RS59500B1 - Sastavi i metode za aktiviranje signaliziranja koje je zavisno od „stimulatora gena za interferon“ - Google Patents

Description

<1>\

POSTUPAK ALKILOVANJA ZAŠTIĆENIH SULFONAMIDA

KORISNIH U PROIZVODNJI INHIBITORA MATRIČNIH

METALOPROTEINAZA

Ovom prijavom zahteva se prioritet pod 35 USC section 119(e) prema US provisional application 60/081,310 podnete 10. aprila 1998, čiji je tekst obuhvaćen u celini kroz ovo navođenje, kao da je ovde u potpunosti naveden. Tekst i patentni zahtevi izneti u US utilitv application pod naslovom "Process for Alkilating Hindered Sulfonamides" podnetoj 9. aprila 1999, koja nosi oznaku Express Mail Label EE64534691US takođe su u celini obuhvaćeni kroz ovo navođenje, kao da su u potpunosti ovde izloženi.

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak alkilovanja zaštićenih sulfonamida Michael-ovom adicijom na propiolate i na nove intermedijare koji se dobijaju pomenutim postupkom. Proizvodi gore pomenute reakcije se mogu prevesti u inhibitore matričnih metaloproteinaza.

Poznato je da su inhibitori matričnih metaloproteinaza (MMP) korisni u tretmanu stanja izabranih iz grupe koju čine artiritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), zapaljiva oboljenja utrobe, Kronovu bolest, emfizem, sindrom akutnih respiratornih poremećaja, astmu, hroničnu pulmonalnu obstrukciju, Alzheimer-ovu bolest, toksičnost pri transplataciji organa, kaheksiju, alergijske reakcije, alergijsku kontaktnu hipersenzibilnost, kancerogena oboljenja, ulceraciju tkiva, restenozu, periodontalno oboljenje, buloznu epidermolizu, osteoporozu, labavljenje veštačkih implanta zglobova, aterosklerozu (uključujući aterosklerotično otkidanje plaka), aneurizmu aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane arterije), kongestivnu srčanu manu, infarkt miokarda, moždani udar, moždanu ishemiju, povredu glave, povredu kičmene moždine, neuro-degenerativni poremećaj (akutni i hronični), autoimune poremećaje, Hantingtonovu bolest, Parkinsonovu bolest, migrenu, depresiju, perifernu neuropatiju, boi, cerebralnu amiloidnu angiopatiju, poboljšanje spoznaje, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, multiplu sklerozu, okularnu angiogenezu, povredu rožnjače, makularnu degeneraciju, nenormalno zarastanje rane, opekotine, dijabetes, invaziju tumora, rast tumora, metastazu tumora, stvaranje ožiljaka na rožnjači, skleritis, AIDS, sepsu, septični šok i druga oboljenja koja karakteriše inhibicija delovanja metaloproteinaze ili ADAM (uključujući TNF-a). Dodatno, proizvodi koji se mogu dobiti iz jedinjenja i postupaka ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinovanoj terapiji sa standardnim ne-steroidnim anti-inflamatornim lekovima (u daljem tekstu NSAID'S), COX-2 inhibitorima i analgeticima za tretman artritisa, i u kombinaciji sa citotoksičnim lekovima kao što su adriamvcin, daunomvcin, cis-platinum, etoposide, taxol, taxotere i alkaloidi kao što je vincristine, u tretmanu kancerogenih oboljenja.

Alkilsulfonamidi koji se mogu dobiti metodama ovog pronalaska opisani su u literarturi. PCT Publikacije WO 96/27583 i WO 98/07697, objavljene 7. marta 1996 i 26. februara 1998, respektivno, odnose se na arilsulfonilhidroksaminske kiseline. Gornje reference se odnose na metode dobijanja sulfonamida uz upotrebu metoda drugačijih od metoda opisasnih u ovom pronalasku. Svaka od gore navedenih publikacija obuhvaćena je u celini kroz ova navođenja.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule

gde R<1>pretstavlja (CrC6)alkil ili opciono supstituisani benzil;

R2 iR<3>su nezavisno (CrC6)alkil ili R2 i R<3>uzeti zajedno čine cikloalkil sa 3 do 7 članova, piran-4-il prsten ili biciklo prsten formule

n

gde zvezdica pretstavlja atom ugljenika zajednički za R<2>i R<3>;

Q je (d-C6)alkil, (C6-Cio)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)ariloksi(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)ariloksi(C6-Cio)aril, (Ce-Cio)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-Ci0)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C1o)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C1o)aril(C6-C1o)aril(C6-C10)aril, (C6-Cio)aril(C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-Cg)heteroaril(C6-Cio)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkoksi(C6-Cio)aril, (C6-Cio)aril(CrC6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C^heteroariloksKCrCe^lkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C1o)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(CrC6)alkoksi(C6-Cio)aril ili (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril;

gde svaki (C6-Cio)aril ili (C2-C9)heteroaril ostatak pomenutih (C6-Cio)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-Cio)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-Cio)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-Cio)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(CrC6)alkil, (Ce-doJariKCe-doJariKCe-CioJaril, (C6-Cio)aril(C6-Ć10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C6-Ci0)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-''C9)heteroaril, (C6-3

Cio)arii(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkoksi(C6-Cio)aril, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(Ci-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-Ci0)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(d-C6)alkoksi(d-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C1o)aril ili (C2-C9)heteroaril(CrC6)alkoksi(C2-C9)heteroaril je opciono supstituisan na bilo kom atomu ugljenika prstena sposobnom da formira dodatnu vezu sa jednim ili više supstituenata po prstenu nezavisno odabranih između fluoro, hloro, bromo, (d-C6)alkil, (d-C6)alkoksi, perfluoro(d-C3)alkil, perfluoro(d-C3)alkoksi i (C6-Cio)ariloksi;

a Y je vodonik, (d-Ce)alkil ili pogodna zaštitna grupa.

Poželjna jedinjenja formule !V su ona kod kojih R<2>i R<3>uzeti zajedno formiraju ciklobutil, ciklopentil, piran-4-il prsten ili biciklo prsten formule

gde je zvezdicom označen atom ugljenika zajednički za R2 i R<3>;

i gde je Q 4-(4-fluorofenoksi)fenil.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule

gde su R<1>, R<2>, R<3>, Q i Y kako su gore definisani;

koji se sastoji u reakciji jedinjenja formule

gde je R<1>opciono supstituisan benzil; a R<2>, R<3>i Q su kako je gore definisano;

sa jedinjenjem formule

gde Y pretstavlja (Ci-C6)alkil; u prisustvu baze, kao što su tetrabutilamonijum fluorid, kalijum-karbonat, tercijarni amini i cezijum-karbonat, poželjno tetrabutilamonijum fluorid, i polarnog rastvarača kao što su tetrahidrofuran, acetonitril, terc-butanol, t-amil alkoholi i N,N-dimetilformamid, poželjno tetrahidrofuran. Ovaj pronalazak se takođe odnosi i na postupak redukovanja navedenog jedinjenja formule gde su R1, R2, R3, Y i Q kako su gore definisani; sa redukcionim sredstvom, kao što je paladijumov katalizator i izvor vodonika, poželjno vodonik iznad paladijuma na uglju, u rastvaraču, kao što su alkoholi ili tetrahidrofuran, poželjno etanol, da bi se dobilo jedinjenje formule

gde je R4 vodonik; a

R<2>,R<3>, Y i Q su kako je gore definisano.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi i na postupke koji se dalje sastoje iz reakcije pomenutog jedinjenja formule III, gde je R<4>vodonik, sa aminima kao što je dicikloheksilamin da bi se dobile amino soli kao što je dicikloheksilamonijum so jedinjenja formule III.

Termin "zaštitna grupa" kao supstituent za Y je kako je opisano u Greene and VVuts,Protective Groups in Organic Synthesis,(John Wiley and Sons, Inc., Wiley Interscience Second Edition, 1991).

Termin "alkil", kako je korišćen ovde, ako nije drugačije navedeno, obuhvata zasićene jednovalentne radikale ugljovodonika koji imaju ravne, račvaste ili ciklične ostatke ili njihove kombinacije.

Termin "alkoksi", kako je ovde upotrebljen, obuhvata O-alkil grupe gde je "alkil" definisan gore.

Termin "aril", kako je ovde upotrebljen, ukoliko nije drugačije naznačen, uključuje organski radikal izveden od aromatičnog ugljovodonika uklanjanjem jednog vodonika, kao što je fenil ili naftil.

Termin "heteroaril", kao je upotrebljen ovde, ukoliko nije drugačije naznačen, obuhvata organski radikal izveden od aromatskog heterocikličnog jedinjenja uklanjanjem jednog vodonika, kao što je piridil, furil, piroil, tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidil, hinolil, izohinolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, karbazolil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, benztiazolil ili benzoksazolil. Poželjni heteroarili su piridil, furil, tienil, izotiazolil, pirazinil, pirimidil, pirazolil, izoksazolil, tiazolil ili oksazolil. Najpoželjniji heteroarili su piridil, furil ili tienil.

Termin "acil", kako je ovde upotrebljavan, ukoliko nije drugačije naznačen, obuhvata radikal opšte formule R-(C=0)- gde je R alkil, alkoksi, aril, arilalkil ili arilalkoksi a termini "alkil" ili "aril" su kako je gore definisano.

Termin "aciloksi", kako je ovde upotrebljavan, obuhvata O-acil grupe gde je "acil" definisano gore.

Vijugava linija (tj. "|_") u formuli IV znači da karboksi grupa može biti uc/silitranskonfiguraciji.

Jedinjenja formula l-V mogu imati hiralne centre pa stoga postoje u različitim dijastereomemim ili enantiomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na sve optičke izomere, tautomere i stereoizomere jedinjenja formula l-V i njihove smeše.

