BG64649B1 - Нови дихидропиримидини - Google Patents

Нови дихидропиримидини Download PDF

Info

Publication number
BG64649B1
BG64649B1 BG104812A BG10481200A BG64649B1 BG 64649 B1 BG64649 B1 BG 64649B1 BG 104812 A BG104812 A BG 104812A BG 10481200 A BG10481200 A BG 10481200A BG 64649 B1 BG64649 B1 BG 64649B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
optionally substituted
compounds
Prior art date
Application number
BG104812A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104812A (bg
Inventor
Joern Stoelting
Juergen Stoltefuss
Siegfried Goldmann
Thomas Kraemer
Karl-Heinz Schlemmer
Ulrich Niewoehner
Arnold Paessens
Erwin Graef
Stefan Lottmann
Karl Deres
Olaf Weber
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Publication of BG104812A publication Critical patent/BG104812A/bg
Publication of BG64649B1 publication Critical patent/BG64649B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията се използват за лечение и профилактика на хепатит В. Изобретението се отнася до съединения с общи формули, в които значенията на заместителите са посочени в описанието, до метод за получаване на тези съединения и до приложението им като лекарствени средства.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до $ нови дихидропиримидинови съединения, до метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства, по-специално за лечение и профилактика на хепатит В.
Предшестващо състояние на техниката
От публикацията на ЕР 103 796 А2 са известни дихидропиримидини, които оказват влияние върху кръвообращението.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до нови дихидропиримидинови съединения с общата формула (I) 20
(I) съответно до тяхната изомерна форма (la) като по-горе представените пръстенни системи могат да бъдат евентуално заместени еднократно или многократно с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, трифлуорометил, нитро, циано, трифлуорометокси, карбоксил, хидроксил, (С[-С6)алкокси, (Cj-Cy-алкоксикарбонил и (С(-С6)алкил, който от своя страна може да бъде заместен с арил с 6 до 10 въглеродни атома или халоген, и/или изброените пръстенни системи са евентуално заместени с групи с формули S-R6, NR7R8, CO-N9R'°, SO2-CF3 и -A-CH2-R, където R6 означава фенил, евентуално заместен с халоген, R7, R8, R9 и R10 са еднакви или различни и означават водород, фенил, заместен с хидрокси фенил, хидрокси, (С^С^-ацил или (С,-С6)-алкил, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, (С]-С6)-алкоксикарбонил, фенил или заместен с хидрокси фенил, А означава група О, S, SO или SO2,
R означава фенил, който евентуално е заместен еднократно или многократно с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, нитро, трифлуорометил, (C^Cj)алкил и (С^С^-алкокси, R2 означава група с формулата -XR12 или -NR13R14, където X означава връзка или кислород, R12 означава водород, линеен или разклонен (С1-С6)-алкоксикарбонил или линеен, разклонен или цикличен наситен или ненаситен (С1-С8)-въглеводороден радикал, който евентуално съдържа един или
в която R1 означава фенил, фурил, тиенил, триазолил, пиридил, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или групи с формулите два еднакви или различни хетероверижни елемента от групата О, CO, NH, -NH-(Cj-C4)-anкил, ^-((С,-С4)-алкил)2, S и SO2 и който евентуално е заместен с халоген, нитро, циано, хидрокси, арил с 6 до 10 въглеродни атома, хетероарил или група с формулата -N-RI5R16, където R15 и R16 са еднакви или различни и означават водород, бензил или (С]-С6)-алкил, R13 и R14 са еднакви или различни и означават водород, (С1-С6)-алкил или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, R3 означава водород, амино или група с формулата
ОСН3 или формил, циано, трифлуорометил или пиридил, или означава линеен, разклонен или цикличен, наситен или ненаситен въглеводороден радикал с до 8 въглеродни атома, който евентуално е заместен еднократно или многократно с еднакви или раз2 лични заместители от групата арилокси с 6 до 10 въглеродни атома, азидо, циано, хидрокси, карбоксил, (С^-С^-алкоксикарбонил, 5- до
7-членен хетероцикличен пръстен, (Cj-C^-алкилтио или (Cj-C6)-anKOKCH, който от своя страна може да бъде заместен с азидо или амино, и/или е заместен с триазолил, който от своя страна може да бъде заместен до трикратно с (С^С^-алкоксикарбонил, и/или може да бъде заместен с групи с формули -OSO2-CH3 или (CO)a-NRl7R18-, където а означава числото 0 или 1, R17 и R18 са еднакви или различни и означават водород или арил, аралкил с 6 до 10 въглеродни атома, или (С]-С6)-алкил, който евентуално е заместен с (С^-С^-алкоксикарбонил, хидроксил, фенил или бензил, при което фенил или бензил са евентуално еднократно или многократно заместени с еднакви или различни хидрокси, карбоксил, (С^-С^-алкил или (С^С^-алкокси, или (С^-С^-алкил е евентуално заместен с групи с формули -NH-CO-CH3 или NH-CO-CF3 или R17 и R18 образуват заедно с азотния атом морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или R3 означава фенил, който евентуално е заместен с метокси или R2 е R5 заедно образуват група с формулата-0^^ , R4 означава водород, (С^ С4)-алкил, (С2-С4)-алкенил, бензоил или ацил с 2 до 6 въглеродни атома, R5 означава пиридил, който е заместен до трикратно с еднакви или различни халоген, хидрокси, циано, трифлуорометил, (Cj-CJ-алкокси, (С^С^-алкил, (C^CJ-алкилтио, карбалкокси, (С]-С6)-ацилокси, амино, нитро, моно- или (С^С^-диалкиламино, и техни соли.
В рамките на изобретението циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома, съответно (С3-С6)циклоалкил означава циклопропил, циклопентил, циклобутил или циклохексил. Като предпочитани могат да се споменат: циклопентил или циклохексил.
Арил означава обикновено ароматен радикал с 6 до 10 въглеродни атома. Предпочитани арилови радикали са фенил и нафтил.
В рамките на изобретението (C^-CJ-ацил означава линейна или разклонена ацилова група с 1 до 6 въглеродни атома. Предпочита се линейна или разклонена ацилова група с 1 до 4 въглеродни атома. Особено предпочитани ацилови групи са ацетил и пропионил.
В рамките на изобретението (С,-С6)-алкил означава линейна или разклонена алкило ва група с 1 до 6 въглеродни атома. Като пример могат да се споменат: метил, етил, пропил, изопропил, трет-бутил, n-пентил и п-хексил.
Предпочита се линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома.
В рамките на изобретението (С2-С6)-алкенил означава линейна или разклонена алкенилова група с 2 до 5 въглеродни атома. Предпочита се линейна или разклонена алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атома. Като пример могат да се споменат: етенил, пропенил, алкил, n-пентенил и п-хексенил.
В рамките на изобретението (С,-С6)-алкокси означава линейна или разклонена алкокси група с 1 до 6 въглеродни атома. Предпочита се линейна или разклонена алкокси група с 1 до 4 въглеродни атома. Като пример могат да се споменат: метокси, етокси и пропокси.
В рамките на изобретението (С,-С6)-алкилтио означава линейна или разклонена алкилтиогрупа с 1 до 6 въглеродни атома. Предпочита се линейна или разклонена алкоксигрупа с 1 до 4 въглеродни атома. Като пример могат да се споменат: метилтио, етилтио и пропилтио.
В рамките на изобретението (Cj-C )-алкоксикарбонил означава линейна или разклонена алкоксикарбонилна група с 1 до 6 въглеродни атома. Предпочита се линейна или разклонена алкокси-група с 1 до 4 въглеродни атома. Като пример могат да се споменат: метоксикарбонил, етоксикарбонил и пропоксикарбонил.
Линейна, разклонена или циклична, наситена или ненаситена (Ц-С^-въглеводородна група включва, например, описаните (Cj-C6)алкил, (С2-С6)-алкенил или (С3-С6)-циклоалкил, предимно (С^С^-алкил.
Съединенията съгласно изобретението могат да съществуват в стереоизомерни форми, които са образ и огледален образ (енантиомери) или не са образ и огледален образ (диастереоизомери). Изобретението се отнася както до енантиомерите, така и до диастереоизомерите и техните съответни смеси. Рацемичните форми могат подобно на диастереоизомерите да се разделят по известен начин на стереоизомерните еднородни компоненти.
Съединенията на настоящото изобретение включват изомерите с общите формули (I) и (1а), както и техни смеси. Ако R4 е водород, изомерите (I) и (1а) се намират в тавтомерно равновесие.
Веществата съгласно изобретението мо- jq гат да съществуват и като соли. В рамките на изобретението се предпочитат физиологично приемливи соли.
Физиологично приемливи соли могат да бъдат соли на съединенията съгласно изобре- 15 тението с неорганични и органични киселини. Предпочитани са соли с неорганични киселини като, например, солна киселина, бромободородна киселина, фосфорна киселина или сярна киселина или соли с органични карбоксил- 20 ни или сулфонови киселини като, например, оцетна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, ябълчена киселина, лимонена киселина, винена киселина, млечна киселина, бензоена киселина или метансулфонова кисе- 25 лина, етансулфонова киселина, фенилсулфонова киселина, толуенсулфонова киселина или нафталендисулфонова киселина.
