BG64196B1

BG64196B1 - 3-пиридил енантиомери и използването им като аналгетици

Info

Publication number: BG64196B1
Application number: BG103556A
Authority: BG
Inventors: Mark W. Holladay; Stephen P. Arneric; Hao Bai; Michael J. Dart; Nan-Horng Lin; John K. Lynch; Yat S. Or; Keith B. Ryther; James P. Sullivan; James T. Wasicak; Paul P. Ehrich
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-12-10
Filing date: 1999-07-06
Publication date: 2004-04-30
Also published as: DE69717148D1; NZ335810A; JP4272261B2; JP2009143924A; NO992705D0; AU5601098A; DE69717148T2; NO992705L; ES2189003T3; KR100422995B1; AU733881B2; EP0950057A1; EP0950057B1; CA2273917C; IL130083A0; DK0950057T3; KR100472154B1; CA2698384C; WO1998025920A1; BG103556A

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до някои (R) и (S)-енантиомери на клас заместени 3-пиридилокси алкилен азетидин-2-илови съединения, притежаващи значителна активност като аналгетици. В допълнение някои (R)-енантиомери имат изненадващо подобрен профил на токсичност в сравнение със съответните (S)енантиомери от същия вид. Освен че показват активност като аналгетици, съединенията са също ефективни при предпазване от отмиране на невроналните клетки и са ефективни при лечение или предпазване от възпаления.

Предшестващо състояние на техниката

Търсенето на по-силни и по-ефективни средства за контролиране на болката или аналгетици продължава да е съществена цел при изследванията в медицината. Значителен брой здравословни смущения и състояния предизвикват болка. Облекчаването на тази болка е съществен аспект за подобряване или лечение на общото заболяване или състояние. Премахването на болката и възможното й облекчаване също допринасят за подобряване на умственото и физическо състояние на пациентите. Един облекчител на болката или клас от такива съединения може да не е ефективен за даден пациент или група пациенти, което води до търсенето на допълнителни съединения или фармацевтични средства, които да са ефективни аналгетици. Опиатите и неопиатните лекарства са двата големи класа аналгетици (Dray, A. and Urban, L., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36: 253-280,1996). Опиати като морфин действат като опиатни рецептори в мозъка, за да блокират предаването на сигналите за болка в мозъка и гръбначния мозък (Chemey, N. I., Drug, 51; 51: 713-737, 1996). Опиати като морфин предизвикват склонност към пристрастяване и наркомания. Неопиатите като нестероидните противовъзпалителни средства (NSAID-овите) обикновено, но не винаги, блокират производството на простагландини, за да предотвратят сенсибилизирането на нервните окончания, които улесняват провеждането на сигнала за болка към мозъка (Dray, et al., Trends in

Pharmacol. Sci., 15: 190-197, 1994; Carty, T. J. and Marfat, A., “COX-2 Inxibitors. Potential for reducing NSAID side-effects in treating inflammatory diseases”, Emerging Drugs: Prospect for Improved Medicines. (W. C. Bowman, J. D. Fitzgerald and J. B. Taylor, eds.), Ashley Publications Ltd., London, Chap. 19, pp. 391411). Повече от обикновено предписваните или противоположните (ОТС) NSAID средства обикновено са свързани с един или друг страничен ефект като стомашна язва или болка. Например NSAID-овите средства като аспирин са известни като причинители на възпаление и язва в стомаха и дванадесетоцръстника.

Във WO 94/08922 са описани пиридил етерни съединения, които подобряват познавателната функция. В патентни заявки на US 08/474 873 и 08/485 537 се описват някои заместени пиридилетерни съединения, както и други съединения, които също действат върху никотиновия ацетилхолинов рецептор, за да стимулира или инхибира невротрансмисионното освобождаване. В патент WO 96/31475 се описват някои 3-заместени пиридинови производни като полезни при различни смущения като модулатори на ацетилхолиновите рецептори. Докато някои от тези източници са загатнали за възможно използване на тези съединения или техни цитирани там аналози като средства за контролиране на болка, в настоящото изобретение се разкрива, че някои съединения от класа с формула I, имат изненадващо и неочаквано много добър аналгетичен ефект. Установено е, че активността към мястото на никотиновия ацетилхолинов рецептор (например свързването към него) не е необходимо да бъде свързано с ефективността на съединенията като аналгетици, тъй като някои от съединенията, имащи много силен свързващ афинитет, са неефективни като аналгетици. Заявителите са открили също така, че някои (R)-енантиомери от тази серия са особено атрактивни, поради това, че подобряват профила на безопасност в сравнение с (S)енантиомерите. Заявителите са установили също, че азетидинил заместените 3-пиридил метиленови етерни съединения имат подобрена активност в сравнение с класа известни неазетидинилови съединения при лечението на болка, както и при предпазване от невронално клетъчно отмиране и възпаление.

Кратко описание на приложените схеми, които поясняват изобретението.

На фигура 1 е показано съединението от пример 4, като (Ю-енантиомер предпазва от SP-индуцирана невротоксичност при култури от гръбначен мозък на плъх в зависимост от концентрацията.

На фигура 2 е показано, че съединението от пример 4, когато се прилага в малка доза (0,2 pmol/kg i.p.) съвместно с вариращи дози от морфин (0,21 μηιοΐ/kg i.p.) предизвиква ефективни антиносисептивни ефекти в теста Mouse Hot Plate Paradigm.

Ha фигура 3 е показан антиалодиничният ефект на съединението от пример 4 в модела на Chung за невропатична болка. Светлите стълбчета показват реакцията преди прилагане на изпитваното съединение (пример 4). Тъмните стълбчета показват реакцията 15 min след прилагане на изпитваното съединение. Съединението от пример 4 се сравнява с физиологичен разтвор.

На фигура 4 е показан антиалодиничният ефект на морфин през последващо повторно приложение на 21 μτηοΐ/kg i.p., в сравнение с реакцията след повторно приложение на физиологичен разтвор.

На фигура 5 е показано, че съединението от пример 4 предизвиква значителни антиносисептивни ефекти във формалиновия модел на персистентна болка по отношение на физиологичен разтвор (контрола) и това, че при увеличаване на дозата намалява носисептивната реакция. Дозата на приложение при този опит е 0,1-0,3 pmol/kg р.о. (през устата).

На фигура 6 са показани противовъзпалителните ефекти на съединението от пример 4 при модела на карагенанов едем (оток) на лапата, при който съединението се оказва еднакво ефективно с дексаметансон в показаната дозировка (колонка А). Фиг. 6 също показва, че никотиновият антагонист мекаамиламин възпрепятства този ефект, показан от съединението от пример 4 в този модел.

Изобретението се отнася до метод за контролиране на болка при бозайници, включително хора, включващ прилагане към бозайника или пациент, нуждаещ се от такова лечение, на съединение с формула

или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула R означава Н или производно на пролекарството; Z означава Н, F или Cl; X означава Н, F, Br, Cl, CN, CHF₂, OMe, CH₂F или С₁₂ алкил и Y означава Н, F, Cl, Вг, С_малкил, винил, етинил, 3-пропенил, NO₂ или ОС_{Ь 2} алкил.

Съгласно предпочитано изпълнение прилаганото съединение има формула

или негова фармацевтично приемлива сол, в която формула Z означава Н, F или Cl; X означава Н, F, Br, Cl, CN, CHF₂, OMe, CH₂F или С, ₂ алкил и Y означава Н, F, С1, Вг, С_малкил, винил, етинил, 3-пропенил, NO₂ или ОС₁₂алкил.

Изобретението също така се отнася до метод за лечение или контролиране на болка при пациент, чрез прилагане на съединение или фармацевтично приемлива сол с формула I, със заместителите, посочени по-горе, при което съединението е (В)-енантиомер при хиралния център в позиция 2 на азетидиновия пръстен. Изобретението се отнася също така и до метод за лечение или контролиране на болка при пациент, чрез прилагане на съответния (R)енантиомер, в който X означава флуор или хлор и Y означава водород, при което (R)-eHaHтиомерното съединение с формула II има профил на безопасност, подобен на този на (8)-енантиомера на същото съединение.

Изобретението се отнася и до метод за лечение на болка, включващ съвместно прилагане на съединение с формула I с опиатен наркотик като морфин, при което съвместното прилагане по-ефективно лекува болката и има значителен антиносисептивен ефект. Изобретението се отнася също така до метод за лечение или предпазване от болка при хора или живот- 5 ни, включващ прилагане на дозировка приблизително 0,2 μηιοΐ/kg i.p. от съединение с формула I с доза морфин приблизително от 2,6 до 21 μ mol/kg i.p. на пациент. Съединенията от изобретението могат да се прилагат съвместно с други известни, 10 безопасни и ефективни наркотични облекчители на болката и такова приложение е включено с обхвата на методите от изобретението.

Изобретението също се отнася и до нови съединения, които са ефективни никотинови 15 ацетилхолинови рецепторни модулатори и ефективни средства за контролиране на болката, подбрани от тези с формула IA или тяхна фармацевтично приемлива сол, в които Ζ, Υ, X и 2-азитидиновото стереопроизводно са 20 съответно подбрани от групата, състояща се от: Η, Н, Me (S); Η, Н, Me (R); Η, Н, CN (S); Η, Н, Cl (S); Η, Н, Cl (R); Η, Н, Br (R); Η, Н, F (S); Η, Н, F (R); Η, Н, CHF₂ (S); Η, Н, ОМе (R); Н, Me, Cl (S); Н, Me, Cl (R); Н, Et, F (S); 25 Н, етенил, Cl (S); Н, етенил, Cl (R); Н, етенил, F (S); Н, етенил, F (R); Н, етинил, Cl (S); Н, етинил, Cl (R); Н, Cl, Cl (S); Н, Cl, Cl (R); Н, Cl, F (S); Н, Br, Me (S); Н, Br, Me (R); Н, Вг, Cl (S); Н, Br, Cl (R); Н, Br, F (S); Н, Br, F 30 (R); Н, Me, Н (R); Н, n-Pr, Н (S); Н, етенил, Н (S); Н, етенил, Н (R); Н, 3-пропенил, Н (S); Н, Cl, Н (R); Н, F, Н (S); Η, NO₂, Н (S); Н, OEt, Н (S); С1, Η, Н (S); С1, Η, Н (R); F, Н, Н (S); F, Н, F (S); F, Н, Me (S); и F, Н, Ме 35 (R), R е избран от групата, включваща: метил; етил, изопропил, н.-пропил, изобутил, трет.бутил, трет.-пентил, н.-пентил, н.-бутил, циклохексилметил, З-метил-1 -бутин-3-ил, евентуално М-защитен-А1а, евентуално N- 40 защитен-Phe, фталоилметилов естер, 4диетиламинобензоил, 2-хидроксиметилбензоил, ацетил

трет.-бутилоксикарбонил, етоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, 4метоксифеноксикарбонил, 4карбометоксифеноксикарбонил, 4-метилфеноксикарбонил, 4-флуорофеноксикарбонил, 4-хлорфеноксикарбонил, 2,6-диметилфеноксикарбонил, 1-ацетокси-1-метил-етокси-карбонил, бензилоксикарбонил, пиролидин-1-илкарбонил,

като двата азетидина са закачени, Nсукцинимидилметил и N-фталимидилметил; където R заедно с азетидиновия азотен атом образуват остатък, избран от групата, състояща се от: третичен амин; амид; карбамат; карбамид; енамин и амидометиламин, при условие, че следващите съединения са изключени:

5-бром-6-хлор-3- (1 -метил-2(5) -азетидинилметокси) -пиридин;

2-хлор-З- (1 -метил-2 (S) -азетидинилметокси)-пиридин;

5,6-дихлор-З- (1 -метил-2 (S) -азетидинилметокси) -пиридин;

5,6-дихлор-З- (1 -метил-2 (R) -азетидинилметокси)-пиридин; и

2-флуор-З- (1 -метил-2 (S) -азетидинилметокси) -пиридин.

Предпочетени съединения с формула I съгласно изобретението и техните фармацевтично приемливи соли, като радикалите Z, Υ, X и стереохимията на 2-азетидина са Η, Н, Cl (R) и R има значение, дефинирано за формулак

Предпочитани са съединенията, които са ефективни като аналгетици, модулатори на отмирането на невронните клетки или противовъзпалителни средства.

Изобретението се отнася също до фармацевтични състави, включващи съединение с формула I със заместителите R, X, Υ, Z и стереохимичното им разположение, описано погоре, и фармацевтично приемлив пълнител или разредител в дозиращи форми, съдържащи такъв състав. Изобретението се отнася също до метод за получаване на съединения с формула I, описан по-долу, и до ключови междинни съединения, използвани при тези методи.

Изобретението също се отнася до производни на пролекарството с формула I, в която R е подбран между алкил, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, амидометил, евентуално заместен винил и карбамил. Ацил може да обхваща различни заместители, включително евентуално производни на аминокиселина, свързана към азота чрез амидна връзка.

Изобретението се отнася до метод за лечение или за контролиране на болка, включващ прилагането на фармацевтично ефективно количество от съединение с формула I със заместителите Ζ, X и Y, имащи посочените по-горе значения, към пациент, нуждаещ се от такова лечение. Изобретението се отнася също така до известни съединения и фармацевтични състави. За целите на това изобретение използваните термини в претенциите имат следните значения:

“Пациент, нуждаещ се от такова лечение” означава човек или животно, нуждаещи се от облекчаване на болката или аналгетик за намаляване или контролиране на усещането за болка, свързано с временно (акутно) или хронично здравословно състояние или смущение. “Фармацевтично приемлива сол” означава такава сол, която в обхвата на здравословната лекарска преценка е подходяща за използване при хора и животни, без да предизвикват неоснователна токсичност, дразнене, алергична реакция и подобни, и са ефективни за целите на приложението като модулатори на болката, модулатори на отмирането на невронните клетки или противовъзпалители. Фармацевтично приемливите соли са добре познати в областта. Виж например S. М. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977). Солите могат да се получат in situ при последното изолиране и пречистване на съединенията с формула Ι-Ш или отделно, чрез взаимодействие на свободната база с подходяща органична киселина. Представители на присъединителни кисели соли са тозилат, бензоат, нафталенсулфонат, хидрохлорид, хидробромид, сулфат, бисулфат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, палмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, толуенсулфонат, метансулфонат, нафталенсулфонат, цитрат, малат, фумарат, сукцинат, тартарат, аскорбат, глюкохептонат, лактобионат, лаурил сулфатни соли и други. Предпочитаната сол е тозилатната. Авторите на изобретението са открили, че тозилатната сол е по-малко хигроскопична, по-кристална, по-стабилна, има по-висока точка на топене и по-лесно се пречиства от другите соли. В допълнение тозилатната сол е поподходяща за получаване на фармацевтични препаративни форми.

“Пролекарство” или “фармацевтично приемливо пролекарство” означава съединение, което бързо се трансформира in vivo, за да даде изходно съединение, като например чрез хидролиза в кръвта и при пренасяне per se към фармакологичното място на действие. Т. Higuchi and V. Stella обстойно дискутират схващането за пролекарство в Prodrugs а$ Novel Delivery Systems, vol. 14 от A.C.S. Symposium Series, A.C.S. (1975). Такива пролекарства са включени с обхвата на използвания тук метод. Примери на пролекарства включват фармацевтично приемливи нетоксични производни на азетидиновия азот, включително амиди, получени от C_{t б} алкил карбоксилни киселини, при които алкиловата верига е права или разклонена или от ароматни киселини като производни на бензоената киселина. Те могат да се получат по обичайните методи. Амидите могат да се получат също така от аминокиселини. Други пролекарства включват алкилови производни и карбаматни производни на азетидиновия азот. Конкретни примери на пролекарствени групи са дадени като примери по-долу.

Установено е, че пролекарствата с формула I, в която R не означава водород, ще се разцепят in vivo до съединение с формула I, в която R означава водород. Като пример е демонстрирано, че метаболитно деалкилиране на N-алкил азетидини се осъществява in vivo. Така анализи на проби от животинска кръв, получена 8 h след i.p. инжектиране на 1,9 μ mol/kg от N-метиловото съединение от пример 98 показват, че е настъпило значително деалкилиране до N-Н аналога, пример 8, за 15 min. Получените нива в плазмата от съединението от пример 8 са в границите, отговарящи на ефективна i.p. доза от съединението, поради което се предполага, че аналгетичният ефект на неговото N-метилово пролекарство се дължи на превръщането му in vivo в активната N-H форма. На базата на площта под измерванията на кривата, ефективност на измерване от 16% се установява за N-метиловото съединение. По подобен начин i.p. приложение на N-етиловия (пример 99) или N-пропиловия (пример 100) аналози върху плъхове води до превръщането им in vivo в съединението от пример 8, с подобрена ефективност (54% за N-етиловото, 30% за N-пропиловото) в сравнение с Nметиловия аналог.

Други пролекарства, които показват аналгетичен ефект, са тези с формула I, в която R, Ζ, Υ, X и 2-азетидиновите стереопроизводни са следните: метил, Н, Cl, Н, (S); метил, Η, Н, F, (S); метил, Н, Br, Cl, (S); метил, Η, Н, С1, (R); метил, Н, Br, Cl, (R); метил, Н, 3пропенил, Cl, (S); метил, Н, метил, Cl, (S); метил, Н, F, Н, (R); Вос, Η, Н, Cl, (R); метил, Н, етил, F, (R); етил, Η, Н, Cl, (R); метил, Н, Н, CH₂F, (S); метил, Н, метил, Cl, (R); етил, Η, Н, метил, (S); метил, Н, метил, етил, (S); метил, Н, Cl, F, (S); циклохексилметил, Η, Н, F, (R); трет.-пентил, Η, Н, Cl, (R); 3метилбутин-3-ил, Η, Н, Cl, (R); етил, Η, Н, метил, (R); метил, Н, метокси, Н, (S); трет.бутил, Η, Н, метил, (S).

“Фармацевтично приемлив носител или разредител” означава нетоксичен, инертен, твърд, полутвърд или течен пълнител, разредител, капсулиращ материал или спомагателно при формулирането вещество от какъвто и да е тип. Някои примери за това са захари като лактоза, глюкоза и захароза; нишестета като царевично и картофено; целулоза и производните й като натриева карбоксиметилцелулоза, етил целулоза и целулозен ацетат, прахообразна трагаканта, малц, желатин, талк, алгинатни гуми, пълнители като какаово масло и восъци за супозитории или други восъци, масло, като фъстъчено, памучно масло, слънчогледово масло, сусамово масло, маслинено масло, царевично и соево масло, гликоли като пропиленгликол, полиоли като глицерин, сорбитол, манитол и полиетиленгликол, естери като етилолеат етиллаурат, агар, буфериращи средства като магнезиев хидроксид и алуминиев хидроксид, алгинова киселина, свободна от пироген вода, изотоничен солев разтвор; разтвор на Ringer, етилов алкохол и разтвор на фосфатен буфер, както и други нетоксични съвместими вещества, използвани при фармацевтични препаративни форми. В съставите могат да присъстват и други вещества като умокрящи средства, емулгатори и смазващи вещества като натриев лаурил сулфат и магнезиев стеарат, както и оцветители, освобождаващи средства, покриващи средства, подсладители, придаващи вкус средства и ароматизатори, консерванти и антиоксиданти, съобразно преценката на специалиста. Примери на фармацевтично приемливи антиоксиданти включват водноразтворими, като аскорбинова киселина, цистеин хидрохлорид, натриев бисулфит, натриев метабисулфит, натриев сулфит и подобни. Могат също да се използват разтворими в масло антиоксиданти и метални хелати.

“Лечебноефективно количество” от аналгетичното средство означава достатъчно количество от съединението за лекуване на болката и да се получи желаната лечебна реакция. То също означава необходимото количество за инхибиране на невронното клетъчно отмиране при условията, свързани с централната и периферна невропатична болка, което може да включва, без да се ограничава до СПИН, рак, удар, болестта на Паркинсон, диабет, остеоартрит, тъканна травма, хирур гическа интервенция и постхерпесна невралгия или да облекчи, намали или предпази от възпаление определено място. Трябва да се подразбира, че общото дневно количество от съединенията и съставите от изобретението ще се определи от лекуващия специалист съобразно здравословната преценка. Конкретната лечебно ефективна доза за даден пациент ще зависи от различни фактори, включително лекуваното смущение, остротата на симптомите на болка или дискомфорт, активността на използваното конкретно съединение или състав, както и от възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние и режима на хранене на пациента. Други фактори включват времето на приложение, начина на приложение, скоростта на екскретиране на използваното конкретно съединение, продължителността на лечението, използваните лекарства в комбинация или съвпадащи с приема на конкретното използвано съединение и подобни. Общата дневна доза на съединенията от изобретението, давани на човек или животно, в единична или разделени дози, в различни форми или начини на приложение, може да е в границите приблизително от 0,001 до 100 mg/kg телесно тегло дневно, за предпочитане от 0,01 до 10 mg/kg/дневно. Естествено това количество може да варира в зависимост от силата на конкретното съединение или лекарство, като тези граници могат да паднат под 0,001 mg/kg/телесно тегло дневно. Отделни дозиращи единици от съставите могат да съдържат такива количества или кратни на тях, за да се получи общата дневна доза.

Терминът “С, ₆ алкил” означава правоверижен или с разклонена верига метил, етил, пропил, бутил, пентил или хексил.

Структурни означения и други, описани по-горе или в претенциите променливи, са сами по себе си обясними и представляват стандартна химическа номенклатура или символика. 2позицията в азетидиновия пръстен е хирален център.

Терминът “подобрен профил на безопасност” означава, че енантиомер от изобретението обикновено предизвиква по-малка реакция при активирането на периферните ганглийни никотинови ацетилхолинови рецептори, което, ако се случи in vivo, може да е свързано с нежелани странични ефекти на автономните нервни (например кардиоваскуларни и гастроинтестинални) системи.

Профилът на безопасност по-нататък е подкрепен от таблични данни в описанието. Нещо повече (R) -енантиомер може да се покаже, че има 12,8 пъти по-малък афинитет към скелетния мускулен субтип на никотиновия ацетилхолинов рецептор, което, ако се случи in vivo, може да е свързано с нежелани странични ефекти по отношение на мускулната координация и тонус.

Терминът “ефективно никотиново ацетилхолиново рецепторно свързващо средство” означава, че съединението има свързващ афинитет (Ki) при изпитания in vitro най-малко в микромоларен (μΜ) порядък. Предпочитаният свързващ афинитет е в наномоларните или пикомоларните граници.

“Азотзащитаващи групи “Р” се подбират от тези защитни групи, обикновено известни, че защитават азота, за да се даде възможност за модифициране или манипулиране в другата част на молекулата. Такива групи са описани например от Stuart Warren, Organic Synthesis, The Disconnection Approach, pp. 68-69, (1982) и в много други известни източници от органичната химия.

“Отцепващи се групи “L” се подбират от известните отцепващи се групи в областта, които лесно се разполагат при желания нуклеофил, за да се получат съединения от изобретението. При това от особена полза е тозилат, но също така може да се използва и всяка анионна отцепваща се група, прилагана обичайно за тази цел. Такива групи са описани от Stuart Warren, цитиран по-горе, както и в много други органични източници.

Както е посочено по-горе, изобретението включва съединения и фармацевтично приемливи пълнители и разредители, за да се образуват фармацевтични състави. Състави, подходящи за парентерално инжектиране, могат да съдържат фармацевтично приемливи стерилни водни или неводни разтвори, дисперсии, суспензии или емулсии и стерилни прахове за разтваряне в стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Примери на подходящи водни или неводни носители, разредители, разтворители или пълнители са вода, етанол, полиоли (пропиленгликол, полиетиленгликол, глицерин и подобни), подходящи смеси от тях, растителни масла (като маслинено масло) и инжекционни органични естери като етилолеат. Подходящата течливост може да се поддържа например, като се използва покритие като лецитин, чрез поддържане на изискващия се размер на частичките в случай на дисперсии и при използването на повърхностно активни вещества.

Тези състави могат да съдържат също 5 така добавки като консерванти, умокрящи средства, емулгатори и диспергатори. Предпазване от въздействието на микроорганизми може да се осъществи чрез различни антибактериални и противогьбични средства 10 например парабени, хлоробутанол, фенол, захари, натриев хлорид и други соли и подобни. Удължено адсорбиране на фармацевтичната форма за инжектиране може да се постигне чрез използването на удължаващи адсорбцията 15 средства, като алуминиев моностеарат и желатин. При необходимост средствата за лечение на болка и други посочени тук състояния могат да се прилагат венозно (i.v.) в продължението на срока, за който се цели 20 облекчаване на дискомфорта на пациента в доза, която е определена като най-подходяща за отделния пациент и състоянието му, въз основа на лекарска преценка.

При желание за по-ефективното разпре- 25 деление за продължителен период от време съединенията могат да се включат в бавно освобождаващи или целево отдаващи системи като полимерни матрици, липозоми и микросфери. Те могат да се стерилизират, например 30 чрез филтруване през задържащ бактериите филтър или чрез включването на стерилизиращо средство под формата на стерилен твърд състав, който може да се разтвори в стерилна вода или в друга стерилна инжекционна среда, непосред- 35 ствено преди употреба.

Твърди дозиращи форми за орално приложение могат да бъдат капсули, таблетки, пилюли, прахове и гранули. В такива твърди дозиращи форми активното съединение се смесва 40 с най-малко един инертен обичаен пълнител (или носител) като натриев цитрат или двукалциев фосфат и допълнително: а) пълнители или разредители, като например нишесте, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и салицилова ки- 45 селина; б) свързващи вещества, като карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидон, захароза и акация; в) овлажнители, като глицерин; г) дезинтегриращи средства, като агар-агар, калциев карбонат, картофено или 50 нишесте от тапиока, алгинова киселина, някои комплекси и натриев карбонат; д) забавителни на разтварянето като парафин; е) ускорители на адсорбирането, като кватернерни амониеви съединения; ж) умокрящи средства като цетилов алкохол и глицерол моностеарат; з) адсорбенти като каолин и бентонит; и) смазващи вещества, като талк, калциев стеа рат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат или смеси от тях. При капсули, таблетки, пилюли, дозиращите форми могат да съдържат също така и буфериращи средства.

Твърдите дозиращи форми като таблетки, дражета, капсули, пилюли и гранули могат да се приготвят с покрития и обвивка, като покритие за стомашно-чревната система и други известни в областта. Те могат да съдържат успокоителни средства и могат да имат такъв състав, че да освобождават активното съединение в определена част на стомашно-чревния тракт по забавен начин. Примери на задържащи състави, които могат * да се използват, са полимерни вещества и восъци. Активните съединения могат също да се микрокапсулират с един или повече от посочените пълнители.

Течните дозиращи форми за орално приложение включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири. В допълнение към активното вещество, течните дозиращи форми за приложение през устата могат да съдържат също и инертни разредители, обичайно използвани в областта, като вода или други подходящи за

инжектиране разтворители, солюбилизиращи средства и емулгатори, като етилов алкохол, изопропилов алкохол, етилов карбонат, етилацетат, бензилалкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметил формамид, масла и по-специално памучно масло, фъстъчено масло, масло от царевични зародиши, маслинено масло, рициново или сусамено масло, глицерин, тетрахидрофурфурилов алкохол, полиетиленгликоли и естери на мастни киселини или сорбитан или смеси от тези вещества и подобни.

Освен такива инертни разредители, тези течни дозиращи форми могат да съдържат също добавки като умокрящи средства, емулгиращи и суспендиращи средства, подсладители, ароматизатори и вкусови вещества. Суспензиите могат да съдържат към активното съединение суспендиращи средства като етоксилирани изостеарилови алкохоли, полиоксиетилен сорбитол и сорбитанови естери, микрокристална целулоза, алуминиев метахидроксид, бентонит, агар-агар или трагаканта или смеси от тези и други подобни вещества.

Съставите за ректално или вагинално приложение могат да се формулират също така с подходящите известни носители като какаово масло или восъци за супозитории или други вещества, които са твърди при обичайна стайна температура и течни при телесна температура, което позволява освобождаване на лекарството.

Дозиращи форми за външно или трансдермално приложение на съединение от изобретението съдържат още мехлеми, пасти, кремове, гелове, разтвори, спрейове, средства за инхалиране или трансдермални пластири. Ако се използва трансдермален пластир, активното съединение може да се смеси при стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и при необходимост с консервант, буфер или летливи вещества. Съединения, които бързо се абсорбират през кожата, може да е необходимо да съдържат средства, забавящи абсорбирането или бариери за това. Формулировки за очната практика, очни мазила, прахове и разтвори могат също да се приготвят.

Съединенията от изобретението могат също да се отдават под формата на липозоми, които са известни, че се получават от фосфолипиди или други течни вещества. Липозомите се образуват чрез моно- или мулти-ламинарно хидратирани течни кристали, които са диспергирани във водна среда. Използват се всякакви нетоксични, физиологично приемливи и метаболизиращи се липиди, способни да образуват липозоми. Липозомните формулировки могат да съдържат също и други подходящи пълнители като стабилизатори, консерванти и други. Обикновено се предпочитат фосфолипиди и лецитини. В Prescott ed., Methods in Cell Biology, Vol. XIV, Academic Press, New York, Ν. Y. (1976) са описани методи за образуване на липозоми.

Съединенията от изобретението могат да се прилагат съвместно с периферно действащо антихолинергично средство като N-метилскополамин, N-метилатропин, пропантелин, метантелин, гликопиролат, триметафан, пентолинум, мекамиламин или пемпцдин, при условие, че допълнителното съединение не повлиява модулирането на болката или други целеви ефекти на активната съставка. В допълнение съединенията от изобретението могат да се прилагат съвместно с опиатни наркотици или облекчители на болката, като морфин. При това е установено, че се получава подобрено облекчаване на болката в сравнение със самостоятелното прилагане на морфин, когато малки дози от съединенията от изобретението се прилагат с опиати като морфин. Това “подобряване” се получава при дози от съединението, които нормално са по-малко ефективни при лекуването на болка (например 0,2 pmol/kg i.p. или по-малко) с увеличаващо се количество морфин и може също да се получи при по-високи дози от съединенията от изобретението с морфин. В допълнение или като алтернатива на съвместното прилагане с морфин, съвместно прилагане може също да се проведе с всяко известно облекчаващо болката или противовъзпалително средство, доколкото няма противопоказание за намаляване на ефекта от лечението или облекчаването на болката при това. Така съвместното приложение включва комбинации на съединения от изобретението и NSAIDS (включително ибупрофен, (S)-ибупрофен, ибупрофенови соли и други).

На схема 1 е дадено получаването на съединенията от изобретението, в които Р означава азотзащитна група като Вос, Cbz, арил заместен Cbz, трифлуороацетил, бензенсулфонил, арил заместен бензенсулфонил и други известни в областта (виж Т. W. Green and Р. G. М. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991); X има значенията, посочени погоре; в схема I R означава Y, както е дадено по-горе, или група, превръщаща се в Y, по начина, описан по-долу, при който например халоген в Y позиция се замества в един или повече етапа с С,₆ алкил, винил, пропинил или етинилова група; * означава хирален център, който може да бъде R или S, в зависимост от изходното вещество; НА означава киселина, която лесно би образувала фармацевтично приемлива сол с амин, като толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина, нафталенсулфонова киселина, хлороводород, бензоена киселина, лимонена киселина или винена киселина.

Схема 1.

Схема I

R ^x

P

R»Y

1) N - премахване на защитата

2) образуване на сол —--------->

Ж в jAr*

В •й

0»

А •;.4

- 'я •Й;

4*

В схема 1 реакцията за образуване на етер може да се проведе чрез различни методи, например: 1), а) чрез превръщане на хидроксилната група на азитидиновия алкохол 1 в отцепваща се група чрез въздействие с толуенсулфонилхлорид, метансулфонилхлорид или трифлуорометансулфонов анхидрид или подобен начин в инертен разтворител като тетрахидрофуран, диметилформамид или дихлорометан в ⁴θ присъствието на база като триетиламин или пиридин или алтернативно, провеждане в чист пиридин; б) следва въздействие с пиридинол със структура 2 при условия, които са достатъчно алкални, за да предизвикат отстраняване на фенолния протон от 2, например с калиев хидроксид или натриев хидроксид в диметилформамид, при температура приблизително от 23 до 120°С, според необходимостта за провеждане на реакцията с подходяща скорост, Алтернативно сол на 2, за предпочитане калиева или цезиева сол, може да се образува предварително чрез третиране на съединение 2 с калиев хидроксид или цезиев хидроксид в подходящ разтворител като метанол, който може да бъде изпарен и да се замести с разтворител, подходящ за реакцията на свързване, както е описано по-горе; 2) реакцията за образуване на етер може също да се проведе чрез въздействие върху реактивите с фосфин като трифенилфосфин или трибутилфосфин и 1,1’-(азодикарбонил)дипиперидин в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран, бензен, толуен или подобен при температура приблизително от 0 до 40°С (реакция на Mitsunobu, виж Hughes, Organic Reactions, 42, 335, 1992; Abero et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 817).

Предпочитано изпълнение на свързването е, когато към изопропиловия ацетатен разтвор на Вос защитения алкохол 1 при около 5°С се прибавя триетиламин. След това се прибавя мезилхлорид със скорост, при която се поддържа температурата под 10°С. Разтворът се разбърква за около 15 min и се затопля до стайна температура и отново се разбърква 4,5 h. Прибавя се 8% разтвор на натриев бикарбонат. Мезилираният алкохол се изолира, разтваря се в диметилформамид и му се въздейства с натриев хидроксид, за да се получи съответният хидроксипиридин. Разтворът се нагрява до около 80°С и за около 6 h, за да се образува съединението 3. Съединението 3 се изолира, разтваря се в етанол и след това се отстранява защитната група с тозилова киселина и кипене за 2 h, за да се получи съответното съединение 4 като тозилатна сол.

Точните условия на премахване на Nзащитната група зависят от характера на защитната група Р и са описани в съответната литература като Green and Wuts (op. cit.) или в компютърни база данни като Synopsys Protecting Database (Synopsys Scientific Systems, Ltd., Leeds, UK). Целесъобразно е при P = Boc премахването на защитата да се извърши чрез третиране на съединение 3 с подходяща смес (например 1:1) от трифлуороцетна киселина и дихлорометан или с хлороводород в етерен или алкохолен разтворител; при Р = Cbz, чрез хидролиза (Н₂ газ, паладиев катализатор в алкохолен разтворител като метанол или етанол или друг разтворител като етилацетат, в които изходното вещество е разтворимо), или с триметилсилилйодид, евентуално образуван in situ по известни методи, в халогенвъглероден разтворител като хлороформ; за Р = трифлуороацетил, чрез въздействие на съединение 3 с нуклеофил като метален хидроксид, воден разтвор на амоняк или натриев борохидрид; при Р = арилсулфонил, чрез въздействие върху 3 с натрий в течен амоняк или с натриев нафталенид в етерен разтворител като диметоксиетан или с натриева амалгама в алкохолен разтворител като метанол, или чрез електролиза.

Етапът на образуване на сол се състои първо от изолиране на свободната база на 4, например чрез екстрахиране от воден алкален разтвор в органичен разтворител, например диетилов етер, дихлорометан или етилацетат; сушене на органичния разтворител с подходящ сушител, например натриев сулфат или магнезиев сулфат; евентуално отстраняване на разтворителя и заместването му с алтернативен подходящ разтворител като диетилов етер, етилацетат или етанол и прибавяне към разтвора на киселина НА, подбрана между фармацевтично приемливите такива, каквито са дадени например по-горе.

В схема 2 получаването на енантиомерно чист (R)-азетидинов алкохол 1 (R = Cbz) от D-метионин става, както е описано от Abreo et al., op. cit. Първо D-метионин във воден разтвор на натриев хидроксид се третира с тозилхлорид, за да образува И-тозил-О-метионин, на който след това се въздейства с метилйодид, последвано от 1 N разтвор на натриев хидроксид, за да даде а-(М-р-тозиламино)-у-бутиролактон, съгласно метода, описан от Sugano and Miyoshi, Bull. Chem. Soc. Japan, 1973, 46, 669. Понататъшното превръщане в азетидин-2карбоксилна киселина се провежда по начина на Miyoshi, et al., Chem. Lett. 1973, 5-6. Ha лактона в етанол се въздейства с газообразен бромоводород, за да образува етилов естер на N-тозил-у-бромонорвалин. Бромоестерът в диметилформамидов разтвор с около 4 еквивалента вода се третира с натриев хидроксид, за да образува Щ)-тозилазетидин-2-карбоксилна киселина (може да е онечистена с (S)енантиомера, което се установява чрез Ή ЯМР анализ на амидното производно с а-метилбензиламин) (Abreo, et al., op. cit.). При въздействие на 1Ч-тозилазетидин-2-карбоксилната киселина с натрий в течен амоняк дава азетидин-2-карбоксилна киселина, която след това взаимодейства с N-(бензилоксикарбонил) оксисукцинимид, съгласно Abreo et al., за да се получи М-СЬг-азетидин-2-карбоксилна киселина. За да се отстрани замърсяващият О-енантиомер, N-Cbz-производното в метанол се третира с D-тирозин хидразид, за да образува неразтворима сол на Щ)-енантиомера, който се отделя чрез филтруване. Оптичното въртене на след това освободената свободна киселина е [a]_D = +105,4 (с 4,0 СНС1₃). При взаимодействие на свободната киселина с боров хидрид.тетрахидрофуран дава 1 (R = Cbz). Sенантиомерът ((S-1) може да се синтезира аналогично, като се излиза от L-метионин. Ако е необходимо енантиомерно обогатяване, продуктът може да се раздели оптично с Dтирозинхидразид, аналогично на начина, описан по-горе. Други защитни групи, например Вос, лесно се включват чрез стандартни методи, например чрез взаимодействие на междинното съединение или освободената от защитната Cbz група азетидин-2-карбоксилна киселина със съответния стандартен реактив при описаните условия (Greene and Wuts, виж по-горе).

Схема 2.

а

D-метионин ** __

Р Вос, Cbz

a. Abreo, et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 817.

Алтернативно, в съответствие със схема 3, рацемична азетидин-(2)-карбоксилна киселина 5 може да се получи от γ-бутиролактон съгласно Rodebaugh and Cromwell, J. Het. Chem., 1969, 6, 435. γ-бутиролактонът взаимодейства c бром и каталитичен фосфор или фосфорен трибромид и след това с бензилов алкохол и газообразен хлороводород, за да се получи бензил α,γ-дибромобутират. Дибромидът в подходящ раз творител като етанол или ацетонитрил взаимодейства с един еквивалент бензхидриламин, за да даде бензил N-дифенилметилазетидин-2карбоксилат. Хидриране над паладиев 5 катализатор, например Pd(OH)₂, дава рацемичен 5. Разделяне на съответното N-Cbz производно се провежда съгласно Rodebaugh and Cromwell, J. Het. Chem., 1969, 6, 993, за да се получи разделно (R)- или (S)- N- Cbz10 азетидин-2-карбоксилна киселина 6. Така при взаимодействие на разтвор на съединение 5 във воден алкален разтвор с бензилхлороформиат дава рацемична N- Cbzазетидин-2-карбоксилна киселина. От 15 метанолов разтвор на рацемата и L-тирозин хидразид се получава утаяване на Rенантиомера като неразтворима сол, която понататък се обработва, както е описано в текста към схема 2. Съгласно Rodebaugh and 20 Cromwell, J. Het. Chem., 1969, 6, 993 чистият (S) -енантиомер се получава от разтворимата фракция.

(R)-1

a) Rodebaugh and Cromwell, J. Het. Chem., 1969, 6, 435

b) Rodebaugh and Cromwell, J. Het. Chem., 1969, 6, 993

c) Abreo, et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 817. 5

Алтернативно съгласно схема 4 (R)-l може да се получи по нов метод, като се изхожда от (R)-азетидинон 7, който се получава от диестера на D-аспарагинова киселина съгласно Baldwin, et al., Tetrahedron 1990, 46, 10 4733-48. Предпочита се излишък RMgX да свързва триетиламин хидрохлоридната сол, образувана при десилилирането. Така разтвор на свободната база в дибензил D-аспарагинат в диетилов етер взаимодейства с триметилсилил 15 хлорид и триетиламин, за да даде междинното N-силилово производно, на което се въздейства с трет.-бутилмагнезиев хлорид за да даде 7. Триметилсилиловата група при този процес може да се замени с алтернативни силилови 20 групи, например трет.-бутилдиметилсилилова група, както се демонстрира от Baldwin, et al., която се отстранява с флуориден йон. При въздействие на 7 със съответно редуциращо средство, например диизобутилалуминиев 25 хидрид (DIBAL), литиево алуминиев хидрид, алуминиев хидрид, моно- или дихалоген алуминиев хидрид или смес от алуминиев трихлорид и литиев алуминиев хидрид в етерен разтворител при -20 до 40°С се получава 30 редуциране, както на 2-карбобензилокси групата до хидроксиметилова така и на азетидинон карбонила до метилен. Това ново превръщане има за цел да обхване и други естери, например С₁₆ алкилови естери и също така, съответно, 35 поетапно редуциране на естерната група и азетидиноновия карбонил. Предпочита се бензиновият естер да се хидрогенолизира до свободната киселина, преди да се редуцира карбонилната група. Например при третиране 40

на 7 с натриев борохидрид в метанол при стайна температура съгласно Salzmann, et al., (J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 6163-6165) или алтернативно c литиев борохидрид или калциев борохидрид в етер или етерна алкохолна смес, за предпочитане при стайна температура (от 20 до 10°С), се получава селективно редуциране на естерната група, за да се получи съответният азетидин-2-он-4-метанол (алтернативен многоетапен начин за това междинно съединение от (S)-енантиомерната серия, описан от Tanner and Somfai, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 12111214). Последващо редуциране на азетидинон карбонила с подходящо редуциращо средство, например литиев алуминиев хидрид, алуминиев хидрид, моно- или дихалоген алуминиев хидрид или смес от алуминиев трихлорид и литиев алуминиев хидрид, както е описано по-горе, дава междинното съединение азетидин-2-метанол. Други методи за редуциране на азетидинон карбонила могат също да се използват, например превръщане на тиоамид с P₂S₅ или с реактива на Lawesson, последвано от редукция, например в присъствието на никел. Защитата на N в междинния азетидин-2-метанол се извършва, като се използват стандартни условия, например при взаимодействие на междинния вторичен амин с ди-трет.-бутил дикарбонат, за да се получи продуктът (R)-l (Р = Вос). Методът от 7 до (R)-l (Р = Вос) е показан в случая на едноетапна редукция с литиев алуминиев хидрид в етер при 0°С до стайна температура с обичайно изолиране (виж Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, p. 584) на междинния вторичен амин, последвано от N-защита с Вос, за да протече с висока степен на запазване на хирална чистота (>98%).

Аналогично на получаването на (R)-l, излизайки от D-аспарагинова киселина, (S)-l може да се получи от L-аспарагинова киселина. Схема 4.

О η

I н

1) редуциране

2) N-защитаване

a. Baldwin, et al., Tetrahedron 1990, 46, 4733-48.

Методи за получаване на различни 5- и/ или 6-заместени пиридин-3-оли 2 са, както следва:

Пиридин-З-ол (2, X = R « Н) е търговски достъпен (например Aldrich).

6-метилпиридин-З-ол (2, X = Me, R = Н) е търговски достъпен (например Aldrich).

5-хлоропиридин-З-ол (2, X « Н, R = С1) е търговски достъпен.

5,6-дихлоропиридин-З-ол (2, X = R = С1) и 5-бромо-6-хлоропиридин-3-ол (2, X = R = Вг) се получават от търговски достъпен (Aldrich) 2-хидрокси-5-нитропиридин съгласно Koch and Schnatterer, Synthesis, 1990, 499-501. Така при взаимодействие на 2-хидрокси-5-нитропиридин или с калиев хлорат или респективно бром се получава съответният 2-хидрокси-З-халоген5-нитропиридин, който взаимодейства с фосфорен оксихлорид в присъствието на хинолин, за да даде съответния 2-хлоро-З5 халоген-5-нитропиридин. При взаимодействие с желязо или калай при кисели условия се получава редуциране на нитрогрупата до съответния 2-амино-2-хлоро-3-халоген пиридин. Диазотиране на междинното съединение с 10 натриев нитрит в присъствието на флуороборна киселина или алкил нитрит в присъствието на боров трифлуорид дава междинната диазониева сол, която при нагряване с оцетен анхидрид дава 5-ацетокси-2-хлоро-3-халоген15 пиридин 8. Ключов етап в общата последователност е превръщането на 3-амино групата в 3-хидрокси група при условията, показани на схема 5.

Схема 5.

Схема 5.	1) t-BuONO, bf₃*ei₂o γ γ 2) AczO,A
8 R=H, Cl или Вг	9

-ίξί>*

-i ft

4“”

X=CI, R=H, Cl или Вг)

Схема 5 описва диазотирането на 8 с алкилнитрит в присъствието на боров трифлуорид етерат, за да се получи междинна диазониева сол, която при загряване с оцетен анхидрид дава 5-ацетокси-2-хлоро-3-халоген-пиридин 9. Диазониевото междинно съединение може алтернативно да се получи, като се използва натриев нитрит при кисели условия, както е описано от Koch and Schnatterer, Synthesis, 1990, 499-501. При хидролизиране или алкохолизиране на ацетокси групата на 9 при меки алкални условия се получава 2 (X = Cl, R = Вг или С1).

6-хлоропиридин-З-олът (2, X = Cl, R = Н) се получава от търговски достъпния 2-хлоро-

5-аминопиридин съгласно Effenberger, et al., Chem. Ber., 1992, 125, 1131-1140, при взаимодействие с натриев нитрит в присъствието на водна сярна киселина, последвано от нагряване с водна сярна киселина и изолиране чрез екстрахиране, или за предпочитане по изменен 45 начин, съгласно условията, показани в схема

5, в която R = Н.

5-метил-6-хлоропиридин-3-ол се получава от търговски достъпен (Maybridge) 2-хлороЗ-метил-5-нитропиридин, чрез редуциране на 5θ нитрогрупата (Fe, НОАс) последвано от дообработване, аналогично на това от схема 5.

1. а

2. Нг, Pd

У“НипиМе

както схема 5 (X=F, R=H или Ме)

a. Clark and Macquarrie, Tet. Lett. 1987, 28, 111-114.

Съгласно схема 6 (по-горе), 6- 20 флуоропиридин-3-ол (2, X = F, R = Н) и 6флуоро-5-метилпиридин-З-ол (2, X = F, R = Ме) се получават от съответните 3-амино съединения 11 при условия, аналогични на тези от схема 5. Съединението 11 се получава чрез каталитично редуциране на съответното 3нитропиридиново производно, което се получава от търговски достъпно 6-хлорно производно 10, съгласно Clark, et al., Tet. Lett. 1987, 28, 111-114. Така например разтвор на 10 в ацетонитрил се нагрява с калиев флуорид в присъствието на тетрафениламониев бромид, за да даде 11.

Схема 7.

NaOBn

NKj.MeOH

| HBr/HOAc

11.RONO, ZHa/Pd (Х=Н,

R=Br) (Х=Н, R=F)

Междинното съединение 2 (от схема 1) (X = Н, R = Вг или F) се получава в съответствие със схема 7. Търговски достъпният 3,5-дибромопиридин взаимодейства с анион на бензилов алкохол, например с натриев бензилат в диметилформамид при стайна температура, за да даде монобензилокси съединението 12. При дебензилиране на 12 чрез нагряване в 48% бромоводород в оцетна киселина се получава 2 (X = Η, Υ = Вг). При въздействие на метанолов разтвор на 12 с течен амоняк, последвано от нагряване в стоманена бомба при 120°С до 150°С в продължение на 16 до 48 h в присъствието на медна сол, например меден (I) бромид, се получава съединението 13. Третиране на 13 с алкилнитрит, например трет.бутилнитрит в присъствието на боров трифлуорид етерат в инертен разтворител като метиленхлорид дава междинния диазониев тетрафлуороборат, който се нагрява при 50 до 90°С в оцетен анхидрид или за предпочитане в инертен разтворител, като толуен, и се получава

З-бензилокси-5-флуоропиридин. Бензилокси съединението се разбърква в атмосфера на водород в присъствието на паладиев (0) катализатор, например 10% паладий върху въглен, в подходящ разтворител като метанол, етанол или етилацетат при температура на околната среда, за да се получи 2 (X = Н, R = F).

2(XF,RBf)

1. SnCI;

2. NaNO2

ЬР.пирцдин

Междинното съединение 2 (с X = F, R = Вг) се получава съгласно схема 8. Съединение 2 (X = F, R = Вг), получено съгласно схема 7, се третира с арилдиазониева сол, например търговски достъпен р-нитрофенилдиазониев тетрафлуороборат, за да даде диазокупелуваното съединение 14. Диазоредуциране се осъществява чрез въздействие например с калаен хлорид и хлороводородна киселина, при което се получава междинният 2-амино-Збромо-5-хидроксипиридин, който се диазотира и се третира или едновременно, или последова- * телно с флуориден йон, за да даде флуорното х съединение 2 (X = F, R = Вг). Така например при третиране на междинния 2-амино-З-бромо5-хидроксипиридин с натриев нитрит в Sfc присъствието на НР.пиридин при 0 до 70°С се получава 2 (X = F, R = Вг).

