтвор се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разбърква една нощ. Тетрахидрофуранът се замества с толуен под намалено налягане и разтворът в толуен се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, разрежда се до 600 ml с толуен, разбърква се с 90 g силикагел в продължение на 3 h, филтрира се и се концентрира до 25,14 g (83%) бензилов 1-{(2-етоксикарбонилвинил)[4 (4-флуорфенокси) бензенсулфонил ] амино} циклопентанкарбоксилат като оранжево масло. 1Н NMR (CDC13) сочи 1,5:1 транс/цис съотношение.
Транс δ 7,74-7,78 (m, 2Н), 7,72 (d, J = 14Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H), 6,96-7,12 (m, 4H), 6,78-6,84 (m, 2H), 5,44 (d, J = 14Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (q, J-7,1 Hz, 2H), 2,08-
2,43 (m, 4H), 1,63-1,80 (m,4H), 1,24 (t, J=7,lHz, 3H).
Цис δ 7,68-7,72 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H), 6,96-7,12 (m, 4H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,90 (d, J= 8,1 Hz, 1H),
5,11 (s, 2H), 3,93(q, J=7,2Hz, 2H), 2,08-2,43 (m, 4H), 1,63-1,80 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,2Hz, 3H).
C) 1 -{2-етоксикарбонилетил) - [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] амино} циклопентан карбоксилна киселина
Разтвор на 2,50 g (4,4 mmol) бензилов 1 -{(2-етоксикарбонилвинил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина в 25 ml етанол се обработва с 2,5 g 50% намокрен с вода катализатор 10% паладий върху въглен и се разклаща при 53 psi (lpsi=6,9 kN/m2) водород в продължение на 21 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с етанол (4 х 25 ml). Филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират под вакуум до 1,74 g (82%) сурова 1 - [ (2-етоксикарбонилетил) - [4- (4флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина като вискозно масло.
1Н NMR (CDCip δ 7,78-7,82 (m, 2Н), 6,94-7,09 (m, 6Н), 4,09 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,563,60 (m, 2H), 2,75-2,79 (m,2H), 2,33-2,39 (m,2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 1,69-1,76 (m,2H), 1,56-1,63 (m,2H), 1,22 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
D) 1-((2- етоксикарбонилвинил)-(4-(4флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина, дициклохексиламиносол.
Разтвор на 3,10 g (6,5 mmol) сурова 1(2-етоксикарбонилетил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина в 30 ml етанол се обработва с 1,28 ml (6,5 mmol, 1 екв.) дициклохексиламин при стайна температура, при което се получават твърди вещества за около 5 min. Тази смес се разбърква при стайна температура една нощ и след това при 0°С в продължение на 5 h.
Чрез филтриране се изолира твърдо вещество, промива се с 10 ml студен етанол и се суши на въздуха, като се получават 2,85 g (67%) 1{(2-етоксикарбонилетил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина, дициклохексиламиносол.
Ή NMR (CDC13), δ 7,86-7,91 (m, 2Η), 6,99-7,09 (m, 4Н), 6,90-6,94 (m, 2Н), 5,3 (br s, 2H), 4,07 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,54-3,59 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 4H), 2,31-2,38 (m, 2H), 1,95-
2,22 (m,6H), 1,68-1,77 (m,6H), 1,53-1,60 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 4H), 1,21, (t, J=7,l Hz, 3H),
1,14-1,22 (m, 6H). т.т. 164,5-165,9°C
E) 1-((2- етоксикарбонилвинил)-(4-(4флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина
Разтвор на 3,0 g (4,5 mmol) 1-((2- етоксикарбонилетил) - (4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина, дициклохексиламиносол в 30 ml дихлорметан се обработва с 30 ml 2N солна киселина при стайна температура, което причинява незабавно утаяване на твърдо вещество. Тази смес след това се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h. Твърдите вещества се отфилтруват, водната фаза се екстрахира с дихлорметан и обединените органични фази се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум до 2,2 g (100%) 1-((2- етоксикарбонилетил)(4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина като бистро масло.
Ή NMR (DMSO-d6) δ 12,68 (bs, 1Η), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,16-
7,21 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 4,01 (q, J-7,lHz, 2H), 3,84-3,54 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,521,59 (m, 4H), 1,14 (t, J= 7, 1Hz, 3H).
F) етилов 3-{(1-хлорокарбонилциклопентил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}пропионат
Разтвор на 7,26 g (15,1 mmol) 1-((2етоксикарбонилвинил) - (4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}циклопентанкарбоксилна киселина в 73 ml дихлорметан се обработва с 1,4 ml (17 mmol, 1,1 екв.) оксалилхлорид и 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 екв.) диметилформамид при стайна температура, което предизвиква известно отделяне на мехурчета и се разбърква една нощ. Полученият разтвор на етилов 3-(((1 -хлорокарбонилциклопентил) - (4 (4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] амино} пропионат се използва за получаване на етилов 3- [ [4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил}(1 -хидроксикарбамоил циклопентил) амино] пропионат, без да се изолира.
Получен по подобен начин на етилов 3[ (1 -хлорокарбонилциклопентил) - [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] амино} пропионат се концентрира под вакуум до масло.
IH NMR (CDC13) δ 7,84-7,87 (m, 2Н), 6,97-7,12 (m, 6Н),4,10 (q, J=7,2Hz, 2H),3,553,59 (m,2H), 2,68-2,72 (m,2H), 2,47-2.53 (m,2H), 1,95-2,02 (m,2H), 1,71-1,76 (m, 4H),
1,24 (t, J= 7,2Hz, 3H).