Физиологично приемливи соли могат да бъдат и метални или амониеви соли на съеди- 30 ненията съгласно изобретението. Особено предпочитани са, например, натриеви, калиеви, магнезиеви или калциеви, както и амониеви соли, които са производни на амоняк или органични амини, например етиламин, ди- съответно три- 35 етиламин, ди- съответно триетаноламин, дициклохексиламин, диметиламино-етанол, аргинин, лизин, етилендиамин или 2-фенилетиламин.
Предпочитани са съединения съгласно изобретението с общите формули (I), съответ- 40 но (1а), в които R1 означава фенил, фурил, тиенил, пиридил, циклопентил или циклохексил, или означава радикали с формулите
при което горните пръстенни системи са евентуално еднократно или двукратно заместени с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, трифлуорометил, нитро, SO2-CFp метил, циано, трифлуорометокси, амино, хидрокси, карбоксил, метоксикарбонил и радикали с формулите -CO-NHСН2-С(СН3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -co-nh-ch2С6Н5, -CO-NH-C6H5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -О-СН2-С6Н5 или -S-pCl-C6H4, R2 означава радикал с формула -XR12 или -NH13R14, където X означава връзка или кислороден атом, R12 означава водород, (Ц-С^-алкенил, (Cj-CJ-алкоксикарбонил или (Cj-CJ-алкил, който е евентуално заместен с пиридил, циано, фенокси, бензил или с радикал с формулата -NRI5R16, където R’5 и R16 са еднакви или различни и означават водород, бензил или (С,-С4)-алкил, R13 и R14 са еднакви или различни и означават водород, (Cj-Cp-алкил или циклопропил, R3 означава водород, амино или радикал с формула
ОСН3 или означава формил, циано, трифлуорометил, циклопропил или пиридил, или (С]-С4-алкил, който е евентуално заместен с халоген, (Cj-CJ-алкоксикарбонил, хидрокси или с триазолил, който от своя страна може да бъде до трикратно заместен с (С1-С4)-алкоксикарбонил, и/или алкил, евентуално заместен с групи с формули -OSO2-CH3 или (CO)a-NRl7R18, където а означава числото 0 или 1, R17 и R18 са еднакви или различни и означават водород, фенил или бензил или означават (С]-С4)-алкил, който е евентуално заместен с (С]-С4)-алкоксикарбонил, хидроксил, фенил или бензил, при което фенил или бензил са евентуално еднократно или двукратно, еднакво или различно заместени с хидрокси, карбокси, (С^С^-алкил или (C^CJ-алкокси, и/или (С]-С4)-алкил е евентуално заместен с радикали с формулите -NH-CO-CH3 или -NHCO-CF3, или R17 и R18 заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или R3 означава фенил, който е евентуално заместен с метокси, или R2 и R3 заедно образуват радикал с фор4 мула
, R4 означава водород, метил, бензоил или ацетил, R5 означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, бром, (С1-С4)-алкокси или (С1-С4)-алкил, и техни соли.
Особено предпочитани са съединения съгласно изобретението с общите формули (I), съответно (1а), в които R1 означава фенил, фурил,тиенил, пиридил,циклопентил, циклохексил или радикали с формулите
при което горните пръстенни системи в даден случай са до двукратно заместени с еднакви или различни заместители, избрани от групата флуор, хлор, бром йод, хидрокси, трифлуорометил, амино, нитро, SO2-CF3, метил, циано, трифлуорометокси, карбоксил, метоксикарбонил и радикали с формулите -CO-NH-CH2-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -co-nh-ch2-c6h5, -co-nh-c6h5, -CO-NH(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 или -S-pCl-C6H4, R2 означава радикал c формула -XR12 или -NR13R14, където X означава връзка или кислороден атом, R12 означава водород, (С^С^-алкенил, (C^CJ-алкоксикарбонил или (С,-С4)-алкил, който е заместен в даден случай с пиридил, циано, фенокси, бензил или с радикал с формулата -NR15R16, където R15 и R16 са еднакви или различни и означават водород или метил, R'3 и R14 са еднакви или различни и означават водород, алкил или циклопропил, R3 означава водород, амино или радикал с формула
ОСН3 , или означава формил, циано, трифлуорометил, циклопропил или пиридил, или (С,-С4)-алкил, който е евентуално заместен с флуор, хлор, (С^С^-алкоксикарбонил, хидрокси или с триазолил, който от своя страна може да бъде до три пъти заместен с (Cj-Cj)алкоксикарбонил, и/или алкил, в даден случай заместен с групи с формули -OSO2-CH3 или (CO)a-NRl7R18, където а означава числото 5 0 или 1, R17 и R18 са еднакви или различни и означават водород, фенил или бензил или означават (С^-Ср-алкил, който в даден случай е заместен с (С1-С3)-алкоксикарбонил, хидрокси, фенил или бензил, при което фенил или бен10 зил са евентуално еднократно или двукратно, еднакво или различно заместени с хидрокси, карбокси, (С1-С3)-алкил или (С1-С3)-алкокси, и/или (С,-С4)-алкил е евентуално заместен с радикали с формулите -NH-CO-CH3 или -NH15 CO-CF3, или R17 и R18 заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или R3 означава фенил, който е евентуално е заместен с метокси, или R2 и R3 заедно образуват радикал с фор20 — CL / D4 мула , R4 означава водород, метил, бензоил или ацетил, R5 означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, (С^С^-алкокси или (С,С3)-алкил, и техни соли.
Повече предпочитани са съединения съгласно изобретението с общите формули (I), съответно (1а), в които R1 означава фенил, който в даден случай е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, бром, йод, метил или нитро, R2 означава -XR12, където X означава кислород, a R12 означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома, R3 означава метил, етил или циклопропил, или R2 и R3 образуват заедно радикал с формула
означава водород или ацетил и R5 означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор или хлор, и техни соли.
Още повече предпочитани са съединения съгласно изобретението с общите формули (I) или (1а), където R5 означава 2-пиридил, който може да е заместен с 1 до 2 флуорни атома.
Също така особено предпочитани са съединенията съгласно изобретението с общите формули (I), съответно (1а), които са представени в таблица А:
Таблица A:
Структурна формула
Br
Особено предпочитани са следните съе[В] Съединения с общата формула (V) динения:
COR3
R1—C=C
H \
COR2 (V)
в която R1, R2 и R3 имат по-горе даденото значение, взаимодействат с амидини с общата формула (III)
NH
R5—С?
nh2 (ΠΙ)
F
в която R5 има горе даденото значение, евентуално в присъствие на инертни органични разтворители, при температури между 20°С и 150°С, със или без добавяне на база или киселина, или [С] алдехиди с общата формула (II)
R*-CHO (II),
Съединенията съгласно изобретението c общата формула (I) могат да се получат, като [А] алдехиди с общата формула (II)
R’-CHO (II), v ’ 30 в която R1 има по-горе даденото значение, взаимодействат с амидини или с техни хидрохлориди с формула (III) ,ΝΗ
R5—
ΝΗ2 в която R5 има по-горе даденото значение, и със съединения с общата формула (IV)
R3-CO-CH2-CO-R2 (IV) (III) в която R2 и R3 имат по-горе даденото значение, евентуално в присъствие на инертни органични разтворители със или без добавяне на киселина, съответно база или в която R1 има по-горе даденото значение, взаимодействат със съединения с общата формула (VI)
(VI) в която R2 и R3 имат по-горе даденото значение, и амидини с общата формула (III), както е описано по-горе, или [D] алдехиди с общата формула (II) взаимодействат със съединения с общата формула (IV) и иминоетер с общата формула (VII) HN *C-R5
R1—О в която R5 има по-горе даденото значение, и R1 означава (C^CJ-алкил, в присъствие на амониеви соли.
Методите съгласно изобретението могат да се илюстрират със следните схеми:
NaOAc
За всичките методи на получаване А, В, С и D подходящи разтворители са всички инертни органични разтворители. Към тях спадат предимно алкохоли като етанол, метанол, изопропанол, етери като диоксан, диетилетер, тетрахидрофуран, гликолмонометилетер, гликолдиметилетер или ледена оцетна киселина, диметилформамид, диметилсулфоксид, ацетонитрил, пиридин и триамид на хексаметилфосфорна киселина.
Реакционните температури могат да варират в широк обхват. Обикновено се работи в границите между 20 и 150°С, предимно обаче при температурата на кипене на съответния разтворител.
Взаимодействието може да се проведе при нормално налягане, както и при повишено налягане. Обикновено се работи при нормално налягане.
Взаимодействието може да се проведе със или без добавка на база, съответно киселина. Оказа се обаче, че взаимодействие в смисъла на изобретението се осъществява предимно в присъствието на слаби киселини, като например оцетна киселина или мравчена киселина.
Използваните като изходни вещества алдехиди с общата формула (II) са известни или могат да се получат по известни от литературата методи (срв. T.D. Harris and G.P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979), Deutsche Offenlegungsschrift 2 165 260, Juli 1972,
Deutsche Offenlegungsschrift 2 401 665, Juli 1974, Mijano et al., Chem. Abstr. 59, (1963), 13 929 c, E. Adler und H.-D. Becker, Chem. Scand., 15, 849 (1961), E.P. Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956).