Схема 9.

1. а

2. Fe.HOAc

като в схема 5 υ

2(X-Me,R=Br)

a. Odashima et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1993, 66, 797-803.

Съгласно схема 9 междинното съединение 2 (Ν = Me, R = Br) се получава от З-бромо-2хлоро-5-нитропиридин (V. Koch and S. Schnatterer, Synthesis, 1990,499-501) по аналогичен начин на описания от Odashima et al., (Bull. Chem. Soc. Japan, 1993, 66, 797-803). Изходното съединение се третира с натриева сол на диетилмалонат последвано от хидролиза и декарбоксилиране, за да се замести 2-хлоро заместителя с метилова група. Така при нагряване на първоначалната смес от 3-бромо2-хлоро-5-нитропиридин и диетил натриев малонат при 100°С за около 1 h и след това се загрее получената смес в присъствието на 12 N сярна киселина при кипене за около 16 h се получава метилираният продукт. Редуциране на нитрогрупата, например с желязо или калай, при кисели условия, например в присъствието на водна оцетна киселина, се получава (X = Me, R = Вг) при аналогични на условията аминосъединението 15, което се превръща в 2 от схема 5.

Схема 10.

напречно свързване транзитно метално катализираме

I

Р

3(R»Br)

Х=Н, F.CI, Ме

Z-Y

1) N-премахване на защитата

2) образуване на сол

Z= метил, винил, алил, С₄'С_в алкинил, триметилсилиетинил илипропинил

К₂СО₃, МеОН (за 2^втримеяилсипилетинил)

1) N-защитаване

2) образуване на сол

•НА

Y = етинил или Сг-валкил

X-H,F,CI,Me

Други съединения от изобретението се получават съгласно схема 10, като изходното съединение 3 се добива, както е описано в схема 1, 40 при използване на съответния пиридинол 2, получен, както е описано в схема 5 (за 2, X = Cl, R = Вг); схема 7 (за 2, X ⁼ 2, R = Вг); схема 8 (за 2, X = F, R = Вг) или схема 9 (за 2, X = Me, R = Вг). Бромният заместител след 45 това се замества чрез транзитно металнокатализирана реакция на напречно свързване, която може да се проведе при различни условия, в зависимост от характера на Z. При въздействие на бройното съединение 50 3 (R = Вг; за предпочитане X Н или Ме) в тетрахидрофуран с един до три еквивалента метилмагнезиев бромид в диетилов етер в присъствието на (dppp)NiCl₂ при 40 до 70°С дава 16 (Ζ = Ме); когато X = С1 или F, този метод е по-малко задоволителен от алтернативните методи, описани тук. При третиране на бройното съединение 3 (R = Вг) в толуен или бензен с излишък от винилтри-нбутилкалай или алилтри-н-бутилкалай и каталитичен тетракис (трифенилфосфин) паладий при нагряване 80-110°С се получават съединенията 16 (Z = винил или алил). При въздействие на бромното съединение 3 (R = Вг) в толуен или бензен с излишък от триметилсилилацетилен или пропин и каталитичен тетракис (трифенилфосфин) паладий в присъствието на медна сол, например Си (1)1, при нагряване при 80-110°С, евентуално в затворена бутилка, се получава 16 (Z = триметилсилилетинил или пропин-1-ил). При въздействие на бромното съединение 3 (R ·= Вг) в нитрилен разтворител, например ацетонитрил или пропионитрил, с излишък от С_{4 6} алк-1-ен в присъствието на каталитично количество паладиева (II) сол, например паладиев (II) ацетат, триарил фосфин, например три-о-толилфосфин, и база, например триетиламин, и нагряване, евентуално в затворен съд, при 60120°С се получават съединенията 16 (Z ^ж С₄₆алкенил). Получаване на съединението 17, в което Y = етинил, се осъществява чрез въздействие на съответното съединение 16 (Z = триметилсилилетинил) с излишък от калиев карбонат в метанол при стайна температура до 40°С за 1 до 24 h. Получаване на съединенията 17, в които Y = С_{2 6} алкил, се извършва чрез разбъркване на съответните съединения 16 (Z = винил, алил, пропинил или С_{4 6} алкенил) в атмосфера на водород в присъствието на платинов катализатор, например 5% платина върху въглен, в разтворител като метанол, етанол или етилацетат. Съединенията 17 или съединенията 16 (Ζ “ Y) се превръщат в съединения от изобретението чрез премахване на защитата и образуване на сол, като се използва метод, подбран от описаните в схема 1, например чрез въздействие с 1:1 трифлуороцетна киселина/метиленхлорид за премахване на защитата при N в 16 или 17 (Р ^β Вос).

Както е описано по-горе, съединенията от изобретението се получават по метод, който включва:

1) Контактуване на азетидин с формула 1, в която Р има значението, посочено по-горе, с мултисубституирано пиридилово съединение с формула 2 с R и X, имащи значенията, посочени по-горе, за да образува при купелуване и премахване на защитата, съединение с формула I или източник за съединение с формула I, в която Y е подбран между С₁₄ алкил, винил или етинил.

Терминът “контактуване” означава излагане на 1 или негово видоизменение, което е побрано от съединение с формула 1 ’ в което L означава отцепваща се група, например толуенсулфонат, метансулфонат или трифлуорометансулфонат, което се получава чрез взаимодействие на съединение 1 с толуенсулфонилхлорид, метансулфонилхлорид или трифлуорометансулфонов анхидрид в инертен разтворител, като тетрахидрофуран, диметилформамид или дихлорометан, в присъствието на база като триетиламин или пиридин или в чист пиридин към реактив, подбран между мултисубституирано пиридилово съединение 2 или негово производно при условия, необходими да осъществят купелуването на 1 и 2, в резултат на което след премахването на защитата се получава съединението. Предпочита се реакцията да се провежда в разтворител.

. “Негово производно”, както е дадено по-горе, е съединение с формула 2, в което фенолният протон е отстранен, за да остави нуклеофилен анион или е подбран от калиева или цезиева сол от депротонизирано производно с формула 2. Неговото производно може да бъде подбрано от Mitsunobu междинно съединение, което се получава чрез излагане на съединенията 1 и 2 на фосфин като трифенилфосфин или трибутилфосфин и азадикарбоксилат като диетил азодикарбоксилат, ди-трет.-бутил азодикарбоксилат или 1,Г(азодикарбонил)дипиперидин в подходящи разтворители като тетрахидрофуран, бензен или толуен при температура приблизително от 0 до 40°С.

По-специално изобретението се отнася до метод за получаване на R-енантиомерите, който включва:

a) получаване на съединение с формула I или негово производно Г с (R) стереохимия на 2 позиция в азетидиновия пръстен;

b) получаване на съединение с формула 2 или негово производно 2’;

c) контактуване на реактива, образуван в етап (а), с реактив, образуван в етап (Ь) при подходящи условия, за да се получи съединение с формула 3;

d) премахване на защитата на съединение с формула 3 при подходящи условия, за да се образуват R-енантиомерите.

Алтернативно етапите (a’)-(d’) при използване на (8)-енантиомерите в етап а) могат да образуват съединение с формула I, което е (S) -енантиомер във втора позиция на

азетидина.

Изобретението включва метод за получаване на използвания като изходен продукт азетидин, имащ обща формула Г и значения на заместителите към нея, както са посочени по-горе, включващ, както следва:

а) взаимодействие на D-аспартова киселина или съответния естер О-R’, в който R’ е избран от групата, състояща се от С, ₆алкил, бензил или заместен бензил, с триалкилсилиращ реактив, който е избран от триметилсилилхлорид или трет.-бутилметилсилил трифлуорметансулфонат в присъствието на третичен амин база;

б) взаимодействие на продукта от етап (a) с RMgH, като R е С₃₆ алкил и X е С1, Вг или I;

в) отцепване на силиловата част, за да се образува съединение с формула 7’

като R’ е избран от групата, състояща се от Н, Cj ₆ алкилова група, бензил или заместен бензил, като заместителите са избрани от ароматни заместители;

г) редуциране на съединението с формула 7’ с редуциращо средство, като диизобутилалуминиев хидрид, LiAlH₄, моно- или диалуминиев хидрид, А1Н₃ или смес от алуминиев трихлорид и LiAlH₄, или редуциращо средство като NaBH₄, LiBH₄ или СаВН₄, след което взаимодейства с алуминиев хидрид като редуциращо средство;

д) защитаване на азетидиновия азот с азотзащитна група Р, за да образува съединение с формулата

(R)-l

Изобретението се отнася също до метод за получаване на азетидин с обща формула 1 ’ и значения на заместителите към нея, както са посочени по-горе, включващ:

а) взаимодействие на L-аспартова киселина или съответния естер О-R’, в който R’ е подбран от групата, състояща се от С₁₆алкил, бензил или заместен бензил, с триалкилсилиращ реактив, избран от триметилсилилхлорид или трет.-бутилметилсилил трифлуорметансулфонат, в присъствието на третичен амин база;

б) взаимодействие на продукта от етап

a) с RMgH, в който R е С_{3 6} алкил; и X е С1, Вг или I;

в) отцепване на силиловата част, за да се образува съединение с формула 7”

в която R’ е избран от групата, състояща се от Н, C_{t 6} алкилова група, бензил или заместен бензил, като заместителите са подбрани от ароматни заместители;

г) редуциране на съединението с формула 7” с редуциращо средство, избрано от диизобутилалуминиев хидрид, LiAlH₄, моно- или диалуминиев хидрид, А1Н₃ или смес от алуминиев трихлорид и LiAlH₄, или редуциращо средство, избрано от NaBH₄, LiBH₄или СаВН₄, след което взаимодейства с алуминиев хидрид, като редуциращо средство;

д) защитаване на азетидиновия азот с азотзащитна група Р, за да образува съединение с формула (S>1

а) взаимодействие на D-аспартова киселина или съответния естер О-R’, в който

R’ е подбран от групата, състояща се от С₁₆алкил, бензил или заместен бензил, с триалкилсилиращ реактив, избран от триметилсилилхлорид или трет.-бутилметилсилил трифлуорметансулфонат в присъствието на 5 третичен амин база;

б) взаимодействие на продукта от етап

a) с RMgH, в който R е С_{3 6} алкил; и X е С1, Вг или I;

в) отцепване на силиловата част, за да 10 се образува съединение с формула 7’

в която R’ е избран от групата, състояща се от Н, С] ₆ алкилова група, бензил или заместен бензил, като заместителите са подбрани от се образува съединение с формула 7”

V

I х^н/А/“ в която R’ сега е избран от групата, състояща се от Н, С] ₆ алкилова група, бензил или заместен бензил, където заместителите са подбрани от ароматни заместители;

г) редуциране на съединението с формула 7” чрез образуване на съответния тиолактам, след което се десулфулира редуктивно;

д) защитаване на азетидиновия азот с азотзащитна група Р, за да образува съединение с формулата ароматни заместители;

г) редуциране на съединението с формула 7’ 25 чрез образуване на съответния тиолактам, след което се десулфулира редуктивно;

д) защитаване на азетидиновия азот с азотзащитна група Р, за да образува съединение с формулата ™

(RH

Изобретението се отнася по-нататък до метод за получаване на азетидин с обща формула Г и значения на заместителите към нея, както са посочени по-горе, който включва:

а) взаимодействие на L-аспартова киселина или съответния естер О-R’, в който R’ е подбран от групата, състояща се от С_р6 алкил, бензил или заместен бензил, с триалкилсилиращ 45 реактив, избран от триметилсилилхлорид или трет.-бутилметилсилил трифлуорметансулфонат, в присъствието на третичен амин база;

б) взаимодействие на продукта от етап a) с RMgH, в който R е С_{3 6} алкил; и X е С1, Вг или I;

в) отцепване на силиловата част, за да

Ν— ρ/^Ν Ч/°^Н (SH

Биологични изпитания

Съединенията от изобретението се 1 подлагат на изпитания in vitro срещу никотиновия ацетилхолинов рецептор, както е ' описано по-долу и е установено, че ефективно се свързва към рецептора. Функционални in vitro изпитания се провеждат също за оценяване способността на съединенията да модулират никотиновата ацетилхолинова рецепторна функция, свързана към йонното изтичане и неврозащитни действия. В допълнение съединенията от изобретението се оценяват в известни болкови или аналгетични животински модели, които се използват за предварително преценяване на аналгетичните свойства при по-висши бозайници, включително хора, както и за противовъзпалително действие (Sheen, К. and Chung, J. М., Браин Pec., 610: 62-68,1993). Съответствието на животинските невропатични модели към хронична болка при хора е описано от Seltzer (Neuroscience, 7: 211-220, 1995).

Установено е, че съединенията от изобретението са полезни средства за свързване на ацетилхолинови рецептори и като ефективни аналгетици. Описаните по-долу изпитвания показват, че съединенията от изобретението са ефективни при животински модели за болка. В допълнение към общите аналгетични свойства на съединенията най-общо някои (R)-енантиомери имат по отношение на (5)-енантиомерите със същата химическа формула подобър профил на безопасност, което се демонстрира по два начина (периферни странични ефекти, свързани с активиране на автономните ганглионоподобни рецептори и периферни странични ефекти, свързани с активиране на скелетните мускулоподобни ацетилхолинови рецептори). Данните, показващи този подобрен профил на безопасност, (съдържащ: 120 тМ натриев хлорид, 5 шМ магнезиев хлорид, 2 тМ калциев хлорид и 50 тМ трис-С1, pH 7,4 @ 4°С). След центрофугиране при 20 000 х g за 15 min 5 пелетите се суспензират отново в 30 обема буфер. Хомогенатът (съдържащ 125-150 pg протеин) се прибавя към епруветки в три повторения, съдържащи концентрации от изпитваните съединения и [³H]-CYT (1,25 пМ) 10 в краен обем от 500 pl. Пробите се инкубират min при 4°С и след това бързо се филтруват през Whatman GF/В филтри, предварително намокрени с 0,5% полиетиленимин, използвайки 3 х 4 ml ледено охладен буфер. Филтрите се 15 отчитат в 4 ml Ecolume® (ICN). Неспециса дадени по-долу.

Изследвания in vitro

Изследване за определяне на активността за свързване на никотиновия ацетилхолинов канален рецептор от лиганди

Свързването на [³Н] -цитизин ([³Н] -CYT) към невронални никотинови ацетилхолинови рецептори се извършва, като се използват сурови синаптични мембранни препарати от цялостен мозък на плъх (Pabreza et al., Molecular Pharmacol., 1990, 39:9). Промитите мембрани се съхраняват при -80°С, преди да се използват. Замразените аликвотни части се стапят бавно и се суспендират отново в 20 обема буфер

фичното свързване се определя в присъствието на 10 μΜ (-) никотин и стойностите се изразяват като процент от общото свързване. 1С₅₀ стойностите се определят с програма на RS-1 (BBN) нелинейна крива на най-малките квадрати и IC_J0 стойностите се превръщат в Ki стойности, като се използва корекцията на Cheng и Prusoff (Ki = 1С₅₀/1 + [лиганд] /Kd на лиганд). Алтернативно данните се изразяват като процент от общото специфично свързване. Данните от свързването (показани на таблица 1) подсказват, че съединенията от изобретението имат висок афинитет към невроналния никотинов ацетилхолинов рецептор.

Таблица 1.

пример	*	X	Y	FHJ-cyt Ki (hM)
6	R	н	H	0.04
4	R	CI	H	0.05
8	R	F	H	0.06
11	R	Н	F	0.34
14	R	Н	Me	0.18
16	R	Cl	Cl	0.06
18	R	Cl	Br	0.02
97*	R	Η	H	85
114	R	Η	Cl	0.12
115	R	Me	H	0.07
118**	R	Me	H	4.8
119	R	OMe	H	0.67
124	R	Me	Br	0.03

125	R	F	Br	0.04
127	R	Cl	Me	0.06
18	Й	Br	H	0.17
129	R	F	етенил	0.09

7	S	H	H	0.04
19	S	Cl	H	0.04
9	S	F	H	0.16
20	S	Me	H	0.06
10	S	Й	. i-	ΰ65
21	S	H	Cl	0.04
12	S	H	Br	0.26
13	δ	H	Me	0.05
23	S	H	Et	0.11
24	s	H	н-Рг	0.05
22	s	H	винил	0.97
15	s	Ci	СГ	0.02
17	s	Cl	Br	0.02
25	s	Cl	Me	0.05
27	.......δ	Cl	Et	0.04
23	δ	Cl	н-Рг	0.03
29	s	Cl	н-бутил	0.16
26	δ	Cl	винил	0.24
30	s	ci	етинил	0.04
31	δ	F	Br	0.03
32	s	F	Me	0.10
33	s	F	Cl	0.04
34	s	Me	Br	0.02
36	s	Me	Et	0.04
35	δ	Me	винил	0.22
113	s	Chf^	H	0.17
116**	δ	F	H	0.34
117**	s	Me	H	0.17
120	s	H	OEt	0.04
121*	δ	H	H	2.3
122**	s	H	H	0.10
123	δ	CN	H	1.9
126	s	F	Et	0.07

130	------§------	Н	3-пропенил	0.04
131	-----_g-----	F	етенил	0.13
132	S	Н	ND;	0.33

* съединение, което има също 2-хлоро заместител ** съединение, което има също 2-флуоро 10 заместител

Тъканни изолати от Torpedo Californica дават електроплакс модел за свойствата на никотиновите ацетилхолинови рецептори при бозайников невромускулен свързващ рецептор. 15 За целта свързването на съединенията се определя, като се използва опит за свързване в твърда фаза, който измерва свързването на [1251] а-бунгаротоксин (106 Ci/mmol) към тъканни изолати. Кладенчетата на 96- 20 кладенчева плака (Immulon Removawells Strips, Dynatech, Chantilly, VA) се покриват c 0,5 pg Torpedo (ABS Inc., Wilmington, DE) и 50 mM натриев бикарбонатен буфер, pH 9,6 за 12 h при 4°C. След това кладенчетата се промиват 25 два пъти с фосфатно буфериран солев разтвор (PBS) и се прибавя за 1 h 5% говежди серумен албумин (BSA). След това към кладенчетата се прибавя за 1 h [125|] α-бунгаротоксин (~1,9 пМ/100 μΐ 10 mM фосфатен буфер, pH 7,4/ 30 0,2% BSA). За сравнителни изпитвания увеличаващи се концентрации от конкурентно съединение (50 μΐ) се прибавя към кладенчетата в трикратни повторения и веднага след това 50 μΐ [125|] α-бунгаротоксин и се инкубира в продължение на 1 h. Неспецифичното свързване се определя в присъствието на 1 μΜ α-бунгаротоксин. След инкубирането кладенчетата се промиват 5 пъти с PBS. Отделните кладенчета се поставят в епруветки и се измерва радиоактивността в гамапреброител (Model 5000, Beckman, Fullerton, СА).

Данните в таблица 2 показват, че (R)енантиомерът на съединението от пример 4 има забележително 12.8-кратно намален афинитет (т.е. подобрена селективност) към невромускулния свързващ никотинов ацетилхолинов рецептор, което контрастира с еквивалентната му активност при невроналните ацетилхолинови рецептори, белязани с [³Н]-цитизин (таблица 1). Тези данни показват, че съединението от пример 4 е по-безопасно и има по-малка вероятност да предизвика двигателни или дихателни усложнения от неговия (S)енантиомер.

Таблица 2.

пример	*	X	Y	Ki (нМ) а-бунгаротоксин
19	S	CI	н	1300
4	R	CI	н	16.600

Изпитвания за определяне възможността на никотиновите ацетилхолинови рецепторни лиганди да активират периферните ганглиотични рецептори

Клетки от IMR-32 човешка невробластомна клонална клетъчна линия (АТСС, Rockville, MD) се поддържат в дълга фаза на растеж съгласно установените методики. Експерименталните клетки се посяват при плътност 500 000 клетки/ml в 24-кладенчева 45 тъканна културална плака. Покритите клетки се поставят да пролиферират за най-малко 48 h, преди да се заредят с 2 pCi/ml от ⁸⁶Rb+ (35 Ci/mmol) за една нощ при 37°С. Изпитванията за ⁸⁶Rb+ изтичане се провеждат съгласно 50 предварително описани методи (Lukas, R, J.,

J. Pharmacol. Exp. Ther., 265: 294-302, 1993), c изключение на това, че се използва свободна от серум среда на Dulbecco Modified Eagle през време на ⁸⁶Rb+ зареждането. Промива се и се провеждат етапите на агонистиндуцирано изтичане. Данните отчитат активирането на ⁸⁶Rb+ изтичане при концентрация от 1 μΜ и отразяват реакцията като процент на максимална реакция, предизвикана от (S) -никотин. Данните са интерпретирани така, че колкото е по-голяма реакцията, толкова е по-силно активирането на периферните ганглионични рецептори, което по-нататък подсказва, че in vivo по-силно ще се допринася за появяването на нежелани ефекти, например в сърдечносъдовата и/или стомашно-чревната система.

Данните за активиране на ⁸⁶Rb+ изтичането в IMR-32 клетъчната линия на енантиомерните двойки на съединенията от 5 изобретението се сравняват в таблица 3. Данните показват, че в по-големия брой съединения (5 от 6 изброени) Ш)-енантиомерът от всяка двойка е по-малко способен да активира ⁸⁶Rb+ изтичането в сравнение със 10 съответния (S)—енантиомер. Поради това, се очаква, че (R)-енантиомерът ще е по-малко способен да предизвика нежелани ефекти върху периферните автономни никотинови ацетилхолинови рецептори на сърдечносъдовата 15 или стомашно-чревната система, например.

Таблица 3.

пример	*	X	Y ·	IMR-32 % максимална никотинова реакция при 1 мкМ концен. на съединението
4	R	Cl	H	97
19	S	Cl	H	173
8	R	F	H	46
9	S	F	H	103
16	R	Cl	Ci	85
15	S	Cl	Ci	117
18	R	Cl	Br	93
17	S	Cl	Br	120
11	R	H	F	31
10	S	H	F	28
пример	*	X	V	IMR-32 % максимална никотинова реакция при 1 мкМ концен. на съединението
14	R	H	Me	15
13	S	H	Me	27

st:

Ж i

ί ί

ΐ ί

ί i

Определяне на ефективността на никотиновите ацетилхолинови рецепторни лиганди като средства за предпазване от отмиране на 50 невроналните клетки в гръбначния мозък (-) Никотин, АВТ-418, АВТ-089 и сродни никотинови ацетилхолинови рецепторни лиганди имат свойства, индикативни за неврозащита in vitro и in vivo (Akaike, A., et al., Brain Res., 644: 181-187, 1994; DonnellyRoberts et al., Brain Res., 729: 36-44, 1996;

Marin P., etal., Neuroreport, 5: 1977-1980,1994; Martin, E. J. et al., Drug Dev. Res., 31: 135-141, 1994; Shimohama, S., et al., Annals New York Academy of Sciences, 356-361, 1996).

По-долу е даден ефектът на съединението от пример 4 да защитава срещу невротоксичност в един модел, съответстващ на невропатична болка и невродегенерация на гръбначния мозък.

Първични гръбначно-мозъчни от смесени с голям и малък диаметър мононевронни култури се приготвят от Sprague-Dawley плъхове на 13 ден от бременността, както е описано от Regan and Choi (J. Neuroscience, 43: 585-591, 1991). Клетките се поставят върху покрити с поли-Ь-лизин 96-кладенчови културални плаки при плътност от около 50 000 клетки за кладенче в L15 среда, съдържаща 2% конски серум (HS)33mM глюкоза/ 2 тМ глутамин/ 50 U/ml pen:strep/B27 добавка/ 10 mg/ml NGF. За да се елиминират фибробластите и клетките на Schwann в културите от гръбначен мозък, на 3 ден за 2 дни се използва антимитотична хранителна среда (L15 плюс 10 тМ уридин и 10 тМ 5-флуоро-2’-ексоксиуридин без HS). Културите се поддържат при 36°С/10% СО₂.

След седем дни in vitro (DIV) клетките се обработват предварително с изпитваното съединение, разредено в L15 среда с добавка В27 за 2 h. Този предварително обработващ разтвор се замества от HBSS (без магнезий, но съдържащ 3 тМ калциев хлорид), съдържащ вещество Р (SP) (30 μΜ) или глутамат (Glu) при 300 μΜ и се прилага съвместно с изпитваното съединение допълнително още за 15 min. Това съединение/вложен разтвор се отстранява и замества с прясна L15/B27 среда за 24 h. Невронното увреждане се оценява чрез: 1) измерване на нивата на цитозоличната ензимна лактатна дехидрогеназа (LDH), освободена в средата от увредените клетки или 2) чрез оцветяване на клетките с 4% трипаново синьо за 5 min и морфологично оценяване на уврежданията чрез светлинна микроскопия. Количеството на освободената LDH се преценява при използване на Cytotox 96 комплект (Promega; Madison, WI), както е описано погоре (Donnelly-Roberts et al., цитиран по-горе). Базовото LDH освобождаване е обикновено между 6-9% от LDH, освободена след лизиране на клетките с 0,8% тритон Х-100, докато при инсултите обикновено се получава 2- до 3кратно увеличаване над базовите нива. За да може да се сравнява от плака на плака, всички стойности се нормализират към 30 μΜ SPиндуцирано максимално LDH освобождаване (означено като 100%). Тези токсични случаи са с посредник рецептор, поради това, че ефектът на SP може да се блокира от SP рецепторен антагонист, спантид II (100 μΜ), и Glu-индуцираната токсичност да се блокира от NMDA рецепторен антагонист, МК-801 (1 μΜ). Тези индуцирани токсичности е вероятно да са механично различими, тъй като МК-801 не може да предпази от SP-индуцирана токсичност.

Резултатите показват, че съединението от пример 4 има потенциала да е по-ефективно от NMDA рецепторен антагонист срещу поширок спектър невротоксични случаи. За разлика от МК-801, съединението от пример 4 намалява както SP, така и Glu-предизвиканата невротоксичност с EC_J0 за неврозащита при 10 μΜ (фигура 1). Обаче (S)-енантиомерът, съединението от пример 19, е 10-кратно помалко силно като неврозащитник на гръбначния мозък (ЕС₅₀= 100 тМ). Неврозащитният ефект се блокира от селективни никотинови антагонисти, мекамиламин (10 μΜ), метилликаканитин, (MLA, 10 пМ) и а-бунгаротоксин (α-ВТХ, 1пМ), показвайки невронен никотинен рецепторен механизъм. Тези резултати подсказват, че съединенията с формула I са ефективни при метод за лечение или предпазване от клетъчно отмиране при бозайници, включително хора, и поради това са полезни при смущения, свързани с централна и периферна невропатична болка, включително СПИН, удар, болестта на Паркинсон, диабет, остеоартрит, тъканни травми, хирургически интервенции или следоперативна невралгия. Поради това, настоящото изобретение включва и метод за лечение на невротоксичност или гръбначномозъчна невродегенерация, включващ прилагане на лечебно ефективно количество от съединение с формула I към пациент, нуждаещ се от такова лечение. Предпочитаното съединение е R-енантиомерът.

In vivo изследвания

Изследвания за определяне на ефективността на никотиновите ацетилхолинови рецепторни лиганди като аналгетични средства при миша Hot Plate Paradigm

Отделни групи мишки (по 8 мишки в група) се използват за всеки от вариантите.

Всички лекарства се прилагат интраперитонеално. На животните се прилага лекарството 30 min преди изпитанието чрез hot plate (гореща плоча). Използваната гореща плоча е автоматизиран аналгетичен монитор (модел 5 # AHP16AN, Omnitech Electronics, Inc., Columbus, OH). Температурата на горещата плоча се поддържа при 55°С и отрязъците от време са 180 s. Латентността до десетия скок се отчита като ответна мярка. Увеличаване на 10 латентността при десетия скок по отношение на контролата се отчита като антиносисептивен ефект. На таблица 4 е дадена минималната ефективна доза (MED), между изпитваните дози, при която се наблюдава значителен 15 антиносисептивен ефект, съгласно определението по-горе, която се отчита за съединенията от изобретението. Данните показват, че съединенията от изобретението общо взето показват значителен антино- 20 сисептивен ефект при дози между 0,062 до 62 μΜ/kg, i.p.

Изследвания за определяне на ефективността на никотиновите ацетилхолинови рецепторни лиганди като аналгетични средства при 25 модела на Chung за невропатична болка

Chung моделът на невропатична болка се провежда при плъхове (мъжки, SpragueDawley) чрез унилатерално лигатиране на L5 и L6 нерва, които инервират задния крайник 30 (Kim and Chung, Pain, 1992, 50, 355-363). След достатъчен период на възстановяване, тези животни показват явни алодинични (оттегляне от нормални неболезнени стимули) реакции към допирен стимул. Тази реакция се определя количествено чрез установяване на 50% праг на реакция към различни Von Frey косми. Космите се прилагат към средната площ на ходилото на задната лапа опсилатерално към връзките. Животните се изпитват неколкократно в продължение на период от 120 min. Използва се средностатистически метод за всяко от животните, което се изпитва след прилагане на физиологичен разтвор или на всяка от дозите от изпитваното съединение в различни дни. Значителното повишаване на 50% праг след лечението с изпитваното съединение по отношение на 50% праг след лечение със физиологичен разтвор се приема като антиалодиничен ефект.

Антиалодиничният ефект се приема, че демонстрира голяма възможност за лечение на невропатична болка. Избрани съединения от ® изобретението се изпитват по този модел за невропатична болка, като резултатите са дадени^ в таблица 4. Таблицата показва минималната ефективна доза (MED), между изпитаните дози, при която подбраното съединение предизвиква значително повишаване по отношение на контролните варианти 50% праг на реакция. Данните показват, че седем от осемте съединения показват значителен ефект най-малко при * една от изпитваните дози, и наблюдаваните значителни ефекти се появяват при дози в ' границите от 0,10 до 0,62 pmol/kg i.p.

Таблица 4.

Пример	*	X	Y	MED модела с гореща плоча ( μηιοΐ/kg i.p.)	MED модел на Chung (μτηοΐ/kg i.p.)
6	R	Н	н	NS
4	R	CI	н	0.62	0.3
8	R	F	н	1.9	0.62
11	R	Н	F	NS
14	R	Н	Ме	62
16	R	CI	CI	6.2	0.19
18	R	CI	Вг	0.62
7	S	Н	Н	6.2
19	S	Cl	Н	0.62	0.3

9	~S—	F	H	0.62
20	S	Ме	H	0.62
10	S	Н	F	6.2	0.62
21	S	Н	Cl	NS
12	S	Н	Br	NS
13	S	Н	Me	NS
23	S	Н	Et	NS
24	S	Н	n-Pr	62
15	S	CI	Cl	1.9	NS
17	S	Cl	Br	1.9	0.19
25	S	ci	Me	0.002
27	S	Cl	Et	NS
28	S	Cl	n-Pr	NS
29	s	Cl	n-Bu	NS
26	S^-	Cl	винил	1.9
30	S	Cl	етинил	6.2
31	S	F	Br	6.2
32	S	F	Me	NS
34	S	Me	Br	0.62
36	S	Me	Et	NS
35	^t~S—	Me	винил	MS
122**	S	H	H	-	1.9

NS = при изпитваната доза не се наблюдава значителен ефект по отношение на контролата с физиологичен разтвор. 35 ** съединението има също 2-флуоро заместител.

Както се вижда от таблица 4, някои от съединенията от (S) и (R) сериите не показват активност в аналгетичните модели. Методът за лечение или предпазване от болка, включващ прилагането на съединение с формула I, с X и Υ съгласно дадените по-рано определения, изрично изключват тези конкретни (S) и (R) съединения, показани по-горе, които нямат активност в моделите за болка. Съединения, които показват активност или които могат да покажат активност при по-късно разработени модели за болка, са включени в обхвата на претенцията за метод. Съединенията с формула I имат също активност като модификатори на невроналната клетъчна смъртност и/или при възпаление.

Изследвания за определяне на ефективността на никотиновите ацетилхолинови рецепторни лиганди при възпрепятстване на локомоторната активност в апарата с въртяща се пръчка

Моторната координация се оценява, като се използва ускоряващ се апарат с въртяща пръчка (Omnitech Electronics, Inc., Columbus, OH). Локомоторната активност се наблюдава при слаба светлина на 41 х 41 cm открито поле, като се използва фотолъчева активностна система (San Diego Instruments, San Diego, СА). Мишката се поставя на пръчка с диаметър 3,5 cm, която се върти с увеличаваща се скорост от 0 до 40 об./min за 120 s. Времето, необходимо да падне мишката от пръчката, се отчита в границите на 120 s. Двадесет и пет минути след поставяне на i.p. инжекция мишката се поставя в открито поле за 5 min. След преместване от отвореното поле (т.е. 30 min след инжектирането) мишките отново се изпитват на въртящата се пръчка. Телесната им температура се измерва, като се използва сонда, поставена 3 cm в ректума, приблизително 35 min след инжектирането (YSI Tele- 5 Thermometer, Yellow Springs Instrument Co, Inc., Yellow Springs, OH). За положителна контрола се използва диазепам (10,5 μπιοΐ/kg, i.p.).

Съединението от пример 8 се изпитва по отношение на активност, температура и опита 10 с въртяща се пръчка и не показва ефект при въртяща се пръчка до достигане на доза от 19. За разлика от него, съединението от пример 9 показва увреждания при 0,62 gmol/kg при 2 от 3-те експеримента. Това показва, че (R)- 15 енантиомерът (пример 8) има по-малко моторни координационни странични ефекти от (S)енантиомера (пример 9). .

Изследвания за определяне ефективността на никотиновите ацетилхолинови рецеп- 20 торни лиганди като аналгетични средства в комбинация с опиати при миша Hot Plate Paradigm

При тази серия експерименти неефективна доза от съединението от пример 4 се ком- 25 бинира с подпрагова и с ефективна доза морфин. Съединенията се смесват в спринцовка и се прилагат съвместно интраперитонеално 30 min преди изпитанията, както са описани по-горе. Отделни групи животни (по 7-8 броя в група) 30 се използват във всеки от вариантите.

Резултатите от фигура 2 показват, че съединението от пример 4, комбинирано с подпрагова доза морфин, може да даде антиносисептивна активност. В допълнение при 35 комбиниране на неефективни дози от съединението от пример 4 с ефективни дози морфин се получава подобрена антиносисептивна активност.

Взети заедно, тези резултати подсказват, че при комбинирано лечение на описаните тук 40 съединения заедно с опиати може да се получи значително подобрена аналгетична активност. Допустимо е, че комбиниране на тези никотинови ацетилхолинови лиганди с други достъпни аналгетици може също да доведе до сумарни 45 благоприятни ефекти.

Изследвания за определяне ефективността на никотиновите ацетилхолинови рецепторни лиганди като аналгетични средства при модела на Chung за невропатична болка след 50 повторно приемане на лекарството

Животните се обработват хирургически, както е описано по-горе при модела на Chung. За оценяване на всяко от изпитваните съединения се отделят две опитни групи с по 6 животни във всяка. Едната група се инжектира (i.p.) с изпитваното съединение два пъти дневно в продължение на 5 дни, а другата група се инжектира по същия начин с физиологичен разтвор. Реакциите по отношение на Frey косми се оценяват, както е описано по-горе, както преди, така и 15 min след инжектирането в първите два дни, а също така и на 5 ден. На групата, третираната с физиологичен разтвор, се дава физиологичен разтвор в първите 4 дни и на сутринта на 5 ден, но се провокира с изпитваното съединение след обяда на петия ден. Резултатите от изпитваните съединения в сравнение със съединението от пример 4 и с морфин са показани на фигури 3 и съответно 4, където светлите стълбчета отразяват реакциите преди прилагането на изпитваното съединение, а тъмните стълбчета дават реакциите 15 min ·’ след прилагането на изпитваното съединение.

Значителни антиалодинични ефекти за съединение от пример 4 се наблюдават през периода на изпитания и не се наблюдават» разлики в антиалодиничните ефекти при провокиране със съединението от пример 4 при плъхове, на които предварително са поставяни *

b.i.d. инжекции със съединението от пример 4 (0,3 gmol/kg, i.p.), и плъхове, на които са поставяни инжекции с физиологичен разтвор.

Този резултат показва, че антиалодиничният * ефект на съединението от пример 4 не намалява при многократно приложение. Напротив, ефектите от морфин (21 pmol/kg) в този модел се намаляват значително след многократни приложения. Този резултат показва, че съединението от пример 4 може да намери поголямо приложение от морфин при облекчаване на хронична невропатична болка.

Изследвания за определяне ефективността на никотиновите ацетилхолинови рецепторни лиганди като аналгетични средства във формалиновия модел за постоянна болка

Изпитанието се провежда по описания в литературата метод (Tjolsen, et al., Pain; 1992, 51, 5-17). 50 μΐ инжекция с 5% формалин, силен химически дразнител, се поставя подкожно на повърхността на ходилото на една от задните лапи на мъжки плъх Sprague-Dawley. Плъхове с носисептивно държане (например дърпане, хапане, близане или повдигане на лапата) обикновено показват бифазово държане през времето с къс първоначален период, продължаващ около 5 min след формалиновата инжекция и по-дълга фаза на реакция, започваща около 20 min след формалиновата инжекция. Втората фаза на реакция е максимална 30-50 min след инжектирането и изглежда, че включва възпалителен компонент. Носисептивно държане се отчита през втората фаза на реакция (30-50 след формалиновата инжекция) като се използват 15 s за наблюдаване за всеки плъх във всяка минута. Изпитваното съединение се прилага орално на група от седем плъха при вариращи дози преди формалиновата инжекция. Реакциите се сравняват с подобна група плъхове, на които е поставен физиологичен разтвор.

Резултатите на фигура 5 показват, че съединението от пример 4 дава значителен антиносисептивен ефект при този модел на постоянна болка след орално приложение и показва, че това съединение може да се прилага като орален аналгетик за лечението на акутна болка.

Изследвания за определяне ефективността на никотиновите ацетилхолинови рецепторни лиганди като аналгетични средства в модела на термално стимулиране в лапа (гореща кутия)

За оценяване носисептивните реакции спрямо акутен термичен стимулатор се използва търговски достъпен термален стимулатор за лапа (Anesthesiology Research Laboratory, Department of Anesthesiology, University of California at San Diego, La Jolla, CA). Това устройство е описано по-рано (Dirig, D. М. and Yaksh, T. L., Pain, 62: 321-328, 1995) и се базира на първоначалната работа на Hargreaves et al., (Pain, 32: 77-88, 1988). Плъховете се слагат в плексигласни кубове, които се поставят върху стъклена повърхност на апарата. Повърхността на стъклото се поддържа при 30°С. Термичен стимулатор се прилага на задния крак на плъха чрез подвижно фокусирана прожекционна електрическа лампа с нажежена жичка. Стимулиращият поток се поддържа при 4,8 А. Латентността, докато животното премести крака си от стимулатора, се отчита автоматично чрез използването на фотодиодни подвижни сензори. В настоящите изследвания се използват 20 s наблюдения, за да се ограничат възможни увреждания на тъканите след излагането на стимулатора.

Всички изследвания започват с 20 минутен период на аклиматизиране. След аклиматизирането за всяко животно се определя основната мярка. След това започва въздействието и измерванията се провеждат през различни периоди от време (например 15, 30 и 45 min). За по-голяма точност данните се обработват статистически.

Изходни разтвори от съединенията се приготвят в абсолютен етанол в концентрация 62 gmol/ml. От този разтвор се приготвят разтвори с 10% етанол и се дозират чрез инжектиране i.p. Съединенията се изпитват в дози в границите от 0,62 до 6,2 pmol/kg.

За измерванията се работи по следния начин: Шест животни се използват за всеки вариант. За всяко измерване (например място, време) един крак на всяко от шестте животни се изпитва и след това процесът се повтаря с другия крак. На базата на двете измервания се получават средните стойности.

Данните от този експеримент са дадени в следващата таблица и те показват, че подбрани съединения показват аналгетичен ефект в дози от 0,62 до 6,2 pmol/kg.

Таблица, показваща аналгетични дози на подбрани съединения при модела гореща кутия

Съединение от пример Аналгетична доза ( pmol/kg)

54	>6,2
71	0,62
72	0,62
75	6,2
79	0,62
80	0,62
81	0,62
92	>6,2
95	>6,2

Изследване на противовъзпалителните ефекти на никотиновите ацетилхолинови рецепторни лиганди

Мъжки плъхове Sprague-Dawley (Charles River, Portage, MI), c тегло приблизително 200 g, се оставят без храна 16 h при свободен достъп до вода. Адреналектомизирани SpragueDawley плъхове (Charles River, Portage, MI), използвани при определени изследвания, също се оставят без храна, но със свободен достъп до физиологичен разтвор. В деня на опита плъховете се претеглят и се измерва обемът на задната лапа чрез изместване на вода, като се използва Buxco plethysmograph. При тези изследвания всички изпитвани средства се разтварят в стерилен 0,9% физиологичен разтвор и се прилагат чрез i.p. инжектиране. В момента на предизвикване на възпаление, 100 μ 1 1% карагенанов разтвор (Sigma) в стерилен 0,9% физиологичен разтвор се инжектира подкожно в дясната задна лапа съгласно метода на Winter et al., (Winter, C.A., et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Ill: 544, 1962). След 2 h (освен ако е отбелязано друго) се измерват обемите на лявата и дясната задна лапа, за да се определи едемът (отокът).

След инжектирането на карагенан в лапата на крака на плъха се появява остра възпалителна реакция в следващите 2-6 h. Лапата драматично се подува, което се вижда от директното плетизмографично измерване на обема на лапата. Увеличаването обема на лапата чрез физическо налягане върху сухожилия и нерви и поради локално възпаление сензибилизира носисепторите (т.е. рецепторите за болка), за да предизвикат хипералгезия (т.е. увеличена реакция към вредния дразнител).

Съединението от пример 4 намалява предизвикания от карагенан в лапата оток с ED₃₀ 0,21 mmol/kg, i.p. Нещо повече съединението от пример 4 е ефективно, колкото дексаметазон да намали едема в лапата (стьлбче А, фиг. 6). Ефектът от съединението от пример 4 върху едема на лапата се предотвратява от никотинов ацетилхолинов рецепторен антагонист мекамиламин (стьлбче В, фиг. 6). Тези данни показват, че съединението от пример 4 е активно в модел, използван за установяване противовъзпалителни ефекти и че като посредник на ефектите са никотиновите ацетилхолинови рецептори. В допълнение съединенията с формула I с променливи, посочени погоре при метода за лечение на болка, трябва да са активни в метод за намаляване или лечение на възпаление, както показват горните 5 данни.

Тези данни говорят също, че съединенията от изобретението ще имат също противовъзпалително действие и че намаляване на възпалението на тези никотинови ацетил10 холинови лиганди ще допринесе за още подобро облекчаване на болката.

Измерване на кардиоваскуларните ефекти при кучета

Мъжки кучета - зайчари се анестезират 15 с пентобарбитал (35 mg/krp i.v.) последвано от постоянно i.v. инфузиране на пентобарбитал (5 mg/kg.h). Животните се обдишват със стаен въздух чрез механична респираторна помпа.. Кръвното налягане се измерва, като се използва двоен тип микроманометърен катетър (Miller, Model SPC-770, 7F) поставен в лявата * сърдечна камера чрез каротидната артерия. Съединенията се инжектират в дясната феморална вена чрез катетър. Хемодинамичните 25 варианти се отчитат чрез компютър, като се използва XYZ Real Time Spreadsheet software върху сигнално работеща работна площадка (Modular Instruments, Inc.). След хирургическата интервенция животните се 30 оставят 60 min, за да се постигне постоянно базово ниво на измерваните променливи. Изпитваните съединения се поставят чрез i.v. болус (10 nmol/kg) и се сравняват по отношение на способността им относително да 'Ж

Ж' *

облекчат промените в кръвното налягане и ритъма на сърцето в периоди на отчитане от по 5 min.

Таблица, показваща кардиоваскуларните ефекти на пример 1 по отношение на пример 19

Измерване	Съединение от пример 19	Съединение от пример 1
увеличаване на диастоличното кръвно налягане (мм Нд)	67.3 ± 3.2	23.2 ± 4.6
увеличаване на ритъма на сърцето (удари/мин)	26.0 ± 7.8	7.8 ± 2.9

Съединението от пример 1 (R)енантиомерът на 5-(азетидинилрметокси)-2хлоропиридин увеличава кръвното налягане (приблизително само с 1/3 от това, което се получава със съединението от пример 19 (S)- 5 енантиомерът на 5-(азетидинилметокси)-2хлоропиридин). В допълнение съединението от пример 1 увеличава ритъма на сърцето при кучета само с 1/3 от това, което се получава със съединението от пример 19. Тези данни 10 показват, че съединението от пример 1 предизвиква по-малко остри ефекти върху кардиоваскуларните параметри от съединението от пример 19 и поради това е по-безопасно. Това означава, че (Я)-изомерът е по-безопасен от 15 (8)-изомера.

Превръщане на пролекарството при опити с кучета

Пролекарство на формата (R = ArCO, Z = Υ = Η, X F) се показва, че се превръща бързо в активното лекарство (R = Z = Y = Н, X = F) след орално приложение на кучета. Данните са дадени на таблицата. Във всеки от случаите пиковете от нивата в плазмата на изходното (R = Н) съединение се наблюдава в 0,6-0,8 h и при нивата (С^, съвпадащи с ефикасната доза на изходното съединение. Ефикасността на превръщане (F) варира от 27-61 %. Никое от тези съединения не е активно в in vitro изпитание за активност при никотинови рецептори (К177 клетъчна линия), подсказващи, че активността in vivo е в резултат на превръщането в R = Н формата.

Таблица

R	Сщах (нг/мл)	Ттах (ч)	Ц/2 (Ч)	АиСои» (нг.ч/мл)	F* (%)
PhCO	6.31	0.6	1.8	18.89	27.3
4-NO₂C₆H₄CO	6.01	0.8	1.9	18.76	27.1
4-Ме0С₆Н₄СО	7.43	0.8	2.0	26.09	37.7
4-FC₆H₄C0	3.25	0.8	1.6	9.35	13.5
4-CIC₆H₄CO	4.54	0.8	2.5	18.61	26.9
4-Ме С_вН₄СО	7.05	0.8	24	29.85	43.1
4-МеО₂СС₆Н₄СО	10.31	0.8	1.8	42.37	61.2

* биодостъпност, установена от 20 nmol/ kg IV доза от (R = Н) в отделна група кучета

Кучета зайчари се оставят без храна една нощ, но при свободен достъп до вода, преди да им се даде от пролекарството. Всяка от 40 дозите от по 200 nmol/kg се прилага върху група от три кучета. Препаратите се дават през устата чрез сонда. Пролекарствата се приготвят като 200 nmol/kg (1 ml/kg) разтвори във физиологичен разтвор. Кръвни проби от 45 вратна (югуларна) вена от всяко куче се правят преди даването на дозата и 0,17, 0,33, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 и 8 h след прилагането на лекарството. Плазма, разделена от червени клетки чрез центрофугиране, се подлага на 50 предколонна дериватизация, последвано от ВЕТХ с флуоресцентно количествено проследяване на концентрациите от активно вещество.

Примери за изпълнение на изобретението Следващите примери показват конкретни съединения, получени от лесни за синтезиране или търговски достъпни изходни вещества. Описанието за получаване на съединенията от обхвата на изобретението е свързано с добиването на изходните реактиви, използвани при получаването на аналгетици или съединения, за които се претендира или са цитирани тук. Дадените в таблична форма съединения се получават лесно по методите, описани за актуално получените примери. Тези примери не са ограничаващи и се подразбира, че съединенията, описани тук, са в обхвата на изобретението, както и тяхното използване.

Някои от термините са дадени в съкраще31 ние и са обяснени тук.

Вос = бутилоксикарбонил; Cbz = бензилоксикарбонил; DMF = диметилформамид; MED = минимална ефективна доза; THL = тетрахидрофуран; TFA= трифлуороцетна киселина; 5 ТСХ = тънкослойна хроматография; Ts ^ж тодил или р-толуенсулфонил; Ots = тозилат или ртолуенсулфонат.

С оглед на номенклатурата съединенията от този клас са дадени като 3-пиридилови етери, 10 като на 3 позиция в пиридиловия пръстен има етерна (0) функционалност, свързваща метилен-азетидиниловата част. Когато обаче пиридиловият пръстен е ди- или многократно заместен, номерацията в пиридиловия пръстен 15 може да е променена така, че например съединението от формула I, конкретно описано в .пример 4, има хлорен заместител във 2 позиция на пиридиловия пръстен и етерна връзка в 5 позиция. Специалистите от областта лесно 20 могат да идентифицират съединенията.