G) Етилов 3-[[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил ] -(1 -хидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионат
Разтвор на 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 екв.) сух пиридин при 0°С се обработва с 5,8 ml (45 mmol, 3,0 екв.) триметилсилилхлорид, което причинява утаяване на твърдо бяло вещество и се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ. Тази смес се охлажда до 0°С и се обработва с разтвор на 7,54 g (15,1 mmol) етилов 3- [ (1 -хлорокарбонилциклопентил) - [4- (4флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}пропионат в 73 ml дихлорометан, приготвен както е описано по-горе без изолиране, което предизвиква екзотермна реакция до 8°С. Тази смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 min и при стайна температура в продължение на 1 h, преди да се обработи с 50 ml 2N водна солна киселина и се разбърква при стайна температура 1 h. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се промиват с 2N водна солна киселина (2 х 50 ml) и вода (50 ml). Този разтвор на етилов 3-[[4(4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] - (1 -хидроксикарбамоилциклопентил) амино] -пропионат в дихлорометан се използва за получаване на 3- [ [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (1 хидроксикарбамоил циклопентил) амино] пропионовата киселина без изолиране. Аликвотната част се концентрира до пяна.
Ή NMR (DMSO-d6) δ 10,37 (s, IH), 8,76 (s, IH), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H),
7,14-7,20 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 2H), 3,99 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,42-3,47 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,16-2,23 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H),
1,43-1,52 (m, 4H), 1,13 (t, J-7,1 Hz, 3H).
Получен по подобен начин разтвор се концентрира под вакуум до 6,71 g (89%) ети лов 3- [ [4-(4-флуорофенокси)-бензенсулфонил] (1 -хидроксикарбамоилциклопентил) амино] -пропионат като твърда суха пяна.
Н) 3- [ [4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (1 -хидроксикарбамоилциклопентил) амино] пропионова киселина
Разтвор от 7,48 g (15,1 mmol) етилов 3[ [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (1 хидроксикарбамоилциклопентил) амино] пропионат в дихлорометан се концентрира чрез ротационно изпаряване с прибавяне на 75 ml толуен. Този разтвор се обработва със 75 ml вода, охладена до 0°С и се обработва с 6,05 g (151 mmol, 10 екв.) натриев хидроксид на пелети, в продължение на 10 min при силно разбъркване. Тази смес се разбърква 15 min при 0°С и се затопля до стайна температура за около 1 h. Водната фаза се отделя, разрежда се със 7,5 ml тетрахидрофуран, охлажда се до 0°С и се обработва с 33 ml 6N водна солна киселина в продължение на 20 min. Тази смес се разбърква със 75 ml етилацетат при 0°С до стайна температура и етилацетатът се отделя и се промива с вода. Етилацетатният разтвор се обработва бавно със 150 ml хексан при стайна температура, което предизвиква утаяване на твърдо вещество, и се разбърква една нощ. След филтриране се получава 5,01 g 3- [ [4-(4флуорофенокси) бензенсулфонил] - (1 -хидроксикарбамоилциклопентил) амино] пропионова киселина като бяло твърдо вещество (71% добив от 1 -{(2-етоксикарбонилетил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}цикл опентан карбоксилна киселина).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 12,32 (s, IH),
10,43 (s, IH), 8,80 (s, IH), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,44-3,49 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 2,24-2,29 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 1,54-1,55 (m, 4H). Т.т. 162,9-163,5°C (разп.).
Пример 2. 3-[ [4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (4-хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4-ил) амино] пропионова киселина
А) Бензилов 4-[М-(дифенилметилен)амино] -тетрахидропиран-4-карбоксилат
Към суспензия от натриев хидрид (6,56 g, 0,164 mol) в етиленгликолдиметилов етер (150 ml) се прибавя при 0°С, на капки, чрез фуния за прибавяне, разтвор от бензилов N(дифенилметилен)глицинат (0,07398 mol) в етиленгликолдиметилов етер (50 ml). След това, разтвор на 2-бромоетилов етер (23,21 g,
0,090 mol) в етиленгликолдиметилов етер (50 ml) се прибавя на порции по 10 ml за приблизително 5 min към разтвора на етиленгликолдиметилов етер. Ледената баня се отстранява и реакционната смес се разбърква 16 h при стайна температура. Сместа се разрежда с диетилов етер и се промива с вода. Водният слой се екстрахира с диетилов етер. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получава суров продукт. След хроматография върху силикагел, като се елуира първо с 4 1 5%-ен етилацетат/хексан, последвано от 4 1 10%-ен етилацетат/хексан се получава бензилов-4-fN(дифенилметилен) амино] тетрахидропиран-4карбоксилат като бистро, жълто масло.
B) Бензилов 4-аминотетрахидропиран-4карбоксилат
Към разтвор на бензилов 4- [М-(дифенилметилен) амино] тетрахидропиран-4-карбоксилат (16,0 g, 0,047 mol) в диетилов етер (120 ml) се прибавя 1М воден разтвор на солна киселина (100 ml). Сместа се разбърква 16 h енергично, при стайна температура. Слоевете се разделят и водният слой се промива с диетилов етер. Водният слой се довежда до pH 10 с разреден воден разтвор на амониев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Органичните екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират, като се получава бензилов 4-аминотетрахидропиран-4-карбоксилат.