Използваните като изходни вещества илиден-З-кетоестери с формула (V) могат да се получат по известни от литературата методи (сравни G. Jones, “The Knoevenagel Condensation”, Organic Reactions, Vol. XV, 2204 ff. (1967)).
Използваните като изходни вещества естери на енаминокарбоксилни киселини с формула (VI) и иминоетерите с общата формула (VII) са известни или могат да се получат по известни от литературата методи (сравни S.A. Glickman and А.С. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945).
Използваните като изходни вещества естери на β-кетокарбоксилни киселини с общата формула (IV) са известни или могат да се получат по известни от литературата методи (напр. D. Borrmann, “Umsetzung von Diketen mmit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen”, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa,
K. Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978).
Съединенията c формула (III) са отчасти познати или в случай, когато R5 означава бифлуориран пиридил, са нови и могат да се получат като съединения с формула VIII
R5-CN (VIII) в която R5 има посоченото по-горе значение, взаимодейства както обикновено през иминоетер и накрая с амониев хлорид в метанол (сравни W.K. Fife, Heterocycles 22, 93-96 (1984); Т. Sakamoto, S. Kaneda, S. Nishimura, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 33, 565-571 (1986) или по други известни от литературата методи като напр. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 1969-1972, Boere et al., J. Organomet. Chem. 1987, 331, 161, Caton et al., J. Chem., Soc. 1967, 1204.
Всички етапи протичат при нормално налягане и в температурна област от 0°С до 130°С, предимно от 20°С до 100°С.
Изобретението се отнася и до междинно съединение със следната формула
както и до негови соли, от които могат да се получат предпочитани крайни вещества. Като соли на тези съединения се посочват погоре споменатите киселиноприсъединителни соли и особено хидрохлоридът. Получаването на тези съединения се извършва съгласно описаните примери и във връзка с това се посочва по-долу описаната реакционна схема.
Съединенията с формула (VIII) са известни или могат да се получат по известни методи, аналогично на пример I и II, като пиридини с общата формула (IX)
R5“* (IX) в която водородът е в орто-позиция спрямо азота и R5 има посоченото по-горе значение, се превръщат до съответните N-оксиди при 50-150°С, предимно при 100°С в HjOj/ледена оцетна киселина, след което се провежда реакция с триметилсилилцианид (TMSCN) по известни от литературата методи в посочените инертни разтворители, предимно ацетонитрил, THF, толуен, при стайна температура или при температура на кипене под обратен хладник, евентуално при добавяне на бази като триетиламин или DBU, или като тези в съединения с формула (X)
в която Y и Z представляват заместващите групи на пиридиловия пръстен, изброени за R5, хлорът се замества е цианид с помощта на цианиди като калиев цианид или меден цианид, или в случай че R5 означава дифлуоропиридил, съединенията е формула (XI)
в която Y’ и Z’ са еднакви или различни и означават хлор или бром, взаимодействат с алкални, съответно амониеви флуориди, предимно с калиев флуорид по известни от литературата методи, в полярни разтворители, например полигликоли и техни етери, DMSO или сулфолан, евентуално при добавяне на фазово-преносни катализатори, в смисъла на обменни реакции халоген-флуор.
В това отношение изобретението се отнася и до съединение със следната формула, от което може да се получи съответният амидинов междинен продукт по описания в примерите начин:
Горният метод е обяснен на примера на
3,5-дифлуоро-пиридиловите съединения чрез следната реакционна схема:
Антивирусното действие на съединенията съгласно изобретението се изследва въз основа на методите, описани от Sells et al. (М.А. Sells, M.-L. Chen and G. Acs (1987) Proc. Natl. Acad. Sci., 84, 1005-1009) и Korba et al. (B.E. Korba and J.L. Gerin (1992) Antiviral Research, 19, 55-70).
Антивирусните изследвания се провеждат в 96-ямкови микротитърни плочи. Първата вертикална редица на плочата се зарежда само с хранителна среда и клетки HepG2.2.15. Тя служи за контрола.
Основните разтвори на изследваните съединения (50 тМ) се разтварят първо в DMSO, следващите разреждания се правят в хранителната среда на HepG2.2.15. По правило съединенията съгласно изобретението се отмерват с пипета във втората вертикална редица с концентрация от 100 μΜ (1. тестова концентрация) и след това на два етапа се разрежда 2|0-кратно в хранителната среда плюс 2% ембрионален телешки серум, (обем 25 μΐ).
Тогава във всяка ямка на микротитърната плоча се поставят 225 μΐ суспензия на клетки HepG2.2.15 (5 х 104 клетки/ml) в хранителна среда плюс 2% ембрионален телешки серум. Пробата се инкубира 4 дни при 37°С, 5% СО2.
След това надстойката се изсмуква и се изхвърля, а в ямките се поставят 225 μΐ прясно приготвена хранителна среда. Съединенията съгласно изобретението се прибавят отново като 10-кратно концентриран разтвор в обем от по 25 μΐ. Пробите отново се инкубират 4 дни.
Преди събирането на надстойките за определяне на антивирусните ефекти клетките HepG2.2.15 се изследват за цитотоксични изменения с помощта на оптичен микроскоп или чрез биохимични методи (например AlamarBlue-оцветяване или Trypanblau-оцветяване.
Накрая надстойките се събират и посредством вакуум се изсмукват върху 96-NapfDot-Blot-камери с опъната найлонова мембрана (съгласно инструкциите на производителя).
Определяне на цитотоксичност
Предизвиканите от веществата цитотоксични или цитостатични изменения на клетките HepG2.2.15 се установяват като изменение на клетъчната морфология, например чрез оптичен микроскоп. Такива предизвикани от веществата изменения на клетките HipG2.2.15 в сравнение с нетретирани клетки се проявяват като клетъчна лизия, вакуолизация или изменена клетъчна морфология. 50% цитотоксичност (Τοχ,-50) означава, че 50% от клетките показват една сравнима морфология със съответната клетъчна контрола.
Изследвана е допълнително поносимостта на някои от съединенията съгласно изобретението върху други клетки-гостоприемници като напр. HeLa-клетки, първични периферни кръвни клетки от човек или трансформирани клетъчни линии като Н-9-клетки.
Не са открити цитотоксични изменения при концентрации от > 10 μΜ на съединенията съгласно изобретението.
Определяне на антивирусното действие
След прехвърляне на надстойките върху найлоновите мембрани на апарата Blot (виж погоре) надстойките на НерО2.2.15-клетките се денатурират (1.5 М NaCl/0.5 N NaOH), неутрализират се (3 М NaCl/0.5 М Tris HCI, pH 7.5) и се мият (2 х SSC). Накрая ДНК се изсушава върху мембраната чрез инкубиране на филтрите при 120°С в продължение на 2-4 h.
Хибридизиране на ДНК
Откриването на ДНК на третираните HepG2.2.15-клетки върху найлоновите филтри се провежда обикновено с нерадиоактивни маркирани с дигоксигенин хепатит-В-специфични ДНК-сонди, които се маркират с дигоксигенин, почистват и се използват за хибридизиране съгласно инструкцията на производителя.
Предварителното хибридизиране и хибридизирането се извършва в 5 х SSC, 1 х блокиращ реактив, 0.1% N-лауроилсаркозин, 0.02% SDS и 100 pg спермална ДНК от херинг. Предварителното хибридизиране се извършва 30 min при 60°С специфичното хибридизиране.
Доказване на HBV ДНК чрез антитела срещу дигоксигенин
Имунологичното доказване на маркираните с дигоксигенин ДНК се извършва съгласно инструкцията на производителя:
Филтрите се измиват и се хидролизират предварително в блокиращ реактив (съгласно указание на производителя). След това се хибридизира 30 min с анти-ОЮ-антитяло, свързано с алкална фосфатаза. След етап на измиване субстратът се прибавя към алкалната фосфатаза, CSPD, инкубира се 5 min с филтрите, след това се пакетира в пластмасово фолио и се инкубира още 15 min при 37°С. Хемилуминесценцията на хепатит В-специфичните ДНКсигнали се проявява след снимане на филтъра върху рентгенов филм (инкубация според силата на сигнала: 10 min до 2 h).
Средната концентрация на потискане (IC50, инхибираща концентрация 50%) се определя като концентрацията, при която в сравнение с една нетретирана проба специфичната ивица за хепатит-В се редуцира с 50% от съединенията съгласно изобретението.
Третирането на HepG2.2.15-клетките, продуциращи вируса на хепатит-В със съединенията съгласно изобретението, доведе изненадващо до намаляване на вирусната ДНК в надстойката на клетъчните култури, която се отделя от клетките под формата на вириони в надстойката на клетъчните култури.
Съединенията съгласно изобретенията показват ново, неочаквано и ценно действие спрямо вируси. Те са изненадващо антивирусно активни спрямо хепатит В (HBV) и поради това са подходящи за лечение на заболявания, предизвикани от вируси, по-специално на остри и хронични устойчиви вирусни инфекции на HBV. Едно хронично вирусно заболяване, предизвикано от HBV, може да доведе до различно тежки картини на болестта; известно е, че хронични хепатит В вирусни инфекции в много случаи водят до цироза на черния дроб и/или до хепатоцелуларен карцином.