Пример 1.5-((Ю-азетидинилметокси)-2хлоропиридин la. ((R) -азетидинилметокси) -2-хлоропиридин

Разтвор на (И)-1-трет.-бутилоксикар- 25 бонил-2-азетидинметанол (36,5 g, 0,195 mol) в 195 ml дихлорометан взаимодейства с триетиламин (35,6 ml, 0,255 mol) и след това с ртолуенсулфонилхлорид (48,5 g, 0,254 mol). Получената смес се разбърква при стайна 30 температура 16 h. Прибавя се бързо 10% разтвор на натриев хидроксид и сместа се разбърква още 1 h. След разделянето на фазите водната фаза се екстрахира с допълнителен дихлорометан, органичните фази се събират, 35 промиват се с разтвор на натриев бикарбонат и със солев разтвор и се сушат над магнезиев сулфат. След филтруване и концентриране се получават 63,1 g (Ю-1-трет.-бутилоксикарбонил-2-толуенсулфонилоксиметилазетидин 40 (94%). След това разтвор на 2-хлоро-5хидроксипиридин (от етап 1 g по-долу, 24 g, 0,185 mol) в диметилформамид (690 ml) взаимодейства със стрит калиев хидроксид (17,95 g, 0,295 mol) и се разбърква 30 min при 45 80°С. Към тази смес бързо се прибавя (2R)-1трет.-бутилоксикарбонил-2-толуенсулфонилоксиметилазетидин (63,1 g), разтворен в диметилформамид (395 ml), и сместа се разбърква 16 h при 80°С. Сместа се концентрира под 50 вакуум, за да се отстрани DMF, и остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат (Зх). Органичните екстракти се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум, за да дадат 58,5 g непречистен продукт. Той се хроматографира (силикагел, 25% етилацетат в хексан), за да даде 43,2 g 5-(1 -трет.-бутилроксикарбонил- (2R) -азетидинилметилокси-2-хлоропиридин като бистро масло (74%). Разтвор на 5-(1-трет.-бутилоксикарбонил- (2R) -азетидинилметилокси-2хлоропиридин (30 g, 0,1 mol) в 450 ml дихлорометан при 0°С се третира с 225 ml трифлуороцетна киселина на капки за период от 30 min. След два часа по-голямата част от разтворителя се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с етилацетат, промива се с 1,0 М калиев карбонат и със солев разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум, за да даде 19,1 g жълто масло. Мигновена силикагелна хроматография (90:10 хлороформ:метанол и след това 90:10:0,5 хлороформ:метанол:амоняк) дава 16,5 g от съединението от заглавието (83 % добив): MS _s (Cl/NHj) m/z: 199 (Μ + Η)*; Ή ЯМР (CDCl,,

300 MHz) δ 2,21-2,43 (m, 2H), 3,42-3,50 (m, IH), ®'

3,69-3,78 (m, IH), 3,98-4,07 (m, 2H), 4,25-’

4,34 (m, IH), 7,22 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 8,07 (dd, 1,7, 2,0 Η, IH).' lb. бензил (Ю-азетвдин-2-он-4-карбоксилат A *

В колба под азот, съдържаща дибензил/ (R)-acnapaniHOBa киселина (ВАСНЕМ, 6,5 g, * 20,6 mmol) се прибавят 82 ml диетилов етер, '1 Бялата хетерогенна смес се охлажда до 0°С и - се прибавя 2,6 ml (2,23 g, 20,6 mmol) трихлоротриметилсилан, след което се разбърква 15 min. Чрез спринцовка се прибавя 2,9 ml (2,08 g, 20,6 mmol) триетиламин. Получената бяла хетерогенна смес се разбърква 1 h и след това бързо се филтрува през фуния със средна стъклена фрита в поток от азот. Мътният бял филтрат се поставя под азот и се третира с 10,3 ml 2 М трет.-бутилмагнезиев хлорид в диетилов етер на капки в продължение на 20 min. Полученият бледожълт хомогенен разтвор се оставя бавно да се затопли до стайна температура за една нощ и след това се охлажда до 0°С. Към него бавно се прибавят 50 ml 2N хлороводороден разтвор, който е наситен с амониев хлорид. Бифазовата смес се прехвърля в делителна фуния, слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат и дихлорометан. Органичните екстракти се събират, промиват се със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум, за да дадат жълто масло, което се втвърдява при стоене. Жълтото твърдо вещество се стрива с етилацетат и се филтрува, за да даде 1,7 g бензил (Ю-азетидин-2-он-4-карбоксилат като бяло кристално вещество. Матерните луги се събират, концентрират, стриват с диетилов етер и филтруват, за да дадат допълнително още 350 mg от съединението от заглавието. Общ добив 49%. MS (C1/NH₃) m/z: 206 (Μ + Η)⁺; 223 (Μ + ΝΗ4)⁺; Ή ЯМР CDC13, 300 MHz) δ 3,08 (ddd, J = 2,2, 2,8, 15,1 Hz, 1H),

3,34 (ddd, J = 1,5, 5,9, 15,1 Hz, 1H), 4,22 (dd, J= 2,8, 5,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,17 (s, br), 1H), 7,37 (m, 4H).

lc. (Ю-1-(трет.-бутоксикарбонил)-2-азетидинметанол

В суха облодънна колба се поставят 410 mg (2 mmol) бензил (Ю-азетидин-2-он-4-карбоксилат и 10 ml тетрахидрофуран, продухва се азот и се охлажда до 0°С. Към този бистър хомогенен разтвор се прибавят 10 ml 1 М литиево алуминиев хидрид в тетрахидрофуран на капки чрез спринцовка. След 76 h реакционната смес се охлажда до 0°С и бавно се прибавя дестилирана вода (енергично отделяне на газ). Сместа се разбърква 15 min и се прибавя 400 μΐ 15% натриев хидроксид и сместа се разбърква още 15 min. Накрая се прибавя 800 μΐ дестилирана вода, бялата хетерогенна реакционна смес се оставя да се затопли до стайна температура, филтрува се през ? инчов тампон от целит и се концентрира под вакуум, за да даде 420 mg светложълто масло. Част от това масло (310 mg) се третира с 4 ml метиленхлорид, последвано от 460 mg ди-трет.-бутилдикарбонат (2,1 mmol). Тази мътна, светложълта смес се разбърква при стайна температура 4,5 h и се концентрира под вакуум, за да даде 632 mg жълто масло. Мигновена хроматография (силикагел с 2:1 до 1:1 хексан:етилацетат) дава 167 mg от съединението (61% добив): [a]_d ²⁰ + 22,3 (с, 1,28, СНС13); MS (C1/NH3) m/z: 188 (Μ + Η)⁺; Ή ЯМР (CDC13) 300 MHz) δ 1,45 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,68-3,92 (m, 5H), 4,44 (m, 1H).

10.(Я)-1-трет.-бутилоксикарбонил-2-азетидинметансл

В алтернативен на примерите 1Ь-1с метод (R) -1 -трет.-бутилоксикарбонил-2-азетидинметанол се получава от γ-бутиролактон, съгласно метода на Rodebaugh, R. М. and Cromwell, Ν.

Н., (J. Heterocyclic Chem., 1969, 435). При този известен метод γ-бутиролактон взаимодейства с бром и каталитичен фосфорен трибромид и след това с бензинов алкохол и газообразен хлороводород, за да се получи бензил,-дибромобутират с 62% добив. Този дибромид в етанол взаимодейства с един еквивалент бензхидриламин и калиев карбонат при кипене за около 16 h, за да даде Н-дифенилметилацетидин-2карбоксилат с 52% добив. При хидролиза в метанол над Pd(OH)₂ дава рацемичен азетидин2-карбоксилна киселина с 62% добив. Като се следва начина на работа на Rodebdugh, R. М. and Cromwell, Ν. Н., (J. Heterocyclic Chem., 1969, 993) рацемичната азетидин-2-карбоксилна киселина се превръща в N-Cbz производното чрез третиране с бензил хлороформиат във воден натриев хидрооксид при 0-5°С. След изолиране с количествен добив N-Cbz производното в метанол се третира с един еквивалент L-тирозин хидразид, за да се утаи тирозиновата сол на (R) -азетидин-2-карбоксилна киселина с 77-87% добив. Щ)-1-СЬг-азетидин-2-карбоксилната киселина се освобождава от солта чрез обикновено екстрахиране. Хидрирането на свободната киселина чрез въздействие в метанолов разтвор с водороден газ при 4 at в присъствието на 10% паладий върху въглен за 19 h дава Щ)-азетидин-2-карбоксилна киселина, която се изолира с 88% добив чрез третиране с метанол. Този продукт взаимодейства с ди-трет.-бутил дикарбонат и Nметилморфолин в диоксан/вода (1:1), за да даде (Я)-1-Вос-азетидин-2-карбоксилна киселина с количествен добив. При въздействие в тетрахидрофуранов разтвор на (R)-l-Bocазетидин-2-карбоксилна киселина с комплекс на боров хидрид-метилсулфид за 16 h при стайна температура се получава съединението от заглавието с 92% добив.

е. (R) -1 -бензилоксикарбонил-2-азетидинметанол

Съединението от заглавието се получава от D-метионин, като се следва метода на Sugano and Miyoshi, Bull. Chem. Soc. Japan, 1973, 46, 669. D-метионин (29,84 g, 200 mmol) ce разтваря във вода (100 ml) и се прибавя 1 N NaOH (200 ml, 200 mmol), за да се получи хомогенен разтвор. При охлаждане, за да се поддържа температура 20°С, се прибавя ртолуенсулфонил хлорид (53,4 g, 280 mmol). Прибавя се допълнително 1 N NaOH на малки порции в продължение на 2 h, за да се поддържа pH ~ 9 (общо около 280 ml) и след това сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Сместа се подкислява до pH 3-4 с 4,5 N НС1, след това се държи при -20°С. Получават се бели кристали (26,1 g, 43%). Допълнително количество се отделя като кехлибарено масло, което се отделя и суши под вакуум, за да даде 24,8 g (41%). ЯМР и MS (m/z: 321 (Μ + NH₄)⁺) на двете количества кристали съвпадат с чист И-тозил-О-метионин. Събраните кристали от И-тозил-О-метионин (53,5 g, 176 mmol) се разтварят във оцетна киселина (53 ml) и се прибавя 88% мравчена киселина (106 ml) и след това метилйодид (20 ml) и сместа се оставя на тъмно една нощ. Летливите съставки се изпаряват под намалено налягане и остатъкът се стрива неколкократно с етилов етер, за да даде полутвърд продукт, който се разтваря в 1 N NaOH (180 ml). Разтворът се държи при 90°С 3 h като pH се поддържа 6-7 чрез прибавяне на 3 N NaOH. Разтворът се подкислява до pH 2 - 3 с 3N НС1 и бялата утайка се събира чрез филтруване и се суши, при което се получава 28 α(Ν-ρтозиламино) -γ-бутиролактон. Допълнителни количества се добиват след престояване на матерната луга при -20°С (8,3 g) или общ добив 81% с т.т. 132-134°С. MS (m/z: 273 (Μ + NH4)⁺, 291 Μ + (NH4)₂ ⁺.

Като се следва методът на Mijoshi, et al., (Chem. Lrtt., 1973, 5-6) суспензия от (R)-a(N-р-тозиламино)-γ-бутиролактон 120 g) в етанол (150 ml) се държи при 65°С, докато бромоводород газ барботира в сместа. След като сместа стане хомогенна, при 65°С се продължава с бавно барботиране на НЬг, за да се поддържа максимално насищане през време на реакцията. Летливите съставки се изпаряват и остатъкът се хроматографира (силикагел; 30% етилацетат/хексан, за да даде 17,8 g (около 65%) етилов естер на (R)-(N-pтозил-у-бромонорвалин като бледожълто масло. MS (C1/NH₃) m/z: 301 (М -HBr + ΝΗ₄)⁺; 381 (Μ + ΝΗ4)⁺; Μ + (ΝΗ4)₂ ⁺.

Към етилов естер на N-тозил-убромонорвалин (24,24 g, 66,5 mmol) в диметилформамид (725 ml) се прибавя вода (3,64 ml) и след това 60% NaH (8 g). Сместа се разбърква при 10-20°С 20 min, след което се подкислява с 1 N НС1, разтворителите се изпаряват и се прибавя дихлорометан и се изпарява двукратно. Прибавянето на 10% НС1 утаява продукт, който се събира и прекристализира от етилацетат/петролеев етер, за да даде

12,3 g (72%) (К)-(№тозилазетидин-2-карбок5 силна киселина като бели флокулентни кристали с т.т. 144-145°С [а],,²⁰ + 146 (с, 0,61, СНС1₃); MS (C1/NH₃) m/z: 273 (Μ + ΝΗ₄)⁺.

По-нататъшното разработване става, както е описано от Abreo et al., J. Med. Chem. 10 1996, 39, 817-825. Анализът за чистотата на енантиомерите се провежда чрез превръщане в а-метилбензиламид и оценяване чрез Ή ЯМР и той показва около 4:1 смес от енантиомери. Тази смес (1,48 g, 5,8 mmol) се суспендира в 15 течен NH₃ (25 ml) при -78°С. Прибавя се метален натрий до получаване на тъмносиньо оцветяване трайно за 30 min и след това се прибавя твърд амониев хлорид до изчезване на синия цвят. Охладителната баня се заменя 20 с водна баня и амонякът се оставя да се изпари. .

Оставащото бяло твърдо вещество внимателно се разтваря в 30 ml вода и с оцетна киселина pH се нагласява на 7,0. След това се прибавят 1,4-диоксан (30 ml) и N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (2,1 g, 8,7 mmol) и сместа ** се разбърква 2 h. Бифазовата смес се разделя между наситен калиев карбонат и диетилов етер. Водната фаза се подкислява с 12 N НС1 и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната / фаза се суши над магнезиев сулфат, концен- ~ трира се и се хроматографира (силикагел; хлороформ/метанол/оцетна киселина, 95:5:0,5), за да даде безцветно масло 995 mg, 70%). MS (C1/NH₃) m/z: 236 (Μ + H)⁺; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,47-2,60 (m, 2H), 3,98-4,07 (m, ϊ

;ΐ

I

Ϋ.

й

I ¥

i

2H), 4,78-4,87 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 7,287,40 (m, 5H).

Получената 1-бензилоксикарбонил азепадин2-карбоксилна киселина (932 mg, 3,96 mmol) се 40 разтваря в метанол (20 ml) и се прибавя Lтирозин хидразид (773 mg, 3,96 mmol). Суспензията се нагрява при кипене 10 min, оставя се да се охлади до стайна температура и се филтрува. Утайката се разтваря в 6 М НС1 и 45 се екстрахира с етилацетат (2х). Органичните фракции се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, за да дадат (R)-lбензилоксикарбонил азетидин-2-карбоксилна киселина като безцветно масло (403 mg, 55%): 50 [ ]_D ^M +104,7 (с, 4,0, СНС1₃).

(R) -1 -бензилоксикарбонил азетидин-2карбоксилна киселина (2,0 g, 8,6 mmol) в тетрахидрофуран (35 ml) се охлажда до 0°С и на капки се прибавя 1,0 М ВН₃. THF (12,9 ml, 12,9 mmol). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 2,5 h. Внимателно се прибавя разтвор на 2 N НС1 и 5 хетерогенната смес се разбърква 1 h. Суспензията се екстрахира с метиленхлорид и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, концентрира се и се хроматографира (силикагел, етилацетат/хексан, 1:1), за да даде съединението 10 от заглавието като безцветно масло (1,46 g, 77 %); [a]_D ²⁰ + 15,5 (с, 1,2, СНС13). MS (C1/NH3) m/z: 222 (Μ + Η)⁺; Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ 1,932,08 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 1H), 3,72-4,01 (m, 4H), 4,47-4,58 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,30-7,41 15 (m, 5H).

lf. 5-ацетокси-2-хлоропиридин

Към разтвор на 5-амино-2-хлоропиридин (40,0 g, 0,311 mol, Aldrich) в 180 ml 3:1 1,2диметоксиетан/метиленхлорид при -10°С се 20 прибавя бавно боров трифлуорид диетилетерат (76,5 ml, 0,662 mol). След това се прибавя бавно в продължение на 15 min разтвор на трет.-бутилнитрит (44,4 ml, 0,373 mol) в 40 ml 1,2-диметоксиетан, така че температурата на 25 реакционната смес да се задържи под -5°С. Сместа се разбърква 10 min при -10°С и след това се затопля до 0°С и се разбърква допълнително още 30 min. Прибавя се пентан и твърдата маса се отделя чрез нучване (промива 30 се със студен пентан), за да се получат 69,1 g от тетрафлуороборната диазониева сол. Тя се разтваря в 350 ml оцетен анхидрид, нагрява се при 75°С (отделя се N₂) и се разбърква 3 h. Летливите съставки се отстраняват под вакуум 35 и остатъкът се разрежда с етер и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Водната фаза се екстрахира с етер. Събраните етерни екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концен- 40 трират. Пречистването се извършва чрез хроматография (силикагел; хексан/етилацетат 90:10 до 70:30), за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (29,4 g, 55%) с т.т. 45°С. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 ΜΗζ)δ 45

2,35 (s, ЗН), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,9, 8,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 172, 174 (M + H)⁺; 189, 191 (M + NH4)⁺.

lg. 2-хлоро-5-хидроксипиридин 50

Разтваря се 5-ацетокси-2-хлоропиридин (11,1 g, 64,7 mmol) от пример If в метанол при стайна температура и се прибавя твърд калиев карбонат (4,47 g, 32,4 mmol). След 2 h разбъркване летливите съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се разрежда с етер и вода. Водната фаза се наглася на pH 7 чрез прибавяне на 1 N НС1. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира два пъти с етер. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират, за да дадат съединението от заглавието като твърдо бяло вещество (8,03 g, 96%) т.т. 155°С. Ή ЯМР (CD₃OD, 300 MHz) δ 7,20-7,28 (m, 2H), 7,88 (m, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 130, 132(M + H)⁺; 147, 149 (M + NH₄)⁺.

Пример 2.5-((Ю-азетидинилметилокси)2-хлоропиридин-р-толуенсулфонат

В колба, съдържаща 5-((Ю-азетидинилметилокси) -2-хлоропиридин от пример 1 (750 mg, 3,78 mmol), се поставя 15 ml абсолютен етанол и след това р-толуенсулфонова киселина монохидрат (718 mg, 3,78 mmol, Aldrich). Сместа се разбърква при стайна температура 15 min и след това се концентрира под вакуум. Получените белезникави кристали се стриват в етилацетат, филтруват се и се поставят във вакуумексикатор една нощ (~ 16 h при около 15 mm Hg), за да се получи съединеното от заглавието като бели кристали (1,38 g, 99%); 158-161°С; [01)^ + 5,4⁰ (с 1,05, метанол); Ή ЯМР (DMSO-d₆, 300 MHz) 8,88 (s, (br), 2H), 8,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,46-7,58 (m, 4H),

7,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,42 (dd, J = 7,0, 11,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 3,3,

11,4 Hz, 1H), 3,86-3,97 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H); MS (C1/NH₃) m/z: 199 (M + H)⁺; 216 (M + NH₄)⁺.

Пример 3.5-((Ю-азетидинилметилокси)2-хлоропиридин бензоат

В колба, съдържаща 5-((Ю-азетидинилметилокси)-2-хлоропиридин от пример 1 (780 g, 3,93 mmol), се поставя 16 ml абсолютен етанол и се продухва с азот. Към този разтвор се прибавя бензоена киселина (480 mg, 3,93 mmol). След 1 h сместа се концентрира под вакуум, за да се получи гъсто жълто масло. Това масло се третира с 10 ml диетилов етер при разбъркване за 10 min, което дава утайка от фини кристали. Твърдата фаза се филтрува, промива се с диетилов етер и се поставя във вакуумексикатор една нощ ( ~ 20 h при около 15 mm Hg), за да се получи съединението от заглавието (1,1 g, 88%); 102-104°С; [a]_D ^M +

5,35° (с 1,03, метанол); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 8,02 (d, J - 2,7 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,33-7,50 (m, 5H), 7,10 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 2,44-2,65 (m, 2H); MS (C1/NH₃) m/z: 199 (M + H)*; 216 (M + NH₄)⁺. 5

Пример 4.5-( (R) -азетидинилметилокси) 2-хлоропиридин хидрохлорид

5- ((R) -азетидинилметилокси) -2-хлоропиридин от пример 1 (478 mg, 2,4 mmol) се суспендира в диетилов етер (100 ml) и бавно 10 при стайна температура към него се прибавя етер, наситен с НС1, до преставане отделянето на утайка. Разтворителят се отстранява и жълтата утайка се прекристализира от метанол/ етер, за да даде съединението от заглавието 15 като фин бял прах (365 mg, 64%); т.т. 116117°С; MS (C1/NH₃) m/z: 199/201 (Μ + Η)⁺; Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) δ 2,65-2,76 (m, 2H), 4,42 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,92-5,00 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H),7,56 (dd, J = 3,0, 8,8 20 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H); [a]_D ²⁰ + 8,6 (c 0,52, метанол).

Анализ: изчислено за C₉H_I2C1₂N₂O:

С 45,98 Η 5,14 N11,91

Намерено: С 46,03 Н 5,06 N 11,76 25

Пример 5.5-((R) -азетидинилметилокси) 2-хлоропиридин дихидрохлорид

В колба, съдържаща 5- ((R)-азетидинилметилокси) -2-хлоропидин от пример 1 (25,0 g, 0,126 mmol) в дихлорометан, при 0°С се при- 30 бавя излишък от наситен разтвор на НС1 в диетилов етер. След приключване на прибавянето бялата хетерогенна смес се концентрира под вакуум. След прекристализиране от метанол и диетилов етер се получава съединението 35 от заглавието (30,5 g, 89%) като бяло хигроскопично вещество с т.т. 113-115°С [a] ^+11,8 (с 0,84, метанол); Ή ЯМР D₂O, 300 ΜΗζ)δ 2,65-2,76 (m, 2Н), 4,03-4,21 (m, 2Н), 4,42 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 4,95 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 40 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H).

Анализ: изчислено за C,H₁₃C1₃N₂O:

C 37,78 H 4,72 N 9,79

Намерено: C 37,50 H 4,70 N 9,55 45

Пример 6. (Я)-3-(2-азетидинилметилокси) пиридин дихидрохлорид

Диетил азодикарбоксилат (1,2 ml, 7,9 mmol) се прибавя при разбъркване към разтвор на трифенилфосфин (2,1 g, 7,9 mmol) в тетрахид- 50 рофуран (60 ml) при 0°С. След 15 min (R)-l(бензилоксикарбонил) -2-азетидинметанол (1,46 g, 6,6 mmol, етап 1е по-горе) в тетрахидрофуран (6,6 ml) се прибавя в колбата, последвано от 3-хидроксипиридин (690 mg, 7,3 mmol, Aldrich). След като се разбърква 18 h при стайна температура, разтворителят се отстранява и остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се промива с наситен разтвор на калиев карбонат, суши се над магнезиев сулфат, концентрира се и се хроматографира (силикагел; етилацетат/хексан, 1:2), за да се получи смес от (2,8 g) (Я)-1-(бензилоксикарбонил)-3-((2-азетидинилметил) окси) пиридин и трифенилфосфин оксид: MS (Cl/NHj) m/z: 299 (Μ + Η)⁺. Проба (1,6 g) от тази смес се разтваря в етанол (25 ml) и се разбърква в присъствието на 10% паладий върху въглен (320 mg) във водородна атмосфера (1 at) за 4 h. Реакционната смес се филтрува, концентрира се и се хроматографира (силикагел; хлороформ/метанол/ , амоняк 90:10:0,5), за да се получи свободна- Д та база на съединението от заглавието като кехлибарено масло (465 mg; общ добив 75%); [a]D“ + 5,8 (с 1,6, хлороформ); MS (C1NH³) m/z 165 (Μ + М)⁺; Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) Σ' δ 2,22-2,46 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 1H), 3,73 T, (dd, J - 7,7, 8,5 Hz, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,26- ZT

4,35 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 8,22 (dd, J = 2,9, J 3,0 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,5, 2,2 Hz, 1H). « (Р)-3-(2-азетидинилметилокси)пиридин (450 mg, 2,74 mmol) се суспендира в диетилов етер (20 ml) и метанол (~ 2 ml), прибавя се диетилов етер, наситен с НС1 газ при стайна температура. Разтворителят се отстранява и останалата твърда маса изкристализира от метанол/диетилов етер, за да даде съединението от заглавието като втечняваща се бяла твърда маса (206 mg, 31%) 138-140°С; [a]_D“ + 9,8 (с

1.6, метанол); MS (C1/NH₃) m/z: 165 (Μ + Η)⁺; Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) 6 2,71 (dd, J = 8,5), 17,3 Hz, 2H), 4,05-4,21 (m, 2H), 4,57 (d, J =

4,4 Hz, 2H), 4,96-5,03 (m, 1H), 7,99 (dd, J =

5.7, 9,0 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J = 1,2, 2,8, 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,8 Hz, 1H).

Анализ: изчислено за C₉H₁₂N₂O. 2 HCI.

0,2 H₂O:

C 44,90 H 6,03 N 11,64 Намерено: C 44,90 H 5,98 N 11,54 Пример 7. (8)-3-(2-азетидинилметилокси) пиридин дихидрохлорид

7а. (8)-3-(2-азетидинилметил)окси) пиридин дихидрохлорид

Ледено охладен разтвор на 1-бутилоксикарбонил-2-(8)-азетидинметанол (2,8 g, 15,0 mmol, етап 7с по-долу) в тетрахидрофуран) (40 ml) се разбърква в атмосфера на азот. Към това се прибавя DEAD (3,54 ml, 22,46 mmol), последвано от трифенилфосфин (4,78 g, 22,5 mmol) и сместа се разбърква 10 min. Към реакционната смес след това се прибавя 3-хидроксипиридин (2,14 g, 22,5 mmol) и още тетрахидрофуран (40 ml). След 18 h се прибавя допълнително 3хидроксипиридин (0,10 g, 1,05 mmol) и сместа се разбърква още 24 h. След изконсумирането на целия изходен азетидинов алкохол реакционната смес се концентрира под вакуум. Суровата смес се подкислява (рН<2) с 10% разтвор на калиев хидроген сулфат (80 ml) и се промива с етилацетат (3 х 75 ml). Водната част се алкализира с наситен разатвор на калиев карбонат (pH = 10) и продуктите се екстрахират с етилацетат (4 х 75 ml). Тези екстракти се сушат под вакуум до червено-кафяво масло (1,84 g, 50% добив). Пречистването чрез мигновена гелна хроматография R_f = 0,19 (етилацетатгхексан = 2:1) дава купелувания продукт като светложълто масло с 25% добив; MS (С1/ NH₃) m/z: 265 (Μ + Н)⁺; 282 (Μ + ΝΗ₄)+; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 8,36-8,35 (dd, J = 3,7 Hz, J = 0,7 Hz, 1H), 8,24-8,22 (dd, J = 4,0 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 4,56-4,48 (Μ, 1H), 4,36-4,31 (dd, J = 10 Hz, J = 4,9 Hz, Ш), 4,17-

4,12 (dd, J = 10 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 3,92-3,87 (dd, J = 8,2 Hz, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42-2,25 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).

Към ледено охладен разтвор на съединението от по-горе (286 mg, 1,08 mmol) в абсолютен етанол (4 ml) се прибавя наситен с НС1 етанолов разтвор (4 ml) в атмосфера на азот. Реакционната смес се разбърква 18 h като се затопля постепенно до стайна температура. След това реакционната смес се концентрира под вакуум и продуктът се разтваря в абсолютен етанол и се стрива с диетилов етер. След две прекристализации от етанол и диетилов етер се получава чистото съединение от заглавието като бял прах (174 mg, 87 mmol, 81% добив) т.т. 135-137°С; [ ]_D ²⁰-5,0 (с0,4, метанол); MS (C1NH3) m/z: 165 (Μ + Η)⁺; 182 (Μ + ΝΗ4)⁺; Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) δ 8,60-8,59 (d, J = 2,9Ηζ,1Η), 8,48-8,46 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,258,21 (ddd, J = 9,0 Hz, J = 2,76 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,59-4,57 (d, J - 4,0 Hz, 2H), 4,22-4,05 (m, 2H), 2,77-2,67 (dd, J = 16,9

Hz, H = 8,45 Hz, 2H).

Анализ: изчислено за C,H₁₂N₂O. 2,7 HC1. 0,2 H₂O:

C 40,60 H 5,71 N 10,52

Намерено: C 40,75 H 5,76 N 10,51

7b. 1 -бутилоксикарбонил-2- (S) -азетидин карбоксилна киселина

Към ледено охладен разтвор на 2-(S)-азетидин карбоксилна киселина (10,2 g, 100 mmol, Aldrich) в 300 ml 1:1 вода/1,4-диоксан се прибавя ди-трет.-бутил дикарбонат (28,5 g, 131 mmol) последвано от 4-метилморфолин (11,7 g, 115 mmol). Реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква 18 h. Реакционната смес се излива след това в ледено охладен разтвор на натриев бикарбонат (250 ml) и се промива в етилацетат. Водната фаза се подкислява с калиев хидроген сулфат (pH = 1) и продуктът се екстрахира с етилацетат. Тези органични екстракти се сушат над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да дадат съединението от заглавието като бяло полутвърдо вещество: MS (C1/NH₃) m/z: 202 (Μ + Η)⁺; 219 (Μ + ΝΗ4)⁺; Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz) δ 10,0 (br.s, 1Η), 4,81-4,76 (t, J = 15 Hz, 1H), 3,99-3,83 (m, 2H), 2,622,38 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).

7c. 1 -трет. -бутилоксикарбонил-2- (Sl-азетидинметанол

Към ледено охладен разтвор на съединението от етап 7b (9,39 g, 46,7 mmol) в тетрахидрофуран (100 ml) се прибавя боров хидрид-тетреахидрофуран комплекс (1М, 210 ml, 4,59 екв.) в атмосфера на азот. Реакционната смес постепенно се затопля до стайна температура и се разбърква 48 h. 10% разтвор на калиев хидроген сулфат (60 ml) се прибавя постепенно и летливите съставки се изпаряват под вакуум. Остатъчната суспензия се екстрахира с етилацетатг. Органичните екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да дадат съединението от заглавието като безцветно масло (8,4 g, 96%): MS (CI/ NH₃) m/z: 188 (M + H)⁺; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 4,49-4,40 (ddd, J = 9,0 Hz, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz, 1H), 3,95-3,68 (m, 4H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).

Пример 8.5-(2И)-азетидинилметокси)-2флуоропиридин дибензоат

8а. 5-(2Ю-азетидинилметокси)-237 флуоропиридин дибензоат

Към разтвор на дифенилфосфин (0,80 g, 3,0 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя диетил азодикарбоксилат (4,7 ml, 3,0 mmol) при 0°С и сместа се разбърква 0,5 h, 1 -трет.-бути- 5 локсикарбонил-2-(8)-азетидинметанол (0,51 g, 2,7 mmol, от пример 1с по-горе) и 2-флуоро-5хидроксипиридин (0,32 g, 2,8 mmol, етап 8е по-долу) се прибавят. Сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се раз- 10 бърква една нощ. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат 9:1 до 7:3), за да даде 0,80 g от купелувания продукт: MS (C1/NH₃) m/z: 283 (Μ + Η)⁺; 300 (Μ + ΝΗ4)⁺; Ή ЯМР (CDC13, 15 300 MHz) δ 1,42 (m, 9Η), 3,33 (m, 1H), 3,89 (t, J = 7,31 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,38 (m„lH), 7,87 (m, 1H).

6-флуоро-3-(1-трет.-бутилоксикарбонил- 20 2-(Ю-азетидинилметокси) пиридин (760 mg, 2,70 mmol) в трифлуороцетна киселина (2 ml) и метиленхлорид (2 ml) при 0°С и сместа се разбърква 0,5 h. Летливите съставки се изпаряват под вакуум. Остатъкът се алкализира с наси- 25 тен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се хроматографира (силикагел:метиленхлорид:метанол:амоняк 30 10:1:0,1), за да дадат свободната база от съединението от заглавието (240 mg, 49%). Базата се превръща в сол на дибензоената киселина чрез въздействие с бензоена киселина в етер, при което се получава съединението от заглави- 35 ето (235 mg, 42%) с т.т. 76-80°С; [a] _D ^M 2,9 (с 1, метанол); MS (C1/NH3) m/z: 183 (Μ + Η)⁺; Ή ЯМР (D2O, 300 MHz) δ 2,23 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,14 (m, 1H),

4,35 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 2,44, 8,81 Hz, 1H), 40 7,45 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,93 (m, 3H).

Анализ: изчислено за C,H_UN₂OF.2 С₆Н₃СООН:

C 64,78 H 5,44 N 6,57 45

Намерено: C 64,65 H 5,48 N 6,45 8b. 2-флуоро-5-нитропиридин 2-хлоро-5-нитропиридин (100 g, 0,656 mol Aldrich), калиев флуорид (84,1 g, 1,45 mol Aldrich), тетрафенилфосфониев бромид (95,3 g, 50 0,227 mol, Aldrich) и ацетонитрил (1,5 1) се нагряват заедно при кипене до цялостно из консумираме на 2-хлоро-5-нитропиридина. Обемът на сместа се намалява до 750 ml, разрежда се с 2 1 етер, филтрува се и се концентрира. Полученият остатък се стрива с горещ хексан и събраните хексанови екстракти се концентрират, за да дадат съединението от заглавието (48 g, 54%): Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,15 (dd, J- 3,6 Hz, 1H), 8,64 (m, 1H), 9,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H).

8c. З-амино-6-флуоропиридин

2-флуоро-5-нитропиридин (52,4 g, 368 mmol, от етап 8b по-горе) заедно c 5% паладий върху въглен (100 mg, Aldrich), в етанол (100 ml) се разбърква във водородна атмосфера 4 дни. Сместа се филтрува и концентрира. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 9:1 до 1:1), за да даде 30,9 g (75%) от съединението от заглавието; *Н ЯМР (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 6,74 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,26 (t, J » ^M1Hz, 1H). MS (C1/NH3) m/z: 113 (M + H)⁺; 130 (M + NH4)⁺.

8d. З-ацетокси-6-флуоропиридин *

Разтвор на З-амино-6-флуоропиридин (5,0 g, 45 mmol от етап 8c по-горе), разтворен в DME (30 ml) се прибавя към охладен разтвор (-15°С) на боров трифлуорид етерат (12,2 ml, 99 mmol). След това се прибавя трет.- ® бутил нитрит (6,3 ml, 54 mmol) със скорост, * която позволява поддържането на температу- *^sрата под 0°С. След 10 min при -10°С сместа се затопля до 5°С и се разбърква 30 min. При- ‘ бавя се пентан (150 ml) към реакционната смес и получената утайка се нучва, промива се със студен етер, суши се на въздуха и се разтваря в оцетен анхидрид (75 ml). Разтворът се нагрява до 105°С до преставане отделянето на азот. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се суспендира с наситен воден разтвор на натриев карбонат (200 ml) и се екстрахира с диетилов етер (2 х 150 ml). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират. Пречистват се чрез хроматографиране (силикагел; хексан/етилацетат 9:1 до 7:3), при което се получава съединението от заглавието (2,25 g, 33%); Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ 2,32 (s, ЗН), 6,96 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 0,5 Hz, 1H); MS (C1/NH3) m/z: 156 (M + H)⁺; 171 (M + NH4)⁺.

8e. 2-флуоро-5-хидроксипиридин

5-ацетокси-2-флуоропиридин (2,26 g,

14,6 mmol, от етап 8d по-горе) се разтваря в 20% воден натриев хидроксид (15 ml). След разбъркване при стайна температура 1 h разтворът се неутрализира чрез прибавяне на концентрирана НС1. Водната смес се екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Пречиства се чрез хроматографиране (силикагел; хлороформ/метанол 98:2). Получава се 1,31 g (79%) от съединението от заглавието; MS (C1NH₃) m/z: 114 (Μ + Η)⁺; 131 (Μ + ΝΗ4)⁺. Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ)δ 6,84 (dd, J=l,85, 5,14 Hz, 1Η), 7,43 (m, 1H), 7,81 (t, J = 2,84 Hz, 1H).

Пример 9. 5-((2S)-азетидинилметокси) -

2- флуоропиридин дибензоат

Като се работи по начина, описан в пример 8, и 1-трет.-бутилоксикарбонил-2-(Ю-азитидинметанол се замести с 1-трет.-бутилоксикарбонил-2-(8)-азитидинметанол, се получава съединението от заглавието с т.т. 76-80°С. MS (C1NH₃) m/z 183 (Μ + Η)⁺; Ή ЯМР (D₂O), 300 MHz) δ 2,65 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,38 (d, J = 4,39 Hz, 2H), 4,92 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 2,83, 9,28 Hz, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 7,92 (m, 4H).

Анализ: изчислено за C Η N OF.2C Η СООН: С 64,78 Η 5,44 Ν &Λ ^{2 6 5}

Намерено: С 64,55 Η 5,46 Ν 6,59 Пример 10. 5-((2S)-азетидинилметокси) -

3- флуоропиридин дихидрохлорид

10а. 5- ((2S) -азетидинилметокси) -3флуоропиридин дихидрохлорид

Към разтвор на З-флуоро-5-хидроксипиридин (500 mg, 4,43 mmol, както е получен в етап 1 Of по-долу) в диметилформамид (20 ml) се прибавя стрита КОН (400 mg, 7,10 mmol) и се разбърква 30 min при 80°С. Към тази смес бързо се прибавя 1-(трет.-бутилоксикарбонил)(28)-р-толуен-сулфонилоксиметилазетидин (1,05 g, 4,39 mmol, както е получен в етап 10Ь по-долу), разтворен в диметилформамид (5 ml) и реакционната смес се бърка 16 h при 80°С. Сместа се концентрира, за да се отстрани диметилформамидът и полученият остатък, разреден с вода, се екстрахира с етилацетат (Зх). Органичните екстракти се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Този продукт се пречиства чрез мигновена хроматография (силикагел; хексан/етилацетат, 10:1), за да се получи 5-флуоро-З- (1 -трет.-бутилоксикарбонил(2S)-азетидинилметокси)пиридин (692 mg, 56%); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,40 (s, 9Η), 2,30 (m,2H), 3,92 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,20 (m, 2H); MS (C1/NH₃) m/z 283 (M + H)⁺.

Към 5-флуоро-З- (1 -Вос- (2S) -азетидинилметокси) пиридин от по-горе (320 mg, 1,14 mmol) се прибавя HCl/диетилов етер в метиленхлорид при 0°С и разтворът се разбърква 2 h. Разтворителят се отстранява и остатъкът се прекристализира от етанол/диетилов етер, за да даде съединението от заглавието (250 mg); т.т. 165-167’С; [a]_D ²⁵ 27,8 (с 0,56, метанол); Ή ЯМР (D2O. 300 MHz) δ 2,70 (Μ, 2Η), 4,10 (m, 2H), 4,50 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 5,01 (m, 1H), 7,80 (tt, J = 3 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 3,6 Hz, 2H); MS (C1/NH3) m/z 183 (M + H)⁺; 200 (M + NH4)⁺.

10b. (8)-1-трет.-бутилоксикарбонил-2-толуенсулфонилоксиметилазетидин

Разтвор на (25)-1-трет.-бутилоксикарбонил-2-азетидинметанол (22,6 g, 0,121 mol) в 40 ml пиридин взаимодейства с р-толуенсулфонил хлорид (27,6 g, 0,145 mol). Получената смес се разбърква при стайна температура 16 h, разрежда се с метиленхлорид и със солев разтвор. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира. Пречиства се чрез хроматография (силикагел; хексан/етилацетат, 80:20), за да се получи 32,8 g бяло твърдо вещество, което се прекристализира от метиленхлорид/хексан, за да се получи съединението от заглавието като тънки бели игли. Т.т. 59-60°С; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,37 (s, 9H), 2,15-3,28 (m, 2H), 2,44 (s, ЗН), 3,74-3,81 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 3,1, 10,2 Hz, 1H), 4,234,34 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 8,2 Hz, 2H); MS (C1/NH3) m/z 242 (M + H)⁺.

10c. З-бензилокси-5-бромопиридин

NaH (60% в минерално масло) (40,9 g, 1,0225 mol) в 800 ml диметилформамид се охлажда до О°С и бавно се прибавя бензилов алкохол (105 ml, 1,014 mol). Реакционната смес се бърка 1 h при 20°С, след това се прибавя 3,5-дибромопиридин (200,4 g, 846 mmol) и сместа се разбърква 16 h. Към сместа се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид (500 ml), разрежда се с вода и се екстрахира с диетилов етер. Събраните етерни екстракти се промиват с 50% солев разтвор и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровият продукт се прекристализира от диетилов етер, за да даде съединението от заг39 лавието (161 g, 72%) т.т. 63-68°С; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 8,37-8,27 (m, 2Η), 7,5-

7,35 (m, 6Н), 5,1 (s, 1Н); MS (C1/NH₃) m/z 264, 266 (M + H)⁺.

lOd. З-амино-5-бензилоксипирин 5

Съединението от пример 10c по-горе (41,3 g, 156 mmol), меден(I) бромид (22,43 g, 156 mmol), метанол (275 ml) и течен амоняк (50 ml) се поставят в реактор от неръждаема стомана и се нагряват при 130°С за 24 h. Сместа се оста- 10 вя да се охлади до стайна температура и след това се концентрира. Остатъкът се суспендира в 300 ml наситен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните метиленхлоридни разтвори се промиват със 15 солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 9:1 до 7:3), за да даде съединението от заглавието (15,6 g, 50%); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 8,21- 20 8,29 (m, 2Η), 7,44-7,26 (m, 6Н), 5,10 (s, 2Н); MS (C1/NH₃) m/z 201 (M + H)⁺.

lOe. З-флуоро-5-бензилоксипиридин

Към боров трифлуорид етерат (9,3 ml, mmol), охладен до -15°С под азот, се при- 25 бавя съединението от пример 10d (10 g, 50 mmol), разтворен в диметилформамид (100 ml). Прибавя се трет.-бутилнитрит (7,8 ml, 65 mmol) със скорост такава, че да се поддържа температурата под -5°С. След 10 min при -10®С ре- 30 акционната смес се затопля до 5°С и се разбърква 30 min. След това се прибавя пентан (200 ml) и образуваната утайка се нучва, промива се със студен етер и се разтваря в оцетен анхидрид (150 ml). Полученият разтвор се наг- 35 рява до 70®С, докато спре отделянето на азот. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се суспендира в наситен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с диетилов етер. Етерният разтвор се суши над натри- 40 ев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 6:1), за да даде 2,0 g от съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 5,17 (s, 2H), 7,04 (tt, J = 3 Hz, 1H), 7,41 (m, 5H), 45 8,15 (d, J - 3Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z 204 (M + H)⁺] 221 (M + NH)⁺.

lOf. З-флуоро-5-хидроксипиридин

Съединението от пример lOe (2-0 g, 9.85 mmol) в метанол (50 ml) се разбърква в атмосфера, 50 на водород в присъствието на 10% паладий върху въглен (50 mg) за 4 h. Сместа се фил трира и концентрира, за да даде 1.1 g (93%) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество;

*Н ЯМР (300 MHz) 7.78 (tt, >3 Hz, ΙΗ), 8.38 (d, J=3 Hz, 1H), 8.56 (d, >3Hz, 1H), 10.72 (b, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 114 (M+H)⁺; 131 (M+NH₄)⁺.

Пример 11.

5-((2R) -азетидинилметилокси(-3флуоропиридин дибензоат

Следва се начинът на работа от пример 10а, като 1-(трет.-бутилоксикарбонил)(28)-ртолуен-сулфонилоксиметилазетидин се заменя със съответния (R) изомер (пример 1 с), за да се получи свободното аминосъединение (65%) 1« ЯМР CDC1₃, 300 MHz) 1.42 (s, 9Н), 2.30 (m, 2Н), 3.92 (m, 2Н), 4.16 (dd, J=3 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 7.05 (tt, >3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J-3 Hz, 2H); MS (C1/NH₃) m/z: 283 (M+H)⁺.

Към 5- (N-Boc- (2R) - азетидинилметилокси (3-флуоропиридин от по-горе (692 ml, 2.45 mmol) се прибавя НС18диетилетер в метиленхлорид при 0°С и разтвора се разбърква 2 h. Разтворителят се отстранява и остатъкът се прекристализира от етанол/диетилетер, за да даде съединението от заглавието (365 mg) с т.т. 163165°С; [a] _D ²⁵ 30.0(с 0.51, метанол); *Н ЯМР (D2O, 300 MHz) δ 2.72 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.52 (d, >4.5 Hz, 2H), 4.98 (m, 1H), 7.40 (d, >12 Hz, 1H), 8.42 (b, 2H); MS (C1/NH3) m/z: 183 (M+H)⁺; 200 (M+NH4)⁺.

Анализ: изчислено за C,H₁₂FCIN₂O.0.3 HC1. Намерено: C 47.08; H 5.40; 10.20;

C 47.25; H 4.90 N 12.04.

Пример 12.5-((2S)- азетидинилметилокси (-3-бромопиридин дихидрохлорид 12a. 5((2S) - азетидинилметилокси (-3-бромопиридин дибензоат

Трифенилфосфин (4.01 gu 15.3 mmol) и DEAD (2.43 ml, 15.3 mmol) се разтварят в 30 ml тетрахидрофуран при 0°C и сместа се разбърква 10 min. Проби от 1-(трет.-бутилоксикарбонил)-2-(8)-азетидинметанол (2.86 g, 15.3 mmol, етап 7с по-горе) и З-бромо-5-хидроксипиридин (1.51 g, 10.2 mmol, етап 10с по-горе) се прибавят и сместа се разбърква 40 h при стайна температура. Летливите съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се стрива с хексан. Отделената хексанова фракция се концентрира и остатъкът се хроматографира (силикагел; хексан/етер, 10:1 до 10:2), за да да40 де 5-бромо-З- ((1 -трет-бутилоксикарбонил- (2S) азетидинил) метокси) пиридин като безцветно масло (1.669 g); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ

1.42 (s,9H), 2.31 (m, 2H),3.89 (m, 2H), 4.12 (m,lH), 4.322 (m,lH), 4.52 (m,lH), 7.43 (m,lH), 8.29 (m, 2H); MS (C1/NH₃) m/z: 344 (M+H)⁺.

5-Бромо—3- (2-) 1 -BOC-2- (2-(S) -азетидинил) метокси) пиридин взаимодейства с 4М НС1 в диоксан, за да даде свободна база на съединението от заглавието. Тя се превръща в дихидрохлоридната сол и се прекристализира от метанол/етерн за да даде съединението от заглавието; т.т. 163-165°С ; [a] _D ²⁵ -5.1 (с 0.57, метанол); Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) δ 8.36 (d, J= 1.8Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, >1.8, 2.6, Hz 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H),

4.43 (d, >4.0 Hz, 2H), 4.20-4.02 (m, 2H), 2.67 (q, J= 8.5 Hz, 2Hz,); MS (C1/NH₃) m/z: 243/ 246 (M+H)⁺; 260/262 (M+NH₄)⁺.

Анализ: изчислено за C,H₁₃Cl₂N₂OBr: C 34.21H 4.15 N 8.86

Намерено: C34.18 Η 4.17; Ν 8.89.

12в. З-бромо-5-хидроксипиридин

З-бензилокси-5-бромопиридин от пример 10с се нагрява при кипене с 48% НВг/оцетна киселина (60 ml) за 16 h. Към реакционната смес се прибавя излишък от натриев хидроген карбонат, алкалната смес се екстрахира с етилацетат и екстрактът се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира (силикагел; метанол/тетрахлорометан, 1:10), за да се получи съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 ΜΝζ) δ 8.27 (d, J = 1.8 Hz), 8.23 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, >1.8, 2.6 Hz, 1H); MS (С1/ NH₃) m/z: 174, 176 (M+H)⁺; 191,193 (M+NH₄)⁺

Пример 13. 5-метил-З-((28)-азетидинилметилокси) пиридин дибензоат

Към разтвор на 5-бромо-З-(1-трет.-бутилоксикарбонил- (2S) -азетидинилметилокси) пиридин (400 mg, 1.20 mmol, 12а по-горе) в тетрахидрофуран (10 ml) при 0°С се прибавя каталитично количество [1,3-бис(дифенилфосфино)-пропан]-никел (П)ов хлорид (3.8 mg), последвано от метил магнезиев бромид (0.8 ml от 3.0 М разтвор в тетрахидрофуран, Aldrich). Сместа се кипи 3 h, охлажда се до стайна температура и се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид. Летливите съставки се изпаряват и остатъкът се разрежда с метиленхлорид и наситен водни разтвор на амони ев хлорид. Органичният екстракт се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (силикагел, метиленхлорид/метанол, 10:0,2 до 10:0.5), за да се получи 5-метил-3-(1-трет.-бутилоксикарбонил-28)азетидинилметокси) пиридин като масло (177 mg, 53%); Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz) δ 1.42 (s, 9Η), 2.20-2.40 (m, 2Н), 3.90 (t, >8.33 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.18 (d, >3.33 Hz, 1H): MS (C1/NH₃) m/z: 279 (M+H)⁺.