C) Бензилов 4-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]тетрахидропиран-4-карбоксилат
Към разтвор на бензилов 4-аминотетрахидропиран-4-карбоксилат (0,0404 mol) в Ν,Νдиметилформамид (40 ml) се прибавя триетиламин (5,94 ml, 0,043 mol). На порции, към горния разтвор се прибавя твърд 4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонилхлорид (12,165 g, 0,0424 mol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 h и по-голямата част от разтворителя се отстранява чрез изпаряване под вакуум. Остатъкът се разпределя между наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и дихлорометан. Водният слой се отделя и се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се разделят и се екстрахират с дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват с разтвор на натриев хлорид и се сушат над натри ев сулфат. След изпаряване на разтворителя под вакуум се получава суров бензилов 4- [4(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино] тетрахидропиран-4-карбоксилат. Флашхроматография върху силикагел, при елуиране с 25% етилацетат/хексан, последвано от 50% етилацетат/ хексан дава бензилов 4- [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] тетрахидропиран4-карбоксилат.
D) Бензилов 4-{ (2-етоксикарбонилвинил)[4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил ] амино}тетрахидропиран-4-карбоксилат
Разтвор на (53,2 mmol) от продукта от предишния етап и 10,8 ml (106 mmol, 2 екв.) етилпропиолат в 200 ml сух тетрахидрофуран при 1°С се обработва с 53,2 ml (53,2 mmol, 1 екв.) разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1М) в течение на 45 min. Полученият разтвор се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разбърква една нощ. Тетрахидрофуранът се замества с толуен под намалено налягане и толуеновият разтвор се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, разрежда се до 600 ml с толуен, разбърква се с 90 g силикагел в продължение на 3 h, филтрира се и се концентрира до съединението съгласно заглавието.
E) 4-{(2-етоксикарбонилетил)-[4-(4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] амино}тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина
Разтвор на (4,4 mmol) от продукта от етап D в 25 ml етанол се обработва с 2,5 g 50% намокрен с вода 10% паладий върху въглен катализатор и се разклаща под 53 psi от водород в продължение на 21 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с етанол (4 х 25 ml). Филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират под вакуум до суров продукт.
F) Етилов 3-{(4-хлорокарбонилтетрахидропиран-4-ил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}пропионат
Разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап Е в 73 ml дихлорометан се обработва с
1,4 ml (17 mmol, 1,1 екв.) оксалилхлорид и 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 екв.) диметилформамид при стайна температура, което причинява известно отделяне на мехурчета и се разбърква една нощ. Полученият разтвор на съединението съгласно заглавието се използва в следващия етап без изолиране.
G) Етилов 3-[ (4-(4-флуорофенокси) бен зенсулфонил] - (4-хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4-ил) амино] пропионат
Разтвор на (19,7 mmol, 1,3 екв.) хидроксиламин хидрохлорид в 9,2 ml (114 mmol,
7,5 екв.) сух пиридин при 0°С се обработва с
5,8 ml (45 mmol, 3,0 екв.) триметилсилилхлорид, което предизвиква утаяване на бяло твърдо вещество. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ. След това тази смес се охлажда до 0°С и се обработва с разтвор от (15,1 mmol) от продукта от етап F в 73 ml дихлорометан, което предизвиква екзотермна реакция до около 8°С. Тази смес се разбърква 30 min при 0°С и при стайна температура в продължение на около 1 h. След това реакционната смес се обработва с 50 ml 2N воден разтвор на солна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се промиват с 2N водна солна киселина (2 х 50 ml) и вода (50 ml). Този разтвор на съединението съгласно заглавието в дихлорометан се използва в следващия етап.
Н) 3-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил] - (4-хидроксикарбамоилтетрахидропиран-4ил)амино] пропионова киселина
Разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап G в дихлорометан се концентрира чрез ротационен изпарител с прибавяне на 75 ml толуен. Този разтвор се обработва със 75 ml вода, охлажда се до 0°С и се обработва с 6,05 g (151 mmol, 10 екв.) натриев хидроксид на пелети, в продължение на 10 min при силно разбъркване. Тази смес се разбърква 15 min при 0°С и се затопля до стайна температура за около 1 h. Водната фаза се отделя, разрежда се със 7,5 ml тетрахидрофуран, охлажда се до 0°С и се обработва с 33 ml 6N водна солна киселина за около 20 min. Тази смес се разбърква със 75 ml етилацетат при 0°С до стайна температура и етилацетатната фаза се отделя и се промива с вода. Етилацетатният разтвор се концентрира, като се получава съединението съгласно заглавието.
Пример 3. 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил ] - (З-хидроксикарбамоил-8-окса-бицикло [3.2.1] окт-3-ил) -амино] -пропионова киселина
А) Бензилов 3- (бензхидрилиденамино) 8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилат
Към суспензия от натриев хидрид (0,41 g, 17,1 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (50 ml) при 0°С се прибавя на капки разтвор на бензилов N-дифенилметиленглицинат (7,8 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (50 ml). След разбъркване 30 min при стайна температура се прибавя на капки разтвор от цис-2,5-бис(хидроксиметил) тетрахидрофуран дитозилат (4,1 g,
9,3 mmol) (получен по литературни методи, както тези описани в JOC. 47, 2429-2435 (1982)) в Ν,Ν-диметилформамид (50 ml). Реакционната смес се нагрява постепенно до 100°С в маслена баня и се разбърква при тази температура една нощ. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разбърква във вода и се екстрахира два пъти с диетилов етер. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до суровия продукт.