Като области на приложение на полезните съгласно изобретението съединения могат да се споменат например:
Лечение на остри и хронични вирусни инфекции, които могат да доведат до инфекциозен хепатит, например инфекциите с вируси на хепатит В. Особено предпочитано е лечението на хронични хепатит В инфекции и лечението на остри хепатит В инфекции.
Към настоящото изобретение спадат фармацевтични състави, които освен нетоксични, инертни фармацевтично приемливи носители съдържат едно или няколко съединения с формули (I), (1а), съответно от таблица А или се състоят от едно или няколко активни вещества с формули (I), (1а) и (lb), както и методи за получаване на тези състави.
Активните вещества с формули (I), (1а) и (lb) трябва да се съдържат в горните фармацевтични състави в концентрация от около 0.1 до 99.5 тегл.%, предимно от около 0.5 до 95 тегл.% от общата смес.
Горните фармацевтични състави могат освен съединенията с формули (I), (1а) и (lb) да съдържат и други фармацевтично активни вещества.
Приготвянето на горните фармацевтични състави се извършва по обичаен начин, по известни методи, например чрез смесване на активното или активните вещества с носителя или носителите.
Най-общо като благоприятно както в хуманната, така и във ветеринарната медицина е активното или активните вещества съгласно изобретението да се прилагат в количества от около 0.5 до около 500, предимно 1 до 100 mg/kg телесно тегло на 24 h, евентуално под формата на няколко единични дози, за да се постигнат желаните резултати. Една единична доза съдържа активното или активните вещества предимно в количества от около 1 до около 80, по-специално 1 до 30 mg/kg телесно тегло. Възможно е обаче да се налагат отклонения от споменатите дозировки и по-точно в зависимост от вида и телесното тегло на лекувания обект, вида и тежестта на заболяването, вида на състава и приложението на лекарственото средство, както периода, съответно интервалите, в рамките на които се дава лекарството.
Примери за изпълнение на изобретението
Изходни съединения.
Пример I.
З-флуоропиридин-И-оксид
0'
11.10 g (114.324 mmol) 3-флуоропиридин се разтварят в 74.00 ml оцетна киселина. Прибавят се 22.20 ml Н2О2 се бърка 7 h при 100°С температура на банята. След това се концентрира до 30 ml, прибавят се 30 ml вода и отново се концентрира до 30 ml. Разтворът се разбърква с дихлорометан, чрез прибавяне на К2СО3 се прави основен. Фазите се разделят, водната фаза се екстрахира 2 пъти с дихлорометан, суши се и се концентрира.
Добив: 11.5 g (88.9%)
Точка на топене: 66-68°С.
Пример II.
2-циано-З -флуоропиридин от пример I се разтварят в 50 ml ацетонитрил. Под аргон се прибавят 13.70 g (138.092 mmol) триметилсилилнитрил и бавно се подават 12.80 ml триетиламин. Разтворът се бърка 7 h през нощта под обратен хладник при стайна температура. След концентриране на водна помпа се разтваря в дихлорометан, екстрахира се 2 х с 50 ml 2 N разтвор на натриев карбонат, промива се с вода, суши се и се концентрира.
Добив (сурово): 5.3 g (масло).
Колонна хроматография: метиленхлорид до метиленхлорид/етилацетат 10:1.
Маслото се втвърдява!
Пример III.
2-амидино-З-флуоропиридин хидрохлорид
10.30 g (84.355 mmol) от съединението от пример II се разтварят в 30 ml метанол. Разтворът се смесва с разтвор на 0.40 g (17.391 mmol) натрий в 65 ml метанол и се бърка 72 h при 20°С. Прибавят се 5.44 g (101.682 mmol) амониев хлорид (стрит в хаван) и 17.39 mmol (1.04 ml) оцетна киселина, бърка се 28 h при 40°С и се охлажда. Неразтворимата сол се филтрува на нуч-филтър (1.78 g), концентрира се, концентрира се с ацетон, след това се разбърква с ацетон, филтрува се на нуч-филтър и се промива.
Добив: 10.6 g.
Точка на топене: ~ 150°С разлагане.
Пример IV.
2-циано-З,5-дихлоропиридин
5.20 g (45.980 mmol) от съединението
Метод 1.
g (0.158 mol) 3,5-дихлоропиридин1-оксид (Johnson et al., J. Chem.Soc. B, 1967, 1211) се разтварят в 80 ml CH2C12 и се смесват последователно с 21.8 ml (0.174 mol) триметилсилилцианид и 14.6 ml (0.158 mol) диметилкарбамоилхлорид и се бърка 48 h при стайна
температура. Смесва се с 100 ml от 10% разтвор на NaHCO3 и 10 min се разбърква интензивно. След разделяне на фазите се екстрахира 1х с СН2С12 и обединените органични фази се сушат и се концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с СН2С12 и се прекристализира от малко метанол. Получават се 11 g (40.2%) 2-циано-3,5-дихлоропиридин (т. т. 102°С).
Метод 2.
Съгласно Troschuetz R. et al., J.Heterocycl. Chem., 1996, 33, 1815-1821 се смесват под азот 150 ml диетиленгликолдиметилетер (диглим), 47.68 g (0.261 mol) 2,3,5трихлоропиридин, 2.0 g (0.005 mol) тетрафенилфосфониев бромид, 4.0 g (0.024 mol) фино смлян калиев йодид и 75.0 g (0.838 mol) меден(1) цианид и 24 h се бъркат под обратен хладник. След това се прибавят допълнително 100 ml диглим, 2.0 g (0.005 mol) тетрафенилфосфониев бромид, 4.0 g (0.024 mol) фино смлян KI и 75 g (0.838) CuCN и се бърка още 89 h под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура се филтрува на нуч-филтър и филтратът чрез дестилация се очиства до голяма степен от диглим. Остатъкът се разтваря в толуен и се промива с воден разтвор на Морова сол и след това с разтвор на NaHCO3 (пероксидна проба). След това се промива с вода от диглим. Филтрува се върху целит, филтратът се суши над MgSO4 и разтворът се концентрира.
Получават се 18.0 g (40.0%) 2-циано3,5-дихлоропиридин.
Пример V. 3,5-дифлуоропиридин-2-карбонитрил
g (0.29 mol) 3,5-дихлоропиридин-2карбонитрил (пример IV), 33.6 g (0.58 mol) калиев флуорид и 10 g полиетиленгликол 8000 се смесват в 125 ml DMSO и 30 min се загряват до 160°С. След охлаждане продуктът заедно с DMSO се дестилира под висок вакуум, дестилатът се изсипва във вода, екстрахира се със толуен и се суши над Na2SO4. Продуктът се използва по-нататък като толуенов разтвор.
(Rf: 0.43, циклохексан/етилацетат = 7:3)
Пример VI.
3,5-дифлуоро-2-пиридинкарбоксимидамид хидрохлорид
33.4 g (0.624 mol) амониев хлорид се суспендира в 11 толуен и се охлажда до 05°С. Прибавят се на капки 328 ml триметилалуминий (2 М в хексан, 0.624 mol) и се разбърква при стайна температура, докато приключи образуването на метан. След това се прибавя на капки толуеновият разтвор на 3,5дихлоропиридин-2-карбонитрил (разтворът от пример V) и се разбърква през нощта при 80°С. След охлаждане до 0-5°С се прибавя на капки МеОН, докато приключи образуването на газ, солите се филтруват на нуч-филтър и се промиват 2х с малко МеОН. Изпарява се на ротационен изпарител, остатъкът се разтваря в 500 ml СН2С12/МеОН (9:1) и органичните соли отново се филтруват на нуч-филтър. След изпаряване на ротационен изпарител остават 23.6 g (39.1%) 3,5-дифлуоро-2пиридинкарбоксимидамид като хидрохлорид (т. т. 183°С).
Ή-HMR (DMSO-D6): 8.3-8.45 ((m, 1Н), 8.8 (d, J=2 Hz, 1H), 9.7 (s, широка, 4H) ррт.
Пример VII.
Метилов естер на 2-ацетил-3-(2-хлоро-
4-флуорофенил)-2-пропенова киселина
g (315 mmol) 2-хлоро-4-флуоро-бензалдехид и 36.6 g (315 mmol) метилов естер на ацетоцетна киселина се разтварят в 150 ml изопропанол и се смесват с 1.7 ml пиперидинацетат. След бъркане през нощта при стайна температура се разрежда с метиленхлорид и се екстрахира с вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Продуктът се използва по-нататък в суров вид като смес цис/транс.
Методи за получаване
Пример 1.
Етилов естер на 4-(2-бромофенил)-2-(3флуоропиридин-2-ил)-6-метил-1,4-дихидропиримидин-5-карбоксилна киселина
сн3 1 Ii 1
k о хВг
сг> И F
нзс> | II
1 н N. .
92.50 mg (500 mmol) 2-бромобензалдехид се смесват в 3.00 ml етанол последователно с 65.0 mg етилов естер на ацетоцетна киселина, 91.80 mg от съединението от пример III и 43.06 mg натриев ацетат и се варят 6 h. Охлажда се, концентрира се, разтваря се в 2 ml IN НС1 и 4 ml Н2О и етилацетат, разделя се, органичната фаза се екстрахира с 1 ml IX НС1 и вода и обединените водни фази се измиват с етер. Водната фаза се прави базична с разреден амонячен разтвор, екстрихира се с етилацетат, измива се с Н2О, суши се и се концентрира. Разтваря се в малко етер и се кристализира. Изцежда се на нуч-филтър и се измива с етер, суши се при 60°С под вакуум.