Към разтвор на горното съединение (170 mg, 0.6 mmol) в метиленхлорид (2 ml) при 0°С се прибавя трифлуороцетната киселина (1.0 ml). След като се разбърква 30 min, разтворът се алкализира с 15% воден NaOH и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; метиленхлорид/метанол, 10:1), за да даде 5-метил-З-(азетидинил-(2S)метокси)пиридин като масло (93 mg, 64%); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 2.28 (m, 1Η), 2.36 (s, ЗН), 2.39 (m, 1H,), 3,43 (m, 1H), 3.65 (q, >3.33 Hz, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 2H), 4.22 (m, 1H),

7.12 (m 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (d, >3.33 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 179 (M+H)⁺.

Горното съединение се суспендира в диетилов етер и на капки се прибавя НС1 в диетилов етер. Разтворителят се отстранява и остатъкът се прекристализира от метанол/диетилов етер, за да даде съединението от заглавието като бледожълто, много хигроскопично твърдо вещество; Ή ЯМР (D₂O, 300 ΜΝζ) δ 2.36 (s, ЗН), 2.67 (q, >8.33 Hz, 2H), 4.04 - 4.21 (m, 2H),

4.40 (d, > 3.40 Hz, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), MS (C1/NH₃) m/z: 179 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C₁₀H₁₄N₂O.1.5 НС1;

C51.57 H 6.71 N 12.03

Намерено: C 51.53 H 6.86 N 12.03.

Пример 14.5-метил-З- ((2R) -азетидинилметилокси) пиридин хидрохлорид

Като се работи по начина, описан в примера 12а, и се замести 1-(трет.-бутилоксикарбонил)-(25)-азетидинметанол с 1-(трет.-бутилоксикарбонил)-(2Ю-азетидинметанол (от пример Id), се получава 1-(трет.-бутилоксикарбонил)-(2Я)-азетидинметокси)пиридин. Като се следва методиката от пример 13 и се замести 5-бромо-З- (1 -трет.-бутилоксикарбонил- (2S)-a3e41 мо-3- (1 -трет.-бутилоксикарбонил- (2R) -азетидинилметокси) пиридин, се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество;

[a]_D 5.38 (с 0.93, метанол); Ή ЯМР (D₂O, 300 ΜΝζ) δ 2.40 (s, ЗН), 2.70 (q, 2H, 5 J=9.30 Hz), 4.04 - 4.20 (m, 2H), 4.42 (d, 2H, J-5.0 Hz), 4.95 - 5.00 (m, IH), 7.45 (s, IH), 8.08 (s, IH), 8.15 (s, IH); MS (C1/NH₃) m/z: 179 (M+H)⁺, 196 (M+NH4)⁺.

Анализ: изчислено за C₁₀H_hN₂O.1.5 HCI 10 C 51.57H 6.71 N 12.03

Намерено: C 51.53 H 6.86 N 12.03.

Пример 15. 5-((28)-азетидинилметилокси)-2,3-дихлоропиридин хидрохлорид

15а. 5-((28)-азетидинилметилокси)-2,3- 15 дихлоропиридин хидрохлорид

Разтвор на трифенилфосфин (2.6 g, 9.94 mmol) и диетил азодикарбоксилат (1.6 ml, 9.94 mmol) в тетрахидрофуран (16 ml) се разбърква при 0°С 15 min. След това се прибавя 1- 20 трет.-бутилоксикарбонил-2- (S) -азетидинметанол (1.55 g, 8.28 mmol, от етап 7с по-горе) и 5,6дихлоро-3-пиридинол (1.5 g, 9.1 mmol). Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се разбърква една нощ. 25 Разтворителят се отстранява и остатъкът се разтваря отново в метиленхлорид. Разтворът се промива се наситен воден разтвор на калиев карбонат и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се 30 хроматографира (силикагел; етилацетат:хексан (1:5), за да се получи 5,6-дихлоро-3-(1-трет.бутилоксикарбонил-2- (S) -азетидинилметокси) пиридин (1.08 g): MS (C1/NH₃) m/z; 333 (M+H)⁺;

Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz) δ 1.42 (s, 9H), 2.22- 35 2.42 (m, 2Η), 3.85 - 3.92 (m, 2Н), 4.12 (dd, J=2.7, 10.1 Hz, IH), 4.30-4.40 (m, IH), 4.484.56 (m, IH), 7.41 (d, J=2.8 Hz, IH), 7.97 (d, J=2.8 Ηζ,ΙΗ).

Към разтвор на 5,6-дихлоро-3-(1-трет.- 40 бутилоксикарбонил-2- (S) -азетидинилметокси) пиридин (1.06 g, 3.11 mmol) в метиленхлорид (10 ml) при 0°С се прибавя трифлуороцетна киселина (10 ml). Разтворът се оставя да се затопли до стайна температура при разбърква- 45 не за 45 min. Летливите съставки след това се отстраняват под вакуум. Остатъкът се третира с наситен калиев карбонатен разтвор и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният екстракт се хроматографира (силикагел; метанол/ 50 хлороформ/амоняк, 1:10:0 до 1:10:0.05), за да даде базата на съединението от заглавието (475mg, 64% добив) с т.т. 59-60°С; MS (С1/ NH₃) m/z: 233 (М+Н)⁺; ‘Н ЯМР (CDC1,), 300 ΜΝζ) δ 2.21 - 2.44 (m, 2Н), 3.45 (m, IH), 3.73 (dd, J- 8.4, 15.8 Hz, IH), 3.98 - 4.08 (m, 2H), 4.28 (m, IH), 7.37 (d, 2.8 Hz, IH), 8.01 (d, J=2.8 Hz, IH).

Базата (336 mg) се суспендира в етер и се превръща в хлороводородната сол при въздействие с НС1 в етер. При прекристализиране от метанол/етер се получава съединението от заглавието (317 mg, 81 % добив) с т.т. 181182-С; MS (C1/NH₃) m/z: 233 (M+H)⁺D‘H ЯМР (D₂O, 300 NHz) δ 2.65 - 2.74 (m, 2H), 4.03 4.21 (m, 2H), 4.44 (d, J=4.4 Hz, IH), 4.95 (m, IH), 7.79 (d, J= 2.9 Hz, IH), 8.13 (d, J» 2.9 Hz, IH).

Анализ: изчислено за C₉H_hN₂OC1₂.1.0 HCI; C 40.10; Η 4.11; N 10.39;

Намерено: C 39.89 H 4.08 N 10.25. 15b. 5-амино-2,3-дихлоропиридин Следва се методиката на Koch and ⁵Schnatterer, Synthesis, 1990, 499-501. Към 2хидрокси-5-нитропиридин (70.0 g, 0.5 mol) в 12 N хлороводородна киселина се прибавя на '**' капки разтвор на калиев хлорат (21.4 g, 0.18 ~ mmol) във вода (300 ml) при скорост такава, че да се поддържа температурата <60°С. Сместа се оставя да се разбърква още 30 min при около 50°С и се оставя да се затопли до стайна температура и се охлажда в ледена баня. ® Жълтата утайка се отделя чрез филтруване ,

А промива се със студена вода и се суши под вакуум при 50°С, за да даде З-хлоро-2-хидрокси-5-нитропиридин (72.4 g, 83%) като жълт прах Към фосфорен оксихлорид (37.4 ml, 0,4 mol) при 0°С се прибавя хинолин (23.6 ml, 0.2 mol) и след това 3-хлоро-2-хидрокси-5-нитропиридин (70 g, 0,4 mol) от по-горе. Сместа се нагрява при 120°С за 2.5 h, през което време става тъмна течност. След охлаждане до 100°С внимателно се прибавя вода (150 ml) и сместа се охлажда до 0°С. Получената утайка се филтрува, промива се със студена вода и се суши под вакуум при 50°С, за да даде 2,3-дихлоро5-нитропиридин (68.6 g, 89%). Към 2,3-дихлоро-5-нитропиридин (68.5 g, 0.39 mol) в смес от вода (800 ml) и оцетна киселина (160 ml) и се прибавят стружки от желязо при разбъркване, докато се изконсумира изходното вещество (ТСХ анализ). Сместа се филтрува и утайката се промива неколкократно с етилацетат. Водният филтрат се екстрахира с етилацетат и органичните фракции се събират и концентрират. Остатъкът се хроматографира (силикагел; метанол:хлороформ, 0,5: 99.5 до 1:99), за да се получи съединението от заглавието (44.5 g, 70%) като бледооранжев прах; MS (C1/NH₃) m/z: 163 и165 (М+Н)⁺, 180 и 182 (M+NH₄)⁺.

15с. 5-ацетокси-2,3-дихлоропиридин

Към колба, съдържаща боров трифлуорид етерат (11.3 ml, 91.9 mmol) при -15°С се прибавя на капки разтвор на съединението от пример 15Ь (10.0 g, 61.3 mmol) в диметоксиетан (20 ml). След това се прибавя разтвор на трет.-бутилнитрит (8.7 ml, 73.5 mmol) в диметоксиетан (61 ml) със скорост, при която вътрешната температура остава -5°С. Сместа се разбърква при около 5°С за 0.75 h и след това се прибавя пентан (200 ml). Сместа се филтрува и утайката се промива със студен диетилов етер, суши се, за да даде 15.0 g светлооранжево твърдо вещество. То се нагрява постепенно до 70°С в присъствието на оцетен анхидрид и се държи при тази температура до преставане отделянето на газ и след това още 0.5 h. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура, концентрира се под вакуум и се разрежда с диетилов етер. Разтворът се промива с вода, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (силикагел; етилацетат: хексан 1:9), за да даде съединението от заглавието (9.1, g 73%) като бистро жълто масло; MS (C1/NH₃) m/z: 206 и 208 (М+Н)⁺.

15d. 5,6-дихлоро-З-пиридинол

Съединението от пример 15с (9.15 g, 44.4 mmol) взаимодейства с 2N разтвор на калиев хидроксид (67 ml, 133 mmol) и сместа се разбърква 18 h. Сместа се разрежда с вода и се прибавя оцетна киселина до pH 6 - 7. Твърдата утайка се отделя чрез филтруване и се промива с вода. Суши се при 50°С, за да даде 5.5 g (94%) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество; MS (C1/NH₃) m/z: 164, 166, 168 (М+Н)⁺.

Пример 16.5-((2Ю-азетидинилметилокси)-2,3-дихлоропиридин хидрохлорид

Като се работи по начина, описана в пример 15а, а като 1-ВОС-(2Б)-азетидинметанол се замени с 1-трет.-бутилоксикарбонил(2Ю-азетидинметанол (3 mmol) (отетап Id) се получава съединението от заглавието (212 mg, 83% добив) с т.т. 166 -168°С; ; [a]_D ²⁵ 9.5 (с 0.55, метанол); MS (C1/NH₃) m/z: 233, 235,

237 (М+Н)⁺; Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) δ 2.652.74 (m, 2H), 4.03 - 4.20 (m, 2H), 4.44 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.91 - 5.00 (m, 1H), 7.79 (d, J=2.7 Ηζ,ΙΗ), 8.13 (d, >2.7 Hz, 1H).

Анализ: изчислено за ΰ₉Η_πΝ₂00₂.1.0 НС1;

C 40. 10 Η 4.11; N 10.39

Намерено: С 40.01 Н 4.02 N 10.33.

Пример 17. 5-((28)-азетидинилметилокси) -З-бромо-2-хлоропиридин хидрохлорид

Към разтвор на диетил азодикарбоксилат (1.52 ml, 9.6 mmol) в тетрахидрофуран се прибавя триетилфосфин (2.52 g, 9.6 mmol) при 0°С и реакционната смес се бърка 0.5 h. Прибавя се 1-трет.-бутоксикарбонил-(28)-азетидинметанол (1.44 g, 7.7 mmol, етап 7с ) и след това 5-бромо-6-хлоропиридин-3-ол (1.4 g, 6.4 mmol; получен от 2-хидрокси-5-нитропиридин, съгласно V. Koch and S. Schnatterer, Synthesis, 1999, 499-501). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира (силикагел;холороформ:метанол, 100:1), за да даде 5бромо-6-хлоро-З- (1 -трет.-бутилоксдикарбонил2-(S)-азетидинилметокси) пиридин; MS (С1/ NH₃) m/z: 337, 379, (М+Н)⁺.

Към разтвор на съединението по-горе (360 mg, 0.95 mmol) в метиленхлорид при 0°С се прибавя трифлуороцетна киселина и сместа се разбърква 30 min. Летливите съставки след това се отстраняват под вакуум. Остатъкът се неутрализира с натриев хидроген карбонат, екстрахира се с метиленхлорид, екстрактът се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (силикагел; метиленхлорид:метанол:амоняк, 10:1:0.1), за да даде свободната база на съединението от заглавието. Базата се превръща в сол чрез въздействие с хлороводород в етер, за да даде съединението от заглавието (224 mg) с т.т. 168 - 169°С С; [alp²⁵^4.81 (с. 0.13, метанол); ΉЯМР (D₂O, 300 NHz) δ 2.69 (dd, J=7.0, 8.5, 2H), 4.06 -

4.20 (m,3H), 4.43 (d, J=4,5, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.94 (d, J=3.0, 1H), 8.17 (d, J=3.0, 1H); MS (Cl/NH³) m/z: 277, 279, (M+H)⁺ ;

Анализ: изчислено за C₉H₁₀N₂OBrC1.0.9 HC1;

C 34,83 H3.54 N9.03

Намерено: C 34.85 H3.56 N 8.82

Пример 18.5-((2Ю-азетидинилметилокси) -З-бромо-2-хлоропиридин хидрохлорид

Разтвор на трифенилфосфин (1.10 g, 4.20 mmol) и диетил азодикарбоксилат (0.65 ml, 4.2 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) се разбърква при 0°С 0.5 h, след което се прибавя разтвор на (R) -азетидинол (0.6 g, 3.2 mmol, от етап Id по-горе) и 5-бромо-6-хлоропиридин-3ол (0.80 g, 3.8 mmol, получен както е описано 5 в пример 17) в тетрахидрофуран (5 ml). Сместа се затопля до стайна температура за 24 h и се концентрира. Остатъкът се стрива със смес от хексан/диетилов етер и се филтрува, за да се отстрани трифенилфосфин оксида. Филтра- 10 тът се концентрира и суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 60:40), за да даде 5-(1-трет.-бутилоксикарбонил- (2R) -азетидинилметокси-З-бромо-2-хлоропиридин като масло (1.10 g, 91%). Това съе- 15 динение след това се разтваря в метиленхлорид (30 ml) и се охлажда до 0°С. Трифлуороцетна киселина (излишък) се прибавя и сместа се затопля до стайна температура за 1 h. Разтворът се концентрира, прибавя се наситен разтвор на 20 натриев карбонат и се екстрахира с етилацетат и метиленхлорид. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират, за да дадат свободната база на съединението от заглавието (0.83 g, 100%). Разтвор 25 на свободната база (0.34 g, 1.2 mmol) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се охлажда до 0°С, след което на капки се прибавя разтвор на НС1 в етанол, докато сместа помътнее. Разтворителят се отстранява и съединението се 30 прекристализира от етанол/метиленхлорид/диетилов етер, за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.34 g, 81 %) с т.т. 175°С [a]_D ²³ 7.2 (с 0.5, метанол); ‘Н ЯМР (D₂O, 300 MHz) δ 2.65 - 2.73 (q, 2H), 4.03 - 35

4.20 (m, 2H), 4.43 (d, >4.2 Hz, 2H), 4.92 4.98 (m, 1H), 7.93 (d, >2.7 Hz, 1H), 8.17 (d, >2.7 Hz, 1H); MS (Cl/NH³) m/z: 277, 279, (M+H)⁺;

Анализ: изчислено за С₉Н, j N₂ObrCljO. 1 H₂O; 40 C 34,23 H3.57 N8.87

Намерено: C 34.26 Η 3.36 Ν 8.68 Пример 19. 5-((28)-азетидинилметилокси)-2-хлоропиридин хидрохлорид

Проба от 950 mg (5.1 mmol) 1-трет.-бу- 45 токсикарбонил-2- (S) -азетидинметанол, получен в пример 7с по-горе, и 550 mg (4.25 mmol) 2хлоро-5-хидроксипиридин (пример lg по-горе) се прибавят към разтвор на трифенилфосфин и DEAD (5.1 mmol от всяко) в 20 ml тетрахидро- 50 фуран, съгласно метода от пример 12а, за дадат 1.09 g 3-(1-трет.-бутилоксикарбонил(2S) -азетидинилметокси-6-хлоропиридин;

[ajp²⁵ -67.3 (с 1.1, хлороформ); Ή ЯМР (DMSO-d₆ 300 MHz) δ 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H),

7.48 (dd, >8.8, 3.3 Hz, 1H), 7.37 (d, >8.8 Hz, 1H), 4.47-4.42 (m,lH), 4.36 (dd, >11.0, 4.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J- 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.77 (t, >7.7 Hz, 2H), 2.36 - 2.29 (m,lH), 2.19-2.12) (m, 1H), 1.36 (s, 9H); MS (C1/NH₃) m/z: 299, 301, (M+H)⁺. Част от това съединение (1.02 g) се бърка с 10 ml 4.5 N НС1 при стайна температура 30 min. Разтворителят се отстранява и остатъкът се прекристализира от метанол/ етер, за да даде 340 mg от съединението от заглавието с т.т. 113-115°С; Ή ЯМР (D₂O 300 MHz) δ 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.57 (dd,’ >8.9, 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, >8.9 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m,lH), 4.42 (d, > 4.4 Hz, 2H), 4.19-4.02 (m,2H), 2.68 (q, >8.5 Hz, 2H); MS (Cl/NH³) m/z: 299, 301, (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C,H_I3N₂OC1₃;

C 39,80 H 4.82 N 10.32

Намерено: C 40.12 H 4.84 N 10.35.

Пример 20.5-((28)-азетидинилметилокси) -2-метилпиридин дихидрохлорид

Ледено охладен разтвор на съединението от пример 7с (0.232 g, 1.24 mmol) взаимодейства с 5-хидрокси-2-метилпиридин (Aldrich, '^г0.142 g. 1.30 mmol) при условията на пример 15а, за да даде 2-метил-5- (1 -трет.-бутоксикар- ζ бонил-(28)-азетидинил метокси) пиридин (0.123 g, 36%) след пречистване върху силикагел (етилацетат/хексан 2:1) MS (C1/NH3) m/z: 279 (М+Н)⁺; Ή ЯМР (CDC13 300 MHz) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, >8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.08(d, >8.5 Hz, 1H) 4.50 (m,lH), 4.29 (m,lH), 4.13 (dd, >9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.89 (t, >7.75 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 2H),

1.41 (s, 9H). Това съединение (0.12 g, 0.44 mmol) взаимодейства c наситен етанолов разтвор на НС1 (5 ml) за 18 h. Летливите съставки се отстраняват под вакуум и твърдото вещество се промива с диетилов етер, изпарява се до сухо и се прекристализира (етанол/диетилов етер), за да даде съединението от заглавието (0.074 g, 63%) като бяло твърдо вещество, т.т. 141-144°С [a]_D ²⁴ -7.89 (с 0.19, метанол); MS (С1/ NH3) m/z: 179 (М+Н)⁺; *Н ЯМР (D2O, 300 MHz) δ 8.33 (d, J - 2.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, >9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.64(d, >8.8 Hz, 1H) 4.97 (m,lH),

4.48 d, >4.4, Hz, 2H), 4.21-4.04 (m, 2H), 270 (q, >8.5Hz, 2H), 2.62 (s, 3H);

Анализ: изчислено за C₁₀H₁₆N₂OC1₂0. Н₂О; С 44,62 Н 6.74 N 10.41

Намерено: С 44.55 Н 7.02 N 10.50

Пример 21. 5-((28)-азетидинилметилокси)-3-хлоропиридин дихидрохлорид

Ледено охладен разтвор на съединението от пример 7с (0.242 g, 1.20 mmol) взаимодейства с З-хлоро-5-хидроксипиридин (0.187 g, 1.40 mmol) при условията на пример 15 а, за да се получи 5-((1-трет.-бутилоксикарбонил2- (S) -азетидинил) метилокси) -3-хлоропиридин (0.137 g, 88%) след пречистване чрез хроматографиране (силикагел; етилацетат/хексан 2:1); MS (C1NH₃) m/z: 299 (М+Н)*; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 8.25 (d, J = 1.28 Hz, IH), 8.21 (Ьгл, 1H) 7.29 (t, >2.2 Hz, IH), 4.52 (m, IH), 4.34 (m, IH),

4.13 (dd, >10.3, 2.9 Hz), IH), 3.91-3.86 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

Част от това съединение (0.13 g, 0.44 mmol) взаимодейства c наситен етанолен НС1 (5 ml) за 16 h. Летливите съставки се отстраняват под вакуум и твърдото вещество се прекристализира (етанол/диетилов етер), за да даде съединението от заглавието (0.094 g, 80%) като бяло твърдо вещество; т.т. 156-167°С [a ]_D ²³-3.23 (с 0.16, метанол); MS (C1/NH3) m/z: 199 (М+Н)⁺, 216 (Μ+ΝΗ4)*. Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) δ 8.41 (d, >5.1 Hz, IH), 8.39 (d, J=4.4 Hz, IH), 7.94 (t, >2.1 Hz, IH), 4.97 (m, IH),

4.50 (d, >4.0 Hz, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 2.69 (q, >8.45 Hz, IH);

Анализ: изчислено за C,H₁₃N₂OC1₃0.5H₂0

C 38,53 H 5.03 N 9.98

Намерено: C 38.51 H 5.16 N 9.96

Пример 22. 5-винил-3-((28)азетидинилметилокси)придин дихидрохлорид

5-бромо-3-(2-(1-трет.-бутилоксикарбоhwi-2-(S)-азетидинил)метокси)пиридин (1.37 g, 3.99 mmol, етап 12а по-горе) в толуен (30 ml се смесва с винилтрибутилкалай (1.44 ml, 4.79 mmol, Aldrich), тетракис (трифенилфосфин) паладия (0) (140 mg, 0.200 mmol) Сместа се разбърква при 100°С една нощ, охлажда се до стайна температура и летливите съставки се отстраняват под вакуум. Пречиства се чрез хроматография (силикагел; хексан/етилацетат, 5:1 до 1:1), за да се получи винилзаместеният пиридин като масло (1.06 g 92%); MS (C1/NH₃) m/z: 291 (M+H)⁺; Ή RMP(CDC1₃, 300 NHz) δ 1.40 (s, 9H), 2.30-2.42 (m, 2H), 3.87 (t, >7.72 Hz, 2H), 4.11 (dd, >2.94, 9.92 Hz, IH), 4.35 (m, IH), 4.53 (m, IH), 5.80 (d, >12.67 Ηζ,ΙΗ),

5.83 (d, >19.33 Hz, IH), 6.68 (dd, > 12.67, 19.33 Hz, IH), 7.29 (t, 2.67 Hz, IH), 8.24 (d, >3.30 Hz, IH). Част от това съединение (191 mg, 0.66 mmol) се разтваря в метиленхлорид (2 ml) при 0°С и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.8 ml). След разбъркване 30 min разтворът се алкализира с 15% водна NaOH и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните ограничени екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират. След пречистване чрез хроматография (силикагел; метиленхлорид/метанол/амоняк, 10:0.4 до 10:1:0.3) се получава свободният амин от съединението от заглавието като масло (101 mg, 81%); MS (C1/NH₃) m/z: 191 (M+H)*; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 2.442.56 (m,2H), 3.72 (m,lH), 3.88 (m, IH), 4.16 (m, 2H), 4.54 (m, IH), 5.40 (d, >11.03 Hz, IH), 5.82 (d, >17.65 Hz, IH), 6.66 (dd, >11.0, 17.65 Hz, IH), 7.26 (m, IH), 8.18 (d, >3.33 Hz, IH) 8.22 (d, >1.67 Hz, IH).

Аминът се суспендира в диетилов етер и на капки се прибавя 1.0 М разтвор на НС1 в диетилов етер. Разтворителят се отстранява и продуктът се прекристализира от метанол/диетилов етер, за да даде съединението от заглавието като жълт хигроскопичен прах с т.т. 8890°С; [a] _D ²³ + 2.58 (с 0.62, метанол) MS (С1/ NH3) m/z: 191 (М+Н)⁺; Ή ЯМР (D2O, 300 MHz) δ 2.76 (m, 2Η), 4.04-4.20 (m, 2Н), 4.49 (d, >4.1 Hz,2H), 4.96 (m, IH), 5.58 (d, >11.0 Hz, IH), 6.04 (d, >17.7 Hz, IH), 6.83 (dd, >11.0, >17,7 Hz, IH), 7.85 (t, >1.9 Hz, IH), 8.33 (d, >14.3 Hz, IH)

Анализ: изчислено за C_hH₁₄N₂O.1.8HC1; C51,64;H 6.22N 10.95

Намерено: С 51.59Н 5.92 N 10.75

Пример 23.5-етил-3-((28)азетидинилметилокси)придин хидрохлорид

5-Н-трет.-бутилоксикарбонил-2- (S) -азетидинилметокси-3-бромопиридин (1.37 g, 3.99 mmol, пример 12а по-горе)в толуен (30 ml) се смесва с винилтрибутилкалай (1.44 ml, 4.79 mmol) и тетракис (трихенилфосфин) паладий (0) (140 mg, 0.20 mmol). Реакционната смес се бърка при 100°С за 16 h. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът ес хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 5:1 до 1:1), за да се получи 3-винил5- (N-трет.-бутилоксикарбонил- (S) -азетидинил2-метилокси) пиридин под формата на масло (1.06 g, 92%);

MS (C1NH₃) m/z: 291 (M+H)*; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1.40 (s, 9H), 2.30-

2.42 (m,2H), 3.87 (t, >7.7 Hz, 2H), 4.11 (dd, >2.9, 9.9( Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.80 (d, >12.7 Hz, 1H), 5.83 (d, >19.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, >12.6, 19,3 Hz, 1H), 7.29 (t, 5 >2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, >3.3 Hz, 1H).

Суспензия от 5% платина върху въглен (54 mg, Aldrich) и 3-винил-5-Щ-трет.-бутилоксикарбонил-S) -азетидинил-2-метилокси) пиридин (540 mg, 1.87 mmol) в метанол (10 ml) при 10 стайна температура се поставя в атмосфера на водород за 16 h. След отстраняване на катализатора чрез филтруване и концентирарне на разтворителя се получава 3-етил-5-(И-трет.-бутилоксикарбонил- (2S) -азетидинил-2-метилок- 15 си)пиридин като масло (480 mg, 88%): MS (С1/ NH₃) m/z: 293 (М+Н)⁺; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1.25 (t, >8.3 Hz, ЗН), 1.42 (s, 9H),

2.20 - 2,40 (m, 2H), 2.64 (q >8.3 Hz, 2H). 3.88 (t, >8.3 Hz, 2H), 4.12 (dd, >3.3, 8.0 Hz, 1H), 20 4.32 (m,lH), 4.51 (m,lH), 7.08 (t, >3.3 Hz, 1H), 8.08 (d, > 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, >2.3 Hz, 1H).

Към разтвор на съединението, получено по-горе (479 mg, 1.64 mmol), в метиленхлорид (6 ml) при 0°С се прибавя трифлуороцетна ки- 25 селина (5.5 ml). След 30 min разтворът се алкализира с 15% воден NaOH и се екстрахира с метиленхлорид (Зх). Оранжевият екстракт се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Пречиства се чрез хроматогра- 30 фия (силикагел; метиленхлорид/метанол/амоняк, 10:0.4 до 10:1:0.3), за да се получи свободната база на съединението от заглавието като масло (228 mg, 72%); MS (C1/NH₃) m/z: 193 (M+H)⁺; *H ЯМР (CDClj, 300 MHz) 1.24 35 (t, >8.3 Hz, 3H), 2.20 - 2.48 (m, 2H), 2.62 (q, >8.3 Hz, 2H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 3.64 (q, >8.7 Hz, 1H), 4.06 (t, >5.7 Hz, 2H), 7.16 (t, >2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, >3.3 Hz 1H). 40

Свободният амин се разтваря в диетилов етер и на капки внимателно се прибавя НС1 в диетилов етер. След това разтворителят се отстранява и солта се прекристализира от метанол/диетилов етер, за да се получи съединени- 45 ето от заглавието като бяло хигроскопично вещество [a]_D“+3.85 (с 3.64, метанол); MS (С1/ NH₃) m/z: 193 (М+Н)⁺; Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) δ 1.23 (t, >7.8 Hz, ЗН), 3.84-3.90 (m, ЗН), 4.37 (dd, > 3.4, 11.2 Hz, 2H), 4.54 (dd, > 7.5, 50 11.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.60(m,2H), 4.92 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).

Анализ: изчислено за C_UH₁₆N₂O.1.8HC1

C 51,23 H 6.96 N10.86

Намерено: C 51.03 H 6.70 N 10.96.

Пример 24.5-пропил-3-((28)азетидинилметилокси)придин хидрохлорид

Към разтвор на 5-(№трет.-бутилоксикарбонил-2- (S) -азетидинилметокси) -3-бромопирцдин (1.50 g, 4.37 mmol, пример 12а по-горе )в тетрахидрофуран (30 ml) при 0°С се прибавя [1,3бис (дифенилфосфино)пропан]никел(П) (14.0mg), последвано от пропилмагнезиев хлорид (5.50ml от 2 М разтвор в диетилов етер, Aidrich). Реакционната смес се кипи 3 h, охлажда се до стайна температура и към нея се прибавя наситен воден разтвор на амониев хлорид. Желаният продукт се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (силикагел; хексан/ етилацетат, 10:1 до 1:1), за да даде 5-пропил3- (N-трет.-бутилоксикарбонил- (2S) -азетидинилметокси)пиридин като масло (292 mg, 22%); MS (C1/NH₃) m/z: 307 (M+H)⁺; Ή 1 ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 0.95 (t, >8.3 Hz, J 3H), 1.42 (s, 4.5 H), 1.46 (s, 4.5 H), 1.60-

1.70 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 2H), 2.56 (t, >8.3 * Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.13 J (m, 1H), 4.51 (m,lH), 7.04 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), | 8.18 (d, >3.3 HZ, 1H). f

Към разтвор на 5-пропил-З- (N-трет.-бу- * тилоксикарбонил- (2S) -азетидинилметокси) пи- ; ридин (290 mg, 0.950 mmol) в метиленхлорид (3 ml) при 0°С се прибавя трифлуороцетна киселина (3 ml). След като се бърка 30 min, реакционната смес се алкализира с 15% водна NaOH и се екстрахира с метиленхлорид (3 х). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Пречистват се чрез хроматографиране (силикагел; метиленхлорид/метанол, 10:0.5), за да се получи свободната база на съединението от заглавието като масло (103 mg, 53%);

MS (C1/NH₃) m/z: 207 (M+H)⁺; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 0.94 (t, >8.3 Hz, 3H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 2.30-2.48 (m, 2H), 2.55 (t, >8.3 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.76 (q, >8.3Hz, 1H), 4.04 - 4.10 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 7.03 (t, >3.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (d,>3.3 Hz, 1H).

Свободната база се разтваря в диетилов етер и внимателно, на капки, се прибавя разтвор на НС1 в диетилов етер. РазтворитеΪ

Ϊ i

ί j

лят се отстранява и полученото твърдо вещество се прекристализира от метанол/детилов етер, за да даде съединението от заглавието като жълто хигроскопично вещество; т.т. 7980°С; MS (C1/NH₃) m/z: 207 (М+Н)⁺; Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) δ 1.01 (t, >3.05 Hz, 3H),

1.68 - 1.80 (m, 2H), 2.62 - 2.78 (m, 2H), 2.80 (t, >7.1 Hz, 2H), 4.04 - 4.21 (m,3H), 4.44 4.60 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H).

Анализ: изчислено за C₁₂H_l8N₂O.2HCl. H₂O C 48,49 Η 7.46 Ν 9.43

Намерено: С 48.35 Η 7.23 Ν 9.48.

Пример 25. 2-хлоро-3-метил-5-(2-(5)-азетидинилметокси) пиридин цитрат 25а. 2-хлороЗ-метил-5- (2- (S) -азетидинилметокси) пиридин цитрат

Към разтвор на трифенилфосфин (0.55 g, 2.09 mmol) и (8)-1-трет.-бутилоксикарбонил2-азетидинметанол (0.39 g, 2.09 mmol, пример 7с) в тетрахидрофуран (5 ml) при 0°С се прибавя 2-хлоро-3-метил-5-хидроксипиридин (0.20 g, 1.39 mmol, етап 25b по-долу). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, на капки се прибавя диетил азодикарбоксилат (0.33 ml, 2.09 mmol) и сместа се бърка 16 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разрежда с хексан и се подлага на звукова обработка 30 min. Получената утайката се отделя чрез филтруване и се промива с хексан. Хексанът се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 1:1), за да даде продукт, който е замърсен с трифенилфосфин оксид.

Към разтвор на продукта, получен погоре, в метиленхлорид (6 ml) при 0°С се прибавя трифлуороцетна киселина (6 ml). Сместа се разбърква при 0°С 40 min, оставя се да се затопли до стайна температура и се разбърква допълнително още 30 min. Прибавя се наситен разтвор на калиев карбонат и сместа се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира Остатъкът се хроматографира (силикагел; 1% амоняк/10% метанол/етилацетат), за да даде 0.12 g (27%) 2-хлоро-3-метил-5-(28)-пиролидинилметокси) пиридин като бледожълто масло;

MS (C1/NH₃) m/z: 213 (М+Н)⁺; *Н ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 2.34 (s, ЗН), 2.34-2.55 (m,2H), 3.64 (m, 1H), 3.84 (q, J=9 Hz, 1H), 4.03 - 4.98 (m, 2H),4.45 (m,lH), 7.16 (d, J=3.0

Hz, 1H), 7.93 (d, >3.0 Hz, 1H).

Приложеното по-горе съединение се разтваря в етанол и взаимодейства с лимонена киселина (108 mg), в етанол. Получената сол се стрива с диетилов етер и се суши под вакуум, за да даде бял прах с т.т. 125-127’С С; [a ]_D ^M 4.2 (с 1.0, метанол); MS (C1/NH3) m/z: 213 (М+Н)⁺; Ή ЯМР (D2O, 300 MHz) α 2.27 (d, >10.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.41-2.91 (m, 8H), 4.0-4.21 (m,2H), 4.40 (d, >5 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.48 (d, >3.1 Hz, 1H), 7.97 (d, >3.0 Hz, 1H).

Анализ: изчислено за C₁₀H₁₃N₂OC1.1.2 C₆H₈O₇. H₂O

С 44,79 Н 5.38 N 6.07 Намерено: С 44.85 Н 5.29 N 5.91 25Ь. 2-хлоро-З-метил-хидроксипиридин Разтваря се 2-хлоро-3-метил-5-нитропиридин (3.2 g, 18.5 mmol; Maybridge Chemical Co) при механично разбъркване в разтвор на вода/оцетна киселина (60 ml, 5:1). Прибавя се железен прах в продължение на 5 h, като се поддържа температура под 40°С и разбъркването продължава, докато изходното вещество напълно се изразходва. Реакционната смес се филтрува и утайката се промива с етилацетат. Водният филтрат се екстрахира с етилацетат и събраните органични фракции се промиват с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се хроматографира (силикагел; хлороформ/метанол, 98:2), за да даде 5-амино-2-хлоро-3-метилпиридин като оранжево твърдо вещество (2.34 g, 89%); MS (Ci/ NH₃) m/z: 143 (M+H)⁺; Ή ЯМР (DMSO-d_t, 300 MHz) δ 2.17 (s, 3H), 5.40 (br s, 2H), 6.90 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, >2.2 Hz, 1H).

Към разтвор на боров трифлуорид диетилетерат (5.8 ml, 47.5 mmol) в диметилформамид (18 ml) при -14°С се прибавя на капки разтвор на 5-амино-2-хлоро-3-ментилпиридин (4.5 g, 31.7 mmol) в диметилформамид (60 ml). Сместа се бърка 15 min и след това на капки се прибавя разтвор на трет.-бутил нитрит (4.5 ml, 38 mmol) в DME (60 ml). Сместа се разбърква 1 h при 0°С и се прибавя пентан (100 ml), за да се получи утайка. Утайката се филтрува и се суши, за да даде съединението от заглавието (6.9 g); Ή ЯМР (MeOH-d₄, 300 MHz) δ 2.58 (s, ЗН), 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.41 (d, >2.4 Hz, 1H).

Разтвор на полученото по-горе съедине47 ние (2.49 g) в оцетен анхидрид (20 ml) се нагрява при 70°С за 4 h. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и се прибавя вода (200 ml). Разтворът се нагласява на pH 9 с твърд калиев карбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и солев разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (силикагел, хексан/етилацетат, 50:50), за да се получи 5-ацетокси-2-хлоро-3-метилпиридин като масло (1.45 g, 76%). MS (CI/H₃) m/z: 186 (M+H)⁺,203 (M+NH4)⁺ Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ 2.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.37 (dd, >1.5, 1.5 Hz), 1H), 8.06 (d, J =2.7 Hz, 1H).

Полученият по-горе ацетат (1.25 g, 6.7 mmol) се хидролизира c 2 N воден разтвор на калиев хидроксид. Разтворът се нагласява на pH 6.0 с оцетна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (силикагел;хексан/етилацетат, 50:50), за да се получи съединението от заглавието като масло (1.2 g, 100 %). Ή ЯМР (CDC1₃, 300 NHz) 2.36 (s, ЗН), 7.19 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 144 (M+H)⁺, 146 (M+3H)⁺, 161 (M+H+NH₄)⁺, 163 (M+2H+NH₄)⁺.

Примера 26.

2-хлоро-3-винил-5- ((2S) -азетидинилметилокси) пиридин хидрохлорид

Към 5-бромо-6-хлоро-3-(1-трет.-бутилоксикарбонил-2- (S) - азетидинилметилокси) пиридин от пример 17 по-горе (1.00 g, 2.65 mmol) в толуен (300 ml) се прибавя тетракис(трифенилфосфин) паладий (0) (93 mg, 0.081 mmol) и винилтрибутилкалай (0.93 ml, 3.18 mmol). Сместа се нагрява при 95°С една нощ и след това летливите съставки се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира (силикагел;/метиленхлорид/метанол, 100: 2), за да даде 2хлоро-З-винил-5- (1 -трет.-бутилоксикарбонил(2S)-азетидинилметокси) пиридин като масло (720 mg, 84%); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ

1.42 (s, 9Η), 2.33 (m, 2Н), 3.89 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.52 (m, 1H),

5.50 (d, >10.9 Hz, 1H), 5.80 (d=17 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 17.6 Hz, J= 11.2Hz, 1H), 7.44 (d, >2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, >2.7 Hz, 1H), MS (С1/ NH₃), m/z: 325 (M+H)⁺. Ha това съединение се въздейства с трифлуороцетна киселина в метиленхлорид и след екстрахиране и доработване се получава свободната база на съединението от заглавието. Свободният амин се превръща в хидрохлоридната сол чрез въздействие с разтвор на хлороводород в диетилов етер, при което се получава съединението от заглавието като бледожълто хигроскопично вещество; т.т. 121 °C (с разлагане); MS (C1/NH₃) m/z: 225 (М+Н)⁺, 242 (M+NH₄)⁺.

Анализ: изчислено за C_nH₁₃N₂OCl. 1.1 НС1;

С 49, 90 Н 5.37 N 10.58

Намерено: С 49.84 Н 5.25 N 10.27.

Пример 27. 2-хлоро-3-етил-5-((28) -азетидинилметилокси) пиридин хидрохлорид

Суспензия от 5% платина върху въглен и 2-хлоро-3-винил-5- (1 -трет.-бутилоксикарбонил- (2S) -азетидинилметилокси) пиридин (пример 26 по-горе, 440 mg, 1.36 mmol) в метанол (10 ml) се разбъркват една нощ в атмосфера на водород (бутилка). Сместа се филтрува и филтратът се концентрира, за да даде 2-хлоро-З-етил-5- (1 -трет.-бутилоксикарбонил- (2S) азетидинилметилокси) пиридин като безцветно масло (219 mg, 51%);

*Н ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1.25 (t, >7.5 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.32 (m, 2H), (q, >7.5 Hz, 2H), 3.89 (t, J=7.8. Hz, 2H), 4.12 (dd, J=3.0, 9.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.16 (d, J-3.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=3.0 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 327 (M+H)⁺.

Към разтвор на горното съединение (216 mg, 0.66 mmol) в метиленхлорид (2 ml) при 0°С се прибавя трифлуороцетна киселина (1.8 ml). Разтворът се остава да се затопли до стайна температура, след това pH се нагласява на 11 с 10% воден разтвор на NaOH и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (силикагел; метиленхлорид/метанол, 100: 3 до 100:15), за да се получи свободната база на съединението от заглавието като масло (60 mg, 40%); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1.22 (m, ЗН), 2.38(m, 2Н),

2.71 (q, >7.5 Hz, 2Н), 3.57 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 7.15 (d, >2.4 Hz, 1H,),

7.92 (d, >3.0 Hz, 1H); MS (C1NH₃) m/z: 227 (M+H)⁺.

Свободната база се разтваря в тетрахидрофуран и й се въздейства с 1 М НС1 в диетилов етер, за да даде хлороводородната сол, която се стрива в тиетилов етер и се суши под вакуум, за да даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т.

102-104-С [ ]_D ²³-9.68 (с 0.62, метанол) Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) δ 1.24 (t, >7.5 Hz, ЗН), 2.71 (m,4H). 4.11 (m,2H), 4.42 (d, J=4 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 731 (d, >3 Hz, 1H), 8.00 (d, >3 Hz, 1H);

Анализ: изчислено за СцН^ОС! 1.1 HCI;

С 49.52Н 6.08 Ν 10.50

Намерено: С 49.63 Н 5.89 N 10.20.

Пример 28. 2-хлоро-3-пропил-5-((28)азетидинилметилокси) пиридин хидрохлорид

2-хлоро-3-бромо-5- (1 -трет.-бутилоксикарбонил-2- (S) -азетидинилметилокси) пиридин от пример 17 по-горе (1.20 g, 3.18 mmol) в толуен (10 ml) се смесва с алилтрибутилкалай (1.98 ml, 6.36 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (305 mg). Реакционната смес се разбърква при 100°С за 16 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 5:1) за да даде 2-хлоро-3-(3-пропенил)-5(1 -трет.-бутилоксикарбонил- (S) -азетидинил-2метилокси)пиридин като масло (947 mg, 88%); MS (C1/NH₃) m/z: 339 (M+H)⁺, Ή ЯМР (CDC₃, 300 MHZ) δ 1.40 (s, 9H), 2.20-2.40 (m,2H), 3.45 (d, >6.60 Hz, 2H), 3.89 (t, >7.72 Hz, 2H), 4.11 (dd, >2.94.9.92 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 5.10 - 5.20 (m,2H), 5.93 (m, 1H), 7.17 (d, >2.94 Hz, 1H), 7.98 (d, >3.31 Hz, 1H).

Суспензия от получения по-горе продукт (945 mg, 2.79 mmol) и 5% платина върху въглен (500 mg) в метанол (10 ml) се разбърква в атмосфера на водород 16 h. Катализаторът се филтрува и разтворителят се отстранява под вакуум, за да даде желания продукт (770 mg, 81%) като масло. MS (C1/NH₃) m/z: 341 (М+Н)⁺, Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) 0.99 (t, >7.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.60-1.74 (m,2H), 2.20-240 (m,2H), 2.65 (t, >7.5 Hz, 2H), 3.89 (t, 7.5 Hz,2H), 4.11 (dd, >3.1, 9.8 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.14 (d, >2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, >3.1 Ηζ,ΙΗ).

Полученото по-горе съединение (759 mg, 2.22 mmol) се разтваря в метиленхлорид (4 ml) и при 0°С се прибавя трифлуороцетна киселина (3 ml). След като се разбърква 30 min, реакционната смес бавно се затопля до стайна температура. След това се алкализира с 15% воден NaOH и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; метиленхлорид/метанол, 10:04 до 10:1:0.3 метиленхлорид /метанол/амоняк), за да даде свободната база на съединението от заглавието като масло (193 mg, 50%); MS <С1/ NH₃) m/z: 241 (М+Н)⁺, Ή ЯМР (CDC₃,300 MHz) δ 0.98 (t, >7.35 Hz, ЗН), 1.58-1.70 (m, 2H), 2.602.70 (m, 4H), 3.96-4.10 (m,2H), 4.24-4.32 (m,2H), 4.79 (m,lH), 7.16 (d, >3.4 Hz, 1H), 7.91 (d, >2.9 Hz, 1H).

Свободната база от по-горе се разтваря в диетилов етер и на капки се прибавя НС1 в диетилов етер. Разтворителят се отстранява и продуктът се прекристализира от метанол/диетилов етер, за да даде бяло хигроскопичнсо твърдо вещество с т.т. 148-150°С. [a]_D -8.54 (с 2.67, метанол); MS (C1/NH₃) m/z: 241 (М+Н)⁺, Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) δ 0.95 (t, >7.1 Hz, ЗН), 1.60-1.74 (m,2H),2.71 (t,>8.1Hz, 4H), 4.04-4.22 (m, 2H), 4.41 (d, >4.1 Hz, 2H), 497 (m, 1H), 7.48 (d, >3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, >3.1 Hz, 1H);

Анализ: изчислено за C_I2H₁₇N₂OC1.1.6 HC1.0.1H₂O;

C 47.90H 6.30 N 9.31

Намерено: C 47.97 Η 5.91N 9.14.

Пример29. 3-бутил-2-хлоро-5- ((2S) -азетидинилметилокси) пиридин хидрохлорид

Към 2-хлоро-3-бромо-5-(1-трет.-бутилоксикарбонил-2-(5)-азетидинилметилокси) пиридин от пример 17 по-горе (1.00 g, 2.70 mmol) в толуен (10 ml) се прибавя Pd(OAc)₂ (67 mg, Aldrich) и три-о-толилфосфин (335 mg, Aldrich). За 20 min се пропуска 1-бутен да барботира през сместа. Реакционната смес се разбърква при 100°С в затворен съд за 16 h, охлажда се до стайна температура и летливите съставки се отстраняват под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира (силикагел; хексан/ етилацетат, 5:1 до 2:1), за да се получи масло (715 mg, 76%); MS (Cl/NH,) m/z: 353 (M+H)⁺, Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz) δ 1.13 (t, >7.4 Hz, 3H),

1.42 (s,9H), 2.20 - 2.50 (m,4H), 3.89 (t, >7.7 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 7.14 (d, >2.9 Hz, 1H), 7.96 (d, >3.0 Hz, 1H).

Суспензия от 2-хлоро-З-бутенилпиридин от по-горе (420 mg, 1.19 mmol) и 5% платина върху въглен (40 mg) в метанол (10 ml) се поставя в атмосфера на водород (бутилка) за 16 h. Катализаторът се филтрува и разтворителят се отстранява под вакуум, за даде желания продукт (310 mg, 74%) MS (C1/NH₃) m/z: 355 (M+H)⁺, Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 0.96 (t, >7.5 Hz, 3H), 1.42 (s,9H), 1.56-1.60 (m,4H),

2.22-2.40 (m,2H), 2.67 (t, J-7.8 Hz, 2H), 3.843.94 (m,2H), 4.12 (m,lH), 4.32 (m,lH), 4.50 (m, 1H), 7.14 (d, >7.1 Hz, 1H), 7.94 (t, >7.1 Hz, 1H).

Съединението от по-горе (310 mg, 0.87 5 mmol) се разтваря в метиленхлорид (2 ml) при 0°С и се прибавя трифлуороцетна киселина (1.2 ml). След като се разбърква 30 min, реакционната смес се алкализира с 15% воден NaOH и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните орга- 10 нични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; метиленхлорид/метанол/амоняк, 10:04:0 до 10:1:0.3), за да даде свободната база на съеди- 15 нението от заглавието като масло (165 mg, 75%); MS (C1/NH₃) m/z: 255 (M+H)⁺, Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 0.95 (t, >7.1 Hz, 3H), 1.32-1.44 (m,2H), 2.54-2.66 (m, 4H), 2.38-2.56 (m,2H), 2.67 (t, >7.8 Hz, 2H), 3.67 (m,lH), 20 3.86 (m, 1H), 4.04 - 4.20 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 7.15 (d, >3.1 Hz, 1H), 7.91 (d, >2.7 Hz, 1H).

Свободната база се разтваря в диетилов етер и внимателно на капки се прибавя хлороводород в диетилов етер. Разтворителят се от- 25 странява и получената сол се прекристализира от метанол/диетилов етер, за да даде съединението от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т. 88-90°С; [a] _D -8.00 (с 1.92, метанол); MS (C1/NH₃) m/z: 255 (М+Н)⁺, Ή ЯМР (D₂O, 30 300 MHz) δ 0.93 (t,J-7.3 Hz, ЗН), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.60-2.78 (m, 4H), 4.02 4.22 (m, 2H), 4.41 (d, >4.1 Hz, 2H), 4.97 (m, 1H),

7.50 (s, 1H), 8.00 (d, >2.6 Hz, 1H).