B) Хидрохлорид на бензилов З-амино-8оксабицикло [3.2.1] октан-3-карбоксилат
Двуфазна смес от бензилов 3-(бензхидрилиденамино) -8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3карбоксилат (3,9 mmol) във воден 1N разтвор на солна киселина (100 ml) и диетилов етер (100 ml) се разбърква при стайна температура една нощ. Водният разтвор се концентрира, като се получава съединението съгласно заглавието.
C) Бензилов 3-екзо- [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] -8-оксабицикло [3.2.1 ] -октан-3-карбоксилат
Разтвор на хидрохлорид на бензилови З-амино-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3-карбоксилат (2,9 mmol), 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид (923 mg, 3,2 mmol) и триетиламин (0,9 ml, 6,5 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (45 ml) се разбърква при стайна температура една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се смесва в наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След двукратно екстрахиране с метиленхлорид, обединените органични слоеве се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до кафяво масло. Съединението съгласно заглавието се изолира чрез хроматография върху силикагел, като за елуент се използва 1 % метанол в метиленхлорид.
D) Бензилов 3-{(2-етоксикарбонилвинил)[4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}8-окса-бицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилат
Разтвор на (53,2 mmol) от продукта от предходния етап и 10,8 ml (106 mmol, 2 екв.) етилпропиолат в 200 ml сух тетрахидрофуран при 1°С се обработва с 53,2 ml (53,2 mmol, 1 екв.) разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1М) за около 45 min. Полученият разтвор се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разбърква една нощ. Тетрахидрофуранът се замества с толуен под намалено налягане и толуеновият разтвор се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, разрежда се до 600 ml с толуен, разбърква се с 90 g силикагел в продължение на 3 h, филтрира се и се концентрира до съединението съгласно заглавието.
E) 3-{ (2-етоксикарбонилетил) - [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфонил] амино}-8-окса-бицикло [3.2.1] октан-3-карбоксилна киселина
Разтвор на (4,4 mmol) от продукта от етап D в 25 ml етанол се обработва с 2,5 g 50%-ен намокрен с вода катализатор 10% паладий върху въглен и се разклаща под 53 psi водород в продължение на 48 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и се промива с етанол (4 х 25 ml). Филтратът и промивната течност се обединяват и се концентрират под вакуум до суров продукт.
F) Етилов 3-{(3-хлорокарбонил-8-оксабицикло [3.2.1] окт-3-ил) - [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] -амино}пропионат
Разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап Е в 73 ml дихлорометан се обработва с
1.4 ml (17 mmol, 1,1 екв.) оксалилхлорид и 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 екв.) диметилформамид при стайна температура, което причинява известно отделяне на мехурчета, и се разбърква една нощ. Полученият разтвор на съединението съгласно заглавието се използва в следващия етап без изолиране.
G) Етилов 3-[ [4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (З-хидроксикарбамоил-8-оксабицикло [3.2.1] окт-3-ил) амино] -пропионат
Разтвор на (19,7 mmol, 1,3 екв.) хидроксиламин хидрохлорид в 9,2 ml (114 mmol,
7.5 екв.) сух пиридин при 0°С се обработва с
5,8 ml (45 mmol, 3,0 екв.) триметилсилилхлорид, което предизвиква утаяване на бяло твърдо вещество. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ. След това сместа се охлажда до 0°С и се обработва с разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап F в 73 ml дихлорометан, което предизвиква ек зотермна реакция до около 8°С. Тази смес се разбърква при 0°С 30 min и при стайна температура за около 1 h. След това реакционната смес се обработва с 50 ml 2N водна солна киселина и се разбърква 1 h при стайна температура. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се промиват с 2N водна солна киселина (2 х 50 ml) и вода (50 ml). Този разтвор на съединението съгласно заглавието в дихлорометан се използва в следващия етап.
Н) 3-[ [4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (З-хидроксикарбамоил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино] -пропионова киселина
Разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап G в дихлорометан се концентрира чрез изпаряване на ротационен изпарител с прибавяне на 75 ml толуен. Този разтвор се обработва със 75 ml вода, охлажда се до 0°С и се обработва с 6,05 g (151 mmol, 10 екв.) натриев хидроксид на пелети, в течение на 10 min при силно разбъркване. Тази смес се разбърква 15 min при 0°С и се затопля до стайна температура за около 1 h. Водната фаза се отделя, разрежда се със 7,5 ml тетрахидрофуран, охлажда се до 0°С и се обработва с 33 ml 6N водна солна киселина в течение на 20 min. Тази смес се разбърква със 75 ml етилацетат при 0°С до стайна температура и етилацетатната фаза се отделя и се промива с вода. Етилацетатният разтвор се концентрира, като се получава съединението съгласно заглавието.
Пример 4. Хидроксиамид на 3-екзо-[4(4-флуорофенокси) -бензенсулфонил метил ] -8оксабицикло- [3.2.1 ] -октан-3-карбоксилната киселина
А) Диетилов 8-оксабицикло [3.2.1 ]октан3,3-дикарбоксилат
Натриев хидрид (2,28 g, 95 mmol) се прибавя на порции към разбъркван разтвор на диетилмалонат (15 ml, 99 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (400 ml). Сместа се разбърква 45 min, за което време отделянето на водород е завършено. След това, на капки се прибавя разтвор на цис-2,5-бис(хидроксиметил)тетрахидрофуран дитозилат (19,0 g, 43 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (400 ml). Сместа се нагрява на маслена баня при 140°С една нощ. След охлаждане до стайна температура, реакцията се спира с прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид и се концентрира под вакуум. Оставащото масло се поема с вода и се екстрахира с диетилов етер. Органичният екстракт се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до масло.
B) Етилов З-екзо-хидроксиметил-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3-карбоксилат
Към разтвор на диетилов естер на 8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3,3-дикарбоксилна киселина (30 mmol) в толуен (80 ml) при -40°С на капки се прибавя 1,2 М разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуен (75 mmol). Сместа се оставя да се затопли до 0°С, докато се разбърква за период от 3 h. След това се охлажда до -15°С и се прибавя бавно етанол (8 ml), като се поддържа тази температура. След разбъркване при -15°С 1 h, се прибавя натриев борохидрид (1,1 g, 30 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура една нощ и реакцията се спира чрез прибавяне на капки наситен воден разтвор на натриев сулфат. Прибавя се етилацетат и след разбъркване 20 min неразтворените вещества се отстраняват чрез филтриране през Celite®. Филтратът се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получава съединението съгласно заглавието като бистро масло.
C) З-екзо-хидроксиметил-8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилна киселина
Литиев хидроксид хидрат (59,5 mmol) се прибавя към разтвор на етилов 3-екзо-хидроксиметил-8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилат (23,8 mmol) в смес от метанол (25 ml), тетрахидрофуран (25 ml) и вода (2,5 ml). Сместа се нагрява под обратен хладник една нощ, охлажда се и реакцията се спира чрез прибавяне на йонообменна смола Amberlite IR-120®. След разбъркване 20 min смолата се отстранява чрез филтриране и промиване с тетрахидрофуран. След изпаряване на разтворителите и стриване на остатъка с диетилов етер се получава съединението съгласно заглавието.
D) 3’,8-диоксаспиро[бицикло[3.2.1] ок тан-3,1 ’-циклобутан] -2’-он
Бензенсулфонилхлорид (13,5 mmol) се прибавя на капки към разтвор на 3-екзо-хидроксиметил-8-оксабицикло [3.2.1] октан-3-карбоксилна киселина (12,3 mmol), триетиламин (24,7 mmol) и 4-диметиламинопиридин (2,5 mmol) в метиленхлорид (50 ml) при 0°С. Сместа се разбърква при 0°С 1 h, разрежда се с метиленхлорид и се промива с воден разтвор на 1N солна кисели на, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и разтвор на натриев хлорид. След сушене над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява, като се получава съединението съгласно заглавието.
E) 3-екзо- [4-(4-флуорофенокси)фенилсулфанилметил] -8-оксабицикло [3.2.1 ] октан-3карбоксилна киселина
Разтвор на 4-(4-флуорофенокси)тиофенол (10 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) се прибавя на капки към суспензия от натриев хидрид (11,3 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) при -10°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, докато се разбърква в продължение на 30 min. След охлаждане отново до -10°С се прибавя на капки разтвор на 3’,8диоксаспиро [бицикло [3.2.1 ] октан-3,1 ’-циклобутан] -2’-он (10 mmol) втетрахидрофуран (20 ml). Охлаждащата баня се отстранява и разбъркването продължава при стайна температура 2 h, след което реакцията в сместа се спира с воден разтвор на 1N солна киселина и се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Обединените органични екстракти се промиват с вода и разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до твърдо вещество.
F) 3-[4-(4-флуорофенокси)фенилсулфанилметил] -8-окса-бицикло [3.2.1 ] октан-3-карбонилхлорид
Разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап Е в 73 ml дихлорометан се обработва с
1.4 ml (17 mmol, 1,1 екв.) оксалилхлорид и 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 екв.) диметилформамид при стайна температура, което предизвиква известно отделяне на мехурчета и се разбърква една нощ. Полученият разтвор на съединението съгласно заглавието се използва в следващия етап без изолиране.
G) Хидроксиамид на 3-[4-(4-флуорофенокси) -фенилсулфанилметил ] -8-окса-бицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилната киселина
Разтвор на (19,7 mmol, 1,3 екв.) хидроксиламин хидрохлорид в 9,2 ml (114 mmol,
7.5 екв.) сух пиридин при 0°С се обработва с
5,8 ml (45 mmol, 3,0 екв.) триметилсилилхлорид, което предизвиква утаяване на твърдо вещество. Сместа се оставя една нощ да се затопли до стайна температура. След това сместа се охлажда до 0°С и се обработва с разтвор на (15,1 mmol) от продукта от етап F в 73 ml дихлорометан, като предизвиква екзотермна ре акция до около 8°С. Тази смес се разбърква 30 min при 0°С и при стайна температура за около 1 h. След това реакционната смес се обработва с 50 ml 2N водна солна киселина и се разбърква 1 h при стайна температура. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се промиват с 2N водна солна киселина (2 х 50 ml) и вода (50 ml). След това органичната фаза се концентрира и се получава съединението съгласно заглавието.
Н) Хидроксиамид на 3- [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфонилметил] -8-окса-бицикло [3.2.1 ] октан-3-карбоксилна киселина
Към разтвор на продукта от предходния етап (3,63 mmol) в смес от вода (30 ml), метанол (40 ml) и тетрахидрофуран (12 ml) се прибавя Oxon® (8,63 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура една нощ, разрежда се с вода и се екстрахира двукратно с етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получава съединението съгласно заглавието.