DC: чист (толуин/етилацетат = 4:1)
Добив: 92 mg (44%)
Точка на топене: 163-165 °C.
Аналогично на предписанието на пример 1 се получават съединенията, представени в таблица 1.
Таблица 1:
Пример № Структура Τ.τ. [°C] Rf
X
о - CI
2 II II 121 - 123 -
Н3С ίι Ί
А [1 ^kzF
й F
11
Η
О ‘Cl
Н,СХ JL
3 If Ή η > 120 -
π ,Ν.
н3сх тГ I γ* Ίι
1 н
F**
?На (1
k IL
Cl
4 ° II Ii1 F Ι 152-53 -
Н3с^ Ίί Ί
λ Ν
%·°
ι4
^С Ψ
5 142 - 143 -
ίι F
н3(< xrr ιΑ
A
Пример № Структура Т.т. [°C] Rf
|Г
H’C-Q Да
6 ° if 142 - 143 -
II н,с^ Αί
А Ч
Cl
fl
7 Н3СООС Та F 139-140 -
Н3с 'ΎΓ 1
Η N
ίί^Ί
н3с ЧД Cl
8 (Τ' ίτ ί 173-175 -
If s
N>
s
Нз% IT
9 0 ]Г Λ Ο F 174-175 -
Н,С^ ''Ч
Η hf
F
ifi
Н3С 4J
10 OF off 127-129 -
н3с γ -s
A F' A
Пример № Структура Т.т. [°C] Rf
CI
If
ч
11 0 II 133 - 134 -
л н3сг Λ '%
Μ
ο
н3с
12 ο 110-111 -
Н3С< A
ΐ' Μ
Н3С. 9 т^С|
13 0 JL Λ II XHCI Vl 222 разлагане -
Н3С R η
14 СГ Ίιίί ϊ 140 - 142 -
н3с' U
н,с\ 1 3 0 υλ F XF
15 сг> ι Ιί1 F ι 165 - 167 -
Н3СГ ίΆ Α
Α Ν
Пример № Структура Τ.τ. [°C] Rr
н,с~С LA CI
16 G ¢1 ϊ 180-182 -
Н3СХ г ΊίΊ
if4!
НА сг ajl ^Cl
17 Ό А F 148 - 149 -
Н3С' К ΊιΊ
F
ΐίΊ
la CI
18 Н3С-О 121 - 123 -
ΪΙ Ν F
о7 Jf 1
н3сх г ΊίΊ
F
ίίΊ
19 Н,С \ о LY ЧС1 151 - 153
F
о7 Λ Λ Jl
Н3С Υί
Η
ϋ ( 9^0 117-119
(-)-
20 ° ιί енантиомер -
ιι н3с A от пример 4
Μ
Пример № Структура Т.т. [°C] Rr
Н.С λ-ο X“
21 λ—Itfl Cl 138-140 -
σ 11 11
H3C^N^> Η 1 Γί
H3C-0
22 У~Т| Ν 163 - 165 -
(/ 1! 1
3 1 Η Νχ Αα
Н2С=ч [A о Т Χι
23 /Ζ'Πι'.Ν F 124-126 -
σ JI if h/Y yS
Η
ιίΧ
/4^-0 !ΩΙ
24 W λ-ιΛ 123 - 125 -
0 JL H3C^N' kA
Η
1
25 Hsc. CP '—ο Τ 145 - 146
F
°ζ II if НзС 7 1 A
A f!
Пример № Структура Т.т. [°C] Rr
|П
Н3с-о LA 'Cl
26 о7 ά. F 1 120-122 -
Sr4 Ίιί
Γ4!
Н3С-О LA Cl
27 о7 Ti'N I A Cl 1 144 - 146 -
н3сх ΊίΊ
H
Cl 3
1
ί nr N,. . o
1 LJ
28 Н3с-о // ~1 F 135-137 -
о 1 Λ I
Н3СГ A u
1П1
н3с-0 LA Br
29 о7 CX F 143 - 144
н,сг 1 H Τί
Br
rS
30 Н 3С-О i^N F 156-157 -
о J 1 Ji 1
н3с ΪΊ
H
Пример № Структура Т.т. [°C] Rr
31 ад Cj '-—ο I bULJL H1C S JU 134-135 -
32 OH ад vo ju UU 247 - 248 -
33 °;Л Ο'Π N HSC F 119-120 (-)енантиомер -
34 ά H,C—H_C-O T buLL HsC ru 129 - 130°C (-) енантиомер -
Пример № Структура Т.т. [°C] Rr
35 ά. λχΐ I -° го (-)енантиомер от пример 19 -
36 H3C—Н2с-О НзС V ιίη 126-127 -
37 Br Нзс—H2c-O Ъ/ιι H’C A <0 156-158 -
38 H3C—H2C-0 162-163 -
Пример № Структура Т.т. [°C] Rr
F
lii
39 н3с—н2с-о LA X o 167-169
F
σ JI A 1
Н3С/ ΪΊ
F
Iii
40 н3с—н2с-о LA Cl 129-130
1 A F
Ό Ϊ
Н3СХ lii
ί
LA Ί
н3с—н2с-о
41 Τι*Ν F 163 - 164 -
οζ 1 A 1
н3сх ΪΊ
Cl
(ί
42 н3с—о I ' 120-122
F п F
οζ В X 1
Н3с^ ΤΊ Ί
Пример № Структура Т.т. [°C1 Rf
Вг
ill
LA p
43 н3с-о 1 r 103 - 104 .
Τι Ιί1 Cl
11 IL
н3сх Γ Un
ί|
[1 Y^ci
44 h3co2cl II •j1 СГ 210-212 -
II н3с Λ F .Ν*
if
Ц нз9
45 ° li X Ιί F 132-133 -
Н3С7
Η Ν
F
fiS
н3с^ La •Cl
46 СГ w ? 95-96
Н3С- ,LA ΪΊ
A
Пример № Структура Τ.τ. [°C] Rf
F
fS
47 Н’СХ_ Ί CI 154- 155
G | ίΐ CI
Н3С< Δ Δ
н
г
Н3С,
48 ° ιί X CI 131 - 132 -
Н3С^ Δ Ί
Н’С\ ХД чВг
49 Δ CI 137-138 -
н3сх \ Ζ—I ( Υί
ci
ifS
Н3С^ —о La Ύ*°
50 Α- 184-186 -
ifN II °F
Η3Δ Δ
Η
С,5 C1
н3с ψ
51 СГ' Λ ί 133-134 -
НзС* Υ ΥΊ
Пример Xs Структура Т.т. [°C] Rf
52 r r Н3С-г) 135-136 -
53 131 -
54 ^'cJCC зл0, Ан3 аморфно 0,17 (циклохексан/етилацетат =7:3)
55 F ° I ° H3C-^^O^4^N Η 124 -
Пример Ks Структура Т.т. [°С1 Rf
F
ί| Ί
>Αα
56 141 -
II н3с^ JL .Ν. ΓΥ*| Η
CH,
F
f Ί
γ4ι
57 н,с. Π Λ н3с JL·»^ X 0 132 -
HjC^
F
ΙΙΊ
ЧДа 0,14
58 н3с^'^сг Η ίι* аморфно (циклохексан/-
н3с‘ ¥ΰ етилацетат =7:3)
н3с'
Пример № Структура Т.т. [°C] Rf
F
ίίΊ
LA 0,23
О 4CI (цикло-
59 аморфно хексан/-
II π етилацетат
A A =7:3)
Н3С V Y
ά
F ^*p
F
if As
π
ο γ ci
60 Н,С_ JL , 0 τί 126 -
II JL ,hL
H3c^ V if
A Д
F ^p
Пример 61.
Метилов естер на 4-(2-хлоро-4-флуорофенил)-2-(3,5-дифлуоро-2-пиридинил)-6-метил-1,4-дихидропиримидин-5-карбоксилна киселина (виж. таблица) 5
4.5 g (23.2 mmol) 3,5-дифлуоро-2-пиридинкарбоксимидамидхидрохлорид (пример VI) се разтварят, съотв. суспендират с Ί.Ί g (30 mmol) метилов естер на 2-ацетил-3-(2-хлоро4-флуорофенил)-2-пропенова киселина (пример VII) и 2.3 g (27.9 mmol) натриев ацетат в 120 ml изопропанол и се разбъркват 4 h под обратен хладник.
След охлаждане до стайна температура се филтрува на нуч-филтър за отделяне на неорганичните соли и се концентрира. Остатъкът се разтваря в 30 ml IN НС1 и 35 ml етилацетат и фазите се разделят. Етилацетатната фаза се екстрахира допълнително с 30 ml IN НС1. Обединените водни фази се измиват 3 пъти с по 10 ml диетилов етер. Водната фаза се алкализира с NaOH и се екстрахира с етилацетат. Органичните фази се сушат над Na2SO4 и се концентрират.
Получават се 7.4 g (80%). Точка на топене: 126°С.
Ή-NMR (DMS0-D6): 2.4(s, ЗН), 3.5(s, ЗН), 6.0(s, 1Н), 7.2(m, 1H), 7.4(m, 2H), 8.0(m, 1H), 8.55(d,J=2Hz, 1H), 9.75(s, NH) ppm.