Анализ: изчислено за C₁₃H₁₉N₂OC1.1.5 35 HCl. 0.1 H₂O

C 50Д7Н 6,70 N9.00

Намерено: C 50.27 Η 6.95N 8.89.

Пример 30. 2-хлоро-3-етинил-5-((28)-азетидинилметилокси) пиридин хидрохлорид 40

2-хлоро-3-бромо-5- (1 -трет. -бутилоксикарбонил-2- (S) -азетидинилметилокси) пиридин от пример 17 по-горе (1.00 g, 2.65 mmol) се смесва с триметилсилилацетилен (0.45 ml, 3.18 mmol), тетракис (трифенилфосфин) паладий (0) 45 (305 mg), меден(I) йодид (50 mg) и триетиламин (1 ml) в толеун (20 ml). Реакционната смес се разбърква при 100°С 16 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 5:1 50 до 2:1), за да даде триметилсилилетинил заместен пиридин като масло (770 mg, 74%) MS (C1/NH₃) m/z: 395 (M+H)⁺, Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1.43 (s, 9H), 2.20-2.40 (m, 2H), 3.80-3.92 (m,2H), 4.12 (m,lH), 4.32 (m,lH), 4.49 (m, 1H), 7.38 (d, >3.1 Hz, 1H), 8.05 (d, >3.0 Hz, 1H).

Към разтвор на полученото по-горе съединение (760 mg, 1.93 mmol) в метанол (20 ml) се прибавя твърд калиев карбонат (293 mg, 2.12 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 h, разрежда се с етилацетат и се промива с вода. Органичният слой се суши над магнезиев карбонат и се концентрира, за да даде етинил заместен пиридин (610 mg, 98%); MS (C1/NH₃) m/z: 323 (M+H)⁺, Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1.42 (s, (9H), 2.20-2.40 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.84 -

3.92 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.33 (m,lH), 4.52 (m, 1H), 7.41 (d, >2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, >2.9 Hz, 1H).

Полученото по-горе съединение (605 mg, 1.88 mmol) се разтваря в метиленхлорид (2 ml ^си при 0°С се прибавя трифлуороцетна кисели--j».,.

на (2 ml). След разбъркване 30 min, реакционната смес се затопля бавно до стайна тем- ® пература. Сместа се алкализира с 15% воден разтвор на NaOH и се екстрахира с металенхлорид. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; метиленхлорид/метанол/амоняк, 10:04: до 10:1:0.3), за да даде свободната база на *** съединението от заглавието като масло (265 mg, 64%); MS (C1/NH₃) m/z: 223 (M+H)⁺, Ή ЯМР ^r(CDC1₃, 300 MHz) δ 2.20-2.40 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.98 - 4.06 (m, 2H),

4.25 (m, 1H), 7.38 (d, >2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, >3.0 Hz, 1H).

Свободната база от по-горе се разтваря в диетилов етер и внимателно на капки се прибавя хлороводород в диетилов етер. Разтворителят се отстранява и получената сол се прекристализира от метанол/диетилов етер, за да даде съединението от заглавието като кафяво хигроскопично вещество с т.т. 90°С (с разлагане); MS (C1/NH₃) m/z: 223 (М+Н)⁺, Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) 62.71 (q, J=8.2 Hz, 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 4.44 (d, >4.1 Hz, 2H),

4.92 - 5.00 (m, 1H), 7.77 (d, >3.5 Hz, 1H), 8.19 (d, >3.1 Hz, 1H).

Анализ: изчислено за C,,H,,N,OC1. 1.1 HCl. 0.5HjO

C 48,60H 4.63 N10.30 i Л ,¾. '.X - ·»

ЛГ- 4 , 1

Намерено: С 48.70 Н 4.81 N 10.01.

Пример 31. 5-((2S) -азетидинилметилокси) -З-бромо-2-флуоропиридин дибензоена киселинна сол

31а. 5-((2S)-азетидинилметилокси)-3бромо-2-флуоропиридин дибензоат

Към разтвор на диетил азодикарбокслат (0.7 ml, 4.4 mmol) в тетрахидрофуран (25 ml) се прибавя трифенилфосфин (1.19 g, 4.4 mmol) при 0°С и реакционната смес да се разбърква 30 min. След това се прибавят 1-трет.-бутилоксикарбонил-(2S)-азетидинметанол (0.85 g, 4.5 mmol, пример 7с ) и 5-бромо-6-флуоропиридин-3-ол (0.75 g, 4.0 mmol), етап 31d). Реакционната смес се оставя бавно да се затопли до стайна температура и се разбърква една нощ. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира (силикагел, хексан/етилацетат, 5:1), за да се получи 5-бромо-6-флуоро-3- (1 -трет.-бутилоксикарбинол- (2S) -азитидинилметокси)пиридин (1.02 g, 72.3%) MS (С1/ NH₃) m/z: 362, 379 (М+Н₄)⁺, Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7.82 (m, 1H), 7.60 (dd, >3.1, 7.1 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.11 (dd, J= 3.1, 10.2 Hz, 1H), 3.88 (m,2H), 2.33 (m,2H), 1.45 (s,9H).

Полученото по-горе съединение (0.70 g, 1.9 mmol) се разтваря в метиленхлорид (2 ml) и при 0°С се прибавя трифлруороцетна киселина (2 ml). След разбъркване 30 min летливите съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се разрежда с наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; метиленхлорид/метанол/амоняк, 10:1:0.1), за да даде свободната база на съединението от заглавието (282 mg, 56%). Базата се превръща в сол чрез въздействие с бензоена киселина в етер, за да даде съединението от заглавието (207 mg); MS (С1/ NH₃) m/z: 261, 278 (М+Н)⁺, (Μ+ΝΗ4)⁺.Ή ЯМР (D2O, 300 MHz) δ 2.69 (dd, > 7.0, 8.5, 2H),

4.11 (m,lH), 4.40(d, >4.4, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.53 (m, 8H), 7.93 (m,7H).

Анализ: изчислено за C,H₁₀N₂OBrF.2 C₆H₅COOH;

C 54.67 Η 4.39 Ν 5.54

Намерено: С 54.45Н 4.25 Ν 5.58.

b. З-бромо-2- (4-нитрофенилазо) -5хидроксипиридин

Разтварят се 5-бромо-З-пиридинол от пример 12b (8.7 g. 0.050 mmol) и КОН (1.1 g, 19.6 mmol) във вода (200 ml). Прибавя се суспензия на р-нитробензендиазониев тетрафлуороборат (11.8 g, 0.50 mol) получен, както е описано в J.Org. Chem., 44: 1573-1573 (1979)). Реакционната смес се разбърква 1 h, разрежда се с оцетна киселина (50 ml) и се филтрува. Суровият продукт се оставя да изсъхне на въздух и след това се хроматографира (силикагел; хлороформ/метанол, 95:5-90:10), за да се получи съединението от заглавието (5.45 g, 34%); MS (Ο/ΝΗ₃) m/z: 323, 325 (M+H)⁺, Ή ЯМР (DMSO d₆, 300 MHz) δ 8.48-8.43 (m, 2H), 8.21 (d, >2.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 2H),

7.72 (d, >2.4 Hz, 1H).

31c. 2-амино-З-бромо—5-хидроксипиридин

Съединението от 31b по-горе (5.0 g, 15.8 mmol) и калаен хлорид (25 g, 111 mmol) се суспендират в концентрирана НС1 и етанол (150 ml) и сместа се нагрява при кипене 1 h. Сместа се охлажда до 0°С и се филтрува. Филтратът се неутралилизара с натриев бикарбонат (180 g) и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се хроматографира (силикагел; хлороформ/метанол/амоянк, 95:5:0.590:10:1, за да се получи съединението от заглавието (3,3 g, 34% добив); MS (C1/NH₃) m/z: 189,191 (М+Н)⁺, Ή ЯМР (DMSO d₆, 300 MHz) δ 7.57 (d, >2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, >2.6 Hz, 1H).

31d. 3-бромо-2-флуоро-5-хидроксипиридин

Съединението от 31c (3.0 g, 15.9 mmol) се разтваря в HF. пиридин (50 ml). Разтворът се охлажда до 0°С и се разбърква под азот. Прибавя се на порции натриев нитрит (1.09 g, 15.8 mmol) в продължение на 20 min. Сместа се нагрява до 50°С за 1 h, охлажда се до 0°С и се алкализира с 20% водна NaOH. Водната фаза се промива с метиленхлорид (5 х 100 ml), неутрализира се с НС1 и се екстрахира с етилацетат (5 х 100 ml). Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум като дават съединението от заглавието като светлокафяво твърдо вещество; MS (C1/NH₃) m/z: 192, 194 (М+Н)⁺, Ή ЯМР (DMSO d₆, 300 MHz) δ 9.38 (d, >2.6 Hz, 1H), 9.20 (d, >2.6 Hz, 1H).

Пример 32. 5-((28)азетидинилметокси)З-метил-2-флуоропиридин бензоат

32a. 5-((28)азетидинилметокси)-3-метил51

2- флуоропиридин бензоат

Работи се, както в пример 6, като с 2флуоро-5-хидрокси-З-метилпиридин (пример 32е по-долу) и (8)-1-бензилоксикарбонил-2-азетидинметанол (пример 7с, по-горе) се замества 5

3- хидроксипиридин и (R)-1-бензилоксикарбонил-2-азетидинметанолц за да се получи съответно 6-флуоро-5-метил-3-(1-бензилоксикарбонил-(2S) -азетидинилметокси) пиридин с 60% добив; MS (C1/NH₃) m/z: 331(М+Н)⁺, 348 10 (Μ+ΝΗ4)⁺Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ 7.63 (br s, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.18 (br s, 1H), 5.05 (m,2H), 4.59 (m, 1H), 4.3 (br s, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 2H), 2.05 (s,3H).

Бензилоксикарбонилната група на гор- 15 ното съединение се отстранява чрез хидриране (10% паладий върху въглен, метанол, 1 at водород) и солта се получава чрез въздействие на свободния амин с бензоена киселина в диетилов етер, за да даде съединението от загла- 20 вието като белезникаво бяло твърдо вещество (53%) с т.т.104 - 108°С [ ]₀-5.55 (с 0.55, метанол) Ή ЯМР (DMSO.d₆, 300 MHz) 7.90 (m,2H), 7.70 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.42-7.39 (t, J= 7.2Hz, 2H), 4.27 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.19 25 (s, 3H), 2.16 (m, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 197(M+H)⁺214(M+NH₄)⁺

Анализ: изчислено за C₁₀H₁₃N₂OF. C₇H₆O₂;

C 64.14 Η 6.02 Ν 8.80 30

Намерено: С 63.90 Η 6.10 Ν 8.70 32b. 2-флуоро-3-метил-5-нитропиридин 2-хлоро-3-метил-5-нитропиридин (15.0 g,

86,9 mmol) от Maybridge Chemical Co), KF (12 g, 258 mmol) и тетрафенилфосфониев бромид (20 g, 35 47.7 mmol) се поставят в 20 ml ацетонитрил и се кипят на обратен хладник 4 дни. Сместа се разрежда с диетилов етер (500 ml), филтрува се и разтворът се концентрира. Остатъкът се стрива с горещ хексан, събраните хексанови 40 разтвори се концентрират, за да дадат 8.4 g (60%) от съединението от заглавието. Ή ЯМР (DMSOd₆, 300 MHz) δ 8.95 (dd, J-1.6 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 2.42 (s, 1H); MS (C1/NH₃) m/z 15(M+H)⁺. 45

32c. 3-амино-б-флуоро-5-метилпиридин(2флуоро-З-метил-5-нитропиридин (от етап 32b по-горе) и 100 mg 5% паладий върху въглен в етанол (100 ml) разбъркват в атмосферата на водород 16 h. Сместа се филтрува и концен- 50 тирра. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; хлороформ/метанол, 99:1 до 94:6), за да даде 5.2g (78%) от съединението от заглавието; Ή ЯМР (DMSO d₆, 300 MHz) δ 7.26 (t, J=2.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J-8.1 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 2.10 (s, 3H); MS (C1/NH₃) m/z: 127 (M+H)⁺, 144 (M+NH₄)⁺.

32d. З-ацетокси-б-флуоро-5-метилпиридин

Към боров трифлуорид етерат (10 ml, 81 mmol) при -15°C под азот се прибавя съединението от етап 32с (5.1 g, 40 mmol) в DME (30 ml). Прибавя се трет.бутил нитрит (5.5 ml, 46 mmol Aldrich) с такава скорост, че температурата да се поддържа под 0°С. След това се прибавя още DME (25 ml). След 10 min при -10°С реакционната смес се затопля до 5°С и разбърква 30 min. Прибавя се пентан (400 ml) към реакционната смес, утайката се нучва, промива се със студен етер, суши се на въздуха и се разтваря в 100 ml оцетен анхидрид.· Полученият разтвор се нагрява при 77 ± 5°С lh. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се суспендира в наситен воден разтвор на натриев карбонат (200 ml) и се екстрахира с етилов етер. Етерният разтвор се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се хромаграфира (силикагел; хексан/етилацетат 9:1 до 7:3), за да даде 62 g (53%) от съединението от заглавието. MS (C1/NH₃) m/z: 170 (М+Н)⁺, 187 (M+NH4)⁺Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) 7.8 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).

32e. 2-флуоро-5-хдрокси-3-метилпиридин Съединението от етап 32d (3.6 g, 21.3 mmol) се разтваря в 20% воден NaOH (25 ml). След пълното изразходване на изходното съединение, разтворът се неутарлизира чрез прибавяне на НС1. Водната смес се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Суровият продукт се стрива с хексан, за да даде 2.35 g (87%) от съединението от заглавието; MS (C1/NH₃) m/z: 128(М+Н)⁺, 145 (Μ+ΝΗ4)⁺. Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ 7.61 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.25 (s,3H).

Пример 33.5-((2S)-азетидинилметокси)З-хлоро-2-флуоропиридин тозилат

33a. 5-( (2S) -азетидинилметокси) -3хлоро-2-флуоропиридин тозилат

Следва се начинът на работа от пример 10 като З-флуоро-5-хидроксипиридин се замества с 3-хлоро-2-флуоро-5-хидроксипиридин (3.0 mmol) се получава 5-(1-трет. бутилоксикарбонил- (2S) -азетидинилметокси) -З-хлоро-2-

ί

Λ

-5.-S-

флуоропиридин (668 mg, 70%) като безцветно масло; [a] _D-56.6 (с. 2.7, метиленхлорид); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1.43 (s, 9H), 2.242.40 (m, 2H), 3.84-3.91 (m,2H), 4.12 (dd, J=2.7, 11.2 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.46 (dd, J= 3.1, 7.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J-2.0, 2.7 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 317,319 (M+H)⁺.

Разтвор на полученото по-горе съединение (780 mg, 2.46 mmol) в 1:1 метиленхлорид/ трифлуороцетна киселина се разбърква при 0°С. След 30 min реакционният разтвор се концентрира и остатъкът се разрежда с метиленхлорид и се промива с наситен разтвор на калиев карбонат. Органичните екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират. След хроматографиране (силикагел; 90:10:1 метиленхлорид/метанол/амоняк, за да даде 407 mg (76%) от свободната база на съединението от заглавието; MS (C1/NH₃) m/z: 217, 219 (М+Н)⁺.

Свободният амин (387 mg) се разтваря в метанол (5 ml) и се прибавя р-толуенсулфонова киселина монохидрат (340 mg, 1.79 mmol). Разтворът се концентрира и твърдото вещество се прекристализира от метанол/хексан, за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т. 99°С; Ή ЯМР (D₂O, 300 MHz) δ 2.40 (s, ЗН), 2.69 (q, J=8.5 Hz, 2H), 4.05 - 4.18 (m,2H), 4.41 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H),7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=3.1, 7.31 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 217, 219 (M+H)⁺, 234, 236 (M+NH₄)⁺.

Анализ: изчислено за C₉H₁₀N₂OFC1. C₇HO₃S:

C 49.42 H 4.67 N 7.20

Намерено: C 49.14 H 4.56 N 6.98.

33b. 3-хлоро-2-(4-нитрофенилазо-5-хидроксипиридин

Към разтвор на 5-хлоро-З-пиридинол (20.0 g, 0.154 mmol, Aldrich) и КОН (13.0 g, 0.232 mmol) в 300 ml вода при ОоС се прибавя р-нитробензендиазониев тетрафлуороборат (36.6 g, 0.154 mol, Aldrich). След 1 h се прибавя 50 ml ледена оцетна киселина и яркочервената утайка се филтрува и суши на въздуха. След хроматографиране (силикагел; метиленхлорид/метанол, 95:5 - 90:10) се получава съединението от заглавието като яркочервено твърдо вещество (28.8 g, 67%); Ή ЯМР (DMSO d₆, 300 MHz) δ 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.39 (m, 2H); MS (C1/NH₃) m/z: 279, 281 (M+H)⁺.

33c. 2-амино-3-хлоро-5-хидроксипиридин

Към суспензия от диазосъединението от етап 33b (8.82 g, 31,7 mmol) и меден (I) хлорид (9.40 g, 95.0 mmol, Aldrich) в метанол (150 ml) при 0°С се прибавя калиев борохидрид на порции (12.0 g, 221 mmol, отделя се азот). Тъмната смес се оставя да се затопли до стайна температура, разбърква се 1 h и се филтрува и концентрира. Остатъкът се разтваря в ледена оцетна киселина (75 ml) и се прибавя 30% НВг/НОАс (75 ml). Сместа се филтрува (промива се с НОАс) и филтратът се концентирра, за да даде 8.64 g (89%) от непречистеното съединенние като дихидробромидна сол; Ή ЯМР (DMSOd₆, 300 MHz) δ 5.40 (br s, 1H), 7.16 (d, J- 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.2 Hz, 1H),

8.25 (br s, 2H); MS (C1/NH₃) m/z: 145, 147 (M+H)⁺

33d. 3-хлоро-2-флуоро-5-хидроксипиридин

Към разтвор на съединението от етап ЗЗс (11.8 g, 38.4 mmol), разтворено в HF.пиридин (100 g, Aldrich) при 0°С се прибавя на порции натриев нитрит (2.92 g, 42.3 mmol). Реакционната смес се затопля до 50°С за lh, охлажда се до 0°С и се алкализира с 20% NaOH.Водната фаза се промива с етилацетат, неутрализира се с 1 N водна НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се сушат над магнезиев сулфат, филтрлуват се и се концентрират под вакуум. След пречистване чрез хроматография (силикагел; хексан/етилацетат 50:50) се получава 1.49 g (25%) от съединението от заглавието като светлокафяво твърдо вещество; Ή ЯМР (DMSO d₆, 300 MHz) δ7.54 (m, ΙΗ), 7.67 (m, 1H), 10.44 (s, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 148, 150 (M+H)⁺.

Пример 34. 5-бромо-6-метил-3-((28)-азетидинилметилокси) пиридин дихидрохлорид

34а Бромо-6-метил-3-((28)-азетидинилметилокси) пиридин дихидрохлорид

Трифенилфосфин (6.3 g, 24 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (100 ml), се охлажда до 0°С и се въздейства с DEAD (3.8 ml, 24 mmol) за 15 min. След това се прибавят 5-бромо-6метил-3-пиридинол (3 g, 16 mmol, етап 34е подолу) и 1-трет.-бутилоксикарбонил-(28)-азетидинметанол (3.4 g, 18 mmol, етап 7с) и сместа се оставя да се затопля бавно до стайна температура. След 3 дни разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат 4:1, за да даде съединението от заглавието като масло, замърсено с хидразинов страничен продукт, получен от

DEAD; MS (C1/NH₃) m/z: 357 (M+H)⁺, 279.

Полученото по-горе съединение (0.40 g,

1.12 mmol) се разтваря в метиленхлорид (4 ml) и се прибавя трифлуороцетна киселина (2 ml) при 0°С за 1 h. Разтворът се концентрира и 5 остатъкът се разрежда с наситен воден разтвор на бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният екстракт се промива с вода и се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя се получава 0.25 g (76% ) 10 неутрален продукт, който се разтваря в етер и му се въздейства 1 N НС1 в етер. Полученото твърдо вещество се отделя и се промива с пресен етер, за да даде 151 mg (41 %) от съединението от заглавието с т.т. 153-155°С [a]_D -7.4 15 (с 0.54, метанол); *Н ЯМР (CD₃OD) δ 2.63 2.76 (m, 2Н), 2.78 (s, ЗН), 4.04-4.18 (m, 2Н), 4.50-4.63 (m, 2Н), 4.88-4.96 (т,1Н), 8.50 (d, J=2 Hz, IH), 8.10 (d, >2 Hz, IH), MS (C1/NH₃) m/z: 257 (M+H)+, 274 (M+NH₄)⁺. 20

Анализ: изчислено за C_I0H_I3N₂Obr.2 HCI;

C 36.39 H 4.58 N 8.49;

Намерено: C 36.31H 4.66 N 8.41.

b. 3- бромо-2-метил-5-нитропиридин

Разтвор на диетилмалонат (17.6 ml, 0.116mmd) 25 в диетилов етер (250 ml) при стайна температура взаимодейства с натриев хидрид (80% в минерално масло, 3.5 g 0.116 mmol) и сместа се разбърква 1 h. След това на порции в продължение на 5 min с прибавя З-бромо-З-хлоро-5- 30 нитропирдин (25 g, 105 mmol; получен от 2хидрокси-5-нитропиридин, съгласно медотиката на V.Koch. and S.Schnatterer, Synthesis 1990, 499- 501). След като сместа се разбърква 1 h, разтворителят се изпарява, остатъкът се наг- 35 рява 1 h при 100°С. След охлаждане на сместа се прибавя 12 N сярна киселина и сместа се кипи на обратен хладник още около 16 h. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура, след това се охлажда при прибавяне на 40 50% NaOH, за да се получи алкално pH. Полученият разтвор се екстрахира с хлороформ (Зх) и органичните екстракти се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват, за да дадат 17.1 g от съединението от 45 заглавието като червено масло; *Н ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 2.81 (s, ЗН), 8.61 (d, >2 Hz, IH),

9.26 (d, >2 Hz, IH).

34c. 5-амино-3-бромо-2-метилпиридин

Съединението от пример 34 b по-горе 50 (17.lg, 78.8 mmol) се разтваря в оцетна киселина (50 ml) и вода (150 ml) и се прибавя железен прах (13.3 g, 236 mmol) на порции в продължение на 2 h. Сместа се филтрува и утайката се промива с етилацетат. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фракции се промиват с 1 М натриев бикарбонат и вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират, за да дадат 12.65 g (86%) от съединението от заглавието; MS (C1/NH₃) m/z: 187 (М+Н)⁺, 204 (M+NH₄)⁺.

34d. 5-ацетокси-3-бромо-2-метилпиридин Съединението от пример 34с (12.6 g, 67 mmol) взаимодейства с трет.-бутилнитрит и BF₃.OEt₂, последвано от оцетен анхидрид, съгласно метода от пример If. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 4:1), за да дадат съединението от заглавието (12.0 g, 58%); MS (C1/NH₃) m/z: 230 (M+H)⁺.

34e. 3-бромо-5-хидрокси-2-метилпиридин ^v

Съединението от пример 34 d се разбърква с 15% воден NaOH (75 ml) при 0°С и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След 1 h сместа се подкислява сб& N водна НС1 при охлаждане и получената ® суспензия се екстрахира с етилацетат. Етила- ® цетатните екстракти се промиват с вода, су- ® шат се над магнезиев сулфат и се концентрират, за да се получи 7.0 g (95%) от съдинени- ® ето от заглавието. *Н ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 2.59 (s, ЗН), 7.46 (d, >2Hz, IH), 8.10 (d, >2 Hz, IH); MS (C1/NH₃) m/z 188 (M+H₄)⁺, 207(M+NH₄)⁺

Пример 35. 6-метил-5-винил-3-((28)-азетидинилметилокси)пиридин хидрохлорид

5-бромо-6-метил-3- (1 -трет.-бутинилоксикарбонил- (2S) -азетидинилметокси) пиридин (0.95 g, 2.7 mmol, етап 34а по-горе) взаимодейства с винил трибутилкалай (1.62 ml, 5.56 mmol) и тетракис(трифенилфосфино)паладий (0) (0.29 g, 0.25 mmol) в толуен (30 ml) при 90°С една нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се хроматографира върху силикагел с 2:1 хексан - етилацетат като елуент, за да даде 6-метил-5-винил-3- (1 -трет.-бутилоксикарбонил- (2S) -азетидинилметокси) пиридин (0.49 g, 60%); MS (С1/ NH₃) m/z 305 (М+Н)⁺; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1.42 (s, 9H),2,22-2.38 (m, 2H), (s, ЗН), 3.91 (dt, >2.6Hz, 2H), 4.13 (dd, >3, 10Hz, IH), 4.30-4.36 (m, IH), 4.49 - 4.55 (m, IH), 5.40 (dd, >1,11 Hz, IH), 5.64 (dd, >1.17 Hz, IH),

6.84 (dd, J=ll, 17 Hz, 1H), 7.32 (d, J=3 Hz, 1H),

8.13 (d, >3 Hz, 1H).

Съединението, получено по-горе (0.47 g, 1.53 mmol), взаимодейства c 8 ml 1:1 трифлуороцетна киселина - метиленхлорид при 0°С за 2 h. Летливите съставки се изпаряват под вакуум и остатъкът се разрежда с наситен воден на разтвор на натриев хидроген карбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се промиват с вода и се сушат над магнезиев сулфат, за да дадат съединението (277 mg, 89% добив). Половината от пробата се разтваря в етер и взаимодейства с 1 М НС1 в етер, да даде 85 mg от съединението от заглавието като белезникаво твърдо вещество с т.т. 154-155°С [a]_D -8.9 (с 0.45, метанол); Ή ЯМР (CD₃OD) δ 2.63 - 2.77 (m, 2Н), 2.74 (s, ЗН), 4.08-4.16 (m, 2Н), 4.52-4.64 (m, 2Н),

4.85 - 4.95 (m, 1Н), 5.80 (d, J- 11Hz, 1H), 6.15 (d, >17 Hz, 1H), 7.02 (dd, >11, 17 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.48 (d, >2 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 205 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C₁₂H₁₆N₂O. 2.1 HCI; C 51.32 H 6.50 N 9.97

Намерено: C 51.60 H 6.21 N 9.82.

Пример 36. 5-етил-6-метил-3-((25) азетидинилметилокси) пиридин хидрохлорид

Разтваря 6-метил-5-винил-3- (1 -трет.-бутилоксикарбонил- (2S) -азетидинил -метокси) пиридин (0.26 g, 0.86 mmol, от етап 35 по-горе) в метанол (15 ml) и взаимодейства с 10% паладий върху въглен (50 mg) и 1 at водород газ. След 1 ден катализаторът се отстранява, разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира (сликагел; хексан- етилацетат, 1:1, за да даде 5-етил-6-метил-3-(1-трет.-бутилоксикарбонил-2 (S) -азетидинил метокси) пиридин (0.12 g, 45%); MS (C1/NH₃) m/z: 307 (M+H⁺). *H ЯМР (CDClj 300 MHz) δ 1.23 (t, >7 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.23 - 2.38 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.60 (q, >7 Hz, 2H), 3.86 - 3.93 (m, 2H), 4.12 (dd, >3, 9 Hz, 1H), 4.29 (dd, >5, 10 Hz, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 7.04 (d, >3 Hz, 1H), 8.05 (d, >3 Hz, 1H).

Съединението, получено по-горе (0.26 g, 0.85 mmol), взаимодейства c 10 ml 1:1 трифлуороцетна киселина - метиленхлорид при 0°С за 1 h. Остатъкът се разрежда с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с хлороформ. Органичният слой се мие с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, за да даде свободната база на съединението от заглавието (132 mg, 75%). Тя се разтваря в етер и се третира с 1М НС1 в етер и получената сол се отделя чрез филтурване, за да даде съединението от заглавието (52 mg, 25%). Матерната луга се изпарява и дава още 73 mg от съединението от заглавието с т.т. 150-153°С [a ]_D - 7.8 (с 0.62, метанол); Ή ЯМР (CD₃OD) δ 1.34 (t, > 7 Hz, ЗН), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.72), 2.72 (s, ЗН), 4.04 - 4.19 ( 2H), 4.49 - 4.63 (m, 2Н), 4.88-4.97 (m, 1 Η), 8.14 (d, >2 Hz, 1H), 8.40 (d, >2 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 207 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C₁₂H₁₈N₂O.2Hcl, 0.1 HjO;

C 51.29 H 7.25 H 9.97

Намерено: C 51.21 H 7.14 9.77 Примери от 37 до 53.

R- енантиомерите на формула I, в която X и Y имат значенията, показани на таблица 5, се получават съгласно метода, използван за получаването на съответния (8)-енантиомер, както е дадено в таблица 5, и използвайки съответния N-защитен (Я)-2-азетидинметанол като изходно съединение вместо N-защитен (S)2-азетидинметанол.

Таблица 5.

Пример	X	Y	използван метод от пример
37	Ме	н	20
38	Н	CI	21
39	Н	Вг	12
40	Н	етил	23
41	Н	н-пропил	24
42	Н	винил	22
43	CI	метил	25

44	Cl	етил	27
45	Cl	н-пропил	28
46	Cl	н-бутил	29
47	Cl	винил	26
48	Cl	етинил	30
Пример	X	Y	използван метод от пример
49	F	Вг	31
50	F	метил	32
51	Me	Вг	34
52	Me	етил	36
53	Me	винил	35

Пример 54. l-CN-BOC-L-аланил) проле- 20 карство на 5-((2И)азетидинилметокси)-2флуоропиридин

Към разтвор на 5-(2Я)-азетидинилметокси)-2-флуоропиридин от пример 8, 102 mg, 0.60 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя 25 N-BOC-L-аланин (106mg, 1.0екв.), 1-(диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид НС1 (1-7 mg, 1.0 екв.) и 4- (диметиламино) пиридин (68 mg, 1.0 екв.) и получената смес се бърка при 2025°С прибизително 2 h. Летливите съставки се 30 отстраняват под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуент 10% метанол/метиленхлорид. Съединението се получава като жълто масло(1556g73%);· Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7.85 (m, 1H), 7.37 35 (ddd, J-3, 7, 10Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 3,9 Hz, 1H), 5.0-5.2(m, 1H), 4.0 - 4.7 (br m, 5H), 3.49 (d, >6 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.29 (d, J=7Hz, 3H); MS (Cl/NH₃),m/e:354,298, 254 [a]_D“ -49.78° (c=0.10, метиленхлорид); 40

Анализ: изчислено за C₁₇H₂₄N₃O₄F. 0.55 Н₂О;

С 56.20 Н 6.96 N 11.57

Намерено: С 56.23 Н 7.03 N 11.26

Пример 55.1 - (М-ацетил-Ь-фенилаланил) пролекарство на 5- ((2R) -азетидинилметок- 45 си)-2-флуоропиридин. Съединението от заглавието се получава по метода от пример 54, като вместо N-BOC-L-аланин се поставя N-ацетил-Ь-фенилаланин. Съединението представлява безцветно масло и се получава с 56% добив; 50 Н ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,81 (m, 1H), 7,1-

7,4 (m, 6H), 6,84 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,4-

5,0 (m, 2H), 3,5-4,2 (m, 3H), 2,97 (m, 3H), 2,0- _?2,2 (m, 2H), 1,96 (s, 3H); MS (C1/NH₃) m/e: ” 372; [a] “ -46,21° (c = 0,20, метиленхлорид); -Анализ: изчислено за C₂₀H₂₂N₃O₃F:

С 64,68 5,97 N11,31J

Намерено: С 64,44 Н 5,99 N 11,06.

Пример56.1-^-ацетил-Ь-аланил) пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси)-2- Ж' флуоропиридин.

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 54, като вместо NBOC-L-аланин се поставя И-ацетил-Е-аланин. , Съединението представлява безцветно масло и се получава със 78% добив; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,85 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,2 (m, 1H), 4,4-4,8 (m, 3H), 3,9-4,4 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,30 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (C1/NH₃) m/e: 296, 183; [011^-86,72° (c = 0,15, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C₁₄H₁₈N₃O₃F. 0,4 Н₂О;

С 56,58 H6,26N 13,89

Намерено: С 55,66 Н 6,38 N 13,93.

Пример 57. 1-^-ВОС-1.-фенилаланил) пролекарство на 5-((2Я)-азетидинилметокси)2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 54, като вместо NBOC-L-аланин се поставя N-BOC-L-фенилаланин. Съединението представлява бледо масло и се получава с 98% добив; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,83 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,15 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 3,5 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,46 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,6-4,2 (m, 2H),

2,96 (m, ЗН), 2,13 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); MS (Ci/NH₃) m/e: 430, 330; [a] „»-36,72« (c = 0,15, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C,,H,.N,O.F. 0,1 Η,Ο;

C 64,05 Η 6,59 Ν 9,74

Намерено: С 64,03 Η 6,28 Ν 9,73.

Пример 58. 1-(монометил фталил) προлекарство на 5-((2Я)-азетидинилметокси)-2флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 54, като вместо ΝBOC-L-аланин се поставя монометил фталат. Съединението представлява безцветно масло и се получава с 99% добив; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,96 (m, 2H), 7,52 (m, ЗН), 7,22 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 4,1-4,9 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 2,44 (m, 2H); MS (DC1/NH₃) m/e: 345; [01)^-18,21° (c = 0,20, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C₁₈H₁₇N₂O₄F. 0,55 Н₂О;

С 61,03 Н 5,15 N7,91

Намерено: С 61,09 Н 5,12 N 7,90.

Пример 59.1-^-ацетил-О-фенилаланил) пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси)2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 54, като вместо NBOC-L-аланин се поставя №ацетил-О-фенилаланин. Съединението представлява бяло шуплесто вещество и се получава с 97% добив; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,82 (m, 1H), 7,2-

7,5 (m, 6H), 6,87 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 4,6-5,0 (m, 2H), 3,8-4,2 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,8-2,4 (m, 2H); MS (DC1/NH₃) m/e: 372; [a]„²°+56,67° (c = 0,15, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C^HjjNjOjF . 0,45 Н₂О;

С 63,30 Н 6,08 N 11,07

Намерено: С 63,29 Н 5,93 N 11,09.

Пример 60. 1-(Н-ацетил-О-аланил) пролекарство на 5-((2И)-азетидинилметокси)-2флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 54, като вместо NBOC-L-аланин се поставя N-ацетил-О-аланин. Съединението представлява бледожълто масло и се получава с 86% добив; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,86 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,1-4,6 (m, 5H), 2,47 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,22 (d,J=7Hz, 3H); MS (DC1/NH₃) m/e: 296; [a]„» +95,67° (c = 0,30, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C_l4H₁₈N₃O₃F. 0,40HjO;

C 55,58 H 6,26 N 13,89

Намерено: C 55,57 H 6,30 N 13,80.

Пример 61.1 - (4- (диетиламинометил) бензоил) пролекарство на 5-((2Я)-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 54, като вместо NBOC-L-аланин се поставя 4-(диметиламинометил)-бензоена киселина. Съединението представлява бледожълто масло и се получава с 59% добив; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,90 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,38 (m, 4H), 6,83 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,1-4,6 (m, 3H), 3,60 (brs, 2H), 2,50 (m, 6H), 1,03 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (DC1/NH₃) m/e: [a]„^M+97=00° (c = 0,60, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C₂₁Hj₆N₃O₂F . 0,3 Н₂О С 66,93 Н 7,11 N 11,15

Намерено: С 66,99 Н 7,13 N 11,17.

Пример 62. 1-(Н-ВОС-0-фенилаланин) пролекарство на 5-((2Я)-азетидинилметокси)2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 54, като вместо NBOC-L-аланин се поставя N-BOC-D-фенилаланин. Съединението представлява безцветно масло и се получава със 79% добив; ‘Н ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,82 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,19 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,7-4,4 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 1,8-2,4 (m, 2H), 1,37 & 1,44 (s, 9H); MS (DC1/NH₃) m/e: 430, 274, 330; [a] „“+33,20° (c = 0,20, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C₂₃H_2gN₃O₄F. 0,65 Н₂О С 62,61 Н 6,69 N 9,52

Намерено: С 62,64 Н 6,66 N 9,36.

Пример 63.l-iN-BOC-D-аланил) пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси)-2флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 54, като вместо NBOC-L-аланин се поставя N-BOC-D-аланин. Съединението представлява безцветно масло и се получава с 99% добив; Ή ЯМР (CDC1₃,300 MHz) δ 7,87 (m, 1H), 7,36 (ddd, J = 3,6,9 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H, 5,20 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 4H), 2,46 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (DC1/ NH₃) m/e: 354, 298, 254; [a] „»+79,20° (c = 0,52, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за ^H^NjC^F. 0,25 Н₂О С 57,05 Н 6,90 N 11,74

Намерено: С 57,09 Н 6,91 11,58.

Пример 64. 1-(2-оксо-тетрахидрофуран-

4-(S)-kap6okcowi) пролекарство на 5-((2R)-a3eтидинилметокси) -2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 54, като вместо N-BOC-L- 5 аланин се поставя S-4-карбоксибутиролактон. Съединението представлява безцветно масло и се получава с 65% добив; *Н ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,86 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 4,7-5,1 (m, 2H), 4,0-4,6 (m, 4H), 2,43 10 (m, 6H); MS (C1/NH₃) m/e: 295, 199, 174, 123;

[a] _D ^M +94,0° (c = 0,30, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C_]4H_I5N₂O₄F. 0,4 Н₂О С 55,77 Н 5,28 N 9,24

Намерено: С 55,88 Н 5,39 N 9,28. 15

Пример 65. 1-(2-оксо-тетрахидрофуран4- (R) -карбоксоил) пролекарство на 5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 54, като вместо N-BOC-L- 20 аланин се поставя R-4-карбоксибутиролактон. Съединението представлява бледожълто масло и се получава с 63% добив; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,88 (m, Ш), 7,37 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 25 4,32 (t, J - 8 Hz, 2H), 4,11 (m, 1H), 2,50 (m, 6H); MS (DC1/NH₃) m/e: 295; [a]_D ^M+77,50° (c-0,16, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C_I4H,jN₂O₄F . 0,4 Н₂О С 55,77 Н 5,28 N 9,29 30

Намерено: С 55,82 Н 5,34 N 9,21.

Пример 66. 1-(2-(хидроксиметил) бензоил пролекарство на 5-((2R)-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава 35 по метода от пример 54, като вместо N-BOC-Lаланин се поставя 2-хидроксиметилбензоена киселина. Съединението представлява бледожълто масло и се получава с 44% добив; Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz) δ 7,94 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 40

6,87 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,60 (br d, J = 11 Hz, 1H), 4,43 (br d, J = 11 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 2,50 (m, 2H); MS (DQ/NHj) m/e: 317, 200,183, 169,152; [a]_D” -12,18» (c = 0,12, метиленхлорид); 45

Анализ: изчислено за C_I7H₁₇N₂O₃F. 0,1 Н₂О

С 64,18 Н 5,45 N 8,81

Намерено: С 64,24 Н 5,39 N 8,73.

Пример 67.1-(1гфенилаланил) пролекарство на 5- ((2R) -азещцинилметокси) -2-флуоропиридин 50

BF₃-Et₂O (103 mg, 1,0 екв.) се прибавя към разтвор на 1-(М-ВОС-Е-фенилаланил) про лекарство на 5- (2R)-азетидинилметокси- 2-флуоропиридин от пример 57 (310 mg, 0,70 mmol) в метиленхлорид (20 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура 1 h, след това се прибавя 5% натриев бикарбонатен разтвор и се екстрахира с метиленхлорид (100 ml). Суши се над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел и елуиране с 10% метанол/метиленхлорид. Съединението се получава като безцветно масло с 53% добив. *Н ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,84 (m, 1H), 7,26 (m, 6H), 6,84 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,46 (dd, J-5, 10 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 3,93 (q, 8-Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,91 (dd, J - 8, 13 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 7, 13 Η, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (m, 1H); MS (DC1/ NH₃) m/e: 330, 120; [a]_D ²⁰ -52,71° (c - 0,30, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C^H^NjOjF . 0,5 Н₂О · С 63,86 Н 6,26 N 12,42

Намерено: С 63,77 Н 6,08 N 12,40.

Пример 68. l-iL-аланил) пролекарство на 5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин Това съединение се получава чрез премахване на защитата на 1-(И-ВОС-Е-аланил) пролекарство на 5 - (2R) -азетидинилметокси) - ® 2-флуоропиридин (от пример 54) съгласно ме- *'·' тода, описан в пример 67. Съединението се ® получава като безцветно масло с 26% добив. * Н ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δδ 7,87 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 6,96 (dd, J - 3, 9 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,38 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,47 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (DC1/NH,) m/e: 254; [a] p²⁰ -31,62° (c “0,05, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C₁₂H_I6N₃O₂F. 1,15 Н₂О

С 52,60 Н 6,73 N 15,34 Намерено: С 52,58 Н 6,56 N 15,27. Пример 69. 1 - (D-фенилаланил) пролекарство на 5-((2R)-азетидинилметокси)-2флуоропиридин

Това съединение се получава чрез премахване на защитата на 1-(Ь1-ВОС-О-аланил) пролекарство на 5-(2R)-азетидинилметокси)2-флуоропиридин (от пример 62) съгласно метода, описан в пример 67. Съединението се получава като безцветно масло с 53 % добив. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,84 (m, 1H),

7,35 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 6,87 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,24 (m, 1H); MS (DC1/NH₃) m/e: 330; [a]_D» +20,75° (c = 0,27, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C_|8H_MN₃O₂F. 0,5 Н₂О С 63,89 Н 6,26 N 12,42

Намерено: С 63,92 Н 6,06 N 12,48.

Пример 70.l-iD-аланил) пролекарство на

5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Това съединение се получава чрез премахване на защитата на 1-(И-ВОС-0-аланил) пролекарство на 5-(2R)-азетидинилметокси)-2флуоропиридин (от пример 63) съгласно метода, описан в пример 67. Съединението се получава като безцветно масло, на което се въздейства с 1 екв. р-толуенсулфонова киселина в етанол, за да се образува тозилатната сол като безцветно полутвърдо вещество (17% добив). *Н ЯМР (CD₃OD) δ 7,90 (m, 1Н), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,34 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (DC1/NH₃) m/e: 254, 183, 141; [αίθ²⁰+11,10° (c = 0,05, етанол);

Анализ: изчислено за C₁₂H₁₆N₃O₂F .

c,h₈o₃s

C 52,42 H 5,75 N 7,64

Намерено: C 53,31 H 5,77 N 7,34.

Пример 71. 1-(М-сукцинимидилметил) пролекарство на 5-((2R)-азетидинилметокси) 2-флуоропиридин

5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин тозилат (от пример 8, 150 mg, 0,42 mmol) се смесва със сукцинимид (47 mg, 1,1 екв.) и калиев карбонат (88 mg, 1,5 екв.). Прибавя се етанол (20 ml) и след това воден формалин (36%, 110 mg, 3,2 екв.). Сместа се бърка при 40-45°С 2-3 h, охлажда се до 25°С и се концентрира до получаването на бяла твърда маса. Тя се пречиства върху силикагел с 1 % метанол/ етилацетат, за да даде съединението от заглавието като безцветно масло (70 mg, 59%). Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,86 (m, 1Η), 7,41 (ddd, J = 3,6,9 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 4,34 (AB квартет, J = 13 Hz, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,43 (dt, J = 3, 8 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,76 (s, 4H), 2,11 (m, 1H), 2,02 (m, 1H); MS (DC1/NH₃) m/e: 294 (M+H), 183;

Анализ: изчислено за C_UH₁₆N₃O₃F. 0,5 H₂O

C 55,62 Η 5,67N 13,90

Намерено: C 55,76 Η 5,61 Ν 13,92.

Пример 72.Ι-ίΝ-фталимидилметил) про лекарство на 5-((2R)-азетидинилметокси)-2флуоропиридин

5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) се смесва с фталимид по начина, описан в пример 71, за да се получи съединението от заглавието с т.т. 97-100°С; Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz) δ 7,88 (m, 2H), 7,76 (m, ЗН), 7,33 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,28 (q, J = 8 Hz, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (m, 1H); MS (DC1/ NH₃) m/e: 342 (M+l), 183;

Анализ: изчислено за C„H,.N,O,F. 0,50 Η,Ο C 61,70 Η 4,89 Ν 11,99

Намерено: С 61,68 Η 4,93 Ν 11,87.

Пример 73.1-(М-(2-хвдроксибензоил)аминометил) пролекарство на 5-((2R)-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) се смесва със салицилимид по начина, описан в пример 71, за да се получи съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,80 (dd, J = 2, 3 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (m, 3H), 4,39 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H), 4,24 (dd. J = 5, 12 Hz, 1H), 4.-5 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,45 (q, J = 6 Hz, 1H), 3,27 (q, J = 8 Hz, 1H), 2,12 (m, 2H); MS (DC1/ NH₃) m/e: 332 (M+l), 183, 155, 138;

Анализ: изчислено за C₁₇H_I8N₃O₃F. 0,50 H₂O C 55,99 Η 5,62 Ν 12,34

Намерено: С 59,78 Η 5,67 Ν 12,06.

Пример 74.1-(2,5-дихидро-2-оксо-фуран-

4-ил) пролекарство на 5-((2R)-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Смес от 5-((2R)-азетидинилметокси)-2флуоропиридин тозилат (от пример 8, 200 mg, 0,56 mmol), тетронова киселина (84 mg, 1,5 екв.), калиев карбонат (77 mg, 1 екв.) и абсолютен етанол (2 ml) се нагрява в затворена бутилка при 45-50°С 2-3 h. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуент 2% метанол/метиленхлорид, за да се получи съединението от заглавието (86 mg, 56%) с т.т. 93“С (етилацетат/диетилов етер); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,85 (dd, J = 2, 3 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,18 (m, 2H), 4,08 dt (5, J = 9 Hz, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,39 (m, 1H); MS (APC1) m/e: 265 (M+l);

Анализ: изчислено за C₁₃H₁₃N₂O₃F С 59,08 Н 4,95 N 10,60

Намерено: С 58,90 Н 4,88 N 10,52.

Пример 75.1-(5,5-диметил-3-оксоциклохексенил) пролекарство на 5-((2Я)-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава с 65% добив от 5-((2Ю-азетидинилметокси)-2флуоропиридин тозилат (от пример 8) при взаимодействие с 5,5-диметил-1,3-циклохександион по начина, описан в пример 74. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,85 (dd, J = 2, 3 Hz, IH),

7,35 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, IH), 6,87 (dd, J = 3,9 Hz, IH), 5,02 (m, IH), 4,62 (m, IH), 4,29 (m, IH), 4,15 (m, IH), 4,05 (m, IH), 3,91 (m, IH), 2,59 15 (m, IH), 2,37 (m, IH), 2,14 (brs IH), 2,09 (m, 2H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H); MS (DC1/NH,) m/e: 305 (M+l);

Анализ: изчислено за C₁₇H_2IN₂O₂F. 0,75 H₂O C 64,23 Η 7,13 Ν 8,81

Намерено: С 63,89 Η 7,03 Ν 8,73.

Пример 76.1-(3-оксоциклохексенил) пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси)-2флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава със 77% добив от 5-((2R)-азетидинилметокси)2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) при взаимодействие с 5,5-диметил-1,3-циклохександион по начина, описан в пример 74. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,84 (dd, J = 2, 3 Hz, 1 Η), 30

7,35 (ddd, J - 3, 6, 9 Hz, IH), 6,87 (dd, J = 3, 9 Hz, IH), 5,01 (m, IH), 4,61 (m, IH), 4,26 (m, IH),

4.26 (m, IH), 4,13 (m, IH), 4,04 (m, IH), 3,92 (m, IH), 2,58 (m, IH), 2,37 (m, IH), 2,27 (m, 4H), 1,94 (m, 2H); MS (DC1/NH,) m/e: 277 (M+l); 35

Анализ: изчислено за C₁₃H₁₇N₂O₂F. 0,75 H₂O

C 62,16 Η 6,43 Ν 9,66

Намерено: С 62,15 Η 6,30 Ν 9,67.

Пример 77. 1-(2,2-бис(етоксикарбонил) етенил) пролекарство на 5- ((2R) -азетиди- 40 нилметокси) -2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава с 81 % добив от 5- ((2R) -азетидинилметокси) -2флуоропиридин тозилат (от пример 8) при взаимодействие с диетил етоксиметиленмалонат по 45 начина, описан в пример 74, и нагряване в продължение на 20 h. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,85 (m, IH), 7,67 (br s IH), 7,36 (ddd, J = 3,6, 9 Hz, IH), 6,87 (dd, J = 3, 9 Hz, IH), 4,79 (m, IH), 4,29 (m, IH), 4,17 (m, 6H), 4,02 (m, IH), 50 2,58 (m, IH), 2,26 (m, IH), 1,30 (t,J=7 Hz, 3H),

1.26 (t, J=7 Hz, 3H); MS (DC1/NH₃) m/e: 353(M+l);

Анализ: изчислено за C₁₇H₂₁N₂O_SF C 57,94 H 6,00 N 7,95

Намерено: C 57,63 H 6,05 N 7,77.