Пример 5. Хидроксиамид на 4- [4-(4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина
А) Бензилов естер на 4-[М-(дифенилметилен) амино] -тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина
Към суспензия от натриев хидрид (6,56 g, 0,164 mol) в етиленгликолдиметилов етер (150 ml) при 0°С се прибавя разтвор на бензилов N(дифенилметилен)глицинат (0,07398 mol) в етиленгликолдиметилов етер (50 ml) на капки, през фуния за прибавяне. След това към разтвора в етиленгликолдиметилов етер се прибавя разтвор на 2-бромоетилов етер (23,21 g, 0,090 mol) в етиленгликолдиметилов етер (50 ml), на порции по 10 ml за приблизително 5 min. Ледената баня се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура 16 h. Сместа се разрежда с диетилов етер и се промива с вода. Водният слой се екстрахира с диетилов етер. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получава суров продукт. Хроматография върху силикагел, като се елуира първо с 4 1 5% етилацетат/хексан, последван от 4 1 10%ен етилацетат/хексан дава бензилов 4-[14-(ди фенил метил ен) амино] тетрахидропиран-4-карбоксилат като бистро жълто масло.
B) Бензилов 4-аминотетрахидрофуран-4карбоксилат
Към разтвор на бензилов 4-[М-(дифенилметилен) -амино] тетрахидропиран-4-карбоксилат (16,0 g, 0,047 mol) в диетилов етер (120 ml) се прибавя 1М воден разтвор на if. на киселина (100 ml). Сместа се разбърква енергично при стайна температура 16 h. Слоевете се разделят и водният слой се промива с диетилов етер. Водният слой се довежда до pH 10 с разреден разтвор на амониев хидроксид и се екстрахира с дихлорометан. Органичният екстракт се суши над натриев сулфат и се концентрира, като се получава бензилов 4-аминотетрахидропиран-4-карбоксилат.
C) Бензилов 4-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]тетрахидропиран-4-карбоксилат
Към разтвор на бензилов 4-аминотетрахидропиран-4-карбоксилат (0,0404 mol) в Ν,Νдиметилформамид (40 ml) се прибавя триетиламин (5,94 ml, 0,043 mol). Към горния разтвор на порции се прибавя твърд 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид (12,165 g, 0,0424 mol). Получената смес се разбърква при стайна температура 16 h и след това по-голямата част от разтворителя се отстранява чрез изпаряване под вакуум. Остатъкът се разпределя между наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат и дихлорометан. Водният слой се отделя и се екстрахира с дихлорометан. Обединените органични слоеве се промиват с разтвор на натриев хлорид и се сушат над натриев сулфат. Изпаряване на разтворителя под вакуум дава суров бензилов 4-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] тетрахидропиран-4-карбоксилат. След флаш хроматография върху силикагел, като се елуира с 25% етилацетат/хексан, последван от 50% етилацетат/ хексан, се получава бензиновият 4-[4-(4-флуорофенокси) бензенсулфониламино] тетрахидропиран-4-карбоксилат.
D) Бензилов 4-{(2-етоксикарбонилвинил)[4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил] амино}тетрахидропиран-4-карбоксилат
Разтвор на (53,2 mmol) от продукта от предходния етап и 10,8 ml (106 mmol, 2 екв.) етилпропиолат в 200 ml сух тетрахидрофуран при 1°С се обработва с 53,2 ml (53,2 mmol, 1 екв.) разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тет15 рахидрофуран (1М) за около 45 min. Полученият разтвор се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Тетрахидрофуранът се замества с толуен под намалено налягане и толуеновият разтвор се промива с вода и разтвор на натриев хлорид, разрежда се до 600 ml с толуен, разбърква се с 90 g силикагел в продължение на 3 h, филтрира се и се концентрира, като се получава съединението съгласно заглавието.
E) 4- [4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино] -тетрахидропиран-4-карбонилхлорид
Разтвор на 4,40 kg (11,13 mol) 4-(4-(4флуорофенокси) -бензенсулфониламино] тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина в 40 1 дихлорометан се обработва с 19 ml диметилформамид и 1,075 1 (12,32 mol, 1,1 екв.) оксалилхлорид при стайна температура и се разбърква 16 h. Полученият разтвор на съединението съгласно заглавието се използва в етап F без изолиране.
F) Хидроксиамид на 4- [4- (4-флуорофенокси) -бензенсулфониламино] тетрахидропиран4-карбоксилна киселина
Разтвор на 1,160 kg (16,69 mol, 1,5 екв.) хидроксиламин хидрохлорид в 6,8 1 (84,08 mol, 7,5 екв.) пиридин при 0°С до 10°С се обработва с 2,8 1 (22,06 mol, 2,0 екв.) триметилсилил хлорид, което предизвиква утаяването на бели твърди вещества. Тази смес се разбърква в продължение на 4 h при 0 до 2°С преди обработка с разтвор на продукта от етап Е в дихлорометан, което предизвиква екзотермична реакция. Реакционната смес се разбърква 1 h при 0 до 2°С и след това 1,5 h при 20°С. След това реакционната смес се обработва със 132 1 2N водна солна киселина и се разбърква при стайна температура 1 h. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (3 х 100 1) и обединените органични фази се промиват с вода (2 х 130 1) и се концентрират до 17 1. Получената суспензия се разбърква 3 h при 0°С и се филтрира, като се получават 4,068 kg (89%) от съединението съгласно заглавието като белезникаво твърдо вещество.
Патентни претенции
1. Метод за получаване на съединение с
Claims (7)
1. Метод за получаване на съединение с
Q е (С,-С6) алкил, (С6-С10) арил, (С2С9) хетероарил, (С6-С10) арилокси (С]-С6) алкил, (С6-С10) арилокси (С6-С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (C-CJ алкил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (Cj-C6) алкил, (С6-С|0) арил (С6-С10) арил (С6С|0) арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (СрС^ алкил, (С2-С9) хетероарил (С6-С|0) арил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С,С6) алкокси (С,-С6) алкил, (С6-С10) арил (С,С6) алкокси (С6-С|0) арил, (С6-С|0) арил (CjС6) алкокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси (С(-С6) алкил, (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С^ С6) алкокси (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (Cj-C6) алкокси (С6-С|0) арил или (С2-С9) хетероарил (С,-С6) алкокси (С2-С9) хетероарил;
при което всеки от радикалите (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарил на горните (С6С10) арил, (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арилокси (Ct-C6) алкил, (С6-С10) арилокси (С6С10) арил, (С6-С10) арилокси (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С,-С6) алкил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил, (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С6-С|0) арил (Ц-С,.) алкил, (С6-С10) арил (С6-С|0) арил (С6-С|0) арил, (С6-С10) арил (С6-С10) арил (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарил (С2-С9) хетероарил, (С6-С10) арил (С6С10) алкокси (C,-C6) алкил, (С6-С10) арил (CjС6) алкокси (С6-С10) арил, (С6-С10) арил (С,С6) алкокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарилокси (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарилокси (С6-С10) арил, (С2-С9) хетероарилокси (С2-С9) хетероарил, (С2-С9) хетероарил (С^ С6) алкокси (С,-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С[-С6) алкокси (С6-С10) арил или (С2-С9) хетероарил (С1-Сб) алкокси (С2-С9) хетероарил е в даден случай заместен върху някой от въглеродните атоми на пръстена, способен да образува допълнителна връзка, с един или повече заместители за пръстен, независимо избрани от флуоро, хлоро, бромо, (С,-С6) алкил, (С,-С6) алкокси, перфлуоро (C,-C3) алкил, перфлуоро (С,-С3) алкокси и (С6-С10) арилокси;
R1 е водород, (С,-С6) алкил, (С6-С10) арил (С]-С6) алкил, (С2-С9) хетероарил (С216
С6) алкил или група с формула $
<--(СН2)п---С—OR4 в която R2 и R3 са независимо водород, 5 (С[-С6) алкил или R2 и R3, взети заедно, образуват три до седем атомен циклоалкилов пръстен, пиран-4-илов пръстен или бициклопръстен с формула в която звездичката означава въглероден атом, общ за R2 и R3; и 15
R4 е (С,-С6) алкил;
η е цяло число от едно до шест; който метод се състои във:
a) взаимодействие на хидроксиламин или негова сол, с ((С|-С6)алкил)3силилхалогенид, 20 за предпочитане триметилсилилхлорид, в присъствие на първа основа, като се получава in situ ((С,-С6) алкил)Зсилилиран хидроксиламин,
b) взаимодействие на този in situ ((Ct-
С6) алкил) 3-силилиран хидроксиламин със съеди- 25 нение с формула в която R2, R3, Z и Q са дефинирани погоре, с втора основа, като се получава съединение с формула
R8 О в която R7 е ((С1-С6)алкил)3-81-, и R8 е водород или ((С]-С6) алкил) 3-Si- и
с) хидролиза на съединение с формула VI с киселина.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че първата основа е пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилетиламин.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че първата основа е пиридин.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че ((С(-С6) алкил) 3 силилхалогенидът е триметилсилилхлорид.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че втората основа е пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилетиламин.
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че втората основа е пиридин.