След разделяне на енантиомерите върху хирални колони (Chiralpak AS von Bakker, елуент п-хептан/етанол=8:2) се получава (-)-енантиомерът.
Точка на топене: 117°С (от етанол).
Специфично въртене: -62.8° (МеОН)
Таблица 2:
Пример № Структура [М + Н] MS ES+
61 А Η·'·°ι5υ, то. 117 (етанол) (-)енантиомер -
62 А 'То аморфно (-)енантиомер 0,23 (циклохексан/етилацетат =7:3)
63 F Н3С--О JS^CI —II Г Ϊ Н’С 7 ΙΙΊ Н аморфно 0,36 (толуол/етилацетат =1:1) (-)енантиомер
64 ά, Н3С---0 = °тоП I ή U 119-120 аморфно (-)енантиомер
Пример № Структура [M + H] MS ES+
65 Со, 159 -
66 '''Cl N Сх 154 -
67 н3с v_0 CAf ° 1 ι Ϊ 3 Λ Η аморфно 0,33 (толуол/етилацетат =1:1) (-)енантиомер
68 F ο Y^CI н3с^ II 1 0II» ύΧ, аморфно 0,30 (циклохексан/етилацетат =7:3)
Пример № Структура [Μ + Η] MS ES+
F
β 0,30
(цикло-
69 152 хексан/-
етилацетат
II < х^ Ν. =7:3)
ГХ
сг XI
н3с 0
V_n Ч^Хр 0,33
70 о X Cl аморфно (толуол/етилацетат
ч =1:1)
НзС^ И Ί
Cl /4
н,с
γ4 91-93
71 (-)
Π ί енантиомер
Н3сх ΥΊ Ί
о 1 /О 0,20
н,с__J1 Λ (цикло-
72 1ι Ιί1 )- аморфно хексан/-
JiX κι етилацетат
Н3СХ S ] Ο =1:1)
н >
X/
Пример № Структура [М + Н] MS ES+
73 н3с^ JI 1 аморфно 0,27 (СН2С12/MeOH =95:5)
74 Η,%Λχχ» v Oo 362
75 H3C^X°XJ|4N H3CzAxNxXV'N<il HpA^ 376
76 F ν-οΛΛ 00o 371
Пример № Структура [M + H] MS ES+
9Н3
ίΓ As
н о х А
77 Н3С^ А •1 372
н3А %
<?Н3
ίί As
п Af
78 н3А -А X V ιί JSL 385
сн3 A A ν'
у о 1 F F ^F
79 Н3сх 1 ί! 408
н3А 'ύ A
[ о A 1 F F A
80 Н3СХ ^сгА A L0 A 421
Ан3 u
Пример № Структура [М + Щ MSES+
81 А II 1 f F ^F 453
н3с·^ 011 и·0 V
А
η Цч
82 0 1 F ^F 466
Н3СХ тХ СН, A F J Λ
J
F
F
83 н3с< 'θ Ιίίι* ^F 425
II II н>с 7 li
Н J
0 ЧА
84 Н,сх X° lili1 371
ΓΤ]ί A
ch, A FJ -JU
F [°C] = точка на топене в градуси по Целзий

Claims (16)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с общата формула (I) (I) съответно тяхната изомерна форма (1а) (1а) в която R1 означава фенил, фурил, тиенил, триазолил, пиридил, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома или групи с формулите като по-горе представените пръстенни системи могат да бъдат евентуално заместени еднократно или многократно с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, трифлуорометил, нитро, циано, трифлуорометокси, карбоксил, хидроксил, (С( С6)алкокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил и (Cj-C6)алкил, който от своя страна може да бъде заместен с арил с 6 до 10 въглеродни атома или халоген, и/или изброените пръстенни системи са евентуално заместени с групи с формули -S-R6, NR7R8, CO-NR9R10-, SO2-CF3 и -A-CH2-R-, в която R6 означава фенил, евентуално заместен с халоген, R7, R8, R9 и R10 са еднакви или различни и означават водород, фенил, заместен с хидрокси фенил, хидрокси, (С^С^-ацил или (С^С^-алкил, който от своя страна може да бъде заместен с хидрокси, (С]-С6)-алкоксикарбонил, фенил или заместен с хидрокси фенил, А означава група О, S, SO или SO2,
    R11 означава фенил, който евентуално е заместен еднократно или многократно с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, нитро, трифлуорометил, (Cj-C6)алкил и (С]-С6)-алкокси,
    R2 означава група с формулата -XR12 или -NRI3R'4, в която X означава връзка или кислород,
    R12 означава водород, линеен или разклонен (С]-С6)-алкоксикарбонил или линеен, разклонен или цикличен наситен или ненаситен (С|-С8)-въглеводороден радикал, който евентуално съдържа един или два еднакви или различни хетероверижни елемента от групата О, CO, NH, -ИН-^-С^-алкил, -N-((C1-C4)-anкил)2, S и SO2 и който евентуално е заместен с халоген, нитро, циано, хидрокси, арил с 6 до 10 въглеродни атома, хетероарил или група с формулата -N-R15R16, в която R15 и R16 са еднакви или различни и означават водород, бензил или (С'-CJ-алкил,
    R13 и R14 са еднакви или различни и означават водород, (С,-С6)-алкил или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атома,
    R3 означава водород, амино или група с формулата
    ОСН3 трифлуорометил или пиридил, или означава линеен, разклонен или цикличен, наситен или ненаситен въглеводороден радикал с до 8 въглеродни атома, който евентуално е заместен еднократно или многократно с еднакви или различни заместители от групата арилокси с 6 до 10 въглеродни атома, азидо, циано, хидрокси, карбоксил, (C^CJ-алкоксикарбонил, 5- до 7членен хетероцикличен пръстен, (С,-С6)-алкилтио или(С,-С6)-алкокси, който от своя страна може да бъде заместен с азидо или амино, и/ или е заместен с триазолил, който от своя страна може да бъде заместен до трикратно с (С,-С6)-алкоксикарбонил, и/или може да бъде заместен с групи с формули -OSO2-CH3 или (CO)a-NRl7R18, в която а означава числото 0 или 1, R17 и R18 са еднакви или различни и означават водород или арил, аралкил с 6 до 10 въглеродни атома, или (С,-С6)-алкил, който евентуално е заместен с (С^С^-алкоксикарбонил, хидроксил, фенил или бензил, при което фенил или бензил са евентуално еднократно или многократно заместени с еднакви или различни хидрокси, карбоксил, (С^С^-алкил или алкокси, или (С]-С6)-алкил е евентуално заместен с групи с формули -NH-CO-CH, или NHCO-CF3, или R17 и R18 образуват заедно с азотния атом морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или R3 означава фенил, който евентуално е заместен с метокси, или R2 и R3 заедно образуват група с формула-
    R4 означава водород, (С1-С4)-алкил, (С2-С4)-алкенил, бензоил или ацил с 2 до 6 въглеродни атома,
    R5 означава пиридил, който е заместен до трикратно с еднакви или различни халоген, хидрокси, циано, трифлуорометил, (C^Cgj-anкокси, (С1-С6)-алкил, (С^С^-алкилтио, карбалкокси, (С]-С6)-ацилокси, амино, нитро, моноили (С^СДдиалкиламино, и техни соли.
  2. 2. Съединения с общите формули (I), съответно (1а) съгласно претенция 1, в която R означава фенил, фурил, тиенил, пиридил, циклопентил или циклохексил, или означава радикали с формулите при което горните пръстенни системи са евентуално еднократно или двукратно заместени с еднакви или различни заместители, избрани от групата халоген, трифлуорометил, нитро, SO2-CF3, метил, циано, трифлуорометокси, амино, хидрокси,карбоксил, метоксикарбонил и радикали с формулите -CO-NH-CI^-C(CH3)3, -CO-NH(CH2)2OH, -СО-ИН-СЦ-С^,, -CO-NHС6Н5, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -О-СН2-С6Н5 или -S-pCl-C6H4,
    R2 означава радикал с формула -XR12 или
    -NR33R14,
    X означава връзка или кислороден атом,
    R12 означава водород, (С^С^-алкенил, (С1-С4)-алкоксикарбонил или (С,-С4)-алкил, който е евентуално заместен с пиридил, циано, фенокси, бензил или с радикал с формулата- NRI5R16, в която R15 и R16 са еднакви или различни и означават водород, бензил или (С,-С4)алкил,
    R13 и R14 са еднакви или различни и означават водород, (С]-С4)-алкил или циклопропил,
    R3 означава водород, амино или ради- или означава формил, циано, трифлуорометил, циклопропил или пиридил,или (С^С^-алкил, който е евентуално заместен с халоген, (С^С^-алкоксикарбонил, хидрокси или с триазолил, който от своя страна може да бъде до трикратно заместен с (С|-С4)-алкоксикарбонил, и/или алкил, евентуално заместен с групи с формули -OSO2СН3 или (CO)a-NRl7R18, в която а означава числото 0 или 1,
    R17 и R18 са еднакви или различни и означават водород, фенил или бензил, или означават (С]-С4)-алкил, който е евентуално заместен с (С^С^-алкоксикарбонил, хидроксил, фенил или бензил, при което фенил или бензил са евентуално еднократно или двукратно, еднакво или различно заместени с хидрокси, карбокси, (С,-С4)-алкил или (С]-С4)-алкокси, и/или (С,-С4)-алкил е евентуално заместен с радикали с формулите -NH-CO-CH, или -NHCO-CF3, или
    R17 и R18 заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или
    R3 означава фенил, който е евентуално заместен с метокси, или
    R2 и R3 заедно образуват радикал с фор-
    R4 означава водород, метил, бензоил или ацетил,
    R5 означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, бром, (С]-С4)-алкокси или (Cj-C4)алкил, и техни соли.