Poželjno, jedinjenja formule I' postoje kaoegzoizomer formule

i"

Poboljšani reakcioni putevi sinteze sa povećanim prinosom

Ovaj pronalazak je takođe usmeren ka poboljšanju metodologije dobijanja jedinjenja strukture (formula) I u Šemi I (videti niže detaljan opis pronalaska),

i novih intermedijara korisnih u tom smislu. Jedinjenja sa strukturom I pokazuju vredne- farmakološke aktivnosti. U skladu s tim, daju se poželjna intermedijarna jedinjenja prema strukturi IV kako je gore pomenuto, kod kojih R<1>pretstavlja [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- , gde su a, b i c svi 1; a svako Ai, A2i A3se nezavisno bira iz grupe koju čine H, (Ci-C5)alkil, fenil ili supstituisani fenil. U poželjnom primeru R<1>je t-butil; i stoga su svi A1, A2i A3vodonik. Kako je niže detaljnije opisano, obezbeđenjem takvih intermedijara poboljšava se visoki prinos sinteze farmaceutskih jedinjenja ovog pronalaska. Ukratko, u Michael-ovoj reakciji adicije, (videti niže, za njenu upotrebu u prethodnim koracima sinteze) gde jedinjenje formule reaguje sa jedinjenjem formule

postoji suštinska i iznenađujuća prednost ako je R<1>grupa definisana prema ovom posebnom primeru ovog pronalaska (R<1>pretstavlja [(Ai)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- , gde su a, b i c svi 1; a svako Ai, A2i A3se nezavisno bira iz grupe koju čine H, (Ci-C5)alkil, fenil ili supstituisani fenil), u poređenju sa drugim primerima R<1>kako je definisano u ovom pronalasku, uključujući i primer benzil grupe.

Ovaj pronalazak stoga obezbeđuje postupke za dobijanje jedinjenja kao što su

gde R<1>predstavlja [(Ai)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, gde su a, b i c svi 1; a svako Ai, A2i A3se nezavisno bira iz grupe koju čine H, (Ci-C5)alkil, fenil ili supstituisani fenil, i postupke njihove dalje upotrebe.

Takvi dalji postupci uključuju redukciju pomenutog jedinjenja IV

gde R<1>pretstavlja [(Ai)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- ., gde su a, b i c svi 1; a svako Ai, A2i A3se nezavisno bira iz grupe koju čine H, (CrC5)alkil, fenil ili supstituisani fenil, a R<2>, R<3>,Y i Q su kako je gore definisano,

sa redukcionim sredstvom da bi se dobilo jedinjenje formule

U sledećem aspektu ovog pronalaska, pomenuta metodologija dalje obuhvata hudrolizu gornjeg jedinjenja, gde su R<1>R<2>,R<3>,Yi Q kako je<g>ore definisano, u kiseloj sredini da bi se dobilo jedinjenje formule

gde su R<2>, R<3>,Y i Q kako je gore definisano.

U alternativnom izvođenju ovog pronalaska, jedinjenje formule

gde suR1, R<2>,R<3>,Y i Q kako je gore definisano, prvo se podvrgava hidrolizi u kiseloj sredini da bi se dobilo jedinjenje formule gde R<2>, R<3>,Y i Q ostaju kako je gore definisano; a zatim se u drugom koraku jedinjenje (a) tretira redukcionim sredstvom da bi se dobilo jedinjenje formule

gde su R<2>,R<3>,Y i Q kako je gore definisano.

Sledeće reakcione šeme ilustruju dobijanje jedinjenja ovog pronalaska. Ukoliko nije drugačije navedeno, n, R<1>, R<2>, R<3>, Q i Z u reakcionim šemama su kako je gore definisano.

Šema 1 se odnosi na dobijanje jedinjenja formule I koja inhibiraju matrične metaloproteinaze.

Prema šemi 1, jedinjenja pomenute formule I se dobijaju iz jedinjenja formule II reakcijomin situsa nastalim sililovanim (H3S-) hidroksilaminom, praćenom tretiranjem kiselinom. Specifično,in situformirana sililovana hidroksilamino jedinjenja dobijaju se reakcijom hidroksilamin hidrohlorida ili hidroksilamin sulfata, poželjno hidroksilamin hidrohlorida, sa ((Ci-C4)aklil)3sililhalidom u prisustvu baze da bi se dobio O-trimetilsililhidroksilamin, N.O-bistrimetilsililhidroksilamin ili njihove kombinacije. Pogodne baze su piridin, 2,6-lutidin ili diizopropiletilamin, poželjno piridin. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko 22°C (tj. sobna temperatura) oko 1 o'o oko 12 h, poželjno oko 1 h. Pogodne kiseline su HCI ili sumporna kiselina, poželjno HCI.

Jedinjenja pomenute formule II, poželjno neizolovana, dobijaju se iz jedinjenja formule III, gde je R<4>vodonik, reakcijom sa oksalilhloridom ili tionilhloridom, poželjno oksalilhloridom, i katalizatorom, poželjno 2% N,N-dimetilformamidom, u inertnom rastvaraču kao što je metilenhlorid ili toluen. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko 22°C (tj. sobna temperatura) oko 1 do 12 h, poželjno oko 1 h.

Jedinjenja formule III, gde je R<4>vodonik, mogu se dobiti iz jedinjenja formule IV, gde je R<1>opciono supstituisan benzil, redukcijom u polarnom rastvaraču. Podesno redukciono sredstvo je paladijum katalizator sa izvorom vodonika, kao što je vodonik iznad paladijuma, vodonik iznad paladijuma na uglju ili paladijum-hidroksida na uglju, poželjno vodonik iznad paladijuma na uglju. Podesni rastvarači su tetrahidrofuran, metanol, etanol i izopropanol i njihove smeše, poželjno etanol. Napred pomenuta reakcija se izvodi na temperaturi oko 22°C (tj. sobna temperatura) za 1 do 7 dana, poželjno za oko 2 dana.

Jedinjenja formule III, gde je R<5>drugačije osim vodonika, kao što su protonizovan amin (kao što su protonizovani primarni amini, sekundarni amini ili tercijarni amini), alkalni metal ili zemnoalkalni metal, može se dobiti iz jedinjenja formule III, gde je R<5>vodonik, tretiranjem sa vodenim ili alkanolnim rastvorom koji sadrži prihvatljiv katjon (n.pr. natrijum, kalijum, dicikloheksilamin, kalcijum i magnezijum, poželjno dicikloheksilamin), a zatim uparavanjem nastalog rastvora do suva, poželjno pod sniženim pritiskom ili filtriranjem taloga, poželjno taloga dicikloheksilamin soli.

Jedinjenja formule IV, gde je R<1>(Ci-Cejalkil ili opciono supstituisani benzil, mogu se dobiti iz jedinjenja formule V, gde je R<1>opciono supstituisani benzil, Michael-ovom adicijom na propiolatestar u prisustvu baze u polarnom rastvaraču. Podesni propiolati imaju formulu H-CsC-C02Y, gde Y predstavlja (CrC6)alkil. Jedinjenja formule H-CeC-C02Y su komercijano pristupačna ili se mogu dobiti metodima koji su dobro poznati osobama verziranim u stanje tehnike. Podesne baze su tetrabutilamonijumfluorid, kalijum-karbonat, tercijarni amini ili cezijum-karbonat, požeijno tetrabutilamonijumfluorid. Podesni rastvarači su tetrahidrofuran, acetonitril, terc-butanol, t-amil alkoholi i N,N-dimetilformamid, poželjno tetrahidrofuran. Napred navedena reakcija se izvodi na temperaturi od oko -10°C do oko 60°C, poželjno u opsegu 0°C do oko 22°C (tj. sobna temperatura). Jedinjenja formule IV se dobijaju kao smeše geometrijskih izomera oko olefinske dvogube veze (tj.cisitransizomeri); razdvajanje izomera nije neophodno.

Jedinjenja pomenute formule I, gde Y predstavlja (CrC6)alkil, mogu se saponifikovati u slobodnu kiselinu (tj. Y je vodonik) uz upotrebu baze kao što je NaOH u protonskom rastvaraču kao što su etanol, metanol ili voda ili u smeši kao što su voda i etanol, voda i toluen ili voda i THF. Poželjan rastvarač je sistem voda i toluen. Reakcija se vodi u periodu od 30 min do 24 h, poželjno oko 2 h.

Jedinjenja formule V, gde je R<1>opciono supstituisani benzil, mogu se dobiti po postupcima poznatim u stanju tehnike. Alkilsulfonamidi koji se mogu dobiti prema postupcima ovog pronalaska i polazne materije formule V su takođe opisani u literaturi. PCT publikacije WO 96/27583 i WO 98/07697, objavljene 7. marta 1996 i 26. februara 1998, respektivno, odnose se na arilsulfonilhidroksaminske kiseline. Svaka od navedenih publikacija je uključena ovde u celini kroz ovo navođenje.

Jedinjenja formule V gde R<2>i R<3>pretstavljaju tetrahidropiran-4-il ili biciklo prsten formule

gde zvezdica označava atom ugljenika zajednički za R<2>i R<3>mogu se dobiti prema postupcima analognim onima u Primerima 2 i 3.

Jedinejnja formule I koja su baznog karaktera sposobna su da formiraju brojne različite soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama, lako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za ordiniranje životinjama, u praksi je često poželjno da se jedinjenje formule I inicijalno izoluje iz reakcione smeše u obliku farmaceutski neprihvatljive soli, a zatim kasnije jednostavno prevede nazad u slobodno bazno jedinjenje tretiranjem sa alkalnim reagensom, a potom slobodna baza prevede u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so. Kisele adicione soli baznih jedinjenja ovog pronalaska lako se dobijaju tretiranjem baznog jedinjenja suštinski ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom rastvaraču ili pogodnom organskom rastvaraču kao što su metanol ili etanol. Posle pažljivog uparavanja rastvarača dobija se željena so.

Kiseline koje se koriste za dobijanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli baznih jedinjenja ovog pronalaska su one koje grade ne-toksične kisele adicione soli, tj., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat i pamoat [tj., 1,T-metilen-b/'s-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.

Ona jedinjenja formule I koja su takođe kiselog karaktera, sposobna su da grade bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli su soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, posebno natrijuroove i kalijumove soli. Sve ove soli se dobijaju konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovog pronalaska su one koje grade ne-toksićne bazne soli sa ovde opisanim kiselim jedinjenjima formule I. Ove ne-toksične bazne soli uključuju one izvedene od takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su natrijum, kalijum, kalcijum i magnezijum, itd. Ove soli se lako dobijaju tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja vodenim rastvorima koji sadrže željene farmakološki prihvatljive katjone, a zatim uparavanjem nastalih rastvora do suva, poželjno pod sniženim pritiskom. Alternativno, one se mogu takođe dobiti mešanjem nižih aklanolnih rastvora kiselih jedinjenja i željenog alkoksida alkalnog metala, a zatim uparavanjem nastalog rastvora do suva, na isti način kao ranije. U svakom slučaju, poželjno je da se upotrebe stehiometrijske količine reagenata radi obezbeđenja kompletnosti reakcije i maksimalnog prinosa proizvoda.

Sposobnost jedinjenja formule I ili njenih farmaceutski prihvatljivih soli (u daljem tekstu nazvanim aktivna jedinjenja) da inhibiraju matrične metaloproteinaze ili ADAM (kao što je inhibicija stvaranja faktora nekroze tumora (TNF)) i, posledično tome, pokazuju svoju efikasnost u lečenju oboljenja karakterističnih po matričnim metaloproteinazama ili ADAM (kao što je nastajanje faktora nekroze tumora) može se odrediti na osnovuin vitroispitivanja koja su poznata osobama verziranim u stanje tehnike. Jedan primer ispitivanja, koji prikazuje finalne prizvode dobijene po postupcima ovog pronalaska, je sledeći test inhibicije humane kolagenaze.

Dodatni poželjni primeri pronalaska

Ovaj pronalazak je takođe usmeren ka poboljšanju metodologije dobijanja jedinjenja sa strukturom (formula) I u Šemi I (videti niže detaljan opis pronalaska),

i novih intermedijara korisnih u tom smislu. Jedinjenja sa strukturom I pokazuju vredne farmakološke aktivnosti. U skaldu s tim, obezbeđena su poželjna intermedijarna jedinjenja prema strukturi IV kako je gore pomenuto, kod kojih R<1>pretstavlja [(Ai)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- , gde su a, b i c svi 1; a svako Ai, A2i A3se nezavisno bira iz grupe koju čine H, (d-CsJalkil, fenil ili supstituisani fenil. U poželjnom primeru R<1>je t-butil; i stoga su svi Al A2i A3vodonik. Obezbeđenjem takvih intermedijarnih jedinjenja ostvaruje se visoki prinos sinteze farmaceutskih jedinjenja ovog pronalaska. Utvrđeno je da u Michael-ovoj reakciji adicije, (videti niže, o njenoj upotrebi u prethodnim koracima sinteze) gde jedinjenje formule reaguje sa jedinjenjem formule postoji suštinska i iznenađujuća prednost ako je R<1>grupa definisana prema ovom posebnom primeru ovog pronalaska (R<1>pretstavlja [(Ai)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]ad , gde su a, b i c svi 1; a svako A,, A2i A3se nezavisno bira iz grupe koju čine H, (d-d)alkil, fenil ili supstituisani fenil). Ovo se vidi iz poređenja sa drugim primerima R<1>kako je definisano u ovom pronalasku, uključujući npr. benzil ili opciono supstituisanu benzil grupu. Shodno tome, npr. t-butil poželjniji je kao R<1>u odnosu na takođe veoma korisne grupe, kao što je npr. benzil. Na osnovu praktičnog iskustva ovog pronalaska kao R<1>su vrlo korisne benzil i supstituisane benzil grupe. Na primer, u pogledu strukture

uslovi reakcije se mogu odabrati (videti gore) tako da se u jednom koraku, ne samo redukuje C=Cdvoguba veza, već se benzil odvaja od karboksilne grupe, lako ovo može izgledati kao prednost, izgleda da prisustvo benzil ili supstituisanog benzil na mestu R<1>dozvoljava sporedne reakcije koje mogu umanjiti ukupnu efikasnost upotrebljene Michael-ove adicije. lako primena ovog pronalaska nije ograničena bilo kojom teorijom, pokazalo se da povećanje efikasnosti Michael-ove reakcije, čak i na račun jednostavnosti kasnijih koraka, može biti veoma značajna za određivanje efikasnosti ukupne šeme sinteze. Otuda, ovaj primer obezbeđuje alternativu drugim korisnim tehnologijama ovog pronalaska.

Opet, bez ograničavanja teorijom, može biti da R<1>grupe kao što je t-butil, u toku Michael-ove reakcije učestvuju u sporednim reakcijama (kao npr. putem sternih smetnji) više od drugih R<1>grupa, kao što je benzil. Ovaj efekat može biti značajniji za ukupan uspeh reakcije od efikasnosti direktnog kuplovaja. Prema tome, praktična primena ovog pronalaska obuhvata alternativno efikasna sredstva da bi se dobila intermedijarna jedinjenja potrebna za efikasno dobijanje ovih aktivnih farmaceutskih proizvoda.

Ovaj pronalazak stoga obezbeđuje postupke za dobijanje jedinjenja kao što su gde R<1>predstavlja [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, gde su a, b i c svi 1; a svako Ai, A2i A3se nezavisno bira iz grupe koju čine H, (CrC5)alkil, fenil ili supstituisani fenil, i postupke za njihovu dalju upotrebu.

U pogledu izbora R<1>grupa; očekuje se da, na osnovu ovde izloženog opšteg učenja, mogu biti upotrebljene novo otkrivene ili druge grupe koje imaju efekat t-butil.'Tako će, iskusan praktičar shvatiti da je uobičajeno kod ovog pronalaska da se u opštem slučaju kao R<1>koristi bilo koja grupa, srodna benzil, koja umanjuje udeo sporednih reakcija tokom Michael-ove adicije.

Takvi dalji postupci obuhvataju redukciju navedenog jedinjenja IV

gde R<1>pretstavlja [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- , gde su a, b i c svi 1; a svako Ai, A2i A3se nezavisno bira iz grupe koju čine H, (CrC5)alkil, fenil ili supstituisani fenil, a R<2>, R<3>,Y i Q su kako je gore definisano,

pomoću redukcionog sredstva da bi se dobilo jedinjenje formule

<</>

U sledećem aspektu ovog pronalaska, pomenuta metodologija dalje obuhvata hudrolizu gornjeg jedinjenja, gde suR<1>R<2>,R<3>,Yi Q kako je gore definisano, u kiseloj sredini da bi se dobilo jedinjenje formule

gde su R<2>, R<3>,Y i Q kako je gore definisano.

U vezi izbora Y grupa za praktičnu primenu ovog pronalaska, napomenuto je da je požejlno da se u jedinjenjima ovog pronalaska Y bira kao H ili (Ci-C6)alkil. U pogledu gore pomenutih postupaka (posmatrati konverziju strukture (i) u strukturu (ii) neposredno gore), izuzetno je poželjno da Y bude (Ci-Ce)alkil. Grupa (Ci-Ce)alkil poseduje posebno vrednu osobinu korisnu za praktičnu primenu ovog pronalaska, koja se sastoji u tome što je, iako labilna na hidrolizu u alkalnim uslovima, dovoljno otporna na hidrolizu u kiselim uslovima. Tako, kada R<1>predstavlja t-butil, npr., u slabo kiselim uslovima preferirano se može obaviti hidroliza (videti npr. Primer 4) odvajanjem t-butil grupe, pri čemu Y ostatak ostaje na mestu kao funkcionalna grupa. Kako je Y (Ci-Ce)alkil grupa, u poređenju sa novonastalom karboksilnom grupom, otporna i na formiranje hlorida kiseline i na kasnije uvođenje hidroksiaminske kiseline, konačna hernija ovog pronalaska može biti usmerena ka odgovarajujućoj karbonilnoj grupi, što je i bila naTnera. Na praktičnoj primeni ovog otkrića je da upotrebi druge ostatke, ..pored (Ci-C6)alkil grupe, da bi se postigao isti funkcionalni rezultat.

U dodatnoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenje formule

gde suR1R<2>,R<3>,Y i Q kako je gore definisano, prvo se podvrgava hidrolizi u kiseloj sredini da bi se dobilo jedinjenje formule gde R<2>, R<3>,Y i Q ostaju kako je gore definisano,; a zatim podvrgava sledećem koraku u kome se jedinjenje formule (a) tretira redukcionim sredstvom da bi se dobilo jedinjenje formule

gde su R<2>,R<3>,Y i Q kako je gore definisano.

U vezi gore pomenutih reakcija, može se napomenuti da hidroliza u kiseloj sredini može obuhvatiti upotrebu različitih kiselina. Među mineralnim kiselinama mogu se pomenuti HCI, HBr i sumporna kiselina. Odgovarajuće karboksilne kiseline kao što su mravlja i trifluorosirćetna kiselina takođe se mogu upotrebiti. Bez ograničenja, sledeća klasa upotrebljivih kiselina obuhvata sulfonske kiseline, kao što su p-toluensulfonska kiselina i metansulfonska kiselina.

U pogledu redukcionih uslova koji su pomenuti kao korisni u primeni ovog aspekta ovog pronalaska, značajno je sledeće. Pogodni katalitički uslovi se dobijaju kada se kao redukciono sredstvo koristi vodonik na katalizatoru koji se bira iz grupe koju sačinjavaju platina-oksid ili Raney nikal, ili katalizator na nosaču odabran iz grupe koju sačinjavaju paladijum na uglju ili platina na uglju Najzad, podrazumeva se da je identifikacija podjednako efikasnih reagenata i uslova stvar stanja tehnike.

Biološko ispitivanje

Inhibicija humane kolagenaze

Humana rekombinantna kolagenaza se aktivira tripsinom u sledećoj razmeri: 10 ug tripsina na 100 ug kolagenaze. Tripsin i kolagenaza se inkubiraju na sobnoj temperaturi 10 min, a zatim se dodaje petostruko više (50 ug/10 ug tripsina) inhibitora tripsina soje.

Pripremi se 10mM matični rastvor inhibitora u dimetil sulfoksidu, a zatim razblaži po sledećoj šemi: 10mM -» 120uM -» 12uM ? 1.2uM ? 0.12uM

Po 25 uL svake koncentracije se u triplikatu dodaje u odgovarajuće bazenčiće ploče za mikrokulturu sa 96 bazenčića. Posle dodavanja enzima i substrata konačna koncentracija inhibitora će biti razblažena u odnosu 1:4. Pozitivne kontrole (enzim, bez inhibitora) se stavljaju u bazenčiće D1-D6 a slepe probe (bez enzima, bez inhibitora) u bazenčiće D7-D12.

Kolagenaza se razblažuje do 400 ng/mL pa se 25 uL dodaje u. odgovarajuće bazenčiće ploče za mikrokulturu. Konačna koncentracija kolagenaze u ispitivanju je 100 ng/mL.

Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se priprema kao 5mM matični rastvor u dimetil sulfoksidu a zatim se razblažuje do 20mM u test puferu. Ispitivanje započinje dodavanjem 50 uL substrata po bazenčiću ploče za mikrokulturu da bi se dobila konačna koncentracija od 10uM.

Očitavanje fluorescencije ( 360 nm ekscitacija, 460 nm emisija) se vrši u vremenu 0, a zatim u intervalima od po 20 min. Ispitivanje se vrši na sobnoj temperaturi u vremenu od 3 h. Zatim se izrađuje dijagram fluorescencije prema vremenu za slepe probe i uzorke sa kolagenazom (za triplicirane uzorke se uzima srednja vrednost). Vremenska tačka koja obezbeđuje dobar signal (šlepa proba) i koja je na linearnom delu krive (obično oko 120 min) odabire se za određivanje IC50vrednosti. Nulto vreme se koristi kao šlepa proba za svako jedinjenje pri svakoj koncentraciji i ove vrednosti se oduzimaju od podataka u 120. minutu. Podaci se stavljaju u dijagram koncentracije inhibitora prema % kontrole (fluorescencija inhibitora podeljena sa fluorescencijom same kolagenaze x 100). Vrednosti IC50se određuju iz koncentracije inhibitora koja daje signal koji je 50% od kontrole.

Ako izveštaj pokazuje da su IC50manje od 0,03uM onda se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,3 uM, 0,03 uM, 0,03 uM i 0,003uM.

Sledeći primeri ilustruju pripremu jedinjenja ovog pronalaska. Temperature topljenja nisu korigovane. NMR podaci su predstavljeni u ppm (S) i odnose se na fiksni signal deuterijuma iz uzorka rastvarača (deuterijumhloroform ukoliko nije drukčije naglašeno). Korišćeni su standardni reagensi bez dodatnog prečišćavanja. THF označava tetrahidrofuran. DMF označava N,N-dimetilformamid. Hroma tog rafija se odnosi na hromatografiju na koloni uz upotrebu 32 do 63 mm silikagela izvršenu pod pritiskom azota (fleš hromatografija). Pod sobnom temperaturom ili temperaturom okoline se podrazumeva temperatura od 22 do 25°C. Sve reakcije bez prisustva vode izvedene su u atmosferi azota radi pogodnosti i maksimalnih prinosa. Koncentrisanje pri sniženom pritisku znači da je korišćen rotacioni uparivač.

Primer 1

3- ff4-( 4- FLUOROFENOKSI) BENZENSULFONin-( 1- HIDROKSIKARBAMOIL-CIKLOPENTIUAMINOIPROPIONSKA KISELINA

A) Benzilestar 1-[ 4-( 4- fluorofenoksi)- benzensulfonilamino1-

ciklopentankarboksilne kiseline

U smešu 12,41 g (0,032 mol) benzilestra 1-aminociklopentankarboksilne kiseline, soli toluen-4-sulfonske kiseline (može se pripremiti po metodama iz literature kao što je opisano u US Pat. 4,745,124), i 10,0 g (0,035 mol, 1,1 ekv.) 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilhlorida (pripremljenog kao u Preparatu 3) u 113 mL toluena, dodaje se 11,0 mL (0,079 mol, 2,5 ekv.) trietilamina. Dobijena smeša se preko noći meša na temperaturi okoline, opere sa 2M HCI (2 x 100 mL) i zasićenim rastvorom soli (100 mL), osuši iznad natrijum-sulfata, i koncentriše do 30 mL. Heksan, 149 mL, se dodaje ukapavanjem tokom 3 h, što daje čvrst talog koji se granuliše na 0°C 1 h i filtrira dajući prinos od 12,59 g (85%) benzilestra 1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilaminojciklopentan-karboksilne kiseline.

<1>H NMR (CDCI3) 5 7,78-7,82 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,06-7,12 (m, 2H), 6,99-7,04 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 2H), 1,62-1,69 (m, 4H).

4,0 g uzorka se granuliše u smeši 4 mL etilacetata i 40 mL heksana preko noći što daje 3,72 g (93% prinos) benzilestra 1-[4-(4-fluorofenoksi)-benzensulfonilaminoj-ciklopentankarboksilne kiseline u vidu svetio mrke čvrste supstance, temp. topljenja 97,0-97,5 °C.

B) Benzilestar 1-{( 2- etoksikarbonilvinil)-[ 4-( 4- fluorofenoksi) benzensulfonill-

amino) ciklopentankarboksilne kiseline

Rastvor 25 g (53,2 mmol) benzilestra 1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-ciklopentankarboksilne kiseline i 10,8 mL (106 mmol, 2 ekv.) etilpropiolata u 200 mL suvog tetrahidrofurana se tretira na temperaturi od 1°C sa 53,2 mL (53.2 mmol, ?1 ekv.) rastvora tetrabutilamoniumfluorida u tetrahidrofuranu (1M) tokom 45 min. Nastali rastvor se ostavi da se polako zagreje do temperature okoline i meša preko noći. Tetrahidrofuran se uklanja sa toluenom na sniženom pritisku, a rastvor toluena se opere vodom i zasićenim rastvorom soli, razblažuje do 600 mL toluenom, meša sa 90 g silikagela 3 h, filtrira, i koncentriše do 25,14 g (83%) benzilestra 1-{(2-etoksikarbonilvinil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-ammo}ciklopentankarboksilne kiseline u vidu oranž ulja.<1>H NMR (CDCb) pokazujetrans/ cisodnos 1,5:1.

Trans 57,74-7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J=14 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H), 6,96-7,12 (m, 4H), 6,78-6,84 (m, 2H), 5,44 (d, J=14 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (q,J=7, 1Hz, 2H), 2,08-2,43 (m, 4H), 1,63.-1,80 (m, 4H), 1,24 (t,J=7,/Hz,3H),Cis5 7,68-7,72 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H), 6,96-7,12 (m, 4H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,47 (d,J=8, 1Hz, IH), 5,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,08-2,43 (m, 4H), 1,63-1,80 (m, 4H),1,17(t,J=7,2 Hz,3H).

C) 1- f( 2- etoksikarboniletil)-[ 4-( 4- fluorofenoksi) benzensulfonil]-amino} ciklopentankarboksilna kiselina

Rastvor 2,50 g (4,4 mmol) benzilestra 1-{(2-etoksikarbonilvinil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-amino}ciklopentankarboksilne kiseline u 25 mL etanola tretira se sa katalizatorom, 2,5 g 50% vodom navlaženog 10% paladijuma na uglju, i mućka 21 h pod pritiskom vodonika od 3,65 bar. Katalizator se odstrani filtriranjem i opere etanolom (4x25 mL). Filtrat i tečnost od ispiranja se pomešaju i koncentrišu pod vakuumom do 1,74 g (82%) sirove 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]amino}-ciklopentankarboksilne kiseline u vidu viskoznog ulja.

<1>H NMR (CDCb) 5 7,78-7,82 (m, 2H), 6,94-7,09 (m, 6H), 4,09 (q,J=7, 2Hz, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 2H), 2,33-2,39 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2K), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 2H),1,22 (t, J=7, 2Hz, 3H).

D) Dicikloheksilaminium so 1-{( 2- etoksikarboniletil)-[ 4,-( 4- fluorofenoksi)-benzensulfonill- aminolciklopentankarboksilne kiseline

Rastvor 3,0 g (6,5 mmol) sirove 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-amino}ciklopentankarboksilne kiseline u 30 mL etanola sa tretira sa 1,28 mL (6,5 mmol, 1 ekv.) dicikloheksilamina na temperaturi ambijenta u toku 5 min dajući čvrste materije. Ova smeša se na temperaturi ambijenta meša preko noći, a zatim 5 h na 0°C . Bela čvrsta supstanca se izoluje filtriranjem, opere sa 10 mL hladnog etanola, i osuši vazduhom dajući 2,89 g (67%) dicikloheksilaminium so 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)-benzensulfonil]-amino}ciklopentankarboksilne kiseline.

<1>H NMR (CDCb) 5 7,86-7,91 (m, 2H), 6,99-7,09 (m, 4H), 6,90-6,94 (m, 2H), 5,3 (br s, 2H), 4,07 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,54-3,59 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 4H), 2,31-2,38 (m, 2H), 1,95-2,22 (m, 6H), 1,68-1,77 (m, 6H), 1,53-1,60 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 4H), 1,21 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,14-1,22 (m, 6H). Temp. toplj. 164.5-165.9 °C

E) 1-(( 2- etoksikarboniletil)-[ 4-( 4- fluorofenoksi) benzensulfonil|- amino)-ciklopentankarboksilna kiselina

Rastvor 3,0 g (4,5 mmol) dicikloheksilaminium soli 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-amino}ciklopentankarboksilne kiseline u 30 mL dihlormetana se tretira sa 30 mL 2M HCI na temperaturi okoline što dovodi do trenutnog taloženja čvrste materije. Ova smeša se 3 h meša na temperaturi okoline. Čvrsta supstanca se filtrira, vodena faza ekstrahuje dihlormetanom, a kombinovana organska faza se opere vodom, suši iznad natrijum-sulfata, i koncentriše pod vakuumom do 2,2 g (100%) 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-amino}-ciklopentankarboksilne kiseline u vidu bistrog ulja.

'H NMR (DMSO-de) 5 12,68 (bs, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H),7, 16-7, 21(m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 4,01 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,52-1,59 (m, 4H), 1,14 (t, J=7,1 Hz, 3H).

F) Etilestar 3-(( 1- hlorokarbonilciklopentil)-[ 4-( 4- fluorofenoksi) benzensulfonil1-aminojpropionske kiseline

Rastvor 7,26 g (15,1 mmol) 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)-benzensulfonil]-amino}ciklopentankarboksilne kiseline u 73 mL dihlormetana se tretira sa 1,4 mL (17 mmol, 1,1 ekv.) oksalilhlorida i 0,02 mL (0,3 mmol, 0,02 ekv.) dimetilformamida na temperaturi okoline, što dovodi do pojave mehurića, i meša se tokom noći. Nastali rastvor etilestra 3-{(1-hlorokarbonilciklopentil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]amino}-propionske kiseline se koristi za dobijanje etilestra 3-[[4-(4-fluorofenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklopentil) aminojpropionske kiseline bez izolovanja.

Na sličan način dobijen rastvor etilestra 3-{(1-hlorokarbonilciklopentil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]amino}propionske kiseline se koncentriše pod vakuumom do ulja.

<1>H NMR (CDCI3) 6 7,84-7,87 (m, 2H), 6,97-7,12 (m, 6H), 4,10 (q, J=7,2Hz, 2H), 3,55-3,59 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 2H), 2,47-2,53 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 1,71-1,76 (m, 4H), 1,24 (t,J=7, 2Hz, 3H).

G) Etilestar 3- ff4-( 4- fluorofenoksi) benzensulfonilH1- hidroksikarbamoilciklo-

pentiDaminoIpropionske kiseline

Rastvor 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 ekv.) hidroksilamin hidrohlorida u 9,2 mL (114 mmol, 7,5 ekv.) suvog piridina na 0°C se tretira sa 5,8 mL (45 mmol, 3,0 ekv.) trimetilsilil hlorida, što dovodi do taloženja bele čvrste supstance. Smeša se ostavlja da se zagreje do temperaturi okoline preko noći. Zatim se smeša ohladi ' do 0°C i tretira sa rastvorom 7,54 g (15,1 mmol) etilestra 3-{(1-hlorokarbonilciklopentil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]amino}propionske kiseline u 73 mL dihlormetana, pripremljenog na gore opisan način, bez izolovanja, što dovodi do egzotermnog efekta do oko 8°C. Ova smeša se meša na 0°C 30 min, a zatim oko 1 h na temperaturi okoline. Reakcija se tada tretira sa 50 mL vodenim 2M rastvorom HCL i meša 1 h na temperaturi okoline. Vodena faza se ekstrahuje dihlormetanom pa se kombinovane organske faze peru vodenim 2M rastvorom HCL (2x50 mL) i vodom (50 mL). Ovaj rastvor etilestra 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklopentil) aminojpropionske kiseline u dihlormetanu se koristi za dobijanje 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklopentil)amino]propionske kiseline bez izolovanja. Alikvot se koncentriše do pene.

'H NMR (DMSO-d6) 5 10,37 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,24-7,30(m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 2H), 3,99 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,42-3,47 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,16-2,23 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,43-1,52 (m, 4H), 1,13 (t, J=7,1 Hz, 3H).

Na sličan način pripremljen rastvor se koncentriše pod vakuumom do 6,71 g (89%) etilestra 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklo-pentil)amino]propionske kiseline u vidu čvrste suve pene.

H) 3-[[ 4-( 4- fluorofenoksi) benzensulfonil]-( 1- hidroksikarbamoilciklopentil)-aminolpropionska kiselina

Rastvor 7,48 g (15,1 mmol) etilestra 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklopentil)amino]propionske kiseline u dihlorometanu se koncentriše u rotacionom uparivaču sa dodatkom 75 mL toluena. Ovaj rastvor se tretira sa 75 mL vode, hladi do 0°C i tretira sa 6,05 g (151 mmol, 10 ekv.) natrijum-hidroksida u peletama 10 min uz intenzivno mešanje. Ova smeša se meša 15 min na 0°C pa se 1 h zagreva do temperature okoline. Vodena faza se odvoji, razblaži sa 7,5 mL tetrahidrofurana, ohladi do 0°C, i tretira sa 33 mL 6M vodenog rastvora HCI tokom 20 min. Ova smeša sa meša sa 75 mL etilacetata na 0°C do temperature okoline, pa se etilacetatna faza odvoji i opere vodom. Rastvor etilacetata se postepeno tretira sa 150 mL heksana na temperaturi okoline što dovodi do taloženja čvrste supstance, i meša se preko noći. Filtriranjem se dobija prinos od 5,01 g 3-[[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoilciklopentil)amino]propionska kiselina u vidu bele čvrste supstance (71% prinos iz 1-{(2-etoksikarboniletil)-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-amino}ciklopentankarboksilne kiseline).

<1>H NMR (DMSO-d6) 5 12,32 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J=8,9 Hz, 2H)/3,44-3,49 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 2,24-2,29 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 1,54-1,55 (m; 4H), tem. toplj. 162.9-163.5 °C (razl.).

Primer 2

3-[[ 4-( 4- lfuoro- fenoksi)- benzensulfonil1-( 4- hidoksikarbamoil- tetrahidro- piran- 4- il)-aminoj- propionska kiselina

A) Benzil estar 4-[ N-( difenilmetilen) amino1tetrahidropiran- 4- karboksilne

kiseline

U suspenziju natrijum-hidrida (6,56 g, 0,164 mol) u etilenglikoldimetiletru (150 mL) na 0°C dodaje se rastvor benzilestra N-(difenilmetilen)glicina (0,07398 mol) u etilenglikoldimetiletru (50 mL) ukapavanjem kroz levak za dodavanje Zatim se dodaje rastvor 2-bromoetiletra (23,21 g, 0,090 mol) u etilenglikoldimetiletru (50 mL), u porcijama od 10 mL, u toku oko 5 min ,u rastvor etilenglikoldimetiletra. Ledeno kupatilo se uklanja, a reakcija se 16 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se razblažuje dietiletrom i pere vodom. Vodeni sloj se ekstrahuje dietil etrom. Kombinovani organski ekstrakti se peru zasićenim rastvorom soli, suše iznad magnezijum-sulfata, koncentrišu dajući sirovi proizvod. Hromatografijom na silikagelu eluiranjem prvo sa 4 L 5% etilacetat/heksanom zatim sa 4 L 10% etilacetat/heksanom dobija se benzilestar 4-[N-(difenilmetilen)amino] tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline u vidu bistrog žutog ulja.

B) Benzil estar 4- aminotetrahidropiran- 4- karboksilne kiseline

U rastvor benzilestra 4-[N-(difenilmetilen)amino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (0,047 mol) u dietiletru (120 mL) dodaje se 1M vodeni rastvor HCL (100 mL). Smeša se intenzivno meša 16 h na sobnoj temperaturi. Slojevi se odvoje, i vodeni sloj opere dietiletrom. Vodeni sloj se dovede do pH 10 razblaženim vodenim rastvorom amonijum-hidroksida i ekstrahuje dihlorometanom. Organski ekstrakt se suši iznad natrijum-sulfata i koncentriše dajući benzilestar 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilne kiseline.

C) Benzilestar 4-[ 4-( 4- fluorofenksi) benzensulfonilaminoltetrahidropiran- 4-

karboksilne kiseline

U rastvor benzilestra 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (0,0404 mol) u N,N-dimetilformamidu (40 mL) dodaje se trietilamin (5,94 mL, 0,043 mol). Zatim se u porcijama u rastvor dodaje čvrsti 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil hlorid (12,165 g, 0,0424 mol). Nastala smeša se 16 h meša na sobnoj temperaturi i onda se veći deo rastvarača ukloni uparavanjem pod vakuumom. Talog se razdvoji u zasićenom natrijumkarbonatu i dihlormetanu. Vodeni sloj se odvaja i ekstrahuje dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi se peru zasićenim rastvorom soli i suše iznad natrijum-sulfata. Uparavanjem rastvarača pod vakuumom dobija se sirov benzilestar 4-[4-(4-fluorofenksi)benzensulfonilamino]-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline. Fleš hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa 25% etilacetat/heksanom zatim sa 50% etilacetat/heksanom dobija se benzilestar 4-[4-(4-fluorofenksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline.

D) Benzilestar 4-(( 2- etoksikarbonil- vinil)-[ 4-( 4- fluoro- fenoksi)- benzensulfonil1-aminoV- tetrahidro- piran- 4- karboksilne kiseline

Rastvor (53,2 mmol) proizvoda iz prethodnog koraka i 10,8 mL (106 mmol, 2 ekv.) etilpropiolata u 200 mL suvog tetrahidofurana na 1°C tretira se 45 min sa 53,2 mL (53,2 mmol,1 ekv.) rastvora tetrabutilamonijumfluorida u tetrahidrofuran u (1M). Nastali rastvor se ostavlja da se postepeno zagreje do temperature okoline i meša preko noći. Tetrahidrofuran se uklanja toluenom na sniženom pritisku, a rastvor toluena se pere vodom i zasićenim rastvorom soli, razblažuje do 600 mL toluenom, meša sa 90 g silikagela 3 h, filtrira i koncentriše do naslovljenog jedinjenja.

E) 4-(( 2- etoksikarbonil- etil)- f4-( 4- fluoro- fenoksi)- benzensulfonin- amino}-

tetrahidro- piran- 4- karboksilna kiselina

Rastvor (4,4 mmol) proizvoda iz koraka D u 25 mL etanola se tretira sa 2,5 g katalizatora 10% paladijuma na uglju, ovlaženog sa 50% vode i mućka 21 h pod pritiskom vodonika 3,65 bar. Katalizator se odstranjuje filtriranjem i pere etanolom (4 x 25 mL). Filtrat i tečnosti od ispiranja se kombinuju i koncentrišu pod vakuumom do sirovog proizvoda.

F) Etilestar 3-{( 4- hlorokarbonil- tetrahidro- piran- 4- il)- f4-( 4- fluoro- fenoksi)-benzensulfonill- amino- Vpropionske kiseline

Rastvor (15,1 mmol) proizvoda iz koraka E u 73 mL dihlorometanu tretira se sa 1,4 mL (17 mmol, 1,1 ekv.) oksalilhlorida i 0,02 mL (0,3 mmol, 0,02 ekv.) dimetilformamida na temperaturi okoline, što dovodi do pojave mehurića, i meša se preko noći. Nastali rastvor naslovljenog jedinjenja se koristi u koraku G bez izolovanja.

G) Etilestar 3- ff4-( 4- fluoro- fenoksi)- benzensulfonilH4- hidroksikarbamoil-

tetrahidro- piran- 4- il)- amino1- propionske kiseline

Rastvor (19,7 mmol, 1,3 ekv.) hidroksilaminhidrohlorida u 9,2 mL (114 mmol, 7,5 ekv.) suvog piridina na 0°C se tretira sa 5,8 mL (45 mmol, 3,0 ekv.) trimetilsililhlorida, pri čemu se taloži bela čvrsta supstanca. Smeša se ostavi da se preko noći zagreje do temperature okoline. Zatim se ova smeša ohladi na 0°C i tretira rastvorom (15,1 mmol) proizvoda iz koraka F u 73 mL dihlormetana, što dovodi do egzotermnog efekta od oko 8°C. Ova smeša se meša oko 1 h na 0°C 30 min i na temperaturi okoline. Zatim se reakcija tretira sa 50 mL rastvora 2M HCI i meša 1 h na temperaturi okoline. Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom i kombinovane organske faze operu rastvorom 2M HCI (2x50 mL) i vodom (50 mL). Ovaj rastvor naslovljenog jedinjenja u dihlorometanu se koristi u sledećem koraku.

H) 3-[[ 4-( 4- fluoro- fenoksi)- benzensulfonin-( 4- hidroksikarbamoil- tetrahidro-

piran- 4- il)- amino1- propionska kiselina

Rastvor 15,1 mmol proizvoda iz koraka G u dihlorometanu koncentriše se na rotacionom uparivaču uz dodatak 75 mL toluena. Ovaj rastvor se tretira sa 75 mL vode, ohladi na 0°C, i tretira 10 min sa 6,05 g (151 mmol, 10 ekv.) NaOH u peletama uz intenzivno mešanje. Smeša se meša 15 min na 0°C i zagreva 1h do temperature okoline. Vodena faza se odvoji, razblaži sa 7,5 mL tetrahidrofurana, ohladi na 0°C i 20 min tretira sa 33 mL vodenog 6M rastvora ,HCI. Smeša se meša sa 75 mL etilacetata na 0°C do temperature okoline, i etilacetatna faza se odvoji i opere vodom. Rastvor u etilacetatu se koncentriše da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.

Primer 3

3-[ f4-( 4- fluoro- fenoksi)- benzensulfonil1-( 3- hidroksikarbamoil- 8- oksa- biciklo[ 3, 2, 11-

okt- 3- il)- amino1- propionska kiselina

A) Benzilestar 3-( benzhidrilidenamino)- 8- oksabiciklof3, 2, 11oktan- 3-

karboksilne kiseline

U suspenziju natrijum-hidrida (0,41 g, 17,1 mmol) u N,N-dimetilformamidu (50 mL) na 0°C se dodaje u kapima rastvor benzilestra N-difenilmetilenglicina (7,8 mmoi) u N,N-dimetilformamidu (50 mL). Posle 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, dodaje se u kapima rastvor c/s-2,5-bis(hidroksimetil)-tetrahidrofuranditosilata (4,1 g, 9,3 mmol) (pripremljenog prema metodima iz literature kao što je opisano u raduJOC,47, 2429-2435 (1982)) u N,N-dimetilformamidu (50 mL). Reakciona smeša se postepeno zagreje do 100 °C na uljanom kupatilu i meša na toj temperaturi preko noći. Rastvarač se upari pod vakuumom i ostatak pokupi vodom i dva puta ekstrahuje dietiletrom. Kombinovani organski ekstrakti se operu zasićenim rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu do sirovog proizvoda.

B) Benzilestarhidrohlorid 3- amino- 8- oksabiciklo[ 3, 2, 11oktan- 3- karboksilne

kiseline

Dvofazna smeša benzilestra 3-(benzhidrilidenamino)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline (3,9 mmol) u vodenom 1M rastvoru HCI (100 mL) i dietiletar (100 mL) se mešaju na sobnoj temperaturi preko noći. Vodeni sloj se koncentriše da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.

C) Benzilestar 3- eqzo- f4-( 4- fluorofenoksi) benzensulfonilamino1- 8- oksabiciklo

T3. 2, 11- oktan- 3- karboksilna kiselina

Rastvor benzilestarhidrohlorida 3-amino-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-karboksilne kiseline (2,9 mmol), 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilhlorida (923 mg, 3,2 mmol) i trietilamina (0,9 mL, 6,5 mmol) u N,N-dimetilformamidu (45 mL) meša se na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a ostatak se pokupi zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Posle dve ekstrakcije metilenhloridom, kombinovani organski slojevi se operu zasićenim rastvorom soli, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu do mrkog ulja. Naslovljeno jedinjenje se izoluje hromatografijom na silicijum-dioksidu uz upotrebu 1% metanola i metilenhlorida kao eluenta.

D) Benzilestar 3(( 2- eioksikarbonil- vinil)-[ 4-( fluoro- fenoksi)- benzensulfonil1-amino)- 8- oksa- biciklof3, 2, 1 joktan- 3- karboksilne kiseline

Rastvor proizvoda iz prethodnog koraka (53,2 mmol) i 10,8 mL (106 mmol, 2 ekv.) etilpropiolata u 200 mL suvog tetrahidrofurana na 1°C tretira se sa 53,2 mL (53,2 mmol, 1 ekv.) rastvora tetrabutil amonijumfluorida u tetrahidrofuranu (1M) tokom 45 min. Nastali rastvor se ostavi da se lagano zagreje na temperaturu okoline i meša preko noći. Tetrahidrofuran se uklanja sa toluenom pod sniženim pritiskom, pa se rastvor u toluenu opere vodom i zasićenim rastvorom soli, razblaži do 600 mL toluenom, meša sa 90 g silikagela tokom 3 h, filtrira i koncentriše da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.

E) 3{( 2- etoksikarbonil- etil)- f4-( 4- fluoro- fenoksi)- benzensulfonil1- amino)- 8-

oksa- biciklo[ 3, 2, 11oktan- 3- karboksilna kiselina

Rastvor (4,4 mmol) proizvoda iz koraka D u 25 mL etanola se tretira sa 2,5 g katalizatora 10% paladijuma na uglju ovlaženog sa 50% vode i 48 h mućka pod pritiskom od 3,65 bar vodonika. Katalizator se uklanja filtriranjem i opere etanolom (4x25 mL). Filtrat i tečnost od ispiranja se kombinuju i koncentrišu pod vakuumom do sirovog proizvoda

F) Etilestar 3-{( 3- hlorokarbonil- 8- oksa- biciklof3. 2. nokt- 3- il)- r4-( 4- fluorofenoksi)- benzensulfonil1amino) propionske kiseline

Rastvor 15,1 mmol proizvoda iz koraka E u 73 mL dihlorometana se tretira sa 1,4 mL (17 mmol, 1,1 ekv.) oksalilhlorida i 0,02 mL (0,3 mmol, 0,02 ekv.) dimetilformamida na temperaturi okoline, što izaziva pojavu mehurića, i meša preko noći. Nastali rastvor naslovlejnog jedinjenja se koristi u koraku G bez izolovanja.

G) Etilestar 3-[[ 4-( 4- fluoro- fenoksi)- benzensulfonin-( 3- hidroksikarbamoil- 8-

oksa- biciklof3, 2, 11- okt- 3- il)- amino1- propionske kiseline

Rastvor (19,7 mmol, 1,3 ekv.) hidroksilaminhidrohlorida u 9,2 mL (114 mmol, 7,5 ekv.)' suvog piridina na 0°C tretira se sa 5,8 mL (45 mmol, 3,0 ekv.) trimetilsililhlorida pri čemu se taloži bela čvrsta supstanca. Smeša se preko noći ostavi da se zagreje na temperaturu okoline. Zatim se ova smeša ohladi na 0°C i tretira rastvorom (15,1 mmol) proizvoda iz koraka F u 73 mL dihlorometana što dovodi do egzotermnog zagrevanja od oko 8°C. Ova smeša se meša na 0°C 30 min i na temperaturi okoline oko 1 h. Zatim se reakcija tretira sa 50 mL vodenog 2M rastvora HCI i meša na temperaturi okoline 1 h. Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom i kombinovane organske faze operu sa vodenim 2M rastvorom HCI (2x50mL) i vodom (50 mL). Ovaj rastvor naslovljenog jedinjenja u dihlorometanu se koristi u sledećem koraku.

H) 3- f[ 4-( 4- fluoro- fenoksi)- benzensulfonin-( 3- hidroksikarbamoil- 8- oksabiciklof3, 2, 11- okt- 3- il)- amino]- propionska kiselina

Rastvor 15,1 mmol proizvoda iz koraka G u dihlorometanu se koncentriše u rotacionom uparivaču uz dodavanje 75 mL toluena. Ovaj rastvor se tretira sa 75 mL vode , ohladi na 0°C i 10 min tretira sa 6,05 g (151 mmol, 10 ekv.) NaOH u peletama uz intenzivno mešanje. Ova smeša se meša 15 min na 0°CJ zagreva do temerature okoline 1 h. Vodena faza se odvoji, razblaži sa 7,5 mL tetrahidrofurana, ohladi na 0°C i 20 min tretira sa 33 mL vodenog 6N rastvora HCI. Ova smeša se meša sa 75 mL etilacetata na 0°C do temperature okoline, pa se etilacetatna faza odvoji i opere vodom. Rastvor u etilacetatu se koncentriše dajući naslovljeno jedinjenje.

Preparat 1

4- fluorofenilestar 4-( 4- fluorofenoksi) benzensulfonske kiseline

Rastvor 14,68 g (0,131 mol, 2,0 ekv.) kalijum-terc-butoksida u 27 mL suvog N-metilpirolidinona tretira se rastvorom 15,39 g (0,137 mol, 2,1 ekv.) 4-fluorofenola u 27 mL suvog N-metilpiolidinona na temperaturi ambijenta dajući blagi egzotermni efekat do 45°C. Rastvor 13,81 g (0,065 mol) 4-hlorobenzensulfonilhlorida u 27 mL suvog N-metilpirolidinona dodaje se lagano u tamnu reakcionu smešu dajući blagi egzoterni efekat do 44°C. Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim na 130°C tokom 11 h. Ohlađena reakciona smeša se tretira sa 162 mL vode, zaseje tragovima 4-fluorofenilestra 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonske kiseline, i granuliše na sobnoj temperaturi preko noći. Nastala čvrsta supstanca se filtrira dajući prinos od 20,24 g (85%) 4-fluorofenilestar 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonske kiseline.

<1>H NMR (CDCb) 6 7,74(dd, J= 7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,14-6,97(m, 10H).

Temp. toplj. 78-83°C.

Preparat 2

Natrijumova so 4-( 4- fluorofenoksi) benzensulfonske kiseline

U gustu suspenziju 47,43 g (0,131 mol) 4-fluorofenilestra 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonske kiseline u 475 mL etanola dodaje se 13,09 g (0,327 mol, 2,5 ekv.) NaOH granula. Ova smeša se greje uz refluks 3 h i preko noći meša na sobnoj temperaturi. Nastala čvrsta supstanca se filtrira dajući prinos od 37,16 g (98%) natrijumove soli 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonske kiseline.

<1>H NMR (CD3OD) 5 7,73-7,78(m, 2H), 7,05-7,13(m, 2H), 6,99-7,05(m, 2H), 6,90-

6,95(m, 2H).

d

Preparat 3

4-( 4- fluorofenoksi) benzensulfonilhlorid

U gustu suspenziju 15,0 g (0,052 mol) Na-soli 4-(4-fluorofeniksi)benzensulfonske kiseline u 150 mL suvog toluena dodaje se 11,3 mL (0,155 mol, 3 ekv.) tionilhlorida i 0,04 mL (0,5 mmol, 0,01 ekv.) dimetilformamida. Nastala smeša se 48 h meša na sobnoj temperaturi, filtrira kroz diatomejsku zemlju i koncentriše pod sniženim pritiskom do 40 mL. Ovaj rastvor se koristi bez daljeg prečišćavanja za dobijanje benzilestar 1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino] ciklopentankarboksilne kiseline.

Deo od 5,0 mL ovog rastvora se koncentriše do 1,77 g 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilhlorida u vidu ulja, što odgovara 96%-om prinosu.<1>H NMR (CDCI3) 5 7,92-7,97(m, 2H), 7,01-7,13(m, 6H). Deo slično pripremljenog ulja je kristalizovan iz heksana, Temp. toplj. 80°C.

Primer 4

Preparat 1

1-[ 4-( 4- fluorofenoksi)- benzensulfonilamino1- ciklopentankarboksilna kiselina

Benzilestar 1-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-ciklopentankarboksilne kiseline (15 g, 32 mmol) u 75 mL THF se kombinuje sa 75 mL (150 mmol) 2M vodenog rastvora natrijum-hidroksida i 1 h meša uz refluks. Reakcija se ohladi do temperature okoline i razblaži sa 100 mL vode i 100 mL etilacetata. Podesi se pH vodene faze na 1,2 i odvoji se sloj etilacetata. Etilacetatni sloj se opere sa 100 mL vode i suši iznad magnezijum-sulfata. Etilacetat se odvoji u vakuumu i zameni sa 75 mL metil-terc-butiletra. Proizvod se filtrira i suši dajući prinos od 11,16 g (92%) 1-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-ciklopentankarboksilne kiseline.

<1>H NMR (CDCI3) 5 7,71-7,78(m, 2H), 6,88-7,04(m, 6H), 5,04(s, 1H), 2,01-2,13(m, 2H), 1,92-1,98(m, 2H), 1,44-1,68(m, 4H).

Preparat 2 ./

Terc- butilestar 1 -[ 4-( 4- fluoro- fenoksi)- benzensulfonilaminol-

ciklopentankarboksilne kiseline

U rastvor 1 -[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamirio]-ciklopentankarboksilne kiseline (10,22 g, 27 mmol) u 100 mL metilenhlorida na -78°C kondenzuje se sa 40 mL izobutilena. Koncentrovana sumporna kiselina (0,3 mL) se dodaje i smeša se ostavlja da se zagreje do temperature okoline i meša 22 h. Smeša se zatim opere sa 3 x 50 mL 2M NaOH i organski sloj se osuši iznad megnezijum-sulfata i uparava dajući 11,17 g (95%) terc-butilestra 1-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilaminoj-ciklopentankarboksilne kiseline .<1>H NMR (CDCb) 5 7,74-7,77(m, 2H), 6,85-7,13(m, 6H), 4,95(s, 1H), 1,92-2,02(m, 2H), 1,78-1,88(m, 2H), 1,50-1,65(m, 4H), 1,35(s, 9H).

Praktičar verziran u stanje tehnike prepoznaće brojne druge pristupe za sintezu ovde opisanih intermedijara. Na primer estirifikacija sa izobutilenom se može sprovesti na molekulu kao što je

uz kasniju sulfanaciju sa, npr, QS02CI ostatkom. Alternativno, značajno je, npr., t-butilestri gornjih struktura se lako dobijaju ili se mogu komercijalno nabaviti.

Preparat 3

Terc- butilestar 1-{( 2- etoksikarbonil- vinil)-[ 4-( 4- fluoro- fenoksi) benzensulfonin-

amino)- ciklopentankarboksilne kiseline

U smešu (1,0 g, 2,3 mmol) terc-butilestra 1-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilaminoj-ciklopentankarboksilne kiseline u 10 mL THF, i 2,3 mL (2,3 mmol) 1M tetrabutilamoniumfluorida u THF dodaje se 0,23 mL (2,3 mmol) etilpropiolata na sobnoj temperaturi. Posle 1 h mešanja reakcija se završava HPLC i uparava u vakuumu do suvog. Ostatak se rastvori u 20 mL etilacetata i opere sa 2 x 10 mL vode i organski rastvor uparava do ulja. Hromatografijom na silikagelu i eluiranjem sa 10% etilacetat/heksanom iz ulja je izdvojeno 0,95 g

(77% prinos) terc-butilestra 1-{(2-etoksikarbonil-vinil)-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-amino}-ciklopentankarboksilne kiseline u vidu bezbojnog ulja.

<1>H NMR (CDCI3) ukazuje da jetrans/ cisodnos 1,5 :1.

Trans5 7,79-7,83(m, 2H), 7,63(d, J=14 Hz, 1H), 6,89-7,05(m, 4H), 5,44(d, J=14 Hz, 1H), 4,08(q, J=7,1 Hz, 1H), 2,08-2,43(m, 4H), 1,63-1,80(m, 4H), 1,39(s, 9H), 1,22(t, J=7,1 Hz, 3H).Cis7,62-7,69(m, 2H), 6,91-6,85(m, 2H), 6,55(d, J=8,1 Hz, 1H), 5,85(d, J=8,1 Hz, 1H), 3,81(q, J=7,2 Hz, 2H), 2,08-2,43(m, 4H), 1,19-1,25(m, 4H), 1,49(s, 9H), 1,11(q, J=7,2 Hz, 3H).

Preparat 4

Terc- butilestar 1-{( 2- etoksika' rbonil- etil)- f4-( 4- fluoro- fenoksi) benzensulfonil1-amino)- ciklopentankarboksilne kiseline

Rastvor terc-butilestra 1 -{(2-etoksikarbonil-vinil)-[4-(4-fluoro-fenoksi) benzensulfonil]-amino}-ciklopentankarboksilne kiseline (1,23 g, 2,3 mmol) u 50 mL etanola sa 723 mg 5% Pd/C katalizatorom se hidrogenuje na sobnoj temperaturi, dok HPLC ne pokaže da je reakcija završena. Katalizator se filtrira i filtrat uparava dajući ulje iz kojeg se hromatografijom na silikagelu i eluiranjem sa 105 etilacetata u heksanu izoluje terc-butilestar 1-{(2-etoksikarbonil-etil)-[4-(4-fluoro-fenoksi)benzensulfonil]-amino}-ciklopentankarboksilne kiseline u vidu bezbojnog ulja (875 mg, 71% prinos). 1H NMR (CDCI3) 5 7,75-7,80(m, 2H), 6,86-7,01 (m, 6H), 4,09(q, J=7,2 Hz, 2H), 3,44-3,48(m, 2H), 2,66-2,72(m, 2H), 2.09-2,15(m, 2H), 1,52-1,74(m, 4H), 1,43(s, 9H), 1,21(t, J=7,2 Hz, 3H).

Preparat 5

Dicikloheksilaminijum so 1 -{( 2- etoksikarbonil- etil)- f4-( 4:fluoro- fenoksi)

benzensulfonill- aminol- ciklopentankarboksilne kiseline

Rastvor terc-butilestra 1 r{(2-etoksikarbonil-etil)-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-amino}-ciklopentankarboksilne kiseline (0,225 g, 0,42 mmol) u 4 mL toluena se tretira sa metansulfonskom kiselinom (0,06 mL, 0,84 mmol) na temperaturi okoline 18 h. Rastvor se pere vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata i upari do bezbojnog ulja. Ulje se rastvori u 2 mL etanola i tretira sa dicikloheksilaminom (0,084 mL, 0,42 mmol). Proizvod dicikloheksilaminijum so 1-{(2-etoksikarbonil-etil)-[4-(4-fluoro-fenoksi)benzensulfonii]-amino}-ciklopentankarboksilne kiseline se filtrira i suši u cilju dobijanja 223 mg (80% prinos) čvrste bele supstance koja ima identično HPLC retenciono vreme i NMR kao i uzorak pripremljen preko benzilestra.

Claims (12)

1. Jedinjenje formule, naznačeno time, što R<1>pretstavlja [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, gde su a, b i c svi 1; a svako Ai, A2i A3se nezavisno bira iz grupe koju čine H, (Ci-C5)alkil i fenil ili supstituisani fenil; R2 i R<3>su nezavisno (CrC6)alkil, iliR<2>iR<3>uzeti zajedno čine cikloalkil sa 3 do 7 članova, piran-4-il prsten ili biciklo prsten formule gde zvezdica pretstavlja atom ugljenika zajednički za R<2>i R<3>; Q je (Ci-C6)alkil, (C6-Ci0)aril, (C2-C9)heteroaril, (Ce-CioJariKd-CeJalkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C6-Ci0)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C1o)ariloksi(C6-C1o)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C1o)aril(C6-C10)aril, (C6-Ci0)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C1o)aril(C6-C1o)aril(C1-C6)alkil, (Ce-C^arilĆCg-C^ariKCe-Ci0)aril, (C6-C10)aril(C6-Cio)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C6-Crt))aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (Ce-CioJariKCi-CeJalkoksiCCv-CeJalkil, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkoksi(C6-Cio)aril, (C6-Cio)aril(CrC6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(Ci-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-Cio)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alkoksi(C6-Cio)aril ili (C2-Cg)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril; gde svaki (C6-C10)aril ili (C2-Cg)heteroaril ostatak pomenutih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)anl(CrC6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C6-Cio)arilpksi(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)ariloksi(C6-Cio)aril, (C6-Cio)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-Cio)aril(C6-C10)aril, (C6-Ci0)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(CrC6)alkil, (C6-Clo)aril(C6-C1o)aril(C6-Cio)aril, (C6-C10)aril(C6-Cio)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-Cg)heteroaril(C6-Cio)aril, (C2-Cg)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C6-C1o)aril(Ci-C6)alkoksi(C6-C1o)aril, (C6-C10)aril(C,-C6)alkoksi(C2-Cg)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(Ci-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-Cio)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)anl ili (C2-C9)heteroaril(CrC6)alkoksi(C2-C9)heteroaril je opciono supstituisan na bilo kom atom ugljenika prstena, koji je sposoban da formira dodatnu vezu sa jednim ili više supstituenata po prstenu, nezavisno odabranih između fluoro, hloro, bromo, (CrC6)alkil, (Ci-Ce)alkoksi, perfluoro(Ci-C3)alkil, perfluoro(Ci-C3)alkoksi i (C6-Cio)ariloksi; a Y je vodonik, (CrC6)alkil.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R<2>i R<3>uzeti zajedno formiraju ciklobutil, ciklopentil, piran-4-il prsten ili biciklo prsten formule gde zvezdica predstavlja atom ugljenika zajednički za R<2>I R<3>

3. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što Q predstavlja 4-(4-fluorofenoksi)fenil.

4. Postupak dobijanja jedinjenja formule gde R<1>pretstavlja [(Ai)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, gde su a, b i c svi 1; a svako Ai, A2i A3se nezavisno bira iz grupe koju čine H, (Ci-C5)alkil i fenil ili supstituisani fenil; R<2>i R<3>su nezavisno (Ci-C6)alkil, ili R<2>i R<3>uzeti zajedno čine cikloalkil sa 3 do 7 članova, piran-4-il prsten ili biciklo prsten formule gde zvezdica pretstavlja atom ugljenika zajednički za R<2>i R<3>; Q je (CrC6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(CrC6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-Cio)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-Cio)aril(Cr C6)alkil (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-Ci0)aril(C6-Cio)aril(CrC6)alkil, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril(C6-C10)aril, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(CrC6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-Ci0)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C6-Ci0)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C1o)aril, (C6-Cio)aril(C,-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(CrC6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alkoksi(C6-Cio)aril ili (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril; gde svaki (C6-Ci0)aril ili (C2-C9)heteroaril ostatak pomenutih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-Cl0)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-Cio)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-Cio)aril(CrC6)alkil, (C6-C1o)aril(C6-C1o-)aril, (C6-Cio)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-Cio)aril(C6-C10)aril(Ci-C6)alkil, „■ (C6-Ci0)aril(C6-Cio)aril(C6-Cio)aril, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-Q9)heteroaril(CrC6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-Cio)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alkoksi(C6-Ci0)aril, (C6-Ci0)aril(Ci-C6)alkoksi(G2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(CrC6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(CrC6)alkoksi(Ci-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alkoksi(C6-Cio)aril ili (C2-C9)heteroaril(CrC6)alkoksi(C2-C9)heteroaril je opciono supstituisan na bilo kom ugljenikovom atomu prstena sposobnom da formira dodatnu vezu sa jednim ili više supstituenata po prstenu nezavisno odabranih između fluoro, hloro, bromo, (CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, perfluoro(CrC3)alkil, perfluoro(CrC3)alkoksi i (C6-Ci0)ariloksi; a Y je (d-C6)alkil, naznačen time, što se sastoji u reakciji jedinjenja formule gde suR<1>,R2, R3 i Q, kako je gore definisano; sa jedinjenjem formule gde Y predstavlja (CrC6)alkil; u prisustvu baze i polarnog rastvarača.

5. Postupak prema Zahtevu 4, naznačen time, što je pomenuta baza tetrabutilamonijumfluorid.

6. Postupak prema Zahtevu 4, naznačen time, što je pomenuti rastvarač tetrahidrofuran.

7. Postupak prema Zahtevu 4, naznačen time, što obuhvata ka'o sledeći korak redukciju pomenutog jedinjenja formule ' gde suR1, R<2>, R<3>, Y i Q, kako je definisano u Zahtevu 4; sa redukcionim sredstvom da bi se dobilo jedinjenje formule gde su R1,R2,R<3>, Y i Q, kako je definisano gore.

8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što je pomenuto redukciono sredstvo vodonik na katalizatoru koji je odabran između grupe koju sačinjavaju oksid platine ili Raney nikal, ili katalizator na nosaču odabran iz grupe koju sačinjavaju paladijum na uglju ili platina na uglju.

9. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što se pomenuta redukcija vodi u etanolu kao rastvaraču.

10. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što sadrži dalju hidrolizu pomenutog jedinjenja formule, gde su R<1>, R<2>, R<3>, Y i Q, kako je definisano u Zahtevu 7, u kiseloj sredini da bi se dobilo jedinjenje formule gde su R<2>,R<3>, Y i Q, kako je definisano gore.

11. Postupak prema Zahtevu 4, naznačen time, što se sastoji od: (a) prvog sledećeg koraka hidrolize pomenutog jedinjenja formule gde suR1, R<2>,R<3>, Y i Q, kako je definisano u Zahtevu 4, u kiseloj sredini da bi se dobilo jedinjenje formule V gde su R<2>,R<3>, Y i Q, kako je definisano gore; i (b) drugog sledećeg koraka redukcije navedenog jedinjenja (a) sa redukcionim sredstvom da bi se dobilo jedinjenja formule gde su R<2>,R<3>, Y i Q, kako je definisano gore.

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što je pomenuto redukciono sredstvo vodonik na katalizatoru koji je odabran između grupe koju sačinjavaju oksid platine ili Raney nikal, ili katalizator na nosaču odabran iz grupe koju sačinjavaju paladijum na uglju ili platina na uglju.