7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че разтворителят е пири
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8136598P | 1998-04-10 | 1998-04-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103319A BG103319A (bg) | 2001-08-31 |
| BG64154B1 true BG64154B1 (bg) | 2004-02-27 |
Family
ID=22163686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103319A BG64154B1 (bg) | 1998-04-10 | 1999-04-09 | Метод за получаване на хидроксамови киселини |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288246B1 (bg) |
| EP (1) | EP0949244A3 (bg) |
| JP (1) | JPH11343277A (bg) |
| KR (1) | KR100329902B1 (bg) |
| CN (1) | CN1232023A (bg) |
| AP (1) | AP1203A (bg) |
| AR (1) | AR018180A1 (bg) |
| AU (1) | AU747629B2 (bg) |
| BG (1) | BG64154B1 (bg) |
| BR (1) | BR9901089A (bg) |
| CA (1) | CA2268680A1 (bg) |
| CO (1) | CO5070713A1 (bg) |
| DZ (1) | DZ2757A1 (bg) |
| EA (1) | EA002777B1 (bg) |
| EG (1) | EG22263A (bg) |
| GT (1) | GT199900046A (bg) |
| HR (1) | HRP990105A2 (bg) |
| HU (1) | HUP9901041A3 (bg) |
| ID (1) | ID23337A (bg) |
| IL (1) | IL129328A0 (bg) |
| IN (1) | IN192342B (bg) |
| IS (1) | IS5019A (bg) |
| MA (1) | MA24831A1 (bg) |
| NO (1) | NO991672L (bg) |
| NZ (1) | NZ335104A (bg) |
| OA (1) | OA11031A (bg) |
| PA (1) | PA8469301A1 (bg) |
| PE (1) | PE20000418A1 (bg) |
| PL (1) | PL332450A1 (bg) |
| SG (1) | SG125880A1 (bg) |
| SK (1) | SK43699A3 (bg) |
| TN (1) | TNSN99052A1 (bg) |
| TR (1) | TR199900755A2 (bg) |
| TW (1) | TW448147B (bg) |
| UA (1) | UA57750C2 (bg) |
| UY (1) | UY25460A1 (bg) |
| YU (1) | YU18199A (bg) |
| ZA (1) | ZA992631B (bg) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9918684D0 (en) | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
| GB0103303D0 (en) | 2001-02-09 | 2001-03-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004106319A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide |
| RU2326862C2 (ru) * | 2003-08-29 | 2008-06-20 | Басф Акциенгезельшафт | Способ получения о-замещенных гидроксиламиновых соединений |
| WO2015094739A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-25 | Brita Lp | Lid for filter-as-you-pour container system |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA794723B (en) | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| GB9000725D0 (en) | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5552419A (en) * | 1993-01-06 | 1996-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| PL331895A1 (en) | 1996-08-23 | 1999-08-16 | Pfizer | Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid |
| AU721748B2 (en) | 1997-02-03 | 2000-07-13 | Pfizer Products Inc. | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| ID23668A (id) | 1997-08-08 | 2000-05-11 | Pfizer Prod Inc | Turunan asam ariloksiarilsulfonilamino hidroksamat |
| ES2176913T3 (es) | 1997-08-08 | 2002-12-01 | Pfizer Prod Inc | Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos. |
| PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
-
1999
- 1999-03-19 PA PA19998469301A patent/PA8469301A1/es unknown
- 1999-03-25 GT GT199900046A patent/GT199900046A/es unknown
- 1999-03-26 EP EP99302343A patent/EP0949244A3/en not_active Withdrawn
- 1999-04-01 SK SK436-99A patent/SK43699A3/sk unknown
- 1999-04-01 OA OA9900074A patent/OA11031A/en unknown
- 1999-04-05 IL IL12932899A patent/IL129328A0/xx unknown
- 1999-04-06 TW TW088105453A patent/TW448147B/zh active
- 1999-04-06 IN IN512DE1999 patent/IN192342B/en unknown
- 1999-04-06 PE PE1999000278A patent/PE20000418A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-06 IS IS5019A patent/IS5019A/is unknown
- 1999-04-07 MA MA25526A patent/MA24831A1/fr unknown
- 1999-04-07 US US09/287,508 patent/US6288246B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-07 ID IDP990307D patent/ID23337A/id unknown
- 1999-04-07 TN TNTNSN99052A patent/TNSN99052A1/fr unknown
- 1999-04-07 UY UY25460A patent/UY25460A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-07 DZ DZ990058A patent/DZ2757A1/xx active
- 1999-04-07 CN CN99104834A patent/CN1232023A/zh active Pending
- 1999-04-08 AP APAP/P/1999/001503A patent/AP1203A/en active
- 1999-04-08 TR TR1999/00755A patent/TR199900755A2/xx unknown
- 1999-04-08 KR KR1019990012326A patent/KR100329902B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 EG EG37399A patent/EG22263A/xx active
- 1999-04-08 UA UA99041999A patent/UA57750C2/uk unknown
- 1999-04-08 YU YU18199A patent/YU18199A/sh unknown
- 1999-04-08 CA CA002268680A patent/CA2268680A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-08 SG SG1999001650A patent/SG125880A1/en unknown
- 1999-04-08 AR ARP990101598A patent/AR018180A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 HR HR60/081,365A patent/HRP990105A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 NO NO991672A patent/NO991672L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 AU AU23690/99A patent/AU747629B2/en not_active Ceased
- 1999-04-09 ZA ZA9902631A patent/ZA992631B/xx unknown
- 1999-04-09 NZ NZ335104A patent/NZ335104A/xx unknown
- 1999-04-09 JP JP11103156A patent/JPH11343277A/ja active Pending
- 1999-04-09 CO CO99021089A patent/CO5070713A1/es unknown
- 1999-04-09 BG BG103319A patent/BG64154B1/bg unknown
- 1999-04-09 PL PL99332450A patent/PL332450A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-09 EA EA199900284A patent/EA002777B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 BR BR9901089-5A patent/BR9901089A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-09 HU HU9901041A patent/HUP9901041A3/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS59500B1 (sr) | Sastavi i metode za aktiviranje signaliziranja koje je zavisno od „stimulatora gena za interferon“ | |
| AP1203A (en) | Process for preapring hydroxamic acids. | |
| AP1095A (en) | Process for alkylating hindered sulfonamides. | |
| AP1155A (en) | Process for preparing phenoxphenysulfonyl halides. | |
| CZ122199A3 (cs) | Způsob výroby hydroxamových kyselin | |
| HK1022299A (en) | Process for preparing hydroxamic acids | |
| CZ20003735A3 (cs) | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy | |
| HK1034504A (zh) | 受阻磺酰胺的烷基化方法 | |
| MXPA00009903A (en) | Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloproteinase inhibitors |