  3. 3. Съединения с общите формули (I) и (la) съгласно претенция 1, в които R1 означава фенил, фурил,тиенил, пиридил, циклопентил, циклохексил или радикали с формулите при което горните пръстенни системи са евентуално до двукратно заместени с еднакви или различни заместители, избрани от групата флуор, хлор, бром, йод, хидрокси, трифлуорометил, амино, нитро, SO2-CF3, метил, циано, трифлуорометокси, карбоксил, метоксикарбонил и радикали с формулите -CO-NHСН2-С(СН3)3, -CO- NHiCHj^OH, -CO-NH-CHjС6Н5, -CO-NH-C6HS, -CO-NH-(pOH)-C6H4, -O-CH2-C6H5 или -S-pCl-C6H4,
    R2 означава радикал с формула - XR12 или - NRI3R14, като X означава връзка или кислороден атом,
    R12 означава водород, (С^Ср-алкенил, (С1-С4)-алкоксикарбонил или (Cj-C^-алкил, който е евентуално заместен с пиридил, циано, фенокси, бензил или с радикал с формулата -NR1SR16, в която R15 и R16 еднакви или различни и означават водород или метил,
    R13 и R14 са еднакви или различни и означават водород, (С[-С3)-алкил или циклопропил,
    R3 означава водород, амино или радикал с формула
    ОСН3 или означава формил, циано, трифлуорометил, циклопропил или пиридил,HnH(CtС4)-алкил, който е евентуално заместен с флуор, хлор, (С|-С3)-алкоксикарбонил, хидрокси или с триазолил, който от своя страна може да бъде до трикратно заместен с (С,-С3)-алкоксикарбонил, и/или алкил, евентуално за местен с групи с формули -OSO2-CH3 или (CO)a-NR17R18, в които а означава числото 0 или 1,
    R17 и R18 са еднакви или различни и означават водород, фенил или бензил, или означават (С^Ср-алкил, който е евентуално заместен с (С1-С3)-алкоксикарбонил, хидрокси, фенил или бензил, при което фенил или бензил са евентуално еднократно или двукратно, еднакво или различно заместени с хидрокси, карбокси, (С]-С3)-алкил или (С]-С3)-алкокси, и/или (С,-С4)-алкил е евентуално заместен с радикали с формулите-NH-CO-CH, или NH-CO-CF3, или R17 и R18 заедно с азотния атом образуват морфолинов, пиперидинилов или пиролидинилов пръстен, или R3 означава фенил, който е евентуално заместен с метокси, или R2 и R3 заедно образуват радикал с формула ,
    R4 означава водород, метил, бензоил или ацетил,
    R5 означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, (С]-С3)-алкокси или (С^С^-алкил, и техни соли.
  4. 4. Съединения с общите формули (I) съответно (1а) съгласно претенция 1, в които R1 означава фенил, който е евентуално до двукратно еднакво или различно заместен с флуор, хлор, бром, йод, метил или нитро,
    R2 означава -XR12, където X означава кислород, a R'2 означава линеен или разклонен алкил с до 4 въглеродни атома,
    R3 означава метил, етил или циклопропил, или R2 и R3 образуват заедно радикал с формула ,
    R4 означава водород или ацетил и R5 означава пиридил, който е до двукратно еднакво или различно заместен с флуор или хлор, и техни соли.
  5. 5. Съединения с общите формули (I), съответно (1а), съгласно която и да е претенция от 1 до 4, в която R5 означава 2-пиридил, който е заместен с 1 или 2 флуорни атома.
  6. 6. Съединения съгласно претенция 1 със следните структурни формули:
    F (-)-енантиомер (-)-енантиомер (-)-енантиомер // \
  7. 7. Съединения съгласно претенция 1 със следните структурни формули:
    F
    F или техни соли.
  8. 8. Метод за получаване на съединенията съгласно претенциите 1 до 7, характеризиращ се с това, че
    A) алдехиди с общата формула (II)
    R’-CHO (II), в която R1 има посоченото по-горе значение, взаимодействат с амидини или с техни хидрохлориди с формула (III)
    NH
    R5—С (Ш) nh2 в която R5 има посоченото по-горе значение, и със съединения с общата формула (IV)
    R3-CO-CH2-CO-R2 (IV) в която R2 и R3 имат посоченото по-горе значение, евентуално в присъствие на инертни органични разтворители със или без добавяне на киселина, съответно база или
    B) съединения с общата формула (V)
    COR3
    R1—С=С (V) Н XCOR2 в която R1, R2 и R3 имат посоченото погоре значение, взаимодействат с амидини с общата формула (III)
    NH
    R5—С (III)
    NH2 в която R5 има посоченото по-горе значение, евентуално в присъствие на инертни органични разтворители, при температури между 20°С и 150°С, със или без добавяне на база или киселина, или
    C) алдехиди с общата формула (II)
    R'-CHO в която R1 има посоченото по-горе значения, взаимодействат със съединения с общата формула (VI) R’—C=C-C°R- (VI) nh2 в която R2 и R3 имат посочените по-горе значение, и амидини с общата формула (III), както е описано по-горе, или
    D) алдехиди с общата формула (II) взаимодействат със съединения с общата формула (IV) и иминоетер с общата формула
    HN
    V-R> (VII)
    R<—Ο в която R5 има посоченото по-горе значение, и R1 означава (С^С^-алкил, в присъствие на амониеви соли.
  9. 9. Съединение с формула:
    както и негови соли.
  10. 10. Съединение с формулата:
  11. 11. Лекарствени средства, съдържащи поне едно съединение с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите 1 до 7 и евентуално други фармацевтично активни вещества.
  12. 12. Методи за получаване на лекарствени средства, характеризиращи се с това, че поне едно съединение с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите 1 до 7, евентуално с използване на обичайни помощни средства и носители се превръща в подходяща форма за приложение.
  13. 13. Съединения с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите от 1 до 7 за приложение като лекарствено средство.
  14. 14. Съединения с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите 1 до 7 за получаване на лекарствено средство.
  15. 15. Приложение на съединения с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите 1 до 7 за получаване на лекарствено средство за лечение на остри и хронични вирусни заболявания.
  16. 16. Приложение на съединения с общата формула (I) или (1а) съгласно една от претенциите 1 до 7 за получаване на лекарствено средство за лечение на остри и хронични хепатит-В-инфекции.