Пример 78. 1-(етоксикарбонил) проле5 карство на 5-((2Я)-азетидинилметокси)-2флуоропиридин

Към разтвор на 5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин тозилат (от пример 8, 0,2 g, 0,56 mmol) в метиленхлорид (10 ml) 10 и 10 ml натриев бикарбонатен разтвор се прибавя етил хлороформиат (0,064 g, 0,59 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура 2 h. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 1:1 етилацетат:хексан, за да даде 0,09 g (63%) от съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,87 (m, IH), 7,28 (ddd, J - 3, 6, 9 Hz, IH), 6,86 (dd, J = 3, 9 Hz, IH), 4,59 (m, IH), 4,26 (m, IH), ‘

4,14 (m, IH), 4,10 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (t, * J= 8 Hz, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,22 (t, J - 7 Hz, _fB3H); MS (DC1/NH₃) m/e: 255;

Анализ: изчислено за C₁₂H₁₃N₂O₃F

C 56,69 Η 5,95 Ν 11,02 1

Намерено: С 56,40 Н 5,78 N 10,92.

Пример 79. 1-(феноксикарбонил) προ- X лекарство на 5-((2Я)-азетидинилметокси)-2- ζ/ флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава с 83% добив от 5-((2Ю-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) по начина, описан в пример 78, при който фенил хлороформиат се използва вместо етил хлороформиат. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,90 (dd, J = 2, 3 Hz, 1 Η), 7,35 (m, 3H), 7,18 (m, IH), 7,06 (br d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (dd, J- 3, 9 Hz, IH), 4,73 (m, 1H), 4,46 (dd, J - 4, 10 Hz, IH), 4,12 (m, 3H), 2,48 (m, 2H); MS (DC1/NH₃) m/e: 303;

Анализ: изчислено за C₁₆H₁₃N₂O₃F C 63,57 H 5,00 N 9,27

Намерено: C 63,82 H 4,86 N 8,99.

Пример 80.1-(4-нитрофеноксикарбонил) пролекарство на 5-((2И)-азетидинилметокси)2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава с 82% добив от 5-((2R)-азетидинилметокси)-2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) по начина, описан в пример 78, при който 4нитрофенил хлороформиат се използва вместо етил хлороформиат. Т.т. 68-70°С. Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz) δ 8,22 (m, 2H), 7,91 (m, 1H),

7,39 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H),

6,88 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,19 (m, 3H), 2,52 (m, 2H); MS (DC1/ NH₃) m/e: 348; [a] _D ²⁰+11,18° (c = 0,004, метиленхлорид) ;

Анализ: изчислено за C₁₆H₁₄N₃O₅F С 55,33 Η 4,06 N12,10

Намерено: С 54,95 Н 4,00 N 11,96.

Пример 81. 1-(4-метоксифеноксикарбонил) пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава с 65% добив от 5-((2Ю-азетидинилметокси)-2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) по начина, описан в пример 78, при който 4метоксифенил хлороформиат се използва вместо етил хлороформиат. Т.т. 60-61°С. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,90 (m, 1H), 7,40 (ddd, J= 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,97 (br d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (m, 3H), 4,72 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 4, 10 Hz, 1H), 4,15 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,48 (m, 2H); MS (DC1/NH₃) m/e: 333; [αίθ²⁰ +9,11° (c = 0,0047, метиленхлорид) ;

Анализ: изчислено за C₁₇H₁₇N₂O₄F С 61,44 Η 5,16 Ν 8,43

Намерено: С 61,39 Η 5,11 Ν 8,22.

Пример 82. 1-(4-метоксикарбонил)феноксикарбонил) пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава с 84% добив от 5-((2И)-азетидинилметокси)-2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) по начина, описан в пример 78, при който 4(метоксикарбонил) фенил хлороформиат се използва вместо етил хлороформиат. Т.т. 90-92°С. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 8,13 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,88 (dd, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,9 (s, 3H), 2,5 (m, 2H); MS (C1/NH₃) m/e: 361 (M+l), 378 (M+NH₄).

Пример 83.1-(4-метилфеноксикарбонил) пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси)2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава с 96% добив от 5-((2Ю-азетидинилметокси)-2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) по начина, описан в пример 78, при който 4метилфенил хлороформиат се използва вместо етил хлороформиат. Т.т. 68-79’С. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,86 (dd, 1H), 4,71 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 2,47 (m, 2H), 2,3 (s, 3H); MS (C1/NH₃) m/e: 317 (M+l), 334 (M+NH₄).

Пример 84.1-(4-флуорофеноксикарбонил) пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси)2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава със 72% добив от 5-((2Ю-азетидинилметокси)-2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) по начина, описан в пример 78, при който 4флуорофенил хлороформиат се използва вместо етил хлороформиат. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (d, 4H), 6,88 (dd, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,18 (m, 3H),

2,5 (m, 2H); MS (C1/NH₃) m/e: 321 (M+l), 338 (M+NH₄).

Пример 85. 1-(4-хлорофеноксикарбонил) пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси)2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава с 85% добив от 5-((2Ю-азетидинилметокси)-2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) по начина, описан в пример 78, при който се използва 4-хлорофенил хлороформиат вместо етил хлороформиат. Ή ЯМР (CDCi₃, 300 MHz) δ 7,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,17 (m, 3H), 2,5 (m, 2H); MS (C1/NH₃) m/e: 337 (M+l), 354 (M+NH₄).

Пример 86. 1-(2,6-диметилфеноксикарбонил) пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава с 43% добив от 5-((2Ю-азетидинилметокси)-2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) по начина, описан в пример 78, при който се използва 2,6-диметилфенил хлороформиат вместо етил хлороформиат. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,9 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,03 (s, 3H),

6,88 (dd, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,18 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,15 (bs, 6H); MS (С1/ NH₃) m/e: 331 (M+l), 348 (M+NH₄).

Пример 87.1-(2-метилфеноксикарбонил) пролекарство на 5-((2И)-азетидинилметокси)2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава като безцветно масло с количествен добив от 5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин тозилат (от пример 8) по начина, описан в пример 78, при който се използва 2-метилфенил хлороформиат вместо етил хлороформиат. Ή ЯМР (CDCi₃, 300 MHz) δ 8,13 (m,

2Н), 7,9 (m, 1Н), 7,4 (m, 1H), 7,15 (d, 2H),

6,88 (dd, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,18 (m, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,15 (s, 3H); MS (С1/ NH₃) m/e: 317 (M+l), 334 (M+NH₄).

Пример 88.1-(1 -ацетокси-1 -метил) еток- 5 сикарбонил пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

88а. Изопропенил р-нитрофенил карбонат

Изопропенил хлороформиат (5,0 g, 41,5 mmol) се прибавя към ледено охладена суспен- 10 зия на р-нитрофенол (6,3 g, 45,6 mmol) в хлороформ (100 ml). Към реакционната смес при бъркане на капки се прибавя пиридин (3,32 g,

41.5 mmol) в продължение на 20 min. След като се бърка в ледената баня 15 min, реакци- 15 онната смес се оставя да се затопли до стайна температура и така се бърка 16 h. Реакционната смес се промива с вода, с IN НС1, с леденостуден 1 % воден разтвор на натриев хидроксид, с вода и солев разтвор. Органичният слой 20 се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Твърдият остатък след това изкристализира от хексан, за да даде съединението от заглавието (7,8 g, 84% добив); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,05 (s, ЗН), 4,82 (t, 1H, 25 J = 1,0 Hz), 4,96 (d, 1H, J - 2,0 Hz), 7,40-7,46 (m, 2H), 8,27-8,32 (m, 2H).

88b. 2-хлоро-2-пропил р-нитрофенил карбонат

Изопропенил карбонатът от етап 88а (7,5 g,

33.6 mmol) се разтваря в смес от етилов етер 30 (100 ml) и хлороформ (100 ml). Сместа се охлажда до 0°С и след това се пропуска през нея да барботира НС1 газ. След като престои при стайна температура 16 h, сместа се продухва с азот, за да се отстрани излишният НС1 и раз- 35 творителят се изпарява, за да даде съединението от заглавието (8,0 g, 92%); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,11 (s, 6Η), 7,39-7,44 (m, 2Н), 8,27-8,32 (m, 2Н).

88с. 2-ацетокси-2-пропил р-нитрофенил- 40 карбонат

Смес от 2-хлоро-2-пропил р-нитрофенил карбонат (8,0 g, 30,8 mmol) и живачен ацетат (11,0 g, 34,6 mmol) в дихлорометан (400 ml) се бърка при стайна температура 72 h. Реакцион- 45 ната смес се промива със солев разтвор, съдържащ няколко капки разтвор на натриев бикарбонат, и след това с воден натриев бикарбонатен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява, за да даде 50 масло (5,4 g, 62%). *Н ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,93 (s, 6H), 2,10 (s, ЗН), 7,37-7,42 (m, 2H),

8,26-8,31 (m, 2H).

88d. 1-(1 -ацетокси-1 -метил) етоксикарбонил пролекарство на 5-((2Ю-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Разтвор на 3-1-(Я)-азетидинилметокси-

6-флуоро-пиридин (от пример 8, 0,30 g, 1,65 mmol) и 2-ацетокси-2-пропил р-нитрофенил карбонат от етап 88с (0,49 g, 1,73 mmol) в диметилформамид (6 ml) се бърка при стайна температура 24 h. Реакционната смес се разрежда с вода (25 ml) и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода, с IN НС1, с леденостуден 1 % воден разтвор на натриев хидроксид, с вода и солев разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се хроматографира, за да даде бледожълто масло (0,175 g, 33%); Ή ЯМР (CDC1₃,300 MHz) δ 7,88 (s, 1Η), 7,40 (m, 1H), 6,86 (dd, J - 3,7,

8,8 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,34-2,44 ³(m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,79 (s, 3H); MS (DC1/NH₃) m/e: 327 (M+l), [a]_D“ +74,5° (c = 0,2, метанол); *

Анализ: изчислено за C_tJH_l9N₂O₅F ^ε·

C 54,81 Η 5,60 Ν 8,26

Намерено: С 55,21 Η 5,87 Ν 8,58.

Пример 89.1-( (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ен-4-ил) метоксикарбонил) пролекарство на ³

5- ((2Ю-азетвдинил метокси) -2-флуоропиридин

Проба от 5- ((2R) -азетидинилметокси) - ⁵2-флуоропиридин от пример 8 (0,13 g, 0,7 mmol) и 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ен-4ил) метил р-нитрофенил карбонат (получен съгласно J. Alexander, et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 480-486) (0,21 g, 0,73 mmol) в диметилформамид (2 ml) се бърка при стайна температура 16 h. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода, IN НС1, 2% натриев карбонат и със солев разтвор. Суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с 30% етилацетат/хексан, за да даде 0,17 g (72%) от съединението. *Н ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,86 (m, 1H), 7,36 (ddd, J = 3, 6,9 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,15 (s, 3H); MS (DC1/NH₃) m/e: 339, 183; [a]_D ^M +6,43° (c = 0,0042, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C_l5H₁₅N₂O₆F

С 53,26 Η 4,47Ν 8,26 Намерено: С 53,52 Η 4,58 Ν 8,15. Пример 90. 1-((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ен-4-ил) метоксикарбонил) пролекарство на 5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин Съединението от заглавието се получава с 61% добив от 5-((2R)-азетидинилметокси)-2-флуоропиридин от пример 8 по метода на пример 450 при използване на 5-фенил-1оксо-1,3-диоксолан-4-илметил р-нитрокарбонат (J. Alexander et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 480-486) вместо (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол4-ен-4-ил) метил р-нитрофенил карбонат. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,85 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,37 (m, 1H),4,11 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H); 4,03 (m, 2H), 2,44 (m, 2H); MS (DC1/NH₃) m/e: 410, 194; [011,,^+3,07⁰ (c = 0,0035, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C,„H„N,O.F 2V 17 I O

C 60,00 H 4,28N 7,00 Намерено: C 59,81 H 4,30 N 6,98. Пример 91. 1-((пиролидин-1-ил)карбонил) пролекарство на 5-((2R)-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Разтвор на 5-((2R)-азетидинилметокси) 2-флуоропиридин от пример 8 (0,09 g, 0,49 mmol) и пиролидин карбонил хлорид (0,073 g, 0,54 mmol) в толуен (10 ml) се кипи 5 h. Реакционната смес се изпарява и се разделя между метиленхлорид и вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуира се с етилацетат, за да даде 0,07 g (51%) от съединението; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ7,86 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,5-4,8 (m, 2H), 3,8-4,2 (m, 3H), 3,33 (m, 4H),

2,36 (m, 2H), 1,84 (m, 4H); MS (DC1/NH₃) m/e: 280,169; [ 1^+6,57⁰ (c = 0,0026, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C₁₄H₁₈N₃O₂F. 0,75 F^O

С 57,42 Н 6,71 N 14,35 Намерено: С 57,51 Н 6,43 N 14,36. Пример 92. 1-((пиролидин-1-ил)карбонил) пролекарство на 5-((2R)-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Съединението от заглавието се получава с 46% добив от 5-((2R)-азетидинилметокси)-2-флуоропиридин от пример 8 по метода на пример 91 при използване на диетилкарбамил хлорид вместо пиролидин карбонил хлорид. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,87 (m, 1H), 7,39 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 3, 9 Hz,

1H),4,72 (m, 1H), 4,20 (dd,J = 5, 10 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 3, 10 Hz, 1), 3,96 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 1,09 (t, J= 7 Hz, 6H); MS (DC1/NH₃) m/e: 282; [a]_D ^M+2,66° (c = 0,005, метиленхлорид);

Анализ: изчислено за C_l4H₂₀N₃O₂F С 59,77 Η 7,17Ν 14,94

Намерено: С 59,65 Η 7,04 Ν 14,90.

Пример 93. 1-(ацетил) пролекарство на 5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин (от пример 8, 162 mg, 0,89 mmol), оцетен анхидрид (0,12 ml, 1,26 mmol), TEA (0,2 ml, 1,47 mmol) и метиленхлорид (30 ml) се нагряват заедно под азот и се бъркат 16 h. Разтворът се екстрахира с наситен воден разтвор на натриев карбонат (30 ml), със солев разтвор (2 х 30 ml) и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровият продукт се хроматографира (силикагел, хексан/етилацетат 9:1 до 7:3), за да даде 100 mg (80%) от съединението от заглавието. Ή ЯМР (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,74 (s, ЗН), 2,16 (m, 1H),

2,40 (m, 1H), 3,86 (br s, 2H), 4,25 (dd, J=3,5, 10,5 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 4,5, 10,5 Hz, 1H), 4,58 (br s, 1H), 7,01 (dd, J = 3,5, 8,5 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,90 (m, 1H); MS (C1/NH₃) m/e: 225 (M+H)⁺, 242 (M+NH₄)⁺; [a],,²⁰ +91,7° (c = 1, метанол);

Анализ: изчислено за С. .H„N,O,F. 0,2 С.Н.О, С 58,6 Н 6,08 N 11,58

Намерено: С 58,27 Н 6,04 N 11,63.

Пример 94. 1-(трет.-бутилоксикарбонил) пролекарство на 5-((2R) -азетидинилметокси) 2-флуоропиридин

Разтвор на 5-((2R)-азетидинилметокси)2-флуоропиридин от пример 8 (0,12 g, 0,7 mmol), ди-трет.-бутил-дикарбонат (0,23 g, 1 mmol) и DMAP (0,13 g, 1 mmol) в метиленхлорид (10 ml) се бърка при стайна температура 16 h. Сместа се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с етилацетат/хексан 1:1, за да даде 0,14 g (71 %) от съединението. Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz) δ 7,87 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 3, 6, 9 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 3, 10 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (DC1/NH₃) m/e: 283, 227;

Анализ: изчислено за C₁₄H₁₉N₂O₃F C 59,56 H 6,78 N 9,92

Намерено: C 59,34 H 6,65 N 9,88.

Пример 95. Дисулфиден пролекарствен димер на 1 -(3-тиопропионил)-5-( (2Я)-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин

Към разтвор на 3,3’-дитиодипропионова киселина (100 mg, 0,48 mmol) и триетиламин 5 (53 mg, 0,53 mmol) в тетрахидрофуран (1,0 ml) при -78°С се прибавя изобутил хлороформиат (68 mg, 0,51 mmol) на капки при бъркане. След като се бърка при -78°С един час се прибавя 5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуоропиридин 10 от пример 8 (175 mg, 0,96 mmol). Полученият разтвор се оставя да се затопли до 25°С и се бърка 3 h. След цялостното изразходване на изходното вещество органичният разтворител се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречис- 15 тва чрез колонна силикагел хроматография, като се елуира с етилацетат:хексан (1:1), за да се получи съединението от заглавието (1,2 mg, 21 %). Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,32-2,65 (m, 8Η), 2,79-2,97 (m, 4Н), 3,89-4,27 (m, 6H), 4,50 (dd, J = 20

4,4 Hz, 9,8 Η, 2H), 4,61-4,83 (m, 1H), 6,85 (dd, J=8,3 Hz, 8,2 Η, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,87 (m, 2H); MS (DC1/NH₃) m/e: 539 (M+H)⁺; [a ]_D“ +101,7° (c = 0,10, метанол);

Анализ: изчислено за C^HjjNp+jSj .03 CHCL, 25 C 51,96 H 5,07 N 9,89

Намерено: C 52,13 H 5,40 N 10,25.

Пример 96. 1-(8-(фенилметил)цистеиноил) пролекарство на 5-((2R)-азетидинилметокси)-2-флуоропиридин 30

Към разтвор на S-6eH3Wi-N-Cbz-(L)-itHcтеин и триетиламин в тетрахидрофуран при 78°С на капки и при бъркане се прибавя изобутил хлороформиат. След като се бърка при 78°С един час, се прибавя 5-((2R) -азетидинил- 35 метокси)-2-флуоропиридин от пример 8 (175 mg, 0,96 mmol). Полученият разтвор се оставя да се затопли до 25°С и се бърка 3 h. След цялостното изразходване на изходното вещество, органичният разтворител се изпарява под ваку- 40 ум. На остатъка се премахва защитата на азота и се пречиства чрез колонна силикагел хроматография, като се елуира с етилацетат:хексан (1:1), за да се получи съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,16-7,40 (m, 45 6H), 7,86 (m, ΙΗ), 6,84 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,04-4,22 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,34-2,48 (m, 2H), 1,63-2,04 (m, 2H); MS (DC1/NH₃) m/e: 376 (M+H)'; [a],,²⁰ +110° (c = 50 0,05, метанол);

Анализ: изчислено за C₁₉H₂₂N₃O₂FS. 0,1 Н₂О

С 60,49 Н 5,93 N 11,14

Намерено: С 60,11 Н 6,01 N 10,80.

Пример 97.2-хлоро-З-(2-(R)-азетидинилметокси) пиридин тозилат

97а. 2-хлоро-З-(l-Boc-2-(R)-азетидинилметокси) пиридин

Методът от примери 10с и 10d се използват, като с Вос-(Ю-хидроксиметилазетидин се замества Вос-(8)-хидроксиметилазетидин, използван в етап 10с, и с 2-хлоро-З-хидроксипиридин се замени използваният в етап 10d 3флуоро-5-хидроксипиридин. Съединението от заглавието се получава като масло (535 mg, 93%); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,40 (s, 9Η), 2,40 (m, 2Н), 3,90-4,00 (m, 2Н), 4,16 (m,

ΙΗ), 4,55 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 8,00 (m, 1H); MS (C1/NH₃) m/e: 299 (M+H)⁺.

97b. 2-хлоро-З-(2-(R)-азетидинилметок си) пиридин тозилат

Съединението от пример 459 (530 mg, 1,78 mmol) се обработва съгласно метода от пример 407Ь. Остатъкът се хроматографира (силикагел; хлороформ/метанол, 95:5 до 90:10), за да даде свободната база на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, което се превръща в сол чрез въздействие с ртолуенсулфонова киселина в етанол, за да даде съединението от заглавието (398 mg) с т.т. 102-104°С. [a] _D ²⁵ +5,78° (с = 0,74, метанол); Ή ЯМР (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,28 (s, ЗН), 2,52 (m, 2H), 2,62 (m, ΙΗ), 3,98 (m, 2H), 4,42 w* >

W· (d, J = 3 Hz, 2H), 4,78 (br, 1H), 7,18 (d, J = 9

Hz, 2H), 7,45 (d, J - 6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9

Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 3, 6 Hz, 1H), 8,90 (br, 1H); MS (APC1) m/z:

199 (M+H)⁺, 231 (M+H+MeOH)⁺.

Анализ: изчислено за C,H_1IN₂OC1.1,2 TsOH.0,5 H₂O

C 50,45 H 5,25 N 6,76

Намерено: C 50,30 H 5,15 N 6,56.

Пример 98. 6-флуоро-3-(1-метил-2-(Юазетидинилметокси) пиридин тозилат

98а. 1-СЪг-2-(К)-азетидинметил-р-толуенсулфонат

Към разтвор на 1-СЬг-2-(Ю-азетидинметанол (30,76 g, 218,8 mmol) в метиленхлорид (75 ml) при 0°С се прибавя триетиламин (25,2 ml, 179 mmol) и р-толуенсулфонилхлорид (34,46 g, 181 mmol). Сместа се бърка 16 h и се филтрува, филтратът се промива с 2 N натриев хидроксид (50 mi), 2 N НС1 (50 ml), със солев разтвор и се суши върху магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат 9:1 до 6:4), за да даде 44,1 g (78,9%) от съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 2,21-2,43 (m, 2H), 2,45 (s, ЗН), 3,84-3,92 (m, 2H), 4,13 (m, IH), 4,36 (m, IH), 4,58 (m, IH), 5,0 (br d, 2H), 7,26-7,27 (m, IH); MS (C1/NH₃) m/e: 376 (M+H)⁺, 393 (M+NH4)⁺. [a] d +53,06° (c - 1,0, хлороформ);

Анализ: изчислено за C„H_2INO₅S С 60,78 Η 5,64 Ν 3,73

Намерено: С 60,40 Η 5,82 Ν 3,82.

98b. 6-флуоро-З- (1 -Cbz-2- (R) -азетидинилметокси) пиридин

Използва се методът от пример 10d, като съединението от етап 98а се поставя вместо трет.-бутоксикарбонил- (S) -толуенсулфонилоксиметилазетидин и 2-флуоро-5-хидроксипиридин от пример 8 вместо З-флуоро-5-хидроксипиридин. Съединението се получава като безцветно масло; Ή ЯМР (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,21 (m, IH), 2,38 (m, IH), 3,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 4, 11 Hz, IH), 4,34 (dd, J=4,ll Hz, IH), 4,54 (m, IH), 5,01 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 3, 9 Hz, IH), 7,28 (m, 5H), 7,50 (m, IH), 7,85 (m, IH); MS (C1/NH₃) m/e: 317 (M+H)⁺. [a]_D+74,6° (c = 1,1, хлороформ);

Анализ: изчислено за C₁₇H₁₇NO₃F С 64,55 Η 5,42 Ν 8,86

Намерено: С 64,57 Η 5,44 Ν 8,83.

98с. 6-флуоро-З- (1 -метил-2- (R) -азетидинилметокси) пиридин тозилат

6-флуоро-З- (1 -Cbz-2- (R) -азетидинилметокси) пиридин от пример 98b (1 g, 3,16 mmol), 10% паладий върху въглен (50 mg) и параформалдехид (1 g) в етанол (10 ml) се бърка в атмосфера на водород (1 at) 16 h. Сместа се филтрува и концентрира. Остатъкът се поема в етилацетат, третира се с р-толуенсулфонова киселина и получената сол се прекристализира от етилацетат-етер, за да даде съединението от заглавието (813 mg, 74%) с т.т. 121125°С; Ή ЯМР (D₂O, 500 MHz) δ 7,91 (m, IH),

7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (m, IH), 7,37 (d, J- 7,9 Hz, 2H), 7,10 (dd, J - 2,7, 8,6 Hz, IH), 4,86 (m, IH), 4,45 (dd, J = 2,4, 11,6 Hz, IH),

4,37 (dd, J = 5,5, 11,6 Hz, IH), 4,27 (m, IH), 4,00 (q, J = 10,2 Hz, IH), 2,99 (s, 3H), 2,67 (m, IH), 2,62 (m, IH), 2,40 (s, 3H); ”F ЯМР (471 MHz, DjO) δ -78,38; MS (C1/NH₃) m/e: 197 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C₁₇H₂₁N₂O₄FS C 55,42 H 5,75 N 7,60

Намерено: C 55,07 H 5,79 N 7,40.

Пример 99.6-флуоро-3-(1-етил-2-(Р)-азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението се получава с 27% добив по метода от пример 98с, като се излиза от ацеталдехид, вместо от параформалдехид. Т.т. 106109°С. Ή ЯМР (D₂O, 500 MHz) δ 7,91 (m, IH),

7.69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 (m, IH), 7,37 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, IH), 4,82 (m, IH), 4,43 (m, 2H), 4,32 (m, IH), 3,98 (q, J=9,7 Hz, IH), 3,42 (m, IH), 3,30 (m, IH), 2,64 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H); •»F ЯМР (471 MHz, D₂O) δ -78,38; MS (С1/ NH₃) m/e: 211 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C₁₈H_MN₂O₄FS C 56,53 H 6,06 N 7,32

Намерено: C 56,28 H 5,97 N 7,20.

Пример 100. 6-флуоро-З- (1-пропил-2(R) -азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението се получава с 40% добив по метода от пример 98с, като се излиза от пропанал, вместо от параформалдехид. Т.т. 9395°С. Ή ЯМР (D₂O, 500 MHz) δ 7,92 (m, IH),

7.70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (m, IH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 2,5, 9,2 Hz, IH), 4,84 (m, IH), 4,44 (m, 2H), 4,23 (m, IH), 4,01 (m, IH), 3,34 (m, IH), 3,20 (m, IH), 2,63 (q, J= 8,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H); ¹⁹F ЯМР (471 MHz, D₂O) δ -78,35; MS (C1/NH₃) m/e: 225 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C^HyNjC^FS C 57,56 H 6,36 N 7,07

Намерено: C 5Ί,3Ί H 6,17 N 6,82.

Пример 101. 6-флуоро-3-(1-(1-метилетил2- (R) -азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението се получава с 22% добив по метода от пример 98с, като се излиза от ацетон, вместо от параформалдехид. Т.т. 9395°С. Ή ЯМР (500 MHz, D₂O) δ 7,88 (d, J =

8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (m, IH),

7,35 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 2,6, 8,5 Hz, IH), 4,85 (m, IH), 4,39 (m, 2H), 4,14 (m, IH), 4,02 (q, J = 9,5 Hz, IH), 3,58 (хепт. J=6,7 Hz, IH), 2,58 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,31 (d, J= 6,7 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H); ^l’F ЯМР (471 MHz, D₂O) δ -78,42; MS (C1/NH₃) m/e: 225 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C₁,H_2JN₂O₄FS.0,l CH₃OH

C 57,19 Η 6,29 N6,77

Намерено: С 56,98 Н 6,38 N 6,94.

Пример 102. 6-флуоро-3-(1-бутил-2-(Юазетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението се получава с 83% добив по метода от пример 98с, като се излиза от 5 бутанал, вместо от параформалдехид. Т.т. 9397°С. Ή ЯМР (500 MHz, D₂O) 67,91 (ш, 1Н),

7,69 (d, J-8,1 Hz, 2Н), 7,65 (m, 1Н), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,42 (br, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,00 (m, 10 1H), 3,35 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,62 (m, 2H),

2,40 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,91 (t, J= 7,3 Hz, 3H); ¹⁹F ЯМР (471 MHz, D₂O) δ -78,32; MS (C1/NH₃) m/e: 239 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C₂₀H₂₇N₂O₄FS 15 C 58,52 H 6,63 N 6,82

Намерено: C 58,23 H 6,68 N 6,72.

Пример 103. 6-флуоро-3-(1-(2-метилпропил)-2-(R)-азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението се получава с 43% добив 20 по метода от пример 98с, като се излиза от изобутиралдехид, вместо от параформалдехид. Т.т. 103-104°С. Ή ЯМР (500 MHz, D₂O) δ 7,91 (br, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H),

7,37 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 3, 9 Hz, 25 1H), 4,86 (m, 1H), 4,44 (br, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 9,2,

12,8 Hz, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 0,98 (d, J - 7,3 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 7,3 Hz, 3H); *’F ЯМР (471 MHz, D₂O) δ -78,3; 30 MS (DCl/NHj) m/e: 239 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C₂₀H₂₇N₂O₄FS C 58,52 H 6,63 N 6,82

Намерено: C 58,36 H 6,58 N 6,77.

Пример 104. 6-флуоро-З- (1 -пентил-2- (R) - 35 азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението се получава с 64% добив по метода от пример 472с, като се излиза от пентанал, вместо от параформалдехид. Т.т. 7779°С. Ή ЯМР (500 MHz, D₂O) δ 7,90 (br, 1H), 40

7,69 (d, J - 7,9 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 2,6, 8,5 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,42 (br, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,62 (q, J=8,5 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,31 45 (m, 4H), 0,86 (m, 3H); >»F ЯМР (471 MHz, D₂O) δ -78,3; MS (DC1/NH₃) m/e: 253 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C_2IH₂₉N₂O₄FS C 59,41 H 6,89 N 6,60

Намерено: C 59,25 H 6,81 N 6,48. 50

Пример 105. 6-флуоро-3-(1-метил-2-(8)азетидинилметокси) пиридин тозилат

105а. Следва се методиката от пример 98, като с 1-Cbz-2-(S)-азетидинметанол се замества 1-Cbz-2-(Я)-азетидинметанол. Съединението се получава като бистро масло; Ή ЯМР (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,21 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 4,11 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,01 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H),

7,28 (m, 5H), 7,50 (m, 1H), 7,85 (m, 1H); MS (C1/NH₃) m/e: 317 (M+H)⁺. [a]_D-74,7° (c- 1,0, хлороформ);

Анализ: изчислено за C₁₇H_I7NO₃F С 64,55 Η 5,42 Ν 8,86

Намерено: С 64,37 Η 5,30 Ν 8,83.

105b. 6-флуоро-З- (1 -метил-2- (S) -азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 98с, с изключение на това, че с 6-флуоро-З-1-Cbz-2-(S)-азетидинилметокси) пиридин се замества неговият (R)-eHaHTHOMep. Съединението представлява ’ бяло твърдо вещество с т.т. 124-126°С; [ а]_в+15,93° (с = 0,5, метанол) ; Ή ЯМР (500 MHz, / D₂O) δ 7,92 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,38 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J - 2,5, 8,5 Hz), J

4,8 (br s, 1H), 4,45 (m, 2H), 4,27 (br s, 1H), * 4,02 (br s, 1H), 2,99 (s, 2H), 2,68 (m, 2H),

2,40 (s, 3H); MS (C1/NH₃) m/e: 197 (M+H)⁺. ^<s

Анализ: изчислено за C₁₀H₁₃N₂OF. TsOH * C 55,42 H 5,75 N 7,60 ’

Намерено: C 55,33 H 5,74 N 7,59. ^Λ

Пример 106. 6-флуоро-З- (1 -етил-2- (S) азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението от заглавието се получава с 47% добив по метода от пример 105Ь, като с ацеталдехид се заменя използваният там параформалдехид. Съединението се получава като бяло твърдо вещество с т.т. 101103°С; Ή ЯМР (500 MHz, D₂O) δ 7,91 (m, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,66 (m, 1H),

7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,44 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,42 (1), 3,30 (dq, J = 12, 7 Hz, 1H), 2,63 (br q, J - 8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H),

1,24 (t, J = 7 Hz, 3H); ^l’F ЯМР (471 MHz, D₂O) δ -78,36; MS (DC1/NH₃) m/e: 211 (M+l)⁺.

Анализ: изчислено за C_lgH₂₃N₂O₄FS С 56,53 Н 6,06 N 7,32

Намерено: С 56,54 Н 6,05 N 7,26.

Пример 107. 6-флуоро-З-(1-пропил-2(S)-азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението от заглавието се получа66 ва със 74% добив по метода от пример 105Ь, като с пропанал се заменя използвания там параформалдехид. Съединението се получава като бяло твърдо вещество с т.т. 95-104°С. Ή ЯМР (500 MHz, D₂O) δ 7,90 (m, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,00 (q, J = 10 Hz, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H); *’F ЯМР (471 MHz, D₂O) δ -78,34; MS (DC1/NH₃) m/e: 225 (M+l)⁺.

Анализ: изчислено за C₁₉H_2JN₂O₄FS C 57,56 H 6,36 N 7,07

Намерено: C 57,51 H 6,27 N 6,90.

Пример 108. 6-флуоро-3-(1-бутил-2-(8)азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението се получава с 82% добив по метода от пример 105Ь, като се излиза от бутанал, вместо от параформалдехид. Съединението се получава като бяло твърдо вещество с т.т. 88-93°С. Ή ЯМР (500 MHz, D₂O) δ 7,90 (m, 1H), 7,69 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,00 (q, J = 9 Hz, 3H), 3,37 (m, 1H),

3.25 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,37 (xekc. J = 7 Hz, 2H), 0,91 (t, J=7Hz, 3H); ”F ЯМР (471 MHz, D₂O) δ -78,31; MS (C1/NH₃) m/e: 239 (M+H)⁺.

Намерено: C 58,28 H 6,64 N 6,60.

Пример 109. 6-флуоро-3-(1-(2-метилпропил-2- (S) -азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението се получава с 83 % добив по метода от пример 105Ь, като се излиза от изобутиралдехид, вместо от параформалдехид. Съединението се получава като бяло твърдо вещество с т.т. 104-106°С. Ή ЯМР (500 MHz, D₂O) δ 7,91 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,45 (m, 2H),

4.25 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 9, 13 Hz, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 0,97 (d, J = 7 Hz, 6H); *’F ЯМР (471 MHz, D₂O) δ -78,29; MS (DC1/NH₃) m/e: 239 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C₂₀H₂₇N₂O₄FS

C 58,52 H 6,63 N 6,82

Намерено: C 58,36 H 6,68 N 6,73.

Пример 110.6-флуоро-3-(1-пентил-2-(8)азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението се получава с 49% добив по метода от пример 105Ь, като се излиза от пентанал, вместо от параформалдехид. Т.т. 7173°С. Ή ЯМР (500 MHz, D₂O) δ 7,91 (m, 1H),

7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,37 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,32 (m, 4H), 0,87 (m, ЗН); ‘ТЯМР (471 MHz, D₂O) δ -78,31; MS (DC1/NH₃) m/e: 253 (M+l)⁺.

Анализ: изчислено за C₂₁H₂₉N₂O₄FS C 59,41 H 6,89 N 6,60

Намерено: C 59,13 H 6,86 N 6,53.

Пример 111. 6-флуоро-З-(1-(1,1-диметилпропил-2- (S) -азетидинилметокси) пиридин тозилат llla. 5-(1-(1,1 -диметил-2-пропинил)« (2S) -азетидинилметокси] -2-флуоропиридин

Към разтвор на 5-((28)-азетиданилметокси)-2-флуоропиридин (530 mg, 2,91 mmol) и З-хлоро-З-метил-1-бутин (0,654 ml, 5,82 mmol) в тетрахидрофуран (6 ml) при стайна температура се прибавя каталитично количество от меден(I) хлорид (14 mg, 0,15 mmol), при което се получава утайка. Сместа се бърка 1 h, разрежда се с диетилов етер и се промива с 1N водна НС1. Слоевете се разделят и водната фаза се алкализира с 15% воден NaOH (pH = 12) и се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридните екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Пречиства се чрез хроматография (силикагел, 98:2, метиленхлорид/ метанол), при което се получава 290 mg (40%) от съединението от заглавието като бледожълто масло; [α]θ²³ -93,8° (с= 1,03, метиленхлорид); Ή ЯМР (CDC1₃) 1,21 (s, ЗН), 1,29 (s, ЗН),

2,02 (m, 1Н), 2,14 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 3,23-

3,29 (m, 2H), 3,90-4,06 (m, 3H), 6,85 (dd, J=l,7,

8,8 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,82 (dd, J=l,7, 3,1 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 249 (M+H)⁺.

lllb. 5-[1 -(1,1 -диметил-2-пропинил) (2S) -азетидинилметокси] -2-флуоропиридин

Към разтвор на 5- [ 1 - (1,1 -диметил-2-пропинил) - (2S) -азетидинилметокси] -2-флуоропиридин (58 mg, 0,23 mmol) от етап 111а по-горе в етанол (3 ml) се прибавя р-толуенсулфонова киселина . монохидрат (44 mg, 0,23 mmol). Разтворът се бърка 1 h и след това летливите съставки се отстраняват под вакуум. Твърдото вещество се стрива с диетилов етер и се суши под вакуум, за да даде 95 mg (05%) от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т. 155-157°С; Ή ЯМР (500 MHz, D₂O) δ 1,55 (s, ЗН), 1,62 (s, ЗН), 2,40 (s, ЗН), 2,55 (m, 2H), 3,26 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,42 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 5,05 (m, 5 1H), 7,10 (dd, J - 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, >8,1 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,91 (m, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 249 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C₁₄H_I7N₂OF . C₇H₈O₃S

C 59,98 H 5,99 N 6,66 Намерено: C 59,78 H 5,91 N 6,52. 111c. 5-[1-(1,1-диметилпропил)-(28)-азетидинилметокси] -2-флуоропиридин 15

Суспензия от 5- [ 1 - (1,1 -диметил-2-пропинил) - (2S) -азетидинилметокси] -2-флуоропиридин от етап 111b по-горе (210 mg, 0,846 mmol) и 10% паладий върху активиран въглен (20 mg) в метанол (10 ml) се бърка във водородна ат- 20 мосфера (бутилка) 18 h. Катализаторът се отстранява чрез филтруване през тампон от целит (промива се с метиленхлорид) и органичният разтвор се концентрира, за да даде 206 mg жълто масло. Пречиства се чрез хроматографиране (силикагел; 90:10 метиленхлорид/метанол), за да даде 190 mg (89%) от съединението от заглавието като безцветно масло; [a] _D ²³ 40,9° (с= 1,13, метиленхлорид); Ή ЯМР (CDC1₃) δ 0,84 (t, J = 7,1 Hz, ЗН), 0,92 (s, ЗН), 0,94 (s, ЗН), 1,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 3,10-3,35 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,92-4,05 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 2,4, 2,9 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 253 (M+H)⁺. 35

Id. 5- [1-(1,1 -диметилпропил) - (2S) -азетидинилметокси] -2-флуоропиридин тозилат

Свободният амин (84 mg, 0,33 mmol) от етап 111c по-горе се разтваря в етанол (3 ml) и се прибавя р-толуенсулфонова киселина . мо- 40 нохидрат (63 mg, 0,33 mmol). Разтворът се бърка 2 h и след това летливите съставки се отстраняват под вакуум. Твърдото вещество се стрива с диетилов етер и се суши под висок вакуум, за да даде 145 mg (95%) от съедине- 45 нието от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т. 84-86’С. Ή ЯМР (500 MHz, D₂O) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,54 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 50 4,97 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,70 (d,

J = 8,6 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 1,2, 93,1 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 253 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C₁₄H₂₁N₂OF.1,2 C,H₈O₃S

C 58,62 H 6,72 N 6,10 Намерено: C 58,62 H 6,81 N 6,45. Пример 112.6-флу«фо-3-(1-(1,1-диметаипропил)-2-(Я)-азегидини™етокси)-пиридин тозилат Като се следва метода от пример 111а и Ь, и се замени в него 5-((2S)-азетидинилметокси) -2-флуоропиридин с 5- ((2R) -азетидинилметокси)-2-флуоропиридин се получава 5-(1-(1,1диметил-2-пропинил) - (2R) -азетидинилметокси]-2-флуоропиридин с 21 % добив. При следване на метода от пример 111с и d и се замести 5- [1 - (1,1 -диметил-2-пропинил) - (2S) -азетидинилметокси] -2-флуоропиридин там с енантиомера 5-(1-(1,1 -диметил-2-пропинил) - (2R) азетидинилметокси] -2-флуоропиридин, се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т. 67-70°С; Ή ЯМР (D₂O) δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, ЗН), 1,31 (s, ЗН), 1,37 (s, ЗН), 1,67 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,54 (q, >8,5 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 25 4,43 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 3,0, 9,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,92 (dd, J =1,8, 3,1 Hz, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 253 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C_I4H₂₁N₂OF.1,2 30 C,H_gO₃S.0,8 H₂O

C 57,46 H 7,03 N 6,38 Намерено: C 57,46 H 6,95 N 6,27. Пример 113. 6-дифлуорометил-3-((1-метил-2- (S) -азетидинил) метокси) -пиридин цитрат 113а. 6-хидроксиметил-3-((1-трет.-бутоксикарбонил-2- (S) -азетидинил) метокси) -2пиридин

Проба от (8)-1-трет.-бутоксикарбонил-2азетидинметанол (1,64 g, 8,18 mmol) и 1,05 g (6,29 mmol) 6-ацетилоксиметил-З-хидроксипиридин, получен, както е описано от Deady and Dayhe, Aust. J. Chem., 2565:36 (1983), взаимодейсват c трифенилфосфин (540 mg, 2,06 mmol) и DEAD (0,33 ml, 2,06 mmol) в тетрахидрофуран (25 ml) съгласно метода от пример 2а. Веществото се бърка в метанол (4 ml), съдържащ КОН (450 mg), при стайна температура 4 h, след това се неутрализира и концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматография (силикагел; 1:1 етер:хексан и етилацетат) , за да даде съединението от заглавието (240 mg, 41% общо за двата етапа). MS

-.· .Г.

ль-..

-w·

·>' ч

i i

(DC1/NH₃) m/e: 295 (M+H)⁺. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,42 (s, 9H), 2,24-2,48 (m, 2H), 3,84-3,96 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 2,6, 11 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,82 (s, 2H),

7,36 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 8,31 (d,J = 3,0 Hz, 1H).

113b. 6-дифлуорометил-3-((1-трет.-бутоксикарбонил-2- (S) -азетидинил) метокси) -2пиридин

Към проба от съединението от етап 113а по-горе (127 mg, 0,43 mmol) във фосфорна киселина (3 ml) се прибавя циклохексилкарбодиимид (310 mg, 1,5 mmol) и разтворът се бърка при 25°С 2 h. Утайката се отфилтрува и филтратът се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителя се отстранява. Остатъкът (110 mg) се използва в следващата реакция, без допълнително пречистване. MS (DC1/NH₃) m/e: 293 (М+Н)⁺. Към суровия продукт (110 mg, 0,38 mmol) в метиленхлорид (3 ml) се прибавя триетиламин (0,1 ml) и разтворът се охлажда до 78°С. Към този разтвор се прибавя DAST (42 μ 1, 0,39 mmol) и разтворът се бърка при -78°С 1,5 h. Реакционната смес се затопля до стайна температура и се прибавя наситен разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се екстрахира с хлороформ, разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира (силикагел; етилацетат/хексан 1:1), за да се получи съединението от заглавието (52 mg, 44%). MS (DC1/NH3) m/e: 315 (M+H)⁺. Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ 1,55 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,11-2,44 (m, 2H), 3,90 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,17 (dd, J = 2,9, 10 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 6,62 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 3,0 Hz, 1H).

113c. 6-дифлуорометил-3-((1-метил-2(S) -азетидинил) метокси) -пиридин цитрат

Към съединението от етап 113Ь по-горе се прибавя р-толуенсулфонова киселина (64,6 mg, 0,34 mmol) в метиленхлорид (3 ml). Получената смес се кипи 6 h. Разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се стрива с етер неколкократно, за да даде бяло много хигроскопично твърдо вещество (102mg). MS (С1/ NH₃) m/e: 215 (М+Н)⁺, 232 (Μ+ΝΗ4)⁺; Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ 2,38 (s, ЗН), 2,69 (q, J=8,5 Hz, 2H), 4,03-4,11 (m, 2H), 4,45 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,96 (m, 1H), 6,79 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,5 Hz, 2H), 7,60 (dd, J=2,7,

8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 839 (d, J = 3,0 Hz, 1H). [ a]_D ^a = I» (c=0,28, метанол);

Анализ: изчислено за C_I0H₁₂N₂OF₂.2,5 C₇H₈O₃S . 2 H₂O

C 48,52 Η 5,33 N 4,12

Намерено: С 48,46 Н 5,27 N 4,10.

Пример 114.3-(2-(Ю-азетидинилметокси)5-хлоропиридин тозилат

114а. 3-(1-трет.-бутоксикарбонил-2-(Юазетидинилметокси) -5-хлоропиридин

Към разтвор на 5-хлоро-З-хидроксипиридин (0,3 g, 2,6 mmol) в диметилформамид се прибавя КОН (0,2 g, 3,8 mmol) при стайна температура. След това се прибавя 1-трет,бутоксикарбонил-2- (R) -азетидинилметил тозилат (0,8 g, 2,4 mmol от пример 10d) и реакционната смес се бърка при 800 16 h. Диметилформамидът се отстранява чрез промиване с вода/солев разтвор 1:1 в етилацетат. Органичният слой се суши, концентрира и хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 5:1 до 1:1), за да даде масло (0,6 g, 87%); *Н ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1,43 (s, 9Н), 2,21-

2,40 (m, 2Н), 3,89 (t, 2Н, J= 8 Hz), 4,12 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 7,29 (m, 1H),

8.20 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 3 Hz); MS (Cl/NHs) m/z: 299 (M + H)⁺.

114b. 3-(2-(Ю-азетидинилметокси)-5хлоропиридин тозилат

Към разтвор на 3-(1-трет.-бутоксикарбонил-2- (R) -азетидинилметокси) -5-хлоро-пиридин (0,6 g, 2,1 mmol) в метиленхлорид (4 ml) се прибавя трихлуороцетна киселина (3 ml) при 0 С. Реакционната смес се оставя да се бърка при 0-25 С. След 30 min се алкализира с 15% NaOH и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, концентрира се и се хроматографира (силикагел; метиленхлорид/метанол, 10:0,4 до 10:1) за да даде масло (0,4 g, 98%); Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2,44-2,64 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 8,23 (m, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 199 (M + H)⁺. Свободната база се превръща в сол с TsOH. Бяло твърдо вещество с т.т. 100-102DC. Ή ЯМР (300 MHz D₂O), δ 2.38 (s, ЗН), 2,60-2,78 (ш, 2Н), 4,00-

4.20 (m, 2Н), 4,39-4,43 (m, 2Н), 4,98 (m, 1Н),

7,36 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,20-8,24 (m, 2H); [а]_в ^и 9,3° (c = 0,4, метанол);

Анализ: изчислено за C,H_nN₂OCl. TsOH. 0,5 Н₂О:

С 50,59 Н 5,31 N 7,37

Намерено: С 50,91 Н 5,02 N 7,00

Пример 115.6-метил-3-(2-(И)-азетидинил- 5 метокси) пиридин

Съединението се получава по метода от пример 17, като с 1-трет.-бутоксикарбонил-2(R) -азетидинметанол се замества там използваният (S)-енантиомер и с 6-метил-З-пиридинол 10 се замества там използваният З-бромо-2-хлоро-5-хидроксипиридин. След премахване на защитната група и превръщане в НС1 сол, както в пример 17а, се получава бяло твърдо вещество с т.т. 134-136°С; Ή ЯМР (300 MHz 15 D₂O), δ 2,48 (s, ЗН), 2,69 (m, 2H), 4,12 (m, 2H),

4,41 (d, J - 4Hz, 2H), 4,95 (хепт. J - 4Hz, 1H), 7,32 (d, J - 9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J - 3,9 Hz, 1H),

8,20 (d, J - 3 Hz, 1H); MS (DCl/NHs) m/e: 179 (M + H)⁺. 20

Анализ: изчислено за C₁₀H₁₄N₂0. HC1. H₂O:

C 54,13 H 7,18 N 12,62 Намерено: C 53,85 H 6,98 N 12,38 Пример 116. 2,6-дифлуоро-З- (2- (S) -азетидинилметокси) пиридин тозилат 25

116а. 3-хщцхжси-2,6-дифлуфопирвдин Към разтвор на 2,6-дифлуоропирцдин (6,7 ml),

73,8 mmol) в тетрахидрофуран (100 ml, охладен до -78 С) се прибавя 2 М разтвор на LDA в хептан/тетрахидрофуран/етилбензен (38 ml, 30 76 mmol). Сместа се бърка при -78ПС 1 h и се прибавя триметилборат (6,8 ml, 89,7 mmol). Сместа се бърка 1 h и се оставя да се затопли о до 20 С, след което се прибавя оцетна киселина(10 ml). Разтворът се алкализира с 20% воден 35 NaOH (20 ml), прибавя се Н₂О₂ (50%, 200 ml) и сместа се бърка 16 h. Сместа се неутрализира с НС1 (2 М воден разтвор и се екстрахира с етилацетат. Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява 40 под вакуум и суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 9:1 до 6:4) за да даде 2,7 g (28%) от съединението от заглавието. *Н ЯМР (DMSO-d₆, 300 MHz) δ

6,75 (dd, J - 3,0, 5,5 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H); 45 MS (DC1/NH3) m/e: 149 (M + NH₄)⁺.

116b. 2,6-дифлуоро-3-(1-СЬг-2-(8)-азетидинилметокси) пиридин

2,6-дифлуоро-З-хидроксипиридин от пример 116а (2 g, 15,26 mmol), 1-СЬг-2-(8)-азети- 50 динметил тозилат (5,73 g, 15,26 mmol), получен съгласно пример 105) и КОН (1,4 g, 24,9 mmol) в DMF (15 ml) се нагряват при 90°С 1 h. Охлаждат се до 20ОС и се изливат в солев разтвор (100 ml). Получената смес се екстрахира с етер. Събраните етерни екстракти се промиват с 50% солев разтвор и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 95:5 до 6:4) за да даде 1,75 g (34%) от съединението от заглавието. *Н ЯМР (DMS0-d₆, 120DC 300 MHz) δ 2,22 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 3,853,90 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 6,93 (dd, J - 3,0, 5,5, 1H),

7,29 (m, 5H), 7,77 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e: 335 (M + H)⁺, 352 (M + NH₄)⁺.

Анализ: изчислено за C₁₇H₁₆N₂O3F₂:

C 61,07 H 4,82N 8,38 Намерено: C 61,10 H 4,84 N 7,90 116c. 2,6-дифлуоро-З- (2- (S) -азетидинилметокси) пиридин тозилат

2,6-дифлуоро-З-(1-Cbz-2-(S)-азетидинилметокси) пиридин от пример 116Ь (640 mg, 1,9 mmol) с 10% паладий върху въглен 50 mg и р-толуенсулфонова киселина монохидрат (1,1 g, 5,7 mmol) в 30 ml етанол се бъркат във ® водородна атмосфера 16 h. Сместа се концентрира, стрива се с етер и се прекристализира от етилацетат/етер, за да даде 231 mg (32,4%) от съединението от заглавието с т.т. 140-143 С. Ή ЯМР (300 MHz D₂0), δ 2,40 (s, ЗН), 2,69 ^x(m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,46 (d, J - 4,5 Hz, 2H), ^ΐ?

4,94 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,38 (d, J - 8,0 2H), 7,70 (d, J * 8,0, 2H), 7,81 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/e: 201 (M + H)⁺, 218 (M + NH4)⁺. [a] D = 1,44 (c = 1.44, метанол).

Анализ: изчислено за C,H₁₀N₂OF₂. C₇H₈O₂S:

C 51,61 H 4,87 N 7,52 Намерено: C 51,37 H 4,89 N 7.40 Пример 117. 2-флуоро-6-метил-3-(2-(8)азетидинилметокси) пиридин тозилат

117а. 3-хидрокси-6-метил-2-нитропиридин 5-хидрокси-2-метилпиридин (23,6 g, 216 mmol) се разтваря в конц. сярна киселина (50 ml) и се охлажда до 0 С. В продължение на 1 h се прибавя димяща азотна киселина (50 ml). Разтворът се бърка при стайна температура 1 h, излива се върху лед (400 g), и се филтрува. Утайката се разтваря в етилацетат и се промива със солев разтвор (100 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, за да се получи 12, lg (36,3%) от съединението от заглавието с т.т. 102-105°С. Ή ЯМР (DMSO-d₆, С 300 MHz), 2,44 (s, ЗН), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1Н), 7,58 (d, >8,5 Hz, 1H); MS (ESI-Q1MS) m/e: 153 (M + H)⁺.

Анализ: изчислено за C₆H₆N₂O3:

C 46,76 H 3,92 N 18,18 Намерено: C 46,65 H 3,98 N 18,10 117b. 2-амино-3-хидрокси-6-метилпиридин 3-хидрокси-6-метил-2-нитропиридин от пример 117a (10,5 g, 68 mmol) и 10% паладий върху въглен (100 mg) в етанол (100 ml) се бъркат под водородна атмосфера 16 h. Сместа се филтрува и концентрира, за да даде 8,40 g (99%) от съединението от заглавието с т.т. 141-145°С. Ή ЯМР (DMSO-d⁶, (С 300 ΜΗζ), δ

2,14 (s, ЗН), 6,22 (d, J - 7,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,5 Hz, 1H); MS (DC1/NH₃) m/e: 125 (M + H)⁺, 142 (M + NH₄)⁺.

117c. 2-флуоро-3-хидрокси-6-метилпиридин 2-амино-3-хидрокси-6-метилпиридин от пример 117b (8,35 g, 67,25 mmol) се разтваря във воден HF (48%, 100 ml) и се охлажда до 5 С. Натриев нитрит (5,2 g, 75,4 mmol) се прибавя със скорост, при която температурата остава под -0 С. След приключване на прибавянето, разтворът се нагрява до 30 С. След 30 0_ min разтворът се охлажда до 0 С и се неутрализира чрез прибавяне на NaOH (20% воден разтвор). Водната смес се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 1:1), за да даде 4,68 g (54,7%) от съединението от заглавието с т.т. 133-135°С. Ή ЯМР (DMSO-d₆, С 300 ΜΗζ), δ

2,29 (s, ЗН), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J= 8 Hz, 1H); MS (DCl/NHs) m/e: 128 (M + H)⁺, 145 (M + NH₄)⁺.

Анализ: изчислено за C₆H₆NOF:

C 56,69 H 4,76 N 11,02 Намерено: C 56,72 H 4,73 N 11,03 117d. 2-флуоро-6-метил-3- (1 -Cbz-2- (S) азетидинилметокси) пиридин

2-флуоро-3-хидрокси-6-метилпиридин от пример 117c (lg, 7,87 mmol), 1-Cbz-2-(S)-a3eтидинметил тозилат (2,37 g, 7,5 mmol, получен в пример 105) и КОН (0,66 g, 11,76 mmol) в димео тилформамид (25 ml) се нагряват при 90 С 1 h, охлажда се до 20DC и се излива в солев разтвор (100 ml). Получената смес се екстрахира с етер. Събраните екстракти се промиват с 50% солев разтвор и се сушат над магнезиев сул фат. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат 3:1), за да даде 1,31 g (53%) от съединението от заглавието. Ή ЯМР (DMSO-d⁶, 120°С 300 ΜΗζ), δ 2,26 (m, 1Н), 2,33 (s, ЗН), 2,48 (m, 1H), 3,82-3,88 (m, 2H), 4,19 (q, J = 3, 1H), 4,35 (q, J » 4,5, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,43 (m, 1H); MS (DCl/NHs) m/e: 331 (M + H)⁺, 348 (M + NH4)⁺. [a]D = -70,38 (c -1, метанол).

Анализ: изчислено за C₁₈H₁₉N₂O3F:

С 65,04 Η 5,86 Ν 8,48

Намерено: С 65,04 Η 5,86 Ν 8,44

117е. 2-флуоро-6-метил-3-(2-(S)-азетидинилметокси) пиридин тозилат

2-флуоро-6-метил-3- (1 -Cbz-2- (S) -азетидинилметокси)-пиридин от пример 117d (714 mg, 2,16 mmol), 10% паладий върху въглен (50 mg) и р-толуенсулфонова киселина монохидрат (830 mg,

4,36 mmol) в 30 ml етанол се бърка в атмосфера на водород 16 h. Сместа се филтрува, концентрира и остатъкът се превръща в прах с етер и продуктът се прекристализира от етилацетат/етер, за да даде 480 mg (60%) от съединението от заглавието с т.т. 141-143DC. Ή ЯМР (D₂O 300 ΜΗζ), δ 2,40 (s, 6H), 2.65-2,71 (m, 2H), 4,07-4,16 (m, 2H), 4,43 (d, J = 4,5, 2H), 4,81-4,95 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,0, 1H), 7,37 (d, J = 8,0, 2H), 7,55 (dd, J » 8,0, 2,5 1H), 7,70 (d, J = 8,0, 2H); MS (DCl/NHs) m/e: 197 (M + H)⁺, 214 (M + NH4)⁺. [a]D = -3,2 (c = 1, метанол).

Анализ: изчислено за C_l0H₁₃N₂OF. C₇H₈O3S:

C 55,42 H 5,75 N 7,60 Намерено: C 55,27 H 5,69 N 7,44 Пример 118. 2-флуоро-6-метил-3-(2-(Юазетидинилметокси) пиридин тозилат

118а. 2-флуоро-6-метил-3-(1-Cbz-2-(R)азетидинилметокси) -пиридин

2-флуоро-3-хидрокси-6-метилпипридин от пример 117с (0,5 g, 3,47 mmol), l-Cbz-2(R)-азетидинметил тозилат (1,1 g, 3,9 mmol) от пример 98а и КОН (0,3 g, 6,33 mmol) в о диметилформамид (5 ml) се нагряват при 80 С 2 h, охлаждат се до стайна температура и се изливат в наситен разтвор на амониев хлорид (100 ml). Сместа се екстрахира с етер и събраните екстракти се промиват с 50% солев разтвор и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилаце71 тат 9:1 до 7:3), за да даде 592 mg (51,7%) от съединението от заглавието. Ή ЯМР (DMSO-d₆, 120°С 300 ΜΗζ), δ 2,22 (m, 1Н), 2,33 (s, ЗН),

2,41 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 2H), 4,19 (q, J = 3, 1H), 4,35 (q, J « 5, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,01 (s, 5 2H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,43 (m, 1H); MS (Cl/NHs) m/e: 331 (M + H)⁺, 348 (M + NH4)⁺. [a]D = +68,15 (c = 1, метанол).

Анализ: изчислено за C_I8H₁₉N₂O3F:

С 65,44 Η 5,8 Ν 8,48 Намерено: С 65,19 Η 5,95 Ν 8,69 118b. 2-флуоро-6-метил-3- (2- (R) -азетидинилметокси) пиридин тозилат 2-флуоро-6-метил-3- (1 -Cbz-2- (R) -азетидинилметокси) пиридин от етап 118а (500 mg, 1,51 15 mmol) с 10% паладий върху въглен (50 mg) и ртолуенсулфонова киселина монохидрат (600 mg,

3,15 mmol) в 30 ml етанол се бъркат във водородна атмосфера 16 h. Сместа се филтрува, концентрира, остатъкът се превръща в прах с етер и продуктът се прекристализира от етилацетат/етер, за да даде 270 mg (50%) от съединението от заглавието с т.т. 158-160DC. Ή ЯМР (D₂0 300 ΜΗζ), δ 2,40 (s, 6H), 2,65-2,70 (m, 2H), 4,07-4,18 (m, 2H), 4,42 (d, J - 4,5, 2H), 25 4,91-4,95 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,0, 1H), 7,37 (d, J = 8,0,2H), 7,55 (dd, J = 8,0,2,0 1H), 7,69 (d, J = 8,5, 2H); MS (DCI/NH3) m/e: 197 (M + H)⁺, 214 (M + NH4)⁺. [a]D = +2,05 (c = 1, метанол).

Анализ: изчислено за C₁₀H₁₃N₂OF. C₇H₈O₃S. 0,4 H₂0:

C 54,36 Η 5,85 Ν 7,46 Намерено: С 54,48 Η 5,81 Ν 7,28 Пример 119. 6-метокси-З- (2- (R) -азетидинилметокси) пиридин 35

119а. 5-ацетокси-2-метоксипиридин Към 47,6 ml боров трифлуорид етерат (387 mmol, Aldrich), охладен до -10°С в атмосфера на азот, се прибавя 24 g (193 mmol, Aldrich) 5-амино-2-метоксипиридин, разтворен 40 в 100 ml диметоксиетан. След това се прибавя трет.-бутил нитрит (20,2 ml, 193 mmol, Aldrich) със скорост, при която температурата се поддържа под 0 С. След 1 h при -10 С се прибавя пентан (400 ml) към сместа и пентановият раз- 45 твор се отдекантирва и остатъкът се промива със студен етер и се разтваря в 200 ml оцетен анхидрид. Полученият разтвор се нагрява до 100 С ± 5°С 1 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се суспендира отново 50 в наситен воден разтвор на натриев карбонат (200 ml) и се екстрахира с етилов етер (3 х

200ml). Етерният разтвор се суши над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 95:5 до 80:20 с хексан: етилацетат, за да даде 7,3 g (20,7%) от съединението от заглавието. MS (DCI/NH3) m/e: 197 (Μ + Н)⁺, 214 (Μ + ΝΗ₄)⁺. Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 2,30 (s, ЗН), 3,92 (s, ЗН), 6,75 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J =2,5, 9,0, 1H), 7,95 10 (d, J = 3,0 Hz, 1H).

Анализ: изчислено за C₈H₉NO3:

С 57,48 Н 5,43 N 8,38 Намерено: С 57,46 Н 5,40 N 7,99 119Ь. 2-метокси-5-хидроксипиридин Съединението от пример 119а (6,8 g, 40,7 mmol) се разтваря в 20% воден МаОН (50 ml) .0 _ при 0 С и разтворът се затопля до стайна температура и се бърка 3 h. Разтворът се неутрализира чрез прибавяне на НС1 и водната смес 20 се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се промиват с вода и със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и разтво$ рителят се изпарява, за да се получат 5,05 g (99%). Съединението се прекристализира от “ ν'“; етилацетат/хексан, за да даде 3,6 g (70,6%) от * съединението от заглавието с т.т. 80-82 С. MS .’ί* (DC1 /NH3) m/e: 126 (Μ + H)⁺, 143 (Μ + ΝΗ4)⁺. ζ Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 3,88 (s, 2H), 6,69 “ (d, 1H, J = 9,0 H2), 7,23 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 1 Η), *

7,78 (d, 1H, =3,0 Hz).

Анализ: изчислено за C₆H₇NO:

C 57,59 Η 5,64 Ν 11,19 Намерено: С 57,55 Н 5,62 N 11,13 119с. 6-метокси-З-(1-Cbz-2-(R)-азетидинилметокси) пиридин

З-метокси-6-метоксипиридин от пример 119Ь (514 mg, 4,1 mmol), 1-Cbz-2-(Ю-азетидинметил тозилат (1,2 g, 3,26 mmol) от пример 98а и КОН (335 mg, 6 mmol) в диметилформамид (10 ml) се нагряват при 80DC 3 h, охлаждат се до стайна температура и се изливат в наситен разтвор на натриев карбонат (100 ml). Сместа се екстрахира с етер и събраните екстракти се промиват с 50% солев разтвор и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 9:1 до 7:3) за да даде 672 mg (67,2%) от съединението от заглавието. Ή ЯМР (DMS0-d₆, 120°С 300 MHz), 2,22 (m, 1Н), 2,37 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,82-3,88 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 5,02 (s,

1Н), 6,67 (d, J = 11, 1H). 7,26-7,32 (m, 6H), 7,83 (d, J = 3, 1H); MS (DCI/NH3) m/e: 331 (M + H)⁺, 348 (M + NH₄)⁺.

Анализ: изчислено за C_l8H₂₀N₂0₄:

C 65,84 H 6,14 N 8,53

Намерено: C 65,84 H 6,23 N 8,51

119d. 6-метокси-З- (2- (R) -азетидинилметокси) пиридин

6-метокси-З-( 1 -СЬг-2-(Я)-азетидинилметокси) пиридин от пример 119с (300 mg, 0,91 mmol) и 10% паладий върху въглен (50 mg) в 30 ml етанол се бъркат във водородна атмосфера 16 h. Сместа се филтрува и концентрира. Суровата база се превръща в сол чрез въздействие с р-толуенсулфонова киселина в етилацетатг. Сместа се концентрира и остатъкът се стрива с етер и продуктът се прекристализира от етилацетатг/етер, за да даде 167 mg (33,9%) от съединението от заглавието с т.т. 139-142°С. *Н ЯМР (D₂0 300 MHz), δ 2,39 (s, 6H), 2,602,70 (m, 2H), 2,98 (s, ЗН), 4,04-4,15 (m, 2H),

4,36 (d, J = 4,5, 2H), 4,95 (m, 1H), 7,08 (d, J=9,0, 1H), 7,36 (d, J = 8,0, 4H), 7,68 (d, J=8,0,4H).

7.75 (dd, J = 3,5, 9,5, 1H), 7,91 (d, J =3,0, 1H); MS (DCl/NHs) m/e: 195 (M + H)⁺. [<x]_D = +3,55 (c = 1, метанол).

Анализ: изчислено за C₁₀H₁₄N₂O₂. 2C₇H₈O3F:

C 53,52 H 5,61 N 5,20

Намерено: C 53,24 H 5,68 N 5,07

Пример 120.5-етокси-3-(2-азетидинилметокси) пиридин

120а. З-бензилокси-5-бромопиридин

NaH (60% в минерално масло) (40,9 g, 1,03 mmol) в 800 ml диметилформамид се охлажда до 0 С и бавно се прибавя бензилов алкохол (105 ml, 1,02 mol). Реакционната смес се бърка 1 h при 20DC, след това се прибавя 3,5-дибромопиридин (200,4 g, 864 mmol) и сместа се бърка 16 h. Към сместа се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид (500 ml), разрежда се с 400 ml вода и се екстрахира с етилов етер. Събраните етерни екстракти се промиват с 50% солев разтвор и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровият продукт се прекристализира от етилов етер, за да даде 161 g, (72%) от съединението от заглавието с т.т. 63-68 С. *Н ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 5,1 (s, 1Н), 7,35-7,50 (m, 6H), 8,27-8,37 (m, 2H); MS (Cl/NHa) m/z: 264, 266 (M + H)⁺.

120b. З-амино-5-бензилоксипиридин

Съединението от етап 120a (41,3 g, 156 mmol), меден(I) бромид (22,43 g, 156 mmol), метанол (275 ml) и течен амоняк (50 ml) се поставят в реактор от неръждаема стомана и о се нагряват при 130 С 24 h. 1 Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се суспендира отново в 300 ml наситен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните метиленхлоридни екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 9:1 до 7:3), за да се получи 15,6 g (50%) от съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 5,10 (s, 2Н), 7,30-7,45 (m, 2Н); MS (Cl/NHs) m/z: 201 (Μ + H)⁺.

120c. З-ацетокси-5-бензилоксипиридин

Към боров трифлуорид етерат (9,3 ml, 75 mmol), охладен до -15 С в атмосфера на азот, се прибавя съединението от етап 120Ь (10 g, 50 mmol), разтворено в DME (100 ml). Прибавя се трет.-бутилнитрит (7,8 ml, 65 mmol) със скорост, при която температурата се поддържа под -5 С. След 10 min при -10 С реакционната смес се затопля до 5 С и се бърка 30 min. След това се прибавя пентан (200 ml) и утайката се отделя чрез нучване, промива се със студен етилов етер и се разтваря в оцетен анхидрид (150 ml). Полученият разтвор се нагрява при 70 С, докато престане отделянето на азот. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се суспендира в наситен воден разтвор на натриев карбонат (150 ml) и се екстрахира с етер. Етерният екстракт се суши над натриев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 6:1), за да се получи 2,0 g от съединението от заглавието. *Н ЯМР (CDC13, 300 MHz) 2,35 (s, ЗН), 5,15 (s, 2Н),

7,15 (t, 1Н, J = 3 Hz), 7,35-7,42 (m, 5H), 8,15 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 3 Hz); MS (Cl/NHs) m/z: 244 (M + H)⁺, 261 (M + MH₄)⁺.

120d. З-Съединението от етап 120c (2 g, 8,4 mmol) се разтваря в метанол (15 ml) и се прибавя калиев карбонат (600 mg, 4,34 mmol). След изразходване на изходното вещество разтворът се неутрализира чрез прибавяне на водна солна киселина. Сместа се екстрахира с етер и органичният екстракт се суши над натриев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се стрива с хексан, за да даде съединението от заглавието (1,3 g, 82%) като бяло твърдо вещество. Ή ЯМР (DMSO-d₆, 300 MHz), 5,15 (s, 2Н), 6,80 (t, 1Н, J -3 Hz), 7,35-7,42 (m, 5H),

7,75 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,85 (d, 1H, J - 3 Hz),

9,95 (br s, 1H); MS (C1/NH3) m/z: 202 (M + 5 H)⁺, 219 (M + MH₄)⁺.

120e. 5-бензилокси-З- (1 -Boc-2- (S) -азетидинилметокси) пиридин

-Boc-2-(S)-азетидинилметанол (36,5 g, 0,195 mol) се разтваря в 195 ml метиленхлорид 10 и се прибавя триетиламин (35,6 ml, 0,255 mol) и толуенсулфонилхлорид (48,5 g, 0,254 mol). Получената смес се бърка при стайна температура 16 h. Бързо се прибавя 10% разтвор на NaOH и сместа се бърка 1 h. След разделяне 15 на фазите водната фаза се екстрахира с допълнително количество метиленхлорид, събира се с органичната фаза и се промива с натриев бикарбонатен разтвор и със солев разтвор. Полученият разтвор се суши над магнезиев сул- 20 фат, филтрува се и се концентрира под вакуум, за да даде 63,1 g Вос-(5)-толуенсулфонилоксиметилазетидин (94,8%).

Към разтвор на З-бензилокси-5-хидроксипиридин (350 mg, 1,74 mmol, от етап 120d) в 25 диметилформамид (20 ml) се прибавя стрита КОН (154 mg, 2,74 mmol) и се бърка 30 min при 80 С. Към тази смес бързо се прибавя Вос(8)-толуенсуфонилоксиметилазетидин (585 mg,

1,74 mmol), разтворен в диметилформамид (5 ml) 30 и сместа се бърка 16 h при 80 С. Сместа се концентрира под вакуум, за да се отстрани диметилформамидът и остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се събират, сушат се над натриев 35 сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, за да дадат 800 mg суров продукт. Това вещество се пречиства чрез хроматография (силикагел;хексан/етилацетат 10:1), за да даде съединението от заглавието (575 mg 90%). 40 Ή ЯМР (CDC13,300 MHz), δ 1,40 (s, 9H), 2,26-

2,30 (m, 2H), 3,90-2,94 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,40-7,46 (m, 5H), 8,20 (br s, 2H); MS (Cl/NHs) m/z: 371 (M + H)⁺. 45

120f. 5-хидрокси-З- (1 -Boc-2- (S) -азетидинил метокси) пиридин

Съединението от етап 120е (5,0 g, 13,51 mmol) в метанол (25 ml) се бърка във водородна атмосфера в присъствието на 10% паладий 50 върху въглен (200 mg) 4 h. Сместа се филтрува и концентрира, за да даде 3,4 g (92%) от съединението от заглавието като безцветно масло. >Н ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ: 1,40 (s, 9Н),

2,30 (m, 2Н), 3,90 (t, J - 9 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (m, 1H); MS (С1/ NH3) m/z: 281 (M + H)⁺.

120g. 5-етокси-З- (1 -Boc-2- (S) -азетидинилметокси) пиридин

Разтвор на 5-хидрокси-3-(1-Вос-2-(8)азетидинил мето кси) пиридин (500 mg, 1,78 mmol, от етап 120f) в диметилформамид (15 ml) се третира със стрит КОН (170 mg, 1,7 mmol) и се бърка 30 min при стайна температура. Към тази смес бързо се прибавя етил р-толуенсулфонат (430 mg, 2,14 mmol) и се бърка при 80 С една нощ. Сместа се концентрира, за да се отстрани диметилформамидът и остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и концентрират под вакуум, за да дадат 1,0 g непречистен продукт. Той се пречиства чрез хроматография (силикагел; хексан/етилацетат, 1:1), за да даде 537 mg (98%) от съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ: 1,49 (s, 9Н), 1,42 (t, J = 6 Hz, ЗН), 2,30 (m, 2Н), 3,92 (t, J = 9 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 6 Hz, ^j2H), 4,16 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,95 (m, 2); MS (Cl/NHs) m/e: ^T309 (M + H)⁺. *

120h. 5-етокси-З- (2- (S) -азетидинилметокси)пиридин

Към 5-етокси-З-( 1 -Вос-2-(8)-азетидинилметокси) пиридин от етап 120g (540 mg, 1,75 mmol) се прибавя трифлуороцетна киселина (1,5 ml) в метиленхлорид (15 ml) при 0DC. Разтворът се бърка 2 h, оставя се да се затопли до стайна температура, след това се наглася на pH 11 с воден 10% NaOH и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (силикагел; хлороформ/метанол, 95:5), за да даде свободната база на съединението от заглавието (300 mg, 82%). Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ : 1,42, (t, J = 6 Hz, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,95 (m, 1H),

3,58 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 6,75 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,95 [t, J = 3 Hz, 2H); MS (Cl/NHs) m/e: 209 (M + H)⁺.

120i. 5-етокси-З-(2-(S)-азетидинилметокси) пиридин тозилат

Съединението от етап 120h (100 mg,

0,484 mmol) се превръща в сол чрез въздействие с р-толуенсулфонова киселина в етанол, за да даде съединението от заглавието (125 mg) с т.т. 105°С (с разлагане); [a]= -6,8° (с = 0,47, метанол). Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ: 1,40 (t, J = 6 Hz, ЗН), 2,35 (s, ЗН), 2,50 (m, 2H),

3,95 (q, J = 6 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 4,38 (d, J - 3 Hz, 2H), 4,98 (br, IH), 6,95 (t, J - 3 Hz, IH), 7,10 (d, J - 6 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 3 Hz, IH), 8,02 (d, J = 3 Hz, IH); MS (C1/NH3) m/z: 209 (M + H)⁺.

Анализ: изчислено за C_hH₁₆N₂O₂. 1,2С₇Н₈0зБ. 0,8 H₂0:

C 54,28 H 6,30 N 6,53

Намерено: C 54,60 H 6,29 N 6,20

Пример 121. 2-хлоро-З-(2-(8)-азетидинилметокси) пиридин хидрохлорид

121а. 2-хлоро-З- (1 -Вос-2- (S) -азетидинилметокси) пиридин

Към разтвор на трифенилфосфин (1,3 g, 6,6 mmol) в тетрахидрофуран (26 ml) се прибавя диетилазодикарбоксилат (1,04 ml, 6,6 mmol) при 0ПС и реакционната смес се бърка 15 min. Прибавят се 1 -Вос-2-(S) -азетидинилметанол (1,03 g, 5,5 mmol) и 2-хлоро-З-пиридинол (785 mg, 6,0 mmol, Aldrich Cnemical Co). Реакционната смес се оставя бавно да се затопли до стайна температура и се бърка една нощ. Разтворителят се отстранява и остатъкът се разтваря в етилацетат. Разтворът се промива с наситен воден разтвор на калиев карбонат и със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с етилацетат:хексан (1:4 до 1:1), за да се получи съединението от заглавието (611 mg). MS (Cl/NHs) m/z: 299 (Μ + H)⁺.

121 h. 2-хлоро-З- (2- (S) -азетидинилметокси) пиридин хидрохлорид

Към 2-хлоро-З- (1 -Вос-2- (S) -азетидинилметокси)пиридин от етап 121 а (469 mg, 1,66 mmol) се прибавя трифлуороцетна киселина (5 ml) в метиленхлорид (5 ml) при 0DC и сместа се бърка 30 min. Летливите съставки се отстраняват под вакуум. Остатъкът се третира с наситен разтвор на калиев карбонат, след това се екстрахира с метиленхлорид, екстрактът се суши върху магнезиев хлорид и се концентрира. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с хлороформ: метанол: амоняк (10:1:0-10:1:0,5), за да се получи базата на съединението от заглавието (217 mg).

Базата (156 mg) се разтваря в метиленхлорид (3 ml) и след това се превръща в сол, като се прибавя етер, наситен с НС1, за да даде съео динението от заглавието с т.т. 155-156 С. MS (Cl/NHs) m/z: 199, 201 (Μ + Н)⁺, 216 (Μ + ΝΗ4)⁺. Ή ЯМР (D20 300 ΜΗζ) δ : 2,7-2,79 (m, 2H), 4,13-4,24 (m, 2H), 4,44-4,58 (m, 2H), 4,98 (m, IH), 7,45 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, IH), 7,59 (dd. >1,5, 8,2 Hz, IH), 8,03 (dd, J = 1,4, 4,5 Hz, IH).

Анализ: изчислено за C,H„N₂OC1.1,0 HC1: C 45,98 H 5,14 N 11,91

Намерено: C 45,76 H 5,09 N 11,64

Пример 122. 2-флуоро-З- (2- (S) -азетидинил метокси) пиридин хидрохлорид

122а. 2-флуоро-З-хидроксипиридин

2-амино-З-хидроксипиридин (8,25 g, 75 mmol; от Aldrich) се разтваря в пиридин хидрохлорид (100 g, Aldrich) и се охлажда до 0DC. След това се прибавя за 30 min натриев нитрит (5,4 g, 78 mmol). Разтворът се бърка още 30 min и след това бавно се излива в 300 ml 25% NaOH при 0DC. Водната смес се филтрува и екстрахира с метиленхлорид (6 х 75 ml). Водният разтвор се наглася на pH 6 с 20% NaOH и се екстрахира с етилацетат (6 х 100 ml), събраните етилацетатни екстракти се сушат върху магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 9:1 до 6:4), за да даде 3,93 g, от съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ: 7,75 (m, IH), 7,37 (m, IH), 7,11 (m, IH); MS (DCl/NHs) m/z: 114 (M + H)⁺, 131 (M+MH₄)⁺.

122b. 2-флуоро-З- (1 -Cbz-2- (S) -азетидинилметокси) пиридин

Следва се метода на работа от пример 17а, като с 2-флуоро-З-хидроксипиридин и 1 Cbz-2- (S) -азетидинметанол се замества 5-бромо-9-хлоропиридин-З-ол и l-Boc-(S)-азетидинметанол. Добив 56%. Ή ЯМР (DMS0-d₆, 130°С 300 ΜΗζ) δ: 7,72 (m, IH), 7,55 (m, IH), 7,30-7,20 (m, 5H), 7,17 (m, IH), 5,01 (s, IH), 4,56 (m, IH), 4,41 (dd, J = 11, 11, IH), 4,5 (dd, J = 10,68, IH), 3,90-3,85 (t, J = 7,26, 2H),

2,42 (m, IH), 2,25 (m, IH); MS (DCl/NHs) m/z: 334 (M + H)⁺, 317 (M + MH₄)⁺.

122c. 2-флуоро-З- (2- (S) -азетидинилметокси) пиридин хидрохлорид

2-флуоро-З-(1 -Cbz-2- (8)-азетидинилметокси) пиридин (етап 122Ь, 1,1 g, 34,8 mmol) и 100 mg 5% паладий върху въглен в етанол (25 ml) се бъркат във водородна атмосфера 16 h. Сместа се филтрува и концентрира и суровият продукт се хроматографира (силикагел; хлороформ 99:1 до 94:6), за да даде 480 mg (76%) от свободната база. Базата се превръща в сол 5 чрез третиране с 1 М хлороводород в етер. Солта се прекристализира три пъти от етанол/етилацетат/етер, за да 150 mg от съединението от заглавието. Ή ЯМР (D₂O 300 MHz) δ : 7,81 (m, IH), 7,67 (m, IH), 7,35 (m, IH), 4,97 (, 10 IH), 4,5-4,48 (t, J - 2,04 Hz, 2H), 4,21-4,06 (m, 2H), 2,75-2,66 (tt, J = 6,95 Hz, 2H); MS (DC1/NH3) m/z: 183 (M + H)⁺, 200 (M + NH₄)⁺.

Анализ: изчислено за C.H„N,OF. HCI.

0,3 HjO: 15

C 48,24 H 5,67 N 12,50

Намерено: C 48,30 H 5,56 N 12,15

Пример 123.2-циано-З- (2- (S) -азетидинилметокси) пиридин хидрохлорид

123а. З-амино-6-бромопиридин 20

Смес от 2-бромо-5-нитропиридин (30,75 g, 151,5 mmol), вода (250 ml) и оцетна киселина (110 ml) се нагрява до 45 С. Прибавя се железен прах (24,5 g, 439 mmol) със скорост такава, че температурата да се поддържа под 53 С, 25 след което сместа се бърка при 48 С ± 5 С 1 h. Сместа се охлажда до стайна температура и се филтрува през диатомична пръст и се промива с етилацетат. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Събраните 30 органични фракции се промиват с наситен натриев карбонатен разтвор и със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира (силикагел, хексан: етилаце- 35 тат, 100:0 до 50:50), за да се получи 20,4 g от съединението от заглавието; MS (DC1/NH3) m/z: 173 (Μ + Н)⁺, 190 (Μ + ΝΗ₄)⁺. Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ : 6,86-6,90 (dd, Ш, >8,5.2,4 Hz), 7,21-7,23 (d, IH, J = 8,2 Hz), 40 7,85-7,86 (d, IH, J = 3 Hz).

123b. З-ацетокси-6-бромопиридин

Към 25,6 ml боров трифлуорид етерат (208 mmol, Aldrich), охладен до -15 C в азотна атмосфера, се прибавя 18 g (104 mmol) 3-ами- 45 но-6-бромопиридин (от етап 123а по-горе), разтворен в 35 ml диметоксиетан. След това се прибавя трет.-бутилнитрит (14,7 ml, 125 mmol, Aldrich) със скорост, позволяваща поддържането на температурата под 0 С. Диметокси- 50 етан (65 ml) и метиленхлорид (60 ml) се прибавят, за да подпомогнат бъркането. След 10 min при -10DC сместа се оставя да се затопли до 5 С и се бърка 30 min. Към реакционната смес се прибавя пентан (400 ml) и утайката се нучва, промива се със студен етер, суши се на въздуха и се разтваря в 125 ml оцетен анхидрид. Полученият разтвор се нагрява до 100 С ± 5 С 1 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се суспендира в наситен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с етилов етер. Етерният разтвор се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира със 100:0 до 60:40 хексан: етилацетат, за да даде 13,6 g от съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ : 8,20 (m, IH),

7,51 (d, J - 8,5 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 2,9, 7,5 Hz, IH), 2,35 (s, 3H). MS (Cl/NHa) m/e: 216 (M + H)⁺, 233 (M + NH₄)⁺.

123c. 2-бромо-5-хидроксипиридин Съединението от пример 123b (12,8 g, 60 mmol) се разтваря в 15% воден NaOH (50 ml) при 0 С и разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 60 min. След цялостно изразходване на изходното вещество разтворът се неутрализира чрез прибавяне на НС1. Водната смес се екстрахира с ети- ^zлацетат. Органичните екстракти се промиват с вода и солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, за да ~ се получи 9,8 g от съединението от заглавието. •Н ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ: 7,12-7,16 (dd, IH, J = 3,2 Hz), 7,36-7,39 (d, IH, J - 8,5 Hz), 8,04-8,05 (d, IH, J - 2,4 Hz). MS (Cl/NHa) m/e: 216 (M + H)⁺.

123d. 6-бромо-3-( 1 -Boc-2-(S)-азетидинилметокси) пиридин

Съединението от пример 123с се свързва към 1-Вос-2-(8)-азетидинилметанол, като се използва методът, описан в пример 17а. *Н ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ: 1,42 (s, 9Н), 2,20-

2,43 (m, 2Н), 4,88 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,17 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, IH), 4,30-4,39), (m, IH), 4,43-4,58 (m, IH), 7,42 (t, J = 2,0 Hz, IH), 8,25-8,32 (m, 2H). MS (Cl/NHa) m/e: 343 (M + H)⁺, 360 (M + NH₄)⁺.

123e. 6-UHaHo-3-(l-Boc-2-(S) -азетидинилметокси) пиридин

Към съединението от пример 123d (1,22 g, 3,60 mmol) в обезгазен диметилформамид (10 ml) се прибавя цинков цианид (0,295 g, 2,50 mmol) и тетракис(трифенилфосфин) паладий (0) 0,249 g, 0,20 mmol) и сместа се нагрява при 80 С 5 h. Сместа се охлажда до стайна температура и се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат. Водният слой се екстрахира с етилацетат (400 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; етилацетат/хексан 1:1), за да даде безцветно масло (0,784 g, 75%). Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 2,22-2,42 (m, 2H), 3,82-3,87 m, 2H), 3,18 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 4,38-4,45 (m, 1H), 4,48-4,60 (m, 1H), 7,32-

7,58 (m, 1H), 7,62 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H). MS (Cl/NHs) m/e: 290 (M + H)⁺, 307 (M + NH₄)⁺. 15

123f. 6-циано-З- (2- (S) -азетидинилметокси) пиридин

Съединението от пример 123е се освобождава от защитата си и се превръща в хидрохлоридната му сол по метода, описан в при- 20 мер 17Ь. Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ: 2,66-

2,74 (m, 2Н), 4,02-4,19 (m, 2Н), 4,50 (d, 2Н, > 4,4 Hz), 4,84-4,99 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H, J=3,0, 11,5 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 3,0 Hz). MS (Cl/NHs) m/e: 190 (M + H)⁺, 207 (M + NH₄)⁺.

Анализ: изчислено за C_IOH_UN30.1,0 HCI. 0,lEt₂O. 0,1 H₂0:

C 53,18 H 5,66 N 17,89

Намерено: C 53,07 H 5,46 N 17,87 30

Пример 124. 3-(2-(R)-азетидинилметокси)-5-бромо-6-метилпиридин тозилат

124a. 5-бромо-6-метил-3- (1 -Boc-2- (R)азетидинилметокси) пиридин

Смес от 5-бромо-3-хидрокси-6-метилпиридин (1,10 g, 5,85 mmol) и КОН (0,52 g, 9,28 mmol) в диметилформамид (20 ml) се нагрява при 80ПС 1 h и се прибавя разтвор на 1-Вос2-(Р)-толуенсулфонилоксиметилазетидин (2,0 g, 5,86 mmol) в диметилформамид (10 ml). Реакционната смес се нагрява при 80ПС една нощ. След охлаждане до стайна температура кафявият разтвор се разрежда с етилацетат (150 ml), промива се с дестилирана вода и със солев разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; 1:1 етилацетат хексан), за да се получи безцветно масло (1,18 g, 56%). Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ: 1,43 (s, 9H). 2,30 (m, 2H), 2,59 (s, ЗН), 3,88 (t, 2H, 50 >7,5 Hz), 4,10 (dd, 1H, J = 7,2 Hz), 4,29 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,7 Hz),

8,18 (d, 1H, J = 2,7 Hz). MS (DCl/NHs) m/z: 357 (M)⁺.

124b. 3- (2- (R) -азетидинилметокси) -5бромо-6-метилпиридин

Разтвор на съединението от пример 124а (0,5 g, 1,40 mmol) в метиленхлорид (6 ml) се охлажда до 0 С с ледена баня и се прибавя трифлуороцетна киселина (3 ml) на капки чрез делителна фуния. Реакционната смес се бърка 10 при 0 С 2 h. Сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се поема в етилацетат (40 ml) и се мие с 1 М воден калиев карбонат. Алкалните водни промивки се събират, прибавя се солев разтвор и отново се екстрахира с етилацетат няколко пъти, за да се извлече желаният продукт. Събраните органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; 80:18:1 метиленхлорид: метанол: амоняк), за да се получи безцветно масло (0,33 g, 92%). Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ)δ 2,30 (m, ЗН), 2,57 (s, ЗН), 3,48 (m, 1Н), 3,71 (q, 1H, J - 8,0 Hz), 4,01 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 25 2,7 Hz). MS (DCI/NH3) m/z: 257 (M)⁺.

124c. 3- (2- (R) -азетидинилметокси)-5бромо-6-метилпиридин тозилат

Към разтвор на 3-(2-(R)-азетидинилметокси)-5-бромо-6-метилпиридин (0,32 g, 1,24 mmol) от пример 124Ь в етанол (5 ml) се прибавя р-толуенсуалфонова киселина монохидрат (0,23 g, 1,21 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура 30 min и се концентрира под вакуум. Остатъкът се поема в 35 метанол и се стрива с етер. Утайката се отфилтрува и се суши, за да даде бяло твърдо вещество (0,48 g, 91 %) с т.т. 142-144°С; [ а] = + 5,2° (с - 0,50, метанол). Ή ЯМР (D₂0 300 ΜΗζ) δ: 2,39 (s, ЗН), 2,55 (s, ЗН), 2,67 (q, 2H, J = 8,5 40 Hz), 4,09 (m, 2H), 4,37 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 4,92 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 2,7 Hz); MS (DCl/NHa) m/z: 257 (M)⁺.

Анализ: изчислено за C_l0H₁₃N₂OBr.TsOH: 45 C 47,56 H 4,93 N 5,62

Намерено: C 47,42 H 5,13 N 6,59 Пример 125. 5-бромо-6-флуоро-3-(2-(Р)азетидинилметокси) пиридин

Свободната база на съединението от заглавието се получава съгласно пример 31, като се замества 1-трет.-бутилокси-(28)-азетидинметанол с енантиомерното съединение 1-трет.-бу77 тилокси-(2Ю-азетидинметанол. Тозилатната сол се получава чрез прибавяне на еквивалент от р-толуенсулфонова киселина монохидрат към енантиомерния разтвор на 5-((2к-азетидинилметокси)-3-бромо-2-флуоропиридин. Летливите 5 съставки се отстраняват под вакуум и остатъкът се стрива с етилов етер, сушат се под вакуум, за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т. 238240°С. [а]_в ^и = + 8,40 (с ^и 0,5, метанол). Ή 10 ЯМР (DMSO-d₆), δ: 2,29 (s, ЗН), 2,39 (m, 1Н),

2,52 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 7,11, (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J - 7,9 Hz), 8,00 (m, 1H), 8,08 (dd, 1H, J = 2,4, 4,9 Hz), 8,85 (br s, 2H); 15 MS (Cl/NHs) m/z: 261, 263 (M + H)⁺.

Анализ: изчислено за C₉H_l0N₂OBrF. 1,7 TsOH. 0,5 H₂0

C 44,17 H 4,44 N 5,10 Намерено: C 44,07 H 4,08 N 4,70 20

Пример 126. 5-етил-6-флуоро-3-(2-(S)азетидинилметокси) пиридин

126a. 3-бромо-2-флуоро-5-нитропиридин 3-бромо-2-хлоро-5-нитропиридин (119 g, 0,500 mol, получен съгласно V. Koch and S. 25 Schnatterer, Synthesis, 1990, 497-498), калиев флуорид (79,5 g, 1,37 mol) и тетрафенилфосфониев бромид (109 g, 0,260 mol) в ацетонитрил (1,5 1) се нагряват при кипене 4 дни, докато ГТХ покаже цялостно изразходване 30 на 3-бромо-2-хлоро-5-нитропиридина. Обемът на сместа се намалява до 750 ml под вакуум и останалата течност се разрежда с 2 1 етер. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се стрива с горещ хексан и събрани- 35 те екстракти се концентрират, за да дадат 62,8 g (54%) от съединението от заглавието; Ή ЯМР (DMSO-d₆, 300 MHz) :δ: 9,14 (m, 2H).

126b. 5-амино-3-бромо-2-флуоропиридин

Към разтвор на 3-бромо-2-флуоро-5-нит- 40 ропиридин от етап 126а (5,0 g, 23 mmol) в метанол се прибавя калаен (П) хлорид дихидрат. Сместа се нагрява при кипене 3 h, охлажда се до стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с наситен 45 воден разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат и получената емулсия се филтрува. Филтратът се излива в делителна фуния и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахирах етилацетат. Събраните органични екстракти се про- 50 миват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Пречиства се чрез хроматография (силикагел; хексан/ етилацетат, 70:30), при което се получава 3,61 g (83%) от съединението от заглавието като жълто твърдо вещество с т.т. 91-92°С. Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ : 7,15 (dd, J - 2,5, 7,5 Hz, 1H), (dd, J - 2,0, 2,5 Hz, 1H); MS (DCl/NHs) m/z: 191, 193 (M + H)⁺, 208, 210 (M + NH₄)⁺.

126c. 5-амино-2-флуоро-3-винилпиридин

Към разтвор на 5-амино-2-флуоро-3-бромопиридин от етап 126b (3,25 g, 17,0 mmol) в толуен (20 ml) при бъркане се прибавя трибутил(винил)калай (Aldrich, 7,64, 20,4 mmol), последвано от тетракис(трифенилфосфин) паладий (Aldrich, 0,63 g, 1,7 mmol). Реакционната смес се нагрява при 100DC 24 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан, 4:6), за да даде желания продукт като бежово твърдо вещество (2,30 g, 98%); Ή ЯМР (CDC13, 300 ΜΗζ) δ : 3,61 (br s, 2H), 5,44 (d, J - 11,5 Hz, ' 1H). 5,83 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 7,18 (dd, J - 3,0 Hz, 5,0 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H); MS (DCl/NHs) m/z: 139 (M + H)⁺, 156 J (M + NH₄)⁺.

126a. 5-амино-3-етил-2-флуоропиридин

Разтвор на 5-амино-2-флуоро-3-винил- * пиридин от етап 126с (2,30 g, 16,6 mmol) в ‘ метанол (50 ml) се прибавя към суспензия от * 10% паладий върху активен въглен (Aldrich, 0,10 g) в метанол (75 ml). Сместа се поставя в атмосфера на водород (бутилка) 48 h. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и разтворителят се изпарява, за да даде съединението от заглавието като бежово твърдо вещество (2,31 g, 99%); Ή ЯМР (CDCls, 300 ΜΗζ) δ: 1,22 (t, J - 7,5 Hz, ЗН), 2,58 (q, J - 7,5 Hz, 2H), 6,96 (dd, J - 3,0, 5,1 Hz, 1H), 7.45), (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z: 141 (M+ H)⁺, 158 (M + NH=)⁺.

126e. 5-ацетокси-3-етил-2-флуоропиридин

Към разтвор на 5-амино-3-етил-2-флуоропиридин от етап 126d (2,30 g, 16,4 mmol) в 3:1 диметоксиетан: метиленхлорид (50 ml) при разбъркване и -100С бавно се прибавя боров трифлуорид етерат (Aldrich, 4,23 ml, 34,5 mmol). Прибавят се трет.-бутилнитрит (Aldrich, 2,34 ml, 19,7 mmol) в продължение на 15 min, като температурата се поддържа под -5 С. Реакционната смес се затопля до 0 С и се бърка 30 min. Прибавя се пентан (500 ml) и твърдата трифлуороборатна диазониева сол се отде78 ля чрез филтруване. Диазониевата сол се разтваря в оцетен анхидрид (40 ml) и се нагрява при 95 С 2 h (при 85 С се забелязва отделяне на N₂). Разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря в етилов етер (250 ml) и се мие с 5 наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 150 ml). Събраните водни фази се екстрахират с етилов етер (2 х 150 ml). Събраните органични фази се промиват със солев разтвор (50 ml), сушат се над магнезиев сулфат и 10 се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан, 4:6), за да даде съединението от заглавието като жълто масло (2,22 g, 74%); Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ 1,26 (t, 15 3=7,5 Hz, ЗН), 2,32 (s, ЗН), 2,67 (q, J - 7,0 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 2,5, 8,0 Hz, 1H), 7,84 (m, 1H); MS (Cl/NHa) m/z: 184 (M + H)⁺, 201 (M + NH₄)⁺.

126f. 3-етил-2-флуоро-5-хидроксипиридин 20

Към разтвор на 5-ацетокси-3-етил-2-флуоропиридин от етап 126е (2,22 g, 12,1 mmol) в метанол (50 ml) при бъркане се прибавя калиев карбонат (0,84 g, 6,10 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура 24 h. 25 Разтворителят се изпарява и остатъкът се разрежда с етилов етер (100 ml) и вода (100 ml). Фазите се разделят и водната фаза се неутрализира (pH 7) чрез прибавяне на 1 N водна НС1 и се екстрахира с диетилов етер (2 х 100 ml). 30 Събраните етерни екстракти се промиват със солев разтвор (50 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан 4:6), 35 за да даде желаното съединение като белезникаво твърдо вещество (1,18 g, 69%); Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ: 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 2,0, 5,0 Hz), 7,62 (m, 1H); MS (Cl/NHa) m/z: 142 40 (M+ H)⁺, 159 (M + NH₄)⁺.

126g. 5-(1 -трет.-бугокси- (2S) -азетидинилметокси) -З-етил-2-флуоропиридин

Към разтвор на 3-етил-2-флуоро-5-хидроксипиридин от етап 126f (0,53 g, 3,8 mmol) 45 в диметилформамид (10 ml) се прибавя прахообразен калиев хидроксид (JT Baker, 0,34 g, 6,1 mmol) и реакционната смес се бърка при стайна температура 1,5 h до пълното разтваряне на КОН. След това се прибавя (S)-l- 50 (трет.-бутилоксикарбонил)-2-р-толуенсулфонилоксиметил)азетидин от пример 10с (1,28 g,

3,8 mmol) и реакционната смес се нагрява при 80 С 18 h. След охлаждане до стайна температура разтворът се разрежда с вода (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 30 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор (25 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан, 3:7), за да даде съединението от заглавието като жълто масло (0,93 g, 79%); Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,33 (m, 2H), 2,62 (q, J= 7,7 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 3,0, 7,0 Hz, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,68 (m, 1H); MS (CI/NH3) m/z: 311 (M+ H)⁺, 328 (M + NH₄)⁺.

126h. 5 - ((2S) -азетидинилметокси) -3-етил2-флуоропиридин тозилат

Съединението от етап 126g (0,93 g, 3,0 mmol) се разтваря в сух метиленхлорид (10 ml) и се охлажда до 0 С. Прибавя се трифлуороцетна киселина (10 ml) и разтворът се бърка при 0 С 1 h. Реакционната смес внимателно се излива в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 30 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор (25 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, метанол/метиленхлорид, 1:9 и след това хлороформ/метанол/амоняк, 80:20:1), за да даде свободната база на съединението от заглавието като жълто масло (0,22 g, 35%). Маслото се разтваря в етанол, охлажда се до 0°С и се прибавя р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0,20 g, 1,0 mmol). След като се 0 бърка при 0 С 30 min, разтворителят се изпарява и остатъкът се стрива с етер, за да се получи белезникава твърда маса (0,27 g, 24% от изолирания амин) с т.т. 106-108 С; [a] _D ²¹ — 0,4° (с = 0,6, метиленхлорид). *Н ЯМР (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,18 (t, ЗН, J = 7,5 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,61 (q, 2H, J-7 Hz), 3,85 (m, 1H),3,95 (m, 1H),4,37 (m, 2H), 4,70 (m, 1H). 7,10 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 3,5 Hz), 7,78 (m, 1H), 8,83 (br s, 2H); MS (С1/ NH3) m/z: 221 (M + H)⁺, 228 (Μ (M + NH4)⁺.

Анализ: изчислено за С_ИН₁₅Н₂ОР. l,75TsOH:

С 55,11 Η 5,81 N 6,24 Намерено: С 54,94 Н 5,86 N 6,23 Пример 127. 5-хлоро-3-метил-5-(2-(Юазетидинилметокси) пиридин цитрат

Като се следва метода от пример 25, ета- 5 пи а и Ь, с изключение на това, че с (R)-lтрет.-бутоксикарбонил-2-азетидинметанол се замества използваният там (8)-1-трет.-бутилоксикарбонил-2-азетидинметанол, се получава съединението от заглавието с т.т. 104- 10 106°С. [a]_D ²⁵ = +10,3°(с « 0,3, метанол). MS (C1/NH3) m/z: 213 (Μ + Н)⁺. Ή ЯМР (D₂O 300 ΜΗζ) δ 2,27 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,41-2,91 (m, 8H), 4,08-4,13 (m, 2H), 4,40 (d, J = 4 Hz, 1H),4,93 (m, 1H), 7,49 (d,J-3,l 15 Hz, 1H), 7,97 (d, J “ 3,0 Hz, 1H);

Анализ: изчислено за C_i0H_I3N₂OC1. С₆Н,О₇:

C 47,45 Η 5,29 N 6,92 Намерено: С 47,16 Η 5,48 N 7,08 20

Пример 128. 5-(2-(Ю-азетидинилметокси)-2-бромо-пиридин тозилат

128а. 5-амино-2-бромопиридин

Смес от 2-бромо-5-нитропиридин (30,75 g,

151,5 mmol), вода (250 ml) и оцетна киселина 25 (110 ml) се нагрява до 45 С. Прибавя се желязо на прах (24,5 g,439 mmol) със скорост, при която температурата се поддържа под 53 С, след това се бърка при 48 45 С. Сместа се охлажда до стайна температура и се филтрува 30 през диатомична пръст. Утайката се промива с етилацетат и водната смес се екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев карбонат и със солев разтвор, сушат се над магнезиев 35 сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуира се със 100:0 до 50:50 хексан: етилацетат, за да даде 20,4 g от съединението от заглавието; Ή ЯМР (CDC13, 300 MHz) 6,88 40 (dd, 1Н, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J - 8,2 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 3 Hz); MS (Cl/NHs) m/z: 173 (M+ H)⁺, 190 (M + NH₄)⁺.

128b. 5-ацетокси-2-бромопиридин

Към 25.6 ml боров трифлуорид етерат 45 (208 mmol), охладен до -15°С в азотна атмосфера, се прибавя 18 g (104 mmol) 5-амино-2бромопиридин от етап 128а, разтворен в 35 ml DME. След това се прибавя трет.-бутилнитрит (14.7 ml, 125 mmol) със скорост, при която 50 може да се поддържа температура под 0°С. След това се прибавят DME (65 ml) и мети ленхлорид (60 ml). След 10 min при -10°С сместа се затопля до 5°С и се бърка 30 min. Към реакционната смес се прибавя пентан (400 ml) и утайката се отделя чрез нучване, промива се със студен етер, суши се на въздуха и се разтваря в 125 ml оцетен анхидрид. Полученият разтвор се нагрява до 100°С ± 5°С lh. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се суспендира в наситен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с етилов етер. Етерният разтвор се суши над магнезиев сулфат, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 100:0 до 60:40 хексан: етилацетат, за да даде 13.6 g от съединението от заглавието: Ή ЯМР (CDC1₃, 300 ΜΗζ) δ: 2.35 (s, ЗН), 7.37 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.19-8.21 (d, 1H), MS (C1/NH₃) m/z: . 216 (M+H)⁺, 233 (M+NH₄)⁺.

128 c. 2-бромо.-5-хидроксипиридин 5-ацетокси-2-бромопиридин (12.8 g, 60 mmol) от етап 128b се разтваря в 15% воден NaOH (50 ml) при 0°C, разтворът се затопля “ до стайна температура и се бърка 60 min. След изконсумиране на изходното вещество разтворът се неутрализира чрез прибавянето на 1N ® ” НС1. Водната смес се екстрахира с етилацетат ^ · (3 х 200 ml). Органичните екстракти се промиват със солев разтвор ( 4 х 50 ml), с вода ^й(2 х 50 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, за да се получи ^£9.8 g от съединението от заглавието; Ή ЯМР ‘ (CDC1,, 300 ΜΗζ) : δ 7.14 (dd, 1H, >3.2 Hz), 7.37 (d, 1H >8.5 Hz), 8.04 (d, 1H, >2.4 Hz); MS (C1/NH₃) m/z: 174 (M+H)⁺.

128d. 5-(2-(1-Вос-(Ю-азетидинилметокси)3-бромопиридин

2-бромо—5-хидроксипиридин от етап 128с (0.130 g, 0.75 mmol) и Вос-(Е)-(толуенсулфонилоксиметил) азетидин (0,255 g, 0,75 mmol) от пример 1 взаимодействат при условията на пример 1, за да дадат безцветно масло (0.208 g, 81.3%). Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ : 1.41 (s, 9Η), 2.20-2.42 (m, 2Н, затъмнен от разтворител), 3.88 (t, 2Н, >7.5 Hz), 4.11 (dd, 1Н, >2.9, 10.0 Hz), 4.32 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H, >3.2, 8,7 Hz), 7.37 (d, 1H, >8.8 Hz), 8.11 (d, 1H, > 3.8 Hz); MS (С1/ NH₃) m/z: 343 (M+H)⁺, 360 (Μ+ΝΗ4Γ.

128e. 5- (2- (R) -азетидинилметокси) -2бромопиридин тозилат

Съединението от етап 128d (0.17 g, 0.52 mmol) се разтваря в дихлорометан (5.6 ml) и се охлажда до 0°С. След това се прибавя трифлуороцетна киселина (1.4 ml) и сместа се бърка 2 h при 0°С. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се поема в солев разтвор (25 ml) и се екстрахира с 3:1 смес от хлороформ/изопропанол (3 х 20 ml). Събраните екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат и се концентрират, за да дадат свободната база като безцветно масло (-127 g, 100% добив). Свободната база (0.123 g, 0.506 mmol) се разтваря в етанол (10 ml), охлажда се до 0°С и се прибавя толуенсулфонова киселина (0.096 g, 0.505 mmol). След като се бърка 30 min при 0°С етаналът се отстранява, за да се получи съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.209 g, 100% добив) с т.т. 174 - 176°С ; [a]_D ²⁵ = +5.2° (с « 0.9, метанол). Ή ЯМР (DMSO-d₆, 300 MHz) δ : 2.29 (s, ЗН), 2.34-

2.59 (m, 2H), 3.82-4.04 (m, 2H), 4.29 - 4.46 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 7.11 (d, 2H, J=8.1 Hz), 7.42 - 7.52 (m, 3H), 7.61 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.19 (d, 1H, >3.4 Hz), 8.79 - 8.96 (bs, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 243 (M+H)+, 260 (M+NH₄)⁺.

Анализ: изчислено за СЩцЬ^ВгО.ТяОН:

С 46.27 Н 4.61 N 6.75 Намерено:С 46.65 Н 4.63 N 6.37 Пример 129.5-(2-(R)-азетидинилметокси)-

2- флуоро-З-винилпиридин тозилат

129а. 5-(1-Вос-2-(И)-азетидинилметокси)-

3- етенил-2-флуоропиридин

Като се следва метода от пример 131 по-долу и се замени (8)-1-(трет.-бутилоксикарбонил) -2-р-толуенсулфонилоксиметил) азетидин, използван там, с енантиомера (Ю-1-(трет.бутилоксикарбонил)-2-р-толуенсулфонилоксиметил) азетидин от пример 1, се получава съединението от заглавието като бистро масло с 76% добив; Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ : 1.42 (s, 9H), 2.24-2.42 (m, 2H), 3.92 (m, 1 Η), 4.13 (dd, J= 3.0, 7.0 Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.49 (d, >11.0 Hz, 1H), 5.89 (d, >18.0 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.47 (dd, >2.7, 5.1 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 309 (M+H)⁺, 326 (M+NH₄)⁺.

129b. 5-2- (R) -азетидинилметокси) -3-етенил2-флуоропиридин тозилат

Към разтвор на съединението от етап 129а (0.21 g, 0.7 mmol) в метиленхлорид (10 ml) при 0°С се прибавя трифлуороцетна киселина (10 ml). След като се бърка 1 h при 0°С, лет ливите съставки се отстраняват под вакуум. Остатъкът се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат (Зх). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; метанол/метиленхлорид, 1:2, след това хлороформ/метанол/амоняк 80:20:1), за да даде желаното съединение като жълто масло (0.10 g, 68%). Маслото се разтваря в етанол, охлажда се до 0°С и се прибавя р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0.09 g, 0.5 mmol). След като се бърка при 0°С 30 min, разтворителят се изпарява и твърдият остатък се стрива с диетилов етер, за да даде съединението от заглавието като светложълто твърдо вещество (0.05 g, 20% от изолирания амин); т.т. 84-85°С; [a]_D ²³ = + 12.6° (с = 0.5, метанол).

Ή ЯМР (CDSO-d₆, 300 MHz) δ : 2.28 (s, ЗН), 2.40 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.86 4.02 (br m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.74 (m, 1H),

5.60 (d, >11.0 Hz, 1H), 6.09 (d, >17.5 Hz, 1H),

6.75 (m, 1H), 7.11 (d, >8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, > 8.0 Hz, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.85 (br s, 2H), MS (CI/NH₃) m/z: 209 (M+H)⁺, 226 (M+NH₄)⁺.

Анализ: изчислено за C_hH₁₃N₂FO. TsOH.0.3H₂0:

C 56.03 H 5.64 N 7.26 Намерено: C 55.87 H 5.43 N 7.20 Пример 130.3-2-(S)-азетидинилметокси (5-(3-пропенил) пиридин хидрохлорид

130а. Към 3-(l-Boc-2-(S)-азетидинилметокси) -5- (3-пропенил) пиридин

3- (1 -Вос-2- (S) -азетидинилметокси) -5бромопиридин (0.95 g, 2.77 mmol, от пример 12, етап а) в толун (10 ml) се прибавя тетракис (трифенилфосфин) паладий (100 mg) иалилтрибутилкалай (1.72 ml, 5.54 mmol). Сместа се бърка и се кипи два дни. Разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 5:1 до 1:1), за да се получи масло (250 mg, 30%);

Ή ЯМР (CDSO₃, 300 MHz) δ: 1.42 (s, 9Η), 2.22-2.42 (m, 2Н), 3.37 (d, 2Н, J = 7.0 Hz), 3.873.92 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 5.07-5.17 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, >3.0 Hz), MS (C1/NH₃) m/z: 305 (M+H)⁺.

130b. 3-2- (S) -азетидинилметокси) -5- (3пропенил) пиридин

Съединението от етап 130а (250 mg, 0.82 mmol) в метиленхлорид (2 ml) се охлажда до 0°С и внимателно се прибавя трифлуороцетна киселина (1.1 ml). Реакционната смес се бърка при 0°С 40 min. След това сместа се затопля до стайна температура и се продължава бърка- 5 нето още 30 min. След неутрализиране с воден 10% NaOH реакционната смес се екстрахира с метиленхлорид (3 х). Събраните органични слоеаве се сушат над магнезиев сулфат, концентрират се и се хроматографират (силикагел; 10 метиленхлорид/метанол/амоняк, 10:0.3 до 10:1:0.03), за да се получи светложълто масло (365 mg, 69%); Ή ЯМР (CDSO₃, 300 MHz) δ : 2.28 (m, 1Η), 2.42 (m, 1H), 3.37 (d, 2H, J = 6.5 Hz),

3.52 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.30 15 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 2H), 5.94 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), >2.0 Hz), 8.18 (d, 1H, >3.0 Hz), MS (C1/NH₃) m/z: 239 (M+H)⁺.

130c. 3-2- (S) -азетидинилметокси) -5-(3пропенил) пиридин хидрохлорид 20

Към съединението от етап 130 b в диетилов етер внимателно се прибавя хлороводород (1.0 М в етер), за да се получи съединението от заглавието;

Ή ЯМР (D₂O 300 MHz) δ : 2.70 (q, 2H, 25 >8.5 Hz), 3.49 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 4.02- 4.20 (m, 2H), 4.44 (d, 2H, >4.5 Hz), 4.95 (m, 1H), 5.12-5.20 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, >2.0 Hz), MS (С1/ NH₃) m/z: 205 (M+H)⁺ [a],? = -3,5“(C= 0.63, 30 метанол).

Анализ: изчислено за C₁₂H₁₆N₂O. 2 НС1.

0.2 H₂O:

C 54.14 Ν 6.82 Ν 10.52 Намерено: С 54.30 Η 6.82 Ν 10.49. 35

Пример 131.5-(2-(S)-азетидинилметокси)З-етенил-2-флуоропиридин тозилат

131а. 3-бромо-2-флуоро-5-нитропиридин 3-бромо-2-хлоро-5-нитропиридин (119 g, 0.500 mol, получен съгласно V.Koch and 40 S.Schnatterer, Synthesis, 1990, 497 - 498), калиев флуорид (79.5 g,1.37 mmol) и тетрафенилфосфониев бромид (109 g, 0.260 mmol) в ацетонитрил (1.51) се нагряват при кипене 4 дни, докато ГТХ покаже цялостно изразходване на 45 3-бромо-2-хлоро-5-нитропиридина. Обемът на сместа се намалява до 750 ml под вакуум и останалата течност се разрежда с 21 етер. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се стрива с горещ хексан (2 х 1 1 и след 50 това 2 х 0.5 1) и събраните екстракти се концентрират, за да дадат 62.8 g (54%) от съединението от заглавието; Ή ЯМР (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 9.14 (m, 2H).

131b. 5-амино-З-бромо-2-флуоропиридин

Към разтвор на 3-бромо-2-флуоро-5-нитропиридин от етап 131а (5.0 g, 23 mmol) в метанол (100 ml) се прибавя калаен (II) хлорид дихидрат. Сместа се нагрява при кипене 3 h, охлажда се до стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат и получената емулсия се филтрува. Филтратът се излива в делителна фуния и слоевете се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Пречиства се чрез хроматография (силикагел; хексан/етилацетат, 70:30), при което се получава 3.61 (83%) от съединението от заглавието като жълто твърдо вещество с т.т. 91-92°С.

Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ : 7.15 (dd, >2.5, 7.5 Hz 1H), (dd, >2.0, 2.5 Hz, 1H);Z MS (DC1/NH₃) m/z: 191,193 (M+H)⁺, 208, 210 J (M+NH₄)⁺.

131c. 5-амино-3-етенил-2-флуоропиридин .,. Към разтвор на 4-амино-3-бромо-2-флу- -оропиридин от етап 131b (3.25 g, 17.0 mmol) ' ⁴в толуен (20 ml при бъркане се прибавя трибутил(винил)калай (7.64 g, 20.4 mmol), поеледвано от тетракис(трифенилфосфин) паладий (Aldrch, 0.63 g, 1.7 mmol). Реакционната смес се нагрява при 100°С 24 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан, 4:6), за да даде желания продукт като бежово твърдо вещество (2.30 g, 98%); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ : 3.61 (br s, 2H), 5.44 (d, >11.5 Hz, 1H), 5.83 (d, >17.5 Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 3.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H); MS (DC1/NH₃) m/z: 139 (M+H)⁺, 156 (M+NH4)+.

131 d. 5-ацетокси-3-етенил-2-флуоропиридин

Разтвор на съединението от етап 131с (3.00 g, 21.7 mmol) в 3:1 диметоксиетан:метиленхлорид (50 ml) при бъркане и -10°С бавно се прибавя боров трифлуорид етерат (Aldrich,

5.60 ml, 45.6 mmol). Прибавя се трет.-бутилнитрит (Aldrich, 3.10 ml, 26.0 mmol) в продължение на 15 min като температурата се поддържа под -5°С. Реакционната смес се затоп82 ля до 0°С и се бърка 30 min. Прибавя се пентан (500 ml) и твърдата трифлуороборатна диазониева сол се отделя чрез филтруване. Диазониевата сол се разтваря в оцетен анхидрид (40 ml) и се нагрява при 95°С 2 h (при около 85°С се забелязва отделяне на N₂). Разтворителят се изпарява и остатъкът се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилов етер (3 х 150 ml). Събраните органични фази се пормиват със солев разтвор (50 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; етилацетат/хексан, 4:6), за да даде съединението от заглавието като жълто масло (1.51 g, 40%); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 NHz) δ : 2.35 (s, ЗН), 5.54 (d, >11.0 Hz, 1H), 5.90 (d, >18,0Hz, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.66 (dd, J=2.0, 5.0 Hz, 1H), MS (C1/NH₃) m/z: 182 (M+H)⁺, 199 (M+NH4)⁺.

131e. 3-етенил-2-флуоро-5-хидроксипирвдин

Към разтвор на съединението от етап 131 d (140 g, 7.70 mmol) в метанол (50 ml) при бъркане се прибавя калиев карбонат (0.53 g, 3.90 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура 24 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разрежда с етилов етер (100 ml) и вода (100 ml). Фазите се разделят и водната фаза се неутрализира (pH 7) чрез прибавяне на 1N водна НС1 и се екстрахира с диетилов етер (2 х 100 ml). Събраните етерни екстракти се промиват със солев разтвор (50 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография силицагел; ет4лацетат, хексан 4:1), за да даде желаното съединение като белезникаво твърдо вещество (0,81 g, 76%); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 NHz) δ : 5.50 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 5.87 (d, >17.5 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.72 (dd, J=3.0, 5.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 140 (M+H)⁺, 157 (M+NH₄)⁺.

131 f. 5-(1 -Boc-2(S)-азетидинилметокси)З-етенил-2-флуоропиридин

Към разтвор на съединението от етап 131 е (0.60 g, 4.3 mmol) в диметилформамид (10 ml) се прибавя прахообразен калиев хидроксид (0.36 g, 6.5 mmol) и реакционната смес се бърка при стайна температура 1.5 h до пълното разтваряне на КОН. След това се прибавя 1Вос-2- (S) -азетидинметил-р-толуенсулфонат от пример 10 (1.96 g, 4.3 mmol) и реакционната смес се нагрява при 80°С 18 h. След охлаждане до стайна температура, разтворът се разрежда с вода (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 30 ml). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор (25 ml), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел; метиленхлорид/метанол, 98:2), за да даде съединението от заглавието като жълто масло (1.44 g, > 100%); Ή ЯМР (CDC1₃, 300 NHz) δ : 1.42 (s, 9Η), 2.45 (m,2H), 3.90 (m, ΙΗ), 4.13 (dd, >3.0, 7.5 Hz, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 5.59 (d, >11.0 Hz, 1H), 5.89 (d, >17.5 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.47 (m, 1H),

7.76 (m, 1H); MS (C1/NH₃) m/z: 309 (M+H)⁺, 326 (M+NH4)⁺.

131g. 5- (2- (S) -азетидинилметокси) -3-етенил-2-флуоропиридин тозилат.

Съединението от етап 131 f (1.44 g, 4.70 mmol) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се охлажда до 0°С. Прибавя се трифлуороцетна киселина (10 ml) и разтворът се бърка при 0°С 1 h. Летливите съставки се отстраняват под вакуум. Реакционната смес се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат (3 х). Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, метанол/метиленхлорид, 1:9 и след това хлороформ/метанол/амоняк, 80:20:1), за да даде свободната база на съединението от заглавието като жълто масло (0.37 g, 41%). [αίθ²⁵“ -2.8 (с = 0.4, метанол). Маслото се разтваря в етанол, охлажда се до 0°С и се прибавя р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0.34 g, 1.8 mmol). След като се бърка при 0°С 30 min, разтворителят се изпарява и остатъкът се стрива с етер, за да се получи бяла твърда маса (0.30 g, 48% от изолирания свободен амин) с т.т. 215-253°С

ΉЯМР (DMSO-d₆, 300 ΝΗζ) δ: 2.29 (s, ЗН), 2.38 (m, ΙΗ), 2.43 (m, 1H), 3.86 - 4.02 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 5.60 (d, >11,0 Hz, 1H), 6.09 (d, 1H, >16.5 Hz), 6.74 (m, 1H), 7.11 (d, > 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, 2H, >8.0 Hz), 7.87 (m, 2H), 8.86 (br s, 2H); MS (C1/NH₃) m/z: 209 (M+H)⁺’226 (M+NH⁴)⁺.

Анализ: изчислено за C_hH₁₃N₂OF.1.3 TsOH:

С 55.87 Η 5.46 Ν 6.48

Намерено: С 56.23 Η 5.68 Ν 6.28.

Пример 132.5-нитро-З-(2-(S)-азетидинилметокси) пиридин хидрохлорид

132а. З-бензилокси-5-бромопиридин 5

NaH (60% в минерално масло) (40,9 g, 1.0225 mmol) в 800 ml диметилформамид се охлажда до 0°С и бавно се прибавя бензилов алкохол (105 ml, 1.014 mol). Реакционната смес се бърка 1 h при 20°С, прибавя се 3,5-дибро- 10 мопиридин (200.4 g, 846 mmol) и сместа се бръка 16 h. Към сместа се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид (500 ml), разрежда се с 400 ml вода и се екстрахира с диетилов етер (5 х 300 ml). Събраните екстракти се промиват 15 с 50% солев разтвор ( 6 х 300 ml) и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява под вакуум и суровият продукт се прекристализира от етер, за да даде 161 g (72%) от съединението от заглавието с т.т. 63-68°С. *Н 20 ЯМР (CDClj, 300 MHz) δ : 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.5-7.35 (m, 6H), 5.1 (s, 1H). MS (DC1/NH₃) m/z: 264, 266 (M+H)⁺.

132b. З-амино-5-бензилоксипиридин

Съединението от пример 132a (41.3 g, 156 25 mmol), меден (I) бромид (22.43 g, 156 mmol), метанол (275 ml и течен амоняк (50 ml) в реактор от неръждаема стомана се нагряват до 130°С до 24 h. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира. Оста- 30 тъкът се суспендира в 300 ml наситен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с метиленхлорид ( 4 х 500 ml). Събраните екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. 35 Суровият продукт се хроматографира (силикагел; хексан/етилацетат, 9:1 до 7:3), за да дадат 15.6 g (50%) от съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC^, 300 MHz) δ: 8.21 - 8.29 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 6H), 5.10 (s, 2H). MS (DC1/NH₃) m/z: 201 40 (M+H)⁺.

132c. З-амино-5-хидроксипиридин

Съединението от пример 132b (15.47 g, 77.25 mmol) в метанол (25 ml) се бърка в атмосфера на водород и в присъствието на пала- 45 дий върху въглен (100 ml) 48 h. Сместа се филтрува и концентрира и суровият продукт се хроматографира (силикагел; хлороформ/метанол, 9:1), за да даде 4.5 g (53%) от съединението от заглавието. MS (DC1/NH₃) m/z: 111 50 (M+H)⁺, 128 (M+NH₄)+. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 NHz) δ : 7.4 (d, >3 Hz, 1H), 7.3 (d, J=2.5

Ηζ,ΙΗ), 6.33 (dd, >2.6 Hz, 1H).

132d. З-хидрокси-5-нитропиридин

Калиев персулфат (56.8 g, 210 mmol) се стрива в 31.5 ml концентрирана сярна киселина и разтворът се прибавя към разтвор на съединението от примера 132с (2.75 g, 25 mmol) в концентрирана сярна киселина (27 ml). Сместа се оставя да стои 72 h, излива се върху лед и се наглася на pH 6 с конц. амоняк. Разтворът се екстрахира с етилацетат ( 4 х 100 ml), екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се хроматографира (силикагел; хлороформ/метанол 99:1 до 9:1), за да даде 1.65 g (47%) от съединението от заглавието. Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ : 8.81 (d, >3 Hz, 1H), 8.51 (d, H= 3Hz, 1H), 7.82 (dd, >2.5 Hz, 1H). MS (DC1/NH₃) m/z: 141 (M+H₄)⁺158 (M+NH₄)⁺.

132e. 5-HHTpo-3-(l-Boc-2(S)-азетидинилметокси) пиридин

-Boc-2 (8)-азетидинилметанол (868 mg, ‘ 4.64 mmol) и З-хидрокси-5-нитропиридин от 132d (500 mg, 3.57 mmol) се свързват съглас- ·> но метода от пример 17а. Разтворителят се отстранява и остатъкът се хроматографира (си- ® ликагел; хексан/етилацетат, 5:1), за да дадат съединението от заглавието (800 mg, 73%). Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ : 1.45 (s, 9H), 2.56 (m, 2H), 4.52 (m, 4H), 4.83 (m, 1H), 8.25 ~ (t, J=3 Hz, 1H), 8.65 (d, J=3 Hz, 1H), 9.05 (d, * >3 Hz, 1H). MS (DC1/NH₃) m/z: 310 (M+H)⁺. 132f. 5-нитро-З- (2- (S) -азетидинилметок- си) пиридин хидрохлорид

Към съединението от пример 132е (800 mg, 2.58 mmol) в метиленхлорид при 0°С се прибавя HCl/етер и разтворът се бърка 1 h. Разтворителят се отстранява и остатъкът се прекристализира от етанол/ етер, за да даде съединението от заглавието (750 mg) с т.т. 162164°С (с разлагане). 1Н ЯМР (D₂O 300 MHz) δ : 2.45 (m, 2H), 4.62 (m, 4H), 4.96 (m, 1H), 8.26 (t, J= 3 Hz, 1H), 8.75 (d, J=3 Hz, 1H), 9.25 (d, J=3 Hz, 1H). MS (APCI) m/z: 210 (M+H)⁺.

Анализ: изчислено за C,H₁₂N₃O₃C1.0.30 HC1:

C 42.13 H 4.83 N 16.38

Намерено: C 42.28 H 4.87 N 16.24.

Съединенията от примерите и тези в обхвата на формула I с посочените заместители са полезни при предпазване и лечение на болка с някои изключения, както е посочено. Съединенията са също така приложими при ле84 чение на невронно клетъчно отмиране и при лечение на възпаления. Заявителите също претендират за (S) съединения и (R) съединения, за които по-рано не са предявявани претенции и не са описани. 5

Claims

Патентни претенции

1. Използване на съединение с формула IA:

5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-хлоропиридин или негова фармацевтично приемлива сол.

6. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че съединението е 5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-флуорпиридин или негова фармацевтично приемлива сол.

7. Съединение с формула IA:

или негова фармацевтично приемлива сол, в която Ζ, Υ, X и стереохимията на 2азетидина са избрани съответно от групата, състояща се от: Н,Н, Me(S); Н,Н, Me (R); H,H,CN (S); H,H,C1(S); Η,Н,Cl (R); Η,Η,Βγ (R); H,H,F (S); H,H,F (R ); H,H, CHF/S); H,H, OMe(R); H, Me, Cl (S); H, Me, Cl (R ); H,Et, F(S); H, етенил, Cl, (S); H, етенил, Cl ( R); H, етенил, F (S); H, етенил, F, (R); H, етинил, Cl (S); H етинил, Cl (R),H, Cl, Cl, (S); H, Cl, Cl (R);H, Cl, F (S); H, Br, Me (S); H, Br, Me (R); H, Br, Cl (S); H,Br, Cl (R); H, Br, F (S); H, Br, F (R); H, Me, H (R); H, n-Pr,H (S); H, етенил, H( S); H, етенил, H (R); H, 3-nponeнил, H (S); H, Cl, H(R); H, F, H (S); H, NO₂, H (S); H, OEt, H (S); Cl, Η, H (S); Cl, Η, H (R); F, Η, H (S); F, H, F (S); F, H, Me (S): и F, H, Me (R), за производство на лекарство за лечение или контролиране на болка при бозайници и хора.
2. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението е избрано от групата, състояща се от (S)-енантиомери.
3. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението е избрано от групата, състояща се от (R) -енантиомери.
4. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Z е Η, Y е Н и X е избран от групата, състояща се от С1 и F.
5. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че съединението е

20 или негова фармацевтично приемлива сол, където Ζ, Υ, X и стереохимията на 2-азетидина са избрани съответно от групата, състояща се от

25 н, Н, Me (S); Η, Н, Me (R); Η, Н, С1 (S); Η, Н, Cl (R); Н, H,Br(R); Н, H,F (S); Н, H,F ( R); Η, Н, CHF₂(S); Η, Н, OMe (R); Н, етенил, Cl (S); Н, етенил, Cl (R); Н, етенил, F (S); Н, етенил, F (R); Н, етинил, Cl (S); Н, 30 етинил, Cl (R); Н, Cl, F (S); Н, Me Н (R); Н, пPr, Н (S); Н, етенил, H(S); Н, етенил, Н ( R); Н, 3-пропенил, Н (S); Н, Cl, Н (R); Н, F, Н (S); Н, OEt, Н (S); С1, Η, Н (R); F, Н, (S); F, Н, Me (S); и F, Н, Me (R).

35 8. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че фармацевтично приемливата сол е избрана от тозилат, бензоат, мезилат, нафталенсулфонат, цитрат или фумарат.

40 9. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че фармацевтично приемливата сол е тозилат.
10. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че X е Cl, Z е Н и

45 YeH.
11. Съединение съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че стереохимията на 2-азетидина е (R).
12. Съединение съгласно претенция 7, 50 характеризиращо се с това, че съединението е

5- ((2R) -азетидинилметокси) -2-хлоропиридин или негова фармацевтично приемлива сол.
13. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че X е F, Z е Н и Y е избран от групата, състояща се от Н и етенил.
14. Съединение съгласно претенция 13, 5 характеризиращо се с това, че стереохимията на 2-азетидина е (R).
15. Съединение съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че Y е Н.
16. Фармацевтичен състав, характеризи- 10 ращ се с това, че включва съединението съгласно претенция 7 и фармацевтично приемлива добавка.
17. Използване на съединение с формула IA:
18. Използване на съединение с формула IA:

или негова фармацевтично приемлива сол, квдето Ζ, Υ, X и стереохимията на 2-азетидина са избрани съответно от групата, състояща се от

Η, Н, Me (S); Η, Н Me (R); Η, Н, CN (S): Η, Н, Cl (S); Η, Н, Cl (R); Η,Η,Βγ ( R); 30 Н,Н, F (S); Η, Н, F (R); Н,Н, CHF₂ (S); Н,Н, OMe (R); Н, Me, Cl (S); Н, Me, Cl (R); Н, Et, F (S); Н, етенил, Cl( S);H, етенил, С1( R); Н, етенил, F (S); Н, етенил, F (R); Н, етинил, С1 (S); Н, етинил, Cl (R); Н, Cl, Cl, (S); Н, С1, 35 Cl, (R); Н, Cl, F (S); Н, Br, Me (S); Н, Вг, Ме (R); Н, Br, Cl (S); Н, Br, Cl (R); Н, Br, F (S); Н, Вг, F (R); Н, Me, Н (R); Н, n-Pr, Н (S); Н, етенил, Н (R); Н, етенил, Н ( R); Н, 3-пропенил, Н (S); Н, Cl, Н (R); Н, F, Н (S);H, NO₂ 40 Н (S); H, OEt, H (S); Cl, Η, H (S); Cl, Η, H (R); F, Η, H (S); F, H, F (S); F, H, Me (S); и F, H, Me (R), за производство на лекарство за инхибиране на невронална клетъчна смърт.

или негова фармацевтично приемлива сол, в която Ζ, Υ, X и стеоеохимията на 2азетидина са избрани съответно от групата, състояща се от: Η, Н, Me (S); Η, Н Me (R);

¹⁵ Η, Н, CN (S): Η, Н, Cl (S); Η, Н, Cl (R); Η,Η,Βγ ( R); Н,Н, F (S); Η, Н, F (R); Н,Н, CHF₂ (S); Н,Н, OMe (R); Н, Me, Cl (S); Н, Me, Cl (R); Н, Et, F (S); Н, етенил, С1( S);H, етенил, С1( R); Н, етенил, F (S); Н, етенил, F (R) ; Н, етинил, Cl (S); Н, етинил, Cl (R); Н, Cl, Cl, (S); Н, Cl, Cl, ( R); Н, Cl, F (S); Н, Br, Me (S); Н, Br, Me (R); Н, Br, Cl (S); Н, Br, Cl (R); Н, Br, F (S); Н, Br, F (R); Н, Ме, Н (R); Н, η-Pr, Н (S); Н, етенил, Н (S); Н, етенил, Н ( R); Н, 3-пропенил, Н (S); Н, С1, Н (R); Н, F, Н (S);H, NO₂ Н (S); H, OEt, Η (S) ; Cl, Η, H (S); Cl, Η, H (R); F, Η, H (S); F, H, F (S); F, H, Me (S); и F, H, Me (R), за производство на лекарство за лечение на или предпазване от възпаление.
19. Използване на съединение съгласно претенция 1 и опиат или NSAID (нестероидно противовъзпалително средство), облекчител на болка, за производство на лекарство за лечение на болка или за предпазване от болка.
20. Използване съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че съединението е (R) енантиомер, дефиниран така, че Z е Η, Y е Н и X е избран от групата, състояща се от С1 и F, и където опиатът е морфин.
21. Използване съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че съединението повишава болкоуспокояващия ефект на морфина.
22. Междинно съединение с формула в която L е анионна напускаща група, избрана от толуенсулфонат, метансулфонат и трифлуорметансулфонат и Р е азот защитна група, избрана от Вос, Cbz, арил заместен Cbz, трифлуорацетил, бензенсулфонил и арил заместен бензенсулфонил.
23. Междинно съединение съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, Р е Вос и L е O-Ts.
24. Метод за получаване на съединение с формула IA:

или негова фармацевтично приемлива сол, където Ζ, Υ, X и стереохимията на 2-азетидина са избрани съответно от групата, състояща се от: Η, Н, Me (S); Η, Н Me (R); Н, Н, CN (S): Η, Н, Cl (S); Η, Н, Cl (R); Η,Η,Βγ ( R); Н,Н, F (S); Η, Н, F (R); Н,Н, CHF₂ (S); Н,Н, ОМе (R); Н, Me, Cl (S); Н, Me, Cl (R); Н, Et, F (S); Н, етенил, С1( S);H, етенил, С1( R); Н, етенил, F (S); Н, етенил, F (R); Н, етинил, Cl (S); Н, етинил, Cl (R); Н, Cl, Cl, (S); Н, Cl, Cl, ( R); Н, Cl, F (S); Н, Br, Me (S); Н, Вг, Me (R); Н, Br, Cl (S); Н, Вг, Cl (R); Н, Br, F (S); Н, Вг, F (R); Н, Me, Н (R); Н, n-Pr, Н (S); Н, етенил, Н (S); Н, етенил, Н ( R); Н, 3пропенил, Н (S); Н, Cl, Н (R); Н, F, Н (S);H, NO₂ Н (S); Η, OEt, H (S); Cl, Η, H (S); Cl, H, H (R); F, Η, H (S); F, H, F (S); F, H, Me (S); и F, H, Me (R), характеризиращ се c това, че включва:

а) взаимодействие на азетидин с формула Г в която Р е азот защитна група и L е анионна напускаща група в инертен разтворител, в присъствието на база, с мултизаместено пиридилово съединение с формула 2,

б) отстраняване на Р.
25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че Р се отстранява чрез тозилова киселина до директно образуване на тозилатна сол.
26. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че стереохимията на 2-азетидина е (R).
27. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че стереохимията на 2-азетидина е (S).
28. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че по-нататък включва прибавяне на киселина към продукта с отстранена защита до образуване на фармацевтично приемлива сол.
29. Метод за получаване на азетидин с обща формула 1 ’ и значения на заместителите към нея, както са посочени в претенция 24, характеризиращ се с това, че включва:

а) взаимодействие на D-аспартова киселина или съответния естер О- R’, в който R’ е избран от групата, състояща се от С^алкил, бензил или заместен бензил, с триалкилсилиращ реактив, който е избран от триметилсилилхлорид или трет.-бутил метилсилил трифлуорметансулфонат в присъствието на третичен амин база;

б) взаимодействие на продукта от етап а) с RMgH, където R е С^алкил и X е С1, Вг или I и

в) отцепване на силиловата част, за да се образува съединение с формула 7’ в която R’ е избран от групата, състояща се от Н, С,_₆ алкилова група, бензил или заместен бензил, където заместителите са избрани от ароматни заместители;

г) редуциране на съединението с формула 7’ с редуциращо средство като диизобутилалуминиев хидрид, LiAlH₄, моно- или диалу- 5 миниев хидрид, А1Н₃или смес от алуминиев трихлорид и LiAlH₄, или редуциращо средство като NaBH₄, LiBH₄ или СаВН₄, след което взаимодейства с алуминиев хидрид като редуциращо средство; 10

д) защитаване на азетидиновия азот с азотзащитна група Р, за да се образува съединение с формулата ниев трихлорид и LiAlH₄, или редуциращо средство, избрано от NaBH₄, LiBH₄ или СаВН₄, след което взаимодейства с алуминиев хидрид, като редуциращо средство;

д) защитаване на азетидиновия азот с азотзащитна група Р, за да образува съединение с формулата (R)-l
30. Метод за получаване на азетидин с обща формула 1 ’ и значения на заместителите към нея съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че включва

а) взаимодействие на L-аспартова киселина или съответния естер О-R’, в който R’ е подбран от групата, състояща се от С,_₆ алкил, бензил или заместен бензил, с триалкилсилиращ реактив, избран от триметилсилилхлорид или трет.-бутилметилсилил трифлуорметансулфонат в присъствието на третичен амин база;

б) взаимодействие на продукта от етап а) с RMgH, в който R е С_{3 6} алкил; и X е С1, Вг или I и

в) отцепване на силиловата част, за да се образува съединение с формула 7”
31. Метод за получаване на азетидин с обща формула 1 ’ и значения на заместителите към нея съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че включва

а) взаимодействие на D-аспартова киселина или съответния естер О-R’, в който R’ е подбран от групата, състояща се от С,_₆ алкил, бензил или заместен бензил, с триалкилсилиращ реактив, избран от триметилсилил- хлорид или трет.-бутилметилсилил трифлуорметансулфонат в присъствието на третичен амин база; ~ '

б) взаимодействие на продукта от етап а) с RMgH, в който R е С₃.₆ алкил; и X е Cl, Br ife или I и S’

в) отцепване на силиловата част, за да се образува съединение с формула 7’

I в която R’ е избран от групата, състояща се от Н, алкилова група, бензил или 45 заместен бензил, където заместителите са подбрани от ароматни заместители;

г) редуциране на съединението с формула 7” с редуциращо средство, избрано от диизобутилалуминиев хидрид, LiAlH₄, моно- или 50 диалуминиев хидрид, А1Н₃ или смес от алумив която R’ е избран от групата, състояща се от Н, С,-₆алкилова група, бензил или заместен бензил, където заместителите са подбрани от ароматни заместители;

г) редуциране на съединението с формула 7’ чрез образуване на съответния тиолактам, след което се десулфулира редуктивно;

д) защитаване на азетидиновия азот с азотзащитна група Р, за да образува съединение с формулата (R>1
32. Метод за получаване на азетидин с обща формула 1 ’ и значения на заместителите към нея съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че включва

а) взаимодействие на L-аспартова киселина или съответния естер О-R’, в който R’ е подбран от групата, състояща се от С,_₆ алкил, бензил или заместен бензил, с триалкилсилиращ реактив, избран от триметилсилилхлорид или трет.-бутил метилсилил трифлуорметансулфонат в присъствието на третичен амин база;

б) взаимодействие на продукта от етап a) с RMgH, в който R е С₃_₆ алкил; и X е С1, Вг или I и

в) отцепване на силиловата част, за да се образува съединение с формула 7” в която R’ е избран от групата, състояща се от Н, С₁₆ алкилна група, бензил или заместен бензил, където заместителите са подбрани от ароматни заместители;

г) редуциране на съединението с формула 7” чрез образуване на съответния тиолактам, след което се десулфулира редуктивно;

д) защитаване на азетидиновия азот с азотзащитна група Р, за да образува съединение с формулата

I или негова фармацевтично приемлива сол, където Ζ, Υ, X и стереохимията на азетидина са съответно избрани от групата, състояща се от:

Η, Н, Me (S); Η, Н Me (R); Η, Н, CN (S): Η, Н, Cl (S); Η, Н, Cl (R); Η,Η,Βγ ( R); Н,Н, F (S); Η, Н, F (R); Н,Н, CHF₂ (S); Н,Н, OMe (R); Н, Me, Cl (S); Н, Me, Cl (R); Н, Et, F (S); Н, етенил, С1( S) ;Н, етенил, С1( R); Н, етенил, F (S); Н, етенил, F (R); Н, етинил, С1 (S); Н, етинил, CL (R); Н, Cl, Cl, (S); Н, С1, Cl, ( R); Н, Cl, F (S); Н, Br, Me (S); Н, Вг, Ме (R); Н, Br, Cl (S); Н, Br, Cl (R); Н, Вг, F (S); Н, Br, F (R); Н, Me, Н (R); Н, n-Pr, Н (S); Н, етенил, Н (S); Н, етенил, Н ( R); Н, 3-пропенил, Н (S); Н, Cl, Н (R); Н, F, Н (S);H, NO₂, Н (S); H, OEt, H (S); Cl, Η, H (S); Cl, Η, H (R); F, Η, H (S); F, H, F (S); F, H, Me (S); и F, H, Me (R), където R заедно c азетидиновия азотен атом образуват остатък, който е избран от групата, състояща се от: третичен амин; амид; карбамат; карбамид; и енамин, за производство на лекарство за контролиране на болка при бозайници и при хора.

34. Използване съгласно претенция 33, характеризиращо се с това, че R е избран от групата, състояща се от: метил; етил, изопропил, п-пропил, изобутил, трет.-бутил, трет.-пентил, п-пентил, n-бутил, циклохексилметил, 3метил-1-бутин-З-ил, евентуално М-защитен-А1а, евентуално ЬТ-защитен-РИе, фталоилметилов естер, 4-диетиламинобензоил, 2-хидроксиметилбензоил, ацетил, (S)-i
33. Използване на съединение с формула I трет.-бутилоксикарбонил, етоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, 4метоксифеноксикарбонил, 4-карбометоксифеноксикарбонил, 4-метилфеноксикарбонил, 4-флуорофеноксикарбонил, 4-хлорфеноксикарбонил,

2,6-диметилфеноксикарбонил, 1 -ацетокси-1 -метил-етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пиролидин- 1-илкарбонил, в която R’ е Н или Ме, в която два азетидина са закачени, Nсукцинимидилметил и N-фталимидилметил.
35. Използване съгласно претенция 33 на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, в която Ζ, Y, X и стереохимията на 2-азетидина са Η, Н, Cl (R) и R е, както е дефинирано на това място.
36. Съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, в която Ζ, Y, X и стереохимията на 2азетидина са съответно избрани от групата, състояща се от: Η, Н, Me (S); Н, H₍Me (R); Η, Н, CN (S): Η, Н, Cl (S); Η, Н, Cl (R); Η,Η,Βγ ( R); Н,Н, F (S); Η, Н, F (R); Н,Н, CHF₂ (S); Н,Н, OMe (R); Н, Me, Cl (S); Н, Me, Cl (R); Н, Et, F (S); Н, етенил, С1( S) ;Н, етенил, С1( R); Н, етенил, F (S); Н, етенил, F (R) ; Н, етинил, Cl (S); Н, етинил, Cl (R); Н, Cl, Cl, (S); Н, Cl, Cl, ( R); Н, Cl, F (S); Н, Br, Me (S); Н, Br, Me (R); Н, Br, Cl (S); Н, Вг, CI (R); Н, Br, F (S); Н, Br, F (R); Н, Ме, Н (R); Н, n-Pr, Н (S); Н, етенил, Н (S); Н, етенил, Н ( R); Н, 3-пропенил, Н (S); Н, С1, Н (R); Н, F, Н (S);H, NO₂ Н (S); H, OEt, Η (S) ; Cl, Η, H (S); Cl, Η, H (R); F, Η, H (S); F, H, F (S); F, H, Me (S); и F, H, Me (R), и R е избран от групата, включваща: метил, етил, изопропил, п-пропил, изобутил, трет.-бутил, трет.-пентил, n-пентил, n-бутил, циклохексилметил, З-метил-1-бутин-З-ил, евентуално N-защитен - Ala, евентуално N-защитен-РЬе, фталоилметилов естер, 4-диетиламинобензоил, 2хидроксиметилбензоил, ацетил, трет.-бутилоксикарбонил, етоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, 4-метоксифеноксикарбонил, 4-карбометоксифеноксикарбонил, 4-метилфеноксикарбонил,

4-флуорофеноксикарбонил, 4-хлорфеноксикарбонил, 2,6-диметилфеноксикарбонил, 1-ацетокси-1 -метил-етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пиролидин-1-илкарбонил, в която два азетидина са закачени, Nсукцинимидилметил и N-фталимидилметил; в която R заедно с азетидиновия азотен атом образуват остатък, избран от групата, състояща 5 се от: третичен амин, амид; карбамат, карбамид, енамин и амидометиламин, при условие, че следващите съединения са изключени:

5-бром-6-хлор-3- (1 -метил-2 (S) -азетидинилметокси) -пиридин

10 2-хлоро-З- (1 -метил-2 (S) -азетидинилметокси)-пиридин;

5.6- дихлор-З- (1 -метил-2 (S) -азетидинилметокси) -пиридин;

5.6- дихлоро-З- (1 -метил-2 (R) -азетидинил15 метокси)-пиридин; и

2-флуор-З- (1 -метил-2 (S) -азетидинилметокси)-пиридин.
37. Съединение съгласно претенция 36 с формула I или негова фармацевтично прием-

20 лива сол, в която Ζ, Υ, X и стереохимията на 2-азетидина са Н, Cl, (R) и R е, както е дефинирано на това място.
38. Съединение съгласно претенция 7 за използване като лекарство.

25 39. Съединение съгласно претенция 36 за използване като лекарство.

Приложение: 6 фигури

Ο 2.6 5.25 10.5 21

Морфин (pmol/kq, i.D.) * различно от морфин самостоятелно, р < 0.05 +

+различно от солен разтвор самостоятелно, р < 0.05

ФИГ.2 xoai -go 'iro *х<иоц всвд 'diXo ‘хчхоц xoai dxXo ячхзц bebq go iro хизд (S) BiTHQ wwwwwx \Л\Л\Л\ХК / Г/ <m σ> u> ro o всвд dxXo ноц .. xoax dxKo тйоц всвд go тга ноц 1301 go iro ноц всвд diXo doxg хзох dxXo doxg всвд go ira doxg iool go ю doxg cn fe e (8) еииз всвд чилз ноц лзи dufo ноц всвд go тга -ноц до т -ноц всвд diXo doxg ioai difo doig всвд до из dtug им. до тга dtug всвд dtfo хияц *

юохтйХзхизц

ВЕвд-до из хшц шах до из -хшц

ФИГ. 4

Съединение от пример 4 (pmol/kg, р.О.) ♦различно от солен разтвор, р < 0.05.

Заместваща страница

ФИГ.5

Доза (pmol/kg. i.p.) ‘ ФИГ. 6А

- 120

1008060·

40200* (0.4 pmol /kg)

ФИГ.6Б

Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б

Експерт: Р.Курукафова

Редактор: Р. Георгиева

Пор. № 42246

Тираж: 40 MB