BG104812A 1998-04-18 2000-09-29 Нови дихидропиримидини BG64649B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817264A DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1998-04-18 Neue Dihydropyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104812A BG104812A (bg) 2001-06-29
BG64649B1 true BG64649B1 (bg) 2005-10-31

Family

ID=7864972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104812A BG64649B1 (bg) 1998-04-18 2000-09-29 Нови дихидропиримидини

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6696451B1 (bg)
EP (1) EP1080086B1 (bg)
JP (2) JP4590097B2 (bg)
KR (1) KR100636771B1 (bg)
CN (1) CN1159311C (bg)
AR (1) AR018187A1 (bg)
AT (1) ATE223401T1 (bg)
AU (1) AU740318B2 (bg)
BG (1) BG64649B1 (bg)
BR (2) BRPI9917862B8 (bg)
CA (1) CA2328780C (bg)
CO (1) CO5021127A1 (bg)
CU (1) CU23049A3 (bg)
CZ (1) CZ293482B6 (bg)
DE (2) DE19817264A1 (bg)
DK (1) DK1080086T3 (bg)
ES (1) ES2183548T3 (bg)
GT (1) GT199900056A (bg)
HU (1) HUP0102372A3 (bg)
ID (1) ID27263A (bg)
IL (2) IL138584A0 (bg)
MY (1) MY126527A (bg)
NO (2) NO321985B1 (bg)
NZ (1) NZ507569A (bg)
PE (1) PE20000427A1 (bg)
PL (1) PL193898B1 (bg)
PT (1) PT1080086E (bg)
RU (1) RU2245881C9 (bg)
SI (1) SI1080086T1 (bg)
SK (1) SK286407B6 (bg)
SV (1) SV1999000047A (bg)
TR (1) TR200003011T2 (bg)
TW (1) TW548274B (bg)
UA (1) UA63998C2 (bg)
WO (1) WO1999054326A1 (bg)
ZA (1) ZA200005136B (bg)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058302A1 (de) * 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidine und ihre verwendung zur behandlung von hepatitis b
WO2000078730A1 (en) 1999-06-23 2000-12-28 Ajinomoto Co., Inc. Novel dihydropyrimidine derivatives
AU3009801A (en) * 1999-12-22 2001-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of medicaments for treating viral diseases
DE10012823A1 (de) 2000-03-16 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013126A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10013125A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
DE10125131A1 (de) * 2001-05-23 2002-12-05 Bayer Ag Verfahren zur Spaltung des Methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrmidincarboxylat-Racemats
US20040092735A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cefuroxime sodium
CN101104617B (zh) 2006-07-10 2010-06-23 北京摩力克科技有限公司 二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
CN101104604B (zh) 2006-07-10 2011-03-02 北京摩力克科技有限公司 光学纯二氢嘧啶类化合物及其用于制备治疗和预防病毒性疾病的药物的用途
RU2452733C2 (ru) * 2007-04-27 2012-06-10 Пэдью Фарма Л.П. Антагонисты trpv1 и их применение
AU2008265397C1 (en) * 2007-06-18 2013-08-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
NZ582443A (en) 2007-07-12 2011-04-29 Novartis Ag Oral pharmaceutical solutions containing telbivudine
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN104926808B (zh) 2012-08-24 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CA2881322A1 (en) 2012-09-10 2014-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN103664899B (zh) * 2012-09-11 2017-06-16 广东东阳光药业有限公司 杂芳基取代的二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
HK1215030A1 (zh) * 2012-11-09 2016-08-12 Indiana University Research And Technology Corporation 用於hbv組裝效應劑的替代用途
BR102014028162A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
WO2015074546A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
KR102284938B1 (ko) 2013-11-27 2021-08-02 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 다이하이드로피리미딘 유도체 및 이의 중간산물의 제조 방법
CN104945395B (zh) 2014-03-28 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
CN106459061B (zh) * 2014-05-30 2020-01-21 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
CN105153164B (zh) * 2014-05-30 2018-10-30 齐鲁制药有限公司 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
US10098889B2 (en) 2015-02-07 2018-10-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Complexes and salts of dihydropyrimidine derivatives and their application in pharmaceuticals
AU2018291688B2 (en) * 2017-06-27 2022-02-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10759774B2 (en) 2017-09-28 2020-09-01 The Curators Of The University Of Missouri Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly
KR20200083552A (ko) 2017-11-02 2020-07-08 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 활성인 신규 고활성 피라졸로-피페리딘 치환된 인돌-2-카르복스아미드
EA202091113A1 (ru) 2017-11-02 2020-08-28 Айкурис Гмбх Унд Ко. Кг Новые высокоактивные аминотиазолзамещенные индол-2-карбоксамиды, активные в отношении вируса гепатита b (hbv)
KR20210006412A (ko) * 2018-05-08 2021-01-18 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 디히드로피리미딘 유도체 및 hbv 감염 또는 hbv-유도성 질환의 치료에 있어서의 이의 용도
US11053235B2 (en) 2018-08-09 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Substituted 1,4-dihydropyrimidines for the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
UY38437A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117189A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
PY1991603A (es) 2018-11-02 2020-09-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nueva 6,7-dihidro-4h-pirazolo [1,5-a] pirazina indole -2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
WO2020089460A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel urea 6,7-dihydro-4h-thiazolo[5,4-c]pyridines active against the hepatitis b virus (hbv)
PY1991611A (es) 2018-11-02 2022-03-14 Aicuris Gmbh & Co Kg Nueva urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo [1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
CN113227090A (zh) 2018-12-20 2021-08-06 詹森药业有限公司 杂芳基二氢嘧啶衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
WO2020221824A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
US20220227785A1 (en) 2019-04-30 2022-07-21 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv)
JP2022533008A (ja) 2019-04-30 2022-07-21 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のオキサリルピペラジン
BR112021021564A2 (pt) 2019-04-30 2022-01-04 Aicuris Gmbh & Co Kg Indol-2-carboxamidas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
WO2020255016A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and dihydropyrimidine derivatives as capsid assembly modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0103796A2 (de) * 1982-09-18 1984-03-28 Bayer Ag Neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130304C (bg) * 1964-02-12
CH550189A (de) 1971-01-08 1974-06-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen dibenzo (b,f) thiepincarbonsaeuren.
CH569043A5 (bg) 1973-01-23 1975-11-14 Ciba Geigy Ag
US4371537A (en) * 1981-08-13 1983-02-01 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted phenoxypyridines having antiviral activity
JPS60185764A (ja) 1984-03-05 1985-09-21 Wako Pure Chem Ind Ltd ピリジン誘導体の新規な製造法
US4698340A (en) * 1984-07-19 1987-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
US4727073A (en) 1984-10-01 1988-02-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and composition of the same
GB8906168D0 (en) 1989-03-17 1989-05-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CN1237166A (zh) 1996-11-12 1999-12-01 诺瓦提斯公司 可用作除草剂的吡唑衍生物
SE9702564D0 (sv) * 1997-07-02 1997-07-02 Astra Ab New compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0103796A2 (de) * 1982-09-18 1984-03-28 Bayer Ag Neue Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
KR100636771B1 (ko) 2006-10-23
WO1999054326A1 (de) 1999-10-28
US20070117812A1 (en) 2007-05-24
WO1999054326A8 (de) 1999-12-29
CZ20003871A3 (cs) 2001-01-17
HUP0102372A3 (en) 2003-01-28
ZA200005136B (en) 2001-03-02
UA63998C2 (uk) 2004-02-16
NO329020B1 (no) 2010-07-26
BG104812A (bg) 2001-06-29
CA2328780A1 (en) 1999-10-28
BR9909730A (pt) 2000-12-19
NO20005215L (no) 2000-12-13
GT199900056A (es) 2000-10-07
BR9909730B1 (pt) 2012-09-04
CZ293482B6 (cs) 2004-05-12
SI1080086T1 (en) 2003-02-28
RU2245881C9 (ru) 2006-02-10
US6696451B1 (en) 2004-02-24
EP1080086B1 (de) 2002-09-04
JP2010241837A (ja) 2010-10-28
ES2183548T3 (es) 2003-03-16
ID27263A (id) 2001-03-22
PT1080086E (pt) 2002-12-31
DE59902573D1 (en) 2002-10-10
US7514565B2 (en) 2009-04-07
AU3813399A (en) 1999-11-08
RU2245881C2 (ru) 2005-02-10
CO5021127A1 (es) 2001-03-27
AU740318B2 (en) 2001-11-01
DK1080086T3 (da) 2002-12-23
BRPI9917862B8 (pt) 2021-05-25
CU23049A3 (es) 2005-06-24
JP5237332B2 (ja) 2013-07-17
JP2002512243A (ja) 2002-04-23
SK286407B6 (sk) 2008-09-05
TR200003011T2 (tr) 2001-01-22
CA2328780C (en) 2008-09-23
BRPI9917862A2 (bg) 2010-12-07
US20040167135A1 (en) 2004-08-26
HUP0102372A2 (hu) 2001-12-28
IL138584A (en) 2006-09-05
AR018187A1 (es) 2001-10-31
NO20045259L (no) 2000-12-13
DE19817264A1 (de) 1999-10-21
SK15652000A3 (sk) 2001-04-09
ATE223401T1 (de) 2002-09-15
KR20010042788A (ko) 2001-05-25
NZ507569A (en) 2002-04-26
TW548274B (en) 2003-08-21
SV1999000047A (es) 2000-06-23
BRPI9917862B1 (pt) 2013-05-07
IL138584A0 (en) 2001-10-31
PL193898B1 (pl) 2007-03-30
HK1039119A1 (en) 2002-04-12
EP1080086A1 (de) 2001-03-07
CN1159311C (zh) 2004-07-28
NO321985B1 (no) 2006-07-31
NO20005215D0 (no) 2000-10-17
CN1305471A (zh) 2001-07-25
PE20000427A1 (es) 2000-06-25
PL343481A1 (en) 2001-08-27
MY126527A (en) 2006-10-31
JP4590097B2 (ja) 2010-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64649B1 (bg) Нови дихидропиримидини
US6417202B1 (en) Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin-and TNF antagonists
US6436943B1 (en) Use of dihydropyrimidines as medicaments, and novel substances
BG65106B1 (bg) Заместени 2-арил-3-(хетероарил)-имидазо[1,2-а]пиримидини, лекарствени средства, които ги съдържат, използването им и метод за тяхното получаване
IL125076A (en) Aza compounds, diazole cycloheptane and converted cyclooctane compounds and pharmaceutical preparations containing them
Ma et al. An intramolecular inverse electron demand Diels–Alder approach to annulated α-carbolines
EP2119708B1 (en) Tetrahydroquinazoline compounds and their use in preparing medicaments for treating and preventing virosis
EP1542978B1 (en) Novel bio-active molecules
WO2010057418A1 (zh) 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
JP2002544272A (ja) 置換３−ピリジル−４−アリールピロール並びに関連した治療及び予防法
JP3455230B2 (ja) インターロイキン―およびｔｎｆアンタゴニストとして有用なピリジルピロール化合物
JPH02169573A (ja) ４‐ニトロフエニル‐ジヒドロピリジンアミド
CA2161436A1 (en) Antiproliferative naphthyridines
MXPA00010153A (en) Dihydropyrimidines
JPS60255778A (ja) ２位置換ジヒドロピリミジン誘導体およびその製造法
Pumphrey Transition Metal-Catalyzed Intramolecular CH Amination Reactions and Applications in Drug Discovery
KR19990085815A (ko) 캐테콜 히드라존 유도체, 이의 제조방법 및 그를함유한약제학적 조성물
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití